Farmacologia Básica e Clínica - 13ª Edição

FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA 13ª Edição Bertram G Katzung Anthony J Trevor McGraw Hill Education artmed LANGE Equipe de tradução Ademar Valadares Fonseca Geraldo Serra José Eduardo Ferreira de Figueiredo Luís Fernando Marques Dorvillé Patricia Lydie Voeux Revisão técnica desta edição Almir Lourenço da Fonseca DiretorCientífico do Dicionário de Especialidades Farmacêuticas DEF RedatorChefe do Jornal Brasileiro de Medicina JBM ExDiretor da Divisão Médica do Posto de Atendimento Médico PAM César Pernetta da Secretária Municipal da Saúde SMS do Rio de Janeiro ExDiretor do Serviço MédicoAssistencial da Policlínica José Paranhos Fontenelle da SMS do Rio de Janeiro F233 Farmacologia básica e clínica recurso eletrônico Organizador Bertram G Katzung Organizador Associado Anthony J Trevor tradução Ademar Valadares Fonseca et al revisão técnica Almir Lourenço da Fonseca 13 ed Porto Alegre AMGH 2017 Editado como livro impresso em 2017 ISBN 9788580555974 1 Farmacologia I Katzung Bertram G II Trevor Anthony J CDU 615 Catalogação na publicação Poliana Sanchez de Araujo CRB 102094 13 a Edição FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA Organizador Bertram G Katzung MD PhD Professor Emeritus Department of Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Organizador Associado Anthony J Trevor PhD Professor Emeritus Department of Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Um livro médico LANGE 2017 Versão impressa desta obra 2017 Obra originalmente publicada sob o título Basic and clinical pharmacology 13th edition ISBN 0071825053 9780071825054 Original edition copyright 2015 McGrawHill Education Global Holdings LLC All rights reserved Portuguese language translation copyright 2017 AMGH Editora Ltda a Grupo A Educação SA company All rights reserved Gerente editorial Letícia Bispo de Lima Colaboraram nesta edição Coordenador editorial Alberto Schwanke Preparação de originais Caroline Vieira Leitura final Tiele Patricia Machado Arte sobre capa original Kaéle Finalizando Ideias Editoração Estúdio Castellani Reservados todos os direitos de publicação em língua portuguesa à AMGH EDITORA LTDA uma parceria entre GRUPO A EDUCAÇÃO SA e McGRAWHILL EDUCATION Av Jerônimo de Ornelas 670 Santana 90040340 Porto Alegre RS Fone 51 30277000 Fax 51 30277070 Unidade São Paulo Rua Doutor Cesário Mota Jr 63 Vila Buarque 01221020 São Paulo SP Fone 11 32219033 SAC 0800 7033444 wwwgrupoacombr É proibida a duplicação ou reprodução deste volume no todo ou em parte sob quaisquer formas ou por quaisquer meios eletrônico mecânico gravação fotocópia distribuição na Web e outros sem permissão expressa da Editora Nota A farmacologia é uma ciência em constante evolução À medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhecimento são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia Os autores desta obra consultaram as fontes consideradas confiáveis em um esforço para oferecer informações completas e geralmente de acordo com os padrões aceitos à época da publicação Entretanto tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciências médicas os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes Por exemplo e em particular os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso Essa recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados Autores Achilles J Pappano PhD Professor Emeritus Department of Cell Biology and Calhoun Cardiology Center University of Connecticut Health Center Farmington Adrienne D Briggs MD Clinical Director Bone Marrow Transplant Program Banner Good Samaritan Hospital Phoenix Alan C Sartorelli PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology Department of Pharmacology Yale University School of Medicine New Haven Allan I Basbaum PhD Professor and Chair Department of Anatomy and WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience University of California San Francisco Anthony J Trevor PhD Professor Emeritus Department of Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Augustus O Grant MD PhD Professor of Medicine Cardiovascular Division Duke University Medical Center Durham Bertram G Katzung MD PhD Professor Emeritus Department of Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Betty J Dong PharmD FASHP FCCP Professor of Clinical Pharmacy and Clinical Professor of Family and Community Medicine Department of Clinical Pharmacy and Department of Family and Community Medicine Schools of Pharmacy and Medicine University of California San Francisco Brian S Meldrum MB PhD Professor Emeritus GKT School of Medicine Guys Campus London Candy Tsourounis PharmD Professor of Clinical Pharmacy Medication Outcomes Center University of California San Francisco School of Pharmacy Cathi E Dennehy PharmD Professor Department of Clinical Pharmacy University of California San Francisco School of Pharmacy Charles DeBattista MD Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences Stanford University School of Medicine Stanford Christian Lüscher MD Departments of Basic and Clincial Neurosciences Medical Faculty University Hospital of Geneva Geneva Switzerland Daniel D Bikle MD PhD Professor of Medicine Department of Medicine and CoDirector Special Diagnostic and Treatment Unit University of California San Francisco and Veterans Affairs Medical Center San Francisco Daniel E Furst MD Carl M Pearson Professor of Rheumatology Director Rheumatology Clinical Research Center Department of Rheumatology University of California Los Angeles Daniel H Deck PharmD Associate Clinical Professor School of Pharmacy University of California San Francisco Infectious Diseases Clinical Pharmacist San Francisco General Hospital Daniel S Maddix PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy University of California San Francisco Daniel T Teitelbaum MD Adjunct Professor of Occupational and Environmental Health Colorado School of Public Health Denver Colorado and Adjunct Professor Civil and Environmental Engineering Colorado School of Mines Golden Colorado David Robertson MD Elton Yates Professor of Medicine Pharmacology and Neurology Vanderbilt University Director Clinical Translational Research Center Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research Nashville vi AuTores Dirk B Robertson MD Professor of Clinical Dermatology Department of Dermatology Emory University School of Medicine Atlanta Don Sheppard MD Associate Professor Departments of Microbiology and Immunology and Medicine McGill University Program Director McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and Infectious Diseases Montreal Douglas F Lake PhD Associate Professor The Biodesign Institute Arizona State University Tempe Edward Chu MD Professor of Medicine and Pharmacology Chemical Biology Chief Division of HematologyOncology Deputy Director University of Pittsburgh Cancer Institute University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh Emer M Smyth PhD Associate Professor Department of Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia Francis S Greenspan MD FACP Clinical Professor Emeritus of Medicine and Radiology and Chief Thyroid Clinic Division of Endocrinology Department of Medicine University of California San Francisco Garret A FitzGerald MD Chair Department of Pharmacology Director Institute for Translational Medicine and Therapeutics Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Philadelphia George P Chrousos MD Professor Chair First Department of Pediatrics Athens University Medical School Athens Gideon Koren MD FRCPC FACMT Director The Motherisk Program Professor of Pediatrics Pharmacology Pharmacy and Medical Genetics The University of Toronto Professor of Medicine Pediatrics and PhysiologyPharmacology and the Ivey Chair in Molecular Toxicology The University of Western Ontario Hakan Cakmak MD Department of Medicine University of California San Francisco Harlan E Ives MD PhD Professor Emeritus of Medicine Department of Medicine University of California San Francisco Harry W Lampiris MD Professor of Clinical Medicine UCSF Interim Chief ID Section Medical Service San Francisco VA Medical Center Helge Eilers MD Professor of Anesthesia and Perioperative Care University of California San Francisco Homer A Boushey MD Chief Asthma Clinical Research Center and Division of Allergy Immunology Professor of Medicine Department of Medicine University of California San Francisco Howard I Maibach MD Professor of Dermatology Department of Dermatology University of California San Francisco Ian A Reid PhD Professor Emeritus Department of Physiology University of California San Francisco Italo Biaggioni MD Professor of Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Nashville James L Zehnder MD Professor of Pathology and Medicine Pathology Department Stanford University School of Medicine Stanford John A Gray MD PhD Assistant Professor Department of Neurology Center for Neuroscience University of California Davis John P Kane MD PhD Professor of Medicine Department of Medicine Professor of Biochemistry and Biophysics Associate Director Cardiovascular Research Institute University of California San Francisco John R Horn PharmD FCCP Professor of Pharmacy School of Pharmacy University of Washington Associate Director of Pharmacy Services Department of Medicine University of Washington Medicine Seattle Joseph R Hume PhD Emeritus Chairman of Pharmacology and Professor of Pharmacology Physiology University of Nevada School of Medicine Reno NV 89557 Joshua M Galanter MD Department of Medicine University of California San Francisco Kenneth Drasner MD Profesor of Anesthesia and Perioperative Care University of California San Francisco Kenneth R McQuaid MD Professor of Clinical Medicine University of California San Francisco Chief of Gastroenterology San Francisco Veterans Affairs Medical Center AuTores vii Kent R Olson MD Clinical Professor Departments of Medicine and Pharmacy University of California San Francisco Medical Director San Francisco Division California Poison Control System Lisa G Winston MD Associate Professor Department of Medicine Division of Infectious Diseases University of California San Francisco Hospital Epidemiologist San Francisco General Hospital Lundy Campbell MD Professor Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine University of California San Francisco School of Medicine San Francisco Maria Almira Correia PhD Professor of Pharmacology Pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences Department of Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Marieke KruideringHall PhD Academy Chair in Pharmacology Education Associate Professor Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California San Francisco Mark A Schumacher PhD MD Professor Department of Anesthesia and Perioperative Care University of California San Francisco Mark von Zastrow MD PhD Professor Departments of Psychiatry and Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Martha S Nolte Kennedy MD Clinical Professor Department of Medicine University of California San Francisco Mary J Malloy MD Clinical Professor of Pediatrics and Medicine Departments of Pediatrics and Medicine Cardiovascular Research Institute University of California San Francisco Michael J Aminoff MD DSc FRCP Professor Department of Neurology University of California San Francisco Michael J Kosnett MD MPH Associate Clinical Professor of Medicine Division of Clinical Pharmacology and Toxicology University of Colorado Health Sciences Center Denver Nabeel H Borazan MD Department of Medicine University of California Los Angeles Neal L Benowitz MD Professor of Medicine and Bioengineering Therapeutic Science University of California San Francisco San Francisco Nicholas H G Holford MB ChB FRACP Professor Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology University of Auckland Medical School Auckland Paul W Lofholm PharmD Clinical Professor of Pharmacy School of Pharmacy University of California San Francisco Philip J Rosenthal MD Professor of Medicine University of California San Francisco San Francisco General Hospital Ramana K Naidu MD Department of Anesthesia and Perioperative Care University of California San Francisco Robin L Corelli PharmD Clinical Professor Department of Clinical Pharmacy School of Pharmacy University of California San Francisco Roger A Nicoll MD Professor of Pharmacology and Physiology Departments of Cellular Molecular Pharmacology and Physiology University of California San Francisco Roger J Porter MD Adjunct Professor of Neurology University of Pennsylvania Philadelphia Adjunct Professor of Pharmacology Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda Samie R Jaffrey MD PhD Associate Professor of Pharmacology Department of Pharmacology Cornell University Weill Medical College New York City Sharon Safrin MD Associate Clinical Professor Department of Medicine University of California San Francisco President Safrin Clinical Research Spencer Yost MD Professor Department of Anesthesia and Perioperative Care University of California San Francisco Medical Director UCSFMt Zion ICU Chief of Anesthesia UCSFMt Zion Hospital Stephen M Rosenthal MD Professor of Pediatrics Associate Program Director Pediatric Endocrinology Director Pediatric Endocrine Outpatient Services University of California San Francisco Susan B Masters PhD Associate Dean School of Medicine Professor of Pharmacology Department of Cellular Molecular Pharmacology University of California San Francisco Prefácio A 13a edição de Farmacologia básica e clínica mantém as altera ções importantes introduzidas na 11a edição utilizando muitas ilustrações coloridas e ampliando as informações sobre trans portadores farmacogenômica e novos fármacos Os estudos de casos e suas respectivas respostas ao final de cada capítulo tor nam o processo de aprendizado ainda mais interessante Como em edições anteriores este livro foi projetado para ser abrangen te confiável e acessível para estudantes das ciências da saúde São necessárias revisões frequentes para acompanhar as rápidas mudanças na farmacologia e terapêutica Este livro também ofe rece tópicos especiais que fazem dele uma referência útil para estudantes residentes e médicos na prática clínica As informações estão organizadas de acordo com a sequên cia utilizada em cursos e disciplinas de farmacologia e em cur rículos integrados princípios básicos fármacos autonômicos fármacos cardiovasculares e renais fármacos com ações im portantes sobre o músculo liso fármacos que agem no sistema nervoso central fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota fármacos endócrinos fármacos quimioterápicos toxicologia e tópicos especiais Essa sequência adiciona novas informações sobre o conhecimento já assimi lado A apresentação antecipada da farmacologia do sistema nervoso autônomo permite que os estudantes integrem fisiolo gia e neurociências aprendidas a partir de outras fontes com a farmacologia que estão aprendendo e os prepara para entender os efeitos autonômicos de outros fármacos Isso é especialmen te importante para os grupos de fármacos cardiovasculares e do sistema nervoso central Entretanto os capítulos podem ser igualmente utilizados em cursos e currículos que apresentem esses tópicos em uma sequência diferente Em cada capítulo buscase enfatizar os grupos e protótipos de fármacos e não os detalhes repetitivos sobre fármacos indi viduais A seleção dos assuntos e a ordem de sua apresentação baseiamse na experiência acumulada de ensinar este conteúdo a milhares de estudantes de medicina farmácia odontologia enfermagem e outras ciências da saúde Os aspectos que tornam este livro particularmente útil em currículos integrados incluem seções que abordam especifica mente a escolha e o uso clínico dos medicamentos em pacien tes e a monitoração de seus efeitos No final de cada capítulo são apresentadas listas de preparações disponíveis como uma referência fácil e rápida para o residente ou médico na prática clínica ao escrever uma prescrição no prontuário ou elaborar uma receita Algumas revisões importantes desta edição Inclusão de um capítulo sobre farmacogenômica área de importância crescente em todos os aspectos da farmaco logia O conteúdo sobre regulação e desenvolvimento de fármacos anteriormente abordado no Capítulo 5 agora foi incorporado ao Capítulo 1 Uma tabela de preparações disponíveis é apresentada no final da maioria dos capítulos oferecendo uma referência para consulta rápida Novas ilustrações coloridas fornecem mais informações so bre mecanismos e efeitos de fármacos e ajudam a esclarecer conceitos importantes São apresentadas revisões importantes dos capítulos sobre simpatomiméticos diuréticos antipsicóticos antidepressi vos antidiabéticos antiinflamatórios e antivirais prosta glandinas óxido nítrico hormônios hipotalâmicos e hipo fisários neurotransmissores do sistema nervoso central imunofarmacologia e toxicologia Ampla abordagem dos conceitos gerais relativos a recepto res mecanismos de receptores e transportadores de fárma cos descobertos recentemente São descritos novos fármacos importantes liberados até agosto de 2014 Esta edição marca o 32o ano de publicação do Farmacologia básica e clínica A adoção disseminada das primeiras doze edi ções indica que este livro preenche uma necessidade importan te Acreditamos que a 13a edição satisfará essa necessidade com sucesso ainda maior Esta obra já foi traduzida do inglês para espanhol português italiano francês indonésio japonês co reano turco e ucraniano Traduções para outras línguas estão em andamento Gostaria de agradecer a dedicação de meus autores e as contribuições importantes das equipes da Lange Medical Pu blications Appleton Lange e McGrawHill bem como dos editores desta edição Donna Frassetto e Rachel DAnnucci Henriquez Também quero agradecer a Alice Camp e Katha rine Katzung por suas contribuições na revisão dos textos Sugestões e comentários sobre este novo Farmacologia bási ca e clínica são sempre bemvindos Bertram G Katzung MD PhD Sumário S E Ç Ã O I 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 133 Italo Biaggioni MD e David Robertson MD 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 152 David Robertson MD e Italo Biaggioni MD Princípios básicos 1 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 1 Bertram G Katzung MD PhD 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 20 Mark von Zastrow MD PhD 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 41 Nicholas H G Holford MB ChB FRACP 4 Biotransformação de fármacos 56 Maria Almira Correia PhD 5 Farmacogenômica 74 Jennifer E Hibma PharmD e Kathleen M Giacomini PhD S E Ç Ã O II Fármacos autonômicos 87 6 Introdução à farmacologia autonômica 87 Bertram G Katzung MD PhD 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 105 Achilles J Pappano PhD 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 121 Achilles J Pappano PhD S E Ç Ã O III Fármacos cardiovasculares e renais 169 11 Agentes antihipertensivos 169 Neal L Benowitz MD 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 191 Bertram G Katzung MD PhD 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 209 Bertram G Katzung MD PhD 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 224 Joseph R Hume PhD e Augustus O Grant MD PhD 15 Agentes diuréticos 249 Ramin Sam MD David Pearce MD e Harlan E Ives MD PhD S E Ç Ã O IV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso 271 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 271 Bertram G Katzung MD PhD xii suMário 17 Peptídeos vasoativos 294 Ian A Reid PhD 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 313 Emer M Smyth PhD e Garret A FitzGerald MD 19 Óxido nítrico 329 Samie R Jaffrey MD PhD 20 Fármacos usados na asma 336 Joshua M Galanter MD e Homer A Boushey MD S E Ç Ã O V Fármacos que agem no sistema nervoso central 355 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 355 John A Gray MD PhD e Roger A Nicoll MD 22 Fármacos sedativoshipnóticos 369 Anthony J Trevor PhD 23 Os alcoóis 384 Susan B Masters PhD e Anthony J Trevor PhD 24 Fármacos anticonvulsivantes 396 Roger J Porter MD e Brian S Meldrum MB PhD 25 Anestésicos gerais 421 Helge Eilers MD e Spencer Yost MD 26 Anestésicos locais 440 Kenneth Drasner MD 27 Relaxantes do músculo esquelético 455 Marieke KruideringHall PhD e Lundy Campbell MD 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 472 Michael J Aminoff MD DSc FRCP 29 Agentes antipsicóticos e lítio 490 Charles DeBattista MD 30 Agentes antidepressivos 510 Charles DeBattista MD 31 Agonistas e antagonistas opioides 531 Mark A Schumacher PhD MD Allan I Basbaum PhD e Ramana K Naidu MD 32 Drogas de uso abusivo 552 Christian Lüscher MD S E Ç Ã O VI Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota 567 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 567 James L Zehnder MD 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 584 James L Zehnder MD 35 Fármacos usados na dislipidemia 602 Mary J Malloy MD e John P Kane MD PhD 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença analgésicos não opioides e fármacos usados na gota 618 Nabeel H Borazan MD e Daniel E Furst MD S E Ç Ã O VII Fármacos endócrinos 643 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 643 Roger K Long MD e Hakan Cakmak MD 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 663 Betty J Dong PharmD FASHP FCCP e Francis S Greenspan MD FACP 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 680 George P Chrousos MD 40 Hormônios e inibidores gonadais 696 George P Chrousos MD 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 723 Martha S Nolte Kennedy MD e Umesh Masharani MBBS MRCP UK 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 747 Daniel D Bikle MD PhD suMário xiii S E Ç Ã O VIII Fármacos quimioterápicos 767 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 769 Daniel H Deck PharmD e Lisa G Winston MD 44 Tetraciclinas macrolídeos clindamicina cloranfenicol estreptograminas e oxazolidinonas 788 Daniel H Deck PharmD e Lisa G Winston MD 45 Aminoglicosídeos e espectinomicina 799 Daniel H Deck PharmD e Lisa G Winston MD 46 Sulfonamidas trimetoprima e quinolonas 807 Daniel H Deck PharmD e Lisa G Winston MD 47 Fármacos antimicobacterianos 815 Daniel H Deck PharmD e Lisa G Winston MD 48 Agentes antifúngicos 825 Don Sheppard MD e Harry W Lampiris MD 49 Agentes antivirais 835 Sharon Safrin MD 50 Agentes antimicrobianos diversos desinfetantes antissépticos e esterilizantes 865 Daniel H Deck PharmD e Lisa G Winston MD 51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos 873 Harry W Lampiris MD e Daniel S Maddix PharmD 52 Fármacos antiprotozoários 886 Philip J Rosenthal MD 53 Fármacos antihelmínticos 908 Philip J Rosenthal MD 54 Quimioterapia do câncer 918 Edward Chu MD e Alan C Sartorelli PhD 55 Imunofarmacologia 946 Douglas F Lake PhD e Adrienne D Briggs MD S E Ç Ã O IX Toxicologia 971 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 971 Daniel T Teitelbaum MD S E Ç Ã O X Tópicos especiais 1013 59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1013 Gideon Koren MD 60 Farmacologia geriátrica 1024 Bertram G Katzung MD PhD 61 Farmacologia dermatológica 1033 Dirk B Robertson MD e Howard I Maibach MD 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1052 Kenneth R McQuaid MD 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1084 Robin L Corelli PharmD 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1094 Cathi E Dennehy PharmD e Candy Tsourounis PharmD 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1108 Paul W Lofholm PharmD e Bertram G Katzung MD PhD 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1118 John R Horn PharmD FCCP Apêndice vacinas imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos 1133 Harry W Lampiris MD e Daniel S Maddix PharmD Índice 1141 57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 987 Michael J Kosnett MD MPH 58 Tratamento do paciente envenenado 1001 Kent R Olson MD DESENVOLVIMENTO E REGULAÇÃO DE FÁRMACOS Um fármaco realmente novo que não imita simplesmente a estrutura e a ação de fármacos já conhecidos requer a descoberta de um novo alvo medicinal isto é o processo fisiológico ou bioquímico que é um substrato de uma doença Essas descobertas geralmente são feitas em instituições de setor público universidades e institutos de pesquisa as bênçãos que têm efeitos benéficos sobre esses alvos com frequência são identificadas nos mesmos laboratórios Entretanto o desenvolvimento de novos 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos esTuDo De CAso Bertram G Katzung MD PhD Um homem de 26 anos é levado por amigos ao serviço de emergência do hospital porque tem se comportado de modo estranho há vários dias Usuário conhecido de metanfetamina ele não come nem dorme há 48 horas O paciente ameaçou atirar em um de seus amigos pois acredita que estavam conspirando contra ele Durante a internação o homem apresentase extremamente agi tado parece estar abaixo do peso e é incapaz de relatar uma história coerente Foi preciso contêlo para que ele não saísse andando do serviço de emergência para o tráfego da rua O paciente apresenta pressão arterial de 160100 mmHg frequência cardíaca de 100 temperatura de 39C e respirações de 30min Seus braços mostram evidências de inúmeras injeções intravenosas mas no restante do exame físico não há nada digno de nota De pois da avaliação o homem recebeu sedativo hidratação diurético e cloreto de amônio por via parenteral Qual é a fi nalidade do cloreto de amônio Farmacologia pode ser definida como o estudo de substân cias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos principalmente por ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição de processos corporais normais Essas substâncias podem ser produtos químicos administrados para se obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum processo no paciente ou por seus efeitos tóxicos sobre processos regu ladores em parasitas que infectam o paciente Essas aplicações S E Ç Ã O I Princípios básicos C A P Í T U L O O autor agradece a Barry Berkowitz PhD por contribuições à segunda parte deste capítulo terapêuticas deliberadas consistem na função da farmacolo gia médica com frequência definida como a ciência das subs tâncias usadas para prevenir diagnosticar e tratar doenças A toxicologia é o ramo da farmacologia que lida com os efei tos indesejáveis de produtos químicos sobre sistemas vivos desde células individuais de seres humanos até ecossistemas complexos Figura 11 A natureza dos fármacos suas pro priedades físicas e suas interações com sistemas biológicos é discutida na parte I deste capítulo já o desenvolvimento de novos fármacos e sua regulação por agências governamentais são discutidos na parte II 2 seÇÃo i Princípios básicos Produto químico Paciente Tecidosalvo pretendidos Tecidosalvo não pretendidos Farmacologia e toxicologia médicas Efeitos terapêuticos Farmacodinâmica Toxicologia ambiental Ambiente Outros organismos Efeitos tóxicos Mais organismos Cadeia alimentar Farmacocinética FiGurA 11 Principais áreas de estudo na farmacologia As ações de produtos químicos podem ser divididas em dois grandes domínios O primeiro lado esquerdo é o da farmacologia e toxicologia médicas que visa compreender as ações de fármacos como produtos químicos em organismos individuais em especial seres humanos e animais do mésticos Tanto efeitos benéficos como tóxicos estão incluídos A farma cocinética lida com a absorção a distribuição e a eliminação de fárma cos A farmacodinâmica preocupase com as ações do produto químico no organismo O segundo domínio lado direito é o da toxicologia am biental que se preocupa com os efeitos de produtos químicos sobre todos os organismos e sua sobrevivência em grupos e como espécies medica a ciência do preparo e do uso médico de fármacos começou a se desenvolver como precursora da farmacolo gia Entretanto qualquer compreensão real dos mecanismos de ação dos fármacos era impedida pela ausência de métodos para purificação dos agentes ativos a partir das matérias brutas disponíveis e ainda mais pela falta de métodos para testar hipóteses sobre a natureza das ações dos fármacos No fim do século XVIII e início do XIX François Magendie e mais tarde seu discípulo Claude Bernard começaram a desen volver os métodos de fisiologia e farmacologia experimentais Avanços na química e o maior desenvolvimento da fisiologia nos séculos XVIII XIX e início do XX lançaram as bases neces sárias para a compreensão de como os fármacos funcionam nos níveis orgânico e tecidual Paradoxalmente os avanços reais da farmacologia básica durante esse período foram acompanha dos por uma explosão de alegações não científicas por parte de fabricantes e propagandistas de medicamentos patenteados mas sem valor Até que os conceitos terapêuticos racionais principalmente o do estudo clínico controlado fossem reintro duzidos na medicina somente cerca de 60 anos atrás não era possível avaliar com precisão as alegações terapêuticas Por volta da mesma época começou uma grande expansão de esforços de pesquisa em todas as áreas da biologia À me dida que novos conceitos e novas técnicas foram introduzi dos acumularamse informações sobre a ação de fármacos e sobre o substrato biológico de sua ação o chamado receptor do fármaco Durante o último meio século foram introduzi dos muitos grupos de fármacos fundamentalmente novos e no vos membros nos grupos antigos As últimas três décadas têm mostrado um crescimento ainda mais rápido de informações e compreensão da base molecular para ação de fármacos Os mecanismos moleculares da ação de muitos fármacos já foram identificados e vários receptores têm sido isolados estrutural mente caracterizados e clonados De fato o uso de métodos de identificação de receptores descritos no Capítulo 2 tem levado à descoberta de muitos receptores órfãos receptores para os quais nenhum ligante foi descoberto e cuja função só pode ser presumida Estudos do ambiente molecular local de receptores mostram que receptores e efetores não funcionam isoladamen te pois são bastante influenciados por outros receptores e por proteínas reguladoras associadas Farmacogenômica a relação da composição genética do indivíduo com a resposta a fármacos específicos está perto de se tornar uma parte importante da terapêutica ver Capítulo 5 A decodificação dos genomas de muitas espécies de bactérias a seres humanos tem levado ao reconhecimento de relações não suspeitadas entre famílias de receptores e modos de evo lução das proteínas receptoras A descoberta de que pequenos segmentos de RNA interferem na síntese proteica com extrema seletividade levou à investigação de RNA pequenos interfe rentes siRNA na sigla em inglês e microRNA miRNA na sigla em inglês como agentes terapêuticos De modo similar cadeias curtas de nucleotídeos denominadas oligonucleotídeos antissenso ANO na sigla em inglês sintetizadas para serem complementares ao RNA ou DNA natural interferem na leitu ra de genes e na transcrição de RNA Esses alvos intracelulares podem propiciar os próximos grandes avanços em terapêutica A extensão de princípios científicos à terapêutica do coti diano ainda está em andamento embora o público consumi dor de medicamentos esteja exposto a uma vasta quantidade de informações imprecisas incompletas ou não científicas com A históriA dA fArmAcologiA Os povos préhistóricos indiscutivelmente reconheciam os efei tos benéficos ou tóxicos de muitas matérias vegetais e animais Registros escritos iniciais listam remédios de muitos tipos in clusive uns poucos que ainda são reconhecidos como fármacos úteis até os dias de hoje A maioria entretanto era inútil ou na verdade prejudicial Nos últimos 1500 anos foram feitas tentativas esporádicas para introduzir métodos racionais na medicina mas nenhuma foi bemsucedida devido ao domínio de sistemas de pensamento que professavam explicar toda a biologia e as doenças sem a necessidade de experimentação e observação Essas escolas promulgavam noções bizarras como a ideia de que a doença era causada por excessos de bile ou san gue no corpo que feridas podiam ser cicatrizadas pela aplicação de uma pomada feita da arma que a causou e assim por diante Por volta do fim do século XVII seguindo o exemplo das ciências físicas a confiança na observação e na experimenta ção começou a substituir a teorização na medicina À medida que o valor desses métodos no estudo das doenças tornouse claro médicos na GrãBretanha e no Continente começaram a aplicálos em suas próprias práticas clínicas Assim materia N de RT A Europa Continental não incluia a GrãBretanha pois esta sendo uma ilha e muito orgulhosa desta condição não se considerava parte do continente CAPÍTULO 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos A natureza física dos fármacos Os fármacos podem ser sólidos em temperatura ambiente por ex ácido acetilsalicílico atropina líquidos por ex nicotina etanol ou gasosos por ex óxido nitroso Esses fármacos geralmente determinam a melhor via de administração As vias de administração mais comuns são descritas na Tabela 33 As várias classes de compostos orgânicos carboidratos proteínas lipídios e seus componentes estão representadas nas farmácias Como observação interessante identificouse na forma de segmentos pequenos de RNA têm sido estudados em estudos clínicos e na literatura introduzida à terapia Muitos fármacos têm uma ação perigosa sob elementos inorgânicos como lítio ferro e metais pesados Muitos fármacos orgânicos são ácidos ou bases fracas Esse fato implica que os importantes para a moda como eles são na sua absorção do corpo porque geralmente têm seus comportamentos complexos e podem alterar o pH nos reações de formação 4 seÇÃo i Princípios básicos de plaquetas do ácido acetilsalicílico dura por muito tempo bem depois de o ácido acetilsalicílico livre ter desaparecido da corrente sanguínea cerca de 15 minutos e só é revertido pela síntese de nova enzima em novas plaquetas processo que leva vários dias Outros exemplos de fármacos altamente reativos formadores de ligações covalentes são os agentes alquilantes do DNA usados na quimioterapia do câncer para interromper a divisão celular no tumor A ligação eletrostática é muito mais comum do que a co valente nas interações entre fármacos e receptores As ligações eletrostáticas variam desde laços considerados fortes entre mo léculas iônicas com carga permanente a ligações de hidrogênio mais fracas e interações de dipolo induzido muito fracas como forças de van der Waals e fenômenos semelhantes As ligações eletrostáticas são mais fracas do que as ligações covalentes As ligações hidrofóbicas em geral são muito fracas e pro vavelmente importantes nas interações entre fármacos com alta lipossolubilidade e lipídeos das membranas celulares bem como talvez na interação de fármacos com as paredes internas de bolsas de receptores A natureza específica de uma ligação particular do receptor de fármaco tem menor importância prática do que o fato de fár macos que se prendem por meio de ligações fracas a seus recep tores em geral serem mais seletivos do que os fármacos que se prendem por meio de ligações muito fortes Isso ocorre porque ligações fracas requerem um encaixe muito preciso do fármaco a seu receptor para que aconteça uma interação Apenas poucos tipos de receptores têm probabilidade de prover um encaixe tão preciso para uma estrutura de fármaco em particular Assim caso se desejasse desenhar um fármaco de ação curta altamente seletivo para um receptor específico seriam evitadas as molécu las muito reativas que constituíssem ligações covalentes e em vez disso escolhidas as que formassem ligações mais fracas Poucas substâncias são quase completamente inertes no sentido químico não obstante têm efeitos farmacológicos sig nificativos Por exemplo o xenônio um gás inerte tem efei tos anestésicos em pressões elevadas Formato do fármaco O formato da molécula de um fármaco deve permitir a agluti nação a seu sítio receptor por meio das ligações que acabaram de ser descritas Em uma condição ideal o formato do fármaco é complementar ao do sítio receptor do mesmo modo que uma chave é complementar a uma fechadura Além disso o fenô meno da quiralidade estereoisomerismo é tão comum na biologia que mais da metade dos fármacos úteis são moléculas quirais ou seja podem existir como pares enantioméricos Fár macos com dois centros assimétricos têm quatro diastereôme ros p ex efedrina um fármaco simpatomimético Na maio ria dos casos um desses enantiômeros é muito mais potente do que seu enantiômero de imagem no espelho refletindo um melhor encaixe à molécula do receptor Se imaginarmos que o sítio receptor é como uma luva na qual a molécula do fárma co deve caber para provocar seu efeito ficará claro porque um fármaco orientado para a esquerda é mais efetivo em se ligar a um receptor orientado para a esquerda do que a seu enantiô mero orientado para a direita O enantiômero mais ativo em um tipo de sítio receptor pode não ser o mais ativo em outro que pode por exemplo ser responsável por algum outro efeito Por exemplo o carve dilol um fármaco que interage com adrenoceptores tem um centro quiral isolado e assim dois enantiômeros Tabela 11 Um desses enantiômeros o isômero S é um potente blo queador de βreceptor O isômero R é 100 vezes mais fra co no receptor β Entretanto os isômeros são aproximadamen te equipotentes como bloqueadores de receptor α A cetamina é um anestésico intravenoso O enantiômero é um anestésico mais potente e menos tóxico do que o enantiômero Infeliz mente o fármaco ainda é usado como mistura racêmica Por fim como as enzimas em geral são estereosseletivas um enantiômero de um fármaco com frequência é mais suscetível do que o outro a enzimas metabolizadoras de fármacos Em consequência a duração da ação de um enantiômero pode ser bastante diferente da do outro De modo semelhante os trans portadores de fármacos podem ser estereosseletivos Infelizmente a maioria dos estudos de eficácia clínica e eliminação de medicamentos em seres humanos tem sido re alizada com misturas racêmicas dos fármacos em vez de com os enantiômeros separados No presente apenas uma pequena porcentagem dos fármacos quirais de uso clínico é comerciali zada como o isômero ativo o restante só está disponível como misturas racêmicas O resultado disso é que muitos pacientes recebem doses de medicamentos nas quais 50 são menos ativas inativas ou ativamente tóxicas Alguns fármacos estão disponíveis tanto na forma racêmica como na forma isomérica ativa pura Contudo a esperança de que a administração do enantiômero ativo puro diminuísse os efeitos adversos relati vos aos produzidos pelas formulações racêmicas ainda não foi bem estabelecida Desenho racional de fármacos O desenho racional de fármacos implica na capacidade de in ferir a estrutura molecular de um fármaco com base em infor mações sobre seu receptor biológico Até pouco tempo atrás nenhum receptor era conhecido em detalhes suficientes para permitir o desenho do fármaco Em vez disso os fármacos eram desenvolvidos por meio de testes randômicos de produ tos químicos ou modificações de fármacos já conhecidos por seus efeitos Entretanto a caracterização de muitos receptores durante as últimas três décadas tem mudado esse quadro Uns poucos fármacos em uso atual foram desenvolvidos por meio de desenho molecular baseado no conhecimento da estrutura tridimensional do sítio receptor Programas de computador que otimizam estruturas de fármacos para encaixar receptores conhecidos de forma interativa estão agora disponíveis Quanto mais se sabe sobre a estrutura de receptores mais comum se torna o desenho racional de fármacos TABeLA 11 Constantes de dissociação Kd dos enantiômeros e racemato de carvedilol Forma de carvedilol receptores α Kd nmolL1 receptores β Kd nmolL Enantiômero R 14 45 Enantiômero S 16 04 Enantiômeros RS 11 09 1Kd é a concentração de saturação de 50 dos receptores e é inversamente propor cional à afinidade do fármaco pelos receptores Dados de Ruffolo RR et al The pharmacology of carvedilol Eur J Clin Pharmacol 1990 38S82 CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 5 Nomenclatura de receptores O sucesso espetacular de maneiras mais novas e mais eficien tes de identificar e caracterizar receptores ver Capítulo 2 tem resultado em uma variedade de sistemas de nomenclatura di ferenciados e às vezes confusos Por sua vez isso tem levado a inúmeras sugestões com relação a métodos mais racionais de nomear os receptores O leitor interessado encontra detalhes nos esforços do Comitê sobre Nomenclatura de Receptores e Classificação de Fármacos da International Union of Pharma cology IUPHAR relatados em vários números do Pharma cological Reviews e em Alexander SPH Mathie A Perers JA Guide to receptors and channels GRAC 5th ed Br J Pharma col 2011164Suppl 1 S1S324 Essas são as principais fontes usadas para nomenclatura de receptores neste livro interAções fármAcocorPo As interações entre um fármaco e o corpo são divididas conve nientemente em duas classes As ações do fármaco no corpo são denominadas processos farmacodinâmicos Figura 11 e seus princípios são apresentados em maiores detalhes no Capítulo 2 Essas propriedades determinam o grupo em que o fármaco é classificado e desempenham uma função importante na escolha de determinado grupo como a terapia apropriada para um sin toma ou doença em particular As ações do corpo sobre o fár maco são denominadas processos farmacocinéticos e constam nos Capítulos 3 e 4 Os processos farmacocinéticos governam a absorção a distribuição e a eliminação de fármacos e são de grande importância prática na escolha e administração de de terminados medicamentos para um paciente em particular por exemplo alguém com função renal dificultada Nos parágrafos seguintes há uma breve introdução à farmacodinâmica e à far macocinética Princípios farmacodinâmicos A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor para pro vocar um efeito Entretanto ao nível celular a ligação do fár maco é apenas o primeiro em uma sequência de passos Fármaco F receptorefetor R complexo fármaco receptorefetor efeito F R complexo fármacoreceptor molécula efetora efeito F R complexo F R ativação de molécula de acopla mento molécula efetora efeito Inibição do metabolismo de ativador endógeno ação au mentada do ativador sobre uma molécula efetora efeito aumentado Notese que a mudança de função final é alcançada por um mecanismo efetor O efetor pode ser parte da molécula do re ceptor ou pode ser uma molécula separada Um número muito grande de receptores comunicase com seus efetores por meio de moléculas de acoplamento como descrito no Capítulo 2 A Tipos de interações fármacoreceptor Fármacos agonistas ligamse ao receptor e o ativam de maneira a provocar o efeito direta ou indiretamente Figura 12A A ati vação do receptor envolve uma mudança de conformação nos casos que têm sido estudados no nível da estrutura molecular Alguns receptores incorporam maquinaria do efetor na mesma molécula de modo que a ligação com o fármaco traz o efeito di retamente por exemplo abrindo um canal iônico ou causando atividade enzimática Outros receptores são ligados por meio de uma ou mais moléculas de acoplamento intervenientes a uma molécula efetora separada Os cinco tipos principais de siste mas de acoplamento fármacoreceptorefetor serão discutidos no Capítulo 2 Os antagonistas farmacológicos ao se ligarem a um receptor competem e previnem a ligação por outras mo léculas Por exemplo bloqueadores do receptor de acetilcolina como a atropina são antagonistas porque impedem o acesso da acetilcolina e fármacos agonistas similares ao sítio receptor de acetilcolina e estabilizam o receptor em seu estado inativo ou algum outro estado que não o estado ativado de acetilcolina Esses agentes reduzem os efeitos da acetilcolina e moléculas se melhantes no corpo Figura 12B mas sua ação pode ser su perada pelo aumento da dose do agonista Alguns antagonistas ligamse fortemente ao sítio receptor de modo irreversível ou pseudoirreversível e não podem ser deslocados pelo aumento da concentração do agonista Dizse que os fármacos que se li gam à mesma molécula do receptor mas não impedem a ligação do agonista atuam de forma alostérica e podem ampliar Figu ra 12C ou inibir Figura 12D a ação da molécula agonista A inibição alostérica não é superada pelo aumento da dose do agonista B Agonistas que inibem suas moléculas de ligação Alguns fármacos mimetizam fármacos agonistas inibindo as moléculas responsáveis pelo término da ação de um agonista endógeno Inibidores da acetilcolinesterase por exemplo ao tornarem mais lenta a destruição da acetilcolina endógena causam efeitos colinomiméticos que se assemelham às ações de moléculas agonistas colinorreceptoras embora os inibidores da colinesterase não se liguem ou só se liguem incidentalmente aos colinorreceptores ver Capítulo 7 Como ampliam os efei tos de ligantes agonistas liberados fisiologicamente seus efeitos às vezes são mais seletivos e menos tóxicos do que os dos ago nistas exógenos C Agonistas agonistas parciais e agonistas inversos A Figura 13 descreve um modelo útil de interação fármaco receptor Como indicado postulase que o receptor existe na forma inativa Ri não funcional e na forma ativada Ra Con siderações termodinâmicas indicam que mesmo na ausência de algum agonista parte do pool de receptor deve existir na forma Ra em algum tempo e produzir o mesmo efeito fisioló gico da atividade induzida por agonista Esse efeito ocorrendo na ausência do agonista é denominado atividade constituti va Os agonistas têm uma afinidade muito mais alta pela con figuração Ra e a estabilizam de modo a uma grande porcen tagem do pool total residir na fração RaF e um efeito grande ser produzido O reconhecimento da atividade constitutiva de pende da densidade do receptor da concentração de moléculas de acoplamento se for um sistema acoplado e do número de efetores no sistema Muitos fármacos agonistas quando administrados em con centrações suficientes para saturar o pool de receptores podem ativar seus sistemas receptorefetor ao máximo de sua capaci dade isto é eles causam um desvio de quase todo o pool de receptores para o pool RaF Esses fármacos são denominados agonistas totais Outros fármacos chamados de agonistas parciais ligamse aos mesmos receptores e os ativam do mesmo 6 seÇÃo i Princípios básicos modo mas não evocam uma resposta tão grande não importa quão alta seja a concentração No modelo na Figura 13 agonis tas parciais não estabilizam a configuração Ra tão plenamente quanto os agonistas totais de modo que existe uma fração sig nificante de receptores no pool Ri Dizse que esses fármacos têm baixa eficácia intrínseca Assim o pindolol um agonista parcial βadrenoceptor pode atuar como agonista se nenhum agonista total estiver presente ou como antagonista se um agonista total como a epinefrina estiver presente ver Capítu lo 2 A eficácia intrínseca não depende de afinidade como mensurada em geral pelo receptor No mesmo modelo explicase a ação antagonista conven cional como fixadora das frações de Ri e Ra ligadas ao fármaco nas mesmas quantidades relativas que na ausência de qualquer fármaco Nessa situação nenhuma mudança de atividade é ob servada de modo que o fármaco parece não ter efeito Entretan to a presença do antagonista no sítio receptor bloqueia o acesso de agonistas ao receptor e previne o efeito agonista habitual Essa ação bloqueadora é chamada de antagonismo neutro O que acontecerá se um fármaco tiver uma afinidade mui to mais forte pelo estado Ri do que pelo Ra e estabilizar uma grande fração do pool Ri F Nesse cenário o fármaco reduz qualquer atividade constitutiva resultando assim em efeitos opostos aos produzidos por agonistas convencionais àquele receptor Esses fármacos são chamados de agonistas inversos Figura 13 Um dos melhores exemplos documentados desse sistema é o receptorefetor do ácido γaminobutírico GABA um canal de cloreto no sistema nervoso Esse receptor é ativa do pelo GABA transmissor endógeno e causa inibição de célu las póssinápticas Agonistas convencionais exógenos como os benzodiazepínicos também facilitam o sistema receptorefetor e causam inibição semelhante ao GABA com sedação como resultado terapêutico Essa sedação pode ser revertida por an tagonistas neutros convencionais como o flumazenil Agonistas inversos desse sistema receptor causam ansiedade e agitação o inverso de sedação ver Capítulo 22 Agonistas inversos simila res têm sido encontrados para βadrenoceptores receptores de histamina H1 e H2 e vários outros sistemas receptores D Duração da ação do fármaco O término da ação de um fármaco resulta de um de vários pro cessos Em alguns casos o efeito dura somente o tempo pelo qual o fármaco ocupa o receptor e a dissociação de ambos eli mina o efeito automaticamente Em muitos casos entretanto a ação persiste depois de o fármaco haver se dissociado porque por exemplo alguma molécula de acoplamento ainda está pre sente na forma ativada No caso de fármacos que se ligam ao sítio receptor de forma covalente o efeito pode persistir até que Fármaco Receptor Agonista Ativador alostérico Inibidor alostérico Inibidor competitivo D C B A Efeitos Dose log Resposta AC A isolado AB AD FiGurA 12 Os fármacos podem interagir com receptores de várias maneiras Os efeitos resultantes dessas interações estão diagramados nas curvas de resposta de dose à direita Os fármacos que alteram a resposta agonista podem A ativar o sítio de ligação agonista ou competir com o agonista inibidores competitivos B aumentar C ou diminuir D a resposta do agonista Ativadores alostéricos C podem aumentar a eficácia do agonista ou sua afinidade de ligação A curva mostrada reflete um aumento em eficácia o aumento em afinidade resultaria em um desvio da curva para a esquerda CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 7 o complexo fármacoreceptor seja destruído e novos receptores ou enzimas sejam sintetizados como descrito anteriormente no caso do ácido acetilsalicílico Além disso vários sistemas receptorefetor incorporam mecanismos de dessensibilização para prevenir ativação excessiva quando moléculas agonistas continuam presentes por períodos longos Ver Capítulo 2 para detalhes adicionais e receptores e sítios de ligação inertes Para funcionar como um receptor uma molécula endógena deve em primeiro lugar ser seletiva na escolha dos ligantes moléculas de fármacos aos quais pretende se associar em se gundo lugar deve mudar sua função ao se ligar de maneira que a função do sistema biológico célula tecido etc seja al terada A característica de seletividade é necessária para evitar a ativação constante do receptor por ligação indiscriminada a muitos ligantes diferentes A capacidade de mudar de função é necessária para que o ligante cause um efeito farmacológico entretanto o corpo contém um vasto arsenal de moléculas ca pazes de se ligarem a fármacos e nem todas essas moléculas endógenas são reguladoras A ligação de um fármaco a uma Ri Ra Ra F Ri F F F Efeito Ra Fa Ra Fpa Ra Ri Ri Fi Dose log Atividade constitutiva Resposta Ra Fant Ri Fant Antagonista Agonista inverso Agonista parcial Agonista total Efeito FiGurA 13 Um modelo de interação fármacoreceptor O re ceptor é capaz de assumir duas conformações Na conformação Ri é inativo e não produz efeito algum mesmo quando combinado a uma molécula de fármaco Na conformação Ra o receptor ativa me canismos a jusante que produzem um pequeno efeito observável mesmo na ausência do fármaco atividade constitutiva Na ausên cia de fármacos as duas isoformas estão em equilíbrio e a forma Ri é favorecida Os fármacos agonistas totais convencionais têm uma afinidade muito mais alta pela conformação Ra e assim a ação de massa favorece a formação do complexo Ra F com um efeito obser vado muito maior Os fármacos agonistas parciais têm uma afinidade intermediária tanto com a forma Ri como com a Ra Os antagonistas convencionais de acordo com essa hipótese têm afinidade igual com ambas as formas de receptores e mantêm o mesmo nível de atividade constitutiva Os agonistas inversos por outro lado têm uma afinidade muito mais alta com a forma Ri reduzem a atividade constitutiva e podem produzir um resultado fisiológico contrastante molécula não reguladora como a albumina plasmática não resulta em alguma mudança detectável na função do sistema biológico razão pela qual essa molécula endógena é chamada de sítio de ligação inerte Entretanto essa ligação não é com pletamente sem significado porque ela afeta a distribuição do fármaco dentro do corpo e determina a quantidade de fárma co livre na circulação Ambos esses fatores têm importância farmacocinética ver também Capítulo 3 Princípios farmacocinéticos Na terapêutica prática um fármaco deve ser capaz de alcançar seu sítio pretendido de ação após administração por alguma via conveniente Em vários casos a molécula do fármaco ativo é su ficientemente lipossolúvel e estável para ser dada como tal Em outros contudo um precursor químico inativo de imediata ab sorção e distribuição deve ser administrado e então convertido ao fármaco ativo por processos biológicos dentro do corpo Esse precursor químico é chamado de profármaco Apenas em poucas situações é possível aplicar um medica mento diretamente em seu tecidoalvo p ex aplicação tópica de um agente antiinflamatório à pele ou membrana muco sa inflamada O mais comum é a administração do fármaco em um compartimento corporal como o intestino do qual se move para seu sítio de ação em outro compartimento como o cérebro no caso de medicação anticonvulsivante Isso requer que o fármaco seja absorvido no sangue a partir de seu sítio de administração e distribuído para seu sítio de ação perme ando várias barreiras que separam esses compartimentos Para que um medicamento administrado por via oral produza um efeito no sistema nervoso central deve permear os tecidos que compõem a parede do intestino as paredes dos capilares que fazem a perfusão do órgão e a barreira hematencefálica as pa redes dos capilares que irrigam o cérebro Finalmente depois de provocar seu efeito o fármaco deve ser eliminado a uma velocidade razoável por inativação metabólica por excreção do corpo ou por uma combinação desses processos A Permeação A permeação do fármaco ocorre por vários mecanismos A di fusão passiva em um meio aquoso ou lipídico é comum mas há processos ativos no movimento de muitos fármacos em espe cial daqueles cujas moléculas são grandes demais para se difun direm de imediato Figura 14 Veículos de fármacos podem ser muito importantes em facilitar o transporte e a permeação por encapsular o agente ativo em lipossomos e regular a libera ção como em preparados de liberação lenta Métodos mais no vos de facilitar o transporte de fármacos por seu acoplamento a nanopartículas estão sendo pesquisados 1 Difusão aquosa A difusão aquosa ocorre dentro dos maio res compartimentos aquosos do corpo espaço inters ticial citosol etc e por meio de junções apertadas da mem brana epitelial e do revestimento endotelial de vasos san guíneos por poros aquosos que em alguns tecidos per mitem a passagem de moléculas tão grandes quanto PM 2000030000 Ver Figura 14A Os capilares do cérebro os testículos e alguns outros tecidos caracteri zamse pela ausência de poros que permitem a difusão aquosa Também podem conter altas concentrações de bombas de exportação do fármaco bombas MDR ver texto Por isso esses tecidos são sítios protegidos ou santuários contra muitos fármacos circulantes 8 seÇÃo i Princípios básicos A difusão aquosa de moléculas de fármacos em geral é dirigida pelo gradiente de concentração do fármaco em permeância ou seja um movimento de queda descrito pela lei de Fick ver adiante Moléculas de fármaco que estão ligadas a grandes proteínas do plasma p ex albumina não permeiam a maioria dos poros aquosos vasculares Se o fármaco possui carga seu fluxo também é influenciado por campos elétricos p ex o potencial de membrana e em partes do néfron o potencial transtubular 2 Difusão lipídica A difusão lipídica é o fator limitante mais importante para permeação do fármaco por causa do grande número de barreiras lipídicas que separam os compartimentos do corpo Como essas barreiras lipídicas separam compartimentos aquosos o coeficiente de parti ção lipídicaaquosa de um fármaco determina quão rapi damente a molécula se move entre os meios aquoso e lipídi co No caso de ácidos fracos e bases fracas que ganham ou perdem prótons ao portarem carga elétrica de acordo com o pH a capacidade de se mover do aquoso para o lipídico ou viceversa varia com o pH do meio porque moléculas carregadas atraem moléculas de água A razão da forma li possolúvel para a forma hidrossolúvel de um ácido fraco ou base fraca é expressa pela equação de HendersonHasselbal ch descrita a seguir Ver Figura 14B 3 Portadoras especiais Existem moléculas portadoras espe ciais de muitas substâncias importantes para a função celu lar e grandes demais ou demasiado insolúveis em lipídeos para que se difundam de forma fácil através de membra nas por exemplo peptídeos aminoácidos e glicose Essas moléculas portadoras provocam movimento por transporte ativo ou difusão facilitada e ao contrário da difusão passiva são seletivas saturáveis e passíveis de inibição Visto que são ou se parecem com peptídeos aminoácidos ou açúcares de ocorrência natural vários fármacos podem usar essas por tadoras para atravessar membranas Ver Figura 14C Muitas células também contêm portadoras de membra na menos seletivas especializadas na expulsão de moléculas estranhas Uma família grande dessas portadoras ligase ao trifosfato de adenosina ATP e é chamada de família ABC do inglês ATPbinding cassette cassete de ligação ao ATP Es sa família inclui a glicoproteínaP ou transportadora de resistência a múltiplos fármacos tipo 1 MDR1 na si gla em inglês encontrada no cérebro nos testículos em outros tecidos e em algumas células neoplásicas resistentes a medicamentos Tabela 12 Moléculas de transporte seme lhantes à família ABC as transportadoras de proteína as sociada à resistência a múltiplos fármacos MRP na sigla em inglês desempenham funções importantes na excreção de alguns fármacos ou de seus metabólitos para a urina e bile e na resistência de alguns tumores a agentes quimiote rápicos Várias outras famílias transportadoras que não se ligam ao ATP mas usam gradientes de íons para dirigir o transporte têm sido identificadas Algumas delas a família portadora de solutos SLC são de particular relevância na captação de neurotransmissores através das membranas de terminações nervosas Essas últimas portadoras são discuti das em mais detalhe no Capítulo 6 4 Endocitose e exocitose Algumas substâncias são tão gran des ou impermeáveis que só podem entrar nas células por meio de endocitose processo pelo qual a substância ligase a um receptor da superfície celular é engolfada pela mem brana da célula e carreada para dentro dela por compressão da vesícula recémformada dentro da membrana A subs tância pode então ser liberada dentro do citosol por ruptura da membrana da vesícula Figura 14D Esse processo é responsável pelo transporte da vitamina B12 em complexo com uma proteína de ligação fator intrínseco por meio da parede do intestino para o sangue De modo similar o ferro é transportado por precursores de eritrócitos sintetizadores de hemoglobina em associação com a proteína transferrina Receptores específicos das proteínas transportadoras de vem estar presentes para que o processo funcione O processo inverso exocitose é responsável pela secreção de várias substâncias pelas células Por exemplo muitas subs tâncias neurotransmissoras são armazenadas em vesículas presas a membranas nas terminações nervosas a fim de serem protegidas da destruição metabólica no citoplasma A ativa ção apropriada da terminação nervosa causa a fusão da vesí cula de armazenamento com a membrana celular e a expulsão de seu conteúdo para o espaço extracelular ver Capítulo 6 B Lei da difusão de Fick O fluxo passivo de moléculas para baixo em um gradiente de concentração ocorre por meio da lei de Fick Espessura Fluxo moléculas por unidade de tempo C1 C2 Área Coefciente de permeabilidade Lúmen Interstício A B C D FiGurA 14 Mecanismos de permeação de fármacos Os fármacos podem se difundir passivamente através de canais aquosos nas junções intercelulares p ex junções apertadas A ou através de membranas celulares lipídicas B Fármacos com as características apropriadas são transportados por portadores para dentro ou para fora das células C Fármacos muito impermeáveis também se ligam a receptores da super fície da célula sítios de ligação escuros são engolfados pela membrana celular endocitose e liberados dentro da célula ou expelidos através das vesículas limitadas à membrana para fora da célula para o espaço extracelular exocitose D CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 9 em que C1 é a concentração mais alta C2 é a concentração mais baixa área é a área a de corte transversal da via de difusão co eficiente de permeabilidade é uma medida da mobilidade das moléculas do fármaco no meio da via de difusão e espessura é o comprimento da via de difusão No caso da difusão lipídica o coeficiente de partição lipídicaaquosa é um determinante impor tante da mobilidade do fármaco porque determina a rapidez com que ele penetra a membrana lipídica a partir do meio aquoso C ionização de ácidos fracos e bases fracas a equação de HendersonHasselbalch A carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água e resulta em um complexo polar relativamente hidrossolú vel e insolúvel em lipídeos Como a difusão lipídica depende de solubilidade lipídica relativamente alta a ionização de fármacos pode reduzir bastante sua capacidade de permear membranas Uma porcentagem muito grande dos fármacos em uso é de áci dos fracos ou bases fracas a Tabela 13 lista alguns exemplos No caso de fármacos um ácido fraco é mais bem definido como uma molécula neutra que se dissocia reversivelmente em um ânion molécula com carga negativa e um próton íon de hidrogênio O ácido acetilsalicílico dissociase conforme mostrado a seguir C8H7O2COOH C8H7O2COO H Ácido acetilsalicílico neutro Ânion ácido acetilsalicílico Próton Uma base fraca pode ser definida como uma molécula neu tra que pode formar um cátion uma molécula com carga po sitiva por combinação com um próton A pirimetamina por exemplo que é um fármaco antimalárico sofre o seguinte pro cesso de associaçãodissociação C12H11ClN3NH3 C12H11ClN3NH2 H Cátion de pirimetamina Pirimetamina neutra Próton Observe que a forma protonada de um ácido fraco é a forma neutra mais lipossolúvel ao passo que a não protonada de uma base fraca é a forma neutra A lei da ação das massas exige que essas reações se movam para a esquerda em um ambiente áci do pH baixo excesso de prótons disponíveis e para a direita em um ambiente alcalino A equação de HendersonHasselbal ch correlaciona a razão ácido fraco ou base fraca nas formas protonada ou não protonada ao pKa da molécula e ao pH do meio como a seguir log Protonado Não protonado pKa pH Essa equação se aplica tanto a fármacos ácidos como alca linos A inspeção confirma que quanto mais baixo o pH em relação ao pKa maior será a fração do fármaco na forma pro tonada Como a forma sem carga é a mais lipossolúvel a maior parte de um ácido fraco estará na forma lipossolúvel em pH ácido ao passo que a maior parte de uma base estará na forma lipossolúvel em pH alcalino A aplicação desse princípio é feita na manipulação da ex creção do fármaco pelo rim Quase todos os medicamentos são filtrados pelo glomérulo Se um fármaco estiver em uma forma lipossolúvel durante sua passagem pelo túbulo renal abaixo uma fração significativa será reabsorvida por difusão passiva simples Se a meta for acelerar a excreção do fármaco p ex em um caso de superdosagem por fármaco é importante pre venir sua reabsorção a partir do túbulo Isso com frequência é obtido pelo ajuste de pH da urina para se assegurar de que a maior parte do fármaco encontrese no estado ionizado como mostra a Figura 15 Em consequência desse efeito de partição o fármaco é aprisionado na urina Assim os ácidos fracos em geral são excretados mais rapidamente na urina alcalina as ba ses fracas na urina ácida Outros líquidos corpóreos nos quais diferenças de pH em relação ao pH do sangue podem causar aprisionamento ou reabsorção são os conteúdos do estômago e intestino delgado leite da mama humor aquoso e secreções vaginais e prostáticas Conforme sugerido pela Tabela 13 um grande número de fármacos são bases fracas A maioria dessas bases é de molécu las que contêm aminas O nitrogênio de uma amina neutra tem três átomos associados mais um par de elétrons não comparti lhados ver a exposição que se segue Os três átomos consis tem em um carbono designado R e dois hidrogênios uma amina primária dois carbonos e um hidrogênio uma amina secundária ou três átomos de carbono uma amina terciária Cada uma dessas três formas pode se ligar de forma reversível a um próton com os elétrons não compartilhados Alguns fár macos têm uma quarta ligação carbononitrogênio que são as aminas quaternárias Contudo a amina quaternária é perma nentemente carregada e não tem elétrons não compartilhados com os quais se ligar a um próton de modo reversível Portan to as aminas primárias secundárias e terciárias podem sofrer TABeLA 12 Algumas moléculas de transporte importantes na farmacologia Transportadora Função fisiológica importância farmacológica NET Recaptação de norepinefrina da sinapse Alvo da cocaína e de alguns antidepressivos tricíclicos SERT Recaptação de serotonina da sinapse Alvo de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e de alguns antidepressivos tricíclicos VMAT Transporte de dopamina e norepinefrina para dentro de vesículas adrenérgicas em terminações nervosas Alvo da reserpina e da tetrabenazina MDR1 Transporte de muitos xenobióticos para fora das células Expressão aumentada confere resistência a certos medicamentos anticâncer a inibição aumenta níveis sanguíneos de digoxina MRP1 Secreção de leucotrienos Confere resistência a certos fármacos anticâncer e antifúngicos MDR1 proteína 1 de resistência a múltiplos fármacos MRP1 proteína 1 associada à resistência a múltiplos fármacos NET transportadora de norepinefrina SERT transpor tadora de recaptação de serotonina VMAT transportadora vesicular de monoaminas TABELA 13 Constantes de ionização de alguns fármacos comuns Fármaco pK1 Fármaco pK1 Fármaco pK1 Ácidos fracos Bases fracas Bases fracas cont Acetazolamida 72 Alopurinol 94 123 Flufenazina 80 39 Ácido acetilsalicílico 35 Alprenolol 96 Hidralazina 71 Ácido etacrínico 25 Amilorida 87 Imipramina 95 Ácido selenizico 30 Amiodarona 66 Isoproterenol 86 Ampicilina 25 Anfetamina 98 Lidocaína 79 Ciprofloxacino 61 87 Atropina 97 Metadona 84 Clorotiazida 68 94 Bupivacaína 81 Metanfetamina 10 Clorpromazina 50 Ciclizina 82 Metaraminol 86 Fenitoína 83 Clonidina 83 Metildopa 106 Fenobarbital 74 Clorazepóxido 46 Metoprolol 98 Furosemida 39 Clorfeniramina 92 Morfina 79 Ibuprofeno 44 52 Cloroquina 108 84 Nicotina 79 31 Levodopa 23 Clorpromazina 93 Norepinefrina 86 Metildopa 22 92 Cocaína 85 Pentazocina 79 Metotrexato 48 Codeína 82 Pilocarpina 69 14 Nedocromil 20 Desipramina 102 Pindolol 86 Paracetamol 95 Diazepam 30 Pirimetamina 773 Penicilamina 18 Difenidramina 88 Procaina 9 Pentobarbital 81 Difenoxilato 71 Procaína 92 Propofol 83 Efedrina 96 Prometazina 91 Sulfadiazina 65 Epinefrina 87 Pseudoefrina 84 Teofilina 88 Epropramol 63 Quinidina 85 44 Tolbutamida 53 Estricina 82 32 Salbutamol albuterol 93 Varfarina 50 Fenilefrina 98 Terbutalina 101 Fisostigmina 79 18 Tioridazina 95 CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 11 fármacos geralmente tem lugar em laboratórios industriais porque a otimização de uma classe de novos medicamentos requer pesquisas químicas farmacológicas e toxicológicas deta lhadas e dispendiosas De fato muitos dos progressos recentes na aplicação de fármacos a problemas mórbidos são atribuídos à indústria farmacêutica inclusive a big pharma as corpora ções multibilionárias que se especializam na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos Essas companhias têm ha bilidades peculiares para transformar achados básicos em avan ços terapêuticos comercialmente bemsucedidos Contudo esses avanços têm um preço e o valor ascenden te dos medicamentos contribuiu de modo significativo para o aumento inflacionário do custo da assistência à saúde O de senvolvimento de novos fármacos é enormemente dispendioso mas controvérsias consideráveis envolvem os preços de fárma cos Os críticos alegam que os custos de desenvolvimento e co mercialização são muito inflados por atividades de marketing propaganda e outros esforços promocionais que podem con sumir 25 ou mais do orçamento de uma companhia Além disso as margens de lucro para as grandes companhias farma cêuticas são relativamente altas Por fim os esquemas de preços de muitos fármacos variam muito de um país para outro pois as grandes organizações podem negociar preços favoráveis e as pequenas não Alguns países já abordaram essas desigualdades e parece provável que todos os países terão que fazêlo durante as próximas décadas desenVolVimento de noVos fármAcos As primeiras e mais comuns etapas no desenvolvimento de um fármaco novo são a descoberta ou a síntese de um novo com posto farmacológico em potencial ou a elucidação de um novo alvo para o fármaco Quando uma nova molécula farmacológica é sintetizada ou descoberta as etapas subsequentes buscam uma compreensão das interações do fármaco com seus alvos biológicos A aplicação repetida dessa abordagem leva a com postos com eficácia potência e seletividade aumentadas Figu ra 16 Nos Estados Unidos a segurança e eficácia de fármacos devem ser definidas antes que a comercialização possa ser efe tuada legalmente Além de estudos in vitro efeitos biológicos relevantes metabolismo farmacológico perfis farmacocinéti cos e segurança relativa do fármaco devem ser caracterizados in vivo em animais antes que ensaios farmacológicos humanos possam ser iniciados Com a aprovação reguladora os testes em seres humanos podem então avançar em geral em três fases antes que o fármaco seja aprovado para uso geral Uma quarta fase de coleta de dados e monitoramento da segurança está se tornando cada vez mais importante e se segue após a aprova ção para comercialização Uma vez aprovados a maioria dos fármacos tornase disponível para uso por qualquer profissio nal de saúde licenciado Fármacos muito tóxicos não obstante considerados valiosos em doenças letais podem ser aprovados para uso restrito por profissionais que tenham passado por trei namento especial e que mantenham registros detalhados descobertA de fármAcos A maioria dos novos fármacos ou produtos farmacêuticos é descoberta ou desenvolvida por meio das seguintes abordagens 1 identificação ou elucidação de um novo alvo para fármaco 2 projeto racional de uma nova molécula com base na com preensão de mecanismos biológicos e da estrutura do recep tor do fármaco 3 triagem da atividade biológica de grande número de produtos naturais bancos de entidades químicas previamente descobertas ou coleções de arquivos de peptídeos ácidos nucleicos e outras moléculas orgânicas e 4 modifica ção química de uma molécula ativa conhecida resultando em Interstício pH 74 Urina pH 60 H H R N H H H R N H H H H H R N H H R N 10 mg 0398 mg 0001 mg 0001 mg 10 mg total 0399 mg total Células do néfron Difusão de lipídeos FiGurA 15 Aprisionamento de uma base fraca metanfetamina na urina quando ela é mais ácida do que o sangue No caso hipotético ilustrado a forma difusível não carregada do fármaco equilibrouse através da membrana mas a concentração total carregada somada à não carregada na urina mais de 10 mg é 25 vezes mais alta do que no sangue 04 mg 12 seÇÃo i Princípios básicos um análogo do tipo eu também As etapas 1 e 2 com fre quên cia são conduzidas em laboratórios de pesquisa acadêmi cos mas os custos das etapas 3 e 4 geralmente exigem que a indústria os realize Identificado um novo alvo de fármaco ou molécula promis sora começa o processo de mudança do laboratório de ciências básicas para a clínica Essa pesquisa translacional envolve as etapas préclínicas e clínicas descritas a seguir Triagem de fármacos A triagem de fármacos envolve uma variedade de experimen tos ao nível molecular celular de sistema orgânico e do animal como um todo para definir o perfil farmacológico por exem plo a atividade e seletividade do fármaco O tipo e o número de testes de triagem iniciais dependem da meta farmacológica e terapêutica Por exemplo fármacos antiinfecciosos são tes tados contra uma variedade de organismos infecciosos alguns dos quais são resistentes a agentes padrão fármacos hipoglice miantes são testados para sua capacidade de baixar o açúcar no sangue etc A molécula também será estudada quanto a um leque am plo de outras ações a fim de se determinar o mecanismo de ação e a seletividade do fármaco Isso pode revelar efeitos tóxi cos esperados ou inesperados Ocasionalmente uma ação tera pêutica inesperada é descoberta por um observador cuidadoso A seleção de compostos para desenvolvimento é conduzida de maneira mais eficiente em modelos animais de doença huma na Onde existem bons modelos preditivos préclínicos p ex antibacterianos hipertensão ou doença trombótica em geral existem fármacos bons ou excelentes Faltam bons fármacos ou melhorias revolucionárias para doenças sobre as quais modelos préclínicos são escassos ou ainda indisponíveis p ex autis mo e doença de Alzheimer No nível molecular o composto deve ser planejado para ati vidade sobre o alvo por exemplo afinidade de ligação a recep tores das membranas celulares que contêm os receptores ani mais homólogos ou se possível sobre os receptores humanos clonados Estudos iniciais são feitos para predizer efeitos que mais tarde podem causar metabolismo indesejado do fármaco ou complicações toxicológicas Por exemplo estudos das enzi mas hepáticas do citocromo P450 são realizados para determi nar se a molécula de interesse tem probabilidade de constituir um substrato ou um inibidor dessas enzimas ou de interferir no metabolismo de outros fármacos Os efeitos sobre a função celular determinam se um fárma co é agonista agonista parcial agonista inverso ou antagonis ta dos receptores relevantes Tecidos isolados são usados para caracterizar a atividade farmacológica e a seletividade do novo composto em comparação com compostos de referência A com paração com novos fármacos também pode ser empreendida em uma variedade de estudos in vivo A cada etapa desse pro cesso o composto deve satisfazer critérios específicos de de sempenho e seletividade para que seja levado adiante Estudos em animais como um todo geralmente são necessá rios para determinar o efeito do fármaco sobre sistemas orgâni cos e modelos de doença Estudos das funções cardiovascular e renal de novos fármacos costumam ser realizados primeiro em animais normais Estudos sobre modelos de doença se dispo níveis são então efetuados No caso de um fármaco candidato a antihipertensivo animais com hipertensão são tratados para verificar se a pressão sanguínea diminuiria de maneira relacio nada com a dose e para caracterizar outros efeitos do composto São coletadas evidências sobre duração de ação e eficácia após administração oral e parenteral Se o agente possuir atividade útil é mais estudado para possíveis efeitos colaterais sobre ou tros órgãos importantes inclusive os sistemas respiratório gas trintestinal endócrino e nervoso central Esses estudos podem sugerir a necessidade de modificação química adicional otimização do composto a fim de se con seguir propriedades farmacocinéticas ou farmacodinâmicas mais desejáveis Por exemplo estudos de administração oral podem mostrar que o fármaco foi mal absorvido ou rapida mente metabolizado no fígado é indicada então modificação para melhorar sua biodisponibilidade Se o fármaco for usado É seguro farmacocinética Fase 1 20100 sujeitos 100200 pacientes Estudos in vitro Produtos biológicos Síntese química otimização 0 Anos em média 2 20 4 89 Testes em animais Testes clínicos Comercialização Genéricos tornamse disponíveis IND NDA A patente expira 20 anos depois do protocolo do pedido Composto líder Eficácia seletividade mecanismo Metabolismo do fármaco avaliação de segurança Vigilância pós comercialização Funciona em pacientes Fase 2 Funciona duplocego 10006000 pacientes Fase 3 Fase 4 FiGurA 16 O processo de desenvolvimento e testes necessário para levar um fármaco ao mercado nos EUA Algumas das exigências são diferentes para fármacos usados em doenças potencialmente fatais ver texto IND novo fármaco em investigação NDA pedido de novo fármaco CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 13 para administração de longa duração é realizada uma avalia ção do desenvolvimento de tolerância Para fármacos correlatos ou com mecanismos de ação semelhantes àqueles sabidamente causadores de dependência física ou psicológica o potencial para abuso também deve ser estudado Interações medicamen tosas são examinadas O resultado desejado desse procedimento de triagem que pode ter de ser repetido várias vezes com análogos ou congê neres da molécula original é um composto líder isto é um candidato principal a um novo fármaco de sucesso Assim é protocolado um pedido de patente para um composto novo acordo de patente de substância que é eficaz ou para um uso terapêutico novo e não óbvio uma patente de uso para uma entidade química previamente conhecida testes de segurAnçA e toxicidAde Préclínicos Todos os fármacos são tóxicos em alguns indivíduos em alguma dose Os candidatos a fármacos que sobrevivem aos procedi mentos iniciais de triagem devem ser avaliados cuidadosamen te quanto a riscos potenciais antes e durante os testes clínicos De acordo com o uso proposto para o medicamento os testes préclínicos de toxicidade incluem a maioria ou todos os proce dimentos mostrados na Tabela 14 Embora nenhum produto químico possa ser certificado como completamente seguro livre de risco o objetivo é estimar o risco associado à expo sição do candidato ao fármaco e considerar isso no contexto das necessidades terapêuticas e da provável duração do uso do medicamento As metas dos estudos préclínicos de toxicidade incluem a identificação de efeitos tóxicos potenciais em seres humanos o planejamento de testes para melhor definição dos mecanismos tóxicos e a previsão das toxicidades mais relevantes a serem monitoradas em estudos clínicos Em adição aos estudos mos trados na Tabela 14 várias estimativas quantitativas são dese jáveis Elas compreendem a dose sem efeito a dose máxima na qual um efeito tóxico especificado não é visto a dose letal mínima a menor dose observada que mata algum animal ex perimental e se necessário a dose letal mediana LD50 que mata aproximadamente 50 dos animais Atualmente a LD50 é estimada a partir do menor número possível de animais Essas doses são usadas para cálculo da dose inicial a ser testada em seres humanos geralmente tomada como um centésimo a um décimo da dose sem efeito em animais É importante reconhecer as limitações dos testes préclíni cos que incluem 1 Os testes de toxicidade consomem tempo e são caros Dois a seis anos são necessários para coleta e análise de dados so bre a toxicidade antes que o fármaco possa ser considerado pronto para testes em seres humanos 2 É necessário um grande número de animais para que se obtenham dados préclínicos válidos Os cientistas estão apropriadamente preocupados com essa situação e tem sido feito progresso na direção de reduzir o número de animais necessários mantendose dados válidos Métodos de cultu ra de células e tecidos in vitro e de modelagem em compu tador estão sendo usados de modo crescente mas seu valor preditivo ainda é limitado Não obstante alguns segmen tos do público tentam deter todos os testes em animais na crença infundada de que se tornaram desnecessários 3 Extrapolações do índice terapêutico e de dados de toxici dade a partir de animais são razoavelmente preditivas para muitos mas não todos os efeitos tóxicos 4 Por motivos estatísticos é improvável que efeitos colaterais raros sejam detectados em testes préclínicos AVAliAçÃo em seres humAnos Uma fração muito pequena de compostoslíder atinge experi mentos clínicos e menos de um terço dos fármacos aos quais se concede o título de novo fármaco em investigação IND sobre vivem aos ensaios clínicos e alcançam o mercado A legislação federal dos EUA e as considerações éticas exigem que os estudos de novos medicamentos em seres humanos sejam conduzidos em conformidade com diretrizes estritas Resultados válidos do ponto de vista científico não são garantidos simplesmente pela observância de regulamentações governamentais e o desenho e a execução de um bom estudo clínico requerem equipe de trabalho interdisciplinar incluindo pesquisadores de ciências básicas farmacologistas clínicos especialistas clínicos estatís ticos e outros A necessidade de desenho e execução cuidadosos baseiase em três fatores importantes de confusão inerentes ao estudo de qualquer fármaco em seres humanos TABeLA 14 Testes de segurança Tipo de teste Abordagem e metas Toxicidade aguda Geralmente duas espécies duas vias Determinar a dose sem efeito e a dose máxima tolerada Em alguns casos determinar a dose aguda que é letal em aproximadamente 50 dos animais Toxicidade subaguda ou subcrônica Três doses duas espécies Duas semanas a 3 meses de testes podem ser necessários antes dos ensaios clínicos Quanto maior a duração do uso clínico esperado mais longo o teste subagudo Determinar efeitos bioquímicos e fisiológicos Toxicidade crônica Espécie de roedor e pelo menos um não roedor por 6 meses Necessário quando se pretende usar o fármaco por períodos longos Geralmente feito concomitantemente aos ensaios clínicos Determinar os mesmos pontos de desfecho que os testes de toxicidade subaguda Efeito sobre o desempenho reprodutivo Duas espécies geralmente roedores e coelhos Efeitos dos testes sobre o comportamento de acasalamento do animal reprodução parturição prole defeitos congênitos desenvolvimento pósnatal Potencial carcinogênico Dois anos duas espécies Necessário quando se pretende usar o fármaco por períodos longos Determinar anatomia patológica macroscópica e histológica Potencial mutagênico Testar os efeitos sobre estabilidade genética e mutações em bactérias teste de Ames ou células de mamíferos em cultura teste letal dominante e clastogenicidade em camundongos 14 seÇÃo i Princípios básicos Fatores de confusão em estudos clínicos A A história natural variável da maioria das doenças Muitas doenças tendem a aumentar e a diminuir em gravidade algumas desaparecem espontaneamente até mesmo o câncer Um bom desenho experimental leva em conta a história natural da doença pela avaliação de uma população bastante grande durante um período de tempo suficiente Proteção adicional contra erros de interpretação causados pelas flutuações da do ença é fornecida às vezes pelo uso de um desenho cruzado que consiste em alternar períodos de administração do fárma co em teste preparação do placebo o controle e tratamento padrão controle positivo se houver em cada sujeito Essas sequências variam sistematicamente de modo que subgrupos diferentes de pacientes recebem cada uma das sequências de tratamento possíveis B A presença de outras doenças e fatores de risco Doenças e fatores de risco conhecidos e desconhecidos inclusive estilos de vida dos indivíduos podem influenciar os resultados de um estudo clínico Por exemplo algumas doenças alteram a far macocinética de fármacos ver Capítulos 3 a 5 Outros fármacos e alguns alimentos modificam a farmacocinética de muitos medica mentos Concentrações no sangue ou em tecidos de componentes monitorados como uma medida do efeito do novo agente podem ser influenciadas por outras doenças ou fármacos Tentativas para evitar esse perigo geralmente envolvem a técnica de estudo cruzado quando factível e a seleção e alocação apropriadas dos pacientes a cada um dos grupos de estudo Isso requer a obtenção de testes diagnósticos acurados histórias médicas e farmacológi cas inclusive uso de drogas recreativas e o uso de métodos de randomização estatisticamente válidos na alocação de sujeitos a grupos de estudo em particular Há interesse crescente em anali sar variações genéticas como uma parte do experimento que pode influenciar a resposta de um indivíduo a um fármaco em particu lar Tem se mostrado que idade gênero e gravidez influenciam a farmacocinética de alguns medicamentos mas esses fatores não foram estudados de forma adequada por causa de restrições legais e relutância em expor essas populações a riscos desconhecidos C Viés de sujeito e observador e outros fatores A maioria dos pacientes tende a responder de maneira po sitiva a qualquer intervenção terapêutica por pessoal médico interessado cuidadoso e entusiástico A manifestação desse fenômeno no sujeito é a respostaplacebo originado do la tim I shall please vou agradar e pode envolver alterações fisiológicas e bioquímicas objetivas bem como mudanças nas queixas subjetivas associadas à doença A respostaplacebo geralmente é quantificada pela administração de um material inerte com exatamente a mesma aparência física odor con sistência etc da forma de dosagem ativa A magnitude da resposta varia consideravelmente de paciente para paciente e também pode ser influenciada pela duração do estudo Em al gumas condições uma resposta positiva é notada em 30 a 40 dos sujeitos que recebem placebo Efeitos colaterais e toxici dade do placebo também ocorrem mas em geral envolvem efeitos subjetivos malestar gástrico insônia sedação e assim por diante Os efeitos do viés de sujeito são quantificados e minimi zados em relação à resposta mensurada durante a terapia ativa pelo desenho simplescego Isso envolve o uso de um place bo como descrito antes administrado aos mesmos sujeitos em um desenho cruzado se possível ou a um grupo controle de sujeitos bem pareados É possível evitar o viés de observador disfarçando a identidade do medicamento usado placebo ou forma ativa tanto dos sujeitos de pesquisa quanto do pessoal que avalia as respostas desses sujeitos desenho duplocego Nesse método um terceiro fica com o código que identifica cada embalagem do medicamento e o código não é quebrado até o término da coleta de todos os dados clínicos Os efeitos de fármacos vistos em ensaios clínicos são obvia mente afetados pelo paciente que os toma na dose e frequên cia prescritas Em um estudo recente de fase 2 verificouse por análise do sangue que um terço dos pacientes que relataram to mar o fármaco não o haviam tomado Confirmação da aquies cência com protocolos também conhecida como adesão é um elemento necessário a se considerar Os vários tipos de estudos e as conclusões que podem ser extraídas deles estão descritos no texto subsequente Ver texto Estudos de fármacos os tipos de evidências N de RT Do texto latino da Bíblia versão Vulgata por Jerônimo Pla cebo Domino in regione vivorum I shall please the Lord in the land of the living No Dicionário Médico Medsi Manuila encontramos placebo palavra latina que significa eu gosto estudos de fármacos os tipos de evidências Conforme descrito neste capítulo os fármacos são estudados de diversas maneiras desde teste de 30 minutos em tubo de ensaio com enzimas e receptores isolados até observações de populações de pacientes com décadas de duração As conclu sões obtidas desses tipos diferentes de estudos podem ser re sumidas como detalhado a seguir A pesquisa básica é planejada para responder a questões es pecíficas em geral isoladas sob condições de laboratório rigida mente controladas por exemplo o fármaco X inibe a enzima Y A questão básica pode então ser estendida por exemplo se o fármaco X inibe a enzima Y qual é a relação concentraçãorespos ta Esses estudos geralmente são reprodutíveis e com frequência levam a percepções confiáveis do mecanismo de ação do fármaco Os estudos primeiroemhumanos incluem ensaios de fase 1 a 3 Depois de um fármaco receber aprovação da FDA para uso em seres humanos relatos de casos e séries de casos consistem em observações por clínicos dos efeitos dos tratamentos medi camentosos ou outros em um ou mais pacientes Esses resulta dos muitas vezes revelam benefícios e toxicidades imprevisíveis mas geralmente não testam uma hipótese préespecificada e não podem comprovar causa e efeito Os estudos epidemiológicos analíticos consistem em observações planejadas para testar uma hipótese especificada por exemplo se os fármacos antidiabéticos tiazolidinedionas estão associados a eventos cardiovasculares ad versos Estudos epidemiológicos de coortes utilizam populações de pacientes que foram grupo exposto e não foram grupo con CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 15 trole expostas aos agentes em estudo e perguntam se os grupos expostos mostram uma incidência mais alta ou mais baixa do efei to Estudos epidemiológicos de casocontrole utilizam populações de pacientes que apresentaram o ponto de desfecho em estudo e perguntam se foram expostas ou não aos fármacos em questão Esses estudos epidemiológicos acrescentam peso a conjecturas mas não podem controlar todas as variáveis obscuras e portanto não podem provar conclusivamente causa e efeito As metanálises utilizam avaliação rigorosa e agrupamento de estudos semelhantes para aumentar o número de sujeitos es tudados e consequentemente a força estatística de resultados obtidos em múltiplos estudos publicados Ainda que os números sejam muito aumentados por metanálises os estudos individuais ainda padecem por seus métodos e pontos de desfecho variados e uma metanálise não pode comprovar causa e efeito Grandes ensaios controlados randomizados eCr são de senhados para responder questões específicas sobre os efeitos de medicações em pontos de resultados clínicos ou pontos de desfecho substitutos importantes usando amostras suficien temente grandes de pacientes e as alocando a tratamentos de controle e experimentais usando métodos rigorosos de ran domização A randomização é o melhor método para distribuir todos os fatores de confusão previstos e desconhecidos entre os grupos experimentais e controle Quando adequadamente efetuados esses estudos são invalidados e poucas vezes consi derados o padrão ouro na avaliação de fármacos Um fator crítico na avaliação dos dados referentes a um fármaco novo é o acesso a todos os dados Infelizmente muitos estudos grandes nunca são publicados porque os resultados são negativos por exemplo o fármaco novo não é melhor que a terapia padrão Esse fenômeno de dados faltantes exagera falsamente os benefícios de fármacos novos pois resultados negativos são escondidos Agradeço a Ralph Gonzales MD pelos comentários úteis Food and Drug Administration FDA Administração de Alimentos e Fármacos A FDA é o órgão administrativo que supervisiona o processo de avaliação de fármacos nos Estados Unidos e concede apro vação para a comercialização de novos produtos medicamen tosos Para receber aprovação da FDA para comercialização a instituição ou companhia de origem quase sempre a última precisa submeter evidência de segurança e efetividade Fora dos Estados Unidos o processo regulador e de aprovação de fárma cos geralmente é similar ao americano Como seu nome sugere a FDA também é responsável por certos aspectos de segurança de alimentos função que compar tilha com o US Department of Agriculture USDA Ministério da Agricultura dos Estados Unidos A responsabilidade com partilhada resulta em complicações quando surgem questões relativas ao uso de fármacos como por exemplo antibióticos em animais destinados à alimentação Um tipo de problema diferente aparece quando se verifica que os assim chamados su plementos alimentares contêm fármacos ativos como análogos da sildenafila em suplementos alimentares energéticos A autoridade da FDA para regulamentar fármacos emana de legislação específica Tabela 15 Se não foi demonstrado por meio de testes adequadamente controlados que um me dicamento é seguro e efetivo para um uso específico ele não pode ser vendido para esse uso no comércio interestadual Infelizmente seguro pode significar coisas diferentes para paciente médico e sociedade É impossível demonstrar a au sência completa de risco mas esse fato pode não ser compreen dido pelo público o qual com frequência presume que qualquer medicamento vendido com a aprovação da FDA deve estar li vre de efeitos colaterais sérios Essa confusão é um fator im portante em litígios e insatisfação com aspectos dos fármacos na assistência médica A história da regulação de fármacos nos Estado Unidos Tabela 15 reflete vários eventos de saúde que precipitaram Embora a FDA não controle diretamente o comércio de medicamentos dentro dos Estados Unidos uma variedade de leis estaduais e federais controlam a produção e comercialização interestadual de fármacos mudanças importantes na opinião pública Por exemplo o Fe deral Food Drug and Cosmetic Act Decreto Federal de Ali mentos Medicamentos e Cosméticos de 1938 foi em grande parte uma reação a mortes associadas ao uso de um preparado de sulfanilamida comercializado antes que ele e seu veículo fos sem adequadamente testados De modo semelhante as Emen das KefauverHarris de 1962 foram em parte o resultado de um desastre com um fármaco teratogênico envolvendo a talidomi da Esse agente foi introduzido na Europa em 19571958 e foi comercializado como um hipnótico não tóxico e promovido como especialmente útil durante a gravidez Em 1961 foram publicados relatos sugerindo que a talidomida era responsável por um aumento drástico da incidência de um raro defeito de nascença chamado de focomelia uma condição de encurtamen to ou ausência completa de braços e pernas Estudos epidemio lógicos forneceram evidências fortes da associação desse defeito com o uso de talidomida por mulheres durante o primeiro tri mestre da gravidez e o fármaco foi retirado do mercado em todo o mundo Estimase que 10 mil crianças nasceram com defeitos congênitos por causa da exposição materna a esse único agente A tragédia levou à exigência de testes mais abrangentes de novos medicamentos para efeitos teratogênicos e estimulou a aprova ção das emendas KefauverHarris de 1962 embora o fármaco não estivesse então aprovado para uso nos Estados Unidos Ape sar de sua toxicidade fetal e dos efeitos desastrosos na gravidez a talidomida é um fármaco relativamente seguro para seres huma nos que não o feto Mesmo os riscos mais sérios de toxicidade são evitados ou controlados se compreendidos e apesar de sua toxicidade a talidomida atualmente é aprovada pela FDA para uso limitado como um agente imunorregulador potente e para tratamento de certas formas de hanseníase ensaios clínicos iND e NDA Depois que um fármaco novo é considerado pronto para es tudo em seres humanos uma Notice of Claimed Investigatio nal Exemption for a New Drug IND notificação de isenção para investigação requisitada para um fármaco novo deve ser protocolada na FDA Figura 16 A IND inclui 1 informa ções sobre a composição e a fonte do fármaco 2 informações 16 seÇÃo i Princípios básicos químicas e de fabricação 3 todos os dados de estudos em ani mais 4 planos propostos para ensaios clínicos 5 nomes e credenciais dos médicos que conduzirão os estudos clínicos e 6 uma compilação dos dadoschave relevantes ao estudo do fármaco em seres humanos que tenha sido disponibilizada aos pesquisadores e suas comissões de revisão institucional Com frequência são necessários 4 a 6 anos de testes clínicos para acúmulo e análise de todos os dados necessários Os testes em seres humanos só são iniciados depois que estudos suficien tes de toxicidade aguda e subaguda em animais foram comple tados Testes de segurança crônica em animais inclusive estu dos de carcinogênese em geral são feitos concomitantemente aos ensaios clínicos Em cada fase dos ensaios clínicos volun tários ou pacientes devem ser informados sobre o estado do fármaco em investigação bem como possíveis riscos e devem ser autorizados a desistir ou consentir em participar e receber o fármaco Além da aprovação da organização patrocinadora e da FDA uma comissão de revisão institucional IRB inter disciplinar na unidade onde o ensaio clínico do fármaco será conduzido deve rever e aprovar os planos científicos e éticos para testes em seres humanos Na fase 1 os efeitos do fármaco como uma função da do sagem são estabelecidos em um número pequeno 20 a 100 de voluntários sadios Caso se espere que o fármaco tenha toxici dade significativa como pode ser o caso na terapia do câncer e da Aids pacientes voluntários com a doença são usados na fase 1 em vez de voluntários normais Os ensaios de fase 1 são feitos para determinar os prováveis limites da variação de dosagem TABeLA 15 Parte importante da legislação pertinente a fármacos nos estados unidos Lei Propósito e efeito Pure Food and Drug Act of 1906 Decreto de Alimentos e Medicamentos Puros de 1906 Proibiu informações erradas no rótulo e adulteração de fármacos Opium Exclusion Act of 1909 Decreto de Exclusão do Ópio de 1909 Proibiu a importação de ópio Amendment 1912 to the Pure Food and Drug Act Emenda 1912 ao Decreto de Alimentos e Medicamentos Puros Proibiu alegações de propaganda falsas ou fraudulentas Harrison Narcotic Act of 1914 Decreto de Narcóticos de Harrison de 1914 Estabeleceu regulamentos para o uso de ópio opiáceos e cocaína maconha acrescentada em 1937 Food Drug and Cosmetic Act of 1938 Decreto de Alimentos Medicamentos e Cosméticos de 1938 Exigiu que novos fármacos fossem seguros bem como puros mas não exigiu comprovação de eficácia Fiscalização pela FDA DurhamHumphrey Act of 1952 Decreto Durham Humphrey de 1952 Investiu a FDA do poder de determinar que produtos podiam ser vendidos sem prescrição KefauverHarris Amendments 1962 to the Food Drug and Cosmetic Act Emendas KefauverHarris 1962 ao Decreto de Alimentos Medicamentos e Cosméticos Exigiu prova de eficácia e de segurança para fármacos novos e fármacos liberados desde 1938 estabeleceu diretrizes para notificação de informações sobre reações adversas testes clínicos e propaganda de fármacos novos Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act 1970 Decreto Abrangente da Prevenção e Controle do Abuso de Drogas 1970 Delineou controles estritos na fabricação distribuição e prescrição de drogas formadoras de hábito estabeleceu esquemas de drogas e programas para prevenir e tratar adição a drogas Orphan Drug Amendment of 1983 Emenda de Fármacos Órfãos de 1983 Forneceu incentivos para o desenvolvimento de fármacos para tratar doenças com menos de 200 mil pacientes nos EUA Drug Price Competition and Patent Restoration Act of 1984 Decreto da Competição de Preços e Restabelecimento de Patentes de Medicamentos de 1984 Abreviou os pedidos de novas aplicações para fármacos genéricos Exigiu dados de bioequivalência Estendeu a vida das patentes pela quantidade de tempo de atraso do fármaco pelo processo de revisão da FDA Não pode ultrapassar 5 anos extra nem estenderse por mais de 14 anos após aprovação da NDA Prescription Drug User Fee Act Decreto de Taxa de Usuário de Fármacos de Prescrição Obrigatória 1992 reautorizado 2007 2012 Fabricantes pagam taxas de usuário por certas aplicações de fármacos novos Produtos de avanços podem receber aprovação em categoria especial após ensaios de fase 1 expandidos 2012 Dietary Supplement Health and Education Act 1994 Decreto de Educação e Saúde dos Suplementos Dietéticos 1994 Estabeleceu padrões com respeito a suplementos dietéticos mas proibiu revisão completa da FDA de suplementos e produtos fitoterápicos como fármacos Exigiu o estabelecimento de rótulos com informações sobre ingredientes específicos e nutrição que definem suplementos dietéticos e os classificam como parte do suprimento de alimentos mas permite propaganda não regulamentada Bioterrorism Act of 2002 Decreto do Bioterrorismo de 2002 Aumentou os controles sobre agentes biológicos perigosos e toxinas Busca proteger a segurança de alimentos água e suprimento de fármacos Food and Drug Administration Amendments Act of 2007 Decreto de Emendas da Food and Drug Administration de 2007 Concedeu à FDA maior autoridade sobre marketing de fármacos rotulagem e propaganda direta ao consumidor exigiu estudos pósaprovação estabeleceu sistemas de vigilância ativa tornou as operações e os resultados de ensaios clínicos mais visíveis para o público Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 Decreto de Competição de Preços e Inovação de Produtos Biológicos de 2007 Autorizou a FDA a estabelecer um programa com vias abreviadas para aprovação de produtos biológicos biossimilares versões genéricas de anticorpos monoclonais etc FDA Safety and Innovation Act of 2012 Decreto de Segurança e Inovação da FDA de 2012 Renovou a autorização à FDA para aprovação acelerada de fármacos urgentemente necessários estabeleceu novo processo acelerado terapia de avanço em adição a revisão de prioridade aprovação acelerada e procedimentos de registro rápido CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 17 clínica segura Esses ensaios podem ser não cegos ou aber tos isto é tanto os pesquisadores como os sujeitos sabem o que está sendo administrado Alternativamente eles podem ser cegos e controlados por placebo Muitas toxicidades previsí veis são detectadas nessa fase Mensurações farmacocinéticas de absorção meiavida e metabolismo frequentemente são fei tas Os estudos de fase 1 em geral são realizados em centros de pesquisa por farmacologistas clínicos treinados Na fase 2 o fármaco é estudado em pacientes com a doen çaalvo para determinação de sua eficácia prova de conceito e das doses a serem usadas em algum ensaio de seguimento Um número modesto de pacientes 100 a 200 é estudado em detalhe Um estudo simplescego pode ser usado com um pla cebo inerte e um fármaco ativo estabelecido controle positivo em adição ao agente em investigação Os ensaios de fase 2 geral mente são feitos em centros clínicos especiais p ex hospitais universitários Uma faixa mais ampla de efeitos tóxicos pode ser detectada nessa fase Os ensaios de fase 2 têm a taxa mais alta de falhas de fármacos e somente 25 dos fármacos inova dores passam para a fase 3 Na fase 3 o fármaco é avaliado em números muito maiores de pacientes com a doençaalvo geralmente milhares para melhor estabelecimento e confirmação de sua segurança e eficá cia Usando informações coletadas nas fases 1 e 2 os ensaios de fase 3 são projetados para minimizar erros causados por efeitos placebo curso variável da doença etc Por isso técnicas duplo cegas e cruzadas são usadas com frequência Os ensaios de fase 3 geralmente são realizados em cenários similares àqueles pre vistos para o uso final do fármaco Os estudos de fase 3 podem ser difíceis de planejar e executar e costumam ser dispendiosos por causa do grande número de pacientes envolvidos e do volu me de dados que devem ser coletados e analisados O fármaco é formulado como pretendido para o mercado Os pesquisadores geralmente são especialistas na doença a ser tratada Certos efei tos tóxicos em especial aqueles causados por processos imuno lógicos podem se tornar aparentes pela primeira vez na fase 3 Se os resultados da fase 3 satisfizerem as expectativas faz se o pedido para permissão de comercialização do novo agente A aprovação para comercialização requer a submissão de um NDA ou para produtos biológicos uma BLA do inglês bio logical licence application pedido de licença para produto bio lógico à FDA O pedido contém com frequência centenas de volumes relatórios completos de todos os dados préclínicos e clínicos pertinentes ao fármaco sob revisão O número de sujei tos estudados em suporte ao pedido de fármaco novo tem sido crescente e atualmente é em média de mais de 5 mil pacientes para fármacos novos com estrutura nova novas entidades mo leculares A duração da revisão da FDA que leva à aprovação ou negação do pedido de fármaco novo pode variar de meses a anos Se surgem problemas por exemplo efeitos tóxicos espera dos mas potencialmente sérios estudos adicionais são exigidos e o processo de aprovação pode se estender por vários anos Em casos de necessidade urgente p ex quimioterapia de câncer o processo de testes préclínicos e clínicos e revisão da FDA pode ser acelerado Para doenças graves a FDA pode per mitir comercialização extensa mas controlada de um fármaco novo antes que os estudos de fase 3 estejam completos para doenças potencialmente fatais pode permitir a comercializa ção controlada mesmo antes que os estudos de fase 2 tenham sido completados Registro rápido aprovação prioritária e aprovação acelerada são programas da FDA que têm sido usa dos para agilizar o ingresso de fármacos novos no mercado Em 2012 uma categoria especial adicional de produtos de avanços p ex para fibrose cística foi aprovada para comercialização restrita após ensaios de fase 1 expandidos Tabela 15 Gros so modo 50 dos fármacos em ensaios de fase 3 envolvem co mercialização precoce controlada Essa aprovação acelerada geralmente é concedida com a exigência de que seja feito um monitoramento cuidadoso da efetividade e da toxicidade do fár maco com relatório para a FDA Infelizmente nem sempre a fiscalização dessa exigência pela FDA tem sido adequada Uma vez obtida a aprovação para comercialização do fár maco começa a fase 4 que compreende o monitoramento da segurança do novo fármaco sob condições reais de uso em grande número de pacientes A importância da notificação cuidadosa e completa de toxicidade por médicos depois que a comercialização começa é apreciada pela observação de que muitos efeitos importantes induzidos por fármacos têm uma incidência de 1 em 10 mil ou menos e de que alguns efeitos co laterais podem só se tornar aparentes depois da administração crônica O tamanho de amostra necessária para revelar eventos ou efeitos tóxicos induzidos por fármacos é muito grande para situações tão raras Por exemplo várias centenas de milhares de pacientes podem ter que ser expostos antes que se observe o primeiro caso de um efeito tóxico que ocorre em uma inci dência média de 1 em 10 mil Portanto os efeitos de fármacos com baixa incidência geralmente não são detectados antes da fase 4 não importa quão cuidadosamente os estudos sejam exe cutados A fase 4 não tem duração fixa Assim como o monito ramento de fármaco com concessão de aprovação acelerada o monitoramento da fase 4 com frequência tem sido ineficiente O tempo desde o protocolo de um pedido de patente até a aprovação para comercialização de um fármaco novo pode ser de cinco anos ou consideravelmente mais longo Como o tempo de vida de uma patente é de 20 anos nos Estados Unidos o proprietário geralmente uma companhia farmacêutica tem direitos exclusivos de comercialização do produto somente por um período de tempo limitado depois da aprovação do pedido de fármaco novo Como o processo de revisão da FDA pode ser longo 300500 dias para avaliação de NDA o tempo con sumido pela revisão às vezes é adicionado à vida da patente Entretanto a extensão até cinco anos não pode aumentar a vida total da patente em mais de 14 anos depois da aprovação do pedido de fármaco novo O Decreto de Proteção do Paciente e Assistência Acessível de 2010 concede 12 anos de proteção de patente para fármacos novos Após a expiração da paten te qualquer companhia pode produzir o fármaco protocolar um pedido abreviado de fármaco novo ANDA demonstrar a equivalência exigida e com a aprovação da FDA comercializar o fármaco como um produto genérico sem pagar honorários de licença ao proprietário original da patente Atualmente mais de metade das prescrições nos Estados Unidos são para fármacos genéricos Mesmo fármacos com base em biotecnologia como anticorpos e outras proteínas estão agora se qualificando para designação genérica e isso tem servido de combustível para preocupações reguladoras Mais informações sobre patentes de fármacos estão disponíveis no site httpwwwfdagovDrugs DevelopmentApprovalProcessucm079031htm da FDA Uma marca registrada é o nome comercial do proprietário do fármaco esse nome registrado é protegido legalmente en quanto for usado Um produto genérico equivalente a menos que tenha uma licença especial não pode ser vendido com o nome de marca e com frequência é designado pelo nome genéri co oficial A prescrição de genéricos será descrita no Capítulo 65 Vários fatores no desenvolvimento e na comercialização de fármacos resultam em conflitos de interesse O uso do estudo da indústria farmacêutica para suporte a processos de aprovação da FDA levanta a possibilidade de conflitos de interesse dentro dessa organização Os que apoiam essa política assistem a um questionamento crítico onde a FDA pelo governo permite poucas alternativas Outra fonte importante de conflitos de interesse é a dependência da FDA de painéis externos de especialistas recrutados da comunidade científica e clínica para assessorar o agência governamental sobre questões relacionadas à aprovação ou suspensão de fármacos Esses peritos com frequência recebem subvenções das companhias produtoras do fármaco em questão A necessidade de dados favoráveis ao pedido de fármaco novo leva a ensaios de fases 2 e 3 em que novo agente é comparado apenas com placebo e não com fármacos mais antigos e até mesmo em consequência os dados referentes à eficácia e segurança do fármaco novo em relação a um agente já conhecido podem não estar disponíveis no início da comercialização do novo fármaco CAPÍTuLo 1 Introdução natureza desenvolvimento e regulação de fármacos 19 As referências no fim de cada capítulo deste livro foram se lecionadas para fornecer revisões de publicações clássicas sobre temas específicos àqueles capítulos Questões mais detalhadas relativas a pesquisas básicas ou clínicas são mais bem respon didas consultandose as revistas que tratam de farmacologia geral e especialidades clínicas Para estudantes e médicos re comendamse três periódicos como fontes especialmente úteis de informações atualizadas sobre medicamentos The New En gland Journal of Medicine que publica muitas pesquisas clíni cas originais relacionadas com fármacos bem como revisões frequentes de tópicos em farmacologia The Medical Letter on Drugs and Therapeutics que publica revisões críticas curtas de terapias novas e antigas e Prescribers Letter uma comparação mensal de tratamentos medicamentosos recentes e antigos com muitos conselhos úteis Na internet duas fontes podem ser par ticularmente recomendadas a Cochrane Collaboration e o site da FDA ver lista de referências adiante Outras fontes de informação pertinentes aos Estados Uni dos também devem ser mencionadas A bula consiste em um resumo de informações que o fabricante é obrigado a colocar na embalagem do medicamento prescrito o Physicians Desk Refe rence PDR é um compêndio de bulas publicado anualmente com suplementos duas vezes por ano que é vendido em livra rias e distribuído gratuitamente a médicos licenciados A bula consiste em uma breve descrição da farmacologia do produto e contém muitas informações práticas sendo usada também como um meio de desviar a responsabilidade por reações medi camentosas indesejáveis do fabricante para o médico Portanto geralmente o fabricante lista todos os efeitos tóxicos já relata dos não importando sua raridade Micromedex é um site por assinatura extenso e mantido pela Truven Corporation www micromedexsolutionscom Fornece downloads para aparelhos digitais pessoais de assistência informações online sobre dosa gem e interações de fármacos e informações toxicológicas Um manual trimestral útil e objetivo que apresenta informações sobre toxicidade de fármacos e interações medicamentosas é o Drug Interactions Analysis and Management Finalmente a FDA mantém um site na internet que traz notícias referentes a aprovações recentes de fármacos retiradas avisos etc Ele pode ser acessado em httpwwwfdagov O programa de se gurança de fármacos MedWatch é um serviço gratuito da FDA de notificações por email sobre avisos e retiradas de fármacos As assinaturas podem ser obtidas em httpsservicegovdeli verycomserviceuserhtmlcodeUSFDA reFerÊNCiAs Avorn J Debate about funding comparative effectiveness research N Engl J Med 20093601927 Avorn J Powerful Medicines The Benefits and Risks and Costs of Prescription Drugs Alfred A Knopf 2004 Bauchner H Fontanarosa PB Restoring confidence in the pharmaceutical in dustry JAMA 2013309607 Boutron I et al Reporting and interpretation of randomized controlled trials with statistically nonsignificant results for primary outcomes JAMA 20103032058 Brown WA The placebo effect Sci Am 1998191 Cochrane Collaboration website wwwthecochranelibrarycom DiMasi JA Rising research and development costs for new drugs in a cost containment environment J Health Econ 200322151 Downing NS et al Regulatory review of novel therapeuticsComparison of three regulatory agencies N Engl J Med 20123662284 Drug Interactions Analysis and Management quarterly Wolters Kluwer Pu blications Emanuel EJ Menikoff J Reforming the regulations governing research with human subjects N Engl J Med 20113651145 Evans RP Drug and Biological Development From Molecule to Product and Beyond Springer 2007 FDA accelerated approval website httpwwwfdagovForConsumersByAu dienceForPatientAdvocatesSpeedingAccesstoImportantNewTherapies ucm128291htm FDA website httpwwwfdagov Goldacre B Bad Pharma Faber Faber 2012 Hennekens CMH DeMets D Statistical association and causation Contribu tions of different types of evidence JAMA 20113051134 Huang SM Temple R Is this the drug or dose for you Impact and conside ration of ethnic factors in global drug development regulatory review and clinical practice Clin Pharmacol Ther 200884287 or httpwww fdagovcdergenomicspublicationshtm Kesselheim AS et al Whistleblowers experiences in fraud litigation against pharmaceutical companies N Engl J Med 20103621832 Koslowski S et al Developing the nations biosimilar program N Engl J Med 2011365385 Landry Y Gies JP Drugs and their molecular targets An updated overview Fund Clin Pharmacol 2008221 Lee CJ et al Clinical Trials of Drugs and Biopharmaceuticals CRC Publishing 2005 The Medical Letter on Drugs and Therapeutics The Medical Letter Inc Ng R Drugs from Discovery to Approval WileyBlackwell 2008 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America website httpwww phrmaorg Pharmacology Examination Board Review 10th ed 2013 McGrawHill Companies Inc Prescribers Letter Stockton California prescriberslettercom Rockey SJ Collins FS Managing financial conflict of interest in biomedical research JAMA 20103032400 Scheindlin S Demystifying the new drug application Mol Interventions 2004 4188 Sistare FD DeGeorge JJ Preclinical predictors of clinical safety Opportunities for improvement Clin Pharmacol Ther 2007822210 Stevens AJ et al The role of public sector research in the discovery of drugs and vaccines N Engl J Med 2011364535 Top 200 Drugs of 2011 httpwwwpharmacytimescompublicationsis sue2012July2012Top200Drugsof2011 USMLE Road Map Pharmacology McGrawHill Companies Inc 2006 Zarin DA et al Characteristics of clinical trials registered in ClinicalTrialsgov 20072010 JAMA 20123071838 resPosTA Do esTuDo De CAso No caso em estudo o paciente ingeriu metanfetamina uma base fraca por via intravenosa Esse fármaco é fil trado livremente no glomérulo mas pode ser reabsorvido com rapidez no túbulo renal A administração de clore to de amônio acidifica a urina convertendo uma fração maior do fármaco à forma protonada e carregada que é mal absorvida e assim eliminada mais rapidamente Nem todos os especialistas recomendam diurese forçada e manipulação do pH urinário depois de superdosagem por metanfetami na por causa do risco de lesão renal ver Figura 15 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica esTuDo De CAso Mark von Zastrow MD PhD Um homem de 51 anos procura atendimento médico por causa de uma difi culdade em respirar O paciente está afe bril e normotenso porém taquipneico A ausculta do tórax revela sibilos difusos O médico faz o diagnóstico provisório de asma brônquica e administra epinefrina por injeção intra muscular melhorando a respiração do paciente após alguns minutos Foi feita uma radiografi a de tórax que não apre sentou anormalidades e na história médica relatase apenas hipertensão leve recentemente tratada com propranolol O médico instrui o paciente a suspender o uso do proprano lol e substituir a medicação antihipertensiva por verapamil Por que o médico está correto em suspender o propranolol Por que o verapamil é uma escolha melhor para o controle da hipertensão neste paciente Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos fármacos resultam de suas interações com moléculas do paciente A maioria dos fármacos atua por associação a macromoléculas específicas de modo a alterar suas atividades bioquímicas e biofísicas Essa ideia que tem mais de um século de idade está incorporada no termo receptor o componente de uma célula ou organismo que inte rage com um fármaco e inicia a cadeia de eventos que leva aos efeitos observados desse fármaco Os receptores têm se tornado o foco central da investigação de efeitos de fármacos e seus mecanismos de ação farmaco dinâmica O conceito de receptor estendido a endocrinolo gia imunologia e biologia molecular tem se provado essencial para explicar muitos aspectos de regulação biológica Vários receptores de fármacos têm sido isolados e caracterizados em detalhe possibilitando assim o entendimento preciso da base molecular da ação do fármaco O conceito de receptor tem consequências práticas impor tantes para o desenvolvimento de fármacos e para a tomada de decisões terapêuticas na prática clínica Essas consequências formam a base para a compreensão das ações e dos usos clínicos de fármacos descritos em quase todos os capítulos deste livro Elas podem ser resumidas da seguinte forma 1 Os receptores determinam as relações quantitativas entre dose ou concentração de fármacos e efeitos farmacoló gicos A afinidade do receptor para se ligar a um fármaco determina a sua concentração necessária para formar um C A P Í T U L O O autor agradece a Henry R Bourne MD por contribuições importan tes a este capítulo número significativo de complexos fármacoreceptor e o número total de receptores pode limitar o efeito máximo que um fármaco produz 2 Os receptores são responsáveis pela seletividade da ação do fármaco O tamanho o formato e a carga elétrica mole cular de um fármaco determinam se e com que afinida de ele se prenderá a um receptor em particular dentro da vasta coleção de sítios de ligação quimicamente diferentes disponíveis em uma célula tecido ou paciente Em confor midade mudanças na estrutura química de um fármaco po dem aumentar ou diminuir drasticamente as afinidades de um novo fármaco por classes diferentes de receptores com alterações resultantes em efeitos terapêuticos e tóxicos 3 Os receptores medeiam as ações de agonistas e antago nistas farmacológicos Alguns fármacos e muitos ligantes naturais como hormônios e neurotransmissores regulam a função de macromoléculas receptoras como agonistas isso significa que eles ativam o receptor para sinalizar como um resultado direto de sua ligação Alguns agonistas ativam um só tipo de receptor para produzir todas as suas funções biológicas enquanto outros seletivamente promovem uma função de receptor mais do que outra Outros fármacos atuam como antagonistas isto é se ligam a receptores mas não ativam a geração de um sinal consequentemente interferem na capacidade de um agonis ta ativar o receptor O efeito de um assim chamado anta gonista puro sobre uma célula ou sobre um paciente de pende inteiramente de que ele impeça a ligação de moléculas agonistas e bloqueie suas ações biológicas Outros antago nistas além de prevenir a ligação do agonista suprimem a CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 21 atividade constitutiva sinalização basal de receptores Alguns dos medicamentos mais úteis na medicina clínica são antagonistas farmacológicos nAturezA mAcromoleculAr dos recePtores de fármAcos A maioria dos receptores para fármacos clinicamente relevan tes e todos os receptores que discutimos neste capítulo são pro teínas Tradicionalmente a ligação de fármacos foi usada para identificar ou purificar receptores em extratos de tecidos por conseguinte os receptores foram descobertos por meio dos fármacos que se ligam a eles Avanços em biologia molecular e sequenciamento de genoma tornaram possível identificar re ceptores por homologia estrutural prevista a outros receptores previamente conhecidos Esse esforço revelou que muitos fár macos conhecidos se ligam a uma diversidade maior de recep tores do que previsto anteriormente motivando mais esforços para o desenvolvimento de fármacos crescentemente seletivos Isso também identificou numerosos receptores órfãos cha mados assim porque seus ligantes são atualmente desconheci dos eles podem se comprovar alvos úteis para o desenvolvi mento futuro de fármacos Os receptores de fármacos mais bem caracterizados são proteínas reguladoras que medeiam as ações de sinais quí micos endógenos como neurotransmissores autacoides e hor mônios Essa classe de receptores medeia os efeitos de muitos dos agentes terapêuticos mais úteis As estruturas moleculares e os mecanismos bioquímicos desses receptores reguladores são descritos em uma seção posterior intitulada Mecanismos de sinalização e ação de fármacos Outras classes de proteínas que têm sido identificadas como receptores de fármacos incluem enzimas que podem ser inibi das ou menos comumente ativadas por ligação com um fár maco p ex dihidrofolato redutase o receptor para o fármaco antineoplásico metotrexato proteínas de transporte p ex NaKATPase o receptor de membrana para glicosídeos di gitálicos cardioativos e proteínas estruturais p ex tubulina o receptor para a colchicina um agente antiinflamatório Este capítulo apresenta três aspectos da função de recep tores de fármacos em ordem crescente de complexidade 1 receptores como determinantes da relação quantitativa entre a concentração de um fármaco e a resposta farmacológi ca 2 receptores como proteínas reguladoras e componentes de mecanismos de sinalização química que fornecem alvos para fármacos importantes e 3 receptores como determi nanteschave dos efeitos terapêuticos e tóxicos de fármacos em pacientes relAçÃo entre concentrAçÃo do fármAco e resPostA A relação entre a dose de um fármaco e a resposta observada clinicamente pode ser complexa Entretanto em sistemas in vitro cuidadosamente controlados a relação entre concentra ção de um fármaco e seu efeito com frequência é simples e pode ser descrita com precisão matemática Essa relação idealizada está por trás das relações mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando fármacos são dados a pacientes Curvas de concentraçãoefeito e ligação de agonistas a receptores Mesmo em pacientes ou animais intactos as respostas a doses baixas de um fármaco em geral aumentam em proporção direta à dose À medida que as doses são aumentadas entretanto o in cremento da resposta diminui finalmente podem ser atingidas doses nas quais nenhum aumento adicional de resposta é obtido Essa relação entre concentração do fármaco e efeito é descri ta tradicionalmente por uma curva hiperbólica Figura 21A conforme a seguinte equação C EC50 E Emáx C em que E é o efeito observado na concentração C Emáx é a res posta máxima produzida pelo fármaco e EC50 é a concentração do fármaco que produz 50 do efeito máximo Essa relação hiperbólica assemelhase à lei de ação das mas sas que descreve a associação entre duas moléculas de uma determinada afinidade Essa semelhança sugere que fármacos agonistas agem por ligação ocupação a uma classe distinta de moléculas biológicas com uma afinidade característica pelo receptor do fármaco Ligantes radiativos do receptor têm sido usados para confirmar o pressuposto de ocupação em muitos sistemas fármacoreceptor Nesses sistemas o fármaco ligado a receptores B relacionase com a concentração de fármaco livre não ligado C como ilustrado na Figura 21B e descrito por uma equação análoga C Kd B Bmáx C em que Bmáx indica a concentração total de sítios receptores p ex sítios ligados ao fármaco em concentrações extremamen te altas de fármaco livre e Kd a constante de equilíbrio de dis sociação representa a concentração de fármaco livre em que se observa metade da ligação máxima Essa constante caracteriza a afinidade do receptor para ligação ao fármaco de modo recí proco se a Kd é baixa a afinidade de ligação é alta e viceversa A EC50 e a Kd podem mas não precisam ser idênticas confor me discutido adiante Dados de doseresposta frequentemente são apresentados como um gráfico do efeito do fármaco orde nada contra o logaritmo da dose ou concentração abscissa transformando a curva hiperbólica da Figura 21 em uma cur va sigmoide com uma porção média linear p ex Figura 22 Essa transformação é conveniente porque expande a escala do eixo de concentração em concentrações baixas nas quais o efei to está mudando com rapidez e a comprime em concentrações altas nas quais o efeito está mudando lentamente mas afora isso não tem significado biológico ou farmacológico Acoplamento receptorefetor e receptores de reserva Quando um agonista ocupa um receptor ocorrem alterações de conformação na proteína do receptor que representa a base fundamental de ativação do receptor e o primeiro de muitos passos necessários para produzir uma resposta farmacológica O processo geral de transdução que liga a ocupação de recep tores pelo fármaco e a resposta farmacológica é chamado de 22 seÇÃo i Princípios básicos acoplamento A eficiência relativa do acoplamento ocupação resposta é determinada em parte no próprio receptor ago nistas totais tendem a desviar o equilíbrio de conformação de receptores mais fortemente que os agonistas parciais descritos no texto subsequente O acoplamento também é determinado por eventos bioquímicos a jusante que transformam a ocu pação de receptor em resposta celular Para alguns receptores como os canais iônicos com portão de ligante a relação entre ocupação pelo fármaco e a resposta pode ser simples porque a corrente iônica produzida por um fármaco com frequência é diretamente proporcional ao número de receptores canais iônicos ligados Para outros receptores como aqueles ligados a cascatas enzimáticas de transdução de sinal a relação ocu paçãoresposta quase sempre é mais complexa pois a resposta biológica atinge um máximo antes que a ocupação total do re ceptor seja conseguida Muitos fatores podem contribuir para o acoplamento ocu paçãoresposta não linear e com frequência são compreendi dos apenas em parte Um conceito útil para se pensar sobre isso é o de receptor de reserva ou receptor sobressalente Dizse que receptores são reserva para uma determinada resposta