Bioquímica - Via das Pentoses Fosfato

Medicina – UFCG\nAula 14 – Bioquímica\nYahanna Estrela\nVia das Pentoses Fosfato\n\nRESUMO GERAL\n\nA via das pentoses fosfato é muito importante para as células, principalmente para os glóbulos vermelhos, para os eritrócitos e para outras células envolvidas na síntese de hormônios, de ácidos graxos e outras funções.\n\nUm dos objetivos dessa via é produzir monossacarídeos de 5 carbonos, que são as pentoses.\n\nA principal pentose é a ribose, que é utilizada pelo organismo para síntese de nucleotídeos e para o processo de divisão celular.\n\nPortanto, um dos objetivos da via das pentoses fosfato é produzir a ribose 5-fosfato, que é utilizada pelo organismo para síntese de nucleotídeos e para o processo de divisão celular.\n\nO segundo objetivo da via das pentoses fosfato é produzir uma molécula de alto potencial redutor: NADPH. Ele é utilizado por diversas células, para diversas funções biológicas, como sistema antioxidante, síntese de ácido graxo, síntese de hormônios e de várias outras moléculas.\n\nOs principais órgãos/tecidos/células que seguem a via das pentoses fosfato: eritrócitos, glândula adrenal, tecido adiposo, gônadas e fígado.\n\nOS ERITRÓCITOS E A VIA DAS PENTOSES-FOSFATO:\n\n90% da glicose do eritrócito é utilizado para fazer glicólise anaeróbica. Essa glicose anaeróbica será a fonte de energia, visto que o eritrócito não tem mitocôndria e não tem como fazer ciclo de Krebs e nem cadeia transportadora de elétrons.\n\nOs outros 10% da glicose entrando na rota da via das pentoses fosfato serão utilizados para produzir ribose-5-fosfato, e principalmente, a substância NADPH. É importante produzir NADPH pelo eritrócito porque é de uma molécula muito exposta aos radicais livres derivados do oxigênio, chamados de espécies reativas de oxigênio. No eritrócito existem sistemas antioxidantes, que são desenvolvidos e aperfeiçoados para proteger a hemácia dos radicais livres de oxigênio, das espécies reativas de oxigênio.\n\nO NADPH é precursor e substrato essencial para formação da glutationa reduzida, chamada de GSH. A glutationa reduzida serve para neutralizar as espécies reativas do oxigênio, evitando os danos causados pelos radicais livres no estresse oxidativo. Portanto, sem NADPH há a glutationa oxidada, e, infelizmente não consegue eliminar espécie de oxigênio e fatalmente poderá ocorrer hemólise até o desenvolvimento de uma anemia hemolítica. Por isso a importância da via das pentoses-fosfato para a sobrevivência das hemáticas.\n\nExistem outras fontes NADPH, porém não hemáticas, a única fonte é a via das pentoses fosfato.\n\nO NADPH possui várias funções: a síntese de gordura, a síntese de ácido graxo, a defesa do estresse oxidativo, a redução do peróxido de hidrogênio (feito pelo sistema antioxidante da glutationa), é importante para o citocromo CYP450 que é metabolismo de drogas, de medicamento e do próprio organismo, pelo metabolismo de drogas, de medicamento, no fígado e também no sistema antioxidante da glutationa reduzida. DEFICIÊNCIA NA GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (PRINCIPAL ENZIMA DA PARTE OXIDATIVA).\n\nO principal sintoma que essas pessoas possuem é anemia hemolítica. Ao se ter deficiência na glicose-6-fosfato-desidrogenase, haverá deficiência na produção de NADPH, que ocasionaria deficiência na formação de glutationa reduzida, havendo necessário oxidação, mas produzi-se de espécies reativas de oxigênio e mais lesão celular, que na maioria das vezes é caracterizado por anemia hemolítica.