Mutação: Tipos e Consequências Genéticas

MUTAÇÕES 2023 Profa MSc Alana Nunes Mendonça Zootecnista Mestre em Nutrição Animal Mudança na sequência de DNA de um gene Mutação gênica mutação que ocorre na região codificadora de proteína de um determinado gene Importância Fonte primária da mudança evolutiva Surgimento de novos alelos Espontaneamente Sob influência de fatores externos radiação químicos O QUE É MUTAÇÃO Alteração de um único par de bases do DNA ou de um pequeno número de pares de bases adjacentes 2 tipos Substituições de bases Transições Transversões Inserções ou deleções Indel MUTAÇÃO DE PONTO PONTUAL Substituições de bases Transições Substituição de uma base por outra da mesma categoria química Purina é substituída por purina A por G ou G por A Pirimidina é substituída por pirimidina T por C ou C por T Transversões Substituição de uma base de uma categoria química por uma base de outra categoria química Purina é substituída por pirimidinaA por C A por T G por C ou G por T Pirimidina é substituída por purina C por A C por G T por A ou T por G Inserções ou Deleções Indel Ocorre inserção ou deleção de pares de nucleotídeos pares de bases Mais simples Inserção ou deleção de apenas 1 par de base Pode ocorrer com vários pares de bases de uma vez Doenças genéticas Se mutação ocorre em região codificadora de um gene Altera 1 base genética altera leitura do código genético Altera sequência de bases do DNA Pode alterar toda a leitura dos códons do RNAm sequência de 3 bases Mudanças de matriz de leitura frameshift mutations perda completa da estrutura e função das proteínas Mutações sinônimas Mutações de sentido trocado Mutações sem sentido CONSEQUENCIAS FUNCIONAIS DAS MUTAÇÕES DE PONTO Consequências funcionais das mutações de ponto Mutações sinônimas Muda um códon de um aa por outro códon desse mesmo aa Não alteram sequência de aa da cadeia polipeptídica Mutações silenciosas Mutações de sentido trocado O códon para um aa é trocado por um códon para outro aa Mutações não sinônimas Mutações sem sentido O códon para um aa é mudado para um códon de término de tradução fim Término prematuro da tradução podem produzir proteínas inativas Consequências funcionais das mutações de ponto Mutações de sentido trocado O códon para um aa é trocado por um códon para outro aa Mutações não sinônimas 1 Substituição conservativa Substitui um aa por outro aa quimicamente similar Pode não afetar estrutura e função da proteína 2 Substituição não conservativa Substitui um aa por outro aa quimicamente diferente Pode afetar estrutura e função da proteína Ácido glutâmico Valina Altera a forma do eritrócito não transporta O2 ANEMIA FALCIFORME Existem aproximadamente 125 Nanismo Sindactilia casco de mula Deficiência na adesão de Leucócitos Bovina BLAD Complexo de Má Formação Vertebral CVM Alopecia perda de pelo Hipotricose hairlessness Displasia da anca Melanoma DOENÇAS GENÉTICAS E se as mutações ocorrerem em sequências reguladoras e sequências não codificadoras de proteínas partes de um gene que não codificam diretamente uma proteína Geralmente provocam pouca ou nenhuma consequência fenotípica MUTAÇÃO DE PONTO Consequências Abolir ou criar sítios de ligação Mudar o padrão de expressão de um gene Altera a quantidade do produto proteico expresso Altera resposta a estímulos ambientais Bloquear ligação da RNA polimerase Inativa produção de proteína MUTAÇÕES PONTUAIS EM REGIÕES NÃO CODIFICADORAS Erros na replicação do DNA Pareamento errado de bases Reparado pela função de edição da enzima DNA polimerase Bases danificadas oxidativamente Subprodutos do metabolismo aeróbico normal Radicais superóxido 02 peróxido de hidrogênio H2O2 e radicais hidroxila OH Causam dano oxidativo ao DNA ligado a doenças humanas Lesões espontâneas Danos de ocorrência natural ao DNA Despurinação e Despirimidinação Desaminação A mutação é um processo aleatório Qualquer alelo em qualquer célula pode sofrer mutação a qualquer momento MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS 1 Despurinação ou Despirimidinação Perda de uma base purina ou pirimidina Interrupção da ligação glicosídica entre a base e açúcar perda subsequente da base Gera sítios apúricos ou apirimídico qualquer base pode se ligar LESÕES ESPONTÂNEAS 2 Desaminação Perda de grupo amino por reações de hidrólise Adenina Guanina e Citosina Mais comum desaminação de Citosina que produz Uracila LESÕES ESPONTÂNEAS Formação de dímeros de