Herança Monogênica em Animais: Princípios Mendelianos e Patologias

Genética Animal Profa Maria Coeli Gomes Reis Lage Módulo 01 Unidade 04 Herança Monogênica Parte 01 Objetivos 1 Relacionar os princípios mendelianos à herança em animais domésticos 2 Identificar os principais padrões de herança monogênica 3 Conhecer algumas patologias relacionadas aos padrões de herança monogênica 4 Analisar heredogramas visando identificar os principais padrões de herança 5 Conhecer os principais fatores que alteram os padrões de herança 6 Conhecer base de dados OMIA httpomiaangisorgauhome Base de dados OMIA Online Mendelian Inheritance in Animals Herança mendeliana online em Animais OMIA uma base de conhecimento comparativo das doenças genéticas e outros traços familiares em animais Para pensarmos http1bpblogspotcomZPAy3dJUVl8U2KjdoWbgwIAAAAAAAAAPcFV0GGfAMkiks1600cjpg 1 Suínos animais com cascos inteiros como de equinos pé de mula Ocorre em machos e fêmeas igualmente Quando existe pode ser observado em todas as gerações Indivíduos afetados tem um dos pais afetados 2 Gatos albinismo oculocutâneo parcial susceptibilidade a infecções e tendência a sangramentos Afetados tem alteração das plaquetas são defeituosas Ocorre em machos e fêmeas igualmente Indivíduos afetados tem pais NORMAIS Síndrome é mais frequente entre os descendentes de casais aparentados httpuploadwikimediaorgwikipediacommonsthumbeeaMotoki01713Shirojpg300pxMotoki01713Shirojpg Revisão de alguns conceitos básicos Padrão de herança Mecanismos pelos quais os defeitoscaracteres genéticos são transmitidos de geração para geração Fonte PIMENTEL M 2013 Distúrbios Genéticos Monogênicos são determinados por um alelo específico num único locus um ou ambos os membros de um par de alelos dos cromossomos homólogos podem estar mutados LEMBRAR descendente apresenta um par de alelos sendo cada um herdado de um de seus progenitores Contribuições de Mendel para compreensão do padrão de herança monogênica Princípio da segregação formação de gametas Princípio da distribuição independente Dominância e recessividade Herança monogênica ou Mendeliana Proporções fixas na prole de acasalamentos específicos como descrito por Mendel ISSO SEMPRE ACONTECE Variações genéticas das populações altura cor de pele olhos conteúdo de gordura Também podemos falar das doenças herdadas extremo da variação Qual a origem destas variações Mutação gênica Mutações que alteram uma forma alélica para outra e constituem a fonte básica da variação genética O estudo da genética tem como base a variação mutacional As mutações ocorrer espontaneamente ou são produzidas por agentes mutagênicos Mutações Polimorfismos Polimorfismo Conceito variação entre os indivíduos em uma característica ex habilidade em sentir gosto da PTC gene do crescimento leptina maciez carne Média 1 base diferente a cada 1000 bases definem os diferentes ALELOS Alelos comuns com frequência 1 na população em geral Polimorfismo Genético Os alelos com freq 1 Variantes Raras Concluindo Os polimorfismos surgem a partir de mutações gênicas As mutações podem ser favoráveis ou desfavoráveis As mutações são imprescindíveis para a evolução das espécies e para o melhoramento genético As mutações gênicas explicam e justificam o aparecimento de doenças com padrão de herança monogênico ou mendeliano Classificação dos distúrbios genéticos Padrões de herança monogênica Características Autossômica dominante os genes estão nos autossomos basta UMA cópia do gene mutante para causar a doença Autossômica recessiva os genes estão presentes nos autossomos os indivíduos afetados tem DUAS cópias do gene mutante Ligadas ao cromossomo X os genes agem como mutações dominantes no sexo masculino Ligadas ao cromossomo Y holândrica Transmissão macho macho Ligadas aos genes mitocondriais extra nuclear Transmissão por ambos os sexos Principais características dos padrões de herança monogênica Revendo Herança Monogênica É o tipo de herança determinada por um único gene 21 Autossômica Ligada aos cromossomos sexuais Fonte PIMENTEL M 2013 Revendo Fonte PIMENTEL M 2013 Revendo Fonte