Fundamentos da Resposta Imunológica Mediadas por Linfócitos T e B

552 Rev Bras Reumatol 201050555280 ARTIGO DE REVISÃO Recebido em 27082010 Aprovado após revisão em 23092010 Declaramos a inexistência de conflitos de interesse Universidade Federal de São Paulo UNIFESP 1 Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP 2 Mestre em Reumatologia pela Universidade Federal de São Paulo UNIFESP 3 Mestrando em Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP 4 Médico Assistente da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP 5 Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP e Professorassistente de imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás PUCGoiás 6 Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP Endereço para correspondência Neusa Pereira da Silva Rua Botucatu 740 3º andar CEP 04023900 São Paulo Brasil Telfax 55 11 55764239 Email npsilvaunifespbr Sistema Imunitário Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B Danilo Mesquita Júnior1 Júlio Antônio Pereira Araújo2 Tânia Tieko Takao Catelan3 Alexandre Wagner Silva de Souza4 Wilson de Melo Cruvinel1 Luís Eduardo Coelho Andrade6 Neusa Pereira da Silva6 RESUMO O sistema imunológico é constituído por uma intrincada rede de órgãos células e moléculas e tem por finalidade manter a homeostase do organismo combatendo as agressões em geral A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade adaptativa e caracterizase pela rápida resposta à agressão independentemente de estímulo prévio sendo a primeira linha de defesa do organismo Seus mecanismos compreendem barreiras físicas químicas e biológicas componentes celulares e moléculas solúveis A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente integradas e constituídas pelos diferentes componentes desse sistema A presente revisão tem como objetivo resgatar os fundamentos dessa resposta que apresenta elevada complexidade e é constituída por diversos componentes articulados que convergem para a elaboração da resposta imune adaptativa Destacamos algumas etapas reconhecimento molecular dos agentes agressores ativação de vias bioquímicas intracelulares que resultam em modificações vasculares e teciduais produção de uma miríade de mediadores com efeitos locais e sistêmicos no âmbito da ativação e proliferação celulares síntese de novos produtos envolvidos na quimioatração e migração de células especializadas na destruição e remoção do agente agressor e finalmente a recuperação tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou órgão Palavraschave imunidade inata inflamação autoimunidade PAMPs receptores tolllike ORIGEM Células tronco pluripotentes da medula óssea dão origem às células progenitoras mieloides e linfoides Os progenitores linfoides por sua vez dão origem aos linfócitos T B e células NK As células que vão se diferenciar em linfócitos T LT deixam a medula óssea e migram para o timo onde ocorre todo o processo de seleção e maturação Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação As células que vão se diferenciar em linfócitos B LB permanecem na medula óssea e ao final de sua maturação deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfoides secundários Figura 1 LINFÓCITOS B Os LB são inicialmente produzidos no saco vitelino posterior mente durante a vida fetal no fígado e finalmente na medula óssea As células que vão se diferenciar em LB permanecem na medula óssea durante sua maturação e os LB maduros RBR 505indb 552 21102010 154645 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 553 Rev Bras Reumatol 201050555280 deixam a medula e entram na circulação migrando para os órgãos linfoides secundários123 Figura 1 As moléculas responsáveis pelo reconhecimento de antí genos nos LB são as imunoglobulinas de membrana IgM e IgD Estas são a contrapartida dos receptores de linfócitos T TCR e por analogia são denominadas receptores de linfócitos B BCR em alguns contextos CARACTERÍSTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS Cada molécula de imunoglobulina Ig é constituída por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves ligadas por pontes Figura 1 Estágios de maturação da célula B na medula óssea a partir da célula tronco pluripotente Inicialmente os linfócitos B passam por ciclos de proliferação com concomitante expressão das cadeias do receptor da célula B BCR Células que falham na expressão do BCR são eliminadas e células que reconhecem proteínas próprias com elevada afinidade são estimuladas a sofrer morte apoptótica seleção negativa Na parte inferior da figura estão esquematizados os estágios de desenvolvimento das células T a partir da migração de seus precursores da me dula óssea para o timo Na parte inferior direita temos a visão esquemática de uma molécula de IgG secretada dissulfeto Existem cinco tipos de cadeias pesadas denominadas α γ δ ε e μ que definem as classes de imunoglobulina IgA IgG IgD IgE e IgM As cadeias leves são de dois tipos κappa κ e lambda λ A especificidade de ligação ao antígeno é definida pela porção variável Fab da molécula constituída pela união das regiões variáveis das cadeias leve e pesada da imunoglobulina As propriedades características de cada classe de Ig podem ser vistas na Tabela 113 Tabela 1 Características básicas das classes de imunoglobulinas Classe Estrutura Propriedades IgA Dimérica Monomérica Encontrada em mucosas do trato gastrointestinal respiratório e urogenital Previne colonização por patógenos Presente também na saliva lágrimas e leite IgD Monomérica Imunoglobulina de membrana Faz parte do receptor de membrana de linfócitos B virgens BCR IgE Monomérica Envolvida em processos alérgicos e parasitários Sua interação com basófilos e mastócitos causa liberação de histamina IgG Monomérica Principal imunoglobulina da imunidade adquirida Tem capacidade de atravessar a barreira placentária IgM Monomérica Pentamérica Faz parte do receptor de membrana de linfócitos B virgens BCR Forma encontrada no soro secretada precocemente na resposta imune adquirida ORGANIZAÇÃO DOS GENES DAS IMUNOGLOBULINAS Cada cadeia de imunoglobulina é formada a partir de segmen tos gênicos que se rearranjam em uma sequência específica para constituir a cadeia completa Figura 1 A porção variável da cadeia pesada das imunoglobulinas é codificada pelos seg mentos VH DH e JH Há mais de 50 genes VH 25 DH e 6 JH dispostos sequencialmente no cromossomo seguidos das regiões constantes Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ4 Cγ2 Cε1 e Cα2 Nas cadeias leves os segmentos são 35 Vκ 5 Jκ e um só segmento Cκ 30 Vλ e 4 conjuntos JλCλ2 MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B A maturação dos linfócitos B tem início a partir das células próB que expressam três genes TdT RAG1 e RAG2 que comandam a recombinação gênica necessária para a produção de imunoglobulinas A montagem da cadeia pesada se inicia com a combinação aleatória de um segmento D e um J que a seguir se unem a um segmento V definindo a especificidade de RBR 505indb 553 21102010 154646 Mesquita et al 554 Rev Bras Reumatol 201050555280 reconhecimento do anticorpo que será formado independente mente da porção constante que fará parte da cadeia completa Essa cadeia pesada se associa a uma cadeia invariável e é expressa na superfície como um préBCR juntamente com as moléculas assessórias Igα e Igβ Em seguida ocorre o rear ranjo da cadeia leve k e na falha desta da cadeia