Nutrigenética: Interação entre Hábitos Alimentares e Perfil Genético Individual

R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 REVISÃO Revista Brasileira de Biociências Brazilian Journal of Biosciences httpwwwufrgsbrseerbioojs ISSN 19804849 online 16792343 print Nutrigenética a interação entre hábitos alimentares e o perfil genético individual RESUMO Nutrigenética a interação entre hábitos alimentares e o perfil genético individual Doenças como aterosclerose diabetes obesidade e câncer são importantes problemas de saúde publica para as quais a dieta possui uma forte influência No entanto estudos recentes demonstram que nem todos respondem da mesma maneira ao mesmo hábito alimentar A nutrigené tica é baseada em observações das respostas individuais à determinada modificação na dieta e também em hipóteses que estas diferentes respostas sejam associadas à presença ou ausência de marcadores biológicos específicos Embora o nascimento desta área tenha ocorrido inicialmente com o estudo de mutações causadoras de doenças monogênicas atualmente o foco se encontra em polimorfismos genéticos que poderiam então predizer a resposta individual à dieta Desta maneira a nutrigenética de características multifatorias está em grande expansão com um grande número de trabalhos sendo publicados por vários grupos de pesquisa do mundo Com o objetivo de apresentar este campo de pesquisa aos profissionais que trabalham com nutrição e saúde pública e possibilitar o conhecimento dos mais recentes dados publicados na literatura internacional este artigo revisa os resultados disponíveis sobre nutrigenética e sua influência em características como o perfil lipídico perda de peso diabetes mellitus tipo 2 dano de DNA e câncer Palavraschave nutrição personalizada perfil lipídico obesidade diabetes câncer ABSTRACT Nutrigenetics the interaction between diet habits and the individual genetic profile Diseases as atherosclerosis diabetes obesity and cancer are big public health problems to which diet has a strong influence However recent studies show that people do not answer in the same way to a food habit Nutrigenetics is based in observations of the individual answers to dietary interventions and also in hipotesis that this diferences are associated to presence or absence of specific biological markers Although the birth of this field has been ocurred with the studies of mutations causing monogenic disorders currently the focus is on genetic polymorphisms that could predict the individual answer to diet So the field of nutrigenetics of multifactorial characteristics is on large expansion with a big number of published articles by several research groups in the world With the aim of presenting this research field to those working with nutrition and public health and enable the knowledge of the most recent published data on international literature this article reviews available results about nutrigenetics and its influence on the lipid profile weight loss type 2 diabetes mellitus and cancer Key words personalized nutrition lipid profile obesity diabetes cancer Jaqueline Bohrer Schuch1 Francine Voigt1 Sharbel Weidner Maluf2 e Fabiana Michelsen de Andrade1 1 PróReitoria de Pesquisa Tecnologia e Inovação PROPTEC Universidade Feevale RS 239 no 2755 B Vila Nova CEP 93352 000 Novo Hamburgo RS Brasil 2 Serviço de Genética Médica Hospital de Clínicas de Porto Alegre HCPA Rua Ramiro Barcelos 2350 CEP 90035903 Porto Alegre RS Brasil Autor para contatoEmail fabianaandradefeevalebr Submetido em 07 de agosto de 2009 Recebido após revisão em 03 de dezembro de 2009 Aceito em 27 de janeiro de 2010 Disponível em httpwwwufrgsbrseerbioojsindexphprbbarticleview1332 INTRODUÇÃO Nutrigenética x Nutrigenômica O sucesso obtido com o projeto genoma humano aliado a poderosas ferramentas de biologia molecular tem impulsionado uma nova era na medicina e na nutri ção possibilitando o desenvolvimento de dois conceitos ou disciplinas emergentes de estudo que envolvem a interação entre nutrição genética e qualidade de vida chamadas de nutrigenética e nutrigenômica Estas áreas da ciência têm tentado explicar o motivo da grande varia ção interindividual na resposta a intervenções dietéticas ou a hábitos alimentares Apesar de estes dois conceitos estarem associados e muitas vezes serem vistos como um só eles apresentam definições e objetivos distintos Ordovas 2004 O termo nutrigenética referese às interações entre hábitos dietéticos e o perfil genético de cada indivíduo Assim ela é baseada em observações das respostas in dividuais à determinada modificação na dieta e também em hipóteses que estas diferentes respostas