Quando colocados em prática clínica, acreditava-se que os agentes antimicrobianos eram capazes de uma cura milagrosa. Mas como ficou claro logo após a descoberta da penicilina, os microrganismos desenvolvem resistência.
Este grave fenômeno ocorre sempre que um novo medicamento antimicrobiano é introduzido no mercado. Sendo assim a ameaça encerrar a era dos agentes antimicrobianos. Todas as classes de antibióticos estão atualmente associadas ao surgimento de resistência significativa. Os dois principais fatores envolvidos no desenvolvimento da resistência antimicrobiana são: evolução e práticas clínicas/ambientais..
As bactérias são parte integrante e integrante da vida na Terra. Encontram-se em todos os lugares, cobrindo a pele, membranas mucosas e intestinos de humanos e animais. Estão essencialmente relacionados com a vida dos organismos e com o vasto ambiente em que vivem.A resistência aos antibióticos desenvolve-se como uma consequência natural da adaptabilidade da população bacteriana. O uso indiscriminado de antibióticos aumenta a pressão seletiva e também a possibilidade de bactérias entrarem em contato com eles. Esta possibilidade facilita a aquisição de mecanismos de resistência.
Introdução a resistência microbiana
Quando uma espécie microbiana enfrenta uma ameaça existencial, química ou outra, essa pressão seleciona mutações aleatórias no genoma da espécie que lhe permitem sobreviver. Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da resistência podem incluir a aquisição de elementos genéticos que codificam o mecanismo de resistência, mutações resultantes da pressão antibiótica ou indução constitutiva. A membrana externa das bactérias gram-negativas é uma barreira semipermeável que impede a entrada de grandes moléculas polares na célula. Pequenas moléculas polares, incluindo muitos antibióticos, entram nas bactérias através de canais de proteínas conhecidos como porinas.
A ausência, mutação ou perda do canal primário da porina pode reduzir a taxa de entrada do fármaco na célula ou impedir completamente a sua entrada, reduzindo efetivamente a concentração do fármaco no local de ação. Se o alvo for intracelular e o fármaco transportam-se ativamente através da membrana celular, uma mutação ou alteração fenotípica. Desse modo atrasa ou bloquear esse mecanismo de transporte pode levar à resistência. Uma situação incomum ocorre quando um microrganismo não apenas se torna resistente a um agente antimicrobiano, mas também depende dele para se reproduzir. Os enterococos, que desenvolvem facilmente resistência à vancomicina após exposição prolongada ao medicamento, podem desenvolver cepas que requerem vancomicina para se reproduzir.
A resistência antimicrobiana adquire-se por mutação e seleção por transferência vertical para células filhas. Logo que a mutação não seja letal, não altere significativamente a virulência do microrganismo e não afete a reprodução da progênie. A resistência antimicrobiana é mais frequentemente adquirida pela transferência horizontal determina-se a resistência de uma célula doadora. Portanto geralmente outra espécie bacteriana por transdução, transformação ou conjugação.
Resistência Horizontal
A resistência adquirida através da transmissão horizontal pode espalhar-se rápida e amplamente através da propagação clonal de uma estirpe resistente. Contudo transferências subsequentes para outras estirpes receptoras suscetíveis. A transferência horizontal de resistência oferece diversas vantagens sobre a seleção mutacional. Evita-se uma mutação letal de um gene importante. Portanto o nível de resistência geralmente superior ao nível produzido pela mutação e leva-se a mudanças progressivas.
Alguns Antibióticos suscetíveis a resistência
Sulfanamidas
As sulfonamidas foram os primeiros medicamentos quimioterápicos eficazes utilizados sistemicamente para prevenir e tratar infecções bacterianas em humanos. O estudo foi realizado em uma empresa alemã. G. Farben patenteou industrialmente Prontosil Rubrum e vários outros corantes azo contendo o grupo sulfonamida em 1932.
À medida que os corantes azo sintéticos eram estudados contra estreptococos, Domagk testou estes novos compostos e descobriu que o Prontosil• poderia proteger ratos contra infecções causadas por estreptococos e outras bactérias.
Em 1933, Foerster relatou a administração de Prontosil • a uma criança de 10 meses com sepse estafilocócica e obteve melhora significativa.
