Epigenética: Modificações Químicas e Sua Importância na Expressão Gênica

EPIGENÉTICA 2023 Profa MSc Alana Nunes Mendonça Zootecnista Mestre em Nutrição Animal Alterações químicas não genéticas em histonas ou DNA que alteram a função gênica sem alterar a sequência do DNA Regulam a expressão gênica a nível transcricional Ocorrem na formação dos gametas e no desenvolvimento embrionário inicial Importância Permite que as células tenham características diferentes mesmo possuindo o mesmo DNA Fenótipo Genótipo Epigenótipo Epigenoma conjunto de modificações químicas que ocorrem no próprio DNA e na cromatina O QUE É EPIGENÉTICA Herança de estados da cromatina de uma geração celular para a seguinte tanto a sequência do DNA como a estrutura da cromatina são transmitidas fielmente para a próxima geração celular Mitótica Ocorre de célula mão para célula filha Meiótica Ocorre de progenitores para prole na formação dos gametas Transgeracional Ocorre de uma geração para outra HERANÇA EPIGENÉTICA Mudanças herdáveis no genoma que não alteram a sequência do DNA Desde a fecundação até final da vida Exemplos imprinting genômico inativação do cromossomo X progresso de carcinogênese e diversos tipos de doenças e distúrbios Radiação poluição alimentação fumo alterações hormonais temperatura Risco de desenvolvimento de doenças câncer Afetada por diversos fatores MODIFICAÇÕES EPIGENÉTICAS Modificação mais frequente em eucariotos plantas fungos vertebrados e invertebrados Adição de um grupamento metil à posição C5 do anel da citosina formando 5metilcitosina Catalisada pela enzima DNA metiltransferase Ocorre em regiões promotoras início transcrição Mamíferos 60 a 90 de regiões promotoras estão metiladas 1 METILAÇÃO DO DNA Após metilação na região promotora Proteínas presentes na transcrição e RNA polimerase não se ligam ao DNA Gene silenciado 1 METILAÇÃO DO DNA Resultado da metilação do C5 Fatores de transcrição não reconhecem sítio de iniciação da transcrição Gene não transcrito Sítios de iniciação são ocupados por outras proteínas que estimulam condensação da cromatina Inativação do gene 1 METILAÇÃO DO DNA 2 categorias de genes atuando no câncer Protooncogenes estimulam crescimento desordenado das células Supressores tumorais estimulam a apoptose celular Gene TP53 METILAÇÃO X CARCINOGÊNESE Função normal da célula equilíbrio entre hipometilação e hipermetilação Hipometilação Instabilidade cromossômica Ativação de protooncogenes Causa crescimento desordenado das células Hipermetilação Metilação aberrante Inativação de genes supressores tumorais Inativação de genes de reparo METILAÇÃO X CARCINOGÊNESE Histonas proteínas que compõem o nucleossoma Nucleossoma DNA enrolado em um disco proteico formado por 4 pares de histonas Responsável pela condensação do DNA DNA condensado não pode ser transcrito Impede leitura dos genes 2 MODIFICAÇÕES DE HISTONAS As histonas sofrem modificações permitir ou não a transcrição dos genes 1 Acetilação de Histonas Adição de um radical acetil em resíduos de lisina Enzimas chamadas Histona AcetilTransferases HATs Descompactação da cromatina Permite a expressão do gene naquela região Processo reversível Histonas Desacetilases HDAC 2 MODIFICAÇÕES DE HISTONAS 2 Metilação de Histonas Adição de um radical metil em resíduos de aa Enzimas chamadas Histonas MetilTransferases HMTs Ativa ou silencia genes Depende Do resíduo de aa a que se liga lisina eou arginina De quantos metil são adicionados Do local que os metil são adicionados diferentes conformações da cromatina diferentes padrões de expressão gênica 2 MODIFICAÇÕES DE HISTONAS 3 Fosforilação de Histonas Adição de grupo fosfato Em resíduos de serina e treonina Função Sinalização para reparos de danos ao DNA Regulação transcricional por compactação da cromatina Condensação da cromatina durante mitose e meiose Apoptose celular 2 MODIFICAÇÕES DE HISTONAS 4 Ubiquitinação de Histonas Ubiquitina Proteína de 76 aa Ligamse a resíduos de lisina das histonas Afeta enrolamento da cromatina Afeta acetilação e metilação Silenciamento ou ativação de genes 2 MODIFICAÇÕES DE HISTONAS RNAs que não traduzem proteínas MicroRNAs miRNAs Ligamse a RNAm impede tradução de proteínas Piwiintericting RNAs piRNAs Direciona metilação de DNA Long noncoding RNAs lncRNAs Ligase ao DNA e impede que genes sejam lidos 3 RNA NÃOCODIFICANTES Mecanismo epigenético de regulação da expressão gênica IMPRINTING GENÔMICO INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Demonstram que a expressão gênica eucariótica pode ser silenciada sem mudar a sequência de DNA do gene FENÔMENOS EPIGENÉTICOS Nãoequivalência funcional dos genomas paterno e materno Expressão diferencial de genes de acordo com a sua origem parental