sejam asso ciadas à presença ou ausência de marcadores biológicos específicos geralmente polimorfismos genéticos que poderiam então predizer a resposta individual a dieta Ordovas 2004 Com isso será possível no futuro a prescrição de uma dieta personalizada de acordo com a constituição genética do paciente Ordovas Corella 2004 O termo nutrigenômica por outro lado referese às influências de fatores dietéticos sobre o genoma humano Assim o foco principal é a investigação de como os nutrientes modificam a expressão gênica nas células e nos tecidos de interesse Ordovas 2004 per mitindo assim uma melhor compreensão de como os componentes alimentares afetam as rotas metabólicas e o controle homeostático Muller Kersten 2003 Ao contrário da nutrigenética a nutrigenômica não é focada nas diferenças interindividuais em relação aos efeitos 74 Schuch et al R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 dos nutrientes mas sim nas diferenças entre condições dietéticas e suas associações com fenótipos metabólicos de células e tecidos específicos Fenech 2008 A nutrigenética aborda estudos das diferenças entre indivíduos em relação à resposta a um nutriente ou uma dieta em particular enquanto a nutrigenômica estuda as diferenças entre os nutrientes com relação à expressão gênica Ordovas 2004 Mesmo apresentando objetivos imediatos distintos a expectativa a respeito destas duas abordagens é que seja possível identificar uma grande variedade de genes cuja expressão possa ser modificada por componentes alimentares a fim de serem incorpo rados em estratégias nutricionais visando melhorar a qualidade de vida otimizando a saúde e prevenindo doenças Gillies 2005 Mutações polimorfismos e doenças com causas ou influências genéticas O termo mutação descreve um evento em nível molecular ou seja uma variação da seqüência de nu cleotídeos da molécula de DNA que pode ou não ter uma conseqüência na proteína Além disto para que seja denominada de mutação esta modificação deve ser rara na população com freqüência menor de 1 Strachan Read 2003 Quando possuem um grande efeito sobre a proteína as mutações levam a patologias graves ou de início precoce e portanto este tipo de variação está relacionado à causa de doenças monogênicas que são doenças genéticas causadas exclusivamente por defeitos em um único gene Quando uma variação em nível de DNA se torna comum na população ocorrendo com uma freqüência superior a 1 esta variação não é mais denominada de mutação mas sim de polimorfismo Strachan Read 2003 O seqüenciamento do genoma humano demonstrou que a variabilidade polimórfica é a regra e não a exceção nos genes de nossa espécie uma vez que existe pelo menos um polimorfismo a cada 300 pares de bases em um genoma de aproximadamente 312 bilhões de nucleotídeos Ke et al 2008 As formas mais comuns de polimorfismos de DNA são deleções substituições de base única ou SNPs do inglês Single Nucleotide Polymorphisms ou variações no número de seqüências repetidas VNTRs e microsatélites Doenças associadas a polimorfismos genéticos são denominadas de multifatoriais pois são causadas por um grande con junto de fatores ambientais e pelo somatório de vários alelos de diferentes genes relacionados aumentando a suscetibilidade para a patologia Independente de uma variação no genoma ser uma mutação ou um polimorfismo sua denominação segue algumas regras Utilizase uma numeração que está relacionada à posição do nucleotídeo no gene ou do aminoácido na proteína além da troca de nucleotídeos ou de aminoácidos sendo que o primeiro a ser escrito é o mais comum e o segundo o mais raro Desta ma neira um polimorfismo denominado por exemplo de Ser19Trp tratase de uma troca do aminoácido serina Ser por triptofano Trp na posição 19 da proteína Assim existem os alelos 19Ser e 19Trp na população o que conseqüentemente ocasiona a existência de três genótipos possíveis denominados de SerSer SerTrp e TrpTrp Da mesma maneira a existência de dois alelos e três genótipos possíveis é a mesma para polimorfismos denominados em nível de DNA como por exemplo c158t que se trata da troca de uma citosina c por uma timina t na posição 158 do gene em questão O nascimento e o desenvolvimento da nutrigenética das doenças monogênicas às multifatoriais Mesmo sem ganhar esta denominação podese pen sar que a nutrigenética nasceu no ano 510 aC quando Pitágoras descreveu o favismo como uma patologia desenvolvida por alguns indivíduos suscetíveis quando estes ingeriam feijãofava Atualmente esta doença já possui suas bases moleculares conhecidas que estão relacionadas com a deficiência da enzima G6PD OMIM 2007a e sabese que estes indivíduos