Os resultados clínicos favoráveis com Prontosil• e seu metabólito ativo (sulfanilamida} na sepse crônica e nas infecções meningocócicas atraíram a atenção da comunidade médica para o novo campo da quimioterapia antibacteriana, e inúmeros artigos experimentais e clínicos logo se seguiram.
O desenvolvimento de diuréticos, como inibidores da anidrase carbônica e sulfonilureias hipoglicêmicas, resultou de observações feitas com antibióticos sulfonamidas. As sulfonamidas são inibidores competitivos da diidropteroato sintase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no diidropteroato, o precursor imediato do ácido fólico. Microrganismos sensíveis são aqueles que devem sintetizar o seu próprio ácido fálico; não afeta bactérias que podem usar folatos pré-formados. As sulfonamidas administradas isoladamente são bacteriostáticas; Os mecanismos de defesa celular e humoral do hospedeiro são essenciais para a erradicação final da infecção. A toxicidade é seletiva para bactérias porque as células de mamíferos necessitam de ácido fálico pré-formado, são incapazes de sintetizá-lo e, portanto, são insensíveis a drogas que atuam através deste mecanismo.
Principais utilizações
Quando as sulfonamidas foram originalmente utilizadas como agentes terapêuticos, apresentavam ampla atividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas.
Sendo assim uma grande proporção de cepas de Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae foram sensíveis às concentrações sistêmicas alcançadas com sulfonamidas.
No entanto, a crescente resistência destes microrganismos às sulfonamidas generaliza-se que não se pode presumir que estes agentes patogênicos. Portanto sejam sensíveis a estes antibióticos, que actualmente desempenham um papel menor na terapia empírica.
Quinolonas
O primeiro ácido quinolônico dioxina isolou-se como subproduto da síntese da cloroquina e disponibilizado para o tratamento de infecções do trato urinário. Pois, com a introdução de 4-quinolonas fluoradas (fluoroquinolonas), como norfloxacina, ciprofloxacina e levofloxacina, foi um avanço terapêutico particularmente importante: estes antibióticos têm uma ampla atividade antimicrobiana e são eficazes no tratamento de muitas doenças infecciosas após administração oral. Os antibióticos quinolônicos têm como alvo os alvos bacterianos da DNA girase e da topoisomerase IV. A topoisomerase IV é um alvo importante de algumas bactérias Gram-positivas. Por outro lado, a DNA girase é o principal alvo de algumas quinolonas bacterianas gram-negativas. Gyrasse adiciona superenrolamentos negativos ao DNA para neutralizar o excesso de superenrolamentos positivos que podem se formar durante a replicação do DNA.
Mecanismo de ação
Essas drogas inibem o superenrolamento do DNA mediado pela girase em concentrações suficientemente correlacionadas com aquelas necessárias para inibir o crescimento bacteriano (0,1–10 μg/ml). Mutações no gene que codifica a subunidade da girase A podem causar resistência a esses antibióticos.
A resistência às quinolonas pode ocorrer durante a terapia como resultado de mutações nos genes cromossômicos bacterianos que codificam a DNA girase ou topoisomerase IV, ou como resultado do transporte ativo do medicamento pela bactéria. Em casos mais raros, as bactérias desenvolvem resistência mediada por plasmídeos através de proteínas que se ligam às topoisomerases e as protegem contra os efeitos das quinolonas. A resistência aumentou após a introdução das fluoroquinolonas, especialmente em Pseudomonas e estafilococos. Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Salmonella, N. gonorrhoeae e S. pneumoniae também são cada vez mais resistentes às fluoroquinolonas.
Todas as quinolonas formam complexos com cátions divalentes e trivalentes (por exemplo por exemplo. cálcio, ferro ou alumínio). Quando administrados por via oral com quinolonas, estes catiões podem formar quelatos com estes antibióticos e reduzir a sua biodisponibilidade sistémica. Portanto, recomenda-se um intervalo de pelo menos 2 horas entre a administração oral de quinolonas e seus cátions. Devido ao risco de prolongamento do intervalo QT, as quinolonas utilizam-se com cautela em pacientes tratados com antiarrítmicos de classe III (amiodarona) e classe IA (quinidina e procainamida).
Alerta para Resistência
Em suma, a resistência aos antibióticos é inevitável e irreversível! Entretanto, uma consequência natural da adaptação das células bacterianas aos antibióticos. O uso extensivo de antibióticos na medicina, na produção de rações e na agricultura aumentou a resistência a estes medicamentos em todo o mundo.
