Bioquímica - Beta-oxidação dos Ácidos Graxos

Medicina - UFGC\nAula 16 - Bioquímica\nYahanna Estrela\nBeta-oxidação dos Ácidos Graxos\nRESUMO GERAL\n\n✓ Beta-oxidação é um processo contrário à biossíntese dos ácidos graxos.\n✓ A beta-oxidação também é chamada de ciclo de Lynen.\n✓ É um processo em que ocorre a quebra do ácido graxo através da remoção sucessiva dos carbonos na forma de Acetil-CoA.\n✓ Na beta-oxidação também acontecerá uma sequência de reações químicas enzimáticas, mas para que aconteça a remoção de dois carbonos na forma de Acetil-CoA. Libera FADH2 e NADH.\n✓ Enquanto o Acetil-CoA é o substrate para a síntese de ácidos graxos, a quebra do ácido graxo libera Acetil-CoA.\n✓ O destino Acetil-CoA que foi liberado a partir de uma variável de AG será entrar no ciclo de Krebs para produção de energia.\n✓ A síntese do ácido graxo acontece no citosol das células, já a beta-oxidação ocorre a nível de mitocôndria.\n✓ Portanto, para que a célula faça beta-oxidação, é necessário ter mitocôndria.\n✓ Células que não possuem mitocôndria não conseguem fazer beta-oxidação. Isso remete ao fato de serem essas células as eritrocitos.\n\n✓ A cada remoção de dois carbonos na forma de Acetil-CoA, haverá liberação de NADH e de FADH2, além do liberamento de Acetil-CoA.\n✓ Por exemplo, se tiver um ácido graxo de 16 carbonos (palmitato) deverá-se remover dois de cada vez. Haverá liberação de 8 Acetil-CoA (cada Acetil-CoA tem dois carbonos) e FADH2, portanto 7 -> NADH e 7 FADH2.\n✓ O NADH irá para cadeia transportadora e fosforilação oxidativa e Acetil-CoA irá para ciclo de Krebs.\n✓ Considerando que o FADH2 tem 1,5 ATP e o NADH tem 2,5 ATP, calcule quanto de energia é produzido pelo palmitato.\n\n✓ O ácido graxo quebrado a partir de lipídios é transportado pelo corrente sanguínea como Albumina.\n✓ O AG precisará de reagentes enzimáticas para entrar na mitocôndria. Se tiver menos que 12 carbonos, ele consegue entrar na mitocôndria livremente, sem tempo de reação adicional.\n\n✓ Porém, se for um ácido graxo maior que 14 carbonos, ele precisará de um transportador para entrar dentro da mitocôndria.\n✓ Esse transportador é chamado de carnitina.\n✓ Como o AG tenha uma cadeia ainda maior, mais do que 22 carbonos, ele precisará, inicialmente, ser oxigenado no peroxisoma, para depois agir através da carnitina para ser transportado.\n\nTRANSPORTE ATRAVÉS DA CARNITINA\n\n✓ A primeira coisa necessária para o transporte é a incorporação do CoA ao ácido graxo de cada longa. Isso provoca a carnitina vai transportador do ácido graxo grande quando ele estiver incorporado ao CoA. ✓ Portanto, o primeiro processo que acontecerá é a ativação do ácido graxo de cadeia longa, chamado de incorporação de um CoA.\n✓ Esse processo é realizado pela enzima Acil-CoA sintetase.\n✓ Essa enzima gasta 2 ATP, inicialmente.\n✓ Posteriormente, ela produz muit ATP.\n✓ O ácido graxo incorporado ao CoA passa a ser chamado de acil-CoA graxo.\n✓ Até aqui é o citosol.\n✓ O acil-CoA graxo será o substrato para a ação da enzima CAT-1 ou CPT-1 (carnitina palmitoil transferase 1). Ela é uma enzima localizada na membrana externa mitocondrial.\n\n✓ A CAT-1 pega o acil-CoA graxo e joga ele no espaço intermembranear. Ela vai incorporar ao acil-coa graxo a carnitina.\n✓ É importante incorporar carnitina no acil-CoA graxo pois o transportador que está na membrana interna, a translocase, só conseguirá colocar para matriz mitocondrial um composto que estiver associado a carnitina, pois isso irá incorporar no transporte do ácido graxo dentro da mitocôndria.\n✓ Tem-se agora o Acil-Carnitina graxo. Ele entra na mitocôndria a partir do transportador translocase.\n\n✓ A CAT-2 ou CPT-2 (carnitina palmitoil transferase/carnitina acil transferase) está associada a membrana interna da mitocôndria.\n✓ A função da CAT-2 é retirar quando ele vai ser utilizado nesse processo. Acil-carnitina graxo entra na mitocôndria pela CAT-1, é transformado em acilcarnitina graxo pela CAT-1, e retorna na matriz pela CAT-2 e será utilizado na beta-oxidação.\n\n✓ Quando a carnitina Acil transferase 2 (CAT-2) tira a carnitina, ela regenera a carnitina previamente retirada, que já volta para o espaço intermembranear (pela translocase) para que possa transportar novos ácidos graxos.