A Importância dos Níveis de Vitamina D nas Doenças Autoimunes

ARTIGO DE REVISãO 67 Rev Bras Reumatol 20105016780 Recebido em 22062009 Aprovado após revisão em 26112009 Declaramos a inexistência de conflitos de interesse Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas HC da Universidade Federal de Pernambuco UFPE 1 Reumatologista Doutora em Saúde Pública e Tutora da Escola Pernambucana de Medicina FBviMiP 2 Exresidente do Serviço de Reumatologia do HCUFPE e aluna do Curso de Mestrado do Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde da UFPE 3 Residente de Reumatologia Pediátrica do HCUFPE e aluno do Curso de Mestrado do Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde da UFPE 4 Professora Titular e Chefe do Serviço de Reumatologia do HCUFPE Endereço para correspondência Ângela Pinto Duarte Serviço de Reumatologia Hospital das Clinicas Av Professor Morais Rego sn sala 133 CEP 50670 420 Cidade Universitária Recife PE Tel 81 34540155 Email aduarteterracombr A importância dos níveis de vitamina D nas doenças autoimunes Cláudia Diniz Lopes Marques1 Andréa Tavares Dantas2 Thiago Sotero Fragoso3 Ângela Luzia Branco Pinto Duarte4 RESUMo Além do seu papel na homeostase do cálcio acreditase que a forma ativa da vitamina D apresenta efeitos imunomodu ladores sobre as células do sistema imunológico sobretudo linfócitos T bem como na produção e na ação de diversas citocinas A interação da vitamina D com o sistema imunológico vem sendo alvo de um número crescente de publicações nos últimos anos Estudos atuais têm relacionado a deficiência de vitamina D com várias doenças autoimunes como diabetes mellitus insulinodependente DMID esclerose múltipla EM doença inflamatória intestinal DII lúpus eritematoso sistêmico LES e artrite reumatoide AR O artigo faz uma revisão da fisiologia e do papel imunomodu lador da vitamina D enfatizando sua participação nas doenças reumatológicas como o lúpus e a artrite reumatoide Palavraschave vitamina D sistema imunológico doenças autoimunes lúpus eritematoso sistêmico artrite reumatoide iNTRoDUÇÃo A vitamina D e seus próhormônios têm sido alvo de um núme ro crescente de pesquisas nos últimos anos demonstrando sua função além do metabolismo do cálcio e da formação óssea incluindo sua interação com o sistema imunológico o que não é uma surpresa tendo em vista a expressão do receptor de vitamina D em uma ampla variedade de tecidos corporais como cérebro coração pele intestino gônadas próstata mamas e células imunológicas além de ossos rins e paratireoides1 Estudos atuais têm relacionado a deficiência de vitamina D com várias doenças autoimunes incluindo diabetes melito insulinodependente DMID esclerose múltipla EM doença inflamatória intestinal DII lúpus eritematoso sistêmico LES e artrite reumatoide AR14 Diante dessas associações sugere se que a vitamina D seja um fator extrínseco capaz de afetar a prevalência de doenças autoimunes5 A vitamina D parece interagir com o sistema imunológico através de sua ação sobre a regulação e a diferenciação de cé lulas como linfócitos macrófagos e células natural killer NK além de interferir na produção de citocinas in vivo e in vitro Entre os efeitos imunomoduladores demonstrados destacamse diminuição da produção de interleucina2 IL2 do interferon gama INFγ e do fator de necrose tumoral TNF inibição da expressão de IL6 e inibição da secreção e produção de autoanticorpos pelos linfócitos B67 FiSioLoGiA DA viTAMiNA D A vitamina D ou colecalciferol é um hormônio esteroide cuja principal função consiste na regulação da homeostase do cálcio formação e reabsorção óssea através da sua interação com as paratireoides os rins e os intestinos8 A principal fonte da vitamina D é representada pela formação endógena nos tecidos cutâneos após a exposição à radiação ultravioleta B810 Uma fonte alternativa e menos eficaz de vitamina D é a dieta responsável por apenas 20 das necessidades corporais mas que assume um papel de maior importância em idosos pessoas institucionalizadas e