desenvolvem os sintomas quando ingerem não somente o feijãofava mas também outros alimentos e alguns fármacos Além desta patologia algumas outras doenças genéticas possuem influência da nutrição mesmo pertencendo à classe de doenças monogênicas que são aquelas causadas por mutações em um único gene Bons exemplos são a galactosemia OMIM 2007b e a fenilcetonúria OMIM 2007c Ambas são características raras que devido a de feitos enzimáticos levam respectivamente ao acúmulo de galactose e fenilalanina no sangue fazendo com que o risco de retardo mental e dano neurológico aumente se não diagnosticado e tratado precocemente Uma maneira nutricional de tratar estas doenças monogênicas está baseada em uma dieta restrita em galactose e lactose para a galactosemia e com baixo teor protéico para a fenilcetonúria Mutch et al 2005 Por outro lado as doenças que alcançam propor ções epidêmicas no mundo ocidental como o câncer a obesidade a diabetes e as doenças cardiovasculares são doenças multifatoriais ou seja sua etiologia está relacionada tanto a fatores ambientais quanto genéticos e estes últimos em grande número Mutch et al 2005 Nestes casos a análise de um único fator seja este ge nético ou ambiental não fornece indicativos suficientes que se associem ao risco de desenvolvimento da doença e portanto possam ser utilizados para a prevenção da mesma Para esta classe de doenças é necessário conside rar não somente os hábitos de vida de um indivíduo mas também o perfil genético específico e como este responde aos desafios ambientais dentre estes as modificações nutricionais van Ommen 2004 Assim nos últimos anos a área da nutrigenética tem se tornado muito mais abrangente no sentido de estar se tornando focada principalmente em características multifatoriais e na maneira e magnitude com que cada hábito alimentar influencia indivíduos com diferentes 75 Nutrigenética interação entre dieta e genes R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 perfis genéticos Com o conjunto de dados que se es pera obter neste campo será possível no futuro uma intervenção dietética personalizada de acordo com cada perfil genético individual o que possibilitará uma grande melhoria na prevenção primária de doenças multifatoriais Mutch et al 2005 METODOLOGIA DE REVISÃO E OBJETIVOS Uma vez que um grande volume de dados já se en contra disponível na literatura o objetivo deste artigo é fazer uma revisão das investigações de nutrigenética associadas a características como o perfil lipídico como indicador de risco para doenças coronarianas bem como com outras doenças multifatoriais como obesidade dia betes mellitus tipo 2 dano de DNA e câncer É importante lembrar que o presente trabalho está focado na área da nutrigenética e não da nutrigenômica cujos conceitos fo ram apresentados anteriormente Por isso não abordamos nessa revisão as interações entre moléculas originadas da dieta e o genoma Os dados revisados aqui demonstram qual é o conjunto de variantes genéticas presente em um paciente que está relacionado à melhor resposta a uma determinada intervenção nutricional Como não existem estudos em populações brasileiras foram utilizados dados de outras populações Primeiramente fundamentamos a importância dos genes estudados para cada característica e logo após os dados de nutrigenética foram revisados e dispostos em tabelas assim constituídas populaçãopaís de origem método de investigação nutricional nomes dos genes investigados e respectivo polimorfismo Desta maneira o conjunto de dados das tabelas demonstra o perfil genético esperado para indivíduos que terão uma boa resposta à dieta em questão A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases de dados PubMed e Scielo utilizando artigos sobre nutri genética publicados entre os anos de 1997 e 2009 Foram incluídos nesta revisão somente dados de investigações primárias de estudos in vivo com humanos independen temente do desenho utilizado para o estudo A NUTRIGENÉTICA NA LITERATURA INTERNACIONAL DADOS DISPONÍVEIS PARA AS CARACTERÍSTICAS SELECIONADAS Perfil lipídico O conhecimento genético sobre a determinação dos níveis de lipídeos e lipoproteínas envolvidas no processo aterosclerótico tem tido um grande avanço nas últimas décadas Um grande número de polimorfismos tem sido analisado e suas influências sobre alterações do perfil lipídico e CAD vem sendo amplamente divulgadas de Andrade Hutz 2002 Topol et al 2006 A área da nutrigenética na qual existe o maior número de investigações é justamente no campo relacionado a intervenções dietéticas com o objetivo de melhora do perfil lipídico Este conjunto de dados está apresentado