\n✓ A enzima CAT-1 é a enzima mais importante mais importante, pois ela é enzima reguladora, ela que determina a velocidade de entrada do ácido graxo na mitocôndria e velocidade de beta-oxidação.\n✓ A CAT-1 é inibida pelo malonil-CoA, que é o substrato da biossíntese do ácido graxo. Para que o ácido graxo que está sendo sintetizado no citoplasma não entre na mitocôndria para sofrer beta-oxidação, o Malonil-CoA irá bloquear CAT-1 para impedir que o ácido graxo recém-sintetizado entre na mitocôndria para sofrer oxidação.\n\n✓ Deve-se lembrar de diminuir os 2 ATPs consumidos da produção da beta-oxidação, na ativação dos AG de cadeia longa, quanto somar o saldo energético.\n\n✓ A segunda coisa que deve acontecer é a entrada do Acil-CoA graxo dentro do espaço intermembranear, ao mesmo tempo que o CAT-1 vai incorporar a carnitina no acil-CoA graxo. LIBERAÇÃO DOS AG DOS TAG\n\n✓ Lipases sensíveis ao hormônio removem o AG do C1 ou C3.\n✓ Enzima ativada pelo AMPc.\n✓ Níveis altos de glicose e insulina desfosforilam a enzima.\n✓ Glicerol vai para o fígado para ser convertido em glicerol-fosfato potencializador da síntese de TAG.\n\nDESTINOS DOS AG\n\n✓ Ocorrer na mitocôndria.\n✓ Entram nas células onde são oxidados para produção de energia;\n✓ AG não podem ser combustíveis para os eritrocitos pois estes não tem mitocôndria, nem no SNC.\n\nBETA-OXIDAÇÃO\n\n✓ Ocorre na mitocôndria;\n✓ Fragmentos de 2C são removidos sucessivamente, produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2 a cada ciclo.\n\nMOBILIZAÇÃO DOS LIPIDOS\n\n✓ Ácidos graxos saem dos adipócitos e vão para o sangue onde se ligam à albumina ou soroalbumina para serem transportados até os tecidos onde serão utilizados como combustível, sendo necessários ter mitocôndria.\n\n✓ Ácidos graxos com número de C < 12 -> podem penetrar na mitocôndria.\n✓ Ácidos graxos com número de C >= 14 -> necessitam de transportadores. Para isso é necessário o serviço de enzimas, realizadas pela CAT-2.\n✓ Ácido graxo com cadeia muito longa (>22C) sofre oxidização nos peroxissomas antes de ser encrustado e transferido pela carnitina para a mitocôndria. POR MEIO DE TRANSPORTADOR (L-CARNITINA) A ACIL CARNITINA ENTRA NA MITOCONDRIA\n\nACIL CARNITINA NA MITOCONDRIA É TRANSFORMADA EM ACIL-COA NOVAMENTE PELA ENZIMA CARNITINA ACIL-TRANSFERASE II\n\nACIL-COA DA INÍCIO AO CICLO DO LYNN SOFRENCO DESIDROGENAÇÃO PELA ACIL-COA DESIDROGENASE (LIBERANDO FADH2)\n\nESSE PRODUTO SOFRE HIDRATAÇÃO PELA ENZIMA ENOL-COA HIDRATASE DANDO ORIGEM A HIDROXIACIL- COA\n\nOS PASSOS BÁSICOS DA BETA OXIDAÇÃO\n\n1. Desidrogenação -> acil-CoA desidrogenase\n2. Hidratção -> enoil-CoA hidratase\n3. Desidrogenação -> beta-hidroxiacil-CoA* desidrogenase\n4. Aceltação -> acil-CoA acetiltransferase* ou tiolase\n\nHÁ A LIBERAÇÃO DE ACETIL-COA, NADH E FADH2\n\nDe acordo com a imagem: A beta-oxidação do palmitato (16C) irá liberar 8 acetil-CoA, 7 NADH e 7 FADH2.\nCada FADH2 fornece 2 ATP's quando oxidados pela CoQ da cadeia transportadora de elétrons, portanto: ganho = 14 ATPs.\nCada NADH fornece 3 ATPs quando oxidados pelo Complexo I da cadeia transportadora de elétrons, portanto: ganho = 21 ATPs.\nCada acetil-CoA fornece 12 ATPs quando convertidos em CO2 e H2O pelo ciclo de Krebs, portanto: ganho = 96 ATPs.\nLogo: 14 ATPs + 21 ATPs + 96 ATPs = 131 ATPs. Porém, tem que retirar os 2 ATPs usados no início. Assim, 131 ATPs - 2 ATPs = 129 ATPs. PARA A PROFESSORA, OS VALORES SÃO DIFERENTES:\nA beta-oxidação do palmitato (16C) irá liberar 8 acetil-CoA, 7 NADH e 7 FADH2.\nCada FADH2 fornece 1.5 ATP's, portanto: ganho = 10.5 ATPs.\nCada NADH fornece 2.5 ATPs, portanto: ganho = 17.5 ATPs.\nCada acetil-CoA fornece 10 ATP's pelo ciclo de Krebs, portanto: ganho = 80 ATPs. \nATP's consumidos 2 ATP's inicialmente.\nPortanto: 17.5 + 10 + 80 - 2 = 106 ATPs.\nOXIDAÇÃO DE AG DE CADEIA IMPAR\nOcorre pelas mesmas etapas\nNo entanto, no final forma composto de 3C: Propionil-CoA, que posteriormente será transformado em Succinil-CoA. \nÉ metabolizado em uma via de três reações:\n1. Síntese do metilmalonil-CoA pela enzima propionil-CoA carboxilase\n2. Formação do D-metilmalonil-CoA pela enzima metilmalonil-CoA racemase\n3. Síntese do Succinil-CoA pela enzima metilmalonil-CoA-mutase requer Vitamin B12: pode ser utilizado pelo ciclo de Krebs.