Inativação do Cromossomo X em Mamíferos: Conceitos e Evidências

Genética Animal Profa Maria Coeli Gomes Reis Lage Módulo 01 Unidade 04 Herança monogênica Parte 02 Herança ligada ao X Macho Fêmea Inativação de um dos cromossomos X em fêmeas CONCEITO IMPORTÂNCIA Fonte httplyndonbatistablogspotcom201209 Evento epigenético que deve ocorrer em embriões fêmeas de todos os mamíferos Durante a embriogênese um dos dois cromossomos X é aleatoriamente inativado em cada célula da massa celular interna preferencialmente o cromossomo X paterno no trofoblasto formando indivíduos adultos que são mosaicos de dois tipos de células expressando um ou outro cromossomo X Fonte AR Ferreira1 MM Franco Inativação do cromossomo X em mamíferos Rev Bras Reprod Anim Belo Horizonte v35 n3 p341346 julset 2011 Disponível em wwwcbraorgbr Inativação de um dos cromossomos X em fêmeas Conceito Inativação de um dos cromossomos X em fêmeas Evidências bioquímicas Inativação X glicose 6fostato desidrogenase G6PD codificada por gene no cromossomo X concentração equivalente em machos e fêmeas mRNA é transcrito de apenas um cromossomo X em cada célula somática de fêmea normal Hipótese de Lyon Inativação do X de cada célula somática feminina equalização de produtos gênicos masculinos e femininos Ocorre durante desenvolvimento embrionário 2a semana pós fertilização Estudos citogenéticos Massa de cromatina densamente corada em núcleo de células de gatas células interfásicas corpúsculos de Barr cromatina sexual cromossomo X altamente condensado condensação resulta de replicação tardia de seu DNA corpúsculos de Barr um a menos que o número de cromossomo X Corpúsculo de Barr Fonte httpwwwufrgsbrbiologiacelularatlasnucleohtm Gene do centro de inativação XIST transcrito apenas no cromossomo X RNA transcrito não é traduzido em proteínas Reveste o cromossomo inativo X Relação com condensação e replicação tardia Metilação do DNA e acetilação de Histonas cromossomo X inativo metilação de vários CG nas regiões 5 INATIVAÇÃO Processo aleatório e fixado Em algumas células ocorre inativação do cromossomo X doado pelo pai e em outras são inativados os de origem materna mas apenas cromossomos X de origem paterna são inativados em células que irão se tornar tecidos extraembrionário ex placenta Cromossomo X deve ser REATIVADO na linhagem germinativa da fêmea ovócito deve receber cópia ativa do cromossomo Fonte AR Ferreira1 MM Franco Inativação do cromossomo X em mamíferos Rev Bras Reprod Anim Belo Horizonte v35 n3 p341346 julset 2011 Disponível em wwwcbraorgbr Importante Cromossomo X deve ser REATIVADO na linhagem germinativa da fêmea ovócito deve receber cópia ativa do cromossomo fêmeas são mosaico para o cromossomo X possuem duas populações de células uma com X ativo oriundo do pai e outra com X ativo oriundo da mãe Conclusões Inativação do X e a expressão dos genes ligados ao X Hipótese de Lyon OBJETIVO Compensação da dosagem Mosaicismo Variabilidade da expressão em heterozigotos Inativação de 1X em fêmeas iguala a expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos Relevância clínica Mosaicismo Quadro clínico variável Exemplo da inativação casual do cromossomo X é encontrado em gatos Nestes animais o padrão de pelagem preto e amarelo é condicionado por um gene ligado ao sexo e o padrão branco por outro gene autossomal Nestes animais o padrão de pelagem preto e amarelo é condicionado por um gene ligado ao sexo e o padrão branco por outro gene autossomal As seguintes cores são verificadas DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS Herança Dominante Ligada ao X Em um heredograma dominante ligado ao X Todas as filhas e nenhum filho de indivíduos afetados são afetados Pimentel Márcia 2013 Critérios da Herança Dominante Ligada ao X 1 Menor frequência e gravidade 2 Os MACHOS afetados acasalados com FÊMEAS normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal ou seja Pais afetados não transmitem a doença para descendentes do sexo MASCULINO Filhas de pais afetados 100 afetadas 3 Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50 de herdar o fenótipo ou seja 5 FÊMEAS afetadas são em geral heterozigotas descendência será 50 afetada MENOR