na tabela 1 que demonstra os resultados disponíveis até o momento na área da nutrigenética relacionada ao perfil lipídico Nesta tabela estão apresentados para cada investigação a origem étnica da amostra investigada qual a metodologia de investigação nutricional o gene investigado com seu respectivo polimorfismo e quais os genótipos relacionados com uma maior ou menor resposta ao consumo dietético É importante ressaltar que até o momento somente uma investigação foi realizada em população brasileira ou sulamericana e portanto a grande parte dos dados disponíveis na literatura não pode ser extrapolada para pacientes brasileiros Diabetes mellitus não insulinodependente dm tipo 2 e obesidade Vários genes de suscetibilidade envolvidos na regula ção do metabolismo lipídico e na sensibilidade à insulina têm sido demonstrados como moduladores do risco para o começo da doença Proteínas produzidas por estes genes possuem funções relacionadas com a síntese de ácidos graxos e resistência à insulina SREBPs Shimano et al 1997 Laudes et al 2004 catabolismo de ácidos graxos e sensibilidade à insulina PPARs Mutch et al 2005 resposta à insulina IFABP Mutch et al 2005 e genes relacionados ao metabolismo lipídico como das apolipoproteínas B e E A tabela 2 mostra algumas evidências preliminares que sugerem que estes genes estão relacionados à reposta à dieta e assim demons tram importantes interações entre o genótipo e a nutrição como fatores com influência sobre o metabolismo de indivíduos com DM2 Com relação à obesidade o controle da necessidade de ingestão alimentar é profundamente afetado por po limorfismos em genes codificadores de receptores ou de peptídeos sinalizadores periféricos como por exemplo a insulina a leptina e a adiponectina e com a homeostasia energética como o gene PLIN e os genes UCPs e conse qüentemente o consumo dietético total e a saciedade para diversos alimentos podem ser influenciados pelos efeitos destes genes Ferguson 2006 A tabela 2 resume dados de influências destes e de outros genes sobre a perda de peso após intervenções dietéticas Em um recente estudo de revisão Adamo Tesson 2007 discutem a atuação de diversos genes na obesidade e na perda de peso após modificações nutricionais Além dos genes citados na ta bela também são apresentados polimorfismos nos genes da leptina e seu receptor apolipoproteína AV e receptor 2C de serotonina como fatores com grande influência na magnitude da perda de peso após um período de redução do teor calórico da dieta Dano de DNA e câncer O risco de câncer está relacionado com a taxa de 76 Schuch et al R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 Tabela 1 Resumo dos resultados sobre nutrigenética do perfil lipídico POPULAÇÃO METODOLOGIA GENE1 POLIMORFISMO rs TAMANHO AMOSTRAL INVESTI GADO RESULTADOS REFERÊNCIA Ggenótipos relacionados Efeito sobre o perfil lipídico Israel Aumento diminuição do consumo de gordura saturada APOE E2 E3 E4 rs 429358 e rs 7412 214 Não houve diferenças na resposta à dieta entre genótipos Friedlandar et al 2000 Reino Unido FFQ APOE E2 E3 E4 rs 429358 e rs 7412 132 E3E4 e E4E4 Outros genótipos de LDLC com consumo de gordura saturada não observado Loktionov et al 2000 Espanha2 28 dias dieta rica em gordura saturada 28 dias NCEPI 28 dias dieta rica em MUFA APOB c2488t rs13306193 72 cc t t e ct TG com MUFA não observada LópezMiranda et al2000 Costa Rica Aumento do consumo de gordura saturada APOE E2 E3 E4 rs 429358 e rs 7412 420 Portadores de E4 Portadores de E2 tamanho de LDL e HDLC tamanho de LDL e HDLC Campos et al 2001 EUA Aumento do consumo de gordura saturada na dieta APOA4 Q380H rs 5110 289 QQ e QH HH CT com gordura saturada pequenas modificações Weggemans et al 2001 APOB E4181K rs1042031 EE EK e KK LDLC com gordura saturada pequenas modificações MTTP g493t rs12163852 tt gt e gg LDLC com gordura saturada pequenas modificações Aumento do consumo de colesterol na dieta CETP c453t rs 708272 214 cc ct e tt CT e LDLC com colesterol pequenas modificações Aumento do consumo de gordura trans na dieta APOB E4181K rs1042031 87 EE EK e KK LDLC com gordura saturada pequenas modificações Aumento do consumo de café na dieta APOA1 c83t rs5069 134 cc ct CT e LDLC com colesterol pequenas modificações Aumento do consumo de gordura saturada trans colesterol e de café APOE E2 E3 E4 rs 429358 e rs 7412 Não houve diferenças na resposta à dieta entre genótipos Canadá 6 a 7 semanas de dieta rica em carboidrato ou em MUFA APOE E2 E3 E4 rs 429358 e rs 7412 65 E2 Todos os genótipos LDLC com carboidrato se comparado com demais genótipos Nenhum efeito na dieta rica em MUFA Couture et al2003 Japão3 Restrição