habitantes de climas temperados9 Marques et al 68 Rev Bras Reumatol 20105016780 Quando exposto à radiação ultravioleta o precursor cutâ neo da vitamina D o 7desidrocolesterol sofre uma clivagem fotoquímica originando a prévitamina D3 Essa molécula termolábil em um período de 48 horas sofre um rearranjo molecular dependente da temperatura o que resulta na for mação da vitamina D3 colecalciferol A prévitamina D3 também pode sofrer um processo de isomerização originando produtos biologicamente inativos luminosterol e taquisterol e esse mecanismo é importante para evitar a superprodução de vitamina D após períodos de prolongada exposição ao sol O grau de pigmentação da pele é outro fator limitante para a produção de vitamina D uma vez que peles negras apresentam limitação à penetração de raios ultravioleta9 No sangue a vitamina D circula ligada principalmente a uma proteína ligadora de vitamina D embora uma pequena fração esteja ligada à albumina9 No fígado sofre hidroxilação mediada por uma enzima citocromo P450like e é convertida em 25hidroxivitamina D 25OHD que representa a forma circulante em maior quantidade porém biologicamente iner te89 A etapa de hidroxilação hepática é pouco regulada de forma que os níveis sanguíneos de 25OHD refletem a quanti dade de vitamina D que entra na circulação sendo proporcional à quantidade de vitamina D ingerida e produzida na pele910 A etapa final da produção do hormônio é a hidroxilação adi cional que acontece nas células do túbulo contorcido proximal no rim originando a 125 desidroxivitamina D 125OH2D3 sua forma biologicamente ativa89 Reconhecese atualmente a existência da hidroxilação extrarrenal da vitamina D originando a vitamina que agiria de maneira autócrina e parácrina com funções de inibição da proliferação celular promoção da diferenciação celular e regu lação imunológica A regulação da atividade da 1ahidroxilase renal é dependente da ingestão de cálcio e fosfato dos níveis circulantes dos metabólitos da 125OH2D3 e do paratormônio PTH Por outro lado a regulação da hidroxilase extrarrenal é determinada por fatores locais como a produção de citocinas e fatores de crescimento e pelos níveis de 25OHD tornando essa via mais sensível à deficiência de vitamina D10 A principal função da vitamina D consiste no aumento da absorção intestinal de cálcio participando da estimulação do transporte ativo desse íon nos enterócitos911 Atua também na mobilização do cálcio a partir do osso na presença do PTH e aumenta a reabsorção renal de cálcio no túbulo distal12 A deficiência prolongada de vitamina D provoca raquitismo e osteomalacia e em adultos quando associada à osteoporose leva a um risco aumentado de fraturas13 Outras ações da vitamina D regulando positivamente a formação de osso incluem inibição da síntese de colágeno tipo 1 indução da síntese de osteocalcina promoção da diferencia ção in vitro de precursores celulares monócitosmacrófagos em osteoclastos Além disso estimula a produção do ligante RANK RANKL o que resulta em um efeito que facilita a maturação dos precursores de osteoclastos para osteoclastos que por sua vez mobilizam os depósitos de cálcio do esquele to para manter a homeostase do cálcio89 A vitamina D exerce suas funções biológicas através da sua ligação a receptores nucleares os receptores para vitamina D RVD que regulam a transcrição do DNA em RNA semelhante aos receptores para esteroides hormônios tireoidianos e retinoides911 Esses receptores são expressos por vários tipos de células incluindo epitélio do intestino delgado e tubular renal osteoblastos osteoclastos células hematopoiéticas linfócitos células epi dérmicas células pancreáticas miócitos e neurônios11 Mais recentemente têm sido evidenciadas as ações não cal cêmicas da vitamina D mediadas pelo RVD como proliferação e diferenciação celular além de imunomodulação O RVD é amplamente expresso na maioria das células imunológicas incluindo monócitos macrófagos células dendríticas células NK e linfócitos T e B14 No entanto sua