farmacológica se for possível provocar uma resposta biológi ca máxima em uma concentração de agonista que não resulte na ocupação do complemento completo de receptores dispo níveis De forma experimental demonstramse receptores de reserva pelo uso de antagonistas irreversíveis para impedir a ligação de agonista a uma proporção de receptores disponíveis e mostrar que altas concentrações do agonista ainda podem produzir uma resposta máxima não diminuída Figura 22 Por exemplo a mesma resposta inotrópica máxima de múscu lo cardíaco a catecolaminas pode ser provocada ainda quando 90 dos βadrenoceptores estiverem ocupados por um anta gonista quase irreversível Em conformidade considerase que as células miocárdicas contêm uma grande proporção de βadrenoceptores de reserva O que é responsável pelo fenômeno de receptores de re serva Em alguns casos os receptores podem simplesmente sobrar em número em relação ao número total de mediadores de sinalização a jusante presentes na célula de modo que uma resposta máxima ocorra sem ocupação de todos os receptores Em outros casos a sobra de receptores parece ser temporá ria Por exemplo a ativação de um receptor βadrenoceptor por um agonista promove a ligação de trifosfato de guanosina GTP a uma proteína G trimérica um intermediário de sina lização ativado cujo tempo de vida possa ultrapassar em muito a interação agonistareceptor ver também a seção subsequente Proteínas G e segundos mensageiros Aqui a resposta má xima é provocada por ativação de poucos receptores porque a resposta iniciada por um evento individual ligantereceptor ligação persiste mais tempo que o próprio evento de ligação Efeito do fármaco E Emáx Bmáx Concentração do fármaco C Concentração do fármaco C B A EC50 Kd 10 05 10 05 Fármaco ligado a receptor B FiGurA 21 Relações entre concentração e efeito do fármaco A ou fármaco ligado a receptor B As concentrações do fármaco em que o efeito ou a ocupação do receptor está na metade do máximo são indicadas por EC50 e Kd respectivamente 05 Efeito do agonista A B C D E EC50 C EC50 B EC50 A Concentração do agonista C log escala EC50 DE Kd FiGurA 22 Transformação logarítmica do eixo da dose e demons tração experimental de receptores de reserva usando concentrações diferentes de um antagonista irreversível A curva A mostra a resposta do agonista na ausência de antagonista Depois do tratamento com uma concentração baixa de antagonista curva B a curva é des viada para a direita Contudo a capacidade de resposta máxima é preservada porque os receptores disponíveis remanescentes ainda excedem o número necessário Na curva C produzida depois do tratamento com uma concentração maior do antagonista os recep tores disponíveis não estão mais de reserva são suficientes apenas para mediar uma resposta máxima não diminuída Concentrações ainda mais altas do antagonista curvas D e e reduzem o número de receptores disponíveis ao ponto em que a resposta máxima é diminuída A EC50 aparente do agonista nas curvas D e e pode se aproximar da Kd que caracteriza a afinidade de ligação do agonista pelo receptor CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 23 Independentemente da base bioquímica da reserva de receptor a sensibilidade de uma célula ou tecido a uma concentração particular de agonista depende não somente da afinidade do re ceptor por ligação ao agonista caracterizada pela Kd mas tam bém do grau de sobra o número total de receptores presentes comparado com o número realmente necessário para provocar uma resposta biológica máxima O conceito de receptores de reserva é muito útil clinicamen te porque permite que se pense com precisão sobre os efeitos da dosagem do fármaco sem necessidade de considerar deta lhes bioquímicos da resposta de sinalização A Kd da interação agonistareceptor determina que fração BBmáx do total de re ceptores será ocupada em uma determinada concentração C livre do agonista de forma independente da concentração do receptor C Kd B Bmáx C Imagine uma célula responsiva com quatro receptores e quatro efetores Aqui o número de efetores não limita a resposta máxima e os receptores não são sobressalentes em número Consequentemente um agonista presente em uma concentração igual à Kd ocupa 50 dos receptores e metade dos efetores é ativada produzindo metade da resposta máxima p ex dois receptores estimulam dois efetores Agora ima gine que o número de receptores aumenta em 10 vezes para 40 receptores mas que o número total de efetores permanece constante A maioria dos receptores está agora em número de reserva Como resultado uma concentração muito mais baixa do agonista é suficiente para ocupar 2 dos 40 receptores 5 dos receptores e essa mesma concentração baixa do agonista é capaz de provocar metade da resposta máxima dois de qua tro efetores ativados Assim é possível mudar a sensibilidade dos tecidos com receptores de reserva trocando o número de receptores Antagonistas competitivos e irreversíveis Antagonistas de receptor ligamse a receptores mas não os ati vam a ação primária dos antagonistas é reduzir os efeitos de agonistas outros fármacos ou moléculas reguladoras endóge nas que em geral ativam receptores Mesmo que se pense tra dicionalmente que os antagonistas não têm efeito funcional na ausência de um agonista alguns antagonistas exibem atividade agonista inversa ver Capítulo 1 porque também reduzem a atividade do receptor abaixo dos níveis basais observados na ausência de agonista algum Os fármacos antagonistas são divi didos ainda em duas classes que dependem se atuam ou não de forma competitiva ou não competitiva em relação a um agonista presente ao mesmo tempo Na presença de uma concentração fixa do agonista concen trações crescentes de um antagonista competitivo inibem de forma progressiva a resposta ao agonista altas concentrações do antagonista impedem por completo a resposta Inversamen te concentrações do agonista elevadas o suficiente podem su perar o efeito de uma dada concentração do antagonista isto é o Emáx do agonista permanece o mesmo em qualquer concen tração fixa do antagonista Figura 23A Como o antagonis mo é competitivo a presença do antagonista aumenta a con centração necessária do agonista para um determinado grau de resposta e assim a curva de concentraçãoefeito do agonista é desviada para a direita A concentração Cʹ de um agonista necessária à produção de um determinado efeito na presença de uma concentração fixa I de antagonista competitivo é maior do que a concen tração do agonista C necessária à produção do mesmo efeito na ausência do antagonista A razão dessas duas concentrações Concentração do agonista Concentração do agonista Efeito do agonista E Efeito do agonista E Agonista antagonista competitivo Agonista antagonista não competitivo C C 1 l K EC50 C Agonista isolado Agonista isolado A B FiGurA 23 Mudanças em curvas de efeito da concentração de agonista produzidas por um antagonista competitivo A ou por um an tagonista irreversível B Na presença de um antagonista competitivo concentrações mais altas são necessárias para produzir um determinado efeito assim a concentração C do agonista necessária para um dado efeito na presença de concentração I de um antagonista é desviada para a direita como mostrado Altas concentrações do agonista podem suplantar a inibição por um antagonista competitivo Esse não é o caso de um antagonista irreversível ou não competitivo que reduz o efeito máximo obtido pelo agonista embora não modifique sua EC50 24 seÇÃo i Princípios básicos de agonista razão de dose está relacionada com a constante de dissociação Ki do antagonista pela equação de Schild C l C 1 Ki Os farmacologistas com frequência usam essa relação para determinar a Ki de um antagonista competitivo Mesmo sem conhecimento da relação entre ocupação do receptor pelo ago nista e resposta a Ki pode ser determinada de maneira simples e acurada Como demonstrado na Figura 23 as curvas concen traçãoresposta são obtidas na presença e na ausência de uma concentração fixa do antagonista competitivo a comparação das concentrações do agonista necessárias à produção de graus idênticos de efeito farmacológico nas duas situações revela a Ki do antagonista Se Cʹ é duas vezes C por exemplo então I Ki Para o clínico essa relação matemática tem duas implica ções terapêuticas importantes 1 O grau de inibição produzido por um antagonista competiti vo depende da concentração do antagonista O propranolol antagonista competitivo de βadrenoceptor representa um exemplo útil Os pacientes que recebem uma dose fixa des se fármaco exibem uma variação ampla de concentrações plasmáticas devido a diferenças individuais na depuração do propranolol Em consequência os efeitos inibidores sobre res postas fisiológicas à norepinefrina e epinefrina agonistas en dógenos de receptores adrenérgicos variam bastante e a dose do propranolol deve ser ajustada de acordo com essa variação 2 A resposta clínica a um antagonista competitivo depende da concentração do agonista que compete pela ligação a recep tores Novamente o propranolol provê um exemplo útil quando é administrado em doses moderadas suficientes para bloquear o efeito de níveis basais do neurotransmissor norepinefrina a frequência cardíaca em repouso diminui Contudo o aumento na liberação de norepinefrina e epi nefrina que ocorre com o exercício alterações posturais ou estresse emocional pode ser suficiente para suplantar esse antagonismo competitivo Em conformidade a mesma dose de propranolol pode ter pouco efeito nessas condições assim alterando a resposta terapêutica As ações de um antagonista não competitivo são diferentes porque uma vez que um receptor seja ligado por um fármaco agonistas não podem suplantar o efeito inibidor independen temente de sua concentração Em muitos casos antagonistas não competitivos ligamse ao receptor em uma maneira irre versível ou quase irreversível algumas vezes formando uma ligação covalente com o receptor Depois de ocupada alguma proporção de receptores por um antagonista o número rema nescente de receptores desocupados pode ser baixo demais para que o agonista mesmo em altas concentrações provoque uma resposta comparável à resposta máxima anterior Figura 23B Entretanto se receptores de reserva estiverem presentes uma dose mais baixa de um antagonista irreversível pode deixar re ceptores desocupados o bastante para permitir a consecução da resposta máxima ao agonista embora uma concentração mais alta do agonista seja necessária Figura 22B e C ver Acopla mento receptorefetor e receptores de reserva anteriormente Do ponto de vista terapêutico esses antagonistas irrever síveis apresentam vantagens e desvantagens distintas Quando houver ocupado o receptor o antagonista irreversível não pre cisará estar presente na forma não ligada para inibir respostas ao agonista Em consequência a duração da ação do antagonis ta irreversível será relativamente independente de sua própria velocidade de eliminação e mais dependente da velocidade de renovação das moléculas receptoras A fenoxibenzamina um antagonista αadrenoceptor irre versível é usada para controlar a hipertensão causada por cate colaminas liberadas do feocromocitoma um tumor da medula suprarrenal Se a administração de fenoxibenzamina diminuir a pressão sanguínea o bloqueio será mantido mesmo quando o tumor liberar em raras ocasiões quantidades muito grandes de catecolaminas Nesse caso a capacidade de impedir respostas a concentrações variáveis e altas do agonista é uma vantagem te rapêutica Se ocorrer superdosagem entretanto um problema real surge Se o bloqueio αadrenoceptor não puder ser supera do os efeitos excessivos do fármaco devem ser antagonizados fisiologicamente isto é pelo uso de um agente vasopressor que não atue via receptores α Antagonistas podem funcionar de modo não competitivo em uma maneira diferente isto é por ligação a um sítio na pro teína do receptor separado do sítio de ligação do agonista des sa maneira o fármaco pode modificar a atividade do receptor sem bloquear a ligação do agonista Figura 12C e D Embora esses fármacos atuem de modo não competitivo suas ações fre quentemente são reversíveis Esses fármacos são denominados moduladores alostéricos negativos porque agem por ligação a um sítio diferente p ex alostérico no receptor em relação ao sítio clássico ortostérico ligado pelo agonista Nem todos os moduladores alostéricos atuam como antagonistas alguns se ligam a um sítio alostérico mas em vez de inibir a ativação do receptor a potencializam Por exemplo os benzodiazepínicos são considerados moduladores alostéricos positivos porque se ligam competitivamente a canais iônicos ativados pelo neuro transmissor ácido γaminobutírico GABA aumentando as sim o efeito líquido ativador do GABA sobre a condutância de canais Esse mecanismo alostérico é a razão pela qual os benzo diazepínicos são relativamente seguros em dose excessiva eles têm pouco efeito por si próprios sobre a condutância iônica e mesmo em doses altas sua capacidade de aumentar a con dutância iônica é limitada pela liberação de neurotransmissor endógeno Agonistas parciais Com base na resposta farmacológica máxima que ocorre quan do todos os receptores estão ocupados os agonistas podem ser divididos em duas classes os agonistas parciais que produzem uma resposta mais baixa na ocupação plena dos receptores do que os agonistas totais Os agonistas parciais produzem curvas de concentraçãoefeito que se parecem com aquelas observadas em agonistas totais na presença de um antagonista que bloqueia irreversivelmente alguns dos sítios de receptores comparar as Figuras 22 curva D e 24B É importante enfatizar que a fal ta de produção de resposta máxima por agonistas parciais não se deve à diminuição da afinidade por ligação a receptores De fato a incapacidade de um agonista parcial causar uma respos ta farmacológica máxima mesmo quando presente em altas concentrações que saturam a ligação a todos os receptores é indicada pelo fato de que os agonistas parciais inibem de for ma competitiva as respostas produzidas pelos agonistas totais Figura 24C Essa propriedade mista agonistaantagonista dos agonistas parciais pode ter efeitos tanto benéficos como deletérios na prática clínica Por exemplo a buprenorfina um CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 25 agonista parcial de receptores µopioides é um fármaco anal gésico em geral mais seguro que a morfina pois produz menos depressão respiratória no excesso de dose Entretanto a bupre norfina é efetivamente antianalgésica quando administrada em combinação com fármacos opioides mais eficazes e pode pre cipitar uma síndrome de abstinência em pacientes dependentes de opioides outros mecanismos de antagonismo de fármacos Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem intera ções de fármacos ou ligantes endógenos a um só tipo de re ceptor e alguns tipos de antagonismo não envolvem receptor algum Por exemplo a protamina uma proteína que tem carga positiva em um pH fisiológico pode ser usada clinicamente para contraatacar os efeitos da heparina um anticoagulante que tem carga negativa Nesse caso um fármaco age como an tagonista químico do outro apenas pela ligação iônica que tor na o outro fármaco indisponível para interações com proteínas envolvidas na coagulação do sangue Outro tipo é o antagonismo fisiológico entre vias regu ladoras endógenas mediadas por receptores diferentes Por exemplo várias ações catabólicas dos hormônios glicocorti coides levam ao aumento da glicemia efeito ao qual a insu lina é um opositor fisiológico Embora glicocorticoides e in sulina atuem em sistemas receptorefetor bastante diferentes o médico às vezes precisa administrar insulina para se opor aos efeitos hiperglicemiantes de um hormônio glicocorticoi de se o último estiver elevado por síntese endógena p ex tumor do córtex suprarrenal ou como resultado de terapia glicocorticoide Em geral o uso de um fármaco como antagonista fisio lógico produz efeitos menos específicos e menos fáceis de se controlar do que os efeitos de um antagonista específico para receptor Assim por exemplo para o tratamento da bradicar dia causada por liberação aumentada de acetilcolina por ter minações do nervo vago o médico poderia usar isoproterenol um agonista βadrenoceptor que aumenta a frequência cardí aca por mimetizar a estimulação simpática do coração Entre tanto o uso desse antagonista fisiológico seria menos racional 10 08 06 04 02 00 Resposta Componente do agonista parcial Componente do agonista total Resposta total log Agonista parcial C 6 8 10 100 80 60 40 20 0 Porcentagem de ligação máxima Agonista parcial Agonista total log Agonista parcial A Agonista parcial Agonista total 10 08 06 04 02 00 Resposta log Agonista total ou agonista parcial B 6 8 10 6 8 10 FiGurA 24 A A porcentagem de ocupação de receptor resultante da ligação de agonista total presente em uma concentração única a receptores na presença de concentrações crescentes de um agonista parcial Como o agonista total quadrados cheios e o agonista par cial quadrados vazios competem para se ligar aos mesmos sítios receptores quando a ocupação pelo agonista parcial aumenta a ligação com o agonista total diminui B Quando cada um dos dois fármacos é usado isoladamente e a resposta é mensurada a ocupação de todos os receptores pelo agonista parcial produz uma resposta máxima mais baixa do que o faz uma ocupação semelhante pelo agonista total C O tratamento simultâneo com uma concentração única do agonista total e concentrações crescentes do agonista parcial produz os padrões de resposta mostrados no painel inferior A resposta fracionada causada por uma única concentração elevada do agonista total quadrados cheios diminui quando concentrações crescentes do agonista parcial competem para se ligarem ao receptor com aumento do sucesso ao mesmo tempo a porção da resposta causada pelo agonista parcial quadrados vazios aumenta enquanto a resposta total isto é a soma das respostas aos dois fármacos triângulos cheios diminui gradualmente por fim alcançando o valor produzido pelo agonista parcial em separado comparar com B 26 seÇÃo i Princípios básicos e potencialmente mais perigoso do que a utilização de um antagonista receptor específico como a atropina antagonista competitivo nos receptores em que a acetilcolina torna mais lenta a frequência cardíaca mecAnismos de sinAlizAçÃo e AçÃo de fármAcos Até aqui foram consideradas interações de receptores e efeitos de fármacos em termos de equações e curvas de concentração efeito Também é necessário compreender os mecanismos moleculares pelos quais um fármaco atua Da mesma forma é preciso considerar famílias estruturais diferentes de proteínas de receptores e isso induz o surgimento de perguntas básicas com implicações clínicas importantes Por que alguns fármacos produzem efeitos que persistem por minutos horas ou mesmo dias depois que o fármaco não está mais presente Por que respostas a outros fármacos diminuem rapidamen te com a administração prolongada ou repetida Como mecanismos celulares para ampliação de sinais quí micos externos explicam o fenômeno dos receptores de re serva Por que fármacos quimicamente semelhantes com frequên cia exibem seletividade extraordinária em suas ações Esses mecanismos fornecem alvos para o desenvolvimento de novos fármacos A maior parte da sinalização transmembrana é conseguida por um número pequeno de mecanismos moleculares diferen tes Cada tipo de mecanismo tem sido adaptado por meio da evolução de famílias distintas de proteínas para fazer a trans dução de muitos sinais diferentes Essas famílias de proteínas incluem receptores na superfície celular e dentro da célula bem como enzimas e outros componentes que geram ampliam co ordenam e terminam a sinalização pósreceptor por segundos mensageiros químicos no citoplasma Esta seção discute os me canismos para o transporte de informações químicas através da membrana plasmática e depois delineia aspectoschave dos segundos mensageiros citoplasmáticos Cinco mecanismos básicos de sinalização transmembrana são bem compreendidos Figura 25 Cada um representa uma família diferente de proteína de receptor e usa uma estratégia diferente para contornar a barreira representada pela bicama da lipídica da membrana plasmática Essas estratégias usam 1 um ligante lipossolúvel que cruza a membrana e age sobre um receptor intracelular 2 uma proteína receptora trans membrana cuja atividade enzimática intracelular é regulada de maneira alostérica por um ligante que se prende a um sítio no domínio extracelular da proteína 3 um receptor trans membrana que se liga e estimula uma proteína tirosinacinase 4 um canal iônico transmembrana com portão de ligante que pode ser induzido a se abrir ou fechar pela ligação a um ligante e 5 uma proteína do receptor transmembrana que estimula uma proteína transdutora de sinal ligadora de GTP proteína G a qual por sua vez modula a produção de um mensageiro secundário intracelular Embora os cinco mecanismos estabelecidos não deem conta de todos os sinais químicos transmitidos através das membra nas celulares eles realmente fazem a transdução dos sinais mais importantes explorados em farmacoterapia receptores intracelulares para agentes lipossolúveis Vários ligantes biológicos são suficientemente lipossolúveis para atravessar a membrana plasmática e agir sobre recepto res intracelulares Uma classe desses ligantes inclui esteroides corticosteroides mineralocorticoides esteroides sexuais vita mina D e hormônio tireoidiano cujos receptores estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA chamadas de elementos de resposta próximas ao gene cuja expressão deve ser regulada C D Y YP Exterior da célula Fármaco Interior da célula Membrana A B G 5 3 2 1 4 R R R R R E FiGurA 25 Mecanismos conhecidos de sinalização transmembrana 1 Um sinal químico lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular que pode ser uma enzima ou um regulador de transcrição de genes 2 O sinal ligase ao domínio extrace lular de uma proteína transmembrana dessa maneira acionando uma atividade enzimática de seu domínio citoplasmático 3 O sinal ligase ao domínio extracelular de um receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosinacinase separada a qual ele ativa 4 O sinal ligase a um canal iônico e regula diretamente sua abertura 5 O sinal ligase a um receptor da superfície celular ligado a uma enzima efetora por uma proteína G A C substratos B D produtos R receptor G proteína G E efetor enzima ou canal iônico Y tirosina P fosfato CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 27 Esses receptores geneativos pertencem a uma família de proteínas que evoluíram a partir de um precursor comum A dissecção dos receptores por técnicas de DNA recombinante tem fornecido percepções sobre seu mecanismo molecular Por exemplo a ligação de um hormônio glicocorticoide à sua pro teína receptora normal alivia uma restrição inibidora sobre a atividade estimuladora de transcrição da proteína A Figura 26 ilustra de forma esquemática o mecanismo molecular de ação dos glicocorticoides na ausência de hormônio o receptor liga se a hsp90 uma proteína que parece impedir o dobramento normal de vários domínios estruturais do receptor A ligação do hormônio ao domínio de ligação do ligante desencadeia a liberação de hsp90 Isso possibilita que os domínios de ligação de DNA e de ativação de transcrição do receptor se dobrem em suas conformações funcionalmente ativas de modo que o re ceptor ativado inicie a transcrição de genesalvo O mecanismo usado por hormônios que atuam pela regula ção da expressão de genes tem duas consequências terapêuticas importantes 1 Todos esses hormônios produzem efeitos depois de um pe ríodo de defasagem característico de 30 minutos a várias ho ras o tempo necessário para a síntese de novas proteínas Isso significa que não se pode esperar que os hormônios geneativos alterem um estado patológico dentro de mi nutos p ex glicocorticoides não aliviarão de imediato os sintomas da asma brônquica 2 Os efeitos desses agentes podem persistir por horas ou dias depois que a concentração do agonista tiver sido reduzida a zero A persistência do efeito devese sobretudo à rotativida de relativamente lenta da maioria das enzimas e proteínas que podem permanecer ativas nas células por horas ou dias depois de sintetizadas Em consequência os efeitos benéficos ou tóxicos de um hormônio geneativo em geral diminuem vagarosamente quando se interrompe sua administração enzimas transmembrana reguladas por ligante inclusive tirosinascinase de receptor Essa classe de moléculas receptoras medeia as primeiras etapas na sinalização por insulina fator de crescimento epidérmico EGF fator de crescimento derivado de plaquetas PDGF peptídeo natriurético atrial ANP fator de crescimento trans formador β TGFβ e muitos outros hormônios tróficos Esses receptores são polipeptídeos consistindo em um domínio ex tracelular de ligação de hormônio e um domínio citoplasmático enzimático que pode ser uma proteína tirosinacinase uma se rinacinase ou uma guanililciclase Figura 27 Em todos esses receptores os dois domínios são conectados por um segmento hidrofóbico do polipeptídeo que atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática A via de sinalização do receptor tirosinacinase começa com a ligação de um ligante em geral um hormônio polipeptí deo ou fator de crescimento ao domínio extracelular do recep tor A alteração de conformação do receptor resultante causa a ligação de duas moléculas receptoras uma à outra dimeriza o que por sua vez junta os domínios da tirosinacinase que se tornam enzimaticamente ativos e fosforilam um ao outro bem como proteínas de sinalização adicionais a jusante Os recepto res ativados catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina em diferentes proteínasalvo de sinalização permitindo que um só tipo de receptor ativado module vários processos bioquímicos Alguns receptores de tirosinacinase formam complexos oli gômeros maiores que dímeros à ativação por ligante mas o sig nificado farmacológico desses complexos de ordem mais alta é obscuro no presente A insulina por exemplo usa uma classe única de receptores para desencadear o aumento da captação de glicose e aminoá cidos e para regular o metabolismo do glicogênio e trigliceríde os na célula A ativação do receptor em célulasalvo específicas dirige um programa complexo de eventos celulares variando desde transporte em membrana alterado de íons e metabólitos a mudanças na expressão de muitos genes O uso de inibidores de receptores das tirosinascinase tem aumentado em distúrbios neoplásicos nos quais a sinalização ex cessiva de fator do crescimento com frequência está envolvida Al guns desses inibidores são anticorpos monoclonais p ex trastu zumabe cetuximabe que se ligam ao domínio extracelular de um receptor particular e interferem na ligação do fator de crescimento Outros inibidores são produtos químicos de pequenas moléculas capazes de permear membranas p ex gefitinibe erlotinibe que inibem a atividade da cinase do receptor no citoplasma A intensidade e a duração de ação de EGF PDGF e outros agentes que atuam por meio de receptor de tirosinacinase são Domínio de ligação do ligante Domínio de ligação do DNA Domínio ativador da transcrição Transcrição alterada de genes específicos Hsp90 Hsp90 Esteroide FiGurA 26 Mecanismo de ação dos glicocorticoides O poli peptídeo receptor de glicocorticoide é ilustrado esquematicamente como uma proteína com três domínios distintos Uma proteína de choque térmico hsp90 ligase ao receptor na ausência de hormônio e impede o dobramento para a conformação ativa do receptor A ligação de um ligante do hormônio esteroide causa dissociação do estabilizador hsp90 e permite a conversão para a configuração ativa 28 seÇÃo i Princípios básicos limitadas por um processo de regulação para baixo do recep tor A ligação do ligante costuma induzir à endocitose acele rada de receptores da superfície celular seguida pela degrada ção daqueles receptores e de seus ligantes ligados Quando esse processo ocorre em uma velocidade mais rápida do que a síntese de novos receptores o número total de receptores da superfície celular é reduzido regulado para baixo e a capaci dade de resposta da célula ao ligante diminuída de modo cor respondente Um exemplo bem compreendido é o do receptor EGF de tirosinacinase que sofre endocitose rápida seguida de proteólise em lisossomos depois da ligação com EGF mutações genéticas que interferem nesse processo causam proliferação celular excessiva induzida pelo fator de crescimento e estão associadas a uma suscetibilidade aumentada a certos tipos de câncer A endocitose de outros receptores tirosinacinase mais notavelmente receptores para fator de crescimento nervoso serve a uma função muito diferente Receptores internalizados do fator de crescimento nervoso não se degradam rápido e são translocados em vesículas endocíticas a partir do axônio distal onde receptores são ativados por fator de crescimento nervoso liberado do tecido inervado para o corpo da célula No corpo da célula o sinal do fator de crescimento sofre transdução para fatores de transcrição que regulam a expressão de genes contro lando a sobrevida da célula Esse processo transporta de forma efetiva um sinal crítico de sobrevida do seu sítio de liberação para o de efeito de sinalização e o faz ao longo de uma distância notavelmente longa até 1 m em alguns neurônios sensoriais Numerosos reguladores de crescimento e diferenciação in clusive TGFβ agem sobre outra classe de enzimas receptoras transmembrana que fosforilam resíduos de serina e treo nina O ANP um regulador importante da volemia e tônus vascular age como um receptor transmembrana cujo domínio intrace lular uma guanililciclase gera monofosfato de guanosina cí clico GMPc ver adiante Receptores em ambos os grupos como as tirosinascinase receptoras são ativos em suas formas de dímeros receptores de citocinas Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogêneo de ligantes peptídeos que incluem hormônio do crescimento eritropoietina vários tipos de interferona e outros regulado res de crescimento e diferenciação Esses receptores usam um mecanismo Figura 28 que se assemelha ao dos receptores de tirosinascinase exceto quanto à atividade de proteína tirosina cinase que não é intrínseca à molécula do receptor Em vez disso uma proteína tirosinacinase separada da família Janus cinase JAK ligase de forma não covalente ao receptor Como no caso do receptor EGF os receptores de citocinas formam dí meros depois que se ligam ao ligante ativador permitindo que as JAK ligadas se tornem ativadas para fosforilar resíduos de tirosina no receptor Os resíduos fosforilados de tirosina na su perfície citoplasmática do receptor então põem em movimento uma dança complexa de sinalização por ligação a outro grupo de proteínas denominadas STAT signal transducers and acti vators of transcription transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição As STAT ligadas são fosforiladas pelas JAK duas moléculas STAT se tornam dímeros prendendose aos fosfatos de tirosina uma da outra e finalmente o dímero STATSTAT dissociase do receptor e dirigese para o núcleo onde regula a transcrição de genes específicos Canais com portões de ligantes e de voltagem Muitos dos fármacos mais úteis em medicina clínica agem mi metizando ou bloqueando as ações de ligantes endógenos que regulam o fluxo de íons por meio de canais da membrana plas mática Os ligantes naturais desses canais incluem acetilcolina serotonina GABA e glutamato Todos esses agentes são trans missores sinápticos Cada um desses receptores transmite seu sinal através da membrana plasmática aumentando a condutância transmem brana do íon relevante e assim alterando o potencial elétrico Y Y Y Y EGF Moléculas de EGF EGF ATP ADP P P SP Interior Exterior S Y FiGurA 27 Mecanismo de ativação do receptor do EGF um receptor de tirosinacinase representativo O polipeptídeo receptor tem domínios extracelulares e citoplasmáticos ilustrados acima e abaixo da membrana plasmática Com a ligação de EGF círculo o receptor se con verte de seu estado monomérico inativo esquerda para um estado dimérico ativo direita no qual dois polipeptídeos receptores se ligam de modo não covalente Os domínios citoplasmáticos se tornam fosforilados P sobre resíduos específicos de tirosina Y e suas ações enzimáticas são ativadas catalisando a fosforilação de proteínas do substrato S CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 29 por meio da membrana Por exemplo a acetilcolina causa a abertura do canal iônico no receptor nicotínico de acetilcolina nAChR o que permite que o Na flua pelo seu gradiente de concentração para dentro das células produzindo um potencial excitatório póssináptico localizado uma despolarização O nAChR é um dos mais bem caracterizados de todos os receptores da superfície celular de hormônios ou neurotrans missores Figura 29 Uma das formas desse receptor é um pentâmero composto de quatro subunidades diferentes de po lipeptídeos p ex duas cadeias α mais uma β uma γ e uma δ todas com peso molecular que varia de 43 mil a 50 mil Esses polipeptídeos cada um dos quais cruza a bicamada lipídica quatro vezes formam uma estrutura cilíndrica que tem cerca de 10 nm de diâmetro mas é impermeável a íons Quando a acetil colina ligase a sítios nas subunidades α ocorre uma mudança de conformação que resulta na abertura transitória de um ca nal aquoso central com aproximadamente 05 nm de diâmetro através do qual íons de sódio penetram do líquido extracelular para a célula O tempo decorrido entre a ligação do agonista a um canal com portão controlado por ligante e a resposta celular frequen temente pode ser mensurado em milissegundos A rapidez des se mecanismo de sinalização é muito importante para a trans ferência de informações momento a momento por meio das sinapses Os canais iônicos com canais controlados por ligantes podem ser regulados por múltiplos mecanismos inclusive fos forilação e endocitose No sistema nervoso central esses meca nismos contribuem para a plasticidade sináptica envolvida em aprendizado e memória Os canais iônicos com portão controlado por voltagem não ligam neurotransmissores diretamente mas são controlados por potencial de membrana esses canais também são alvos im portantes de fármacos Por exemplo o verapamil inibe os canais de cálcio com portão controlado por voltagem que estão pre sentes no coração e no músculo liso vascular produzindo efei tos antiarrítmicos e reduzindo a pressão arterial sem mimetizar ou antagonizar qualquer transmissor endógeno conhecido Moléculas de citocina Citocina R R R R YP PY STAT PY PY YP YP JAK JAK JAK JAK STAT STAT STAT FiGurA 28 Os receptores de citocinas como os de tirosinascinase têm domínios extracelulares e intracelulares e formam dímeros En tretanto após ativação por um ligante apropriado moléculas separadas móveis de proteína tirosinacinase JAK são acionadas resultando na fosforilação de transdutores de sinais e na ativação de moléculas de transcrição STAT Os dímeros de STAT viajam para o núcleo onde regulam a transcrição Na Na ACh ACh β α α γ δ Exterior Interior FiGurA 29 O receptor nicotínico de acetilcolina ACh um ca nal iônico com portão de ligante A molécula do receptor é ilustrada como embutida em um pedaço retangular de membrana plasmática com líquido extracelular acima e citoplasma abaixo Composto de cinco subunidades duas α uma β uma γ e uma δ o receptor abre um canal iônico central transmembrana quando ACh se liga a sítios no domínio extracelular de suas subunidades α 30 seÇÃo i Princípios básicos Proteínas G e segundos mensageiros Muitos ligantes extracelulares agem aumentando as concen trações intracelulares de segundos mensageiros como 3ʹ5ʹ monofosfato de adenosina cíclico AMPc íon cálcio ou os fosfoinositídeos descritos adiante Na maioria dos casos usam um sistema de sinalização transmembrana com três com ponentes separados Em primeiro lugar o ligante extracelular é detectado seletivamente por um receptor da superfície celular O receptor por sua vez desencadeia a ativação de uma proteína que liga GTP proteína G localizada na face citoplasmática da membrana plasmática A proteína G ativada então muda a ati vidade de um elemento efetor em geral uma enzima ou canal iônico Esse elemento modifica a concentração do mensageiro secundário intracelular Para a AMPc a enzima efetora é a ade nililciclase uma proteína de membrana que converte trifosfato de adenosina ATP intracelular em AMPc A proteína G cor respondente Gs estimula a adenililciclase depois de ser ativada por hormônios e neurotransmissores que atuam por meio de receptores específicos acoplados a Gs Há muitos exemplos des ses receptores inclusive βadrenoceptores receptores de gluca gon receptores de tireotrofina e certos subtipos de receptores de dopamina e serotonina A proteína Gs e outras proteínas G ativam seus efetores a ju sante quando ligadas por GTP e também têm a capacidade de hidrolisar GTP Figura 210 essa reação de hidrólise inativa a proteína G mas pode ocorrer em uma velocidade relativamente lenta ampliando de forma efetiva o sinal transduzido por possi bilitar que a proteína G ativada ligada a GTP tenha uma meia vida mais longa na célula do que o próprio receptor ativado Por exemplo um neurotransmissor como a norepinefrina pode encontrar seu receptor de membrana por apenas poucos milisse gundos Quando o encontro gera uma molécula Gs ligada a GTP entretanto a duração da ativação de adenililciclase depende da longevidade da ligação de GTP a Gs e não da afinidade do re ceptor por norepinefrina De fato como outras proteínas G a Gs ligada a GTP pode permanecer ativa por dezenas de segundos amplificando muito o sinal original Esse mecanismo também ajuda a explicar como a sinalização por proteínas G produz o fenômeno dos receptores de reserva A família das proteínas G contém várias subfamílias funcionalmente diversas Tabela 21 cada uma das quais medeia efeitos de um conjunto particular de receptores para um grupo distinto de efetores Note que um li gante endógeno p ex norepinefrina acetilcolina serotonina e muitos outros não listados na Tabela 21 pode se ligar e estimu lar receptores que se acoplam a diferentes subgrupos de proteí nas G A promiscuidade aparente de um ligante permite que ele provoque respostas dependentes de proteína G diferentes em di versas células Por exemplo o corpo responde ao perigo usando catecolaminas norepinefrina e epinefrina tanto para aumentar a frequência cardíaca como para induzir a constrição de vasos sanguíneos na pele atuando sobre βadrenoceptores acoplados a Gs e αadrenoceptores acoplados a Gq respectivamente A pro miscuidade de ligantes também oferece oportunidades no desen volvimento de fármacos ver Classes de receptores e desenvolvi mento de fármacos a seguir Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G fre quentemente são chamados de receptores acoplados a proteína G GPCR Os GPCR compõem a maior família de receptores e também são chamados de receptores setetransmembrana ou receptores tipo serpentina porque a cadeia de polipeptí deos do receptor serpenteia através da membrana plasmática sete vezes Figura 211 Os receptores para aminas adrenér gicas serotonina acetilcolina muscarínicos mas não nicotí nicos muitos hormônios peptídeos odorantes e até mesmo receptores visuais nas células dos bastonetes e cones da retina pertencem à família GPCR Todos derivaram de um precur sor evolutivo comum Uns poucos GPCR p ex receptores de glutamato GABAB e metabotrópicos precisam de um agrupa mento estável em homodímeros complexos de dois polipep tídeos receptores idênticos ou heterodímeros complexos de isoformas diferentes para atividade funcional Contudo em contraste com os receptores de tirosinacinase e de citocinas pensase que a maioria dos GPCR é capaz de funcionar como monômeros GPCR podem se prender a agonistas de várias maneiras mas todas elas parecem transduzir sinais através da membrana plas mática de modo semelhante A ligação de agonistas p ex uma catecolamina ou acetilcolina esquematizada na Figura 211 es tabiliza um estado de conformação do receptor em que as extre midades citoplasmáticas das hélices transmembrana se afastam cerca de 1 nm em relação à conformação inativa abrindo uma cavidade na superfície citoplasmática do receptor que prende uma superfície reguladora crítica da proteína G Isso reduz a afi nidade do nucleotídeo pela proteína G possibilitando que GDP se dissocie e GTP o substitua isso acontece porque GTP normal mente está presente no citoplasma em concentração muito mais alta que GDP A forma ligada a GTP da proteína G então se dis socia do receptor e pode engajar mediadores a jusante Assim o acoplamento GPCRproteína G envolve mudança de conforma ção coordenada em ambas as proteínas permitindo que a liga ção de agonista ao receptor dirija efetivamente uma reação de permuta de nucleotídeos que troca a proteína G de sua forma inativa ligada a GDP para ativa ligada a GTP Figura 211 regulação de receptores As respostas mediadas por proteínas G a fármacos e agonistas hormonais frequentemente se atenuam com o tempo Figura GGTP GTP GDP R Agonista R E E Pi GGDP FiGurA 210 O ciclo de ativaçãoinativação de proteínas G depen dentes de nucleotídeo de guanina O agonista ativa o receptor RR o qual promove liberação de GDP da proteína G G possibilitando a entrada de GTP no sítio de ligação do nucleotídeo Em seu estado de ligação a GTP GGTP a proteína G regula a atividade de uma enzima ou canal iônico efetor EE O sinal é terminado por hidrólise de GTP se guida pelo retorno do sistema ao estado basal não estimulado As setas abertas denotam efeitos reguladores Pi fosfato inorgânico CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 31 211A Após alcançar um alto nível inicial a resposta p ex acúmulo celular de AMPc influxo de Na contratilidade etc diminui ao longo de segundos ou minutos mesmo na presença continuada do agonista Essa dessensibilização costuma ser rapidamente reversível uma segunda exposição ao agonista se feita poucos minutos depois do término da primeira exposi ção resulta em uma resposta semelhante à inicial Muitos GPCR são regulados por fosforilação como ilus trado pela dessensibilização rápida do βadrenoceptor A alte ração de conformação do receptor induzida pelo agonista faz ele se ligar ativar e servir como substrato para uma família de cinases receptoras específicas chamadas de cinases receptoras acopladas à proteína G GRK A GRK ativada então realiza a fosforilação de resíduos de serina na cauda terminal carboxila do receptor Figura 212 painel B A presença de fosfosserinas aumenta a afinidade do receptor para se ligar a uma terceira proteína a βarrestina A ligação da βarrestina a alças citoplas máticas do receptor diminui a capacidade dele de interagir com Gs reduzindo assim a resposta ao agonista p ex estimulação de adenililciclase Com a remoção do agonista termina a ati vação de GRK e o processo de dessensibilização pode ser rever tido por fosfatases celulares Para βadrenoceptores e muitos outros GPCR a ligação com βarrestina também acelera a endocitose de receptores a partir da membrana plasmática A endocitose de receptores promove sua desfosforilação por uma fosfatase receptora que está presen te em alta concentração nas membranas de endossomos e os receptores retornam à membrana plasmática Isso ajuda a expli car a capacidade das células de recuperar o poder de resposta à sinalização mediada por receptores de maneira muito eficiente depois da dessensibilização induzida por agonista Vários GPCR inclusive βadrenoceptores se ativados persistentemente em vez disso trafegam para lisossomos e são degradados Esse pro cesso atenua de forma efetiva em vez de restabelecer a capaci dade de resposta celular de modo similar ao processo de regula ção para baixo descrito anteriormente para o receptor do EGF Assim a depender do receptor em particular e da duração da ativação a endocitose pode regular com flexibilidade os efeitos de fármacos ou agonistas endógenos Figura 212B segundos mensageiros bem estabelecidos A Monofosfato de adenosina cíclico AMPc Agindo como um segundo mensageiro intracelular o AMPc medeia respostas hormonais como a mobilização de energia armazenada a quebra de carboidratos no fígado ou de trigli ce rídeos em adipócitos estimulada por catecolaminas βadre no miméticas a conservação de água pelo rim mediada pela vaso pressina a homeostase do Ca2 regulada pelo paratormônio e TABeLA 21 Proteínas G e seus receptores e efetores Proteína G receptores efetorvia de sinalização Gs Aminas βadrenérgicas histamina serotonina glucagon e muitos outros hormônios Adenililciclase AMPc Gi1 Gi2 Gi3 Aminas α2adrenérgicas acetilcolina muscarínico opioides serotonina e muitos outros Vários inclusive Adenililciclase AMPc Canais de K cardíacos abertos frequência cardíaca Golf Odorantes epitélio olfatório Adenililciclase AMPc Go Neurotransmissores no cérebro ainda não identificados especificamente Ainda obscuro Gq Acetilcolina muscarínico bombesina serotonina 5HT2 e muitos outros Fosfolipase C IP3 diacilglicerol Ca2 citoplasmático Gt1 Gt2 Fótons rodopsina e opsinas de cores nas células dos bastonetes e cones da retina GMPc fosfodiesterase GMPc fototransdução AMPc monofosfato de adenosina cíclico GMPc monofosfato de guanosina cíclico IP3 trifosfato 145 de inositol Interior Exterior Proteína G VI IV VII III I II C OH OH OH HO Agonista V N Ag FiGurA 211 Topologia transmembrana de um GPCR tipo ser pentina típico O terminal amina N do receptor é extracelular acima do plano da membrana e seu terminal carboxila C intracelular com a cadeia de polipeptídeos serpenteando através da membrana sete vezes Os segmentos hidrofóbicos transmembrana cor clara são des ignados por algarismos romanos IVII O agonista Ag aproximase do receptor a partir do líquido extracelular e se liga a um sítio circun dado pelas regiões transmembrana da proteína receptora A proteína G interage com regiões citoplasmáticas do receptor especialmente em volta da terceira alça citoplasmática conectando as regiões trans membrana V e VI O movimento lateral dessas hélices durante a ati vação expõe uma superfície citoplasmática do receptor afora isso en terrada que promove a troca de nucleotídeo de guanina na proteína G e dessa forma a ativa como discutido no texto A cauda terminal citoplasmática do receptor contém inúmeros resíduos de serina e treonina cujos grupos hidroxila OH podem ser fosforilados Essa fosforilação está associada à diminuição do acoplamento receptor proteína G e pode promover endocitose do receptor 32 seÇÃo i Princípios básicos A Agonista Tempo 1 2 1 2 3 5 4 Resposta AMPc B Pase Agonista no espaço extracelular βArr P P P P P P GS GRK 1 2 ATP Depressão revestida 3 6 4 5 Lisossomo Endossomos OH OH OH OH OH OH OH OH OH FiGurA 212 Rápida dessensibilização ressensibilização e regulação para baixo de βadrenoceptores A Resposta a um agonista βadre noceptor ordenada versus tempo abscissa Os números se referem às fases da função do receptor em B A exposição de células ao agonista indicada pela barra de cor clara produz uma resposta de AMPc Uma resposta de AMPc reduzida é observada na presença continuada do agonista essa dessensibilização normalmente ocorre em poucos minutos Se o agonista é removido depois de pouco tempo em geral alguns a dezenas de minutos indicado pela linha interrompida na abscissa as células recuperam a capacidade total de resposta a uma adição subsequente de agonista segunda barra de cor clara Essa ressensibilização deixa de ocorrer ou ocorre de forma incompleta se as células são expostas ao agonista repetidamente ou por um período de tempo mais longo B A ligação do agonista a receptores inicia a sinalização pela promoção da interação do receptor com proteínas G Gs localizadas no citoplasma etapa 1 do diagrama Os receptores ativados pelo agonista são fosforilados por uma cinase receptora acoplada à proteína G GRK impedindo a interação do receptor com Gs e promovendo a ligação de uma proteína diferente βarrestina βArr ao receptor etapa 2 O complexo receptorarrestina ligase a covas revestidas promovendo a internalização do receptor etapa 3 A dissociação do agonista de receptores internalizados reduz a afinidade da ligação βArr possibilitando a desfosforilação de receptores por uma fosfatase Pase etapa 4 e o retorno de receptores à membrana plasmática etapa 5 juntos esses eventos resultam em ressensibilização eficiente da capacidade de resposta celular A exposição repetida ou prolongada de células ao agonista favorece o transporte de receptores internalizados para lisossomos etapa 6 promovendo a regulação para baixo do receptor em vez da res sensibilização CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 33 o aumento da frequência e força contrátil do músculo cardíaco catecolaminas βadrenomiméticas O AMPc também regula a produção de esteroides suprarrenais e sexuais em resposta à corticotrofina ou ao hormônio folículoestimulante o relaxa mento de músculos lisos e muitos outros processos endócrinos e neurais O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínascinase dependentes de AMPc Figura 213 Es sas cinases são compostas de um dímero regulador R que liga AMPc e duas cadeias catalíticas C Quando o AMPc se liga ao dímero R cadeias C ativas são liberadas para se difundir no citoplasma e no núcleo onde transferem fosfato do ATP para proteínas de substrato apropriadas frequentemente enzimas A especificidade dos efeitos reguladores do AMPc reside nos substratos proteicos distintos das cinases expressos em células diferentes Por exemplo o fígado é rico em fosforilase cinase e glicogênio sintetase enzimas cuja regulação recíproca por fos forilação dependente de AMPc governam o armazenamento e a liberação de carboidratos Quando o estímulo hormonal cessa as ações intracelulares do AMPc são terminadas por uma série elaborada de enzimas A fosforilação estimulada por AMPc de substratos de enzimas é revertida rapidamente por um grupo distinto de fosfatases específicas e inespecíficas O próprio AMPc é degradado a 5ʹAMP por várias fosfodiesterases de nucleotídeo cíclicas PDE Figura 213 A milrinona inibidor seletivo de fosfo diesterases tipo 3 que são expressas em células musculares cardíacas tem sido usada como agente adjuvante no tratamen to da insuficiência cardíaca aguda A inibição competitiva da degeneração do AMPc é uma maneira de a cafeína a teofilina e outras metilxantinas produzirem efeitos ver Capítulo 20 B Fosfoinositídeos e cálcio Outro sistema bem estudado de mensageiros secundários en volve a estimulação hormonal da hidrólise de fosfoinosití deos Figura 214 Alguns dos hormônios neurotransmissores e fatores de crescimento que desencadeiam essa via se ligam a receptores presos a proteínas G ao passo que outros se ligam a tirosinascinase receptoras Em todos os casos a etapa crucial é a estimulação de uma enzima da membrana a fosfolipase C PLC que parte um componente fosfolipídico menor da mem brana plasmática bifosfato de fosfatidilinositol45 PIP2 em dois segundos mensageiros diacilglicerol DAG e trifosfato de inositol 145 IP3 ou InsP3 O diacilglicerol é confinado à membrana onde ele ativa uma proteínacinase sensível a fosfo lipídeos e cálcio denominada proteínacinase C IP3 é hidrosso lúvel e se difunde pelo citoplasma para desencadear a liberação de Ca2 por ligação a canais de cálcio com portões de ligante nas membranas limitantes das vesículas de armazenamento internas A concentração citoplasmática elevada de Ca2 resul tante da abertura desses canais promovida por IP3 favorece a ligação de Ca2 à proteína ligadora de cálcio calmodulina que regula a atividade de outras enzimas inclusive proteínascinase dependentes de cálcio Com seus múltiplos segundos mensageiros e proteínasci nase a via de sinalização de fosfoinositídeos é muito mais com plexa que a via AMPc Por exemplo tipos diferentes de células podem conter uma ou mais cinases especializadas dependen tes de cálcio e de calmodulina com especificidade de substrato Rec Gs AC ATP AMPc 5AMP PDE R2 AMPc 4 R2C2 2C ATP ADP S SP Pi Pase Resposta Agonista Membrana FiGurA 213 A via do AMPc segundo mensageiro Proteínas chave incluem receptores hormonais Rec uma proteína G estimu ladora Gs adenililciclase AC catalítica fosfodiesterases PDE que hidrolisam AMPc cinases dependentes de AMPc subunidades regu ladoras R e catalíticas C substratos de proteína S das cinases e fosfatases Pase que removem fosfatos das proteínas do substrato As setas abertas denotam efeitos reguladores PKC R G PLC Agonista PIP2 DAG CaME CaM E IP3 Resposta Membrana ATP ADP S SP Pi Ca2 FiGurA 214 A via de sinalização Ca2fosfoinositídeo Proteínas chave incluem receptores hormonais R uma proteína G G uma fosfolipase C fosfoinositídeoespecífica PLC substratos da cinase de proteínacinase C S calmodulina CaM e enzimas que ligam calmodu lina E inclusive cinases fosfodiesterases etc PIP2 bifosfato de fosfati dilinositol45 DAG diacilglicerol IP3 trifosfato de inositol O asterisco denota estado ativado As setas abertas denotam efeitos reguladores 34 seÇÃo i Princípios básicos limitada p ex cinase miosina de cadeia leve em adição a uma cinase geral dependente de cálcio e de calmodulina capaz de fosforilar uma ampla variedade de substratos proteicos Além disso pelo menos nove tipos estruturalmente distintos de pro teínacinase C já foram identificadas Como no sistema AMPc múltiplos mecanismos abafam ou interrompem a sinalização por essa via O IP3 é inativado por desfosforilação o diacilglicerol é fosforilado para gerar ácido fosfatídico e então convertido de volta a fosfolipídeos ou perde a diacila para gerar ácido araquidônico o Ca2 é removido ati vamente do citoplasma por bombas de Ca2 Esses e outros elementos não receptores da via de sinaliza ção cálciofosfoinositídeo são de importância considerável em farmacoterapia Por exemplo o íon de lítio usado no tratamen to do transtorno bipolar maníacodepressivo afeta o metabo lismo celular de fosfoinositídeos ver Capítulo 29 C Monofosfato de guanosina cíclico GMPc Ao contrário do AMPc portador ubíquo e versátil de diversas mensagens o GMPc estabeleceu funções de sinalização em so mente poucos tipos de células Na mucosa intestinal e no mús culo liso vascular o mecanismo de transdução de sinais baseado em GMPc é um análogo próximo do mecanismo de sinalização mediado por AMPc Ligantes detectados por receptores da su perfície celular estimulam a guanililciclase ligada à membrana a produzir GMPc e o GMPc atua estimulando proteínascinase dependentes de GMPc As ações do GMPc nessas células são terminadas por degradação enzimática do nucleotídeo cíclico e por desfosforilação dos substratos de cinase A concentração aumentada de GMPc causa relaxamento do músculo liso vascular por um mecanismo mediado por cinases que resulta em desfosforilação das cadeias leves de miosina ver Figura 122 Nessas células musculares lisas a síntese de GMPc pode ser elevada por dois mecanismos de sinalização transmem brana utilizando duas guanililciclases diferentes O peptídeo na triurético atrial ANP hormônio peptídeo veiculado pelo sangue estimula um receptor transmembrana por ligação a seu domínio extracelular ativando dessa forma a ação da guanililciclase que reside no domínio intracelular do receptor O outro mecanismo medeia respostas ao óxido nítrico NO ver Capítulo 19 gerado em células endoteliais vasculares em resposta a agentes vasodila tadores naturais como acetilcolina e histamina Depois de entrar na célulaalvo o óxido nítrico se liga e ativa uma guanililciclase citoplasmática ver Figura 192 Vários fármacos vasodilatado res úteis como nitroglicerina e nitroprusseto de sódio usados no tratamento de isquemia cardíaca e hipertensão aguda agem pela geração ou pelo mimetismo de óxido nítrico Outros fármacos produzem vasodilatação pela inibição de fosfodiesterases espe cíficas assim interferindo na quebra metabólica de GMPc Um desses fármacos é a sildenafila usada no tratamento de disfunção erétil e hipertensão pulmonar ver Capítulo 12 interação entre mecanismos de sinalização As vias de sinalização de cálciofosfoinositídeo e AMPc se opõem uma à outra em algumas células e são complementares em outras Por exemplo agentes vasopressores que contraem músculos lisos agem por mobilização de Ca2 mediada por IP3 ao passo que agentes relaxantes de músculos lisos com frequên cia atuam por elevação de AMPc Em contraste segundos men sageiros de AMPc e fosfoinositídeo atuam juntos para estimu lar a liberação de glicose do fígado Fosforilação um tema comum Quase toda a sinalização por segundos mensageiros envolve fosforilação reversível que desempenha duas funções principais na sinalização ampliação e regulação flexível Na ampliação as sim como GTP ligado a uma proteína G a ligação de um grupo fosforila a um resíduo de serina treonina ou tirosina amplifica poderosamente o sinal regulador inicial pelo registro de uma memória molecular de que a via foi ativada A desfosforilação apaga a memória levando um tempo mais longo para fazêlo do que o necessário à dissociação de um ligante alostérico Na regulação flexível especificidades diferentes de substratos das múltiplas proteínascinase reguladas por segundos mensagei ros fornecem pontos de ramificação em vias de sinalização que podem ser regulados independentemente Dessa forma AMPc Ca2 ou outros segundos mensageiros podem usar a presença ou a ausência de cinases ou substratos de cinases particulares para produzir efeitos bastante diferentes em tipos distintos de células Os inibidores de proteínascinase têm grande potencial como agentes terapêuticos em particular para doenças neoplásicas O trastuzumabe anticorpo que antagoniza a sinalização por re ceptor de fator de crescimento discutida anteriormente é um agente terapêutico útil para o câncer de mama Outro exemplo dessa abordagem geral é o imatinibe inibidor de molécula pe quena da tirosinacinase citoplasmática Abl ativado por vias de sinalização de fator de crescimento O imatinibe é efetivo no tra tamento de leucemia mielógena crônica causada por um evento de translocação cromossômica que produz fusão proteica ativa BcrAbl em células hematopoiéticas clAsses de recePtores e desenVolVimento de fármAcos Costumase inferir a existência de um receptor de fármaco específico a partir do estudo da relação estruturaatividade de um grupo de congêneres estruturalmente semelhantes do fármaco que mimetiza ou antagoniza seus efeitos Assim se uma série de agonistas correlatos exibe potências relativas idênticas na produção de dois efeitos distintos é provável que os dois efeitos sejam mediados por moléculas de recep tor similares ou idênticas Além disso se receptores idênticos medeiam ambos os efeitos um antagonista competitivo ini birá ambas as respostas com a mesma Ki um segundo anta gonista competitivo inibirá ambas as respostas com sua pró pria Ki característica Dessa forma estudos da relação entre estrutura e atividade de uma série de agonistas e antagonistas identificam uma espécie de receptor que medeia um conjun to de respostas farmacológicas Exatamente o mesmo procedimento experimental pode mos trar que os efeitos observados de um fármaco são mediados por receptores diferentes Nesse caso os efeitos mediados por recep tores diferentes exibem diferentes ordens de potência entre ago nistas e valores de Ki distintos para cada antagonista competitivo Em todas as observações científicas é possível ver que a evolução tem criado muitos receptores diferentes que fun cionam para mediar respostas a qualquer sinal químico indi vidual Em alguns casos o mesmo produto químico age sobre classes estruturais de receptores completamente diferentes Por exemplo a acetilcolina usa canais iônicos com portões de ligantes AChR nicotínicos para iniciar um potencial ex citatório póssináptico PEPS rápido em milissegundos em CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 35 neurônios pósganglionares A acetilcolina também ativa uma classe separada de receptores acoplados à proteína G AChR muscarínicos que medeiam efeitos moduladores mais lentos segundos a minutos sobre os mesmos neurônios Além dis so cada classe estrutural em geral inclui múltiplos subtipos de receptores muitas vezes com propriedades de sinalização ou reguladoras significativamente diferentes Por exemplo várias aminas biogênicas p ex norepinefrina acetilcolina e sero tonina ativam mais de um receptor cada um dos quais pode ativar uma proteína G diferente conforme descrito anterior mente ver também Tabela 21 A existência de muitas classes e subtipos de receptores para o mesmo ligante endógeno tem criado oportunidades importantes para o desenvolvimento de fármacos Por exemplo o propranolol um antagonista seletivo de βadrenoceptores é capaz de reduzir uma frequência cardía ca acelerada sem impedir o sistema nervoso simpático de cau sar vasoconstrição um efeito mediado por receptores α1 Podese aplicar o princípio da seletividade de fármacos até mesmo a receptores estruturalmente idênticos em células diferentes como receptores de esteroides por exemplo es trogênio Figura 26 Tipos de células diferentes expressam proteínas acessórias diferentes que interagem com recepto res de esteroides e mudam os efeitos funcionais da interação fármacoreceptor Por exemplo o tamoxifeno atua como an tagonista sobre receptores de estrogênio expressos no tecido mamário mas como agonista sobre receptores de estrogênio nos ossos Consequentemente o tamoxifeno é útil não só no tratamento e na profilaxia do câncer de mama mas também na prevenção da osteoporose por aumentar a densidade óssea ver Capítulos 40 e 42 Entretanto o tamoxifeno também cria complicações em mulheres pósmenopausa por exercer uma ação agonista no útero estimulando a proliferação de células do endométrio O desenvolvimento de novos fármacos não está confinado a agentes que atuam sobre receptores de sinais químicos extra celulares De modo crescente os químicos farmacêuticos estão determinando se elementos de vias de sinalização distais aos receptores também servem como alvos de fármacos seletivos e úteis Já foram abordados fármacos que agem sobre fosfodies terase e algumas cinases intracelulares Atualmente há vários inibidores de cinase adicionais em ensaios clínicos bem como esforços préclínicos direcionados ao desenvolvimento de ini bidores de proteínas G relAçÃo entre dose do fármAco e resPostA clínicA Neste capítulo estão sendo vistos receptores como moléculas e mostrado como eles podem explicar quantitativamente a re lação entre dose ou concentração de um fármaco e respostas farmacológicas pelo menos em um sistema idealizado Quando defrontado com um paciente que precisa de tratamento aque le que prescreve precisa escolher entre uma variedade de fár macos possíveis e delinear um esquema de dosagem que tenha probabilidade de benefício máximo e toxicidade mínima Para tomar decisões terapêuticas racionais quem prescreve deve compreender como ocorrem as interações fármacoreceptor e as relações entre dose e resposta nos pacientes a natureza e as causas de variação da resposta farmacológica e as implicações clínicas da seletividade de ação dos fármacos Dose e resposta em pacientes A relações graduadas doseresposta Para escolher entre fármacos e determinar as doses apropria das daquele escolhido quem prescreve deve saber a potência farmacológica relativa e a eficácia máxima dos fármacos em relação ao efeito terapêutico desejado Esses dois termos impor tantes com frequência confusos para estudantes e médicos são explicados na Figura 215 a qual ilustra curvas graduadas de doseresposta que relacionam a dose de quatro fármacos dife rentes à magnitude de um dado efeito terapêutico 1 Potência Dizse que os fármacos A e B são mais potentes que os fármacos C e D por causa das posições relativas de suas curvas de doseresposta ao longo do eixo de dose da Figura 215 Potência referese à concentração EC50 ou dose ED50 de um fármaco necessária para produzir 50 do seu efeito má ximo Assim a potência farmacológica do fármaco A na Figu ra 215 é menor do que a do fármaco B um agonista parcial porque a EC50 de A é maior do que a EC50 de B A potência de um fármaco depende em parte da afinidade Kd de receptores para se ligarem a ele e em parte da eficiência com que a intera ção fármacoreceptor está acoplada à resposta Algumas doses do fármaco A produzem efeitos maiores do que qualquer dose do fármaco B apesar de o segundo ser descrito como farmaco logicamente mais potente Isso ocorre porque o fármaco A tem uma eficácia máxima maior como descrito adiante Para propósitos terapêuticos a potência de um fármaco deve ser declarada em unidades de dosagem geralmente em termos de um ponto final terapêutico em particular p ex 50 mg para sedação leve 1 mcgkgmin para um aumento da frequência cardíaca de 25 bpm A potência relativa a razão de doses igualmente efetivas 02 10 etc pode ser usada na com paração de um fármaco com outro 2 Eficácia máxima Esse parâmetro reflete o limite da re lação doseresposta no eixo de resposta Os fármacos A C e D na Figura 215 têm eficácia máxima igual e todos têm efi cácia máxima maior que o fármaco B A eficácia máxima às Log dose do fármaco Resposta A B C D FiGurA 215 Curvas graduadas de doseresposta para quatro fármacos ilustrando potências farmacológicas e eficácias máximas diferentes Ver texto 36 seÇÃo i Princípios básicos vezes designada simplesmente como eficácia de um fármaco obviamente é determinante para a tomada de decisões clínicas quando necessária uma grande resposta É definida pelo modo de interagir do fármaco com receptores como com agonistas parciais ou por características do sistema receptorefetor en volvido Assim diuréticos que atuam em uma porção do néfron po dem produzir excreção de líquido e eletrólitos muito maior do que diuréticos que agem em outra parte Além disso a eficácia prática de um fármaco para se conseguir um ponto final tera pêutico p ex aumento da contratilidade cardíaca pode ser limitada pela sua propensão a causar um efeito tóxico p ex arritmia cardíaca fatal mesmo que o fármaco pudesse afora isso produzir um efeito terapêutico maior B Forma das curvas doseresposta Embora as respostas ilustradas nas curvas A B e C da Figu ra 215 se aproximem do formato de uma relação simples de MichaelisMenten transformada em um gráfico logarítmico algumas respostas clínicas não o fazem Curvas de doserespos ta muito íngremes p ex curva D podem ter consequências clínicas importantes se a porção superior da curva representar uma extensão indesejável da resposta p ex coma causado por um sedativohipnótico Curvas doseresposta íngremes em pacientes podem resultar de interações cooperativas de várias ações diferentes de um fármaco p ex efeitos sobre cérebro coração e vasos periféricos todos contribuindo para baixar a pressão sanguínea C Curvas quantais de doseefeito Curvas de doseresposta graduadas do tipo descrito anterior mente têm certas limitações em sua aplicação à tomada de deci são clínica Por exemplo essas curvas podem ser impossíveis de construir se a resposta farmacológica for um evento de um ou de outro tipo quantal como prevenção de convulsões arrit mia ou morte Além disso a relevância clínica da relação dose resposta quantitativa em um só paciente não importa quão precisamente definida pode ser limitada em aplicação a outros pacientes devido ao grande potencial de variabilidade entre in divíduos quanto à gravidade de doenças e resposta a fármacos Algumas dessas dificuldades são evitadas pela determinação da dose do fármaco necessária à produção de uma magnitude de efeito especificada em um número grande de pacientes in dividuais ou em animais usados em experiências e pelo lan çamento em gráfico da distribuição de frequência cumulativa dos que respondem versus a log dose Figura 216 O efeito quantal especificado pode ser escolhido com base na relevância clínica p ex alívio de cefaleia ou na preservação da segurança em sujeitos de experimentos p ex uso de doses baixas de um estimulante cardíaco e especificação de um aumento de 20 bpm na frequência cardíaca como efeito quantal ou pode ser um Notese que eficácia máxima usada em um contexto terapêutico não tem exatamente o mesmo significado que o termo denota no contexto mais especializado de interações fármacoreceptor descritas neste capítu lo Em um sistema in vitro idealizado eficácia denota a eficácia máxima relativa de agonistas e agonistas parciais por meio do mesmo receptor Em terapêutica eficácia denota a extensão ou o grau de um efeito que pode ser obtido no paciente intacto Assim a eficácia terapêutica pode ser afetada pelas características de uma interação fármacoreceptor em particular mas também por uma variedade de outros fatores como abor dado no texto evento inerentemente quantal p ex morte de um animal ex perimental No caso da maioria dos fármacos as doses neces sárias à produção de um efeito quantal especificado em indiví duos têm uma distribuição lognormal isto é uma distribuição da frequência dessas respostas lançada em gráfico contra o log da dose produz uma curva normal gaussiana de variação áreas coloridas Figura 216 Quando essas respostas são somadas a distribuição de frequência cumulativa resultante constitui uma curva de doseefeito quantal ou curva dosepercentual da proporção ou porcentagem de indivíduos que exibem o efeito plotado como uma função da log dose A curva de doseefeito quantal com frequência se caracteri za pela declaração da dose efetiva mediana ED50 que é a dose na qual 50 dos indivíduos exibem o efeito quantal especifi cado A abreviatura ED50 tem um significado neste contexto diferente do seu significado em relação a curvas de doseefeito graduadas descritas anteriormente De modo semelhante a dose necessária à produção de um efeito tóxico particular em 50 de animais é chamada de dose tóxica mediana TD50 Se o efeito tóxico for a morte do animal uma dose letal media na LD50 pode ser definida experimentalmente Esses valores fornecem uma maneira conveniente de comparar as potências de fármacos em situações experimentais e clínicas Assim se as ED50 de dois fármacos para se produzir um efeito quantal espe cificado forem de 5 e 500 mg respectivamente então afirma se que o primeiro fármaco é 100 vezes mais potente do que o segundo quanto àquele efeito em particular De modo similar podese obter um indicador valioso da seletividade de ação de um fármaco pela comparação de suas ED50 quanto a dois efei tos quantais diferentes em uma população p ex supressão da tosse versus sedação por fármacos opioides Curvas de doseefeito quantais também são usadas para ge rar informações relativas à margem de segurança a se esperar de um fármaco em particular utilizado para produzir um efeito 100 50 Percentual de indivíduos respondendo Percentual de dose necessário à obtenção do efeito desejado Percentual de dose necessário ao efeito letal Percentual cumulativo que exibe efeito terapêutico Percentual cumulativo morto em cada dose Dose mg ED50 LD50 125 25 10 20 40 80 160 320 640 5 FiGurA 216 Gráficos quantais de doseefeito As caixas som breadas e as curvas em forma de sino acompanhantes indicam as dis tribuições de frequência de doses de fármaco necessárias à produção de um efeito especificado isto é a porcentagem de animais que pre cisaram de uma dose particular para exibir o efeito As caixas vazias e as curvas coloridas correspondentes indicam a distribuição de frequência cumulativa das respostas que são distribuídas de forma lognormal CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 37 especificado Uma medida que correlaciona a dose de um fár maco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito indesejado é o índice terapêutico Em estudos com animais o índice terapêutico em geral é definido como a razão da TD50 para a ED50 quanto a algum efeito te rapeuticamente relevante A precisão possível em estudos com animais pode tornar útil o uso de um índice terapêutico como esse para estimar o benefício potencial de um fármaco em seres humanos É claro que quase nunca se conhece com precisão real o índice terapêutico em seres humanos em vez disso en saios farmacológicos e experiência clínica acumulada revelam uma variação das doses em geral efetivas e outra diferente mas algumas vezes com superposição das possivelmente tóxicas A variação entre a dose tóxica mínima e a dose terapêutica míni ma é chamada de janela terapêutica e tem valor prático maior na escolha da dose para um paciente O risco de toxicidade acei tável depende da gravidade da doença tratada Por exemplo a variação de doses que fornece alívio para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes deve ser muito mais baixa do que a variação de doses que produz toxicidade séria mesmo que os efeitos tóxicos ocorram em uma pequena minoria de pacientes Entretanto para o tratamento de uma doença letal como o linfoma de Hodgkin a diferença aceitável entre doses terapêuticas e tóxicas pode ser menor Por fim a curva de doseefeito quantal e a de doseresposta graduada resumem conjuntos de informações um tanto dife rentes embora ambas pareçam ter forma sigmoide em um gráfico semilogarítmico comparar as Figuras 215 e 216 In formações necessárias para a tomada de decisões terapêuticas racionais são obtidas de cada tipo de curva Ambas as curvas fornecem informações relativas à potência e seletividade dos fármacos a curva de doseresposta graduada indica a eficácia máxima de um fármaco e a de doseefeito quantal a variabili dade potencial da capacidade de resposta entre indivíduos Variação na capacidade de resposta a fármacos Os indivíduos variam bastante em sua resposta a um fármaco de fato um só indivíduo pode responder de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas durante o curso do tra tamento Às vezes indivíduos exibem uma resposta ao fármaco incomum ou idiossincrásica observada com pouca frequência na maioria dos pacientes As respostas idiossincrásicas em geral são causadas por diferenças genéticas no metabolismo do fárma co ou por mecanismos imunológicos inclusive reações alérgicas Variações quantitativas na resposta a fármacos são de modo geral mais comuns e mais importantes clinicamente Um pa ciente individual é hiporreativo ou hiperreativo a um fárma co quando a intensidade do efeito de uma determinada dose é diminuída ou aumentada em comparação com o efeito visto na maioria dos indivíduos Nota o termo hipersensibilidade geralmente referese a alergia ou outras respostas imunológicas a fármacos Com alguns fármacos a intensidade da resposta a uma dada dose pode mudar durante o curso da terapia nesses casos a capacidade de resposta em geral diminui como conse quência da administração continuada do fármaco produzindo um estado de tolerância relativa aos efeitos do fármaco Quando a capacidade de resposta diminui rápido logo após a administra ção de um fármaco dizse que está sujeita a taquifilaxia Mesmo antes de se administrar a primeira dose de um fár maco quem prescreve deve considerar fatores que ajudem a predizer a direção e a extensão de possíveis variações na capaci dade de resposta Elas incluem a propensão de um fármaco em particular à produção de tolerância ou taquifilaxia assim como os efeitos de idade sexo tamanho corporal estado mórbido fa tores genéticos e administração simultânea de outros fármacos Quatro mecanismos gerais contribuem para a variação na capacidade de resposta a fármacos entre pacientes ou em um paciente individual em ocasiões diferentes A Alteração na concentração do fármaco que alcança o receptor Como descrito no Capítulo 3 os pacientes podem diferir na velocidade de absorção de um fármaco na sua distribuição pelos compartimentos do corpo ou na depuração do fármaco do sangue Ao se alterar a concentração do fármaco que atinge receptores relevantes as diferenças farmacocinéticas modifi cam a resposta clínica Algumas diferenças são previstas com base em idade peso sexo estado mórbido funções hepática e renal e pelo teste específico para diferenças genéticas que pos sam resultar da herança de um complemento funcionalmente distinto das enzimas que metabolizam fármacos ver Capítulos 4 e 5 Outro mecanismo importante que influencia a dispo nibilidade do fármaco é o transporte ativo do fármaco a partir do citoplasma mediado por uma família de transportadores de membrana codificados pelos chamados genes de resistência a múltiplos fármacos MDR Por exemplo a regulação para cima da expressão de transportadores codificados para genes MDR é um mecanismo importante pelo qual células tumorais desenvolvem resistência a fármacos anticâncer B Variação na concentração de um ligante receptor endógeno Esse mecanismo contribui muito para a variabilidade de res postas a antagonistas farmacológicos Assim o propranolol um antagonista βadrenoceptor reduz bastante a frequência cardíaca de um paciente cujas catecolaminas endógenas estão elevadas como no feocromocitoma mas não afeta a frequência cardíaca em repouso de um corredor de maratona bem treina do Um agonista parcial pode exibir respostas ainda mais dife rentes a saralasina um agonista parcial fraco em receptores de angiotensina II abaixa a pressão sanguínea em pacientes com hipertensão causada por produção aumentada de angiotensina II e a eleva em pacientes que produzem quantidades normais de angiotensina C Alterações de número ou função de receptores Estudos experimentais têm documentado mudanças na res posta a fármacos causadas por aumentos ou diminuições do número de sítios receptores ou por alterações na eficiência do acoplamento de receptores a mecanismos efetores distais Em alguns casos a mudança do número de receptores é causada por outros hormônios por exemplo os hormônios tireoidia nos aumentam tanto o número de receptores β no músculo car díaco de ratos como a sensibilidade cardíaca às catecolaminas Alterações similares provavelmente contribuem para a taqui cardia da tireotoxicose em pacientes e explicam a utilidade do propranolol um antagonista βadrenoceptor para reduzir os sintomas dessa doença Em outros casos o próprio ligante agonista induz a dimi nuição do número p ex regulação para baixo ou da eficiência de acoplamento p ex dessensibilização de seus receptores 38 seÇÃo i Princípios básicos Esses mecanismos discutidos anteriormente em Mecanismos de sinalização e ação de fármacos podem contribuir para dois fenômenos clinicamente importantes em primeiro lugar a ta quifilaxia ou tolerância aos efeitos de alguns fármacos p ex aminas biogênicas e seus congêneres em segundo os fenôme nos de rebote que se seguem à retirada de certos fármacos Esses fenômenos ocorrem com agonistas ou com antagonistas Um antagonista pode aumentar o número de receptores em uma célula ou tecido crítico ao impedir a regulação para baixo causada por um agonista endógeno Quando o antagonista é re tirado o número elevado de receptores pode produzir uma res posta exagerada a concentrações fisiológicas do agonista Sinto mas de retirada potencialmente desastrosos resultam pela razão oposta quando suspensa a administração de um fármaco ago nista Nessa situação o número de receptores diminuído pela regulação para baixo induzida pelo fármaco é baixo demais para que o agonista endógeno produza estimulação efetiva Por exemplo a suspensão da clonidina um fármaco cuja atividade de agonista α2adrenoceptor reduz a pressão sanguínea pode causar crise hipertensiva provavelmente porque o fármaco re gula para baixo α2 adrenoceptores ver Capítulo 11 Fatores genéticos também desempenham uma função im portante na alteração do número ou da função de receptores específicos Por exemplo uma variante genética específica do adrenoceptor α2C quando herdada juntamente a uma varian te do adrenoceptor α1 confere risco aumentado de desenvol vimento de insuficiência cardíaca que pode ser reduzido pela intervenção precoce utilizando fármacos antagonistas Como discutido no Capítulo 5 a identificação desses fatores genéti cos parte do campo em desenvolvimento rápido da farmaco genômica é promissora para o diagnóstico clínico e no futuro pode ajudar os médicos a traçar a terapia farmacológica mais apropriada para pacientes individuais Outro exemplo interessante da determinação genética de efeitos sobre a resposta a fármacos é visto no tratamento de cânceres que envolvem sinalização do fator de crescimento ex cessivo Mutações somáticas que afetam o domínio de tirosina cinase do receptor do EGF conferem sensibilidade aumentada a inibidores de cinases como gefitinibe em certos cânceres de pulmão Esse efeito amplia o efeito antineoplásico do fármaco e como a mutação somática é específica para o tumor e não está presente no hospedeiro o índice terapêutico desses fár macos pode estar aumentado significativamente em pacientes cujos tumores abrigam essas mutações D Mudanças em componentes da resposta distais ao receptor Embora um fármaco inicie suas ações por ligação aos recepto res a resposta observada em um paciente depende da integrida de funcional dos processos bioquímicos na célula respondente e de regulação fisiológica por sistemas orgânicos interativos Clinicamente mudanças nos processos pósreceptores repre sentam a maior e mais importante classe de mecanismos que causam variação na capacidade de resposta à terapia farma cológica Antes de começar o tratamento com um fármaco quem prescreve deve estar consciente das características do paciente capazes de limitar a resposta clínica Essas características in cluem a idade e saúde geral do paciente e o mais importante a gravidade e o mecanismo fisiopatológico da doença A causa potencial mais importante de falha em se obter uma resposta satisfatória é o diagnóstico equivocado ou fisiologicamente in completo A terapia farmacológica sempre é mais bemsucedi da quando direcionada com acurácia ao mecanismo fisiopato lógico responsável pela doença Quando o diagnóstico está correto e o fármaco é apropria do uma resposta terapêutica insatisfatória pode ser rastreada por mecanismos compensadores no paciente que respondem e se opõem aos efeitos benéficos do fármaco Por exemplo au mentos compensadores do tônus nervoso simpático e da reten ção de líquido pelos rins contribuem para tolerância aos efeitos antihipertensivos de um fármaco vasodilatador Nesses casos fármacos adicionais são necessários para se conseguir um efeito terapêutico útil seletividade clínica efeitos benéficos versus tóxicos de fármacos Embora os fármacos sejam classificados de acordo com suas ações principais está claro que nenhum fármaco causa um úni co efeito específico Por quê É extremamente improvável que algum tipo de molécula de fármaco se ligue apenas a um tipo único de molécula receptora até porque o número de recepto res potenciais em cada paciente é muito grande Mesmo que a estrutura química de um fármaco lhe permitisse ligarse apenas a um tipo de receptor os processos bioquímicos controlados por esses receptores teriam lugar em muitos tipos de células e seriam acoplados a várias outras funções bioquímicas em con sequência o paciente e o autor da prescrição provavelmente perceberiam mais de um efeito farmacológico Em conformi dade os fármacos são apenas seletivos em vez de específicos em suas ações porque se ligam a um ou a poucos tipos de receptor mais do que a outros e porque esses receptores con trolam processos discretos que resultam em efeitos distintos Somente por causa de sua seletividade os fármacos são úteis em medicina clínica A seletividade pode ser mensurada pela comparação das afinidades de ligação de um fármaco a dife rentes receptores ou se comparando a ED50s para efeitos distin tos de um fármaco in vivo No desenvolvimento de fármacos e na medicina clínica a seletividade é considerada quase sempre pela separação dos efeitos em duas categorias benéficos ou terapêuticos versus tóxicos ou adversos As propagandas far macêuticas e os que prescrevem as vezes usam o termo efeito colateral que implica em o efeito em questão ser insignificante ou ocorrer por meio de uma via lateral ao efeito principal do fármaco essas implicações com frequência são errôneas A efeitos benéficos e tóxicos mediados pelo mesmo mecanismo receptorefetor Boa parte da toxicidade grave de fármacos na prática clínica representa uma extensão farmacológica direta das suas ações terapêuticas Em alguns desses casos p ex sangramento cau sado por terapia anticoagulante coma hipoglicêmico devido à insulina a toxicidade pode ser evitada pelo manejo criterioso da dose do fármaco administrado guiada pelo monitoramen to cuidadoso do efeito dosagens da coagulação do sangue ou da glicemia e ajudada por medidas auxiliares evitar o trauma tecidual que pode levar a hemorragia regulação da ingestão de carboidratos Em outros casos a toxicidade pode ser evi tada não se administrando o fármaco de forma alguma se a indicação terapêutica for fraca ou se outro tratamento estiver disponível CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica 39 Em certas situações um fármaco é necessário e benéfico mas provoca toxicidade inaceitável quando administrado em doses que produzem benefício ótimo Nessas situações há ne cessidade de se adicionar outro fármaco ao esquema de trata mento Ao tratar a hipertensão por exemplo a administração de um segundo fármaco permite que o médico reduza a dose e a toxicidade do primeiro ver Capítulo 11 B efeitos benéficos e tóxicos mediados por receptores idênticos mas em tecidos diferentes ou por vias efetoras distintas Muitos fármacos produzem tanto efeitos desejados como efei tos adversos atuando em um só tipo de receptor em tecidos diferentes Exemplos discutidos neste livro incluem os glicosí deos digitálicos que agem por inibição de NaKATPase em membranas celulares o metotrexato que inibe a enzima di hidrofolato redutase e os hormônios glicocorticoides Três estratégias terapêuticas são usadas para evitar ou miti gar esse tipo de toxicidade Em primeiro lugar o fármaco sem pre deve ser usado na dose mais baixa que produza benefício aceitável Em segundo fármacos adjuvantes que agem por meio de mecanismos receptores diferentes e produzem toxicidades distintas permitem a redução da dose do primeiro fármaco as sim limitando sua toxicidade p ex uso de outros agentes imu nossupressores adicionados aos glicocorticoides no tratamento de distúrbios inflamatórios Em terceiro a seletividade das ações do fármaco pode ser aumentada pela manipulação das concentrações do fármaco disponíveis para receptores em par tes diferentes do corpo por exemplo pela administração de um glicocorticoide em aerossol nos brônquios em casos de asma C efeitos benéficos e tóxicos mediados por tipos diferentes de receptores As vantagens terapêuticas resultantes de novas entidades quí micas com melhor seletividade de receptores já foram mencio nadas neste capítulo e são descritas em detalhe em capítulos posteriores Esses fármacos incluem agonistas e antagonistas de adrenoceptores α e βseletivos antihistamínicos H1 e H2 agen tes bloqueadores nicotínicos e muscarínicos bem como hormô nios esteroides seletivos para receptores Todos esses receptores são agrupados em famílias funcionais cada uma responsiva a uma classe pequena de agonistas endógenos Os receptores e seus usos terapêuticos associados foram descobertos pela análi se dos efeitos dos sinais químicos fisiológicos catecolaminas histamina acetilcolina e corticosteroides Vários outros fármacos foram descobertos pela exploração de efeitos terapêuticos ou tóxicos de agentes quimicamente semelhantes observados em um contexto clínico Os exem plos incluem a quinidina as sulfonilureias os diuréticos tiazí dicos os antidepressivos tricíclicos os fármacos opioides e os antipsicóticos fenotiazínicos Com frequência os novos agen tes interagem com receptores de substâncias endógenas p ex opioides e fenotiazínicos para receptores de opioides endóge nos e dopamina respectivamente É provável que outros fár macos novos sejam descobertos os quais talvez façam isso no futuro ou levem à descoberta de novas classes de receptores e li gantes endógenos para o desenvolvimento de outros fármacos Assim a propensão de fármacos a se ligarem a classes di ferentes de sítios receptores não é apenas um problema poten cialmente incômodo no tratamento de pacientes mas também apresenta um desafio contínuo à farmacologia e uma oportuni dade para o desenvolvimento de fármacos novos e mais úteis reFerÊNCiAs Berridge MJ Unlocking the secrets of cell signaling Ann Rev Physiol 2005 671 CabreraVera TM et al Insights into G protein structure function and regu lation Endocr Rev 200324765 Catterall WA Ion channel voltage sensors Structure function and pathophy siology Neuron 201067915 Civelli O et al Orphan GPCRs and their ligands Pharmacol Ther 2006110525 Davies MA Samuels Y Analysis of the genome to personalize therapy for me lanoma Oncogene 2010295545 Ginty DD Segal RA Retrograde neurotrophin signaling Trking along the axon Curr Opin Neurobiol 200212268 Gouaux E MacKinnon R Principles of selective ion transport in channels and pumps Science 20053101461 Hermiston ML et al Reciprocal regulation of lymphocyte activation by tyrosi ne kinases and phosphatases J Clin Invest 20021099 Kenakin T Principles Receptor theory in molecular pharmacology Trends Pharmacol Sci 200425186 Kenakin T Christopoulos A Signalling bias in new drug discovery Detection quantification and therapeutic impact Nat Rev Drug Discov 201312205 Mosesson Y Yarden Y Oncogenic growth factor receptors Implications for signal transduction therapy Semin Cancer Biol 200414262 Pawson T Dynamic control of signaling by modular adaptor proteins Curr Opin Cell Biol 200719112 Rajagopal S Rajagopal K Lefkowitz RJ Teaching old receptors new tricks Bia sing seventransmembrane receptors Nat Rev Drug Discov 20109373 Roden DM George AL Jr The genetic basis of variability in drug responses Nat Rev Drug Discov 2002137 Rosenbaum DM Rasmussen SG Kobilka BK The structure and function of Gproteincoupled receptors Nature 2009459356 Rotella DP Phosphodiesterase 5 inhibitors Current status and potential appli cations Nat Rev Drug Discov 20021674 Small KM McGraw DW Liggett SB Pharmacology and physiology of hu man adrenergic receptor polymorphisms Ann Rev Pharmacol Toxicol 200343381 Shoichet BK Kobilka BK Structurebased drug screening for Gproteincou pled receptors Trends Pharmacol Sci 201221567 Sorkin A von Zastrow M Endocytosis and signaling Intertwining molecular networks Nat Rev Mol Cell Biol 200910609 Yu FH et al Overview of molecular relationships in the voltagegated ion channel superfamily Pharmacol Rev 200557387 Yuan TL Cantley LC PI3K pathway alterations in cancer Variations on a the me Oncogene 2008275497 40 seÇÃo i Princípios básicos resPosTA Do esTuDo De CAso O propranolol um bloqueador βadrenoceptor não seleti vo é um agente antihipertensivo útil porque reduz o dé bito cardíaco e provavelmente a resistência vascular En tretanto também impede a broncodilatação induzida por receptor β2 e pode precipitar constrição brônquica em indi víduos suscetíveis Bloqueadores de canais de cálcio como o verapamil também reduzem a pressão sanguínea mas não causam constrição brônquica nem impedem a bron codilatação A seleção do fármaco ou grupo de fármacos mais apropriado a uma condição requer conhecimento das outras condições que o paciente apresenta e da seletividade dos receptores dos grupos de fármacos disponíveis 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos esTuDo De CAso Nicholas H G Holford MB ChB FRACP Mulher de 85 anos com 60 kg e creatinina sérica de 18 mg dL tem fi brilação atrial Optouse pelo uso de digoxina para controlar a frequência cardíaca rápida A concentra çãoalvo de digoxina no tratamento da fi brilação atrial é de 2 ngmL Estão disponíveis comprimidos de digoxina que contêm 625 microgramas mcg e 250 mcg Que dose de manutenção você recomendaria A meta da terapêutica é conseguir o efeito benéfico desejado com efeitos adversos mínimos Quando selecionado um medi camento o médico deve determinar a dose que mais se aproxi ma dessa meta Uma abordagem racional desse objetivo com bina os princípios da farmacocinética com a farmacodinâmica para esclarecer a relação doseefeito Figura 31 A farmacodi nâmica rege a parte concentraçãoefeito da interação e a far macocinética doseconcentração Holford e Sheiner 1981 Os processos farmacocinéticos de absorção distribuição e elimina ção determinam com que rapidez e por quanto tempo o fárma co aparecerá no órgãoalvo Os conceitos farmacodinâmicos de resposta máxima e sensibilidade determinam a magnitude do efeito em uma concentração particular ver Emáx e C50 Capítu lo 2 C50 também é conhecida como EC50 A Figura 31 ilustra uma hipótese fundamental da farmaco logia a saber a existência de uma relação entre o efeito benéfico ou tóxico de um fármaco e a sua concentração Essa hipótese tem sido documentada em relação a muitos fármacos como de monstrado nas colunas Concentraçãoalvo e Concentração tóxica na Tabela 31 A aparente falta dessa relação no caso de C A P Í T U L O alguns fármacos não enfraquece a hipótese básica mas indica a necessidade de se considerar o curso de tempo da concentração no sítio real do efeito farmacológico ver adiante O conhecimento da relação entre dose concentração e efeito permite que o médico leve em conta os vários aspectos patológicos e fisiológicos de um paciente em particular que o tornam diferente de um indivíduo médio na resposta a um de terminado fármaco Assim a importância da farmacocinética e da farmacodinâmica na assistência a pacientes baseiase na melhoria do efeito benéfico e na redução da toxicidade obtidas pela aplicação desses princípios fArmAcocinéticA A dose padrão de um fármaco baseiase em experimentos realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de absorver distribuir e eliminar o fármaco ver En saios clínicos IND e NDA no Capítulo 1 Essa dose não será adequada para todos os pacientes Vários processos fisiológicos p ex tamanho do corpo maturação da função de órgãos em 42 seÇÃo i Princípios básicos lactentes e patológicos p ex insuficiência cardíaca insufi ciência renal ditam o ajuste de doses em pacientes individuais Esses processos modificam parâmetros farmacocinéticos espe cíficos Os dois parâmetros básicos são depuração a medida da capacidade do corpo para eliminar o fármaco e volume de distribuição a medida do espaço aparente no corpo disponível para conter o fármaco Esses parâmetros estão ilustrados esque maticamente na Figura 32 na qual o volume dos recipientes em que os fármacos se difundem representa o volume de distri buição e o tamanho do fluxo de drenagem nas Figuras 32B e 32D representam a depuração Volume de distribuição O volume de distribuição V correlaciona a quantidade de fár maco no corpo à concentração do fármaco C no sangue ou no plasma 1 V Quantidade de fármaco no corpo C O V pode ser definido em relação ao sangue ao plasma ou à água fármaco não ligado conforme a concentração usada na equação 1 C Cb Cp ou Cu O V calculado a partir da equação 1 é um volume aparen te o que pode ser apreciado pela comparação dos volumes de distribuição de fármacos como digoxina ou cloroquina Tabe la 31 com alguns dos volumes físicos do corpo Tabela 32 O volume de distribuição pode exceder em muito qualquer vo lume físico no corpo pois é o volume aparentemente necessário para conter a quantidade de fármaco homogênea na concentra ção encontrada no sangue no plasma ou na água Os fármacos com V muito altos têm concentrações bem mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular isto é não são distribuídos de forma homogênea Os fármacos que são retidos dentro do compartimento vascular têm um volume mínimo de distribuição possível igual ao componente de san gue no qual estão distribuídos por exemplo 004 Lkg de peso corporal ou 28 L70 kg Tabela 32 no caso de um fármaco restrito ao compartimento plasmático Depuração Os princípios de depuração clearance de fármacos asseme lhamse aos conceitos de depuração da fisiologia renal A depu ração CL de um fármaco é o fator que prediz a velocidade de eliminação em relação à concentração do fármaco C 2 CL Velocidade de eliminação C A depuração como o volume de distribuição pode ser defi nida em relação ao sangue CLb ao plasma CLp ou não liga ção em água CLu a depender de onde e como a concentração é mensurada É importante observar o caráter aditivo da depuração A eliminação do fármaco do corpo pode envolver processos que ocorrem no rim pulmão fígado e outros órgãos Dividir a ve locidade de eliminação em cada órgão pela concentração de fár maco apresentada gera a depuração respectiva naquele órgão Entrada Distribuição Farmacocinética Eliminação Efeito farmacológico Resposta clínica Efetividade Farmacodinâmica Toxicidade Concentração do fármaco na circulação sistêmica Concentração do fármaco no sítio de ação Dose de fármaco administrada Fármaco em tecidos de distribuição Fármaco metabolizado ou excretado FiGurA 31 A relação entre dose e efeito pode ser separada em componentes farmacocinéticos doseconcentração e farmacodinâmicos concentraçãoefeito A concentração fornece a ligação entre farmacocinética e farmacodinâmica e é o foco da abordagem da concentração alvo à dosagem racional Os três processos primários da farmacocinética são entrada distribuição e eliminação CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 43 TABeLA 31 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para fármacos selecionados em adultos Ver Holford et al 2013 para parâmetros em neonatos e crianças Fármaco Disponibili dade oral F excreção urinária 1 Ligação ao plasma Depuração Lh70 kg2 Volume de distribuição L70 kg Meia vida h Concentração alvo Concentração tóxica Aciclovir 23 75 15 198 48 24 Ácido acetilsalicílico 68 1 49 39 11 025 Ácido salicílico 100 15 85 084 12 13 200 mgL 200 mgL Ácido valproico 100 2 93 0462 91 14 75 mgL 150 mgL Amicacina 98 4 546 19 23 10 mgL3 Amoxicilina 93 86 18 108 15 17 Ampicilina 62 82 18 162 20 13 Anfotericina 4 90 192 53 18 Atenolol 56 94 5 102 67 61 1 mgL Atropina 50 57 18 246 120 43 Captopril 65 38 30 504 57 22 50 ngmL Carbamazepina 70 1 74 534 98 15 6 mgL 9 mgL Cefalexina 90 91 14 18 18 09 Cefalotina 52 71 282 18 057 Ciclosporina 30 1 98 239 244 15 200 ngmL 400 ngmL Cimetidina 62 62 19 324 70 19 08 mgL Ciprofloxacino 60 65 40 252 130 41 Clonidina 95 62 20 126 150 12 1 ngmL Cloranfenicol 80 25 53 102 66 27 Clordiazepóxido 100 1 97 228 21 10 1 mgL Cloroquina 89 61 61 45 13000 214 20 ngmL 250 ngmL Clorpropamida 90 20 96 0126 68 33 Diazepam 100 1 99 162 77 43 300 ngmL Digoxina 70 67 25 9 500 39 1 ngmL 2 ngmL Diltiazem 44 4 78 504 220 37 Disopiramida 83 55 2 504 41 6 3 mgmL 8 mgmL Enalapril 95 90 55 9 40 3 05 ngmL Eritromicina 35 12 84 384 55 16 Etambutol 77 79 5 36 110 31 10 mgL Fenitoína 90 2 89 Dependente de conc5 45 Dependente de conc6 10 mgL 20 mgL Fenobarbital 100 24 51 0258 38 98 15 mgL 30 mgL Fluoxetina 60 3 94 402 2500 53 Furosemida 61 66 99 84 77 15 25 mgL Gentamicina 76 10 47 20 3 3 mgL3 Hidralazina 40 10 87 234 105 1 100 ngmL Imipramina 40 2 90 63 1600 18 200 ngmL 1 mgL Indometacina 98 15 90 84 18 24 1 mgL 5 mgL Labetalol 18 5 50 105 660 49 01 mgL continua 44 seÇÃo i Princípios básicos TABeLA 31 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para fármacos selecionados em adultos Continuação Fármaco Disponibili dade oral F excreção urinária 1 Ligação ao plasma Depuração Lh70 kg2 Volume de distribuição L70 kg Meia vida h Concentração alvo Concentração tóxica Lidocaína 35 2 70 384 77 18 3 mgL 6 mgL Lítio 100 95 0 15 55 22 07 mEqL 2 mEqL Metoprolol 38 10 11 63 290 32 25 ngmL Metotrexato 70 48 34 9 39 72 750 µMh45 950 µMh Metronidazol 99 10 10 54 52 85 4 mgL Midazolam 44 56 95 276 77 19 Morfina 24 8 35 60 230 19 15 ngmL Nifedipino 50 0 96 294 55 18 50 ngmL Nortriptilina 51 2 92 30 1300 31 100 ngmL 500 ngmL Paracetamol 88 3 0 21 67 2 15 mgL 300 mgL Petidina 52 12 58 72 310 32 05 mgL Piridostigmina 14 85 36 77 19 75 ngmL Prazosina 68 1 95 126 42 29 Procainamida 83 67 16 36 130 3 5 mgL 14 mgL Propranolol 26 1 87 504 270 39 20 ngmL Quinidina 80 18 87 198 190 62 3 mgL 8 mgL Ranitidina 52 69 15 438 91 21 100 ngmL Rifampicina 7 89 144 68 35 Sulfametoxazol 100 14 62 132 15 10 Tacrolimo 20 987 38 1338 28 10 mcgL Teofilina 96 18 56 28 35 81 10 mgL 20 mgL Terbutalina 14 56 20 144 125 14 2 ngmL Tetraciclina 77 58 65 72 105 11 Tobramicina 90 10 462 18 22 Tocainida 89 38 10 108 210 14 10 mgL Tolbutamida 93 0 96 102 7 59 100 mgL Trimetoprima 100 69 44 9 130 11 Tubocurarina 63 50 81 27 2 06 mgL Vancomicina 79 30 588 27 56 20 mgL3 Varfarina 93 3 99 0192 98 37 Verapamil 22 3 90 63 350 4 Zidovudina 63 18 25 618 98 11 1Pressupondose depuração de creatinina de 100 mLmin70 kg 2Convertese para mLmin multiplicandose o número determinado por 166 3Concentração média no estado de equilíbrio 4Áreaalvo sob a curva de concentraçãotempo depois de uma dose única 5Podese estimar a partir da medida de C usando CL VmáxKm C Vmáx 415 mgd Km 5 mgL Ver o texto 6Varia por causa da depuração dependente de concentração 7Ligado ao sangue total 8Baseado em sangue total padronizado para hematócrito 45 CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 45 Somadas essas depurações são iguais à depuração sistêmica total CLrim CLfígado CLoutros Velocidade de eliminaçãorim C C C 3a 3b 3c 3d Velocidade de eliminaçãofígado Velocidade de eliminaçãooutros CLsistêmica CLrim CLfígado CLoutros Os outros tecidos de eliminação incluem os pulmões e os sítios adicionais de metabolismo como sangue ou músculos Os dois sítios principais de eliminação de fármacos são os rins e o fígado A depuração de fármaco não modificado na uri na representa a depuração renal Dentro do fígado a eliminação de fármacos ocorre por meio de biotransformação do fármaco precursor em um ou mais metabólitos excreção do fármaco não modificado na bile ou ambas As vias de biotransformação são discutidas no Capítulo 4 Para a maioria dos fármacos a depuração é constante ao longo da variação de concentração encontrada em situações clínicas isto é a eliminação não é sa turável e a velocidade de eliminação do fármaco é diretamente proporcional à concentração recompondo a equação 2 Velocidade de eliminação CL C 4 A velocidade de eliminação é em geral designada como eliminação de primeira ordem Quando de primeira ordem a depuração pode ser estimada pelo cálculo da área sob a curva AUC area under the curve do perfil de tempoconcentração depois de uma dose A depuração é calculada a partir da dose dividida pela AUC Observe que essa é uma forma de cálculo conveniente não a definição de depuração A eliminação de capacidade limitada Para fármacos que exibem eliminação de capacidade limitada p ex fenitoína etanol a depuração varia de acordo com a Quantidade no sangue Sangue Tempo Quantidade no sangue Sangue 0 0 Tempo Volume extravascular Volume extravascular Sangue Quantidade no sangue 0 Tempo Quantidade no sangue 0 Tempo Sangue A B C D FiGurA 32 Modelos de distribuição e eliminação de fármacos O efeito de se adicionar fármaco ao sangue por injeção intravenosa rá pida é representado pela expulsão de uma quantidade conhecida do agente para dentro de uma proveta O curso do tempo da quantidade de fármaco na proveta é mostrado nos gráficos à direita No primeiro exemplo A não há movimento de fármaco para fora da proveta de modo que o gráfico mostra apenas uma elevação íngreme até o máximo seguida por um platô No segundo exemplo B uma via de eliminação está presente e o gráfico mostra um declínio lento depois de uma elevação abrupta até o máximo Como o nível de material na proveta cai a pressão dirigindo o processo de eliminação também cai e a inclinação da curva diminui Essa é uma curva de declínio ex ponencial No terceiro modelo C o fármaco colocado no primeiro compartimento sangue se equilibra rapidamente com o segundo compartimento volume extravascular e a quantidade de fármaco no sangue declina exponencialmente para um novo estado de equilí brio O quarto modelo D ilustra uma combinação mais realista do mecanismo de eliminação e equilíbrio extravascular O gráfico resul tante mostra uma fase de distribuição precoce seguida pela fase de eliminação mais lenta TABeLA 32 Volumes físicos em Lkg de peso corporal de alguns compartimentos corporais dentro dos quais fármacos podem ser distribuídos Compartimento e volume exemplos de fármacos água Água corporal total 06 Lkg1 Moléculas hidrossolúveis pequenas p ex etanol Água extracelular 02 Lkg Moléculas hidrossolúveis grandes p ex gentamicina Plasma 004 Lkg Moléculas proteicas grandes p ex anticorpos Gordura 02035 Lkg Moléculas altamente lipossolúveis p ex diazepam ossos 007 Lkg Certos íons p ex chumbo flúor 1Uma cifra média A água corporal total em uma pessoa magra poderia ser 07 Lkg em uma pessoa obesa 05 Lkg 46 seÇÃo i Princípios básicos concentração do fármaco obtida Tabela 31 A eliminação de capacidade limitada também é conhecida como de ordem mis ta saturável dependente de dose ou concentração não linear e eliminação de MichaelisMenten A maioria das vias de eliminação de fármacos ficará satura da se a dose e portanto a concentração forem suficientemente altas Quando o fluxo de sangue em um órgão não limita a eli minação ver adiante a relação entre velocidade de eliminação e concentração C é expressa matematicamente na equação 5 5 Velocidade de eliminação Vmáx C Km C Vmáx é a capacidade máxima de eliminação e Km a concen tração do fármaco na qual a velocidade de eliminação é 50 de Vmáx Em concentrações altas em relação à Km a velocidade de eliminação quase não depende da concentração um estado de eliminação de ordem pseudozero Se a velocidade de dosa gem excede a capacidade de eliminação o estado de equilíbrio não pode ser alcançado a concentração continuará subindo enquanto a administração da dose prosseguir Esse padrão de eliminação de capacidade limitada é importante para três fár macos de uso comum etanol fenitoína e ácido acetilsalicílico Depuração não tem significado real para fármacos com elimi nação de capacidade limitada e AUC não deve ser usada para calcular a depuração desses fármacos B eliminação dependente de fluxo Em contraste com a eliminação daqueles de capacidade limita da alguns fármacos são depurados de imediato pelo órgão res ponsável por sua eliminação de modo que em qualquer con centração clinicamente realista a maior parte do fármaco no sangue que faz a perfusão do órgão será eliminada na primeira passagem do fármaco através dele Assim a eliminação desses fármacos dependerá primeiro da sua velocidade de aporte ao órgão responsável pela eliminação Esses fármacos ver Tabe la 47 são considerados como de extração alta pois são qua se completamente extraídos do sangue pelo órgão O fluxo de sangue para o órgão é o principal determinante do aporte do fármaco mas a ligação a proteínas do plasma e a partição de células do sangue também são importantes para fármacos bas tante ligados que têm extração alta Meiavida Meiavida t12 é o tempo necessário para que a quantidade do fármaco se reduza à metade durante a eliminação ou durante uma infusão constante No caso mais simples e o mais útil no desenho de esquemas de fármacos o corpo pode ser con siderado como um compartimento único conforme ilustrado na Figura 32B de tamanho igual ao volume de distribuição V O tempo do curso do fármaco no corpo depende tanto do volume de distribuição como da depuração t12 07 V CL 6 Como a eliminação de fármacos pode ser descrita por um processo exponencial demonstrase que o tempo gasto pela di minuição em duas vezes é proporcional ao logaritmo natural de 2 A constante 07 na equação 6 é uma aproximação do logaritmo natural de 2 A meiavida é útil porque indica o tempo necessário para se atingir 50 do estado de equilíbrio ou para diminuir 50 das condições de equilíbrio depois de uma mudança na ve locidade de administração do fármaco A Figura 33 mostra o curso de tempo de acúmulo do fármaco durante uma infusão de velocidade constante e o curso de tempo de eliminação do fármaco depois da interrupção de uma infusão que já alcançou um estado de equilíbrio Estados mórbidos podem afetar ambos os parâmetros far macocinéticos primários relacionados de forma fisiológica o volume de distribuição e a depuração Uma mudança na meia vida não reflete necessariamente uma alteração na eliminação do fármaco Por exemplo pacientes com insuficiência renal crônica têm uma diminuição tanto da depuração renal como do volume de distribuição da digoxina o aumento de meiavida da digoxina não é tão grande como poderia ser esperado com base na alteração da função renal A diminuição do volume de distri buição devese à redução renal e da massa musculoesquelética e à consequente diminuição da ligação tecidual da digoxina à bomba de NaKATPase Muitos fármacos exibem farmacocinética de múltiplos compartimentos conforme ilustrado nas Figuras 32C e 32D Nessas condições a meiavida refletindo o acúmulo de fárma co conforme determinado na Tabela 31 será maior que a cal culada a partir da equação 6 Acúmulo de fármaco Sempre que há doses repetidas o fármaco se acumula no corpo até que pare sua administração Isso ocorre porque leva um tem po infinito teoricamente para se eliminar o total de uma dose Em termos práticos significa que se o intervalo de dosagem for mais curto do que quatro meiasvidas o acúmulo será detectável O acúmulo é inversamente proporcional à fração da dose perdida em cada intervalo de dosagem A fração perdida é 1 menos a fração remanescente logo antes da próxima dose 100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempo meiasvidas Eliminação Acúmulo Concentração plasmática do estado de equilíbrio FiGurA 33 O curso no tempo de acúmulo e eliminação de fárma co Linha sólida concentração plasmática que reflete o acúmulo de um fármaco durante uma velocidade constante de infusão do mes mo Cinquenta por cento da concentração em estado de equilíbrio são alcançados depois de uma meiavida 75 depois de duas meias vidas e mais de 90 depois de quatro meiasvidas Linha tracejada concentrações plasmáticas refletindo eliminação de fármaco depois da infusão em velocidade constante de um fármaco que alcançou o estado de equilíbrio Cinquenta por cento do fármaco se perde de pois de uma meiavida 75 depois de duas meiasvidas etc A regra prática de que quatro meiasvidas devem decorrer depois do início de um esquema de administração de um fármaco antes que sejam vistos efeitos completos baseiase na abordagem da curva de acumulação a mais de 90 da concentração final no estado de equilíbrio CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 47 A fração remanescente pode ser predita a partir do intervalo de dosagem e da meiavida Um índice de acúmulo conveniente é o fator de acumulação Fator de acumulação 1 Fração perdida em um intervalo de dosagem 1 1 Fração restante 7 Para um fármaco administrado uma vez em cada meiavida o fator de acumulação é 105 ou 2 O fator de acumulação indi ca a razão da concentração do estado de equilíbrio para aquela vista no mesmo tempo logo depois da primeira dose Assim as concentrações de pico após doses intermitentes no estado de equilíbrio são iguais à concentração de pico depois da primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação Biodisponibilidade A biodisponibilidade é definida como a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica logo depois da administração por qualquer via Tabela 33 A AUC da con centraçãotempo no sangue é proporcional à dose e à extensão de biodisponibilidade de um fármaco se sua eliminação é de primeira ordem Figura 34 Para uma dose intravenosa pre sumese que a biodisponibilidade seja igual à unidade No caso de um fármaco administrado por via oral a biodisponibilidade pode ser menor que 100 por duas razões principais extensão incompleta da absorção através da parede intestinal e elimina ção na primeira passagem pelo fígado ver adiante A extensão da absorção Depois da administração oral um fármaco pode ser absorvido de forma incompleta por exemplo somente 70 de uma dose de digoxina alcança a circulação sistêmica Isso se deve sobretudo à falta de absorção do intestino Outros fármacos são demasiados hidrofílicos p ex atenolol ou lipofílicos p ex aciclovir para serem absorvidos com facilidade e sua baixa biodisponibilidade também se deve à absorção incompleta Se muito hidrofílico o fármaco não pode atravessar a membrana lipídica celular se li pofílico demais o fármaco não é solúvel o bastante para cruzar a camada de água adjacente à célula Fármacos podem não ser ab sorvidos por causa de um transportador inverso associado com glicoproteínaP Esse processo bombeia ativamente o fármaco para fora de células da parede intestinal de volta para o lúmen do intestino A inibição da glicoproteínaP e do metabolismo da parede intestinal por exemplo por suco de pomelo ou toranja grapefruit pode se associar a um aumento substancial da ab sorção do fármaco B eliminação de primeira passagem Após a absorção através da parede intestinal o sangue da veia porta leva o fármaco ao fígado antes da entrada na circulação sistêmica Um fármaco pode ser metabolizado na parede intes tinal p ex pelo sistema enzimático CYP3A4 ou mesmo no sangue da porta porém mais comumente é o fígado o respon sável pelo metabolismo antes de o fármaco atingir a circulação sistêmica Além disso o fígado pode excretar o fármaco na bile Qualquer desses sítios contribui para a redução da biodisponi bilidade e o processo geral é conhecido como eliminação de primeira passagem O efeito da eliminação hepática na primei ra passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como a ra zão de extração ER ER CLfígado Q 8a onde Q é o fluxo sanguíneo hepático normalmente cerca de 90 Lh em uma pessoa que pesa 70 kg A biodisponibilidade sistêmica do fármaco F pode ser previs ta a partir da extensão de absorção f e da razão de extração ER F f 1 ER 8b TABeLA 33 Vias de administração biodisponibilidade e características gerais Via Biodisponibi lidade Características Intravenosa IV 100 por definição A de início mais rápido Intramuscular IM 75 a 100 Grandes volumes frequentemente factíveis pode ser dolorosa Subcutânea SC 75 a 100 Volumes menores que IM pode ser dolorosa Oral VO 5 a 100 A mais conveniente o efeito de primeira passagem pode ser importante Retal VR 30 a 100 Efeito de primeira passagem menor do que a oral Inalatória 5 a 100 Frequentemente de início muito rápido Transdérmica 80 a 100 Geralmente de absorção muito lenta usada por ausência de efeito de primeira passagem duração de ação prolongada Concentração do fármaco no sangue A Fármaco rápida e completamente disponível C Fármaco completamente disponível mas apenas metade da velocidade de A B Somente metade da disponibilidade de A mas velocidade igual a A CA Tempo A B C FiGurA 34 Curvas de concentraçãotempo no sangue ilustrando como mudanças na velocidade de absorção e extensão da biodis ponibilidade podem influenciar tanto a duração da ação como a efe tividade da mesma dose total de um fármaco administrado em três formulações diferentes A linha tracejada indica a concentraçãoalvo CA do fármaco no sangue 48 seÇÃo i Princípios básicos Um fármaco como a morfina é absorvido quase que por completo f 1 de modo que a perda no intestino é irrisória Contudo a razão de extração hepática para morfina é a depu ração da morfina 60 Lh70 kg dividida pelo fluxo sanguíneo hepático 90 Lh70 kg ou 067 Portanto esperase que sua biodisponibilidade oral 1 ER seja em torno de 33 o que está perto do valor observado Tabela 31 Velocidade de absorção A distinção entre velocidade e extensão de absorção é mostrada na Figura 34 A velocidade de absorção é determinada pelo sítio de administração e pela formulação do fármaco Tanto a veloci dade de absorção como a extensão do influxo podem influenciar a efetividade clínica de um fármaco Para as três formas diferen tes de dosagem ilustradas na Figura 34 esperamse diferenças na intensidade do efeito clínico A dosagem da formulação B necessitaria do dobro da dose para atingir concentrações sanguí neas equivalentes às da dosagem da formulação A Diferenças na velocidade de absorção podem se tornar importantes para fár macos dados como dose única como um hipnótico usado para induzir o sono Nesse caso o fármaco da formulação de dosagem A atingiria sua concentraçãoalvo mais cedo do que o fármaco da formulação de dosagem C as concentrações de A também alcan çariam um nível mais alto e permaneceriam acima da concentra çãoalvo por um período mais longo Em um esquema de doses múltiplas as formulações de dosagem A e C gerariam as mesmas concentrações médias de nível sanguíneo embora a formulação de dosagem A viesse a mostrar concentrações máximas um tanto maiores e concentrações mínimas mais baixas Dizse que o mecanismo de absorção de um fármaco é de ordem zero quando a velocidade não depende da quantidade do fármaco remanescente no intestino por exemplo quando ela é determinada pela velocidade de esvaziamento gástrico ou por uma formulação medicamentosa de liberação controlada Em contraste quando a dose é dissolvida em fluidos gastrin testinais a velocidade de absorção geralmente é proporcional à concentração gastrintestinal e dita de primeira ordem razão de extração e efeito de primeira passagem A depuração sistêmica não é afetada pela biodisponibilidade Entretanto a depuração pode afetar muito a extensão da dis ponibilidade porque determina a razão de extração equação 8a É claro que concentrações sanguíneas terapêuticas ainda podem ser alcançadas pela via de administração oral se admi nistradas doses maiores Entretanto neste caso as concentra ções dos metabólitos do fármaco serão maiores em comparação com as que ocorreriam após administração intravenosa A lido caína e o verapamil são usados para tratar arritmias cardíacas e têm biodisponibilidade menor do que 40 mas a lidocaína nunca é dada por via oral pois acreditase que seus metabólitos contribuam para toxicidade no sistema nervoso central Outros fármacos que são altamente extraídos pelo fígado incluem a morfina ver acima isoniazida propranolol e vários antide pressivos tricíclicos Tabela 31 Fármacos com razões de extração altas mostram variações marcantes de biodisponibilidade entre indivíduos por causa de diferenças de função hepática e fluxo sanguíneo Essas dife renças podem explicar parte da variação em concentrações de fármaco que ocorre entre indivíduos que receberam doses simi lares Para fármacos altamente extraídos pelo fígado os sítios de derivação hepática de eliminação p ex na cirrose hepá tica com shunt portossistêmico resultam em aumentos subs tanciais da disponibilidade do fármaco ao passo que fármacos pouco extraídos pelo fígado para os quais a diferença entre a concentração de entrada e saída do fármaco é pequena a de rivação do sangue que passa pelo fígado causa pouca alteração na disponibilidade Os fármacos na Tabela 31 que são pouco extraídos pelo fígado incluem varfarina diazepam fenitoína teofilina tolbutamida e clorpropamida Vias alternativas de administração e efeito de primeira passagem Há vários motivos para as diferentes vias de administração utilizadas na medicina clínica Tabela 33 por conveniência p ex oral para maximizar a concentração no sítio de ação e minimizála em outros locais p ex tópica para prolongar a duração da absorção do fármaco p ex transdérmica ou para evitar o efeito de primeira passagem O efeito da primeira passagem hepática pode ser evitado em grande extensão pelo uso de comprimidos sublinguais e preparados transdérmicos e em menor extensão pelo uso de supositórios retais A absorção sublingual propicia acesso dire to às veias sistêmicas não portais A via transdérmica oferece a mesma vantagem Fármacos absorvidos de supositórios no reto inferior entram em vasos que drenam para a veia cava inferior contornando assim o fígado Entretanto os supositórios ten dem a se mover para cima para uma região onde predominam veias que levam ao fígado Assim só se pode presumir que 50 de uma dose retal contorne o fígado Embora fármacos administrados por inalação contornem o efeito da primeira passagem hepática o pulmão também pode servir como um sítio de perda na primeira passagem por excre ção e possivelmente metabolismo para fármacos administra dos por vias não gastrintestinais parenterais o curso do temPo no efeito de fármAcos Os princípios da farmacocinética discutidos neste capítulo e os da farmacodinâmica discutidos no Capítulo 2 e em Holford e Sheiner 1981 fornecem um arcabouço para a compreensão do curso do tempo no efeito do fármaco efeitos imediatos No caso mais simples os efeitos dos fármacos estão diretamen te relacionados com as concentrações plasmáticas mas isso não significa necessariamente que os efeitos são paralelos ao curso do tempo das concentrações Como a relação entre concentra ção do fármaco e efeito não é linear lembrar o modelo Emáx descrito no Capítulo 2 o efeito em geral não é linearmente proporcional à concentração Considere o efeito de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ECA como o enalapril sobre a ECA A meiavi da do enalapril é de cerca de 3 horas Depois de uma dose oral de 10 mg o pico de concentração plasmática em 3 horas fica em torno de 64 ngmL O enalapril geralmente é administrado uma vez por dia de modo que sete meiasvidas decorrerão do tempo do pico de concentração ao fim do intervalo de doses A concentração de enalapril após cada meiavida e a exten são correspondente da inibição da ECA são mostradas na CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 49 Figura 35 A extensão da inibição da ECA é calculada utilizan do o modelo Emáx em que Emáx a extensão máxima da inibição é de 100 e a C50 a concentração do fármaco que produz 50 do efeito máximo é cerca de 1 ngmL As concentrações plasmáticas de enalapril mudam por um fator de 16 ao longo das primeiras 12 horas quatro meiasvi das depois do pico mas a inibição de ECA só diminuiu 20 Como as concentrações ao longo desse tempo são muito altas em relação à C50 o efeito sobre ECA é quase constante Depois de 24 horas a ECA ainda está inibida em 33 Isso explica por que um fármaco com meiavida curta pode ser administrado em dose única diária e ainda assim manter seu efeito ao longo do dia O fatorchave é uma concentração inicial alta em relação à C50 Mesmo que a concentração plasmática em 24 horas seja menor do que 1 de seu pico essa concentração baixa ainda é metade da C50 A dosagem uma vez por dia é comum para fár macos com efeitos adversos mínimos relacionados com picos de concentração que agem sobre as enzimas p ex inibidores da ECA ou competem nos receptores p ex propranolol Quando as concentrações estão em uma faixa entre quatro vezes e um quarto da C50 o curso no tempo do efeito é essen cialmente uma função linear do tempo Leva quatro meiasvi das para concentrações caírem de um efeito de 80 para 20 de Emáx 15 do efeito se perdem a cada meiavida ao longo dessa faixa de concentração Em concentrações abaixo de um quarto da C50 o efeito se torna quase diretamente proporcio nal à concentração e o curso no tempo do efeito do fármaco acompanha o declínio exponencial da concentração Somente quando a concentração é baixa em relação à C50 o conceito de uma meiavida do efeito do fármaco tem algum significado efeitos retardados As alterações nos efeitos dos fármacos com frequência são retar dadas em relação a mudanças de concentração plasmática Esse retardo pode refletir o tempo necessário para que o fármaco se dis tribua do plasma para o sítio de ação Esse será o caso para quase todos os fármacos O retardo devido à distribuição é um fenômeno farmacocinético que pode ser responsável por atrasos de poucos minutos Esse processo de distribuição pode ser responsável pelo curto retardo de efeitos após injeção intravenosa rápida de agentes ativos no sistema nervoso central SNC como o tiopental Alguns fármacos ligamse estreitamente a receptores e é a meiavida da dissociação que determina o atraso no efeito por exemplo para a digoxina Observe que é o processo de disso ciação que controla o tempo até o equilíbrio do receptor Esse é o mesmo princípio do processo de eliminação controlando o tempo para acúmulo ao estado de equilíbrio com uma velocida de de infusão constante ver Figura 33 Uma razão comum para efeitos mais retardados de fárma cos principalmente aqueles que levam muitas horas ou mesmo dias para ocorrer é a reposição lenta de uma substância fisio lógica que esteja envolvida na expressão do efeito do fármaco Por exemplo a varfarina funciona como um anticoagulante pela inibição da vitamina K epoxidase no fígado A ação da varfari na ocorre com rapidez e a inibição da enzima correlacionase com as concentrações plasmáticas do fármaco O efeito clínico da varfarina por exemplo pela International Normalized Ratio INR razão normalizada internacional reflete uma diminuição na concentração do complexo protrombínico dos fatores da co agulação A inibição da vitamina K epoxidase diminui a síntese desses fatores de coagulação mas o complexo tem uma meia vida longa cerca de 14 horas e é essa meiavida que determina quanto tempo leva para que a concentração dos fatores de coa gulação atinja um novo estado de equilíbrio e para que um efeito do fármaco reflita a concentração plasmática média da varfarina efeitos cumulativos Alguns efeitos de fármacos estão mais relacionados com a ação cumulativa do que a uma ação reversível com rapidez A toxi cidade renal dos antibióticos aminoglicosídeos p ex genta micina é maior quando eles são administrados como infusão constante do que com dosagem intermitente Acreditase que é o acúmulo de aminoglicosídeo no córtex renal que causa a lesão nos rins Embora ambos os esquemas de dosagem produzam a mesma concentração média em estado de equilíbrio o esquema de doses intermitentes leva a concentrações de pico muito mais altas que saturam um mecanismo de captação no córtex as sim o acúmulo total do aminoglicosídeo é menor A diferença em toxicidade é uma consequência previsível dos diferentes pa drões de concentração e do mecanismo de captação saturável O efeito de muitos fármacos utilizados para tratamento do cân cer também reflete uma ação cumulativa por exemplo a extensão da ligação de um fármaco ao DNA é proporcional à concentração do fármaco e em geral irreversível O efeito sobre o crescimento de tumores é portanto uma consequência da exposição cumula tiva ao fármaco Medidas da exposição cumulativa como a AUC propiciam um meio de se individualizar o tratamento A AbordAgem de concentrAçÃo AlVo PArA o desenho de um esquemA de dosAgem rAcionAl Um esquema racional de dosagem baseiase no pressuposto de que há uma concentraçãoalvo que produzirá o efeito tera pêutico desejado Pela consideração dos fatores farmacociné ticos que determinam a relação doseconcentração é possível 100 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 Conc Efeito FiGurA 35 Curso do tempo horas das concentrações e efeitos de inibidor da ECA A linha azul mostra as concentrações plasmáticas de enalapril em nanogramas por mililitro depois de uma dose única oral A linha