Descrevendo a maturação, ativação e regulação dos linfócitos...

Descrevendo a maturação, ativação e regulação dos linfócitos

De forma geral, podemos dizer que os linfócitos são células que fazem parte do sistema imunológico, participam ativamente da defesa do organismo contra agentes patogênicos e são comumente classificados em linfócitos do tipo T e B, cada um com funções específicas no sistema imune.

Os linfócitos são originados a partir da diferenciação da célula hematopoiética pluripotente ainda durante a vida intrauterina, e perdura por toda a vida. Esta célula origina todas as células do sangue. A célula-tronco pluripotente se diferencia em células-tronco que formam diversas linhagens de células sanguíneas, entre elas, os linfócitos (MURRAY, 2014).

A capacidade que o organismo possui de produzir as células T diminui com o passar do tempo e geralmente é finalizada na adolescência. Isso faz com que o timo, órgão responsável pela maturação dos linfócitos T, torne-se menos ativo.

Os linfócitos B e T são originados através da medula óssea, no entanto, apenas os linfócitos B são maturados na medula, os linfócitos T movem-se para o timo, onde amadurecem.

Quando atingem a maturação, os linfócitos B e T migram para a corrente sanguínea e, em seguida, permanecem nos tecidos e órgãos linfoides secundários. As células T e B maduras são chamadas de linfócitos virgens, até que encontrem um antígeno correspondente a ele e inicie a resposta imune adaptativa. Caso os linfócitos virgens não encontrem nenhum antígeno que seja correspondente a ele, acabam morrendo num período entre um e três meses (ABBAS, 2014; MURPHY, 2010).

A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que têm duas funções principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes dos receptores de antígenos específicos. O rearranjo dos genes dos receptores de antígenos é um evento-chave no comprometimento de uma célula progenitora com a linhagem de linfócitos B ou T (ABBAS, 2015, p. 399).

As células B e T, quando estão em processo de desenvolvimento, expressam receptores de antígenos completos e são selecionadas para a sobrevivência baseado no que esses receptores podem ou não identificar (ABBAS, 2015).

Cada linfócito em desenvolvimento produz apenas um receptor antigênico, por meio de rearranjos dos segmentos gênicos dos seus receptores. Os linfócitos expressam receptores de antígenos altamente variados, o que lhes permite identificar uma grande quantidade de substâncias estranhas. Esta diversidade é conferida aos linfócitos T e B durante o seu desenvolvimento por meio de células precursoras que não expressam receptores de antígenos e não podem reconhecer e responder aos antígenos (Ibid, 2015).

A capacidade de cada indivíduo de gerar estes repertórios de linfócitos extremamente diversos evoluiu de tal forma que não exige um número igualmente grande de genes de receptores de antígenos diferentes; caso contrário, grande parte do genoma seria dedicada a codificar o grande número de moléculas de Ig e TCR. Os genes de receptores de antígenos funcionais são produzidos nas células B imaturas na medula óssea e nas células T imaturas no timo por um processo de rearranjo gênico (ABBAS, 2015, p. 406).

Os genes que codificam os diversos receptores de antígeno de linfócitos B e T são gerados pelo rearranjo, em cada linfócito, de diferentes segmentos gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos de diversidade (D) e junção. Os linfócitos T e B diferem dos demais tipos de leucócitos por apresentarem um receptor antigênico, sendo assim, quando localizam um antígeno, os linfócitos B se diferenciam em células plasmáticas que secretam anticorpos. As células T, por sua vez, se diferenciam em células T efetoras (MURPHY, 2010). Ativação de Linfócitos T

A resposta imune adaptativa acontece através do encontro de um linfócito B ou T e seu antígeno correspondente. De modo geral, esse encontro promove a ativação do linfócito que passa de um estado de latência para um estado de proliferação com diversas funções (ROITT, 2013).

O objetivo da ativação dos linfócitos para o sistema imune é gerar uma grande quantidade de células T efetoras que sejam capazes de destruir os antígenos, além de possuir inúmeras células de memória duradouras que, ao identificar algum antígeno exógeno que foi reintroduzido no organismo, sejam capazes de combatê-lo rapidamente (ABBAS, 2014).