maior concentração está em células imunológicas imaturas no timo e nos linfócitos CD8 maduros independentemente do seu estado de ativação812 O resumo dos principais efeitos da vitamina D no sistema imunológico pode ser observado na Tabela 1 MENSURAÇÃo DA viTAMiNA D SÉRiCA Embora a forma ativa da vitamina D seja a 125OH2D3 esta não deve ser utilizada para avaliar sua concentração sérica uma vez que sua meiavida é de apenas 4 h e sua concentração é 1000 vezes menor do que a de 25OHD Além disso no caso de deficiência de vitamina D existe um aumento compensatório na secreção do PTH o que estimula o rim a produzir mais a 125OH2D3 Desse modo quando ocorre deficiência de vita mina D e queda dos níveis de 25OHD as concentrações de 125OH2D3 se mantêm dentro dos níveis normais e em alguns casos até mesmo mais elevadas915 Para quantificar se existem níveis adequados de vitamina D deve ser dosada a concentração de 25OHD que representa sua forma circulante em maior quantidade com meiavida de cerca de duas semanas9 Não existe consenso sobre a concentração sérica ideal de vitamina D A maioria dos especialistas concorda que o nível de vitamina D deva ser mantido em uma faixa que não induza aumento dos níveis de PTH1015 Os valores normais nos diversos ensaios comerciais existentes variam de 25 a 375 nmolL 10 a 15 ngmL a 1375 a 1625 nmolL 55 a A importância dos níveis de vitamina D nas doenças autoimunes 69 Rev Bras Reumatol 20105016780 65 ngmL13 Revisões recentes sugerem que a concentração ideal seja de 50 a 80 nmolL enquanto outros sugerem valores entre 75 e 125 nmolL16 Usando a elevação do PTH como biomarcador refletindo baixos níveis fisiológicos de vitamina D a deficiência deve ser definida como concentração sérica inferior a 32 ngmL 80 nmolL16 O nível ideal de vitamina D necessário para garantir o bom funcionamento do sistema imunológico ainda não está definido Provavelmente esse valor deve ser diferente daquele necessário para prevenir a deficiência de vitamina D ou manter a homeostase do cálcio5 AÇÃo DA viTAMiNA D SoBRE o SiSTEMA iMUNoLÓGiCo Com base na produção ectópica de vitamina D em células do sistema imunológico e na presença de RVD em tecidos não rela cionados com a fisiologia óssea as propriedades imunorregula doras da vitamina D têm sido cada vez mais bem caracterizadas17 Estudos epidemiológicos mostram que a deficiência de vitamina D poderia estar associada a risco aumentado de neoplasia de cólon e próstata doença cardiovascular e infecções13151718 Vários mecanismos têm sido propostos para explicar a par ticipação da vitamina D na fisiologia do sistema imunológico conforme pode ser observado na Tabela 1 Dentre as principais funções da vitamina D no sistema imunológico podemos destacar regulação da diferenciação e ativação de linfócitos CD451119 aumento do número e função das células T reguladoras Treg11 inibição in vitro da dife renciação de monócitos em células dendríticas811 diminuição da produção das citocinas interferong IL2 e TNFa a partir de células Th1 e estímulo da função células Th2 helper581117 inibição da produção de IL17 a partir de células Th1720 e estimulação de células T NK in vivo e in vitro21 viTAMiNA D E DoENÇAS AUToiMUNES De maneira geral o efeito da vitamina D no sistema imunoló gico se traduz em aumento da imunidade inata associado a uma regulação multifacetada da imunidade adquirida22 Tem sido demonstrada uma relação entre a deficiência de vitamina D e a prevalência de algumas doenças autoimunes como DMID EM AR LES e DII513 Sugerese que a vitamina D e seus análogos não só previ nam o desenvolvimento de doenças autoimunes como também poderiam ser utilizados no seu tratamento11 A suplementação de vitamina D temse mostrado terapeuticamente efetiva em vários modelos animais experimentais como encefalomielite alérgica artrite induzida por colágeno diabetes melito tipo 1 doença inflamatória intestinal tireoidite autoimune e LES8 Baixos níveis séricos de vitamina D podem ainda estar re lacionados com outros fatores