λ Cada LB apresenta portanto um único tipo de cadeia leve associado à cadeia pesada O sucesso na expressão de uma IgM completa na superfície do LB leva à progressão da maturação com sub sequente produção de IgD de membrana3 É importante ressaltar que todo rearranjo gênico ocorre no início da maturação do LB no estágio préB ainda na medula óssea e de modo totalmente independente de qualquer contato com antígeno2 O processo combinatório dos diferentes segmentos que compõem as porções variáveis das cadeias pesadas e leves e as diferentes possibilidades de associação entre elas resultam em cerca de 1011 especificidades diferentes de reconhecimento pelas imunoglobulinas1 A fim de restringir esse repertório mecanismos de seleção positiva e negativa atuam durante a maturação dos LB Na Figura 2 Estágios de maturação das células B com exemplos de marcadores imunofenotípicos expressos no desenvolvimento normal destas células CyIgµ cadeia µ citoplasmática SmIgM IgM de superfície CyIg imunoglobulina citoplasmática seleção positiva os LB imaturos expressando moléculas fun cionais de Ig de membrana recebem sinais de sobrevivência para prosseguir a maturação No processo de seleção negativa os LB imaturos ainda na medula óssea que reconhecem antí genos próprios com alta afinidade sofrem apoptose ou entram em um processo denominado edição de receptor no qual os genes RAG são novamente ativados e outra combinação VJ de cadeia leve é gerada em substituição à anterior autoreativa123 Alguns detalhes da dinâmica de maturação das células B estão apresentados na Figura 1 CARACTERIZAÇÃO IMUNOFENOTÍPICA Os estágios de maturação dos LB são caracterizados por um padrão específico de expressão de genes de imunoglobuli nas e de outras proteínas de membrana que servem como marcadores fenotípicos desses estágios de desenvolvimento Figura 2 Essas moléculas de superfície cumprem funções específicas importantes nas diferentes fases de maturação do LB A existência de anticorpos monoclonais específicos para cada um desses marcadores permite que sejam feitos estudos RBR 505indb 554 21102010 154646 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 555 Rev Bras Reumatol 201050555280 sobre a distribuição e a dinâmica da linhagem de LB Ademais monoclonais contra algumas dessas moléculas de superfície também podem ser utilizados com finalidade terapêutica atin gindo determinadas subpopulações de células da linhagem B ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B Os LB são responsáveis pela imunidade humoral que se ca racteriza pela produção e liberação de anticorpos capazes de neutralizar ou até mesmo destruir os antígenos Ag contra os quais foram gerados Para tal os LB devem ser ativados o que acarreta um processo de proliferação e diferenciação que culmina na geração de plasmócitos com produção de imunoglobulinas com alta afinidade para o epítopo antigênico que originou a resposta Para ativação é preciso que o BCR liguese a um epítopo antigênico o que desencadeia uma se quência de eventos intracelulares Além do reconhecimento do antígeno a ativação dos LB depende também de um segundo sinal ativador12 O complexo do receptor de LB BCR inclui além da imunoglobulina de membrana duas cadeias peptídicas Igα e Igβ que têm função de dar início à sinalização intracelular após o encontro com o antígeno12 As moléculas Igα e Igβ contêm motivos de ativação ITAMs que são fosforilados após ligação do antígeno ao complexo BCR e ativam fatores que promovem a transcrição de genes envolvidos na proliferação e diferenciação dos LB Figura 3A27 Os LB funcionam também como células apresentadoras de antígeno após interiorizarem e processarem o Ag ligado ao receptor de superfície BCR Os peptídeos gerados pelo processamento são expressos na membrana dos LB ligados às moléculas do complexo maior de histocompatibilidade MHC classe II para apresentação aos LTCD4 auxiliares A inte ração do complexo peptídeoMHC classe II com o receptor de LT TCR inicia uma cadeia de eventos que levam os LT auxiliares à expansão clonal e produção de citocinas que esti mulam a proliferação e diferenciação dos LB Figura 3B127 Proteínas do complemento também fornecem sinais secun dários para ativação por meio do receptor para o fragmento C3d denominado CR2 ou CD21 expresso na superfície dos LB O CD21 forma um complexo com outras duas proteínas de membrana CD19 e CD81 permitindo o reconhecimento simultâneo do C3d e do antígeno pelo BCR Esta ligação pro move o início da cascata de sinalização de ambos os receptores gerando uma resposta muito maior se comparada à resposta do antígeno não ligado à molécula C3d12 A possibilidade da ligação C3dCR2 atuar como o segundo sinal para a ativa ção dos LB garante o desencadeamento da resposta frente a microorganismos e antígenos que ativam o complemento Esse é também um mecanismo de amplificação da resposta imune humoral uma vez que anticorpos capazes de ativar o comple mento vão resultar em maior estímulo dos LB18 Recentemente tem sido destacado o potencial dos LB em desempenhar suas funções após ativação de outros receptores relacionados à resposta imune inata tais como os TollLike Receptors TLRs Foi demonstrado que os LB expressam a maioria dos TLRs tais como TLR2 TLR3 TLR5 TLR7 e TLR9 respondendo a uma enorme variedade de ligantes que podem ser proteicos polissacarídicos lipídicos e outros8 Figura 3 A Complexo BCR e ativação da célula B A partir da ligação cruzada das imunoglobulinas na superfície do LB são desencadeados eventos bioquímicos que iniciam com a fosforilação dos ITAMS Motivos de ativação de imunore ceptores baseado em tirosina com consequente ativação de enzimas e intermediários bioquímicos que culminarão na ativação de fatores de transcrição que promovem a ativação celular B Interação do linfócito B com linfócito T auxiliar após processamento antigênico pelas células B A produção de citocinas pelos linfócitos T auxiliares resultará na ativação da Resposta Imune Humoral Destaque para as moléculas de superfície envolvidas no processo de ativação RBR 505indb 555 21102010 154646 Mesquita et al 556 Rev Bras Reumatol 201050555280 A resposta dos LB a antígenos peptídicos requer a ajuda dos LT auxiliares e esses antígenos são por isso denominados antígenos T dependentes Muitos antígenos não proteicos com epítopos repetitivos não necessitam da cooperação dos LT e são denominados antígenos T independentes1 CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA T DEPENDENTE A resposta humoral frente a Ag proteicos requer o reconheci mento do antígeno pelos LT auxiliares e sua cooperação com os LB antígenoespecíficos estimulando a expansão clonal dos LB a mudança de classe a maturação de afinidade e a diferenciação em LB de memória1 Os LT expressam na sua superfície moléculas CD40L que interagem com seu ligante CD40 presente na superfície de LB e expressam também CD28 que se liga às moléculas B71 CD80 e B72 CD86 cuja expressão na membrana dos LB ativados é significantemente aumentada Esses dois pares de moléculas CD40CD40L e CD28B7 permitem a transmissão dos sinais de estímulo e induzem a produção de enorme variedade de citocinas Figura 3B12 MUDANÇA DE CLASSE DE IMUNOGLOBULINAS A etapa de diferenciação caracterizase por alterações signifi cativas na morfologia dos LB e também pela troca da porção constante da cadeia pesada de IgM ou IgD para IgG IgA ou IgE processo conhecido como