Os linfócitos T virgens, ou seja, que não foram ativados, permanecem circulando pelo corpo em um estado de repouso, adquirindo habilidades específicas apenas quando são ativados. Sua ativação acontece nos órgãos linfoides secundários, através dos quais eles circulam (MURPHY, 2010).

Quando um agente patogênico consegue adentrar no organismo ele é capturado por uma célula dendrítica, que amadurece e transporta esse microrganismo para os gânglios linfáticos. Quando os linfócitos T virgens reconhecem o seu antígeno específico através da superfície de uma célula dendrítica madura, param circular e iniciam um processo chamado de expansão clonal, onde se proliferam e se diferenciam durante alguns dias, originando clones de células T efetoras, e com a mesma especificidade pelo antígeno (ABBAS, 2012; MURPHY, 2010).

A linfocitose, ou seja, aumento da quantidade de linfócitos detectado no leucograma de uma pessoa com alguns tipos de infecção microbiana, ocorre, em grande parte, por conta da expansão clonal que acontece quando o antígeno é detectado pelas células T.

O processo de ativação da célula T é associado a mudanças características nas moléculas de superfície, muitas das quais executam funções importantes em promover e limitar as respostas. A expansão clonal e a diferenciação prosseguem rapidamente devido a vários mecanismos positivos de autoampliação. Por exemplo, as citocinas feitas pelas células T ativadas estimulam a proliferação e a diferenciação das células T em células efetoras. Além disso, as células T ativadas mandam sinais de volta para as APC, amplificando mais ainda sua capacidade de ativar as células T (ABBAS, 2012, p. 204).

Quando finalizam a expansão clonal, as células T efetoras começam a desenvolver suas funções específicas para eliminar o microrganismo e, durante o seu processo de diferenciação, esse tipo de célula também adquire a capacidade de migrar para o local da infecção. Dessa forma, os linfócitos T deixam os órgãos linfoides, vão para a corrente sanguínea e de lá seguem para o local onde está ocorrendo o processo infeccioso (MURPHY, 2010). Veja a sequência do processo de ativação das células T na figura abaixo.

No tecido da infecção, os linfócitos efetores identificam o antígeno e provocam uma reação com objetivo de eliminá-lo. As células T auxiliares desempenham uma importante função neste processo, pois algumas células T auxiliares expressam moléculas de membrana e liberam citocinas que auxiliam os macrófagos a destruir os microrganismos.

Outras células T auxiliares contribuem secretando citocinas que convocam leucócitos e, assim, estimulam a inflamação no local da infecção, outras ainda atuam abrangendo as funções de barreira da mucosa, e outras continuam nos órgãos linfoides e colaboram para que as células B se diferenciem em células que secretam anticorpos (ABBAS, 2012).

Depois que as células efetoras conseguem eliminar os antígenos, há uma grande redução em sua quantidade. Da maioria dos linfócitos T ativados, cerca de 90% acabam morrendo por apoptose, garantindo que o sistema imunológico retorne ao seu estado de normalidade (ABBAS, 2012). Ativação da Célula B e produção de anticorpos

Assim como as células T, as células B virgens também permanecem em repouso e não possuem a capacidade de se dividir, no entanto, quando ativada, é conduzida para o ciclo celular. A ativação das células B ocorre por meio do receptor de células B (BCR), e esse processo inicia com a interação do antígeno com a imunoglobulina de superfície. (ROITT, 2013).

As células B também são ativadas por influência das células T auxiliares. Quando um antígeno é reconhecido pelas células T, vários processos ocorrem no sistema imunológico, um desses processos corresponde à ativação das células B (MURPHY, 2010).

