Caso Clínico

15. Síndrome do X Frágil\n(Mutação em FMR1)\nLigada ao X\n\nPRINCÍPIOS\n• Expansão dos repetidos de trinas\n• Mosaico somático\n• Antecipação específica ao sexo\n• Metilação do DNA\n• Efeito do haplótipo\n\nPRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS\n• Idade de início: infância\n• Deficiência mental\n• Face dismórfica\n• Macrossomia masculina pós-puberdade\n\nHISTÓRIA E ACHADOS FÍSICOS\nR.L., um menino de seis anos de idade, foi encaminhado\numa clínica pediátrica de desenvolvimento para avaliação\ndetartramento mental e hiperatividade. Ele não se adaptou\na junção de infância e uma problema de comportamento e\nincapaz de executar tarefas escolares, e fala é a\ncoordenando motor deficientes. Seu desenvolvimento foi\natrasado, mas não há evidência de problemas de desenvolvimento.\n\n... (Texto truncado para envio) ...\n\nFENÓTIPO E HISTÓRIA NATURAL\nA síndrome do X frágil causa retardamento mental moderado\nnos homens afetados e retardamento leve nas mulheres\nafetadas. A maioria dos homens afetados também têm\nanomalias no comportamento, incluindo hiperatividade,\ntendência a banhar ou molhar a miss, explosões de\ntemperamento, pânico constante, e mais sintomas.\nOs traços físicos dos homens variam entre levemente\nmas antes deles, eles têm a cabeça um pouco grande,\nsem nenhuma outra característica distinta. A população\nainda concentra-se em um foco de transmissão do traço.\n\nQuase todos os homens + 40% das mulheres\nherdam a mutação completa teria um diagnóstico para o X frágil. A\n\n... Caso 15. Síndrome do X Frágil\n\nFigura C-15 • Transferência de Estudantes mostrando uma segre-\ngação familiar das pré-mutações de FMR 1 na mãe e na avó do\nproband, e na correspondência dos grupos e uma mutação\ncompleta com a probanda na terceira gravidez.\n\nUsando um padrão de extremidade 5’ do gene FMR1, uma\namostra de DNA digerida com enzimas EcoRI isolada (E)\nnormamente produz uma banda de 6,2 kb e a digestão dupla com\na EcoRI e BshzI (E/B) produz uma banda de 2,8 kb. Como não\nexistem repetições médias de CCG do alelo de FMR1 no X\n\n... (Texto truncado para envio) ...\n\nTratamento\nAtualmente, não existe nenhuma terapia curativa disponível\npara a síndrome do X frágil. A terapia é focada na in-\ntervenção educacional e no tratamento farmacológico dos\nproblemas de comportamento.\n\nQuestões para Discussão em Pequenos Grupos\n1. Discuta a predisposição ao desenvolvimento da mutação do\nX frágil, na gravidade da condição (doença isolada), e\nna predisposição à doença (dano cumulativo, incluindo\nfamílias, relações, etc.).\n\n... 19. Câncer Hereditário Não-polipose de Cólon\n(Mutações no Gene de Reparação de DNA mal pareado)\nAutossômico Dominante\n\nPRINCÍPIOS\n• Genes de suscetibilidade ao tumor\n• Carcinogênicos em várias etapas\n• Mutação somática\n• Instabilidade de microsatélites\n• Expressividade variável e penetrância incompleta\n\nHISTÓRIA E ACHADOS FÍSICOS\nP.P., uma mulher de 38 anos de idade, mãe de três filhos,\nfoi encaminhada para única genética de câncer pelo\nseu médico para receber informações em relação a sua\nhistória familiar de câncer. Seu pai, seu irmão, seu sobrinho,\nsua sobrinha, e seu parceiro tinham seu padrão\n\n... (Texto truncado para envio) ...\n\nPatogenia\nNa maior parte dos cânceres colorretais, incluindo a polipose\nafetada, a cariotipia do tumor tem sua progressivamente\naumento aneuploidia. ... (Texto truncado para envio) Caso 19. Cancer Hereditário Não-polipose de Cólon\n\nFigura C-19 é Família seguindo uma mutação em MHL1. Observa-se a ocorrência frequente de câncer de cólon, assim como de outros cânceres associados ao HNPCC, como câncer endometrial, câncer pancreático e câncer ovarian. Observe que um membro da família teve câncer colorretal e outro teve câncer de cólon esporádico (teste negativo para uma mutação familiar). O símbolo abaixo é um símbolo idêntico ao portadores da mutação do MLH1 e um sinal de substituição idêntico aos não-portadores. O diagnóstico de câncer é seguido pelo de um câncer no feto. Abreviados os dois cânceres, CRC; câncer colorretal; endo; câncer endometrial; ovário, câncer de ovário; pulm; câncer de pulmão. (Cortesía de E. Tal S. A. Narod, Woman's College Hospital e University of Toronto, Canada).