\n\nQuando o paciente que tem deficiência na glicose-6-fosfato-desidrogenase é exposto a determinados alimentos, como fava, a depender medicamente, como do maracujá, antibióticos, e/ou a medicamentos, o original estresse oxidativo e a hemólise.\n\nA especulação ativa oxigênio gera lesão celular e anemia hemolítica. Portanto, pacientes com deficiência na glicose-6-fosfato-desidrogenase devem receber cuidados redobrados, mesmo quando estão sãos e dependendo de quando.\n\nVISÃO GERAL\n\nOcorre no citosol.\n\nDas reações de oxidação irreversíveis seguidas de uma série de interconversões reversíveis de açúcar-fosfato.\n\nNenhum ATP é consumido ou produzido.\n\nUso metabólico de açúcares de 5 C.\n\nProduz ribose-5-fosfato (utilizada na síntese de nucleotídeos).\n\nProduz 2 NADPH (substância com alto potencial redutor).\n\nOcorre fígado, tecido adiposo, adrenal, gônadas e eritrócitos.\n\nGLICOSE COMO COMBUSTÍVEL\n\nA glicose é convertida em glicose 6-fosfato pela glicoquinase ou hexoquinase.\n\nNos músculos de tecidos animais, o principal destino catabólico da glicose-6-fosfato é a degradação glicolítica e glicosilação, a forma anaeróbica não atua, não ocorre no ciclo de Krebs, tendo como objetivo a produção de ATP.\n\nPortanto, há oxidação de glicose-6-fosfato em pentoses através da via das pentoses fosfat. VIA DAS PENTOSES FOSFATO\n\n1. NADPH:\n- Reduções biossintéticas: Síntese de gorduras, colesterol e hormônios esteroides\n- Defesa contra os efeitos deletérios do oxigênio reativo\n\n2. Produção de Pentoses (Ribose-5):\n- Síntese de Nucleotídeos\n- Síntese de Coenzimas\n\nAs células em divisão rápida, como aquelas da pele, da medula óssea e da mucosa intestinal, usam pentoses para sintetizar RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, FADH2 e coenzima A.\n\nEm outros tecidos, como principal da via das pentoses não só as pentoses, mas o NADPH, que é empregado na reduções biossintéticas, na defesa contra efeitos deletérios dos radicais do oxigênio como fígado, tecido adiposo, glândula mamária utilizam o NADPH na síntese de ácido graxo.\n\nREAÇÕES DE OXIDAÇÃO IRREVERSÍVEIS\n\nPois oxidação da via consiste em três reações que leva a formação de ribose-5-fosfato, CO2 e NADPH\n\nPor isso para iniciar uma fonte NADPH para ser oxidado, isso leva uma metabólica de alto potencial redutor.\n\nImportante nos locais de síntese de hormônios esteróides\n\nReação 1: Desidrogenação da glicose-6-fosfato\n- Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) catalisa a reação irreversível da glicose-6-fosfato em 6-fosfogluconolactona.\n- Ponto de regulação da via.\n- Produz o primeiro NADPH.\n- NADPH é um inibidor da enzima, se estiver em grandes quantidades.\n\nInsulina aumenta a expressão de G6PD → no estado alimentado ocorre a via das pentoses fosfato.\n\nFluxo da via não é estado alimentado.\n\nReação 2: Formação de ribulose-5-fosfato\n- A 6-fosfogluconolactona é hidrolisada pela 6-fosfogluconolactona-hidrolase em 6-fosfogluconato e transformada em ribulose-5-fosfato pela 6-fosfogluconato desidrogenase.\n\n✓ O NADPH é essencial para formar a glutationa reduzida (GSH), através glutationa redutase. A glutationa redutase pega a glutationa oxidada (GSSG) e transforma em glutationa reduzida (GSH), pois é a forma reduzida que neutraliza as espécies reativas de oxigênio.\nSe há deficiência de G6PD, terá deficiência de NADPH, consequentemente terá deficiência de glutationa reduzida.