Bioquímica - Metabolismo do Glicogênio

Medicina – UFCG Aula 13 – Bioquímica Yahanna Estrela Metabolismo do Glicogênio RESUMO GERAL ✓ A manutenção dos níveis sanguíneos de glicose é essencial para a vida porque existem células, tecidos, que dependem unicamente da glicose como energia, como o cristalino e várias outras células do organismo. ✓ Por isso que existem diversos mecanismos envolvidos na manutenção dos níveis sanguíneos de glicose, mesmo numa situação de jejum, de dieta low carb ou de exercício físico intenso. ✓ O nível de glicose deve estar adequado na corrente sanguínea para que haja suprimento de glicose para o cérebro, para as hemácias e para células renais. ✓ Quando os níveis de glicose baixam, em uma situação chamada hipoglicemia, muitos indivíduos desmaiam, têm escurecimento da vista, isso é uma forma de “apagar”, de sinalizar que tem algo errado. Em situações de baixa glicose, como longos períodos de jejum ou de dieta low carb, existem fases interativas para manutenção dos níveis de glicose. ✓ O primeiro processo que o organismo faz para manter os níveis de glicose no sangue é a glicogenólise, que é a quebra do glicogênio. Em segundo lugar, quando o glicogênio armazenado no fígado e no músculo se esgota, ocorre a gliconeogênese, em que glicose é formada a partir de aminoácidos. ✓ A glicogenólise e a gliconeogênese são dois processos essenciais para a sobrevivência, porque eles mantêm os níveis de glicose no organismo. ✓ Portanto, em primeiro lugar ocorre a glicogenólise: é degradado o glicogênio que é armazenado no fígado e no músculo. Em segundo lugar ocorre a gliconeogênese: processo que ocorre em dois órgãos principais → fígado e córtex renal. ✓ O que é o glicogênio? É uma estrutura em que se tem moléculas de glicose ligadas em ligação Alfa 1-4 e ramificações de ligação do tipo Alfa 1-6. ✓ As ramificações são importantes porque, por ter essa estrutura ramificada, a síntese e a degradação de glicogênio podem acontecer quase que simultaneamente. ✓ Por exemplo, em uma estrutura da extremidade pode acontecer degradação do glicogênio e na outra ramificação pode acontecer a síntese do glicogênio, de forma que se possa ter o processo de renovação dos estoques de glicogênio de forma contínua. ✓ O glicogênio é a principal forma de armazenamento da glicose nos organismos. ✓ Os órgãos que armazenam são fígado e o músculo esquelético. No entanto, o fígado degrada o glicogênio e consegue liberar a glicose livre para a manutenção dos níveis de glicose no sangue. Já o músculo esquelético não consegue liberar a glicose livre, ele consegue quebrar o glicogênio e liberar glicose 6-fosfato, que é utilizada pelo próprio músculo para realizar glicólise e para a produção de energia. ✓ Portanto, o glicogênio armazenado no músculo esquelético só serve para ele, porque ele libera glicose 6-fosfato, que é utilizada pelo próprio músculo esquelético para realizar glicólise e para a produção de energia. ✓ Já o glicogênio que está armazenado no fígado consegue ser quebrado e liberar glicose livre para manutenção dos níveis sanguíneos e para o suprimento adequado de glicose nos diversos órgãos. ✓ A glicogenólise é um processo de liberação rápida de glicose pelo fígado, e no caso do músculo esquelético, o próprio músculo libera glicose 6-fosfato, utilizada pelo músculo para glicólise e para degradação de energia. ✓ Os dois órgãos que armazenam o glicogênio são músculo e fígado. ✓ Tanto a síntese quanto a degradação do glicogênio ocorrem a nível de citosol das células hepáticas e musculares. ✓ Órgãos do sistema nervoso central, células com pouca ou nenhuma mitocôndria, tais como hemácias e músculo eritrócitos, por exemplo, demais que necessitam de glicose como energia, por isso é essencial manter os níveis sanguíneos de glicose. ✓ A glicogenólise e a gliconeogênese são mecanismos responsivos de regulação de glicose, não dependentes da dieta. ✓ O músculo não libera glicose livre porque não possui a última enzima que faz a liberação de glicose livre → glicose 6-fosfatase. ✓ O fígado possui a enzima glicose 6-fosfatase, portanto, consegue liberar glicose livre, que é utilizada para manutenção dos níveis sanguíneos. ✓ Como é o processo de glicogênese? O glicogênio, armazenado no fígado e/ou no músculo, será, inicialmente, quebrado em glicose 1-fosfato pela glicogênio fosforilase (enzima mais importante do processo de glicogenólise). Posteriormente, será trocada a posição do fosfato, que passa da posição 1 para a posição 6, e em que esse processo de troca é a enzima fosfoglucomutase. Após isso, apenas o fígado consegue 6-fosfato7 conseguirá ser liberada na forma de glicose livre, porque apenas o fígado possui a enzima glicose 6-fosfatase, que atua para esta transformação de glicose livre para atuar na manutenção dos níveis sanguíneos de glicose. ✓ O fígado é o único capaz de realizar o alvorecimento e a velocidade de degradação do glicogênio e a glicogênio fosforilase, que é ativada pela presença de cálcio e pela AMP c e inibido pela insulina. ✓ Já no músculo, o processo para quando chega na glicose 6-fosfato é de energia interna, para produção de energia pelo próprio músculo. ✓ Já é a síntese do glicogênio é um pouco contrária à glicogenólise. Na síntese do glicogênio tem-se que a glicose em excesso será armazenada no fígado e no músculo esquelético. ✓ A glicose, inicialmente, transforma-se em glicose 6-fosfato pela hexoquinase/glicoquinase. Depois, a glicose 6-fosfato se transforma em glicose 1-fosfato pela enzima fosfoglucomutase e, após, a glicose 1-fosfato precisa ser adicionada na molécula (no primer) de glicogênio. Só que a glicose 1-fosfato não consegue ser adicionada no primer de glicogênio. ✓ Para isso, ela precisa ser transformada em UDP-glicose, ou seja, tem que ser adicionando a um radical uridil, porque a glicogênio sintetase, que é a enzima que adiciona moléculas de glicose no primer de glicogênio, só consegue adicionar a glicose no primer na forma de UDP-glicose. A UDP-glicose é o substrato da glicogênio sintetase. ✓ A transformação da glicose 1-fosfato em UDP-glicose ocorre através da enzima glicose 1-fosfatouridil- transferase. ✓ A enzima glicogênio sintetase é importante na regulação do processo de elite de glicogênio. Ela é ativada pela insulina e inibida pelo glucagon e a adrenalina. ✓ Ocorrendo, então, a glicose 6-fosfato é estocada no fígado e no músculo, para ser armazenada na forma de glicogênio e escolhida para reabastecendo energia seja liberada para liberação de glicogênio. ✓ Esses eventos são sempre regulados nesses processos: - a enzima ocorre pelo glucagon e adrenalina, que são estimulados por glicose, glucagon e adrenalina - que são moléculas por meio de terminal de glicose até porque até exclui um erro. ✗ Mais ansiosa é uniforme na elite de glicogênio, que é ativada pela insulina e não tem a função inflamatória pois atuam glucagon e pela adrenalina ao mesmo tempo. ✓ O AMPc é o segundo mensageiro do glucagon e da adrenalina. Quando eles ativam seus receptores acoplados a proteínas Gs, liberam o AMP c, que acaba ativando a glicogênio fosforilase e inibe a glicogênio sintetase. ASPECTOS GERAIS ✓ Organismo humano necessita constantemente de glicose; ✓ Isso acontece pois existem alguns tecidos e órgãos que possuem a glicose como principal fonte de energia, como o encéfalo; ✓ Além disso, a glicose fornece energia para células com pouca ou nenhuma mitocôndria (eritrócitos) e para músculo em exercício físico intenso; ✓ Ela é obtida através da alimentação/dieta rica em carboidratos e da gliconeogênese e da degradação do