PIMENTEL M 2013 Herança monogênica Conceitos básicos de probabilidade Probabilidade proporção de vezes que um resultado específico ocorre em uma série de eventos Probabilidade básica permite compreender e calcular os riscos genéticos ½ 50 Herança monogênica Conceitos básicos de probabilidade 1 Regra da multiplicação dois eventos são independentes usada para avaliar a probabilidade de que dois eventos ocorram juntos probabilidade de se obter determinado resultado em ambas tentativas é o produto das probabilidades de cada resultado Ex1 obter caraem ambos os lançamento de uma moeda ½ x ½ ¼ Ex2 probabilidade de três filhos de um casal serem meninas ½ x ½ x ½ 18 Herança monogênica Conceitos básicos de probabilidade 2 Regra da adição estima a probabilidade de que ocorra um evento ou outro somatório da respectivas probabilidades Ex1 probabilidade de casal ter três filhos do sexo masculino ou três do sexo feminino 18 18 ¼ Conceitos Básicos Genealogia ou Heredograma É um método usado para o estudo da herança de uma característica a partir das informações coletadas dos familiares HISTÓRIA FAMILIAR Ilustra as relações entre os membros familiares graus de parentesco determinar o tipo de herança se genético auxilia o diagnóstico permite calcular o risco de recorrência PROBANDO a OU PROPÓSITO a Fonte PIMENTEL M 2013 Conceitos Básicos Heredograma Fonte PIMENTEL M 2013 Análise de heredogramas Questões para direcionar determinação de padrão de herança 1 Machos e fêmeas são afetados com igual frequência 2 Indivíduo afetado possui ancestral afetado 3 Machos e fêmeas transmitem caráter para descendentes de ambos os sexos 4 Macho transmite caráter para filhos do sexo masculino 5 Há acasalamentos consanguíneos Questões para direcionar determinação de padrão de herança Fonte PIMENTEL M 2013 Questões para direcionar determinação de padrão de herança Fonte PIMENTEL M 2013 Qual é o padrão de herança apresentado neste heredograma Qual é o padrão de herança apresentado neste heredograma Qual é o padrão de herança apresentado neste heredograma Qual é o padrão de herança apresentado neste heredograma Distúrbios autossômicos dominantes Todo indivíduo afetado em um heredograma possui um genitor afetado que por sua vez possui um genitor afetado e assim por diante Herança dominante Fenótipo expresso TANTO em homozigotos como em heterozigotos Dominância simples ou completa expressão fenotípica depende de um único alelo Fonte PIMENTEL M 2013 Distúrbios autossômicos dominantes Casal Aa x aa Fonte PIMENTEL M 2013 Casal Gg x gg Herança Autossômica Dominante A transmissão dos gametas pode ser comparada a lançamento de moedas flutuações ao acaso é possível que todos ou nenhum dos filhos de um genitor afetado tenham a característica Distúrbios autossômicos dominantes critérios para identificação 1 Considerar que individualmente doença autossômica dominante é rara nas populações infrequente acasalamento entre dois afetados 2 Dois sexos exibem característica em proporções aproximadamente iguais ou seja Machos e FÊMEAS têm a mesma probabilidade de transmitir a característica aos filhos de ambos os sexos 3 O fenótipo aparece em todas as gerações e todo indivíduo afetado tem um genitor afetado Transmissão VERTICAL 4 Qualquer filho de genitor afetado AA Aa tem um risco de 50 de herdar o fenótipo 5 Homozigotos para anomalias dominantes são mais gravemente afetados que os heterozigotos Distúrbios autossômicos dominantes exemplos 1 Astenia cutânea Síndrome de EhlersDanlos e dermatosparaxis Defeito genético presença de colágeno tipoI anormal na pele Mutação em um dos genes do procolágeno suprime o sítio de clivagem pela enzima PCPNI aminoácidos não são processados por essa enzima Fragilidade cutânea em gato fácil rompimento da pele no flanco direito A e na cabeça A e B Fonte ANDRADE SF et al 2008 Astenia cutânea em cão Fonte VASCONCELOS E A et al 2010 Astenia cutânea Nos heterozigotos metade das moléculas de colágeno são parcialmente processadas Apesar das enzimas estarem em concentrações normais apenas uma delas consegue clivar o procolágeno 50 de moléculas normais de