como diminuição da capacidade física menor exposição ao sol maior frequência de polimor fismos nos genes do RVD efeito colateral de medicamentos além de fatores nutricionais1011 Artrite reumatoide A AR é uma doença imunomediada com fisiopatologia bastante complexa Acreditase que o evento inicial seja pro vavelmente a ativação de células T dependente de antígenos desencadeando uma resposta imunológica essencialmente do tipo Th1 Essa ativação leva a múltiplos efeitos incluindo ativação e proliferação de células endoteliais e sinoviais re crutamento e ativação de células próinflamatórias secreção de Tabela 1 Ações da vitamina no sistema imunológico13 População celular alvo Efeito mediado pela 125oH2D3 CAA monócitos macrófagos células dendríticas Efeito inibitório das moléculas de expressão MHC classe ii Efeito inibitório da expressão das moléculas coestimulantes CD40 CD80 e CD86 e outras proteínas indutoras de maturação CD1a CD83 Aumento da capacidade quimiotáxica e fagocítica de monócitos e de citotoxicidade contra células tumorais e bactérias inibição da maturação de células dendríticas indução de células dendríticas tolerogênicas capazes de induzir células Treg inibição da liberação de iL12 p70 inibição de citocinas próinflamatórias iL1 e TNF por monócitos e macrófagos Linfócitos T inibição da proliferação de linfócitos T secreção de citocinas e progressão do ciclo celular de G1a para G1b Aumento da produção de iL4 iL5 iL10 inibição de iL12 iNFγ e iL2 inibição da ativação de linfócitos T antígenoespecíficos inibição da expressão de FasL por linfócitos T ativados Células B Expressão do RvD Supressão da secreção de igE Linfócitos NK inibição iNFγ CAA célula apresentadora de antígeno CAA MHC complexo maior de histocompatibilidade IL interleucina TNF fator de necrose tumoral FasL ligante da Fas INFγ interferon gama RVD receptor de vitamina D NK natural killer Marques et al 70 Rev Bras Reumatol 20105016780 o número de articulações dolorosas o DAS28 e o HAQ Para cada aumento de 10 ngmL nos níveis séricos de vitamina D ocorreu uma diminuição no DAS28 de 03 ponto e nos níveis de PCR em 2531 Lúpus eritematoso sistêmico Vários autores têm demonstrado maior prevalência de defi ciência de vitamina D em pacientes com LES em comparação com indivíduos com outras doenças reumatológicas ou saudá veis33234 Um estudo transversal realizado por Muller et al33 evidenciou níveis significativamente menores de vitamina D em pacientes com LES média 13 ngmL em comparação com pacientes com AR 24 ngmL osteoartrite 32 ngmL e controles 27 ngmL Huisman et al34 demonstraram que 50 dos pacientes com LES eram deficientes de vitamina D cut off 50 nmolL ou 20 ngmL Entretanto comparando esses pacientes com indivíduos com diagnóstico de fibromialgia não houve diferença entre os grupos com relação aos níveis de PTH 25OHD e 125OH2D3 Pacientes com LES apresentam múltiplos fatores de risco de deficiência de 25OHD A fotossensibilidade característica da doença e a recomendação quanto ao uso de protetor solar determinam menor exposição do indivíduo ao sol diminuindo a produção cutânea de vitamina D O uso regular de corticos teroides e de hidroxicloroquina parece alterar o metabolismo da vitamina D embora as evidências ainda não sejam claras Além disso comprometimento renal grave que pode ocorrer em pacientes com nefrite lúpica pode alterar a etapa de hidro xilação da 25OHD13 Está bem documentada a maior incidência e gravidade do LES na população negra Acreditase que esse fato não seja atribuído apenas a fatores genéticos e especulase que menores concentrações séricas de 25OHD decorrentes de menor taxa de conversão cutânea devido à pigmentação da pele seja um dos fatores implicados19 Níveis críticos de vitamina D 10 ngmL foram encontra dos de forma mais frequente em pacientes com envolvimento renal e lesões cutâneas fotossensíveis3 Tem sido ainda docu mentada associação entre baixos níveis de vitamina D e escores de atividade da doença avaliada através do SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index e ECLAM Eu ropean Consensus Lupus Activity Measurement1935 Thudi et al35 evidenciaram que a avaliação funcional através de um escore combinado HAQ modificado VAS global da doença pelo paciente e escala de fadiga eram piores em pacientes com lúpus provável ou estabelecido e deficiência de vitamina D En citocinas e proteases a partir de macrófagos e células sinoviais fibroblastoslike e produção de autoanticorpos23 Como enfatizado anteriormente a deficiência de vitamina D está associada à exacerbação da resposta imunológica Th1 Dessa forma nos últimos anos a participação da vitamina D na patogênese atividade e tratamento da AR tem sido aventada com base nos resultados e nas observações de estudos clínicos e experimentais5 O fundamento para relacionar deficiência de vitamina D e AR se baseia em dois argumentos existem evidências de que ocorre deficiência de vitamina D em pacientes com AR e a pre sença de 125OH2D3 e do RVD em macrófagos condrócitos e sinoviócitos nas articulações destes pacientes1424 A relação entre polimorfismos do gene do RVD e o início e atividade da AR foi demonstrada em um estudo no qual pa cientes com genótipos BB ou Bb para RVD tiveram maiores índices no HAQ velocidade de hemossedimentação VSH uso cumulativo de corticosteroides e número de medicamen tos antirreumáticos modificadores da doença DMARD em comparação com pacientes com o genótipo BB25 Em modelos de artrite induzida por colágeno a suplemen tação dietética ou administração oral de vitamina D preveniu o desenvolvimento de artrite ou retardou a sua progressão126 Da mesma forma um estudo com 29368 mulheres mostrou que maior ingestão de vitamina D foi inversamente associada ao risco de desenvolvimento da AR27 No entanto outra grande coorte prospectiva que avaliou 186389 mulheres no período de 1980 a 2002 não encontrou associação entre ingestão au mentada de vitamina D e risco de desenvolver AR ou LES28 Corroborando esse resultado um estudo com 79 doadores de sangue avaliando a dosagem sérica de vitamina D não mostrou diferenças entre os níveis basais de vitamina D nos pacientes que posteriormente desenvolveram AR em comparação com os controles29 Estes achados demonstram que o assunto ainda é bastante controverso não havendo consenso entre os autores sobre a real relação entre vitamina D e AR A suplementação com altas doses de alfacalcidol oral du rante três meses em um estudo aberto com 19 pacientes com AR em uso de DMARD convencionais mostrou a redução da gravidade dos sintomas de AR em 89 dos pacientes sendo 45 com remissão completa e 44 com resultados conside rados satisfatórios Esses pacientes não evidenciaram maior incidência de efeitos colaterais como hipercalcemia30 Além disso parece existir uma associação inversa en tre a atividade da doença e a concentração dos metabólitos de vitamina D em pacientes com artrite inflamatória31 Em condições basais prétratamento ocorre uma relação inver samente proporcional entre os níveis de 25OH vitamina D e A importância dos níveis de vitamina D nas doenças autoimunes 71 Rev Bras Reumatol 20105016780 tretanto esse estudo não mostrou associação entre deficiência de vitamina D e níveis de autoanticorpos incluindo antiDNA A associação entre deficiência de vitamina D e atividade da doença foi demonstrada por um estudo brasileiro com 36 pacientes a dosagem de 25OH D foi menor média de 174 125 ngmL nos pacientes com alta atividade SLEDAI 12 em comparação com aqueles com atividade leve SLEDAI 3 e indivíduoscontrole36 Um estudo espanhol com 92 pacientes com LES evidenciou insuficiência de vitamina D 30 ngmL em 75 dos pacientes e deficiência 10 ngmL em 45 Neste estudo 45 dos pacientes com insuficiência e 35 daqueles com deficiência estavam fazendo suplementação de cálcio e vitamina D no momento da avaliação Esse estudo mostrou ainda que pacientes com deficiência de vitamina D tinham maior grau de fadiga embora não tenha sido encontrada relação com duração da doença SLEDAI ou SLICCACR13 Carvalho