glicogênio, em casos de deficiência de carboidratos na dieta. ✓ Nem sempre a alimentação é fonte de segura de glicose “Fonte constante de glicose sanguínea é uma necessidade para a vida humana.” ESTRUTURA E FUNÇÃO DO GLICOGÊNIO ✓ Glicogênio é a forma de reserva de glicose; ✓ Encontrado no citoplasma das células hepáticas e musculares na forma de grânulos; ✓ O glicogênio é uma estrutura ramificada, formada por uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação alfa-1,4, que a cada dez resíduos da cadeia principal, possui ramificações com ligação glicosídica alfa-1,6. ✓ A ponte entre extremidade não redutora da degradação e a síntese ocorrem quase que simultaneamente. ✓ Por isso em uma extremidade ocorre degradação e na outra extremidade ocorre síntese. ✓ Isso é importante para não se desfazer todas as reservas num tipo do glicogênio ser terminado. ✓ Glicogenólise é meios de glicose, mas a resposta é lenta. Ocorre após a glicogenólise. ✓ Glicogenólise em máxima rapidez de liberação é resposta da glicose. ✓ Estrutura ramificada do glicogênio permite degradação e sua síntese quase ocorreram várias ramificações simultaneamente. ESTRUTURA E FUNÇÃO DO GLICOGÊNIO ✓ Os estoques estão no músculo esquelético e no fígado ✓ Porém, o músculo esquelético utiliza apenas uma fonte própria de energia, pois ele não consegue liberar glicose livre. Ele libera glicose 6-fosfato, que é utilizada pela próprio músculo para ocorrer glicólise e produção de energia. ✓ Já o fígado consegue liberar glicose livre, pois nele existe a enzima glicose 6-fosfatase, responsável por quebrar o fosfato de carbono 6, liberando glicose. ✓ O glicogênio presente no músculo (400g±1-2%) serve como fonte de ATP durante sua própria contração. ✓ Fígado consegue manter a concentração de glicose sanguínea, principalmente durante jejum (100g±10%). ✓ Estrutura: polissacarídeo de cadeia ramificada formada D-glicose por ligação alfa(1-4) e (1-6) armazenada em grânulos citoplasmaticos. ESTOQUES DE GLICOGÊNIO ✓ Aumentam durante alimentação, pois há liberação de insulina, que ativa a enzima glicogênio sintetase. Essa enzima determina a velocidade da síntese de glicogênio. Ela repõe os estoques de glicogênio. ✓ São esgotados no jejum, pois há liberação de glucagon e adrenalina, que ativam a glicogênio fosforilase, que quebra o glicogênio para que haja liberação de glicose livre. ✓ Estoque muscular só é afetado quando o jejum é prolongado. ✓ Glicogênio muscular é exaurido após exercício intenso ✓ Síntese e degradação ocorrem no citosol de forma contínua. GLICOGENÓLISE ✓ É o processo de degradação do glicogênio, que ocorre no fígado e no músculo. ✓ A primeira enzima que entra em ação e, inclusive, a mais importante: glicogênio-fosforilase. ✓ A glicogênio-fosforilase degrada o glicogênio, liberando glicose 1-fosfato. ✓ A glicose 1-fosfato se transforma em glicose 6-fosfato pela fosfoglucomutase. ✓ A glicose 6-fosfato libera glicose livre através da enzima glicose-6-fosfatase (presente apenas no fígado). ✓ O músculo utiliza a glicose 6-fosfato para a via glicólitica, para a produção de energia. ✓ O processo é estimulado pelo glucagon e pela adrenalina, pois o AMP c e o cálcio ativam a glicogênio-fosforilase. ✓ No músculo não tem glicose-6-fosfatase, por isso não ocorre a conversão de glicose-6-fosfato em glicose. A glicose-6-fosfato entra em via glicolítica e é utilizada como fonte de ATP para contração muscular ✓ A enzima regulada na síntese de glicogênio é a glicogênio sintetase, ativada pela insulina e inibida pelo glucagon e adrenalina. SLIDES Passo 1: Encurtamento de cadeias Glicogênio-fosforilase cliva sequencialmente as ligações glicosídicas a partir da extremidade não redutora, liberando glicose-1-fosfato até que restam 4 unidades glicosila em cada cadeia antes do