mudança de classe Esta etapa envolve eventos moleculares complexos como rearranjo ao nível do DNA genômico e splicing alternativo ao nível do RNA mensageiro Neste processo as porções variáveis das cadeias pesada e leve permanecem as mesmas e consequentemente a especificidade antigênica do anticorpo não é alterada mas a resposta imune tornase mais diversificada uma vez que as diferentes classes de Ig apresentam diferentes características funcionais12 O sinal gerado pela interação CD40CD40L parece atuar de forma global no início do processo de mudança de classe Pacientes com um tipo de deficiência de imunoglobulinas ligada ao X apresentam baixa expressão de CD40L em LT ativados consequentemente os LB apresentam um defeito no processo de mudança de classe de imunoglobulinas com au mento nos níveis séricos de IgM mas não de IgG IgA ou IgE tornando o paciente mais susceptível a infecções piogênicas e ao desenvolvimento de doenças autoimunes e linfoma12 MATURAÇÃO DA AFINIDADE No início da resposta há Ag suficiente para interagir com LB tanto de alta quanto de baixa afinidade e os anticorpos produzidos são heterogêneos No decorrer da resposta quantidades maiores de anticorpos se ligam ao Ag dimi nuindo sua disponibilidade Nessa fase os LB com Ig de maior afinidade que interagem melhor com o determinante antigênico são preferencialmente estimulados Esse pro cesso é denominado maturação da afinidade O aumento da afinidade de anticorpos para um dado Ag durante a progressão da resposta humoral T dependente é resultado de mutação somática nos genes de Ig durante a expansão clonal Algumas destas mutações vão gerar células capazes de produzir anticorpos de alta afinidade contudo outras podem resultar na diminuição ou mesmo na perda da capa cidade de ligação com o antígeno A seleção positiva garante a sobrevivência seletiva de LB produtores de anticorpos de afinidade progressivamente maior Nesse processo é fun damental a interação CD40CD40L bem como a presença de fatores solúveis derivados dos linfócitos T e por isso a maturação de afinidade ocorre somente na resposta aos antígenos T dependentes123 Pelo fato de que persistem LB de memória após uma ex posição a antígenos T dependentes os anticorpos produzidos numa resposta secundária apresentam afinidade média mais alta que os produzidos na primária Esse processo é importante na eliminação de antígenos persistentes ou recorrentes12 CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS DE ANTICORPOS As respostas primárias e secundárias dos anticorpos para os antígenos proteicos diferem qualitativa e quantitativamente Resposta Primária O primeiro contato com um antígeno por exposição natural ou vacinação leva à ativação de LB virgens que se diferen ciam em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória resultando na produção de anticorpos específicos contra o antígeno indutor Após o início da resposta observa se uma fase de aumento exponencial dos níveis de anticorpos seguida por uma fase denominada platô na qual os níveis não se alteram Seguese a última fase da resposta primária a fase de declínio na qual ocorre uma diminuição progressiva dos anticorpos específicos circulantes12 RBR 505indb 556 21102010 154646 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 557 Rev Bras Reumatol 201050555280 Resposta Secundária Ao entrar em contato com o antígeno pela segunda vez já existe uma população de LB capazes de reconhecer esse antí geno devido à expansão clonal e células de memória geradas na resposta primária A resposta secundária difere da primária nos seguintes aspectos a dose de antígeno necessária para induzir a resposta é menor a fase de latência é mais curta e a fase exponencial é mais acentuada a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos níveis mais elevados a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais duradoura e a fase de declínio é mais lenta e persistente Figura 4123 A magnitude da resposta secundária depende também do intervalo de tempo desde o contato inicial com o antígeno A resposta será menor se o intervalo for muito curto ou muito longo Se for muito curto os anticorpos ainda presentes for mam complexos AgAc que são rapidamente eliminados se for muito longo é possível que as células de memória tenham diminuído gradualmente com o tempo embora a capacidade para deflagrar uma resposta secundária possa persistir por meses ou anos O período ótimo para a indução de resposta secundária é logo após a queda do nível de anticorpos da res posta primária abaixo dos limites de detecção12 Nos dois tipos de resposta primária e secundária há a produção dos isótipos IgM e IgG porém na resposta primá ria IgM é a principal Ig e a produção de IgG é menor e mais tardia Na resposta secundária a IgG é a imunoglobulina predominante Nas duas respostas a concentração de IgM sérica diminui rapidamente de maneira que após uma ou duas semanas observase queda acentuada enquanto a produção de IgG é persistente12 Vale a pena enfatizar que os testes imuno enzimáticos muito sensíveis podem registrar níveis baixos ou residuais de IgM por meses em alguns casos CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA T INDEPENDENTE Antígenos T independentes podem estimular a produção de anticorpos na ausência total ou relativa de LT Esses antígenos são usualmente moléculas não proteicas poliméricas que es timulam a produção de Ig de baixa afinidade pertencentes na sua maioria à classe IgM Como geralmente não há ativação de LT não serão geradas as citocinas necessárias para a mu dança de classe maturação de afinidade ou formação de LB de memória Raramente na resposta a antígenos T independentes ocorre mudança para outros isótipos123 Figura 4 Visão esquemática das fases primária e secundária da resposta imune adaptativa humoral As células B virgens nos tecidos linfoides periféricos são ativadas a partir do contato com o antígeno proliferam e diferenciamse em células secre toras de anticorpos e células B de memória A resposta secundária é mais rápida e ocorre a partir da ativação das células B de memória promovendo a produ ção de maiores quantidades de anticorpos RBR 505indb 557 21102010 154647 Mesquita et al 558 Rev Bras Reumatol 201050555280 Um exemplo da importância da resposta a antígenos T independentes é a imunidade humoral frente a polissacarídeos bacterianos um mecanismo decisivo na defesa do hospedeiro contra infecções por bactérias encapsuladas Por essa razão indivíduos com deficiências congênitas ou adquiridas que prejudiquem a resposta humoral são especialmente suscetíveis a infecções muitas vezes fatais por bactérias encapsuladas Outro exemplo de resposta aos antígenos T independentes são os anticorpos naturais presentes na circulação de indivíduos normais e produzidos aparentemente sem exposição antigênica Muitos destes anticorpos naturais reconhecem carboidratos com baixa afinidade e acreditase que sejam produzidos por LB peritoneais isto é células B1 estimuladas por bactérias que colonizam o trato gastrointestinal e por LB da zona marginal dos órgãos linfoides Anticorpos contra antígenos glicolipídicos A e B do grupo sanguíneo são outro exemplo de anticorpos naturais13 CÉLULAS B REGULADORAS BREGS O conceito de LB reguladores BREGS foi introduzido por Bhan e Mizoguchi11 a partir de estudo com camundongos LB deficientes B cruzados com camundongos que não expressa vam TCRα TCRα e desenvolviam