vermelha indica a porcentagem de inibição de seu alvo a ECA Observe as formas diferentes do curso no tempo da concen tração diminuindo exponencialmente e o curso no tempo do efeito diminuindo linearmente em sua porção central 50 seÇÃo i Princípios básicos individualizar o esquema de doses para obtenção da concen traçãoalvo As faixas de concentração efetiva mostradas na Tabela 31 constituem um guia das concentrações mensuradas quando pacientes estão sendo efetivamente tratados A con centraçãoalvo inicial em geral é escolhida a partir da extremi dade mais baixa dessa faixa Em alguns casos a concentração alvo também depende do objetivo terapêutico específico por exemplo o controle da fibrilação atrial pela digoxina com fre quência requer uma concentraçãoalvo de 2 ngmL ao passo que a insuficiência cardíaca geralmente é controlada de modo adequado com uma concentraçãoalvo de 1 ngmL Dose de manutenção Na maioria das situações clínicas os fármacos são administra dos de maneira a manter um estado de equilíbrio do fármaco no corpo ou seja em cada dose só se dá fármaco suficiente para repor o eliminado desde a dose precedente Assim o cál culo da dose de manutenção apropriada é um objetivo primá rio A depuração é o termo farmacocinético mais importante a ser considerado na definição de um esquema de dosagem ra cional para o estado de equilíbrio No estado de equilíbrio ee a velocidade de administração velocidade in deve ser igual à velocidade de eliminação velocidade out A substituição da concentraçãoalvo CA para a concentração C na equação 4 prediz a velocidade da dosagem de manutenção 9 Velocidade de administraçãoee Velocidade de eliminaçãoee CL CA Assim se a concentraçãoalvo desejada é conhecida a de puração CL naquele paciente determina a velocidade de ad ministração Se o fármaco é dado por uma via que tem uma biodisponibilidade menor do que 100 então a velocidade de administração predita pela equação 9 deve ser modificada Para administração oral Foral Velocidade de administraçãooral Velocidade de dosagem 10 Se forem dadas doses intermitentes a dose de manutenção é calculada a partir de Dose de manutenção Velocidade de administração Intervalo da administração 11 Ver Quadro Exemplo cálculos da dose de manutenção Observe que a concentração em estado de equilíbrio obti da por infusão contínua ou a concentração média após dosa gem intermitente depende apenas da depuração O volume de distribuição e a meiavida não precisam ser conhecidos para se determinar a concentração plasmática média esperada a partir de uma velocidade de administração ou para predizer a veloci dade de administração para uma concentraçãoalvo desejada A Figura 36 mostra que em intervalos de dosagem diferentes as curvas de tempo de concentração têm valores máximo e mínimo diferentes mesmo que o nível médio seja sempre de 10 mgL Estimativas de velocidade de administração e concentra ções médias em estado de equilíbrio que podem ser calcula das usando a depuração não dependem de qualquer modelo farmacocinético específico Em contraste a determinação das concentrações máxima e mínima em estado de equilíbrio re querem premissas adicionais sobre o modelo farmacocinético O fator de acumulação equação 7 pressupõe que o fármaco segue um modelo de corpo com um só compartimento Figu ra 32B e a previsão do pico de concentração presume que a velocidade de absorção é muito mais rápida do que a velocidade de eliminação Para o cálculo da estimativa de concentrações máxima e mínima em uma situação clínica essas premissas ge ralmente são razoáveis Dose de ataque Quando o tempo para se alcançar um estado de equilíbrio é apreciável como no caso de fármacos com meiasvidas longas talvez seja desejável administrar uma dose de ataque que eleve de imediato a concentração do fármaco no plasma para a con centraçãoalvo Teoricamente apenas a quantidade da dose de ataque precisa ser calculada não a velocidade de sua adminis tração e para uma primeira aproximação é assim O volume exemplo cálculos da dose de manutenção Uma concentraçãoalvo de teofilina no plasma de 10 mgL é desejada para aliviar a asma brônquica aguda em um paciente Se o paciente não é fumante e apresenta estado normal exceto pela asma podese usar a depuração média apresentada na Ta bela 31 isto é 28 Lh70 kg Visto que o fármaco será adminis trado como uma infusão intravenosa F 1 Velocidade de administração CL CA 28 Lh70 kg 10 mgL 28 mgh70 kg Portanto neste paciente a velocidade de administração se ria 28 mgh70 kg Se o ataque de asma for aliviado o médico pode manter esse nível plasmático usando teofilina oral dada a cada 12 ho ras usando uma formulação de liberação prolongada para se aproximar de uma infusão intravenosa contínua De acordo com a Tabela 31 a Foral é 096 Quando o intervalo de dosagem for 12 horas o tamanho de cada dose de manutenção seria Dose de manutenção F 12 horas 28 mgh 096 350 mg Velocidade de administração Intervalo das doses Um tamanho de comprimido ou cápsula próximo da dose ideal de 350 mg seria então prescrito a intervalos de 12 horas Se um intervalo de doses de 8 horas fosse usado a dose ideal seria 233 mg e se o fármaco fosse dado uma vez por dia a dose seria de 700 mg Na prática F poderia ser omitida do cálculo já que é tão próxima de 1 CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 51 de distribuição V é o fator de proporcionalidade que correla ciona a quantidade total de fármaco no corpo à concentração se uma dose de ataque deve alcançar a concentraçãoalvo CA então a partir da equação 1 Quantidade no corpo Dose de ataque imediatamente em seguida à dose de ataque V CA 12 No exemplo da teofilina dado no Quadro Exemplo cál culos da dose de manutenção a dose de ataque seria 350 mg 35 L 10 mgL para uma pessoa de 70 kg Na maioria dos fármacos a dose de ataque pode ser administrada uma única vez pela via escolhida Até aqui desconsiderouse o fato de que alguns fármacos seguem uma farmacocinética mais complexa de compartimen tos múltiplos como o processo de distribuição ilustrado pelo modelo de dois compartimentos na Figura 32 Isso se justifica na maioria dos casos entretanto em alguns a fase de distribui ção não pode ser ignorada particularmente em conexão com o cálculo de doses de ataque Se a velocidade de absorção é rápida em relação à distribuição p ex sempre verdadeiro na admi nistração intravenosa rápida a concentração do fármaco no plasma que resulta de uma dose de ataque apropriada cal culada a partir do volume de distribuição aparente pode no início ser mais alta do que o desejado É possível que ocorra toxicidade grave ainda que de forma transitória Isso é de es pecial relevância por exemplo na administração de fármacos antiarrítmicos como a lidocaína quando pode acontecer uma resposta tóxica quase imediata Assim embora a estimativa da quantidade de uma dose de ataque esteja bastante correta a ve locidade de administração às vezes é decisiva na prevenção de concentrações excessivas do fármaco e a administração lenta de um fármaco intravenoso ao longo de minutos em vez de segundos é quase sempre uma prática prudente Quando doses intermitentes são dadas a dose de ataque cal culada a partir da equação 12 só atinge a concentração média de estado de equilíbrio e não se equipara à concentraçãopico de estado de equilíbrio Figura 36 Para se equiparar à con centraçãopico no estado de equilíbrio a dose de ataque pode ser calculada a partir da equação 13 Dose de ataque Dose de manutenção Fator de acumulação 13 interVençÃo nA concentrAçÃoAlVo APlicAçÃo dA fArmAcocinéticA e dA fArmAcodinÂmicA À indiViduAlizAçÃo de doses Os princípios básicos já delineados podem ser aplicados à in terpretação de medidas clínicas de concentração do fármaco com base nas três principais variáveis farmacocinéticas absor ção depuração e volume de distribuição e a variável derivada meiavida Além disso pode ser necessário considerar duas va riáveis farmacodinâmicas o efeito máximo atingível no tecido alvo e a sensibilidade do tecido ao fármaco Doenças podem modificar todos esses parâmetros e a capacidade de prever o efeito de estados mórbidos sobre parâmetros farmacocinéticos é importante para o ajuste apropriado da dosagem nesses casos Ver Quadro A estratégia da concentraçãoalvo Variáveis farmacocinéticas A entrada A quantidade de fármaco que entra no corpo depende da ade são do paciente ao esquema prescrito e da velocidade e extensão da transferência do sítio de administração para o sangue Dose excessiva e subdosagem em relação à dosagem pres crita ambas aspectos de falta de adesão com frequência são detectadas por mensurações de concentração quando obtidos 0 0 16 10 15 24 20 25 32 8 5 40 48 56 64 72 80 88 96 Concentração plasmática mgL Tempo h FiGurA 36 Relação entre frequência de administração e concentrações plasmáticas máxima e mínima quando se deseja um nível de teofili na no plasma de 10 mgL em estado de equilíbrio A linha negra que se eleva suavemente mostra a concentração plasmática alcançada com uma infusão intravenosa de 28 mgh As doses para administração a cada 8 horas linha laranja são de 224 mg para administração a cada 24 horas linha azul 672 mg Em cada um dos três casos a concentração média no plasma em estado de equilíbrio é de 10 mgL 52 seÇÃo i Princípios básicos desvios grosseiros dos valores esperados Se for verificado que a adesão é adequada anormalidades de absorção no intestino delgado podem ser a causa de concentrações anormalmente baixas Variações na extensão de biodisponibilidade raramente são causadas por irregularidades na manufatura da formulação particular do fármaco O mais comum é que variações de bio disponibilidade se devam ao metabolismo durante a absorção B Depuração Depuração anormal pode ser prevista quando há uma deficiên cia importante da função dos rins fígado ou coração A depu ração de creatinina consiste em um indicador quantitativo útil da função renal De modo inverso a depuração de fármacos pode ser um indicador útil das consequências funcionais da insufi ciência cardíaca renal ou hepática frequentemente com precisão maior do que achados clínicos ou outros exames de laboratório Por exemplo quando a função renal está mudando de modo rápido a estimativa da depuração de antibióticos ami noglicosídeos pode ser um indicador mais acurado da filtração glomerular do que a creatinina sérica Tem se mostrado que a doença hepática reduz a depura ção e prolonga a meiavida de muitos fármacos Contudo para vários outros fármacos que são eliminados por processos he páticos nenhuma alteração da depuração ou da meiavida tem sido observada com doença hepática similar Isso reflete o fato de que a doença hepática nem sempre afeta a depuração he pática intrínseca No presente não há um marcador confiável da função hepática de metabolização de fármacos que possa ser utilizado para predizer alterações da depuração hepática de modo análogo à depuração de creatinina como um marcador da depuração renal de fármacos C Volume de distribuição O volume de distribuição aparente reflete um balanço entre li gação a tecidos que diminui a concentração plasmática e torna maior o volume aparente e ligação a proteínas do plasma que aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente menor Mudanças na ligação tecidual ou na plasmática podem alterar o volume de distribuição aparente determinado a partir de mensurações da concentração no plasma As pessoas mais ido sas têm uma diminuição relativa da massa muscular esquelética e tendem a apresentar um volume aparente menor de distribuição da digoxina que se liga a proteínas de músculos O volume de distribuição pode ser superestimado em pacientes obesos se ba seado no peso corporal e o fármaco não penetrar bem em tecidos adiposos como é o caso da digoxina Em contraste a teofilina tem um volume de distribuição semelhante àquele da água corporal total O tecido adiposo tem quase tanta água como outros tecidos de modo que o volume total aparente de distribuição da teofilina é proporcional ao peso corporal mesmo em pacientes obesos O acúmulo anormal de líquido edema ascite derrame pleural pode aumentar bastante o volume de distribuição de fármacos como a gentamicina que são hidrofílicos e têm volu mes de distribuição pequenos D Meiavida As diferenças entre depuração e meiavida são importantes na definição dos mecanismos subjacentes para o efeito de um estado mórbido sobre a disposição de fármacos Por exemplo a meiavida do diazepam aumenta com a idade do paciente Quando se relaciona a depuração à idade verificase que a de puração desse fármaco não muda com a idade A meiavida crescente do diazepam de fato resulta de alterações do volume de distribuição com a idade os processos metabólicos respon sáveis pela eliminação do fármaco são muito constantes Variáveis farmacodinâmicas A efeito máximo Todas as respostas farmacológicas devem ter um efeito máximo Emáx Não importa o quão alta seja a concentração do fármaco alcançase um ponto além do qual nenhum incremento adicio nal de reposta é obtido Se o aumento da dose no caso de um paciente particular não levar a uma resposta clínica adicional é possível que o efei to máximo tenha sido alcançado O reconhecimento do efeito máximo é útil para evitar aumentos ineficazes de dose com o consequente risco de toxicidade B sensibilidade A sensibilidade do órgãoalvo à concentração de fármacos é refle tida pela concentração necessária para produzir 50 do efeito má ximo a C50 Detectase a sensibilidade diminuída ao fármaco por meio da mensuração de suas concentrações que costumam estar associadas à resposta terapêutica em um paciente que não tenha respondido Isso pode resultar de fisiologia anormal a hiperpo tassemia por exemplo diminui a capacidade de resposta à digoxi na ou de antagonismo farmacológico os bloqueadores de canal de cálcio por exemplo dificultam a resposta inotrópica à digoxina A sensibilidade aumentada a um fármaco geralmente é si nalizada por respostas exageradas a doses pequenas ou mode radas A natureza farmacodinâmica dessa sensibilidade pode ser confirmada pela mensuração de concentrações do fármaco baixas em relação ao efeito observado A estratégia da concentraçãoalvo O reconhecimento do papel essencial da concentração em ligar farmacocinética e farmacodinâmica leva naturalmente à estratégia de concentraçãoalvo Princípios de farmacodi nâmica são usados para se prever a concentração necessária a fim de se conseguir um grau particular de efeito terapêu tico Essa concentraçãoalvo pode então ser obtida pelo uso de princípios farmacocinéticos para se chegar a um esquema de dosagem adequado Holford 1999 A estratégia de con centraçãoalvo é um processo para otimizar a dose em um indivíduo com base em uma resposta substituta mensurada como a concentração do fármaco 1 Escolher a concentraçãoalvo CA 2 Predizer o volume de distribuição V e a depuração CL com base em valores da populaçãopadrão p ex Tabela 31 com ajustes para fatores como peso e fun ção renal 3 Dar uma dose de ataque ou de manutenção calculada a partir de CA V e CL 4 Mensurar a resposta do paciente e a concentração do fármaco 5 Revisar V eou CL com base na concentração mensurada 6 Repetir as etapas 3 a 5 ajustando a dose prevista para se conseguir a CA CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 53 interPretAçÃo dAs mensurAções de concentrAçÃo de fármAcos Depuração A depuração é o fator isolado mais importante na determinação de concentrações de fármacos A interpretação de mensurações de concentrações de fármacos depende de um entendimento claro de três fatores que influenciam a depuração a dose o flu xo sanguíneo orgânico e a função intrínseca do fígado ou dos rins Cada um desses fatores deve ser considerado ao se inter pretar a depuração estimada a partir de uma mensuração de concentração de fármaco Também devese reconhecer que mudanças na ligação a proteínas podem levar os descuidados a acreditar que há uma alteração da depuração quando de fato a eliminação do fár maco não está alterada ver Quadro Ligação a proteínas plas máticas ela é importante Eis os fatores que afetam a ligação a proteínas 1 Concentração de albumina fármacos como fenitoína sa licilatos e disopiramida são bastante ligados à albumina do plasma Os níveis de albumina são baixos em muitos esta dos mórbidos resultando em concentrações totais do fár maco mais baixas 2 Concentração de α1glicoproteína ácida a α1glicoproteína ácida é uma proteína de ligação importante com sítios de ligação para fármacos como quinidina lidocaína e propra nolol Está aumentada em distúrbios inflamatórios agudos e causa alterações relevantes na concentração plasmática to tal desses fármacos embora a eliminação do fármaco esteja inalterada 3 Ligação a proteínas limitada pela capacidade a ligação de fármacos a proteínas plasmáticas é limitada pela capacidade As concentrações terapêuticas de salicilatos e prednisolona mostram ligação a proteínas dependente da concentração Como a concentração de fármaco não ligado é determina da pela velocidade de administração e depuração que não está alterada no caso desses fármacos de baixa razão de ex tração pela ligação a proteínas aumentos da velocidade de administração causam modificações correspondentes na concentração não ligada importantes quanto à farma codinâmica Em contrapartida a concentração do fármaco aumentará com menos rapidez do que a velocidade de ad ministração sugeriria quando a ligação a proteínas se apro xima da saturação em concentrações mais altas 4 Ligação a eritrócitos Fármacos como ciclosporina e tacro limo ligamse extensamente dentro de eritrócitos Em geral concentrações no sangue total são dosadas e são cerca de 50 vezes mais altas do que a concentração plasmática Uma di minuição da concentração de eritrócitos refletida no hema tócrito causará uma queda na concentração do sangue total sem uma mudança em concentrações farmacologicamente ativas A padronização de concentrações a um hematócrito padrão ajuda a interpretar a relação concentraçãoefeito Histórico da administração Um histórico acurado da administração é essencial caso se de seje obter o valor máximo da mensuração de concentração do fármaco De fato se um histórico da administração é desconhe cido ou incompleto a mensuração da concentração de fármaco perde todo o valor preditivo Momento da coleta para a mensuração da concentração As informações sobre a velocidade e extensão da absorção de um fármaco em um paciente individual raramente têm grande importância clínica Entretanto a absorção em geral ocorre du rante as primeiras 2 horas após a administração de uma dose de fármaco e varia de acordo com a ingestão de alimentos postura e atividade Portanto é importante que se evite coletar sangue Ligação a proteínas plasmáticas ela é importante A ligação às proteínas plasmáticas com frequência é menciona da como um fator que desempenha função em farmacocinéti ca farmacodinâmica e interações medicamentosas Entretanto não há exemplos clinicamente relevantes de alterações na dis posição ou efeitos de fármacos que possam ser atribuídos com clareza a mudanças na ligação a proteínas do plasma Benet e Hoener 2002 A ideia de aumento da concentração de fármaco não ligado e o seu efeito e talvez de produção de toxicidade se um fármaco fosse deslocado de proteínas plasmáticas pa rece um mecanismo simples e óbvio Infelizmente essa teoria simples apropriada para um tubo de ensaio não funciona no corpo que é um sistema aberto capaz de eliminar o fármaco não ligado Em primeiro lugar uma mudança aparentemente drásti ca na fração não ligada de 1 para 10 libera menos de 5 da quantidade total de fármaco no corpo para o componente não ligado porque menos de um terço do fármaco no corpo se liga a proteínas do plasma mesmo nos casos mais extremos p ex varfarina O fármaco deslocado da proteína plasmática se dis tribui em todo o volume de distribuição de modo que um au mento de 5 na quantidade de fármaco não ligado no corpo produz no máximo um aumento de 5 do fármaco não ligado farmacologicamente ativo no sítio de ação Em segundo lugar quando a quantidade de fármaco não ligado ao plasma aumenta a velocidade de eliminação cresce se a depuração não ligada estiver inalterada depois de quatro meiasvidas a concentração não ligada retorna a seu valor pré vio de estado de equilíbrio Quando interações medicamento sas associadas ao deslocamento da ligação a proteínas e efeitos clinicamente importantes foram estudados constatouse que o fármaco deslocador é também um inibidor da depuração e é a alteração na depuração do fármaco não ligado o mecanismo relevante que explica a interação A importância clínica da ligação a proteínas plasmáticas é somente ajudar na interpretação de concentrações mensuradas do fármaco Quando as proteínas plasmáticas estão mais baixas do que o normal a concentração total do fármaco é mais baixa mas concentrações não ligadas não são afetadas 54 seÇÃo i Princípios básicos até que a absorção esteja completa cerca de 2 horas depois de uma dose oral Tentativas para mensurar picos de concentra ção logo depois da administração oral geralmente são malsu cedidas e comprometem a validade da mensuração pois não se pode ter certeza de que a absorção foi completa Alguns fármacos como a digoxina e o lítio levam várias ho ras para se distribuir aos tecidos Amostras de digoxina devem ser coletadas pelo menos 6 horas depois da última dose e de lítio logo antes da próxima dose geralmente 24 horas depois da última Os aminoglicosídeos se distribuem muito rapida mente mas ainda assim é prudente esperar 1 hora depois de aplicada a dose antes de se coletar uma amostra A depuração é estimada a partir da velocidade de adminis tração e da concentração média em estado de equilíbrio Amos tras de sangue devem ser obtidas no tempo apropriado para se estimar a concentração em estado de equilíbrio Contanto que o estado de equilíbrio tenha sido abordado pelo menos três meiasvidas de administração constante uma amostra obtida próximo do ponto médio do intervalo de dosagem geralmente estará perto da concentração média em estado de equilíbrio Previsões iniciais de volume de distribuição e depuração A Volume de distribuição Costumase calcular o volume de distribuição de um pacien te individual usandose o peso corporal nos valores da Tabe la 31 presumese um peso corporal de 70 kg Se um paciente é obeso fármacos que não penetram prontamente a gordura p ex gentamicina digoxina tacrolimo gencitabina devem ter seus volumes calculados a partir da massa livre de gordu ra MLG como mostrado adiante O peso corporal total PC está em quilogramas e a altura ALT em metros Para homens MLG kg 4292 ALT2 PC 3093 ALT2 PC 14b Para mulheres MLG kg 3799 ALT2 PC 3598 ALT2 PC 14a Pacientes com edema ascite ou derrames pleurais ofere cem um volume de distribuição maior aos antibióticos ami noglicosídeos p ex gentamicina do que o previsto pelo peso corporal Nesses pacientes o peso deve ser corrigido como a seguir subtrair do peso mensurado uma estimativa do peso do acúmulo excessivo de líquido Usase o peso corporal normal resultante para se calcular o volume normal de distribuição Por fim esse volume normal deve ser aumentado em 1 L para cada quilograma de excesso de líquido estimado Essa correção é im portante por causa dos volumes de distribuição relativamente pequenos de fármacos hidrossolúveis B Depuração Fármacos depurados pelos rins com frequência requerem o ajuste da depuração em proporção à função renal Isso pode ser estimado convenientemente a partir da depuração de creatini na calculada em função de uma dosagem única de creatinina sérica e da taxa prevista de produção de creatinina A taxa prevista de produção de creatinina em mulheres é 85 do valor calculado porque elas têm uma massa muscular por quilograma menor e é a massa muscular que determina a produção de creatinina A massa muscular como uma fração do peso corporal diminui com a idade e é por isso que a idade aparece na equação de CockcroftGault A diminuição da função renal com a idade não depende da diminuição na produção de creatinina Por causa da difi culdade de se obter coletas completas de urina a depuração de creatinina calculada dessa forma é pelo menos tão con fiável quanto as estimativas baseadas em coletas de urina No caso de pacientes obesos a massa livre de gordura equação 14 deve ser considerada em vez do peso corporal total e feita correção para o catabolismo muscular em pacientes com enfermidades graves revisão de estimativas individuais do volume de distribuição e da depuração A abordagem de senso comum à interpretação de concentra ções de fármacos compara previsões de parâmetros farmacoci néticos e concentrações esperadas a valores mensurados Se as concentrações mensuradas diferem em mais de 20 dos valo res previstos devem ser calculadas estimativas revisadas de V ou CL para aquele paciente usando a equação 1 ou a 2 Se a alteração calculada for maior que um aumento de 100 ou di minuição de 50 ou em V ou em CL as premissas feitas sobre o tempo da coleta de amostra e a história de dosagem devem ser examinadas com atenção Por exemplo se um paciente está tomando 025 mg de di goxina por dia o médico espera que a concentração do fármaco seja cerca de 1 ngmL Isso se fundamenta em valores típicos de biodisponibilidade de 70 e depuração total de cerca de 7 Lh CLrenal 4 Lh CLnão renal 3 Lh Se o paciente tem insuficiência cardíaca a depuração não renal hepática pode ser diminuí da pela metade por causa de congestão e da hipoxia hepática de modo que a depuração esperada se torna 55 Lh Esperase então que a concentração seja cerca de 13 ngmL Suponha se que a concentração realmente mensurada seja 2 ngmL Por senso comum a divisão ao meio da dose diária conseguiria uma concentraçãoalvo de 1 ngmL Essa abordagem implica uma depuração revisada de 35 Lh A depuração menor em com paração ao valor esperado de 55 Lh pode refletir deficiência adicional da função renal devido à insuficiência cardíaca Essa técnica é enganosa se o estado de equilíbrio não hou ver sido alcançado Pelo menos uma semana de administração regular quatro meiasvidas deve decorrer antes que o método implícito seja confiável A equação de CockcroftGault é dada no Capítulo 60 reFerÊNCiAs Benet LZ Hoener B Changes in plasma protein binding have little clinical relevance Clin Pharmacol Ther 200271115 Holford NHG Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles 2013 http holfordfmhsaucklandacnzteachingpharmacometricsadvan cedphp Holford NHG Target concentration intervention Beyond Y2K Br J Clin Pharmacol 1999489 Holford NHG Sheiner LB Understanding the doseeffect relationship Clin Pharmacokinet 19816429 Holford N Heo YA Anderson B A pharmacokinetic standard for babies and adults J Pharm Sci 20131022941 CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 55 resPosTA Do esTuDo De CAso Cerca de 67 da depuração total padrão de digoxina é re nal de modo que a depuração renal padrão corresponde a 067 9 Lh 6 Lh70 kg com depuração de creatinina de 100 mLmin e a depuração não renal a 1 067 9 Lh 3 Lh70 kg ver Tabela 31 para parâmetros farmacoci néticos padrão A depuração de creatinina prevista é de 22 mLmin Cockcroft e Gault de modo que a depuração renal de digoxina corresponde a 6 22100 6070 11 Lh a depuração não renal a 27 6070 26 Lh e a depuração total a 37 Lh A velocidade da dose de manutenção paren teral é 2 mcgL 37 Lh 74 mcgh A dosagem oral uma vez por dia com biodisponibilidade de 07 precisaria de uma dose de manutenção diária de 7407 24 254 mcgdia Uma dose prática seria um comprimido de 250 mcg por dia 4 Biotransformação de fármacos esTuDo De CAso Maria Almira Correia PhD Uma mulher de 40 anos se apresenta no departamento de emergência de seu hospital local um pouco desorientada queixandose de dor torácica medioesternal dor abdo minal tremores e vômitos há dois dias Ela admite ter to mado um punhado de comprimidos de hidrocodona paracetamol uma combinação analgésica opioidenão opioide carisoprodol um relaxante muscular de ação central e cloridrato de duloxetina um agente antide pressivoantifi bromialgia dois dias antes Ao exame físi co as escleróticas de seus olhos mostram coloração ama rela Exames laboratoriais de sangue coletado dentro de uma hora de sua admissão revelaram função hepática anormal como indicado pelos índices aumentados fos fatase alcalina 302 41133 alanina aminotransferase ALT 351 756 aspartato aminotransferase AST 1045 035 bilirrubina 333 mgdL 0112 e tempo de protrombina de 198 segundos 1115 Além disso o bicarbonato plasmático está reduzido e ela tem taxa de fi ltração glomerular reduzida em cerca de 45 do valor normal para sua idade creatinina sérica e nitrogênio ureico sanguíneo estão elevados glicemia acentuada mente reduzida de 35 mgdL e uma concentração plas mática de paracetamol de 75 mcgmL 1020 Seu título sérico está signifi cantemente positivo para o vírus da he patite C HCV Com esses dados como você procederia no tratamento desse caso Os valores normais estão entre parênteses Os seres humanos são expostos diariamente a uma grande va riedade de compostos estranhos chamados de xenobióticos substâncias absorvidas pelos pulmões pela pele ou mais comumente ingeridas de forma não intencional por meio de compostos presentes em alimentos e bebidas ou ainda delibe radamente como fármacos ou drogas para propósitos terapêu ticos ou recreativos A exposição a xenobióticos ambientais pode ser inadvertida e acidental ou quando estão presentes como componentes do ar da água e de alimentos inevitável Alguns xenobióticos são inócuos mas outros provocam respostas biológicas Essas respostas dependem com frequência da conver são da substância absorvida em um metabólito ativo A discussão que se segue é aplicável a xenobióticos em geral inclusive fár macos e em alguma extensão a compostos endógenos Por que A biotrAnsformAçÃo de fármAcos é necessáriA Acreditase que os sistemas de biotransformação de fármacos tenham evoluído a partir da necessidade de destoxificar e eli minar bioprodutos e toxinas vegetais e bacterianas o que mais tarde se estendeu a fármacos e outros xenobióticos ambientais C A P Í T U L O A excreção renal desempenha uma função central no fim da atividade biológica de alguns fármacos sobretudo daqueles que têm volumes moleculares pequenos ou que possuem caracterís ticas polares como grupos funcionais completamente ioniza dos em pH fisiológico Contudo muitos fármacos não possuem essas propriedades físicoquímicas As moléculas orgânicas far macologicamente ativas tendem a ser lipofílicas e permanecem não ionizadas ou só parcialmente ionizadas em pH fisiológico e são reabsorvidas de imediato do filtrado glomerular no né fron Com frequência certos compostos lipofílicos são bastante ligados a proteínas plasmáticas e podem não ser prontamente filtrados no glomérulo Em consequência a maioria dos fárma cos teria uma duração de ação prolongada se o fim de sua ação dependesse apenas da excreção renal Um processo alternativo que pode levar ao término ou à alteração da atividade biológica é o metabolismo Em geral os xenobióticos lipofílicos são transformados em produtos mais polares e portanto excretados mais prontamente A função que o metabolismo desempenha na inativação de fármacos li possolúveis pode ser determinante Por exemplo barbitúricos lipofílicos como tiopental e fenobarbital teriam meiasvidas bastante longas se não fosse por sua conversão metabólica a compostos mais hidrossolúveis CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 57 Os produtos metabólicos com frequência têm atividade far macodinâmica menor do que o fármacomãe e por vezes são até inativos Entretanto alguns produtos de biotransformação têm propriedades tóxicas ou atividade aumentadas É digno de nota que a síntese de substratos endógenos como hormônios esteroides colesterol congêneres ativos da vitamina D e ácidos biliares envolve muitas vias catalisadas por enzimas associadas ao metabolismo de xenobióticos Por fim enzimas metaboliza doras de fármacos têm sido exploradas no desenho de profár macos farmacologicamente inativos convertidos em moléculas ativas no corpo o PAPel dA biotrAnsformAçÃo nA disPosiçÃo de fármAcos A maioria das biotransformações metabólicas ocorre em algum ponto entre a absorção do fármaco na circulação geral e sua eliminação renal Poucas transformações ocorrem no lúmen ou na parede intestinal Em geral todas essas reações podem ser alocadas a uma de duas categorias principais chamadas de rea ções de fase I e fase II Figura 41 As reações de fase I geralmente convertem o fármacomãe a um metabólito mais polar pela introdução ou pelo desmas caramento de um grupo funcional OH NH2 SH Com frequência esses metabólitos são inativos embora em alguns exemplos a atividade seja apenas modificada ou até ampliada Caso sejam polares o suficiente os metabólitos de fase I podem ser excretados de imediato Entretanto muitos produ tos de fase I não são eliminados rapidamente e sofrem uma re ação subsequente na qual um substrato endógeno como ácido glicurônico ácido sulfúrico ácido acético ou um aminoácido combinase com o grupo funcional recémincorporado para formar um conjugado bastante polar Essa conjugação ou rea ções sintéticas são os marcos do metabolismo de fase II Uma grande variedade de fármacos sofre essas reações sequenciais de biotransformação embora em alguns casos o fármaco mãe já possua um grupo funcional capaz de formar um conjugado diretamente Sabese por exemplo que a metade hidrazida da isoniazida forma um Nacetil conjugado em uma reação de fase II Esse conjugado é então um substrato para uma reação de fase I ou seja hidrólise a ácido nicotínico Figura 42 Assim é possível que reações de fase II precedam reações de fase I onde ocorrem As biotrAns formAções dos fármAcos Embora cada tecido tenha alguma capacidade de metabolizar fármacos o fígado é o principal órgão para isso Outros tecidos que exibem atividade considerável compreendem o trato gas trintestinal os pulmões a pele os rins e o cérebro Depois da admi nistração oral muitos fármacos p ex isoproterenol peti dina pentazocina morfina são absorvidos intactos no intestino Absorção Fase I Metabólito do fármaco com atividade modificada Metabólito do fármaco inativo Fase II Conjugado Conjugado Fármaco Fármaco Lipofílicos Hidrofílicos Conjugado Fármaco Metabolismo Eliminação FiGurA 41 Reações de fase I e fase II e eliminação direta na biodisposição de fármaco As reações de fase II também podem preceder as reações de fase I C C O O N H N OH CH3 Ácido isonicotínico NH2 Hepatotoxicidade Acetilação de macromoléculas proteínas O O N N H N H Fase I hidrólise CH3 C O N N H Fase II acetilação NH2 acetil hidrazina Nacetil INH INH C C FiGurA 42 Ativação de fase II da isoniazida INH a um metabóli to hepatotóxico 58 seÇÃo i Princípios básicos delgado e transportados primeiramente pelo sistema porta ao fígado onde passam por metabolismo extenso Esse processo é chamado de efeito de primeira passagem ver Capítulo 3 Al guns fármacos administrados por via oral p ex clonazepam clorpromazina ciclosporina são metabolizados de forma mais extensa no intestino que no fígado ao passo que outros p ex midazolam sofrem metabolismo intestinal significativo cerca de 50 Assim o metabolismo intestinal pode contribuir para o efeito geral de primeira passagem e os indivíduos com fun ção hepática comprometida talvez dependam de forma crescen te desse metabolismo intestinal para eliminação de fármacos O comprometimento do metabolismo intestinal de certos fár macos p ex felodipino ciclosporina A também pode resultar em elevação significante de seus níveis plasmáticos e interações farmacológicas relevantes do ponto de vista clínico interações fármacofármaco ver adiante Efeitos de primeira passagem podem limitar tanto a biodisponibilidade de fármacos adminis trados por via oral p ex lidocaína que vias de administração alternativas devem ser usadas para se conseguir níveis sanguí neos com efeitos terapêuticos efetivos Além disso a parte infe rior do intestino abriga microrganismos intestinais capazes de muitas reações de biotransformação Fármacos podem ser me tabolizados pelo ácido gástrico p ex penicilina por enzimas digestivas p ex polipeptídeos como a insulina ou por enzimas da parede do intestino p ex catecolaminas simpatomiméticas Embora a biotransformação de fármacos in vivo possa ocorrer por reações químicas espontâneas não catalisadas a maioria das transformações é catalisada por enzimas celulares específicas No nível subcelular essas enzimas localizamse no retículo endoplasmático RE nas mitocôndrias no citosol nos lisossomos ou mesmo no envelope nuclear ou na membrana plasmática sistemA microssômico de oxidAse de funçÃo mistA e reAções de fAse i Muitas enzimas metabolizadoras de fármacos localizamse nas membranas do retículo endoplasmático lipofílico do fígado e de outros tecidos Quando são isoladas por homogeneização e fracionamento da célula essas membranas lamelares tornam se vesículas chamadas de microssomos Os microssomos retêm a maioria das características morfológicas e funcionais das membranas intactas inclusive os aspectos de superfície lisa e rugosa do retículo endoplasmático rugoso salpicado de ri bossomos e liso sem ribossomos Enquanto os microssomos rugosos tendem a ser dedicados à síntese de proteínas os lisos são ricos em enzimas responsáveis pelo metabolismo oxidan te de fármacos Em particular contêm a importante classe de enzimas conhecidas como oxidases de função mista MFO ou monoxigenases A atividade dessas enzimas requer tanto um agente redutor fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina NADPH como oxigênio molecular em uma reação típica uma molécula de oxigênio é consumida reduzida por molécula de substrato com um átomo de oxigênio aparecendo no produto e o outro na forma de água Nesse processo de oxidaçãoredução duas enzimas micros sômicas desempenham um papelchave A primeira dessas é uma flavoproteína a NADPHcitocromo P450 oxidorredu tase POR Um mol dessa enzima contém um mol de cada mononucleotídeo de flavina FMN e dinucleotídeo de flavina adenina FAD A segunda enzima microssômica é uma hemo proteína chamada de citocromo P450 que serve como oxidase terminal De fato a membrana microssômica abriga múltiplas formas dessa hemoproteína e essa multiplicidade é aumentada pela administração repetida ou exposição a produtos químicos exógenos ver adiante O nome citocromo P450 abreviado como P450 ou CYP deriva das propriedades espectrais des sa hemoproteína Em sua forma reduzida ferrosa ligase ao monóxido de carbono para formar um complexo que absorve a luz de forma máxima em 450 nm A relativa abundância de P450 em comparação com a da redutase no fígado contribui para fazer da redução do heme do P450 uma etapa limitante de velocidade nas oxidações hepáticas de fármacos As oxidações microssômicas de fármacos requerem P450 P450redutase NADPH e oxigênio molecular Um esquema simplificado do ciclo oxidante é apresentado na Figura 43 De forma breve o P450 oxidado Fe3 combinase com um NADP NADPH RH P450Fe2 Flavoproteína reduzida Flavoproteína oxidada RH P450Fe2 RH P450Fe3 P450Fe3 ROH P450Fe3 2H e e P450 redutase P450 CO CO RH P450Fe2 H2O O2 O2 Fármaco RH ROH 2 3 4 1 FiGurA 43 Ciclo do citocromo P450 em oxidações de fármacos RH fármacomãe ROH metabólito oxidado e elétron CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 59 substrato de fármaco para formar um complexo binário eta pa 1 O NADPH doa um elétron à flavoproteína P450redu tase que por sua vez reduz o complexo oxidado P450fárma co etapa 2 Um segundo elétron é introduzido a partir de NADPH por meio da mesma P450redutase que serve para reduzir o oxigênio molecular e formar um complexo oxigênio ativadoP450substrato etapa 3 Esse complexo por sua vez transfere oxigênio ativado ao substrato do fármaco para formar o produto oxidado etapa 4 As potentes propriedades oxidantes desse oxigênio ativado permitem a oxidação de um grande número de substratos A especificidade de substrato é muito baixa nesse complexo enzi mático A alta lipossolubilidade é o único aspecto estrutural co mum da ampla variedade de fármacos e produtos químicos não relacionados estruturalmente que servem como substratos nes se sistema Tabela 41 Contudo em comparação com muitas outras enzimas inclusive da fase II as P450 são catalisadores muito lentos e suas reações de biotransformação de fármacos são vagarosas enzimAs P450 do fígAdo humAno Conjuntos de genes combinados com análises por imunoblo ting de preparados microssômicos assim como o uso de mar cadores funcionais relativamente seletivos e inibidores seleti vos de P450 têm identificado numerosas isoformas de P450 CYP 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 3A4 3A5 4A11 e 7 no fígado humano Dessas CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 e CYP3A4 parecem ser as formas mais importantes responsáveis por cerca de 15 4 1 20 5 10 e 30 respectivamente do conteúdo total de P450 do fígado humano Juntas são responsáveis por catalisar a maior parte do metabolismo hepático de fármacos e xenobióti cos Tabela 42 Figura 44 É digno de nota que a CYP3A4 sozinha é responsável pelo metabolismo de mais de 50 dos fármacos de prescrição me tabolizados pelo fígado O envolvimento de P450 individuais no metabolismo de um determinado fármaco pode ser triado in vitro por meio de marcadores funcionais seletivos inibido res químicos seletivos de P450 e anticorpos P450 In vivo essa triagem pode ser realizada por meio de marcadores não invasi vos relativamente seletivos que incluem testes respiratórios ou análises urinárias de metabólitos específicos depois da admi nistração de uma sonda de substrato seletiva para P450 indução de enzimas Alguns dos substratos de fármacos quimicamente dissimilares do citocromo P450 com a administração repetida induzem a expressão de P450 pelo aumento da velocidade de sua síntese ou pela redução de sua velocidade de degradação Tabela 42 A indução resulta em metabolismo de substrato acelerado e em geral em uma diminuição da ação farmacológica do indutor e também de fármacos coadministrados Contudo no caso de fármacos transformados em metabólitos reativos a indução de enzimas pode exacerbar a toxicidade mediada por metabólitos Vários substratos induzem isoformas de P450 tendo mas sas moleculares diferentes e exibindo diferentes especificidades de substrato e características imunoquímicas e espectrais Produtos químicos e poluentes ambientais também são ca pazes de induzir enzimas P450 A exposição a benzoapireno e outros hidrocarbonetos aromáticos policíclicos que estão presentes na fumaça do tabaco carne assada com carvão e ou tros produtos orgânicos de pirólise são conhecidos por induzir enzimas CYP1A e alterar as velocidades de metabolismo de fár macos Outros produtos químicos ambientais que sabidamen te induzem P450 específicas incluem as bifenilas policloradas PCB que no passado foram muito usadas na indústria como materiais isolantes e plastificadores e 2378tetraclorodiben zopdioxina dioxina TCDD um subproduto residual da sín tese química do desfolhante 245T ver Capítulo 56 A síntese aumentada de P450 requer transcrição e transla ção aumentadas juntamente com aumento da síntese de heme seu cofator prostético Um receptor citoplasmático denomi nado AhR de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos p ex benzoapireno dioxina já foi identificado A translocação do complexo indutorreceptor para dentro do núcleo seguida por dimerização induzida por ligante com Arnt uma proteína nu clear estritamente relacionada leva à ativação subsequente de elementos reguladores de genes CYP1A resultando em sua in dução Esse também é o mecanismo de indução de CYP1A por hortaliças crucíferas e do inibidor da bomba de prótons ome prazol Mostrouse há pouco tempo que um receptor pregna no X PXR membro da família de receptores de hormônios es teroidesretinoidestireoidianos medeia a indução de CYP3A por vários produtos químicos dexametasona rifampicina mifepristona fenobarbital atorvastatina e hiperforina compo nente da ervadesãojoão no fígado e na mucosa intestinal Um receptor similar o receptor constitutivo de androstano CAR foi identificado na classe de indutores fenobarbitúricos considerados grandes e de estrutura diversa dos indutores de CYP2B6 CYP2C9 e CYP3A4 O receptor α proliferador de pe roxissomo PPARα é ainda outro receptor nuclear altamente expresso no fígado e nos rins que usa fármacos redutores de lipídeos p ex fenofibrato e genfibrozila como ligantes Em compatibilidade com a sua função principal na regulação do metabolismo de ácidos graxos o PPARα medeia a indução de enzimas CYP4A responsáveis pelo metabolismo de ácidos graxos como o ácido araquidônico e seus derivados fisiologi camente relevantes Notese que ao se ligar com seu ligante particular PXR CAR e PPARα cada qual forma heterodíme ros com outro receptor nuclear o receptor X retinoide RXR Esse heterodímero por sua vez ligase a elementos de resposta dentro das regiões promotoras de genes P450 específicos para induzir expressão de genes As enzimas P450 também podem ser induzidas por esta bilização de substrato por exemplo degradação diminuída como é o caso da indução de enzimas CYP3A mediada por tro leandomicina ou clotrimazol a indução de CYP2E1 mediada por etanol e a indução de CYP1A2 mediada por isossafrol inibição de enzimas Certos substratos de fármacos inibem a atividade enzimática do citocromo P450 Tabela 42 Fármacos que contêm imidazol como cimetidina e cetoconazol ligamse fortemente ao ferro do heme P450 e reduzem com efetividade o metabolismo de substratos endógenos p ex testosterona ou de outros fárma cos coadministrados por meio de inibição competitiva Antibi óticos macrolídeos como troleandomicina eritromicina e seus derivados aparentam ser metabolizados por CYP3A a meta bólitos que fazem complexo com o heme do ferro do citocro mo P450 e o tornam cataliticamente inativo Outro composto que atua por meio desse mecanismo é o inibidor próadifeno 60 seÇÃo i Princípios básicos TABeLA 41 reações de fase i Classe da reação Mudança estrutural substratos de fármacos oxidações Oxidações dependentes de citocromo P450 Hidroxilações aromáticas R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Acetanilida propranolol fenobarbital fenitoína fenilbutazona anfetamina varfarina 17αetinilestradiol naftaleno benzopireno Hidroxilações alifáticas R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Amobarbital pentobarbital secobarbital clorpropamida ibuprofeno meprobamato glutetimida fenilbutazona digitoxina epoxidação R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Aldrina Desalquilação oxidante Ndesalquilação Odesalquilação R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Morfina etilmorfina benzofetamina aminopirina cafeína teofilina Codeína pnitroanisol Sdesalquilação R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O 6metiltiopurina metitural Noxidação Aminas primárias Aminas secundárias R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Anilina clorfentermina 2acetilaminofluoreno paracetamol Aminas terciárias R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Nicotina metaqualona Soxidação R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Tioridazina cimetidina clorpromazina Desaminação R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Anfetamina diazepam Dessulfuração R OH R O R RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH O H H C R C CHR R RCH RNHCH3 RNH2 CH2O ROCH3 ROH CH2O RSCH3 RSH CH2O RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH N R1 R3 R2 NO R1 R3 R2 S R1 R2 S R1 R2 O RCHCH3 R NH2 NH2 OH O C CCH3 NH3 CH3 R C R1 R2 S C R1 R2 O Tiopental continua CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 61 SKF525A usado em pesquisa que se liga ao ferro do heme e inativa a enzima de modo quase irreversível assim inibindo o metabolismo de substratos potenciais Alguns substratos inibem de modo irreversível o P450 por meio de interação covalente de um intermediário reativo ge rado de forma metabólica que pode reagir com a apoproteína P450 ou com a metade heme ou mesmo causar a fragmenta ção do heme e modificar a apoproteína de forma irreversível O antibiótico cloranfenicol é metabolizado por CYP2B1 de forma que modifica a proteína P450 e assim também inati va a enzima Uma lista crescente desses inibidores suicidas inativadores que atacam o heme ou a metade proteica inclui certos esteroides etinilestradiol noretisterona e espironolacto na fluroxeno alobarbital os sedativos analgésicos como alili sopropilacetilureia dietilpentenamida e etclorvinol bissulfeto de carbono furanocumarinas do pomelo ticlopidina e clopido grel ritonavir e propiltiouracila Verificase que o barbitúrico secobarbital inativa CYP2B1 por modificação de ambas as suas metades heme e proteína Outros fármacos ativados metabo licamente cujo mecanismo de inativação de P450 não está de todo elucidado são mifepristona troglitazona raloxifeno e ta moxifeno TABeLA 41 reações de fase i Continuação Classe da reação Mudança estrutural substratos de fármacos Oxidações dependentes do citocromo P450 continuação P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Paration Descloração P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Tetracloreto de carbono Oxidações independentes do citocromo P450 Flavina monoxigenase Enzima de Ziegler P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Clorpromazina amitriptilina benzoanfetamina P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Desipramina nortriptilina P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Metimazol propiltiouracila Aminoxidases P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Feniletilamina epinefrina Desidrogenações P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Etanol reduções Azo reduções Nitro reduções P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Prontosil tartrazina Nitrobenzeno cloranfenicol clonazepam dantroleno Reduções de carbonilas P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Metirapona metadona naloxona Hidrólises Ésteres P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Procaína suxametônio ácido acetilsalicílico clofibrato metilfenidato Amidas P R 1 R2 S P R1 R2 O CCl4 CCl3 CHCl3 R3N O R3N R3NOH H RCH2 N N CH2R CH2R RCH2 N RCH O CH2R OH H N N SH N N SOH N N SO2H RCH2NH2 RCHO NH3 RCH2OH RCHO RN NR1 RNH NHR1 RNH2 R1NH2 RNO2 RNO RNHOH RNH2 RCR RCHR O OH R1COOR2 R1COOH R2OH RCONHR1 RCOOH R1NH2 Procainamida lidocaína indometacina 62 seÇÃo i Princípios básicos reAções de fAse ii Fármacosmãe ou seus metabólitos de fase I que contêm grupos químicos adequados com frequência sofrem reações de acopla mento ou conjugação com uma substância endógena para gerar conjugados de fármaco Tabela 43 Em geral os conjugados são moléculas polares excretadas de imediato e com frequência inativas A formação de conjugados envolve intermediários de alta energia e enzimas de transferência específicas Essas enzi mas transferases podem estar localizadas em microssomos ou no citosol Delas as uridino 5difosfato UDPglicuronil transferases UGT são as enzimas mais dominantes Figura 44 Essas enzimas microssômicas catalisam o acoplamento de uma substância endógena ativada como o derivado UDP do ácido glicurônico com um fármaco ou um composto endóge no como a bilirrubina produto final do metabolismo do heme Dezenove genes UGT UGTA1 e UGT2 codificam proteínas UGT envolvidas no metabolismo de fármacos e xenobióticos De modo semelhante 11 sulfotransferases SULT humanas ca talizam a sulfurização de substratos usando 3fosfoadenosina TABeLA 42 P450 CYP do fígado humano e alguns dos fármacos metabolizados substratos indutores e inibidores seletivos Nota alguns substratos P450 podem ser potentes inibidores competitivos eou inativadores baseados em mecanismos CYP substratos indutores inibidores 1A2 Paracetamol antipirina cafeína clomipramina duloxetina melatonina fenacetina ramelteona tacrina tamoxifeno teofilina varfarina Fumo alimentos grelhados com carvão hortaliças crucíferas lansoprazol omeprazol Galangina furafilina fluvoxamina 2A6 Cumarina nitrosaminas do tabaco nicotina em cotinina e 2hidroxinicotina Efavirenz rifampicina fenobarbital Tranilcipromina mentofurano metoxisaleno 2B6 Artemisinina bupropiona clopidogrel ciclofosfamida efavirenz ifosfamida cetamina Smefobarbital Smefenitoína Ndesmetilação a nirvanol metadona nevirapina propofol selegilina sertralina ticlopidina Fenobarbital ciclofosfamida Clopidogrel paroxetina fenclidina sertralina tiotepa ticlopidina 2C8 Taxol ácido holotransretinoico Rifampicina barbitúricos Genfibrozila montelucaste trimetoprima quercetina rosiglitazone pioglitazona 2C9 Celecoxibe diclofenaco flurbiprofeno hexobarbital ibuprofeno losartana fenitoína tolbutamida trimetadiona sulfafenazol Svarfarina ticrinafeno Barbitúricos carbamazepina rifampicina Fluconazol fluvoxamina sulfafenazol ácido tienílico 2C18 Tolbutamida fenitoína Fenobarbital 2C19 Diazepam Smefenitoína naproxeno nirvanol omeprazol propranolol Barbitúricos rifampicina N3benzilnirvanol N3benzilfenobarbital fluconazol nootcatona ticlopidina 2D6 Atomoxetina bufuralol bupranolol clomipramina clozapina codeína debrisoquina desipramina dextrometorfano encainida flecainida fluoxetina guanoxano haloperidol hidrocodona 4metoxi anfetamina metoprolol mexiletina nebivolol oxicodona perfenazina paroxetina fenformina propafenona propoxifeno risperidona selegilina esparteína tamoxifeno tolterodina tioridazina timolol antidepressivos tricíclicos venlafaxina Desconhecido Bupropiona fluoxetina paroxetina quinidina 2e1 Paracetamol clorzoxazona enflurano halotano etanol uma via menor Etanol isoniazida Clometiazol dissulfiram dietiltiocarbamato dialilsulfeto 4metilpirazol 3A41 Paracetamol alfentanila amiodarona aprepitanto astemizol buspirona cisaprida cocaína conivaptana cortisol ciclosporina dapsona darunavir desatinibe diazepam dihidroergotamina dihidropiridinas diltiazem eritromicina etinilestradiol everolimo felodipino fluticasona gestodeno indinavir lidocaína lopinavir lovastatina macrolídeos maraviroque metadona miconazol midazolam mifepristona nifedipino nisoldipino paclitaxel progesterona quetiapina quinidina rapamicina ritonavir saquinavir sildenafila sinvastatina sirolimo espironolactona sulfametoxazol sufentanila tacrolimo tamoxifeno terfenadina testosterona tetrahidrocanabinol tolvaptana tipranavir triazolam troleandomicina vardenafila verapamil Avasimibe barbitúricos carbamazepina glicocorticoides pioglitazona fenitoína rifampicina ervadesãojoão Amprenavir azamulina boceprevir claritromicina conivaptana diltiazem eritromicina fluconazol suco de pomelo furanocumarinas indinavir itraconazol cetoconazol lopinavir mibefradil nefazodona nelfinavir posaconazol ritonavir saquinavir telaprevir telitromicina troleandomicina verapamil voriconazol 1CYP3A5 tem perfis similares de substratos e inibidores porém exceto em alguns fármacos geralmente é menos ativa do que CYP3A4 CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 63 5fosfossulfato PAPS como o doador endógeno de sulfato As glutationas GSH transferases GST citosólicas e micros sômicas também estão engajadas no metabolismo de fármacos e xenobióticos e no de leucotrienos e prostaglandinas respec tivamente Produtos químicos contendo uma amina aromática ou uma metade hidrazina p ex isoniazida são substratos de Nacetiltransferases NAT citosólicas codificadas por genes NAT1 e NAT2 que utilizam acetilCoA como o fator endógeno A O N e Smetilação de fármacos e xenobióticos por me tiltransferases MT mediada por Sadenosillmetionina SAMe AdoMet também ocorre Finalmente epóxidos endo bióticos de fármacos e xenobióticos gerados por meio de oxi dações catalisadas por P450 também podem ser hidrolisados por hidrolases de epóxido EH microssômicas ou citosólicas A conjugação de um fármaco ativado como o derivado SCoA do ácido benzoico com um substrato endógeno como a glici na também acontece Como os substratos endógenos se origi nam da dieta a nutrição desempenha uma função determinan te na regulação das conjugações de fármacos As reações de fase II são relativamente mais rápidas do que as reações catalisadas por P450 assim acelerando com efetivi dade a biotransformação de fármacos Acreditavase que as conjugações de fármacos represen tassem eventos terminais de inativação e como tal eram vis tas como reações de destoxificação verdadeira Entretanto esse conceito precisa ser modificado pois já se sabe que certas reações de conjugação acil glicuronidação de fármacos anti inflamatórios não esteroides Osulfatação de Nhidro xiace tilaminofluoreno e Nacetilação de isoniazida podem levar à formação de espécies reativas responsáveis pela toxicidade dos fármacos Além disso sabese que a sulfatação ativa o profár maco minoxidil oralmente ativo em um vasodilatador muito eficaz e o glicuronato6morfina é mais potente do que a pró pria morfina metAbolismo de fármAcos em Produtos tóxicos O metabolismo de fármacos e outros produtos químicos es tranhos pode nem sempre ser um evento bioquímico inócuo levando à destoxificação e eliminação do composto De fato como observado tem sido mostrado que vários compostos são transformados de forma metabólica em intermediários reati vos tóxicos para vários órgãos Essas reações tóxicas talvez não sejam aparentes em níveis baixos de exposição aos compostos mãe quando mecanismos de destoxificação alternativos ainda não foram sobrepujados ou comprometidos e quando a dispo nibilidade de cossubstratos endógenos de destoxificação GSH ácido glicurônico sulfato não é limitada Entretanto quan do esses recursos são exauridos a via tóxica pode prevalecer resultando em toxicidade orgânica franca ou carcinogênese O número de exemplos específicos dessa toxicidade induzida por fármacos está se expandindo com rapidez Um exemplo é a hepatotoxicidade induzida por paracetamol Figura 45 O paracetamol é um fármaco antipirético analgésico bastante seguro em doses terapêuticas 12 gdia para um adulto Nor malmente sofre glicuronidação e sulfatação aos conjugados correspondentes que juntos compõem 95 do total de meta bólitos excretados A via de conjugação alternativa GSH depen dente de P450 dá conta dos 5 restantes Quando a ingestão de paracetamol excede as doses terapêuticas as vias de glicu ronidação e sulfatação ficam saturadas e a via dependente de P450 se torna muito importante Pouca ou nenhuma hepato toxicidade resulta contanto que a GSH hepática esteja disponí vel para conjugação Contudo com o tempo a GSH hepática é gasta mais rápido do que pode ser regenerada e um metabólito tóxico reativo se acumula Na ausência de nucleófilos intrace lulares como GSH esse metabólito reativo Nacetilbenzoimi noquinona não só reage com grupos nucleofílicos de proteínas celulares resultando em lesão hepatocelular direta mas tam bém participa na ciclagem redox gerando assim espécies de O2 reativas ROS e consequente estresse oxidativo que aumenta muito a hepatotoxicidade induzida por paracetamol A caracterização química e toxicológica da natureza eletro fílica do metabólito reativo do paracetamol levou ao desenvol vimento de antídotos efetivos cisteamina e Nacetilcisteína Tem sido demonstrado que a administração de Nacetilcisteína o mais seguro dos dois em 8 a 16 horas após superdosagem de paracetamol protege as vítimas da hepatotoxicidade fulmi nante e morte ver Capítulo 58 A administração de GSH não é efetiva porque o medicamento não atravessa de imediato as membranas celulares CYP1A12 CYP1B1 A B CYP2A6 CYP2B6 CYP2C89 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 NAT TPMT Outras GST UGT SULT CYP3A45 DPYD Epóxido hidrolase Esterases Outras FiGurA 44 Contribuições relativas de várias isoformas de citocro mo P450 A e vias diferentes de fase II B para o metabolismo de fár macos em uso clínico Muitos fármacos são metabolizados por duas ou mais dessas vias Duas vias CYP3A45 e UGT estão envolvidas no metabolismo de mais de 75 dos fármacos em uso DPD dihidrop irimidina desidrogenase GST glutationaStransferase NAT Nacetil transferase SULT sulfotransferase TPMT tiopurina metiltransferase UGT UDPglicuroniltransferase Reproduzida com permissão de Brunton LL Chabner BA Knollman BC Goodman Gilmans The Pharmacological Basis of Thera peutics 12th ed McGrawHill 2011 Copyright The McGrawHill Companies Inc 64 seÇÃo i Princípios básicos releVÂnciA clínicA do metAbolismo de fármAcos A dose e frequência de administração necessária para atingir níveis terapêuticos sanguíneos e teciduais efetivos variam em diferentes pacientes por causa de diferenças individuais na dis tribuição do fármaco e em suas velocidades de metabolismo e eliminação Essas diferenças são determinadas por fatores ge néticos bem como variáveis não genéticas como microbiota intestinal comensal idade sexo tamanho do fígado função hepática ritmo circadiano temperatura corporal fatores nutri cionais e ambientais como exposição concomitante a indutores ou inibidores do metabolismo de fármacos A discussão que se segue resume as mais importantes dessas variáveis Diferenças individuais As diferenças individuais na taxa metabólica dependem da na tureza do próprio fármaco Assim dentro da mesma popula ção níveis plasmáticos em equilíbrio podem refletir uma va riação de 30 vezes no metabolismo de um fármaco e de apenas duas vezes no de outro Fatores genéticos Fatores genéticos que influenciam níveis de enzimas são res ponsáveis por algumas dessas diferenças dando origem a polimorfismos genéticos no metabolismo de fármacos ver também Capítulo 5 Os primeiros exemplos de fármacos en contrados sujeitos a polimorfismos genéticos foram o relaxante muscular suxametônio o fármaco antituberculose isoniazida e o anticoagulante varfarina Um polimorfismo genético real é definido como a ocorrência de um alelo variante de um gene em uma frequência populacional 1 resultando em expres são ou atividade funcional alterada do produto do gene ou em ambas Existem polimorfismos genéticos bemdefinidos e cli nicamente relevantes em enzimas metabolizadoras de fárma cos tanto da fase I como da fase II que resultam em alteração da eficácia da terapia medicamentosa ou em reações adversas a fármacos RAF As últimas com frequência necessitam de ajustes de dose Tabela 44 consideração muito importante para fármacos com índices terapêuticos baixos A Polimorfismos de enzimas de fase i Defeitos geneticamente determinados no metabolismo oxidan te de fase I de vários fármacos têm sido relatados Tabela 44 Esses defeitos com frequência são transmitidos como traços au tossômicos recessivos e podem ser expressos em qualquer uma das múltiplas transformações metabólicas que um produto quí mico pode sofrer As P450 do fígado humano 3A4 2C9 2D6 2C19 1A2 e 2B6 são responsáveis por cerca de 75 de todo o metabolismo de fármacos de fase I relevantes para clínica Fi gura 44 e assim por cerca de 60 de toda a biotransforma ção e eliminação fisiológica de fármacos Então polimorfismos genéticos dessas enzimas por influenciarem de forma signifi cativa o metabolismo de fármacos de fase I podem alterar sua farmacocinética e a magnitude ou a duração da resposta ao fár maco e eventos associados Três polimorfismos genéticos P450 têm sido particular mente bem caracterizados possibilitando alguma percepção de possíveis mecanismos moleculares subjacentes e são dignos TABeLA 43 reações de fase ii Tipo de conjugação reagente endógeno Transferase localização Tipos de substratos exemplos Glicuronidação Ácido UDP glicurônico UDPGA UDP glicuronosil transferase microssomos Fenóis alcoóis ácidos carboxílicos hidroxilaminas sulfonamidas Nitrofenol morfina paracetamol diazepam Nhidroxidapsona sulfatiazol meprobamato digitoxina digoxina Acetilação AcetilCoA Nacetiltransferase citosol Aminas Sulfonamidas isoniazida clonazepam dapsona mescalina Conjugação de glutationa Glutationa GSH GSHStransferase citosol microssomos Epóxidos óxidos de areno grupos nitro hidroxilaminas Paracetamol ácido etacrínico bromobenzeno Conjugação de glicina Glicina AcilCoA glicinatransferase mitocôndrias Derivados acilCoA de ácidos carboxílicos Ácido salicílico ácido benzoico ácido nicotínico ácido cinâmico ácido cólico ácido desoxicólico sulfatação Fosfoadenosil fosfossulfato PAPS Sulfotransferase citosol Fenóis alcoóis aminas aromáticas Estrona anilina fenol 3hidroxicumarina paracetamol metildopa Metilação Sadenosilmetionina SAM Transmetilases citosol Catecolaminas fenóis aminas Dopamina epinefrina piridina histamina tiouracila Conjugação de água Água Epóxido hidrolase microssomos Óxidos de areno oxiranos cisdissubstituídos e monossubstituídos Benzopireno 78epóxido estireno 12óxido epóxido de carbamazepina citosol Óxidos alcenos epóxidos de ácidos graxos Leucotrieno A4 CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 65 de nota clinicamente pois requerem ajuste de dosagem terapêu tica O primeiro é o tipo de polimorfismo da oxidação de de brisoquinaesparteína que ocorre aparentemente em 3 a 10 dos brancos e é herdado como um traço autossômico recessivo Em indivíduos afetados as oxidações dependentes de CYP2D6 de debrisoquina e outros fármacos Tabela 42 Figura 46 são prejudicadas Esses defeitos no metabolismo oxidante de fár macos provavelmente são coherdados A base molecular pre cisa para o defeito parece ser a expressão defei tuosa da proteína P450 ou por splicing imperfeito de mRNA ou dobramento da proteína resultando em pouco ou nenhum metabolismo do fár maco catalisado em isoforma dessa maneira conferindo um fe nótipo de metabolizador fraco PM de poor metabolizer Esse fenótipo PM correlacionase com um risco mais alto de recidiva em pacientes com câncer de mama tratadas com tamoxifeno um fármaco anticâncer que precisa de sua ativação metabólica a endoxifeno dependente de CYP2D6 para sua eficácia Mais recentemente entretanto tem sido relatado outro genótipo polimórfico que resulta em metabolismo ultrarrápido de fár macos relevantes em razão da presença de variantes alélicos de CYP2D6 com até 13 cópias de genes em conjunto Esse genóti po metabolizador ultrarrápido UM de ultrarapid metabolizer é mais comum em etíopes e árabes sauditas populações que o exibem em até um terço dos indivíduos Em consequência esses sujeitos precisam de doses diárias 2 a 3 vezes maiores de nortrip tilina um antidepressivo e um substrato de CYP2D6 para obter níveis plasmáticos terapêuticos A má resposta do fenótipo UM à terapia antidepressiva também se correlaciona clinicamente com uma incidência mais elevada de suicídios em relação à de mortes por causas naturais nessa população de pacientes De forma inversa nessas populações de UM o profármaco codeína outro substrato CYP2D6 é metabolizado muito mais rápido do que a morfina com frequên cia resultando em reações adver sas indesejáveis da morfina como dor abdominal Na verdade a ingestão de altas doses de codeína por uma mãe do tipo me tabolizador ultrarrápido foi considerada responsável pela morte induzida por morfina de seu lactente alimentado ao seio O segundo polimorfismo genético de fármacos bem estu dado envolve a 4hidroxilação aromática estereosseletiva do anticonvulsivante mefenitoína catalisada por CYP2C19 Esse polimorfismo que também é herdado como um traço autos sômico recessivo ocorre em 3 a 5 de populações de bran cos e 18 a 23 de japoneses Não depende geneticamente do polimorfismo debrisoquinaesparteína Em metabolizadores extensos EM de extensive metabolizer normais a Sme fenitoína é hidroxilada de forma extensiva por CYP2C19 na posição 4 do anel fenila antes de glicuronidação e excreção rápida na urina ao passo que a Rmefenitoína é lentamente Ndesmetilada em nirvanol um metabólito ativo Os PM en tretanto parecem carecer por completo de atividade específi ca de Smefenitoína hidroxilase de modo que enantiômeros tanto S como Rmefenitoína são Ndesmetilados a nirvanol que se acumula em concentrações muito mais altas Assim os PM de mefenitoína mostram sinais de sedação profunda e ata xia depois de doses do fármaco bemtoleradas por metaboliza dores normais Dois alelos variantes de CYP2C19 defeituosos CYP2C192 e CYP2C193 o último predominante em asi áticos são responsáveis pelo genótipo PM As bases molecu lares incluem defeitos de splicing resultando em uma proteína truncada não funcional CYP2C19 é responsável pelo metabo lismo de vários fármacos clinicamente relevantes Tabela 44 Assim é importante do ponto de vista clínico reconhecer que a segurança de cada um desses fármacos pode ser muito reduzida em pessoas com o fenótipo PM Por outro lado o fenótipo PM pode aumentar de forma considerável a eficácia terapêutica do omeprazol um inibidor da bomba de prótons na úlcera gástri ca e nas doenças de refluxo gastresofágico ver Capítulo 5 para discussão adicional do polimorfismo CYP2C19 Existe outro alelo variante de CYP2C19 CYP2C1917 que está associado à transcrição aumentada e portanto à expressão mais alta de CYP2C19 e à atividade funcional ainda mais alta do que as dos EM portadores de CYP2C19 do tipo selvagem In divíduos portadores desse alelo CYP2C1917 exibem ativação metabólica mais alta de profármacos como o tamoxifeno uti lizado no tratamento de câncer de mama o antimalárico clor proguanil e o antiplaquetário clopidogrel O primeiro evento está associado a um risco mais baixo de recidivas do câncer de mama e o último com um risco aumentado de sangramento Glicuronato não tóxico GSH Conjugação GSH Conjugado de ácido mercaptúrico Intermediários tóxicos reativos Glicuronidação Paracetamol Sulfatação Macromoléculas celulares nucleofílicas ProteínaSH Sulfato não tóxico MORTE DE CÉLULAS HEPÁTICAS CYP3A4 CYP2E1 NHCOCH3 COOH NHCOCH3 NHCOCH3 SO3H O SO3H O O OH OH OH HONCOCH3 OH NCOCH3 O OH COOH O O OH OH UDP O ADP NHCOCH3 OH SG NHCOCH3 OH Proteína S NHCOCH3 SCH2CHNHCOCH3 COOH OH OH FiGurA 45 Metabolismo do paracetamol centro no alto em metabólitos hepatotóxicos GSH glutationa S6 metade glutationa 66 seÇÃo i Princípios básicos TABeLA 44 Alguns exemplos de polimorfismos genéticos no metabolismo de fármacos de fases i e ii enzima envolvida Defeito Genótipo Fármaco e uso terapêutico Consequências clínicas1 CYP1A2 Ndesmetilação eM Cafeína estimulante do SNC Estimulação reduzida do SNC devido a aumento do indutivismo do gene e assim do metabolismodepuração em fumantes de cigarros e ingestores frequentes de omeprazol Ndesmetilação PM Cafeína estimulante do SNC Estimulação do SNC aumentada CYP2A6 Oxidação PM Nicotina estimulante do receptor de colina Toxicidade da nicotina Diminuição da ânsia por fumo frequente de cigarros Oxidação eM Nicotina estimulante do receptor de colina Aumento do metabolismo da nicotina Ânsia maior por fumo frequente de cigarros Oxidação PM Cumarina anticoagulante Risco aumentado de sangramento Oxidação eM Cumarina anticoagulante Depuração aumentada Risco maior de trombose CYP2B6 Oxidação Ndescloroetilação PM Ciclofosfamida ifosfamida anticâncer Depuração reduzida Aumento do risco de RAF Oxidação PM Efavirenz nevirapina antiHIV Depuração reduzida Aumento do risco de RAF CYP2C8 Hidroxilação PM Repaglinida rosiglitazona pioglitazona antidiabetes Depuração reduzida Aumento do risco de RAF Hidroxilação PM Paclitaxel anticâncer Depuração reduzida Risco aumentado de RAF mielossupressão Ndesetilação Ndesalquilação PM Amodiaquina cloroquina antimaláricos Depuração reduzida Aumento do risco de RAF Ndesetilação PM Amiodarona antiarrítmico Depuração reduzida Aumento do risco de RAF CYP2C9 Hidroxilação PM Celecoxibe diclofenaco flurbiprofeno Sibuprofeno AINEs Depuração reduzida Aumento do risco de RAF Hidroxilação PM Svarfarina Sacenocumarol anticoagulantes Risco de sangramento aumentado Muito relevante clinicamente Ajuste de dose necessário Hidroxilação PM Tolbutamida antidiabético Cardiotoxicidade Hidroxilação PM Fenitoína antiepiléptico Nistagmo diplopia e ataxia CYP2C19 Ndesmetilação PM Amitriptilina clomipramina antidepressivos Depuração reduzida Aumento do risco de RAF Ajuste de dose necessário Oxidação PM Moclobemida IMAO Ndesmetilação PM Citalopram ISRS Risco aumentado de efeitos colaterais gastrintestinais Odesmetilação PM Omeprazol IBP Eficácia terapêutica aumentada Hidroxilação PM Mefenitoína antiepiléptico Toxicidade em caso de superdosagem Ndesmetilação eM Escitalopram antidepressivo Transcrição genética aumentada resultando em aumento da atividade e assim eficácia terapêutica reduzida Odesmetilação eM Omeprazol IBP Eficácia terapêutica reduzida Hidroxilação eM Tamoxifeno anticâncer Ativação metabólica aumentada eficácia terapêutica aumentada risco de recidiva reduzido Ajuste de dose necessário Ciclização oxidante eM Clorproguanil antimalárico Ativação metabólica aumentada eficácia terapêutica aumentada Ajuste de dose necessário Oxidação eM Clopidogrel antiplaquetário Ativação metabólica aumentada eficácia terapêutica aumentada Ajuste de dose necessário CYP2D6 Oxidação PM Bufuralol bloqueador βadrenoceptor Exacerbação de bloqueio β náusea Odesmetilação PM Codeína analgésico Ativação metabólica a morfina reduzida e assim analgesia reduzida Oxidação PM Debrisoquina antihipertensivo Hipotensão ortostática Ndesmetilação PM Nortriptilina antidepressivo Depuração reduzida Aumento do risco de RAF continua CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 67 Sabese também que portadores do alelo CYP2C1917 aumen tam o metabolismo e portanto a eliminação de fármacos como os antidepressivos escitalopram e imipramina bem como o an tifúngico voriconazol Consequentemente isso dificulta a efi cácia terapêutica desses fármacos necessitando assim ajustes de dosagem clínica O terceiro polimorfismo genético relativamente bemcarac terizado é o de CYP2C9 Existem duas variantes bem caracte rizadas dessa enzima cada uma com mutações de aminoácido que resultam em metabolismo alterado O alelo CYP2C192 co difica uma mutação Arg144Cis exibindo interações funcionais prejudicadas com POR A outra variante alélica CYP2C93 codifica uma enzima com uma mutação Ile359Leu que tem abaixado a afinidade por muitos substratos Por exemplo os indivíduos com o fenótipo CYP2C93 têm tolerância muito re duzida ao anticoagulante varfarina A depuração de varfarina em indivíduos homozigotos para CYP2C93 é de cerca de 10 dos valores normais e esses indivíduos têm uma tolerância ao fármaco muito mais baixa do que aqueles que são homozigotos do tipo selvagem normal do alelo Essas pessoas também têm um risco mais alto de efeitos colaterais com varfarina p ex sangramento e com outros substratos de CYP2C9 como feni toína losartana tolbutamida e alguns fármacos antiinflamató rios não esteroides Tabela 44 Notase entretanto que apesar da função predominante de CYP2C9 na depuração de varfari na em especial a de seu Sisômero farmacologicamente mais TABeLA 44 Alguns exemplos de polimorfismos genéticos no metabolismo de fármacos de fases i e ii Continuação enzima envolvida Defeito Genótipo Fármaco e uso terapêutico Consequências clínicas1 Oxidação PM Esparteína Sintomas oxitócicos Odesmetilação PM Dextrometorfano antitussígeno Depuração reduzida Aumento do risco de RAF Odesmetilação PM Tramadol analgésico Risco aumentado de convulsões Hidroxilação PM Tamoxifeno anticâncer Ativação metabólica reduzida ao endoxifeno terapeutica mente ativo e assim eficácia terapêutica reduzida Odesmetilação uM Codeína analgésico Aumento da ativação metabólica da morfina e assim risco aumentado de depressão respiratória Ndesmetilação uM Nortriptilina antidepressivo Eficácia terapêutica reduzida devido a aumento da depuração Odesmetilação uM Tramadol analgésico Eficácia terapêutica reduzida devido a aumento da depuração CYP3A4 PM Todos os fármacos metabolizados por essa enzima seriam afetados potencialmente Depuração reduzida Ajuste de dose pode ser necessário para evitar interações medicamentosas CYP3A5 PM Saquinavir e outros substratos CYP3A4 Em geral menos ativa cataliticamente do que CYP3A4 É vista uma frequência mais alta em negros do que em brancos de um alelo funcional CYP3A51 os últimos são portadores do alelo defeituoso CYP3A53 com mais frequência Isso pode afetar muito a terapêutica de substratos de CYP3A4 em indivíduos homozigotos CYP3A51 ou CYP3A53 ALDH Desidrogenação de aldeídos PM Etanol droga recreativa Rubor facial hipotensão taquicardia náuseas vômitos BCHe Hidrólise de ésteres PM Suxametônio relaxante muscular Apneia prolongada Mivacúrio bloqueador neuromuscular Paralisia muscular prolongada Cocaína estimulante do SNC Aumento da pressão arterial taquicardia arritmias ventriculares GsT Conjugação GSH PM Paracetamol analgésico bussulfano anticâncer Conjugação GSH dificultada devido a supressão de gene NAT2 Nacetilação PM Hidralazina antihipertensivo Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso Nacetilação PM Isoniazida antituberculose Neuropatia periférica TPMT Smetilação PM 6tiopurinas anticâncer Mielotoxicidade uGT1A1 Glicuronidação PM Bilirrubina metabólito do heme Hiperbilirrubinemia Irinotecano anticâncer Depuração reduzida Ajuste de dose pode ser necessário para evitar toxicidade disfunção GI imunossupressão 1Observadas ou previsíveis RAF reação adversa a fármaco EM metabolizador extenso PM metabolizador fraco UM metabolizador ultrarrápido SNC sistema nervoso central IMAO inibidores da monoaminoxidase ISRS inibidores seletivos da recaptação da serotonina IBP inibidor da bomba de prótons AINEs antiinflamatórios não esteroides 68 seÇÃo i Princípios básicos potente as doses de manutenção de varfarina são ditadas por polimorfismos no gene VKORC1 responsável pela expressão de epóxido redutase de vitamina K o alvo celular específico da varfarina em vez de polimorfismos CYP2C923 isoladamen te ver Capítulo 5 Variantes alélicos de CYP3A4 também têm sido relatados mas sua contribuição à variabilidade interindividual bem conhe cida no metabolismo de fármacos aparentemente é limitada A expressão de CYP3A5 outra isoforma do fígado humano é bas tante polimórfica variando de 0 a 100 do conteúdo hepático total de CYP3A Sabese agora que esse polimorfismo da proteína CYP3A5 resulta de polimorfismo de nucleotídeo único SNP dentro do íntron 3 que possibilita transcrições de CYP3A5 com splicing normal em 5 dos brancos 29 dos japoneses 27 dos chineses 30 dos coreanos e 73 dos negros Assim ele pode contribuir de forma significativa para diferenças interindividuais no metabolismo de substratos preferenciais de CYP3A5 como o midazolam Duas outras variantes alélicas de CYP3A5 que resul tam em um fenótipo PM também são conhecidas Polimorfismos no gene CYP2A6 também foram caracteriza dos recentemente e sua prevalência ao que parece está ligada à etnia A CYP2A6 é responsável pela oxidação da nicotina e os fumantes de tabaco com atividade baixa de CYP2A6 consomem menos e têm uma incidência mais baixa de câncer de pulmão Variantes alélicas de CYP2A6 1B associadas a velocidades mais rápidas de metabolismo da nicotina foram descobertas há pouco tempo Ainda não se determinou se pacientes com essas varian tes mais rápidas cairão no paradigma inverso de aumento do comportamento de fumar e da incidência do câncer de pulmão Polimorfismos genéticos adicionais no metabolismo de fár macos estão sendo descobertos Entres eles o gene para CYP2B6 tornouse notável como um dos genes P450 mais polimórficos com uma variação de 20 a 250 vezes na expressão interindivi dual de CYP2B6 Apesar de sua baixa contribuição 15 para o conteúdo hepático total de P450 esses polimorfismos CYP2B6 podem ter um impacto significativo no metabolismo dependen te de CYP2B6 de vários fármacos clinicamente relevantes como ciclofosfamida Smetadona efavirenz nevirapina bupropiona selegilina e propofol Do ponto de vista clínico é relevante que as mulheres particularmente as hispanoamericanas expressam níveis hepáticos de proteína CYP2B6 mais altos que os homens Estudos do metabolismo da teofilina em gêmeos monozigotos e dizigotos que incluíram análise genealógica de várias famílias têm revelado que pode existir um polimorfismo distinto no caso desse fármaco talvez herdado como um traço genético recessivo Polimorfismos genéticos do metabolismo de fármacos também parecem ocorrer em oxidações de aminopirina e carbocisteína Informações atualizadas regularmente sobre polimorfismos hu manos P450 estão disponíveis em httpwwwcypalleleskise Embora polimorfismos genéticos em oxidações de fármacos com frequência envolvam enzimas P450 específicas essas varia ções genéticas também podem ocorrer em outras enzimas Re centemente foram relatados polimorfismos genéticos em POR o doador de elétrons essencial de P450 Em particular uma va riante alélica com frequência de 28 que codifica uma muta ção POR A503V foi relatada como resultando em prejuízo da síntese de esteroides sexuais dependentes de CYP17 e do meta bolismo de fármacos dependente de CYP3A4 e CYP2D6 in vitro Seu envolvimento no metabolismo de fármacos clinicamente re levantes embora previsível ainda precisa ser estabelecido Des crições de um polimorfismo na oxidação da trimetilamina que se acredita ser metabolizada pela flavina monoxigenase enzi ma de Ziegler resulta na síndrome de odor de peixe em me tabolizadores lentos sugerindo assim que variantes genéticas de outras enzimas oxidantes não dependentes de P450 também podem contribuir para esses polimorfismos B Polimorfismos de enzimas de fase ii O suxametônio é metabolizado com apenas metade da rapidez em pessoas com deficiência de pseudocolinesterase agora de signada genericamente como butirilcolinesterase BCHE do que em pessoas cuja enzima tem funcionamento normal Muta ções diferentes herdadas como traços autossômicos recessivos são responsáveis pela deficiência da enzima Indivíduos defi cientes tratados com suxametônio como relaxante muscular ci rúrgico podem se tornar suscetíveis a paralisia respiratória pro longada apneia do suxametônio Diferenças farmacogenéticas semelhantes são vistas na acetilação da isoniazida O defeito em acetiladores lentos de isoniazida e aminas similares parece ser causado pela síntese de menor quantidade da enzima NAT2 em vez de uma forma anormal dela Herdado como um traço autossômico recessivo o fenótipo acetilador lento ocorre em cerca de 50 de negros e brancos nos EUA com mais frequên cia em europeus que vivem em altas latitudes setentrionais e com bem menos casos em asiáticos e esquimós O fenótipo ace tilador lento também está associado a uma incidência mais alta de neurite periférica induzida por isoniazida distúrbios autoi munes induzidos por fármacos e câncer de bexiga induzido por aminas aromáticas bicíclicas 25 20 15 10 5 0 Frequência relativa 10 20 0 10 20 Log10 da razão metabólica UM PM EM FiGurA 46 Polimorfismo genético na 4hidroxilação da debriso quina por CYP2D6 em uma população branca O histograma de distri buição da frequência semilog da razão metabólica RM definida como percentual da dose excretada como debrisoquina inalterada dividido pelo percentual da dose excretada como o metabólito 4hidroxide brisoquina na urina de 8 horas coletada após ingestão oral de 128 mg de sulfato de debrisoquina equivalente a 10 mg de debrisoquina base livre Os indivíduos com valores de RM 126 foram fenotipados como metabolizadores fracos PM barras vermelhas e aqueles com valores de RM 126 porém 02 foram designados como metabolizadores extensos EM barras azuis Aqueles com valores de RM 02 foram des ignados como metabolizadores ultrarrápidos UM barras verdes com base nos valores de RM 00101 de indivíduos com múltiplas cópias documentadas de variantes alélicos CYP2D6 resultantes da amplifica ção herdada deste gene Dados de Woolhouse et al Debrisoquin hydroxilation polymorphism among Ghanians and Caucasians Clin Pharmacol Ther 197926584 CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 69 Um polimorfismo clinicamente importante do gene TPMT tiopurina Smetiltransferase é encontrado em europeus fre quência 1300 resultando em uma enzima mutante rapida mente degradada e em consequência Smetilação deficiente de compostos sulfidrila aromáticos e heterocíclicos incluindo os fármacos tiopurínicos anticâncer 6mercaptopurina tiogua nina e azatioprina necessários para sua destoxificação Os pa cientes que herdam esse polimorfismo como traço autossômico recessivo estão em alto risco de toxicidade hematopoiética fatal induzida por fármaco tiopurínico Polimorfismos genéticos na expressão de outras enzimas de fase II UGT e GST também ocorrem Assim polimorfismos de UGT UGT1A128 estão associados a doenças hiperbilirru binêmicas síndrome de Gilbert bem como a efeitos tóxicos colaterais devido à deficiência de conjugação eou eliminação de fármacos p ex o fármaco anticâncer irinotecano Simi larmente polimorfismos genéticos GSTM1 na expressão GST isoforma mu1 podem levar a efeitos colaterais significativos e toxicidades de fármacos dependentes de sua conjugação GSH para eliminação C Função dos testes farmacogenômicos em farmacoterapia clinicamente segura e efetiva Apesar de nossa compreensão melhorada da base molecular dos defeitos farmacogenéticos em enzimas metabolizadoras de fár macos de seu impacto sobre a terapia medicamentosa e RAF e da disponibilidade de biomarcadores farmacogenéticos vali dados para identificação de pacientes em risco essas informa ções clinicamente relevantes não se traduzem com efetividade na assistência a pacientes Assim o potencial muito alardeado da medicina personalizada exceto em poucos exemplos de fár macos com um índice terapêutico relativamente baixo p ex varfarina não tem sido realizado de forma ampla embora 98 dos médicos dos Estados Unidos estejam cientes de que essas informações genéticas podem influenciar a terapia de modo sig nificativo Isso se deve em parte à falta de treinamento adequa do na translação desse conhecimento para a prática médica e em parte por causa da logística dos testes genéticos e do aspecto de custoefetividade Sabese que RAF graves contribuem para 100000 óbitos anuais nos Estados Unidos cerca de 7 de todas as internações hospitalares e um aumento da duração média da permanência hospitalar Informações genéticas poderiam am pliar muito a segurança e a eficácia da terapia clínica por meio de ajustes de doses ou de terapia medicamentosa alternativa con trolando a incidência crescente de RAF e de seus custos associa dos Ver Capítulo 5 para discussão adicional Microbiota intestinal comensal É reconhecido de modo crescente que o microbioma intesti nal humano também pode influenciar nas respostas a fármacos Dessa forma isso serve como mais uma fonte relevante de in fortúnios terapêuticos e interações adversas fármacofármaco Mais de 1000 espécies de microrganismos intestinais já foram identificadas inclusive bactérias anaeróbias obrigatórias e várias leveduras que coexistem em um equilíbrio ecológico dinâmico frequentemente simbiótico Seu repertório de biotransforma ção é não oxidante apesar de muito versátil estendendose desde reações predominantemente redutivas e hidrolíticas até descarboxilação desidroxilação desalquilação desalogeniza ção e desaminação De modo notável essa redução mediada por bactérias do fármaco cardíaco digoxina contribui para seu metabolismo e eliminação O tratamento concomitante com antibióticos como eritromicina ou tetraciclina eleva em duas vezes os níveis séricos de digoxina aumentando o risco de car diotoxicidade De modo semelhante fármacos que são glicuro nizados primariamente no fígado são excretados para dentro do intestino através da bile e em seguida são sujeitos a desgli curonização por βglicuronidases hidrolases microbianas in testinais O fármacomãe aglicona farmacologicamente ativo é reabsorvido em seguida para a circulação portal com extensão consequente de sua ação farmacológica e reconjugação hepáti ca de fase II e reciclagem enterohepática subsequente Fatores dietéticos e ambientais Fatores dietéticos e ambientais contribuem para variações in dividuais no metabolismo de fármacos Sabese que alimentos grelhados com carvão e hortaliças crucíferas induzem enzimas CYP1A ao passo que suco de pomelo também chamado de to ranja grapefruit inibe o metabolismo de CYP3A de substratos de fármacos administrados de modo concomitante Tabela 42 ver também adiante Os fumantes metabolizam alguns fárma cos mais rápido do que os não fumantes por causa de indução enzimática ver seção anterior Operários industriais expostos a alguns pesticidas metabolizam certos fármacos com mais rapidez do que indivíduos não expostos Essas diferenças tornam difícil determinar as doses efetivas e seguras de fármacos que têm índi ces terapêuticos estreitos idade e sexo Tem sido relatada suscetibilidade aumentada à atividade far macológica ou tóxica de fármacos em pacientes muito jovens ou muito velhos em comparação com adultos jovens ver Capí tulos 59 e 60 Embora isso possa refletir diferenças de absorção distribuição e eliminação diferenças no metabolismo de fárma cos também contribuem para isso O metabolismo mais lento talvez se deva à atividade reduzida de enzimas metabólicas ou à disponibilidade reduzida de cofatores endógenos essenciais Variações dependentes de sexo no metabolismo de fárma cos têm sido bem documentadas em ratos mas não em outros roedores Ratos adultos jovens do sexo masculino metabolizam fármacos muito mais rápido do que ratas maduras ou ratos masculinos prépúberes Essas diferenças em metabolismo de fármacos têm sido associadas a hormônios androgênicos Re latos clínicos sugerem que diferenças semelhantes dependentes de sexo no metabolismo de fármacos também existem em seres humanos quanto a etanol propranolol alguns benzodiazepíni cos estrogênios e salicilatos interações fármacofármaco durante o metabolismo Muitos substratos em virtude de sua lipofilia consideravelmente alta não apenas ficam retidos no sítio ativo da enzima mas tam bém permanecem ligados de maneira inespecífica à membrana lipídica do retículo endoplasmático Nesse estado são capazes de induzir enzimas microssômicas particularmente depois de uso repetido De forma aguda conforme os níveis residuais de fár maco no sítio ativo também podem inibir de modo competitivo o metabolismo de um fármaco administrado ao mesmo tempo Os fármacos indutores de enzimas incluem vários sedati vos hipnóticos antipsicóticos anticonvulsivantes o fármaco antituberculose rifampicina e inseticidas Tabela 45 Pacien tes que rotineiramente ingerem barbitúricos outros sedativos hipnóticos ou certos fármacos antipsicóticos podem precisar 70 seÇÃo i Princípios básicos de doses consideradas mais altas de varfarina para que se man tenha um efeito terapêutico Além disso a interrupção do se dativo indutor pode resultar em metabolismo reduzido do anticoagulante e sangramento um efeito tóxico do aumento subsequente dos níveis plasmáticos do anticoagulante Intera ções similares têm sido observadas em indivíduos que recebem várias combinações de esquemas de fármacos como rifampici na antipsicóticos ou sedativos com agentes contraceptivos se dativos com fármacos anticonvulsivantes e mesmo álcool com fármacos hipoglicemiantes tolbutamida Um indutor digno de nota é a ervadesãojoão um medicamento fitoterápico po pular de venda sem prescrição ingerido como tratamento para depressão leve a grave Por causa de sua indução marcante de CYP3A4 hepática e em grau menor CYP2C9 e CYP2C19 a ervadesãojoão tem sido associada a um grande número de interações fármacofármaco A maior parte dessas interações fármacofármaco se origina da indução de P450 pela ervade sãojoão e envolve metabolismo acelerado dependente de P450 do fármaco coingerido p ex alprazolam estrogênios contra ceptivos varfarina lovastatina delavirdina ritonavir Em con trapartida a indução de CYP2C19 mediada por ervadesão joão pode aumentar a ativação do profármaco antiplaquetário clopidrogel por aceleração de sua conversão ao metabólito ativo Finalmente algumas interações fármacofármaco provocadas por ervadesãojoão podem envolver diminuição do meta bolismo dependente de P450 devido à inibição competitiva e consequentemente aumento dos níveis plasmáticos e do efeito clínico p ex petidina hidrocodona morfina oxicodona Ou tras interações fármacofármaco envolvem aumentos sinérgicos em níveis de serotonina devido à inibição da MAO e aumen to correspondente do tônus serotonérgico e de efeitos adversos p ex paroxetina sertralina fluoxetina fenfluramina Devese observar que um indutor pode aumentar não ape nas o metabolismo de outros fármacos mas também seu pró prio metabolismo Assim é possível que o uso contínuo de alguns fármacos resulte em um tipo farmacocinético de tole rância efetividade terapêutica progressivamente reduzida de vido a aumento de seu próprio metabolismo De modo inverso a administração simultânea de dois ou mais fármacos pode resultar em prejuízo da eliminação do fár maco metabolizado mais lentamente e prolongamento ou po tencialização de seus efeitos farmacológicos Tabela 46 Tanto TABeLA 45 Lista parcial de fármacos que aumentam o metabolismo de medicamentos em seres humanos indutor Fármacos cujo metabolismo é aumentado Benzoapireno Teofilina Carbamazepina Carbamazepina clonazepam itraconazol Clorciclizina Hormônios esteroides Etclorvinol Varfarina Glutetimida Antipirina glutetimida varfarina Griseofulvina Varfarina Fenobarbital e outros barbitúricos1 Barbitúricos cloranfenicol clorpromazina cortisol anticoagulantes cumarínicos desmetilimipramina digitoxina doxorrubicina estradiol itraconazol fenilbutazona fenitoína quinina testosterona Fenilbutazona Aminopirina cortisol digitoxina Fenitoína Cortisol dexametasona digitoxina itraconazol teofilina Rifampicina Anticoagulantes cumarínicos digitoxina glicocorticoides itraconazol metadona metoprolol contraceptivos orais prednisona propranolol quinidina saquinavir Ritonavir2 Midazolam Ervadesãojoão3 Alprazolam ciclosporina digoxina indinavir contraceptivos orais ritonavir sinvastatina tacrolimo varfarina 1O secobarbital é uma exceção Ver Tabela 46 e texto 2Com a administração crônica repetida de forma aguda é um potente inibidor inativador de CYP3A4 3Para uma lista mais abrangente de fármacos cujo metabolismo é aumentado pela ervadesãojoão ver Rahimi and Abdollahi 2012 Russo et al 2012 e Tsai et al 2012 TABeLA 46 Lista parcial de fármacos que inibem o metabolismo de medicamentos em seres humanos inibidor1 Fármaco cujo metabolismo é inibido Alopurinol cloranfenicol isoniazida Antipirina dicumarol probenecida tolbutamida Clorpromazina Propranolol Cimetidina Clordiazepóxido diazepam varfarina outros Dicumarol Fenitoína Dietilpentenamida Dietilpentenamida Dissulfiram Antipirina etanol fenitoína varfarina Etanol Clordiazepóxido diazepam metanol Suco de pomelo2 Alprazolam atorvastatina cisaprida ciclosporina midazolam triazolam Itraconazol Alfentanila alprazolam astemizol atorvastatina buspirona cisaprida ciclosporina delavirdina diazepam digoxina felodipino indinavir loratadina lovastatina midazolam nisoldipino fenitoína quinidina ritonavir saquinavir sildenafila sinvastatina sirolimo tacrolimo triazolam verapamil varfarina Cetoconazol Astemizol ciclosporina terfenadina Nortriptilina Antipirina Contraceptivos orais Antipirina Fenilbutazona Fenitoína tolbutamida Ritonavir Amiodarona cisaprida itraconazol midazolam triazolam Saquinavir Cisaprida derivados do esporão de centeio midazolam triazolam Secobarbital Secobarbital Espironolactona Digoxina Troleandomicina Teofilina metilprednisolona 1Enquanto alguns inibidores são seletivos para uma determinada enzima P450 ou tros são mais gerais e podem inibir várias P450 simultaneamente 2Os componentes ativos do suco de pomelo compreendem furanocumarinas como 67dihidroxibergamotina que inibe tanto a CYP3A4 intestinal como a he pática e outros componentes desconhecidos que inibem o efluxo intestinal de fármacos mediado por Pglicoproteína e consequentemente aumentam ainda mais a biodisponibilidade de certos fármacos como a ciclosporina Para uma lista mais abrangente de fármacos cujo metabolismo é inibido por furanocumarinas do suco de pomelo ver Bailey et al 2013 CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 71 a inibição competitiva de substrato como a inativação irreversí vel da enzima mediada por substrato aumentam os níveis plas máticos do fármaco e levam a efeitos tóxicos de fármacos com índices terapêuticos estreitos De fato essas interações agudas da terfenadina um antihistamínico de segunda geração com um inibidor de substrato CYP3A4 cetoconazol eritromicina ou suco de pomelo resultaram em arritmias cardíacas fatais torsades de pointes requerendo sua retirada do mercado In terações medicamentosas semelhantes com inibidores de subs trato CYP3A4 como os antibióticos eritromicina e claritromi cina o antidepressivo nefazodona os antifúngicos itraconazol e cetoconazol e os inibidores da protease de HIV indinavir e rito navir e sua consequente cardiotoxicidade levaram à retirada ou uso restrito do agonista 5HT4 cisaprida De modo similar o alopurinol prolonga a duração e aumenta as ações quimiote rápicas e tóxicas da mercaptopurina por inibição competitiva da xantina oxidase Consequentemente para evitar toxicidade à medula óssea a dose de mercaptopurina deve ser reduzida em pacientes que recebem alopurinol Tem sido demonstrado que a cimetidina fármaco usado no tratamento da úlcera pép tica potencializa as ações farmacológicas de anticoagulantes e sedativos Foi mostrado ainda que o metabolismo do sedativo clordiazepóxido foi inibido em 63 depois de uma dose única de cimetidina esses efeitos são revertidos em até 48 horas após a suspensão da cimetidina Metabolismo deficiente também pode ocorrer se um fár maco administrado simultaneamente inativar de modo irre versível uma enzima metabolizadora comum Esses inibidores no curso de seu metabolismo pelo citocromo P450 inativam a enzima e resultam em prejuízo de seu próprio metabolismo e de outros cossubstratos Como o caso das furanocumarinas no suco de pomelo p ex 6ʹ7ʹdihidroxibergamotina e bergamo tina que inativam CYP3A4 na mucosa intestinal e consequen temente aumentam sua degradação proteolítica Esse prejuízo do metabolismo da primeira passagem intestinal dependente de CYP3A4 aumenta a biodisponibilidade de fármacos como ergo tamina felodipino nifedipino terfenadina verapamil etiniles tradiol lovastatina saquinavir e ciclosporina A e está associado com interações fármacofármaco e interações alimentofármaco clinicamente relevantes A lista de fármacos sujeitos a interações fármacofármaco envolvendo suco de pomelo é extensa e inclui muitos fármacos com um índice terapêutico muito estreito e um alto potencial para reações adversas letais Entretanto devese ter em mente que nem todos os sucos de pomelo disponíveis no mercado são igualmente potentes já que a potência da inativa ção de CYP3A4 é dependente da quantidade de furanocumari nas extraídas para o suco a partir da casca mais alta medula e polpa do pomelo Além disso a recuperação dessas interações depende de nova síntese de CYP3A4 e assim pode ser lenta interações entre fármacos e compostos endógenos Alguns fármacos precisam de conjugação com substratos endó genos como GSH ácido glicurônico ou sulfato para sua inati vação Em consequência diferentes fármacos competem pelos mesmos substratos endógenos e o fármaco de reação mais rá pida exaure efetivamente os níveis de substrato endógeno e difi culta o metabolismo do fármaco de ação mais lenta Se o último tiver uma curva íngreme de doseresposta ou uma margem de segurança estreita pode causar potencialização de seus efeitos terapêuticos e tóxicos Doenças que afetam o metabolismo de fármacos Doenças agudas ou crônicas que afetam a arquitetura ou função do fígado afetam o metabolismo hepático de alguns fármacos Essas condições incluem hepatite alcoólica cirrose alcoólica ativa ou inativa hemocromatose hepatite crônica ativa cirro se biliar e hepatite aguda viral ou induzida por fármacos De acordo com sua gravidade essas condições podem prejudicar significativamente as enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos sobretudo as oxidases microssômicas e assim afetar bastante a eliminação de fármacos Por exemplo as meiasvidas de clordiazepóxido e diazepam em pacientes com cirrose hepá tica ou hepatite viral aguda são muito elevadas com aumento correspondente em seus efeitos Em consequência esses fárma cos podem causar coma em pacientes com doença do fígado quando administrados em doses ordinárias Alguns fármacos são metabolizados tão prontamente que mesmo uma redução acentuada da função hepática não prolon ga sua ação de modo significativo Contudo a doença cardíaca por limitar o fluxo sanguíneo para o fígado pode prejudicar a disposição daqueles fármacos cujo metabolismo é limita do por fluxo Tabela 47 Esses fármacos são metabolizados de imediato pelo fígado a ponto de a depuração hepática ser essencialmente igual ao fluxo sanguíneo hepático A atividade enzimática prejudicada ou a formação defeituosa de enzimas associada ao envenenamento por metais pesados ou porfiria também resulta em redução do metabolismo hepático de fár macos A doença pulmonar também pode afetar o metabolis mo de fármacos como indicado pela dificuldade de hidrólise de procainamida e procaína em pacientes com insuficiência respi ratória crônica e pela meiavida aumentada de antipirina uma sonda funcional de P450 em pacientes com câncer de pulmão Embora os efeitos da disfunção endócrina sobre o metabo lismo de fármacos tenham sido bem explorados em experimen tos com animais os dados correspondentes para seres humanos com distúrbios endócrinos são escassos A disfunção tireoidia na tem sido associada a metabolismo alterado de certos fárma cos e também de alguns compostos endógenos O hipotireoi dismo aumenta a meiavida de antipirina digoxina metimazol e alguns βbloqueadores ao passo que o hipertireoidismo tem o efeito oposto Alguns estudos clínicos em pacientes diabéti cos não indicam prejuízo aparente do metabolismo de fárma cos embora tenha sido notada deficiência em ratos diabéticos O mau funcionamento da hipófise do córtex suprarrenal e das gônadas reduz bastante o metabolismo hepático de fármacos em ratos Com base nesses achados supõese que esses distúrbios TABeLA 47 Fármacos metabolizados rapidamente cuja depuração hepática é limitada pelo fluxo sanguíneo Alprenolol Lidocaína Amitriptilina Petidina Clometiazol Morfina Desipramina Pentazocina Imipramina Propoxifeno Isoniazida Propranolol Labetalol Verapamil 72 seÇÃo i Princípios básicos poderiam afetar de forma significativa o metabolismo de fár macos em seres humanos Entretanto até que sejam obtidas evidências suficientes a partir de estudos clínicos em pacientes essas extrapolações devem ser consideradas tentativas Por fim sabese que a liberação de mediadores inflamatórios citocinas e óxido nítrico associada a infecções bacterianas ou virais câncer ou inflamação dificulta o metabolismo de fármacos pela inativação de P450 e pelo aumento de sua degradação reFerÊNCiAs Bailey DG Dresser G Arnold JMA Grapefruit and medication interac tions Forbidden fruit or avoidable consequences Can Med Assoc J 2013185309 Benowitz NL Pharmacology of nicotine Addiction smokinginduced disea se and therapeutics Annu Rev Pharmacol Toxicol 20094957 Clayton TA et al Pharmacometabonomic identification of a significant host microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism Proc Natl Acad Sci USA 200910614728 Correia MA Human and rat liver cytochromes P450 Functional markers diagnostic inhibitor probes and parameters frequently used in P450 stu dies In Ortiz de Montellano P editor Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry 3rd ed KluwerAcademicPlenum Press 2005 Correia MA Ortiz de Montellano P Inhibitors of cytochrome P450 and possi bilities for their therapeutic application In Ruckpaul K editor Frontiers in Biotransformation vol 8 Taylor Francis 1993 Correia MA Ortiz de Montellano P Inhibition of cytochrome P450 enzymes In Ortiz de Montellano P editor Cytochrome P450 Structure Mecha nism and Biochemistry 3rd ed KluwerAcademicPlenum Press 2005 Daly AK Pharmacogenetics and human genetic polymorphisms Biochem J 2010429435 Guengerich FP Human cytochrome P450 enzymes In Ortiz de Montellano P editor Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry 3rd ed KluwerAcademicPlenum Press 2005 Guengerich FP Role of cytochrome P450 enzymes in drugdrug interactions Adv Pharmacol 1997437 Hustert E et al The genetic determinants of the CYP3A5 polymorphism Pharmacogenetics 200111773 IngelmanSundberg M et al Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies Pharmacogenetic pharmacoepigenetic and clinical aspects Pharmacol Ther 2007116496 IngelmanSundberg M Sim SC Pharmacogenetic biomarkers as tools for im proved drug therapy emphasis on the cytochrome P450 system Biochem Biophys Res Commun 201039690 IngelmanSundberg M Pharmacogenetics An opportunity for a safer and more efficient pharmacotherapy J Intern Med 2001250186 Kang MJ et al The effect of gut microbiota on drug metabolism Expert Opin Drug Metab Toxicol 201391295 Kroemer HK Klotz U Glucuronidation of drugs A reevaluation of the phar macological significance of the conjugates and modulating factors Clin Pharmacokinet 199223292 Kuehl P et al Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression Nat Genet 200127383 Lindenbaum J et al Inactivation of digoxin by the gut flora Reversal by anti biotic therapy N Engl J Med 1981305789 Lown KS et al Grapefruit juice increases felodipine oral availability in hu mans by decreasing intestinal CYP3A protein expression J Clin Invest 1997992545 Meyer UA PharmacogeneticsFive decades of therapeutic lessons from ge netic diversity Nat Rev Genet 20045669 Morgan ET et al Regulation of drugmetabolizing enzymes and transpor ters in infection inflammation and cancer Drug Metab Dispos 2008 36205 Nelson DR et al The P450 superfamily Update on new sequences gene map ping accession numbers and nomenclature Pharmacogenetics 199661 Nelson DR et al Updated human P450 sequences httpdrnelsonutmem eduhumanP450seqshtml Pirmohamed M Druggrapefruit juice interactions Two mechanisms are clear but individual responses vary Br Med J 2013346f1 Posadzki P Watson L Ernst E Herbdrug interactions An overview of syste matic reviews Br J Clin Pharmacol 201375603 Rahimi R Abdollahi M An update on the ability of St Johns wort to affect the metabolism of other drugs Expert Opin Drug Metab Toxicol 20128691 Rieder MJ et al Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose N Engl J Med 20053522285 Russo E et al Hypericum perforatum Pharmacokinetic mechanism of ac tion tolerability and clinical drugdrug interactions Phytother Res 2014 28643 Sueyoshi T Negishi M Phenobarbital response elements of cytochrome P450 genes and nuclear receptors Annu Rev Pharmacol Toxicol 200141123 Thummel KE Wilkinson GR In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A Annu Rev Pharmacol Toxicol 199838389 Tsai HH et al Evaluation of documented drug interactions and contraindica tions associated with herbs and dietary supplements A systematic litera ture review Int J Clin Pract 2012661056 Wang L McLeod HL Weinshilboum RM Genomics and drug response N Engl J Med 20113641144 Williams SN et al Induction of cytochrome P450 enzymes In Ortiz de Mon tellano P editor Cytochrome P450 Structure Mechanism and Bioche mistry Kluwer AcademicPlenum Press 2005 and references therein Willson TM Kliewer SA PXR CAR and drug metabolism Nat Rev Drug Discov 20021259 Wilson ID Nicholson JK The role of gut microbiota in drug response Curr Pharm Des 2009151519 Xu C et al CYP2A6 genetic variation and potential consequences Adv Drug Delivery Rev 2002541245 CAPÍTuLo 4 Biotransformação de fármacos 73 resPosTA Do esTuDo De CAso O paracetamol é um fármaco relativamente seguro con tanto que seja tomado nas doses terapêuticas recomen dadas Conforme discutido no texto em doses ingeridas normalmente 95 do paracetamol é convertido por enzi mas de fase II em glicuronato de paracetamol e sulfato de paracetamol muito menos tóxicos e mais hidrossolúveis ambos os quais são eliminados na urina Figura 45 Cinco por cento do paracetamolmãe é convertido por enzimas P450 de fase I em um produto reativo tóxico que é con jugado por GSH excretado na urina e assim destoxifica do Contudo a segurança do paracetamol pode ser muito comprometida em doses excessivas de fármacos mistos por exemplo quando ingerido com outros fármacos como hidrocodona duloxetina e carisoprodol que competem com o paracetamol por eliminação dependente de fase II ou por cofatores celulares GSH UDPGA PAPS envolvi dos nesses processos Em conformidade mais paracetamol é desviado para a via de seu metabólito reativo hepatotóxi co resultando em lesão de células do fígado Além disso a infecção por HCV poderia realmente ter comprometido mais ainda a função hepática inclusive o metabolismo de fármacos A meiavida do paracetamol é de 2 horas os ní veis sanguíneos terapêutico e tóxico são de 15 mcgmL e 300 mcgmL respectivamente Capítulo 3 Dado que 48 horas após a ingestão p ex 24 meiasvidas mais tarde o nível sanguíneo de paracetamol da paciente é de 75 mcg mL é óbvio que seus níveis iniciais estavam perigosamen te acima da faixa tóxica e assim ao ingressar no departa mento de emergência suas provas de função hepática eram compatíveis com insuficiência hepática em andamento Ela deveria receber Nacetilcisteína o antídoto específico do paracetamol ver Capítulo 58 e infusão IV contínua de glicose para fornecer o precursor glicose a fim de gerar o cofator UDPGA necessário para glicuronidação de parace tamol bem como o líquido para induzir débito urinário e acelerar a sua eliminação do metabólito 5 Farmacogenômica esTuDo De CAso Jennifer E Hibma PharmD e Kathleen M Giacomini PhD Um homem de 72 anos com câncer colorretal metastático recebeu prescrição de um fármaco anticâncer irinotecano 180 mgm2 como uma infusão intravenosa que foi repeti da a cada duas semanas juntamente a vários outros agentes quimioterápicos A função hepática e a função renal esta vam normais Amostras de sangue foram coletadas Depois do primeiro ciclo de tratamento o paciente apresentou neutropenia muito grave e diarreia Níveis plasmáticos de SN38 o metabólito ativo do irinotecano foram quatro ve zes mais altos que os encontrados na maioria dos pacientes A dose de irinotecano foi reduzida em 50 para 90 mgm2 e os níveis plasmáticos de SN38 fi caram mais baixos mas ainda mais de duas vezes o normal Entretanto depois do segundo ciclo não houve neutropenia e diarreia somen te de grau 1 Imagens de tomografi a computadorizada e ressonância magnética mostraram uma resposta parcial à quimioterapia Um polimorfi smo de UGT1A128 poderia ter levado aos efeitos adversos introduçÃo Farmacogenômica o estudo de fatores genéticos que estão por trás da variação na resposta a fármacos é um termo moderno para farmacogenética Farmacogenômica implica um reco nhecimento de que mais de uma variante genética pode con tribuir para variação na resposta a fármacos Historicamente o campo começou com observações de reações adversas graves a fármacos em certos indivíduos que se constatou abrigarem variantes genéticas em enzimas metabolizadoras de fármacos Como um campo científico a farmacogenômica avançou com rapidez a partir o sequenciamento do genoma humano Na última década estudos de associação forte na amplitude do genoma GWA nos quais centenas de milhares de variantes genéticas por meio do genoma são testadas para associação com resposta a fármacos levaram à descoberta de muitos ou tros polimorfismos importantes que estão por trás da variação de resposta a fármacos tanto terapêutica como adversa Além dos polimorfismos em genes que codificam enzimas metabo lizadoras de fármacos sabese agora que polimorfismos em genes que codificam transportadores lócus do antígeno leuco citário humano HLA citocinas e várias outras proteínas tam bém são preditivos de variação em respostas a fármacos tanto C A P Í T U L O terapêuticas como adversas Além das novas descobertas que têm sido feitas a última década introduziu a medicina do ge noma também conhecida como medicina personalizada na qual informações genéticas são usadas para guiar a seleção e dosagem de fármacos para pacientes individuais na prática médica O Clinical Pharmacogenetics Implementation Con sortium CPIC publicou uma série de diretrizes para o uso de informações genéticas na seleção e na dosagem de medica mentos Essas diretrizes informativas estão sendo usadas por médicos na prescrição de fármacos a fim de tratar pacientes de maneira mais efetiva Neste capítulo nós começamos com um estudo de caso e depois descrevemos variantes genéticas que são determinantes da resposta a fármacos as recomendações do CPIC também são incluídas para prover informações sobre como utilizar dados de variantes genéticas apropriadamente na terapêutica clínica A descrição neste capítulo de variações da sequência de DNA na linha germinativa do DNA envolve numerosos ter mos que descrevem a natureza das variações e suas localiza ções dentro do genoma Um glossário de termos de uso co mum na área é apresentado na Tabela Glossário Algumas das variações mais comuns e importantes estão descritas no texto subsequente Um segmento de DNA em que um número variável daquele segmento tem sido encontrado Uma série de alelos encontrados em um locus ligado em um cromossomo O princípio de que frequências de alelos permanecerão constantes de geração a geração na ausência de influências evolutivas A associação não aleatória de alelos em dois ou mais locus que descendem de um comum ancestral Polimorfismos que ocorrem nas regiões não traduzidas 3 e 5 regiões intrônicas ou regiões intergênicas Substituições de pares de bases que resultam em uma troca de aminoácidos 76 seÇÃo i Princípios básicos TABeLA 51 Principais alelos e frequências em populações africanas asiáticas e europeias Gene Alelos Número dbsNP1 Aminoácido Função Atividade Fração em populações africanas Fração em populações asiáticas Fração em populações europeias CYP2D6 1 Referência Normal 1 039 034 052 1xN Duplicação ou multiplicação de gene Expressão aumentada Aumentada 1 N 0014 00031 00077 2 rs16947 rs1135840 R296C S486T Normal 1 020 012 027 2xN Duplicação ou multiplicação Expressão aumentada Aumentada 1 N 0015 00042 0013 3 rs35742686 Desvio de arcabouço Nenhuma 0 000030 0 0013 4 rs1065852 rs3892097 P34S defeito de splicing Nenhuma 0 0033 00045 018 5 Nenhuma enzima Nenhuma 0 0060 0058 0028 6 rs5030655 Desvio de arcabouço Nenhuma 0 0 00002 00091 10 rs1065852 rs1135840 P34S S486T Reduzida 05 0067 042 0028 17 rs28371706 rs16947 rs1135840 T107I R296C S486T Reduzida 05 019 00002 00027 41 rs16947 rs1135840 rs28371725 R296C S486T defeito de splicing Reduzida 05 010 0022 0092 CYP2C19 1 Referência Normal 068 060 063 2 rs4244285 Defeito de splicing Nenhuma 015 029 015 3 rs4986893 W212X Nenhuma 00052 0089 00042 17 rs12248560 Expressão aumentada Aumentada 016 0027 021 DPYD 1 Referência Normal 2A rs3918290 Defeito de splicing Nenhuma 0 00015 00086 13 rs55886062 I560S Nenhuma nd 000 00010 rs67376798 D949V Nenhuma nd nd 0011 UGT1A1 1 Referência Normal 28 rs8175347 Expressão reduzida Reduzida 043 016 039 TPMT 1 Referência Normal 094 098 095 2 rs1800462 A80P Nenhuma 000087 0 00019 3A rs1800460 rs1142345 A154T Y240C Nenhuma 0002 000012 0035 3B rs1800460 A154T Nenhuma 0 0 000046 3C rs1142345 Y240C Nenhuma 0048 0016 00042 426 Vários Vários Reduzida Vários Vários Vários continua CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica 77 genéticas são compartilhadas entre populações com frequên cias similares de alelos ao passo que outras variam conside ravelmente Por exemplo o alelo não funcional mais comum CYP2D64 é observado em uma frequência de cerca de 20 em europeus e é quase ausente 1 em asiáticos Tabela 51 Com base nos princípios de HardyWeinberg ver Glossário a porcentagem de europeus que são homozigotos para o ale lo CYP2D64 isto é que são portadores do alelo 4 tanto em cromossomos maternos como paternos seria 4 ao passo que em heterozigotos seria 32 Isso acompanha o número mais baixo de PM definidos como tendo dois alelos não funcionais pex PM são homozigotos para 3 4 5 6 ou qualquer com binação de alelos não funcionais como 45 observado em populações asiáticas cerca de 1 em comparação com popu lações europeias cerca de 510 Tabela 52 Em contraste a deleção do gene 5 é encontrada em frequências semelhantes cerca de 35 entre populações europeias africanas e asiá ticas sugerindo que essa mutação ocorreu antes da separação das três etnias principais há mais de 100 mil anos Uma vez que algumas plataformas de genotipagem são específicas para uma só etnia é importante se assegurar de que alelos aplicáveis à população de pacientes sendo tratada sejam testados É digno de nota que variantes raras ou previamente não descobertas não estejam incluídas em testes comerciais pois assim polimor fismos novos ou raros que podem exibir função alterada serão perdidos TABeLA 51 Principais alelos e frequências em populações africanas asiáticas e europeias Continuação Gene Alelos Número dbsNP1 Aminoácido Função Atividade Fração em populações africanas Fração em populações asiáticas Fração em populações europeias G6PD B Referência Normal IV A rs1050829 N126D Normal IV A rs1050829 rs1050828 A rs1050829 rs137852328 A rs1050829 rs76723693 N126D V68M N126D R227L N126D L323P Reduzida 510 III 0 030 nd nd Mediterrâneo rs5030868 S188P Reduzida 1 II nd 000031 nd Cantão rs72554665 Kaiping R459L R463H Reduzida II Mahidol G163S Reduzida 532 III Chinês5 Gaohe L342F H32R Reduzida III SLCO1B1 1A Referência Normal 017 027 050 1B rs2306283 N130D Normal 078 060 022 5 rs4149056 V174A Reduzida 0 0 001 15 16 17 rs4149056 outros V174A outros Reduzida 003 013 014 HLAB 5701 Positiva 0010 0016 0068 IFNL3 Referência Desfavorável rs12979860 Favorável 039 087 063 CYP2C9 1 Referência Normal 2 rs1799853 R144C Reduzida 003 0 013 3 rs1057910 I359L Reduzida 002 004 007 VKORC1 1639G Referência Normal 1639A rs9923231 Expressão reduzida Reduzida 011 091 039 1The Single Nucleotide Polymorphism Database dbSNP é um registro público online de variação genômica estabelecido pelo National Center for Biotechnology Information NCBI httpswwwncbinlmnihgovSNP nd não disponível 78 seÇÃo i Princípios básicos TABeLA 52 recomendações de dosagens baseadas em genes para fármacos selecionados Gene Fármaco Diplótipo1 Fenótipo provável escore de atividade recomendação de dosagem Fonte da recomendação CYP2D6 Codeína 11xN 12xN UM 2 Analgésico alternativo p ex morfina ou não opioide a formação aumentada de morfina após administração de codeína leva a risco mais alto de toxicidade CPIC2 11 12 22 141 25 EM 12 Dose inicial padrão 410 541 IM 05 Dose inicial padrão monitorar de perto para falta de resposta analgésica devido à formação reduzida de morfina Considerar analgésico alternativo p ex morfina ou não opioide 34 44 45 55 46 PM 0 Agente alternativo p ex morfina ou analgésico não opioide formação de morfina muito reduzida após administração de codeína levando a alívio insuficiente da dor Evitar doses mais altas pois os efeitos colaterais centrais não diferem nos PM CYP2C19 Clopidogrel 117 1717 UM e 11 EM UM EM Dose padrão CPIC 12 13 217 IM Agente antiplaquetário alternativo p ex prasugrel ou ticagrelor 22 23 33 PM Agente antiplaquetário alternativo p ex prasugrel ou ticagrelor DPYD Fluoropirimidinas 11 Normal Dose padrão CPIC 12A 113 1rs67676798 Atividade reduzida Reduzir a dose inicial em 50 e titular com base na toxicidade ou em resultados de testes farmacocinéticos se disponíveis 2A2A 2A13 1313 rs67376798rs67376798 Deficiência completa Agente anticâncer diferente que não fluoropirimidina UGT1A1 Irinotecano 11 128 Normal Dose inicial padrão 2828 Reduzida Reduzir dose inicial em pelo menos um nível de dosel ou Bula do fármaco Dose 250 mgm2 reduzir dose inicial em 30 e aumentar em resposta à contagem de neutrófilos Dose 250 mgm2 sem ajuste de dose DPWG3 TPMT Tiopurinas 11 Atividade normal e alta Dose inicial padrão CPIC 12 13A 13B 13C 14 Atividade intermediária Começar com 3070 da dose e titular a cada 24 semanas com monitoramento clínico próximo de tolerabilidade p ex leucogramas e provas de função hepática 3A3A 23A 3C3A 3C4 3C2 3A4 Atividade baixa Doença maligna redução drástica das doses de tiopurina p ex em dez vezes dadas três vezes por semana em vez de diariamente Condições não malignas agente imunossupressor que não tiopurina continua CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica 79 TABeLA 52 recomendações de dosagens baseadas em genes para fármacos selecionados Continuação Gene Fármaco Diplótipo1 Fenótipo provável escore de atividade recomendação de dosagem Fonte da recomendação G6PD Traço ligado ao X Previsões genótipo a fenótipo limitadas ao sexo masculino e mulheres homozigóticas Rasburicase B A Normal Dose padrão Bula do fármaco A Deficiência moderada Agente alternativo rasburicase é contraindicada em pacientes com deficiência de G6PD Mediterrâneo Cantão Deficiência grave Agente alternativo rasburicase é contraindicada em pacientes com deficiência de G6PD SLCO1B1 Sinvastatina 40 mg 11 Atividade normal Dose padrão CPIC 15 11516 ou 17 Atividade intermediária Considerar uma dose mais baixa e monitoramento rotineiro de CK creatinacinase ou estatina alternativa 55 515 16 ou 17 1516 ou 171516 ou 17 Atividade baixa Prescrever uma dose mais baixa e monitoramento rotineiro de CK ou estatina alternativa HLA Abacavir OutroOutro Negativa Dose padrão CPIC IFNL3 Outro5701 57015701 Positiva Recomendase agente diferente PEGIFNαRBV interferona α peguilada com ribavirina rs12979860rs12979860 Favorável Considerar taxas de cura antes de iniciar o esquema 70 de chance de RVS4 após 48 semanas de terapia CPIC Referênciars12979860 Desfavorável Considerar taxas de cura antes de iniciar o esquema 30 de chance de RVS após 48 semanas de terapia PEGIFNαRBV inibidor de protease rs12979860rs12979860 Favorável Esquema recomendado 90 de chance de RVS depois de 2448 semanas de terapia com 8090 de chance de duração encurtada da terapia Referênciareferência ou referênciars12979860 Desfavorável Considerar taxas de cura antes de iniciar o esquema 60 de chance de RVS após 2448 semanas de terapia com 50 de chance de duração encurtada da terapia CYP2C9 VKORC1 Varfarina 11 12 22 23 13 33 1639GG 1639GA 1639AA Vários Aplicar algoritmo validado de dosagem p ex wwwwarfarindosing org ou IWPC5 para alvo da International Normalized Ratio 23 ou tabela de dosagem aprovada pela FDA pela bula do fabricante CPIC 1Diplótipos são mostrados como os dois membros de um par de cromossomos p ex 11 indica que ambos os cromossomos contêm o alelo 1 para aquele gene ao passo que 117 denota um heterozigoto com um alelo 1 e um alelo 17 2CPIC Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium recomendações completas específicas por fármaco estão disponíveis online em httpwwwpharmgkborg pagecpic 3DPWG Dutch Pharmacogenetics Working Group recomendações completas específicas por fármaco estão disponíveis online em httpswwwpharmgkborgpagedpwg 4RVS resposta viral sustentada 5IWPG International Warfarin Pharmacogenetics Consortium Agentes alternativos devem ser selecionados cuidadosamente com base nas características clínicas do paciente 80 seÇÃo i Princípios básicos Exemplo A codeína é um profármaco analgésico opioide derivado do fenantreno indicado para o manejo de dor leve a moderadamente intensa Capítulo 31 A codeína como seu metabólito ativo morfina ligase a receptores µopioides no sis tema nervoso central SNC A morfina é 200 vezes mais poten te como um agonista que a codeína e a conversão de codeína em morfina é essencial para a atividade analgésica da primeira A enzima responsável pela conversão por Odesmetilação da codeína em morfina é CYP2D6 Pacientes com atividade nor mal de CYP2D6 p ex EM convertem codeína em morfina cerca de 510 da dose administrada suficiente para produzir o efeito analgésico desejado PM e IM têm maior probabilidade de experimentar alívio da dor insuficiente ao passo que UM estão em risco aumentado de efeitos colaterais por exemplo tontura e depressão respiratória devido a concentrações sistê micas mais altas de morfina Curiosamente efeitos gastrintesti nais adversos como constipação estão diminuídos em PM ao passo que os efeitos colaterais centrais como sedação e tontura não diferem entre PM e EM As propriedades antitussígenas associadas com a codeína não são afetadas pela atividade de CYP2D6 De acordo com as diretrizes do CPIC doses iniciais padrão são recomendadas em EM e IM com monitoração pró xima especialmente em IM e o CPIC recomenda o uso de um agente alternativo em PM e UM ver Tabela 52 CYP2C19 Sabese que o citocromo P450 CYP2C19 metaboliza preferen cialmente fármacos ácidos inclusive inibidores da bomba de prótons antidepressivos antiepilépticos e fármacos antipla quetários Capítulo 4 Quatro fenótipos clínicos relacionados com a atividade de CYP2C19 PM IM EM e UM estão inti mamente associados com biomarcadores genéticos que podem ajudar na orientação de estratégias individualizadas de dosa gem terapêutica O gene que codifica CYP2C19 é altamente polimórfico com mais de 30 alelos definidos wwwcypalleles kisecyp2C19htm contudo apenas quatro alelos podem ser responsáveis pela maior parte da variabilidade fenotípica os alelos de CYP2C19 2 e 3 são não funcionais o alelo CYP2C19 1 é totalmente funcional e o alelo CYP2C19 17 tem função aumentada Os fenótipos variam desde PM que têm dois alelos deficientes como 23 22 ou 33 a UM que têm níveis de expressão hepática aumentados da proteína CYP2C19 devi do a alelos 117 ou 1717 ver Tabela 52 É digno de nota que o alelo de função aumentada 17 é incapaz de compensar totalmente pelos alelos não funcionais e portanto a presença de um alelo 17 em combinação com um alelo não funcional seria considerada um fenótipo IM ver Tabela 52 O fenótipo PM é mais comum em asiáticos cerca de 16 que em euro peus e africanos cerca de 25 o que pode ser esperado com base nos padrões de herança de alelos variantes por meio das populações por exemplo o alelo não funcional mais comum como CYP2C192 é observado com frequência aproximada duas vezes maior em asiáticos cerca de 30 em comparação com africanos e europeus cerca de 15 ao passo que o alelo com ganho de função aparente 17 é observado raramente em asiáticos 3 porém com mais frequência em europeus e africanos 1621 ver Tabela 51 Exemplo Clopidogrel é um profármaco antiplaquetário tienopiridina indicado para a prevenção de eventos aterotrom bóticos Metabólitos ativos inibem seletiva e irreversivelmente a agregação plaquetária induzida por difosfato de adenosina Capítulo 34 O clopidogrel é metabolizado no corpo por meio de um de dois mecanismos principais aproximadamente 85 de uma dose administrada é hidrolisada rapidamente por este rases hepáticas em seu derivado inativo de ácido carboxílico ao passo que os 15 restantes são convertidos por duas reações se quenciais de oxidação mediadas por CYP predominantemente CYP2C19 no metabólito ativo tiólico responsável pela ativida de antiplaquetária Polimorfismos genéticos no gene CYP2C19 que diminuem a formação de metabólito ativo e consequentemente reduzem a atividade antiplaquetária do fármaco