colágeno também apresentam sinais clínicos Fonte VASCONCELOS E A et al 2010 Astenia dérmica hereditária em equinos Linhagens da raça Quarto de Milha QM utilizados para apartação Mutação Substituição de GLICINA por ARGININA no domínio Nterminal da proteína Mutação no gene da proteína Peptidil Prolil Isomerase B PPIB Efeito negativo sobre o metabolismo do colágeno Sinais clínicos pele solta hiperextensível e anormalmente frágil que é facilmente lacerada após trauma Astenia dérmica hereditária em equinos Fonte WHITE S D et al 2007 Fonte WHITE S D et al 2007 Fonte WHITE S D et al 2007 Diagnóstico por PCR e marcadores moleculares DRP Doença Renal Policística 1 Congênita hereditária e de progressão lenta 2 Doença estrutural na qual parte do parênquima renal normal é substituído por cistos 3 Comum em gatos persas e raças aparentadas como o Himalaia e o Exótico 4 Descrita em humanos cães terriers ratos e cavalos Fonte MOSQUÉRA M 2010 Distúrbios autossômicos recessivos Recessividade dois alelos devem estar em HOMOZIGOSE para que a característica se expresse fenotipicamente Fenótipo expresso em homozigotos IMPORTANTE Distúrbios autossômicos recessivos CRITÉRIOS 1 Genitores dos afetados em geral são heterozigotos não manifestam a doença Portadores heterozigotos são mais comuns que homozigotos Assim progenitores de afetados em sua maioria são heterozigotos ¼ AA normais ¼ Aa portadores ¼ aa afetados Aa x Aa Distúrbios autossômicos recessivos critérios para identificação 2 Doença geralmente manifestase entre irmãos sem que geração anterior seja afetada horizontal fenótipo salta gerações Doenças autossômicas recessivas são raras nas populações Homozigotos recessivos afetados menores chances de deixarem descendentes aa x aa 100 afetados 3 ¼ da prole de indivíduos heterozigotos será afetada O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4 Distúrbios autossômicos recessivos Consanguinidade doenças recessivas raras Genes podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica Efeito de casamentos consanguineos endogâmicos aumenta a porcentagem de genes em homozigose originados de um ancestral comum Após o nascimento de um indivíduo afetado cada filho subsequente tem 25 de chance de ser afetado Consanguíneos maior probabilidade de compartilhar mesmos genes Distúrbios autossômicos recessivos EXEMPLOS 1 DUMPS Doença que se manifesta em homozigose recessiva Deficiência de produção de uma enzima a uridina monofosfato UMP A UMP Sintetase é a enzima responsável pela conversão de ácido orótico em Uridina Monofosfato que é um componente essencial de pirimidinas integrante de ácidos nucléicos Distúrbios autossômicos recessivos EXEMPLOS 1 DUMPS Esta deficiência é de particular interesse para a raça Holandesa morte do embrião 40 dias Portadores são fenotipicamente normais mas têm somente metade da atividade normal da Uridina Monofosfato Sintetase O DNA para este teste pode ser obtido de pelos preferencialmente sêmen leite sangue Fonte Kaminski S et al 2005 Distúrbios autossômicos recessivos EXEMPLOS 2 POMPES Substituição de citosina para timina Causa acúmulo anormal de glicogênio nas células musculares e nervosas devido a mutação no gene da alfa glicosidade ácida que impede parte da biossíntese da enzima impedindo a degradação do glicogênio Os sinais clínicos são observados em bezerros 23 meses de idade perda de condição corporal crescimento lento e incoordenação Fonte P Zlotowski et al 2005 Distúrbios autossômicos recessivos EXEMPLOS 3 BLAD deficiência na adesão de leucócitos Espécie bovinos Afeta o sistema imune devido a deficiência nas glicoproteínas de membrana do leucócito conhecidas como integrinas Leucócitos são inaptos para aderirem as paredes dos vasos comprometendo a migração para os locais de infecção Sinais clínicos Baixo peso ao nascimento severas e recorrentes infecções bacterianas e consequentes infecções secundárias Morte precoce 1 ano Doença autossômica RECESSIVA CVM complexo da malformação vertebral Touros portadores CV Touros NÃO portadores TV Presente em algumas linhagens da raça holandesa Fonte MEYDAN et al2010