espontaneamente colite crônica Os camundongos duplamente afetados BTCRα apresentaram doença mais precocemente e inflamação mais exacerbada do que animais TCRα mas que tinham LB De modo surpreendente foi comprovado que naquele modelo ex perimental era possível minimizar o efeito da colite no grupo BTCRα pela administração de imunoglobulinas purificadas e de autoanticorpos anticélulas epiteliais colônicas A melhora observada foi acompanhada de aumento no clearance de cé lulas apoptóticas favorecido pelos autoanticorpos produzidos pelos LBREGS Outros estudos em modelos experimentais comprovaram a existência de células com capacidade imunomoduladora no pool de LB que em um ambiente cronicamente inflamado se diferenciam em um fenótipo com alta expressão de CD1d capacidade de produção de IL10 e habilidade para suprimir a resposta inflamatória Os LBREGS dependem de interação antigênica e estimulação via molécula CD40L e B7 mas uma vez ativadas produzem IL10 e TGFβ suprimindo a ativação e diferenciação de LTCD4 LTCD8 e células NKT inibem a ativação de células dendríticas e estimulam a diferenciação de LT reguladores Mediante contato dos LBREGS com LT virgens há inibição da ativação do LT e da diferenciação em TH1 Figura 51213 Figura 5 Mecanismos de regulação da resposta imune indu zidos por células B reguladoras BREGs Os mecanismos de supressão sobre diferentes alvos celulares são dependentes da secreção de IL10 e TGFβ RBR 505indb 558 21102010 154647 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 559 Rev Bras Reumatol 201050555280 O estudo dos LBREGS em modelos animais deixa claro o papel regulador dessas células nas diferentes enfermidades A comprovação da existência dessas células no homem será de grande relevância para a compreensão das doenças autoimunes Mais do que entender a diversidade de efeitos das citocinas antiinflamatórias que asseguram as funções dos LBREGS o seu estudo reforça as evidências da produção de autoanticorpos de modo fisiológico com finalidade protetora111213 SUBTIPOS ESPECIAIS DE LINFÓCITOS B EFETORES Além do LB convencional B2 existem outros subtipos de LB como os B1 e os LB da zona marginal MZB do baço que atuam como verdadeiras sentinelas em sítios anatômicos específicos como cavidade peritoneal cavidade pleural e zona periférica do baço respectivamente Estes subtipos assemelhamse muito aos linfócitos Tγδ e aos linfócitos NKT por sua localização em regiões específicas e função efetora com a utilização de receptores altamente conservados mas capazes de reconhecer uma variedade limitada de patógenos Ambos os subtipos exercem tanto as funções de células da imunidade inata como da resposta adaptativa Por pertenceram aos dois tipos de resposta provavelmente essas células representam uma forma primitiva e conservada de imunidade1214 LINFÓCITOS B1 Os LB1 constituem uma subpopulação distinta dos LB con vencionais B2 Possuem forte capacidade autorrenovadora e são encontrados principalmente na cavidade pleural peritoneal e em menor quantidade no baço São responsáveis pela pro dução da maior parte das IgM naturais e também da maioria dos anticorpos de classe IgM incluindo anticorpos contra LT dsDNA eritrócitos e anticorpos que reconhecem constituintes bacterianos comuns Tem sido sugerido que os LB1 represen tam uma relíquia evolutiva originada de uma linhagem primi tiva da imunidade inata que se tornou uma célula linfoide do sistema adaptativo mas ainda mantém muitas características de uma célula do sistema inato Os LB1 parecem representar a primeira linha de defesa contra infecções sistêmicas por vírus e bactérias e são de fundamental importância para o equilíbrio homeostático do organismo Produzem anticorpos polirreativos e de baixa afinidade importantes para remoção de células envelhecidas eou que sofreram estresse celular e proteção contra o desenvolvimento de doenças autoimunes e arterosclerose1516 Os LB1 expressam baixos níveis dos marcadores B220 CD45R CD19 Mac1 e IgD de superfície altos níveis de IgM de superfície e são subdivididos em 2 grupos principais B1a e B1b Os LB1a expressam a molécula CD5 de superfície em níveis intermediários enquanto os LB1b são CD5 e capazes de diferenciação em células com características mielomono cíticas com função e morfologia semelhante ao macrófago Foi verificado que a secreção de IL10 pelos LB1 modula a atividade fagocítica do macrófago in vitro e a apresentação de antígenos na presença de IL10 induz à tolerância ou diferen ciação de LT em células supressoras indicando um possível papel imunomodulador dessa população celular Linfócitos B da zona marginal As principais populações de LB efetoras do baço são os LB da zona marginal MZB e os LB foliculares FCB Os MZB são populações especializadas de LB localizadas na região periférica ou marginal do baço região denominada sinusoide esplênico Neste sítio estão localizados também os macrófa gos da zona marginal que junto com os MZB representam a primeira linha de defesa rápida contra antígenos particulados da corrente sanguínea No entanto fenotipicamente estes linfócitos são muito semelhantes aos LB convencionais sendo classificadas também no grupo LB214 Os FCB localizados nos folículos linfoides atuam em um estágio mais avançado da resposta adquirida gerando LB de memória e plasmócitos por meio da resposta humoral T dependente comentada anteriormente nesta revisão14 Os MZB assim como os LB1 possuem um repertório de reconhecimento antigênico limitado normalmente autorrea tivo Mas ainda que autorreativos eles são também polirre ativos com especificidade importante tanto para remoção de restos celulares como para o reconhecimento de antígenos bacterianos e virais Outra característica importante destas células é a propriedade que elas têm de gerar as chamadas respostas humorais T independentes ou seja podem responder avidamente a estímulos antigênicos e se diferenciarem em células secretoras de anticorpos sem a necessidade de auxilio de LT Juntos MZB e LB1 fazem parte das chamadas repostas de memória natural pois geram rapidamente células efetoras nos estágios iniciais da resposta imune14 LINFÓCITOS T As células préT entram no córtex tímico pelas artérias e durante o processo de seleção e maturação migram em di reção à medula de onde saem para a circulação O processo RBR 505indb 559 21102010 154647 Mesquita et al 560 Rev Bras Reumatol 201050555280 de maturação dos LT envolve a expressão de um receptor de células T TCR funcional e dos coreceptores CD4 eou CD81 Os LT só reconhecem antígenos processados apresentados por moléculas de MHC na superfície de uma célula apresenta dora de antígeno O TCR é expresso na membrana dos LT em associação com um complexo denominado CD3 composto por cinco diferentes proteínas da família das imunoglobuli nas O TCR é responsável pelo reconhecimento do complexo peptídeomolécula de MHC e o CD3 pela sinalização celular subsequente1 RECEPTOR DE CÉLULAS T TCR O TCR é formado por duas cadeias peptídicas da superfamília das imunoglobulinas com uma região variável e uma região constante formadas a partir de segmentos gênicos que durante a maturação dos LT sofrem recombinação de forma semelhan te à do BCR Em cerca de 95 dos LT circulantes o TCR é formado pelas cadeias α e β Uma pequena porcentagem de LT apresenta TCR composto por cadeias γ e δ As cadeias α e δ são formadas pela combinação de três tipos de segmentos V J e