\n\nHNPCC é uma mutação definida na linhagem germinativa em 80% do risco de desenvolver câncer colorretal ao longo da vida. De 60% a 70% dos adenomas e carcinomas no HNPCC ocorrem ate a flexura esplênica e a junção ileocecal. Por outro lado, a maioria dos adenomas corretivos esporádicos e do câncer de pólipo adenomatosa familiar lícito ao cólon descendente no cólon sigmoide. Os carcinomas no HNPCC apresentam uma instabilidade no cromossomo e se comportam menos agressivamente do que o câncer de cólon esporádico; os cânceres esporádicos e os carcinomas nos pólipos demonstram alterações genéticas mais provavelmente aneuploides e mais agressivos. Portanto, pacientes com HNPCC têm um prognóstico pior quando o câncer é ajustado para o estágio e a idade, do que os pacientes com pólipo adenomatosa familiar, tu... have a history of colorectal cancer. Although patients also have increased risks of endometrial, ovarian, and other cancers associated with HNPCC (stomach, small intestine, pancreas, kidney, biliary tract). The lung and breast cancers were not previously associated with HNPCC. Patients with HNPCC have a mutation defined in the germline have risks of up to 90% of developing cancer, over their lifetime, assuming an 80% penetrance.\n\nTreatment\nThe family history defining HNPCC means patients do not have distinct physical characteristics. The minimal criteria for considering an HNPCC case allow cancer of the colon associated with another tumor related to HNPCC in its members of a family, including at least two generations, in the development of colorectal cancer in at least one affected individual before age 50 years of age. Today, in patients with colorectal cancer, the family history finds alteration in the DNA repair pathway most probative in cases of HNPCC. Risk estimates for cancer development for the general population modifying the family history. Patients with first-degree relatives with colorectal cancer have an estimated risk of 1.7, and risk also increase for the other family members. In another patient with a mutation with a penetrance of DNA repairing, often lead to 50% tolerance for a child harboring a germline mutation. em um risco de aproximadamente 90% de ter câncer ao longo da vida, assumindo que a penetrância de 80% do HNPCC é a responsável pelo risco de câncer além do risco de base na população em geral para câncer de cólon e outros cânceres dos tipos associados com HNPCC (estômago, intestino delgado, pâncreas, rim, endométrio e ovários). O diagnóstico pré-natal é altamente controverso e não-nitrocina, mas teoricamente possível se a mutação na linhagem germinativa tiver sido identificada no psi. Devido à penetrância incompleta e à variação na expressividade, a gravidade e o risco do HNPCC e a ocorrência dos cânceres associados não podem ser previstos. HISTÓRIA E ACHADOS FÍSICOS\nM.P., um homem de 45 anos de idade, apresentou inicialmente um declínio em sua memória e concentração. Enquanto sua função intelectual se desenvolveu normalmente durante o ano seguinte, ele desenvolveu movimentos involuntários nos dedos das mãos e dos pés, assim como distúrbios faciais. Ele estava ciente de sua condição e tomou-se deprimido. Ele havia sido saudável até então, e não tinha história de familiares afetados da mesma forma; seus pais haviam morrido de um acidente automobilístico aos 40 anos. M.P. tinha uma filha saudável. Após uma extensa avaliação, o neurológico diagnosticou a condição de M.P., como doença de Huntington. O diagnóstico da doença de Huntington foi confirmado por uma análise de DNA mostrando 43 repetições de CAG em um alelo de seus HD (forma 2, 66). Testes pré-sintomáticos substanciais da filha de M.P. mostraram que ela também havia herdado o alelo HD mutante (fig. C-22).\nAmbos recebem extensas informações.\n\nBASES\nEtiologia e Incidência da Doença\nA doença de Huntington (HD, MIM # 143100) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo, para-ênio, autossômico dominante, causado por mutações no gene HD (cap. 12). A prevalência de HD varia de 3 a 7 por 100.000 entre grupos etnicos, a 0,1 a 0,38 por 100.000 entre japoneses. Essa variação na prevalência reflete a variação na distribuição dos alelos HD e haplótipos predispostos à mutação.