et al37 investigaram a presença de anticorpos antivitamina D no soro de pacientes com LES visando explicar melhor a deficiência de vitamina D nas doenças autoimunes Foram estudados 171 pacientes com LES sendo encontrados anticorpos antivitamina D em 4 deles porém os níveis 25OHD foram semelhantes em pacientes com ou sem a presença destes autoanticorpos Dentre as associações clínicas e laboratoriais estudadas a única que mostrou estar fortemente relacionada com antivitamina D foi a presença do antidsDNA P 00004 Doença indiferenciada do tecido conjuntivo DITC Estudo realizado por Zold et al38 demonstrou uma variação sazonal nos níveis de 25OHD3 em pacientes com DITC e que esses níveis eram menores nessa população em comparação com indivíduoscontrole Nesse mesmo estudo 217 dos pa cientes com DITC e deficiência de vitamina D evoluíram para doença do tecido conjuntivo estabelecida principalmente AR LES síndrome de Sjögren e doença mista do tecido conjunti vo estes tinham menores níveis de vitamina D em comparação com os que permaneceram com doença indiferenciada Doença inflamatória intestinal DII As DII colite ulcerativa e doença de Crohn são doenças imu nomediadas cuja fisiopatologia envolve também a participação de células Th1 com produção de IL2 TNFa e IFNγ14 Níveis séricos diminuídos de 25OHD têm sido descritos nas DII Estudo realizado por Jahnsen et al39 encontrou deficiência de vitamina D em 27 dos pacientes com doença de Crohn e 15 dos com colite ulcerativa O mecanismo pelo qual deficiência de vitamina D ocorre mais frequentemente em DII parece ser devido a uma combi nação de efeitos tais como baixa ingestão e má absorção de vitamina D e menor exposição solar8 Na DII experimental utilizando ratos com IL10 inativada knockout a deficiência de vitamina D mostrou acelerar a d oença com aparecimento mais precoce de diarreia e caquexia além de maior mortalidade14 Por outro lado o tratamento com 125OH2D3 preveniu o aparecimento dos sintomas além de reduzir sua progressão e gravidade13 Esclerose múltipla EM A EM é uma doença autoimune do sistema nervoso central caracterizada pelo reconhecimento inadequado de autoepíto pos em fibras nervosas mielinizadas por células imunológicas adaptativas gerando uma resposta imunológica inflamatória mediada por linfócitos e macrófagos e que resulta em áreas localizadas de inflamação e desmielinização14 Alguns estudos têm demonstrado a associação de defi ciência de vitamina também em pacientes com EM e o seu papel não somente na diminuição das taxas de recidiva como também da prevenção do seu surgimento4041 Em indivíduos brancos o risco de EM diminui significativamente em até 40 naqueles com alta ingestão de vitamina D O mesmo benefício não foi evidenciado na população negra e hispânica40 Em um estudo utilizando modelos experimentais de EM a administração de vitamina D preveniu o início de encefalite autoimune alérgica e lentificou a progressão de doença42 Diabetes melito tipo 1 Na fisiopatologia do diabetes melito tipo 1 DM1 estão en volvidos vários mecanismos efetores que levam à destruição celular incluindo a presença de linfócitos CD8 e macrófagos os quais regulam a diferenciação de células Th1 através da IL1243 Em modelos experimentais utilizando camundongos diabéticos não obesos NOD mice a deficiência de vitamina D acelerou o início do DM144 Utilizando esse mesmo modelo a suplementação precoce de 125OH2D3 antes da progressão do infiltrado mononuclear nas células pancreáticas reduziu a in sulinite autoimune e preveniu o desenvolvimento de diabetes45 Estudos epidemiológicos têm mostrado que suplementação dietética com vitamina D na infância pode reduzir o risco de desenvolvimento da DM1 Estudo finlandês com acompanha mento de 30 anos evidenciou uma redução significativa da prevalência de DM1 em crianças que receberam suplementação de vitamina D diária RR 01246 Marques et al 72 Rev Bras Reumatol 20105016780 Doenças inflamatórias cutâneas A disfunção das catelidicinas peptídeos antimicrobianos PAM