C e as cadeias β e γ quatro tipos V D J e C Há 70 diferentes segmentos Vα 60 Jα e 1 único Cα Para a cadeia β há 50 Vβ seguidos de dois conjuntos compostos de 1 Dβ 67 Jβ e 1 Cβ Nas cadeias γ e δ a variabilidade é menor17 A grande diversidade de repertório dos LT maduros é gera da pelo processo de recombinação somática na qual um dado gene V entre os diversos possíveis ligase a um dado gene J ou combinação DJ A diversidade de repertório potencial dos LT é algo em torno de 1016 A recombinação entre os diferentes segmentos é mediada por enzimas expressas apenas durante a fase de maturação dos linfócitos117 MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T O processo de maturação dos LT ocorre em etapas sequenciais que envolvem a recombinação somática e expressão do TCR proliferação das células expressão dos coreceptores CD4 e CD8 e seleção positiva e negativa induzida por apresentação de antígenos próprios por células do estroma tímico17 Inicialmente ocorre o rearranjo dos genes da cadeia β do TCR e em seguida da cadeia α Os timócitos ou linfócitos imaturos começam a expressar baixos níveis de CD4 e CD8 na superfí cie sendo portanto duplopositivos Nesta fase os timócitos migram em direção à medula tímica e entram em contato com Ag próprios apresentados pelas células epiteliais do estroma tí mico Apenas aqueles que se ligam ao complexo MHCAg com afinidade adequada recebem estímulo para sobreviver seleção positiva Os timócitos cujo TCR não apresenta afinidade pelo MHC próprio sofrem apoptose pela falta de estímulo morte por negligência17 A i nteração com moléculas MHC de classe I ou II determina a diferenciação do timócito em LT CD8 ou CD4 respectivamente Continuando a maturação os timócitos αβ que sobreviveram à seleção positiva e expressam apenas CD4 ou CD8 entram em contato na medula com células dendríticas e macrófa gos células apresentadoras de antígenos APCs extremamente eficientes que apresentam Ag próprios associados ao MHC Os timócitos imaturos que interagem com muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose seleção negativa As células que sobrevivem tornamse LT maduros prontos para deixarem o timo e exercerem suas funções na periferia Apenas cerca de 5 das células que entram no timo tornamse LT maduros17 Figura 1 Este processo de educação tímica visa garantir que os LT circulantes sejam tolerantes aos Ag próprios mas capazes de reconhecer Ag estranhos ao organismo quando apresentados pelo MHC próprio Entretanto os mecanismos centrais de tolerância não são absolutos uma vez que LT autorreativos podem ser encontrados na periferia Entre outros mecanismos de regulação periférica destacamse diferentes populações de LT reguladores que atuam na periferia impedindo o desenvol vimento de autoimunidade17 LT EFETORES Existem diversos subtipos de LT efetores Classicamente os dois principais subtipos são os auxiliares Th e os citotóxicos que apresentam um receptor TCR αβ e as moléculas correcep toras CD4 ou CD8 respectivamente Os LT CD4 Th são responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune na erradicação patógenos e são também muito importantes na ativação dos LB macrófagos ou mesmo LT CD8 Os LT CD8 estão envolvidos principalmente nas respostas antivirais e possuem também atividade antitumoral Ambos os subtipos apresentam papel muito importante no controle de patógenos intracelulares Outros subtipos de LT efetores encontrados especialmente nas barreiras de mucosa e na pele são os LT γδ Essas células são importantes nas respostas imunes contra antígenos comumente encontrados nesses sítios anatômicos e representam um elo entre a resposta imune inata e adaptativa Figura 618 Linfócitos T CD4 Auxiliares Th Os LTh são subdivididos funcionalmente pelo padrão de ci tocinas que produzem Durante o estímulo fornecido por uma RBR 505indb 560 21102010 154647 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 561 Rev Bras Reumatol 201050555280 APC um linfócito precursor Th0 pode se tornar um linfócito Th1 Th2 ou Th17 na dependência do ambiente de citocinas presente Embora morfologicamente indistinguíveis essas células apresentam distintos padrões de citocinas secretadas e consequentemente diferentes respostas efetoras19 Figura 6 Linfócitos Th1 Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL2 que induz proliferação de LT incluindo os próprios LTCD4 de maneira autócrina e também induz a proliferação e aumenta a capa cidade citotóxica dos LT CD8 A outra citocina produzida em grandes quantidades pelos LTh1 é o INFγ uma citocina muito importante na ativação de macrófagos infectados com patógenos intracelulares como micobactérias protozoários e fungos que apresenta também um papel relevante na ativação de LT CD818 Os pacientes com síndrome de imunodeficiência em que o receptor de INFγ está ausente sofrem de infecções graves por micobactérias20 Existe um ciclo de retroalimentação positiva na ação do INFγ sobre outros LTh0 induzindo sua polarização para a via de diferenciação Th1 e inibindo a via Th219 A resposta Th1 é essencial para o controle de patógenos intracelulares sendo possível que contribua para a patogênese de doenças reumáticas autoimunes como artrite reumatoide AR e esclerose múltipla EM Entretanto nos últimos anos uma nova subpopulação de LT os LTh17 tem sido responsa bilizada pelo processo fisiopatológico dessas enfermidades21 Linfócitos Th2 A segunda população Th muito importante nas respostas imu nes humorais é o LTh2 que produz IL4 IL5 IL6 e IL10 favorecendo a produção de anticorpos18 As respostas Th2 estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos uma vez que a IL4 induz a troca de classe de imunoglobulinas nos linfócitos B para IgE e a IL5 induz a produção e ativação de eosinófilos De forma análoga ao INFγ a IL4 também promove retroalimentação positiva para a via Th2 e suprime a via Th1 Em situações de hipersensibilidade imediata como nas doenças alérgicas a terapia visa a dessensibilização imune Th2 e indução de respostas Th1 alérgenoespecíficas1819 Já em doenças sabidamente causadas por LTh1 as citocinas Th2 têm sido consideradas protetoras portanto a busca pela alteração no padrão de resposta imune de Th1 para Th2 tem sido muito estudada visando a melhora ou o restabelecimento da tole rância imunológica Entretanto este paradigma bipolar tem sido reformulado recentemente em função do reconhecimento de novos subtipos de LT principalmente as células Th171819 Figura 6 Características gerais das células T com des taque para os linfócitos T auxiliares subtipos TH1 e TH2 células TH17 linfócitos T citolíticos linfócitos Tγδ e células T reguladoras naturais TREGs e induzidas TR1 e Th3 RBR 505indb 561 21102010 154647 Mesquita et al 562 Rev Bras Reumatol 201050555280 Linfócitos Th17 Os LTh17 representam um novo subtipo de LT efetores im portantes na proteção contra infecção por microorganismos extracelulares Foram originalmente descritos em modelos experimentais de doenças autoimunes como encefalite autoi mune e artrite induzida por colágeno que antes se acreditava serem mediadas predominantemente por células Th1 Esta nova via de diferenciação Th começou a ser elucidada com a descoberta da citocina IL23 que juntamente com IL1 e IL 6 pode levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes em modelos murinos por seu importante papel próinflamatório e indutor da diferenciação e ativação de LTh1721 Os LTh17 