estão associados com a variabilidade na resposta ao clopidogrel Portadores dos alelos CYP2C19 2 de função reduzida tomando clopidogrel estão em risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos em par ticular a síndrome coronariana aguda tratada com intervenção coronariana percutânea ICP as taxas de perigo HR hazard ratios são de 176 para o genótipo 22 e 155 para heterozi gotos 2 em comparação com não portadores O risco asso ciado com trombose de stent é ainda maior HR 397 para o genótipo 22 e 155 para heterozigotos 2 em comparação com não portadores Entretanto para outras indicações como fibrilação atrial e acidente vascular encefálico os efeitos do ale lo CYP2C192 são menos drásticos Assim as recomendações clínicas atuais do CPIC são específicas para síndrome corona riana aguda com ICP doses iniciais padrão são recomendadas em EM e UM e o CPIC recomenda o uso de um agente antipla quetário alternativo por exemplo prasugrel ou ticagrelor em PM e IM Tabela 52 Dihidropirimidina desidrogenase DPD A dihidropirimidina desidrogenase DPD codificada pelo gene DPYD é o passo primeiro e limitador de velocidade no catabolismo das pirimidinas bem como uma via de eliminação importante para agentes quimioterápicos fluoropirimidínicos Capítulo 54 Existem variações consideráveis intergrupos e intragrupos na atividade enzimática DPD Muitos dos alelos identificados no gene DPYD são raros demais para caracteri zação suficiente ou têm mostrado associações conflitantes com atividade de DPD Três alelos não funcionais já foram identifi cados por exemplo DPYD 2A 13 e rs67376798 Todas essas variantes são raras entretanto 2A é o alelo observado mais co mumente e com frequência é a única variante testada em pla taformas comerciais de genotipagem ver National Institutes of Health Genetic Testing Registry httpwwwncbinlmnihgov gtrconditionsC2720286 ou httpwwwncbinlmnihgov gtrconditionsCN077983 Frequências do alelo 2A variam de menos de 0005 na maioria das populações europeias afri canas e asiáticas a 35 na população sueca ver Tabela 51 Exemplo Três fármacos fluoropirimidínicos são usados clinicamente a saber 5fluoruracila 5FU capecitabina e te gafur aprovado apenas na Europa 5FU é o composto ativo de cada fármaco e todos são aprovados para tratar tumores sólidos inclusive câncer colorretal e de mama Capítulo 54 O 5FU deve ser administrado por via intravenosa ao passo que tanto capecitabina como tegafur são profármacos orais convertidos rapidamente a 5FU no corpo Apenas 1 a 3 de uma dose administrada do fármaco é convertida aos metabó litos citotóxicos ativos por exemplo 5fluoruridina 5ʹmono fosfato 5FUMP e 5fluoro2ʹdesoxiuridina5ʹmonofosfato 5FdUMP que alvejam efetivamente células cancerosas em divisão rápida e inibem a síntese de DNA A maior parte de CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica 81 uma dose administrada cerca de 80 está sujeita ao catabolis mo de pirimidina via DPD e é excretada na urina A deficiência de DPD completa ou parcial pode levar a depurações muito re duzidas de 5FU meiavida aumentada dos metabólitos tóxicos FUMP e FdUMP e consequentemente um risco aumentado de toxicidades graves de fluoropirimidina dependentes de dose como mielossupressão mucosite neurotoxicidade síndrome mãoepé e diarreia As recomendações do CPIP para esque mas terapêuticos são mostradas na Tabela 52 enzimAs de fAse ii Como descrito no Capítulo 4 as reações de biotransformação de enzimas de fase II em geral conjugam moléculas endógenas como ácido sulfúrico ácido glicurônico e ácido acético em uma variedade ampla de substratos a fim de aumentar sua elimina ção do corpo Consequentemente as enzimas polimórficas de fase II podem diminuir a eliminação de fármacos e aumentar riscos de toxicidades Nesta seção serão descritos exemplos chave de enzimas polimórficas de fase II e a consequência far macológica para fármacos de prescrição selecionados uridino 5ʹdifosfoglicuronosil transferase 1 uGT1A1 A enzima uridino 5ʹdifosfoUDP glicuronil transferase 1A1 UGT1A1 codificada pelo gene UGT1A1 conjuga o ácido gli curônico em pequenas moléculas lipofílicas como bilirrubina e uma ampla variedade de substratos de fármacos terapêuticos de modo que possam ser excretados mais prontamente na bile Capítulo 4 O lócus do gene UGT1A1 tem mais de 30 alelos definidos alguns dos quais tornam a função de UGT1A1 re duzida ou completamente abolida A maior parte dos polimor fismos de função reduzida dentro do lócus do gene UGT1A1 é bastante rara entretanto o alelo 28 é comum em três grupos étnicos importantes Tabela 51 Cerca de 10 das populações europeias são portadores homozigóticos do alelo 28 ie genó tipo UGT1A1 2828 e são reconhecidos clinicamente como tendo síndrome de Gilbert O alelo 28 é caracterizado por TA extra repetida na região promotora proximal e está associado a expressão reduzida da enzima UGT1A1 A síndrome de Gilbert em geral é benigna entretanto os indivíduos afetados podem ter níveis 60 a 70 aumentados de bilirrubina não conjugada circulante devido a uma redução de cerca de 30 da atividade de UGT1A1 Os indivíduos com o genótipo UGT1A12828 estão portanto em risco aumentado para reações adversas a fármacos com substratos de fármaco UGT1A1 devido à elimi nação biliar reduzida Exemplo O irinotecano é um profármaco inibidor de to poisomerase 1 e é indicado como quimioterapia de primeira linha em combinação com 5FU e leucovorina para tratamento de carcinoma metastático do cólon ou reto Capítulo 54 O iri notecano é hidrolisado por enzimas carboxilesterase hepáticas em seu metabólito citotóxico SN38 que inibe a topoisomerase 1 e finalmente leva ao término da replicação de DNA e à mor te celular O metabólito SN38 ativo é responsável pela maior parte da ação terapêutica bem como das toxicidades limitan tes de dose na medula óssea e gastrintestinais A inativação de SN38 ocorre por meio da enzima polimórfica UGT1A1 e os portadores da variante UGT1A128 consequentemente es tão em risco aumentado de toxicidades graves potencialmente fatais como neutropenia e diarreia devido à depuração dimi nuída de metabólitos de SN38 ver o Estudo de Caso no come ço deste capítulo Tiopurina Smetiltransferase TPMT A tiopurina Smetiltransferase TPMT ligase de forma cova lente a um grupo metila em compostos de sulfidrila aromáticos e heterocíclicos e é responsável pela desativação farmacológi ca de fármacos tiopurínicos Capítulo 4 Enquanto a maioria 8697 da população herda dois alelos TPMT funcionais e tem alta atividade de TPMT em torno de 10 dos europeus e africanos herdam somente um alelo funcional e são consi derados de atividade intermediária Além disso cerca de 03 dos europeus herdam dois alelos defeituosos e têm atividade de TPMT muito baixa ou inexistente Tabela 51 Polimorfis mos genéticos no gene codificando TPMT podem levar a três fenótipos clínicos de atividade de TPMT como atividade alta intermediária e baixa que estão associados a taxas diferentes de inativação de fármacos tiopurínicos e riscos alterados de toxici dades Mais de 90 da variabilidade fenotípica de TPMT entre as populações pode ser dada por apenas três mutações pontuais que são definidas por quatro alelos não funcionais TPMT2 3A 3B e 3C Tabela 52 A maioria das plataformas comer ciais de genotipagem testa para esses quatro biomarcadores ge néticos comuns e é portanto capaz de identificar indivíduos com atividade reduzida de TPMT Exemplo Três fármacos tiopurínicos são usados azatio prina 6mercaptopurina 6MP e 6tioguanina 6TG To dos compartilham vias metabólicas e farmacologia similares A azatioprina um profármaco de 6MP e 6MP são usados para tratar distúrbios imunológicos ao passo que 6MP e 6TG são agentes anticâncer importantes Capítulo 54 6MP e 6TG podem ser ativadas pela enzima da via de resgate hipoxantina guaninafosforribosiltransferase HGPRTase para formar nucleotídeos de 6tioguanina TGN que são responsáveis pela maior parte da eficácia terapêutica bem como da toxicidade na medula óssea De forma alternativa 6MP e 6TG podem ser inativadas por enzimas como TPMT polimórfica e xantina oxi dase deixando menos substrato disponível para ser ativado por HGPRTase TPMT é um determinante importante do metabo lismo das tiopurinas e da exposição a metabólitos citotóxicos 6TGN e toxicidades relacionadas com tiopurinas Ver a Tabela 52 para estratégias de dosagem recomendadas outrAs enzimAs G6PD A glicose 6fosfato desidrogenase G6PD é o primeiro passo e o passo limitante de velocidade na via de pentose fosfato e supre uma quantidade significativa de fosfato de dinucleotídeo de adeninanicotinamida NADPH reduzido no corpo Nos eritrócitos onde mitocôndrias estão ausentes é a fonte ex clusiva de NADPH e glutationa reduzida que desempenham uma importante função na prevenção de dano por oxidação Em condições normais a G6PD nos eritrócitos é capaz de des toxificar espécies instáveis de oxigênio ao mesmo tempo em que trabalha com apenas 2 de sua capacidade teórica Após exposição a geradores de estresse oxidantes exógenos como infecção feijões de fava e certos fármacos terapêuticos a ati vidade de G6PD nos eritrócitos aumenta proporcionalmente O gene que codifica a enzima G6PD está localizado no cromossomo X e é altamente polimórfico com mais de 180 variantes genéticas identificadas que resultam em deficiência da enzima Mais de 90 das variantes são substituições de base única na região de codificação que produz mutações de aminotécnicas reduzida Como a maioria dos traços ligados ao X os indivíduos machos com o cromossomo X de referência e os fêmeas com dois cromossomos X de referência terão atividade de G6PD equivalente mas os fêmeas heterozigotas que possuem alelos diferentes como alelo deficiente e alelo normal apresentam atividade reduzida TABELA 54 Polimorfismos em genes HLA associados com síndrome de StevensJohnson reações epidérmicas tóxicas induzidas por fármaco 84 seÇÃo i Princípios básicos há uma abundância aumentada de células T CD8 na pele de pacientes com reações de hipersensibilidade ao abacavir Ex perimentos demonstrando que células T CD8 positivas podem ser estimuladas por linhas celulares linfoblastoides expressando HLAB5701 mas não HLAB5702 ou HLAB5801 suge rem que a proteína HLAB5701 pode reconhecer e prender um peptídeo associado ao abacavir que não é reconhecido pe los outros polimorfismos De forma alternativa o complexo HLAB5701 produto de gene pode apresentar o peptídeo pre so a ligante na superfície celular em uma configuração estrutu ralmente diferente que é reconhecida por células T citotóxicas Por causa da importância do abacavir em terapêutica testes genéticos do biomarcador HLAB5701 associado com hiper sensibilidade ao abacavir foram incorporados à prática clínica muito mais rápido que os testes genéticos típicos Figura 51 As recomendações do CPIP baseadas em resultados de genoti pagem são mostradas na Tabela 52 Exemplo 2 Reações de hipersensibilidade à flucloxacilina podem levar a toxicidade hepática induzida por fármaco Em particular em 51 casos de hepatotoxicidade por flucloxacili na foi identificada uma associação bastante significativa com um polimorfismo ligado a HLAB5701 Figura 52 Poli morfismos de HLA também contribuem para lesão do fíga do por outros fármacos Tabela 54 Por exemplo a reação ao anticoagulante ximelagatrana está associada com um alelo HLADRB10701 Vários fármacos usados no tratamento de tuberculose inclusive isoniazida rifampicina e etambutol tam bém causam lesão hepática que parece estar relacionada com polimorfismos de HLA iFNL3 iL28B A interferona lambda3 IFNλ3 também conhecida como interleucina28B codificada pelo gene IFNL3 ou IL28B pertence à família das citocinas IFNλ tipo III As IFN tipo III compartilham muitos efeitos terapêuticos com as IFN tipo I por exemplo IFNα Capítulo 55 como serem induzidas di retamente por vírus e agirem por meio de vias de transdução de sinal JAKSTAT via complexos distintos de sinalização de receptor heterodimérico para produzir atividade antivi ral em células As IFN tipo III desempenham uma função na infecção pelo vírus da hepatite C HCV Verificouse que va riantes genéticas próximas do gene IFNL3 são associadas mais significativamente com a resposta do HCV ao tratamento com IFNα peguilada PEGIFNα em combinação com ribavirina RBV Taxas de cura aproximadamente duas vezes maiores fo ram observadas em pacientes com um genótipo favorável Ain da que o mecanismo subjacente a essa associação ainda precise Fase inicial geralmente cinco anos Utilidade clínica estabelecida Solicitação estável de testes Adoção por pagador e solicitante Fase madura Testes solicitados FiGurA 51 Uso crescente de testes para variantes genéticas de metabolismo de fármacos ao longo do tempo A adoção de testes em medicina clínica geralmente passa por três fases Os testes para HLAB5701 foram adotados rapidamente Adaptada com permissão de Lai Goldman M Faruki H Abacavir hypersensitivity A model system for pharmacogenetic test adoption Genet Med 200810874 Copyright 2008 Macmillan Publishers Ltd log10 valor de P 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 22 X 25 30 5 10 15 20 0 Cromossomo FiGurA 52 Resultados de um estudo de lesão hepática induzida pelo fármaco flucloxacilina Cada ponto representa um SNP em um ensaio de amplitude do genoma O eixo x representa a posição do SNP nos cromossomos O eixo y representa a magnitude da associação de cada SNP com lesão do fígado tendência de valor de P de CochranArmitage em um estudo de casocontrole que incluiu 51 casos de lesão hepática e 282 controles da população O alto pico de sinal no cromossomo 6 fica na região do complexo de histocompatibilidade principal e indica asso ciação muito forte de lesão com aquele SNP A linha horizontal tracejada representa o nível mínimo comumente aceito para significância neste tipo de estudo Reproduzida com permissão de Daly AK et al HLAB5701 genotype is a major determinant of druginduced liver injury due to flucloxacillin Nat Genet 200941816 Copyright 2009 Macmillan Publishers Ltd ser clicado no computador a variante rs12979860 perto de IFNL3 é conhecida e provoca lingandr no biótipo mais forte de HCV em duas para pacientes com HCVI recebido pelo PEGIFN α RBV Daí ao favorecer a variante rs12979860 herdado com frequência maior em asiáticos cerca de 90 e como menor frequência em africanos Tabela 51 Essa distribuição de frequência é notável em relação às taxas de resposta ao tratamento do HCV com PEGIFN αRBV entre os grupos etários DIREÇÕES FUTURAS Descobertas em farmacogenômica estão aumentando à medida que novas tecnologias para genotipagem estão sendo desenvolvidas e o acesso a amostras de DNA de pacientes juntamente a informações sobre resposta a fármacos têm acelerado De modo crescente descobertas em farmacogenômica se moverão além de SNPs únicos para SNPs múltiplos que sirvam de informação tanto para respostas adversas como terapêuticas 6 Introdução à farmacologia autonômica esTuDo De CAso Bertram G Katzung MD PhD Um homem de 49 anos com uma história de cardiopa tia congênita fez um transplante cardíaco bemsucedido seis meses atrás Agora foi internado no hospital com agitação intensa pressão arterial de 170110 mmHg frequência cardíaca de 130 respirações de 35 sudorese e vasoconstrição cutânea Ele admite ter autoinjetado metanfetamina 4 horas antes Como a metanfetamina aumenta a pressão arterial Normalmente a frequência cardíaca seria muito reduzida com esse grau de hiper tensão induzida por fármaco Por que a frequência car díaca desse paciente está elevada O sistema nervoso é dividido convencionalmente em sistema nervoso central SNC cérebro e medula espinal e sistema nervoso periférico SNP tecidos neuronais fora do SNC A porção motora eferente do sistema nervoso pode ser sub dividida em duas partes principais autônoma e somática O sistema nervoso autônomo SNA é muito independente autônomo e suas atividades não estão sob controle cons ciente direto Ele está ligado primariamente a funções visce rais como débito cardíaco distribuição do fluxo sanguíneo e digestão que são necessárias para a vida Evidências cres centes indicam que o SNA sobretudo o nervo vago também influencia a função imune e algumas funções do SNC como a descarga convulsiva Notavelmente evidências recentes tam bém indicam que nervos autônomos também influenciam o desenvolvimento e a progressão do câncer de próstata A subdivisão somática está ligada a funções conscientemente controladas como movimentos respiração e postura Ambos S E Ç Ã O II Fármacos autonômicos C A P Í T U L O os sistemas têm influxos aferentes sensoriais importantes que fornecem informações relativas aos ambientes interno e externo e modificam o efluxo motor por meio de arcos refle xos de tamanho e complexidade variáveis O sistema nervoso tem várias propriedades em comum com o sistema endócrino Essas propriedades incluem integração de alto nível no cérebro capacidade de influenciar processos em regiões distantes do corpo e uso extenso de retroalimentação negativa Ambos os sistemas usam substâncias químicas para a transmissão de informações No sistema nervoso a transmissão química ocorre entre células nervosas e entre elas e suas células efetoras A transmissão química tem lugar por meio da libe ração de pequenas quantidades de substâncias transmissoras dos terminais nervosos para dentro da fenda sináptica O trans missor atravessa a fenda por difusão e ativa ou inibe a célula póssináptica por ligação a uma molécula receptora especiali zada Em poucos casos pode ocorrer transmissão retrógrada da 88 seÇÃo ii Fármacos autonômicos célula póssináptica para a porção terminal do neurônio pré sináptico e modificação de sua atividade subsequente Pelo uso de fármacos que mimetizam ou bloqueiam as ações dos transmissores químicos podemos modificar seleti vamente muitas funções autônomas Essas funções envolvem uma variedade de tecidos efetores incluindo músculo car díaco músculos lisos endotélio vascular glândulas exócrinas e terminais nervosos présinápticos Fármacos autonômicos são úteis em muitas condições clínicas Infelizmente um nú mero muito grande de fármacos usados para outros propósi tos tem efeitos indesejáveis sobre a função autonômica ver Estudo de caso AnAtomiA do sistemA nerVoso Autônomo Anatomicamente o SNA se divide em duas porções principais a simpática toracolombar e a parassimpática craniossacral Figura 61 Os neurônios em ambas as porções se originam em núcleos dentro do SNC e dão origem a fibras eferentes préganglionares que saem do tronco cerebral ou da medula espinal e terminam em gânglios motores As fibras simpáticas préganglionares deixam o SNC por meio dos nervos espinais torácicos e lombares As fibras préganglionares parassimpá ticas deixam o SNC pelos nervos cranianos especialmente o terceiro sétimo nono e décimo e pelas raízes nervosas espinais sacrais terceira e quarta A maioria das fibras préganglionares simpáticas é curta e termina em gânglios localizados nas cadeias paravertebrais que ficam em cada lado da coluna vertebral As fibras pré ganglionares simpáticas restantes são um pouco mais longas e terminam em gânglios prévertebrais que ficam na fren te das vértebras geralmente na superfície ventral da aorta A partir dos gânglios fibras simpáticas pósganglionares correm para os tecidos inervados Algumas fibras parassimpáticas pré ganglionares terminam em gânglios parassimpáticos localiza dos fora dos órgãos inervados gânglio ciliar pterigopalatino Somático Músculo esquelético Simpático Musculatura lisa vascular renal Simpático Músculos cardíaco e liso células de glândulas terminais nervosos Simpático Glândulas sudoríparas Parassimpático Músculos cardíaco e liso células de glândulas terminais nervosos Bulbo NE D α D1 Medula espinal ACh ACh ACh ACh ACh ACh ACh ACh N N N N N N M M NE Medula suprarrenal Epi NE Nervo motor voluntário α β FiGurA 61 Diagrama esquemático comparativo de alguns aspectos anatômicos e de neurotransmissores de nervos autônomos e motores somáticos Somente as substâncias transmissoras primárias são mostradas Gânglios parassimpáticos não são mostrados porque a maioria está na parede do órgão inervado ou perto dela Os nervos colinérgicos são mostrados em azul os noradrenérgicos em vermelho Note que algumas fibras pósganglionares simpáticas liberam acetilcolina em vez de norepinefrina Os nervos simpáticos para a vasculatura renal e rim podem liberar dopamina bem como norepinefrina durante o estresse A medula suprarrenal um gânglio simpático modificado recebe fibras prégan glionares simpáticas e libera epinefrina e norepinefrina no sangue ACh acetilcolina D dopamina Epi epinefrina M receptores muscarínicos N receptores nicotínicos NE norepinefrina CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 89 submandibular ótico e vários gânglios pélvicos Contudo a maioria das fibras préganglionares parassimpáticas termina em células ganglionares distribuídas difusamente ou em redes nas paredes dos órgãos inervados Os termos simpático e pa rassimpático são designações anatômicas e não dependem do tipo de transmissor químico liberado das terminações nervosas nem do tipo de efeito excitatório ou inibitório evocado pela atividade nervosa Além dessas porções motoras periféricas do SNA clara mente definidas um grande número de fibras aferentes corre da periferia para os centros integradores inclusive os plexos entéricos do intestino os gânglios autonômicos e o SNC Mui tas das vias sensoriais para o SNC terminam no hipotálamo e bulbo e evocam atividade motora reflexa que é transportada às células efetoras pelas fibras eferentes descritas previamente Há evidências crescentes de que algumas dessas fibras sensoriais também têm funções motoras periféricas O sistema nervoso entérico SNE é um conjunto grande e altamente organizado de neurônios localizado nas paredes do sistema gastrintestinal GI Figura 62 Às vezes é considera do uma terceira divisão do SNA O SNE é encontrado na parede do trato GI desde o esôfago até o cólon distal e está envol vido em atividades do intestino tanto motoras como secreto ras Possui especial relevância na atividade motora do cólon O SNE compreende o plexo mioentérico plexo de Auerbach e o plexo submucoso plexo de Meissner Essas redes neuronais recebem fibras préganglionares do sistema parassimpático e axônios simpáticos pósganglionares Também recebem influ xo sensorial de dentro da parede do intestino Fibras dos corpos celulares neuronais desses plexos viajam para frente para trás e em direção circular para os músculos lisos do intestino a fim de controlar a motilidade e as células secretoras na mucosa As fibras sensoriais transmitem informações químicas e mecânicas da mucosa e de receptores de distensão para neurônios moto res nos plexos e para neurônios pósganglionares nos gânglios simpáticos As fibras parassimpáticas e simpáticas que fazem sinapse com neurônios do plexo entérico parecem desempe nhar uma função moduladora como indicado pela observação EC EC EC EC EC EPAN IPAN IN ACh CGRP EN NP 5HT NP Fibras pósganglionares simpáticas Fibras préganglionares parassimpáticas ACh IN EN LM MP CM SMP Lúmen Serosa IPAN ACh CGRP ACh NE ACh NP NP NF ACh EN IN IPAN 5HT 5HT 5HT 5HT ACh SC AC AC SC SC FiGurA 62 Diagrama bastante simplificado da parede intestinal e de alguns dos circuitos do sistema nervoso entérico SNE O SNE recebe influxo dos sistemas simpático e parassimpático e envia impulsos aferentes aos gânglios simpáticos e ao sistema nervoso central SNC Mui tas substâncias transmissoras ou neuromoduladoras têm sido identificadas no SNE ver Tabela 61 ACh acetilcolina AC célula absortiva CGRP peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CM camada muscular circular EC célula enterocromafim EN neurônio excitatório EPAN neurônio aferente extrínseco primário 5HT serotonina IN neurônio inibitório IPAN neurônio aferente intrínseco primário LM camada muscular longitudinal MP plexo mioentérico NE norepinefrina NP neuropeptídeos SC célula secretora SMP plexo submucoso 90 seÇÃo ii Fármacos autonômicos de que a privação de influxo de ambas as divisões do SNA não encerra a atividade GI De fato a desnervação seletiva pode re sultar em atividade motora muito aumentada O SNE funciona de modo semiautônomo utilizando influ xo do efluxo motor do SNA para modulação da atividade GI e enviando informações sensoriais de volta para o SNC O SNE também fornece a sincronização necessária de impulsos que por exemplo garante a propulsão de conteúdos do intestino para adiante não para trás e relaxamento de esfincteres quan do a parede intestinal se contrai A anatomia das sinapses e junções autonômicas determina a localização de efeitos transmissores em volta das terminações nervosas Sinapses clássicas como a junção neuromuscular dos mamíferos e a maioria das sinapses neurônioneurônio são re lativamente apertadas e o nervo termina em pequenos botões muito próximos do tecido inervado de modo que a via de di fusão do terminal nervoso a receptores póssinápticos é muito curta Assim os efeitos são rápidos e localizados Em contraste as junções entre terminais de neurônios autônomos e células efetoras músculos lisos músculo cardíaco glândulas diferem das sinapses clássicas nas quais com frequência o transmissor é liberado de uma cadeia de varicosidades na fibra nervosa pós ganglionar na região das células musculares lisas em vez de a partir de botões e as fendas juncionais autonômicas são mais largas do que as fendas sinápticas somáticas Assim os efeitos são mais lentos no início e a descarga de uma só fibra motora com frequência ativa ou inibe muitas células efetoras químicA de neurotrAnsmissores do sistemA nerVoso Autônomo Uma classificação tradicional importante dos nervos autôno mos baseiase nas moléculas transmissoras primárias acetil colina ou norepinefrina liberadas de seus botões e vari cosidades terminais Um grande número de fibras do SNA periférico sintetiza e libera acetilcolina são fibras colinérgicas que funcionam pela liberação de acetilcolina Como mostrado na Figura 61 elas incluem todas as fibras autonômicas eferen tes préganglionares e as fibras motoras somáticas não autonô micas dos músculos esqueléticos Assim quase todas as fibras eferentes que saem do SNC são colinérgicas e a maioria das fibras pósganglionares parassimpáticas e umas poucas fibras pósganglionares simpáticas são colinérgicas Um número sig nificativo de neurônios pósganglionares parassimpáticos utili za óxido nítrico ou peptídeos como transmissores primários ou cotransmissores A maioria das fibras simpáticas pósganglionares Figu ra 61 libera norepinefrina elas são fibras noradrenérgicas com frequência chamadas simplesmente de adrenérgicas isto é elas funcionam liberando norepinefrina noradrenalina Como notado algumas fibras simpáticas liberam acetilcolina A dopamina é um transmissor muito importante no SNC e pode ser liberada por algumas fibras simpáticas periféricas em certas circunstâncias As células da medula suprarrenal análo gas embriológicas aos neurônios simpáticos pósganglionares liberam uma mistura de epinefrina e norepinefrina Finalmen te a maioria dos nervos autonômicos também libera várias substâncias cotransmissoras descritas no texto a seguir em adição aos transmissores primários que acabamos de descrever Cinco aspectoschave da função dos neurotransmissores propiciam alvos potenciais para terapia farmacológica sín tese armazenamento liberação término de ação do trans missor e efeitos receptores Esses processos serão discutidos em seguida Transmissão colinérgica Os terminais e varicosidades dos neurônios colinérgicos con têm grande número de pequenas vesículas ligadas à mem brana concentradas perto da porção sináptica da membrana celular Figura 63 bem como um número menor de vesí culas grandes com núcleo denso localizadas mais longe da membrana sináptica As vesículas grandes contêm uma alta concentração de peptídeos cotransmissores Tabela 61 ao passo que as vesículas claras menores contêm a maior parte da acetilcolina As vesículas são sintetizadas inicialmente no corpo celular do neurônio e carregadas ao terminal por trans porte axônico Também podem ser recicladas várias vezes dentro do terminal As vesículas são providas com proteínas de membrana associadas a vesículas VAMP que servem para alinhálas a sítios de liberação na membrana interna da célula neuronal e participam no desencadeamento da libera ção do transmissor O sítio de liberação na superfície interna da membrana do terminal nervoso contém proteínas sinap tossômicas associadas a nervos SNAP que interagem com as VAMP VAMP e SNAP são chamadas coletivamente de proteínas de fusão A acetilcolina é sintetizada no citoplasma a partir da acetilCoA e colina por meio da ação catalítica da enzima colina acetiltransferase ChAT A acetilCoA é sintetizada em mitocôndrias presentes em grande número na termina ção nervosa A colina é transportada do líquido extracelular para o terminal do neurônio por um transportador de colina CHT Figura 63 da membrana dependente de sódio Esse simportador pode ser bloqueado por um grupo de fármacos de pesquisa denominados hemicolínios Uma vez sintetiza da a acetilcolina é transportada do citoplasma para as vesí culas por um transportador associado à vesícula VAT que é dirigido por efluxo de prótons Figura 63 Esse antiporta dor pode ser bloqueado pelo fármaco de pesquisa vesamicol A síntese de acetilcolina é um processo rápido capaz de su portar uma velocidade muito alta de liberação de transmis sor O armazenamento de acetilcolina é completado pelo empacotamento de quanta de moléculas de acetilcolina geralmente 1000 a 50000 moléculas em cada vesícula A maior parte da acetilcolina ACh vesicular é ligada ao pro teoglicano vesicular VPG com carga negativa As vesículas estão concentradas na superfície interna do terminal nervoso voltado para a sinapse por meio da inte ração das assim chamadas proteínas SNARE na vesícula um subgrupo de VAMP chamadas de vSNARE especialmente a sinaptobrevina e na parte de dentro da membrana celular terminal SNAP chamadas de tSNARE sobretudo sintaxina e SNAP25 A liberação fisiológica de transmissor das vesí culas depende do cálcio extracelular e ocorre quando um po tencial de ação atinge o terminal e desencadeia um influxo su ficiente de íons de cálcio por meio de canais de cálcio do tipo N O cálcio interage com a VAMP sinaptotagmina na mem brana da vesícula e desencadeia a sua fusão com a membra na terminal e a abertura de um poro para dentro da sinapse CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 91 A abertura do poro e a entrada rápida de cátions resultam em liberação da acetilcolina do proteoglicano e na expulsão exocítica para dentro da fenda sináptica Uma despolarização de um nervo motor somático pode liberar várias centenas de quanta para dentro da fenda sináptica Uma despolarização de uma varicosidade ou terminal nervoso pósganglionar autô nomo provavelmente libera menos e em uma área maior Em adição à acetilcolina vários cotransmissores são liberados ao mesmo tempo Tabela 61 O processo de liberação de ace tilcolina da vesícula é bloqueado pela toxina botulínica por Na Ca2 Canal de cálcio Colina Axônio Terminal nervoso Célula póssináptica ACh ATP P VAMP SNAP Receptores présinápticos Hemicolínios Heteror receptor Vesamicol Autorreceptor de acetilcolina Colina Acetato Colinoceptores Toxina botulínica ACh CHT H ACh ATP P ACh AcCoA Colina ChAT VAT Acetilcolinesterase Outros receptores FiGurA 63 Ilustração esquemática de uma junção colinérgica generalizada não está em escala A colina é transportada para o terminal nervoso présináptico por um transportador de colina CHT dependente de sódio Esse transportador pode ser inibido por fármacos hemicolíni cos No citoplasma a acetilcolina é sintetizada a partir da colina e acetilCoA AcCoA pela enzima colina acetiltransferase ChAT A acetilcolina ACh é então transportada para dentro da vesícula de armazenamento por um transportador associado à vesícula VAT que pode ser inibido por vesamicol Peptídeos P trifosfato de adenosina ATP e proteoglicano também são armazenados na vesícula A liberação de transmissor ocorre quando canais de cálcio sensíveis à voltagem na membrana terminal são abertos permitindo um influxo de cálcio O aumento resultante do cálcio intracelular causa fusão de vesículas com a membrana superficial e expulsão exocítica de acetilcolina e cotransmissores para dentro da fenda juncional ver texto Essa etapa pode ser bloqueada pela toxina botulínica A ação da acetilcolina é finalizada pelo metabolismo por meio da enzima acetilcolinesterase Receptores na terminação nervosa présináptica modulam a liberação do transmissor SNAP proteínas sin aptossômicas associadas a nervos VAMP proteínas de membrana associadas a vesículas 92 seÇÃo ii Fármacos autonômicos meio da remoção enzimática de dois aminoácidos de uma ou mais das proteínas de fusão Depois da liberação a partir do terminal présináptico as moléculas de acetilcolina podem ligarse a um receptor de acetilcolina colinoceptor e ativálo Por fim e geralmente de forma muito rápida toda a acetilcolina liberada se difun de dentro do alcance de uma molécula de acetilcolinesterase AChE A AChE parte a acetilcolina de maneira eficiente em colina e acetato nenhum deles tem efeito transmissor signi ficativo e assim termina a ação do transmissor Figura 63 A maioria das sinapses é bastante suprida de acetilcolinesterase por isso a meiavida das moléculas de acetilcolina na sinapse é muito curta uma fração de segundo A acetilcolinesterase também é encontrada em outros tecidos como nas hemácias Outras colinesterases com uma especificidade mais baixa para acetilcolina inclusive a butirilcolinesterase pseudocolinestera se são encontradas no plasma sanguíneo no fígado na glia e em muitos outros tecidos Transmissão adrenérgica Os neurônios adrenérgicos Figura 64 transportam um ami noácido precursor tirosina para dentro da terminação nervo sa sintetizam então o transmissor de catecolaminas Figura 65 e por fim o armazenam nas vesículas ligadas à membrana Na maioria dos neurônios pósganglionares simpáticos a norepi nefrina é o produto final Na medula da suprarrenal e em certas áreas do cérebro parte da norepinefrina é convertida adiante em epinefrina Em neurônios dopaminérgicos a síntese termina em dopamina Vários processos nesses terminais nervosos são sítios potenciais de ação de fármacos Um desses a conversão de tirosina em dopa por tirosina hidroxilase é o passo limita dor de velocidade na síntese de transmissor de catecolamina Isso pode ser inibido pelo análogo da tirosina metirosina Um antiportador de alta afinidade por catecolaminas localizado na parede da vesícula de armazenamento transportador mono amina vesicular VMAT pode ser inibido pelos alcaloides da TABeLA 61 Algumas das substâncias transmissoras encontradas no sistema nervoso autônomo no sistema nervoso entérico e em neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos1 substância Funções Acetilcolina ACh Atua como transmissor primário nos gânglios do SNA na junção neuromuscular somática e nas terminações nervosas pósganglionares parassimpáticas Atua como transmissor excitatório primário de músculos lisos e células secretoras no SNE É também provavelmente o principal transmissor neurônio a neurônio ganglionar no SNE Trifosfato de adenosina ATP Atua como transmissor ou cotransmissor em muitas sinapses efetoras do SNA Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP É encontrado com a substância P em muitas fibras nervosas sensoriais cardiovasculares Está presente em alguns neurônios secretomotores e interneurônios no SNE É um estimulante cardíaco Colecistocinina CCK Pode atuar como cotransmissor em alguns neurônios excitatórios neuromusculares no SNE Dopamina Atua como transmissor modulador em alguns gânglios e no SNE Possivelmente um transmissor simpático pósganglionar em vasos sanguíneos renais Encefalina e peptídeos opioides correlatos Está presente em alguns secretomotores e interneurônios no SNE Parece inibir a liberação de ACh e assim inibir o peristaltismo Pode estimular secreção Galanina Está presente em neurônios secretomotores pode desempenhar função em mecanismos de saciedade do apetite GABA ácido γaminobutírico Pode ter efeitos présinápticos sobre terminais nervosos excitatórios do SNE Tem algum efeito relaxante no intestino Provavelmente não é um transmissor principal no SNE Peptídeo liberador de gastrina GRP Atua como transmissor excitatório extremamente potente de células de gastrina Também é conhecido como bombesina de mamíferos Neuropeptídeo Y NPY É encontrado em muitos neurônios noradrenérgicos Está presente em alguns neurônios secretomotores no SNC e pode inibir a secreção de água e eletrólitos pelo intestino Causa vasoconstrição de longa duração É também um cotransmissor em alguns neurônios pósganglionares parassimpáticos Óxido nítrico NO É um cotransmissor em junções inibidoras do SNE e outras junções neuromusculares pode ser especialmente importante em esfincteres Nervos colinérgicos que inervam vasos sanguíneos parecem ativar a síntese de NO pelo endotélio vascular NO não é armazenado é sintetizado à demanda pela óxido nítrico sintetase NOS ver Capítulo 19 Norepinefrina NE É o transmissor primário na maioria das terminações nervosas pósganglionares simpáticas Serotonina 5HT Atua como transmissor ou cotransmissor importante em junções excitatórias neurônio a neurônio no SNE Substância P taquicininas relacionadas A substância P é um transmissor de neurônio sensorial importante no SNE e em outros locais As taquicininas parecem ser cotransmissores excitatórios com ACh em junções neuromusculares do SNE É encontrada com CGRP em neurônios sensoriais cardiovasculares A substância P é um vasodilatador provavelmente pela liberação de óxido nítrico Peptídeo intestinal vasoativo VIP Atua como transmissor secretomotor excitatório no SNE pode ser também um cotransmissor neuromuscular inibidor no SNE É um provável cotransmissor em muitos neurônios colinérgicos É vasodilatador encontrado em muitos neurônios perivasculares e estimulante cardíaco 1Ver Capítulo 21 para transmissores encontrados no sistema nervoso central CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 93 reserpina A reserpina causa depleção dos estoques de trans missor Outro transportador transportador de norepinefrina NET carrega norepinefrina e moléculas semelhantes de volta para o citoplasma celular a partir da fenda sináptica Figura 64 NET Também se chama o NET de captação 1 ou recaptação 1 o qual é parcialmente responsável pela terminação da atividade sináptica NET pode ser inibido por cocaína e certos fármacos antidepressivos resultando em um aumento da atividade de neurotransmissores na fenda sináptica ver Quadro Transpor tadores de captação de neurotransmissores VMAT Ca2 Canal de cálcio Tirosina Axônio Terminal nervoso AMP SNAP Outros receptores Receptores présinápticos Heteror receptor Bretílio guanetidina NE H NE ATP P Tyr A Dopamina Dopa Célula póssináptica Difusão Metirosina Adrenoceptores Autorreceptor de norepinefrina Reserpina Tirosina hidroxilase NE ATP P NET Na V Cocaína antidepressivos tricíclicos FiGurA 64 Ilustração esquemática de uma junção noradrenérgica generalizada não está em escala A tirosina é transportada para dentro da terminação ou varicosidade noradrenérgicas por um transportador dependente de sódio A A tirosina é convertida em dopamina ver Figura 65 para detalhes e transportada para dentro da vesícula pelo transportador de monoaminas vesicular VMAT que pode ser blo queado pela reserpina O mesmo carreador transporta norepinefrina NE e várias aminas correlatas para dentro dessas vesículas A dopamina é convertida em NE na vesícula pela dopaminaβhidroxilase A liberação fisiológica do transmissor ocorre quando um potencial de ação abre canais de cálcio sensíveis a voltagem e aumenta o cálcio intracelular A fusão de vesículas com a membrana superficial resulta em expulsão da norepinefrina cotransmissores e dopaminaβhidroxilase A liberação pode ser bloqueada por fármacos como guanetidina e bretílio Depois da liberação a norepinefrina se difunde para fora da fenda ou é transportada para dentro do citoplasma do terminal pelo transportador de norepinefrina NET que pode ser bloqueado por cocaína e antidepressivos tricíclicos ou para dentro de células pósjuncionais ou perijun cionais Receptores reguladores estão presentes no terminal présináptico SNAP proteínas associadas a sinaptossomos VAMP proteínas de membrana associadas à vesícula 94 seÇÃo ii Fármacos autonômicos A liberação do armazenamento do transmissor vesicular a partir de terminações nervosas noradrenérgicas assemelhase ao processo dependente de cálcio descrito previamente no caso de terminais colinérgicos Além do transmissor primário norepi nefrina trifosfato de adenosina ATP dopaminaβhidroxilase e peptídeos cotransmissores também são liberados dentro da fenda sináptica Simpatomiméticos de ação indireta e mistos como tiramina anfetaminas e efedrina são capazes de liberar transmissor armazenado das terminações nervosas noradrenér gicas por um processo independente de cálcio Esses fármacos são agonistas pobres alguns inativos nos adrenoceptores mas excelentes substratos para transportadores de monoaminas Em consequência são captados avidamente para dentro das terminações nervosas noradrenérgicas por NET Na terminação nervosa são transportados por VMAT para dentro das vesículas deslocando a norepinefrina que é expelida em seguida para den tro do espaço sináptico pela via de transporte inversa NET As anfetaminas também inibem a monoaminoxidase e têm outros efeitos que resultam em atividade aumentada de norepinefrina na sinapse Sua ação não requer exocitose da vesícula A norepinefrina e a epinefrina podem ser metabolizadas por várias enzimas como mostrado na Figura 66 Devido à alta atividade de monoaminoxidase nas mitocôndrias do terminal nervoso há uma rotatividade significativa de norepinefrina mesmo no terminal em repouso Como os produtos metabó licos são excretados pela urina uma estimativa da rotatividade C C O C H H H NH2 OH HO Tirosina C C O C H H H NH2 OH HO Dopa HO C C H H H H NH2 HO Dopamina HO C C H H O H H NH2 HO Norepinefrina HO C C H H O H H NH HO Epinefrina HO CH3 C C H H H H NH2 HO Tiramina C C H H O H H NH2 HO Octopamina COOH Metirosina Tirosina hidroxilase Laminoácido descarboxilase Dopamina βhidroxilase Dopaminaβhidroxilase Hidroxilase do fígado Dopa descarboxilase FeniletanolaminaNmetiltransferase FiGurA 65 Biossíntese de catecolaminas A etapa limitante de velocidade a conversão de tirosina em dopa pode ser inibida pela metirosina αmetiltirosina Não se verificou que a via alternativa mostrada pelas setas tracejadas tenha significado fisiológico em seres humanos Contudo a tiramina e a octopamina podem acumularse em pacientes tratados com inibidores da monoaminoxidase Reproduzida com permissão de Gardner DG Shoback D editors Greenspans Basic Clinical Endocrinology 8th ed McGrawHill 2011 Copyright The McGrawHill Companies Inc CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 95 Transportadores de captação de neurotransmissores Conforme observado no Capítulo 1 várias grandes famílias de proteínas de transporte têm sido identificadas As mais importan tes dessas são as famílias de transportadores ABC ATPbinding cassette fita ligadora de ATP e SLC solute carrier transportador de soluto Como indicado pelo nome os transportadores ABC utilizam o ATP para transporte As proteínas SLC são cotranspor tadores e na maioria dos casos usam o movimento do sódio para baixo de seu gradiente de concentração como fonte de energia Em algumas circunstâncias também transportam transmissores na direção inversa de modo independente do sódio NeT SLC6A2 o transportador de norepinefrina é um mem bro da família SLC como o são transportadores semelhantes responsáveis pela recaptação de dopamina DAT SLC6A3 e 5HT serotonina serT SLC6A4 para dentro dos neurônios que liberam esses transmissores Essas proteínas de transporte são encontradas em tecidos periféricos e no SNC onde quer que estejam localizados os neurônios que utilizam esses trans missores O NET é importante nas ações periféricas da cocaína e das anfetaminas No SNC NET e SERT são alvos importantes de várias classes de fármacos antidepressivos ver Capítulo 30 O trans missor inibidor mais importante no SNC o ácido γaminobutírico GABA é o substrato de pelo menos três transportadores SLC importantes GAT1 GAT2 e GAT3 GAT1 é o alvo de um fármaco anticonvulsivante ver Capítulo 24 Outras proteínas SLC trans portam glutamato o principal transmissor excitatório do SNC CH3O C OH O CH3O C OH O CH3O C OH O CH3O CH3O C OH O COMT OMT C COMT MAO MAO MAO MAO COMT MAO COMT MAO CH OH CH2 NHCH3 HO HO CH OH CH2 NHCH3 HO CH OH HO HO CH OH CH2 NH2 HO HO CH2 CH2 NH2 HO HO CH OH HO CH2 NH2 CH2 HO HO CH2 CH2 NH2 HO CH2 HO CH OH HO Epinefrina Dopamina Ácido dihidroximandélico 3metoxitiramina Metanefrina Ácido 3metoxi4 hidroximandélico VMA Ácido homovanílico Norepinefrina Ácido dihidroxifenilacético Normetanefrina FiGurA 66 Metabolismo de catecolaminas por catecolOmetiltransferase COMT e monoaminoxidase MAO Reproduzida com permissão de Gardner DG Shoback D editores Greenspans Basic Clinical Endocrinology 8th ed McGrawHill 2011 Copyright The McGrawHill Companies Inc 96 seÇÃo ii Fármacos autonômicos de catecolaminas pode ser obtida a partir da análise laboratorial de metabólitos totais às vezes referida como VMA e metane frinas em uma amostra de urina de 24 horas Entretanto o metabolismo não é o mecanismo primário de término da ação da norepinefrina liberada fisiologicamente dos nervos noradre nérgicos O término da transmissão noradrenérgica resulta de dois processos difusão simples para fora do sítio receptor com metabolismo eventual no plasma ou fígado e recaptação para dentro do terminal nervoso por NET Figura 64 ou para den tro da glia perissináptica ou outras células Cotransmissores em nervos colinérgicos e adrenérgicos Como observado anteriormente as vesículas de ambos os ner vos colinérgicos e adrenérgicos contêm outras substâncias além do transmissor primário algumas vezes nas mesmas vesículas e em outras em uma população de vesículas separadas Algumas das substâncias identificadas até o presente estão listadas na Ta bela 61 Muitas dessas substâncias também são transmissores primários nos nervos não adrenérgicos e não colinérgicos des critos a seguir Parecem desempenhar vários papéis na função de nervos que liberam acetilcolina ou norepinefrina Em alguns casos elas propiciam uma ação mais rápida ou mais lenta à su plementação ou modulação dos efeitos do transmissor primá rio Também participam na inibição de retroalimentação dos mesmos terminais nervosos e de terminais próximos O crescimento de neurônios e a expressão de transmissores em neurônios específicos é um processo dinâmico Por exem plo fatores neurotróficos liberados de tecidosalvo influenciam o crescimento e a formação de sinapses de neurônios Além disso os transmissores liberados de uma população específica de neurônios podem mudar em resposta a fatores ambientais como o ciclo claridadeescuridão recePtores Autonômicos Historicamente análises de estruturaatividade com compara ções cuidadosas da potência de séries de análogos autonômi cos agonistas e antagonistas levaram à definição de diferentes subtipos de receptores autonômicos inclusive colinoceptores muscarínicos e nicotínicos α e βadrenoceptores e dopamina Tabela 62 Em seguida a união de ligantes rotulados com isótopo permitiu a purificação e caracterização de várias das moléculas receptoras Atualmente a biologia molecular provê técnicas para a descoberta e expressão de genes que codificam receptores correlatos dentro desses grupos ver Capítulo 2 Os subtipos primários de receptor de acetilcolina foram nominados por causa dos alcaloides originalmente usados em sua identificação muscarina e nicotina assim temos recepto res muscarínicos e nicotínicos No caso de receptores associa dos a nervos noradrenérgicos o uso dos nomes dos agonistas norepinefrina fenilefrina isoproterenol e outros não foi pra ticável Portanto o termo adrenoceptor é muito usado para descrever receptores que respondem a catecolaminas como a norepinefrina Por analogia o termo colinoceptor denota re ceptores tanto muscarínicos como nicotínicos que respon dem à acetilcolina Na América do Norte os receptores foram nominados coloquialmente a partir dos nervos que em geral os inervam adrenérgicos ou noradrenérgicos e colinérgicos A classe geral de adrenoceptores pode ser ainda subdividida nos tipos de αadrenoceptor βadrenoceptor e receptor de dopamina com base na seletividade tanto de agonista como de antagonista e com fundamento genômico O desenvolvi mento de fármacos bloqueadores mais seletivos tem levado à nominação de subclasses dentro desses tipos principais por exemplo dentro da classe dos αadrenoceptores os receptores α1 e α2 diferem em seletividade tanto agonista como antago nista Exemplos desses fármacos seletivos são fornecidos nos capítulos que se seguem neurônios nÃo Adrenérgicos e nÃo colinérgicos nAnc Sabese há muitos anos que tecidos efetores autônomos p ex intestino vias respiratórias bexiga contêm fibras nervosas que não mostram as características histoquímicas das fibras colinér gicas ou adrenérgicas Fibras NANC motoras e sensoriais estão presentes Embora peptídeos sejam as substâncias transmisso ras mais comuns encontradas nessas terminações nervosas ou tras substâncias como a óxido nítrico sintase e as purinas tam bém estão presentes em vários terminais nervosos Tabela 61 A capsaicina uma neurotoxina derivada de pimentas dedode moça pode causar a liberação de transmissores especialmente a substância P desses neurônios e em doses altas a destruição do neurônio O sistema entérico na parede intestinal Figura 62 é o mais estudado entre os que contêm neurônios NANC além de fibras colinérgicas e adrenérgicas No intestino delgado por exemplo esses neurônios contêm uma ou mais das seguintes substâncias óxido nítrico sintase que produz óxido nítrico NO peptídeo relacionado com o gene da calcitonina colescitocinina dinor fina encefalinas peptídeo liberador de gastrina 5hidroxitrip tamina 5HT serotonina neuropeptídeo Y somatostatina substância P e peptídeo intestinal vasoativo VIP Alguns neu rônios contêm cinco transmissores diferentes As fibras sensoriais nos sistemas não adrenérgicos e não co linérgicos provavelmente são mais bem designadas como fibras sensoriais eferentes ou sensoriais efetoras locais porque quando ativadas por um influxo sensorial são capazes de libe rar peptídeos transmissores da própria terminação sensorial de ramos de axônios locais e de colaterais que terminam nos gân glios autonômicos Esses peptídeos são agonistas potentes em muitos tecidos efetores autônomos orgAnizAçÃo funcionAl dA AtiVidAde AutonômicA A função autonômica é integrada e regulada em muitos níveis desde o SNC até as células efetoras A maior parte da regulação usa retroalimentação negativa mas vários outros mecanismos têm sido identificados A retroalimentação negativa é de particu lar importância nas respostas do SNA a fármacos autonômicos integração central Em seu nível mais alto mesencéfalo e bulbo as duas divisões do SNA e o sistema endócrino estão integrados uns aos outros com influxo sensorial e com informações dos centros mais ele vados do SNC inclusive o córtex cerebral Essas interações são de tal forma que os pesquisadores iniciais chamaram o sistema CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 97 parassimpático de trofotrópico p ex levando ao crescimen to usado para descansar e digerir e o sistema simpático de ergotrópico p ex levando ao gasto de energia que é ativado para lutar ou fugir Embora ofereçam pouca percepção dos mecanismos envolvidos esses termos fornecem descrições sim ples aplicáveis a muitas das ações dos sistemas Tabela 63 Por exemplo lentificação do coração e estimulação da atividade di gestiva são ações geralmente conservadoras e armazenadoras de energia do sistema parassimpático Em contraste a estimulação cardíaca o aumento da glicemia e a vasoconstrição cutânea são respostas produzidas por descarga simpática adequadas ao com bate ou à sobrevivência a um ataque Em um nível mais sutil de ações no tronco cerebral no bul bo e na medula espinal há interações cooperativas importantes entre os sistemas parassimpático e simpático No caso de alguns órgãos fibras sensoriais associadas ao sistema parassimpáti co exercem controle reflexo sobre o efluxo motor no sistema simpático Assim as fibras sensoriais barorreceptoras do nervo glossofaríngeo no seio carotídeo têm uma influência importan te sobre o efluxo simpático do centro vasomotor Esse exemplo é descrito em maior detalhe no texto seguinte De modo seme lhante as fibras sensoriais parassimpáticas na parede da bexiga urinária influenciam de forma significativa o efluxo simpático inibidor daquele órgão Dentro do SNE as fibras sensoriais da parede do intestino fazem sinapse com células motoras tan to préganglionares como pósganglionares que controlam a musculatura lisa e as células secretoras intestinais Figura 62 integração da função cardiovascular Os reflexos autônomos são de particular importância na com preensão de respostas cardiovasculares a fármacos autonômi cos Como indicado na Figura 67 a principal variável con trolada na função cardiovascular é a pressão arterial média Alterações em qualquer variável que contribua para a pressão TABeLA 62 Principais tipos de receptores autonômicos Nome do receptor Localizações típicas resultado da conexão a ligante Colinoceptores Muscarínico M1 Neurônios do SNC neurônios pósganglionares simpáticos alguns sítios présinápticos Formação de IP3 e DAG cálcio intracelular aumentado Muscarínico M2 Miocárdio músculos lisos alguns sítios présinápticos neurônios do SNC Abertura de canais de potássio inibição da adenililciclase Muscarínico M3 Glândulas exócrinas vasos músculos lisos e endotélio neurônios do SNC Semelhante à conexão a ligante de receptor M1 Muscarínico M4 Neurônios do SNC possivelmente terminações nervosas vagais Semelhante à conexão a ligante de receptor M2 Muscarínico M5 Endotélio vascular especialmente vasos cerebrais neurônios do SNC Semelhante à conexão a ligante de receptor M1 Nicotiníco NN Neurônios pósganglionares alguns terminais colinérgicos présinápticos geralmente receptores pentaméricos contêm apenas subunidades tipo α e β ver Capítulo 7 Abertura de canais de Na e K despolarização Nicotínico NM Placas terminais neuromusculares de músculos esqueléticos geralmente os receptores contêm duas subunidades α1 e β1 além de subunidades γ e δ Abertura de canais de Na e K despolarização Adrenoceptores α1 Células efetoras póssinápticas especialmente de músculos lisos Formação de IP3 e DAG cálcio intracelular aumentado α2 Terminais nervosos adrenérgicos présinápticos plaquetas adipócitos músculos lisos Inibição de adenililciclase AMPc diminuído β1 Células efetoras póssinápticas especialmente do coração adipócitos cérebro terminais nervosos présinápticos adrenérgicos e colinérgicos aparelho justaglomerular dos túbulos renais epitélio do corpo ciliar Estimulação de adenililciclase AMPc aumentado β2 Células efetoras póssinápticas especialmente de músculo liso e músculo cardíaco Estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado Ativa Gi cardíaca em algumas condições β3 Células efetoras póssinápticas especialmente adipócitos coração Estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado1 receptores de dopamina D1 DA1 D5 Cérebro tecidos efetores especialmente músculos lisos do leito vascular renal Estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado D2 DA2 Cérebro tecidos efetores especialmente músculos lisos terminais nervosos présinápticos Inibição de adenililciclase condutância de potássio aumentada D3 Cérebro Inibição de adenililciclase D4 Cérebro sistema cardiovascular Inibição de adenililciclase 1A função do receptor β3 cardíaco é mal compreendida mas a ativação não parece resultar em estimulação da frequência ou força 98 seÇÃo ii Fármacos autonômicos TABeLA 63 efeitos diretos da atividade nervosa autônoma em alguns sistemas orgânicos os efeitos de fármacos autonômicos são similares mas não idênticos ver texto Órgão efeito de atividade simpática atividade parassimpática Ação1 Receptor2 Ação Receptor2 olhos Músculo radial da íris Contrai α1 Músculo circular da íris Contrai M3 Músculo ciliar Relaxa β Contrai M3 Coração Nodo sinoatrial Acelera β1 β2 Desacelera M2 Marcapassos ectópicos Acelera β1 β2 Contratilidade Aumenta β1 β2 Diminui átrios M2 Vasos sanguíneos Pele vasos esplâncnicos Contrai α Vasos dos músculos esqueléticos Relaxa β2 Contrai α Relaxa3 M3 Endotélio de vasos no coração cérebro vísceras Sintetiza e libera EDRF4 M3 M5 5 Músculo liso bronquiolar Relaxa β2 Contrai M3 Trato gastrintestinal Musculatura lisa Paredes Relaxa α26 β2 Contrai M3 Esfincteres Contrai α1 Relaxa M3 Secreção Aumenta M3 Músculo liso geniturinário Parede da bexiga Relaxa β2 Contrai M3 Esfincter Contrai α1 Relaxa M3 Útero grávido Relaxa β2 Contrai α Contrai M3 Pênis vesículas seminais Ejaculação α Ereção M Pele Músculo liso pilomotor Contrai α Glândulas sudoríparas Écrinas Aumenta M Apócrinas estresse Aumenta α Funções metabólicas Fígado Gliconeogênese β2 α Fígado Glicogenólise β2 α Adipócitos Lipólise β3 Rins Liberação de renina β1 1As ações menos importantes são mostradas entre colchetes 2Tipo de receptor específico α alfa β beta M muscarínico 3Os músculos lisos vasculares em músculos esqueléticos têm fibras dilatadoras colinérgicas simpáticas 4O endotélio da maioria dos vasos sanguíneos libera EDRF fator relaxante derivado do endotélio que causa vasodilatação acentuada em resposta a estímulos muscaríni cos As fibras parassimpáticas inervam receptores muscarínicos nos vasos das vísceras e cérebro e as fibras colinérgicas simpáticas inervam vasos sanguíneos nos músculos esqueléticos Os receptores muscarínicos nos outros vasos da circulação periférica não são inervados e respondem somente a agonistas muscarínicos circulantes 5Vasos sanguíneos cerebrais dilatamse em resposta à ativação do receptor M5 6Provavelmente por meio de inibição présináptica da atividade parassimpática CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 99 arterial média p ex um aumento induzido por fármaco da re sistência vascular periférica evocam respostas homeostáticas secundárias potentes que tendem a compensar a mudança pro vocada diretamente A resposta homeostática pode ser suficien te para reduzir a mudança na pressão arterial média e reverter os efeitos do fármaco sobre a frequência cardíaca Uma infu são lenta de epinefrina propicia um exemplo útil Esse agente produz efeitos diretos sobre a musculatura tanto vascular como cardíaca Tratase de um vasoconstritor poderoso que ao au mentar a resistência vascular periférica eleva a pressão arterial média Na ausência de controle reflexo em um paciente com transplante cardíaco por exemplo o efeito do fármaco sobre o coração também é estimulador isto é aumenta a frequên cia cardíaca e a força contrátil Entretanto em um indivíduo com reflexos intactos a resposta de retroalimentação negativa à pressão arterial média aumentada causa diminuição do efluxo simpático para o coração e um aumento potente da descarga parassimpática nervo vago no marcapasso cardíaco Essa resposta é mediada pelo aumento de descargas pelos nervos ba rorreceptores do seio carotídeo e arco aórtico A atividade au mentada dos barorreceptores causa as mudanças mencionadas no efluxo simpático central e vagal Em consequência o efei to líquido de doses pressoras ordinárias de norepinefrina em Barorreceptores Resistência vascular periférica Força contrátil Tônus venoso Aldosterona Volemia Retorno venoso Volume sistólico Pressãofluxo sanguíneos renais Alça de retroalimentação hormonal Alça de retroalimentação autônoma Renina Angiotensina Pressão arterial média Frequência cardíaca Débito cardíaco Sistema nervoso autônomo parassimpático Sistema nervoso autônomo simpático CENTRO VASOMOTOR FiGurA 67 Controle autonômico e hormonal da função cardiovascular Duas alças de retroalimentação estão presentes a do sistema ner voso autônomo e a hormonal O sistema nervoso simpático influencia diretamente quatro variáveis importantes a resistência vascular periférica a frequência cardíaca a força e o tônus venoso Ele também modula diretamente a produção de renina não mostrado O sistema nervoso paras simpático influencia diretamente a frequência cardíaca Além de sua função em estimular a secreção de aldosterona a angiotensina II aumenta diretamente a resistência vascular periférica e facilita os efeitos simpáticos não mostrado O efeito líquido de retroalimentação de cada alça compensa alterações na pressão sanguínea arterial Assim a diminuição da pressão sanguínea por perda de sangue evocaria um aumento do efluxo simpático e liberação de renina Inversamente a elevação da pressão pela administração de um fármaco vasoconstritor causaria efluxo simpático reduzido liberação de renina reduzida e efluxo parassimpático vagal aumentado um indivíduo normal é produzir o aumento da pressão arterial média e a diminuição consistente da frequência cardíaca Bra dicardia a resposta compensadora reflexa provocada por esse agente é o exato oposto da ação direta do fármaco entretanto é completamente previsível se a integração da função cardiovas cular pelo SNA for compreendida regulação présináptica O princípio do controle de retroalimentação negativa também é encontrado ao nível présináptico da função autonômica Tem se mostrado que existem mecanismos présinápticos impor tantes de controle inibidor da retroalimentação na maioria das terminações nervosas Um mecanismo bem documentado en volve o receptor α2 localizado nos terminais nervosos noradre nérgicos Esse receptor é ativado pela norepinefrina e moléculas similares a ativação diminui a liberação adicional de norepine frina dessas terminações nervosas Tabela 64 O mecanismo desse efeito mediado por proteína G envolve a inibição da cor rente de cálcio para dentro que causa fusão vesicular e libera ção de transmissor Inversamente um receptor β présináptico parece facilitar a liberação de norepinefrina de alguns neurô nios adrenérgicos Receptores présinápticos que respondem à substância transmissora primária liberada pela terminação 100 seÇÃo ii Fármacos autonômicos nervosa são chamados de autorreceptores Os autorreceptores geralmente são inibidores mas além dos βreceptores excita tórios nas fibras noradrenérgicas muitas fibras colinérgicas especialmente fibras motoras somáticas têm autorreceptores nicotínicos excitatórios O controle da liberação de transmissor não está limitado à modulação pelo próprio transmissor Os terminais nervo sos também carreiam receptores reguladores que respondem a várias outras substâncias Esses heterorreceptores podem ser ativados por substâncias liberadas de outros terminais nervosos que fazem sinapse com a terminação do nervo Por exemplo al gumas fibras vagais no miocárdio fazem sinapse com terminais nervosos noradrenérgicos simpáticos e inibem a liberação de norepinefrina Alternativamente os ligantes desses receptores podem se difundir para os receptores do sangue ou de tecidos próximos Alguns dos transmissores e receptores identificados até o presente estão listados na Tabela 64 A regulação pré sináptica por uma variedade de produtos químicos endógenos provavelmente ocorre em todas as fibras nervosas regulação póssináptica A regulação póssináptica pode ser considerada a partir de duas perspectivas modulação por atividade prévia no receptor pri mário que pode regular para cima ou para baixo o número de receptores ou dessensibilizar receptores ver Capítulo 2 e mo dulação por outros eventos simultâneos O primeiro mecanismo tem sido bem documentado em vá rios sistemas receptorefetor Sabese que regulação para cima e para baixo ocorrem em resposta à ativação diminuída ou au mentada respectivamente dos receptores Uma forma extrema de regulação para cima ocorre após a desnervação de alguns te cidos resultando em supersensibilidade por desnervação do tecido a ativadores daquele tipo de receptor No músculo esque lético por exemplo os receptores nicotínicos normalmente es tão restritos às regiões de placa terminal subjacentes a terminais de nervos motores somáticos A desnervação cirúrgica ou trau mática resulta em proliferação acentuada de colinoceptores ni cotínicos por todas as partes da fibra inclusive áreas antes não associadas a quaisquer junções nervosas motoras Hipersensi bilidade farmacológica relacionada com hipersensibilidade de desnervação ocorre em tecidos efetores autonômicos depois da administração de fármacos que exaurem os estoques de trans missores e impedem a ativação dos receptores póssinápticos por um período de tempo suficiente Por exemplo a adminis tração prolongada de grandes doses de reserpina um exaustor de norepinefrina pode causar sensibilidade aumentada das cé lulas efetoras dos músculos lisos e cardíacos servidos pelas fibras simpáticas exauridas O segundo mecanismo envolve a modulação do evento pri mário transmissorreceptor por eventos evocados pelo mesmo ou por outros transmissores atuando sobre receptores póssi nápticos diferentes A transmissão ganglionar é um bom exem plo desse fenômeno Figura 68 As células pósganglionares são ativadas despolarizadas como resultado da junção de um ligante apropriado a um receptor neuronal nicotínico NN de acetilcolina O potencial excitatório póssináptico PEPS rá pido resultante evoca um potencial de ação propagado se o limiar for alcançado Esse evento é seguido com frequência por um póspotencial hiperpolarizante pequeno e de desenvolvimento lento mas de duração mais longa um potencial inibitório póssináptico PIPS lento Essa hiperpolarização envolve a abertura de canais de potássio por colinoceptores M2 O PIPS é seguido por um potencial excitatório póssináptico lento e pe queno causado por fechamento de canais de potássio ligados a colinoceptores M1 Finalmente um PEPS tardio muito lento pode ser evocado por peptídeos liberados de outras fibras Esses potenciais lentos servem para modular a capacidade de resposta da célula póssináptica à atividade nervosa présináptica exci tatória primária subsequente Ver Capítulo 21 para exemplos adicionais TABeLA 64 efeitos autorreceptores heterorreceptores e moduladores sobre terminais nervosos em sinapses periféricas1 Transmissormodulador Tipo de receptor Terminais de neurônios onde foram encontrados efeitos inibitórios Acetilcolina M2 M1 Adrenérgicos sistema nervoso entérico Norepinefrina α2 Adrenérgicos Dopamina D2 evidência menor para D1 Adrenérgicos Serotonina 5HT 5HT1 5HT2 5HT3 Colinérgicos préganglionares ATP ADP P2Y Neurônios autônomos adrenérgicos e colinérgicos do SNE Adenosina A1 Neurônios autônomos adrenérgicos e colinérgicos do SNE Histamina H3 possivelmente H2 Tipo H3 identificado em neurônios adrenérgicos e serotonérgicos do SNC Encefalina Delta também mu kapa Adrenérgicos colinérgicos do SNE Neuropeptídeo Y Y1 Y2 NPY Adrenérgicos alguns colinérgicos Prostaglandina E1 E2 EP3 Adrenérgicos efeitos excitatórios Epinefrina β2 Adrenérgicos colinérgicos motores somáticos Acetilcolina NM Colinérgicos motores somáticos Angiotensina II AT1 Adrenérgicos 1Tratase de uma lista provisória O número de transmissores e localizações sem dúvida aumentará com pesquisas adicionais CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 101 modificAçÃo fArmAcológicA dA funçÃo AutonômicA Como a transmissão envolve mecanismos diferentes em seg mentos distintos do SNA alguns fármacos produzem efeitos altamente específicos ao passo que outros são bem menos se letivos em suas ações Um resumo das etapas na transmissão de impulsos do SNC para as células efetoras autonômicas é apresentado na Tabela 65 Por um lado os fármacos que blo queiam a propagação de potencial de ação anestésicos locais e algumas toxinas naturais são muito não seletivos em sua ação pois agem sobre um processo comum a todos os neurônios Por outro os fármacos que atuam sobre os processos bioquímicos envolvidos na síntese e na armazenagem de transmissores são mais seletivos visto que a bioquímica de cada transmissor dife re como a síntese de norepinefrina difere bastante da síntese de acetilcolina A ativação ou o bloqueio de receptores de células efetoras oferece flexibilidade máxima e seletividade do efeito possível com os fármacos disponíveis os adrenoceptores são facilmente distinguidos dos colinoceptores Além disso sub grupos de receptores individuais com frequência são ativados ou bloqueados de modo seletivo dentro de cada tipo princi pal Alguns exemplos são dados no Quadro Farmacologia do olho Seletividade ainda maior pode ser alcançada no futuro usandose fármacos com alvo em processos pósreceptor como receptores para segundos mensageiros Os próximos quatro capítulos fornecem mais exemplos des sa diversidade útil de processos de controle autonômico mV Axônio préganglionar Neurônio pósganglionar Eletrodo Ponta PEPS Milissegundos Tipos de receptor Tempo Minutos Peptídeos 0 100 N N M1 M2 PIPS PEPS lento PEPS tardio e lento Potencial de membrana Segundos FiGurA 68 Potenciais excitatórios e inibitórios póssinápticos PEPS e PIPS em uma célula ganglionar autônoma O neurônio pósganglion ar mostrado à esquerda com um eletrodo de registro poderia sofrer as mudanças de potencial de membrana mostradas esquematicamente no registro A mudança começa com duas respostas de PEPS à ativação de receptor nicotínico N a primeira não alcançando o limiar A segunda de PEPS supralimiar evoca um potencial de ação seguido por um PIPS provavelmente evocado por ativação de receptor M2 com a possível participação da ativação de receptor de dopamina O PIPS por sua vez é seguido por um PEPS mais lento dependente de M1 seguido às vezes por um potencial excitatório póssináptico ainda mais lento induzido por peptídeo Farmacologia do olho O olho é um bom exemplo de um órgão com múltiplas funções autonômicas controladas por vários receptores autonômicos Como mostrado na Figura 69 a câmara anterior é o sítio de vários tecidos efetores autônomos Esses tecidos incluem três músculos músculos dilatador e constritor da pupila na íris e músculo ciliar e o epitélio secretor do corpo ciliar A atividade nervosa parassimpática e colinomimética mus carínica medeia a contração do músculo constritor pupilar cir cular e do músculo ciliar A contração do músculo constritor pupilar causa miose uma redução do tamanho da pupila A miose geralmente está presente em pacientes expostos a doses sistêmicas grandes ou tópicas pequenas de colinomiméticos em especial organofosforados inibidores da colinesterase A contração do músculo ciliar causa acomodação do foco para visão de perto A contração acentuada do músculo ciliar co mum na intoxicação por inibidor da colinesterase é chamada de ciclospasmo A contração do músculo ciliar também coloca tensão sobre a rede trabecular abrindo seus poros e facilitan do a drenagem do humor aquoso para o canal de Schlemm O aumento da drenagem reduz a pressão intraocular resultado muito útil em pacientes com glaucoma Todos esses efeitos são prevenidos ou revertidos por fármacos bloqueadores muscarí nicos como a atropina A contração das fibras orientadas radialmente do músculo dilatador da pupila na íris é mediada por αadrenoceptores o que resulta em midríase Isso ocorre durante a descarga sim pática e quando fármacos αagonistas como a fenilefrina são colocados no saco conjuntival A secreção de humor aquoso no epitélio ciliar é facilitada por βadrenoceptores O bloqueio des ses receptores com fármacos βbloqueadores reduz a ativida de secretora e a pressão intraocular constituindo outra terapia para o glaucoma 102 seÇÃo ii Fármacos autonômicos TABeLA 65 etapas na transmissão autonômica efeitos de fármacos Processo afetado exemplo de fármaco sítio Ação Propagação de potencial de ação Anestésicos locais tetrodotoxina1 saxitoxina2 Axônios nervosos Bloqueiam canais de sódio com portão de voltagem bloqueiam condução Síntese do transmissor Hemicolínios Terminais nervosos colinérgicos membrana Bloqueiam a captação de colina e tornam mais lenta a síntese αmetiltirosina metirosina Terminais nervosos adrenérgicos e medula suprarrenal citoplasma Inibe a tirosina hidroxilase e bloqueia a síntese de catecolaminas Armazenamento do transmissor Vesamicol Terminais colinérgicos VAT em vesículas Impede a armazenagem depleta Reserpina Terminais adrenérgicos VMAT em vesículas Impede a armazenagem depleta Liberação do transmissor Muitos3 Receptores da membrana do terminal nervoso Modulam a liberação ωconotoxina GVIA4 Canais de cálcio do terminal nervoso Reduz a liberação de transmissor Toxina botulínica Vesículas colinérgicas Impede a liberação αlatrotoxina5 Vesículas colinérgicas e adrenérgicas Causa liberação explosiva do transmissor Tiramina anfetamina Terminais nervosos adrenérgicos Promovem liberação do transmissor Recaptação do transmissor após liberação Cocaína antidepressivos tricíclicos antidepressivos IRSN6 Terminais nervosos adrenérgicos NET Inibem a captação aumentam efeito do transmissor sobre receptores póssinápticos Ativação ou bloqueio do receptor Norepinefrina Receptores em junções adrenérgicas Liga αreceptores causa contração Fentolamina Receptores em junções adrenérgicas Liga αreceptores impede ativação Isoproterenol Receptores em junções adrenérgicas Liga βreceptores ativa adenililciclase Propranolol Receptores em junções adrenérgicas Liga βreceptores impede ativação Nicotina Receptores em junções colinérgicas nicotínicas gânglios autônomos placas terminais neuromusculares Liga receptores nicotínicos abre canal iônico na membrana póssináptica Tubocurarina Placas terminais neuromusculares Impede ativação Betanecol Receptores células efetoras parassimpáticas músculo liso glândulas Liga e ativa receptores muscarínicos Atropina Receptores células efetoras parassimpáticas Liga receptores muscarínicos impede ativação Inativação enzimática do transmissor Neostigmina Sinapses colinérgicas acetilcolinesterase Inibe a enzima prolonga e intensifica a ação do transmissor Tranilcipromina Terminais nervosos adrenérgicos monoaminoxidase Inibe a enzima aumenta o pool de transmissores armazenados 1Toxina de peixes capazes de inflar o corpo baiacu etc e do tritão da Califórnia 2Toxina de Gonyaulax organismo da maré vermelha 3Norepinefrina dopamina acetilcolina angiotensina II várias prostaglandinas etc 4Toxina de caramujos marinhos do gênero Conus 5Veneno da aranha viúva negra 6 Inibidores da recaptação de serotoninanorepinefrina VAT transportador associado a vesícula VMAT transportador de monoamina vesicular NET transportador de norepinefrina CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica 103 reFerÊNCiAs Andersson KE Mechanisms of penile erection and basis for pharmacological treatment of erectile dysfunction Pharmacol Rev 201163811 Birdsall NJM Class A GPCR heterodimers Evidence from binding studies Trends Pharmacol Sci 201031499 Broten TP et al Role of endotheliumderived relaxing factor in parasympathe tic coronary vasodilation Am J Physiol 1992262H1579 Burnstock G Nonsynaptic transmission at autonomic neuroeffector junc tions Neurochem Int 20085214 Burnstock G Purinergic signalling Its unpopular beginning its acceptance and its exciting future Bioessays 201234218 Dulcis D et al Neurotransmitter switching in the adult brain regulates beha viour Science 2013340449 Fagerlund MJ Eriksson LI Current concepts in neuromuscular transmission Br J Anaesthesia 2009103108 Furchgott RF Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle to drugs Annu Rev Pharmacol Toxicol 198424175 Galligan JJ Ligandgated ion channels in the enteric nervous system Neuro gastroenterol Motil 200214611 Goldstein DS et al Dysautonomias Clinical disorders of the autonomic ner vous system Ann Intern Med 2002137753 Hills JM Jessen KR Transmission γaminobutyric acid GABA 5hydro xytryptamine 5HT and dopamine In Burnstock G Hoyle CHV editors Autonomic Neuroeffector Mechanisms Harwood Academic 1992 Holzer P Reichmann F Farzi A Neuropeptide Y peptide YY and pancreatic polypeptide in the gutbrain axis Neuropeptides 201246261 Johnston GR Webster NR Cytokines and the immunomodulatory function of the vagus nerve Br J Anaesthesiol 2009102453 Músculo ciliar M Epitélio ciliar β Dilatador α Esfincter M Cristalino Rede trabecular Canal de Schlemm Íris Esclerótica Córnea Câmara anterior FiGurA 69 Estruturas da câmara anterior do olho Os tecidos com funções autonômicas significativas e os receptores do SNA associados são mostrados neste diagrama esquemático O humor aquoso é secretado pelo epitélio do corpo ciliar flui para o espaço na frente da íris flui pela rede trabecular e sai pelo canal de Schlemm seta O bloqueio dos βadrenoceptores associados ao epitélio ciliar causa diminuição da secreção do humor aquoso Vasos sanguíneos não mostrados da esclerótica também estão sob controle autonômico e influenciam a drenagem do humor aquoso Langer SZ Presynaptic receptors regulating transmitter release Neurochem Int 20085226 Luther JA Birren SJ Neurotrophins and target interactions in the develop ment and regulation of sympathetic neuron electrical and synaptic pro perties Auton Neurosci 200915146 Magnon C Autonomic nerve development contributes to prostate cancer pro gression Science 20133411236361 Mikoshiba K IP3 receptorCa2 channel From discovery to new signaling concepts J Neurochem 20071021426 Raj SR Coffin ST Medical therapy and physical maneuvers in the treatment of the vasovagal syncope and orthostatic hypotension Prog Cardiovasc Dis 201355425 Rizo J Staging membrane fusion Science 20123371300 Shibasaki M Cran dall CG Mechanisms and controllers of eccrine sweating in humans Front Biosci Schol Ed 20112685 Symposium Gastrointestinal reviews Curr Opin Pharmacol 20077555 Tobin G Giglio D Lundgren O Muscarinic receptor subtypes in the alimen tary tract J Physiol Pharmacol 2009603 Vanderlaan RD et al Enhanced exercise performance and survival associated with evidence of autonomic reinnervation in pediatric heart transplant recipients Am J Transplant 2012122157 Vernino S Hopkins S Wang Z Autonomic ganglia acetylcholine antibodies and autoimmune gangliopathy Auton Neurosci 20091463 Verrier RL Tan A Heart rate autonomic markers and cardiac mortality He art Rhythm 20096 Suppl 11S68 Westfall DP Todorov LD MihaylovaTodorova ST ATP as a cotransmitter in sympathetic nerves and its inactivation by releasable enzymes J Pharma col Exp Ther 2002303439 Whittaker VP Some currently neglected aspects of cholinergic function J Mol Neurosci 2010407 104 seÇÃo ii Fármacos autonômicos resPosTA Do esTuDo De CAso A metanfetamina é transportada para dentro de termi nais nervosos adrenérgicos e causa liberação de estoques de norepinefrina Assim ela causa vasoconstrição depen dente de dose além dos efeitos no sistema nervoso pelos quais ela é usada como droga de abuso Ela também pode causar taquicardia a depender da quantidade de nore pinefrina liberada no coração ou o alcançando na cir culação A hipertensão induzida por vasoconstrição nor malmente causa bradicardia mediada pelo nervo vago ver Figura 67 Em um paciente com um transplante cardíaco a inervação do coração pode ser completamen te seccionada de modo que os impulsos vagais não al cançam o marcapasso Nesses pacientes a frequência cardíaca permanece na fre quência intrínseca do nodo sinoatrial geralmente em torno de 100110 bpm na maioria das condições Se o vasoconstritor também tem atividade βagonista como é o caso da norepinefrina a frequência cardíaca pode aumentar ainda mais A rei nervação de corações transplantados leva meses a anos e pode nunca ser completa 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase esTuDo De CAso Achilles J Pappano PhD No meio da tarde um companheiro de trabalho leva JM de 43 anos ao departamento de emergência porque ele encontrase incapaz de continuar suas atividades na co lheita de hortaliças JM está trôpego e caminha apoiado pelo colega tem difi culdade de falar e de deglutir sua vi são está turva e seus olhos estão cheios de lágrimas Seu companheiro de trabalho informa que JM estava traba lhando em um campo que foi aspergido no início da ma nhã com um material com cheiro de enxofre Cerca de 3 horas depois de começar seu trabalho JM queixouse de aperto no peito que tornou difícil sua respiração e pediu ajuda antes de fi car desorientado Qual seria o procedimento adequado para avaliar e tra tar JM O que deveria ser feito quanto a seu colega Os estimulantes de receptores da acetilcolina e inibidores da colinesterase compõem um grupo grande de fármacos que mi metizam a acetilcolina agentes colinomiméticos Figura 71 Os estimulantes colinoceptores são classificados farmacologi camente por seu espectro de ação conforme o tipo de recep tor ativado muscarínico ou nicotínico Os colinomiméticos também são classificados por seu mecanismo de ação porque alguns se ligam diretamente a e ativam colinoceptores ao pas so que outros agem de forma indireta por inibição da hidrólise de acetilcolina endógena esPectro de AçÃo dos fármAcos colinomiméticos Estudos iniciais do sistema nervoso parassimpático mostra ram que o alcaloide muscarina simulava os efeitos da des carga nervosa parassimpática isto é os efeitos eram paras simpatomiméticos A aplicação de muscarina a gânglios e a tecidos efetores autônomos músculo liso coração glândulas exócrinas mostrou que a ação parassimpatomimética do al caloide ocorria por meio de uma atuação sobre receptores nas células efetoras não naquelas dos gânglios Os efeitos da própria acetilcolina e de outros fármacos colinomiméticos sobre as junções neuroefetoras autônomas são chamados de efeitos parassimpatomiméticos e são mediados por recepto res muscarínicos Em contrapartida baixas concentrações do alcaloide nicotina estimulavam gânglios autônomos e C A P Í T U L O junções neuromusculares de músculos esqueléticos mas não células efetoras autônomas Os receptores ganglionares e de músculos esqueléticos foram por isso chamados de nicotíni cos Quando a acetilcolina foi identificada mais tarde como o transmissor fisiológico de receptores muscarínicos e de recep tores nicotínicos ambos foram reconhecidos como subtipos de colinoceptores Os colinoceptores são membros ou da família ligada à pro teína G muscarínicos ou da de canal iônico nicotínicos com base em seus mecanismos de sinalização transmembrana Os receptores muscarínicos contêm sete domínios transmem brana cuja terceira alça citoplasmática é acoplada a proteínas G que funcionam como transdutores ver Figura 211 Esses receptores regulam a produção de segundos mensageiros in tracelulares e modulam certos canais iônicos por meio de suas proteínas G A seletividade de agonista é determinada pelos subtipos de receptores muscarínicos e proteínas G que estão presentes em uma determinada célula Tabela 71 Quando expressos em células receptores muscarínicos formam díme ros ou oligômeros que se pensa funcionarem no movimento do receptor entre o retículo endoplasmático e a membrana plasmática e em sinalização É concebível que ligantes de agonistas ou de antagonistas pudessem sinalizar pela troca da proporção de receptores monoméricos para oligoméricos Re ceptores muscarínicos estão localizados nas membranas plas máticas de células no sistema nervoso central e em gânglios autônomos ver Figura 68 em órgãos inervados por nervos parassimpáticos bem como em alguns tecidos que não são 106 seÇÃo ii Fármacos autonômicos inervados por esses nervos por exemplo células endoteliais Tabela 71 e naqueles tecidos inervados por nervos colinér gicos simpáticos pósganglionares Os receptores nicotínicos são parte de um polipeptídeo transmembrana cujas subunidades formam canais iônicos sele tivos de cátions ver Figura 29 Esses receptores estão localiza dos nas membranas plasmáticas de células pósganglionares em todos os gânglios autônomos de músculos inervados por fibras motoras somáticas e de alguns neurônios do sistema nervoso central ver Figura 61 Em dose suficiente estimulantes de colinoceptores não seletivos podem produzir alterações muito difusas e acentu adas na função de sistemas orgânicos porque a acetilcolina tem múltiplos sítios de ação onde inicia efeitos excitatórios e inibidores Felizmente estão disponíveis fármacos com al gum grau de seletividade de modo que com frequência efeitos desejados podem ser obtidos enquanto se evita ou minimiza efeitos colaterais A seletividade de ação baseiase em vários fatores Alguns fármacos estimulam receptores muscarínicos ou nicotínicos seletivamente Alguns agentes estimulam preferencialmente re ceptores nicotínicos em junções neuromusculares e têm efeito menor sobre receptores nicotínicos nos gânglios A seletivida de orgânica também pode ser obtida pelo uso de vias de ad ministração apropriadas seletividade farmacocinética Por exemplo estimulantes muscarínicos podem ser administrados Estimulantes colinoceptores Nervo Coração e músculos lisos Glândulas e endotélio Alcaloides Ésteres de colina Fármacos de ação direta Placa terminal neuromuscular músculo esquelético Nicotínicos Receptores Muscarínicos ACh Fármacos de ação indireta Células ganglionares autônomas Reversíveis Irreversíveis FiGurA 71 Grupos principais de fármacos ativadores de colinoceptores receptores e tecidosalvo ACh acetilcolina TABeLA 71 subtipos e características de colinoceptores Tipo de receptor outros nomes Localização Aspectos estruturais Mecanismo pósreceptor M1 Nervos Sete segmentos transmembrana ligados à proteína Gq11 IP3 cascata DAG M2 M2 cardíaco Coração nervos músculo liso Sete segmentos transmembrana ligados à proteína Gio Inibição da produção de AMPc ativação de canais de K M3 Glândulas músculo liso endotélio Sete segmentos transmembrana ligados à proteína Gq11 IP3 cascata DAG M4 SNC Sete segmentos transmembrana ligados à proteína Gio Inibição da produção de AMPc M5 SNC Sete segmentos transmembrana ligados à proteína Gq11 IP3 cascata DAG NM Tipo muscular receptor de placa terminal Junção neuromuscular do músculo esquelético Pentâmero1 α12β1δγ Canal de despolarização de íons Na K NN Tipo neuronal receptor ganglionar SNC corpo da célula pósganglionar dendritos Pentâmero1 somente com subunidades α e β p ex α42β23 SNC ou α3α5β23 gânglios Canal de despolarização de íons Na K 1Estrutura pentamérica do órgão elétrico da raiaelétrica Torpedo nobiliana e musculatura fetal de mamíferos tem duas subunidades α1 e uma de cada de subunidades β1 δ and γ A estequiometria é indicada por subscritos p ex α12 β1 δ γ No músculo de adulto a subunidade γ é substituída por uma subunidade ε Há 12 receptores nicotínicos neuronais com 9 subunidades α α2α10 e 3 subunidades β β2β4 A composição de subunidades varia entre os diferentes tecidos dos mamíferos AMPc monofosfato de adenosina cíclico DAG diacilglicerol IP3 trifosfato de inositol Dados de Millar NS Assembly and subunit diversity of nicotinic acetylcholine receptors Biochem Soc Trans 200331869 MODO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Os agentes colinomiméticos de ação direta ligamse a receptores muscarínicos ou nicotínicos e os ativam Os agentes de ação indireta produzem seus efeitos primários por inibição da acetilcolinesterase que faz a hidrólise da acetilcolina em colina e ácido acético ver figura 63 Ao inibir a acetilcolinesterase os fármacos de ação indireta aumentam a concentração de acetilcolina endógena em fendas sinápticas e junções neuroefetoras O excesso de acetilcolina por sua vez estimula os colinocetores a evocar respostas aumentativas Esses fármacos agem primariamente aumentando a acetilcolina liberada fisiologicamente e assim são amplificadores de ação 108 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Farmacodinâmica A Mecanismo de ação A ativação do sistema nervoso parassimpático modifica a fun ção orgânica por dois mecanismos principais No primeiro a acetilcolina liberada dos nervos parassimpáticos ativa recep tores muscarínicos em células efetoras para alterar a função orgânica diretamente No segundo a acetilcolina liberada de nervos parassimpáticos interage com receptores muscarínicos em terminais nervosos a fim de inibir a liberação de seu neu rotransmissor Por esse mecanismo a liberação de acetilcolina e agonistas muscarínicos circulantes altera de forma indireta a função orgânica modulando os efeitos dos sistemas nervosos parassimpático e simpático e talvez dos sistemas não adrenér gicos e não colinérgicos NANC Como indicado no Capítulo 6 subtipos de receptor mus carínico têm sido caracterizados por estudos de ligação e clo nados Vários eventos celulares ocorrem quando receptores muscarínicos são ativados um ou mais dos quais podem servir como segundos mensageiros para ativação muscarínica Todos os receptores muscarínicos parecem do tipo acoplado à proteí na G ver Capítulo 2 e Tabela 71 A ligação de agonista mus carínico a receptores M1 M3 e M5 ativa a cascata de trifosfato de inositol IP3 e diacilglicerol DAG Algumas evidências implicam DAG na abertura de canais de cálcio de músculo liso o IP3 libera cálcio dos retículos endoplasmático e sarcoplasmá tico Os agonistas muscarínicos também aumentam as concen trações celulares de monofosfato de guanosina cíclico GMPc A ativação de receptores muscarínicos também aumenta o flu xo de potássio através das membranas celulares cardíacas Fi gura 74A e o diminui nas células ganglionares e de músculos lisos Esse efeito é mediado pela ligação de uma subunidade βγ de proteína G ativada diretamente ao canal Por fim a ativação de receptores muscarínicos M2 e M4 inibe a atividade de ade nililciclase em tecidos p ex coração intestino Além disso agonistas muscarínicos atenuam a ativação de adenililciclase e modulam o aumento de níveis de AMPc induzido por hormô nios como as catecolaminas Esses efeitos muscarínicos sobre a geração de AMPc reduzem a resposta fisiológica do órgão a hormônios estimuladores O mecanismo da ativação de receptor nicotínico tem sido estudado em detalhes obtendo vantagem de três fatores 1 o re ceptor está presente em concentração muito alta nas membranas dos órgãos elétricos do peixe elétrico 2 a αbungarotoxina um componente de certos venenos de cobras ligase com firmeza aos receptores e é rotulada de imediato como um marcador de procedimentos de isolamento e 3 a ativação do receptor resulta em alterações elétricas e iônicas facilmente mensuráveis nas célu las envolvidas O receptor nicotínico em tecidos musculares é um pentâmero de quatro tipos de subunidades de glicoproteína um monômero ocorre duas vezes com peso molecular total de cerca de 250000 Figura 74B O receptor nicotínico neuronal consis te apenas em subunidades α e β Tabela 71 Cada subunidade tem quatro segmentos transmembrana O receptor nicotínico tem dois sítios de ligação de agonistas nas interfaces formadas pelas duas subunidades α e duas subunidades adjacentes β γ ou ε A ligação de agonista aos sítios receptores causa uma alteração de conformação na proteína abertura de canal que permite que íons de sódio e potássio se difundam com rapidez para baixo de seus gradientes de concentração íons de cálcio também podem transportar carga através do canal iônico do receptor nicotíni co A ligação de uma molécula de agonista a um dos dois sítios receptores aumenta apenas modestamente a probabilidade de abertura de canal a ligação simultânea de agonista a ambos os sítios receptores aumenta bastante a probabilidade de abertura A ativação de receptor nicotínico causa despolarização da célu la nervosa ou da membrana da placa terminal neuromuscular N Lobelina CH3 CH2 CH OH C6H5 CH2 C O C 6H5 N Nicotina CH3 N Ação principalmente nicotínica Ação principalmente muscarínica Pilocarpina O Muscarina CH2 N H3C HO O CH2 O H3C CH2 N N CH3 CH3 CH3 CH3 FiGurA 73 Estruturas de alguns alcaloides colinomiméticos TABeLA 72 Propriedades de ésteres de colina Éster de colina suscetibilidade à colinesterase Ação muscarínica Ação nicotínica Cloreto de acetilcolina Cloreto de metacolina Nenhuma Cloreto de carbacol Irrisória Cloreto de betanecol Irrisória Nenhuma CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 109 Canal fechado Canal aberto Excitação Contração Canal β γ α ACh ACh Varicosidade do nervo vago ACh M2R Célula do nodo sinoatrial AC IK ACh If ICa ATP AMPc PKA ATP A B Placa terminal ACh Nervo motor somático Placas terminais Músculo esquelético Acetato Colina AChE ACh Na PEPS Potencial de ação ACh β α γ Gio FiGurA 74 Sinalização muscarínica e nicotínica A Transmissão muscarínica ao nodo sinoatrial no coração A acetilcolina ACh liberada de uma varicosidade de um axônio colinérgico pósganglionar interage com um receptor muscarínico M2R de célula do nodo sinoatrial ligado via Gio à abertura de canal de K que causa hiperpolarização e à inibição da síntese de AMPc O AMPc reduzido desvia a abertura dependente de voltagem de canais marcapasso If para potenciais mais negativos e reduz a fosforilação e disponibilidade de canais de Ca2 ICa tipo L A ACh liberada também age sobre o receptor muscarínico axônico autorreceptor ver Figura 63 para causar inibição da liberação de ACh autoinibição B Transmissão nicotínica na junção neuromuscular esquelética A ACh liberada do terminal nervoso motor interage com subunidades do receptor nicotínico pentâmero para abrilo possibilitando que o influxo de Na produza um potencial excitatório pós sináptico PEPS O PEPS despolariza a membrana muscular gerando um potencial de ação e desencadeando a contração A acetilcolineste rase AChE na matriz extracelular hidrolisa ACh PKA proteínacinase A ATP trifosfato de adenosina 110 seÇÃo ii Fármacos autonômicos No músculo esquelético a despolarização inicia um potencial de ação que se propaga através da membrana muscular e causa con tração Figura 74B A ocupação prolongada do receptor nicotínico por agonis ta encerra a resposta efetora isto é o neurônio pósganglionar deixa de disparar efeito ganglionar e a célula muscular esque lética relaxa efeito de placa terminal neuromuscular Além disso a presença contínua do agonista nicotínico impede a recuperação elétrica da membrana pósjuncional Assim um estado de bloqueio despolarizante ocorre de início durante a ocupação persistente do receptor pelo agonista A ocupação contínua pelo agonista está associada ao retorno da voltagem da membrana ao nível de repouso O receptor se torna des sensibilizado ao agonista e esse estado é refratário à reversão por outros agonistas Como descrito no Capítulo 27 esse efeito pode ser explorado para produzir paralisia muscular B efeitos em sistemas orgânicos A maioria dos efeitos diretos sobre sistemas orgânicos dos es timulantes colinoceptores muscarínicos é facilmente prevista a partir do conhecimento dos efeitos da estimulação de nervos parassimpáticos ver Tabela 63 Os efeitos de um agente tí pico como a acetilcolina estão listados na Tabela 73 Os efei tos de agonistas nicotínicos assemelhamse de modo previsível pelo conhecimento da fisiologia dos gânglios autônomos e da placa terminal motora do músculo esquelético 1 Olho Agonistas muscarínicos instilados no saco conjuntival causam contração do esfincter muscular liso da íris resultan do em miose e do músculo ciliar resultando em acomoda ção Em consequência a íris é puxada para fora do ângulo da câmara anterior e a rede trabecular na base do músculo ciliar é aberta Ambos os efeitos facilitam o efluxo de humor aquoso para o canal de Schlemm que drena a câmara anterior 2 Sistema cardiovascular Os efeitos cardiovasculares pri mários dos agonistas muscarínicos são a redução da resis tência vascular periférica e alterações na frequência cardía ca Os efeitos diretos listados na Tabela 73 são modificados por reflexos homeostáticos importantes conforme descrito no Capítulo 6 e ilustrado na Figura 67 Infusões intraveno sas de doses minimamente efetivas de acetilcolina em seres humanos p ex 2050 mcgmin causam vasodilatação resultando em redução da pressão sanguínea muitas vezes acompanhada por aumento reflexo da frequência cardíaca Doses maiores de acetilcolina produzem bradicardia e di minuem a velocidade de condução do nodo atrioventricu lar além de hipotensão As ações cardíacas diretas de estimulantes muscarínicos incluem as seguintes 1 aumento de uma corrente de potás sio IKACh nas células dos nodos sinoatrial e atrioventricu lar nas células de Purkinje e nas células musculares atriais e ventriculares 2 diminuição da corrente lenta de cálcio ICa para dentro nas células do coração e 3 redução da corren te ativada por hiperpolarização If que é subjacente à des polarização diastólica Figura 74A Todas essas ações são mediadas por receptores M2 e contribuem para a lentificação da frequência do marcapasso Os efeitos 1 e 2 causam hiperpolarização reduzem a duração do potencial de ação e diminuem a contratilidade de células atriais e ventriculares Previsivelmente o nocaute de receptores M2 elimina os efei tos bradicárdicos da estimulação vagal e cronotrópico negati vo do carbacol sobre a frequência sinoatrial A lentificação direta da frequência sinoatrial e da condu ção atrioventricular produzida por agonistas muscarínicos em geral é oposta por descarga simpática reflexa provocada pela diminuição da pressão sanguínea ver Figura 67 A interação simpáticoparassimpático resultante é complexa porque a modulação muscarínica de influências do simpá tico ocorre por inibição da liberação de norepinefrina e por efeitos celulares pósjuncionais Receptores muscarínicos presentes em terminais nervosos parassimpáticos pósgan glionares permitem que a acetilcolina liberada pelos neurô nios iniba sua própria secreção Os receptores muscarínicos neuronais não precisam ser do mesmo subtipo encontrado nas células efetoras Portanto o efeito líquido sobre a fre quência cardíaca depende das concentrações locais do ago nista no coração e nos vasos e do nível da capacidade de responsividade reflexa TABeLA 73 efeitos de estimulantes colinoceptores de ação direta Órgão resposta olhos Esfincter muscular da íris Contração miose Músculo ciliar Contração para visão para perto Coração Nodo sinoatrial Diminuição da frequência cronotropismo negativo Átrios Diminuição da força contrátil inotropismo negativo Diminuição do período refratário Nodo atrioventricular Diminuição da velocidade de condução dromotropismo negativo Aumento do período refratário Ventrículos Pequena diminuição da força contrátil Vasos sanguíneos Artérias veias Dilatação via EDRF Constrição efeito direto de dose alta Pulmão Músculos brônquicos Contração broncoconstrição Glândulas brônquicas Estimulação Trato gastrintestinal Motilidade Aumento Esfincteres Relaxamento Secreção Estimulação Bexiga urinária Detrusor Contração Trígono e esfincter Relaxamento Glândulas Sudoríparas salivares lacrimais nasofaríngeas Secreção EDRF fator relaxante derivado do endotélio Somente os efeitos diretos estão indicados as respostas homeostáticas a essas ações diretas podem ser importantes ver texto CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 111 A inervação parassimpática dos ventrículos é bem me nos extensa do que a dos átrios a ativação de receptores muscarínicos ventriculares causa muito menos efeito fisio lógico do que o visto nos átrios Entretanto os efeitos de agonistas muscarínicos sobre a função ventricular são evi dentes durante a estimulação nervosa simpática por causa da modulação muscarínica de efeitos simpáticos antago nismo acentuado No organismo intacto a injeção intravascular de ago nistas muscarínicos produz vasodilatação acentuada Con tudo estudos iniciais de vasos sanguíneos isolados mostra vam com frequência uma resposta contrátil a esses agentes Sabese que a vasodilatação induzida por acetilcolina surge a partir da ativação de receptores M3 e requer a presença de endotélio intacto Figura 75 Os agonistas muscaríni cos liberam fator relaxante derivado do endotélio EDRF identificado como óxido nítrico NO a partir de células endoteliais O NO se difunde aos músculos lisos vasculares adjacentes onde ativa a guanililciclase e aumenta o GMPc resultando em relaxamento ver Figura 122 Vasos isolados preparados com o endotélio preservado reproduzem con sistentemente a vasodilatação vista no organismo intacto O efeito relaxante da acetilcolina foi máximo em 3 107 M Figura 75 Esse efeito foi eliminado na ausência de en dotélio e a acetilcolina em concentrações maiores do que 107 M causou então contração Isso resulta de um efeito direto da acetilcolina sobre a musculatura lisa vascular no qual a ativação de receptores M3 estimula a produção de IP3 e libera cálcio intracelular Os nervos parassimpáticos podem regular o tônus ar teriolar em leitos vasculares de órgãos viscerais torácicos e abdominais A acetilcolina liberada de nervos parassimpá ticos pósganglionares relaxa a musculatura lisa arteriolar coronariana por meio da via NOGMPc em seres humanos como já descrito A lesão endotelial como ocorre na ateros clerose elimina essa ação e a acetilcolina é então capaz de contrair os músculos lisos arteriais e produzir vasoconstri ção A estimulação de nervos parassimpáticos também cau sa vasodilatação de vasos sanguíneos cerebrais entretanto o efeito tende a aparecer como resultado de liberação de NO ou de neurônios NANC nitrérgicos ou como um cotrans missor de nervos colinérgicos As contribuições relativas de neurônios colinérgicos e NANC aos efeitos vasculares da estimulação de nervos parassimpáticos não são conhe cidas na maioria das vísceras O músculo esquelético recebe nervos vasodilatadores colinérgicos simpáticos mas o pon to de vista de que a acetilcolina causa vasodilatação nesse leito vascular não tem sido verificado experimentalmente O NO em vez da acetilcolina pode ser liberado por esses neurônios Contudo esse leito vascular responde a ésteres de colina exógenos por causa da presença de receptores M3 em células endoteliais e de músculos lisos Os efeitos cardiovasculares de todos os ésteres de coli na são similares aos da acetilcolina a diferença principal é sua potência e duração de ação Por causa da resistência de metacolina carbacol e betanecol à acetilcolinesterase doses mais baixas administradas por via intravenosa são suficien tes para a produção de efeitos semelhantes aos da acetilco lina e a duração de ação desses ésteres sintéticos de colina é mais longa Os efeitos cardiovasculares da maioria dos al caloides naturais colinomiméticos e dos análogos sintéticos são também de modo geral similares aos da acetilcolina A pilocarpina é uma exceção interessante a essa declara ção Se administrada por via intravenosa um exercício expe rimental pode produzir hipertensão depois de uma breve resposta hipotensiva inicial O efeito hipertensivo de duração mais longa pode ser rastreado à descarga simpática ganglio nar causada pela ativação de receptores M1 de membrana celular pósganglionar que fecha canais de K e provoca po tenciais excitatórios póssinápticos despolarizantes lentos Esse efeito como o efeito hipotensivo pode ser bloqueado pela atropina um fármaco antimuscarínico 3 Sistema respiratório Estimulantes muscarínicos con traem os músculos lisos da árvore brônquica Além disso as glândulas da mucosa traqueobrônquica são estimula das para secretar Essa combinação de efeitos pode causar sintomas ocasionais sobretudo em indivíduos com asma A broncoconstrição causada por agonistas muscarínicos é eliminada em animais nos quais o receptor M3 tenha sofri do mutação 4 Trato gastrintestinal A administração de agonistas mus carínicos como na estimulação do sistema nervoso paras simpático aumenta a atividade secretora e a motora do intestino As glândulas salivares e gástricas são bastante NE 8 E 8 N 8 75 7 65 6 W ACh 8 75 765 6 W ACh Tensão Tempo Friccionado Não friccionado FiGurA 75 A ativação de receptores muscarínicos da célula endotelial pela acetilcolina ACh libera fator relaxante derivado do endotélio óxido nítrico que causa relaxamento de músculos lisos précontraídos por norepinefrina 108 M A remoção do endotélio por fricção elimina o efeito re laxante e revela a contração causada por ação direta da ACh sobre os músculos lisos vasculares NE norepinefrina noradrenalina W wash lavado Os números indicam a concentração molar log aplicada no tempo indicado Adaptada com permissão de Furchgott RF Zawadzki JV The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine Nature 1980288373 Copyright 1980 Macmillan Publishers Ltd 112 seÇÃo ii Fármacos autonômicos estimuladas o pâncreas e as glândulas do intestino delgado são menos estimulados A atividade peristáltica é aumenta da por todo o intestino e a maioria dos esfincteres é relaxa da O estímulo de contração nesse sistema orgânico envolve a despolarização da membrana celular dos músculos lisos e o aumento do influxo de cálcio Os agonistas muscarínicos não causam contração do íleo em camundongos mutantes com falta de receptores M2 e M3 O receptor M3 é necessá rio para a ativação direta da contração de músculos lisos ao passo que o receptor M2 reduz a formação de AMPc e o relaxamento causado por fármacos simpatomiméticos 5 Trato geniturinário Os agonistas muscarínicos estimu lam o músculo detrusor e relaxam o trígono e os múscu los esfincterianos da bexiga assim promovendo a micção A função dos receptores M2 e M3 na bexiga parece ser a mesma da musculatura lisa intestinal O útero humano não é muito sensível a agonistas muscarínicos 6 Miscelânea de glândulas secretoras Os agonistas musca rínicos estimulam a secreção de glândulas termorregulado ras sudoríparas lacrimais e nasofaríngeas 7 Sistema nervoso central O sistema nervoso central con tém receptores muscarínicos nicotínicos sendo o cérebro relativamente mais rico em sítios muscarínicos e a medula espinal em sítios nicotínicos As funções fisiológicas desses receptores são abordadas no Capítulo 21 Todos os cinco subtipos de receptores muscarínicos fo ram detectados no sistema nervoso central As funções de M1 a M3 têm sido analisadas por meio de experimentos em camundongos nocaute O subtipo M1 é ricamente expresso em áreas do cérebro envolvidas na cognição O nocaute de receptores M1 foi associado a prejuízo da plasticidade neuro nal no prosencéfalo e a pilocarpina não induziu convulsões em camundongos mutantes M1 Não havia efeitos no sistema nervoso central do agonista muscarínico sintético oxotremo rina tremores hipotermia e antinocicepção em camundon gos com mutações homozigóticas de receptores M2 Animais sem receptores M3 principalmente aqueles do hipotálamo têm apetite reduzido e massa de gordura corporal diminuída Apesar da proporção menor de receptores nicotínicos em relação aos muscarínicos a nicotina e a lobelina Figura 73 têm efeitos importantes sobre o tronco cerebral e córtex A ativação de receptores nicotínicos ocorre em relação aos présinápticos e póssinápticos Os receptores nicotínicos présinápticos permitem que acetilcolina e nicotina regulem a liberação de vários neurotransmissores glutamato seroto nina ácido γaminobutírico GABA dopamina e norepine frina A acetilcolina regula a liberação de norepinefrina por meio de receptores nicotínicos α3β4 no hipocampo e inibe a liberação de acetilcolina por neurônios no hipocampo e no córtex O oligômero α4β2 é o receptor nicotínico mais abundante no cérebro A exposição crônica à nicotina tem um duplo efeito nos receptores nicotínicos ativação despo larização seguida por dessensibilização O primeiro efeito está associado à maior liberação de dopamina no sistema mesolímbico Acreditase que esse efeito contribui para a leve ação de alerta e propriedade aditiva da nicotina absor vida do tabaco Quando as subunidades β2 são suprimidas em experimentos de reconstituição a ligação de nicotina é reduzida bem como a liberação de dopamina A dessensi bilização posterior do receptor nicotínico é acompanhada por aumento da ligação com agonista de alta afinidade e de uma regulação para cima dos sítios nicotínicos de ligação em especial daqueles do oligômero α4β2 A dessensibiliza ção mantida pode contribuir para os benefícios da terapia de reposição de nicotina em esquemas para cessação do fumo Em altas concentrações a nicotina induz tremores vômitos e estimulação do centro respiratório Em níveis ainda mais altos causa convulsões que podem terminar em coma fatal Os efeitos letais sobre o sistema nervoso central e o fato de que a nicotina é absorvida de maneira imediata formam a base para o uso da nicotina e derivados neonicotinoides como inseticidas O subtipo α7 de receptores nicotínicos α7 nAChR é detectado nos sistemas nervosos central e periférico onde pode funcionar na cognição e percepção da dor Esse subtipo de receptor nicotínico é um pentâmero homomérico α75 tendo 5 sítios de ligação de agonista nas interfaces das su bunidades Moduladores alostéricos positivos ver Capítulo 1 do receptor α7 estão sendo desenvolvidos com vistas a melhorar a função cognitiva no tratamento da esquizofrenia A presença de α7 nAChR em células não neuronais do sistema imune tem sido sugerida como uma base de ações antiinflamatórias Acetilcolina nicotina ou estimulação vagal reduzem a liberação de citocinas inflamatórias por meio de α7 nAChR em macrófagos e outras células pro dutoras de citocinas Em voluntários humanos a nicotina transdérmica reduziu marcadores de inflamação causada por lipossacarídeo A via antiinflamatória colinérgica tem ganho suporte a partir desses dados 8 Sistema nervoso periférico Os gânglios autônomos são sítios importantes de ação sináptica nicotínica Os agentes nicotínicos mostrados na Figura 73 causam ativação acen tuada desses receptores nicotínicos e iniciam potenciais de ação em neurônios pósganglionares ver Figura 68 A nicotina em si tem uma afinidade maior com receptores nicotínicos neuronais do que com receptores nicotínicos de músculos esqueléticos O subtipo α3 é encontrado em gân glios autônomos e é responsável por transmissão excitatória rápida As subunidades β2 e β4 geralmente estão presentes com a subunidade α3 em gânglios parassimpáticos e simpá ticos A deleção da subunidade α3 ou das subunidades β2 e β4 causa disfunção autonômica disseminada e bloqueia a ação da nicotina em animais experimentais Seres humanos com deficiência de subunidades α3 são afligidos por desen volvimento inadequado da bexiga urinária microcólon sín drome de hipoperistaltismo intestinal incontinência uriná ria distensão vesical e midríase também ocorrem A ação da nicotina é a mesma tanto em gânglios paras simpáticos como simpáticos Portanto a resposta inicial com frequência se assemelha a uma descarga simultânea de ambos os sistemas nervosos parassimpático e simpático No caso do sistema cardiovascular os efeitos da nicotina são principal mente simpatomiméticos Hipertensão acentuada é produzi da pela injeção parenteral de nicotina taquicardia simpática pode se alternar com uma bradicardia mediada por descar ga vagal Nos tratos gastrintestinal e urinário os efeitos são bastante parassimpatomiméticos náuseas vômitos diarreia e eliminação de urina são comuns A exposição prolongada pode resultar em bloqueio despolarizante dos gânglios Receptores nicotínicos neuronais estão presentes em terminações nervosas sensoriais principalmente nervos aferentes em artérias coronárias e nos corpos carotídeo e FARMACOLOGIA BÁSICA DOS COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA As ações da acetilcolina liberada de nervos motores autônomos e somáticos são terminadas pela hidrólise enzimática da molécula A hidrólise é realizada pela ação da acetilcolinesterase que reside em altas concentrações nas sinapses linfáticas Os colinomiméticos de ação indireta têm seu efeito primário no sítio onde esta enzima abundem alguns também apresentam efeitos adversos tecnologias As drogas principais entre membros do grupo incluem a neostigmina e a piridostigmina suas propriedades farmacodinâmicas são quase idênticas 114 seÇÃo ii Fármacos autonômicos B Absorção distribuição e metabolismo A absorção dos carbamatos quaternários pela conjuntiva pela pele pelo intestino e pelos pulmões é como previsto pouca pois sua carga permanente os torna relativamente insolúveis em lipídeos Assim doses muito maiores são necessárias para administração oral do que para injeção parenteral A distribui ção no sistema nervoso central é irrisória A fisostigmina em contraste é bem absorvida em todos os sítios e pode ser usa da topicamente no olho Tabela 74 É distribuída no sistema nervoso central e mais tóxica do que os carbamatos quaterná rios mais polares Os carbamatos são considerados estáveis em solução aquosa mas podem ser metabolizados por esterases inespecíficas no corpo bem como pela colinesterase Entretan to a duração de seu efeito é determinada pela estabilidade do complexo inibidorenzima ver Mecanismo de ação na pági na seguinte não por metabolismo e excreção Os inibidores da colinesterase organofosforados exceto ecotiofato são bem absorvidos pela pele pelo pulmão pelo in testino e pela conjuntiva o que os torna perigosos para seres humanos e muito eficazes como inseticidas São relativamente menos estáveis do que os carbamatos quando dissolvidos em água e assim têm uma meiavida limitada no ambiente em comparação com outra classe importante de inseticidas os hi drocarbonetos halogenados p ex DDT O ecotiofato é bas tante polar e mais estável do que a maioria dos outros orga nofosforados Quando preparado em solução aquosa para uso oftálmico retém sua atividade por semanas Os inseticidas tiofosfatos parationa malationa e compos tos correlatos são bastante lipossolúveis e absorvidos com ra pidez por todas as vias Precisam ser ativados no corpo por conversão aos análogos oxigenados Figura 77 processo que ocorre de forma rápida em insetos e vertebrados A malatio na e alguns outros inseticidas organofosforados também são metabolizados rapidamente por outras vias a produtos inati vos em aves e mamíferos mas não em insetos portanto es ses agentes são considerados bastante seguros para venda ao público geral Infelizmente os peixes não podem destoxificar a malationa e números significativos de peixes têm morrido pelo uso abundante desse agente perto de cursos de água A parationa não é destoxificada de forma efetiva em vertebrados assim é consideravelmente mais perigosa para seres humanos e animais domésticos e não está disponível para uso pelo pú blico em geral nos Estados Unidos Todos os organofosforados exceto o ecotiofato são distri buídos para todas as partes do corpo inclusive sistema nervoso central Por isso toxicidade para o sistema nervoso central é um componente importante do envenenamento com esses agentes O P O O S NO2 O P O O O S P O H3C H3C O S C CH O C2H5 O C CH2 O C2H5 O S P O S P O H5C2 H5C2 H5C2 H5C2 O O N CH2 CH2 O CH CH3 CH3 CH3 CH3 F P O H3C H3C Paration Paraoxon Ecotiofato Sarin Malaoxon Malationa FiGurA 77 Estruturas de alguns organofosforados inibidores da colinesterase As linhas tracejadas indicam o elo hidrolisado na ligação à enzima As ligações de éster sombreadas na malationa representam os pontos de destoxificação da molécula em mamíferos e aves TABeLA 74 usos terapêuticos e durações da ação de inibidores da colinesterase Grupo fármaco usos Duração da ação aproximada álcoois Edrofônio Miastenia gravis íleo arritmias 515 minutos Carbamatos e agentes correlatos Neostigmina Miastenia gravis íleo 054 horas Piridostigmina Miastenia gravis 46 horas Fisostigmina Glaucoma 052 horas organofosforados Ecotiofato Glaucoma 100 horas CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 115 Farmacodinâmica A Mecanismo de ação A acetilcolinesterase é o alvo primário desses fármacos mas a bu tirilcolinesterase também é inibida A acetilcolinesterase é uma enzima extremamente ativa Na etapa catalítica inicial a acetilco lina ligase ao sítio ativo da enzima e é hidrolisada gerando coli na livre e enzima acetilada Na segunda etapa a ligação covalen te acetilenzima é rompida com a adição de água hidratação O processo todo ocorre em cerca de 150 microssegundos Todos os inibidores da colinesterase aumentam a concen tração de acetilcolina endógena nos colinoceptores por inibi ção da acetilcolinesterase Entretanto os detalhes moleculares de sua interação com a enzima variam de acordo com os três subgrupos químicos mencionados anteriormente O primeiro grupo do qual o edrofônio é o exemplo consiste em álcoois quaternários Esses agentes ligamse reversivelmen te de forma eletrostática e por ligações de hidrogênio ao sítio ativo assim impedindo o acesso da acetilcolina O complexo inibidorenzima não envolve uma ligação covalente e tem uma vida correspondentemente curta na ordem de 2 a 10 minutos O segundo grupo consiste em ésteres carbamatos p ex neos tigmina e fisostigmina Esses agentes sofrem uma sequência de hidrólise em duas etapas análoga à descrita no caso da ace tilcolina Contudo a ligação covalente da enzima carbamilata da é mais resistente ao segundo processo hidratação e essa etapa é igualmente longa na ordem de 30 minutos a 6 horas O terceiro grupo é composto de organofosforados Esses agentes também sofrem ligação inicial e hidrólise pela enzima resultan do em um sítio ativo fosforilado A ligação covalente fósforo enzima é muito estável e hidrolisa na água em uma velocidade bastante lenta centenas de horas Depois da etapa inicial de ligaçãohidrólise o complexo enzimático fosforilado pode so frer um processo chamado de envelhecimento Esse processo aparentemente envolve a quebra de uma das ligações oxigênio fósforo do inibidor e fortalece ainda mais a ligação fósforoen zima A velocidade de envelhecimento varia com o composto organofosforado em particular Por exemplo o envelhecimento ocorre em 10 minutos com o agente de guerra química soman mas 48 horas mais tarde com o agente VX Se administrados antes do envelhecimento nucleófilos fortes como a pralidoxi ma são capazes de quebrar a ligação fósforoenzima e podem ser usados como fármacos regeneradores de colinesterase para o envenenamento por inseticidas organofosforados ver Capítu lo 8 Uma vez ocorrido o envelhecimento o complexo inibidor enzima é ainda mais estável e mais difícil de romper mesmo com compostos regeneradores de oximas Os inibidores de organofosfatos são referidos às vezes como inibidores irreversíveis da colinesterase e o edrofônio e os carbamatos são considerados inibidores reversíveis por cau sa das diferenças acentuadas quanto à duração de ação Contu do os mecanismos moleculares de ação dos três grupos não dão suporte a essa descrição simplista B efeitos nos sistemas orgânicos Os efeitos farmacológicos mais proeminentes dos inibidores da colinesterase ocorrem nos sistemas cardiovascular e gas trintestinal no olho e na junção neuromuscular de músculos esqueléticos como descrito no Estudo de caso Como a ação primária consiste em ampliar as ações da acetilcolina endógena os efeitos são semelhantes mas nem sempre idênticos aos dos colinomiméticos de ação direta 1 Sistema nervoso central Em baixas concentrações os inibidores da colinesterase lipossolúveis causam ativação difusa ao eletrencefalograma e uma resposta de alerta sub jetiva Em concentrações mais altas causam convulsões generalizadas que podem ser seguidas por coma e parada respiratória 2 Olho trato respiratório trato gastrintestinal trato uriná rio Os efeitos dos inibidores da colinesterase nesses siste mas orgânicos todos bem inervados pelo sistema nervoso parassimpático são qualitativamente muito similares aos efeitos dos colinomiméticos de ação direta Tabela 73 3 Sistema cardiovascular Os inibidores da colinesterase podem aumentar a atividade em gânglios simpáticos e pa rassimpáticos suprindo o coração e nos receptores de ace tilcolina nas células neuroefetoras músculos cardíacos e lisos vasculares que recebem inervação colinérgica No coração predominam os efeitos do parassimpático Assim inibidores da colinesterase como edrofônio fisos tigmina ou neostigmina mimetizam os efeitos da ativação do nervo vago no coração São produzidos efeitos crono trópicos dromotrópicos e inotrópicos negativos e o débi to cardíaco cai A queda no débito cardíaco é atribuível a bradicardia contratilidade atrial diminuída e alguma redu ção da contratilidade ventricular O último efeito resulta de inibição préjuncional da liberação de norepinefrina bem como de efeitos simpáticos celulares pósjuncionais Os inibidores da colinesterase têm efeitos mínimos por ação direta sobre músculos lisos vasculares porque a maioria dos leitos vasculares carece de inervação colinérgica a vas culatura coronariana é uma exceção Em doses moderadas os inibidores da colinesterase causam o aumento da resistên cia vascular sistêmica e da pressão sanguínea que se inicia nos gânglios simpáticos no caso de compostos nitrogenados quaternários e também nos centros simpáticos centrais no caso de agentes lipossolúveis A atropina atuando nos siste mas nervosos central e periférico pode prevenir o aumento da pressão sanguínea e da norepinefrina plasmática Portanto os efeitos cardiovasculares líquidos de doses moderadas de inibidores da colinesterase consistem em bradicardia modesta queda no débito cardíaco e resistên cia vascular aumentada que resulta em elevação da pressão sanguínea Assim em pacientes com doença de Alzheimer hipertensos o tratamento com inibidores da colinesterase requer que a pressão sanguínea seja monitorada para ajus te da terapia antihipertensiva Em doses altas tóxicas de inibidores da colinesterase ocorre bradicardia acentuada o débito cardíaco diminui de forma significativa e sobrevém hipotensão 4 Junção neuromuscular Os inibidores da colinesterase têm efeitos importantes terapêuticos e tóxicos na junção neuro muscular do músculo esquelético As concentrações baixas terapêuticas prolongam moderadamente e intensificam as ações da acetilcolina liberada de maneira fisiológica Isso aumenta a força da contração sobretudo em músculos en fraquecidos por agentes bloqueadores neuromusculares se melhantes ao curare ou por miastenia gravis Em concen trações mais altas o acúmulo de acetilcolina pode resultar em fibrilação de fibras musculares O disparo antidrômico do neurônio motor também pode ocorrer resultando em fasciculações que envolvem toda a unidade motora Com inibição acentuada da acetilcolinesterase ocorre bloqueio FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS COLINOMIMÉTICOS Os colinomiméticos são usados principalmente no tratamento de doenças oculares glaucoma esotropia de acomodação dos trato gastrointestinal e urinário acolhimento pósoperatório bexiga neurogênica e na junção neuromuscular miastenia gravis paralisia neuromuscular induzida por curar bem como para tratar pacientes com doença de Alzheimer Os inibidores da colinesterase são usados às vezes no tratamento da dosagem excessiva de atropina e muito raramente na terapia de certas artrites atriais CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 117 observase uma melhoria da força muscular que dura cerca de 5 minutos Situações clínicas em que miastenia gravis crise miastêni ca precisa ser distinguida de terapia farmacológica excessiva crise colinérgica geralmente ocorrem em pacientes miastê nicos muito enfermos e devem ser tratadas em hospital com sistemas de suporte de emergências p ex ventiladores me cânicos adequados O edrofônio pode ser usado para avaliar se o tratamento com inibidores da colinesterase de ação mais longa geralmente prescritos a pacientes com miastenia gravis está adequado Se quantidades excessivas de inibidores da coli nesterase tiverem sido usadas os pacientes podem ficar fracos por causa do bloqueio despolarizante nicotínico da placa termi nal motora Esses pacientes também podem exibir sintomas de estimulação excessiva de receptores muscarínicos cólicas ab dominais diarreia salivação aumentada excesso de secreções brônquicas miose bradicardia Pequenas doses de edrofônio 1 a 2 mg por via intravenosa não produzirão alívio algum ou mesmo piorarão a fraqueza se o paciente estiver recebendo te rapia excessiva com inibidor de colinesterase Por outro lado se o paciente melhorar com o edrofônio pode ser indicado um aumento da dosagem do inibidor de colinesterase A terapia de longo prazo para miastenia gravis geralmente é realizada com piridostigmina neostigmina é uma alternativa As doses são tituladas a níveis ideais com base em modificações da força muscular Esses fármacos têm ação relativamente cur ta e por isso requerem doses frequentes a cada 6 horas para piridostigmina e a cada 4 horas para neostigmina Tabela 74 Preparados de liberação retardada estão disponíveis mas só devem ser usados à noite e se necessário Inibidores da colines terase de ação mais longa como os agentes organofosforados não são usados porque a necessidade de doses nessa doença muda rápido demais para permitir controle fácil dos sintomas com fármacos de ação longa Se forem proeminentes os efeitos muscarínicos dessa terapia podem ser controlados pela administração de fármacos antimus carínicos como a atropina É comum o desenvolvimento de to lerância aos efeitos muscarínicos dos inibidores da colinesterase de modo a não haver necessidade de tratamento com atropina O bloqueio neuromuscular muitas vezes é produzido como um complemento à anestesia cirúrgica usandose relaxantes neuromusculares não despolarizantes como o pancurônio e agentes mais novos ver Capítulo 27 Após cirurgia geralmen te é desejável reverter essa paralisia farmacológica prontamente Isso pode ser alcançado com facilidade pelo uso de inibidores da colinesterase neostigmina e edrofônio são os fármacos de es colha São aplicados por via intravenosa ou intramuscular para efeito rápido Alguns venenos de serpentes têm efeitos semelhan tes ao curare e o uso de neostigmina em aerossol nasal está em estudo para prevenção de parada respiratória D Coração O inibidor de colinesterase de curta duração edrofônio foi usado para tratar taquiarritmias supraventriculares particularmente a taquicardia paroxística supraventricular Nessa indicação o edrofônio tem sido substituído por fármacos mais recentes com mecanismos diferentes adenosina e os bloqueadores do canal de cálcio verapamil e diltiazem ver Capítulo 14 e intoxicação por fármacos antimuscarínicos A intoxicação por atropina é potencialmente letal em crianças ver Capítulo 8 e pode causar graves transtornos comportamentais prolongados e arritmias em adultos Os antidepressivos tricí clicos quando tomados em dose excessiva muitas vezes com intenção suicida também causam bloqueio muscarínico grave ver Capítulo 30 O bloqueio de receptores muscarínicos pro duzido por todos esses agentes é de natureza competitiva e pode ser superado pelo aumento da quantidade de acetilcolina en dógena nas junções neuroefetoras Teoricamente um inibidor da colinesterase poderia ser usado para reverter esses efeitos A fisostigmina tem sido usada com essa indicação porque en tra no sistema nervoso central e reverte os sinais centrais bem como os periféricos de bloqueio muscarínico Contudo como