calórica APOE E2 E3 E4 rs 429358 e rs 7412 104 E3E2 E3E3 e E3E4 E4E2 CT e TG Não houve modificações Tamasawa et al 2003 77 Nutrigenética interação entre dieta e genes R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 Japão Programa com dieta e exercício por 3 meses ADRB3 W64R rs4994 76 WW WR e RR HDLC relação LDLHDL HDLC relação LDLHDL LDLC Shiwaku et al 2003 Coréia do Sul 4 Dieta com baixa caloria por 12 semanas ADRB3 W64R rs4994 70 WW WR CT LDLC e TG Não houve modificações Kim et al 2003 EUA FFQ PPARG P12A rs 1805192 647 PA e AA PP HDLC relacionado com gordura total não observado Memisoglu et al 2003 França Dieta com baixa caloria APOB insdel rs12720760 231 deldel insdel e insins LDLC se comparado a demais genótipos Jemaa et al 2004 EUA Estudo Framingham FFQ Amostra acordo com consumo de PUFA 6 e 6 APOA5 t1131c rs17120035 2148 tc e cc tt TG com PUFA TG não são afetados Lai et al 2006 APOA5 S19W rs 3135506 Não houve diferenças na resposta à dieta entre genótipos EUA FFQ LIPC c514t 5 rs1800588 11806 cc tt ct cc HDLC quando de gordura total mulheres HDLC quando de gordura total homens TG quando gordura saturada TG quando gordura saturada Nettleton et al 2007 CETP c453t rs 708272 Não houve diferenças na resposta à dieta entre genótipos LPL S474X 6 rs328 SS e SX XX HDLC com gordura HDLC com gordura Brasil Dieta NCEPIII por 8 semanas CYP7A1 a278c rs3808607 82 ac e cc aa maior TG pequena TG Barcelos et al 2009 Europa estudo Medi RIVAGE Dieta mediterrânea por 3 meses MTTP g493t rs12163852 169 tt gt e gg maior TG e CT Lairon et al 2009 Europa Estudo LIPGENE Detecção de quantidade de gordura consumida C3 intron 38 rs1169562 841 aa e ga gg maior TG com consumo de gordura pequeno TG com consumo de gordura Phillips et al 2009a 1Siglas dos genes ADRB3adrenergic beta3 receptor APOA1apolipoprotein A1 APOA4 apolipoprotein A4 APOA5 apolipoprotein A5 APOB apolipoprotein B APOE apolipoprotein E C3 complement component 3 CETP cholesterol ester transfer protein CYP7A1 cholesterol 7alphahydroxilase LPL lipoprotein lípase LIPC hepatic lípase MTTPmicrosomal trygliceride transfer protein PPARA peroxisome proliferatoractivated receptor alpha PPARG peroxisome proliferatoractivated receptor gammaSCARB1scavenger receptor class B member 1 2somente em homozigotos APOE3 3pacientes c diabete tipo 2 e hiperlipidemia 4homens com sobrepeso e CAD 5resultados em afroamericanos 6resultados em euroamericanos PUFA ácidos graxos poliinsaturados poliinsaturated fatty accids MUFA ácidos graxos monoinsaturados monoinsaturated fatty accids FFQ questionário de freqüência alimentar food frequency questionaire NCEP1 dieta tipo I do NCEP National Cholesterol Education Program Tabela 1 Continuação 78 Schuch et al R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 Tabela 2 Resumo dos resultados sobre nutrigenética do DM2 e obesidade POPULAÇÃO METODOLOGIA GENE1 POLIMORFISMO rs TAMANHOS AMOSTRAIS INVESTI GADOS RESULTADOS REFERÊNCIA Genótipos relacionados Efeito sobre a DM2 Inglaterra Modificação da relação gordura poliinsaturadasaturada PPARG P12A rs1805192 592 AA e PA PP Insulina com relação insulina menos acentuado2 Luan et al 2001 Finlândia Dieta rica em gorduras FABP2 A54T rs1799883 15 AA TT Insulina após dieta Insulina menos acentuado Agren et al 2001 Espanha voluntários 28 dias rica em gordura saturada 28 dias rica em carbohidratos 28 dias rica em MUFA APOE g219t rs405509 43 gg e gt tt sensibilidade à insulina com modificação da dieta3 sensibilidade não é alterada com dieta Moreno et al 2005 Espanha voluntários coleta do óleo utilizado em residências quantificação da quantidade de ácido linoléico PPARG P12A rs1805192 538 AA e PA PP resistência à insulina com ácido linoleico4 nenhuma influência da quantidade de ácido linoleico Soriguer et al 2006 Espanha voluntários 1 mês rica em gordura saturada 1 mês rica em carbohidrados 1 mês rica em MUFA APOB c516t rs72653048 59 tt ct sem modificações na resitência à insulina de acordo com dieta resistência à insulina após dieta rica em gordura saturada PérezMartínez et al 2007 Espanha5 voluntários 28 dias rica em gordura saturada 28 dias rica em carbohidratos 28 dias rica em MUFA ADIPOQ g11377c rs266729 59 cc cg e gg resistência à insulina com dieta rica em gordura saturada sem alteração com dieta PérezMartínez et al 2008 Efeitos sobre a obesidade Espanha Dieta com baixo teor calórico PLIN1 g11482a rs894160 48 gg ga e aa Diminuição de peso após dieta diminuição de peso após dieta Corella et al 2005 Holanda Avaliação da manutenção do peso após dieta para perda de peso PPARG P12A rs1805192 120 PP PA e AA ganho de peso após dieta ganho de peso após