produzem citocinas IL22 IL26 e citocinas da família IL17 As citocinas da família IL17 são potentes indutoras da infla mação induzindo à infiltração celular e produção de outras citocinas próinflamatórias2122 A produção desregulada de IL17 está associada a várias condições autoimunes como esclerose múltipla doença intes tinal inflamatória psoríase e lúpus Em pacientes com artrite reumatoide níveis aumentados de IL17 foram encontrados na sinóvia onde atua como um importante fator na ativação dos osteoclastos e reabsorção óssea2122 A via de diferenciação Th17 é antagonizada pelas citocinas Th1 e Th2 e em alguns modelos experimentais de autoimu nidade causada por LTh17 as citocinas Th1 e Th2 têm se mostrado protetoras A exata compreensão dos mecanismos de polarização Th em humanos é fundamental para um melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos das doenças inflamatórias crônicas e para o possível desenvolvimento de formas mais eficazes de imunoterapia21 LT CITOTÓXICOS CD8 Os LT CD8 reconhecem antígenos intracitoplasmáticos apre sentados por moléculas MHC de classe I que são expressas por praticamente todas as células nucleadas Células infectadas por vírus e células tumorais normalmente são reconhecidas pelos LT CD818 Após adesão às células alvo apresentando um antígeno associado ao MHC e coestímulo adequado os LT CD8 proliferam e em um encontro subsequente podem eliminar por citotoxicidade qualquer célula que apresente esse antígeno especifico independente da presença de moléculas coestimulatórias Os LT CD8 induzem a via de morte celular programada apoptose na célula alvo pela ação de perforinas e granzimas e também podem levar à apoptose pela expressão do receptor Fas L CD95 que interage com a molécula Fas nas células alvo18 LT γδ Uma pequena população de LT periféricos possui TCR com diversidade limitada composto por cadeias γδ Essas células são comumente encontradas nas primeiras linhas de defesa do organismo como as barreiras mucosas e a pele onde atuam como verdadeiras sentinelas de reconhecimento de padrões moleculares reconhecendo e apresentando antígenos respon dendo a eles e contribuindo também para ativação e prolifera ção de células do sistema imune23 Essas células diferem dos LT αβ pois seu TCR pode reconhecer antígenos mesmo na ausência de apresentação pela molécula de MHC sendo então consideradas verdadeiras sentinelas do organismo2324 Os LT γδ apresentam também memória imunológica respondendo mais vigorosamente em um segundo encontro antigênico Os LT γδ exercem suas funções efetoras de maneiras variadas podendo por exemplo apresentar citotoxicidade característica primária de LTCD8 Estudos terapêuticos têm explorado esta característica citotóxica contra antígenos tumorais Os LTγδ exercem também função auxiliadora liberando citocinas como INFγ Th1 ou IL4 Th2 podendo inclusive atuar como APCs eficientes pois possuem alta capacidade de apresentar antígenos aos LTαβ mediando sua ativação e proliferação Os LTγδ são também capazes de ativar células dendríticas e LB ampliando assim tanto a resposta imune celular como humoral Os LTγδ trazem à tona a discussão de um dos dogmas contemporâneos da imunologia a divisão do sistema imune em sistema inato e adaptativo O sistema imune inato responde rapidamente ao reconhecer padrões moleculares derivados de patógenos e é capaz de induzir repostas imunes adaptativas pela liberação de citocinas e apresentação de antígenos Em contraste a reposta adaptativa age lentamente em um encontro antigênico inicial mas desenvolve memória imunológica e responde rápida e vigorosamente em um encontro subsequente Figura 4 Os LTγδ podem ser incluídos em ambos os braços da resposta imune uma vez que exercem tanto as funções de células da imunidade inata como da resposta adaptativa Sua participação nos dois tipos de resposta sugere que essas células representam uma forma primitiva e conservada de imunidade23 LT REGULADORES Várias evidências demonstram a importância das diferentes populações de LT reguladores na manutenção da autotolerância imunológica e no controle das respostas autoimunes Assim há grande interesse no estudo dessas células e de sua potencial aplicação no tratamento das doenças autoimunes25 RBR 505indb 562 21102010 154647 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 563 Rev Bras Reumatol 201050555280 As células com função imunorreguladora apresentam como característica básica a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras como IL4 IL10 e TGFβ Atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulação das respostas imunológicas frente aos diversos antígenos provenientes de agentes infecciosos tumores aloantígenos autoantígenos e alérgenos Entre os LT com função reguladora estão os LT reguladores de ocor rência natural TREGS CD4CD25 descritos por Sakaguchi et al 199526 os LTR1 que produzem IL10 e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de LT in vivo e os LTh3 capazes de impedir o desenvolvimento de enfermida des autoimunes mediante a produção de TGFβ Figura 6 27 Outros LT com função reguladora são os LT γδ células CD8Qa1 os LT CD8CD28 CD8 TR as células NKT e os LT duplonegativos232829 LT REGULADORES DE OCORRÊNCIA NATURAL TREGS As células TREGS representam 5 a 10 do total de LT CD4 no sangue periférico podendo também ser isoladas diretamente do timo As TREGS presentes no timo são células naive que quando saem para a periferia se tornam ativadas adquirindo fenótipo de memória25 As TREGS apresentam altos níveis de CD25 CD25HIGH ou CD25BRIGHT e expressam CD45RO CD62L CD122 HLADR CD69 CD71 e o receptor para TNF α induzido por glicocor ticoides GITR entre outros Expressam também o fator de transcrição Foxp3 encontrado predominantemente nas TREGS tímicas e periféricas que parece ter grande importância no desenvolvimento e função das TREGS tanto em camundongos quanto em humanos25 Pacientes com mutação no gene FOXP3 apresentam a síndrome denominada IPEX Desregulação imune Poliendocrinopatia Enteropatia Síndrome ligada ao X um distúrbio autoimune que afeta múltiplos órgãos com desenvolvi mento de alergia e doença inflamatória intestinal Aparentemente esses pacientes têm comprometimento no desenvolvimento das TREGS e consequente defeito na função supressora levando a um estado de hiperativação de LT que se tornam reativos contra autoantígenos bactérias comensais do intestino ou antígenos ambientais inócuos desenvolvendo poliendocrinopatia autoimu ne doença inflamatória intestinal ou alergia respectivamente30 Há interesse no estudo dos LT reguladores por sua função chave na manutenção dos mecanismos de autotolerância e regu lação da resposta imune Além dos distúrbios autoimunes asso ciados à ausênciadeficiência de sua função existe interesse no seu estudo em situações de exacerbação da resposta imunitária como nos transplantes na doença do enxerto versus hospedeiro GVHD nos processos alérgicos e outras condições Nessas situações uma abordagem terapêutica seria estimular o número e a função dessas células a partir da administração de fármacos citocinas moléculas coestimulatórias ou outros elementos que potencialmente atinjam esta finalidade25 Linfócitos T Reguladores Duplo Negativos A maioria dos LTCD3 TCRαb expressam também molécu las CD4 ou CD8 Entretanto uma nova subpopulação de LT reguladores com receptor TCRαb mas CD4CD8 foi descrita por Strober et al em 198929 Os LT