descrito adiante a própria fisostigmina pode produzir efeitos perigosos no sistema nervoso central e por isso essa terapia só é utilizada em pacientes com elevação perigosa da temperatu ra corporal ou taquicardia supraventricular muito rápida ver também Capítulo 58 F sistema nervoso central A tacrina foi o primeiro fármaco com ações anticolinesterase e outras ações colinomiméticas usado para o tratamento de doença de Alzheimer leve a moderada A eficácia da tacrina é modesta e sua toxicidade hepática significativa Donepezila galantamina e rivastigmina são inibidores da acetilcolinesterase mais novos mais seletivos que parecem ter o mesmo benefício clínico modesto que a tacrina mas com menos toxicidade no tratamento de disfunção cognitiva em pacientes de Alzheimer A donepezila pode ser administrada uma vez por dia por cau sa de sua meiavida longa e não tem o efeito hepatotóxico da tacrina Contudo nenhum experimento comparando esses fár macos mais recentes com a tacrina foi relatado Esses fármacos são discutidos no Capítulo 60 Toxicidade O potencial tóxico dos estimulantes colinoceptores varia mui to conforme sua absorção acesso ao sistema nervoso central e metabolismo A estimulantes muscarínicos de ação direta Fármacos como a pilocarpina e os ésteres de colina causam si nais previsíveis de excesso muscarínico quando em dose exces siva Esses efeitos incluem náuseas vômitos diarreia urgência urinária salivação sudorese vasodilatação cutânea e constrição brônquica Todos os efeitos são bloqueados competitivamente por atropina e seus congêneres Certos cogumelos em especial os do gênero Inocybe con têm alcaloides muscarínicos A ingestão desses cogumelos cau sa sinais típicos de excesso muscarínico em 15 a 30 minutos Esses efeitos podem ser muito desconfortáveis mas raramente são fatais O tratamento é com atropina 1 a 2 mg por via pa renteral O Amanita muscaria a primeira fonte de muscarina contém concentrações muito baixas do alcaloide B estimulantes nicotínicos de ação direta A própria nicotina é a única causa comum desse tipo de enve nenamento A toxicidade da vareniclina é discutida em outra parte deste capítulo A toxicidade aguda do alcaloide é bem de finida mas muito menos importante do que os efeitos crônicos associados ao fumo Além dos produtos do tabaco a nicotina também é utilizada em inseticidas Neonicotinoides são com postos sintéticos que se assemelham de forma parcial à nico tina em estrutura Como agonistas em receptores nicotínicos 118 seÇÃo ii Fármacos autonômicos os neonicotinoides são mais tóxicos para insetos do que para vertebrados Essa vantagem levou a seu uso agrícola dissemina do para proteger colheitas Contudo os neonicotinoides estão entre as causas suspeitas da desordem de colapso de colônia em abelhas Por causa disso a European Comission impôs um banimento de dois anos a certos neonicotinoides clotianidina imidacloprida tiametoxam em 2013 1 Toxicidade aguda A dose letal de nicotina é de aproxi madamente 40 mg ou uma gota do líquido puro Essa é a quantidade de nicotina em dois cigarros comuns Feliz mente a maior parte da nicotina em cigarros é destruída pela queima ou escapa pela fumaça da corrente lateral A ingestão de inseticidas nicotínicos ou de tabaco por lacten tes e crianças geralmente é seguida por vômitos limitando a quantidade absorvida do alcaloide Os efeitos tóxicos de uma dose grande de nicotina são simples extensões dos efeitos descritos anteriormente Os mais perigosos são 1 ações estimulantes centrais que cau sam convulsões e podem progredir para coma e parada res piratória 2 despolarização da placa terminal de músculos esqueléticos que pode levar a bloqueio por despolarização e paralisia respiratória e 3 hipertensão e arritmias cardíacas O tratamento do envenenamento nicotínico agudo é direcionado aos sintomas O excesso muscarínico resultan te da estimulação de gânglios parassimpáticos pode ser controlado com atropina A estimulação central geralmente é tratada com anticonvulsivantes parenterais como o dia zepam O bloqueio neuromuscular não responde ao trata mento farmacológico e pode requerer ventilação mecânica Felizmente a nicotina é metabolizada e excretada com certa rapidez Os pacientes que sobrevivem às primeiras 4 horas em geral se recuperam por completo se não houver ocorrido hipoxia e lesão cerebral 2 Toxicidade crônica Os custos de saúde do tabagismo para o fumante e seus custos socioeconômicos para o público em geral ainda não são compreendidos por completo Entre tanto o Surgeon Generals Report on Health Promotion and Disease Prevention de 1979 declarou que fumar cigar ros é claramente a maior causa isolada prevenível de doen ça e morte prematura nos Estados Unidos Essa declaração tem sido apoiada por vários estudos subsequentes Porém o fato de que as doenças mais importantes associadas ao taba co são de início tardio reduz o incentivo a deixar de fumar Claramente o poder de causar dependência dos cigarros está diretamente relacionado ao seu conteúdo de nicotina Não se sabe em que extensão a nicotina por si só contribui para os outros efeitos colaterais bem documentados do uso crônico de tabaco Parece bastante provável que a nicoti na contribua para o risco aumentado de doença vascular e morte súbita coronariana associada ao fumo Além disso a nicotina provavelmente contribui para a alta incidência de recorrências de úlcera em fumantes com úlcera péptica Há várias abordagens para tratamento do tabagismo Uma delas é a terapia de reposição com nicotina sob a forma de goma de mascar adesivo transdérmico aerossol nasal ou inalador Todas essas formas têm baixo potencial de abuso e são efetivas em pacientes motivados a deixar de fumar Sua ação decorre da absorção lenta de nicotina que ocupa receptores α4β2 no sistema nervoso central e reduz o desejo de fumar e as sensações prazerosas do fumo Outro agente bastante efetivo para a cessação do fumo é a vareniclina um fármaco sintético com ação agonista parcial nos receptores nicotínicos α4β2 A vareniclina tam bém tem propriedades de antagonista que persistem por causa de sua meiavida longa e alta afinidade pelo receptor isso impede o efeito estimulante da nicotina em receptores présinápticos α4β2 que causa liberação de dopamina En tretanto seu uso é limitado pelas náuseas e insônia e tam bém pela exacerbação de doenças psiquiátricas incluindo ansiedade e depressão A incidência de eventos adversos neuropsiquiátricos e cardiovasculares é baixa segundo re latos mas a vigilância pósmarketing continua A eficácia da vareniclina é superior à da bupropiona um antidepres sivo ver Capítulo 30 Parte da eficácia da bupropiona na terapia de tratamento do tabagismo deriva de seu antago nismo não competitivo ver Capítulo 2 de receptores nico tínicos em que ela exibe alguma seletividade entre subtipos neuronais C inibidores da colinesterase Os efeitos tóxicos agudos dos inibidores da colinesterase como aqueles dos agentes de ação direta são extensões diretas de suas ações farmacológicas A fonte principal dessas intoxicações é o uso de pesticidas na agricultura e no lar Aproximadamente 100 organofosforados e 20 carbamatos inibidores da colineste rase estão disponíveis em pesticidas e vermífugos veterinários nos Estados Unidos Os inibidores da colinesterase usados em agricultura podem causar sintomas de desenvolvimento lento ou rápido como descrito no Estudo de caso que persistem por vários dias Os inibidores da colinesterase usados como agentes de guerra química soman sarin VX induzem efeitos rapidamente por causa das altas concentrações presentes A intoxicação aguda deve ser reconhecida e tratada de imediato em pacientes com alta exposição Os sinais iniciais dominantes são aqueles do excesso muscarínico miose sali vação sudorese constrição brônquica vômitos e diarreia De modo geral há rápido envolvimento do sistema nervoso cen tral comprometimento cognitivo convulsões e coma acom panhado por efeitos nicotínicos periféricos especialmente bloqueio neuromuscular despolarizante O tratamento sempre inclui 1 manutenção dos sinais vitais a respiração em parti cular pode estar dificultada 2 descontaminação para prevenir absorção adicional isso pode requerer remoção de toda a rou pa e lavagem da pele em casos de exposição a pós e aerossóis e 3 atropina por via parenteral em altas doses dada com a frequência necessária ao controle dos sinais de excesso musca rínico É comum a terapia também incluir pralidoxima como descrito no Capítulo 8 e administração de benzodiazepínicos para as convulsões Uma terapia preventiva para inibidores da colinesterase usados como agentes de guerra química tem sido desenvolvi da com vistas à proteção de soldados e civis Militares recebem seringas para autoinjeção contendo um carbamato piridostig mina e atropina A proteção é dada pela piridostigmina que por ligação prévia à enzima impede a ligação de agentes orga nofosforados e dessa forma previne a inibição prolongada da colinesterase A proteção é limitada ao sistema nervoso perifé rico porque a piridostigmina não penetra facilmente no siste ma nervoso central A inibição da enzima pela piridostigmina se dissipa em horas Tabela 74 uma duração de tempo que possibilita a depuração do agente organofosforado pelo corpo CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 119 A exposição crônica a certos compostos organofosfora dos inclusive alguns inibidores da colinesterase causa neu ropatia tardia associada à desmielinização de axônios O fos fato de triortocresila um aditivo de óleos lubrificantes é o agente protótipo dessa classe Os efeitos não são causados por inibição da colinesterase mas sim por inibição da este rasealvo neuropática NTE cujos sintomas fraqueza de extremidades superiores e inferiores marcha trôpega apa recem 1 a 2 semanas depois da exposição Outra toxicidade nervosa chamada de síndrome intermediária ocorre 1 a 4 dias depois da exposição a inseticidas organofosforados Essa sín drome também se caracteriza por fraqueza muscular sua origem não é conhecida mas parece estar relacionada com a inibição da colinesterase resuMo Fármacos usados para efeitos colinomiméticos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ÉsTeres DA CoLiNA De AÇÃo DireTA Betanecol Agonista muscarínico efeito irrisório em receptores nicotínicos Ativa receptores M1 M2 e M3 em todos os tecidos periféricos causa aumento de secreção contração de músculos lisos exceto relaxamento de músculos lisos vasculares e alte rações na frequência cardíaca Íleo pósoperatório e neurogênico e retenção urinária Duração oral e parenteral 30 min não penetra o sistema nervoso central SNC Toxicidade efeitos parassimpatomiméticos excessivos especialmente broncospasmo em asmáticos Interações aditivo com outros parassimpatomiméticos Carbacol agonista não seletivo muscarínico e nicotínico de outra forma semelhante ao betanecol uso tópico quase exclusivamente para glaucoma ALCALoiDes MusCArÍNiCos De AÇÃo DireTA ou AGeNTes siNTÉTiCos Pilocarpina Como o betanecol agonista parcial Como o betanecol Glaucoma síndrome de Sjögren Pastilha oral lozenge e tópica Toxicidade e interações como o betanecol Cevimelina M3seletivo sintético similar à pilocarpina AGoNisTAs NiCoTÍNiCos De AÇÃo DireTA Nicotina Agonista tanto em receptores NN quanto NM Ativa neurônios pósganglionares autônomos tanto simpáticos quanto parassimpáticos e placas terminais neuromusculares de músculos esqueléticos entra no SNC e ativa receptores NN Uso médico na cessação do fumo uso não médico no fumo e em inseticidas Goma de mascar oral adesivo para cessação do fumo Toxicidade atividade gastrintesti nal GI aumentada agudamente náuseas vômitos diarreia pressão arterial aumentada em doses altas causa convulsões fator de risco GI e cardiovascular em longo prazo Interações aditivo com estimulantes do SNC Vareniclina agonista parcial seletivo em receptores nicotínicos α4β2 usada exclusivamente para cessação do fumo iNiBiDor DA CoLiNesTerAse De AÇÃo CurTA áLCooL Edrofônio Álcool ligase brevemente a sítio ativo de acetilcolinesterase AChE e impede acesso da acetilcolina ACh Amplia todas as ações da ACh aumenta a atividade parassimpática e a transmissão neuromuscular somática Diagnóstico e tratamento agudo da miastenia gravis Parenteral amina quaternária não penetra no SNC Toxicidade excesso parassimpatomimético Interações aditivo com parassimpatomiméticos iNiBiDores DA CoLiNesTerAse De AÇÃo iNTerMeDiáriA CArBAMATos Neostigmina Forma ligação covalente com AChE mas hidrolisada e liberada Como edrofônio mas de ação mais longa Miastenia gravis íleo pósoperatório e neurogênico e retenção urinária Oral e parenteral amina quaternária não penetra no SNC Duração 24 h Toxicidade e interações como o edrofônio Piridostigmina como a neostigmina mas duração mais longa 46 h usada na miastenia Fisostigmina como a neostigmina mas amina terciária alcaloide natural entra no SNC iNiBiDores DA CoLiNesTerAse De AÇÃo LoNGA orGANoFosForADos Ecotiofato Como neostigmina mas liberado mais lentamente Como neostigmina mas de ação mais longa Obsoleto foi usado no glaucoma Somente tópico Toxicidade dor frontal uveíte visão turva Malationa inseticida relativamente seguro para mamíferos e aves porque é metabolizado por outras enzimas em produtos inativos algum uso médico como ectoparasiticida Parationa outros inseticida perigoso para todos os animais toxicidade importante por causa do uso em agricultura e exposição de trabalhadores de fazendas ver texto Sarin outros gás nervoso usado exclusivamente em guerra química e terrorismo N de RT Lozenge pequena pastilha com sabor feita de açúcar ou xarope e quase sempre com medicamentos 120 seÇÃo ii Fármacos autonômicos P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo CoLiNoMiMÉTiCos De AÇÃo DireTA Acetilcolina Betanecol Carbacol Oftálmico tópico Oftálmico intraocular Cevimelina Nicotina Transdérmica Inalatória Goma de mascar Pilocarpina Oftálmica gotas1 2 4 6 Inserção oftálmica de liberação retardada Oral Vareniclina iNiBiDores DA CoLiNesTerAse Donepezila Ecotiofato Edrofônio Fisostigmina Galantamina Neostigmina Piridostigmina Rivastigmina reFerÊNCiAs Aaron CK Organophosphates and carbamates In Shannon MW Borron SW Burns MJ editors Haddad and Winchesters Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose 4th ed Philadelphia Saunders 20071171 resPosTA Do esTuDo De CAso A condição do paciente é característica de envenenamento por inibidores da colinesterase organofosforados Devese perguntar ao colega se ele pode identificar o agente usado Procedese à descontaminação do paciente por remoção das vestes e lavagem das áreas afetadas Devese garantir uma via aérea patente e fazer ventilação com oxigênio Administrase atropina 05 a 5 mg por via intravenosa até que regridam os sinais de excesso muscarínico dispneia lacrimejamen to confusão Para tratar o excesso nicotínico infundese 2PAM inicialmente solução a 1 a 2 em 15 a 30 minutos seguido por infusão de solução a 1 200 a 500 mgh até que cessem as fasciculações musculares Se necessário pro cedese à descontaminação do companheiro de trabalho e ao isolamento de todas as roupas contaminadas Benowitz N Nicotine addiction N Engl J Med 20103622295 BritoZeròn P et al Primary Sjögren syndrome An update on current pharmaco therapy options and future directions Expert Opin Pharmacother 2013 14279 Cahill K et al Pharmacological interventions for smoking cessation an over view and network metaanalysis Cochrane Database of Systematic Re views 2013 Issue 5 Chen L In pursuit of the highresolution structure of nicotinic acetylcholine receptors J Physiol 2010588557 Ehlert FJ Contractile role of M2 and M3 muscarinic receptors in gastroin testinal airway and urinary bladder smooth muscle Life Sci 2003 74355 Giacobini E editor Cholinesterases and Cholinesterase Inhibitors London Martin Dunitz 2000 Harvey RD Belevych AE Muscarinic regulation of cardiac ion channels Br J Pharmacol 20031391074 Kumar V Kaminski HJ Treatment of myasthenia gravis Curr Neurol Neuros ci Rep 20111189 Lamping KG et al Muscarinic M receptors in coronary circulation Arterios cler Thromb Vasc Biol 2004241253 Lazartigues E et al Spontaneously hypertensive rats cholinergic hyperres ponsiveness Central and peripheral pharmacological mechanisms Br J Pharmacol 19991271657 Matsui M et al Increased relaxant action of forskolin and isoproterenol against muscarinic agonistinduced contractions in smooth mus cle from M2 receptor knockout mice J Pharmacol Exp Ther 2003 305106 Millar NS Gotti C Diversity of vertebrate nicotinic acetylcholine receptors Neuropharmacology 200956237 Patowary S et al The muscarinic M3 acetylcholine receptor exists as two differently sized complexes at the plasma membrane Biochem J 2013 452303 Picciotto MR et al It is not eitheror Activation and desensitization of nico tinic acetylcholine receptors both contribute to behaviors related to nico tine addiction and mood Prog Neurobiol 200884329 Richardson CE et al Megacystismicrocolonintestinal hypoperistalsis syn drome and the absence of the α3 nicotinic acetylcholine receptor subunit Gastroenterology 2001121350 RosasBallina M et al Acetylcholinesynthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit Science 201133498 The Surgeon General Smoking and Health US Department of Health and Hu man Services 1979 Tomizawa M Casida JE Neonicotinoid insecticide toxicology Mechanisms of selective action Annu Rev Pharmacol Toxicol 200545247 Wess J et al Muscarinic acetylcholine receptors Mutant mice provide new insights for drug development Nat Rev Drug Discov 20076721 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 122 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Jamestown weed sacred Datura thorn apple A escopolamina hioscina ocorre na Hyosciamus niger ou meimendro negro como o estereoisômero l A atropina de ocorrência natural é a lhiosciamina mas seu composto sofre racemização rapi damente de modo que o preparado comercial é a dlhiosciami na racêmica Os isômeros l de ambos os alcaloides são pelo menos 100 vezes mais potentes do que os isômeros d Uma variedade de moléculas semissintéticas e totalmente sintéticas tem efeitos antimuscarínicos Os membros terciários dessas classes Figura 82 com frequência são usados por seus efeitos sobre o olho ou sobre o SNC Muitos fármacos antihis tamínicos ver Capítulo 16 antipsicóticos ver Capítulo 29 e antidepressivos ver Capítulo 30 têm estruturas semelhantes e previsivelmente efeitos antimuscarínicos significantes Foram desenvolvidos agentes antimuscarínicos de aminas quaternárias Figura 82 com vistas à produção de mais efeitos periféricos e à redução dos efeitos no SNC B Absorção Os alcaloides naturais e a maioria dos fármacos antimuscaríni cos terciários são bem absorvidos no intestino e nas membra nas conjuntivas Quando aplicados em um veículo adequado alguns p ex escopolamina são absorvidos até mesmo pela pele via transdérmica Em contrapartida apenas 10 a 30 de uma dose de fármaco antimuscarínico quaternário é absorvida depois da administração oral refletindo a solubilidade lipídica diminuída da molécula carregada C Distribuição A atropina e os outros agentes terciários são bem distribuí dos no corpo Níveis significativos são alcançados no SNC em 30 minutos a 1 hora o que pode limitar a dose tolerada quando o fármaco é tomado por seus efeitos periféricos A escopolami na é distribuída de forma rápida e completa para o SNC onde tem efeitos mais amplos do que a maioria dos outros fármacos antimuscarínicos Em contraste os derivados quaternários são mal captados pelo cérebro e portanto relativamente livres em doses baixas de efeitos no SNC D Metabolismo e excreção Depois da administração a eliminação de atropina do sangue ocorre em duas fases a t12 meiavida da fase rápida é de 2 ho ras e a da fase lenta é de aproximadamente 13 horas Cerca de 50 da dose é excretada inalterada na urina A maior parte do restante aparece na urina como produto de hidrólise e conjuga ção O efeito do fármaco sobre a função parassimpática declina com rapidez em todos os órgãos exceto no olho Os efeitos so bre a íris e sobre o músculo ciliar persistem por 72 horas Farmacodinâmica A Mecanismo de ação A atropina causa bloqueio reversível superável ver Capítulo 2 das ações colinomiméticas em receptores muscarínicos isto é o bloqueio por uma dose pequena de atropina pode ser suplanta do por uma concentração maior de acetilcolina ou de um ago nista muscarínico equivalente Experimentos com mutações sugerem que o aspartato no terceiro segmento transmembrana do receptor heptahelicoidal forma uma ligação iônica com o átomo de nitrogênio da acetilcolina esse aminoácido também é necessário para a ligação de fármacos antimuscarínicos Quan do a atropina se liga ao receptor muscarínico ela impede ações como a liberação de trifosfato de inositol IP3 e a inibição de adenililciclase que são causadas por agonistas muscarínicos ver Capítulo 7 Os antagonistas muscarínicos eram vistos tra dicionalmente como compostos neutros que ocupavam o re ceptor e impediam a ligação de agonistas Evidências recentes indicam que os receptores muscarínicos são ativos constitutiva mente e a maioria dos fármacos que bloqueiam as ações da ace tilcolina é de agonistas inversos ver Capítulo 1 que desviam o equilíbrio para a fase inativa do receptor Entre os fármacos bloqueadores muscarínicos que são agonistas inversos estão incluídos atropina pirenzepina triexifenidila AFDX 116 4DAMP ipratrópio glicopirrolato e um derivado metílico da escopolamina Tabela 81 A efetividade dos fármacos antimuscarínicos varia com o te cido e com a fonte do agonista Os tecidos mais sensíveis à atropi na são as glândulas salivares brônquicas e sudoríparas A secre ção de ácido pelas células parietais gástricas é a menos sensível Na maioria dos tecidos os agentes antimuscarínicos bloqueiam agonistas colinoceptores administrados de forma exógena mais efetivamente do que a acetilcolina liberada de modo endógeno A atropina é altamente seletiva para receptores muscaríni cos Sua potência em receptores nicotínicos é muito mais baixa e as ações em receptores não muscarínicos em geral não são detectáveis clinicamente A atropina não distingue entre os subgrupos M1 M2 e M3 de receptores muscarínicos Em contrapartida outros fármacos anti muscarínicos são moderadamente seletivos quanto a um ou outro desses subgrupos Tabela 81 A maioria dos fármacos antimus carínicos sintéticos é consideravelmente menos seletiva do que a atropina em interações com receptores não muscarínicos Por exemplo alguns agentes antimuscarínicos aminas quaternárias têm ações bloqueadoras ganglionares significativas e outros são bloqueadores potentes de receptores de histamina Os efeitos an timuscarínicos de outros agentes como fármacos antipsicóticos e antidepressivos já foram mencionados Sua seletividade relativa por subtipos de receptor muscarínico ainda não foi definida B efeitos sobre sistemas orgânicos 1 Sistema nervoso central Nas doses geralmente usadas a atropina tem efeitos estimulantes mínimos sobre o SNC em especial sobre os centros bulbares parassimpáticos e um efeito sedativo mais lento de duração mais longa sobre o cérebro A escopolamina tem efeitos centrais mais acentua dos produzindo sonolência quando administrada nas doses Ácido trópico C H HOCH2 O C CH3 N O O 1 2 Base FiGurA 81 Estrutura da atropina o oxigênio vermelho em 1 está faltando ou escopolamina oxigênio presente Na homatropi na a hidroximetila em 2 é substituída por um grupo hidroxila e o oxigênio em 1 está ausente JH um arquiteto de 63 anos queixase de problemas urinários a seu médico de família Ele é hipertenso e durante os últimos oito anos tem sido tratado adequadamente com um diurético tiazídico e um inibidor da enzima conversora de angiotensina Durante o mesmo período JH desenvolveu sinais de hiperplasia prostática benigna que requerem prostatectomia para alívio dos sintomas Ele agora se queixa de um aumento da frequência e urgência para urinar o que tem perturbado o seu padrão de vida diária Quais seriam as causas do problema de JH Que informações seriam necessárias para a confirmação do diagnóstico Quais seriam as etapas iniciais do tratamento CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 123 recomendadas e amnésia em indivíduos sensíveis Em doses tóxicas a escopolamina e em menor grau a atropina po dem causar excitação agitação alucinações e coma Os tremores da doença de Parkinson são reduzidos pe los fármacos antimuscarínicos de ação central e a atropina sob a forma de extrato de beladona foi um dos primeiros fármacos usados na terapia dessa doença Como discutido no Capítulo 28 o tremor e a rigidez parkinsonianos pare cem resultar de um excesso relativo de atividade colinérgica por causa de uma deficiência de atividade dopaminérgica no sistema estriado dos gânglios basais A combinação de um agente antimuscarínico com um fármaco precursor da dopamina levodopa pode às vezes propiciar terapia mais efetiva do que um dos dois fármacos de forma isolada Propantelina Aminas quaternárias para aplicações gastrintestinais doença péptica hipermotilidade Glicopirrolato Aminas terciárias para aplicações periféricas Pirenzepina doença péptica S S Tropicamida midriático cicloplégico Amina quaternária para uso na asma C C O O O N Tiotrópio CH O Amina terciária para doença de Parkinson Benzatropina CH3 CH3 OH H CH3 O H O C C O O OH O C3H7 H3C CH3 CH2 CH2 C3H7 N CH3 C C O O N O N CH O C N N N N N C2H5 C2H5 COCH2CH2N CH2OH CH2 CH3 CH2 CH2 CH3 N N Diciclomina doença péptica hipermotilidade FiGurA 82 Estruturas de alguns fármacos antimuscarínicos semissintéticos e sintéticos 124 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Distúrbios vestibulares sobretudo cinetose parecem envolver transmissão colinérgica muscarínica A escopo lamina com frequência é efetiva na prevenção ou reversão desses distúrbios 2 Olho O músculo constritor pupilar ver Figura 69 depende da ativação de colinoceptor muscarínico Essa ativação é blo queada por atropina tópica e outros fármacos antimuscaríni cos terciários resultando em atividade dilatadora simpática sem oposição e midríase Figura 83 As pupilas dilatadas eram consideradas cosmeticamente desejáveis durante a Re nascença e são responsáveis pelo nome beladona em italiano mulher bonita aplicado à planta e a seu extrato ativo por causa do uso do extrato como colírio durante aquele período O segundo efeito ocular importante dos fármacos an timuscarínicos é o enfraquecimento da contração do mús culo ciliar ou cicloplegia A cicloplegia resulta na perda da capacidade de acomodação o olho totalmente atropinizado não pode focalizar a visão para perto Figura 83 Tanto midríase como cicloplegia são úteis em oftalmo logia São também potencialmente perigosas pois o glau coma agudo pode ser induzido em pacientes com um ângu lo da câmara anterior estreitado Um terceiro efeito ocular dos fármacos antimuscarínicos é a redução da secreção lacrimal Alguns pacientes se quei xam ocasionalmente de olhos secos ou com areia quando tomam doses grandes de fármacos antimuscarínicos TABeLA 81 subgrupos de receptores muscarínicos importantes nos tecidos periféricos e seus antagonistas Propriedade subgrupo M1 M2 M3 Localizações primárias Nervos Coração nervos músculo liso Glândulas músculo liso endotélio Sistema efetor dominante IP3 DAG AMPc corrente de canal de K IP3 DAG Antagonistas Pirenzepina telenzepina diciclomina2 triexifenidil3 Galamina1 metoctramina AFDX 1164 4DAMP4 darifenacina solifenacina oxibutinina tolterodina Constante de dissociação aproximada5 Atropina 1 1 1 Pirenzepina 25 300 500 AFDX 116 2000 65 4000 Darifenacina 70 55 8 1Em uso clínico como um agente bloqueador neuromuscular obsoleto 2Em uso clínico como um agente antiespasmódico intestinal 3Em uso clínico no tratamento da doença de Parkinson 4Composto usado apenas em pesquisas 5Relativa à atropina Números menores indicam afinidade mais alta AFDX 116 112dietilaminometil1piperidinilacetil511dihidro6Hpirido23b14benzodiazepina6um AMPc monofosfato de adenosina cíclico DAG diacilgli cerol IP3 trifosfato de inositol 4DAMP 4difenilacetoxiNmetilpiperidina 0 15 30 45 60 90 1 2 4 6 8 10 Tempo minutos dias Acomodação Pupila Acomodação dioptros Diâmetro pupilar mm 10 8 6 4 2 0 FiGurA 83 Efeitos de gotas de escopolamina tópica sobre o diâmetro da pupila mm e acomodação dioptros no olho humano normal Uma gota de solução a 05 do fármaco foi aplicada no tempo zero e uma segunda gota foi administrada aos 30 minutos setas Fezse a média de resposta em 42 olhos Notese a recuperação extremamente lenta Reproduzida com permissão de Marron J Cycloplegia and mydriasis by use of atropine scopolamine and homatropineparedrine Arch Ophthalmol 194023340 Copyright 1940 American Medical Association Todos os direitos reservados CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 125 3 Sistema cardiovascular O nodo sinoatrial é muito sen sível ao bloqueio de receptor muscarínico Doses terapêu ticas moderadas ou altas de atropina causam taquicardia no coração inervado e que bate espontaneamente por bloqueio da lentificação vagal Contudo doses mais baixas com frequência resultam em bradicardia inicial antes que os efeitos do bloqueio vagal periférico se tornem manifes tos Figura 84 Essa lentificação pode se dever ao blo queio de receptores préjuncionais M1 autorreceptores ver Figuras 63 e 74A sobre fibras pósganglionares va gais que normalmente limitam a liberação de acetilcolina no nodo sinusal e outros tecidos Os mesmos mecanismos operam no nodo atrioventricular na presença do tônus vagal elevado a atropina pode reduzir de forma signifi cativa o intervalo PR do eletrocardiograma por bloqueio de receptores muscarínicos no nodo atrioventricular Os efeitos muscarínicos na musculatura atrial são blo queados de modo semelhante mas esses efeitos não têm significado clínico exceto no flutter e na fibrilação atrial Os ventrículos são menos afetados por fármacos antimus carínicos em níveis terapêuticos por causa de um grau menor de controle vagal Em concentrações tóxicas os fármacos podem causar bloqueio de condução intraventri cular que tem sido atribuído a uma ação anestésica local A maioria dos vasos sanguíneos exceto os das vísce ras torácicas e abdominais não recebe inervação direta do sistema parassimpático Entretanto a estimulação nervosa parassimpática dilata as artérias coronárias e os nervos co linérgicos simpáticos causam vasodilatação do leito vascu lar dos músculos esqueléticos ver Capítulo 6 A atropina pode bloquear essa vasodilatação Além disso quase todos os vasos contêm receptores muscarínicos endoteliais que medeiam a vasodilatação ver Capítulo 7 Esses recepto res são bloqueados de imediato por fármacos antimuscarí nicos Em doses tóxicas e em alguns indivíduos em doses normais os agentes antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea em especial na parte superior do corpo O meca nismo é desconhecido Os efeitos líquidos cardiovasculares da atropina em pa cientes com hemodinâmica normal não são drásticos Ta quicardia pode ocorrer mas há pouco efeito sobre a pressão sanguínea Entretanto os efeitos cardiovasculares de ago nistas muscarínicos de ação direta administrados são facil mente prevenidos 4 Sistema respiratório Tanto os músculos lisos quanto as glândulas secretoras das vias respiratórias recebem inerva ção vagal e contêm receptores muscarínicos Mesmo em in divíduos normais a administração de atropina pode causar alguma broncodilatação e reduzir secreção O efeito é mais significativo em pacientes com doença das vias respirató rias embora os fármacos antimuscarínicos não sejam tão úteis como os estimulantes de βadrenoceptores no trata mento da asma ver Capítulo 20 A eficácia dos fármacos antimuscarínicos não seletivos no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC é limitada porque o bloqueio de receptores M2 autoinibidores nos nervos paras simpáticos pósganglionares pode se opor à broncodilata ção causada por bloqueio de receptores M3 nos músculos lisos das vias respiratórias Não obstante agentes antimus carínicos seletivos para receptores M3 são valiosos em al guns pacientes com asma e em muitos com DPOC Fármacos antimuscarínicos são usados com frequência antes da administração de anestésicos inalantes para redu zir o acúmulo de secreções na traqueia e a possibilidade de laringospasmo 5 Trato gastrintestinal O bloqueio de receptores muscarí nicos tem efeitos consideráveis sobre a motilidade e parte das funções secretoras do intestino Contudo mesmo o bloqueio muscarínico completo não pode abolir a atividade nesse sistema orgânico pois hormônios locais e neurônios não colinérgicos no sistema nervoso entérico ver Capítulos 6 e 62 também modulam a função gastrintestinal Como em outros tecidos estimulantes muscarínicos adminis trados por via exógena são bloqueados com mais eficácia do que o são os efeitos da atividade nervosa parassimpáti ca vagal A remoção da autoinibição um mecanismo de 120 110 100 90 80 70 60 50 05 1 0 0 01 1 10 100 Ocupação do receptor Efeito Frequência cardíaca bpm Dose de atropina mcgkg B A M2ChR ocupação fração 05 0 1 0 01 1 10 100 Efeito Fluxo salivar gmin Dose de atropina mcgkg M2ChR ocupação fração 16 12 08 04 0 Ocupação do receptor FiGurA 84 Efeitos de doses crescentes de atropina sobre a frequên cia cardíaca A e fluxo salivar B em comparação com a ocupação de receptor muscarínico em seres humanos O efeito parassimpatomimético da dose baixa de atropina é atribuído ao bloqueio de receptores muscarínicos préjuncionais que suprimem a liberação de acetilcolina Adaptada com permissão de Wellstein A Pitschner HF Complex dose response curves of atropine in man explained by different functions of M1 and M2 cholinoceptors Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 198833819 Copyright 1988 SpringerVerlag Figura 85 Efeitos da injeção subcutânea de atropina sobre a salivação velocidade de micção eliminação de urina frequência cardíaca e acomodação em adultos normais A salivação é mais sensível dessas variáveis e a acomodação a menos delas Dados de Henwerher Br J Pharmacol 195813184 CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 127 por via tópica como colírio ou unguento oftálmico são mui to úteis para a realização de um exame completo Para adultos e crianças maiores são preferíveis os fármacos de ação mais curta Tabela 82 Para crianças menores a eficácia maior da atropina às vezes é necessária mas a possibilidade de intoxi cação muscarínica aumenta correspondentemente O fármaco perdido no saco conjuntival por meio do canal nasolacrimal para a nasofaringe pode ser diminuído pelo uso da fórmula em unguento em vez de colírio No passado fármacos antimusca rínicos oftálmicos eram selecionados no subgrupo das aminas terciárias para garantir boa penetração após aplicação conjun tival Entretanto o glicopirrolato um agente quaternário tem início de ação tão rápido e duração tão longa quanto a atropina Os fármacos antimuscarínicos nunca devem ser utilizados para midríase a menos que seja necessária cicloplegia ou ação prolongada Fármacos estimulantes αadrenoceptores como a fenilefrina produzem uma midríase de duração mais curta em geral suficiente para o exame do fundo de olho ver Capítulo 9 Um segundo uso oftalmológico dos fármacos antimusca rínicos é para prevenir a formação de sinéquia aderência na uveíte e irite Os preparados de ação mais longa especialmente a homatropina são valiosos para essa indicação C Distúrbios respiratórios O uso da atropina tornouse parte da medicação préoperatória de rotina quando eram usados anestésicos como o éter porque esses anestésicos irritantes aumentavam bastante as secreções nas vias respiratórias e eram associados a episódios frequentes de laringos pasmo A injeção préanestésica de atropina ou escopolamina po dia prevenir esses efeitos perigosos A escopolamina também pro duz amnésia significativa de eventos associados a procedimentos cirúrgicos ou obstétricos um efeito colateral que era considerado desejável Por outro lado retenção urinária e hipomotilidade in testinal após cirurgia com frequência eram exacerbadas por fár macos antimuscarínicos Os anestésicos inalatórios mais novos são bem menos irritantes para as vias respiratórias Os pacientes com DPOC uma condição mais frequente em pacientes mais velhos sobretudo fumantes crônicos se benefi ciam de broncodilatadores em especial agentes antimuscaríni cos Ipratrópio tiotrópio e aclidínio ver Figura 82 análogos sintéticos da atropina são usados como fármacos inalatórios na DPOC A via de administração em aerossol tem a vantagem da concentração máxima no tecidoalvo brônquico com efeitos sistêmicos reduzidos Essa aplicação é discutida com detalhes no Capítulo 20 Tiotrópio e aclidínio têm uma ação broncodi latadora mais longa e podem ser administrados uma vez por dia porque se dissociam lentamente dos receptores M3 Eles têm uma meiavida de eliminação terminal de 5 a 6 dias níveis constantes no plasma são conseguidos em cerca de 25 dias com uma só administração diária O tiotrópio reduz a incidência de exacerbações da DPOC e é um adjunto útil em reabilitação pulmonar para aumentar a tolerância a exercícios O reflexo broncoconstritor neural hiperativo presente na maioria dos in divíduos com asma é mediado pelo vago atuando sobre recep tores muscarínicos nas células musculares lisas dos brônquios O ipratrópio e o tiotrópio também são usados como fármacos inalatórios na asma D Distúrbios cardiovasculares Uma descarga vagal reflexa marcante às vezes acompanha a dor do infarto do miocárdio p ex crise vasovagal e pode depri mir a função do nodo sinoatrial ou atrioventricular suficiente mente para prejudicar o débito cardíaco A atropina parenteral ou um fármaco antimuscarínico similar é a terapia apropriada nessa situação Raros indivíduos sem outra doença cardíaca de tectável têm reflexos do seio carotídeo hiperativos e podem ex perimentar desfalecimento ou mesmo síncope como resultado de descarga vagal em resposta à compressão do pescoço por exemplo pelo colarinho apertado Esses indivíduos podem se beneficiar do uso criterioso de atropina ou de um agente anti muscarínico correlato A fisiopatologia influencia a atividade muscarínica também por outros meios Autoanticorpos circulantes contra a segunda alça extracelular de receptores muscarínicos M2 cardíacos têm sido detectados em alguns pacientes com miocardiopatia dilata da idiopática e naqueles afligidos pela doença de Chagas causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi Pacientes com doença de Graves hipertireoidismo também podem ter esses autoanticor pos que facilitam o desenvolvimento de fibrilação atrial Esses autoanticorpos exercem ações parassimpatomiméticas no cora ção que são preveníveis pela atropina Em animais imunizados com um peptídeo da segunda alça extracelular do receptor M2 o anticorpo é um modulador alostérico do receptor Embora sua função na patologia das doenças cardíacas seja desconheci da esses anticorpos devem fornecer pistas da base molecular de ativação de receptores porque seu sítio de ação difere do local ortostérico em que a acetilcolina se liga ver Capítulo 2 e Distúrbios gastrintestinais Hoje em dia os agentes antimuscarínicos são usados raramente para a doença ulcerosa péptica nos Estados Unidos ver Capí tulo 62 Agentes antimuscarínicos propiciam algum alívio no tratamento da diarreia comum do viajante e outras condições de hipermotilidade leve ou autolimitada Eles com frequência são combinados com um fármaco antidiarreico opioide uma terapia muito efetiva Nessa combinação entretanto a dosa gem demasiada baixa do fármaco antimuscarínico funciona primariamente para desencorajar o abuso do agente opioide A combinação clássica de atropina com difenoxilato um con gênere não analgésico da petidina está disponível sob muitos nomes em comprimidos ou forma líquida ver Capítulo 62 F Distúrbios urinários A atropina e outros fármacos antimuscarínicos têm sido usados para alívio sintomático no tratamento da urgência urinária cau sada por distúrbios inflamatórios leves da bexiga Tabela 83 Entretanto uma terapia antimicrobiana específica é essencial na cistite bacteriana Na bexiga urinária humana receptores M2 e M3 são expressos predominantemente com o subtipo M3 mediando a ativação direta da contração Como no mús culo liso intestinal o subtipo M2 parece agir indiretamente por inibição do relaxamento por norepinefrina e epinefrina TABeLA 82 Fármacos antimuscarínicos usados em oftalmologia Fármaco Duração do efeito Concentração padrão Atropina 56 dias 051 Escopolamina 37 dias 025 Homatropina 1224 horas 25 Ciclopentolato 36 horas 052 Tropicamida 1560 min 051 128 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Receptores de acetilcolina no urotélio o revestimento epi telial do trato urinário e nos nervos aferentes bem como no músculo detrusor fornecem uma base ampla para a ação de fár macos antimuscarínicos no tratamento da bexiga hiperativa A oxibutinina que é um tanto seletiva quanto a receptores M3 é usada para aliviar espasmo da bexiga após cirurgia urológica como prostatectomia Ela também é valiosa na redução da mic ção involuntária em pacientes com doença neurológica como por exemplo crianças com meningomielocele A oxibutinina oral ou instilação do fármaco na bexiga por cateter nesses pa cientes parece melhorar a capacidade da bexiga e a continência além de reduzir a infecção e a lesão renal A oxibutinina aplicada por via transdérmica ou sua fórmula oral de liberação prolon gada reduz a necessidade de múltiplas doses diárias O tróspio um antagonista não seletivo foi aprovado e é comparável em eficácia e efeitos colaterais à oxibutinina Darifenacina e solife nacina são antagonistas aprovados recentemente que têm sele tividade maior quanto a receptores M3 do que a oxibutinina ou o tróspio Elas têm a vantagem da dose única diária por causa de suas meiasvidas longas A tolterodina e a fesoterodina anti muscarínicos M3seletivos estão disponíveis para uso em adul tos com incontinência urinária Eles têm muitas das qualidades da darifenacina e solifenacina e estão disponíveis em compri midos de liberação prolongada A conveniência dos fármacos mais novos e de ação mais longa não tem sido acompanhada por melhorias na eficácia geral ou por diminuição dos efeitos colaterais como boca seca Propiverina um agente antimusca rínico mais recente foi aprovado para esse propósito na Europa mas não nos Estados Unidos Um tratamento alternativo para a incontinência urinária refratária a fármacos antimuscarínicos é a injeção intravesical da toxina botulínica tipo A Está relatado que a toxina botulínica tipo A reduz a incontinência urinária por vários meses depois de um único tratamento por interferência com a liberação conjunta de ATP com acetilcolina neuronal ver Figura 63 O bloqueio da ativação de nervos sensoriais no uro télio por ATP pode ser responsável por uma grande parte desse efeito A toxina botulínica foi aprovada para uso em pacientes que não toleram ou são refratários a fármacos antimuscarínicos A imipramina um fármaco antidepressivo tricíclico com fortes ações antimuscarínicas tem sido usada há muito tempo para reduzir a incontinência em pacientes idosos instituciona lizados Tem eficácia moderada mas causa toxicidade signifi cativa no SNC Agentes antimuscarínicos também têm sido usados na uro litíase para aliviar o espasmo doloroso da musculatura lisa ure teral causado pela passagem do cálculo Contudo sua utilidade nessa condição é questionável G envenenamento colinérgico O excesso colinérgico grave é uma emergência médica sobre tudo em comunidades rurais onde inseticidas inibidores da colinesterase são bastante usados e em culturas nas quais cogu melos selvagens são ingeridos com frequência O uso potencial de inibidores da colinesterase como gases nervosos na guerra química também requer um conhecimento dos métodos de tra tamento do envenenamento agudo ver Capítulo 58 1 Terapia antimuscarínica Tanto os efeitos nicotínicos como muscarínicos dos inibidores da colinesterase podem ser amea çadores à vida Infelizmente não há método efetivo para blo quear de forma direta os efeitos nicotínicos da inibição de co linesterase porque os agonistas e os antagonistas nicotínicos causam bloqueio da transmissão ver Capítulo 27 Para rever ter os efeitos muscarínicos um fármaco amina terciária não quaternária deve ser usado preferivelmente atropina no tra tamento dos efeitos sobre o SNC bem como dos efeitos perifé ricos dos inibidores organofosforados Grandes doses de atro pina podem ser necessárias para que se oponham aos efeitos muscarínicos de agentes extremamente potentes como a para tiona e os gases nervosos de guerra química 1 a 2 mg de sulfato de atropina são administrados por via intravenosa a cada 5 a 15 minutos até que os sinais do efeito boca seca reversão de miose apareçam O fármaco pode precisar ser administrado muitas vezes pois os efeitos agudos do inibidor de colinesterase duram de 24 a 48 horas ou mais Nessa situação potencialmen te fatal até 1 g de atropina por dia pode ser necessário por até 1 mês para controle completo do excesso muscarínico 2 Compostos regeneradores da colinesterase Uma segunda classe de compostos constituída por oximas substituídas capazes de regenerar a enzima ativa a partir do complexo organofosforadocolinesterase também está disponível para o tratamento do envenenamento organofosforado Es ses agentes de oxima incluem pralidoxima PAM diacetil monoxima DAM obidoxima e outros C NOH CH3 N C C O NOH H3C H3C Pralidoxima Diacetilmonoxima Os organofosforados causam fosforilação do grupo OH da se rina no sítio ativo da colinesterase O grupo oxima NOH tem uma afinidade muito alta pelo átomo do fósforo em relação ao qual ele compete com o OH da serina Essas oximas podem hi drolisar a enzima fosforilada e regenerar a enzima ativa a partir do complexo organofosforadocolinesterase se o complexo não tiver envelhecido ver Capítulo 7 A pralidoxima é o mais estudado em seres humanos dos agentes mostrados e o único dispo nível para uso clínico nos Estados Unidos É mais efetiva na re generação da colinesterase associada a junções neuromusculares TABeLA 83 Fármacos antimuscarínicos usados em condições gastrintestinais e geniturinárias Fármaco Dosagem habitual Aminas quaternárias Anisotropina 50 mg 3 vezesdia Clidínio 25 mg 34 vezesdia Glicopirrolato 1 mg 23 vezesdia Isopropamida 5 mg 2 vezesdia Mepenzolato 2550 mg 4 vezesdia Metescopolamina 25 mg 4 vezesdia Oxifenônio 510 mg 4 vezesdia Propantelina 15 mg 4 vezesdia Tróspio 20 mg 2 vezesdia Aminas terciárias Atropina 04 mg 34 vezesdia Darifenacina 75 mgdia Diciclomina 1020 mg 4 vezesdia Oxibutinina 5 mg 3 vezesdia Escopolamina 04 mg 3 vezesdia Solifenacina 5 mgdia Tolterodina 2 mg 2 vezesdia CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 129 esqueléticas A pralidoxima e a obidoxima são ineficazes na rever são dos efeitos centrais do envenenamento por organofosforados pois ambas têm grupos de amônio quaternário com carga positiva que impedem a entrada no SNC A diacetilmonoxima por outro lado atravessa a barreira hematencefálica e em animais da labo ratório pode regenerar parte da colinesterase no SNC A pralidoxima é administrada por infusão intravenosa 1 a 2 g durante 15 a 30 minutos Apesar da probabilidade de en velhecimento do complexo fosfatoenzima relatos recentes su gerem que a administração de doses múltiplas de pralidoxima ao longo de vários dias é útil na intoxicação grave Em doses excessivas a pralidoxima pode induzir fraqueza neuromuscular e outros efeitos colaterais A pralidoxima não é recomendada para a reversão da inibição de acetilcolinesterase por inibidores carbamatos Detalhes adicionais do tratamento da toxicidade da anticolinesterase são dados no Capítulo 58 Uma terceira abordagem à proteção contra inibição exces siva da acetilcolinesterase é o prétratamento com inibidores da enzima de ação intermediária para impedir a ligação do inibi dor de organofosfato de ação muito mais longa Essa profilaxia é obtida com a piridostigmina mas reservada a situações em que se prevê envenenamento potencialmente letal como em caso de guerra química ver Capítulo 7 O uso simultâneo de atropina é necessário para o controle do excesso muscarínico O envenenamento por cogumelos tem sido dividido tradi cionalmente nos tipos de início rápido e de início tardio O tipo de início rápido em geral é aparente em 30 minutos a 2 horas após a ingestão dos cogumelos e pode ser causado por uma varie dade de toxinas Algumas dessas produzem um simples embara ço gástrico outras podem ter efeitos semelhantes ao dissulfiram algumas causam alucinações e uns poucos cogumelos p ex espécies de Inocybe podem produzir sinais de excesso musca rínico náuseas vômitos diarreia urgência urinária sudorese salivação e algumas vezes broncoconstrição A atropina paren teral 1 a 2 mg é o tratamento efetivo para essas intoxicações Apesar de seu nome o Amanita muscaria contém não apenas muscarina o alcaloide foi nominado por causa do cogumelo mas também vários outros alcaloides inclusive agentes antimus carínicos e a ingestão frequente de A muscaria causa sinais de envenenamento por atropina e não por excesso de muscarina O envenenamento por cogumelos de início tardio geral mente causado por Amanita phalloides A virosa Galerina au tumnalis ou G marginata manifesta seus primeiros sintomas 6 a 12 horas depois da ingestão Embora os sintomas iniciais geralmente incluam náuseas e vômitos a toxicidade principal envolve lesão celular hepática e renal por amatoxinas que ini bem a RNApolimerase A atropina não tem valor algum nessa forma de envenenamento por cogumelos ver Capítulo 58 H outras aplicações A hiperidrose sudorese excessiva algumas vezes é reduzida por agentes antimuscarínicos Contudo na melhor das hipó teses o alívio é incompleto porque em geral estão envolvidas glândulas apócrinas e não écrinas efeitos adversos O tratamento com atropina ou seus congêneres direcionado para um sistema orgânico quase sempre induz efeitos indesejáveis em outros sistemas Assim midríase e cicloplegia são efeitos colaterais quando um agente antimuscarínico é usado para reduzir secreção ou motilidade gastrintestinal embora sejam efeitos terapêuticos quando o fármaco é utilizado em oftalmologia Em concentrações mais altas a atropina causa bloqueio de todas as funções parassimpáticas Entretanto é um fármaco notavelmente seguro em adultos O envenenamento por atro pina tem ocorrido como resultado de tentativa de suicídio mas a maioria dos casos devese a tentativas de induzir alucinações Os indivíduos intoxicados manifestam boca seca midríase ta quicardia pele quente e ruborizada agitação e delírio por cerca de 1 semana A temperatura corporal tende a se elevar Esses efeitos são memorizados no adágio dry as a bone blind as a bat red as a beet mad as a hatter seco como um osso cego como um morcego vermelho como uma beterraba e louco como um chapeleiro Infelizmente as crianças em especial lactentes são muito sensíveis aos efeitos hipertérmicos da atropina Embora haja recuperação mesmo após a administração acidental de mais de 400 mg doses tão pequenas como 2 mg têm causado mortes Portanto a atropina deve ser considerada um fármaco alta mente perigoso quando a dose excessiva ocorre em lactentes ou crianças pequenas As doses excessivas de atropina ou seus congêneres geral mente são tratadas de modo sintomático ver Capítulo 58 Especialistas em controle de envenenamentos desencorajam o uso de fisostigmina ou de outro inibidor de colinesterase para reverter os efeitos da dose excessiva de atropina porque o trata mento sintomático é mais efetivo e menos perigoso Quando se julga que a fisostigmina é necessária doses pequenas são admi nistradas lentamente por via intravenosa 1 a 4 mg em adultos 05 a 1 mg em crianças O tratamento sintomático pode reque rer o controle da temperatura com cobertores para o resfria mento e das convulsões com diazepam A intoxicação causada por altas doses de fármacos antimus carínicos quaternários está associada a todos os sinais de blo queio parassimpático periférico mas poucos ou nenhum dos efeitos da atropina no SNC Entretanto esses fármacos mais polares podem causar bloqueio ganglionar significativo com hi potensão ortostática acentuada ver adiante O tratamento dos efeitos antimuscarínicos se necessário é feito com um inibidor de colinesterase quaternário como a neostigmina O controle da hipotensão pode necessitar da administração de um fármaco simpatomimético como a fenilefrina Evidências recentes indicam que alguns fármacos de ação central antidepressivos tricíclicos inibidores seletivos da recap tação de serotonina agentes ansiolíticos com ações antimusca rínicas prejudicam a memória e a cognição em pacientes idosos Contraindicações As contraindicações ao uso de fármacos antimuscarínicos são relativas não absolutas O excesso muscarínico óbvio em espe cial o causado por inibidores da colinesterase sempre pode ser tratado com atropina Os fármacos antimuscarínicos são contraindicados em pacientes com glaucoma sobretudo no glaucoma de ângu lo fechado Mesmo o uso sistêmico de doses moderadas pode precipitar o fechamento do ângulo e o glaucoma agudo em pacientes com câmaras anteriores rasas Em homens idosos os fármacos antimuscarínicos devem ser usados sempre com cautela e evitados naqueles com história de hiperplasia prostática N de RT Este último elemento o chapeleiro é uma referência ao livro Alice no País das Maravilhas de Lewis Carroll Ver nota da página 1008 Farmacodinâmica A Mecanismo de ação Os receptores nicotínicos ganglionares como aqueles da junção neuromuscular do músculo esquelético estão sujeitos a bloqueio tanto despolarizante quanto não despolarizante ver Capítulos 7 e 27 A piridina nicotina a carbacol e a mesma a acetilcolina se modificada por um inibidor de colinesterase podem produzir bloqueio ganglionar despolarizante CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores 131 6 Resposta a fármacos autonômicos Os pacientes que uti lizam fármacos bloqueadores ganglionares são totalmente responsivos a fármacos autonômicos que atuam sobre re ceptores muscarínicos α e βadrenérgicos porque esses re ceptores de células efetoras não são bloqueados Na verda de as respostas podem ser exageradas ou mesmo revertidas p ex a norepinefrina administrada por via intravenosa talvez cause taquicardia em vez de bradicardia porque os reflexos homeostáticos que normalmente moderam as res postas autonômicas estão ausentes Aplicações clínicas e toxicidade Bloqueadores ganglionares são usados raramente porque agen tes bloqueadores autonômicos mais seletivos estão disponíveis A mecamilamina bloqueia receptores nicotínicos centrais e tem sido defendida como um possível adjuvante do adesivo de ni cotina transdérmico para reduzir a ânsia por nicotina em pa cientes que tentam deixar de fumar A toxicidade dos fármacos bloqueadores ganglionares limitase aos efeitos autonômicos já descritos Para a maioria dos pacientes esses efeitos são intole ráveis exceto para uso agudo resuMo Fármacos com ações anticolinérgicas subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações FárMACos PArA CiNeTose Escopolamina Mecanismo desconhecido no SNC Reduz vertigem náuseas pósoperatórias Prevenção da cinetose e de náuseas e vômitos pósoperatórios Adesivo transdérmico usado para cinetose Injeção IM para uso pósoperatório Toxicidade taquicardia visão turva xerostomia delírio Interações com outros antimuscarínicos DisTÚrBios GAsTriNTesTiNAis Diciclomina Antagonismo competitivo em receptores M3 Reduz atividade de músculos lisos e secretora do intestino Síndrome do intestino irritável diarreia leve Disponível em formulações orais e parenterais t½ curta mas ação dura até 6 h Toxicidade taquicardia confusão retenção urinária pressão intraocular aumentada Interações com outros antimuscarínicos Hiosciamina duração de ação mais longa Glicopirrolato semelhante à diciclomina oFTALMoLoGiA Atropina Antagonismo competitivo em todos os receptores M Causa midríase e cicloplegia Exame da retina prevenção de sinequias após cirurgia Usada como colírio ação longa 56 dias Toxicidade pressão intraocular aumentada no glaucoma de ângulo fechado Interações com outros antimuscarínicos Homatropina duração de ação mais curta 1224 h que a atropina Ciclopentolato duração de ação mais curta 36 h Tropicamida duração de ação mais curta 1560 min resPirATÓrio AsMA DPoC Ipratrópio Antagonista competitivo não seletivo em receptores M Reduz ou previne broncoespasmo Prevenção e alívio de episódios agudos de broncospasmo Aerossol tubo até 4 dia Toxicidade xerostomia tosse Interações com outros antimuscarínicos Tiotrópio aclidínio duração de ação mais longa usados uma vez por dia uriNário Oxibutinina Antagonista muscarínico levemente M3seletivo Reduz o tônus do músculo liso detrusor espasmos Incontinência com urgência espasmos pósoperatórios Formulações oral IV em adesivo Toxicidade taquicardia obstipação aumento da pressão intraocular xerostomia Adesivo prurido Interações com outros antimuscarínicos Darifenacina solifenacina e tolterodina aminas terciárias com seletividade um tanto maior para receptores M3 Tróspio amina quaternária com menos efeito no SNC iNToXiCAÇÃo CoLiNÉrGiCA Atropina Antagonista competitivo não seletivo de todos os receptores muscarínicos no SNC e periférico Bloqueia o excesso muscarínico em glândulas exócrinas coração músculo liso Antídoto obrigatório para intoxicação grave por inibidor de colinesterase Infusão intravenosa até que apareçam sinais antimuscarínicos continuar o quanto for necessário Toxicidade insignificante enquanto continue a inibição de AChE Pralidoxima Afinidade muito alta pelo átomo do fósforo mas não penetra no SNC Regenera a AChE ativa pode aliviar o bloqueio na placa terminal do músculo esquelético Antídoto padrão para fase inicial 48 h de intoxicação por inibidor de colinesterase Intravenosa a cada 46 h Toxicidade pode causar fraqueza muscular em dose excessiva AChE acetilcolinesterase SNC sistema nervoso central DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica 132 seÇÃo ii Fármacos autonômicos P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS ANTIMUSCARÍNICOS Alcaloides da beladona extrato ou tintura Atropina Ciclopentolato Clidínio Darifenacina Diciclomina Escopolamina Oral Oftálmica Transdérmica Fesoterodina Flavoxato Glicopirrolato Homatropina Ipratrópio lHiosciamina Mepenzolato Metescopolamina Oxibutinina Propantelina Solifenacina Tiotrópio Tolterodina Toxina botulínica A Tropicamida Tróspio BLOQUEADORES GANGLIONARES Mecamilamina REGENERADOR DE COLINESTERASE Pralidoxima Os fármacos antimuscarínicos usados no parkinsonismo estão listados no Capítulo 28 reFerÊNCiAs Brodde OE et al Presence distribution and physiological function of adre nergic and muscarinic receptor subtypes in the human heart Basic Res Cardiol 200196528 Cahill K et al Pharmacological interventions for smoking cessation An over view and network metaanalysis Cochrane Database of Systematic Re views 2013 Issue 5 Carrière I et al Drugs with anticholinergic properties cognitive decline and dementia in an elderly general population Arch Intern Med 2009 1691317 Casaburi R et al Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD Chest 2005127809 Casarosa P et al The constitutive activity of the human muscarinic M3 recep tor unmasks differences in the pharmacology of anticholinergics J Phar macol Exp Ther 2010333201 Chapple CR et al A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome Results of the STAR trial Eur Urol 200548464 Ehlert FJ Pak KJ Griffin MT Muscarinic agonists and antagonists Effects on gastrointestinal function In Fryer AD et al editors Muscarinic Recep tors Handb Exp Pharmacol 2012208343 Fowler CJ Griffiths D de Groat WC The neural control of micturition Nat Rev Neurosci 20089453 Haga K et al Structure of the human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonist Nature 2012482547 Kranke P et al The efficacy and safety of transdermal scopolamine for the pre vention of postoperative nausea and vomiting A quantitative systematic review Anesth Analg 200295133 Kruse AC et al Structure and dynamics of the M3 muscarinic acetylcholine receptor Nature 2012482552 Lawrence GW Aoki KR Dolly JO Excitatory cholinergic and purinergic sig naling in bladder are equally susceptible to botulinum neurotoxin A con sistent with corelease of transmitters from efferent fibers J Pharmacol Exp Ther 20103341080 Marquardt K Mushrooms amatoxin type In Olson K editor Poisoning Drug Overdose 6th ed New YorkMcGrawHill 2012 Profita M et al Smoke choline acetyltransferase muscarinic receptors and fibroblast proliferation in chronic obstructive pulmonary disease J Phar macol Exp Ther 2009329753 Rai BP et al Anticholinergic drugs versus nondrug active therapies for non neurogenic overactive bladder syndrome in adults Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 Issue 12 Stavrakis S et al Activating autoantibodies to the beta1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves hyperthyroidism J Am Coll Cardiol 2009541309 Young JM et al Mecamylamine New therapeutic uses and toxicityrisk pro file Clin Ther 200123532 Zhang L et al A missense mutation in the CHRM2 gene is associated with familial dilated cardiomyopathy Circ Res 20081021426 Tratamento do envenenamento por anticolinesterase Masson P Evolution of and perspectives on therapeutic approaches to nerve agent poisoning Toxicol Lett 20112065 Thiermann H et al Pharmacokinetics of obidoxime in patients poisoned with organophosphorus compounds Toxicol Lett 2010197236 Weinbroum AA Pathophysiological and clinical aspects of combat anticholi nesterase poisoning Br Med Bull 200572119 resPosTA Do esTuDo De CAso Os sintomas de JH com frequência são exibidos por pa cientes após prostatectomia para alívio de obstrução signi ficativa do fluxo vesical Incontinência com urgência pode ocorrer em pacientes cuja hipertrofia prostática causou instabilidade do músculo detrusor Ele deve ser alertado de que a incontinência urinária e a frequência urinária po dem diminuir com o tempo após a prostatectomia quan do regredir a instabilidade do músculo detrusor JH pode ser ajudado pela administração diária de um só compri mido de tolterodina de liberação prolongada 4 mgd ou oxibutinina 510 mgd Um adesivo transdérmico con tendo oxibutinina 39 mgd também está disponível 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos esTuDo De CAso Italo Biaggioni MD e David Robertson MD Um homem de 68 anos queixa se de leveza na cabeça ao se levantar que piora após refeições e em ambientes quentes Os sintomas começaram há cerca de 4 anos e progrediram lentamente até o ponto de incapacitálo Ele desmaia várias vezes mas sempre recobra a cons ciência quase imediatamente após a queda A revisão dos sintomas revela piora discreta de constipação re tenção urinária desproporcional ao tamanho da prós tata e diminuição da sudorese De outra forma esse homem é sadio sem história de hipertensão diabetes nem doença de Parkinson Por causa da retenção uriná ria ele foi medicado com o α1antagonista tansulosina mas não pôde tolerálo em razão da piora da hipotensão ortostática O exame físico revelou uma pressão arterial de 16784 mmHg em decúbito dorsal e 10655 mmHg em posição ortostática Houve um aumento compen sador inadequado da frequência cardíaca de 84 para 88 bpm considerandose o grau de hipotensão ortos tática O exame físico não é digno de nota sem evidên cias de neuropatia periférica nem aspectos parkinso nianos Os exames laboratoriais são negativos exceto pela norepinefrina plasmática que está baixa em 98 pgmL o normal é 250 a 400 pgmL para sua idade Foi feito um diagnóstico de insufi ciência autonômica pura com base no quadro clínico e na ausência de fármacos que in duzam à hipotensão ortostática e de doenças comumen te associadas à neuropatia autonômica p ex diabetes doença de Parkinson Que precauções esse paciente deve observar ao usar fármacos simpatomiméticos Esses fármacos podem ser usados em seu tratamento O sistema nervoso simpático é um regulador importante de quase todos os sistemas orgânicos Isso fica bastante evidente na regulação da pressão sanguínea Como ilustrado no estudo de caso o sistema nervoso autônomo é crucial para a manu tenção da pressão sanguínea mesmo em situações de estresse relativamente pequeno p ex o estresse gravitacional da posi ção ortostática Os efeitos finais da estimulação simpática são mediados por liberação da norepinefrina de terminais nervosos que então ativa adrenoceptores em sítios póssinápticos ver Capítulo 6 Além disso em resposta a uma variedade de estímulos como o estresse a medula suprarrenal libera epinefrina que é transpor tada no sangue aos tecidosalvo Em outras palavras a epinefri na age como um hormônio ao passo que a norepinefrina atua como um neurotransmissor C A P Í T U L O Os fármacos que mimetizam as ações da epinefrina ou no repinefrina têm sido denominados fármacos simpatomiméti cos Os simpatomiméticos são agrupados pelo modo de ação e pelo espectro de receptores que ativam Alguns desses fármacos p ex norepinefrina e epinefrina são agonistas diretos isto é interagem diretamente com adrenoceptores e os ativam Ou tros são agonistas indiretos porque suas ações dependem de sua capacidade de aumentar as ações de catecolaminas endógenas Esses agentes indiretos podem ter um entre dois mecanismos diferentes 1 podem deslocar catecolaminas armazenadas da terminação nervosa adrenérgica p ex o mecanismo de ação da tiramina ou podem diminuir a depuração de norepinefri na liberada quer por 21 inibir a recaptação de catecolaminas já liberadas p ex o mecanismo de ação da cocaína e antide pressivos tricíclicos ou por 22 impedir o metabolismo enzi mático da norepinefrina inibidores da monoaminoxidase e da catecolOmetiltransferase Alguns fármacos têm ações tanto diretas como indiretas Os autores agradecem aos Drs Vsevolod Gurevich e Randy Blakely pela ajuda com os comentários Ambos os tipos de simpaticomiméticos diretos e indiretos causam finalmente ativação de adrenoceptores levando a alguns dos todos os características das catecolaminas endógenas Os efeitos farmacológicos dos agonistas diretos abrangem uma diversidade de condições clínicas Esses efeitos são identificados como se refere a seletividade do fármaco a receptores α e β A classificação dos adrenoceptores em subtipos α1 α2 e β e os efeitos da ação desses receptores são discutidos nos Capítulos 6 e 9 O bloqueio de receptores preferidos de dopamina é de importância clínica limitada no momento Em contrapartida o bloqueio de receptores de dopamina no sistema nervoso central SNC é muito importante os fármacos que agem sobre esses receptores são discutidos nos Capítulos 21 e 29 Este capítulo trata dos antagonistas farmacológicos cuja ação principal é atuar receptores α1 α2 e β fora do SNC e impedir sua ativação por catecolaminas e agonistas correlatos CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 135 Da mesma forma a catecolamina endógena dopamina produz uma variedade de efeitos biológicos mediados por interações com receptores específicos da dopamina Tabe la 91 Esses receptores são distintos dos receptores α e β e particularmente importantes no cérebro ver Capítulos 21 e 29 e nas vasculaturas esplâncnica e renal A clonagem mole cular já identificou vários genes distintos codificando cinco subtipos de receptores dois receptores semelhantes a D1 D1 e D5 e três semelhantes a D2 D2 D3 e D4 Ocorre complexida de adicional em razão da presença de íntrons dentro da região de codificação dos genes receptores semelhantes a D2 o que possibilita a combinação alternativa dos éxons nesse subtipo importante Há variação polimórfica extensa no gene recep tor humano D4 Esses subtipos podem ter importância para a compreensão da eficácia e efeitos adversos dos novos fárma cos antipsicóticos ver Capítulo 29 Tipos de receptor A receptores α Os receptores α1 são acoplados por meio de proteínas G na família Gq à fosfolipase C Essa enzima faz a hidrólise de po lifosfoinositídeos levando à formação de 145trifosfato de inositol IP3 e diacilglicerol DAG Tabela 91 Figura 91 O IP3 promove a liberação de Ca2 sequestrado dos armazéns intracelulares o que aumenta as concentrações citoplasmáti cas de Ca2 livre que ativam várias proteínascinase depen dentes de cálcio A ativação desses receptores também pode aumentar o influxo de cálcio através da membrana plasmática da célula O IP3 é desfosforilado sequencialmente o que leva por fim à formação de inositol livre O DAG coopera com o Ca2 na ativação da proteínacinase C que modula a atividade de muitas vias de sinalização Além disso receptores α1 ativam vias de transdução de sinais que estimulam tirosinascinase Por exemplo foi verificado que receptores α1 ativam cinases ativadas por mitógenos MAPcinases e polifosfoinositol3 cinase PI3cinase Essas vias podem ter importância para a estimulação de crescimento e proliferação celular mediados por receptores α1 por meio de regulação da expressão do gene Os receptores α2 são acoplados à proteína reguladora ini bidora Gi Figura 92 que inibe a atividade de adenililciclase e causa diminuição dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico AMPc É provável que não somente α1 mas também as subunidades βγ de Gi contribuam para a inibição da adenililciclase Os receptores α2 usam outras vias de sinalização inclusive regulação de atividades de canal iô nico e de enzimas importantes envolvidas na transdução de sinais Realmente alguns dos efeitos de adrenoceptores α2 não dependem de sua capacidade de inibir a adenililciclase por exemplo os agonistas de receptores α2 causam agregação pla quetária e uma diminuição dos níveis de AMPc das plaquetas mas não está claro se a agregação resulta da diminuição de AMPc ou de outros mecanismos que envolvem efetores regu lados por Gi B receptores β A ativação de todos os três subtipos de receptor β1 β2 e β3 resulta em estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado Tabela 91 Figura 92 A ativação da enzima ciclase é me diada pela proteína de acoplamento estimuladora Gs O AMP cíclico é o maior segundo mensageiro da ativação de recepto res β Por exemplo no fígado de muitas espécies a síntese de AMPc ativada por receptores β leva a uma cascata de eventos que culmina na ativação de glicogênio fosforilase No coração a síntese de AMPc ativada por receptores β aumenta o influxo de cálcio através da membrana celular e seu sequestro dentro TABeLA 91 Tipos e subtipos de adrenoceptores receptor Agonista Antagonista Proteína G efeitos Gene no cromossomo Tipo α1 Fenilefrina Prazosina Gq IP3 DAG comum a todos α1A Tansulosina C8 α1B C5 α1D C20 Tipo α2 Clonidina Ioimbina Gi AMPc comum a todos α2A Oximetazolina C10 α2B Prazosina C2 α2C Prazosina C4 Tipo β Isoproterenol Propanolol Gs AMPc comum a todos β1 Dobutamina Betaxolol C10 β2 Salbutamol Butoxamina C5 β3 Mirabegron C8 Tipo dopamina Dopamina D1 Fenoldopam Gs AMPc C5 D2 Bromocriptina Gi AMPc C11 D3 Gi AMPc C3 D4 Clozapina Gi AMPc C11 D5 Gs AMPc C4 136 seÇÃo ii Fármacos autonômicos da célula A ativação de receptores β também promove o re laxamento de músculos lisos Embora seja incerto o mecanis mo do efeito sobre o músculo liso pode envolver a fosforilação da miosinacinase de cadeia leve para uma forma inativa ver Figura 121 βadrenoceptores podem ativar canais de cálcio sensíveis à voltagem no coração por meio do acoplamento a Gs mas independentes de AMPc Em certas circunstâncias recep tores β2 podem se acoplar a proteínas Gq Foi demonstrado que esses receptores ativam cinases adicionais como MAPcinases formando complexos de subunidades múltiplas contendo múl tiplas moléculas de sinalização O adrenoceptor β3 é um receptor de afinidade mais baixa em comparação com os receptores β1 e β2 porém mais resis tente à dessensibilização É encontrado em vários tecidos mas sua função fisiológica ou patológica em seres humanos não está clara Agonistas seletivos estão sendo desenvolvidos para o tratamento de obesidade diabetes insuficiência cardíaca e outras condições O mirabegron um agonista β3 seletivo foi aprovado recentemente para o tratamento de sintomas de be xiga hiperativa urgência e frequência urinária Um pequeno aumento da pressão arterial foi observado em ensaios clíni cos o significado desse achado em longo prazo ainda não está claro C receptores de dopamina O receptor D1 está associado normalmente à estimulação da ade nililciclase Tabela 91 por exemplo o relaxamento de múscu lo liso induzido por receptor D1 devese presumivelmente ao acúmulo de AMPc na musculatura lisa daqueles leitos vasculares nos quais a dopamina é um vasodilatador Foi verificado que os receptores D2 inibem a atividade da adenililciclase abrem canais de potássio e diminuem o influxo de cálcio Agonista Agonista GDP GDP GDP GDP GTP Enzima Efeito biológico ADP ATP 2R GTP GTP ATP AMPc αS αS α i α i βγ β γ 2C GTP GS Gi GS Adenililciclase Receptor β Receptor α2 Proteínacinase R2C2 EnzimaPO4 FiGurA 92 Ativação e inibição da adenililciclase por agonistas que se ligam a receptores de catecolamina A ligação a adrenoceptores β estimula a adenililciclase por ativação da proteína G estimuladora Gs que leva à dissociação de sua subunidade α carregada com GTP Essa subuni dade ativada αs ativa diretamente a adenililciclase resultando em um aumento de velocidade da síntese de AMPc Ligantes de adre noceptor α2 inibem a adenililciclase por causar dissociação da proteína G inibidora Gi em suas subunidades por exemplo uma subunidade ativada α1 carregada com GTP e uma unidade βγ O mecanismo pelo qual essas subunidades inibem a adenililciclase é incerto O AMPc liga se à subunidade reguladora R da proteínacinase AMPc dependente levando à liberação de subunidades catalíticas ativas C que fosforilam substratos de proteína específicos e modificam sua atividade Essas unidades catalíticas também fosforilam a proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc CREB que modifica a expressão do gene Ver o texto para outras ações de adrenoceptores β e α2 CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 137 seletividade de receptores Exemplos de agonistas simpatomiméticos úteis do ponto de vista clínico e relativamente seletivos quanto a subgrupos de adrenoceptores α1 α2 e β são comparados com alguns agen tes não seletivos na Tabela 92 Seletividade significa que um fármaco pode se ligar preferencialmente a um subgrupo de re ceptores em concentrações muito baixas para interagir bastante com outro subgrupo Contudo a seletividade em geral não é absoluta a seletividade quase absoluta tem sido denominada especificidade e em concentrações mais altas um fármaco também pode interagir com classes correlatas de receptores Os efeitos de um determinado fármaco podem depender não ape nas de sua seletividade a tipos de adrenoceptor mas também à expressão relativa de subtipos de receptor em um dado tecido regulação de receptores As respostas mediadas por adrenoceptores não são fixas e es táticas O número e a função dos adrenoceptores na superfície da célula e suas respostas são regulados pelas próprias catecola minas por outros hormônios e fármacos pela idade e por vá rios estados mórbidos ver Capítulo 2 Essas alterações podem modificar a magnitude da resposta fisiológica de um tecido às catecolaminas e ser clinicamente importantes durante o curso do tratamento Um dos exemplos mais bem estudados de regu lação de receptor é a dessensibilização de adrenoceptores após exposição a catecolaminas e outros fármacos simpatomiméti cos Depois que uma célula ou um tecido foi exposto por de terminado período de tempo a um agonista aquele tecido com frequência tornase menos responsivo à estimulação adicional por aquele agente ver Figura 212 Outros termos como to lerância refratariedade e taquifilaxia também têm sido usados para denotar dessensibilização Esse processo apresenta signifi cado clínico potencial porque pode limitar a resposta terapêu tica a agentes simpatomiméticos Foram encontrados muitos mecanismos que contribuem para a dessensibilização Alguns funcionam de forma relativamente lenta durante o curso de horas ou dias e envolvem geralmente mudanças de transcrição ou translação ao nível da proteína re ceptora ou sua migração para a superfície celular Outros meca nismos de dessensibilização ocorrem com rapidez em minutos A modulação rápida da função do receptor em células dessensi bilizadas pode envolver uma modificação covalente fundamental do receptor em especial por fosforilação de resíduos de aminoá cidos específicos associação desses receptores com outras proteí nas ou mudanças em sua localização subcelular Há duas categorias principais de dessensibilização de res postas mediadas por receptores acoplados à proteína G Des sensibilização homóloga referese à perda da capacidade de resposta exclusivamente dos receptores que tenham sido ex postos à ativação repetida ou mantida por um agonista Já a dessensibilização heteróloga referese ao processo pelo qual a dessensibilização de um receptor por seus agonistas também resulta em dessensibilização de outro receptor que não tenha sido ativado diretamente pelo agonista em questão Um mecanismo importante de dessensibilização que ocor re com rapidez envolve a fosforilação de receptores por mem bros da família da cinase receptora acoplada à proteína G GRK da qual há sete membros Adrenoceptores específicos tornamse substratos dessas cinases apenas quando ligados a um agonista Esse mecanismo é um exemplo de dessensibili zação homóloga porque envolve especificamente só receptores ocupados por agonistas A fosforilação desses receptores aumenta sua afinidade para arrestinas uma família de quatro proteínas na qual os dois subtipos de arrestina não visuais são amplamente expressos Ao se ligar à arrestina a capacidade do receptor de ativar proteínas G é embotada presumivelmente como resultado de obstáculo estérico ver Figura 212 A arrestina então interage com a clatrina e com o adaptador de clatrina AP2 levando à endoci tose do receptor Além de dessensibilizar respostas de agonista mediadas por proteínas G as arrestinas podem desencadear vias de sinalização independentes da proteína G O reconhecimento de que receptores acoplados à proteína G podem sinalizar tanto por vias acopladas à proteína G como independentes dela deu origem ao conceito de desenvolver agonistas tendenciosos que ativam de forma seletiva essas vias de sinalização acopladas a arrestinas ver Quadro Po tencial terapêutico de agonistas tendenciosos em receptores β A dessensibilização de receptores também pode ser media da por retroalimentação de segundo mensageiro Por exemplo adrenoceptores β estimulam o acúmulo de AMPc que leva à ati vação da proteínacinase A a proteínacinase A pode fosforilar resíduos em receptores β resultando em inibição da função do receptor Para o receptor β2 a fosforilação da proteínacinase A ocorre em resíduos de serina na terceira alça citoplasmática do receptor De modo semelhante a ativação da proteínacinase C por receptores acoplados a Gq pode levar à fosforilação dessa classe de receptores acoplados à proteína G A fosforilação da proteínacinase A do receptor β2 também troca sua preferência de proteína G de Gs para Gi reduzindo ainda mais a resposta de AMPc Esse mecanismo de retroalimentação por segundo mensageiro tem sido denominado dessensibilização heterólo ga porque a proteínacinase A ou a proteínacinase C ativadas podem fosforilar qualquer receptor estruturalmente similar com os sítios de consenso apropriados para fosforilação por essas enzimas TABeLA 92 Afinidades relativas por receptores Afinidades relativas αagonistas Fenilefrina metoxamina α1 α2 β Clonidina metilnorepinefrina α2 α1 β Agonistas mistos α e β Norepinefrina α1 α2 β1 β2 Epinefrina α1 α2 β1 β2 βagonistas Dobutamina1 β1 β2 α Isoproterenol β1 β2 α Salbutamol terbutalina metaproterenol ritodrina β2 β1 α Agonistas da dopamina Dopamina D1 D2 β α Fenoldopam D1 D2 1Ver texto Potencial terapêutico de agonistas tendenciosos em receptores β agonistas tradicionais como a epinefrina ativam receptores β cardíacos aumentando a frequência cardíaca e a carga de trabalho do coração pelo acoplamento com proteínas G Isso pode ser deletério em situações como infarto do miocárdio Receptores β também são acoplados por meio de vias de sinalização independentes de proteína G envolvendo βarrestina as quais se pensa que sejam cardioproteotoras Um agonista tendencioso poderia articular potencialmente apenas a sinalização cardioproteotora mediated por βarrestina e não os sinais mediadores acoplados a G que levam a maior sobrecarga cardíaca Um agonista tendencioso seria potencialmente útil em situações como infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca Agonistas tendenciosos diferencialmente permitem que esse par atinja essa terapêutica ainda não foram desenvolvidos CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 139 a fenilefrina Figura 95 é muito menos potente do que a epi nefrina realmente a afinidade de receptor α é diminuída cerca de 100 vezes e a atividade de β é quase irrisória salvo em con centrações muito altas Por outro lado as catecolaminas estão sujeitas à inativação por catecolOmetiltransferase COMT como essa enzima é encontrada no intestino e no fígado as catecolaminas não são ativas por via oral ver Capítulo 6 A ausência de um ou ambos os grupos OH do anel fenila aumen ta a biodisponibilidade após administração oral e prolonga a duração da ação Além disso a ausência de grupos OH do anel tende a aumentar a distribuição da molécula ao sistema nervoso central SNC Por exemplo efedrina e anfetamina Figura 95 são ativas por via oral têm uma duração de ação prolongada e produzem efeitos no SNC que não costumam ser observados nas catecolaminas B substituição no grupo amina O aumento do tamanho dos substitutos alquila no grupo amina tende a elevar a atividade de receptor β Por exemplo a subs tituição por metila na norepinefrina gerando epinefrina au menta a atividade nos receptores β2 A atividade β é aumentada ainda pela substituição por isopropila no grupo amina isopro terenol Os agonistas β2seletivos geralmente precisam de um grupo substituto amina grande Quanto maior é o substituto no grupo amina mais baixa é a atividade em receptores α por exemplo o isoproterenol é muito fraco em receptores α VMAT NET NET NE C Cocaína NE Transporte bloqueado Célula efetora VMAT NET NET NE A NE Terminação nervosa simpática pósganglionar Célula efetora VMAT NET NET NE B Anfetamina NE Transporte invertido Célula efetora FiGurA 93 Alvos farmacológicos de transportadores de monoaminas Fármacos comumente usados como antidepressivos anfetaminas e cocaína têm como alvo transportadores de monoaminas de norepinefrina dopamina e serotonina com potências diferentes A mostra o mecanismo de recaptação da norepinefrina NE de volta para o neurônio noradrenérgico por meio do transportador de norepinefrina NET em que uma proporção é sequestrada em vesículas présinápticas por meio do transportador de monoaminas vesicular VMAT B e C mostram os efeitos de anfetamina e cocaína nessas vias Ver o texto para detalhes 140 seÇÃo ii Fármacos autonômicos C substituição no carbono α As substituições no carbono α bloqueiam a oxidação pela MAO e prolongam a ação desses fármacos particularmente os que não são catecolaminas A efedrina e a anfetamina são exemplos de compostos com substituição por α Figura 95 Os compos tos αmetílicos também são chamados de fenilisopropilaminas Além de sua resistência à oxidação por MAO algumas fenili sopropilaminas têm uma capacidade aumentada de deslocar catecolaminas de sítios de armazenamento em nervos noradre nérgicos ver Capítulo 6 Portanto uma parte de sua atividade depende da presença de estoques normais de norepinefrina no corpo são simpatomiméticos de ação indireta D substituição no carbono β Em geral os agonistas de ação direta têm um grupo βhidroxila embora a dopamina não o tenha Além de facilitar a ativação de adrenoceptores esse grupo hidroxila pode ser importante para armazenamento de aminas simpatomiméticas em vesícu las neurais efeitos em sistemAs orgÂnicos dos fármAcos simPAtomiméticos sistema cardiovascular Os esboços gerais das ações celulares dos simpatomiméticos são apresentados nas Tabelas 63 e 93 Os simpatomiméticos apresentam efeitos cardiovasculares proeminentes por causa da distribuição disseminada de adrenoceptores α e β no coração vasos sanguíneos e sistemas neurais e hormonais envolvidos na regulação da pressão arterial Os efeitos de fármacos simpatomiméticos sobre a pressão arterial podem ser explicados com base em seus efeitos sobre a frequência cardíaca função miocárdica resistência vascular periférica e retorno venoso ver Figura 67 e Tabela 94 As ca tecolaminas endógenas norepinefrina e epinefrina têm efeitos cardiovasculares complexos porque ativam receptores tanto α como β Compreendese com mais facilidade essas ações ao se descrever primeiramente o efeito cardiovascular de simpatomi méticos seletivos quanto a um determinado adrenoceptor CH2 HO HO Catecol CH2 NH2 α β Feniletilamina 1 2 3 4 5 HO HO Norepinefrina CH2 CH OH HO HO Epinefrina CH2 CH OH CH3 HO HO Isoproterenol CH2 CH OH HO HO Dopamina CH2 CH2 NH2 CH CH3 CH3 NH2 NH NH 6 FiGurA 94 Feniletilamina e algumas catecolaminas importantes O catecol é mostrado para referência HO Fenilefrina CH2 CH OH CH3 Efedrina CH CH3 CH OH CH3 CH3O Metoxamina CH CH3 CH OH CH CH3 CH2 NH2 NH2 Anfetamina OCH3 NH NH FiGurA 95 Alguns exemplos de fármacos simpatomiméticos que são catecolaminas O grupo isopropila está destacado CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 141 A efeitos da ativação do receptor α1 Os receptores α1 estão bastante expressos em leitos vasculares e sua ativação leva à vasoconstrição arterial e venosa Seu efei to direto sobre a função cardíaca é de importância menor Um αagonista relativamente puro como a fenilefrina aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância venosa A resistência arterial aumentada tende a provocar a elevação da pressão sanguínea dependente da dose Figura 96 Na pre sença de reflexos cardiovasculares normais o aumento da pres são arterial provoca o aumento do tônus mediado por baror receptores com lentificação da frequência cardíaca que pode ser bastante acentuada Figura 97 Contudo o débito cardíaco pode não diminuir proporcionalmente a essa redução da fre quência pois o retorno venoso aumentado pode aumentar o volume sistólico Além disso a estimulação direta do coração por adrenoceptor α pode ter uma ação inotrópica positiva mo desta É importante notar que qualquer efeito que esses agentes tenham sobre a pressão arterial é contrabalanceado por meca nismos barorreflexos autonômicos compensadores que visam restabelecer a homeostase A magnitude do efeito restritivo é bastante drástica Se a função barorreflexa é removida por pré tratamento com o bloqueador ganglionar trimetafano o efeito pressor da fenilefrina é aumentado em cerca de 10 vezes e não mais se observa bradicardia Figura 97 confirmando que a di minuição da frequência cardíaca associada ao aumento da pres são arterial induzido pela fenilefrina era de natureza reflexa em vez de um efeito direto da ativação do receptor α1 Os pacientes com deficiência de função autonômica devi do à insuficiência autonômica pura como no estudo de caso ou a condições mais comuns como a neuropatia autonômica diabética exibem essa hipersensibilidade extrema à maioria dos estímulos pressores e depressores inclusive medicamen tos Isso se deve em grande parte à falência do tamponamento barorreflexo Esses pacientes podem ter aumentos exagerados da frequência cardíaca ou da pressão arterial quando tomam simpatomiméticos com atividade adrenérgica β e α respecti vamente Entretanto isso pode ser usado como uma vantagem em seu tratamento O αagonista midodrina é de uso comum para melhorar a hipotensão ortostática nesses pacientes Há diferenças importantes nos tipos de receptores predo minantemente expressos nos diversos leitos vasculares Tabe la 94 Os vasos da pele têm predominantemente receptores α e se constringem em resposta à epinefrina e norepinefrina como o fazem os vasos esplâncnicos Os vasos em músculos esqueléticos podem se constringir ou dilatar de acordo com a ativação dos receptores α ou β Os vasos sanguíneos da mucosa nasal expressam receptores α e a vasoconstrição local induzida por simpatomiméticos explica sua ação descongestionante ver Usos terapêuticos de fármacos simpatomiméticos B efeitos da ativação do receptor α2 Os adrenoceptores α2 estão presentes na vasculatura e sua ati vação leva à vasoconstrição Esse efeito entretanto só é obser vado quando α2agonistas são aplicados localmente por inje ção intravenosa rápida ou em doses orais muito altas Quando administrados por via sistêmica esses efeitos vasculares são obscurecidos pelos efeitos centrais de receptores α2 que levam a inibição do tônus simpático e pressão arterial reduzida Por isso agonistas α2 podem ser usados como simpatolíticos no tra tamento da hipertensão ver Capítulo 11 Em pacientes com insuficiência autonômica pura caracterizada por degeneração neural de fibras noradrenérgicas pósganglionares a clonidina pode aumentar a pressão sanguínea porque seus efeitos simpa tolíticos centrais se tornam irrelevantes ao passo que a vaso constrição periférica permanece intacta C efeitos da ativação dos receptores β A resposta da pressão arterial a um agonista adrenoceptor β de pende de seus efeitos contrastantes sobre o coração e sobre a vasculatura A estimulação de receptores β no coração aumenta o débito cardíaco pelo crescimento da contratilidade e por ati vação direta do nodo sinusal para aumento da frequência car díaca Os βagonistas também diminuem a resistência periférica por ativação de receptores β2 levando à vasodilatação em certos leitos vasculares Tabela 94 O isoproterenol é um βagonista não seletivo ele ativa receptores β1 e β2 O efeito líquido é man ter ou elevar levemente a pressão sistólica e abaixar a diastólica de modo a reduzir a pressão arterial média Figura 96 Os efeitos diretos sobre o coração são determinados por receptores β1 embora receptores β2 e em menor extensão α também estejam envolvidos principalmente na insuficiência TABeLA 93 Distribuição de subtipos de adrenoceptores Tipo Tecido Ações α1 Maioria dos músculos lisos vasculares inervados Contração Músculo dilatador pupilar Contração dilata pupila Músculo liso pilomotor Eriça o pelo Próstata Contração Coração Aumento da força de contração α2 Neurônios póssinápticos do SNC Provavelmente múltiplas Plaquetas Agregação Terminais nervosos adrenérgicos e colinérgicos Inibição da liberação do transmissor Alguns músculos lisos vasculares Contração Adipócitos Inibe lipólise β1 Coração células justaglomerulares Aumento da força e frequência de contração aumento da liberação de renina β2 Músculos lisos respiratórios uterinos e vasculares Promoção do relaxamento de músculos lisos Músculo esquelético Promoção de captação de potássio Fígado humano Ativação da glicogenólise β3 Bexiga Relaxamento do músculo detrusor Adipócitos Ativação da lipólise D1 Musculatura lisa Dilatação de vasos sanguíneos renais D2 Terminações nervosas Modulação da liberação do transmissor 142 seÇÃo ii Fármacos autonômicos cardíaca A ativação do receptor β resulta em aumento do in fluxo de cálcio nas células cardíacas Isso tem consequências elétricas e mecânicas A atividade de marcapasso tanto nor mal nodo sinoatrial como anormal p ex fibras de Purkinje está aumentada efeito cronotrópico positivo A velocidade de condução no nodo atrioventricular está aumentada efeito dromotrópico positivo e o período refratário diminuído A contratilidade intrínseca está aumentada efeito inotrópi co positivo e o relaxamento é acelerado Em consequência a resposta de contração do músculo cardíaco isolado está au mentada em tensão mas abreviada em duração No coração intacto a pressão intraventricular se eleva e cai com mais ra pidez e o tempo de ejeção está diminuído Esses efeitos diretos são demonstrados facilmente na ausência de reflexos evocados por alterações na pressão sanguínea como por exemplo em preparações de miocárdio isolado e em pacientes com bloqueio ganglionar Na presença de atividade reflexa normal os efei tos diretos sobre a frequência cardíaca podem ser dominados por uma resposta reflexa a alterações da pressão sanguínea A estimulação fisiológica do coração por catecolaminas tende a aumentar o fluxo de sangue nas coronárias A expressão de adrenoceptores β3 já foi detectada no coração humano e pode ser regulada para cima em estados mórbidos e sua relevância está sob investigação D efeitos da ativação de receptor de dopamina A administração intravenosa de dopamina promove a dilatação de vasos renais esplâncnicos coronarianos cerebrais e talvez outros vasos de resistência por meio da ativação de recepto res D1 A ativação dos receptores D1 na vasculatura renal pode induzir a natriurese Os efeitos renais da dopamina têm sido usados clinicamente para melhorar a perfusão do rim em situa ções de oligúria débito urinário demasiado baixo A ativação de receptores D2 présinápticos suprime a liberação de nore pinefrina mas não está claro se isso contribui para os efeitos cardiovasculares da dopamina Além disso a dopamina ativa receptores β1 no coração Em doses baixas a resistência peri férica pode diminuir Em velocidades de infusão mais altas a dopamina ativa receptores α vasculares levando à vasoconstri ção inclusive no leito vascular renal Em consequência veloci dades altas de infusão de dopamina podem mimetizar as ações da epinefrina efeitos não cardíacos de simpatomiméticos Os adrenoceptores são distribuídos em quase todos os sistemas orgânicos Essa seção enfoca a ativação de adrenoceptores que são responsáveis pelos efeitos terapêuticos de simpatomimé ticos ou que explicam seus efeitos colaterais Uma descrição mais detalhada do uso terapêutico de simpatomiméticos é dada mais adiante A ativação de receptores β2 nos músculos lisos brônquicos leva à broncodilatação e os β2agonistas são importantes no tratamento da asma ver Capítulo 20 e Tabela 93 No olho o músculo dilatador radial da pupila na íris con tém receptores α a ativação por fármacos como a fenilefrina causa midríase ver Figura 69 α2agonistas aumentam o eflu xo de humor aquoso do olho e podem ser usados clinicamente para reduzir a pressão intraocular Em contraste os βagonistas têm pouco efeito mas os βantagonistas diminuem a produção de humor aquoso e são usados no tratamento de glaucoma ver Capítulo 10 Nos órgãos geniturinários a base da bexiga o esfincter uretral e a próstata contêm receptores α1Α que medeiam a contração e portanto promovem a continência urinária Esse efeito explica porque a retenção urinária é um efeito adverso TABeLA 94 respostas cardiovasculares a aminas simpatomiméticas Fenilefrina epinefrina isoproterenol resistência vascular tônus Pele membranas mucosas α 0 Músculo esquelético β2 α ou Renal α D1 Esplâncnica α β ou 1 Resistência periférica total ou 1 Tônus venoso α β Cardíaca Contratilidade β1 0 ou Frequência predominantemente β1 reflexo vagal ou Volume sistólico 0 Débito cardíaco Pressão arterial Média Diastólica ou 1 Sistólica 0 ou Pressão do pulso 0 1Doses pequenas diminuem doses grandes aumentam aumento diminuição 0 sem alteração CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 143 potencial da administração do agonista α1 midodrina e porque antagonistas α1A são usados no tratamento de sintomas de obs trução do fluxo urinário A ativação de receptor α no canal deferente nas vesículas seminais e na próstata participa da ejaculação normal O de sintumescer do tecido erétil que se segue à ejaculação em geral também é provocado pela norepinefrina e possivelmente pelo neuropeptídeo Y liberada de nervos simpáticos A ativação α parece ter um efeito semelhante no desintumescimento no teci do erétil das fêmeas de animais As glândulas salivares contêm adrenoceptores que regu lam a secreção de amilase e água Entretanto certos fármacos simpatomiméticos como a clonidina produzem sintomas de boca seca O mecanismo desse efeito é incerto é provável que efeitos no SNC sejam responsáveis embora efeitos periféricos possam contribuir As glândulas sudoríparas apócrinas localizadas nas pal mas das mãos e em poucas outras áreas são glândulas termor reguladoras que respondem ao estresse psicológico e a estimu lação de adrenoceptor com aumento da produção de suor As glândulas sudoríparas écrinas termorreguladoras distribuídas difusamente são reguladas por nervos pósganglionares coli nérgicos simpáticos que ativam colinoceptores muscarínicos ver Capítulo 6 Os fármacos simpatomiméticos têm efeitos importantes sobre o metabolismo intermediário A ativação de adrenocep tores β em adipócitos provoca lipólise aumentada com amplia ção da liberação de ácidos graxos livres e glicerol no sangue Adrenoceptores β3 desempenham um papel na mediação des sa resposta em animais mas seu papel em seres humanos não está claro Os adipócitos humanos também contêm receptores α2 que inibem a lipólise por diminuição do AMPc intracelu lar Os fármacos simpatomiméticos aumentam a glicogenóli se no fígado o que leva à liberação aumentada de glicose na circulação No fígado humano os efeitos das catecolaminas provavelmente são mediados por receptores β embora recep tores α1 também participem As catecolaminas em alta con centração também causam acidose metabólica A ativação de adrenoceptores β2 pela epinefrina endógena ou por fármacos simpatomiméticos promove a captação de potássio para den tro das células levando a uma queda do potássio extracelular Isso pode resultar na diminuição da concentração plasmática de potássio durante o estresse ou proteção contra a elevação do potássio plasmático durante o exercício O bloqueio desses receptores pode acentuar a elevação do potássio no plasma du rante o exercício Por outro lado a epinefrina tem sido usada no tratamento da hiperpotassemia em certas condições mas há alternativas mais usadas Os receptores β e α2 expressos nas ilhotas pancreáticas tendem a aumentar e diminuir a secreção de insulina respectivamente embora o principal regulador da liberação de insulina seja a concentração plasmática de glicose As catecolaminas são reguladores endógenos importantes da secreção de hormônios por várias glândulas Conforme mencionado a secreção de insulina é estimulada por receptores β e inibida por receptores α2 De modo semelhante a secreção de renina é estimulada por receptores β1 e inibida por receptores Isoproterenol 190145 PA 145100 160 FC 170 Fenilefrina 190124 16082 175110 PA 13590 FC 180 210 Epinefrina PA 14595 9528 13050 FC 150 240 FiGurA 96 Efeitos de um simpatomimético αseletivo fenilefrina βseletivo isoproterenol e não seletivo epinefrina dados como injeção intravenosa em bolo a um cão Os reflexos estão diminuídos mas não eliminados neste animal anestesiado PA pressão arterial FC frequência cardíaca 144 seÇÃo ii Fármacos autonômicos α2 realmente fármacos antagonistas de receptores β podem abaixar a pressão arterial em pacientes com hipertensão pelo menos em parte pela redução da renina plasmática Os adreno ceptores também modulam a secreção de paratormônio calci tonina tiroxina e gastrina entretanto o significado fisiológico desses mecanismos de controle provavelmente é limitado Em altas concentrações a epinefrina e agentes correlatos causam leucocitose em parte por promoverem a desmarginação de leu cócitos sequestrados de volta à circulação geral A ação de simpatomiméticos no SNC varia drasticamente a depender de sua capacidade de atravessar a barreira hematen cefálica As catecolaminas são quase completamente excluídas por essa barreira e os efeitos subjetivos no SNC só são notados nas velocidades de infusão mais altas Esses efeitos têm sido descritos como nervosismo uma descarga de adrenalina ou uma sensação de desastre iminente Além disso os efeitos periféricos de agonistas de adrenoceptores β como taquicardia e tremores assemelhamse às manifestações somáticas da an siedade Em contraste substâncias que são catecolaminas com ações indiretas como as anfetaminas que penetram pronta mente o SNC a partir da circulação produzem efeitos muito diferentes qualitativamente no sistema nervoso Essas ações variam de discreto estado de alerta com melhoria da atenção em tarefas enfadonhas à elevação do humor insônia euforia e anorexia até a deflagração de comportamento totalmente psicótico Esses efeitos não são facilmente atribuídos a ações mediadas por α ou β e podem representar aumento de proces sos mediados por dopamina ou outros efeitos desses fármacos no SNC fármAcos simPAtomiméticos esPecíficos Catecolaminas endógenas A epinefrina é um agonista de receptores α e β e por isso é um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente A eleva ção na pressão sanguínea sistólica que ocorre após liberação ou administração de epinefrina é causada por suas ações inotrópi cas e cronotrópicas positivas no coração predominantemente receptores β1 e pela vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares receptores α A epinefrina também ativa recepto res β2 em alguns vasos p ex vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos levando à sua dilatação Em consequência a re sistência periférica total pode na verdade diminuir explicando a queda na pressão diastólica às vezes observada com a injeção de epinefrina Figura 96 Tabela 94 A ativação de receptores FC bpm 0 100 0 80 PA mmHg Intacto Bloqueio ganglionar 0 100 0 100 Phe 75 µg Phe 75 µg FiGurA 97 Efeitos do bloqueio ganglionar em resposta à fenilefrina Phe em um sujeito humano À esquerda o efeito cardiovascular do agonista αseletivo fenilefrina quando dado como um bolo intravenoso a um sujeito com função barorreflexa autonômica normal Observe que o aumento da pressão arterial PA está associado a uma diminuição compensadora da frequência cardíaca FC mediada por barorreflexo À direita a resposta no mesmo sujeito depois que os reflexos autonômicos foram abolidos pelo bloqueador ganglionar trimetafano Observe que a pressão arterial em repouso está diminuída e a frequência cardíaca aumentada pelo trimetafano por causa da retirada do simpático e parassimpático a escala da FC é diferente Na ausência de tamponamento barorreflexo é necessária uma dose de fenilefrina aproximada mente 10 vezes mais baixa para produzir um aumento semelhante na pressão arterial Observe também a falta de diminuição compensadora da frequência cardíaca CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 145 β2 no músculo esquelético contribui para o fluxo sanguíneo aumentado durante o exercício Em condições fisiológicas a epinefrina funciona principalmente como um hormônio ela é liberada da medula suprarrenal e carreada no sangue a sítios de ações distantes A norepinefrina levarterenol é um agonista de receptores α1 e α2 A norepinefrina também ativa receptores β1 com po tência semelhante à epinefrina mas tem relativamente pouco efeito sobre receptores β2 Em consequência a norepinefrina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto dias tólica como sistólica A ativação barorreflexa compensadora tende a suplantar os efeitos cronotrópicos positivos diretos da norepinefrina entretanto os efeitos inotrópicos positivos no coração são mantidos A dopamina é o precursor imediato na síntese da norepi nefrina ver Figura 65 Seus efeitos cardiovasculares já foram descritos A dopamina endógena pode ter efeitos mais impor tantes na regulação da excreção de sódio e na função renal Ela é um neurotransmissor importante no SNC e está envolvida no estímulo gratificante relevante à adição Sua deficiência nos gânglios basais leva à doença de Parkinson tratada com seu precursor levodopa Os receptores de dopamina também são alvo para fármacos antipsicóticos simpatomiméticos de ação direta A fenilefrina já foi discutida quando se descreveram as ações de um α1agonista relativamente puro Tabela 92 Como não se trata de um derivado do catecol Figura 95 a fenilefrina não é inativada por COMT e tem uma duração de ação mais longa do que as catecolaminas Ela é um midriático e descon gestionante efetivo e pode ser usada para elevar a pressão san guínea Figura 96 A midodrina é um profármaco hidrolisado por via enzi mática a desglimidodrina um agonista receptor α1seletivo O pico de concentração de desglimidodrina é alcançado cerca de 1 hora depois da administração oral de midodrina A indicação primária da midodrina é no tratamento da hipotensão ortos tática em geral devido a prejuízo da função do sistema nervo so autônomo Embora tenha eficácia em diminuir a queda da pressão arterial quando o paciente está de pé o fármaco pode causar hipertensão quando o sujeito está em decúbito dorsal Agonistas α2 seletivos diminuem a pressão arterial por meio de ações no SNC que reduzem o tônus simpático sim patolíticos muito embora a aplicação direta a um vaso san guíneo possa causar vasoconstrição Esses fármacos p ex clonidina metildopa guanfacina guanabenzo são úteis no tratamento de hipertensão e algumas outras condições e dis cutidos no Capítulo 11 Sedação é um efeito colateral reconhe cido desses fármacos e agonistas α2 mais novos com ativida de também em receptores de imidazolina com menos efeitos colaterais no SNC estão disponíveis fora dos Estados Unidos para o tratamento de hipertensão moxonidina rilmenidina Por outro lado a indicação primária da dexmedetomidina é para sedação em uma situação de cuidados intensivos ou antes de anestesia Ela também reduz a necessidade de opioides no controle da dor Finalmente a tizanidina é usada como um re laxante muscular de ação central A oximetazolina é um αagonista de ação direta usado como um descongestionante tópico por causa de sua capaci dade de promover constrição da mucosa nasal Quando toma da em doses grandes a oximetazolina pode causar hipotensão provavelmente por causa de um efeito central semelhante à clo nidina ver Capítulo 11 A oximetazolina tem afinidade signi ficativa por receptores α2Α O isoproterenol isoprenalina é um agonista de recep tor β muito potente e tem efeito pequeno sobre receptores α O fármaco possui ações cronotrópicas e inotrópicas positivas como ativa quase exclusivamente receptores β o isoproterenol é um vasodilatador potente Essas ações levam a um aumento marcante do débito cardíaco associado a uma queda na pressão arterial diastólica e média e a um grau menor ou leve aumento da pressão sistólica Tabela 94 Figura 96 Os agonistas βseletivos são muito importantes porque a separação de efeitos β1 e β2 Tabela 92 embora incompleta é suficiente para reduzir efeitos colaterais em várias aplicações clínicas Os agentes β1seletivos Figura 98 aumentam o débito cardíaco com menos taquicardia reflexa que os βagonistas não seletivos como o isoproterenol porque eles são menos efetivos na ativação de receptores β2 vasodilatadores A dobutamina foi considerada inicialmente um β1agonista relativamente seleti vo mas suas ações são mais complexas Sua estrutura química se assemelha à da dopamina mas suas ações são mediadas so bretudo por ativação de receptores α e β Os preparados quími cos de dobutamina são uma mistura racêmica de isômeros e cada qual com atividades contrastantes em receptores α1 e α2 O isômero é um β1agonista potente e um antagonista de receptor α1 O isômero é um α1agonista potente capaz de causar vasoconstrição significativa quando administrado de forma isolada Os efeitos cardiovasculares resultantes da dobu tamina refletem essa farmacologia complexa A dobutamina tem uma ação inotrópica positiva causada pelo isômero com atividade predominante em receptor β Ela tem um efeito ino trópico relativamente maior do que o cronotrópico em compa ração com o isoproterenol A ativação de receptores α1 prova velmente explica porque a resistência periférica não diminui de forma significativa Dobutamina CH2 CH2 CH HO CH3 HO HO HO CH2 CH2 NH HO β1SELETIVOS β2SELETIVOS Terbutalina OH CH CH2 NH CCH33 FiGurA 98 Exemplos de agonistas β1 e β2seletivos 146 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Agentes β2seletivos p ex Figura 98 obtiveram um lugar importante no tratamento da asma e são discutidos no Capítulo 20 simpatomiméticos de ação mista A efedrina ocorre em várias plantas e tem sido usada na China por mais de 2 mil anos ela foi introduzida na medicina ocidental em 1924 como o primeiro fármaco simpatomimético ativo por via oral É encontrada no ma huang um medicamento herbáceo popular ver Capítulo 64 O ma huang contém múltiplos alca loides semelhantes à efedrina além da efedrina Como é uma fenilisopropilamina sem catecol Figura 95 a efedrina tem alta biodisponibilidade e uma duração de ação relativamente longa horas em vez de minutos Da mesma forma que com muitas outras fenilisopropilaminas uma fração significativa do fárma co é excretada inalterada na urina Como ela é uma base fraca sua excreção pode ser acelerada pela acidificação da urina A efedrina não tem sido muito estudada em seres humanos apesar de sua longa história de uso Sua capacidade de ativar re ceptores β provavelmente foi responsável por seu uso anterior na asma Visto que tem acesso ao SNC ela é um estimulante leve A Food and Drug Administration FDA baniu a venda de suplementos dietéticos contendo efedra por causa de preo cupações com segurança A fenilpropanolamina um compo nente comum de supressores do apetite de venda livre também foi removida do mercado pois seu uso foi associado a aciden tes vasculares encefálicos hemorrágicos em mulheres jovens A pseudoefedrina um dos quatro enantiômeros da efedrina está disponível para venda sem prescrição como um compo nente de muitas misturas descongestionantes Entretanto o uso de pseudoefedrina como um precursor na fabricação ilícita de metanfetamina tem levado a restrições na sua venda simpatomiméticos de ação indireta Conforme observado anteriormente os simpatomiméticos de ação indireta podem ter um de dois mecanismos diferentes Fi gura 93 No primeiro podem entrar na terminação nervosa simpática e deslocar o transmissor de catecolamina armazena do Esses fármacos têm sido chamados de semelhantes à anfe tamina ou deslocadores No segundo podem inibir a recap tação do transmissor liberado por interferência com a ação do transportador de norepinefrina NET A semelhantes à anfetamina A anfetamina é uma mistura racêmica de fenilisopropilamina Figura 95 que é importante principalmente por causa de seu uso e abuso como um estimulante do SNC ver Capítulo 32 Farmacocineticamente ela é semelhante à efedrina entretanto a anfetamina entra no SNC ainda mais rápido e lá tem efeitos estimulantes acentuados sobre o humor e o estado de alerta além de um efeito depressivo sobre o apetite Seu isômero d é mais potente que o isômero l As ações da anfetamina são mediadas por meio da liberação de norepinefrina e em alguma extensão dopamina A metanfetamina Nmetilanfetamina assemelhase bas tante à anfetamina com uma proporção ainda mais alta de ações centrais do que periféricas A fenmetrazina é uma va riante de fenilisopropilamina com efeitos semelhantes à anfeta mina Tem sido promovida como um anorexígeno e é também uma popular droga de uso abusivo O metilfenidato é uma variante da anfetamina cujos principais efeitos farmacológicos e potencial de uso abusivo são similares aos da anfetamina O metilfenidato pode ser efetivo em algumas crianças com transtorno do déficit de atenção e hiperatividade ver Usos terapêuticos de fármacos simpatomiméticos A modafinila é um psicoestimulante que difere da anfetamina em estrutura perfil neuroquímico e efeitos comportamentais Seu mecanis mo de ação não é completamente conhecido Ela inibe trans portadores de norepinefrina e de dopamina e aumenta as con centrações sinápticas não apenas de norepinefrina e dopamina mas também de serotonina e glutamato enquanto diminui os níveis de GABA É usada para melhorar o estado de vigília na narcolepsia e algumas outras condições Costuma ser associada a aumentos da pressão sanguínea e frequência cardíaca embora esses efeitos sejam geralmente leves ver Usos Terapêuticos de fármacos simpatomiméticos A tiramina ver Figura 65 é um produto colateral do me tabolismo da tirosina no corpo e pode ser produzida em altas concentrações em alimentos ricos em proteína por descarboxi lação da tirosina durante fermentação Tabela 95 É metaboli zada de imediato pela MAO no fígado e é normalmente inativa quando ingerida por via oral por causa de um efeito de pri meira passagem muito alto ou seja biodisponibilidade baixa Se administrada por via parenteral tem ação simpatomimética indireta causada pela liberação de catecolaminas armazenadas Em consequência o espectro de ação da tiramina assemelha se ao da norepinefrina Em pacientes tratados com inibidores da MAO em particular os inibidores da isoforma MAOA esse efeito da tiramina pode ser muito intensificado levando a aumentos acentuados da pressão arterial Isso ocorre por cau sa da biodisponibilidade aumentada da tiramina e estoques TABeLA 95 Alimentos com reputação de ter um alto conteúdo de tiramina ou outros agentes simpatomiméticos Alimento Conteúdo de tiramina de uma porção média Cerveja 445 mg Feijão favas Irrisório mas contém dopamina Queijo natural ou envelhecido Nulo a 130 mg cheddar Gruyère e Stilton especialmente alto Fígado de galinha Nulo a 9 mg Chocolate Irrisório mas contém feniletilamina Salsicha fermentados p ex salame pepperoni Nulo a 74 mg Peixe defumado ou em conserva p ex arenque em conserva Nulo a 198 mg Vinho tinto Nulo a 3 mg Levedura p ex suplementos dietéticos de levedura de cerveja 268 mg Nota Em um paciente tomando um fármaco inibidor irreversível da monoaminoxida se MAO 2050 mg de tiramina em uma refeição podem aumentar a pressão arterial significativamente ver também Capítulo 30 Agentes antidepressivos Note que so mente queijo salsichas peixe em conserva e suplementos de levedo contêm tiramina suficiente para que sejam perigosos Isso não exclui a possibilidade de que alguns pre parados de outros alimentos contenham quantidades de tiramina significativamente maiores do que a média Quantidades em mg como em porção habitual do alimento CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 147 neuronais aumentados de catecolaminas Pacientes tomando inibidores da MAO devem evitar alimentos contendo tiramina queijo envelhecido carnes curadas e alimentos em conserva Há diferenças nos efeitos de vários inibidores da MAO sobre a biodisponibilidade da tiramina e os antagonistas da enzima isoformaespecífica ou reversível podem ser mais seguros ver Capítulos 28 e 30 B inibidores da recaptação de catecolaminas Muitos inibidores dos transportadores de amina para norepine frina dopamina e serotonina são usados clinicamente Embora a especificidade não seja absoluta alguns são bastante seletivos quanto a um dos transportadores Muitos antidepressivos em particular os tricíclicos mais antigos podem inibir a recapta ção de norepinefrina e serotonina em graus diferentes Alguns antidepressivos dessa classe sobretudo a imipramina induzem hipotensão ortostática presumivelmente por seu efeito similar ao da clonidina ou por bloqueio de receptores α1 mas o meca nismo permanece obscuro A atomoxetina é um inibidor seletivo do transportador de recaptação da norepinefrina Portanto suas ações são mediadas por potenciação dos níveis de norepinefrina em sinapses nora drenérgicas É usada no tratamento de transtornos do déficit de atenção ver adiante Surpreendentemente a atomoxetina tem pouco efeito cardiovascular porque ela tem um efeito se melhante à clonidina no SNC para diminuir o efluxo simpático enquanto ao mesmo tempo potencializa os efeitos da norepi nefrina na periferia Contudo ela aumenta a pressão sanguínea em alguns pacientes A recaptação da norepinefrina é particu larmente importante no coração em especial durante a estimu lação simpática o que explica porque a atomoxetina e outros inibidores da recaptação de serotonina com frequência causam taquicardia ortostática A reboxetina tem características simi lares às da atomoxetina A sibutramina é um inibidor da recap tação de serotonina e norepinefrina e foi aprovada inicialmente pela FDA como um supressor do apetite para o tratamento de longa duração da obesidade Foi retirada do mercado nos Es tados Unidos e em vários outros países porque foi associada a um pequeno aumento de eventos cardiovasculares inclusive acidentes vasculares encefálicos em pacientes com história de doença cardiovascular que superava os benefícios ganhos pela modesta redução de peso A duloxetina é um antidepressivo bastante utilizado com efeitos inibidores balanceados de re captação de serotonina e norepinefrina ver Capítulo 30 Não foi relatado risco cardiovascular aumentado com esse fármaco A duloxetina e o milnaciprano outro bloqueador de transpor tador de serotonina e norepinefrina são aprovados para o tra tamento da dor na fibromialgia ver Capítulo 30 A cocaína é um anestésico local com uma ação simpatomi mética periférica que resulta de inibição de recaptação do trans missor em sinapses noradrenérgicas Figura 93 Ela penetra prontamente o SNC e produz um efeito psicológico semelhante à anfetamina mas tem duração mais curta e é mais intenso que a anfetamina A principal ação da cocaína no SNC é inibir a re captação de dopamina em neurônios nos centros de prazer do cérebro Essas propriedades e o fato de que um início rápido de ação pode ser obtido quando fumada inspirada ou injetada tem feito da cocaína uma droga de uso abusivo pesada ver Capítu lo 32 É interessante que camundongos nocaute para transpor tador de dopamina ainda autoadministram cocaína sugerindo que a cocaína pode ter alvos farmacológicos adicionais Agonistas da dopamina O levodopa que é convertido em dopamina no corpo e os ago nistas da dopamina com ações centrais são de valor considerá vel no tratamento da doença de Parkinson e da prolactinemia Esses agentes são discutidos nos Capítulos 28 e 37 O fenoldopam é um agonista de receptor D1 que leva seleti vamente à vasodilatação periférica em alguns leitos vasculares O fenoldopam é indicado no tratamento intravenoso da hiper tensão grave ver Capítulo 11 usos terAPÊuticos de fármAcos simPAtomiméticos Aplicações cardiovasculares Em concordância com a importante função do sistema nervoso simpático no controle da pressão arterial uma das principais áreas de aplicação de simpatomiméticos é em condições car diovasculares A Tratamento de hipotensão aguda A hipotensão aguda pode ocorrer em uma variedade de ce nários como hemorragia grave diminuição da volemia ar ritmias cardíacas doença ou acidentes neurológicos reações adversas ou dose excessiva de medicamentos como fármacos antihipertensivos e infecção Se a perfusão cerebral renal e cardíaca é mantida a hipotensão em si geralmente não requer tratamento direto vigoroso Em vez disso colocar o pacien te em posição de decúbito e garantir um volume adequado de fluidos enquanto o problema primário é tratado em geral consiste no curso de ação correto O uso de fármacos simpato miméticos meramente para elevar a pressão arterial que não é uma ameaça imediata ao paciente pode aumentar a morbida de Por outro lado simpatomiméticos podem ser necessários em casos de hipotensão mantida com evidência de hipoperfu são tecidual O choque é uma síndrome cardiovascular aguda comple xa que resulta em redução crítica da perfusão de tecidos vitais e uma ampla variedade de efeitos sistêmicos O choque geral mente está associado a hipotensão estado mental alterado oli gúria e acidose metabólica Se não tratado o choque geralmente progride para um estado de deterioração refratário e morte As três formas principais de choque são o séptico o cardiogênico e o hipovolêmico Reposição de volume e tratamento da doen ça subjacente são as linhas mestras do tratamento do choque Embora haja consenso entre especialistas de que fármacos sim patomiméticos devem ser utilizados no tratamento de pratica mente todas as formas de choque sua eficácia na melhora dos desfechos ainda não foi testada de forma rigorosa e em teoria eles podem constringir a microcirculação e piorar a perfusão dos tecidos Parece não haver diferença na sobrevida geral a de pender de qual vasopressor é usado mas a norepinefrina parece estar associada a uma incidência mais baixa de arritmias do que a dopamina mesmo no choque cardiogênico B Hipotensão ortostática crônica Quando se fica de pé as forças gravitacionais induzem o acú mulo de sangue nas veias resultando em diminuição do retor no venoso Normalmente uma diminuição da pressão arterial é prevenida por ativação simpática reflexa com aumento da 148 seÇÃo ii Fármacos autonômicos frequência cardíaca e vasoconstrição periférica arterial e veno sa A deficiência dos reflexos autonômicos que regulam a pres são sanguínea pode provocar hipotensão ortostática crônica Isso se deve com maior frequência a medicamentos que inter ferem na função autonômica p ex imipramina e outros an tidepressivos tricíclicos αbloqueadores usados no tratamento de retenção urinária e diuréticos diabetes e outras doenças causadoras de neuropatias autonômicas periféricas e menos comumente distúrbios degenerativos primários do sistema nervoso autônomo como no estudo de caso descrito no co meço do capítulo Aumentar a resistência periférica é uma das estratégias de tratamento da hipotensão ortostática crônica e fármacos que ativam receptores α são usados com esse propósito A midodri na um α1agonista ativo por via oral com frequência é usada para essa indicação Outros simpatomiméticos como efedrina oral ou fenilefrina também são utilizados Uma abordagem nova para tratar hipotensão ortostática é a droxidopa uma molécula sintética Ltreodihidrofenilsserina LDOPS que foi recentemente aprovada pela FDA para tratar hipotensão or tostática neurogênica Tratase de um profármaco convertido a norepinefrina pela descarboxilase de Laminoácidos aromá ticos dopadescarboxilase a enzima que converte Ldopa em dopamina C Aplicações cardíacas A epinefrina é usada durante a ressuscitação por parada car díaca Evidências atuais indicam que ela melhora a chance de retorno à circulação espontânea mas é menos claro se ela me lhora a sobrevida ou os desfechos neurológicos em longo prazo e essa é uma área de investigação ativa A dobutamina é usada como uma prova de esforço cardía co farmacológica Ela aumenta a contratilidade do miocárdio e promove vasodilatação coronariana e sistêmica Essas ações provocam aumento da frequência cardíaca e do trabalho mio cárdico bem como revelam áreas de isquemia no miocárdio de tectadas por ecocardiograma ou técnicas de medicina nuclear Assim a dobutamina pode ser usada em pacientes incapazes de se exercitar durante a prova de esforço D indução de vasoconstrição A redução de fluxo sanguíneo local ou regional é desejável para que se obtenha hemostasia na cirurgia para reduzir a difusão de anestésicos locais para fora do sítio de administração e para diminuir a congestão de membranas mucosas Em cada exem plo desejase a ativação de receptor α e a escolha do agente depende da eficácia máxima necessária da duração de ação que se quer e da via de administração A hemostasia farmacológica efetiva com frequência ne cessária na cirurgia facial oral e nasofaríngea requer fárma cos de alta eficácia administrados em concentração elevada por aplicação local A epinefrina geralmente é aplicada por via tópica em tampões nasais para epistaxe ou em um cor dão gengival para gengivectomia A cocaína ainda é usada algumas vezes para cirurgia nasofaríngea porque combina um efeito hemostático com anestesia local Ocasionalmente a cocaína é misturada com epinefrina para hemostasia máxi ma e anestesia local A combinação de agonistas α com alguns anestésicos locais prolonga muito a duração do bloqueio nervoso por infiltração a dose total de anestésico local e a probabilidade de toxicidade pode portanto ser reduzida Epinefrina a 1200000 é o agente preferido para essa aplicação mas norepinefrina fenilefrina e outros αagonistas também têm sido usados Efeitos sistêmicos sobre o coração e sobre a vasculatura periférica podem ocorrer mesmo com a administração local do fármaco mas em geral são mínimos O uso de epinefrina com anestesia local de lei tos vasculares de extremidades dedos nariz e orelhas não tem sido aconselhado por causa do medo de necrose isquêmica Es tudos recentes sugerem que ela pode ser usada com cautela para essa indicação Os descongestionantes de membranas mucosas são αago nistas que reduzem o desconforto da febre do feno e em grau menor do resfriado comum pela diminuição do volume da mucosa nasal Esses efeitos são provavelmente mediados por receptores α1 Porém a hiperemia de rebote pode seguirse ao uso desses agentes e o uso tópico repetido de concentrações altas do fármaco pode resultar em alterações isquêmicas nas membranas mucosas em consequência da vasoconstrição de artérias nutrientes A constrição desses vasos pode envolver ati vação de receptores α2 e a fenilefrina ou a oximetazolina que tem ação mais prolongada são usadas frequentemente como descongestionantes nasais de venda livre Uma duração de ação mais longa ao custo de concentrações locais muito mais bai xas e potencial maior para efeitos cardíacos e no SNC pode ser alcançada pela administração oral de agentes como efedrina ou um de seus isômeros a pseudoefedrina Aplicações pulmonares Um dos usos mais importantes dos fármacos simpatomimé ticos é na terapia da asma brônquica Fármacos β2seletivos salbutamol metaproterenol terbutalina são usados com esse propósito Preparados de ação curta são usados de modo ape nas transitório no tratamento agudo de sintomas de asma Para o tratamento de asma crônica em adultos β2agonistas de ação prolongada só devem ser usados em combinação com este roides pois seu uso em monoterapia tem sido associado com mortalidade aumentada Há menos consenso sobre a necessi dade de suspensão dos agonistas β2 de ação prolongada uma vez conseguido o controle da asma Agonistas β2 de ação prolon gada também são usados em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC Indacaterol olodaterol e vilan terol novos β2agonistas de ação ultralonga foram aprovados pela FDA para uso uma vez por dia na DPOC Sua segurança e eficácia ainda não foram determinadas na asma Fármacos não seletivos agora são usados raramente porque têm maior probabilidade de efeitos colaterais do que os fármacos seletivos O uso de βagonistas para o tratamento de asma e DPOC é dis cutido no Capítulo 20 Anafilaxia O choque anafilático e as reações imediatas correlatas tipo I mediadas por IgE afetam o sistema respiratório e o cardiovas cular A síndrome de broncoespasmo congestão de membranas mucosas angioedema e hipotensão grave geralmente responde de forma rápida à administração parenteral de epinefrina 03 a 05 mg 0305 mL de uma solução de epinefrina a 11000 A injeção intramuscular pode ser a via de administração prefe rível pois o fluxo sanguíneo cutâneo e portanto a absorção