\n\nUSOS DO NADPH\n\n1. Biossintese redutora:\n- NADPH é uma molécula de alta energia com alto potencial redutor podendo ser usada para reações que demandam alto poder redutor de um doador\n\n2. Redução do H2O2\n- É um ERO formado como subproduto do metabolismo aeróbico\n- Pode causar danos graves ao DNA\n- NADPH proporciona elétrons para redução do peróxido de hidrogênio\n\n3. Sistema citocromo P-450 monoxigenase\n- O NADPH proporciona equivalentes redutores para reações que precisam de O2\n- Redução do O2 em RL (superóxido) depende da NADPH-oxidase e do NADPH\n- Deficiência na NADPH-oxidase causa Doença granulomatosa crônica com infecções persistente\n\n4. Fagocitose por leucócitos\n- Mecanismos dependentes de O2: NADPH-oxidase e MPO\n- Redução do O2 em RL (superóxido) depende da NADPH-oxidase e do NADPH\n- Deficiência na NADPH-oxidase causa Doença granulomatosa crônica com infecções persistente\n\n5. Sintese de Óxido Nítrico\n- NADPH é substrato para síntese de NO\n- NOSe, NOSn, NOSi\n\nAÇÕES E FUNÇÕES DO ÓXIDO NÍTRICO (NO)\n- O ONOO- promove peroxidação dos lipídios da membrana de agentes invasores, o que altera a permeabilidade das membranas celulares e leva à morte celular -> choque endotóxico.\n- O óxido nítrico é mensageiro em processos de transdução de sinal;\n- Vasodilatação/regulação da TA;\n- Inibe a ativação, adesão e agregação plaquetária;\n\nDEFEICIÊNCIA NA G6PD E HEMÓLISE\n- O NADPH das hemácias é proveniente da via das pentoses. Se não há G6PD, não há NADPH e não há glutationa reduzida (GSH), havendo estresse oxidativo.\n- Doença hereditária que se caracteriza por anemia hemolítica por incapacidade de desintoxicar agentes oxidantes\n- 400 milhões no mundo inteiro (7% da pop mundial)\n- Verifique média, África e Ásia.\n\n- Como o glóbulo vermelho não possui núcleo e, assim, não dispõe do ciclo de Krebs, aproximadamente 90% da G6PD é metabolizado para via anaeróbica de Embden-Meyerhof, que produz a energia 1 mol de lactato. \n- Os 10% restantes são metabolizados por meio do chido ciclo das pentoses, onde a G6PD, que em níveis normais induz a redução à nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-fosfato (NADPH)\n\n- Mantenha um potencial redutor, impedindo a oxidação da hemoglobina, mantendo a integridade do eritrócito e a função celular.\n- Quando diminuído o EDO, haverá destruição dos eritrócitos, principalmente se houver exposição a agentes oxidantes (químicos ou alimentares), na presença de infecções ou acidos e, principalmente, no período neonatal, como a caracterizada clínica de uma anemia hemolítica.\n\nOs eritrócitos são totalmente dependentes da via das pentoses-fosfato para suprimento de NADPH (não tem fonte alternativa de NADPH). Logo, deficiência na G6PD prejudica a capacidade de produzir NADPH e como o sistema antioxidante glutationa não funciona e a célula fica suscetível a estresse oxidativo e hemólise.\n\nParticularmente após a administração de certas drogas, durante infecções, ação diabética, no período neonatal e se acha, também, quando aos alguns alimentos, como o feijão fava – aumenta o E.O. VIA CONTRA OS EFEITOS DELETÉRIOS DO OXIÊNIO\n\nSintomas Clínicos de acordo com a Atividade da Enzima\n\nClass I:\n- Muito graves (Anemia hemolítica crônica) <10%\n\nClass II:\n- Graves (Anemia hemolítica episódica) <10%\n\nClass III:\n- Moderados 10-60%\n\nClass IV:\n- Ausentes >60%\n\nDrogas que podem desencadear hemólise na deficiência de G6PD\n\nAntimaláricos\n- Primaquina\n- Panaquina\n- Cloroquina\n\nSulfona e sulfona\n- Sulfapirina\n- Sulfalazina\n- Sulfonamidos\n- Sulfocetamida\n- Sulfadiazina\n- Disulfona\n- Sulfametoxazol\n- Sulfadiazina\n\nAnalgésicos\n- Aspirina\n\nAnti-helmínticos\n- Nifuratel\n\nMiscellaneous\n- Vitamina K e análogos\n- Natania\n- Probenecid\n- Dimercaprol\n- Azul de metileno\n- Ácido ascórbico\n\nAntibacterianos\n- Ciprofloxacina\n- Cloranfenicol\n- Ácido nalidíxico\n- Nitrofurano (nitrofurazona, furazolidona, nitrofurantoína)\n