duplonegativos naturais periféricos com atividade supressora denominados células TREG DN constituem uma subpopulação de células presentes em tecidos linfoides e não linfoides Existem em pequeno nú mero representando 1 2 dos LT periféricos em humanos podendo estar aumentados em algumas doenças autoimunes As TREG DN produzem predominantemente INFγ TNFα e pequena quantidade de TGFb e são capazes de suprimir a reposta imune alogênica e xenogênica mediada por LT CD4 e CD8 assim como a resposta a antígenos próprios2931 O estímulo dos LTREG DN por antígenos específicos através do TCR é importante para o desenvolvimento da atividade reguladora Os LTREG DN são capazes de adquirir alopeptídeos a partir de complexos peptídeoMHC de APCs e apresentar esses peptídeos na sua superfície Essa apresentação permite a interação específica dos LTREG DN com LT efetores reativos ao aloantígeno que após esse contato progridem para morte celular32 Similarmente aos LTREGs CD4CD25 a supressão pelos LTREG DN também requer o contato célulacélula Na síndrome linfoproliferativa autoimune ALPS tipo Ia os pacientes têm um acúmulo de LT CD3TCRαβ DN na pe riferia como resultado de um defeito de apoptose Acreditase que o aumento do número de células DN nesses casos se deva à perda das moléculas CD4 e CD8 pelos LT senescentes que falham em morrer por apoptose32 Neste caso específico não há evidência de que essas células tenham atividade reguladora Dados recentes indicam que os LTREG DN podem estar aumentados em algumas doenças autoimunes talvez como uma tentativa de controlar as células efetoras A completa caracterização dos LTREG DN humanos poderá ter implicações importantes no entendimento e tratamento de doenças autoi munes e na rejeição de transplantes32 Linfócitos T Reguladores CD8CD28 As células caracterizadas imunofenotipicamente como CD8CD28 reconhecem especificamente antígenos expressos RBR 505indb 563 21102010 154648 Mesquita et al 564 Rev Bras Reumatol 201050555280 principalmente por APCs em associação ao MHC de classe I mas não são ativadas por carecerem do receptor CD28 Ao invés suprimem a resposta proliferativa de LTCD4 alo reativas nas imediações Este efeito supressor não é mediado por citocinas mas requer a interação célulacélula entre LTh CD4 LT supressores CD8CD28 e APCs apresentando an tígenos alogeneicos33 O mecanismo de ação das células reguladoras CD8CD28 não está completamente esclarecido e poucos estudos têm caracterizado a função dessas células regulatórias in vitro Células NKT Praticamente todas as células que expressam TCRαβ são restritas ao MHC ou seja reconhecem o antígeno apenas em associação a moléculas do MHC próprio e expressam coreceptores CD4 ou CD8 Uma pequena população de LT expressa marcadores encontrados em células NK e são conhecidas como células NKT que parecem também ter papel importante na regulação da resposta imune As células NKT apresentam expressão de TCR com cadeias α de diversidade limitada Esse TCR reconhe ce lipídeos ligados a moléculas nãopolimórficas denominadas CD1 e semelhantes ao MHC da classe I34 As células NKT parecem surgir do mesmo precursor que origina LT convencionais mas são selecionadas positivamente após interações de alta avidez com glicolipídeos associados a moléculas CD1d expressas por células epiteliais ou medulares do tecido tímico35 Apesar do repertório limitado as células NKT apresentam duas estratégias diferentes no reconhecimento de patógenos A primeira observada no reconhecimento de bactérias Gram negativas ocorre pela sinalização de receptores do tipo Toll TLR pelo LPS A segunda ocorre pelo reconhecimento espe cífico de glicosilceramidas presentes na parede celular bacte riana apresentadas por CD1d Essa última via de sinalização assegura o reconhecimento de patógenos que não apresentam ligantes para TLRs em sua parede celular36 Devido ao reconhecimento de glicolipídios conservados tanto endógenos iGbeta3 quanto exógenos essas células estão envolvidas em respostas alérgicas inflamatórias tumo rais e na autoimunidade além de participarem da regulação da resposta imune36 APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS E ATIVAÇÃO DE LT A apresentação de antígenos aos LT iniciase com o processa mento antigênico pelas APCs O processamento consiste na captura do antígeno sua degradação proteolítica a fragmentos menores transporte e acomodação dos peptídeos antigênicos na fenda das moléculas do MHC e finalmente na transposição do complexo MHCpeptídeo para a superfície celular para reconhecimento pelo TCR Os LT reconhecem o complexo MHCpeptídeo via TCR independente do compartimento celular onde esse antígeno foi captado37 Normalmente os antígenos exógenos fagocitados ou en docitados são acomodados em moléculas de MHC classe II que interagem com o TCR e o coreceptor CD4 na superfície celular de LT1 No processamento de antígenos intracelulares moléculas proteicas do citosol como por exemplo os antígenos virais são integradas à proteína ubiquitina e direcionadas para o proteas somo uma unidade catalítica capaz de converter os antígenos citosólicos em peptídeos Os peptídos assim produzidos são conduzidos para o retículo endoplasmático e associados às moléculas de MHC I Os complexos MHC I e peptídeo são transportados para a superfície celular para posterior apresen tação aos LT CD838 Para que ocorra a ativação dos LT após o reconhecimento do peptídeo pelo TCR há necessidade de um segundo sinal que é mediado pela interação de várias outras moléculas coes timulatórias presentes na superfície do LT e da APC Por sua importância na regulação da resposta imune destacamos as mo léculas coestimuladoras participantes da interação CD28CD80 ou CD28CD86 que resulta em sinais estimuladores e da inte ração CD28CTLA4 que promove sinalização inibitória3940 CONSIDERAÇÕES FINAIS Existem diferentes populações de células B maduras que podem ser encontradas em diferentes sítios anatômicos com funções muitas vezes diversificadas As células B1 e MZB parecem ser préselecionadas para reagirem a antígenos capa zes de gerar respostas T independentes atuando como células B de memória inata As células B foliculares atuam como percussoras das repostas imunes T dependentes e podem sofrer adaptações celulares e moleculares em resposta ao estímulo antigênico Como resultado temos as repostas mediadas por plasmócitos maduros de vida longa capazes de sintetizar uma quantidade substancial de anticorpos de alta avidez por vários anos Estas respostas T dependentes também elaboram um compartimento de células B de memória não secretoras de anti corpos que responde vigorosamente à reexposição antigênica As células T têm como uma de suas principais característi cas a atividade efetora auxiliar na ativação de outros subtipos celulares principalmente via secreção de citocinas e ação RBR 505indb 564 21102010 154648 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata 565 Rev Bras Reumatol 201050555280 efetora direta sobre células alvo cujos exemplos emblemáti cos são os LT CD8 citotóxicos Várias subpopulações de LT classificadas principalmente pelo padrão de citocinas secretado vêm sendo descritas Os principais subtipos efetores são os LTh1 secretor de INFγ e IL2 LTh2 secretor de IL4IL10 e IL13 e LTh17 secretor de IL17 IL21 e IL22 Outras subpopulações como os linfócitos NKT e LTγδ representam populações muito heterogêneas quanto a sua capacidade funcional