sistêmica do fármaco por injeção subcutânea é imprevisível em pacientes hipotensivos Em alguns pacientes com função cardiovascular deficiente é necessária a injeção intravenosa de CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 149 epinefrina O uso de epinefrina para anafilaxia precede a era de experimentos clínicos controlados mas a experiência expe rimental e clínica extensa dá suporte a seu uso como agente de escolha A epinefrina ativa receptores α β1 e β2 todos os quais podem ser importantes na reversão dos processos fisiopatoló gicos subjacentes à anafilaxia Recomendase que pacientes em risco de anafilaxia portem epinefrina em um autoinjetor Epi Pen AuviQ para autoadministração Aplicações oftálmicas A fenilefrina é um agente midriático efetivo com frequência usado para facilitar o exame da retina Também é um des congestionante útil para hiperemia alérgica leve e coceira das membranas conjuntivais Simpatomiméticos administrados como colírio também têm utilidade na localização da lesão na síndrome de Horner Ver Quadro Aplicação da farmacologia básica a um problema clínico O glaucoma responde a uma variedade de fármacos sim patomiméticos e simpatoplégicos Ver Quadro Tratamento do glaucoma no Capítulo 10 A epinefrina e seu profárma co dipivefrina são pouco usadas atualmente mas os agentes βbloqueadores estão entre as terapias mais importantes Apra clonidina e brimonidina são agonistas α2seletivos que tam bém diminuem a pressão intraocular e são aprovados para uso no glaucoma Aplicações geniturinárias Como observado anteriormente os agentes β2 seletivos relaxam o útero grávido Ritodrina terbutalina e fármacos similares têm sido usados para suprimir o trabalho de parto prematuro A meta é adiar o trabalho de parto por tempo suficiente para garantir a maturação adequada do feto Esses fármacos retar dam o trabalho de parto por vários dias Com isso ganhase tempo para a administração de corticosteroides que diminuem a incidência da síndrome de angústia respiratória neonatal En tretanto a metanálise de ensaios mais antigos e um estudo ran domizado sugerem que a terapia βagonista pode não ter bene fício significativo sobre a mortalidade infantil perinatal e pode aumentar a morbidade materna além disso a ritodrina pode não estar disponível Outros fármacos p ex antiinflamató rios não esteroides AINEs bloqueadores de canal de cálcio são preferidos Aplicações no sistema nervoso central As anfetaminas têm um efeito de elevação do humor eufo rizante esse efeito é a base para o uso abusivo disseminado desse grupo de fármacos ver Capítulo 32 As anfetaminas também têm ação de vigília postergadora do sono que se ma nifesta por melhoria da atenção em tarefas repetitivas e por aceleração e dessincronização do eletrencefalograma Uma aplicação terapêutica desse efeito é no tratamento da narcolep sia A modafinila um novo substituto da anfetamina é apro vada para uso na narcolepsia e alegase que tem menos des vantagens mudanças de humor excessivas insônia e potencial de uso abusivo do que a anfetamina nessa condição O efeito supressor de apetite desses agentes é facilmente demonstrado em animais utilizados em experimentos Em seres humanos obesos pode ser observada uma resposta inicial encorajado ra mas não há evidências de que a melhora em longo prazo do controle do peso seja obtida apenas com anfetaminas em especial quando administradas por um período relativamen te curto Uma aplicação final dos simpatomiméticos ativos no SNC é no transtorno do déficit de atenção e hiperatividade TDAH uma síndrome comportamental consistindo em du ração curta da atenção comportamento físico hipercinético e problemas de aprendizado Alguns pacientes com essa síndro me respondem bem a doses baixas de metilfenidato e agentes correlatos Fórmulas de liberação prolongada de metilfenidato simplificam os esquemas de dosagem e aumentam a adesão à terapia principalmente em crianças em idade escolar Prepara dos de liberação lenta ou contínua dos α2agonistas clonidina e guanfacina também são efetivos em crianças com TDAH O inibidor da recaptação de norepinefrina atomoxetina tam bém é usado em TDAH Ensaios clínicos sugerem que a mo dafinila também pode ser útil no TDAH mas como seu perfil de segurança em crianças ainda não foi definido não recebeu aprovação da FDA para essa indicação Aplicação da farmacologia básica a um problema clínico A síndrome de Horner é uma condição geralmente unilateral que resulta da interrupção dos nervos simpáticos para a face Os efeitos compreendem vasodilatação ptose miose e perda de sudorese no lado afetado A síndrome pode ser causada por uma lesão préganglionar ou pósganglionar como um tumor O conhecimento da localização da lesão ajuda a determinar a terapia mais adequada Uma lesão localizada em um nervo causa degeneração da porção distal daquela fibra e perda do conteúdo de transmisso res da terminação nervosa degenerada sem afetar neurônios inervados pela fibra Portanto uma lesão préganglionar deixa o neurônio adrenérgico pósganglionar intacto ao passo que uma lesão pósganglionar resulta em degeneração das termi nações nervosas adrenérgicas e perda das catecolaminas ar mazenadas nelas Como os simpatomiméticos de ação indireta requerem estoques normais de catecolaminas esses fármacos podem ser utilizados para testar a presença de terminações ner vosas adrenérgicas normais A íris por ser facilmente visível e responsiva a simpatomiméticos tópicos é um tecido de ensaio conveniente no paciente Se a lesão da síndrome de Horner for pósganglionar sim patomiméticos de ação indireta p ex cocaína hidroxianfeta mina não dilatarão a pupila anormalmente constrita porque as catecolaminas já foram perdidas nas terminações nervosas na íris Em contrapartida a pupila se dilata em resposta à fenilefri na que age diretamente sobre os receptores α na musculatura lisa da íris Um paciente com lesão préganglionar por outro lado mostra uma resposta normal a ambos os fármacos visto que as fibras pósganglionares e seus estoques de catecolamina permanecem intactos nessa situação 150 seÇÃo ii Fármacos autonômicos usos terapêuticos adicionais Embora o uso primário do α2agonista clonidina seja no trata mento da hipertensão ver Capítulo 11 tem se verificado que o fármaco possui eficácia no tratamento da diarreia em diabéticos com neuropatia autonômica talvez por causa de sua capacidade de aumentar a absorção de sal e água do intestino Além disso a clonidina tem eficácia na diminuição da ânsia por narcóticos e álcool durante abstinência e facilita a abstinência de cigarros A clonidina também é usada para diminuir as ondas de calor da menopausa e está sendo experimentada para reduzir a instabi lidade hemodinâmica durante anestesia geral A dexmedetomi dina é um α2agonista usado para sedação em circunstâncias de cuidados intensivos e durante anestesia ver Capítulo 25 Ela embota a resposta simpática à cirurgia o que é benéfico em algu mas situações diminui a necessidade de opioides para controle da dor e não deprime a ventilação A clonidina também é utiliza da às vezes como medicação préanestésica A tizanidina é um α2agonista usado como relaxante muscular ver Capítulo 27 resuMo Fármacos simpatomiméticos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações α1AGoNisTAs Midodrina Ativa a fosfolipase C resultando em aumento do cálcio intracelular e vasoconstrição Contração dos músculos lisos vasculares aumentando a pressão arterial PA Hipotensão ortostática Oral profármaco convertido em fármaco ativo com pico de efeito em 1 h Toxicidade hipertensão supina piloereção arrepios e retenção urinária Fenilefrina pode ser usada IV para manutenção da PA em curto prazo na hipotensão aguda e intranasal para produzir vasoconstrição local como um descongestionante α2AGoNisTAs Clonidina Inibe a adenililciclase e interage com outras vias intracelulares A vasoconstrição é mascarada por efeito simpatolítico central que abaixa a PA Hipertensão Oral transdérmica pico de efeito 13 h t12 do fármaco oral 12 h produz boca seca e sedação αmetildopa guanfacina e guanabenzo também usados como simpatolíticos centrais Dexmedetomidina efeitos sedativos proeminentes e usada em anestesia Tizanidina utilizada como relaxante muscular Apraclonidina e brimonidina uso tópico no glaucoma para reduzir a pressão intraocular β1AGoNisTAs Dobutamina1 Ativa a adenililciclase aumentando a contratilidade do miocárdio Efeito inotrópico positivo Choque cardiogênico insuficiência cardíaca aguda IV requer titulação da dose para efeito desejado β2AGoNisTAs Salbutamol Ativa a adenililciclase Dilatação dos músculos lisos brônquicos Asma Inalação duração de 4 a 6 horas Toxicidade tremores taquicardia Ver outros β2agonistas no Capítulo 20 β3 AGoNisTAs Mirabegron Ativa a adenililciclase Reduz o tônus da bexiga Urgência urinária Oral duração 50 h Toxicidade possível hipertensão AGoNisTAs DA DoPAMiNA D1agonistas Fenoldopam Ativa a adenililciclase Relaxamento dos músculos lisos vasculares Hipertensão Requer titulação da dose para efeito desejado D2agonistas Bromocriptina Inibe a adenililciclase e interage com outras vias intracelulares Mimetiza ações da dopamina no SNC Doença de Parkinson prolactinemia Oral Toxicidade náuseas cefaleia hipotensão ortostática Ver outros D2agonistas nos Capítulos 28 e 37 1A dobutamina tem outras ações além do efeito β1agonista Ver o texto para detalhes CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 151 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Anfetamina mistura racêmica 1111 misturas de sulfato de anfetamina aspartato de anfetamina sulfato de dextroanfetamina e sacarato de dextroanfetamina Apraclonidina Armodafinila Brimonidina Dexmedetomidina Dexmetilfenidato Dextroanfetamina Dobutamina Dopamina Droxidopa Efedrina Epinefrina Fenilefrina Fenoldopam Hidroxianfetamina Isoproterenol Metanfetamina Metaraminol Metilfenidato Midodrina Mirabegron Modafinila Nafazolina Norepinefrina Olodaterol Oximetazolina Pseudoefedrina Tetrahidrozolina Tizanidina Xilometazolina α2agonistas usados em hipertensão estão listados no Capítulo 11 β2agonistas usados na asma estão listados no Capítulo 20 Os inibidores de transportador de norepinefrina estão listados no Capítulo 30 reFerÊNCiAs Callaway CW Epinephrine for cardiac arrest Curr Opin Cardiol 20132836 Cotecchia S The α1adrenergic receptors Diversity of signaling networks and regulation J Recept Signal Transduct Res 201030410 De Backer D et al Comparison of dopamine and norepinephrine in the treat ment of shock New Engl J Med 2010362779 DeWire SM Violin JD Biased ligands for better cardiovascular drugs Dissec ting Gproteincoupled receptor pharmacology Circ Res 2011109205 Gurevich EV et al Gproteincoupled receptor kinases More than just kinases and not only for GPCRs Pharmacol Ther 201213340 Hawrylyshyn KA et al Update on human alpha1adrenoceptor subtype signa ling and genomic organization Trends Pharmacol Sci 200425449 Hollenberg SM Vasoactive drugs in circulatory shock Am J Respir Crit Care Med 2011183847 Holmes A Lachowicz JE Sibley DR Phenotypic analysis of dopamine recep tor knockout mice Recent insights into the functional specificity of dopa mine receptor subtypes Neuropharmacology 2004471117 Insel PA β2Adrenergic receptor polymorphisms and signaling Do variants influence the memory of receptor activation Sci Signal 20114pe37 Johnson JA Liggett SB Cardiovascular pharmacogenomics of adrenergic re ceptor signaling Clinical implications and future directions Clin Phar macol Ther 201189366 Johnson M Molecular mechanisms of β2adrenergic receptor function res ponse and regulation J Allergy Clin Immunol 200611718 Lefkowitz RJ Shenoy SK Transduction of receptor signals by betaarrestins Science 2005308512 Minzenberg MJ Carter CS Modafinil A review of neurochemical actions and effects on cognition Neuropsychopharmacol 2008331477 Philipp M Hein L Adrenergic receptor knockout mice Distinct functions of 9 receptor subtypes Pharmacol Ther 200410165 Sandilands AJ OShaughnessy KM The functional significance of genetic va riation within the betaadrenoceptor Br J Clin Pharmacol 200560235 Simons FE Anaphylaxis J Allergy Clin Immunol 2008121S402 Whalen EJ Rajagopal S Lefkowitz RJ Therapeutic potential of βarrestin and G proteinbiased agonists Trends Mol Med 201117126 resPosTA Do esTuDo De CAso O quadro clínico é de insuficiência autonômica O melhor indicador disso é a queda profunda da pressão sanguínea or tostática sem aumento compensador adequado da frequên cia cardíaca A insuficiência autonômica pura é um distúrbio neurodegenerativo que afeta de forma seletiva fibras autonô micas periféricas A pressão sanguínea dos pacientes depende muito de quanto tônus simpático residual eles têm daí a pio ra sintomática da hipotensão ortostática que ocorreu quando esse paciente recebeu o bloqueador α tansulosina De modo inverso esses pacientes são hipersensíveis aos efeitos presso res de αagonistas e outros simpatomiméticos Por exemplo o αagonista midodrina pode aumentar a pressão arterial sig nificativamente em doses com nenhum efeito em indivíduos normais e ser usado para tratar sua hipotensão ortostática Deve ser observada cautela no uso de fármacos simpatomi méticos inclusive agentes de venda livre e simpatolíticos C A P Í T U L O 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores David Robertson MD e Italo Biaggioni MD ESTUDO DE CASO Uma mulher de 46 anos consulta seu médico por causa de palpitações e cefaleia Ela gozava de boa saúde até um ano atrás quando começaram crises de batimentos rápidos do coração As crises tornaramse mais intensas e passaram a ser acompanhadas de cefaleia pulsátil e sudorese profusa O exame físico revelou pressão arterial de 15090 mmHg e frequência cardíaca de 88 bpm Durante um episódio súbito e típico com uma elevação da pressão para 210120 mmHg frequência cardíaca de 122 bpm sudorese profusa e palidez facial Essa reação foi acompanhada de cefaleia intensa Qual a provável causa desses episódios O que causou a elevação tão acentuada da pressão sanguínea e frequência cardíaca durante o exame Que tratamentos poderiam ajudar essa paciente CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 153 Como discutido nos Capítulos 1 e 2 a duração de ação de um antagonista reversível depende muito da meiavida do fár maco no corpo e da velocidade com que ele se dissocia de seu receptor Quanto mais curta a meiavida do fármaco no corpo menos tempo leva para os seus efeitos se dissiparem Em con traste os efeitos de um antagonista irreversível podem persistir muito tempo depois de o fármaco haver sido depurado do plas ma No caso da fenoxibenzamina a restauração da capacidade de resposta do tecido depois de um bloqueio extenso de recep tor α depende da síntese de novos receptores o que pode levar vários dias A velocidade de retorno da capacidade de respon sividade ao adrenoceptor α1 pode ser de particular importância em pacientes que sofrem um evento cardiovascular súbito ou que se tornam candidatos a cirurgia de urgência efeitos farmacológicos A efeitos cardiovasculares Como o tônus arteriolar e o venoso são determinados em grande parte por receptores α em músculos lisos vasculares os fármacos antagonistas de receptores α causam uma baixa da resistência vascular periférica e da pressão sanguínea Figu ra 103 Esses fármacos podem impedir os efeitos pressores de doses usuais de αagonistas na verdade no caso de ago nistas com ambos os efeitos α e β2 p ex epinefrina o an tagonismo seletivo quanto ao receptor α pode converter uma resposta pressora em depressora Figura 103 Essa mudança de resposta é chamada de reversão da epinefrina ela ilus tra como a ativação de receptores α e β na vasculatura pode provocar respostas opostas Os antagonistas dos receptores α com frequência causam hipotensão ortostática e taquicardia reflexa os bloqueadores não seletivos α1 α2 Tabela 101 geralmente causam taquicardia significativa se a pressão san guínea for reduzida abaixo do normal A hipotensão ortostá tica devese a antagonismo da estimulação de receptores α1 do sistema nervoso simpático nos músculos lisos vasculares a contração de veias é um componente importante da capaci dade normal de se manter a pressão sanguínea na posição de pé pois diminui o acúmulo venoso na periferia A constrição de arteríolas nas pernas também contribui para a resposta or tostática normal A taquicardia pode ser mais acentuada com agentes que bloqueiam receptores α2 présinápticos no cora ção já que o aumento da liberação de norepinefrina estimula rá adicionalmente os receptores β no coração B outros efeitos O bloqueio de receptores α em outros tecidos provoca miose pupilas pequenas e congestão nasal Receptores α1 estão ex pressos na base da bexiga e na próstata e seu bloqueio diminui a resistência ao fluxo de urina Os αbloqueadores por conse guinte são utilizados terapeuticamente no tratamento de reten ção urinária por HPB ver adiante Agentes individuais podem ter outros efeitos importantes além do antagonismo a receptor α ver adiante N C N N H Fentolamina O CH CI Fenoxibenzamina Intermediário ativo etileneimônio NH2 N N C O O Prazosina H3C CH2 CH2 CH3 CH2 CH3O CH3O N N CH2 CH2 CI N R2 R1 CH2 N CH2 HO O CH3 CH2 O CH2 CH2 NH CH CH3 CH2 SO2NH2 CH3 O Tansulosina FiGurA 101 Estrutura de vários fármacos bloqueadores de αreceptores 154 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Antagonista irreversível Antagonista competitivo 0 50 100 100 50 0 24 20 160 12 10 80 Percentual de tensão máxima Percentual de tensão máxima Norepinefrina µmolL Norepinefrina µmolL Controle 20 µmolL 10 µmolL Controle 04 µmolL 08 µmolL FiGurA 102 Curvas de resposta à dose de norepinefrina na presença de dois fármacos bloqueadores de adrenoceptores α diferentes A tensão produzida em tiras isoladas de baço de gato um tecido rico em receptores α foi mensurada em resposta a doses graduadas de nor epinefrina À esquerda tolazolina um bloqueador reversível desviou a curva para a direita sem diminuir a resposta máxima quando presente em concentrações de 10 e 20 µmolL À direita dibenamina um análogo da fenoxibenzamina e irreversível em sua ação reduziu a resposta máxima atingível em ambas as concentrações testadas Adaptada com permissão de Bickerton RK The response of isolated strips of cat spleen to sympathomi metic drugs and their antagonists J Pharmacol Exp Ther 196314299 PA FC PA FC PA FC 13585 160 13590 180 12585 190 Fentolamina Epinefrina antes da fentolamina Epinefrina depois da fentolamina 12850 200 190124 16082 175110 210 10035 210 FiGurA 103 Alto efeitos da fentolamina um fármaco bloqueador de receptores α sobre a pressão arterial em um cão anestesiado A re versão da epinefrina é demonstrada por traçados mostrando a resposta à epinefrina antes no meio e depois embaixo da fentolamina Todos os fármacos foram administrados por via intravenosa PA pressão arterial FC frequência cardíaca CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 155 Agentes esPecíficos A fenoxibenzamina ligase de modo covalente a receptores α causando bloqueio irreversível de longa duração 14 a 48 horas ou mais É um tanto seletiva quanto a receptores α1 porém menos do que a prazosina Tabela 101 O fármaco também inibe a recaptação da norepinefrina liberada das terminações nervosas adrenérgicas présinápticas A fenoxibenzamina blo queia receptores de histamina H1 acetilcolina e serotonina assim como receptores α ver Capítulo 16 As ações farmacológicas da fenoxibenzamina estão rela cionadas primariamente ao antagonismo de eventos media dos por receptores α O efeito mais significativo é a atenuação da vasoconstrição induzida por catecolamina A fenoxibenza mina causa pouca queda da pressão sanguínea em indivíduos normais em decúbito dorsal porém reduz a pressão quando o tônus simpático está alto por exemplo como resultado da postura de pé ou por causa de redução da volemia O débito cardíaco pode estar aumentado por causa de efeitos reflexos e em função de algum bloqueio de receptores α2 em nervos simpáticos cardíacos A fenoxibenzamina é absorvida após administração oral em bora a biodisponibilidade seja baixa suas outras propriedades farmacocinéticas não são bem conhecidas O fármaco geralmen te é administrado por via oral começando com doses de 10 mg dia e aumentando a dosagem progressivamente até que se obte nha o efeito desejado Uma dose menor do que 100 mgdia em geral é suficiente para se obter bloqueio adequado de receptores α A fenoxibenzamina é usada sobretudo no tratamento do feo cromocitoma ver adiante A maioria dos efeitos colaterais da fenoxibenzamina deriva de sua ação bloqueadora de receptores α os mais importantes são hipotensão ortostática e taquicardia Congestão nasal e ini bição da ejaculação também ocorrem Como a fenoxibenzami na penetra o SNC ela pode causar efeitos menos específicos inclusive fadiga sedação e náusea Sendo um agente alquilante a fenoxibenzamina pode ter outros efeitos colaterais ainda não caracterizados A fentolamina é um antagonista competitivo potente em receptores α1 e α2 Tabela 101 A fentolamina reduz a resis tência periférica por meio do bloqueio de receptores α1 e possi velmente α2 sobre a musculatura lisa vascular Sua estimulação cardíaca devese ao antagonismo a receptores α2 présinápticos levando a aumento da liberação de norepinefrina dos nervos simpáticos e ativação simpática a partir de mecanismos baror reflexos A fentolamina também tem efeitos inibidores menores nos receptores de serotonina e efeitos agonistas nos receptores muscarínicos e histamínicos H1 e H2 Os principais efeitos cola terais da fentolamina estão relacionados com a estimulação car díaca que pode causar taquicardia intensa arritmias e isquemia miocárdica A fentolamina tem sido usada no tratamento do fe ocromocitoma Além disso é usada algumas vezes para reverter a anestesia local em sítios de tecidos moles os anestésicos locais com frequência são administrados com vasoconstritores que tornam mais lenta sua remoção A fentolamina local permite a reversão no fim do procedimento Formulações orais e intrave nosas de fentolamina infelizmente não estão mais disponíveis nos Estados Unidos A prazosina é uma piperazinil quinazolina competitiva efetiva no tratamento da hipertensão ver Capítulo 11 É al tamente seletiva quanto a receptores α1 e em geral 1000 ve zes menos potente em receptores α2 Isso explica de forma parcial a ausência relativa de taquicardia vista com a prazo sina em comparação com a fentolamina e fenoxibenzamina A prazosina relaxa o músculo liso vascular arterial e o venoso bem como a musculatura lisa na próstata devido a bloqueio de receptores α1 A prazosina é muito metabolizada em se res humanos em função de degradação metabólica pelo fíga do apenas cerca de 50 do fármaco está disponível após a administração oral A meiavida normalmente é de cerca de 3 horas A terazosina é outro antagonista reversível α1seletivo efetivo na hipertensão ver Capítulo 11 também é aprovada para uso em homens com sintomas urinários por hiperplasia prostática benigna HPB A terazosina tem biodisponibili dade alta mas é metabolizada no fígado e apenas uma pe quena fração do fármaco inalterado é excretada na urina A meiavida da terazosina é de 9 a 12 horas A doxazosina é eficaz no tratamento de hipertensão e HPB Difere da prazosina e da terazosina por ter uma meiavida mais longa de cerca de 22 horas Possui biodisponibilidade mode rada e é bastante metabolizada e pouco do fármacomãe é ex cretado na urina ou nas fezes A doxazosina tem metabólitos ativos embora a contribuição deles aos efeitos do fármaco pro vavelmente seja pequena A tansulosina é um antagonista competitivo α1 com uma estrutura bastante diferente daquela da maioria dos outros blo queadores de receptores α1 Ela tem biodisponibilidade alta e uma meiavida de 9 a 15 horas É muito metabolizada no fí gado A tansulosina tem afinidade mais alta com receptores α1A e α1D do que com o subtipo α1B Evidências sugerem que a tansulosina apresenta uma potência relativamente maior em inibir a contração da musculatura lisa da próstata versus a mus culatura lisa vascular em comparação com outros antagonistas α1seletivos A eficácia do fármaco na HPB sugere que o subtipo α1A pode ser o subtipo mais importante mediando a contração da musculatura lisa da próstata Além disso em comparação com outros antagonistas a tansulosina tem menos efeito sobre a pressão sanguínea de pacientes em pé Não obstante devese TABeLA 101 seletividade relativa de antagonistas para adrenoceptores Fármacos Afinidade do receptor αantagonistas Prazosina terazosina doxazosina α1 α2 Fenoxibenzamina α1 α2 Fentolamina α1 α2 Ioimbina tolazolina α2 α1 Antagonistas mistos Labetalol carvedilol β1 β2 α1 α2 βantagonistas Metoprolol acebutolol alprenolol atenolol betaxolol celiprolol esmolol nebivolol β1 β2 Propranolol carteolol nadolol pembutolol pindolol timolol β1 β2 Butoxamina β2 β1 FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES α Feocromocitoma O feocromocitoma é um tumor da médula suprarrenal ou de células ganglionares simpáticas O tumor secreta catecolaminas em especial norepinefrina e epinefrina A paciente do caso no começo deste capítulo tinha um feocromocitoma na suprarrenal esquerda que foi identificado por exame de imagem Além disso a paciente apresentava elevação plasmática de norepinefrina epinefrina e seus metabólitos normetanefrina e metanefrina CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 157 usados antes do estabelecimento efetivo do bloqueio de recep tores α pois o bloqueio de receptores β sem oposição poderia teoricamente causar elevação da pressão sanguínea pela vaso constrição aumentada O feocromocitoma às vezes é tratado com metirosina αme tiltirosina o análogo αmetila da tirosina Esse agente é um ini bidor competitivo da tirosina hidroxilase a etapa limitadora de velocidade na síntese de dopamina norepinefrina e epinefrina ver Figura 65 A metirosina é especialmente útil em pacientes com feocromocitoma inoperável ou metastático Como ela tem acesso ao SNC a metirosina pode causar efeitos extrapirami dais devido aos níveis reduzidos de dopamina emergências hipertensivas Os fármacos antagonistas de adrenoceptores α têm aplicação limitada no manejo de emergências hipertensivas mas o labe talol tem sido usado nesse cenário ver Capítulo 11 Em teoria os antagonistas de adrenoceptores α são mais úteis quando a pressão arterial aumentada reflete o excesso das concentrações circulantes de αagonistas por exemplo no feocromocitoma na dose excessiva de fármacos simpatomiméticos ou na abs tinência de clonidina Entretanto geralmente se preferem ou tros pois há necessidade de uma experiência considerável para o uso seguro de fármacos antagonistas de adrenoceptores α nessas situações Hipertensão crônica Os membros da família de antagonistas α1seletivos da prazo sina são fármacos eficazes no tratamento da hipertensão sis têmica leve a moderada ver Capítulo 11 Em geral são bem tolerados mas algumas vezes não são recomendados como em monoterapia para hipertensão porque outras classes de antihipertensivos são mais efetivas na prevenção da insufi ciência cardíaca Seu principal efeito colateral é a hipotensão ortostática que pode ser grave depois das primeiras poucas doses mas afora isso é incomum Alfaantagonistas não se letivos não são usados na hipertensão sistêmica primária A prazosina e fármacos correlatos também estão associados a tontura Alterações ortostáticas na pressão sanguínea devem ser verificadas de rotina em qualquer paciente tratado para hipertensão É interessante considerar que o uso de antagonistas de adre noceptores α como a prazosina está associado ou a nenhuma alteração dos lipídeos plasmáticos ou a concentrações aumen tadas de lipoproteínas de alta densidade HDL o que poderia ser uma alteração favorável O mecanismo desse efeito não é conhecido Doença vascular periférica Os fármacos bloqueadores de receptores α não parecem efeti vos no tratamento da doença oclusiva vascular periférica carac terizada por mudanças morfológicas que limitam o fluxo nos vasos Às vezes indivíduos com fenômeno de Raynaud e ou tras condições que envolvem vasospasmo excessivo reversível na circulação periférica realmente se beneficiam de prazosina ou fenoxibenzamina embora bloqueadores do canal de cálcio sejam preferíveis na maioria dos casos obstrução urinária A hiperplasia prostática benigna HPB é comum em homens idosos Vários tratamentos cirúrgicos são efetivos no alívio dos sintomas urinários da HPB entretanto a terapia medi camentosa é eficaz em muitos pacientes O mecanismo de ação na melhoria do fluxo urinário envolve reversão parcial da contração aumentada da musculatura lisa na próstata e na base da bexiga Tem sido sugerido que alguns antagonistas de receptores α1 possuem efeitos adicionais sobre células da próstata que ajudam a diminuir os sintomas A prazosina a doxazosina e a terazosina são eficazes em pa cientes com HPB Esses fármacos são particularmente úteis em pacientes também hipertensos Interesse considerável tem en focado qual subtipo de receptor α1 é mais importante para con tração da musculatura lisa na próstata antagonistas de receptor α1A subtiposeletivos como a tansulosina podem ter melhor efi cácia e segurança no tratamento dessa doença Como indicado antes muito embora a tansulosina tenha menos efeito redutor da pressão arterial ela deve ser usada com cautela em pacientes suscetíveis à hipotensão ortostática e não deve ser utilizada em pacientes fazendo cirurgia ocular Pressão arterial mmHg 100 80 60 40 80 40 0 20 0 120 140 160 180 200 220 240 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Semanas mgdia Supina De pé Fenoxibenzamina FiGurA 104 Efeitos da fenoxibenzamina sobre a pressão arterial em um paciente com feocromocitoma A administração do fármaco foi iniciada na quarta semana como mostrado pela barra sombreada Pressões supinas sistólica e diastólica são indicadas pelos círculos e as pressões em pé por triângulos e área chanfrada Observe que o fármaco αbloqueador reduziu consideravelmente a pressão arte rial A redução da hipotensão ortostática que era acentuada antes do tratamento é provavel que se deva à normalização da volemia uma variável que algumas vezes é bastante reduzida em pacientes com hipertensão de longa duração induzida por feocromocitoma Adapta da com permissão de Engelman E Sjoerdsma A Chronic medical therapy for pheo chromocytoma Ann Intern Med 196461229 Disfunção erétil A sildenafila e outros inibidores do GMPc fosfodiesterase são fármacos de escolha para disfunção erétil ver Capítulo 12 Outras abordagens recentes mas agora abandonadas incluem uma combinação de teofilina com um relaxante de músculo liso inespecífico papaverina quando injetados diretamente no pênis esses fármacos podem causar ereções em homens com disfunção sexual A administração em longo prazo pode resultar em fibrose A absorção sistêmica pode provocar hipotensão ortostática o priapismo pode requerer tratamento direto com um agonista de adrenoceptores α como a fenilefrina Terapias alternativas para disfunção erétil incluem prostaglandinas ver Capítulo 18 e apomorfina CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 159 A efeitos sobre o sistema cardiovascular Os fármacos βbloqueadores administrados de forma crônica abaixam a pressão arterial em pacientes com hipertensão ver Capítulo 11 Os mecanismos envolvidos não são totalmente compreendidos mas é provavel que incluam liberação de re nina e efeitos no SNC Esses fármacos em geral não causam hipotensão em indivíduos sadios com pressão arterial normal Os antagonistas de receptores β têm efeitos proeminentes sobre o coração Figura 106 e são muito valiosos no tratamento da angina ver Capítulo 12 e insuficiência cardíaca crônica ver Capítulo 13 e após infarto do miocárdio ver Capítulo 14 Os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos refletem o papel dos adrenoceptores na regulação dessas funções A lentificação da condução atrioventricular com um intervalo PR aumentado resulta do bloqueio adrenoceptor no nodo atrioventricular No sistema vascular o bloqueio de receptor β opõese à vasodilata ção mediada por β2 Isso pode levar à elevação da resistência pe riférica a partir de efeitos sem oposição mediados por receptor α como as descargas do sistema nervoso simpático em resposta à redução da pressão arterial devido à queda do débito cardíaco Fármacos não seletivos e β1bloqueadores antagonizam a libe ração de renina causada pelo sistema nervoso simpático No geral embora os efeitos agudos desses fármacos possam incluir uma elevação da resistência periférica a administração crônica provoca a queda da resistência periférica em pacientes com hipertensão B efeitos sobre o trato respiratório O bloqueio dos receptores β2 em músculos lisos brônquicos pode levar ao aumento da resistência nas vias respiratórias em particular nos pacientes com asma Os antagonistas de recepto res β1 como metoprolol e atenolol podem ter alguma vantagem sobre βantagonistas não seletivos quando se deseja bloqueio de receptores β1 no coração e não o de β2 Entretanto nenhum antagonista β1seletivo disponível é suficientemente específico para evitar por completo as interações com adrenoceptores β2 Propranolol O CH2 CH CH2 NH OH CHCH32 Metoprolol O CH2 CH CH2 NH OH CHCH32 CH2 CH2 O CH3 Timolol O CH2 CH CH2 NH OH N O N N S CCH33 Pindolol O CH2 CH CH2 NH OH CHCH32 N H Atenolol O CH2 CH CH2 NH OH CHCH32 CH2 C NH2 O Labetalol CH2 CH CH2 NH C NH2 O OH CH3 CH CH 2 HO Nebivolol OH H O F CH2 CH2 NH CH CH O F O FiGurA 105 Estruturas de alguns antagonistas de receptores β 160 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Em consequência esses fármacos devem ser evitados em pacien tes com asma Por outro lado alguns pacientes com doença pul monar obstrutiva crônica DPOC podem tolerar bloqueadores β1seletivos e os benefícios por exemplo em pacientes com car diopatia isquêmica concomitante podem superar os riscos C efeitos sobre o olho Os agentes βbloqueadores reduzem a pressão intraocular em especial no glaucoma O mecanismo geralmente relatado é a produção diminuída de humor aquoso Ver Farmacologia clínica e Quadro Tratamento do glaucoma TABeLA 102 Propriedades de vários fármacos bloqueadores de receptores β Fármacos seletividade Atividade agonista parcial Ação anestésica local solubilidade lipídica Meiavida de eliminação Biodisponibilidade aproximada Acebutolol β1 Sim Sim Baixa 34 h 50 Atenolol β1 Não Não Baixa 69 h 40 Betaxolol β1 Não Leve Baixa 1422 h 90 Bisoprolol β1 Não Não Baixa 912 h 80 Carteolol Nenhuma Sim Não Baixa 6 h 85 Carvedilol1 Nenhuma Não Não Moderada 710 h 2535 Celiprolol β1 Sim Não Baixa 45 h 70 Esmolol β1 Não Não Baixa 10 min 0 Labetalol1 Nenhuma Sim Sim Baixa 5 h 30 Metoprolol β1 Não Sim Moderada 34 h 50 Nadolol Nenhuma Não Não Baixa 1424 h 33 Nebivolol β1 2 Não Baixa 1130 h 1296 Pembutolol Nenhuma Sim Não Alta 5 h 90 Pindolol Nenhuma Sim Sim Moderada 34 h 90 Propranolol Nenhuma Não Sim Alta 356 h 303 Sotalol Nenhuma Não Não Baixa 12 h 90 Timolol Nenhuma Não Não Moderada 45 h 50 1Carvedilol e labetalol também causam bloqueio de adrenoceptor α1 2β3agonista 3Biodisponibilidade é dosedependente Fluxo aórtico Lmin Pressão arterial mmHg Força contrátil cardíaca Frequência cardíaca bpm 1 minuto Propranolol 05 mgkg 200 200 100 100 0 2 1 0 Epinefrina 1 µgkg Epinefrina 1 µgkg FiGurA 106 O efeito em um cão anestesiado da injeção de epinefrina antes e depois do propranolol Na presença de um agente bloqueador de receptores β a epinefrina não mais aumenta a força de contração mensurada por um medidor de tensão ligado à parede ventricular nem aumenta a frequência cardíaca A pressão arterial ainda é elevada pela epinefrina porque a vasoconstrição não é bloqueada Reproduzida com permissão de Shanks RG The pharmacology of β sympathetic blockade Am J Cardiol 196618312 Copyright Elsevier CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 161 D efeitos metabólicos e endócrinos Os antagonistas de receptor β como o propranolol inibem a estimulação da lipólise pelo sistema nervoso simpático Os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos são menos cla ros embora a glicogenólise no fígado humano seja pelo menos parcialmente inibida após bloqueio de receptor β2 O glucagon é o hormônio primário usado no combate à hipoglicemia não está claro quanto os βantagonistas dificultam a recuperação de hipoglicemia mas eles devem ser utilizados com cautela em pa cientes diabéticos dependentes de insulina Isso é de particular importância em pacientes diabéticos com reserva inadequada de glucagon e em pacientes pancreatectomizados pois as ca tecolaminas podem ser os fatores principais na estimulação da liberação de glicose do fígado em resposta à hipoglicemia Os fármacos seletivos de receptor β1 podem ser menos propensos a inibir a recuperação de hipoglicemia Os antagonistas de recep tores β são muito mais seguros naqueles pacientes com diabetes tipo 2 que não têm episódios hipoglicêmicos O uso crônico de antagonistas de adrenoceptores β foi associado a concentrações plasmáticas aumentadas de lipo proteínas de densidade muito baixa VLDL e concentrações diminuídas de colesterol HDL Ambas as alterações são poten cialmente desfavoráveis em termos de risco de doença cardio vascular Embora as concentrações de lipoproteína de baixa densidade LDL em geral não se modifiquem há um declínio variável na razão colesterolHDLcolesterolLDL que pode aumentar o risco de doença arterial coronariana Essas alte rações tendem a ocorrer com βbloqueadores seletivos e não seletivos embora sejam menos prováveis com βbloqueadores que possuem atividade simpatomimética intrínseca agonis tas parciais Os mecanismos pelos quais os antagonistas de receptores β causam essas mudanças não são compreendidos embora alterações na sensibilidade à ação da insulina possam contribuir e efeitos não relacionados com o bloqueio β A atividade βagonista parcial pode ter sido considerada dese jável para prevenir efeitos adversos como precipitação de asma ou bradicardia excessiva O pindolol e outros agonistas parciais estão apontados na Tabela 102 Entretanto esses fármacos po dem não ser tão efetivos quanto os antagonistas puros na pre venção secundária do infarto do miocárdio Ensaios clínicos de fármacos βagonistas parciais na hipertensão não têm confir mado benefício aumentado A ação anestésica local também conhecida como ação es tabilizadora de membrana é um efeito proeminente de vários βbloqueadores Tabela 102 Essa ação resulta de bloqueio anestésico local típico de canais de sódio ver Capítulo 26 e pode ser demonstrada experimentalmente em neurônios iso lados músculo cardíaco e membrana de músculo esquelético Contudo é improvável que esse efeito seja importante após administração sistêmica desses fármacos pois a concentração plasmática em geral obtida por essas vias é baixa demais para que os efeitos anestésicos fiquem evidentes Os βbloqueadores estabilizadores de membrana não são usados de forma tópica no olho porque a anestesia local da córnea eliminando seus reflexos protetores seria altamente indesejável O sotalol é um antagonista do receptor β não seletivo que carece de ação anes tésica local mas tem efeitos antiarrítmicos classe III acentuados refletindo o bloqueio do canal de potássio ver Capítulo 14 Tratamento do glaucoma O glaucoma é uma causa importante de cegueira e de gran de interesse farmacológico porque a forma crônica com fre quência responde à terapia medicamentosa A manifestação primária é a pressão intraocular aumentada inicialmente não associada a sintomas Sem tratamento a pressão intrao cular aumentada resulta em lesão da retina e do nervo ópti co com restrição de campos visuais e finalmente cegueira A pressão intraocular é mensurada com facilidade como par te do exame oftalmológico de rotina Dois tipos principais de glaucoma são reconhecidos o de ângulo aberto e o de ângulo fechado também chamado de ângulo estreito A forma de ângulo fechado está associada a uma câmara anterior rasa na qual a íris dilatada pode ocluir a via de drenagem exter na no ângulo entre a córnea e o corpo ciliar ver Figura 69 Essa forma está associada a aumentos de pressão agudos e dolorosos que devem ser controlados em regime de emer gência com fármacos ou prevenidos pela remoção cirúrgica de parte da íris iridectomia A forma de ângulo aberto do glaucoma consiste em uma condição crônica e o tratamen to é sobretudo farmacológico Como a pressão intraocular é uma função do equilíbrio entre influxo e drenagem de líqui do do globo ocular as estratégias para o tratamento do glau coma de ângulo aberto caem em duas classes redução da secreção de humor aquoso e aumento de seu efluxo Cinco grupos gerais de fármacos colinomiméticos αagonistas βbloqueadores análogos da prostaglandina F2α e diuréticos são úteis na redução da pressão intraocular e podem estar relacionados a essas estratégias como mostrado na Tabela 103 Dos cinco grupos de fármacos listados na Tabela 103 os análogos da prostaglandina e os βbloqueadores são os mais populares Essa popularidade resulta da conveniên cia dosagem uma ou duas vezes por dia e falta relativa de efeitos adversos exceto no caso de βbloqueadores em pacientes com asma ou marcapasso cardíaco ou doença das vias de condução Outras substâncias relatadas como redutores da pressão intraocular incluem a prostaglandina E2 e a maconha O uso de fármacos no glaucoma de ângulo fechado agudo limitase a colinomiméticos acetazolamida e agentes osmóticos precedendo a cirurgia O início de ação dos outros agentes é lento demais nessa situação Agentes esPecíficos Ver tAbelA 102 O propranolol é o protótipo do fármaco βbloqueador Con forme observado ele tem biodisponibilidade baixa e dependen te de dose Uma forma de propranolol de longa duração está disponível a absorção prolongada do fármaco pode ocorrer ao longo de um período de 24 horas O fármaco tem efeitos irrisó rios em receptores α e muscarínicos entretanto pode bloquear alguns receptores de serotonina no cérebro embora o significa do clínico seja obscuro O propranolol não tem ação agonista parcial detectável em receptores β Metoprolol atenolol e vários outros fármacos Tabela 102 são membros do grupo β1seletivo Esses agentes podem ser mais seguros em pacientes que experimentam constrição brônquica em resposta ao propranolol Como sua seletividade β1 é um 162 seÇÃo ii Fármacos autonômicos pouco modesta devem ser usados com muito cuidado se for o caso em pacientes com história de asma Entretanto em pa cientes selecionados com DPOC os benefícios podem exceder os riscos como em casos de infarto do miocárdio Os antago nistas β1seletivos podem ser preferíveis em pacientes com dia betes ou doença vascular periférica quando necessária a terapia com um βbloqueador pois os receptores β2 provavelmente são importantes no fígado recuperação de hipoglicemia e nos va sos sanguíneos vasodilatação O nebivolol é o bloqueador de receptor adrenérgico β1 mais seletivo embora alguns de seus metabólitos não tenham esse nível de especificidade O nebivolol tem a qualidade adicional de provocar vasodilatação Isso se deve a uma ação do fármaco sobre a produção endotelial de óxido nítrico O nebivolol pode aumentar a sensibilidade à insulina e não afeta adversamente o perfil lipídico Agentes desse tipo são designados algumas ve zes como fármacos βbloqueadores de terceira geração porque ativam a sintase do óxido nítrico Em pacientes com síndrome metabólica para uma redução equivalente de pressão arterial e frequência cardíaca o metoprolol mas não o nebivolol di minui a sensibilidade à insulina e aumenta o estresse oxidante O timolol é um agente não seletivo sem atividade anestési ca local Possui efeitos hipotensivos oculares excelentes quando administrado topicamente no olho O nadolol é digno de men ção por sua duração de ação muito longa seu espectro de ação assemelhase ao do timolol O levobunolol não seletivo e o be taxolol β1seletivo também são usados para aplicação tópica no glaucoma o último fármaco pode ter menor probabilidade de in duzir constrição brônquica do que os antagonistas não seletivos O carteolol é um antagonista de receptor β não seletivo Pindolol acebutolol carteolol bopindolol oxprenolol celiprolol e pembutolol são de interesse porque têm ativi dade βagonista parcial São efetivos nas principais aplicações cardiovasculares do grupo βbloqueador hipertensão e angina Embora esses agonistas parciais tenham menor probabilidade de causar bradicardia e anormalidades dos lipídeos plasmáticos do que os antagonistas a importância clínica geral da atividade simpatomimética intrínseca permanece incerta O pindolol tal vez como resultado de ações sobre a sinalização de serotonina pode potenciar a ação de medicamentos antidepressivos tradi cionais O acebutolol também é um antagonista β1seletivo O celiprolol é um antagonista β1seletivo com uma capacida de modesta de ativar receptores β2 Há evidências limitadas su gestivas de que o celiprolol pode ter menos efeito colateral bron coconstritor na asma e até mesmo promover a broncodilatação O labetalol é um antagonista adrenoceptor reversível dispo nível como uma mistura racêmica de dois pares de isômeros qui rais a molécula tem dois centros de assimetria Os isômeros SS e RS são quase inativos o isômero SR é um αbloqueador po tente e o isômero RR é um βbloqueador potente A afinidade do labetalol por receptores α é menor do que a da fentolamina mas o labetalol é α1seletivo Sua potência como βbloqueador é um pouco mais baixa do que a do propranolol A hipotensão in duzida pelo labetalol é acompanhada por menos taquicardia do que ocorre com a fentolamina e αbloqueadores similares Carvedilol medroxalol e bucindolol são antagonistas não seletivos de βreceptores com alguma capacidade de blo quear receptores α1adrenérgicos O carvedilol antagoniza as ações de catecolaminas com mais potência em receptores β do que em receptores α Este fármaco tem uma meiavida de 68 horas É metabolizado no fígado e observase metabolismo es tereosseletivo de seus dois isômeros Como o metabolismo do Rcarvedilol é influenciado por polimorfismos na atividade de CYP2D6 e por fármacos que inibem a atividade dessa enzi ma como quinidina e fluoxetina ver Capítulo 4 podem ocor rer interações medicamentosas O carvedilol também parece Não disponível nos Estados Unidos TABeLA 103 Fármacos usados no glaucoma de ângulo aberto Fármacos Mecanismo Métodos de administração Colinomiméticos Pilocarpina carbacol fisostigmina ecotiofato demecário Contração do músculo ciliar abertura da trama trabecular drenagem aumentada Colírio ou gel tópico inserção de película plástica de liberação lenta αagonistas Não seletivos Drenagem aumentada Colírio Epinefrina dipivefrina α2seletivos Secreção aquosa diminuída Apraclonidina Tópico somente póslaser Brimonidina Tópico βbloqueadores Timolol betaxolol carteolol levobunolol metipranolol Secreção aquosa do epitélio ciliar diminuída Colírio inibidores da anidrase carbônica Dorzolamida brinzolamida Secreção aquosa diminuída devido à falta de HCO3 Tópico Acetazolamida diclorfenamida metazolamida Oral Prostaglandinas Latanoprosta bimatoprosta travoprosta unoprostona Drenagem aumentada Tópico FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECETORES β Hipertensão Os fármacos bloqueadores de adrenoceptores β têm sido comprovados efetivos e bem tolerados na hipertensão Embora muitos pacientes hipertensos respondam a um βbloqueador usado isoladamente o fármaco com frequência é utilizado como um diluítíco ou como um vasodilatador Apesar da meiavida curta cerca de 1 a 2 vezes por dia de um fármaco terapêutico adicional o labetalol um agonista competitivo e α é efetivo na hipertensão embora sua função final ainda não esteja definida 164 seÇÃo ii Fármacos autonômicos um infarto do miocárdio Nessa situação as contraindicações relativas incluem bradicardia hipotensão insuficiência ventri cular esquerda moderada ou grave choque bloqueio cardíaco e doença ativa das vias respiratórias Foi sugerido que certos polimorfismos em genes de adrenoceptor β2 influenciariam a sobrevivência entre pacientes que utilizam antagonistas após síndromes coronarianas agudas Arritmias cardíacas Os βantagonistas com frequência são efetivos no tratamen to de arritmias tanto supraventriculares quanto ventriculares ver Capítulo 14 Foi sugerido que a melhoria da sobrevida subsequente ao infarto do miocárdio em pacientes que usam βantagonistas Figura 108 devese à supressão das arritmias mas isso ainda não foi comprovado Ao aumentar o período refratário do nodo atrioventricular os βantagonistas tornam mais lentas as velocidades de resposta ventricular no flutter e na fibrilação atrial Esses fármacos também reduzem batimen tos ventriculares ectópicos sobretudo se a atividade ectópica foi precipitada por catecolaminas O esmolol é particularmente útil contra arritmias agudas perioperatórias porque tem uma duração de ação curta e pode ser administrado por via paren teral O sotalol tem efeitos antiarrítmicos envolvendo bloqueio de canal iônico em adição a sua ação de βbloqueador o que se aborda no Capítulo 14 insuficiência cardíaca Ensaios clínicos têm demonstrado que pelo menos três βanta gonistas metoprolol bisoprolol e carvedilol são efetivos na redução da mortalidade em pacientes selecionados com insufi ciência cardíaca crônica Embora a administração desses agen tes possa piorar a insuficiência cardíaca congestiva aguda o uso cuidadoso de longa duração com incrementos graduais de do ses em pacientes que os toleram pode prolongar a vida Embora os mecanismos sejam incertos parecem ter efeitos benéficos no remodelamento do miocárdio e na diminuição do risco de morte súbita ver Capítulo 13 outros distúrbios cardiovasculares Foi constatado que os antagonistas de receptores β aumentam o volume sistólico em alguns pacientes com miocardiopatia obs trutiva Pensase que esse efeito benéfico resulta da lentificação da ejeção ventricular e da resistência diminuída ao débito Os βantagonistas são úteis no aneurisma dissecante da aorta para diminuir a frequência do desenvolvimento da pressão sistólica Tem sido alegado que os βantagonistas previnem desfechos cardiovasculares adversos resultantes de cirurgia não cardíaca mas isso é controverso Glaucoma Ver Quadro Tratamento do glaucoma Verificouse por aca so que a administração sistêmica de fármacos βbloqueadores para outras indicações reduzia a pressão intraocular em pa cientes com glaucoma Depois constatouse que a administra ção tópica também reduz a pressão intraocular O mecanismo parece envolver redução da produção de humor aquoso pelo corpo ciliar que é ativado fisiologicamente por monofosfato de adenosina cíclico AMPc O timolol e βantagonistas cor relatos são adequados para uso local no olho porque não têm propriedades anestésicas locais Os βantagonistas parecem ter uma eficácia comparável à da epinefrina ou pilocarpina no glaucoma de ângulo aberto e são mais bem tolerados pela maioria dos pacientes Conquanto a dose máxima diária apli cada localmente 1 mg seja pequena em comparação com as doses sistêmicas utilizadas no tratamento de hipertensão ou an gina 10 a 60 mg timolol suficiente pode ser absorvido do olho para causar efeitos adversos graves no coração e nas vias aéreas em indivíduos suscetíveis O timolol tópico pode interagir com o verapamil administrado por via oral e aumentar o risco de bloqueio cardíaco Betaxolol carteolol levobunolol e metipranolol também são aprovados para o tratamento de glaucoma O betaxolol tem a vantagem potencial de ser β1seletivo ainda não se determi nou o quanto essa vantagem potencial pode diminuir efeitos adversos sistêmicos O fármaco aparentemente tem causado a piora de sintomas pulmonares em alguns pacientes Hipertireoidismo A ação excessiva de catecolaminas é um aspecto importante da fisiopatologia do hipertireoidismo principalmente em relação ao coração ver Capítulo 38 Os βantagonistas são benéficos nessa condição Os efeitos presumivelmente relacionamse com o bloqueio de adrenoceptores e talvez em parte com a ini bição da conversão periférica de tiroxina em triiodotironina A última ação pode variar de um βantagonista para outro O propranolol tem sido bastante usado em pacientes com tem pestade tireoidiana hipertireoidismo grave é utilizado com cautela em pacientes com essa condição para controlar a taqui cardia supraventricular que com frequência precipita insufi ciência cardíaca Doenças neurológicas O propranolol reduz a frequência e intensidade da enxaqueca Entre outros antagonistas de receptores β com eficácia preven tiva estão incluídos o metoprolol e provavelmente também atenolol timolol e nadolol O mecanismo não é conhecido Como a atividade simpática pode aumentar o tremor do mús culo esquelético não surpreende que se tenha verificado que Placebo Timolol p 00028 Tempo meses 0 12 24 36 48 60 72 000 005 010 015 020 025 030 Taxa de mortalidade cumulativa FiGurA 108 Efeitos de terapia com βbloqueador sobre as taxas de mortalidade por todas as causas no quadro de expectativa de vida durante 6 anos em 1884 pacientes sobreviventes de infarto do miocár dio Os pacientes foram alocados de modo randômico ao tratamento com pla cebo linha vermelha tracejada ou timolol linha azul sólida Reproduzida com permissão de Pedersen TR Sixyear followup of the Norwe gian multicenter study on timolol after acute myocardial infarction N Engl J Med 19853131055 Copyright 1985 Massachusetts Medical Society CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 165 os βantagonistas reduzem certos tremores ver Capítulo 28 As manifestações somáticas de ansiedade podem responder drasticamente a doses baixas de propranolol sobretudo quan do tomadas de modo profilático Por exemplo foi encontrado benefício em músicos com ansiedade de performance medo de palco O propranolol pode contribuir para o tratamento sintomático da abstinência de álcool em alguns pacientes Miscelânea Tem sido verificado que os antagonistas de receptores β dimi nuem a pressão da veia porta em pacientes com cirrose Há evi dências de que tanto o propranolol como o nadolol diminuem a incidência do primeiro episódio de sangramento por varizes esofágicas e a taxa de mortalidade associada a hemorragia em pacientes com cirrose O nadolol em combinação com mono nitrato de isossorbida parece mais eficaz do que a esclerotera pia na prevenção da recorrência de hemorragia em pacientes que sangraram previamente por varizes esofágicas A ligação de veias varicosas em combinação com um βantagonista pode ser mais eficaz Na era atual de novos usos em fármacos estabelecidos que são bem tolerados benefícios inesperados podem surgir He mangiomas infantis são os tumores vasculares mais comuns em crianças que podem desfigurar ou prejudicar funções vi tais Verificouse que o propanolol a 2 mgkgdia reduz volume cor e elevação do hemangioma infantil em lactentes com menos de 6 meses e crianças até 5 anos talvez substituindo fármacos mais tóxicos como glicocorticoides sistêmicos vincristina e interferonaalfa escolhA de um fármAco AntAgonistA de AdrenocePtores β O propranolol é o padrão ao qual os βantagonistas mais novos para uso sistêmico têm sido comparados Em vários anos de uso muito amplo verificouse que o propranolol é um fármaco seguro e efetivo para muitas indicações Como é possível que algumas ações de um antagonista de receptor β estejam rela cionadas com algum outro efeito do fármaco esses fármacos não devem ser considerados intercambiáveis para todas as apli cações Por exemplo apenas βantagonistas sabidamente efeti vos em insuficiência cardíaca estável ou em terapia profilática depois de infarto do miocárdio devem ser usados para essas indicações É possível que os efeitos benéficos de um fármaco nessas situações não sejam compartilhados por outro agente da mesma classe As possíveis vantagens e desvantagens de agonis tas parciais de βreceptores ainda não foram definidas de forma clara em situações clínicas embora as evidências atuais sugiram que eles são provavelmente menos eficazes na prevenção se cundária depois de um infarto do miocárdio em comparação com agonistas puros toxicidAde clínicA dos fármAcos AntAgonistAs de recePtores β Muitos efeitos colaterais têm sido relatados sobre o proprano lol mas em sua maioria leves Bradicardia é o efeito colateral cardíaco mais comum dos fármacos βbloqueadores Às vezes pacientes observam frieza das mãos e pés no inverno Os efeitos no SNC incluem sedação leve sonhos vívidos e raramente depressão Devese considerar com seriedade a suspensão do uso de βbloqueadores em qualquer paciente que desenvolva depressão psiquiátrica se for viável do ponto de vista clínico Tem sido alegado que fármacos antagonistas de βreceptores com baixa solubilidade lipídica estão associados com uma inci dência mais baixa de efeitos adversos no SNC do que os com postos com solubilidade lipídica maior Tabela 102 Estudos adicionais desenhados para comparar efeitos adversos no SNC de vários fármacos são necessários antes que possam ser feitas recomendações específicas embora pareça razoável tentar os fármacos hidrófilos nadolol ou atenolol em um paciente que sinta efeitos desagradáveis no SNC com outros βbloqueadores Os principais efeitos colaterais dos fármacos antagonistas de receptores β relacionamse com as consequências previsí veis do bloqueio β O bloqueio de receptores β2 associado ao uso de agentes não seletivos causa piora da asma preexistente e de outras formas de obstrução das vias respiratórias sem ter essas consequências em indivíduos normais De fato a asma relativamente trivial pode se tornar grave depois do bloqueio β Entretanto por causa de seu potencial de salvar vidas na doença cardiovascular forte consideração deve ser dada a en saios terapêuticos individualizados em alguns grupos de pacien tes como aqueles com DPOC com indicações apropriadas para βbloqueadores Ainda que tenham menos efeitos nas vias res piratórias do que os βantagonistas não seletivos os fármacos β1seletivos devem ser usados com muito cuidado em pacien tes com doença reativa das vias respiratórias Os antagonistas β1seletivos em geral são bem tolerados em pacientes com doença vascular periférica leve a moderada mas é necessário cautela em pacientes com doença vascular periférica grave ou distúrbios vasospásticos O bloqueio de receptores β deprime a contratilidade e exci tabilidade do miocárdio Em pacientes com função miocárdica anormal o débito cardíaco pode depender do impulso simpático Se esse estímulo for removido por bloqueio β pode suceder des compensação clínica Assim devese exercer cautela ao se iniciar um antagonista de receptores β em pacientes com insuficiência cardíaca compensada embora o uso em longo prazo desses fár macos nesses pacientes possa prolongar a vida Um efeito adverso cardíaco potencialmente fatal de um βantagonista pode ser su perado diretamente com isoproterenol ou glucagon o glucagon estimula o coração por meio de receptores de glucagon que não são bloqueados por βantagonistas mas nenhum desses métodos é isento de perigo Uma dose muito pequena de um βantagonista p ex 10 mg de propranolol pode provocar insuficiência car díaca grave em um indivíduo suscetível Betabloqueadores po dem interagir com o antagonista de cálcio verapamil hipotensão grave bradicardia insuficiência cardíaca e anormalidades da con dução cardíaca têm sido todas descritas Esses efeitos colaterais podem surgir até mesmo em pacientes suscetíveis que usam um βbloqueador tópico oftálmico e verapamil oral Pacientes com cardiopatia isquêmica ou hipertensão reno vascular podem estar em risco aumentado se o bloqueio β for interrompido subitamente O mecanismo desse efeito pode en volver regulação para cima do número de receptores β Até que estejam disponíveis evidências melhores com relação à magni tude do risco a prudência recomenda a diminuição gradual em vez da interrupção abrupta da dosagem quando esses fármacos são suspensos especialmente em fármacos com meiasvidas curtas como propranolol e metoprolol 166 seÇÃo ii Fármacos autonômicos A incidência de episódios hipoglicêmicos exacerbados por agentes βbloqueadores em diabéticos é desconhecida Não obstante é desaconselhável o uso de βantagonistas em pacien tes diabéticos dependentes de insulina que estão sujeitos a re ações hipoglicêmicas frequentes se terapias alternativas estive rem disponíveis Os antagonistas β1seletivos oferecem alguma vantagem nesses pacientes pois a velocidade de recuperação da hipoglicemia pode ser mais rápida em comparação com aquela em diabéticos que utilizam antagonistas não seletivos de adre noceptores β Há um benefício potencial considerável desses fármacos em diabéticos depois de um infarto do miocárdio de modo que o balanço de risco versus benefício deve ser avaliado em pacientes individuais resuMo Antagonistas simpáticos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ANTAGoNisTAs De αADreNoCePTores Fenoxibenzamina Bloqueio irreversível de α1 e α2 ativação barorreflexa indireta Abaixa a pressão arterial PA frequência cardíaca FC aumenta devido à ativação barorreflexa Feocromocitoma estados de elevação de catecolaminas Bloqueador irreversível duração 1 dia Toxicidade hipotensão ortostática taquicardia isquemia miocárdica Fentolamina Bloqueio irreversível de α1 e α2 Bloqueia vasoconstrição αmediada abaixa PA aumenta FC barorreflexo Feocromocitoma Meiavida 45 min após injeção IV Prazosina Doxazosina Terazosina Bloqueio de α1 mas não α2 Abaixa PA Hipertensão HPB Efeito depressor maior com primeira dose pode causar hipotensão ortostática Tansulosina A tansulosina é levemente seletiva para α1A Bloqueio α1A pode relaxar músculos lisos prostáticos mais que musculatura lisa vascular HPB Hipotensão ortostática pode ser menos comum com este subtipo Ioimbina Bloqueia α2 provoca aumento da atividade simpática central liberação de norepinefrina aumentada Eleva PA e FC Disfunção erétil em homens hipotensão Pode causar ansiedade excesso de efeito pressor se transportador de norepinefrina for bloqueado Labetalol ver seção do carvedilol adiante Bloqueio β α1 Abaixa PA com aumento limitado de FC Hipertensão Oral parenteral Toxicidade menos taquicardia que outros agentes α1 ANTAGoNisTAs De βADreNoCePTores Propranolol Nadolol Timolol Bloqueio β1 e β2 Abaixa FC e PA reduz renina Hipertensão angina de peito arritmias enxaqueca hipertireoidismo glaucoma timolol tópico Oral parenteral Toxicidade bradicardia piora da asma fadiga sonhos vívidos mãos frias Metoprolol Atenolol Betaxolol Nebivolol Bloqueio β1 e β2 Abaixa FC e PA reduz renina pode ser mais seguro na asma Angina de peito hipertensão arritmias glaucoma betaxolol tópico Toxicidade bradicardia fadiga sonhos vívidos mãos frias Butoxamina1 Bloqueia β2 β1 Aumenta resistência periférica Nenhuma indicação clínica Toxicidade provocação de asma Pindolol Acebutolol Carteolol Bopindolol1 Oxprenolol1 Celiprolol1 Pembutolol β1 β2 com efeito simpatomimético intrínseco agonista parcial Abaixa PA abaixa FC modestamente Hipertensão arritmias enxaqueca pode evitar piora de bradicardia Oral Toxicidade fadiga sonhos vívidos mãos frias continua CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 167 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações Carvedilol Medroxalol1 Bucindolol1 ver labetalol anteriormente Bloqueio β α1 Insuficiência cardíaca Oral meiavida longa Toxicidade fadiga Esmolol β1 β2 Bloqueio cardíaco β muito breve Controle rápido de PA e arritmias tireotoxicose e isquemia miocárdica no intraoperatório Parenteral apenas meiavida 10 min Toxicidade bradicardia hipotensão iNiBiDor DA TirosiNA HiDroXiLAse Metirosina Bloqueia a tirosina hidroxilase reduz a síntese de dopamina norepinefrina e epinefrina Abaixa PA pode provocar efeitos extrapiramidais devido a dopamina baixa no SNC Feocromocitoma Toxicidade sintomas extrapiramidais hipotensão ortostática cristalúria 1Não disponível nos Estados Unidos HPB hiperplasia prostática benigna reFerÊNCiAs Ambrosio G et al βBlockade with nebivolol for prevention of acute ischae mic events in elderly patients with heart failure Heart 201197209 Ayers K et al Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sen sitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome Hypertension 201259893 Bell CM et al Association between tamsulosin and serious ophthalmic adver se events in older men following cataract surgery JAMA 20093011991 Berruezo A Brugada J Beta blockers Is the reduction of sudden death related to pure electrophysiologic effects Cardiovasc Drug Ther 200822163 Bird ST et al Tamsulosin treatment for benign prostatic hyperplasia and risk of severe hypotension in men aged 4085 years in the United States risk window analyses using between and within patient methodology BMJ 2013347f6320 Blakely RD DeFelice LJ All aglow about presynaptic receptor regulation of neurotransmitter transporters Mol Pharmacol 2007711206 Blaufarb I Pfeifer TM Frishman WH Betablockers Drug interactions of clinical significance Drug Saf 199513359 Boyer TD Primary prophylaxis for variceal bleeding Are we there yet Gas troenterology 20051281120 Brantigan CO Brantigan TA Joseph N Effect of beta blockade and beta sti mulation on stage fright Am J Med 19827288 Bristow M Antiadrenergic therapy of chronic heart failure Surprises and new opportunities Circulation 20031071100 Cleland JG Betablockers for heart failure Why which when and where Med Clin North Am 200387339 Eisenhofer G et al Current progress and future challenges in the biochemical diagnosis and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas Horm Metab Res 200840329 Ellison KE Gandhi G Optimising the use of betaadrenoceptor antagonists in coronary artery disease Drugs 200565787 Fitzgerald JD Do partial agonist betablockers have improved clinical utility Cardiovasc Drugs Ther 19937303 Freemantle N et al Beta blockade after myocardial infarction Systematic re view and meta regression analysis BMJ 19993181730 Hogeling M Adams S Wargon O A randomized controlled trial of propra nolol for infantile hemangiomas Pediatrics 2011128e259 Jacobs DS Openangle glaucoma Treatment UpToDatecom 2013 topic 15695 Kamp O et al Nebivolol Haemodynamic effects and clinical significance of combined βblockade and nitric oxide release Drugs 20107041 Kaplan SA et al Combination therapy using oral βblockers and intracaver nosal injection in men with erectile dysfunction Urology 199852739 Kyprianou N Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing apoptosis Clinical significance J Urol 20031691520 Lanfear et al β2Adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving βblocker therapy after an acute coronary syndrome JAMA 20052941526 Lepor H et al The efficacy of terazosin finasteride or both in benign prostate hyperplasia N Engl J Med 1996335533 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo BLoQueADores ALFA Alfuzosina Doxazosina Fenoxibenzamina Fentolamina Prazosina Silodosina Tansulosina Terazosina Tolazolina BLoQueADores BeTA Acebutolol Atenolol Betaxolol Oral Oftálmico Bisoprolol Carteolol Oral Oftálmico Carvedilol Esmolol Labetalol Levobunolol Metipranolol Metoprolol Nadolol Nebivolol Pembutolol Pindolol Propranolol Sotalol Timolol Oral Oftálmico iNiBiDor DA TirosiNA HiDroXiLAse Metirosina 168 seÇÃo ii Fármacos autonômicos Maggio PM Taheri PA Perioperative issues Myocardial ischemia and protec tionbetablockade Surg Clin North Am 2005851091 McVary KT Alfuzosin for symptomatic benign prostatic hyperplasia Long term experience J Urol 200617535 Nickel JC Sander S Moon TD A metaanalysis of the vascularrelated safety profile and efficacy of alphaadrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia Int J Clin Pract 2008621547 Nickerson M The pharmacology of adrenergic blockade Pharmacol Rev 1949127 Perez DM Structurefunction of alpha1adrenergic receptors Biochem Phar macol 2007731051 Pojoga L et al Beta2 adrenergic receptor diplotype defines a subset of salt sensitive hypertension Hypertension 200648892 Roehrborn CG Schwinn DA Alpha1adrenergic receptors and their inhibi tors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia J Urol 20041711029 Schwinn DA Roehrborn CG Alpha1adrenoceptor subtypes and lower uri nary tract symptoms Int J Urol 200815193 Tank J et al Yohimbine attenuates baroreflexmediated bradycardia in hu mans Hypertension 200750899 Wilt TJ MacDonald R Rutks I Tamsulosin for benign prostatic hyperplasia Cochrane Database Syst Rev 20031CD002081 resPosTA Do esTuDo De CAso A paciente tinha um feocromocitoma O tumor secreta catecolaminas especialmente norepinefrina e epinefrina resultando em aumento da pressão arterial via receptores α1 e da frequência cardíaca via receptores β1 O feocro mocitoma estava na glândula suprarrenal esquerda e foi identificado por imagem de MIBG que marca tecidos que tenham transportadores de norepinefrina em sua superfí cie celular ver texto Além disso a paciente apresentava elevação plasmática e urinária de norepinefrina epinefrina e seus metabólitos normetanefrina e metanefrina As ca tecolaminas fizeram subir a pressão arterial e a frequência cardíaca produzindo um episódio típico durante seu exa me talvez precipitado nesse caso por compressão externa quando o médico palpou o abdome Sua sudorese profusa foi típica e parcialmente causada por receptores α1 em bora a grande magnitude dos suores abundantes no feo cromocitoma nunca tenha sido completamente explicada O tratamento consistiria em controle préoperatório da pressão arterial e normalização da volemia caso reduzida seguidos por ressecção cirúrgica do tumor O controle de extremos de pressão arterial poderia ser necessário duran te a cirurgia provavelmente com nitroprusseto 11 Agentes antihipertensivos esTuDo De CAso Neal L Benowitz MD Um homem de 35 anos apresenta pressão arterial de 15095 mmHg Em geral parece uma pessoa saudável é sedentário toma alguns drinques por dia e não fuma Tem história familiar de hipertensão com morte do pai por infarto do miocárdio aos 55 anos No exame físico só é notável a presença de obesidade moderada O nível de colesterol total é de 220 mgdL e o de colesterol das lipoproteínas de alta densidade HDL de 40 mgdL o nível de glicose em jejum é de 105 mgdL A radiografia de tórax é normal e o eletrocardiograma revela aumen to do ventrículo esquerdo Como você trataria esse paciente A hipertensão é a doença cardiovascular mais comum Em um levantamento conduzido em 2009 foi constatada a presença de hipertensão em 28 dos adultos norteamericanos e em 60 dos adultos com 65 anos ou mais A prevalência varia com a idade raça educação e muitos outros fatores De acordo com alguns estudos 60 a 80 dos homens e das mulheres irão de senvolver hipertensão em torno dos 80 anos A hipertensão arterial quando persistente provoca lesão nos vasos sanguí neos nos rins no coração e no cérebro levando ao aumento na incidência de insuficiência renal coronariopatia insufici ência cardíaca acidente vascular encefálico AVE e demência Foi constatado que a redução farmacológica efetiva da pressão arterial impede a lesão dos vasos sanguíneos e diminui subs tancialmente as taxas de morbidade e de mortalidade Lamen tavelmente vários estudos indicam que apenas 33 a 50 dos norteamericanos com hipertensão têm um controle adequado da pressão arterial Há muitos fármacos eficazes disponíveis O conhecimento de seus mecanismos antihipertensivos e de seus locais de ação possibilita a previsão acurada de sua eficácia S E Ç Ã O III Fármacos cardiovasculares e renais C A P Í T U L O e toxicidade O uso racional desses agentes isoladamente ou em associação pode reduzir a pressão arterial com risco mínimo de toxicidade grave na maioria dos pacientes HiPerTeNsÃo e reGuLAÇÃo DA PressÃo ArTeriAL Diagnóstico O diagnóstico de hipertensão baseiase em medidas repetidas e reproduzíveis de elevação da pressão arterial Tabela 111 O diagnóstico serve basicamente para prever as consequências do distúrbio para o paciente raramente inclui um relato sobre a causa da hipertensão Estudos epidemiológicos indicam que os riscos de lesão re nal cardíaca e cerebral estão diretamente relacionados com o grau de elevação da pressão arterial Até mesmo a hipertensão leve pressão arterial de 14090 mmHg aumenta o risco de 170 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais possível lesão de órgãos terminal A partir de 11575 mmHg o risco de doença cardiovascular duplica a cada aumento de 2010 mmHg da pressão arterial Tanto a hipertensão sistólica como a diastólica estão associadas à lesão de órgãos terminal a denominada hipertensão sistólica isolada não é benigna Os riscos e portanto a urgência da instituição da terapia aumentam proporcionalmente com a magnitude da eleva ção da pressão arterial O risco de lesão de órgãos terminal em qualquer nível de pressão arterial ou idade é maior nos afroamericanos e relativamente menor nas mulheres antes da menopausa do que nos homens Outros fatores de risco positivos incluem tabagismo síndrome metabólica inclusive obesidade dislipidemia e diabetes manifestações de lesão de órgãos terminal por ocasião do diagnóstico e história familiar de doença cardiovascular Convém assinalar que o diagnóstico de hipertensão depen de da medida da pressão arterial e não dos sintomas relatados pelo paciente Com efeito a hipertensão é habitualmente assin tomática até que a lesão manifesta de órgãos terminal seja imi nente ou já tenha ocorrido etiologia da hipertensão É possível estabelecer uma causa específica para a hipertensão em apenas 10 a 15 dos pacientes Considerase o diagnósti co de hipertensão essencial ou primária em pacientes nos quais não é possível identificar nenhuma causa específica de hiper tensão Os pacientes com etiologia específica são considerados portadores de hipertensão secundária É importante considerar as causas específicas em cada caso visto que algumas delas são passíveis de tratamento cirúrgico definitivo constrição da ar téria renal coarctação da aorta feocromocitoma doença de Cushing e aldosteronismo primário Na maioria dos casos a elevação da pressão arterial está as sociada a um aumento global da resistência ao fluxo sanguíneo por meio das arteríolas ao passo que o débito cardíaco está ha bitualmente normal A investigação meticulosa da função do sistema nervoso autônomo dos reflexos barorreceptores do sistema reninaangiontensinaaldosterona e do rim não con seguiu identificar qualquer anormalidade isolada como causa do aumento de resistência vascular periférica na hipertensão essencial Por conseguinte parece que a elevação da pressão arterial é habitualmente causada por uma combinação de vá rias anormalidades multifatorial Evidências epidemiológicas indicam que fatores genéticos estresse psicológico e fatores ambientais e nutricionais aumento da ingestão de sal e di minuição do consumo de potássio ou de cálcio contribuem para o desenvolvimento da hipertensão Não ocorre elevação da pressão arterial com o envelhecimento em populações com baixo consumo diário de sódio Os pacientes com hipertensão lábil parecem ter mais tendência do que controles normais a apresentar elevações da pressão arterial após uma carga de sal A hereditariedade da hipertensão essencial é estimada em cerca de 30 Mutações em vários genes foram associadas a di versas causas raras de hipertensão As variações funcionais dos genes do angiotensinogênio da enzima conversora de angio tensina ECA dos receptores β2adrenérgicos e da αaducina uma proteína citoesquelética parecem contribuir para alguns casos de hipertensão essencial regulação normal da pressão arterial De acordo com a equação hidráulica a pressão arterial PA é diretamente proporcional ao produto do fluxo sanguíneo dé bito cardíaco DC pela resistência à passagem do sangue atra vés das arteríolas précapilares resistência vascular periférica RVP PA DC X RVP Do ponto de vista fisiológico tanto em indivíduos nor mais como nos hipertensos a pressão arterial é mantida pela regulação contínua do débito cardíaco e da resistência vascular periférica exercida em três locais anatômicos Figura 111 as arteríolas as vênulas póscapilares vasos de capacitância e o coração Um quarto local anatômico de controle o rim contri bui para a manutenção da pressão arterial ou regulação do vo lume do líquido intravascular Os barorreflexos mediados por nervos autônomos atuam em combinação com mecanismos humorais inclusive com o sistema reninaangiotensinaaldos terona coordenando a função nesses quatro locais de controle e mantendo a pressão arterial normal Por fim a liberação local de substâncias vasoativas do endotélio vascular também pode estar envolvida na regulação da resistência vascular Por exem plo a endotelina1 ver Capítulo 17 causa constrição dos va sos sanguíneos ao passo que o óxido nítrico ver Capítulo 19 os dilata 4 Volume Rins 2 Capacitância Vênulas 1 Resistência Arteríolas 3 Débito da bomba Coração Aldosterona Angiotensina Renina SNC Nervos simpáticos FiGurA 111 Locais anatômicos de controle da pressão arterial TABeLA 111 Classificação da hipertensão com base na pressão arterial Pressão sistólicadiastólica mmHg Categoria 12080 Normal 1201358089 Préhipertensão 14090 Hipertensão 1401599099 Estágio 1 160100 Estágio 2 De Joint National Committee on prevention detection evaluation and treatment of high blood pressure JAMA 20032892560 A pressão arterial em um paciente hipertenso é controlada pelos mecanismos que atuam nos indivíduos normotensos A regulação da pressão arterial nos hipertensos se dá através de indivíduos sadios visto que os barorreceptores e os sistemas de controle mais de volumepressão sanguínea conseguem estar ajustados em um nível mais elevado de pressão arterial Todos os agentes antihipertensivos devem por interferência nesses mecanismos normais revisados a seguir 172 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais 2 Agentes simpaticoplégicos que baixam a pressão arterial por meio da redução da resistência vascular periférica ini bição da função cardíaca e aumento do acúmulo venoso nos vasos de capacitância Os últimos dois efeitos reduzem o débito cardíaco Esses agentes são ainda subdivididos de acordo com seus supostos locais de ação no arco reflexo simpático ver adiante 3 Vasodilatadores diretos que reduzem a pressão ao rela xarem o músculo liso vascular dilatando assim os vasos de resistência e em graus variáveis aumentando também a capacitância 4 Agentes que bloqueiam a produção ou a ação da angio tensina e portanto reduzem a resistência vascular periféri ca e potencialmente o volume sanguíneo A atuação desses grupos de fármacos por diferentes mecanis mos possibilita a associação de agentes de dois ou mais grupos com aumento da eficácia e em alguns casos diminuição da to xicidade Ver Quadro Hipertensão resistente e polifarmácia FárMACos Que ALTerAM o eQuiLÍBrio De sÓDio e áGuA Sabese há muitos anos que a restrição dietética de sódio dimi nui a pressão arterial em pacientes hipertensos Com o adven to dos diuréticos a restrição de sódio passou a ser considerada menos importante Entretanto existe atualmente um consenso de que o controle dietético da pressão arterial constitui uma medida terapêutica relativamente atóxica que pode ser até mes mo preventiva A restrição dietética de sódio mesmo quando modesta produz uma redução da pressão arterial mesmo que em graus variáveis em muitos indivíduos hipertensos Prazosina e outros α1bloqueadores Centro vasomotor Metildopa Clonidina Guanabenzo Guanfacina Gânglios simpáticos Trimetafano Músculo liso vascular Hidralazina Minoxidil Nitroprusseto Diazóxido Terminais nervosos simpáticos Guanetidina Guanadrel Reserpina Propranolol e outros βbloqueadores Losartana e outros bloqueadores dos receptores de angiotensina Receptores de angiotensina dos vasos Receptores α dos vasos Tiazídicos etc Propranolol e outros βbloqueadores Receptores β das células justaglomerulares que liberam renina Angiotensina II Angiotensina I Angiotensinogênio Renina Enzima conversora de angiotensina Captopril e outros inibidores da ECA Túbulos renais Verapamil e outros bloqueadores dos canais de cálcio Fenoldopam Receptores β do coração Alisquireno FiGurA 113 Locais de ação das principais classes de fármacos antihipertensivos CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 173 Mecanismo de ação e efeitos hemodinâmicos dos diuréticos Os diuréticos reduzem a pressão arterial sobretudo ao produ zirem depleção das reservas corporais de sódio Inicialmente reduzem a pressão arterial ao diminuírem o volume sanguíneo e o débito cardíaco pode ocorrer aumento da resistência vascu lar periférica Depois de 6 a 8 semanas o débito cardíaco nor malizase ao passo que a resistência vascular periférica declina Acreditase que o sódio possa contribuir para a resistência vas cular por meio de aumento da rigidez dos vasos e reatividade neural o que possivelmente se relaciona com uma alteração da troca de sódiocálcio com consequente aumento do cálcio in tracelular Esses efeitos são revertidos pelos diuréticos ou pela restrição dietética de sódio Os diuréticos são efetivos na redução da pressão arterial em 10 a 15 mmHg na maioria dos pacientes e com frequência os diuréticos utilizados isoladamente proporcionam um trata mento adequado para a hipertensão essencial leve ou modera da Na hipertensão mais grave os diuréticos são usados em as sociação com agentes simpaticoplégicos e vasodilatadores para controle da tendência à retenção de sódio causada por esses fármacos A responsividade vascular isto é a capacidade de constrição ou de dilatação é diminuída pelos fármacos sim paticoplégicos e vasodilatadores de modo que a rede vascular se comporta como um tubo rígido Em consequência a pressão arterial tornase notavelmente sensível ao volume sanguíneo Por conseguinte na hipertensão grave quando são utilizados múltiplos fármacos a pressão arterial pode ser bem controlada quando o volume sanguíneo estiver dentro de 95 do normal porém se torna demasiado elevada se o volume sanguíneo al cança 105 do normal uso de diuréticos Os locais de ação no rim e a farmacocinética de vários agentes diuréticos são discutidos no Capítulo 15 Os diuréticos tiazídi cos mostramse apropriados para a maioria dos pacientes com hipertensão leve ou moderada e com normalidade das funções cardíaca e renal Embora todos os diuréticos tiazídicos reduzam a pressão arterial o uso preferencial da clortalidona em lugar de outros é sustentado por evidências de uma redução dos eventos cardiovasculares em ensaios clínicos de grande porte A clor talidona pode ser mais efetiva do que a hidroclorotiazida em virtude de sua meiavida mais longa São necessários diuréti cos mais potentes p ex os que atuam sobre a alça de Henle como a furosemida na hipertensão grave quando são utiliza dos múltiplos fármacos com propriedades de retenção de sódio na insuficiência renal quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 a 40 mLmin e na insuficiência cardíaca ou cirro se em que a retenção de sódio é acentuada Os diuréticos poupadores de potássio são úteis tanto para evitar a depleção excessiva de potássio como para aumentar os efeitos natriuréticos de outros diuréticos Os antagonistas do receptor de aldosterona em particular também exercem um efeito favorável sobre a função cardíaca em indivíduos com in suficiência cardíaca Algumas características farmacocinéticas da hidroclorotia zida bem como as doses iniciais e de manutenção habituais Hipertensão resistente e polifarmácia A monoterapia da hipertensão tratamento com um único fármaco é desejável visto que a adesão do paciente ao tratamento tende a ser melhor e o custo mais baixo além disso em alguns casos os efeitos colaterais são menores Entretanto os pacientes com hipertensão necessitam em sua maioria de dois ou mais fármacos que atuem de prefe rência por mecanismos diferentes polifarmácia De acordo com algumas estimativas até 40 dos pacientes podem res ponder inadequadamente a dois fármacos e nesse caso são considerados portadores de hipertensão resistente Alguns desses pacientes apresentam hipertensão secundária passível de tratamento que passou despercebida porém isso não re presenta a maioria dos casos e são necessários três ou mais fármacos Uma justificativa racional para a polifarmácia na hipertensão baseiase no fato de que a maioria dos fármacos desencadeia mecanismos reguladores compensatórios para a manutenção da pressão arterial ver Figuras 67 e 111 o que pode limitar acentuadamente seus efeitos Por exemplo os vasodilatadores como a hidralazina provocam uma redução significativa da re sistência vascular periférica porém induzem uma acentuada taquicardia compensatória e retenção de sal e de água Figu ra 114 que é capaz de reverter quase por completo seu efeito A adição de um βbloqueador impede a taquicardia a adição de um diurético p ex hidroclorotiazida impede a retenção de sal e de água Com efeito todos os três fármacos aumentam a sensibilidade do sistema cardiovascular às ações de cada um dos outros fármacos Uma segunda razão é o fato de que alguns fármacos apre sentam eficácia máxima apenas modesta porém a redução da morbidade em longo prazo exige o seu uso Muitos estudos sobre os inibidores da ECA relatam uma redução máxima da pressão arterial de menos de 10 mmHg Nos pacientes com hipertensão mais grave pressão 160100 mmHg essa ação é inadequada para impedir todas as sequelas da hipertensão entretanto os inibidores da ECA possuem importantes benefí cios em longo prazo na prevenção ou redução da doença renal em indivíduos diabéticos e na redução da insuficiência cardíaca Por fim os efeitos tóxicos de alguns fármacos efetivos impedem o seu uso na dose efetiva máxima Na prática quando a hipertensão não responde de forma adequada ao esquema de um único fármaco adicionase um segundo de classe diferente com mecanismo de ação distinto e padrão diferente de toxicidade Se a resposta ainda for inade quada e a adesão ao tratamento for comprovadamente satisfa tória podese acrescentar um terceiro fármaco Se três fármacos incluindo habitualmente um diurético forem inadequados devemse considerar outras causas de hipertensão resistente como ingestão dietética excessiva de sódio uso de antiinfla matório não esteroide ou agentes estimulantes ou presença de hipertensão secundária Em alguns casos pode haver necessi dade de um fármaco adicional 174 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais estão listadas na Tabela 112 Embora os diuréticos tiazídicos sejam mais natriuréticos em doses mais altas até 100 a 200 mg de hidroclorotiazida quando usados como fármacos isolados a administração de doses baixas 25 a 50 mg exerce um efeito antihipertensivo tão acentuado quanto doses altas Em con traste com os tiazídicos a resposta da pressão arterial aos diu réticos de alça continua aumentando com doses muitas vezes acima da dose terapêutica habitual Toxicidade dos diuréticos No tratamento da hipertensão o efeito colateral mais comum dos diuréticos exceto os diuréticos poupadores de potássio consiste em depleção de potássio Embora graus leves de hipo potassemia sejam bem tolerados por muitos pacientes a hipo potassemia pode ser perigosa em indivíduos em uso de digitá licos naqueles que apresentam arritmias crônicas ou naqueles que sofreram infarto agudo do miocárdio ou que têm disfunção ventricular esquerda A perda de potássio está acoplada com a reabsorção de sódio de modo que a restrição do aporte nu tricional de sódio minimiza a perda de potássio Os diuréticos também podem causar depleção de magnésio comprometer a tolerância à glicose e aumentar as concentrações séricas de lipídeos Os diuréticos aumentam as concentrações de ácido úrico e podem precipitar a gota O uso de doses baixas minimi za esses efeitos metabólicos adversos sem comprometer a ação antihipertensiva Os diuréticos poupadores de potássio podem produzir hiperpotassemia particularmente em pacientes com insuficiência renal e naqueles em uso de inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina a espironolacto na um esteroide está associada à ginecomastia FárMACos Que ALTerAM A FuNÇÃo Do sisTeMA NerVoso siMPáTiCo Em muitos pacientes a hipertensão é iniciada e mantida pelo menos em parte por ativação neural simpática Em pacientes com hipertensão moderada a grave os esquemas farmacoló gicos mais efetivos incluem um fármaco que inibe a função do sistema nervoso simpático Os fármacos que pertencem a esse grupo são classificados de acordo com o local em que comprometem o arco reflexo simpático Figura 112 Essa classificação neuroanatômica explica as diferenças proemi nentes nos efeitos cardiovasculares dos fármacos e possibilita ao médico prever as interações desses fármacos entre si e com outros As subclasses de fármacos simpaticoplégicos exibem di ferentes padrões de toxicidade potencial Os fármacos que Aumento da liberação de renina Aumento da frequência cardíaca Fármacos vasodilatadores Diminuição da pressão arterial Aumento da angiotensina II Aumento da liberação da aldosterona Aumento da resistência vascular sistêmica Aumento da contratividade cardíaca Diminuição da capacitância venosa Elevação da pressão arterial Aumento do débito cardíaco Retenção de sódio aumento do volume plasmático Diminuição da excreção renal de sódio Aumento da descarga do sistema nervoso simpático 1 1 2 2 2 Diminuição da resistência vascular sistêmica FiGurA 114 Respostas compensatórias aos vasodilatadores base da terapia combinada com βbloqueadores e diuréticos 1 Efeito blo queado por diuréticos 2 Efeito bloqueado por βbloqueadores CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 175 reduzem a pressão arterial por meio de suas ações sobre o sistema nervoso central SNC tendem a causar sedação e de pressão mental e podem produzir distúrbios do sono inclusive pesadelos Os fármacos que inibem a transmissão por meio dos gânglios autônomos bloqueadores ganglionares produzem toxicidade devido à inibição da regulação parassimpática além de um bloqueio simpático profundo e não são mais utilizados Os fármacos cuja principal atuação é diminuir a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas produzem efeitos que se assemelham aos da simpatectomia cirúrgica in clusive inibição da ejaculação e hipotensão que aumenta com a postura ereta e após o exercício Os fármacos que bloqueiam os receptores adrenérgicos póssinápticos produzem um espec tro mais seletivo de efeitos conforme a classe de receptores aos quais se ligam Por fim convém assinalar que todos os agentes que redu zem a pressão arterial ao modificar a função simpática podem produzir efeitos compensatórios por meio de mecanismos que não dependem dos nervos adrenérgicos Por conseguinte o efeito antihipertensivo de qualquer um desses agentes usado isoladamente pode ser limitado pela retenção renal de sódio e expansão do volume sanguíneo Por esse motivo os agentes antihipertensivos simpaticoplégicos são mais efetivos quando usados concomitantemente com um diurético fármAcos simPAticoPlégicos de AçÃo centrAl Os fármacos simpaticoplégicos de ação central já foram ampla mente usados no tratamento da hipertensão Com exceção da clonidina esses fármacos são raramente utilizados hoje em dia Mecanismo e locais de ação Esses agentes reduzem a descarga simpática dos centros va somotores no tronco encefálico porém permitem que esses centros conservem ou até mesmo aumentem a sua sensibilida de ao controle barorreceptor Por conseguinte as ações anti hipertensivas e tóxicas desses fármacos geralmente dependem menos da postura do que dos efeitos de fármacos que atuam diretamente sobre neurônios simpáticos periféricos A metildopa lαmetil34dihidroxifenilalanina é um análogo do ldopa convertido em αmetildopamina e αmetil no repinefrina essa via é diretamente paralela à síntese de no re pinefrina a partir do dopa ilustrada na Figura 65 A αmetil norepinefrina é armazenada em vesículas de nervos adrenér gicos onde substitui estequiometricamente a norepinefrina sendo liberada por estimulação nervosa para interagir com receptores adrenérgicos póssinápticos Entretanto essa substi tuição da norepinefrina por um falso transmissor nos neurônios TABeLA 112 Características farmacocinéticas e doses de fármacos antihipertensivos orais selecionados Fármaco Meiavida h Biodisponibilidade porcentagem Dose inicial sugerida Faixa posológica de manutenção habitual redução da dose necessária na insuficiência renal moderada1 Anlodipino 35 65 25 mgdia 510 mgdia Não Atenolol 6 60 50 mgdia 50100 mgdia Sim Benazepril 062 35 510 mgdia 2040 mgdia Sim Captopril 22 65 5075 mgdia 75150 mgdia Sim Clortalidona 4060 65 25 mgdia 2550 mgdia Não Clonidina 812 95 02 mgdia 0212 mgdia Sim Diltiazem 35 40 120140 mgdia 240360 mgdia Não Guanetidina 120 350 10 mgdia 2550 mgdia Possível Hidralazina 153 25 40 mgdia 40200 mgdia Não Hidroclorotiazída 12 70 25 mgdia 2550 mgdia Não Lisinopril 12 25 10 mgdia 1080 mgdia Sim Losartana 123 36 50 mgdia 25100 mgdia Não Metildopa 2 25 1 gdia 12 gdia Não Metoprolol 37 40 50100 mgdia 200400 mgdia Não Minoxidil 4 90 510 mgdia 40 mgdia Não Nebivolol 12 Nd4 5 mgdia 1040 mgdia Não Nifedipino 2 50 30 mgdia 3060 mgdia Não Prazosina 34 70 3 mgdia 1030 mgdia Não Propranolol 35 25 80 mgdia 80480 mgdia Não Reserpina 2448 50 025 mgdia 025 mgdia Não Verapamil 46 22 180 mgdia 240480 mgdia Não 1 Depuração da creatinina 30 mLmin Muitos desses fármacos exigem um ajuste da dose se a depuração da creatinina cair para menos de 30 mLmin 2 O metabólito ativo do benazepril tem uma meiavida de 10 horas 3 O metabólito ativo da losartana tem uma meiavida de 3 a 4 horas 4 Nd não determinada 176 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais periféricos não é responsável pelo efeito antihipertensivo da metildopa visto que a αmetilnorepinefrina liberada é um agonista efetivo dos receptores αadrenérgicos que medeiam a constrição simpática periférica das arteríolas e das vênulas Com efeito a ação antihipertensiva da metildopa parece ser devido à estimulação dos receptores αadrenérgicos centrais pela αmetilnorepinefrina ou αmetildopamina A ação antihipertensiva da clonidina um derivado 2imi dazolínico foi descoberta enquanto se testava o fármaco para uso como descongestionante nasal Após injeção intravenosa a clonidina produz uma breve elevação da pressão arterial segui da de hipotensão mais prolongada A resposta pressora devese à estimulação direta dos receptores αadrenérgicos nas arterío las O fármaco é classificado como agonista parcial nos recep tores α visto que também inibe os efeitos pressores de outros αagonistas Evidências consideráveis indicam que o efeito hipotensor da clonidina é exercido sobre os receptores αadrenérgicos no bulbo Nos animais o efeito hipotensor da clonidina é impedi do pela administração central de αantagonistas A clonidina reduz o tônus simpático e aumenta o tônus parassimpático resultando em diminuição da pressão arterial e bradicardia A redução da pressão é acompanhada de um declínio nos níveis circulantes de catecolaminas Essas observações sugerem que a clonidina sensibiliza os centros vasomotores do tronco encefá lico à inibição por barorreflexos Assim os estudos da clonidina e da metildopa sugerem que a regulação normal da pressão arterial envolve neurônios adrenérgicos centrais que modulam os reflexos barorrecepto res Tanto a clonidina como a αmetilnorepinefrina ligamse mais firmemente aos receptores α2adrenérgicos do que aos α1 Conforme assinalado no Capítulo 6 os receptores α2 estão lo calizados em neurônios adrenérgicos présinápticos bem como em alguns locais póssinápticos É possível que a clonidina e a αmetilnorepinefrina atuem no cérebro reduzindo a libera ção de norepinefrina nos sítios receptores relevantes Como alternativa esses fármacos podem atuar sobre os receptores α2adrenérgicos póssinápticos inibindo a atividade de neu rônios apropriados Por fim a clonidina ligase também a um sítio não receptor adrenérgico o receptor de imidazolina que também pode mediar efeitos antihipertensivos A metildopa e a clonidina produzem efeitos hemodinâmi cos ligeiramente diferentes a clonidina diminui mais a frequên cia cardíaca e o débito cardíaco do que a metildopa Essa dife rença sugere que os dois fármacos não possuem locais de ação idênticos Atuam principalmente sobre diferentes populações de neurônios nos centros vasomotores do tronco encefálico O guanabenzo e a guanfacina são agentes antihiperten sivos de ação central que compartilham os efeitos da clonidi na na estimulação dos receptores αadrenérgicos centrais Não parecem oferecer qualquer vantagem em relação à clonidina e raramente são usados metildoPA A metildopa foi amplamente usada no passado todavia na atualidade é prescrita sobretudo para a hipertensão durante a gravidez A metildopa baixa a pressão arterial principalmente pela redução da resistência vascular periférica com diminuição variável da frequência cardíaca e do débito cardíaco A maioria dos reflexos cardiovasculares permanece intacta após a administração de metildopa e a redução da pressão ar terial não depende acentuadamente da postura Algumas vezes ocorre hipotensão postural ortostática particularmente nos pacientes com depleção de volume Uma vantagem potencial da metildopa é o fato de que ela causa redução da resistência vascular renal αmetildopa grupo αmetila em cor OH HO HO C C O NH2 CH2 CH3 Farmacocinética e dosagem As características farmacocinéticas da metildopa estão relacio nadas na Tabela 112 A metildopa entra no cérebro por meio de um transportador de aminoácidos aromáticos A dose oral habitual de metildopa produz seu efeito antihipertensivo má ximo em 4 a 6 horas podendo o efeito persistir por um período de até 24 horas Como o efeito depende do acúmulo e do ar mazenamento de um metabólito a αmetilnorepinefrina nas vesículas das terminações nervosas a ação persiste após o desa parecimento do fármaco original da circulação Toxicidade O efeito indesejável mais comum da metildopa consiste em sedação particularmente no início do tratamento Com a te rapia de longo prazo os pacientes podem queixarse de can saço mental persistente e diminuição da concentração mental Podem ocorrer pesadelos depressão mental vertigem e sinais extrapiramidais embora sejam relativamente raros Tanto em homens quanto em mulheres tratados com metildopa pode ocorrer lactação associada a um aumento da secreção de prolac tina Esse efeito tóxico é provavelmente mediado pela inibição dos mecanismos dopaminérgicos no hipotálamo Outros efeitos colaterais importantes da metildopa consis tem na obtenção de um teste de Coombs positivo observado em 10 a 20 dos pacientes tratados durante mais de 12 meses que algumas vezes dificulta a realização de uma prova cruzada para transfusão e que raramente está associado a anemia he molítica bem como a hepatite e febre medicamentosa A inter rupção do fármaco geralmente resulta em regressão imediata dessas anormalidades clonidinA A redução da pressão arterial pela clonidina decorre de uma diminuição do débito cardíaco devido à frequência cardíaca di minuída e ao relaxamento dos vasos de capacitância bem como de uma redução da resistência vascular periférica Clonidina NH CI CI N N CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 177 A redução da pressão arterial pela clonidina é acompanhada de diminuição da resistência vascular renal e manutenção do fluxo sanguíneo renal À semelhança da metildopa a clonidina reduz a pressão arterial em decúbito dorsal e apenas raramente provoca hipotensão postural Os efeitos pressores da clonidi na não são observados após a ingestão de doses terapêuticas do fármaco porém uma superdosagem maciça pode ser complica da por hipertensão grave Farmacocinética e dosagem As características farmacocinéticas típicas da clonidina estão relacionadas na Tabela 112 A clonidina é lipossolúvel e pene tra rapidamente no cérebro a partir da circulação Devido a sua meiavida relativamente curta e ao fato de que o seu efeito anti hipertensivo está diretamente relacionado com a concentração sanguínea a clonidina oral deve ser administrada duas vezes ao dia ou na forma de adesivo ver adiante para manter um con trole uniforme da pressão arterial Entretanto ao contrário da metildopa a curva de doseresposta da clonidina é tal que as do ses crescentes são mais efetivas porém também mais tóxicas Dispõese também de uma preparação transdérmica de clonidina que reduz a pressão arterial durante 7 dias após uma única aplicação Essa preparação parece produzir menos seda ção do que os comprimidos de clonidina entretanto está fre quentemente associada a reações cutâneas locais Toxicidade É comum a ocorrência de ressecamento da boca e sedação Ambos os efeitos são mediados centralmente dependem da dose e coinci dem cronologicamente com o efeito antihipertensivo do fármaco A clonidina não deve ser administrada a pacientes que correm risco de depressão mental e o seu uso deve ser interrompido se isso ocorrer durante a terapia O tratamento concomitante com antidepressivos tricíclicos pode bloquear o efeito antihipertensi vo da clonidina Acreditase que a interação se deve às ações dos agentes tricíclicos no bloqueio dos receptores αadrenérgicos A interrupção da clonidina após uso prolongado particu larmente em doses altas mais de 1 mgdia pode resultar em crise hipertensiva potencialmente fatal mediada pelo aumen to da atividade nervosa simpática Os pacientes apresentam nervosismo taquicardia cefaleia e sudorese após a omissão de uma ou duas doses do fármaco Devido ao risco de grave crise hipertensiva quando a clonidina é subitamente suspensa essa possibilidade deve ser comunicada a todos os pacientes que utilizam esse fármaco Se houver necessidade de interromper o uso a suspensão deve ocorrer de modo gradual enquanto são introduzidos outros agentes antihipertensivos em seu lugar O tratamento da crise hipertensiva consiste em reinstituição da terapia com clonidina ou administração de agentes bloqueado res dos receptores α ou βadrenérgicos Agentes bloqueAdores gAnglionAres Historicamente os fármacos que bloqueiam a ativação dos neurônios autônomos pósganglionares pela acetilcolina esta vam entre os primeiros fármacos utilizados no tratamento da hipertensão A maioria desses agentes não está mais disponível devido aos efeitos tóxicos intoleráveis relacionados com a sua ação primária ver adiante Os bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamen te os bloqueadores colinérgicos nicotínicos dos neurônios pós ganglionares nos gânglios tanto simpáticos como parassim páticos Além disso esses fármacos podem bloquear de forma direta o canal de acetilcolina nicotínico da mesma maneira que os bloqueadores nicotínicos neuromusculares Os efeitos colaterais dos bloqueadores ganglionares consis tem em extensões diretas de seus efeitos farmacológicos Esses efeitos incluem tanto simpaticoplegia hipotensão ortostática excessiva e disfunção sexual como parassimpaticoplegia cons tipação intestinal retenção urinária precipitação de glaucoma visão turva ressecamento da boca etc Esses efeitos tóxicos graves constituem o principal motivo para o abandono dos blo queadores ganglionares na terapia da hipertensão Agentes bloqueAdores dos neurônios Esses fármacos reduzem a pressão arterial ao impedirem a libe ração fisiológica normal da norepinefrina dos neurônios sim páticos pósganglionares Guanetidina A guanetidina em doses suficientemente altas pode produzir simpaticoplegia profunda Em virtude de sua elevada eficácia máxima a guanetidina tornouse a base da terapia ambulatorial da hipertensão grave durante muitos anos Pela mesma razão a guanetidina pode produzir todos os efeitos tóxicos esperados da simpatectomia farmacológica inclusive hipotensão postu ral pronunciada diarreia e distúrbio da ejaculação Em razão desses efeitos colaterais a guanetidina é hoje raramente usada A guanetidina é demasiado polar para penetrar no SNC Em consequência carece dos efeitos centrais observados com muitos dos outros agentes antihipertensivos descritos neste capítulo O guanadrel é um fármaco semelhante à guanetidina que está disponível nos Estados Unidos A betanidina e a debriso quina são fármacos antihipertensivos similares não disponí veis para uso clínico nos Estados Unidos A Mecanismo e locais de ação A guanetidina inibe a liberação de norepinefrina das termina ções nervosas simpáticas ver Figura 64 Esse efeito é prova velmente responsável pela maior parte da simpaticoplegia que ocorre nos pacientes A guanetidina é transportada através da membrana dos nervos simpáticos pelo mesmo mecanismo que transporta a própria norepinefrina NET captação 1 sendo a captação essencial para a ação do fármaco Após penetrar no nervo a guanetidina concentrase em vesículas transmissoras onde substitui a norepinefrina Devido à sua capacidade de substituir a norepinefrina o fármaco provoca depleção gradual das reservas de norepinefrina na terminação nervosa Como a captação neuronal é necessária para a atividade hi potensora da guanetidina os fármacos e as substâncias que blo queiam o processo de captação das catecolaminas ou que des locam aminas do terminal nervoso ver Capítulo 6 bloqueiam seus efeitos Essas substâncias incluem cocaína anfetamina antidepressivos tricíclicos fenotiazinas e fenoxibenzamina B Farmacocinética e dosagem Devido à meiavida longa da guanetidina 5 dias o início da simpaticoplegia é gradual efeito máximo em 1 a 2 semanas e a 178 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais simpaticoplegia persiste por um período comparável de tempo após a interrupção da terapia Normalmente a dose não deve ser aumentada a intervalos menores que 2 semanas C Toxicidade O uso terapêutico da guanetidina está com frequência asso ciado à hipotensão postural sintomática e hipotensão após o exercício particularmente quando o fármaco é administrado em doses altas Nos homens a simpaticoplegia induzida pela guanetidina pode estar associada à ejaculação tardia ou retró grada na bexiga É comum a guanetidina causar diarreia em consequência do aumento da motilidade gastrintestinal devi do ao predomínio parassimpático no controle da atividade do músculo liso intestinal As interações com outros fármacos podem complicar a te rapia com guanetidina Os agentes simpatomiméticos nas doses disponíveis em produtos de venda livre contra o resfriado podem produzir hipertensão nos pacientes que utilizam guanetidina De forma semelhante a guanetidina pode produzir crise hipertensiva pela liberação de catecolaminas em pacientes portadores de feo cromocitoma Quando são administrados antidepressivos tricícli cos em paciente que utiliza guanetidina o efeito antihipertensivo do fármaco é atenuado podendo ocorrer hipertensão grave reserpina A reserpina um alcaloide extraído das raízes de uma planta in diana a Rauwolfia serpentina foi um dos primeiros fármacos efetivos utilizados em larga escala no tratamento da hiperten são Hoje é raramente prescrita devido a seus efeitos colaterais A Mecanismo e locais de ação A reserpina bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das aminas biogênicas pelas vesículas transmissoras aminérgicas provavelmente ao interferir no transportador associado à mem brana vesicular VMAT vesicular membraneassociated transpor ter ver Figura 64 Esse efeito é observado em todo o corpo resul tando em depleção de norepinefrina dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais como periféricos Ocorre também deple ção das catecolaminas dos grânulos cromafins da medula suprar renal embora em menor grau do que nas vesículas dos neurônios Os efeitos da reserpina sobre as vesículas adrenérgicas parecem ir reversíveis quantidades muito pequenas do fármaco permanecem ligadas às membranas vesiculares durante muitos dias A depleção das aminas periféricas provavelmente é respon sável por grande parte do efeito antihipertensivo benéfico da reserpina embora não se afaste a possibilidade de um compo nente central A reserpina penetra facilmente no cérebro e a depleção das reservas cerebrais de aminas provoca sedação de pressão metal e sintomas de parkinsonismo Em doses mais baixas usadas para o tratamento da hiper tensão leve a reserpina diminui a pressão arterial pela redução do débito cardíaco e da resistência vascular periférica B Farmacocinética e dosagem Ver a Tabela 112 C Toxicidade Nas doses baixas habitualmente administradas a reserpina produz pouca hipertensão postural A maior parte dos efeitos indesejáveis da reserpina decorre de suas ações sobre o cérebro e sobre o trato gastrintestinal Em altas doses costuma provocar sedação cansaço pesa delos e depressão mental grave em certas ocasiões esses efei tos ocorrem até mesmo em pacientes em uso de doses baixas 025 mgdia Com bem menos frequência a reserpina nas do ses baixas habituais produz efeitos extrapiramidais que se asse melham à doença de Parkinson provavelmente em consequên cia da depleção de dopamina no corpo estriado Embora esses efeitos centrais sejam incomuns convém ressaltar que podem ocorrer a qualquer momento mesmo depois de vários meses de tratamento sem incidentes Pacientes com história de depressão mental não devem receber reserpina e o fármaco deve ser in terrompido caso apareça depressão Com bastante frequência a reserpina provoca diarreia leve e cólicas gastrintestinais e aumenta a secreção de ácido gástrico O fármaco não deve ser administrado a paciente com história de úlcera péptica AntAgonistAs dos AdrenocePtores A farmacologia detalhada dos bloqueadores dos receptores α e βadrenérgicos é apresentada no Capítulo 10 Agentes bloqueAdores dos recePtores βAdrenérgicos Entre os inúmeros βbloqueadores testados a maioria demons trou efetividade na redução da pressão arterial As propriedades farmacológicas de vários desses agentes diferem em certos as pectos que podem conferir benefícios terapêuticos em determi nadas situações clínicas Propranolol O propranolol foi o primeiro βbloqueador que demonstrou ser efetivo no tratamento da hipertensão e da cardiopatia isquêmica Na atualidade o propranolol foi substituído em grande parte por bloqueadores β cardiosseletivos como o metoprolol e o atenolol Todos os agentes bloqueadores dos receptores βadrenérgicos são úteis para reduzir a pressão arterial na hipertensão leve a moderada Na hipertensão grave os βbloqueadores mostram se particularmente úteis na prevenção da taquicardia reflexa que com frequência ocorre em consequência do tratamento com vasodilatadores diretos Foi constatado que os βbloqueadores reduzem a taxa de mortalidade após infarto do miocárdio e al guns deles também reduzem a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca esses fármacos são particularmente van tajosos para o tratamento da hipertensão em pacientes com es sas condições ver Capítulo 13 A Mecanismo e locais de ação A eficácia do propranolol no tratamento da hipertensão e a maioria de seus efeitos tóxicos resultam de bloqueio β não seletivo O propranolol diminui a pressão arterial principal mente em decorrência de redução do débito cardíaco Outros βbloqueadores podem diminuir o débito cardíaco ou reduzir em vários graus a resistência vascular periférica conforme a car diosseletividade e as atividades agonistas parciais O propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas mediada pelos receptores β1 É provável que o efeito do propranolol se deva em parte à depressão do CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 179 sistema reninaangiotensinaaldosterona Apesar de ser mais efetivo para pacientes com alta atividade da renina plasmática o propranolol também reduz a pressão arterial em pacientes hi pertensos com atividade da renina normal ou até mesmo baixa É possível que os βbloqueadores também atuem sobre os re ceptores βadrenérgicos présinápticos periféricos reduzindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora Na hipertensão leve a moderada o propranolol produz re dução significativa da pressão arterial sem hipotensão postural proeminente B Farmacocinética e dosagem Ver a Tabela 112 A bradicardia em repouso e a redução da frequência cardíaca durante o exercício constituem indicadores do efeito βbloqueador do propranolol As alterações desses pa râmetros podem ser utilizadas como diretrizes para regulação das doses O propranolol pode ser administrado duas vezes ao dia e dispõe de preparações de liberação prolongada para ad ministração uma vez ao dia C Toxicidade Os principais efeitos tóxicos no propranolol resultam do blo queio dos receptores β cardíacos vasculares ou brônquicos e são descritos de modo mais detalhado no Capítulo 10 Des sas extensões previsíveis da ação β1bloqueadora as mais im portantes são observadas em pacientes com bradicardia ou doença de condução cardíaca ao passo que aquelas de ação β2bloqueadora ocorrem em pacientes com asma insuficiência vascular periférica e diabetes Quando se suspendem os βbloqueadores após uso regu lar prolongado alguns pacientes apresentam uma síndrome de abstinência que se manifesta por nervosismo taquicardia maior intensidade da angina e elevação da pressão arterial Foi relatada a ocorrência de infarto do miocárdio em alguns pa cientes Embora a incidência dessas complicações seja prova velmente baixa não se deve interromper abruptamente o uso dos βbloqueadores A síndrome de abstinência pode envol ver uma suprarregulação ou supersensibilidade dos receptores βadrenérgicos Metoprolol e atenolol O metoprolol e o atenolol que são cardiosseletivos são os βbloqueadores mais amplamente usados no tratamento da hi pertensão A potência do metoprolol aproximase da do propra nolol na inibição da estimulação dos receptores β1adrenérgicos como aqueles existentes no coração entretanto tem uma po tência 50 a 100 vezes menor do que o propranolol no bloqueio dos receptores β2 A cardiosseletividade relativa é vantajosa no tratamento de pacientes hipertensos que também apre sentam asma diabetes ou doença vascular periférica Embora a cardiosseletividade não seja completa o metoprolol provo ca menos constrição brônquica do que o propranolol em do ses que produzem inibição igual das respostas dos receptores β1adrenérgicos O metoprolol é bastante metabolizado pela CYP2D6 com alto metabolismo de primeira passagem O fár maco tem meiavida relativamente curta de 4 a 6 horas porém a preparação de liberação prolongada pode ser administrada em dose única ao dia Tabela 112 O metoprolol de liberação retardada é efetivo na redução da mortalidade por insuficiência cardíaca e mostrase relativamente útil em pacientes hiperten sos que apresentam essa insuficiência O atenolol não sofre metabolismo extenso e é excretado principalmente pela urina com meiavida de 6 horas em geral é administrado em uma única dose ao dia Foi relatado que o atenolol é menos efetivo do que o metoprolol na prevenção das complicações da hipertensão arterial Uma possível razão para essa diferença é o fato de que a administração de uma única dose ao dia não mantém níveis sanguíneos adequados do fár maco A dose habitual é de 50 a 100 mgdia Pacientes com re dução da função renal devem receber doses mais baixas Nadolol carteolol betaxolol e bisoprolol O nadolol e o carteolol antagonistas não seletivos dos recepto res β não são apreciavelmente metabolizados e são excretados em grau considerável pela urina O betaxolol e o bisoprolol são bloqueadores β1seletivos metabolizados primariamente no fí gado mas que apresentam meiasvidas prolongadas Devido à meiavida relativamente longa esses fármacos podem ser ad ministrados uma vez ao dia Em geral o nadolol é iniciado em uma dose de 40 mgdia o carteolol em uma dose de 25 mgdia o betaxolol em uma dose de 10 mgdia e o bisoprolol em uma dose de 5 mgdia Aumentos das doses para obtenção de um efeito terapêutico satisfatório não devem ser feitos a intervalos de menos de 4 ou 5 dias Os pacientes com redução da função renal devem receber doses correspondentemente reduzidas de nadolol e carteolol Pindolol acebutolol e pembutolol O pindolol o acebutolol e o pembutolol são agonistas parciais isto é βbloqueadores com alguma atividade simpatomimé tica intrínseca Esses fármacos reduzem a pressão arterial ao diminuírem a resistência vascular e parecem deprimir me nos o débito cardíaco ou a frequência cardíaca do que outros βbloqueadores talvez devido a efeitos agonistas significativa mente maiores do que os efeitos antagonistas nos receptores β2 Isso pode ser particularmente benéfico para pacientes com bra diarritmias ou doença vascular periférica As doses diárias de pindolol começam com 10 mg as de acebutolol com 400 mg e as de pembutolol com 20 mg Labetalol carvedilol e nebivolol Esses fármacos exercem efeitos tanto βbloqueadores como vasodilatadores O labetalol é formulado em uma mistura ra cêmica de quatro isômeros possui dois centros de assimetria Dois desses isômeros isômeros SS e RS são relativa mente inativos um terceiro SR é um potente αbloqueador e o último RR é um potente βbloqueador A relação do anta gonismo βα do labetalol é de 31 após a administração de uma dose oral A redução da pressão arterial devese à diminuição da resistência vascular sistêmica por meio de bloqueio α sem alteração significativa da frequência cardíaca ou do débito car díaco Em virtude de sua atividade α e βbloqueadora combi nada o labetalol tem utilidade no tratamento da hipertensão do feocromocitoma e nas emergências hipertensivas As doses orais diárias de labetalol variam de 200 a 2400 mgdia O labe talol é administrado em injeções intravenosas diretas repetidas de 20 a 80 mg para tratamento das emergências hipertensivas O carvedilol à semelhança do labetalol é administrado como mistura racêmica O isômero S é um bloqueador não seletivo dos receptores βadrenérgicos porém ambos os isômeros S e R têm uma potência αbloqueadora aproximadamente igual Os isômeros são metabolizados de modo estereosseletivo no 180 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais fígado demonstrando que as suas meiasvidas de eliminação po dem diferir A meiavida média é de 7 a 10 horas A dose inicial habitual de carvedilol para a hipertensão comum é de 625 mg duas vezes ao dia O carvedilol diminui a mortalidade em pacien tes com insuficiência cardíaca e portanto mostrase particular mente útil para pacientes hipertensos com essas insuficiência O nebivolol é um bloqueador β1 seletivo com propriedades vasodilatadoras que não são mediadas por bloqueio α O dne bivolol exerce efeitos β1bloqueadores altamente seletivos ao passo que o isômero l causa vasodilatação o fármaco é comer cializado na forma de mistura racêmica O efeito vasodilatador pode decorrer do aumento da liberação endotelial de óxido nítrico por meio da indução da óxido nítrico sintase endote lial Por conseguinte os efeitos hemodinâmicos do nebivolol diferem daqueles dos βbloqueadores puros visto que ocorre redução aguda da resistência vascular periférica pelo nebivo lol em contraposição com um aumento agudo pelos fármacos mais antigos O nebivolol é extensamente metabolizado e tem metabólitos ativos A meiavida é de 10 a 12 horas porém o fár maco pode ser administrado uma vez ao dia Em geral iniciase com uma dose de 5 mgdia com escalonamento das doses até 40 mgdia se necessário A eficácia do nebivolol assemelhase àquela de outros agentes antihipertensivos e vários estudos re lataram menos efeitos colaterais esmolol O esmolol é um bloqueador β1 seletivo que é rapidamente me tabolizado por esterases eritrocitárias por meio de sua hidrólise Apresenta meiavida curta 9 a 10 minutos e é administrado na forma de infusão intravenosa constante Em geral o esmolol é administrado em uma dose de ataque 05 a 1 mgkg seguida de infusão constante Geralmente a infusão é iniciada com 50 a 150 mcgkgmin sendo a dose aumentada a cada 5 minutos até 300 mcgkgmin de acordo com a necessidade para alcance do efeito terapêutico desejado O esmolol é usado no controle da hipertensão intra e pósoperatória e algumas vezes para emer gências hipertensivas particularmente quando a hipertensão está associada à taquicardia ou quando há uma preocupação acerca de sua toxicidade como agravamento da insuficiência cardíaca grave neste último caso é vantajoso usar um fármaco com curta duração de ação que possa ser interrompido rapidamente PrAzosinA e outros α1bloqueAdores Mecanismo e locais de ação A prazosina a terazosina e a doxazosina produzem a maior parte de seus efeitos antihipertensivos por meio do bloqueio seletivo dos receptores α1 nas arteríolas e nas vênulas Esses agentes provocam menos taquicardia reflexa quando reduzem a pressão arterial do que os antagonistas α não seletivos como a fentolamina A seletividade pelos receptores α1 faz a norepine frina exercer uma retroalimentação negativa mediada por re ceptores α2 présinápticos sem oposição à sua própria liberação ver Capítulo 6 Em contrapartida a fentolamina bloqueia os receptores α tanto présinápticos como póssinápticos de modo que a ativação reflexa dos neurônios simpáticos pelos efeitos da fentolamina produz maior liberação do transmissor nos recep tores β e cardioaceleração correspondentemente maior Os αbloqueadores reduzem a pressão arterial por meio da dilatação dos vasos de resistência e de capacitância Como es perado a pressão arterial é reduzida mais na posição ortostática do que em decúbito dorsal Ocorre retenção de sal e de água quando esses fármacos são administrados sem diuréticos Esses fármacos são mais efetivos quando utilizados em associação a outros agentes como βbloqueador ou diurético do que quan do administrados de forma isolada Em virtude de seus efeitos benéficos em homens com hiperplasia prostática e sintomas de obstrução vesical esses fármacos são usados principalmente em homens com hipertensão e hiperplasia prostática benigna concomitantes Farmacocinética e dosagem As características farmacocinéticas da prazosina estão relaciona das na Tabela 112 A terazosina também é bastante metaboliza da porém sofre muito pouco metabolismo de primeira passagem e apresenta uma meiavida de 12 horas A doxazosina tem uma biodisponibilidade intermediária e meiavida de 22 horas Com frequência a terazosina pode ser administrada uma vez ao dia em doses de 5 a 20 mgdia A doxazosina é habitual mente administrada uma vez ao dia começando com 1 mgdia e progredindo até 4 mgdia ou mais se necessário Apesar de o tratamento em longo prazo com esses αbloqueadores causar re lativamente pouca hipotensão postural alguns pacientes exibem uma queda abrupta da pressão arterial na posição ereta pouco depois da absorção da primeira dose Por esse motivo a primeira dose deve ser pequena e administrada ao deitar Embora não es teja bem esclarecido o mecanismo desse fenômeno é observado mais comumente em pacientes com depleção de sal e de volume À exceção do fenômeno de primeira dose os efeitos tóxicos relatados dos α1bloqueadores são pouco frequentes e leves In cluem tontura palpitações cefaleia e fadiga Alguns pacientes apresentam um teste positivo para o fator antinuclear sérico durante a terapia com prazosina todavia esse achado tem sido associado a sintomas reumáticos Os α1bloqueadores não afe tam adversamente os perfis dos lipídeos plasmáticos e até mes mo podem ter efeitos benéficos sobre eles todavia essa ação não demonstrou qualquer benefício nos resultados clínicos outros Agentes bloqueAdores dos recePtores αAdrenérgicos Os agentes não seletivos fentolamina e fenoxibenzamina são úteis no diagnóstico e no tratamento do feocromocitoma bem como em outras situações clínicas associadas a uma liberação exagerada de catecolaminas p ex a fentolamina pode ser combinada com um βbloqueador no tratamento da síndrome de abstinência da clonidina descrita anteriormente Sua far macologia é descrita no Capítulo 10 VAsoDiLATADores Mecanismo e locais de ação Essa classe de fármacos compreende os vasodilatadores orais hi dralazina e minoxidil que são utilizados na terapia ambulatorial de longo prazo da hipertensão os vasodilatadores parenterais nitroprusseto diazóxido e fenoldopam usados no tratamento de emergências hipertensivas os bloqueadores dos canais de cálcio que são utilizados em ambas as circunstâncias e os nitratos ad ministrados principalmente na angina Tabela 113 O Capítulo 12 fornece uma descrição adicional dos vaso dilatadores Todos os vasodilatadores úteis na hipertensão re laxam a musculatura lisa das arteríolas diminuindo assim a resistência vascular sistêmica O nitroprusseto de sódio e os CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 181 nitratos também relaxam as veias A diminuição da resistên cia arterial e da pressão arterial média desencadeia respostas compensatórias mediadas por barorreceptores e pelo sistema nervoso simpático Figura 114 bem como pela renina an giotensina e aldosterona Como os reflexos simpáticos estão intactos a terapia com vasodilatadores não provoca hipotensão ortostática nem disfunção sexual Os vasodilatadores atuam melhor em combinação com ou tros fármacos antihipertensivos que se opõem às respostas car diovasculares compensatórias Ver Quadro Hipertensão resis tente e polifarmácia hidrAlAzinA A hidralazina um derivado da hidrazina dilata as arteríolas mas não as veias Está disponível há muitos anos embora a princípio se tenha acreditado que não era particularmente efeti va devido ao rápido desenvolvimento de taquifilaxia a seus efei tos antihipertensivos Hoje os benefícios da terapia combinada já são reconhecidos e a hidralazina pode ser usada de modo mais efetivo sobretudo no tratamento de hipertensão grave A combinação de hidralazina com nitratos mostrase efetiva contra a insuficiência cardíaca e deve ser considerada nos casos de pacientes hipertensos que apresentam essa insuficiência par ticularmente negros Farmacocinética e dosagem A hidralazina é bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado durante a sua primeira passagem de modo que a biodis ponibilidade é baixa 25 em média e variável entre indivíduos É metabolizada em parte por acetilação em taxa que parece apresentar distribuição bimodal na população ver Capítulo 4 Em consequência os acetiladores rápidos apresentam maior metabolismo de primeira passagem níveis sanguíneos mais baixos e menos benefício antihipertensivo com determinada dose de hidralazina do que os acetiladores lentos A meiavida da hidralazina varia de 15 a 3 horas porém os efeitos vasculares persistem por mais tempo do que as concentrações sanguíneas possivelmente devido à intensa ligação ao tecido vascular Hidralazina N H NH2 N N A dose habitual varia de 40 a 200 mgdia A dose mais alta foi escolhida como aquela em que existe uma pequena possibi lidade de desenvolvimento de síndrome semelhante ao lúpus eritematoso descrita na próxima seção Entretanto doses mais altas resultam em maior vasodilatação e podem ser prescritas se necessário A administração do fármaco duas ou três vezes ao dia proporciona um controle uniforme da pressão arterial Toxicidade Os efeitos colaterais mais comuns da hidralazina consistem em cefaleia náuseas anorexia palpitações sudorese e rubor Em pacientes com cardiopatia isquêmica taquicardia reflexa e esti mulação simpática pode haver angina ou arritmias isquêmicas Com doses de 400 mgdia ou