presentes na pele é relevante na patogênese de várias doenças cutâneas incluindo dermatite atópica rosácea e psoríase4748 Um trabalho realizado recentemente demonstrou que a vitamina D3 é um dos principais fatores responsáveis pela regulação da expressão das catelicidinas envolvendo alterações epigenéticas como a acetilização de histonas49 Desse modo as terapias tendo como alvos o metabolismo e a sinalização da vitamina D3 poderiam ser benéficas em doenças inflamatórias cutâneas4853 Na psoríase o bloqueio da expressão de peptídeos humanos da catelicidina LL37 pode inibir a ativação de células dendríticas e a inflamação cutânea53 Interessante é o fato de que paradoxalmente os análogos da vitamina D3 foram utilizados por longo tempo como tratamento de pso ríase Estes compostos se ligam ao receptor de vitamina D ativandoo elevando desta forma os níveis de catelicidina nos queratinócitos e presumivelmente piorando a inflama ção No entanto o que ocorre é exatamente o oposto melhora da inflamação cutânea e reversão das alterações morfológicas da pele lesionada53 O uso da vitamina D3 e seus análogos para o tratamento da psoríase vem sendo estudado há vários anos demonstrando o efeito do calcitriol na melhora de lesões psoriáticas No en tanto o uso desses agentes em longo prazo é limitado devido aos efeitos de hipercalcemia e hipercalciúria Esses achados levaram à pesquisa de outros análogos da vitamina D3 que poderiam apresentar os efeitos antipsoriáticos da vitamina D3 sem os efeitos indesejáveis na homeostase do cálcio Um desses compostos o calcipotrieno também conhecido com calcipotriol apresenta um efeito de diferenciação e inibição da proliferação de queratinócitos in vitro enquanto os efeitos no metabolismo do cálcio foram 100 a 200 vezes menores do que aqueles que ocorreram com o calcitriol54 Atualmente os análogos sintéticos da vitamina D em sua forma tópica representam uma das alternativas mais seguras e eficazes para o tratamento da psoríase leve a moderada comparável aos corticosteroides tópicos de alta potência5556 Profilaxia e terapia das doenças autoimunes utilizando reposição de vitamina D Apesar das evidências clínicas e experimentais de que a de ficiência vitamina D é um fator importante responsável por aumentar a prevalência de certas doenças autoimunes e dos seus efeitos imunomodulatórios comprovados5 como já descrito anteriormente pouco se sabe sobre os efeitos da reposição da vitamina D na prevenção e no tratamento dessas doenças porém acreditase que sua reposição tenha relevância no con trole de rejeição de transplante e enxertos e na prevenção e no tratamento das doenças autoimunes22 Os estudos realizados são em sua maioria em modelos experimentais de lúpus6 EM5758 DII59 artrite6061 e DM tipo 14562 e todos demonstram o efeito benéfico da reposição da vitamina D na modulação dos componentes do sistema imu nológico responsáveis pelo processo inflamatório como a expressão de citocinas fatores de crescimento óxido nítrico e metaloproteinases Em humanos os estudos realizados são pequenos e não controlados porém também parecem apontar para efeitos benéficos da suplementação da vitamina D na prevenção do desenvolvimento de doenças autoimunes bem como na redu ção da gravidade da doença preexistente6369 CoNSiDERAÇÕES FiNAiS As evidências sugerem que a deficiência de vitamina D pode ter um papel importante na regulação do sistema imunológico e provavelmente na prevenção das doenças imunomediadas No entanto outros estudos ainda são necessários para determinar os riscos e benefícios da reposição de vitamina D quando e em quais pacientes mensurar a 25OHD os valores de referência para considerar a deficiênciainsuficiência as ações clínicas a serem tomadas e o real impacto dessa associação em nossa prática clínica 78 Bras J Rheumatol 20105016780 Marques et al REFERÊNCIAS REFERENCES 1 Jones BJ Twomey PJ Issues with vitamin D in routine clinical practice Rheumatology 2008 47126768 2 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