Timina FOTODIMERIZAÇÃO Formação de ligação covalente entre pirimidinas vizinhas CC CT TT Luz ultravioleta Bloqueia replicação do DNA MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS Mutagênese Produção de mutação pela exposição a agentes mutágenos laboratório ou fatores ambientais produzindo organismos mutagenizados Geneticistas MUTAÇÕES INDUZIDAS Reparo por excisão de base ou de nucleotídeo Base ou trecho do DNA é removido e substituído por base ou trecho novo e correto DNA glicosilase corta ligação baseaçúcar Endonuclease AP corta filamento danificado Desoxirribofosfodiesterase remove açúcarfosfato que perdeu a base DNA polimerase preenche com as bases corretas DNA ligase fecha o corte no DNA MECANISMOS DE REPARO DE MUTAÇÃO Reparo por excisão de nucleotídeo 1 Reconhecimento de base ou estrutura da hélice danificadas 2 Montagem de um complexo multiproteico no local 3 Corte do filamento danificado alguns nucleotídeos antes e depois do sítio danificado e remoção dos nucleotídios cerca de 30 entre os cortes 4 Uso do filamento não danificado como molde para a DNA polimerase 5 Ligação dos filamentos MECANISMOS DE REPARO DE MUTAÇÃO Mutações gênicas Alteração na sequência genômica Ocorre dentro de um gene Mutações cromossômicas Alterações na estrutura cromossômica ou no número de cópias de cromossomos em uma célula Abrange múltiplos genes Detectadas por microscopia análises genéticas ou moleculares Causam anomalias em células e na função do organismo Doenças genéticas MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS Alteração no número de cromossomos Alteração na estrutura cromossômica MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS Alterações em conjuntos completos de cromossomos Euploidia aberrante Alterações em partes dos conjuntos de cromossomos Aneuploidia ALTERAÇÃO NO NÚMERO DE CROMOSSOMOS Organismos possuem 1 conjunto de cromossomos Haploiden ou dois conjuntos de cromossomos Diploides2n euploides Organismos com um número maior ou menor do que o normal do conjunto de cromossomos euploides aberrantes Triploide 3n Tetraploide 4n Pentaploide 5n Etc Poliploides organismos com mais de 2 conjuntos de cromossomos 60 das plantas cultivadas produtividade EUPLOIDIA ABERRANTE Um indivíduo de uma espécie normalmente diploide que tenha apenas um conjunto n de cromossomos Machos de abelhas vespas e formigas Machos desenvolvemse por partenogênese sem fecundação Gametas produzidos por mitose MONOPLOIDE Têm múltiplos de conjuntos de cromossomos originários de uma mesma espécie comum em vegetais Banana e melancia comercial Autotriploide Ausência de sementes na fruta Mais saborosas e mais polpa Beterraba açucareira Autotriploide Maior produção de açúcar e peso das raízes AUTOPOLIPLOIDE Tetraplóides 4n Orquídeas flor de maior tamanho mais colorida e mais resistente Rosas folhas e flores maiores Tomate mais rico em vitamina C Gramíneas mais forragem massa verde Seringueira maior crescimento e diâmetro dos vasos maior produção de borracha AUTOPOLIPLOIDE Utilização de Colchicina Alcaloide que impede a formação das fibras do fuso e faz com que os cromossomos não se separem na mitose Tratamentos prolongados podem criar séries numéricas de 4n 6n 8n etc FORMAÇÃO DE AUTOPOLIPLOIDES Têm conjuntos de duas ou mais espécies diferentes Formação de poliploides entre espécies diferentes Plantações modernas Triticale Trigo 6n 42 Centeio 2n 14 Rendimento x Resistência Algodão amendoim aveia café ALOPOLIPLOIDES Envolve a variação de alguns cromossomos e não todo o conjunto cromossômico Organismos diploides Monossômico 2n1 Trissômico 2n1 Nulissômico 2n2 Organismos haploides Dissômico n1 ANEUPLOIDE Fêmea com 44 Autossomos XO Fêmeas estéreis de baixa estatura com frouxidão da pele que se estende entre o pescoço e os ombros Parte de suas funções cognitivas específicas é defeituosa Cerca de 1 em 5000 nascimentos femininos apresenta síndrome de Turner Monossômico Perda de 1 cromossomo 2n1 Ocorre em mulheres Já descrito em camundongos e cavalos SÍNDROME DE TURNER Trissômico Cópia extra de 1 cromossomo 2n1 Trissomia do 21 1 cromossomo 21 a mais Mães mais velhas têm uma proporção maior de bebês com síndrome de Down Frequência de 015 dos nascimentos em humanos raro em animais SÍNDROME DE DOWN Trissômico XXY São do sexo masculino magros com desenvolvimento de mamas pouco testosterona com comprometimento leve do QI e estéreis SÍNDROME DE KLINEFELTER Tipo de anomalia cromossômica