As células T auxiliares estimulam a célula B por meio da ligação do ligante CD40 presente na célula T com o CD40 presente na célula B, pela interação com outros pares de ligantes da família TNF – receptor-TNF – e pela liberação direta de citocinas. As células B ativadas também fornecem sinais para as células T, por exemplo, via moléculas da família B7, que promovem a sua ativação contínua. A interação inicial ocorre na borda das áreas de células T e células B do tecido linfoide secundário, onde ambas as células T auxiliares antígeno-específicas e as células B antígeno-específicas são aprisionadas como consequência da ligação ao antígeno (MURPHY, 2010, p. 397).

Quando os linfócitos B virgens encontram os antígenos, eles são ativados por meio das células T auxiliares e de outros estímulos, sendo ativadas as células B, e começam o seu processo de expansão clonal, ou seja, elas se multiplicam e também se diferenciam em células efetoras capazes de liberar anticorpos.

No processo de diferenciação, algumas células B que foram ativadas passam por um processo chamado de troca de isotípica e maturação da afinidade, tornando-se células com memória de longa duração (ABBAS, 2014). Observe como esse processo acontece na figura a seguir.

Assim como ocorre na ativação dos linfócitos T, durante a ativação das células B elas também se proliferam e se diferenciam em células plasmáticas capazes de secretar diversas classes de anticorpos que apresentam diferentes funções. Vários antígenos que são polissacarídeos e lipídicos possuem inúmeros epítopos, isto é, determinantes antigênicos idênticos que são capazes de ocupar múltiplas moléculas receptoras para os antígenos em cada célula B e começar o processo de ativação da célula B (ABBAS, 2014).

Algumas células B que estão passando pela proliferação se diferenciam em plasmoblastos, que inicialmente produzem anticorpos. Os plasmoblastos são células que começaram a secretar anticorpos, no entanto, permanecem dividindo-se. Depois de alguns dias, os plasmoblastos interrompem a sua divisão e podem morrer ou se diferenciar em células plasmáticas. O processo de diferenciação de uma célula B em uma célula do plasma é seguida por inúmeras alterações morfológicas que afirmam a sua responsabilidade na produção de um grande número de anticorpos. Determinadas células plasmáticas continuam nos órgãos linfoides e, de lá, grande parte delas migram para a medula óssea, onde permanecem produzindo anticorpos (MURPHY, 2010). Tolerância imunológica

Uma das características principais do sistema imune consiste em sua capacidade de combater uma grande variedade de microrganismos, porém, sem atacar antígenos próprios do indivíduo. Isso ocorre por conta da habilidade que o sistema imune possui de diferenciar os antígenos próprios dos não próprios, ou seja, daqueles que correspondem a células microbianas. Esse processo é conhecido como tolerância imunológica. Quando esse mecanismo falha, o sistema imune pode começar a atacar as células do próprio indivíduo, provocando distúrbios conhecidos como autoimunes (ABBAS, 2014).

Os distúrbios autoimunes são doenças provocadas quando o sistema imunológico não consegue diferenciar as células e tecidos próprios de agentes externos e começam a atacar o próprio corpo, alguns exemplos dessas doenças incluem a esclerose múltipla, lúpus e o diabetes tipo 1.

A tolerância imunológica pode ser definida como a não responsividade a um determinado antígeno. Esse mecanismo ocorre através da exposição prévia do organismo a esse mesmo antígeno. Os linfócitos específicos, ao identificarem os antígenos, podem ser ativados e induzir respostas imunológicas. Nesses casos, os antígenos são denominados de imunógenos, porém, em alguns casos, esses linfócitos também podem ser inativados, levando à tolerância imunológica.

Os antígenos que possuem essa capacidade são chamados de tolerogênicos, também existem alguns casos em que o sistema imune pode simplesmente ignorar a presença do antígeno e não reagir. Esse fenômeno tem sido chamado de ignorância imunológica (ABBAS, 2015).

A preferência entre a ativação dos linfócitos e a tolerância imunológica é determinada pela avaliação da natureza do antígeno e dos sinais apresentados quando esse antígeno é identificado pelo sistema imune. A tolerância imunológica é um importante fenômeno, e formas de induzir tolerância estão sendo constantemente estudadas como uma forma de tratamento de doenças alérgicas e autoimunes e também para prevenir a rejeição em transplantes de órgãos (ABBAS, 2014).