dieta Vogels et al 2005 NR3C1 intron 2 rs2918418 gg gc e cc ganho de peso após dieta ganho de peso após dieta CNTF intron 1 rs1800169 Nenhuma diferença entre genótipos Itália6 Avaliação após redução do estômago e dieta hipocalórica IL6 c147g rs1800795 167 gg gc e cc perda de peso perda de peso Sesti et al 2005 UCP2 g866a rs1800795 aa gg e ga perda de peso perda de peso EUA7 Dieta com baixíssimo conteúdo de carbohidratos LIPF A161T rs814628 86 TT e TA AA perda de peso perda de peso Ruaño et al 2006 GYS2 intron 5 rs2306179 gg e ga aa perda de peso perda de peso CETP c11520t rs5883 cc e ct tt perda de peso perda de peso 79 Nutrigenética interação entre dieta e genes R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 GAL intron 1 rs34569330 aa e ga gg perda de peso perda de peso Canadá Programa de mudança no estilo de vida e reeducação alimentar PPARG P12A rs1805192 141 PP AA e PA Perda de peso Resistência a perda de peso Adamo et al 2007 ACSL5 intron 1 rs1926564 ct e tt cc Perda de peso Resistência a perda de peso EUA8 Dieta com baixíssimo conteúdo de carbohidratos RARB a908g rs9827454 93 aa e ga gg perda de massa gorda perda de massa gorda Seip et al 2008 GYS2 t1499g rs28655360 gg e tg tt perda de massa gorda perda de massa gorda AGTR2 t583g rs5991044 gg e tg tt perda de massa gorda perda de massa gorda Dieta com baixíssimo conteúdo de gordura RARB a908g rs9827454 aa e ga gg perda de massa gorda perda de massa gorda HNMT intron 2 rs12691940 aa e ga gg perda de massa gorda perda de massa gorda PFKL intron 8 rs2838549 aa e ag gg perda de massa gorda perda de massa gorda EUA9 FFQ APOA2 t265c rs5082 3854 cc tc e tt peso com consumo de gordura peso pouco pronunciado Corella et al 2009 Europa estudo LIPGENE FFQ STAT intron 4 rs8069645 1754 gg e ag aa Portadores de ao menos dois alelos g em diferentes polimorfismos possuem um maior aumento da circunferência da cintura com maior consumo de gordura saturada Phillips et al 2009b STAT intron 1 rs744166 gg e ag aa STAT 3UTR rs1053025 gg e ag aa STAT intron 11 rs2293152 gg e ag aa 1Siglas dos genes ACSL5 acylCoA synthetase longchain family member 5 ADIPOQ adiponectin C1Q and collagen domain containing AGTR2 angiotensin II receptor type 2 APOB apolipoprotein B APOE apolipoprotein E CETP cholesterol trasnfer ester protein CNTF ciliary neurotrophic factor GAL galanin prepropeptide GYS2 glycogen synthase 2 NR3C1 nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 gluco corticoid receptorHNMT histamine Nmethyltransferase FABP2 fatty acid binding protein 2 intestinal IL6 interleucine 6 LIPF gastric lipase PFKL phosphofructokinase PLIN1 perilipin 1 PPARG peroxisome proliferatoractivated receptor gamma RARB retinoic acid receptor beta SCAP SREBF chaperone STAT signal transducer and activator of transcription3 UCP2 uncoupling protein 2 2 dados significativos somente em homens 3 somente indivíduos homozigotos para o alelo E3 da APOE 4 somente em indivíduos obesos nos seguintes estudos variantes em diversos genes não demonstraram resultados significantes 5três variantes no gene adipoQ 6 genes IRS1 e PPARγ 2 7 27 variantes nos genes LIPC LPL LIPE LIPA LIPG LIPF GYS1 GYS2 GSK3B CETP APOA1 APOC3 GAL NPY e GHRL 8 53 variantes em 28 genes candidatos 9duas amostras de Eurodescendentes e uma de hispânicos Tabela 2 Continuação 80 Schuch et al R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 Tabela 3 Resumo dos resultados sobre nutrigenética e risco de câncer POPULAÇÃO METODO LOGIA GENE1 POLIMOR FISMO rs TAMANHOS AMOSTRAIS INVESTI GADOS RESULTADOS REFERÊNCIA Genótipos relacionados Efeito Reino Unido FFQ NAT2 AR AL2 348 AR AL risco de câncer coloretal com de consumo de carne frita sem efeito da dieta Welfare et al 1997 EUA FFQ NAT2 AR AL2 433 3402 AR AL risco de câncer coloretal com de consumo de carne vermelha e carne processada sem efeito da dieta Chen et al 1998 Kampman et al 1999 EUA várias etnias FFQ MTHFR V222A rs1801133 3603 nenhuma influência do polimorfismo ou do consumo de folato sobre o risco de câncer Le Marchand et al 2004 MTHFR A429E rs1801131 idem China FFQ GSTP1 I105V rs1695 1463 II IV e VV risco de câncer coloretal com consumo de frutas e verduras3 dieta sem nenhum efeito protetor Yeh et al 2005 GSTT1 insdel ins ins e ins del del del consumo de frutas e verduras anula o efeito deletério do tabagismo sobre câncer colo retal não existe proteção EUA Suplemen tação alimentar XRCC1 R194W rs1799782 2177 RR RW e WW risco de câncer de mama com suplementação de α e β caroteno e vitaminas C e E suplementação sem efeito Shen et al 2005 Polônia FFQ XRCC3 T241M rs861539 671 TT TM e MM risco de câncer gástrico com consumo