envolvendo uma mudança na estrutura do cromossomo Causada por quebras cromossômicas seguidas ou não de reconstituição de maneira anômala Deleções duplicações inversões e translocações cromossômicas Ocorrem em torno de 05 dos recémnascidos Algumas regiões cromossômicas são mais propensas ao rearranjo do que outras Fonte de doenças genéticas e câncer ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Deleção segmento cromossômico é perdido Pode revelar alelos recessivos deletérios Pode causar letalidade Normalmente deleções causam danos ao organismo Muitas deleções estão relacionadas com vários tipos de câncer ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Síndrome CriDuChat Deleção do final do braço curto do cromossomo 5 Retardamento mental severo anomalias faciais ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Duplicação segmento cromossômico é duplicado Ocorre a repetição de genes Poucas síndromes conhecidas A maioria das pequenas duplicações não tem efeito fenotípico ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Síndrome de CharcotMarieTooth Duplicação de um pequeno fragmento na cromátide pequena do cromossomo 17 Doença nervosa degenerativa mais comum Perda de sensibilidade deformidades e perda de massa muscular nas extremidades dos membros ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Inversão Ocorrem duas fraturas em um determinado segmento do cromossomo e sua orientação é invertida Considerando que não há alteração na quantidade de material genético a maioria das inversões não tem efeito fenotípico com raras exceções caso a inversão ocorra dentro de um gene vital ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Hemofilia Tipo A Inversão no cromossomo X que inativa o fator VIII de coagulação O sangue do indivíduo não coagula adequadamente Cerca de 2 da população mundial possui inversões detectáveis por microscopia ótica mas são fenotipicamente normais ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Translocação ocorre quando dois cromossomos não homólogos quebram simultaneamente e trocam segmentos Translocação recíproca segmentos de dois cromossomos diferentes são trocados Translocação Robertsoniana ROB um cromossomo inteiro se conecta a outro Diversas formas de câncer Leucemia e linfoma Infertilidade Abortos e natimortos Anomalias congênitas Esquizofrenia ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS Balanceadas Sem perda ou acréscimo de material genético Sem efeito fenotípico no indivíduo Pode formar gametas danificados Nãobalanceadas Quando a troca de material cromossômico é desigual resultando em genes extras ou ausentes Associada a fenótipos anormais ou letalidade ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS REARRANJOS EQUILÍBRIO DE HARDYWEINBERG Em uma população de TAMANHO GRANDE sob ACASALAMENTO AO ACASO na AUSÊNCIA de MUTAÇÃO MIGRAÇÃO e SELEÇÃO as FREQUÊNCIA GÊNICAS E GENOTÍPICAS permanecem CONSTANTES DE GERAÇÃO EM GERAÇÃO Equilíbrio POPULAÇÃO EM EQUILÍBRIO Ocorreu mudança na frequência alélica MUTAÇÃO Mudança na sequência de base do DNA Alteração permanente no material genético de um indivíduo Origina novos alelos na população Altera a frequência gênica em várias gerações q0010q020 11780 gerações População pode se manter em equilíbrio MUTAÇÃO Mutação não recorrente Ocorre em um gene ou cromossomo na população como um todo Com pouca frequência Mutação de pouca consequência para a população Mutação recorrente Ocorre regularmente com determinada frequência Taxas de 104 a 108gerações Mudanças lentas na frequência gênica Importante para evolução M mocho Taxa variável conforme o ambiente Altasbaixas temperaturas raios X produtos químicos MUTAÇÃO MUTAÇÃO A a u a A v fAp0 faq0 q1 q0 up0 vq0 Dq q1 q0 Dq up0 vq0 p1 p0 up0 vq0 Dp p1 p0 Dpup0 vq0 Se uma população tem frequência do alelo A igual a 030 e sofre mutação com taxa u000002 e v000003 qual será a nova frequência p1 Qual a mudança na frequência MUTAÇÃO A a u a A v fAp0 Dp p1 p0 p1 p0 up0 vq0 Dpup0 vq0 Exemplo q01030070 p1030000002x030000003x070 p1 03000000060000021 p10300015 Δp0000015 MUTAÇÃO Frequências no equilíbrio A a u a A v fAp0 faq0 Equilíbrio não ocorrerá mais mutação ΔpΔq0 up0vq0 qE u uv pE v uv As frequências no equilíbrio dependem da taxa de mutação MUTAÇÃO População em equilíbrio Exemplo qE u uv pE v uv Se u000002 e v000003 quais as frequências alélicas de equilíbrio pE 000003 000003000002 06 qE 000002 000003000002 04