atuando ora como efetoras ora como reguladoras LT reguladores são fundamentais no controle de praticamente todas as respostas imunes atuando sobre todos os subtipos celulares da imunidade inata e adaptativa As TREGS naturais originadas no timo e as populações de LT reguladoras induzidas na periferia incluin do as células CD8Qa1 LT CD8CD28 e LT duplonegativas fazem parte deste diverso pool de linfócitos imunomoduladores Não somente os LT podem exercer imunoregulação mas muitas vezes durante uma reposta efetora as células B podem se comportar tanto como células efetoras ativas quanto como células imunomoduladoras denominadas BREGS Estas últimas são capazes de controlar a magnitude da resposta humoral e celular trazendo de volta a homeostase imune e auxiliando na manutenção da tolerância periférica Assim compartimentos distintos de células T e B antígeno específicas podem ser recrutados na resposta efetora após um estímulo local ou sistêmico Os eventos moleculares necessá rios para seu desenvolvimento seleção migração e ativação ainda estão sendo investigados e a compreensão destas vias permitirá no futuro a manipulação específica de vias efetoras celulares e humorais facilitando a imunidade a microorganis mos e prevenindo doenças RBR 505indb 565 21102010 154648 Molecular and cellular aspects of innate immunity Mesquita et al 579 578 Bras J Rheumatol 201050555280 Bras J Rheumatol 201050555280 The action mechanism of the CD8CD28 regulatory cells is not completely elucidated and few studies have characterized the function of these regulatory cells in vitro NKT CELLS Practically all cells that express αβTCR are MCHrestricted that is they recognize the antigen only in association with selfMHC molecules and express the coreceptors CD4 or CD8 A small population of TL express markers found in NK cells and are known as NKT cells which also seem to have an important role in the regulation of the immune response The NKT cells present expression of TCR with α chains with limited diversity This TCR recognizes lipids bound to non polymorphic molecules called CD1 which are similar to the MHC class I34 The NKT cells seem to arise from the same precursor that originates conventional TL but are positively selected after highavidity interactions with glycolipids associated with CD1d molecules expressed by the epithelial or medullary cells of the thymic tissue35 In spite of the limited repertoire the NKT cells present two different strategies to recognize pathogens The first observed in the recognition of Gramnegative bacteria occurs through the signaling of Toll type receptors TLR by the LPS The second occurs through the specific recognition of glycosyl ceramides present on the bacterial cell wall presented by CD1d The last signaling pathway guarantees the recognition of pathogens that do not present ligands for TLR on the cell wall36 Due to the recognition of conserved glycolipids both en dogenous iGbeta3 and exogenous these cells are involved in allergic inflammatory and tumor responses as well as in autoimmunity in addition to participating in the regulation of the immune response36 PRESENTATION OF ANTIGENS AND TL ACTIVATION The presentation of antigens to the TL starts with the antigen processing by the APC The processing consists in the capture of the antigen its proteolytic degradation to smaller fragments transportation and accommodation of the antigenic peptides in the MHC molecule groove and finally its transposition from the MHCpeptide complex to the cell surface for recognition by the TCR The TL recognize the MHCpeptide complex via TCR regardless of the cell compartment from where this antigen was obtained37 Normally the exogenous antigens phagocyted or en docyted are accommodated in MHC molecules class II which interact with the TCR and the CD4 coreceptor on the TL surface1 During the processing of intracellular antigens protein molecules of cytosol such as for instance the viral anti gens are integrated to the ubiquitin protein and directed to the proteasome a catalytic unit capable of converting the cytosolic antigens in peptides The peptides thus produced are conducted to the endoplasmic reticulum and associated with the MHC I molecules The MHC Ipeptide complexes are transported to the cell surface for posterior presentation to the CD8 T cells38 For the activation of the TL to occur after the recognition of the peptide by the TCR a second signal is necessary which is mediated by the interaction of several other costimulatory molecules present on the surface of the TL and the APC Due to its importance in the regulation of the immune response it is worth mentioning the costimulatory molecules that participate in the CD28CD80 or CD28CD86 interaction which results in stimulation signals and the CD28CTLA4 interaction which promotes inhibitory signaling3940 FINAL CONSIDERATIONS There are different populations of mature B cells that can be found in different anatomic sites which very often pre sent diversified functions The B1 and MZB cells seem to be preselected to react to antigens capable of generating Tindependent responses acting as innatememory B cells The follicular B cells act as precursors of the Tdependent immune responses and can undergo cell and molecular adaptations in response to antigen stimulation As a result there are responses mediated by longlived mature plasmocytes capable of syn thesizing a substantial amount of antibodies that remain avid for several years These Tdependent responses also create a Bcell memory compartment that does not secrete antibodies but responds vigorously to antigenic reexposure The T cells have as one of their main characteristics the auxiliary effector activity in the activation of other cell subtypes mainly through the secretion of cytokines and the direct effector action on target cells of which representative examples are the cytotoxic CD8 TL Several subpopulations of TL classified mainly by the pattern of secreted cytokines have been described The main effector subtypes are the Th1 lymphocytes secretes INFγ and IL2 Th2 lymphocytes se cretes IL4IL10 and IL13 and Th17 lymphocytes secretes IL17 IL21 and IL22 Other subpopulations such as NKT REFERÊNCIAS REFERENCES 1 Abbas AK Lichtman AH Pillai S Cellular and Molecular Immunology 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immunoregulation but many times during an effector response the B cells can behave as both active effector cells and immunomodulating cells called BREGS The latter are capable of controlling the magnitude of the humoral and cell response bringing back the immune homeostasis and helping the maintenance of peripheral tolerance Hence distinct compartments of antigenspecific T and B cells can be recruited in the effector response after a local or systemic stimulation The molecular events necessary for their development selection migration and activation are still being investigated and the understanding of these pathways will allow in the future the specific manipulation of the cell and humoral effector pathways facilitating the immunity against microorganisms and preventing diseases Mesquita et al 580 Bras J Rheumatol 201050555280 29 Sttrober S DejbachshJones S Van Vlasselaer P Duwe G Salimi S Allison JP Cloned natural supressor cell lines express CD3 CD4 CD8 surface phenotype and the 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