de frutas sem influência da dieta Huang et al 2005 Suécia3 FFQ com ênfase para consumo de peixe PTGS2 t3100g rs20432 2160 tt tg e gg risco de câncer de próstata com consumo de peixe risco de câncer de próstata com consumo de peixe mais acentuada Hedelin et al 2006 1Siglas dos genes GSTP1 glutathione Stransferase pi 1 GSTT1 glutathione Stransferase theta 1 MTHFR 510methylenetetrahydrofolate reductase NAT2 Nacetyltransferase 2 PTGS2 prostaglandinendoperoxide synthase 2 prostaglandin GH synthase and cyclooxygenase XRCC1 Xray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1 XRCC3 Xray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 3 2ARconjunto de genótipos que determina o fenótipo de acetilador rápido e AL conjunto de genótipos que determina o fenótipo de acetilador lento 3especialmente em não fumantes 4quatro outras variantes foram investigadas neste gene mas nenhuma interação nutrigenética foi percebida FFQ questionário de freqüência alimentar food frequency questionaire dano de DNA detectada em células somáticas Maluf 2004 Danos ao material genético podem ocorrer es pontaneamente ou podem estar aumentados em algumas situações como deficiências nutricionais e exposição ex cessiva a agentes mutagênicos Ames et al 1995 Maluf Erdtman 2000 Maluf et al 2001 Desta maneira o entendimento dos fatores que levam ao aumento do dano de DNA pode trazer importantes progressos na área da prevenção primária do câncer O ácido fólico e a vitamina B12 estão entre as subs tâncias originárias da dieta que já foram determinadas como possuindo ação protetora para o dano de DNA inclusive quando suplementações dietéticas foram tes tadas em voluntários Fenech et al 1997 Além disto Fenech et al 1998 demonstraram que o papel destes suplementos é especialmente eficaz quando administra dos em conjunto uma vez que este tipo de intervenção está relacionado com a diminuição dos níveis de homo cisteína que além de estar relacionada com aumento do risco cardiovascular parece possuir também um papel deletério sobre o DNA Fenech et al 1997 Fenech et al 1998 Outras substâncias originárias da dieta já foram determinadas como possuindo poder antimutagênico em investigações in vitro embora ainda existam grandes controvérsias sobre a suas funções reais no organismo como por exemplo o βcaroteno e o ácido ascórbido Zeiger 2003 Estas substâncias são metabolizadas no organismo através de diferentes rotas bioquímicas Portanto genes que codificam enzimas metabolizadoras de substâncias 81 Nutrigenética interação entre dieta e genes R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 1 Outro gene que possui dados publicados por mais de um autor é o gene PPARG para o qual portadores do alelo 12A possuem uma resposta melhor à dieta tanto com relação à produção de insulina quanto à manutenção do peso após uma dieta hipocalórica Tab 2 Além disto o papel protetor da dieta parece ser mais efetivo com relação ao risco de câncer em indivíduos que não pos suem a deleção do gene GSTT1 assim como indivíduos classificados como acetiladores rápidos para o gene NAT2 tendem a um risco aumentado de câncer na presença de uma dieta rica em carne vermelha Tab 3 No entanto um longo caminho ainda deve ser trilha do para que este conhecimento possa ser efetivamente aplicado Conforme discutido por Ordovas Corella 2004 achados observacionais como os apresentados na presente revisão devem ser aprofundados com expe rimentos in vitro e in vivo cujos resultados demonstrarão os mecanismos moleculares responsáveis pelas intera ções observadas Além disto ainda que a nutrigenética já tivesse atingido o patamar de conhecer o real papel de cada variante genética sobre a resposta nutricional a tecnologia para a genotipagem de um grande número de genes ainda não está disponível para grande maioria da população até o momento estes métodos são caros demais até mesmo para os padrões de países desenvol vidos Apesar deste cenário aparentemente pessimista é provável que os custos diminuam e esperase que o entendimento da importância da nutrigenética aumente de maneira que seja possível aplicar o conhecimento que está sendo produzido no momento Conforme Ferguson 2006 os maiores desafios desta nova área de conhe cimento podem não ser científicos pois a difusão deste conhecimento é crucial para que o mesmo possa ser aplicado com sucesso por nutricionistas e profissionais da área Rimbach Minihane 2009 pontuam ainda que para que a nutrigenética se torne útil na saúde pública deve ocorrer o desenvolvimento e utilização de ferra mentas matemáticas e de bioinformática que examinem o impacto combinado de múltiplas variantes genéticas