ponto de ramificação, pois não consegue agir devido impedimento espacial. Passo 2: Remoção das ramificações Oligo-glican-transferase e amilo-glucosidase liberando glicose livre. Passo 3: Conversão de glicose-1-fosfato em glicose-6- fosfato Glicose1-fosfato, convertida pela glicogênio-fosforilase, é transformada em glicose-6-fosfato pela enzima fosfoglucomutase, que é transportada para RE e é convertida em glicose pela glicose-6-fosfatase e a glicose é transportada para citosol. DEGRADAÇÃO LISSOMICA DE GLICOGÊNIO ✓ O processo de síntese e de degradação ocorre no citoplasma, mas pode ocorrer também nos lissossomos. 1-3% do glicogênio é degradado pela enzima lissomica 1-4 glicosidase ✓ Deficiência dessa enzima gera acúmulo de glicogênio em vacúolos e uma doença de Pompe. REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO ✓ Tem que ser firmemente regulada para manter os níveis de glicose ✓ Alimentação: aumenta a síntese de glicogênio. Isso ocorre porque libera insulina, que ativa a glicogênio sintetase. ✓ Jejum: aumenta a degradação de glicogênio. Isso ocorre porque libera glucagon e adrenalina, que ativam a glicogênio fosforilase. ATIVAÇÃO DA DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO Glucagon e adrenalina ativam receptores acoplados a Gs. Ao ativarem, aumentam os níveis de AMPc, ativando a glicogênio fosforilase. A ativação dessa enzima ocasiona degradação do glicogênio. INIBIÇÃO DA SÍNTESE DO GLICOGÊNIO PELA VIA DO AMPC O glucagon e adrenalina se ligam a proteína G, sinalizando que o glicogênio tem que ser degradado; Inibe síntese do glicogênio. REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE GC EM ESTADO ALIMENTADO ✓ A insulina ativa a glicogênio-sintetase e inibe a glicogênio-fosforilase. ✓ Glicogênio-sintase no fígado e músculo é ativada por glicose-6-fosfato. ✓ Já a glicogênio-fosforilase é inibida por glicose-6-fosfato, bem como por ATP. ATIVAÇÃO DA GLICOGENÓLISE PELO CA++ ✓ A presença de cálcio indica atividade física muscular, sendo necessário energia. ✓ O cálcio ativa a glicogênio → ativa a glicogênio-fosforilase. ✓ O Ca++ liberado no citoplasma das células musculares em resposta a estímulos nervoso e humorais ao repousar a ativação do receptor alfa-1 adrenérgico. ✓ Liga-se a calmodulina esse complexo liga-se ativando a fosforilase-cinase b. SÍNTESE DO GLICOGÊNIO ✓ Prolongamento de cadeias polisacarídeas pré-existentes (primer de glicogênio) na extremidade não-redutora; ✓ Inclusão em ação da glicogênio sintase em UDP glicose por ação da glicogênio-sintase (enzima reguladora); ✓ Quando atinge 11 resíduos em comprimento a amilo-transferase (enzima ramificadora) quebra e forma ligações alfa1-6 (ramificação). Produção de UDP-G: GLICOSE + ATP → GLICOSE 6-FOSFATO + ADP + H+ G6P → GLICOSE 1-FOSFATO G1P + UTP → UDP-G + PPi ✓ UDP-G é substrato da glicogênio sintase, a enzima que efetivamente catalisa a síntese. ✓ A adição de moléculas de glicose no primer de glicogênio obedece a extremidade não redutora, portanto a síntese será a partir da extremidade não redutora. ✓ A glicogênio sintase transfere resíduos de glicose do UDP-glicose para a OH do C4 em uma das extremidades não redutoras do primer de glicogênio formando ligações glicosídicas alfa1-4. SÍNTESE Glicogênio (n + 1 resíduos de glicose) UDP Glicogênio Sintase (n resíduos de glicose) UDP-Glicose PP i UTP UOP-glicose pirofosforilase Glicose 1-fosfato fosfoglicomutase Glicose 6-fosfato ADP ATP Glicoquinase Glicose REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO GLUCAGON EPINEFRINA Glicogênio sintase (inativa) INSULINA GLUCAGON EPINEFRINA Fosforilase a (ativa) ✓ O glucagon e a adrenalina: inativam a glicogênio-sintetase e ativam a glicogênio-fosforilase. ✓ A insulina: ativa a glicogênio-sintetase e inibe a glicogênio fosforilase.