mais observase uma incidên cia de 10 a 20 principalmente em indivíduos que acetilam lentamente o fármaco de uma síndrome caracterizada por artralgia mialgia erupções cutâneas e febre que se assemelha ao lúpus eritematoso A síndrome não está associada a lesão re nal e é revertida com a suspensão da hidralazina A neuropatia periférica e a febre medicamentosa constituem outros efeitos colaterais graves porém incomuns minoxidil O minoxidil é um vasodilatador muito eficaz e ativo por via oral O efeito resulta da abertura dos canais de potássio nas membranas musculares lisas pelo sulfato de minoxidil o me tabólito ativo O aumento da permeabilidade ao potássio esta biliza a membrana em seu potencial de repouso e torna menos provável a contração À semelhança da hidralazina o minoxidil dilata as arteríolas mas não as veias Em virtude de seu maior efeito antihipertensivo potencial o minoxidil deve substituir a hidralazina nos casos em que ela quando administrada em doses máximas não é efetiva ou nos pacientes com insufici ência renal e hipertensão grave que não respondem de modo satisfatório à hidralazina Minoxidil NH2 H2N O N N N Farmacocinética e dosagem Os parâmetros farmacocinéticos do minoxidil estão relaciona dos na Tabela 112 Ainda mais do que a hidralazina o uso do minoxidil está associado à estimulação simpática reflexa e à re tenção de sódio e de líquido O minoxidil deve ser utilizado em combinação com um βbloqueador e com um diurético de alça Toxicidade Observase a ocorrência de taquicardia palpitações angi na e ede ma quando são administradas doses inadequadas de βbloqueadores e diuréticos A cefaleia a sudorese e a hipertri cose esta última particularmente incômoda nas mulheres são relativamente comuns O minoxidil ilustra como a toxicidade TABeLA 113 Mecanismos de ação dos vasodilatadores Mecanismo exemplos Liberação de óxido nítrico a partir de fármaco ou do endotélio Nitroprusseto hidralazina nitratos1 histamina acetilcolina Redução do influxo de cálcio Verapamil diltiazem nifedipino1 Hiperpolarização da membrana do músculo liso por meio da abertura de canais de potássio Minoxidil diazóxido Ativação dos receptores de dopamina Fenoldopam 1 Ver Capítulo 12 182 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais em uma pessoa pode transformarse em terapia para outra pes soa O minoxidil tópico é usado como estimulante do cresci mento capilar para a correção da calvície nitroPrusseto de sódio O nitroprusseto de sódio é um poderoso vasodilatador adminis trado por via parenteral utilizado no tratamento de emergências hipertensivas bem como na insuficiência cardíaca grave O nitro prusseto dilata os vasos tanto arteriais como venosos com con sequente redução da resistência vascular periférica e do retorno venoso A ação ocorre em consequência da ativação da guanililci clase por meio da liberação de óxido nítrico ou por estimulação direta da enzima Em consequência ocorre aumento do GMPc intracelular relaxando o músculo liso vascular ver Figura 122 Na ausência de insuficiência cardíaca a pressão arterial di minui devido à redução da resistência vascular ao passo que o débito cardíaco não é alterado ou diminui ligeiramente Em pa cientes com insuficiência cardíaca e baixo débito cardíaco o au mento do débito com frequência resulta da redução póscarga Nitroprusseto CN NO CN CN CN CN Fe2 Farmacocinética e dosagem O nitroprusseto é um complexo de ferro grupos cianeto e com ponente nitroso É rapidamente metabolizado por meio de sua captação nos eritrócitos com liberação de óxido nítrico e cia neto Por sua vez o cianeto é metabolizado pela enzima mi tocondrial a rodanase na presença de doador de enxofre em tiocianato menos tóxico O tiocianato distribuise no líquido extracelular e é lentamente eliminado pelo rim O nitroprusseto reduz rapidamente a pressão arterial porém seus efeitos desaparecem em 1 a 10 minutos após a suspensão do fármaco É administrado por infusão intravenosa O nitro prusseto de sódio em solução aquosa é sensível à luz por conse guinte precisa ser preparado logo antes de cada administração e coberto por papel de alumínio opaco As soluções de infusão de vem ser mudadas depois de várias horas Geralmente a dose co meça em 05 mcgkgmin podendo ser aumentada até 10 mcg kgmin se necessário para o controle da pressão arterial Ve locidades maiores de infusão se forem mantidas por mais de uma hora podem resultar em efeitos tóxicos Em virtude de sua eficácia e do rápido início de seu efeito o nitroprusseto deve ser administrado por bomba de infusão em monitoração contínua da pressão arterial por meio de registro intraarterial Toxicidade Além da redução excessiva da pressão arterial a toxicidade mais grave do nitroprusseto está relacionada com o acúmulo de ciane to foi constatada a ocorrência de acidose metabólica arritmias hipotensão excessiva e morte Em alguns casos a ocorrência de efeitos tóxicos após doses relativamente baixas de nitroprusseto sugeriu um defeito no metabolismo do cianeto A administração de tiossulfato de sódio como doador de enxofre facilita o meta bolismo de cianeto A hidroxocobalamina combinase com o cianeto formando cianocobalamina atóxica Ambos têm sido indicados para profilaxia ou para tratamento da intoxicação por cianeto durante a infusão de nitroprusseto Pode haver acúmulo de tiocianato durante a administração prolongada habitualmen te por vários dias ou mais sobretudo em pacientes com insufici ência renal que não excretam o tiocianato em uma taxa normal A toxicidade do tiocianato manifestase na forma de fraqueza desorientação psicose espasmos musculares e convulsões sendo o diagnóstico confirmado pelo achado de concentrações séricas superiores a 10 mgdL Raramente ocorre hipotireoidismo tardio devido à inibição da captação de iodeto pela tireoide causada pelo tiocianato Foi também relatada a ocorrência de metemoglobine mia durante a infusão de nitroprusseto diAzóxido O diazóxido é um dilatador arteriolar efetivo e de ação rela tivamente longa administrado por via parenteral usado em certas ocasiões no tratamento de emergências hipertensivas A diminuição de seu uso sugere que pode ser suspenso A in jeção de diazóxido resulta em rápida queda da resistência vas cular sistêmica e da pressão arterial média Estudos sobre o seu mecanismo sugerem que o diazóxido impede a contração do músculo liso vascular ao abrir os canais de potássio e ao estabi lizar o potencial de membrana em repouso O2 CH3 NH N S Diazóxido CI Farmacocinética e dosagem O diazóxido assemelhase quimicamente aos diuréticos tiazídi cos porém não tem nenhuma atividade diurética Ligase exten samente à albumina sérica e ao tecido vascular O diazóxido é parcialmente metabolizado suas vias metabólicas não estão bem caracterizadas O restante é excretado de modo inalterado Apre senta meiavida de cerca de 24 horas porém a relação entre a concentração sanguínea e a ação hipotensora não está bem esta belecida O efeito de redução da pressão arterial após sua injeção rápida está estabelecido em 5 minutos e persiste por 4 a 12 horas Quando o diazóxido foi inicialmente comercializado reco mendouse uma dose de 300 mg por injeção rápida Entretanto parece possível evitar a ocorrência de hipotensão excessiva ini ciandose com doses menores 50 a 150 mg Se necessário doses de 150 mg podem ser repetidas a cada 5 a 15 minutos até se obter uma redução satisfatória da pressão arterial Quase todos os pa cientes respondem a uma quantidade máxima de três ou quatro doses Como alternativa o diazóxido pode ser administrado por infusão intravenosa em taxas de 15 a 30 mgmin Devido à liga ção diminuída às proteínas ocorre hipotensão após doses mais baixas em indivíduos com insuficiência renal crônica e devemse administrar doses menores a esses pacientes Os efeitos hipoten sores do diazóxido também são maiores quando os pacientes são previamente tratados com βbloqueadores para evitar a taquicar dia reflexa e o aumento associado do débito cardíaco Toxicidade O efeito tóxico mais significativo do diurético tiazídico tem sido a hipertensão excessiva em consequência da recomendação do uso de uma dose fixa de 300 mg em todos os pacientes EssaHipertensão tem produzido AVE e infarto do miocárdio A resposta simpática reflete pode provocar angina evidências eletrocardiográficas de isquemia e insuficiência cardíaca em pacientes com cardiopatia isquêmica de modo que o diurético deve ser evitado nessa situação 184 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais Existe um sistema paralelo para a produção de angiotensina em vários outros tecidos p ex coração que pode ser respon sável por alterações tróficas como hipertrofia cardíaca A enzi ma conversora envolvida na síntese tecidual de angiotensina II também é inibida pelos inibidores da ECA Três classes de fármacos atuam de modo específico sobre o sistema de reninaangiotensina os inibidores da ECA os inibi dores competitivos da angiotensina em seus receptores incluin do losartana e outros antagonistas não peptídicos e o alisquire no um antagonista da renina ativo por via oral ver Capítulo 17 Um quarto grupo de fármacos os inibidores do receptor da al dosterona p ex espironolactona eplerenona é discutido com os diuréticos Além disso os βbloqueadores conforme assinala do anteriormente podem reduzir a secreção de renina inibidores dA enzimA conVersorA de AngiotensinA ecA O captopril e outros fármacos dessa classe inibem a enzima con versora a peptidildipeptidase que hidrolisa a angiotensina I em angiotensina II e com a designação de cininase plasmática ina tiva a bradicinina um potente vasodilatador que atua pelo me nos em parte estimulando a liberação de óxido nítrico e de pros taciclina A atividade vasopressora do captopril resulta de uma ação inibitória sobre o sistema reninaangiotensina e de uma ação estimulante sobre o sistema calicreínacinina Figura 115 Esse último mecanismo foi demonstrado ao se verificar que um antagonista do receptor de bradicinina o icatibanto ver Capítu lo 17 atenua o efeito de redução da pressão arterial do captopril O enalapril é um profármaco oral convertido por hidrólise em inibidor da enzima conversora o enalaprilate cujos efeitos assemelhamse aos do captopril O próprio enalaprilate só está disponível para uso intravenoso principalmente para emergên cias hipertensivas O lisinopril é um derivado lisínico do enapri late O benazepril o fosinopril o moexipril o perindopril o quinapril o ramipril e o trandolapril são outros membros da classe de ação longa Todos são profármacos como o enalapril convertidos em agentes ativos por hidrólise sobretudo no fígado Os inibidores da angiotensina II reduzem a pressão arte rial principalmente ao diminuir a resistência vascular periféri ca Não ocorre alteração significativa do débito cardíaco e da fre quência cardíaca Ao contrário dos vasodilatadores diretos esses agentes não resultam em ativação simpática reflexa e po dem ser utilizados com segurança em indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica A ausência de taquicardia reflexa pode decorrer do reajuste para baixo dos barorreceptores ou do au mento da atividade parassimpática Embora os inibidores da enzima conversora sejam mais efetivos em condições associadas à atividade elevada da renina plasmática não existe uma boa correlação nos indivíduos entre a atividade da renina plasmática e a resposta antihipertensiva Por conseguinte a determinação da renina é desnecessária Os inibidores da ECA desempenham uma função particu larmente útil no tratamento de pacientes com doença renal crô nica visto que diminuem a proteinúria e estabilizam a função renal mesmo na ausência de redução da pressão arterial Esse efeito é bastante valioso no caso de portadores de diabetes e hoje os fármacos são recomendados a esses pacientes mesmo Angiotensinogênio Angiotensina I Angiotensina II Secreção de aldosterona Vasoconstrição Aumento da retenção de sódio e de água Aumento da resistência vascular periférica Elevação da pressão arterial Cininogênio Bradicinina Metabólitos inativos Síntese aumentada de prostaglandinas Vasodilatação Diminuição da resistência vascular periférica Redução da pressão arterial Calicreína Renina Alisquireno Espironolactona eplerenona Inibidores da ECA BRAs Enzima conversora de angiotensina cininase II FiGurA 115 Locais de ação dos fármacos que interferem no sistema reninaangiotensinaaldosterona ECA enzima conversora de angio tensina BRAs bloqueadores dos receptores de angiotensina II na ausência de hipertensão Os benefícios provavelmente resultam da redução da arteriolar hemodinâmica intrarrenal com diminuição da resistência das arteríolas eferentes glomerulares e consequente redução da pressão capilar intraglomerular A farmacologia a toxidade desses fármacos são discutidas em detalhe mais adiante no Capítulo 12 As doses de bloqueadores dos canais de cálcio utilizados na tratamento de hipertensão geralmente são aquelas recomendadas para tratamento de angina 186 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais exige um tratamento mais rápido com fármacos mais eficazes Entretanto a maioria dos pacientes com hipertensão essencial apresenta pressão arterial elevada durante meses ou anos e é mais apropriado iniciar a terapia de modo gradual É essencial instruir o paciente sobre a história natural de hipertensão e sobre a importância da adesão ao tratamento bem como sobre os efeitos colaterais potenciais dos fármacos A obesidade deve ser tratada e os fármacos que elevam a pressão arterial descongestionantes simpatomiméticos anti inflamatórios não esteroides contraceptivos orais e alguns fi toterápicos devem ser eliminados se possível As consultas de acompanhamento devem ser frequentes o suficiente para con vencer o paciente de que o médico considera a doença grave A cada consulta de acompanhamento devese reforçar a impor tância do tratamento e estimular o paciente a fazer perguntas a respeito das doses ou dos efeitos colaterais dos medicamentos Outros fatores que melhoram a adesão ao tratamento consis tem em simplificação dos esquemas posológicos e monitora mento da pressão arterial pelo paciente em casa terAPiA AmbulAtoriAl dA hiPertensÃo A etapa inicial no tratamento da hipertensão pode não ser farma cológica Conforme discutido a restrição de sódio talvez não seja um tratamento efetivo para muitos pacientes com hipertensão leve A dieta norteamericana média contém cerca de 200 mEq de sódio por dia No tratamento da hipertensão o consumo diá rio de 70 a 100 mEq de sódio é razoável quantidade que pode ser mantida se os alimentos não forem salgados durante ou após o seu preparo e se a ingestão de alimentos processados que contêm grandes quantidades de sódio for evitada O consumo de uma dieta rica em frutas vegetais e produtos derivados do leite com baixo teor de gordura com conteúdo reduzido de gordura satu rada e total e o consumo moderado de álcool sem ultrapassar duas doses por dia também reduzem a pressão arterial Constatouse que a redução de peso mesmo sem restrição de sódio normaliza a pressão arterial em até 75 dos pacientes acima do peso normal com hipertensão leve a moderada Em alguns estudos verificouse que a prática regular de exercício físico reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos Para o tratamento farmacológico da hipertensão leve a pressão arterial pode ser normalizada em muitos pacientes com um único fármaco A maioria dos pacientes com hipertensão necessita de dois ou mais medicamentos hipertensivos ver o Quadro Hipertensão resistente e polifarmácia Foi constata do que os diuréticos tiazídicos os βbloqueadores os inibido res da ECA os bloqueadores dos receptores de angiotensina e os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem as complicações da hipertensão e podem ser usados como terapia farmacológica inicial Tem havido preocupação quanto à possibilidade de que os diuréticos ao afetarem adversamente o perfil dos lipídeos sé ricos ou ao comprometerem a tolerância à glicose contri buam para o risco de coronariopatia anulando assim o benefício da redução da pressão arterial Entretanto um recente estudo clí nico de grande porte comparando diferentes classes de agen tes antihipertensivos na terapia inicial constatou que a clor talidona um diurético tiazídico foi tão efetiva quanto outros agentes na redução da morte por doença arterial coronariana e infarto do miocárdio não fatal sendo superior ao anlodipino na prevenção da insuficiência cardíaca e também ao lisinopril na prevenção do AVE Os βbloqueadores são menos efetivos na redução dos eventos cardiovasculares e atualmente não são recomendados como tratamento de primeira linha para a hi pertensão não complicada A presença de doença concomitante deve influenciar a esco lha dos fármacos antihipertensivos pois é possível tratar duas doenças com o uso de um único fármaco Por exemplo os fárma cos que inibem o sistema reninaangiotensina são particularmen te úteis para pacientes portadores de diabetes ou que apresentam doença renal crônica com proteinúria Os βbloqueadores ou os bloqueadores dos canais de cálcio mostramse úteis em pa cientes que também apresentam angina os diuréticos os inibi dores da ECA os bloqueadores do receptor de angiotensina os βbloqueadores ou a hidralazina combinada com nitratos em pacientes que também apresentam insuficiência cardíaca os α1bloqueadores em homens com hiperplasia prostática be nigna A etnia também pode afetar a escolha dos fármacos os negros respondem melhor em média aos diuréticos e aos blo queadores dos canais de cálcio do que aos βbloqueadores e ini bidores da ECA Os chineses são mais sensíveis aos efeitos dos βbloqueadores e podem exigir doses mais baixas Quando um único fármaco não consegue controlar adequa damente a pressão arterial fármacos com diferentes locais de ação são associados para reduzir efetivamente a pressão arterial e ao mesmo tempo minimizar os efeitos tóxicos cuidados por etapas Se houver necessidade de três fármacos a asso ciação de um diurético um inibidor da ECA ou um bloquea dor do receptor de angiotensina e um bloqueador dos canais de cálcio é frequentemente efetiva Se houver necessidade de um quarto fármaco devese considerar um agente simpaticoplégi co como um βbloqueador ou clonidina Nos Estados Unidos dispõese de associações de fármacos em doses fixas contendo um βbloqueador um inibidor da ECA ou um bloqueador dos receptores de angiotensina mais um tiazídico e um bloqueador dos canais de cálcio mais um inibidor da ECA As associações em doses fixas têm o inconveniente de não possibilitar a titula ção das doses de cada fármaco porém apresentam a vantagem de um menor número de comprimidos a tomar melhorando potencialmente a adesão do paciente ao tratamento A avaliação da pressão arterial durante as consultas deve in cluir a medida da pressão em decúbito na posição sentada e na posição ortostática Devese procurar normalizar a pressão ar terial na postura ou no nível de atividades habituais para o pa ciente O estudo Hypertension Optimal Treatment sugere que o alvo final ideal da pressão arterial deve ser de 13883 mmHg A redução da pressão arterial abaixo desse nível não produz ne nhum benefício adicional A hipertensão sistólica 150 mmHg na presença de pressão arterial diastólica normal constitui um forte fator de risco cardiovascular em indivíduos com mais de 60 anos e deve ser tratada Avanços recentes no tratamento am bulatorial incluem telemonitoramento domiciliar da pressão arterial com manejo do caso por um farmacêutico o que de monstrou melhorar o controle da pressão arterial Além da não adesão à medicação as causas de ausência de resposta à terapia farmacológica incluem aporte excessivo de sódio e terapia diurética inadequada com volume sanguíneo excessivo e fármacos e substâncias como antidepressivos tricí clicos antiinflamatórios não esteroides simpatomiméticos de venda livre uso abusivo de estimulantes anfetamina ou cocaí na ou doses excessivas de cafeína e de contraceptivos orais que podem interferir nas ações de alguns fármacos antihipertensi vos ou elevar diretamente a pressão arterial CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 187 resuMo Fármacos usados na hipertensão subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações DiurÉTiCos Tiazídicos hidroclorotiazida clortalidona Bloqueiam o transportador de NaCl no túbulo contorcido distal renal Reduzem o volume sanguíneo e exercem efeitos vasculares pouco elucidados Hipertensão insuficiência cardíaca leve Diuréticos de alça furosemida Bloqueiam o transportador de NaK2Cl na alça de Henle renal Semelhantes aos tiazídicos maior eficácia Hipertensão grave insuficiência cardíaca Ver Capítulo 15 Espironolactona eplerenona Bloqueiam o receptor de aldosterona no túbulo coletor renal Aumentam a excreção de Na e diminuem a de K redução na mortalidade da insuficiência cardíaca por mecanismo pouco compreendido Aldosteronismo insuficiência cardíaca hipertensão siMPATiCoPLÉGiCos De AÇÃo CeNTrAL Clonidina metildopa Ativam os receptores α2adrenérgicos Reduzem a descarga simpática central reduzem a liberação de norepinefrina das terminações nervosas noradrenérgicas Hipertensão a clonidina também é usada na abstinência de drogas de abuso Orais a clonidina também é apresentada em adesivo Toxicidade sedação metildopa anemia hemolítica BLoQueADores Dos TerMiNAis NerVosos siMPáTiCos Reserpina Bloqueia o transportador vesicular de aminas nos nervos noradrenérgicos e provoca depleção das reservas de transmissores Reduz todos os efeitos simpáticos particularmente cardiovasculares e reduz a pressão arterial Hipertensão porém raramente usada Orais duração longa dias Toxicidade depressão psiquiátrica distúrbios gastrintestinais Guanetidina Interfere na liberação de aminas e substitui a norepinefrina nas vesículas Iguais aos da reserpina Iguais aos da reserpina Hipotensão ortostática grave disfunção sexual continua mAnejo dAs emergÊnciAs hiPertensiVAs Apesar do grande número de pacientes com hipertensão crô nica as emergências hipertensivas são relativamente raras En tretanto a elevação pronunciada ou súbita da pressão arterial pode constituir uma séria ameaça à vida e indicase o contro le imediato da pressão arterial Com mais frequência ocorrem emergências hipertensivas em pacientes cuja hipertensão é gra ve e inadequadamente controlada bem como naqueles que in terrompem subitamente o uso da medicação antihipertensiva Apresentação clínica e fisiopatologia As emergências hipertensivas incluem hipertensão associada à lesão vascular denominada hipertensão maligna e hipertensão associada a complicações hemodinâmicas como insuficiência cardíaca AVE ou aneurisma aórtico dissecante O processo patológico subjacente na hipertensão maligna consiste em ar teriopatia progressiva com inflamação e necrose das arteríolas Ocorrem lesões vasculares no rim que libera renina Por sua vez a renina estimula a produção de angiotensina e aldostero na o que aumenta ainda mais a pressão arterial A encefalopatia hipertensiva constitui uma manifestação clássica da hipertensão maligna Suas manifestações clínicas consistem em cefaleia intensa confusão mental e apreensão É comum a ocorrência de visão turva náuseas vômitos e déficits neurológicos focais Se não for tratada a síndrome pode evoluir no decorrer de um período de 12 a 48 horas com convulsões torpor coma e até mesmo morte Tratamento O tratamento geral das emergências hipertensivas exige a moni toração do paciente em uma unidade de terapia intensiva com registro contínuo da pressão arterial O balanço hídrico preci sa ser cuidadosamente monitorado e o peso corporal medido diariamente como um indicador do volume de líquido corporal total durante a terapia São utilizadas medicações antihipertensivas parenterais para baixar rapidamente a pressão arterial em algumas horas tão logo se obtenha um controle razoável da pressão arterial devese passar para a terapia antihipertensiva oral visto que isso possibilita um tratamento em longo prazo mais uniforme da hipertensão Nas primeiras horas ou dias o objetivo do tra tamento não consiste em normalização completa da pressão ar terial visto que a hipertensão crônica está associada a alterações autorreguladoras no fluxo sanguíneo cerebral Por conseguinte a rápida normalização da pressão arterial pode levar à hipoper fusão e lesão cerebrais Com efeito a pressão arterial deve ser reduzida em cerca de 25 mantendose a pressão diastólica não inferior a 100 ou 110 mmHg Subsequentemente a pres são arterial pode ser reduzida para níveis normais utilizandose medicações orais durante várias semanas Os fármacos por via parenteral usados no tratamento das emergências hipertensivas incluem o nitroprusseto de sódio a nitroglicerina o labetalol os bloqueadores dos canais de cálcio o fenoldopam e a hidra lazina Com fre quência utilizase o esmolol para tratamento da hipertensão intra e pósoperatória São administrados diuréti cos como a furosemida para impedir a expansão do volume que ocorre durante a administração de vasodilatadores potentes 188 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais reFerÊNCiAs Appel LJ et al Intensive bloodpressure control in hypertensive chronic kid ney disease N Engl J Med 2010363918 Arguedas JA et al Treatment blood pressure targets for hypertension Cochra ne Database Syst Rev 2009CD004349 Arguedas JA et al Blood pressure targets for hypertension in people with dia betes mellitus Cochrane Database Syst Rev 201310CD008277 Aronow WS et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document on Hyper tension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Circu lation 20111232434 Bangalore S et al Betablockers for primary prevention of heart failure in pa tients with hypertension insights from a metaanalysis J Am Coll Cardiol 2008521062 Calhoun DA et al Resistant hypertension Diagnosis evaluation and treat ment A scientific statement from the American Heart Association Pro fessional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research Circulation 2008117e510 Diao D et al Pharmacotherapy for mild hypertension Cochrane Database Syst Rev 20128CD006742 Gu Q et al Trends in antihypertensive medication use and blood pressure con trol among United States adults with hypertension The National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2010 Circulation 20121262105 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações αBLoQueADores Prazosina Terazosina Doxazosina Bloqueiam seletivamente os receptores α1adrenérgicos Impedem a vasoconstrição simpática reduzem o tônus do músculo liso simpático Hipertensão hiperplasia prostática benigna Oral Toxicidade hipotensão ortostática βBLoQueADores Metoprolol outros Carvedilol Nebivolol Bloqueiam os receptores β1 o carvedilol também bloqueia os receptores α o nebivolol também libera óxido nítrico Impedem a estimulação cardíaca simpática reduzem a secreção de renina Hipertensão insuficiência cardíaca coronariopatia Ver Capítulo 10 Propranolol protótipo de βbloqueador não seletivo Metoprolol e atenolol bloqueadores β1seletivos amplamente usados VAsoDiLATADores Verapamil Diltiazem Nifedipino anlodipino outras dihidropiridinas Hidralazina Minoxidil Bloqueio não seletivo dos canais de cálcio do tipo L Reduzem a frequência cardíaca e o débito cardíaco diminuem a resistência vascular Hipertensão angina arritmias Ver Capítulo 12 Bloqueiam os canais de cálcio vasculares canais de cálcio cardíacos Reduzem a resistência vascular Hipertensão angina Ver Capítulo 12 Provocam a liberação de óxido nítrico O metabólito abre os canais de K no músculo liso vascular Vasodilatação reduzem a resistência vascular arteríolas mais sensíveis do que veias taquicardia reflexa Hipertensão o minoxidil também é usado no tratamento da queda de cabelos Oral Toxicidade angina taquicardia Hidralazina síndrome semelhante ao lúpus Minoxidil hipertricose AGeNTes PAreNTerAis Nitroprusseto Fenoldopam Diazóxido Labetalol Liberam óxido nítrico Ativam os receptores D1 Abrem os canais de K α βbloqueador Vasodilatação pronunciada Emergências hipertensivas Parenterais curta duração Toxicidade hipotensão excessiva choque iNiBiDores DA eNziMA CoNVersorA De ANGioTeNsiNA eCA Captopril muitos outros Inibem a enzima conversora de angiotensina Reduzem os níveis de angiotensina II diminuem a vasoconstrição e a secreção de aldosterona aumentam a bradicinina Hipertensão insuficiência cardíaca diabetes Oral Toxicidade tosse angiodema hiperpotassemia comprometimento renal teratogênicos BLoQueADores Dos reCePTores De ANGioTeNsiNA ii BrA Losartana muitos outros Bloqueiam os receptores de angiotensina AT1 Iguais aos dos inibidores da ECA porém sem aumento da bradicinina Hipertensão insuficiência cardíaca Oral Toxicidade igual à dos inibidores da ECA porém com menos tosse iNiBiDor DA reNiNA Alisquireno Inibe a atividade enzimática da renina Reduz a angiotensina I e II e a aldosterona Hipertensão Oral Toxicidade hiperpo tassemia comprometimento renal teratógeno potencial CAPÍTuLo 11 Agentes antihipertensivos 189 Hajjar I et al Hypertension white matter hyperintensities and concurrent im pairments in mobility cognition and mood The Cardiovascular Health Study Circulation 2011123858 Heran BS et al Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme ACE inhibitors for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 2008CD003823 Jamerson K et al Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in highrisk patients N Engl J Med 20083592417 James PA et al 2014 evidencebased guideline for the management of high blood pressure in adults Report from the Panel Members Ap pointed to the Eighth Joint National Committee JNC 8 JAMA 2014 311507 Krause T et al Management of hypertension Summary of NICE guidance BMJ 2011343d7873 Krum H et al Devicebased antihypertensive therapy Therapeutic modula tion of the autonomic nervous system Circulation 2011123209 Lv J et al Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease Co chrane Database Syst Rev 201212CD004136 Mancia G et al 2013 Practice guidelines for the management of arterial hyper tension of the European Society of Hypertension ESH and the European Society of Cardiology ESC J Hypertens 2013311925 Margolis KL et al Effect of home blood pressure telemonitoring and pharma cist management on blood pressure control a cluster randomized clinical trial JAMA 201331046 Marik PE et al Hypertensive crises Challenges and management Chest 2007 1311949 Mauer M et al Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes N Engl J Med 200936140 Moser M et al Resistant or difficulttocontrol hypertension N Engl J Med 2006355385 Ram CV Angiotensin receptor blockers Current status and future prospects Am J Med 2008121656 Sacks FM et al Dietary therapy in hypertension N Engl J Med 2010362 2102 Sharma P et al Angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers for adults with early stage 1 to 3 nondiabetic chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 2011CD007751 Thompson AM et al Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension A metaanalysis JAMA 2011305913 Wang TJ et al Epidemiology of uncontrolled hypertension in the United Sta tes Circulation 20051121651 Whelton PK et al Sodium blood pressure and cardiovascular disease Fur ther evidence supporting the American Heart Association sodium reduc tion recommendations Circulation 20121262880 Wiysonge CS et al Betablockers for hypertension Cochrane Database Syst Rev 201211CD002003 Wiysonge CS et al BetaBlockers as initial therapy for hypertension JAMA 20133101851 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo BLOQUEADORES DOS RECEPTORES βADRENÉRGICOS Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol Labetalol Metoprolol Nadolol Nebivolol Pembutolol Pindolol Propranolol Timolol FÁRMACOS SIMPATICOPLÉGICOS DE AÇÃO CENTRAL Clonidina Guanabenzo Guanfacina Metildopa BLOQUEADORES DOS TERMINAIS NERVOSOS SIMPÁTICOS PÓSGANGLIONARES Guanadrel Guanetidina Reserpina NoMe GeNÉriCo BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS α1SELETIVOS Doxazosina Prazosina Terazosina AGENTES BLOQUEADORES GANGLIONARES Mecamilamina VASODILATADORES USADOS NA HIPERTENSÃO Diazóxido Fenoldopam Hidralazina Minoxidil Tópico Nitroprusseto BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Anlodipino Clevidipino Diltiazem Felodipino Isradipino Nicardipino Nifedipino Nisoldipino Verapamil NoMe GeNÉriCo INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA Azilsartana Candesartana Eprosartana Irbesartana Losartana Olmesartana Telmisartana Valsartana INIBIDOR DA RENINA Alisquireno Fármacoórfão para síndrome de La Tou rette Por via oral no insulinoma Para tratamento da calvície Enalaprilate para uso parenteral 190 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente tem hipertensão de estágio 1 de acordo com a classificação do JNC ver Tabela 111 A primeira questão é determinar o grau de urgência do tratamento da hipertensão Os fatores de risco cardiovasculares desse paciente incluem história familiar de coronariopatia precoce e níveis elevados de colesterol Evidências de impacto de órgãos terminal in cluem o aumento do ventrículo esquerdo no eletrocardio grama A forte história familiar sugere que esse paciente tem hipertensão essencial Entretanto o paciente deve ser subme tido aos testes de triagem habituais incluindo função renal função da tireoide e níveis séricos de eletrólitos Devese con siderar também a necessidade de ecocardiograma para deter minar se o paciente apresenta hipertrofia ventricular esquer da secundária a cardiopatia valvar ou outra doença cardíaca estrutural em oposição à hipertensão O manejo inicial desse paciente pode ser compor tamental incluindo modificações dietéticas e exercício aeróbico Entretanto a maioria dos pacientes como esse necessita de medicação Os diuréticos tiazídicos em bai xas doses são baratos têm relativamente poucos efeitos colaterais e mostramse efetivos em muitos pacientes com hipertensão leve Outros fármacos de primeira li nha incluem inibidores da ECA bloquea dores do recep tor de angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio Os βbloqueadores poderiam ser considerados se o pa ciente tivesse coronariopatia ou hipertensão lábil Devese prescrever um único agente devendose reavaliar o pa ciente em um mês Se houver necessidade de um segundo fármaco um dos dois medicamentos deve ser um diuréti co tiazídico Controlada a pressão arterial o paciente deve ser acompanhado periodicamente para reforçar a necessi dade de adesão tanto às mudanças no estilo de vida como às medicações 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito esTuDo De CAso Bertram G Katzung MD PhD Um paciente de 52 anos apresenta história de desconforto torácico de início recente durante prática vigorosa de cor rida ou de natação A dor é retroesternal com irradiação para a mandíbula mas desaparece após 10 a 15 minutos de repouso O paciente tem história de hiperlipidemia coles terol total de 245 mgdL e lipoproteína de baixa densidade LDL de 160 mgdL um ano antes e admite que não vi nha seguindo a dieta recomendada Seu pai sobreviveu a um ataque cardíaco aos 55 anos e seu tio morreu vítima de alguma doença cardíaca aos 60 Ao exame a pressão arterial está em 14590 mmHg e a frequência cardíaca em 80 bpm Não há outros sinais físicos signifi cativos e o ele trocardiograma é normal exceto por uma leve hipertrofi a ventricular esquerda Presumindo que o diagnóstico de angina de esforço estável está correto qual seria o trata mento medicamentoso a ser iniciado A cardiopatia isquêmica é uma das doenças cardiovasculares mais comuns nos países desenvolvidos e a angina de peito é o quadro mais comum que envolve isquemia tecidual para o qual há indicação do uso de vasodilatador A denominação angina de peito denota dor torácica causada por acúmulo de metabo litos resultante de isquemia do miocárdio Os nitratos orgâni cos por exemplo a nitroglicerina constituem a base da terapia para o alívio imediato da angina Outro grupo de vasodilatado res o dos bloqueadores do canal de cálcio também é impor tante principalmente para profilaxia e os βbloqueadores que não são vasodilatores também são úteis para profilaxia Vários grupos de medicamentos mais modernos estão sendo pesqui sados inclusive os que alteram o metabolismo miocárdico e os inibidores seletivos da frequência cardíaca Sem dúvida a causa mais comum de angina é a obstrução ateromatosa dos grandes vasos coronarianos doença arterial coronariana DAC O fluxo sanguíneo inadequado na presen ça da DAC resulta em angina de esforço também conhecida como angina clássica No entanto o espasmo transitório de porções localizadas desses vasos o que comumente está as sociado aos ateromas subjacentes também pode provocar is quemia miocárdica significativa e dor angina vasospástica ou variante A angina variante também é denominada angina de Prinzmetal A etiologia primária da angina de peito é um desequilí brio entre a demanda de oxigênio do coração e o oxigênio a C A P Í T U L O ele fornecido por meio dos vasos coronarianos Na angina de esforço o desequilíbrio ocorre quando a demanda miocárdica de oxigênio aumenta em especial durante o exercício e o fluxo sanguíneo coronariano não aumenta proporcionalmente Em geral a isquemia resultante causa dor Na realidade a reserva de fluxo coronariano com frequência está prejudicada nesses pacientes em razão da disfunção endotelial que está associada à vasodilatação comprometida Em consequência a isquemia pode acontecer com níveis mais baixos de demanda miocárdica por oxigênio Em alguns indivíduos a isquemia nem sempre é acompanhada por dor resultando em isquemia silenciosa ou ambulatorial Na angina variante o fornecimento de oxigê nio diminui em razão de vasospasmo coronariano reversível Dizse que há angina instável uma síndrome coronariana aguda quando os episódios ocorrem em repouso e quando há aumento em gravidade frequência e duração da dor torácica em pacientes com angina previamente estável A angina instá vel é causada por episódios de resistência aumentada da artéria coronária epicárdica ou por pequenos coágulos plaquetários que ocorrem nas proximidades de uma placa aterosclerótica Na maioria dos casos a formação de trombos lábeis parcial mente oclusivos no sítio de uma placa fissurada ou ulcerada é o mecanismo de redução no fluxo A inflamação é um fator de risco porque pacientes que fazem uso de inibidores do fator de necrose tumoral parecem ter risco menor de infarto do mio cárdio A evolução e o prognóstico da angina instável são va riáveis mas neste subgrupo da síndrome coronariana aguda há alto risco de infarto do miocárdio e de morte e o quadro deve ser considerado uma emergência médica O autor agradece ao Dr Kanu Chatterjee MD FRCP que foi coautor deste capítulo em edições anteriores 192 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais Em teoria o desequilíbrio entre aporte de oxigênio e de manda miocárdica de oxigênio pode ser corrigido diminuindo a demanda por oxigênio ou aumentando o aporte por meio de aumento do fluxo coronariano Na angina de esforço a de manda de oxigênio pode ser reduzida com diminuição do tra balho cardíaco ou de acordo com alguns estudos com desvio do metabolismo miocárdico para substratos que exijam menos oxigênio por unidade de trifosfato de adenosina ATP produ zida Na angina variante por outro lado o espasmo dos vasos coronarianos pode ser revertido com o uso de nitrato ou dos vasodilatadores que bloqueiam os canais de cálcio Os medica mentos hipolipemiantes em especial as estatinas tornaram se extremamente importantes no tratamento de longo prazo da doença aterosclerótica ver Capítulo 35 Nos casos de an gina instável devem ser tomadas medidas vigorosas para que se obtenham ambos aumento do aporte de oxigênio via me dicamentos ou intervenções físicas e redução da demanda de oxigênio fisioPAtologiA dA AnginA Determinantes da demanda miocárdica de oxigênio Os principais determinantes da demanda miocárdica de oxigê nio estão listados na Tabela 121 Os efeitos da pressão arte rial e da pressão venosa são mediados por seus efeitos sobre o estresse da parede do miocárdio Como consequência de sua atividade contínua as necessidades de oxigênio do coração são relativamente altas e ele extrai cerca de 75 do oxigênio dispo nível mesmo na ausência de estresse A demanda miocárdica de oxigênio aumenta quando há aumento na frequência cardíaca contratilidade pressão arterial ou volume ventricular Essas al terações hemodinâmicas frequentemente acontecem durante esforço físico e com a descarga simpática o que quase sempre desencadeia a angina em pacientes com doença arterial corona riana obstrutiva Os medicamentos que reduzem o tamanho a frequência ou a força do coração diminuem a demanda cardíaca de oxi gênio Assim vasodilatadores βbloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio são previsivelmente benéficos aos pacientes com angina Um pequeno componente tardio da corrente de sódio ajuda a manter o platô longo e prolonga a corrente de cálcio dos potenciais de ação miocárdicos Os medicamentos que bloqueiam esta corrente de sódio tardia podem reduzir de forma indireta o influxo de cálcio e por conseguinte reduzir a força de contração cardíaca O coração prefere os ácidos graxos como substrato para produção de energia No entanto a oxida ção de ácidos graxos requer mais oxigênio por unidade de ATP produzida do que a oxidação de carboidratos Portanto os me dicamentos que desviam o metabolismo miocárdico no sentido da maior utilização da glicose inibidores da oxidação de ácidos graxos têm potencial ao menos teórico de reduzir a demanda de oxigênio sem alterar a hemodinâmica Determinantes do fluxo sanguíneo coronariano e do aporte miocárdico de oxigênio No coração normal o aumento da demanda de oxigênio é su prido aumentandose o fluxo sanguíneo coronariano Como seu valor é desprezível durante a sístole o fluxo coronariano mantém relação direta com a pressão diastólica na aorta e a du ração da diástole Portanto a duração da diástole é um fator limitante para a perfusão do miocárdio durante taquicardia O fluxo sanguíneo coronariano é inversamente proporcional à resistência vascular coronariana A resistência é determina da principalmente por fatores intrínsecos incluindo produtos metabólicos e atividade autonômica e pode ser modificada em vasos coronarianos normais por diversos agentes farma cológicos Demonstrouse que a lesão do endotélio dos vasos coronarianos altera sua capacidade de dilatação e aumenta a resistência vascular coronariana Determinantes do tônus vascular Os tônus venoso e arteriolar periféricos tensão da musculatura lisa participam ambos da determinação do estresse da parede miocárdica Tabela 121 O tônus arteriolar controla direta mente a resistência vascular periférica e dessa maneira a pres são arterial Na sístole a pressão intraventricular deve superar a pressão aórtica para ejetar o sangue assim a pressão arterial determina a tensão de parede sistólica de maneira importante O tônus venoso determina a capacidade da circulação venosa e controla o volume de sangue sequestrado no sistema venoso versus o volume que retorna ao coração O tônus venoso por tanto determina a tensão de parede diastólica A regulação da contração e do relaxamento da musculatura lisa é demonstrada de modo esquemático na Figura 121 Os mecanismos de ação dos principais tipos de vasodilatadores estão listados na Tabela 113 Conforme demonstrado nas Fi guras 121 e 122 os fármacos podem relaxar o músculo liso vascular de diversas maneiras 1 Aumento do GMPc O GMPc facilita a desfosforilação das cadeias leves da miosina impedindo a interação da miosina com a actina O óxido nítrico NO é um ativador efeti vo da guanililciclase solúvel e age principalmente por este mecanismo Entre os doadores moleculares importantes de óxido nítrico estão o nitroprusseto ver Capítulos 11 e 19 e os nitratos orgânicos utilizados na angina Na doença aterosclerótica pode haver redução da síntese endógena de NO o que torna o músculo liso vascular mais dependente de fontes exógenas de NO 2 Redução do Ca2 intracelular Os bloqueadores do canal de cálcio produzem vasodilatação porque reduzem o Ca2 intracelular um grande fator modulador da ativação da ci nase da cadeia leve de miosina Figura 121 no músculo liso Os betabloqueadores e os bloqueadores do canal de cálcio também reduzem o influxo de Ca2 nas fibras muscu lares cardíacas reduzindo assim frequência cardíaca con tratilidade e demanda de oxigênio na maioria das situações TABeLA 121 Determinantes do consumo miocárdico de oxigênio Estresse da parede Pressão intraventricular Raio do ventrículo volume Espessura da parede Frequência cardíaca Contratilidade CAPÍTULO 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 193 194 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais nitrAtos e nitritos Química Esses agentes são ésteres simples dos ácidos nítrico e nitroso de polialcoóis A nitroglicerina pode ser considerada o protótipo do grupo Embora a nitroglicerina seja usada na fabricação da dinamite as formulações sistêmicas empregadas na medicina não são explosivas A forma de comprimido sublingual conven cional da nitroglicerina pode perder a potência quando armaze nada em consequência da volatilização e adsorção às superfícies plásticas Portanto ela deve ser mantida em recipientes de vidro hermeticamente fechados A nitroglicerina não é sensível à luz Todos os agentes ativos do ponto de vista terapêutico no grupo dos nitratos parecem possuir mecanismos de ação idên ticos e toxicidades similares Por conseguinte os fatores farma cocinéticos determinam a escolha do agente e a modalidade de terapia quando se empregam os nitratos Nitroglicerina trinitrato de glicerila HC O NO2 H2C H2C O NO2 O NO2 Farmacocinética O fígado contém uma redutase de nitrato orgânico de alta capa cidade que remove os grupamentos nitrato por etapas a partir da molécula original e por fim inativa o fármaco Portanto a biodisponibilidade dos nitratos orgânicos tradicionais p ex ni troglicerina e dinitrato de isossorbida administrados por via oral é baixa geralmente menor que 10 a 20 Por esse moti vo a via sublingual ao evitar o efeito de primeira passagem é a preferencial para se obter nível sanguíneo terapêutico com rapi dez A nitroglicerina e o dinitrato de isossorbida são igualmente Ca2 Ca2 NO SNOs GTP GMPc ROCK GMP mtALDH2 CL de miosina Contração Relaxamento Cadeias leves de miosina CL de miosina Actina Nitratos Nitritos Arginina Óxido nítrico NO Células endoteliais capilares Interstício Célula muscular lisa vascular Nitratos Nitritos Sildenafila GC MLCK PDE Guanililciclase CL de miosinaPO4 eNOS Lúmen do vaso sanguíneo FiGurA 122 Mecanismo de ação de nitratos nitritos e outras substâncias que aumentam a concentração de óxido nítrico NO nas células da musculatura lisa vascular As etapas que conduzem ao relaxamento são mostradas com setas azuis MLCK cinase da cadeia leve de miosina ativada ver Figura 121 Os nitrosotiois SNOs parecem ter efeito não dependente do GMPc sobre os canais de potássio e sobre a Ca2ATPase GC gua nililciclase ativada PDE fosfodiesterase eNOS óxido nítrico sintase endotelial mtALDH2 aldeído desidrogenase mitocondrial2 ROCK Rho cinase CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 195 absorvidos de forma eficiente por essa via e atingem níveis san guíneos terapêuticos em alguns minutos No entanto a dose total administrada por essa via deve ser limitada para evitar efeito ex cessivo assim a duração total do efeito é breve 15 a 30 minutos Quando se faz necessária uma ação mais prolongada podem ser administradas preparações orais que contenham uma quantida de de fármaco suficiente para resultar em níveis sanguíneos sis têmicos sustentados do fármaco original mais seus metabólitos ativos O pentaeritritol PETN é outro nitrato orgânico vendi do como nitrato de ação prolongada 6 horas para adminis tração oral As outras vias de administração disponíveis para a nitroglicerina incluem absorção transdérmica e bucal a partir de preparações de liberação lenta descritas adiante O nitrito de amila e os nitritos correlatos são líquidos alta mente voláteis O nitrito de amila está disponível em ampolas de vidro frágeis embaladas em uma cobertura de tecido protetor A ampola pode ser quebrada com os dedos resultando em libe ração rápida de vapores inaláveis por meio do revestimento de tecido A via inalatória propicia absorção muito rápida e como a via sublingual evita o efeito de primeira passagem hepático Por causa do odor desagradável e da curta duração de ação o nitrito de amila é atualmente obsoleto no tratamento da angina Uma vez absorvidos os compostos de nitrato inalterados possuem meiasvidas de apenas 2 a 8 minutos Os metabólitos parcialmente desnitratados possuem meiasvidas muito mais longas até 3 h Entre os metabólitos da nitroglicerina duas dinitroglicerinas e duas formas mononitro o derivado 12di nitro possui eficácia vasodilatadora significativa e provavel mente propicia a maior parte do efeito terapêutico da nitrogli cerina administrada por via oral O metabólito 5mononitrato do dinitrato de isossorbida é um metabólito ativo do fármaco anterior e está disponível para uso oral como mononitrato de isossorbida Sua biodisponibilidade é de 100 A excreção principalmente na forma de derivados glicuro nídeos dos metabólitos denitratados se faz em grande parte pelos rins Farmacodinâmica A Mecanismo de ação no músculo liso Depois de mais de um século de estudo o mecanismo de ação da nitroglicerina ainda não é totalmente compreendido Há consenso de que o fármaco deve ser bioativado com liberação de óxido nítrico Diferente do nitroprusseto e de alguns outros doadores diretos de óxido nítrico a ativação da nitroglicerina requer ação enzimática A nitroglicerina pode ser desnitrata da pela glutationa Stransferase no músculo liso e em outras células Uma enzima mitocondrial isoforma 2 ALDH2 e possivelmente isoforma 3 ALDH3 da aldeído desidrogenase parece ser um fator chave na ativação e liberação de óxido nítri co a partir da nitroglicerina e do tetranitrato de pentaeritritol Outras enzimas podem estar envolvidas na denitração do dini trato e mononitrato de isossorbida O íon nitrito livre é liberado e então convertido em óxido nítrico ver Capítulo 19 O óxido nítrico provavelmente em complexo com a cisteína combina se com o grupamento heme da guanililciclase solúvel ativan do aquela enzima e provocando aumento do GMPc Conforme demonstrado na Figura 122 a formação de GMPc representa o primeiro passo na direção do relaxamento do músculo liso Também podem estar envolvidas a produção de prostaglandi na E ou prostaciclina PGI2 e a hiperpolarização da membra na Não há evidência de que os receptores autônomos estejam envolvidos na resposta primária ao nitrato Entretanto é co mum haver rea ções autonômicas reflexas evocadas quando do ses hipotensivas são administradas Conforme descrito no texto a seguir a tolerância constitui uma importante consideração na utilização dos nitratos Embora a tolerância possa ser causada em parte por diminuição nos grupamentos sulfidrila teciduais como por exemplo na cisteína ela é apenas parcialmente evi tada ou revertida com um agente regenerador da sulfidrila A produção aumentada de radicais de oxigênio livres durante a terapia com nitrato pode ser outro importante mecanismo de tolerância Evidências recentes sugerem que a disponibilidade reduzida do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP um potente vasodilatador também está relacionada com a tolerância ao nitrato O nicorandil e vários outros agentes antianginosos não dis poníveis nos Estados Unidos parecem combinar a atividade de liberação de óxido nítrico com a ação de abertura do canal de potássio propiciando assim um mecanismo adicional para pro duzir vasodilatação B efeitos sobre sistemas orgânicos A nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso indepen dentemente da etiologia do tônus muscular preexistente Figu ra 123 Praticamente não há efeito direto sobre os músculos cardíaco ou esquelético 1 Músculo liso vascular Todos os segmentos do sistema vas cular desde as grandes artérias até as grandes veias relaxam em resposta à nitroglicerina A maior parte das evidências sugere um gradiente de resposta com as veias respondendo nas concentrações menores e as artérias em concentrações ligeiramente maiores As artérias coronárias epicárdicas são sensíveis porém os ateromas concêntricos podem impedir dilatação significativa Por outro lado as lesões excêntricas permitem aumento do fluxo quando os nitratos relaxam o músculo liso no lado distante da lesão As arteríolas e os es fincteres précapilares são dilatados de forma mínima em parte por causa das respostas reflexas e em parte porque vasos diferentes variam em sua capacidade de liberar óxido nítrico a partir do fármaco Um resultado direto primário de uma dose efetiva de ni troglicerina é o relaxamento acentuado das veias com aumen to da capacitância venosa e redução da précarga ventri cular As pressões vasculares pulmonares e o tamanho cardíaco são significativamente reduzidos Na ausência de insuficiência cardíaca o débito cardíaco é reduzido Como a capacitân cia venosa é aumentada é possível haver hipotensão ortos tática acentuada podendo resultar em síncope A dilatação das grandes artérias coronárias epicárdicas pode melhorar o aporte de oxigênio na presença de ateromas excêntricos ou de vasos colaterais Pulsações da artéria temporal e cefaleia pulsátil associadas às pulsações da artéria meníngea são efei tos comuns da nitroglicerina e do nitrito de amila Na insu ficiência cardíaca a précarga com frequên cia encontrase excessivamente alta os nitratos e outros vasodilatadores ao reduzirem a précarga podem ter efeito benéfico sobre o dé bito cardíaco nesta condição ver Capítulo 13 Os efeitos indiretos da nitroglicerina consistem em res postas compensatórias evocadas pelos barorreceptores e dos mecanismos hormonais que respondem à redução da pres são arterial ver Figura 67 com frequência isso resulta em taquicardia e aumento da contratilidade cardíaca A retenção 196 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais de sal e água também pode ser significativa em especial com os nitratos de ação intermediária e longa Essas respostas com pensatórias contribuem para o desenvolvimento da tolerância Em indivíduos normais sem doença coronariana a nitroglicerina pode induzir aumento significativo porém transitório no fluxo sanguíneo coronariano total Em con trapartida não há evidência de que o fluxo coronariano to tal seja aumentado nos pacientes com angina decorrente de doença coronariana obstrutiva aterosclerótica No entanto alguns estudos sugerem que a redistribuição do fluxo coro nariano de regiões normais para as isquêmicas pode partici par do efeito terapêutico da nitroglicerina A nitroglicerina também produz efeito inotrópico negativo fraco sobre o coração por meio do óxido nítrico 2 Outros órgãos com músculos lisos O relaxamento da mus culatura lisa dos brônquios do trato gastrintestinal inclusi ve o sistema biliar e do trato geniturinário foi demonstrado em nível experimental Em razão de sua curta duração es sas ações dos nitratos raramente têm valor clínico Durante as últimas décadas o uso do nitrito de amila e do nitrito de isobutila não nitratos por inalação como drogas recrea cionais estimulantes sexuais tornouse popular em alguns segmentos da população Os nitritos liberam rapidamente o óxido nítrico no tecido erétil bem como no músculo liso e ativam a guanililciclase O aumento resultante no GMPc cau sa desfosforilação das cadeias leves de miosina e relaxamento Figura 122 o que aumenta a ereção A abordagem farma cológica para a disfunção erétil é discutida no Quadro Me dicamentos utilizados no tratamento da disfunção erétil 3 Ação sobre as plaquetas O óxido nítrico liberado a par tir da nitroglicerina estimula a guanililciclase nas plaquetas como acontece no músculo liso O aumento decorrente no GMPc é responsável por redução na agregação plaquetária Infelizmente em ensaios prospectivos recentes não se ob servou benefício na sobrevida quando a nitroglicerina foi utilizada no infarto agudo do miocárdio Em contrapartida a nitroglicerina intravenosa pode ser valiosa na angina ins tável em parte por meio de sua ação sobre as plaquetas 4 Outros efeitos O íon nitrito não o nitrato reage com a he moglobina que contem ferro ferroso para produzir mete moglobina que contém ferro férrico Como a metemoglobi na possui afinidade muito baixa pelo oxigênio grandes doses de nitritos podem resultar em pseudocianose hipoxia teci dual e morte Felizmente o nível plasmático de nitrito resultante mesmo de grandes doses de nitratos orgânicos e inorgânicos é muito baixo para provocar metemoglobinemia significativa em adultos Nos bebês em fase de aleitamento a flora intesti nal é capaz de converter quantidades significativas de nitrato inorgânico por exemplo a partir da água corrente em íon ni trito Além disso o nitrito de sódio é empregado como agente de cura defumação para carnes como em carnes enlatadas Assim a exposição inadvertida a grandes quantidades de íon nitrito pode ocorrer e produzir intoxicação grave Foi descoberta uma aplicação terapêutica para esse efeito do nitrito de outra forma tóxico A intoxicação por cianeto resulta da formação de complexo com o ferro do citocromo pelo íon CN O ferro da metemoglobina apresenta afinidade muito alta pelo CN e assim a administração de nitrito de sódio NaNO2 logo após a exposição ao cianeto regenera o citocromo ativo A cianometemoglobina produzida pode ser complementarmente desintoxicada pela administração intravenosa do tiossulfato de sódio Na2S2O3 isso resulta na formação do íon tiocianato SCN um íon menos tóxico que é prontamente excretado A metemoglobinemia quando excessiva pode ser tratada com administração de azulde metileno cloreto de metiltionímo por via intravenosa Este atualmente está sendo substituído pelo uso de hidroxocoba lamina uma forma de vitamina B12 que também apresenta afinidade muito alta pelo cianeto e o converte em outra forma de vitamina B12 Toxicidade e tolerância A efeitos colaterais agudos As principais toxicidades agudas dos nitratos orgânicos são extensões diretas da vasodilatação terapêutica hipotensão 10 mN A K NTG 10 mN B NE NTG 10 mN 10 min 10 mN C K Verapamil 10 min NE NE K K FiGurA 123 Efeitos dos vasodilatadores sobre as contrações dos segmentos venosos humanos estudados in vitro A Ilustra as contra ções induzidas por dois agentes vasoconstritores norepinefrina NE e potássio K B Ilustra o relaxamento induzido por nitroglicerina NTG 4 μmolL O relaxamento é imediato C Ilustra o relaxamento induzido por verapamil 22 μmolL O relaxamento é mais lento mas mais susten tado mN milinewtons uma medida de força Reproduzida com autorização de Mikkelsen E Andersson KE Bengtsson B Effects of verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins Acta Pharmacol Toxicol 19784214 CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 197 ortostática taquicardia e cefaleia pulsátil O glaucoma outrora considerado uma contraindicação não é agravado e os nitratos podem ser empregados com segurança na presença de pressão intraocular aumentada Contudo os nitratos estão contraindi cados quando há elevação da pressão intracraniana Raramen te ocorre de as placas de nitroglicerina transdérmica sofrerem combustão quando o eletrochoque do desfibrilador externo é aplicado no tórax de pacientes com fibrilação ventricular Essas placas devem ser removidas antes do uso de desfibriladores ex ternos para evitar queimaduras superficiais B Tolerância Com a exposição continuada aos nitratos alguns músculos li sos podem desenvolver tolerância completa taquifilaxia e o ser humano ileso se torna progressivamente tolerante quando preparações de ação longa orais transdérmicas ou infusões intravenosas contínuas são empregadas por mais de algumas horas sem interrupção Os mecanismos pelos quais a tolerân cia se desenvolve não são totalmente compreendidos Como já assinalamos a redução na liberação de óxido nítrico decorren te da menor bioativação pode ser responsável em parte pela tolerância à nitroglicerina A suplementação de cisteína pode reverter parcialmente a tolerância o que sugere que a menor disponibilidade de doadores de sulfidrila tenha participação do processo A compensação sistêmica também tem participação na tolerância em humanos ilesos A princípio ocorre descarga simpática significativa e após um ou mais dias de terapia com nitratos de ação longa a retenção de sal e água pode reverter parcialmente as alterações hemodinâmicas favoráveis normal mente causadas pela nitroglicerina A tolerância não ocorre igualmente com todos os doado res de óxido nítrico Por exemplo o nitroprusseto mantém sua atividade por um período maior Outros nitratos orgânicos parecem ser menos suscetíveis do que a nitroglicerina ao de senvolvimento de tolerância Em sistemas sem células a guani lilciclase solúvel é inibida possivelmente por nitrosilação da en zima somente depois de exposição prolongada a concentrações muito altas de nitroglicerina Em contrapartida o tratamento Medicamentos utilizados no tratamento da disfunção erétil A disfunção erétil tem sido objeto de pesquisa há muito tem po por cientistas amadores e profissionais Entre as substân cias utilizadas no passado e geralmente desacreditadas estão a Mosca Espanhola um irritante vesical e uretral a ioimbina um α2antagonista ver Capítulo 10 a noz moscada e misturas contendo chumbo arsênico ou estricnina Entre as substâncias atualmente preferidas por praticantes da fitoterapia mas com valor duvidoso estão o ginseng e a kava Estudos científicos do processo demonstraram que a ereção requer relaxamento da musculatura lisa não vascular dos corpos cavernosos Esse relaxamento permite o influxo de sangue com pressão quase igual à arterial no interior dos seios dos corpos cavernosos e é a pressão do sangue que causa a ereção Com respeito a outros aspectos da função sexual masculina a eja culação requer função motora simpática intacta ao passo que o orgasmo envolve nervos sensoriais superficiais e profundos independentes A ereção fisiológica acontece em resposta à li beração de óxido nítrico a partir de nervos não adrenérgicos e não colinérgicos ver Capítulo 6 associada a uma descarga pa rassimpática Dessa maneira a inervação motora parassimpáti ca deve estar íntegra e a síntese de óxido nítrico ativa Parece que um processo similar ocorre nos tecidos eréteis femininos Alguns outros relaxantes da musculatura lisa p ex análogos da PGE1 ou antagonistas do receptor αadrenérgico quando presentes em concentração suficientemente alta podem pro vocar de maneira independente relaxamento cavernoso sufi ciente para resultar em ereção Conforme observado no texto o óxido nítrico ativa a guanililciclase que aumenta a concen tração de GMPc e este último segundo mensageiro estimula a desfosforilação das cadeias leves de miosina Figura 122 e o relaxamento do músculo liso Assim qualquer medicamen to que aumente o GMPc é valioso no tratamento da disfunção erétil desde que a inervação esteja normal A sildenafila age aumentando o GMPc ao inibir sua clivagem pela isoforma 5 da fosfodiesterase PDE5 O fármaco foi muito bemsucedido no comércio porque pode ser administrado por via oral Contudo a sildenafila tem pouco ou nenhum valor em homens com perda de potência decorrente de lesão de medula ou outra lesão da inervação e em homens carentes de libido Além disso a silde nafila potencializa a ação dos nitratos usados para a angina e foram reportados hipotensão grave e alguns infartos do miocár dio em homens que recebiam os dois fármacos Recomendase que haja um intervalo mínimo de 6 horas entre o uso de nitrato e a ingestão da sildenafila A sildenafila também tem efeitos so bre a visão em cores provocando dificuldade na discriminação entre azul e verde Dois inibidores da PDE5 similares a tadala fila e a vardenafila estão disponíveis É importante estar cien te de que inúmeros medicamentos de venda livre que contêm análogos da sildenafila como hidroxitiohomossildenafila e sul foaildenafila foram comercializados como agentes potenciali zadores para os homens Esses produtos não estão aprovados pela Food and Drug Administration FDA e incorrem no mesmo risco de interações perigosas com os nitratos que os agentes aprovados Os inibidores da PDE5 também foram estudados para possí vel uso em outras patologias Estudos clínicos mostram benefícios evidentes em alguns pacientes com hipertensão arterial pulmonar mas não nos pacientes com fibrose pulmonar idiopática avança da Os fármacos possivelmente são benéficos para pacientes com hipertensão sistêmica fibrose cística e hiperplasia prostática be nigna Tanto a sildenafila quanto a tadalafila estão aprovadas para tratamento da hipertensão pulmonar Estudos préclínicos suge rem que a sildenafila pode ser útil na prevenção da apoptose e na remodelação cardíaca após isquemia e reperfusão O medicamento mais comumente empregado para dis função erétil nos pacientes que não respondam à sildenafila é o alprostadil um análogo da PGE1 ver Capítulo 18 que pode ser injetado diretamente nos corpos cavernosos ou aplicado na uretra na forma de minissupositório com difusão para o interior do tecido cavernoso A fentolamina pode ser utilizada por injeção nos corpos cavernosos Esses medicamentos causam ereção na maioria dos homens que não respondem à sildenafila 198 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais com antioxidantes que protegem a ALDH2 e enzimas similares parece evitar ou reduzir a tolerância Isso sugere que a tolerân cia é a função da menor bioativação dos nitratos orgânicos e em menor grau da perda de responsividade da guanilato ciclase solúvel ao óxido nítrico A exposição contínua a níveis altos de nitratos pode ocorrer na indústria química em especial onde são fabricados explo sivos Quando a contaminação do ambiente de trabalho por compostos de nitrato orgânico voláteis é grave os trabalhado res percebem que ao iniciar seu trabalho semanal na segun dafeira sofrem de cefaleia e tontura transitória doença da segundafeira Depois de um ou mais dias estes sintomas de saparecem em razão do desenvolvimento de tolerância Duran te o fim de semana quando a exposição às substâncias químicas é reduzida a tolerância desaparece de modo que os sintomas reincidem a cada segundafeira Foram reportados outros peri gos da exposição industrial inclusive dependência Não há evi dência de que haja dependência física em consequência do uso terapêutico de nitratos de ação curta para tratamento da angina mesmo em grandes doses C Carcinogenicidade dos derivados de nitrato e nitrito Nitrosaminas são moléculas pequenas com a estrutura R2NNO formadas a partir da combinação de nitratos e nitritos com ami nas Algumas nitrosaminas são carcinógenos poderosos em ani mais aparentemente por meio da conversão em derivados rea tivos Embora não haja comprovação direta de que esses agentes causem câncer em seres humanos observouse uma correlação epidemiologicamente forte entre a incidência de carcinomas esofágicos e gástricos e o conteúdo de nitrato nos alimentos de determinadas culturas As nitrosaminas também são encontra das no fumo e na fumaça do cigarro Não há evidência de que as pequenas doses de nitratos utilizadas no tratamento da angina resultem em níveis orgânicos significativos de nitrosaminas Mecanismos do efeito clínico Os efeitos benéficos e deletérios da vasodilatação induzida por nitrato estão resumidos na Tabela 122 A efeitos do nitrato na angina de esforço A redução do retorno venoso para o coração e a resultante di minuição do volume intracardíaco são efeitos hemodinâmicos benéficos importantes dos nitratos A pressão arterial também diminui A redução da pressão intraventricular e do volume ventricular esquerdo está associada às reduções na tensão da parede relação de Laplace e na demanda miocárdica de oxi gênio Raramente ocorre aumento paradoxal da demanda mio cárdica de oxigênio como resultado de taquicardia reflexa ex cessiva e do aumento da contratilidade A administração intracoronariana intravenosa ou sublin gual de nitrato aumenta de forma consistente o calibre das grandes artérias coronárias epicárdicas exceto onde haja blo queio por ateroma concêntrico A resistência arteriolar corona riana tende a diminuir embora em menor extensão Contudo os nitratos administrados pelas vias sistêmicas usuais podem reduzir o fluxo sanguíneo coronariano global e o consumo miocárdico de oxigênio se o débito cardíaco for reduzido em consequência da redução no retorno venoso A redução no consumo de oxigênio é o principal mecanismo para o alívio da angina de esforço B efeitos do nitrato na angina variante Os nitratos beneficiam os pacientes com angina variante ao re laxar a musculatura lisa das artérias coronárias epicárdicas e ao aliviar o espasmo da artéria coronária C efeitos do nitrato na angina instável Os nitratos também são úteis no tratamento da síndrome coro nariana aguda da angina instável mas o mecanismo exato para seus efeitos benéficos não está claro Como o aumento do tônus vascular coronariano e o aumento da demanda miocárdica de oxigênio podem desencadear angina de repouso nestes pacien tes os nitratos podem exercer seus efeitos benéficos dilatando as artérias coronárias epicárdicas e reduzindo simultaneamente a demanda miocárdica de oxigênio Conforme observado a ni troglicerina também reduz a agregação plaquetária e esse efeito talvez seja importante na angina instável uso clínico dos nitratos Algumas das formas de nitroglicerina e seus congêneres estão listadas na Tabela 123 Em razão de seu início de ação rápido 1 a 3 minutos a nitroglicerina sublingual é o agente mais utili zado no tratamento imediato da angina Como sua ação é breve não excedendo 20 a 30 minutos o medicamento não é ade quado para terapia de manutenção O início da ação da nitrogli cerina intravenosa também é rápido minutos mas seus efeitos hemodinâmicos são prontamente revertidos quando a infusão é interrompida O uso clínico da nitroglicerina intravenosa é portanto restrito ao tratamento da angina de repouso grave e recorrente As preparações de nitroglicerina de absorção lenta incluem uma forma bucal preparações orais e várias apresen tações transdérmicas Essas apresentações proporcionam con centrações sanguíneas por longos períodos mas como descrito anteriormente isso leva ao desenvolvimento de tolerância Os efeitos hemodinâmicos do dinitrato de isossorbida su blingual ou mastigável e os nitratos orgânicos orais são simila res àqueles da nitroglicerina administrada pelas mesmas vias Embora com a administração transdérmica obtenhamse níveis sanguíneos de nitroglicerina por 24 horas ou mais seus efeitos hemodinâmicos plenos geralmente não persistem por mais de TABeLA 122 efeitos benéficos e deletérios dos nitratos no tratamento da angina efeito Mecanismo e resultado efeitos benéficos potenciais Redução do volume ventricular Redução da pressão arterial Redução do tempo de ejeção Redução do trabalho e da demanda de oxigênio do miocárdio Vasodilatação das artérias coronárias epicárdicas Alívio do espasmo da artéria coronária Aumento do fluxo colateral Melhora na perfusão do miocárdio isquêmico Redução da pressão diastólica ventricular esquerda Melhora da perfusão subendocárdica efeitos deletérios potenciais Taquicardia reflexa Aumento da demanda de oxigênio do miocárdio redução do tempo de perfusão diastólico e da perfusão coronariana Aumento reflexo da contratilidade Aumento da demanda de oxigênio do miocárdio CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 199 8 a 10 horas A eficácia clínica das formas de nitroglicerina com liberação lenta na terapia de manutenção da angina é desse modo limitada pelo desenvolvimento de tolerância significati va Portanto devese observar um mínimo de 8 horas entre as doses de nitrato a fim de reduzir ou evitar a tolerância outros nitroVAsodilAtAdores O nicorandil é um éster de nitrato de nicotinamida que pos sui propriedades vasodilatadoras das artérias coronárias nor mais mas que tem efeitos mais complexos nos pacientes com angina Estudos clínicos sugerem que o medicamento reduz a précarga e a póscarga Ele também confere alguma proteção do miocárdio por meio de précondicionamento pela ativação dos canais de KATP cardíacos Em um ensaio de grande porte foi demonstrada redução significativa do risco relativo de eventos coronarianos fatais e não fatais nos pacientes que recebem o fármaco O nicorandil está aprovado para uso no tratamento da angina na Europa e no Japão mas ainda não foi aprovado nos Estados Unidos A molsidomina é um profármaco convertido a um metabólito liberador de óxido nítrico Dizse que tem eficá cia comparável à dos nitratos orgânicos e que não está sujeita à tolerância Não está disponível nos Estados Unidos fármAcos bloqueAdores dos cAnAis de cálcio Sabese desde o final do século XIX que o influxo de cálcio transmembrana é necessário para a contração dos músculos liso e cardíaco A descoberta de um canal de cálcio no mús culo cardíaco foi seguida pela descoberta de vários tipos dis tintos de canais de cálcio em diferentes tecidos Tabela 124 A descoberta desses canais possibilitou a medição da corrente de cálcio ICa e o subsequente desenvolvimento de fármacos TABeLA 123 Fármacos à base de nitratos e nitritos utilizados no tratamento da angina Fármaco Dose Duração da ação Ação curta Nitroglicerina sublingual 01512 mg 1030 min Dinitrato de isossorbida sublingual 255 mg 1060 min Nitrito de amila inalante 01803 mL 35 min Ação longa Nitroglicerina oral com ação retardada 6513 mg por 68 h 68 h Nitroglicerina pomada a 2 transdérmica 115 cm por 4 h 36 h Nitroglicerina liberação lenta bucal 12 mg por 4 h 36 h Nitroglicerina adesivo de liberação lenta transdérmica 1025 mg por 24 h um adesivo por dia 810 h Dinitrato de isossorbida sublingual 2510 mg por 2 h 152 h Dinitrato de isossorbida oral 1060 mg por 46 h 46 h Dinitrato de isossorbida oral mastigável 510 mg por 24 h 23 h Mononitrato de isossorbida oral 20 mg por 12 h 610 h Tetranitrato de pentaeritritol PETN 50 mg por 12 h 1012 h TABeLA 124 Propriedades de vários canais de cálcio ativados por voltagem Tipo Nome do canal onde é encontrado Propriedades da corrente de cálcio Bloqueado por L CaV11CaV14 Músculos cardíaco esquelético liso neurônios Cav14 é encontrado na retina células endócrinas osso Limiar alto longa grande Verapamil DHP Cd2 ωagaIIIA T CaV31CaV33 Coração neurônios Limiar baixo curta pequena sFTX flunarizina Ni2 CaV32 apenas mibefradil1 N CaV22 Neurônios espermatozoide2 Limiar alto curta Ziconotida3 gabapentina4 ωCTXGVIA ωagaIIIA Cd2 PQ CaV21 Neurônios Limiar alto longa ωCTXNVIIC ωagaIVA R CaV23 Neurônios espermatozoide2 Marcapasso SNX482 ωagaIIIA 1 Fármaco antianginoso retirado do mercado 2 Os tipos de canal associados à atividade flagelar do espermatozoide podem ser da variedade Catsper 14 3 Analgésico sintético do peptídeo da lesma ver Capítulo 31 4 Agente anticonvulsivante ver Capítulo 24 DHP dihidropiridinas p ex nifedipino sFTX toxina sintética do funil da teia da aranha ωCTX conotoxinas extraídas de várias lesmas marinhas do gênero Conus ωaga IIIA e ωagaIVA toxinas do funil da teia da aranha Agenelopsis aperta SNX482 uma toxina da tarântula africana Hysterocrates gigas 200 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais bloqueadores clinicamente úteis Embora os bloqueadores disponíveis para uso clínico nas patologias cardiovasculares sejam bloqueadores do canal de cálcio apenas do tipo L os bloqueadores seletivos de outros tipos de canais de cálcio estão sob pesquisa intensa Acreditase que certos fármacos anticonvulsivantes ajam pelo menos em parte pelo bloqueio do canal de cálcio principalmente do tipo T nos neurônios ver Capítulo 24 Química e farmacocinética O verapamil o primeiro membro clinicamente útil desse gru po resultou de tentativas para sintetizar análogos mais ativos da papaverina um alcaloide vasodilatador encontrado no ópio da papoula Desde então dúzias de agentes de estrutura varia da mostraram ter a mesma ação farmacológica fundamental Tabela 125 Três bloqueadores dos canais de cálcio quimi camente diferentes são mostrados na Figura 124 O nifedipino é o protótipo dos bloqueadores dos canais de cálcio da família da dihidropiridina dúzias de moléculas dessa família foram investigadas e várias estão aprovadas nos Estados Unidos para tratamento de angina e outras indicações Os bloqueadores dos canais de cálcio são agentes ativos por via oral e se caracterizam pelo elevado efeito de primeira passagem pela alta ligação à proteína plasmática e pelo extenso metabolismo O verapamil e o diltiazem também são utilizados por via intravenosa TABeLA 125 Farmacologia clínica de alguns fármacos bloqueadores dos canais de cálcio Fármaco Biodisponibilidade oral Meiavida horas indicação Dose Dihidropiridinas Anlodipino 6590 3050 Angina hipertensão 510 mg por via oral VO uma vez ao dia Felodipino 1520 1116 Hipertensão fenômeno de Raynaud 510 mg VO uma vez ao dia Isradipino 1525 8 Hipertensão 2510 mg VO duas vezes ao dia Nicardipino 35 24 Angina hipertensão 2040 mg VO a cada 8 h Nifedipino 4570 4 Angina hipertensão fenômeno de Raynaud 310 mcgkg intravenosa IV 2040 mg VO a cada 8 h Nisoldipino 10 612 Hipertensão 2040 mg VO uma vez ao dia Nitrendipino 1030 512 Em pesquisa 20 mg VO uma ou duas vezes ao dia outros Diltiazem 4065 34 Angina hipertensão fenômeno de Raynaud 75150 mcgkg IV 3080 mg VO a cada 6 h Verapamil 2035 6 Angina hipertensão arritmias enxaqueca 75150 mcgkg IV 80160 mg VO a cada 8 h O Verapamil CH2 C H3C O H3C CH CH3 H3C C N CH2 CH2 N CH3 CH2 CH2 CH3 O CH3 O NO2 CH3 C O CH3 O C O O O CH3 N H N S CH2 CH2 CH3 CH3 N O C CH3 O O Diltiazem H3C H3C Nifedipino FiGurA 124 Estruturas químicas de vários fármacos bloqueadores dos canais de cálcio CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 201 Farmacodinâmica A Mecanismo de ação O canal de cálcio do tipo L limitado pela voltagem é o domi nante na musculatura lisa e na cardíaca e sabese que contém vários receptores de fármacos Ele é formado pelas subunidades α1 a maior unidade formadora de poro α2 β γ e δ Foram identificadas quatro variantes da subunidade α1 Demonstrou se que o nifedipino e outras dihidropiridinas ligamse a um sítio na subunidade α1 ao passo que o verapamil e o diltiazem parecem se ligar a receptores intimamente correlacionados mas não idênticos em outra região da mesma subunidade A li gação de um fármaco aos receptores de verapamil ou diltiazem afeta alostericamente a ligação da dihidropiridina Essas re giões receptoras são estereosseletivas uma vez que se observam grandes diferenças na afinidade de ligação do estereoisômero e na potência farmacológica para enantiômeros do verapamil diltiazem e congêneres do nifedipino opticamente ativos O bloqueio dos canais de cálcio por esses fármacos asse melhase àquele dos canais de sódio por anestésicos locais ver Capítulos 14 e 26 Os fármacos agem a partir do lado interno da membrana e se ligam de forma mais efetiva aos canais aber tos e aos inativados A ligação do fármaco reduz a frequência de abertura em resposta à despolarização O resultado é diminuição acentuada na corrente de cálcio transmembrana o que resulta em relaxamento de longa duração no músculo liso Figura 123 e no músculo cardíaco em redução da contratilidade por todo o coração da frequência do marcapasso do nodo sinusal e da velo cidade de condução do nodo atrioventricular Embora algumas células neuronais alojem canais de cálcio do tipo L sua sensibi lidade a esses fármacos é menor porque os canais nessas células passam menos tempo nos estados aberto e inativado As respostas do músculo liso ao influxo de cálcio através dos canais de cálcio controlados por ligante também são reduzidas por esses fármacos mas não de modo tão acentuado O bloqueio pode ser parcialmente revertido aumentandose a concentração de cálcio embora os níveis necessários não sejam atingidos com facilidade nos pacientes O bloqueio também pode ser parcial mente revertido por meio do uso de fármacos que aumentem o fluxo de cálcio transmembrana como os simpatomiméticos Os outros tipos de canais de cálcio são menos sensíveis aos bloqueadores dos canais de cálcio Tabela 124 Portanto os te cidos em que esses outros tipos de canal têm função importan te neurônios e a maioria das glândulas secretoras são muito menos afetados por esses medicamentos do que os músculos car díaco e liso O mibefradil é um bloqueador seletivo do canal de cálcio do tipo T que foi introduzido para uso como antiarrítmico mas foi retirado do mercado Os demais canais iônicos além dos de cálcio são muito menos sensíveis a esses fármacos Os canais de potássio no músculo liso vascular são inibidos pelo verapamil limitando assim a vasodilatação produzida por esse fármaco Os canais de sódio bem como os de cálcio são bloqueados pelo be pridil um antigo agente antiarrítmico B efeitos sobre sistemas orgânicos 1 Músculo liso A maioria dos tipos de músculo liso depen de do influxo de cálcio transmembrana para manter o tô nus em repouso normal e para respostas contráteis Essas Em doses muito reduzidas e sob determinadas circunstâncias algumas dihidropiridinas aumentam o influxo de cálcio Algumas dihidropiridi nas específicas por exemplo Bay K 8644 realmente aumentam o influxo de cálcio na maior parte de sua faixa de dose células sofrem ação de relaxamento sob a ação dos bloquea dores de canal de cálcio Figura 123 A musculatura lisa vascular parece ser a mais sensível porém foi demonstra do relaxamento similar nas musculaturas lisa bronquiolar gastrintestinal e uterina No sistema vascular as arteríolas parecem mais sensíveis do que as veias a hipotensão ortos tática não é um efeito colateral comum A pressão arterial é reduzida com todos os bloqueadores dos canais de cálcio ver Capítulo 11 As mulheres podem ser mais sensíveis do que os homens quanto à ação hipotensora do diltiazem A redução na resistência vascular periférica é um mecanismo pelo qual esses agentes podem beneficiar o paciente com angina de esforço Demonstrouse redução de espasmo de artéria coronária em pacientes com angina variante Há diferenças importantes na seletividade vascular en tre os bloqueadores dos canais de cálcio Em geral as dihi dropiridinas apresentam maior proporção de efeitos sobre a musculatura lisa vascular relacionada com efeitos cardíacos que o diltiazem e o verapamil O efeito relativamente menor do verapamil sobre a vasodilatação pode ser resultado do bloqueio simultâneo dos canais de potássio do músculo liso vascular descrito anteriormente Além disso as dihidropi ridinas diferem em potência nos distintos leitos vasculares Por exemplo dizse que o nimodipino é particularmente seletivo para vasos sanguíneos cerebrais Variantes de união na estrutura da subunidade do canal α1 parecem contribuir para essas diferenças 2 Músculo cardíaco Para funcionamento normal o múscu lo cardíaco depende bastante do influxo de cálcio a cada po tencial de ação A geração do impulso no nodo sinoatrial e a condução no nodo atrioventricular os chamados potenciais de ação de resposta lenta ou cálciodependentes podem ser reduzidos ou bloqueados por todos os bloqueadores dos ca nais de cálcio O acoplamento excitaçãocontração em todas as células cardíacas requer influxo de cálcio e assim esses fármacos reduzem a contratilidade cardíaca de forma dose dependente Em alguns casos o débito cardíaco também diminui Essa redução da função mecânica cardíaca é outro mecanismo pelo qual os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a demanda de oxigênio nos pacientes com angina As diferenças importantes entre os bloqueadores dos canais de cálcio disponíveis originamse de detalhes de suas interações com os canais iônicos cardíacos e conforme ob servado anteriormente das diferenças em seus efeitos rela tivos na musculatura lisa versus na musculatura cardíaca O bloqueio do canal de sódio é discreto com o verapamil sendo ainda menos pronunciado com o diltiazem É des prezível com o nifedipino e com outras dihidropiridinas O verapamil e o diltiazem interagem cineticamente com o receptor do canal de cálcio de forma diferente daquela dos dihidropiridínicos eles bloqueiam a taquicardia nas cé lulas dependentes de cálcio como por exemplo no nodo atrioventricular de modo mais seletivo do que as dihidro piridinas Para detalhes adicionais ver o Capítulo 14 Por outro lado as dihidropiridinas parecem bloquear os canais de cálcio do músculo liso em concentrações abaixo daquelas necessárias aos efeitos cardíacos significativos elas são por conseguinte menos depressoras do coração do que o vera pamil ou o diltiazem 3 Músculo esquelético O músculo esquelético não é de primido pelos bloqueadores dos canais de cálcio porque utiliza as reservas intracelulares de cálcio para sustentar o 202 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais acoplamento excitaçãocontração e não requer tanto influ xo de cálcio transmembrana 4 Vasospasmo e infarto cerebrais após hemorragia subarac nóidea O nimodipino membro do grupamento das dihi dropiridinas dos bloqueadores dos canais de cálcio tem alta afinidade pelos vasos sanguíneos cerebrais e parece reduzir a morbidade após hemorragia subaracnóidea O nimodipino foi aprovado para uso em pacientes que sofreram acidente vascu lar encefálico AVE hemorrágico mas foi recentemente reti rado do mercado O nicardipino apresenta efeitos similares e é utilizado por infusão intravenosa e arterial intracerebral para evitar vasospasmo cerebral associado a AVE Apesar da au sência de vasosseletividade o verapamil também é usado por via intraarterial no tratamento de AVE Algumas evidências sugerem que os bloqueadores dos canais de cálcio também re duzem o dano cerebral após AVE tromboembólico 5 Outros efeitos Os bloqueadores do canal de cálcio interfe rem minimamente no acoplamento estímulosecreção em glândulas e terminações nervosas em razão das diferenças entre o tipo de canal de cálcio e a sensibilidade nos distintos tecidos Demonstrouse que o verapamil inibe a liberação de insulina em seres humanos mas as doses necessárias são maiores do que as empregadas no tratamento da angina e em outras patologias cardiovasculares Há um corpo significativo de evidências sugerindo que os bloqueadores dos canais de cálcio interferem na agregação pla quetária in vitro e poderiam prevenir ou atenuar o desenvolvi mento de lesões ateromatosas em animais No entanto estudos clínicos não definiram seu papel na coagulação sanguínea hu mana e na aterosclerose Demonstrouse que o verapamil bloqueia a glicoproteína P responsável pelo transporte de muitos fármacos estranhos para fora das células cancerosas e de outras células ver Capítulo 1 outros bloqueadores dos canais de cálcio parecem ter efeito simi lar Essa ação não é estéreoespecífica Demonstrouse que o ve rapamil reverte parcialmente a resistência de células cancerosas a muitos agentes quimioterápicos in vitro Alguns resultados clíni cos sugerem efeitos similares nos pacientes ver Capítulo 54 A pesquisa em animais sugere futuros papéis para os bloqueadores de cálcio no tratamento de osteoporose distúrbios da fertilidade e contracepção masculina imunomodulação e até mesmo es quistossomose O verapamil não parece bloquear transportado res de íon metálico divalente transmembrana como o DMT1 Toxicidade Os efeitos tóxicos relatados mais importantes para os bloquea dores dos canais de cálcio são extensões diretas de sua ação te rapêutica A inibição excessiva do influxo de cálcio pode pro vocar grave depressão cardíaca inclusive bradicardia bloqueio atrioventricular parada cardíaca e insuficiência cardíaca Esses efeitos têm sido raros na prática clínica Em estudos retrospectivos de tipo casocontrole relatouse que o nifedipino de ação imediata aumentou o risco de infarto do miocárdio nos pacientes com hipertensão arterial Os blo queadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos de liberação lenta e ação longa geralmente são bem tolerados No entanto houve relato de que em comparação com os inibidores da en zima conversora da angiotensina ECA os dihidropiridínicos aumentaram o risco de eventos cardíacos adversos em pacien tes com hipertensão arterial com ou sem diabetes Esses resul tados sugerem que os bloqueadores dos canais de cálcio de ação relativamente curta como o nifedipino de liberação imediata têm potencial de aumentar o risco de eventos cardíacos adver sos devendo ser evitados Os pacientes que recebem fármacos βbloqueadores são mais sensíveis aos efeitos cardiodepressores dos bloqueadores dos canais de cálcio As toxicidades menores problemáticas porém que não requerem em geral interrup ção da terapia incluem rubor tontura náuseas constipação e edema periférico A constipação é particularmente comum com o uso de verapamil Mecanismos dos efeitos clínicos Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a força contrátil miocárdica o que reduz a demanda do miocárdio por oxigênio O bloqueio do canal de cálcio na musculatura lisa arterial reduz as pressões arterial e intraventricular Alguns desses fármacos p ex verapamil diltiazem também têm efeito antiadrenérgi co inespecífico que pode contribuir para a vasodilatação peri férica Em consequência de todos esses efeitos a tensão da pa rede ventricular esquerda é reduzida o que diminui a demanda miocárdica de oxigênio A redução da frequência cardíaca com o uso do verapamil ou do diltiazem causa diminuição adicional da demanda miocárdica de oxigênio Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio também aliviam e previnem o espasmo fo cal de artéria coronária na angina variante Assim o uso desses agentes passou a ser o tratamento profilático mais efetivo em pacientes com essa forma de angina de peito Os tecidos nodais sinoatrial e atrioventricular compostos principalmente de células de resposta lenta dependentes de cálcio são bastante afetados pelo verapamil moderadamente pelo diltia zem e muito menos pelas dihidropiridinas Assim o verapamil e o diltiazem diminuem a condução nodal atrioventricular e com fre quência são efetivos no tratamento da taquicardia por reentrada supraventricular e para redução da resposta ventricular na fibrila ção ou flutter atrial O nifedipino não afeta a condução atrioventri cular O antagonismo simpático inespecífico é mais evidente com o diltiazem e muito menos com o verapamil O nifedipino não pa rece ter esse efeito A taquicardia reflexa significativa em resposta à hipotensão acontece com maior frequência com o nifedipino e menor com diltiazem e verapamil Essas diferenças nos efeitos far macológicos devem ser consideradas na escolha do agente bloque ador dos canais de cálcio para o tratamento da angina usos clínicos dos fármacos bloqueadores dos canais de cálcio Além da angina os bloqueadores dos canais de cálcio têm efi cácia bem documentada no controle da hipertensão arterial ver Capítulo 11 e nas taquiarritmias supraventriculares ver Capítulo 14 Também se mostraram moderadamente eficazes em várias outras patologias inclusive miocardiopatia hipertró fica enxaqueca e fenômeno de Raynaud O nifedipino mostrou alguma eficácia no trabalho de parto prétermo porém é mais tóxico e não tão efetivo quanto a atosibana um antagonista da oxitocina em fase experimental ver Capítulo 17 As propriedades farmacocinéticas desses fármacos são apre sentadas na Tabela 125 A escolha de um determinado agente bloqueador do canal de cálcio deve ser feita com o conhecimento de seus efeitos colaterais potenciais específicos bem como de suas propriedades farmacológicas O nifedipino não reduz a condu ção atrioventricular e por conseguinte pode ser empregado com mais segurança do que o verapamil ou o diltiazem na presença de anormalidades da condução atrioventricular A combinação de verapamil ou diltiazem com βbloqueadores pode produzir bloqueio atrioventricular e depressão da função ventricular Na CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 203 presença de insuficiência cardíaca franca todos os bloqueado res dos canais de cálcio podem causar agravamento adicional do problema em consequência de seu efeito inotrópico negativo Contudo o anlodipino não aumenta a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca decorrente de disfunção sistólica ven tricular esquerda podendo ser empregado com segurança Nos pacientes com pressão arterial relativamente baixa as dihidropiridinas podem provocar redução adicional da pres são com efeitos deletérios O verapamil e o diltiazem parecem produzir menos hipotensão e talvez sejam mais bem tolerados nessas circunstâncias Nos pacientes com história de taqui cardia flutter e fibrilação atrial o verapamil e o diltiazem têm nítida vantagem em razão de seus efeitos antiarrítmicos No paciente tratado com digitálico o verapamil deve ser utiliza do com cautela porque pode aumentar os níveis sanguíneos de digoxina por meio de interação farmacocinética Embora au mentos no nível sanguíneo de digoxina também tenham sido demonstrados com o diltiazem e com o nifedipino as intera ções são menos consistentes do que com o verapamil Nos pacientes com angina instável os bloqueadores dos ca nais de cálcio de ação curta e de liberação imediata podem au mentar o risco de eventos cardíacos adversos e por conseguin te estão contraindicados ver Toxicidade anteriormente No entanto nos pacientes com infarto do miocárdio sem onda Q o diltiazem pode reduzir a frequência de angina pósinfarto e é empregado com essa finalidade fármAcos βbloqueAdores Embora não sejam vasodilatadores com a exceção do carve dilol e do nebivolol os βbloqueadores ver Capítulo 10 são extremamente úteis no tratamento da angina de esforço Os efeitos benéficos dos agentes βbloqueadores estão relaciona dos com sua ação hemodinâmica diminuição de frequência cardíaca pressão arterial e contratilidade que reduzem a de manda miocárdica de oxigênio em repouso e durante exercício A redução da frequência cardíaca também está associada a maior tempo de perfusão diastólica o que pode melhorar a per fusão coronariana No entanto a redução da frequência cardíaca e da pressão arterial e por conseguinte a diminuição do consu mo miocárdico de oxigênio parecem ser os mecanismos mais importantes para o alívio da angina e para aumento da tolerân cia ao exercício Os βbloqueadores também são valiosos no tratamento da isquemia silenciosa ou ambulatorial Como não provoca dor essa condição geralmente é detectada pelo apare cimento dos sinais eletrocardiográficos típicos da isquemia O tempo isquêmico total diário é reduzido com terapia de longo prazo com βbloqueador Os agentes βbloqueadores diminuem a mortalidade de pacientes com infarto do miocárdio recente e aumentam a sobrevida além de prevenir AVE nos pacientes com hipertensão arterial Ensaios randomizados em pacientes com angina estável mostraram melhores resultados e melhora sintomática com βbloqueadores na comparação com bloquea dores dos canais de cálcio Os efeitos indesejáveis dos agentes βbloqueadores na an gina incluem aumento do volume diastólico final e do tempo de ejeção ambos tendentes a aumentar a demanda miocárdica de oxigênio Esses efeitos deletérios dos agentes βbloqueadores podem ser balanceados pelo uso concomitante de nitratos con forme descrito adiante As contraindicações ao uso de βbloqueadores são asma e outros quadros de broncoespasmo bradicardia grave bloqueio atrioventricular síndrome da bradicardiataquicardia e insufi ciência ventricular esquerda instável grave Entre as possíveis complicações estão fadiga intolerância ao exercício insônia sonhos desagradáveis agravamento de claudicação e disfunção erétil noVos fármAcos AntiAnginosos Em razão da alta prevalência de angina a busca por novos fár macos para seu tratamento é ativa Alguns dos fármacos ou grupos de fármacos atualmente sob pesquisa estão listados na Tabela 126 Vasodilatadores coronarianos especiais Muitos vasodilatadores se mostraram capazes de aumentar o fluxo coronariano na ausência de doença aterosclerótica Entre eles estão o dipiridamol e a adenosina De fato o di piridamol é um dilatador das coronárias extremamente efe tivo mas não em quadros anginosos em razão do fenômeno de roubo coronariano A adenosina um nucleosídeo natu ral atua sobre receptores específicos ligados à membrana incluindo pelo menos quatro subtipos A1 A2A A2B e A3 A adenosina atuando sobre os receptores A2A causa dilatação breve mas muito intensa dos vasos de resistência corona rianos e tem sido usada como agente para medição do flu xo coronariano máximo fluxo fracionado de reserva FFR em pacientes com doença coronariana O fármaco também retarda de forma acentuada ou bloqueia a condução atrio ventricular AV no coração e é usado para conversão de ta quicardias nodais AV para ritmo sinusal ver Capítulo 14 A regadenosona é um agonista A2A seletivo desenvolvido para uso na imagem da circulação coronariana Para essa aplica ção ela parece ter melhor relação custobenefício do que a adenosina Ligantes do receptor de adenosina estão sendo investigados como antiinflamatórios antinociceptivos e para outras aplicações neurológicas roubo coronariano é a denominação dada à ação de vaso dilatadores coronarianos não seletivos em pacientes com obs trução parcial de um segmento da vascularização coronariana O fenômeno resulta do fato de na ausência de medicamentos as arteríolas nas áreas isquêmicas do miocárdio geralmente es tarem em dilatação máxima como resultado de fatores locais de controle ao passo que os vasos de resistência nas regiões bem perfundidas se mantêm capazes de dilatação complemen tar em resposta aos esforços Quando se administra um vaso dilatador arteriolar potente apenas os vasos nas regiões bem perfundidas são capazes de dilatação complementar e conse quentemente mais fluxo é desviado roubado da região isquê mica para a normal O dipiridamol que atua em parte inibindo a recaptação da adenosina caracteristicamente produz esse efeito nos pacientes com angina Nos pacientes com angina ins tável o roubo coronariano transitório pode desencadear infarto do miocárdio A adenosina e a regadenosona contêm alertas sobre esses efeitos TABELA 126 Novos fármacos ou grupos de fármacos sob pesquisa para uso no tratamento de angina 204 CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 205 FC PA 100 175 125 75 Tempo de esteira s 0 100 200 300 400 Controle 120 mgd 240 mgd 360 mgd FiGurA 125 Efeitos do diltiazem sobre o duplo produto frequên cia cardíaca x pressão arterial sistólica em um grupo de 20 pacientes com angina de esforço Em um estudo duplocego usando um proto colo padronizado pacientes foram testados em esteira usando placebo ou três doses do medicamento A frequência cardíaca FC e a pressão arterial PA sistólica foram registradas com 180 segundos de exercício pontos médios das linhas e no momento do início dos sintomas angi nosos pontos mais à direita Observe que o tratamento farmacológico reduziu o duplo produto em todos os momentos durante o exercício e prolongou o tempo até o aparecimento dos sintomas Dados de Linden berg BS et al Efficacy and safety of incremental doses of dil tiazem for the treatment of angina J Am Coll Cardiol 198321129 TABeLA 127 efeitos de nitratos isolados e com βbloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio na angina de peito Nitratos isolados Betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio Nitratos combinados com betaloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio Frequência cardíaca Aumento reflexo1 Diminuição Diminuição Pressão arterial Diminuição Diminuição Diminuição Volume diastólico final Diminuição Aumento Nenhum ou diminuição Contratilidade Aumento reflexo1 Diminuição Nenhum Tempo de ejeção Redução1 Aumento Nenhum 1Reflexo barorreceptor Nota Os efeitos indesejáveis são apresentados em itálico Angina de esforço Muitos estudos demonstraram que nitratos bloqueadores dos canais de cálcio e βbloqueadores aumentam o tempo até o iní cio da angina e depressão de ST nos testes ergométricos em es teira de pacientes com angina de esforço Figura 125 Embora a tolerância ao exercício aumente em geral não há alteração no limiar de angina isto é o produto frequênciapressão em que ocorrem os sintomas Para a terapia de manutenção na angina estável crônica po dem ser usados nitratos de ação longa agentes bloqueadores dos canais de cálcio ou βbloqueadores a escolha do fármaco de pende da resposta individual de cada paciente Nos pacientes hi pertensos pode ser suficiente a monoterapia com βbloqueador ou com bloqueador dos canais de cálcio de liberação lenta ou de ação longa Nos pacientes normotensos os nitratos de ação longa são adequados Demonstrouse que a combinação de um βbloqueador com um bloqueador do canal de cálcio p ex propranolol com nifedipino ou de dois bloqueadores dos ca nais de cálcio diferentes p ex nifedipino e verapamil é mais efetiva do que cada medicamento de maneira isolada Quan do a resposta a um único medicamento é inadequada deve se adicionar um fármaco de classe diferente para maximizar a redução benéfica do trabalho cardíaco ao mesmo tempo em que se minimizam os efeitos indesejáveis Tabela 127 Alguns pacientes necessitam de terapia com os três grupos de fármacos A ranolazina pode ser efetiva em alguns pacientes re fratários ao tratamento convencional Angina vasospástica Os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio mas não os βbloqueadores são medicamentos efetivos para aliviar e pre venir episódios isquêmicos em pacientes com angina variante Em cerca de 70 dos pacientes tratados com nitratos mais blo queadores dos canais de cálcio as crises de angina são abolidas por completo em outros 20 obtémse redução acentuada da frequência dos episódios anginosos A prevenção do espasmo da artéria coronária com ou sem lesões ateroscleróticas fixas da artéria coronária é o principal mecanismo para essa respos ta benéfica Hoje todos os bloqueadores dos canais de cálcio disponíveis parecem igualmente efetivos e a escolha de um determinado medicamento varia com o paciente Não há in dicação de revascularização cirúrgica nem de angioplastia em pacientes com angina variante Angina instável e síndromes coronarianas agudas Nos pacientes com angina instável e episódios isquêmicos recor rentes em repouso o principal mecanismo é a formação de trom bo não oclusivo rico em plaquetas e recorrente Há indicação de terapia antiplaquetária agressiva com uma combinação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel Na maioria desses pacientes também indicase o uso de heparina intravenosa ou de heparina de baixo peso molecular subcutânea Quando a intervenção coronariana percutânea com aplicação de stent se faz necessária e a maioria dos pacientes com SCA é tratada com instalação de stent devem ser acrescentados inibidores da glicoproteína IIbIIIa como o abciximabe Além disso devese considerar a possibilidade de terapia com nitroglicerina e βbloqueador os bloqueadores dos canais de cálcio devem ser acrescidos nos casos refratários para alívio da isquemia miocárdica Também deve ser iniciada terapia primária com inibidor da ECA e agente hipolipemiante trAtAmento dA doençA ArteriAl PeriféricA dAP e clAudicAçÃo intermitente A aterosclerose pode resultar em isquemia de músculos peri féricos exatamente como a doença arterial coronariana causa 206 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais isquemia cardíaca A dor claudicação ocorre em músculos es queléticos em especial nos membros inferiores durante exer cício e desaparece com o repouso Embora a claudicação não implique risco de vida imediato a doença arterial periférica está associada ao aumento da mortalidade pode reduzir muito a tolerância aos exercícios e está associada a úlceras isquêmicas crônicas e suscetibilidade a infecções A claudicação intermitente resulta de obstrução do fluxo sanguíneo por ateromas nas grandes e médias artérias A in serção de stents nos vasos obstruídos tem sido mais comum A terapia com programa supervisionado de exercícios reduz a claudicação e aumenta a distância caminhada sem dor O trata mento clínico direcionado à reversão ou controle da ateroscle rose requer medição e controle da hiperlipidemia ver Capítu lo 35 da hipertensão arterial ver Capítulo 11 e da obesidade cessação do tabagismo e controle do diabetes quando presen te Fisioterapia e condicionamento com exercícios têm bene fício comprovado Os vasodilatadores convencionais não têm valor porque os vasos distais às lesões obstrutivas geralmente já estão dilatados em repouso Fármacos antiplaquetários como o ácido acetilsalicílico ou o clopidogrel ver Capítulo 34 são frequentemente usados para prevenção de trombos na região das placas e têm benefício comprovado na redução do risco de infarto do miocárdio AVE e morte vascular ainda que tenham pouco ou nenhum efeito sobre a claudicação Dois fármacos são utilizados quase exclusivamente no tratamento da DAP O cilostazol um inibidor da fosfodiesterase do tipo 3 PDE3 não é bem conhecido mas talvez tenha efeitos antiplaquetários e vasodilatadores seletivos Esse medicamento mostrouse ca paz de aumentar a tolerância aos exercícios em pacientes com claudicação grave A pentoxifilina um derivado da xantina é amplamente divulgado para uso nesse quadro mas não é reco mendado Supõese que atue reduzindo a viscosidade do sangue e talvez aumentando a capacidade de deformação dos glóbulos vermelhos permitindo que o sangue flua com mais facilidade por regiões parcialmente obstruídas A angioplastia percutânea com aplicação de stent frequentemente é efetiva em pacientes com sinais e sintomas de isquemia clinicamente intratáveis resuMo Fármacos usados na angina de peito subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações NiTrATos Nitroglicerina Libera óxido nítrico no músculo liso que ativa a guanililciclase e aumenta o GMPc Relaxamento do músculo liso principalmente em vasos outros músculos lisos são relaxados mas não de forma tão acentuada a vasodilatação diminui o retorno venoso e o volume do coração pode aumentar o fluxo coronariana em algumas regiões e na angina variante Angina forma sublingual para os episódios agudos formas oral e transdérmica para profilaxia forma IV para a síndrome coronariana aguda Alto efeito de primeira passagem de modo que a dose sublingual é muito menor que a oral a alta solubilidade em lipídeos garante absorção rápida Toxicidade hipotensão ortostática taquicardia cefaleia Interações hipotensão sinérgica com inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 sildenafila etc Dinitrato de isossorbida muito similar à nitroglicerina duração de ação ligeiramente maior Mononitrato de isossorbida metabólito ativo do dinitrato usado por via oral para profilaxia βBLoQueADores Propranolol Antagonista competitivo não seletivo dos βadrenoceptores Diminuição de frequência cardíaca débito cardíaco e pressão arterial diminuição da demanda miocárdica de oxigênio Profilaxia da angina para outras aplicações ver Capítulos 10 11 e 13 Oral e parenteral duração de ação de 46 horas Toxicidade asma bloqueio atrioventricular insuficiência cardíaca aguda sedação Interações efeito aditivo a todos os depressores cardíacos Atenolol metoprolol outros bloqueadores β1seletivos risco menor mas ainda significativo de broncospasmo Para outros βbloqueadores e suas aplicações consulte os Capítulos 10 e 11 BLoQueADores Dos CANAis De CáLCio Verapamil diltiazem Bloqueio não seletivo dos canais de cálcio do tipo L nos vasos e no coração Resistência vascular frequência cardíaca e força cardíaca reduzidas resultam em diminuição da demanda de oxigênio Profilaxia de angina hipertensão arterial outros Oral IV duração de 48 h Toxicidade bloqueio atrioventricular insuficiência cardíaca aguda constipação edema Interações efeito aditivo com outros depressores cardíacos e medicamentos hipotensores Nifedipino um dihidropiridinico Bloqueio dos canais de cálcio do tipo L vasculares canais cardíacos Semelhante ao verapamil e diltiazem menos efeito cardíaco Profilaxia da angina e tratamento da hipertensão arterial mas o nifedipino de liberação imediata é contraindicado Oral duração de 46 h Toxicidade hipotensão excessiva taquicardia por reflexo barorreceptor Interações efeito aditivo com outros vasodilatadores Outros dihidropiridínicos como o nifedipino mas com início mais lento e maior duração da ação até 12 h ou mais continua CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 207 reFerÊNCiAs Anderson JL et al 2011 ACCFAHA Focused update incorporated into the ACC AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Uns table AnginaNonSTElevation Myocardial Infarction A report of the American College of Cardiology FoundationAmerican Heart Associa tion Task Force on Practice Guidelines Circulation 2011123e426 Borer JS Clinical effect of pure heart rate slowing with a prototype If inhibitor Placebocontrolled experience with ivabradine Adv Cardiol 20064354 Burashnikov A et al Ranolazine effectively suppresses atrial fibrillation in the setting of heart failure Circ Heart Fail 20147627 Carmichael P Lieben J Sudden death in explosives workers Arch Environ Health 1963750 Chaitman BR et al Effects of ranolazine with atenolol amlodipine or diltia zem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina A randomized controlled trial JAMA 2004291309 Chen JF Eltschig HK Fredholm BB Adenosine receptors as targetsWhat are the challenges Nature Rev Drug Discov 201312265 Chen Z Zhang J Stamler JS Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation Proc Nat Acad Sci 2002998306 CooperDeHoff RM Chang SW Pepine CJ Calcium antagonists in the treat ment of coronary artery disease Curr Opin Pharmacol 201313301 DeWitt CR Waksman JC Pharmacology pathophysiology and manage ment of calcium channel blocker and betablocker toxicity Toxicol Rev 200423223 Fraker TD Jr Fihn SD 2007 Chronic angina focused update of the ACCAHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angi na J Am Coll Cardiol 2007502264 Ignarro LJ et al Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitra tes nitrites nitroprusside and nitric oxide Evidence for the involvement of Snitrosothiols as active intermediates J Pharmacol Exp Ther 1981218739 Kannam JP Aroesty JM Gersh BJ Overview of the management of stable an gina pectoris UpToDate 2010 httpwwwuptodatecom Kast R et al Cardiovascular effects of a novel potent and highly selective asain dolebased inhibitor of Rhokinase Br J Pharmacol 20071521070 Lacinova L Voltagedependent calcium channels Gen Physiol Biophys 2005 24Suppl 11 Li H Föstermann U Uncoupling of endothelial NO synthesis in atherosclero sis and vascular disease Curr Opin Pharmacol 201313161 Mayer B Beretta M The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance News views and troubles Br J Pharmacol 2008155170 McLaughlin VV et al Expert consensus document on pulmonary hyperten sion J Am Coll Cardiol 2009531573 Mohler ER III Medical management of claudication UpToDate 2013 www uptodatecom Moss AJ et al Ranolazine shortens repolarization in patients with sustained inward sodium current due to type3 long QT syndrome J Cardiovasc Electrophysiol 2008191289 Müller CE Jacobson KA Recent developments in adenosine receptor ligands and their potential as novel drugs Biochim Biophys Acta 201118081290 Münzel T et al Physiology and pathophysiology of vascular signaling control led by guanosine 35cyclic monophosphatedependent protein kinase Circulation 20031082172 Münzel T Gori T Nitrate therapy and nitrate tolerance in patients with coro nary artery disease Curr Opin Pharmacol 201313251 Peng J Li YJ New insights into nitroglycerin effects and tolerance Role of calcitonin generelated peptide Eur J Pharmacol 2008 5869 Saint DA The cardiac persistent sodium current An appealing therapeutic target Br J Pharmacol 20081531133 Sayed N et al Nitroglycerininduced Snitrosylation and desensitization of soluble guanylyl cyclase contribute to nitrate tolerance Circ Res 2008 103606 Simmons M Laham RJ New therapies for angina pectoris UpToDate 2013 httpwwwuptodatecom Stone GW et al A prospective naturalhistory study of coronary atherosclero sis N Eng J Med 2011364226 Triggle DJ Calcium channel antagonists clinical usesPast present and futu re Biochem Pharmacol 2007741 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações MisCeLÂNeA Ranolazina Inibe a corrente de sódio tardia no coração também pode modificar a oxidação dos ácidos graxos Reduz a demanda cardíaca de oxigênio a modificação da oxidação dos ácidos graxos pode melhorar a eficiência da utilização cardíaca de oxigênio Profilaxia da angina Oral duração de 68 h Toxicidade prolongamento do intervalo QT mas sem aumento de torsades de pointes náuseas constipação tontura Interações inibidores da CYP3A aumentam a concentração e a duração de ação da ranolazina Ivabradina inibidor do marcapasso sinoatrial em fase de investigação a redução da frequência cardíaca reduz a demanda de oxigênio 208 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo NiTrATos e NiTriTos Dinitrato de isossorbida oral oral com liberação retardada sublingual Mononitrato de isossorbida Nitrito de amila Nitroglicerina sublingual bucal oral com liberação retardada parenteral adesivo transdérmico pomada de uso tópico BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Anlodipino Clevidipino aprovado apenas para uso em emergências hipertensivas Diltiazem oral oral com liberação retardada parenteral Felodipino Isradipino oral oral com liberação controlada Nicardipino oral oral com liberação retardada parenteral Nifedipino oral oral com liberação prolongada Nisoldipino Verapamil oral oral com liberação retardada parenteral βETABLOQUEADORES Ver Capítulo 10 BLOQUEADORES DO CANAL DE SÓDIO Ranolazina MEDICAMENTOS PARA A DISFUNÇÃO ERÉTIL Sildenafila Tadalafila Vardenafila MEDICAMENTOS PARA DOENÇA ARTERIAL PERIFÉRICA Cilostazol Pentoxifilina resPosTA Do esTuDo De CAso O caso descrito é característico de doença arterial co ronariana em um paciente com hiperlipidemia Sua hiperlipidemia deve ser tratada agressivamente para re tardar e possivelmente reverter a evolução das lesões coronarianas presentes ver Capítulo 35 O tratamento dos episódios agudos de angina deve incluir compri midos sublinguais ou aerossol sublingual de nitrogli cerina 04 a 06 mg Esperase alívio do desconforto em 2 a 4 minutos Para prevenir episódios de angina devese tentar primeiro um βbloqueador como o me toprolol Quando há contraindicações ao uso de um βbloqueador é provável que um bloqueador do canal de cálcio de ação média ou longa como verapamil dil tiazem ou anlodipino seja efetivo Em razão dos ante cedentes familiares do paciente há indicação para o uso de um agente antiplaquetário como o ácido acetilsali cílico em dose baixa O acompanhamento cuidadoso é obrigatório com repetição do lipidograma aconselha mento dietético e terapia com hipolipemiante também devese considerar a possibilidade de realizar angiogra fia das coronárias 13 Fármacos usados na insufi ciência cardíaca esTuDo De CAso Bertram G Katzung MD PhD Um paciente do sexo masculino com 65 anos desenvolveu com falta de ar aos esforços várias semanas após ter apre sentado um quadro viral A falta de ar era acompanhada por inchaço dos pés e tornozelos e fadiga crescente Ao exame físico o paciente apresentava falta de ar leve enquanto dei tado com melhora quando sentado em posição ereta Seu pulso estava regular com frequência de 105 e sua pressão arterial era 11070 mmHg Havia estertores em ambas as bases pulmonares e sua pressão venosa jugular estava ele vada Seu fígado estava aumentado e observouse edema de 3 nos tornozelos e pés O ecocardiograma revelou coração dilatado com contração defi ciente e fração de ejeção ventri cular esquerda de aproximadamente 20 normal 60 A hipótese diagnóstica é de miocardiopatia dilatada secundá ria a uma infecção viral com insufi ciência cardíaca classe III estágio C Qual é o tratamento indicado Dizse que há insuficiência cardíaca quando o débito cardía co é inadequado ao provimento do oxigênio necessário para o corpo Tratase de uma condição altamente letal com taxa de mortalidade em 5 anos de aproximadamente 50 A causa mais comum de insuficiência cardíaca nos Estados Unidos é a doença arterial coronariana sendo a hipertensão arterial um fator também importante Há dois tipos principais de insufi ciência Cerca de 50 dos pacientes mais jovens apresentam insuficiência sistólica com redução da ação de bombeamen to mecânico contratilidade e da fração de ejeção O grupo remanescente apresenta insuficiência diastólica na qual o enrijecimento e a perda do relaxamento adequado têm papel importante na redução do enchimento e do débito cardíaco A fração de ejeção pode estar normal preservada na insufi ciência diastólica ainda que o volume sistólico esteja muito re duzido A proporção de pacientes com insuficiência diastólica aumenta com a idade Como outras patologias cardiovascula res em especial o infarto do miocárdio têm sido agora tra tadas de forma mais efetiva um número maior de pacientes sobrevive por tempo suficiente para que a insufi ciência car díaca se desenvolva fazendo dessa uma das patologias cardio vasculares com aumento real de prevalência A insuficiência cardíaca é uma doença progressiva que se caracteriza por redução gradual no desempenho cardíaco pon tuada em muitos casos por episódios de descompensação aguda que frequentemente demandam hospitalização Portanto o tra tamento é direcionado para duas metas distintas 1 reduzir ao C A P Í T U L O máximo possível os sintomas e a progressão da doença durante os períodos relativamente estáveis e 2 tratar os episódios agu dos de descompensação cardíaca Esses fatores são discutidos em Farmacologia clínica dos fármacos usados na insuficiência cardíaca Embora se acredite que o defeito primário na insuficiên cia cardíaca sistólica inicial resida no maquinário de acopla mento de excitaçãocontração do coração o quadro clínico também envolve muitos outros processos e órgãos inclusive reflexo barorreceptor sistema nervoso simpático rins an giotensina II e outros peptídeos aldosterona e apoptose das células cardíacas O reconhecimento desses fatores resultou na evolução de diversas estratégias de tratamento farmaco lógico Tabela 131 Ensaios clínicos de grande porte mostraram que a terapia direcionada a alvos não cardíacos tem mais valor no tratamento de longo prazo da insuficiência cardíaca do que os agentes ino trópicos positivos tradicionais glicosídeos cardíacos digitáli cos Estudos extensos mostraram que inibidores da enzima conversora da angiotensina ECA bloqueadores do receptor de angiotensina BRA certos βbloqueadores antagonistas do receptor de aldosterona e terapia combinada de hidralazi nanitrato constituem os únicos agentes em uso hoje em dia que realmente prolongam a vida de pacientes com insuficiên cia cardíaca crônica Essas estratégias são úteis na insuficiência tanto sistólica como diastólica Os fármacos inotrópicos positi vos por outro lado são valiosos principalmente na insuficiên cia sistólica aguda Os glicosídeos cardíacos também reduzem os sintomas na insuficiência cardíaca sistólica crônica Nos ensaios clínicos de grande porte publicados até o momento O autor agradece ao Dr William W Parmley MD que foi coautor deste capítulo em edições anteriores 210 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais outros medicamentos com efeito inotrópico positivo em geral reduziram a sobrevida em pacientes com insuficiência crônica ou não produziram qualquer benefício e seu uso passou a ser desestimulado Controle da contratilidade cardíaca normal O vigor da contração do músculo cardíaco é determinado por inúmeros processos que levam ao movimento dos filamentos de actina e miosina no sarcômero cardíaco Figura 131 Em última análise a contração resulta da interação do ativador cálcio durante a sístole com o sistema actinatroponinatro pomiosina liberando assim a interação actinamiosina Esse cálcio ativador é liberado do retículo sarcoplasmático RS A quantidade liberada depende da armazenada no RS e da quan tidade do ativador cálcio que penetra na célula durante o platô do potencial de ação A sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio e outras modificações da proteína contrátil Os determinantes da sensibilidade ao cálcio isto é a curva que relaciona o encurtamento das miofibrilas cardíacas com a con centração citoplasmática de cálcio não estão totalmente com preendidos mas foi demonstrado que vários tipos de fármacos afetam a sensibilidade ao cálcio in vitro O levosimendano é o exemplo mais recente de medicamento que aumenta a sensi bilidade ao cálcio também inibe a fosfodiesterase e reduz os sintomas em modelos de insuficiência cardíaca Uma publica ção recente sugere que um medicamento experimental o ome cantiv mecarbil CK1827452 altera a velocidade da transição da miosina de um estado de baixa ligação com a actina para um estado intensamente ligado à actina gerador de força Essa ação poderia aumentar a contratilidade sem aumentar o consumo de energia ou seja com maior eficiência B Quantidade de cálcio liberada do retículo sarcoplasmático Uma pequena elevação no cálcio citoplasmático livre produzi da pelo influxo de cálcio durante o potencial de ação dispara a abertura dos canais de cálcio sensíveis à rianodina e controlados pelos canais de cálcio RyR2 na membrana do RS cardíaco e a rápida liberação de grande quantidade do íon no citoplasma nas proximidades do complexo actinatroponinatropomiosina A quantidade liberada é proporcional à armazenada no RS e a do ativador cálcio que penetra na célula através da membrana celular A rianodina é um potente alcaloide vegetal inotrópico negativo que interfere na liberação do cálcio por meio dos ca nais do RS cardíaco C Quantidade de cálcio armazenada no retículo sarcoplasmático A membrana do RS contém um transportador de captação de cálcio muito eficiente conhecido como Ca2ATPase do retí culo endoplasmático sarcoplasmático SERCA Essa bomba mantém o cálcio citoplasmático livre em níveis muito reduzi dos durante a diástole ao bombear o cálcio para dentro do RS A SERCA normalmente é inibida pelo fosfolambano a fos forilação do fosfolambano pela proteínacinase A ativada p ex pelo AMPc remove essa inibição Assim a quantidade de cálcio sequestrada no RS é determinada em parte pela quantidade acessível a esse transportador e pela atividade do sistema nervoso simpático Isso por sua vez depende do equilíbrio do influxo de cálcio principalmente pelos canais de cálcio do tipo L regulados por voltagem na membrana e do efluxo de cálcio a quantidade removida da célula prin cipalmente por meio do permutador de sódiocálcio um transportador na membrana celular A quantidade de Ca2 liberada a partir do RS depende da resposta dos canais RyR ao Ca2ativador D Quantidade de cálcio ativador A quantidade de cálcio ativador que penetra na célula depende da disponibilidade dos canais de cálcio da membrana e da du ração de sua abertura Conforme descrito nos Capítulos 6 e 9 os simpatomiméticos provocam aumento no influxo de cálcio atuando sobre esses canais Em contrapartida os bloqueadores dos canais de cálcio ver Capítulo 12 reduzem o influxo e de primem a contratilidade e Atividade do permutador de sódiocálcio Esse antitransportador NCX utiliza o gradiente de sódio para movimentar o cálcio contra seu gradiente de concentração do citoplasma para o espaço extracelular Em condições fisio lógicas as concentrações extracelulares desses íons são muito menos lábeis do que as concentrações intracelulares Assim a capacidade do permutador de sódiocálcio de realizar o trans porte depende muito das concentrações intracelulares de am bos os íons em especial do sódio F Concentração intracelular de sódio e atividade da NaKATPase A NaKATPase ao remover o sódio intracelular é o prin cipal determinante da concentração de sódio na célula O in fluxo de sódio pelos canais regulados por voltagem que ocor re como etapa normal de quase todos os potenciais de ação cardíacos é outro determinante embora a quantidade de só dio que penetra na célula a cada potencial de ação seja muito inferior a 1 do sódio intracelular total A NaKATPase parece ser o principal alvo da digoxina e de outros glicosídeos cardíacos TABeLA 131 Terapias usadas na insuficiência cardíaca insuficiência cardíaca sistólica crônica insuficiência cardíaca aguda Diuréticos Diuréticos Antagonistas do receptor de aldosterona Vasodilatadores Inibidores da enzima conversora de angiotensina βagonistas Bloqueadores do receptor de angiotensina Bipiridinas βbloqueadores Peptídeo natriurético Glicosídeos cardíacos Dispositivo de assistência ventricular esquerda Vasodilatadores Terapia de ressincronização CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 211 Na K Ca2 NCX CavL Interstício Membrana celular Citoplasma Z Actinatropomiosina troponina Miosina ATP ATP Ca2 CalS CalS CalS CalS Ca2 Ca2 SERCA Retículo sarcoplasmático Ca2 Bloqueadores dos canais de Ca2 Digoxina ATP RyR Ca2 Sincício da miofibrila Sarcômero CalS Ca2 ativador NaKATPase Sensibilizadores de Ca2 Ativadores da miosina βagonistas FiGurA 131 Diagrama esquemático de um sarcômero do músculo cardíaco com os sítios de ação de diversos fármacos que modificam a contratilidade A NaKATPase a bomba de sódio é o sítio de ação dos glicosídeos cardíacos O NCX é o transportador de sódiocálcio O CavL é o canal de cálcio do tipo L regulado por voltagem A SERCA Ca2ATPase do retículo endoplasmático sarcoplasmático é uma ATPase do transportador de cálcio que bombeia o cálcio para dentro do retículo sarcoplasmático O CalS é o cálcio ligado à calsequestrina uma proteína de ligação de Ca2 de alta capacidade O RyR receptor de rianodina RyR2 é um canal de cálcio ativado por cálcio na membrana do RS que é ati vado para liberar o cálcio armazenado Z é a linha Z que delimita o sarcômero Os sensibilizadores de cálcio agem no complexo actinatroponina tropomiosina no qual o cálcio ativador gera a interação contrátil da actina e miosina As setas pretas representam os processos que iniciam a contração ou sustentam o tônus basal As setas verdes representam os processos que promovem o relaxamento 212 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais Fisiopatologia da insuficiência cardíaca A insuficiência cardíaca é uma síndrome com muitas etiolo gias que pode envolver um ou ambos os ventrículos O débito cardíaco geralmente está abaixo da faixa de normalidade insu ficiência de baixo débito A disfunção sistólica com débito cardíaco reduzido e fração de ejeção significativamente reduzi da FE 45 normal 60 é típica da insuficiência aguda em especial daquela decorrente de infarto do miocárdio Com frequência ocorre disfunção diastólica como resultado da hi pertrofia e do enrijecimento do miocárdio sendo que embora o débito cardíaco esteja reduzido a fração de ejeção pode estar normal Os pacientes com insuficiência cardíaca decorrente de disfunção diastólica geralmente não apresentam resposta