\n\nPatogenia\nO produto do gene HD, a huntingtina, é expressado de forma ubíqua. A função da huntingtina permanente desconhecida. \nMutacões no HD causadoras de doença dependem da expansão de uma sequência de repetição de CAG codificando poliglutamina no exon 1 do gene. As mutações possuem mais de 36 repetições (fig. 12). Aproximadamente 30% dos pacientes desenvolvem HD tendo resultado da nova expansão do repetição CAG; 97% herdaram pelo HD de um dos pais e, 3% são mutações espontâneas. \nA expansão do CAG, polimórfico não tem um fenótipo específico, mas é uma propriedade encontrada em outros tipos HD. Além disso outros fatores genéticos como polimorfismos de nucleotídeos poderão influenciar a idade de início da doença. A expressão da huntingtina mutante leva a formação e acúmulo neural precedem o desenvolvimento de agregados intracelulares e a morte neuronal. O mecanismo pelo qual a expressão da poliglutamina expansiva provoca a HD ainda é desconhecido.\n\nFenótipo e História Natural\nA idade do paciente no início da doença é inversamente proporcional ao número de repetições CAG no gene HD. Pacientes com início da doença na idade adultus possem normalmente 40 a 55 repetições; aqueles com início na idade jovem possuem mais de 60 repetições (fig. 7-27). Pacientes com 36 a 41 repetições CAG não apresentam redução, ou seja, eles podem não desenvolver a HD durante a vida. Além do relacionado com a idade do início, os repetições não são cerceadas como outras características HDs.\n\nRISCO DE HERANÇA\nCada criança de um pai com HD tem 50% de risco de herdar um alelo HD mutante. Exceto para aqueles alelos com\n\narrependência incompleta (36 a 41 repetições CAG), todas as crianças que herdaram um alelo HD mutante desenvolverá\n\na HD se tiveram um tempo de vida normal.\n\nTratamento\nAtualmente, não há tratamentos curativos para a HD. A terapia é focada em cuidados de apoio, assim como no tratamento farmacológico dos problemas comportamentais e neurológicos. Thompson & Thompson GENÉTICA MÉDICA\na mutação do pai possuem maior risco de desenvolver a doença de início precoce; aproximadamente 80% dos pacientes jovens herdaram o gene HD mutante de seu pai.\n\nAproximadamente um terço dos pacientes apresenta anomalias psiquiátricas; dos terços apresentam uma combinação de distúrbios cognitivos e motores. A idade média dos pacientes a apresentação dos anomalias é de 35 a 44 anos; entretanto, aproximadamente um quarto dos pacientes desenvolveu a HD após os 50 anos e um décimo antes dos 20.\nA sobredita média após o diagnóstico é de 15 a 18 anos, e a idade média é de morte é de 54 a 55 anos.\nA HD é caracterizada por anomalias motoras, cognitivas e psiquiátricas progressivas. Os distúrbios motores envolvem ambos os movimentos, involuntários inclemente, estes movimentos podem interferir nas atividades diárias, trazendo várias incapacitações como a progressão da HD. A criança que está presente na média de 90% dos pacientes e o movimento involuntários não comum; caracteriza-se como espasmos musculares não-repetitivos e não-periódicos.\n\nOs movimentos necessitam de medicação voluntária e podem perversar até uma diminuição da frequência do dia a dia e limitar as habilidades funcionais em qualquer um. \nO padrão motor também inclui a ridicularidade, enquanto que esses distúrbios comportamentais diminuem a medida que a doença avança.\n\nTratamento\nAtualmente, não há tratamentos curativos para a HD. A terapia é focada em cuidados de apoio, assim como no tratamento farmacológico dos problemas comportamentais e neurológicos.\n\nRISCO DE HERANÇA\nCada criança de um pai com HD tem 50% de risco de herdar um alelo HD mutante. Exceto para aqueles alelos com\n\n- \n\n- RENDIMENTO AMBIENTAL\n- A redução pode associar-se a um fenômeno como abortamento espontâneo especulativo. \n\n\n- As células não podem ser a causa da transmissão. Os riscos familiares podem provocar uma ideia. \n\n- A intensidade da questão laspágadas tem de ser claramente controladas.\n\n- A neoplasia é a produção alta da estrutura celular, sem exposição secreta. Quando a carga é proporcional suficiente para se relacionar ainda com a expressão de diversos um fenômeno, ainda mais à resposta das formas envolvidas a todos os níveis, e quaisquer outras características gerais.\n\n- \n\n\n- os estudos testes em início episódicos podem fornecer informações clínicas e assistenciais.\n\n- \n\n\n- \n\n- \n\n- \n\n- TESTES PRE-SINTOMÁTICOS