A tolerância imunológica pode ser classificada em central e periférica, onde a tolerância central ocorre quando os linfócitos em desenvolvimento identificam os antígenos nos órgãos linfoides geradores, ou seja, a tolerância central refere-se a apenas à tolerância aos antígenos próprios que estão localizados nos órgãos linfoides geradores, ou seja, a medula óssea e o timo. Esse tipo de tolerância ocorre durante o processo de maturação dos linfócitos, onde o encontro com um antígeno pode ocasionar a morte celular ou a substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição (ABBAS, 2015).

A tolerância imunológica periférica acontece quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides secundários ou nos tecidos periféricos. A tolerância periférica é desencadeada quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose, ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno. (ABBAS, 2014; ABBAS 2015).

Chegou a hora de resumimos tudo o que foi estudado nesta seção. Aprendemos sobre o processo de desenvolvimento, maturação e ativação dos linfócitos. Os linfócitos são originados a partir da diferenciação da célula hematopoiética pluripotente ainda durante a vida intrauterina, perdurando por toda a vida. Esta é a célula que origina todas as células do sangue.

A célula-tronco pluripotente se diferencia em células-tronco que formam diversas linhagens de células sanguíneas, entre elas, os linfócitos. A capacidade que o organismo possui de produzir as células T diminui com o passar do tempo, e geralmente é finalizada na adolescência. Isso faz com que o timo, órgão responsável pela maturação dos linfócitos T, torne- se menos ativo. Os linfócitos B e T são originados através da medula óssea, no entanto, apenas os linfócitos B são maturados na medula, os linfócitos T movem-se para o timo, onde amadurecem.

Quando atingem a maturação, os linfócitos B e T migram para a corrente sanguínea e, em seguida, permanecem nos tecidos e órgãos linfoides secundários. As células T e B maduras são chamadas de linfócitos virgens, até que encontrem um antígeno correspondente a ele e inicie a resposta imune adaptativa.

Caso os linfócitos virgens não encontrem nenhum antígeno que corresponda a ele, acabam morrendo num período entre um e três meses. A resposta imune adaptativa acontece através do encontro de um linfócito B ou T e seu antígeno correspondente, de modo geral, esse encontro promove a ativação do linfócito que passa de um estado de latência para um estado de proliferação com diversas funções. Assim como as células T, as células B virgens também permanecem em repouso e não possuem a capacidade de se dividir, no entanto, quando ativada é conduzida para o ciclo celular. A ativação das células B ocorre por meio do receptor de células B (BCR), esse processo se inicia com a interação do antígeno com a imunoglobulina de superfície.

As células B também são ativadas por influência das células T auxiliares. Quando um antígeno é reconhecido pelas células T, vários processos ocorrem no sistema imunológico, um desses processos corresponde à ativação das células B. Mecanismos efetores da imunidade mediada por células

A imunidade por células corresponde à defesa do hospedeiro é mediada através de linfócitos T e serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e fagocitados. Nos mecanismos efetores da imunidade mediada por células, os linfócitos T são ativados e são capazes de migrar para locais periféricos de infecção e inflamação, mas não são transportados para as secreções mucosas ou através da placenta (ABBA, 2015).

Na imunidade mediada por células, os linfócitos T identificam os antígenos de microrganismos que são expostos nas superfícies das células infectadas dos hospedeiros. Dessa forma, a imunidade celular é eficaz contra microrganismos que se associam às células. Os defeitos na imunidade celular ocasionam aumento da susceptibilidade a infecções por vírus, que são parasitas intracelulares obrigatórios, e também por bactérias intracelulares e algumas extracelulares (ABBA, 2015).