GRAVIDADEexpressão mais branda da patologia 7 FÊMEAS XX apresentam o dobro da frequência dos MACHOS Fonte httpwwwmsdlatinamericacomprofissionaisdasaudemanualmercksecao21secao21286html Herança Recessiva ligada ao cromossomo X Uma mutação ligada ao X expressa se fenotipicamente em todos os MACHOS que a recebem mas apenas nas FÊMEAS que são homozigóticas para a mutação FÊMEAS heterozigotas podem expressar o fenótipo considerando a Hipótese de Lyon Herança Recessiva ligada ao cromossomo X Fonte httpwwwmsdlatinamericacomprofissionaisdasaudemanualmercksecao21secao21286html O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente num pai e numa mãe portadora e então as filhas podem ser homozigóticas afetadas Quanto mais rara a doença maior frequência de machos afetados Exemplos de Herança Recessiva Ligada ao X Hemofilia A Distúrbio da coagulação caracterizado por tempo de sangramento prolongado Causado por mutações no gene que codifica o fator VIII componente da cascata da coagulação A deficiência do fator VIII resulta numa formação defeituosa de fibrina comprometendo a capacidade de coagulação Fonte DALMOLIN et al Hemofilia A em um cão Dachshund relato de caso R bras Ci Vet v 20 n 3 p 127131 julset 2013 Exemplos de Herança Recessiva Ligada ao X Displasia ectodérmica em cães tambem ocorre em humanos gene DEH Xq12131 1 Hipoplasia de pelos e glândulas sudoríparas 2 Ausência ou malformação dentária 3 Relato de caso macho Pastor Alemão áreas sem pelagem simétricas e bem demarcadas 23 do corpo pele exposta seca e escamosa conjuntivite falta de alguns dentes e os presentes eram atrofiados Herança Ligada ao cromossomo Y Restrita ao Y ou holândrica Apenas homens são afetados genes localizados na região homóloga do Y Todos os filhos de homem afetado também serão afetados Não há casos convincentes de variantes fenotípicas não sexuais ligadas ao Y Hipertricose auricular Parece ter esse padrão de herança mas não em todas as famílias Fenótipo muito raro mais comum na Índia Fonte httpsptslidesharenetfatimacomiottoheranaligadaaosexo Fonte httpsptslidesharenetbiologiadogarraheranasexualelinkage Heredograma de herança monogênica ligada ao Y Cromossomo Y como marcador diferencial das subespécies Bos taurus X Bos indicus Herança Mitocondrial Genoma Mitocondrial Cromossomo circular 2 origens de replicação 165 kb Dentro da mitocôndria Codifica 37 genes 13 subunidades da fosforilação oxidativa 2 rRNA 22 tRNA Mutações podem levar a várias doenças principalmente neuromusculares A maioria dos produtos genicos mitocondriais só tem funcao dentro da mitocondria e nao atuam sozinhos produtos genicos nucleares sao importados para potencializar ou facilitar sua funcao Em camundongos bois e sapos o mtDNA e semelhante ao de seres humanos indicacao de conservacao basica da estrutura no subfilo vertebrado Peter SNUSTAD D SIMMONS J Fundamentos de Genética 6ª edição Guanabara Koogan 072013 Herança Mitocondrial BOVINOS Alterações do DNA mitocondrial podem ocasionar baixa produção de gordura do leite alterações na composição de carcaça redução da fertilidade BOVINOS A função mitocondrial tem sido apontada como sendo um fator de grande influência no CAR CARdiferenca entre o consumo real e a quantidade de alimento que o animal deveria ingerir baseado no seu peso vivo médio o que permite identificar e selecionar animais mais eficientes sem que haja seleção para maior peso a idade adulta analisar genes envolvidos na função mitocondrial alternativa para identificar marcadores moleculares associados à maior eficiência alimentar FONSECA LFS 2013 Segregação Replicativa Segregação do mtDNA não é tão controlada quanto a do nDNA A cada divisão celular as copias do mtDNA se replicam e se distribuem aleatoriamente nas novas mitocôndrias As mitocôndrias são distribuídas aleatoriamente nas células filhas HETEROPLASMIA Ocorrência de duas variedades distintas de DNA dentro do citoplasma de uma única célula PIERCE BA 2013 Homoplasmia e Heteroplasmia Expressão do fenótipo depende da produção de mtDNA normal e mutante Herança Mitocondrial Herança materna Gargalo genético mitocondrial ovócito em desenvolvimento tem o numero de mitocôndrias reduzido e depois amplificado