sobre parâmetros de saúde bem como as alterações nesta relação que podem ocorrer pelo uso de estratégias dietéticas Assim para que este conhecimento possa ser correta e efetivamente aplicado fica claro que o caminho a ser trilhado nesta área é bastante longo e a determinação de quais genes são importantes em cada população é somente o primeiro passo Até o momento não existe nenhum dado publicado sobre o papel da nutrigenética em populações brasileiras ou mesmo sulamericanas Uma vez que tanto composição genética como hábitos alimentares são diferentes em nossas populações estu dos na área da nutrigenética devem ser desenvolvidos com a população brasileira para que este conhecimento possa ser futuramente aplicado na clínica Conhecendo o perfil genético individual saberemos quais pacientes responderão melhor a uma dieta específica o que poderá ser aplicado tanto na prevenção quanto no tratamento de doenças nocivas ao DNA poderão estar relacionados ao aumento de dano de DNA e de risco de câncer Neste sentido al guns trabalhos procuraram determinar a interação entre genótipos nesta classe de genes e hábitos alimentares reconhecidamente mutagênicos ou antimutagênicos O objetivo deste tipo de investigação é o de detectar em que extensão uma dieta protetora ou de risco afetará o risco para o desenvolvimento de câncer em indivíduos com diferentes perfis genéticos Os estudos realizados até o momento procuraram associar estes marcadores de suscetibilidade genética diretamente com câncer não existindo dados publicados com relação ao seu efeito sobre os índices de dano de DNA A tabela 3 resume os principais achados na literatura relacionada ao risco de câncer influenciado pela interação entre a dieta e polimorfismos nos genes MTHFR codificante da en zima metilenotetrahidrofolato redutase que possui um importante papel no metabolismo do ácido fólico e dos genes GSTs e NATs relacionados com a detoxificação de substâncias tóxicas Além disto na tabela 3 tam bém estão resumidos trabalhos realizados com genes do sistema de reparo de DNA XRCC1 e XRCC3 que são igualmente importantes para a manutenção da estabili dade genômica CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS Os avanços descritos neste artigo têm aberto novos caminhos na prevenção de doenças baseados na pos sibilidade de otimização individualizada do status nu tricional Dados relacionados à interação entre dieta e gene são bastante numerosos especialmente sobre perfil lipídico mas com um grande potencial de crescimento também em áreas como a obesidade diabetes mellitus tipo 2 e câncer Estes estudos vêm detectando quais alelos de vários genes estão relacionados com uma maior ou menor resposta à intervenção dietética o que no futuro será de grande valia para o desenvolvimento de recomendações nutricionais personalizadas baseandose na informação genética Uma vez que características multifatoriais como o perfil lipídico são influenciadas por um grande número de genes este conhecimento poderá ser aplicado na nutrigenética clínica somente no momento em que a influência de todos estes genes ou a maioria deles for conhecida Assim embora a aplicação para a nutrição personalizada ainda não seja possível devido ao pequeno número de estudos algumas investigações já detectaram quais seriam alelos de indivíduos hiperresponsivos a intervenções dietéticas e qual a composição gênica de indivíduos hiporesponsivos Alguns dados revisados no presente trabalho apontam para portadores do alelo E4 do gene APOE como sendo mais responsivos à mo dificações do conteúdo de gordura na dieta enquanto apa rentemente modificações do conteúdo de carbohidratos seriam mais eficientes em portadores do alelo E2 Tab 82 Schuch et al R bras Bioci Porto Alegre v 8 n 1 p 7384 janmar 2010 REFERENCES ADAMO KB TESSON F 2007 Genotypespecific weight loss treatment advice how close are we Applied Physician Nutrition and Metabolism 32351366 ADAMO KM DENT R LANGEFELD CD COX M WILLIAMS K CARRICK KM STUART JS SUNDSETH SS HARPER ME MCPHERSON R TESSON F 2007 Peroxisome proliferator activated receptor 2 and acylCoA synthetase 5 polymorphisms influence diet response Obesity 1510681075 AGREN JJ VIDGREN HM VALVE RS LAAKSO M UUSITUPA MI 2001 Postprandial responses of individual fatty acids in subjects homozygous for the threonine or alanineencoding allele in codon 54 of the intestinal fatty acid binding protein 2 gene American Journal of Clinical Nutrition 733135 AMES BN GOLD LS WILLETT WC 1995 The causes and pre vention of cancer Proceedings of Natural Academyy of Science USA 92 52585265 BARCELOS ALV CHIES R 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