Nas respostas imunológicas mediadas por células contra microrganismos fagocitados, as células T reconhecem especificamente os antígenos microbianos, mas os fagócitos são as células que de fato destroem os agentes patogênicos. Mecanismos efetores da imunidade humoral

A imunidade humoral representa a imunidade que é produzida por anticorpos dissolvidos nos fluidos corporais. Esse tipo de imunidade é intercedido através de anticorpos secretados, e sua função é defender o organismo contra a ação dos microrganismos e consiste na forma de imunidade que pode ser transferida de indivíduos imunizados para não imunizados por meio do soro (ABBAS, 2015).

Vários tipos de microrganismos são combatidos pela imunidade humoral, entre eles, bactérias, fungos e vírus. O combate dos antígenos através dos anticorpos abrange vários mecanismos efetores e necessita da participação de vários elementos celulares e humorais do sistema imunológico, que inclui células fagocitárias e proteínas do sistema complemento (ABBAS, 2015).

Os anticorpos possuem a capacidade de neutralizar os agentes microbianos, opsonização para fagocitose, ou seja, fixam substâncias como imunoglobulinas nos epítopos do antígeno, geram sensibilização para o processo de citotoxicidade celular dependente de anticorpo e ativam o sistema complemento. Observe a demonstração dessas diversas funções através da figura 14.

A produção dos anticorpos acontece através dos plasmócitos nos órgãos linfoides secundários e na medula óssea, porém, conseguem realizar suas funções efetoras em locais distantes e diferentes dos que foram produzidos. Os anticorpos produzidos nos linfonodos, no baço e na medula óssea conseguem adentrar na circulação sanguínea, percorrendo o corpo todo (ABBAS, 2015).

Os anticorpos produzidos nos tecidos linfoides associados às mucosas são transportados através das barreiras epiteliais para o lúmen de órgãos mucosos, como o intestino e as vias respiratórias, onde esses anticorpos secretados bloqueiam a entrada de microrganismos ingeridos ou inalados. Os anticorpos também são ativamente transportados através da placenta para a circulação do feto em desenvolvimento. Ocasionalmente, os anticorpos podem ser produzidos em tecidos periféricos não linfoides, em locais de infecção ou de inflamação crônica (ABBAS, 2015, p. 621).

Os anticorpos que fornecem a imunidade protetora podem ser produzidos através de plasmócitos produtores de anticorpos de vida longa ou curta. Durante a primeira exposição do organismo ao antígeno, os linfócitos B virgens são ativados e iniciam o seu processo de diferenciação em plasmócitos que secretam anticorpos e células de memória. Quando esse mesmo organismo é exposto ao mesmo antígeno, as células B de memória são ativadas e a resposta imunológica acontece de forma mais rápida (ABBAS, 2015).

Os anticorpos que atuam contra os microrganismos e suas toxinas têm como função bloquear a ligação desses agentes e suas toxinas aos receptores celulares, impedindo que eles consigam adentrar na célula. Dessa forma, os anticorpos podem atuar inibindo ou neutralizando os agentes infecciosos, e os potenciais efeitos nocivos de suas toxinas.

Vários microrganismos adentram as células hospedeiras através da ligação de determinadas moléculas da superfície microbiana a proteínas ou lipídios de membrana que estão presentes na superfície das células hospedeiras. Veja abaixo um mecanismo de bloqueio dos anticorpos

As vacinas são um método muito eficaz para induzir a proteção imune através do estímulo da produção de anticorpos. Atualmente, existem algumas vacinas que protegem contra várias doenças graves. Doença infecciosa Vacina Mecanismo de imunidade protetora Pólio Oral de vírus da pólio atenuado Neutralização do vírus por anticorpo IgA de mucosa Tétano, difteria Toxóides Neutralização da toxina por anticorpo IgG sistêmico Hepatite A ou B Proteínas recombinantes do envelope viralC Neutralização do vírus por anticorpo IgA de mucosa ou IgG sistêmico Pneumonia por pneumococo, haemophilus Vacinas conjugadas compostas de polissacarídio da cápsula bacteriana acoplado a uma proteína carreadora Opsonização e fagocitose mediadas por anticorpos IgM e IgG, diretamente ou após ativação do complemento Quadro 1 – Imunidade humoral induzida por vacinas Fonte: Abbas (2015, p. 619).

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