Resulta na expressão de apenas uma das cópias herdadas de um gene Genes imprinted Um dos alelos é inativado epigeneticamente Gene é formado por 2 alelos 1 do pai e 1 da mãe Grupos metil são acrescentados ao DNA nas regiões reguladoras de genes imprintados em apenas um dos sexos Pode ocorrer modificação de histonas e interferências por RNAs Expressão de genes imprinted Varia entre tecidos estágios de desenvolvimento e espécies IMPRINTING GENÔMICO Algumas das funções associadas aos genes que sofrem imprinting Desenvolvimento Crescimento e proliferação celular câncer Homeostase e Resistência à pressões ambientais 10 genes imprintados em plantas Principalmente no milho 11 genes imprintados Drosophila melanogaster 80 genes imprintados em mamíferos Em bovinos de corte o imprinting genômico contribui para a variância genética de várias características de importância econômica De 8 a 25 da variância genética aditiva total IMPRINTING GENÔMICO Síndrome de Angelman Deleção ou inativação de genes na região 15q11q13 do cromossomo 15 herdado da mãe Retardo mental Epilepsia Dificuldade ou ausência de fala Natureza afetuosa alegre e com sorriso frequente Dificuldade de aprendizado DOENÇAS RELACIONADAS AO IMPRINTING Síndrome de PraderWilli Deleção ou inativação de genes na região 15q11q13 do cromossomo 15 herdado do pai Hipogonadismo Atraso psicomotor Baixa estatura Obesidade Desenvolvimento lento DOENÇAS RELACIONADAS AO IMPRINTING Organismos com sistema de determinação sexual XXXY e XXX0 insetosgafanhoto Genes presentes nos cromossomos sexuais X e Y Fêmeas produziriam dobro de produtos gênicos que os machos É necessário equalizar Inativar um cromossomo X das fêmeas aleatoriamente Corpúsculo de Barr Inativa quase todos os genes presentes INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Em seres humanos iniciase nos primeiros estágios do desenvolvimento embrionário cerca de seis dias após a fertilização Locus chamado Xic Centro de Inativação X Contém o gene XIST responsável por iniciar o processo de inativação Codifica um produto de RNA que cobre o cromossomo X inativo Metilação do cromossomo X ajuda a assegurar a inativação no longo prazo INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Eumelanina determinada por um gene autossômico B responsável pela produção da cor preta Feomelanina determinada por um gene presente no cromossomo X que produz a cor laranja Alelos laranja e nãolaranja Oo Alelo dominante laranja O impede a expressão da cor preta O é epistático em relação ao gene B expressa cor laranja Alelo recessivo nãolaranja o permite a expressão do gene B preto COLORAÇÃO DA PELAGEM EM GATOS Mosaicismo Inativação do X ocorre aleatoriamente Fêmea possui 2 cromossomos X com inativação aleatória Pode ser preta alaranjada ou preta e alaranjada Inativar X Laranja fica inativado expressa o preto Não inativar o X expressa laranja eou preto Macho só tem 1 cromossomo X Pode ser preto OU alaranjado Considerando coloração branca em outro cromossomo Macho pode ser preto e branco OU alaranjado e branco Fêmea pode ser preta alaranjada e branca COLORAÇÃO DA PELAGEM EM GATOS Gato concha de tartaruga ou escaminha manchas pretas e laranjas COLORAÇÃO DA PELAGEM EM GATOS Gatos de 3 cores são sempre fêmeas COLORAÇÃO DA PELAGEM EM GATOS Machos tricolores Síndrome Klinefelter Anomalia cromossômica XXY Testículos menores provável infertilidade e a possível coloração tricolor 1 em cada 3000 tricolores são machos 00003 Gatos machos tricolores Apresentam o preto e o alaranjado como as fêmeas Mais o gene para coloração branca COLORAÇÃO DA PELAGEM EM GATOS COLORAÇÃO BRANCA Gene para manchas brancas Ss Gene para pelagem branca Ww Gene para albinismo Cc Gene C impede a produção de melanina GATO TIGRADO Apenas 2 cores branco e preto Bege é tonalidade do preto GATO RAGDOLL Apenas 2 cores branco e preto Marron é tonalidade do preto COLORAÇÃO DA PELAGEM EM GATOS Testes epigenômicos Detecção precoce do padrão de metilação Farmacologia Utilização de drogas para alterar o padrão de metilação Terapias epigenéticas em teste Tratamento de leucemia com agentes removedores de grupos metil ativam genes de supressão tumoral Tratamento com drogas que removem acetilação de histonas EPIGENÉTICA EM ANÁLISES CLÍNICAS As marcas epigenéticas em mamíferos são deletadas em geral durante a meiose Não são transmitidas à descendência teoricamente Algumas marcas epigenéticas permanecem ou podem ocorrer novamente Epigenética x Desenvolvimento e Desempenho animal Mudanças no padrão epigenético em gametas e embriões são influenciadas por fatores ambientais Seria possível manipular o padrão epigenético por meio de fatores ambientais e manter o padrão na progênie EPIGENÉTICA X PRODUÇÃO ANIMAL