ideal ao tratamento com agentes inotrópicos positivos A insuficiência de alto débito é uma forma rara de insufi ciência cardíaca Nessa patologia as demandas do organismo são tão grandes que mesmo o débito cardíaco aumentado é insufi ciente A insuficiência de alto débito pode resultar do hipertireoi dismo beribéri anemia e shunts desvios arteriovenosos Essa forma de insuficiência responde mal aos fármacos discutidos neste capítulo devendo ser tratada por meio da correção da cau sa subjacente Os principais sinais e sintomas de todos os tipos de insu ficiência cardíaca incluem taquicardia redução da tolerância aos esforços falta de ar e cardiomegalia Edema periférico e pulmonar a congestão da insuficiência cardíaca congestiva são frequentes mas não estão sempre presentes A redução da tolerância aos esforços com fadiga muscular rápida é a principal consequência direta da redução do débito cardíaco As outras manifestações resultam de tentativas do organismo de compen sar o defeito cardíaco intrínseco A compensação neurohumoral extrínseca envolve dois mecanismos principais previamente apresentados na Figu ra 67 o sistema nervoso simpático e a resposta hormonal de reninaangiotensinaaldosterona além de vários outros Alguns dos aspectos deletérios bem como os benéficos dessas respostas compensatórias estão ilustrados na Figura 132 Nos pacientes com insuficiência cardíaca parece haver redefinição do reflexo barorreceptor que passa a apresentar menor sensibilidade à pres são arterial Consequentemente o estímulo sensorial do barorre ceptor para o centro vasomotor é reduzido mesmo em pressões normais o efluxo simpático é aumentado e o efluxo parassimpá tico diminuído O aumento do efluxo simpático causa taquicar dia aumento da contratilidade cardíaca e do tônus vascular O tônus vascular é adicionalmente aumentado pela angiotensina II e pela endotelina um vasoconstritor potente liberado pelas célu las do endotélio vascular A vasoconstrição aumenta a póscarga o que reduz ainda mais a fração de ejeção e o débito cardíaco O resultado é o ciclo vicioso característico da insuficiência car díaca Figura 133 Os antagonistas neurohumorais e os vaso dilatadores reduzem a mortalidade por insuficiência cardíaca ao interromperem o ciclo e retardarem a espiral para baixo Após uma exposição relativamente curta a esse estado de maior estimulação simpática ocorrem alterações infrarregula doras complexas no sistema efetor β1adrenoceptorproteína G cardíaco que resultam em redução dos efeitos estimuladores Os receptores β2 não são infrarregulados e podem apresentar maior acoplamento à cascata do 145trifosfato de inositoldiacilglice rol IP3DAG Também foi sugerido que os receptores β3 car díacos que não parecem ser infrarregulados na insuficiência sejam mediadores dos efeitos inotrópicos negativos A ativação β excessiva leva ao extravasamento do cálcio a partir do RS via ca nais RyR e contribui para o enrijecimento dos ventrículos e arrit mias A ativação β prolongada também aumenta as caspases as enzimas responsáveis pela apoptose A produção aumentada de angiotensina II leva à secreção aumentada de aldosterona com retenção de sódio e água ao aumento da póscarga e à remode lação do coração e dos vasos Outros hormônios são liberados inclusive peptídeo natriurético endotelina e vasopressina ver Capítulo 17 Dentro do coração foram comprovadas alterações induzidas pela insuficiência no manejo do cálcio no RS pela SER CA e pelo fosfolambano nos fatores de transcrição que levam a Débito cardíaco Força Précarga Angiotensina II Frequência Póscarga Remodelação Ativação do seio carotídeo Descarga simpática Débito cardíaco por meio da compensação Liberação de renina Fluxo sanguíneo renal FiGurA 132 Algumas respostas compensatórias quadros em laranja que ocorrem durante a insuficiência cardíaca congestiva Além dos efeitos demonstrados a descarga simpática facilita a libera ção de renina e a angiotensina II aumenta a liberação de norepine frina por terminações nervosas simpáticas setas tracejadas Desempenho cardíaco 1 DC NE A ET NE A ET Póscarga Póscarga Tempo FE 2 B NE A ET Póscarga FE FE DC DC FiGurA 133 Espiral vicioso de progressão da insuficiência cardíaca O débito cardíaco DC reduzido ativa a produção dos neurohormônios NE norepinefrina AII angiotensina II ET endotelina o que causa vaso constrição e aumento da póscarga Isso reduz ainda mais a fração de ejeção FE e o DC e o ciclo se repete A espiral para baixo prossegue até que um novo estado de equilíbrio seja alcançado no qual o DC é menor e a póscarga é maior do que seria o ideal para a ativi dade normal Os pontos 1 2 e B rodeados por círculos representam os pontos das cur vas de função ventricular mostrados na Figura 134 CAPÍTULO 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 213 214 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais digitálicos Digitálico é o nome genérico para a família de plantas que for necem a maior parte dos glicosídeos cardíacos clinicamente úteis por exemplo a digoxina Esses vegetais são conhecidos há milhares de anos mas eram utilizados de forma errática e com sucesso variável até 1785 quando William Withering mé dico e botânico inglês publicou uma monografia descrevendo os efeitos clínicos de um extrato da dedaleira púrpura Digitalis purpurea uma fonte importante desses agentes Química Todos os glicosídeos cardíacos ou cardenolídeos dos quais a digoxina é o protótipo combinam um núcleo de esteroide li gado a um anel de lactona na posição 17 e uma série de glicíde os no carbono 3 do núcleo Como carecem de um grupamento facilmente ionizável sua solubilidade não depende do pH A digoxina é obtida a partir de Digitalis lanata a dedaleira bran ca mas muitos vegetais comuns p ex oleandro lírio do vale asclépia algodãozinho do campo capitãodesala entre outros contêm glicosídeos cardíacos com propriedades similares 1 4 3 2 6 5 10 B 12 11 H 14 13 7 8 15 19 18 17 O H3C CH3 9 16 H HO 20 21 C O 22 23 O H Açúcar Aglicona genina Esteroide Lactona H OH Farmacocinética A digoxina o único glicosídeo cardíaco utilizado nos Estados Unidos é 65 a 80 absorvida após administração oral A ab sorção de outros glicosídeos varia de zero a quase 100 Uma vez presentes no sangue todos os glicosídeos cardíacos são am plamente distribuídos para os tecidos inclusive para o sistema nervoso central SNC A digoxina não é extensamente metabolizada nos seres hu manos quase dois terços são excretados inalterados pelos rins Sua depuração renal é proporcional à depuração da creatinina com meiavida de 36 a 40 horas nos pacientes com função renal normal Estão disponíveis equações e nomogramas para ajuste da dosagem de digoxina nos pacientes com comprometimento renal Farmacodinâmica A digoxina apresenta múltiplos efeitos cardiovasculares diretos e indiretos com consequências tanto terapêuticas como tóxi cas Além disso ela tem efeitos indesejáveis sobre o SNC e o intestino Em nível molecular todos os glicosídeos cardíacos úteis do ponto de vista terapêutico inibem a NaKATPase o trans portador ligado à membrana e com frequência chamado de bomba de sódio Figura 131 Embora haja diversas isoformas dessa ATPase e com sensibilidade variada aos glicosídeos car díacos elas são altamente conservadas na evolução A inibição desse transportador em boa parte da faixa de dose do medi camento foi extensamente documentada em todos os tecidos estudados É provável que essa ação inibitória seja em grande parte responsável pelo efeito terapêutico inotropismo positi vo bem como pela principal toxicidade do digitálico Os ou tros efeitos do digitálico em nível molecular foram estudados no coração e serão debatidos adiante O fato de existir um receptor para os glicosídeos cardíacos na bomba de sódio levou alguns pesquisadores a propor a existência de um esteroide endógeno semelhante ao digitálico possivelmente a ouabaína ou marino bufagenina Além disso foram postuladas funções adicionais da NaKATPase envolvendo apoptose crescimento e dife renciação celular imunidade e metabolismo dos carboidratos Evidências indiretas dessa atividade de tipo digitálica endógena foram inferidas em ensaios clínicos que demonstraram algum efeito protetor de anticorpos antidigoxina em pacientes com préeclâmpsia A efeitos cardíacos 1 Efeitos mecânicos Os glicosídeos cardíacos aumentam a contração do sarcômero cardíaco ao elevarem a concentração de cálcio livre nas proximidades das proteínas contráteis du rante a sístole O aumento na concentração de cálcio resulta de um processo de duas etapas primeiro aumento da concen tração de sódio intracelular em razão da inibição da NaK ATPase segundo relativa redução da expulsão de cálcio da célula pelo transportador de sódiocálcio NCX na Figura 131 causado pelo aumento no sódio intracelular O cálcio citoplas mático aumentado é sequestrado pela SERCA no RS para libe ração posterior Foram propostos outros mecanismos mas sem sustentação adequada O resultado líquido da ação de concentrações terapêuticas de um glicosídeo cardíaco é o aumento evidente na contratili dade cardíaca Figura 135 traçado inferior painéis A e B Em preparações com miocárdio isolado as velocidades de desen volvimento da tensão e de relaxamento estão aumentadas com pouca ou nenhuma alteração no tempo até a tensão máxima Esse efeito ocorre no miocárdio normal e no insuficiente mas no paciente ileso as respostas são modificadas pelos reflexos cardiovasculares e pela fisiopatologia da insuficiência cardíaca 2 Efeitos elétricos Os efeitos do digitálico sobre as proprie dades elétricas do coração representam uma mistura de ações diretas e autônomas As ações diretas sobre as membranas das células cardíacas seguem uma progressão bem definida pro longamento inicial breve do potencial de ação seguido por en curtamento principalmente da fase de platô A redução na du ração do potencial de ação é provavelmente a consequência do aumento na condutância do potássio provocada pelo aumento do cálcio intracelular ver Capítulo 14 Todos esses efeitos po dem ser observados em concentrações terapêuticas na ausência de toxicidade franca Tabela 132 Em concentrações mais elevadas o potencial de membrana em repouso é reduzido tornado menos negativo como resul tado da inibição da bomba de sódio e da redução do potássio intracelular À medida que a toxicidade progride surgem pós potenciais despolarizantes oscilantes após os potenciais de ação normalmente evocados Figura 135 painel C Os pós potenciais também conhecidos como pósdespolarizações tardias PDTs estão associados à sobrecarga das reservas de cálcio intracelular e das oscilações na concentração do íon cálcio CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 215 intracelular livre Quando atingem o limiar os póspotenciais geram potenciais de ação despolarizações prematuras ba timentos ectópicos que são acoplados aos potenciais de ação normais antecedentes Se os póspotenciais no sistema condu tor de Purkinje alcançarem regularmente o limiar dessa forma o eletrocardiograma irá registrar bigeminismo Figura 136 Com intoxicação adicional cada potencial de ação provocado pelo póspotencial gera ele próprio um póspotencial suprali miar estabelecendo uma taquicardia autossustentada Quando se permite a sua progressão essa taquicardia pode deteriorarse em fibrilação no caso da fibrilação ventricular a arritmia é ra pidamente fatal a menos que corrigida As ações autônomas dos glicosídeos cardíacos sobre o co ração envolvem tanto o sistema parassimpático como o sim pático Em doses terapêuticas baixas predominam os efeitos parassimpaticomiméticos cardiosseletivos Na realidade es ses efeitos passíveis de bloqueio pela atropina contribuem com uma parcela significativa dos efeitos elétricos iniciais do digitálico Tabela 132 Essa ação envolve a sensibiliza ção dos barorreceptores estimulação vagal central e facilita ção da transmissão muscarínica na célula muscular cardíaca Como a inervação colinérgica é muito mais rica nos átrios tais ações afetam mais a função nodal atrioventricular e atrial do que a função ventricular ou de Purkinje Alguns dos efeitos colinomiméticos são uteis no tratamento de determinadas arritmias Em níveis tóxicos o efluxo simpático é aumentado pelo digitálico Esse efeito não é essencial para a intoxicação digitálica típica mas sensibiliza o miocárdio e amplifica todos os efeitos tóxicos do medicamento Entre as manifestações cardíacas mais comuns da intoxica ção digitálica estão ritmo juncional atrioventricular despola rizações ventriculares prematuras ritmo bigeminal e bloqueio atrioventricular de segundo grau No entanto dizse que o digi tal pode causar praticamente qualquer arritmia B efeitos sobre outros órgãos Os glicosídeos cardíacos afetam todos os tecidos excitáveis in cluindo a musculatura lisa e o SNC O trato gastrintestinal é o local mais comum de intoxicação digitálica fora do coração Os efeitos incluem anorexia náuseas vômitos e diarreia Essa toxicidade é em parte causada por efeitos diretos sobre o trato gastrintestinal e em parte por ações sobre o SNC Os efeitos sobre o SNC incluem estimulação vagal e da zona deflagradora de quimiorreceptores Com menor frequência ocorrem desorientação e alucinações especialmente em ido sos além de distúrbios visuais O último efeito pode incluir aberrações da percepção de cores A ginecomastia é um efeito raro reportado em homens tratados com digitálico TABeLA 132 efeitos da digoxina sobre as propriedades elétricas dos tecidos cardíacos Tecido ou variável efeitos em dosagem terapêutica efeitos em dosagem tóxica Nodo sinusal Frequência Frequência Músculo atrial Período refratário Período refratário arritmias Nodo atrioventricular Velocidade de condução período refratário Período refratário arritmias Sistema de Purkinje músculo ventricular Ligeira do período refratário Extrassístoles taquicardia fibrilação Eletrocardiograma Intervalo PR intervalo QT Taquicardia fibrilação parada cardíaca em doses extremamente altas 0 104 LLmáx 0 3 mg 100 ms mV 50 Potencial de membrana Contração Detector de luz de cálcio Controle Ouabaína 107 molL 25 min A B C Ouabaína 47 min FiGurA 135 Efeitos de um glicosídeo cardíaco a ouabaína no tecido cardíaco isolado O traçado superior mostra os potenciais de ação evoca dos durante o período de controle painel A no início da fase terapêutica B e mais adiante quando a intoxicação está presente C O traçado do meio mostra a luz L emitida pela proteína detectora de cálcio aequorina em relação ao máximo possível Lmáx e é grosso modo proporcional à concentração de cálcio livre intracelular O traçado do fundo registra a tensão provocada pelos potenciais de ação A fase inicial da ação da oua baína painel B mostra um discreto encurtamento do potencial de ação e um aumento acentuado na concentração de cálcio intracelular livre e na tensão contrátil A fase tóxica painel C está associada a despolarização do potencial de repouso encurtamento acentuado do potencial de ação e surgimento de despolarização oscilatória aumento no cálcio e contração setas Dados não publicados gentilmente fornecidos por P Hess e H Gil Wier 216 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais C interações com potássio cálcio e magnésio A interação entre potássio e digitálico ocorre de duas maneiras Em primeiro lugar ocorre inibição recíproca na ligação com a NaKATPase portanto a hiperpotassemia reduz as ações inibidoras enzimáticas dos glicosídeos cardíacos ao passo que a hipopotassemia facilita essas ações Em segundo lugar a au tomaticidade cardíaca anormal é inibida pela hiperpotassemia ver Capítulo 14 Portanto o aumento moderado do K extra celular reduz os efeitos tóxicos do digitálico O íon cálcio facilita as ações tóxicas dos glicosídeos cardía cos ao acelerar a sobrecarga das reservas intracelulares de cálcio que parecem responsáveis pela automaticidade anormal indu zida pelo digitálico Por conseguinte a hipercalcemia aumenta o risco de arritmia induzida por digitálico Os efeitos do íon magnésio são opostos àqueles do cálcio Essas interações deter minam a avaliação cuidadosa dos eletrólitos séricos nos pacien tes com arritmias induzidas por digitálico ouTros FárMACos iNoTrÓPiCos PosiTiVos usADos NA iNsuFiCiÊNCiA CArDÍACA Têmse envidados esforços para encontrar agentes inotrópicos positivos mais seguros porque os glicosídeos cardíacos têm ín dice terapêutico extremamente estreito e não reduzem a morta lidade em pacientes com insuficiência cardíaca crônica biPiridinAs A milrinona é um composto bipiridínico que inibe a isoenzi ma fosfodiesterase 3 PDE3 O medicamento é ativo pelas vias oral e parenteral mas está disponível apenas em apresentação para uso parenteral Sua meiavida de eliminação é de 3 a 6 ho ras com 10 a 40 sendo excretados na urina Um congênere mais antigo a inanrinona foi retirado do mercado nos Estados Unidos Farmacodinâmica As bipiridinas aumentam a contratilidade miocárdica ao au mentarem o influxo de cálcio no coração durante o potencial de ação também podem alterar os movimentos intracelulares do cálcio ao influenciarem o RS Ademais elas têm um impor tante efeito vasodilatador A inibição da fosfodiesterase resulta em aumento do AMPc e da contratilidade e em vasodilatação A toxicidade da inanrinona inclui náuseas e vômitos tam bém foram relatadas arritmias trombocitopenia e alterações de enzimas hepáticas em um número significativo de pacien tes Como observado esse medicamento foi retirado do mer cado A milrinona parece ter menor probabilidade de causar toxicidade na medula óssea e no fígado mas causa arritmias A milrinona é atualmente utilizada apenas por via intravenosa e em casos de insuficiência cardíaca aguda ou exacerbação grave de insuficiência cardíaca crônica AgonistAs do βAdrenocePtor A farmacologia geral desses agentes foi discutida no Capítulo 9 O agonista β1seletivo que tem sido mais amplamente utiliza do nos pacientes com insuficiência cardíaca é a dobutamina Esse fármaco parenteral produz aumento no débito cardíaco juntamente com diminuição na pressão de enchimento ventri cular Foram relatados algum grau de taquicardia e aumento no consumo miocárdico de oxigênio Portanto o potencial de produção de angina ou de arritmias em pacientes com doença arterial coronariana é significativo assim como a taquifilaxia que acompanha o uso de qualquer estimulante β A infusão in termitente de dobutamina beneficia alguns pacientes com insu ficiência cardíaca crônica A dopamina também foi usada no tratamento da insufi ciência cardíaca aguda e pode ser particularmente útil quando há necessidade de elevar a pressão arterial fármAcos inotróPicos PositiVos em fAse de inVestigAçÃo A istaroxima é um derivado esteroide sob pesquisa que au menta a contratilidade ao inibir a NaKATPase como os glicosídeos cardíacos mas além disso facilita o sequestro do Ca2 pelo RS A última ação pode tornar o medicamento menos arritmogênico do que os digitálicos O levosimendano fármaco que sensibiliza o sistema tropo nina ao cálcio também parece inibir a fosfodiesterase e causar alguma vasodilatação além de ter efeitos inotrópicos Alguns estudos clínicos sugerem que esse fármaco pode ser útil em pacientes com insuficiência cardíaca tendo sido aprovado em alguns países não nos Estados Unidos O omecantiv mecarbil é um agente de uso parenteral em fase de investigação que ativa a miosina cardíaca e prolonga a sístole sem aumentar o consumo de oxigênio do coração De monstrouse que o medicamento reduz os sinais de insuficiên cia cardíaca em modelos animais e em um pequeno ensaio clí nico inicial de fase 2 com pacientes portadores de insuficiência cardíaca demonstrouse aumento do tempo de sístole e do vo lume sistólico e redução da frequência cardíaca e dos volumes sistólico final e diastólico Em um ensaio clínico de maior porte em pacientes com insuficiência cardíaca aguda os resultados foram decepcionantes mas há outro ensaio em curso avaliando sua ação na insuficiência crônica NSR PVB NSR PVB V6 ST FiGurA 136 Registro eletrocardiográfico mostrando bigeminismo induzido por digitálico Os complexos marcados NSR são batimentos de ritmo sinusal normal observamse onda T invertida e depressão do segmento ST Os complexos marcados PVB são batimentos ven triculares prematuros e manifestações eletrocardiográficas de despo larizações evocadas por póspotenciais oscilatórios tardios conforme mostrado na Figura 135 Adaptada com autorização de Goldman MJ Princi ples of Clinical Electrocardiography 12th ed Lange 1986 Copyright The McGrawHill Companies Inc CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 217 FárMACos seM eFeiTos iNoTrÓPiCos PosiTiVos usADos NA iNsuFiCiÊNCiA CArDÍACA Esses agentes que não são fármacos inotrópicos positivos formam a primeira linha de terapia para a insuficiência cardía ca crônica Os medicamentos mais comumente utilizados são diuréticos inibidores da ECA antagonistas dos receptores de angiotensina antagonistas da aldosterona e βbloqueadores Tabela 131 Na insuficiência aguda os diuréticos e os vasodi latadores têm função importante diuréticos Os diuréticos em especial a furosemida são os fármacos de es colha na insuficiência cardíaca e serão discutidos em detalhes no Capítulo 15 Eles reduzem a retenção de sal e água o edema e os sintomas Eles não têm efeito direto sobre a contratilidade cardíaca seu principal mecanismo de ação na insuficiência car díaca é redução da pressão venosa e da précarga ventricular A redução do tamanho cardíaco que aumenta a eficiência da bomba é da maior importância na insuficiência sistólica Na in suficiência cardíaca associada à hipertensão arterial a redução na pressão arterial também diminui a póscarga A espirono lactona e a eplerenona os diuréticos antagonistas da aldoste rona ver Capítulo 15 têm o benefício adicional de diminuir a morbidade e a mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca grave que também recebam inibidores da ECA e outras terapias padronizadas Um mecanismo que explicaria esse bene fício seria a possibilidade com base em evidência acumuladas de a aldosterona também causar fibrose miocárdica e vascular e disfunção dos barorreceptores além de seus efeitos renais inibidores dA enzimA conVersorA de AngiotensinA bloqueAdores do recePtor de AngiotensinA e Agentes correlAtos Os inibidores da ECA como o captopril foram apresentados no Capítulo 11 e são discutidos também no Capítulo 17 Esses fármacos versáteis reduzem a resistência periférica e portan to a póscarga também reduzem a retenção de sal e água ao diminuírem a secreção de aldosterona e consequentemente a précarga A diminuição nos níveis teciduais de angiotensi na também reduz a atividade simpática por meio da atenuação dos efeitos présinápticos da angiotensina sobre a liberação de norepinefrina Por fim esses fármacos reduzem o processo de remodelamento cardíaco e vascular em longo prazo um efeito que pode ser responsável pela redução observada na mortalida de e na morbidade ver Farmacologia clínica Os bloqueadores do receptor AT1 de angiotensina como a losartana ver Capítulos 11 e 17 parecem ter efeitos benéficos similares porém mais limitados Os BRA devem ser considera dos em pacientes intolerantes aos inibidores da ECA em razão de tosse incessante Em alguns ensaios a candesartana mos trouse benéfica quando associada a um inibidor da ECA O alisquireno um inibidor renal recentemente aprovado para tratamento de hipertensão está sendo avaliado em ensaio clínicos para tratamento de insuficiência cardíaca VAsodilAtAdores Os vasodilatadores são efetivos na insuficiência cardíaca aguda por sua ação de redução na précarga por meio de venodila tação na póscarga por meio de dilatação arteriolar ou em ambas Algumas evidências sugerem que o uso em longo prazo de hidralazina e dinitrato de isossorbida também pode reduzir a remodelação danosa do coração Uma forma sintética do peptídeo endógeno peptídeo na triurético cerebral BNP está aprovada para uso no tratamento da insuficiência cardíaca aguda não crônica com a denomi nação nesitirida Esse produto recombinante aumenta o GMPc nas células musculares lisas e reduz o tônus venoso e arterio lar em preparações experimentais Ele também induz diurese Contudo os ensaios de grande porte não demonstraram me lhora na mortalidade ou nas reinternações O peptídeo possui meiavida curta de cerca de 18 minutos e é administrado como dose intravenosa em bolo seguida por infusão contínua A hi potensão excessiva é o efeito colateral mais comum Os relatos de lesão renal significativa e morte resultaram em advertências adicionais em relação a esse agente que deve ser empregado com grande cautela Uma nova abordagem para modulação do sistema do peptídeo natriurético é a inibição da enzima endo peptidase neutra neprilisina responsável pela degradação do BNP e do peptídeo natriurético atrial ANP Um novo medica mento com efeito dual BRA e inibidor da neprilisina LCZ696 sucabitril demonstrou eficácia em ensaios preliminares de fase 2 para tratamento de insuficiência cardíaca e de hipertensão As concentrações plasmáticas do BNP endógeno estão au mentadas na maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca e essas concentrações mantêm correlação direta com a gravidade A dosagem do BNP plasmático tornouse um teste diagnóstico ou prognóstico útil em alguns centros Entre os peptídeos correlatos estão o ANP e a urodilatina um peptídeo similar produzido no rim A carperitida e a ulari tida respectivamente são análogos sintéticos desses peptídeos endógenos sendo investigados atualmente em fase de ensaios clínicos ver Capítulo 15 A bosentana e a tezosentana ini bidores competitivos da endotelina ativos por via oral ver Capítulo 17 mostraram alguns benefícios em modelos experi mentais com animais com insuficiência cardíaca mas os resul tados nos ensaios com seres humanos foram decepcionantes A bosentana está aprovada para uso na hipertensão pulmonar Possui efeitos teratogênicos e hepatotóxicos significativos Diversos novos agentes supostamente estabilizam o canal RyR e talvez reduzam o extravasamento de Ca2 do retículo sar coplasmático Atualmente são designados apenas por números de código p ex JTV519 S44121 Essa ação caso se confirme a redução na rigidez diastólica seria particularmente útil nos casos de insuficiência diastólica com fração de ejeção preservada bloqueAdores do βAdrenocePtor Muitos pacientes com insuficiência cardíaca crônica respondem favoravelmente a determinados βbloqueadores apesar de esses medicamente serem capazes de desencadear descompensação TABELA 133 Classificação e tratamento da insuficiência cardíaca crônica Estágio da ACCAHA Classe da NYHA Descrição Tratamento A Préinsuficiência Nenhum sintoma mas há fatores de risco presentes Tratar obesidade hipertensão diabetes hiperlipidemia etc B ISintomas com exercício intenso IECABRA βbloqueador diurético C IIIII Sintomas com exercício acentuado classe II ou leve classe III Acrescentar o antagonista da aldosterona digoxina CRT hidralazinanitrato D IV Sintomas graves em repouso Transplante LVAD Classificação do American College of CardiologyAmerican Heart Association Classificação da New York Heart Association CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 219 estão presentes o estágio C foi alcançado devendo ser iniciado o tratamento ativo da insuficiência remoçÃo do sódio A remoção do sódio por restrição do sal na dieta e terapia com diurético constitui a base no tratamento da insuficiên cia cardíaca sintomática em especial quando há edema Na in suficiência muito leve podese tentar o uso de tiazídico mas um diurético de alça como a furosemida comumente se faz necessário A perda de sódio causa perda secundária de potás sio particularmente perigosa quando o paciente estiver sendo tratado com digitálico A hipopotassemia pode ser tratada com suplementação de potássio ou por meio da adição de um inibi dor da ECA ou de um diurético poupador de potássio como a espironolactona A espironolactona ou a eplerenona prova velmente devem ser consideradas em todos os pacientes com insuficiência cardíaca moderada ou grave pois ambas parecem reduzir a morbidade e a mortalidade inibidores dA ecA e bloqueAdores do recePtor de AngiotensinA Nos pacientes com disfunção ventricular esquerda mas sem edema um inibidor da ECA deve ser o primeiro medicamento utilizado Vários ensaios de grande porte demonstraram clara mente que os inibidores da ECA são superiores ao placebo e aos vasodilatadores devendo ser considerados juntamente com os diuréticos como terapia de primeira linha para a insuficiência cardíaca crônica No entanto os inibidores da ECA não podem substituir a digoxina nos pacientes que já estejam sendo trata dos com o glicosídeo porque esses pacientes desprovidos da digoxina sofrem deterioração enquanto estão sob terapia com inibidores da ECA Ao reduzirem a précarga e a póscarga nos pacientes as sintomáticos os inibidores da ECA p ex enalapril tornam mais lento o progresso da dilatação ventricular e dessa manei ra também a espiral para baixo da insuficiência cardíaca Por conseguinte os inibidores da ECA são benéficos em todos os subgrupos de pacientes desde os assintomáticos até aqueles com insuficiência crônica grave Esse benefício parece ser um efeito da classe isto é todos os inibidores da ECA parecem ser efetivos Os bloqueadores do receptor AT1 de angiotensina II BRAs p ex a losartana produzem efeitos hemodinâmicos benéficos similares aos dos inibidores da ECA No entanto ensaios clíni cos de grande porte sugerem que os BRAs devem ser reservados aos pacientes que não tolerem os inibidores da ECA comu mente em razão de tosse VAsodilAtAdores Os vasodilatadores podem ser divididos em arteriolares seletivos venosos e medicamentos com efeitos vasodilatadores não seleti vos A escolha do agente deve basearse nos sinais e sintomas e nos parâmetros hemodinâmicos do paciente Dessa maneira nos pacientes com elevação das pressões de enchimento nos quais o sintoma principal seja dispneia os dilatadores venosos como os nitratos de ação longa serão mais úteis na redução das pressões de enchimento e nos sintomas de congestão pulmonar Nos pa cientes em que a fadiga decorrente do baixo débito ventricular esquerdo seja o sintoma primário um dilatador arteriolar como a hidralazina pode ser útil ao aumentar o débito cardíaco an terógrado Na maioria dos pacientes com insuficiência crônica grave que respondam mal a outra terapia o problema comumen te envolve tanto a elevação das pressões de enchimento como a redução do débito cardíaco Nessas circunstâncias a dilatação de arteríolas e veias se faz necessária Em um estudo com pacientes negros que já recebiam inibidores da ECA a adição da hidralazi na e do dinitrato de isossorbida reduziu a mortalidade Em con sequência uma associação fixa desses dois agentes foi disponibi lizada na forma de dinitrato de isossorbidahidralazina BiDil cujo uso é atualmente recomendado apenas em negros βbloqueAdores e bloqueAdores dos cAnAis iônicos Os ensaios avaliando a terapia com βbloqueador em pacien tes com insuficiência cardíaca baseiamse na hipótese de que a taquicardia excessiva e os efeitos colaterais dos altos níveis de catecolaminas sobre o coração contribuam para o curso negativo da insuficiência cardíaca Os resultados indicam cla ramente que essa terapia é benéfica quando iniciada com cau tela em doses baixas ainda que o bloqueio agudo dos efeitos de sustentação das catecolaminas possa agravar a insuficiência cardíaca Vários meses de terapia podem ser necessários antes que se observe melhora geralmente a melhora ocorre na forma de discreta elevação na fração de ejeção redução da frequência cardíaca e da redução dos sintomas Conforme observado an teriormente nem todos os βbloqueadores se mostraram úteis mas foi demonstrado que o bisoprolol carvedilol metoprolol e nebivolol reduzem a mortalidade Em contrapartida os fármacos bloqueadores do cálcio pa recem não ter função no tratamento de pacientes com insufi ciência cardíaca Seus efeitos depressores sobre o coração po dem agravar a doença Por outro lado a redução da frequência cardíaca com a ivabradina um bloqueador If ver Capítulo 12 parece benéfica digitálicos A digoxina está indicada nos pacientes com insuficiência cardíaca e fibrilação atrial Comumente ela é administrada apenas quando não tenha sido possível controlar os sintomas com diuréticos e inibidores da ECA Apenas cerca de 50 dos pacientes com rit mo sinusal normal em geral aqueles com disfunção sistólica do cumentada apresentam melhora da insuficiência cardíaca com o uso de digitálico Quando se toma a decisão de usar um glicosídeo cardíaco a digoxina é a escolhida na maioria dos casos e é o único disponível nos Estados Unidos Quando os sintomas são leves a impregnação digitalização lenta com 0125 a 025 mg por dia é mais segura e tão efetiva quanto o método rápido 05 a 075 mg a cada 8 h por 3 doses seguido por 0125 a 025 mg por dia Pode ser difícil determinar o nível ideal do efeito digitálico Infelizmente os efeitos tóxicos podem ocorrer antes que se de tecte o desfecho terapêutico A dosagem dos níveis de digoxina no plasma é útil nos pacientes que pareçam resistentes ou sen síveis níveis iguais ou inferiores a 1 ngmL são considerados apropriados Como possui um efeito inotrópico positivo moderado po rém persistente o digitálico pode em teoria reverter todos os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca Embora o efeito re sultante do fármaco sobre a mortalidade seja misto ele reduz a hospitalização e as mortes por insuficiência cardíaca progressiva 220 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais à custa de aumento na taxa de morte súbita É importante notar que a taxa de mortalidade é menor nos pacientes com concen trações séricas de digoxina inferiores a 09 ngmL mas é maior naqueles com níveis de digoxina acima de 15 ngmL outros usos clínicos dos digitálicos O digitálico é útil no tratamento de arritmias atriais em razão de seus efeitos parassimpatomiméticos cardiosseletivos No flutter e na fibrilação atriais o efeito depressor do fármaco sobre a condu ção atrioventricular ajuda a controlar uma frequência ventricular excessivamente alta O digitálico também foi empregado no con trole das taquicardias atrial paroxística e nodal atrioventricular Atualmente os bloqueadores dos canais de cálcio e a adenosi na são preferidos para essa aplicação A digoxina está explicita mente contraindicada nos pacientes com síndrome de Wolff ParkinsonWhite e com fibrilação atrial ver Capítulo 14 Toxicidade Apesar de seus benefícios limitados e dos perigos reconheci dos o digitálico ainda é bastante empregado e a intoxicação comum A terapia para a intoxicação que se manifesta na forma de alterações visuais ou distúrbios gastrintestinais geralmente não requer mais que a redução da dose do fármaco Se hou ver arritmia cardíaca talvez haja necessidade de terapia mais agressiva Os níveis séricos de digitálico e potássio e o eletro cardiograma sempre devem ser monitorados durante a terapia de intoxicação digitálica significativa Os eletrólitos devem ser monitorados e corrigidos quando estiverem anormais Com frequência as arritmias induzidas por digitálicos são agravadas pela cardioversão essa terapia deve ser reservada para a fibrila ção ventricular se a arritmia tiver sido induzida por digitálico Na intoxicação digitálica grave o potássio sérico já estará elevado no momento do diagnóstico em razão da perda de po tássio do compartimento intracelular do músculo esquelético e de outros tecidos A automaticidade geralmente está depri mida e agentes antiarrítmicos podem causar parada cardíaca O tratamento deve incluir inserção imediata de marcapasso cardíaco temporário e administração de anticorpos para digi tálico digoxina imune fab Os anticorpos reconhecem os gli cosídeos cardíacos de muitos outros vegetais além da digoxina e são extremamente úteis na reversão da intoxicação grave com a maioria dos glicosídeos Conforme observado anteriormente eles também são úteis em casos de eclâmpsia e préeclâmpsia terAPiAs de ressincronizAçÃo cArdíAcA e modulAçÃo dA contrAtilidAde cArdíAcA Os pacientes com ritmo sinusal normal e intervalo QRS longo por exemplo maior que 120 ms apresentam comprometimento da sincronização da contração dos ventrículos direito e esquer do A deficiência de sincronização da contração ventricular re sulta em redução do débito cardíaco A ressincronização com marcapasso ventricular esquerdo ou biventricular mostrouse capaz de reduzir a mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca crônica que já recebiam a terapia conservadora ideal No coração intacto a aplicação repetida de correntes elé tricas breves no miocárdio durante a deflexão QRS do eletro cardiograma resulta em aumento da contratilidade presumi velmente por aumento da liberação de Ca2 Ensaios clínicos preliminares sobre essa terapia de modulação da contratilida de cardíaca estão em curso MANeJo DA iNsuFiCiÊNCiA CArDÍACA DiAsTÓLiCA A maioria dos ensaios clínicos realizados foi em pacientes com disfunção sistólica de modo que são poucas as evidências em relação à superioridade ou inferioridade dos medicamentos na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada A maior parte dos especialistas sustenta o uso dos grupos de fármacos anteriormente descritos Tabela 134 e o estudo SENIORS 2009 sugere qu e o βbloqueador nebivolol é efetivo na insuficiên cia tanto sistólica como diastólica O controle da hipertensão é particularmente importante devendose consi derar a possibilidade de revascularização quando a doença arte rial coronariana estiver presente A taquicardia limita o tempo de enchimento portanto os fármacos bradicárdicos podem ser particularmente úteis pelo menos em teoria MANeJo DA iNsuFiCiÊNCiA CArDÍACA AGuDA A insuficiência cardíaca aguda ocorre com frequência em pa cientes com insuficiência crônica Esses episódios comumen te estão associados a esforço aumentado emoção ingestão excessiva de sal falta de adesão à terapia medicamentosa ou aumento da demanda metabólica ocasionado por febre ane mia etc Uma causa particularmente comum e importante de insuficiên cia aguda com ou sem insuficiência crônica é o infarto agudo do miocárdio As medições de pressão arterial débito cardíaco índice do trabalho sistólico e pressão capilar pulmonar em cunha são particularmente úteis nos pacientes com infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca agu da Os pacientes com infarto agudo do miocárdio são mais bem tratados com revascularização de emergência usando angioplastia da coronária e stent ou agente trombolítico Mes mo com revascularização esses pacientes podem evoluir com insuficiência aguda O tratamento intravenoso é a regra na terapia medica mentosa da insuficiência cardíaca aguda Entre os diuréticos a furosemida é o mais comumente utilizado Dopamina ou dobutamina são agentes inotrópicos positivos com ação de iní cio imediato e curta duração elas são mais úteis nos pacientes com insuficiência complicada por hipotensão grave O levosi mendano foi aprovado para uso no tratamento da insuficiência aguda na Europa e os resultados das avaliações comparativas com a dobutamina não foram inferiores Os vasodilatadores usados em pacientes com descompensação aguda incluem o nitroprusseto a nitroglicerina e a nesiritida A redução na póscarga com frequência melhora a fração de ejeção mas não foi comprovada melhora na sobrevida Um pequeno subgru po de pacientes com insuficiência cardíaca aguda apresenta hiponatremia dilucional presumivelmente em decorrência da atividade aumentada da vasopressina Um antagonista do re ceptor V1a e V2 a conivaptana está aprovado para tratamento parenteral da hiponatremia euvolêmica Diversos estudos clí nicos indicaram que esse fármaco e os antagonistas V2 correla tos tolvaptana têm efeito benéfico em alguns pacientes com insuficiência cardíaca aguda e hiponatremia Até o momento os antagonistas da vasopressina não parecem reduzir a morta lidade Há ensaios clínicos em curso avaliando o ativador da miosina omecantiv mecarbil CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 221 resuMo Fármacos usados na insuficiência cardíaca subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações DiurÉTiCos Furosemida Diurético de alça diminui a reabsorção de NaCl e KCl no ramo ascendente espesso da alça de Henle no néfron ver Capítulo 15 Excreção aumentada de sal e água redução da précarga e da póscarga cardíacas redução do edema pulmonar e periférico Insuficiências cardíaca aguda e crônica hipertensão grave condições edematosas Oral e IV duração 24 h Toxicidade hipovolemia hipopotassemia hipotensão ortostática ototoxicidade alergia à sulfonamida Hidroclorotiazida Diminui a reabsorção de NaCl no túbulo contorcido distal Mesmos da furosemida mas muito menos eficaz Insuficiência crônica leve hipertensão levemoderada hipercalciúria não se demonstrou que reduza a mortalidade Apenas via oral duração 1012 h Toxicidade hiponatremia hipopotassemia hiperglicemia hiperuricemia hiperlipidemia alergia à sulfonamida Outros três diuréticos de alça bumetanida e torsemida similares à furosemida o ácido etacrínico não é uma sulfonamida Várias outras tiazidas todas basicamente similares à hidroclorotiazida diferindo apenas na farmacocinética ANTAGoNisTAs DA ALDosTeroNA Espironolactona Bloqueio dos receptores de aldosterona citoplasmáticos nos túbulos coletores do néfron possível efeito de membrana Aumento da excreção de sal e água reduz remodelamento Insuficiência cardíaca crônica aldosteronismo cirrose tumor suprarrenal hipertensão demonstrouse que reduz a mortalidade Oral duração 2472 h início e término lentos Toxicidade hiperpotassemia ações antiandrogênicas Eplerenona semelhante à espironolactona efeito antialdosterona mais seletivo nenhuma ação antiandrogênica significativa demostrouse que reduz a mortalidade ANTAGoNisTAs DA ANGioTeNsiNA inibidores da enzima conversora de angiotensina eCA Captopril Inibe a ECA reduz a formação de AII ao inibir a conversão da AI em AII Dilatação arteriolar e venosa redução da secreção de aldosterona redução do remodelamento cardíaco Insuficiência cardíaca crônica hipertensão doença renal diabética demonstrouse que reduz a mortalidade Oral meiavida de 2 a 4 h mas como é administrado em grandes doses a duração é de 12 a 24 h Toxicidade tosse hiperpotasse mia edema angioneurótico Interações efeito aditivo com outros antagonistas da angiotensina Bloqueadores do receptor de angiotensina BrA Losartana Antagoniza os efeitos da AII nos receptores AT1 Como os inibidores da ECA Como os inibidores da ECA usada em pacientes intolerantes aos inibidores da ECA demonstrouse que reduz a mortalidade Oral duração 68 h Toxicidade hiperpotassemia edema angioneurótico Interações efeito aditivo com outros antagonistas da angiotensina Enalapril muitos outros inibidores da ECA semelhante ao captopril Candesartana muitos outros BRA semelhante à losartana βBLoQueADores Carvedilol Bloqueia competitivamente os receptores β1 ver Capítulo 10 Reduz a frequência cardíaca reduz a pressão arterial efeitos mal compreendidos Insuficiência cardíaca crônica para retardar a progressão redução da mortalidade na insuficiência cardíaca moderada e grave muitas outras indicações no Capítulo 10 Oral duração de 1012 h Toxicidade broncospasmo bradicardia bloqueio atrioventricular descompensação cardíaca aguda ver Capítulo 10 para outras toxicidades e interações Metoprolol bisoprolol nebivolol demonstrouse que um grupo específico de βbloqueadores reduz a mortalidade na insuficiência cardíaca GLiCosÍDeo CArDÍACo Digoxina fora dos Estados Unidos são usados outros glicosídeos A inibição da NaKATPase resulta em redução da saída de Ca2 e em aumento do Ca2 armazenado no retículo sarcoplasmático Aumento da contratilidade cardíaca efeito parassimpatomimético cardíaco redução da frequência cardíaca sinusal retardo da condução atrioventricular Insuficiência cardíaca crônica sintomática frequência ventricular rápida na fibrilação atrial não foi demonstrado que reduza a mortalidade Oral parenteral duração 3640 h Toxicidade náuseas vômitos diarreia arritmias cardíacas continua 222 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações VAsoDiLATADores Venodilatadores Libera óxido nítrico NO ativa a guanililciclase ver Capítulo 12 Venodilatação redução da précarga e do estiramento ventricular Insuficiência cardíaca aguda e crônica angina Oral duração 46 h Toxicidade hipotensão postural taquicardia cefaleia Interações efeito aditivo com outros vasodilatadores e sinérgico com os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 Dinitrato de isossorbida Dilatadores arteriolares Hidralazina Provavelmente aumenta a síntese de NO no endotélio ver Capítulo 11 Reduz a pressão arterial e a póscarga resulta em aumento do débito cardíaco Hidralazina mais nitratos reduziram a mortalidade Oral duração 812 h Toxicidade taquicardia retenção de líquidos síndrome semelhante ao lúpus Associação de venodilatador e dilatador arteriolar Nitroprusseto Libera NO espontaneamente ativa a guanililciclase Vasodilatação acentuada redução da précarga e da póscarga Descompensação cardíaca aguda emergências hipertensivas hipertensão maligna Apenas IV duração 12 min Toxicidade hipotensão excessiva intoxicação por tiocianato e cianeto Interações efeito aditivo com outros vasodilatadores AGoNisTAs Do βADreNoCePTor Dobutamina Agonistas β1seletivos aumenta a síntese de AMPc Aumenta a contratilidade e o débito cardíaco Insuficiência cardíaca descompensada aguda a terapia intermitente na insuficiência crônica reduz os sintomas Apenas IV duração de poucos minutos Toxicidade arritmias Interações efeito aditivo com os simpatomiméticos Dopamina Agonista do receptor de dopamina doses mais altas ativam adrenoceptores α e β Tratamento do fluxo sanguíneo renal doses altas aumentam a força cardíaca e a pressão arterial Insuficiência cardíaca aguda descompensada choque Apenas IV duração de poucos minutos Toxicidade arritmias Interações efeito aditivo com simpatomiméticos BiPiriDiNAs Milrinona Inibidores da fosfodiesterase tipo 3 diminuição da clivagem do AMPc Vasodilatadores diminuem a resistência vascular periférica também aumentam a contratilidade cardíaca Insuficiência cardíaca descompensada aguda aumenta a mortalidade na insuficiência crônica Apenas IV duração 36 h Toxicidade arritmias Interações aditivo com outros agentes arritmogênicos PePTÍDeo NATriurÉTiCo Nesitirida Ativa os receptores de BNP aumenta o GMPc Vasodilatação Diurese Insuficiência descompensada aguda não se demonstrou que reduza a mortalidade Apenas IV duração de 18 minutos Toxicidade lesão renal hipotensão pode aumentar a mortalidade Al angiotensina I All angiotensina II BNP peptídeo natriurético cerebral CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 223 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo DIURÉTICOS Ver Capítulo 15 DIGITÁLICOS Digoxina ANTICORPO ANTIDIGITÁLICO Digoxina imune fab ovino SIMPATOMIMÉTICOS USADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Dobutamina Dopamina INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA Candesartana Eprosartana Irbesartana Losartana Olmesartana Telmisartana Valsartana βBLOQUEADORES Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA Eplerenona Espironolactona OUTROS FÁRMACOS Bosentana Dinitrato de isossorbida Hidralazina Hidralazina mais dinitrato de isossorbida Milrinona Nesiritida reFerÊNCiAs Ahmed A et al Effectiveness of digoxin in reducing oneyear mortality in chro nic heart failure in the Digitalis Investigation Group trial Am J Cardiol 200910382 Bourge RC et al Digoxin reduces 30day allcause hospital admission in older patients with chronic systolic heart failure Am J Med 2013126701 Braunwald E Heart failure J Am Coll Cardiol HFHeart Failure 201311 Cleland JCF et al The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure N Engl J Med 20053521539 Cleland JCF et al The effects of the cardiac myosin activator omecamtiv me carbil on cardiac function in systolic heart failure A double blind place bocontrolled crossover doseranging phase 2 trial Lancet 2011378676 Colucci WS Overview of the therapy of heart failure due to systolic dysfunc tion UpToDate 2013 httpwwwUpToDatecom CONSENSUS Trial Study Group Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure N Engl J Med 19873161429 DeLuca L et al Overview of emerging pharmacologic agents for acute heart failure syndromes Eur J Heart Fail 200810201 Elkayam U et al Vasodilators in the management of acute heart failure Crit Care Med 200836S95 Givertz MM et al Acute decompensated heart failure Update on new and emer ging evidence and directions for future research J Card Failure 201319371 Hasenfuss G Teerlink JR Cardiac inotropes Current agents and future direc tions Eur Heart J 2011321838 Jessup M et al 2009 Focused update incorporated into the ACCAHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults J Am Coll Cardiol 200953e1 Klapholtz M βBlocker use for the stages of heart failure Mayo Clin Proc 200984718 Lam GK et al Digoxin antibody fragment antigen binding Fab treatment of preeclampsia in women with endogenous digitalislike factor A se condary analysis of the DEEP Trial Am J Obstet Gynecol 2013209119 Lingrel JB The physiological significance of the cardiotonic steroidouabain binding site of the NaKATPase Annu Rev Physiol 201072395 Malik FI et al Cardiac myosin activation A potential therapeutic approach for systolic heart failure Science 20113311439 Papi L et al Unexpected double lethal oleander poisoning Am J Forensic Med Pathol 20123393 Pöss J Link M Böhm M Pharmacological treatment of acute heart failure Current treatment and new targets Clin Pharmacol Ther 201394499 Ramani GV Ur PA Mehra MR Chronic heart failure Contemporary diagno sis and management Mayo Clin Proc 201085180 Seed A et al Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor aliskiren in chronic heart failure Eur J Heart Fail 200791120 Taur Y Frishman WH The cardiac ryanodine receptor RyR2 and its role in heart disease Cardiol Rev 200513142 Topalian S Ginsberg F Parrillo JE Cardiogenic shock Crit Care Med 2008 36S66 van Veldhuisen DJ et al Betablockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction Data from SENIORS Study of Effects of Nebivolol Intervention on Ou tcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure J Am Coll Cardiol 2009532150 Vardeny O Tacheny T Solomon SD First in class angiotensin receptor nepri lysin inhibitor in heart failure Clin Pharmacol Therap 201394445 Yancy CW et al 2013 ACCFAHA guidelines for the management of heart failure A report of the American College of Cardiology FoundationAmerican Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 20131281810 Zile MR Gaasch WH Treatment and prognosis of diastolic heart failure UpToDate 2013 httpwwwUpToDatecom resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente apresenta fração de ejeção baixa com insuficiên cia cardíaca sistólica Foi colocado em dieta hipossódica e tratado com diurético furosemida 40 mg 2 vezesdia Com esse tratamento ele evoluiu com redução da falta de ar aos esforços e passou a deitar na posição horizontal sem dispneia Acrescentouse um inibidor da enzina converso ra de angiotensina ECA enalapril 20 mg 2 vezesdia Durante as semanas seguintes o paciente continuou evo luindo bem Em razão da continuidade da falta de ar aos esforços foi adicionada digoxina 025 mgdia com me lhora adicional na tolerância aos esforços Considerase a adição de βbloqueador e eplerenona 14 Agentes usados em arritmias cardíacas esTuDo De CAso Joseph R Hume PhD e Augustus O Grant MD PhD Uma professora aposentada de 69 anos apresenta palpitações falta de ar intermitente e fadiga há um mês Ela tem história de hipertensão O ECG mostra fi brilação atrial com resposta ventricular de 122 bpm e sinais de hipertrofi a ventricular es querda A professora está tomando varfarina para anticoagu lação e começou a receber metoprolol de liberação retardada 50 mgdia Após 7 dias seu ritmo reverte para sinusal normal de forma espontânea No entanto durante o mês seguinte ela continua a sentir palpitações intermitentes e fadiga O re gistro do ECG contínuo durante 48 horas documenta paro xismos de fi brilação atrial com frequências cardíacas de 88 a 114 bpm O ecocardiograma mostra fração de ejeção ventri cular esquerda de 38 sem anormalidade localizada no mo vimento da parede Nesse estágio você iniciaria tratamento com um agente antiarrítmico para manter o ritmo sinusal normal e em caso positivo qual fármaco você escolheria As arritmias cardíacas são um problema comum na prática clínica ocorrendo em até 25 dos pacientes tratados com digitálico 50 dos pacientes anestesiados e mais de 80 dos pacientes com infarto agudo do miocárdio As arritmias reque rem tratamento porque os ritmos muito rápidos muito lentos ou assincrônicos podem reduzir o débito cardíaco Algumas arritmias precipitam distúrbios de ritmo mais graves ou até mesmo letais por exemplo as despolarizações ventriculares prematuras precoces podem desencadear fibrilação ventricu lar Nesses pacientes os medicamentos antiarrítmicos podem salvar vidas Por outro lado os perigos dos fármacos antiarrít micos em particular o fato de que podem precipitar arritmias letais em alguns pacientes levou à reavaliação de seus riscos e benefícios relativos Em geral o tratamento de arritmias as sintomáticas ou minimamente sintomáticas deve ser evitado por esse motivo As arritmias podem ser tratadas com os fármacos discutidos neste capítulo e com terapias não farmacológicas como marca passos cardioversão ablação por cateter e cirurgia Neste capí tulo descrevese a farmacologia dos fármacos que suprimem as arritmias por meio de ação direta sobre a membrana da célula cardíaca As outras modalidades de terapia são abordadas de maneira resumida ver Quadro Terapia não farmacológica das arritmias cardíacas adiante neste capítulo eletrofisiologiA do ritmo cArdíAco normAl O impulso elétrico que deflagra uma contração cardíaca nor mal tem origem em intervalos regulares no nodo sinoatrial C A P Í T U L O SA Figura 141 em geral com frequência de 60 a 100 bpm Esse impulso é conduzido com rapidez por meio dos átrios e penetra no nodo atrioventricular AV que normalmente é a única via de condução entre átrios e ventrículos A condução por meio do nodo AV é lenta exigindo cerca de 015 segun dos Esse atraso garante tempo para que a contração atrial im pulsione o sangue para dentro dos ventrículos Em seguida o impulso se propaga pelo sistema de HisPurkinje e invade todas as partes dos ventrículos começando com a superfície endocárdica próxima ao ápice e terminando com a superfí cie epicárdica na base do coração A ativação ventricular se completa em menos de 01 segundo portanto a contração da totalidade do músculo ventricular é normalmente sincrônica e hemodinamicamente efetiva As arritmias consistem em despolarizações cardíacas que se desviam da descrição anterior em um ou mais aspectos há uma anormalidade no sítio de origem do impulso em sua frequência ou regularidade ou em sua condução Base iônica da atividade elétrica da membrana O potencial transmembrana das células cardíacas é determina do pelas concentrações de diversos íons principalmente sódio Na potássio K cálcio Ca2 e cloro Cl em ambos os lados da membrana e pela permeabilidade da membrana para cada íon Esses íons hidrossolúveis são incapazes de se difundir livremente através da membrana celular lipídica em resposta a seus gradientes elétrico e de concentração precisam de canais aquosos proteínas formadoras de poros específicas para essa difusão Assim os íons se movimentam através das membranas CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 225 celulares em resposta a seus gradientes apenas em momentos específicos durante o ciclo cardíaco quando esses canais estão abertos Os movimentos dos íons produzem correntes que for mam a base do potencial de ação cardíaco Os canais indivi duais são relativamente íonespecíficos e o fluxo dos íons por meio deles é controlado por portões gates partes flexíveis das cadeias peptídicas que formam as proteínas do canal Cada tipo de canal possui seu próprio portão acreditase que os ca nais de sódio e cálcio e alguns de potássio possuem dois tipos de portões Os principais canais responsáveis pelo potencial de ação cardíaco sódio cálcio e vários de potássio são aber tos e fechados regulados gated por alterações de voltagem através da membrana celular isto é são sensíveis à voltagem A maior parte deles também é modulada por concentrações de íon e condições metabólicas e alguns canais de potássio são re gulados sobretudo por ligantes em vez de voltagem As correntes iônicas que se acredita contribuam para o po tencial de ação cardíaco estão ilustradas na Figura 142 Em repouso a maior parte das células não é significativamente permeável ao sódio mas no início de cada potencial de ação tornamse bastante permeáveis ver adiante Em termos ele trofisiológicos a condutância do canal de sódio rápido aumen ta subitamente em resposta a um estímulo despolarizante De modo similar o cálcio penetra e o potássio sai da célula a cada potencial de ação Portanto além dos canais iônicos a célula deve possuir mecanismos para manter as condições iônicas transmembrana estáveis ao estabelecer e manter os gradien tes iônicos O mais importante entre os mecanismos ativos é a bomba de sódio NaKATPase descrita no Capítulo 13 Essa bomba e outros transportadores iônicos ativos contribuem de maneira indireta para o potencial transmembrana ao mante rem os gradientes necessários para a difusão pelos canais Além Válvula tricúspide Válvula mitral 200 ms Q S P ECG R T 4 3 Ultrapassagem 1 2 Fase 0 Purkinje Ventrículo Veia cava superior Nodo SA Átrio Nodo AV Fase 0 3 4 mV 0 100 Potencial de repouso PR QT Fases do potencial de ação 0 Movimento ascendente 1 Repolarização rápida inicial 2 Platô 3 Repolarização 4 Diástole FiGurA 141 Representação esquemática do coração e da atividade elétrica cardíaca normal registros intracelulares a partir das áreas indicadas e ECG O nodo sinoatrial SA o nodo atrionentricular AV e as células de Purkinje apresentam atividade de marcapasso fase 4 da despolarização O ECG é a manifestação das ondas de despolarização e repolarização do coração na superfície corporal A onda P é gerada por despolarização atrial o QRS pela despolarização do músculo ventricular e a onda T pela repolarização ventricular Assim o intervalo PR é uma medida do tempo de condução desde o átrio até o ventrículo e a duração do QRS indica o intervalo de tempo necessário para que todas as células ventriculares sejam ativadas p ex o tempo de condução intraventricular O intervalo QT reflete a duração do potencial de ação ventricular 226 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais disso algumas bombas e transportadores produzem o fluxo de corrente líquido p ex ao trocar três íons Na por dois K e por conseguinte são chamados de eletrogênicos Quando a membrana da célula cardíaca se torna permeá vel a um determinado íon ie quando os canais seletivos para aquele íon são abertos o movimento do íon através da mem brana celular é determinado pela lei de Ohm corrente vol tagem resistência ou corrente voltagem condutância A condutância é determinada pelas propriedades da proteína do canal iônico relevante Voltagem é a diferença entre o potencial de membrana real e o potencial inverso daquele íon o poten cial de membrana em que nenhuma corrente fluiria mesmo quando os canais estivessem abertos Por exemplo no caso do sódio em uma célula cardíaca em repouso há um gradiente de concentração substancial 140 mmolL de Na fora da célula 10 a 15 mmolL de Na dentro da célula e um gradiente elétri co 0 mV fora da célula 90 mV dentro dela que direciona ria o Na para dentro das células O sódio não entra na célula em repouso porque os canais de sódio estão fechados quando os canais de sódio se abrem o influxo muito grande de Na contribui para a fase 0 da despolarização do potencial de ação A situação para o K na célula cardíaca em repouso é bastante diferente Aqui o gradiente de concentração 140 mmolL do lado de dentro 4 mmolL do lado de fora direcionaria o íon para fora da célula mas o gradiente elétrico o direcionaria para dentro isto é o gradiente de influxo está em equilíbrio com o gradiente de efluxo Na realidade determinados canais de potássio canais retificadores internos estão abertos na célu la em repouso mas pouca corrente flui por eles em razão desse equilíbrio O equilíbrio ou potencial de inversão dos íons é determinado pela equação de Nernst Eíon 61 log Ce Ci onde Ce e Ci são as concentrações extracelular e intracelular respectivamente multiplicadas por seus coeficientes de ativida de A elevação do potássio extracelular torna o EK menos ne gativo Quando isso ocorre a membrana sofre despolarização até que se atinja o novo EK Assim a concentração de potássio extracelular e a função do canal retificador interno de K são os principais fatores determinantes do potencial de membrana da célula cardíaca em repouso As condições exigidas para a apli cação da equação de Nernst são aproximadas no máximo da su peração do limite usando as concentrações de sódio e durante o repouso usando as concentrações de potássio na maioria das células cardíacas não marcapasso Se a permeabilidade P é significativa para ambos potássio e sódio a equação de Nernst não é um bom indicador do potencial de membrana Emprega se então a equação de GoldmanHodgkinKatz Emem 61 log PK Ke PNa Nae PK Ki PNa Nai Fase 4 0 1 2 3 Tipo L Tipo T Corrente de Na Corrente de Ca2 Troca de NaCa2 NaKATPase Corrente transitória para fora Retificadores tardios lK Retificador de influxo lK1 Corrente de marcapasso lf lTO1 lTO2 lKs lKr lKur lKP lCl Geneproteína SCN5ANav 15 CACNA1Cav 12 CACNA1G1Cav 31 32 KCND3 Kv 43 KCNA4 Kv 14 KCNA1 KvLQT 1 KCNH2 hERG KCNA5 Kv 15 CFTRCFTR KCNJ1Kir 21 HCN2 4HCN2 4 SLC8A1NCX 1 NKAIN14BombaK Na Para dentro Para fora FiGurA 142 Diagrama esquemático das alterações da permeabilidade iônica e dos processos de transporte que ocorrem no potencial de ação e no período diastólico posterior a ele O amarelo indica as correntes de influxo pela membrana despolarizantes o azul indica as correntes de efluxo pela membrana repolarizantes Foram identificados múltiplos subtipos de correntes de potássio e cálcio com diferentes sensibili dades para agentes bloqueadores O lado direito da figura lista os genes e as proteínas responsáveis por cada tipo de canal ou transportador CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 227 Nas células marcapasso quer normais quer ectópicas a despolarização espontânea o potencial de marcapasso ocorre durante a diástole fase 4 Figura 141 Essa despolarização re sulta de aumento gradual da corrente despolarizante por meio dos canais iônicos específicos ativados pela hiperpolarização If também chamados Ih nas células do nodo SA A If inicialmen te era referida como a corrente funny esquisita engraçada já que tinha a propriedade incomum de ser uma corrente de entrada ativada por hiperpolarização da membrana O canal ativado por hiperpolarização no nodo sinusal pertence à super família dos canais controlados por voltagem HCN1HCN4 Eles possuem um domínio de ligação aos nucleotídeos cíclicos e sua atividade é regulada pelo monofosfato de adenosina cícli co AMPc O HCN4 é a principal isoforma expressa no nodo sinusal e tem a mesma localização do receptor β2adrenérgico A proximidade com o receptor β2 talvez tenha participação na regulação autonômica da frequência cardíaca O efeito da troca do potássio extracelular é mais complexo em uma célula marca passo do que em uma célula não marcapasso porque o efeito sobre a permeabilidade ao potássio é mais relevante na primei ra ver Quadro Efeitos do potássio Em um marcapasso especialmente se ectópico o resultado final de aumento do potássio extracelular geralmente é interromper o ritmo ou tornálo mais lento Em contrapartida a hipopotassemia com frequência facilita os marcapassos ectópicos Membrana celular ativa Nas células atriais de Purkinje e ventriculares a elevação do po tencial de ação fase 0 depende da corrente de sódio Do ponto de vista funcional é conveniente descrever o comportamento da corrente de sódio em relação aos três estados do canal Fi gura 143 A proteína do canal de sódio cardíaco foi clonada e atualmente sabese que esses estados do canal representam na realidade diferentes conformações da proteína Além disso as regiões da proteína que conferem comportamentos específicos como sensibilidade à voltagem formação do poro e inativação Os efeitos das alterações no potássio sérico na duração do potencial de ação cardíaco na frequência do marcapasso e nas arritmias podem parecer paradoxais quando as alte rações são preditas com base apenas nas alterações no gra diente eletroquímico do potássio Contudo no coração as alterações na concentração do potássio sérico têm o efeito adicional de alterar a condutância ao potássio maior quan tidade de potássio extracelular aumenta a condutância ao potássio independentemente das alterações simples na força de direcionamento eletroquímico efeito que com frequência predomina Em consequência os efeitos da hi perpotassemia de fato observados incluem redução na duração do potencial de ação retardo na condução redução da fre quência de marcapasso e redução da arritmogênese do marcapasso Em contrapartida os efeitos da hipopo tassemia de fato observados incluem prolongamento do potencial de ação aumento da frequência do marcapasso e aumento da arritmogênese do marcapasso Além disso a frequência do marcapasso e as arritmias que envolvem as células marcapasso ectópicas parecem ser mais sensíveis às alterações na concentração sérica de potássio em compara ção com as células do nodo SA Esses efeitos do potássio séri co sobre o coração provavelmente contribuem para a maior sensibilidade observada aos agentes antiarrítmicos bloquea dores dos canais de cálcio quinidina ou sotalol durante hi popotassemia por exemplo prolongamento acentuado do potencial de ação e tendência a causar torsades de pointes efeitos do potássio Recuperação h Em repouso Ativado Inativado Intracelular Na Limiar Extracelular Na m m h m m Na 40 0 40 60 40 0 40 60 40 0 40 60 h m m Potencial de membrana mV FiGurA 143 Representação esquemática dos canais de Na que ciclam por diferentes estados conformacionais durante o potencial de ação cardíaco As transições entre os estados de repouso ativado e inativado dependem do potencial de membrana e do tempo O portão de ativação é representado por m e o de inativação por h Os potenciais típicos de cada estado são apresentados sob cada esquema de canal como uma função do tempo A linha tracejada indica o período do potencial de ação durante o qual a maior parte dos canais de Na estão inativados total ou parcialmente e indisponíveis para reativação estão sendo agora identificadas Os portões descritos a seguir e a Figura 143 representam essas regiões A despolarização até a voltagem limiar resulta na abertura de portões de ativação m dos canais de sódio Figura 143 no 228 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais meio Se os portões de inativação h desses canais ainda não estiverem fechados os canais encontramse abertos ou ativa dos demonstrando que a permeabilidade ao sódio está bastante aumentada superando em muito a permeabilidade a qualquer outro íon Por conseguinte o sódio extracelular difundese acompanhando seu gradiente eletroquímico para o interior da célula e o potencial de membrana se aproxima muito ra pidamente do potencial de equilíbrio do sódio ENa cerca de 70 mV quando o Nae 140 mmolL e Nai 10 mmolL Essa intensa corrente de sódio é muito breve porque à abertura dos portões m com a despolarização seguese de imediato o fecha mento dos portões h e inativação dos canais de sódio Figu ra 143 à direita A maioria dos canais de cálcio é ativada e inativada de um modo que parece ser idêntico aos dos canais de sódio mas no caso do tipo mais comum de canal de cálcio cardíaco o do tipo L as transições ocorrem mais lentamente e com potenciais mais positivos O platô do potencial de ação fases 1 e 2 reflete o desligamento da maior parte da corrente de sódio o vaie vem da corrente de cálcio e o desenvolvimento lento de uma corrente de potássio repolarizante A repolarização final fase 3 do potencial de ação resulta do término da inativação do canal de sódio e cálcio e do au mento da permeabilidade ao potássio de modo que o poten cial de membrana mais uma vez se aproxima do potencial de equilíbrio do potássio As principais correntes de potássio envolvidas na fase 3 da repolarização incluem a de ativação rápida IKr e a de ativação lenta IKs Essas duas correntes de potássio algumas vezes são discutidas em conjunto como IK Vale ressaltar que uma corrente de potássio distinta diferente de IKr e de IKs pode controlar a repolarização nas células no dais SA Isso explica porque alguns fármacos que bloqueiam IKr ou IKs prolongam a repolarização nas células de Purkinje e ventriculares mas têm pouco efeito sobre a repolarização no dal SA ver Quadro Base molecular e genética das arritmias cardíacas efeito do potencial de repouso sobre os potenciais de ação Um fator primordial na fisiopatologia das arritmias e nas ações dos antiarrítmicos é a relação entre o potencial de repouso de uma célula e os potenciais de ação que podem ser nela evocados Figura 144 painel à esquerda Como os portões de inativação dos canais de sódio na membrana em repouso se fecham na faixa de potencial entre 75 mV e 55 mV há menos canais de sódio disponíveis para difusão dos íons sódio quando um potencial de ação é evocado a partir de potencial de repouso de 60 mV em comparação com potenciais evocados a partir de 80 mV Entre as consequências relevantes da redução na permeabilidade máxima ao sódio estão redução da velocidade máxima da fase ascendente do potencial de ação denominada V máx para a taxa máxima de alteração da voltagem da membra na redução na amplitude do potencial de ação redução da ex citabilidade e redução na velocidade de condução Durante o platô do potencial de ação a maioria dos canais de sódio está inativada Perante a repolarização ocorre recupe ração a partir da inativação na terminologia da Figura 143 os portões h reabrem tornando esses canais novamente dispo níveis à excitação O tempo entre a fase 0 e a recuperação dos canais de sódio na fase 3 suficiente para permitir uma nova res posta propagada a um estímulo externo é denominado período refratário As alterações na refratariedade determinadas por alteração na recuperação desde a inativação ou por alteração na duração do potencial de ação podem ser importantes na gêne se ou supressão de determinadas arritmias Outro efeito impor tante do potencial de repouso menos negativo é o aumento no tempo de recuperação conforme mostra a Figura 144 painel à direita O prolongamento do tempo de recuperação refletese em aumento do período refratário efetivo Um estímulo despolarizante breve e súbito quer causado por um potencial de ação em propagação quer por um siste ma de eletrodo externo causa a abertura de um grande número Fármaco Potencial de membrana em repouso mV Controle Fármaco Controle Canais disponíveis do máximo Constante de tempo de recuperação ms 100 0 120 100 80 60 Potencial de membrana em repouso mV 100000 10000 1000 100 10 0 120 100 80 60 FiGurA 144 Relação de dependência entre a função do canal de sódio e o potencial de membrana que antecede o estímulo À esquerda a fração dos canais de sódio disponível para abertura em resposta a um estímulo é determinada pelo potencial de membrana imediatamente anterior ao estímulo A redução na fração disponível quando o potencial de repouso está despolarizado na ausência de um fármaco curva de Controle resulta do fechamento dos portões h dependente de voltagem nos canais A curva rotulada Fármaco ilustra o efeito de um antiarrítmico anestésico local típico A maioria dos canais de sódio encontrase inativada durante o platô do potencial de ação À direita a constante tempo para recuperação a partir da inativação após a repolarização também depende do potencial de repouso Na ausência de fármaco a recuperação ocorre em menos de 10 ms nos potenciais de repouso normais 85 a 95 mV As células despolarizadas recuperamse mais lentamente ob servar a escala logarítmica Na presença de um agente bloqueador do canal de sódio a constante tempo de recuperação é aumentada mas o aumento é muito maior nos potenciais despolarizados do que naqueles mais negativos CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 229 de portões de ativação antes que seja possível o fechamento de uma quantidade significativa de portões de inativação Em con traste a redução lenta despolarização do potencial de repou so gerada por hiperpotassemia bloqueio da bomba de sódio ou lesão isquêmica da célula resulta em depressão das correntes de sódio durante a fase ascendente dos potenciais de ação A despolarização do potencial de repouso de níveis positivos até 55 mV encerra as correntes de sódio já que todos os canais de sódio são inativados No entanto observouse que essas células intensamente despolarizadas sustentam potenciais de ação es peciais sob circunstâncias que aumentem a permeabilidade ao cálcio ou diminuam a permeabilidade ao potássio As respos tas lentas velocidade reduzida da fase ascendente e retardo na condução dependem de uma corrente de influxo de cálcio e formam a atividade elétrica normal nos nodos SA e AV já que esses tecidos apresentam potencial de repouso normal na faixa de 50 a 70 mV As respostas lentas também são importantes para determinadas arritmias Com as técnicas modernas de biologia molecular e eletro fisiologia é possível identificar múltiplos subtipos de canais de cálcio e potássio Uma das diferenças entre esses subtipos é sua sensibilidade aos efeitos dos medicamentos demonstrando que é possível o desenvolvimento futuro de medicamentos com alvo em subtipos específicos de canais mecAnismos dAs ArritmiAs Muitos fatores desencadeiam ou agravam as arritmias isque mia hipoxia acidose ou alcalose anormalidades eletrolíticas exposição excessiva a catecolaminas influências autônomas toxicidade medicamentosa p ex digitálicos ou fármacos an tiarrítmicos estiramento excessivo das fibras cardíacas e pre sença de tecido cicatricial ou enfermo Contudo todas as arrit mias resultam de 1 distúrbios na formação do impulso 2 distúrbios na condução do impulso ou 3 ambos Distúrbios da formação do impulso O intervalo entre despolarizações de uma célula marcapasso é a soma da duração do potencial de ação e da duração do in tervalo diastólico O encurtamento de qualquer das durações resulta em aumento na frequência do marcapasso O mais importante dos dois o intervalo diastólico é determinado Base molecular e genética das arritmias cardíacas Atualmente é possível definir a base molecular de diversas ar ritmias cardíacas congênitas e adquiridas O melhor exemplo é a taquicardia ventricular polimórfica conhecida como torsades de pointes Figura 148 associada a prolongamento do inter valo QT em especial no início da taquicardia síncope e morte súbita Isso deve representar o prolongamento do potencial de ação no mínimo de algumas células ventriculares Figura 141 O efeito pode em teoria ser atribuído ao aumento da corrente de influxo ganho de função ou à redução da corrente de eflu xo perda da função durante o platô do potencial de ação Na realidade estudos recentes de genética molecular identifica ram até 300 mutações diferentes em pelo menos oito genes de canais iônicos que produzem a síndrome do intervalo QT longo LQT congênita Tabela 141 e mutações distintas podem ter implicações clínicas diferentes As mutações de perda de fun ção nos genes do canal de potássio produzem redução na cor rente de efluxo repolarizante e são responsáveis pelos subtipos 1 2 5 6 e 7 da LQT Os genes HERG e KCNE2 MiRP1 codificam subunidades da corrente de potássio retificadora tardia rápida IKr ao passo que KCNQ1 e KCNE1 minK codificam subunida des da corrente de potássio retificadora tardia lenta IKs KCNJ2 codifica uma corrente de influxo de potássio retificadora IKir Em contrapartida as mutações de ganho de função no gene do canal de sódio SCNSA ou no gene do canal de cálcio CACNA1c causam aumentos na corrente de influxo do platô e são respon sáveis respectivamente pelos subtipos 3 e 8 da LQT Estudos de genética molecular identificaram o motivo pelo qual os casos congênitos e adquiridos de torsades de pointes são tão similares O canal de potássio IKr codificado por HERG é bloqueado ou modificado por muitos medicamentos p ex quinidina sotalol ou por anormalidades eletrolíticas hipopo tassemia hipomagnesemia hipocalcemia que também produ zem torsades de pointes Assim a identificação dos mecanismos moleculares exatos subjacentes a diversas formas das síndro mes do LQT levanta a possibilidade de que terapias específicas sejam desenvolvidas para indivíduos com anormalidades mole culares definidas Na realidade os relatos preliminares sugerem que o bloqueador do canal de sódio mexiletina pode corrigir as manifestações clínicas do subtipo 3 da síndrome do LQT con gênita É provável que torsades de pointes se originem de fases ascendentes deflagradas com origem em pósdespolarizações precoces Figura 145 Assim direcionase a terapia à correção da hipopotassemia para que se eliminem as elevações deflagra das p ex por meio do uso de βbloqueadores ou magnésio ou para que se encurte o potencial de ação p ex ao aumentar a frequência cardíaca com isoproterenol ou marcapasso ou todas as opções As bases moleculares de várias outras arritmias cardíacas congênitas associadas à morte súbita também foram recen temente identificadas Foram identificadas três formas de sín drome do QT curto ligadas a mutações de ganho de função em três genes de canais de potássio diferentes KCNH2 KCNQ1 e KCNJ2 A taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgi ca doença que se caracteriza por síncope induzida por estresse ou emoção pode ser causada por mutações genéticas em duas proteínas diferentes no retículo sarcoplasmático que contro lam a homeostase do cálcio intracelular Mutações em dois ge nes de canais iônicos diferentes HCN4 e SCN5A foram ligadas a formas congênitas da síndrome do seio doente A síndrome de Brugada que se caracteriza por fibrilação ventricular associada à elevação persistente do segmento ST e o distúrbio de condu ção cardíaca progressiva PCCD que se caracteriza pela condu ção prejudicada no sistema de HisPurkinje e pelo bloqueio de ramo direito ou esquerdo levando a bloqueio atrioventricular completo foram ligados a várias mutações de perda de função no gene do canal de sódio SCN5A Pelo menos uma forma de fibrilação atrial familiar é causada por uma mutação de ganho de função no gene do canal de potássio KCNQ1 230 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais sobretudo pela elevação da fase 4 da despolarização potencial de marcapasso Descarga vagal e fármacos bloqueadores do receptor β reduzem a frequência de marcapasso normal ao atenuarem a inclinação da fase 4 a acetilcolina também torna o potencial diastólico máximo mais negativo A aceleração da descarga de marcapasso é com frequência gerada por acentu ação na inclinação da fase 4 da despolarização o que pode ser causado por hipopotassemia estimulação de βadrenoceptor fármacos cronotrópicos positivos estiramento da fibra acidose e despolarização parcial por correntes de lesão Os marcapassos latentes células que apresentam fase 4 da despolarização lenta mesmo em condições normais por exem plo algumas fibras de Purkinje são particularmente propensos à aceleração pelos mecanismos referidos No entanto todas as células cardíacas inclusive as atriais e ventriculares normal mente quiescentes podem apresentar atividade de marcapasso repetitiva quando despolarizadas sob condições apropriadas em especial quando também há hipopotassemia As pósdespolarizações Figura 145 são despolarizações transitórias que interrompem a fase 3 pósdespolarizações precoces PDP ou a fase 4 pósdespolarizações tardias PDT As PDP geralmente são exacerbadas por frequências car díacas lentas supõese que contribuam para o desenvolvimento de arritmias relacionadas ao QT longo ver Quadro Base mo lecular e genética das arritmias cardíacas As PDT por outro lado com frequência ocorrem quando o cálcio intracelular está aumentado ver Capítulo 13 Elas são exacerbadas por frequ ências cardíacas rápidas supõese que sejam responsáveis por algumas arritmias relacionadas com excesso de digitálico com catecolaminas e com isquemia do miocárdio Distúrbios da condução do impulso A condução gravemente deprimida pode resultar em bloqueio simples por exemplo bloqueio do nodo AV ou de ramo Con siderandose a relevância do controle parassimpático da con dução AV o bloqueio AV parcial algumas vezes é aliviado pela atropina Outra anormalidade comum da condução é a reen trada também conhecida como movimento em círculo na qual um impulso reentra e excita áreas do coração mais de uma vez Figura 146 A via do impulso de reentrada pode estar restrita a regiões muito pequenas como dentro ou próximo do nodo AV ou envolver grandes regiões das paredes atriais ou ventriculares Algumas formas de reentrada são estritamente determinadas pela anatomia por exemplo na síndrome de WolffParkinson White o circuito de reentrada é formado por tecido atrial do nodo AV tecido ventricular e conexão AV acessória feixe de Kent um conjunto de derivações Em outros casos p ex fi brilação atrial ou ventricular múltiplos circuitos de reentrada determinados por propriedades variadas do tecido cardíaco TABeLA 141 Bases moleculares e genéticas de algumas arritmias cardíacas Tipo Cromossomo envolvido Gene defeituoso Canal iônico ou proteínas afetadas resultado LQT1 11 KCNQ1 IKs PF LQT2 7 KCNH2 HERG IKr PF LQT3 3 SCN5A INa GF LQT4 4 AnquirinaB1 PF LQT5 21 KCNE1 minK IKs PF LQT6 21 KCNE2 MiRP1 IKr PF LQT72 17 KCNJ2 IKir PF LQT83 12 CACNA1c ICa GF SQT1 7 KCNH2 IKr GF SQT2 11 KCNQ1 IKs GF SQT3 17 KCNJ2 IKir GF CPVT14 1 hRyR2 Receptor de rianodina GF CPVT2 1 CASQ2 Calsequestrina PF Síndrome do seio doente 15 ou 3 HCN4 ou SCN5A5 PF Síndrome de Brugada 3 SCN5A INa PF PCCD 3 SCN5A INa PF Fibrilação atrial familiar 11 KCNQ1 IKs GF 1As anquirinas são proteínas intracelulares que se associam a diversas proteínas transportadoras inclusive canais de Na NaKATPase permutadora de Na Ca2 e canais de liberação de Ca2 2 Também conhecida como síndrome de Andersen 3 Também conhecida como síndrome de Timothy disfunção de múltiplos órgãos inclusive autismo 4 CPVT taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica as mutações no canal de liberação de Ca2 de rianodina intracelular ou na proteína tampão Ca2 calsequestri na podem resultar em aumento no efluxo de canal de liberação de Ca2 do retículo sarcoplasmático ou em aumento na liberação de Ca2 durante estimulação colinérgica causando arritmogênese por atividade deflagrada 5HCN4 codifica uma corrente de marcapasso nas células nodais SA as mutações no gene do canal de sódio SCN5A causam problemas na condução GF ganho de função PF perda de função LQT síndrome do QT longo PCCD distúrbio de condução cardíaca progressivo SQT síndrome do QT curto CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 231 podem fazer trajetos sinuosos aparentemente aleatórios por meio do coração Com frequência o impulso circulante gera impulsosfilhos que podem se disseminar para o restante do coração Dependendo de quantas viagens completas o impulso reentrante realiza pelo trajeto antes de se encerrar a arritmia pode manifestarse como um ou alguns batimentos extras ou como taquicardia sustentada Para que a reentrada ocorra devem coexistir três condi ções conforme indicado na Figura 146 1 deve haver um obstáculo anatômico ou fisiológico para a condução homo gênea estabelecendo assim um circuito ao redor do qual a frente de onda reentrante possa se propagar 2 deve haver um bloqueio unidirecional em algum ponto no circuito isto é a condução deve terminar em uma direção mas continuar na direção oposta conforme demonstrado na Figura 146 o impulso pode diminuir de maneira gradual quando invade progressivamente o tecido mais despolarizado até que seja finalmente bloqueado processo conhecido como condução decrescente e 3 o tempo de condução ao redor do circuito deve ser suficientemente longo para que o impulso retrógra do não entre no tecido refratário enquanto faz o trajeto ao redor do obstáculo isto é o tempo de condução deve superar o período refratário efetivo É importante notar que a reen trada depende da condução que tenha sido deprimida em al guma quantidade crítica geralmente como consequência da lesão ou isquemia Quando a velocidade de condução é muito lenta ocorre bloqueio bidirecional em lugar do unidirecio nal quando o impulso reentrante é muito fraco a condução pode falhar ou o impulso chegar tão tarde que colida com o próximo impulso regular Por outro lado quando a condu ção é muito rápida isto é quase normal ocorre condução bidirecional em lugar do bloqueio unidirecional Mesmo na presença do bloqueio unidirecional quando o impulso viaja ao redor do obstáculo com muita rapidez ele alcança o tecido que ainda é refratário Os eletrocardiogramas representati vos das arritmias importantes são apresentados nas Figuras 147 e 148 O retardo da condução pode decorrer de depressão da cor rente de sódio depressão da corrente de cálcio a última prin cipalmente no nodo AV ou ambas Os fármacos que encerram A Condução normal B Bloqueio unidirecional Ramo de Purkinje Região deprimida Impulso retrógrado Impulso anterógrado obstruído e extinto FiGurA 146 Diagrama esquemático de um circuito de reentrada que poderia ocorrer em pequenos ramos bifurcantes do sistema de Purkin je em sua entrada na parede ventricular A Normalmente a excitação elétrica ramificase ao redor do circuito é transmitida para os ramos ven triculares e se extingue na outra extremidade do circuito em razão da colisão dos impulsos B Uma área de bloqueio unidirecional desenvolvese em um dos ramos impedindo a transmissão anterógrada do impulso no local do bloqueio mas o impulso retrógrado pode ser propagado por meio do sítio do bloqueio quando o impulso encontra o tecido excitável isto é o período refratário é mais curto do que o período de condução Então esse impulso torna a excitar o tecido pelo qual passou anteriormente estabelecendo a arritmia por reentrada Pósdespolarização precoce originase no platô Pósdespolarização tardia originase no potencial de repouso Platô prolongado 0 mV 70 0 mV 70 05 seg FiGurA 145 Duas formas de atividade anormal pósdespolariza ções precoce acima e tardia abaixo Em ambos os casos as despo larizações anormais surgem durante ou após um potencial de ação evocado normalmente Portanto são com frequência denominadas automaticidade deflagrada isto é precisam de um potencial de ação normal para seu início FARMACOLOGIA BÁSICA DOS AGENTES ANTIARRÍTMICOS Mecanismos de ação As arritmias são causadas por atividade marcapasso anormal ou por propagação anormal do impulso Assim a meta de terapia das arritmias consiste em reduzir a atividade marcapasso ectópica e modificar a condução ou a refratariedade dos circuitos de reentrada para habilitar o movimento em círculo Os principais mecanismos farmacológicos atualmente disponíveis a realização desses objetivos são 1 bloqueio dos canais de sódio 2 bloqueio dos efeitos autônomos simpáticos no coração 3 prolongamento do período refratário e 4 bloqueio do canal de cálcio FARMÁCOS BLOQUEADORES DO CANAL DE SÓDIO CLASSE 1 PROCAINAMIDA SUBGRUPO 1A Efeitos cardíacos Ao bloquear os canais de sódio a procainamida retarda a elevação do potencial de ação e a condução e prolonga a duração do QRS do ECG O fármaco também prolonga a APD uma ação que se feita rapidamente conduzirá a uma perda transitória do conhecimento 234 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais A procainamida possui ações depressoras diretas sobre os nodos SA e AV e essas ações são apenas discretamente com pensadas pelo bloqueio vagal induzido pelo fármaco efeitos extracardíacos A procainamida possui propriedades de bloqueio ganglionar Essa ação reduz a resistência vascular periférica e pode provo car hipotensão em particular com o uso intravenoso No en tanto em concentrações terapêuticas seus efeitos vasculares periféricos são menos evidentes do que aqueles da quinidina Em geral a hipotensão está associada à infusão excessivamente rápida de procainamida ou à presença de grave disfunção ven tricular esquerda subjacente Toxicidade Os efeitos cardiotóxicos da procainamida incluem prolonga mento excessivo do potencial de ação prolongamento do inter valo QT e indução da arritmia torsades de pointes e de síncope Também pode ocorrer retardo excessivo da condução É possí vel que sejam desencadeadas novas arritmias Um efeito colateral preocupante da terapia de longo prazo com procainamida é uma síndrome que se assemelha ao lúpus eritematoso e que geralmente consiste em artralgia e artrite Em alguns pacientes também ocorre pleurite pericardite ou doença pulmonar parenquimatosa O lúpus renal raramen te é induzido por procainamida Durante a terapia de longo prazo anormalidades sorológicas p ex aumento do título de fator antinuclear ocorrem em quase todos os pacientes e essas alterações na ausência de sintomas não determinam interrupção da terapia medicamentosa Aproximadamente um terço dos pacientes tratados com procainamida em lon go prazo desenvolve esses sintomas reversíveis relacionados com lúpus Os outros efeitos colaterais incluem náusea e diarreia em cerca de 10 dos casos exantema febre hepatite menos de 5 e agranulocitose aproximadamente 02 R A I RF AF IF Desbloqueado Bloqueado Corrente de sódio microamperescm2 0 460 920 1380 1840 2300 Tempo ms 0 1 2 3 4 5 FiGurA 149 Bloqueio dos canais de sódio dependentes de estado e de frequência por agentes antiarrítmicos Parte superior diagrama de um mecanismo para ação depressora seletiva de medicamentos antiarrítmicos sobre os canais de sódio A parte superior da figura mostra a população de canais que se movimenta em um ciclo de atividade durante um potencial de ação na ausência de fármacos R em repouso A ativado I inativado A recuperação ocorre pela via I R Os fármacos antiarrítmicos F que agem bloqueando os canais de sódio podem ligarse a seus receptores nos canais conforme demonstrado pelas setas verticais a fim de formarem complexos fármacocanal indicados como RF AF e IF A ligação dos fármacos com o receptor varia com o estado do canal A maior parte dos bloqueadores de canal de sódio se liga ao re ceptor dos canais ativo e inativado com muito mais força do que com o canal em repouso Além disso a recuperação do estado IF para o estado RF é muito mais lenta do que de I para R Em consequência a atividade rápida mais ativações e inativações e a despolarização do potencial de repouso mais canais em estado I irão favorecer o bloqueio dos canais e suprimir seletivamente as células arrítmicas Parte inferior redução progressiva da corrente de influxo de sódio deflexões para baixo na presença de um derivado da lidocaína A curva maior é a corrente de sódio inicial provocada pela etapa de voltagem despolarizante as amplitudes de corrente de sódio subsequentes são progressivamente reduzidas em razão do bloqueio prévio acumulado e do bloqueio a cada despolarização Adaptada com autorização de Starmer FC Grant AO Strauss HC Mechanisms of usedependent block of sodium channels in excitable membranes by local anesthetics Biophys J 19844615 Copyright Elsevier CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 235 Farmacocinética e posologia A procainamida pode ser administrada com segurança pelas vias intravenosa e intramuscular sendo bem absorvida por via oral Um metabólito Nacetilprocainamida NAPA pos sui atividade de classe 3 O acúmulo excessivo de NAPA foi implicado com torsades de pointes durante o tratamento com procainamida especialmente em pacientes com insuficiência renal Alguns indivíduos acetilam rapidamente a procainamida e produzem níveis altos de NAPA Entretanto a síndrome do lúpus parece ser menos comum nesses pacientes A procainamida é eliminada pelo metabolismo hepático como NAPA e pelos rins Sua meiavida é de apenas 3 a 4 horas o que exige administração frequente ou o uso de uma apresen tação de liberação lenta a prática usual A NAPA é eliminada pelos rins Dessa maneira a dose de procainamida deve ser re duzida nos pacientes com insuficiência renal O menor volume de distribuição e a redução da depuração renal associados à in suficiência cardíaca também exigem redução na dose A meia vida da NAPA é consideravelmente maior do que a da pro cainamida e consequentemente ela se acumula de forma mais lenta Assim é importante dosar os níveis plasmáticos tanto de procainamida como de NAPA em especial nos pacientes com comprometimento circulatório ou renal Quando há necessidade de efeito rápido da procainamida uma dose de ataque intravenosa de até 12 mgkg pode ser admi nistrada na velocidade de 03 mgkgmin ou de modo mais len to A dose de ataque é seguida por manutenção de 2 a 5 mgmin com monitoramento rigoroso dos níveis plasmáticos O risco de toxicidade gastrintestinal GI ou cardíaca aumenta em con centrações plasmáticas superiores a 8 mcgmL ou em concen trações de NAPA acima de 20 mcgmL Para controle das arritmias ventriculares geralmente há necessidade de uma dose total de procainamida de 2 a 5 gdia Em pacientes ocasionais que acumulem níveis altos de NAPA é possível administrar o medicamento com menor frequência Isto também é possível em pacientes com doença renal nos quais a eliminação da procainamida é mais lenta uso terapêutico A procainamida é efetiva contra a maioria das arritmias atriais e ventriculares No entanto muitos médicos tentam evitar a tera pia em longo prazo considerando a necessidade de administração frequente e a ocorrência comum de efeitos relacionados ao lúpus A procainamida é o fármaco de segunda ou terceira escolha de pois da lidocaína ou da amiodarona na maioria das unidades de terapia coronariana para tratamento das arritmias ventriculares sustentadas associadas ao infarto agudo do miocárdio quinidinA subgruPo 1A efeitos cardíacos A quinidina tem ações similares às da procainamida retarda a fase de ascensão do potencial de ação e a condução e prolonga TABeLA 142 Ações dos fármacos antiarrítmicos na membrana Fármaco Bloqueio dos canais de sódio Período refratário Bloqueio do canal de cálcio efeito sobre a atividade marcapasso Ação simpaticolítica Células normais Células despolarizadas Células normais Células despolarizadas Adenosina 0 0 0 0 0 Amiodarona Diltiazem 0 0 0 0 0 Disopiramida 0 Dofetilida 0 0 0 0 0 Dronedarona Nd Nd Nd Esmolol 0 0 Nd 0 Flecainida 0 0 0 Ibutilida 0 0 0 0 0 Lidocaína 0 0 0 Mexiletina 0 0 0 0 Procainamida 0 Propafenona Propranolol 0 0 Quinidina 0 Sotalol 0 0 0 Verapamil 0 0 Vernacalante1 Nd 0 Nd 1Não disponível nos Estados Unidos Nd dados não disponíveis 236 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais a duração do QRS no ECG ao bloquear os canais de sódio O fármaco também prolonga a duração do potencial de ação por meio do bloqueio de vários canais de potássio Entre seus efeitos cardíacos tóxicos estão prolongamento excessivo do intervalo QT e indução da arritmia torsades de pointes As concentrações tóxicas da quinidina também produzem bloqueio excessivo do canal de sódio com retardo da condução por todo o coração Ela também tem efeitos antimuscarínicos discretos no coração N N CH CH2 Quinidina H OH CH3 O C efeitos extracardíacos Efeitos adversos GI como diarreia náuseas e vômitos são observados em 33 a 50 dos pacientes Uma síndrome com cefaleia tontura e zumbido cinchonismo é percebida nas concentrações tóxicas do medicamento Reações idiossincrási cas ou imunológicas inclusive trombocitopenia hepatite ede ma angioneurótico e febre são raras Farmacocinética e uso terapêutico A quinidina é rapidamente absorvida no trato GI e eliminada por meio do metabolismo hepático Raramente é utilizada con siderando seus efeitos colaterais cardíacos e extracardíacos e a disponibilidade de agentes antiarrítmicos mais bem tolerados disoPirAmidA subgruPo 1A efeitos cardíacos Os efeitos da disopiramida assemelhamse aos da procainami da e da quinidina Seus efeitos cardíacos antimuscarínicos são ainda mais acentuados do que os da quinidina Portanto em casos de fibrilação ou flutter atrial há necessidade de adminis trar um medicamento que retarde a condução AV junto com a disopiramida TABeLA 143 Propriedades farmacológicas clínicas dos fármacos antiarrítmicos Fármaco efeito sobre a frequência do nodo sA efeito sobre o período refratário do nodo AV intervalo Pr Duração do Qrs intervalo QT utilidade em arritmias Meiavida supra ventriculares Ventriculares Adenosina 0 0 10 s Amiodarona 1 Variável semanas Diltiazem 0 0 48 h Disopiramida 12 2 2 78 h Dofetilida 0 0 0 Nenhuma 7 h Dronedarona 24 h Esmolol 0 0 10 min Flecainida Nenhum 0 3 20 h Ibutilida 0 0 0 6 h Lidocaína Nenhum1 Nenhum 0 0 0 Nenhuma4 12 h Mexiletina Nenhum1 Nenhum 0 0 0 Nenhuma 820 h Procainamida 1 2 2 34 h Propafenona 0 0 57 h Propranolol 0 0 5 h Quinidina 12 2 2 6 h Sotalol 0 712 h Verapamil 0 0 7 h Vernacalante 2 h 1Pode suprimir o nodo sinusal doente 2Efeito anticolinérgico e ação depressora direta 3Principalmente na síndrome de WolffParkinsonWhite 4Pode ser efetivo nas arritmias atriais causadas por digitálico CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 237 C N N O C Disopiramida CH2 H2N CHCH32 CHCH32 CH2 Toxicidade As concentrações tóxicas da disopiramida podem precipitar todos os distúrbios eletrofisiológicos descritos para a quinidi na Como resultado de seu efeito inotrópico negativo a disopi ramida pode desencadear insuficiência cardíaca em pacientes sem disfunção miocárdica anterior ou em pacientes com de pressão preexistente da função ventricular esquerda Em razão desse efeito a disopiramida não é usada como agente antiarrít mico de primeira linha nos Estados Unidos Ela não deve ser utilizada nos pacientes com insuficiência cardíaca A atividade da disopiramida semelhante à da atropina contri bui para a maioria de seus efeitos adversos simpáticos retenção urinária mais frequentemente mas não de maneira exclusiva nos pacientes com hiperplasia prostática boca seca visão turva constipação e agravamento de glaucoma preexistente Esses efei tos podem requerer a interrupção do fármaco Farmacocinética e dosagem Nos Estados Unidos a disopiramida está disponível apenas para uso oral Sua posologia oral típica é 150 mg 3 vezes ao dia mas pode ser utilizado até 1 gdia Em pacientes com compro metimento renal a dose deve ser reduzida Em razão do perigo de desencadeamento de insuficiência cardíaca não se recomen dam doses de ataque uso terapêutico Embora tenha demonstrado efetividade em diversas arritmias supraventriculares a disopiramida está aprovada nos Estados Unidos apenas para tratamento das arritmias ventriculares lidocAínA subgruPo 1b A lidocaína possui baixa incidência de toxicidade e alto grau de efetividade nas arritmias associadas ao infarto agudo do mio cárdio É utilizada apenas por via intravenosa O C Lidocaína CH2 CH3 H N CH3 N C2H5 C2H5 efeitos cardíacos A lidocaína bloqueia os canais de sódio ativados e inativados com cinética rápida Figura 1410 o bloqueio no estado inativado ga rante efeitos maiores sobre as células com potenciais de ação lon gos como as células de Purkinje e ventriculares em comparação com as células atriais A cinética rápida nos potenciais de repou so normais resultam em recuperação do bloqueio entre os po tenciais de ação e nenhum efeito sobre a condução Nas células despolarizadas o aumento na inativação e a cinética mais lenta de liberação resultam na depressão seletiva da condução Pouco efeito é observado sobre o ECG no ritmo sinusal normal Toxicidade A lidocaína é um dos bloqueadores de canal de sódio menos car diotóxicos entre os atualmente usados Os efeitos próarrítmicos inclusive parada do nodo SA agravamento da condução com prometida e arritmias ventriculares são raros com o emprego da lidocaína Em altas doses em especial nos pacientes com insufi ciência cardíaca preexistente a lidocaína pode causar hipotensão em parte por deprimir a contratilidade miocárdica Os efeitos colaterais mais comuns da lidocaína como aqueles de outros anestésicos locais são neurológicos pareste sias tremores náuseas de origem central vertigem distúrbios auditivos turvação da fala e convulsões Esses efeitos ocorrem mais comumente em pacientes idosos ou vulneráveis ou quan do um bolo do fármaco é administrado com muita rapidez Os efeitos são relacionados com a dose e em geral têm curta 800 100 0 0 100 85 80 75 Canais bloqueados Potencial de membrana mV 70 Tempo ms FiGurA 1410 Simulação computadorizada do efeito do potencial de membrana em repouso sobre o bloqueio e o desbloqueio dos canais de sódio pela lidocaína à medida que a membrana se despolariza Tra çado superior potenciais de ação em uma célula muscular ventricu lar Traçado inferior percentual de canais bloqueados pelo fármaco Um segmento de 800 ms é apresentado O intervalo de tempo extra é indicado por interrupções nos traçados À esquerda no potencial de repouso normal de 85 mV o medicamento combinase com os canais abertos ativados e inativados durante cada potencial de ação mas o bloqueio é rapidamente revertido durante a diástole porque a afini dade do medicamento por seu receptor é muito baixa quando o canal se recupera para o estado de repouso a 85 mV No meio simulase uma lesão metabólica por exemplo isquemia causada por obstrução coronariana capaz de provocar despolarização gradual com o passar do tempo Com os potenciais de ação subsequentes originados de po tenciais mais despolarizados a fração dos canais bloqueados aumenta porque mais canais permanecem no estado inativado com potenciais menos negativos Figura 144 à esquerda e a constante de tempo para desbloqueio durante a diástole aumenta rapidamente nos poten ciais de repouso menos negativos Figura 144 à direita À direita em razão da grande ligação do medicamento ocorrem bloqueio da con dução e perda de excitabilidade nesse tecido isto é o tecido doente tecido despolarizado é suprimido de modo seletivo 238 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais duração as convulsões respondem ao diazepam intravenoso Em geral quando são evitados níveis plasmáticos acima de 9 mcgmL a lidocaína é bem tolerada Farmacocinética e dosagem Em razão do seu extenso metabolismo hepático de primeira pas sagem apenas 3 da lidocaína administrada por via oral apa rece no plasma Assim a lidocaína deve ser administrada por via parenteral A lidocaína tem meiavida de 1 a 2 horas Nos adultos uma dose de ataque de 150 a 200 mg administrada ao longo de aproximadamente 15 minutos como infusão única ou em uma série de doses em bolo lentas deve ser seguida por in fusão de manutenção de 2 a 4 mg por minuto para se alcançar um nível plasmático terapêutico de 2 a 6 mcgmL A dosagem dos níveis plasmáticos de lidocaína é de grande valor quando do ajuste da velocidade de infusão Pacientes ocasionais com infar to do miocárdio ou com outra doença aguda requerem e tole ram concentrações mais altas Talvez isso se deva ao aumento da α1glicoproteína ácida plasmática uma proteína reagente de fase aguda que se liga à lidocaína gerando menor disponibili dade de fármaco livre para exercer seus efeitos farmacológicos Em pacientes com insuficiência cardíaca o volume de dis tribuição e a depuração corporal total da lidocaína podem estar diminuídos Portanto as doses de ataque e de manutenção de vem ser reduzidas Como esses efeitos contrabalançam um ao outro a meiavida pode não estar aumentada o quanto previs to em função apenas das alterações da depuração Em pacien tes com doença hepática a depuração plasmática encontrase muito reduzida e o volume de distribuição aumentado nes ses casos a meiavida de eliminação pode estar aumentada em três vezes ou mais Na doença hepática a dose de manutenção deve ser reduzida mas podem ser administradas as doses de ataque usuais A meiavida de eliminação determina o intervalo de tempo até o estado de equilíbrio Embora as concentrações em estado de equilíbrio sejam alcançadas em 8 a 10 horas nos pacientes normais e naqueles com insuficiência cardíaca po dem ser necessárias 24 a 36 horas nos pacientes com doença hepática Os fármacos que diminuem o fluxo sanguíneo he pático p ex propranolol cimetidina reduzem a depuração da lidocaína e dessa forma aumentam o risco de toxicidade a menos que as velocidades de infusão sejam reduzidas Nas infu sões que duram mais de 24 horas a depuração é reduzida e as concentrações plasmáticas aumentam A doença renal não tem efeito importante sobre a distribuição da lidocaína uso terapêutico A lidocaína é o agente preferencial para reversão de taquicar dia ventricular e para prevenção de fibrilação ventricular após cardioversão em quadro de isquemia aguda No entanto o uso profilático de rotina da lidocaína pode na realidade aumentar a mortalidade total possivelmente por aumentar a incidência de assistolia e não faz parte do padrão de tratamento Muitos mé dicos administram lidocaína intravenosa apenas nos pacientes com arritmia mexiletinA subgruPo 1b A mexiletina é um congênere da lidocaína ativo por via oral Suas ações eletrofisiológicas e antiarrítmicas assemelhamse às da lidocaína O anticonvulsivante fenitoína Capítulo 24 também exerce efeitos eletrofisiológicos similares e foi usado como antiarrítmico A mexiletina é utilizada no tratamento de arritmias ventriculares Sua meiavida de eliminação é de 8 a 20 horas e permite a administração 2 a 3 vezes ao dia A posolo gia indicada para a mexiletina é 600 a 1200 mgdia Efeitos co laterais relacionados com a dose costumam ser observados com a dose terapêutica Eles são predominantemente neurológicos incluindo tremor visão turva e letargia A náusea também é um efeito comum O CH2 CH CH3 NH2 CH3 CH3 Mexiletina A mexiletina também mostrou eficácia significativa no alí vio de dor crônica em especial da dor decorrente de neuropa tia diabética e de lesão de nervo A posologia padrão é 450 a 750 mgdia por via oral Essa aplicação não é oficial não cons tando da bula do produto off label flecAinidA subgruPo 1c A flecainida é um bloqueador potente dos canais de sódio e potássio com cinética de desbloqueio lenta Embora bloqueie determinados canais de potássio não prolonga o potencial de ação ou o intervalo QT Atualmente é usada em pacientes que apresentem arritmias supraventriculares mas com coração de resto normal Não tem efeitos antimuscarínicos O C Flecainida CH2 CF3 NH CH2 O CF3 CH2 O N A flecainida é muito efetiva na supressão de contrações ventriculares prematuras No entanto pode causar exacerbação grave da arritmia mesmo quando doses normais são adminis tradas a pacientes com taquiarritmias ventriculares preexisten tes e àqueles com infarto do miocárdio prévio e ectopia ventri cular Isso foi bem demonstrado no ensaio Cardiac Arrhytmia Suppression Trial CAST encerrado prematuramente em ra zão do aumento de duas vezes e meia na taxa de mortalidade dos pacientes que receberam flecainida e medicamentos simi lares do grupo 1C A flecainida é bem absorvida e possui meia vida de cerca de 20 horas A eliminação ocorre por meio tanto do metabolismo hepático como do renal A posologia utilizada para a flecainida é 100 a 200 mg 2 vezes ao dia ProPAfenonA subgruPo 1c A propafenona possui algumas semelhanças estruturais com o propranolol e apresenta atividade de bloqueio β fraca Seu espectro de ação é muito similar ao da quinidina mas não prolonga o potencial de ação Sua cinética de bloqueio do ca nal de sódio é semelhante à da flecainida A propafenona é metabolizada no fígado com meiavida média de 5 a 7 horas A posologia diária utilizada para a propafenona é 450 a 900 mg CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 239 ao dia fracionados em três doses O fármaco é utilizado sobre tudo para arritmias supraventriculares Os efeitos colaterais mais comuns são gosto metálico e constipação também pode ocorrer exacerbação da arritmia moricizinA subgruPo 1c A moricizina é um derivado fenotiazínico antiarrítmico que foi utilizado para o tratamento de arritmias ventriculares É um bloqueador do canal de sódio relativamente potente que não prolonga a duração do potencial de ação A moricizina foi reti rada do mercado nos Estados Unidos FárMACos BLoQueADores Dos βADreNoCePTores CLAsse 2 O propranolol e os medicamentos similares possuem pro priedades antiarrítmicas em virtude de sua ação bloqueadora do βreceptor e de efeitos diretos na membrana Conforme descrito no Capítulo 10 alguns desses fármacos possuem se letividade para os receptores β1 cardíacos outros possuem ati vidade simpatomimética intrínseca alguns possuem efeitos de membrana diretos acentuados e outros prolongam o potencial de ação cardíaco As contribuições relativas do bloqueio β e dos efeitos de membrana diretos para os efeitos antiarrítmicos desses fármacos não estão totalmente esclarecidas Embora os βbloqueadores sejam muito bem tolerados sua eficácia para supressão de despolarizações ectópicas ventriculares é menor do que a dos bloqueadores dos canais de sódio No entanto há boas evidências de que esses agentes podem evitar infarto re corrente e morte súbita em pacientes que tenham se recuperado de infarto agudo do miocárdio ver Capítulo 10 O esmolol é um βbloqueador de ação curta usado sobre tudo como antiarrítmico em caso de arritmia intraoperatória e outras arritmias agudas Ver Capítulo 10 para mais informa ções O sotalol é um βbloqueador não seletivo que prolonga o potencial de ação ação de classe 3 FárMACos Que ProLoNGAM o PerÍoDo reFrATário eFeTiVo Ao ProLoNGAreM o PoTeNCiAL De AÇÃo CLAsse 3 Esses fármacos prolongam os potenciais de ação geralmente bloqueando os canais de potássio no músculo cardíaco ou es timulando a corrente de influxo por exemplo por meio dos canais de sódio O prolongamento do potencial de ação pela maioria desses fármacos implica a propriedade indesejável de dependência de uso reverso o prolongamento do potencial de ação é minimamente acentuado nas frequências mais rápi das quando é desejável e mais acentuado nas frequências len tas quando pode contribuir para o risco de torsades de pointes Embora a maioria dos fármacos da classe produza prolon gamento do QT há considerável variabilidade entre eles quan to à tendência próarrítmica para provocar torsades de poin tes apesar do prolongamento significativo do intervalo QT Estudos recentes sugerem que o prolongamento excessivo do QT isoladamente pode não ser o melhor preditor de torsades de pointes induzido por fármaco Outros fatores importantes além do prolongamento do QT incluem estabilidade do po tencial de ação e desenvolvimento de um formato triangular triangulação dependência de uso reverso e dispersão do tem po de repolarização nos ventrículos AmiodAronA Nos Estados Unidos a amiodarona está aprovada para uso oral e intravenoso no tratamento de arritmias ventriculares graves No entanto o medicamento também é bastante efetivo no trata mento de arritmias supraventriculares como a fibrilação atrial Em consequência de seu amplo espectro de ação antiarrítmi ca é muito utilizado em uma grande variedade de arritmias A amiodarona possui farmacocinética incomum e efeitos cola terais extracardíacos importantes A dronedarona um análogo sem átomos de iodo foi recentemente aprovada pela FDA para tratamento de flutter e fibrilação atrial A celivarona outro derivado benzofurano não iodado similar à dronedarona está atualmente sendo submetida a ensaios clínicos para avaliar seus efeitos na prevenção da recorrência da taquicardia ventricular Amiodarona O C CH2 CH3 CH2 CH2 CH2 O O CH2 N C2H5 C2H5 I I efeitos cardíacos A amiodarona prolonga bastante a duração do potencial de ação e o intervalo QT no ECG por meio do bloqueio de IKr Com a administração crônica o IKs também é bloqueado A du ração do potencial de ação é prolongada de maneira uniforme em uma ampla faixa de frequências cardíacas ou seja o medi camento não possui ação dependente do uso reverso Apesar de sua atual classificação como agente de classe 3 a amiodarona também bloqueia significativamente os canais de sódio inati vados Sua ação de prolongamento do potencial de ação reforça esse efeito A amiodarona também apresenta ações adrenérgica e bloqueadoras do canal de cálcio fracas As consequências des sas ações incluem redução da frequência cardíaca e retardo da condução no nodo AV O amplo espectro de ações pode contri buir para sua eficácia relativamente alta e para a baixa incidên cia de torsades de pointes apesar do prolongamento significati vo do intervalo QT efeitos extracardíacos A amiodarona provoca vasodilatação periférica Essa ação é evi dente após administração intravenosa e pode estar relacionada com a ação do veículo Toxicidade A amiodarona pode produzir bradicardia sintomática e blo queio cardíaco nos pacientes com doença preexistente do nodo AV ou sinusal O medicamento acumulase em muitos tecidos inclusive em coração 10 a 50 vezes mais do que no plasma pulmão fígado e pele concentrandose nas lágrimas A toxici dade pulmonar relacionada com a dose é o efeito colateral mais importante Mesmo com uma dose baixa de 200 mgdia ou me nos observase fibrose pulmonar fatal em 1 dos pacientes É 240 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais possível ocorrer disfunção hepática e hepatite por hipersensibi lidade durante tratamento com amiodarona e as provas de fun ção hepática devem ser regularmente monitoradas Os depósitos cutâneos resultam em fotodermatose e coloração cutânea cinza azulada nas regiões expostas ao sol como as malares Após al gumas semanas de tratamento microdepósitos assintomáticos estão presentes na córnea de quase todos os pacientes tratados com amiodarona Os halos desenvolvemse nos campos visuais periféricos de alguns pacientes Geralmente não é necessária a suspensão do fármaco Raramente uma neurite óptica evolui para cegueira A amiodarona bloqueia a conversão periférica de tiroxina T4 à triiodotironina T3 Também é uma possível fonte de grandes quantidades de iodo inorgânico A amiodarona pode causar hipo ou hipertireoidismo A função tireoidiana deve ser avaliada antes de se iniciar o tratamento e monitorada perio dicamente Como foram descritos efeitos em quase todos os sistemas orgânicos o tratamento com amiodarona deve ser rea valiado sempre que ocorrerem novos sintomas inclusive agravamento da arritmia Farmacocinética A amiodarona é absorvida de forma variável com biodisponi bilidade de 35 a 65 O metabolismo é hepático e o principal metabólito a desetilamiodarona é bioativo A meiavida de eliminação é complexa com um componente rápido de 3 a 10 dias 50 do fármaco e um componente mais lento de vá rias semanas Após a interrupção do medicamento seus efeitos são mantidos por 1 a 3 meses Níveis teciduais mensuráveis po dem ser observados até 1 ano após a interrupção Uma dose de ataque total de 10 g comumente é atingida com doses diárias de 08 a 12 g A dose de manutenção é de 200 a 400 mg por dia Os efeitos farmacológicos podem ser rapidamente alcançados com a dose de ataque intravenosa O efeito de prolongamento do QT é discreto com essa via de administração ao passo que bradicardia e bloqueio AV podem ser significativos A amiodarona apresenta muitas interações medicamento sas importantes e todos os medicamentos utilizados devem ser revistos quando se inicia o tratamento e quando a dose é ajus tada A amiodarona é um substrato do citocromo CYP3A4 he pático e seus níveis aumentam com o uso de medicamentos que inibam essa enzima por exemplo o bloqueador do recep tor H2 da histamina a cimetidina Os medicamentos que indu zem a CYP3A4 como a rifampicina reduzem a concentração de amiodarona quando administrados concomitantemente A amiodarona inibe várias enzimas do citocromo P450 e pode resultar em aumento nos níveis de muitos medicamentos in clusive estatinas digoxina e varfarina A dose de varfarina deve ser reduzida em um terço ou metade após o início do uso da amiodarona com controle rigoroso do tempo de protrombina uso terapêutico Doses baixas 100 a 200 mgdia de amiodarona são efetivas na manutenção do ritmo sinusal normal em pacientes com fibrila ção atrial O medicamento é efetivo na prevenção da taquicar dia ventricular recorrente A amiodarona não está associada a aumento na mortalidade em pacientes com doença arterial co ronariana ou com insuficiência cardíaca Em muitos centros o cardioversor desfibrilador implantável CDI sucedeu à terapia medicamentosa como a modalidade primária de tratamento da taquicardia ventricular mas a amiodarona pode ser utilizada como terapia auxiliar para reduzir a frequência de descargas desconfortáveis do cardioversor desfibrilador O medicamento aumenta o limiar do marcapasso e o de desfibrilação e esses dispositivos requerem redefinição de parâmetros após terse atingido a dose de manutenção dronedAronA A dronedarona é um análogo estrutural da amiodarona em que os átomos de iodo foram removidos do anel fenil e um grupa mento metanossulfonil foi acrescentado ao anel benzofurano O desenho destinouse a eliminar a ação do fármaco original so bre o metabolismo da tiroxina e a modificar a meiavida do fár maco Nenhuma disfunção tireoidiana ou toxicidade pulmonar foi reportada nos estudos de curto prazo No entanto foi relata da toxicidade hepática inclusive dois casos graves que exigiram transplante de fígado Como a amiodarona a dronedarona tem ações em múltiplos canais inclusive bloqueando IKr IKs ICa e INa Ela também possui ação de bloqueio βadrenérgico O medica mento tem meiavida de 24 horas e pode ser administrado duas vezes ao dia em uma dose fixa de 400 mg A absorção da drone darona aumenta duas ou três vezes quando é administrada com alimentos o que deve ser comunicado aos pacientes como parte das instruções de administração A eliminação da dronedarona é principalmente não renal Ela inibe a secreção tubular da creati nina o que resulta em aumento de 10 a 20 na creatinina sérica contudo a taxa de filtração glomerular não é afetada e não há ne cessidade de ajuste da dose A dronedarona é tanto um substrato como um inibidor da CYP3A4 não devendo ser administrada junto com inibidores potentes dessa enzima como azois e agen tes antifúngicos similares e inibidores da protease A dronedarona restaura o ritmo sinusal em um pequeno percentual de pacientes 15 com fibrilação atrial Ela pro duziu redução de 10 a 15 bpm da frequência ventricular em comparação com placebo Em um relato publicado a drone darona duplicou o intervalo entre os episódios de recorrência de fibrilação atrial em pacientes com fibrilação atrial paroxís tica Estudos iniciais sugeriram redução na mortalidade ou no número de hospitalizações em pacientes com fibrilação atrial No entanto um estudo dos efeitos da dronedarona na fibrilação atrial permanente foi interrompido em 2011 em razão do risco aumentado de morte acidente vascular encefálico e insuficiên cia cardíaca De maneira similar um estudo da dronedarona na insuficiência cardíaca avançada foi interrompido prematu ramente em razão do aumento na mortalidade O fármaco tem uma advertência tarja preta contra seu uso na insuficiência cardíaca descompensada aguda ou avançada classe IV sotAlol O sotalol possui ações tanto de bloqueio do receptor βadre nérgico classe 2 como de prolongamento do potencial de ação classe 3 O medicamento é formulado como uma mistura ra cêmica do d e lsotalol A totalidade da atividade de bloqueio βadrenérgico reside no isômero l os isômeros d e l comparti lham os efeitos de prolongamento do potencial de ação A ação bloqueadora βadrenérgica não é cardiosseletiva e é máxima nas doses abaixo daquelas necessárias para o prolongamento do potencial de ação CH3SO2NH OH CHCH2NHCHCH32 Sotalol CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 241 O sotalol é bem absorvido por via oral com biodisponibili dade de quase 100 Não é metabolizado no fígado e não se liga às proteínas plasmáticas A excreção se faz predominantemente pelos rins na forma inalterada com meiavida de cerca de 12 ho ras Em razão de sua farmacocinética relativamente simples o sotalol apresenta poucas interações medicamentosas diretas Seu efeito colateral cardíaco mais significativo é uma extensão de sua ação farmacológica incidência doserelacionada de tor sades de pointes que se aproxima de 6 na maior dose diária recomendada Os pacientes com insuficiência cardíaca franca podem experimentar depressão adicional da função ventricular esquerda durante o tratamento com sotalol O sotalol está aprovado para tratamento das arritmias ven triculares com risco de vida e para a manutenção do ritmo sinu sal em pacientes com fibrilação atrial Também está aprovado para tratamento de arritmias supraventriculares e ventriculares no grupo etário pediátrico O sotalol reduz o limiar para desfi brilação cardíaca dofetilidA A dofetilida tem ação de prolongamento do potencial de ação de classe 3 Essa ação é efetuada por um bloqueio dosedepen dente do componente rápido da corrente retificadora tardia de potássio IKr e o bloqueio da IKr aumenta na hipopotassemia A dofetilida não produz bloqueio relevante de outros canais de potássio ou do canal de sódio Em razão da recuperação lenta do bloqueio sua extensão tem baixa dependência da frequência de estimulação No entanto a dofetilida apresenta menor pro longamento do potencial de ação nas frequências rápidas em razão da maior importância de outros canais de potássio como IKs nas frequências mais altas A dofetilida tem biodisponibilidade de 100 O verapamil aumenta a concentração plasmática máxima de dofetilida ao aumentar o fluxo sanguíneo intestinal Cerca de 80 da dose oral é eliminada na forma inalterada pelos rins o restante é eli minado na urina como metabólitos inativos Os inibidores do mecanismo de secreção de cátion renal por exemplo a cimeti dina prolongam a meiavida de dofetilida Como os efeitos de prolongamento do QT e os riscos de próarritmia ventricular estão diretamente relacionados com a concentração plasmática a dose de dofetilida deve se basear na depuração estimada da creatinina O tratamento com a dofetilida deve ser iniciado no hospital após a medição basal do intervalo QT corrigido para a frequência QTc e dos eletrólitos séricos Um QTc basal acima de 450 ms 500 ms na presença de atraso da condução intraven tricular bradicardia abaixo de 50 bpm e hipopotassemia são contraindicações relativas para sua utilização A dofetilida está aprovada para manutenção do ritmo sinu sal normal em pacientes com fibrilação atrial Também é efeti va na restauração do ritmo sinusal normal em pacientes com fibrilação atrial ibutilidA A ibutilida semelhante à dofetilida retrada a despolarização cardíaca por meio do bloqueio do componente rápido IKr da corrente de potássio retificadora tardia A ativação da corrente de influxo lento de sódio também foi sugerida como um meca nismo adicional para o prolongamento do potencial de ação Após administração intravenosa a ibutilida é rapidamente eli minada via metabolismo hepático e a meiavida média de eli minação é de 6 horas Os metabólitos são excretados pelos rins A ibutilida intravenosa é utilizada para conversão aguda do flutter atrial e da fibrilação atrial em ritmo sinusal normal O fár maco é mais efetivo no flutter atrial do que na fibrilação atrial com um intervalo de tempo médio até a reversão de 20 minutos O efeito colateral mais importante é o prolongamento excessivo do intervalo QT e torsades de pointes Os pacientes requerem mo nitoração contínua do ECG por 4 horas após a infusão de ibutili da ou até que o QTc retorne ao valor basal FárMACos BLoQueADores Dos CANAis De CáLCio CLAsse 4 Esses fármacos dos quais o verapamil é o protótipo foram in troduzidos primeiro como agentes antianginosos e são discuti dos em mais detalhes no Capítulo 12 O verapamil e o diltiazem também possuem efeitos antiarrítmicos As dihidropiridinas p ex nifedipino não compartilham a eficácia antiarrítmica e podem precipitar arritmias VerAPAmil efeitos cardíacos O verapamil bloqueia os canais de cálcio do tipo L ativados e inativados Assim seu efeito é mais acentuado nos tecidos que sofrem despolarização com frequência naqueles que estão me nos polarizados em repouso e naqueles em que a ativação de penda apenas da corrente de cálcio como os nodos SA e AV O tempo de condução e o período refratário efetivo do nodo AV são consistentemente prolongados nas concentrações terapêu ticas Em geral o verapamil retarda a condução no nodo SA por meio de sua ação direta mas sua ação hipotensora ocasional mente resulta em pequeno aumento reflexo da frequência SA O verapamil pode suprimir as pósdespolarizações precoces e tardias antagonizando as respostas lentas que se originam no tecido gravemente despolarizado efeitos extracardíacos O verapamil causa vasodilatação periférica o que pode ser be néfico na hipertensão e nos distúrbios vasospásticos periféricos Suas ações sobre a musculatura lisa produzem inúmeros efeitos extracardíacos ver Capítulo 12 Toxicidade Os efeitos cardiotóxicos do verapamil estão relacionados com a dose e em geral são evitáveis Um erro comum tem sido ad ministrar o verapamil intravenoso em paciente com taquicardia ventricular erroneamente diagnosticada como supraventricular Nesse quadro pode ocorrer hipotensão e fibrilação ventricular Os efeitos inotrópicos negativos do verapamil podem limitar sua utilidade clínica nos corações doentes ver Capítulo 12 O ve rapamil pode induzir bloqueio AV quando utilizado em gran des doses ou em pacientes com doença nodal AV Esse bloqueio pode ser tratado com atropina e com estimulantes do receptor β Os efeitos extracardíacos adversos incluem constipação de sânimo nervosismo e edema periférico 242 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais Farmacocinética e dosagem A meiavida do verapamil é de aproximadamente 4 a 7 horas Ele é extensamente metabolizado pelo fígado após adminis tração oral sua biodisponibilidade é de apenas 20 Portanto o verapamil deve ser administrado com cautela nos pacientes com disfunção hepática ou perfusão hepática comprometida Nos pacientes adultos sem insuficiência cardíaca ou doença do nodo SA ou AV o verapamil parenteral pode ser utilizado para reversão de taquicardia supraventricular embora a adeno sina seja o agente de primeira escolha A posologia para o vera pamil é um bolo inicial de 5 mg administrado durante 2 a 5 mi nutos seguido alguns minutos depois por um segundo bolo de 5 mg se necessário Depois disso doses de 5 a 10 mg podem ser administradas a cada 4 a 6 horas ou o medicamento pode ser administrado em infusão constante de 04 mcgkgmin As doses orais efetivas são mais altas do que a intravenosa em razão do metabolismo de primeira passagem e variam des de 120 a 640 mg diários fracionados em três ou quatro doses uso terapêutico Nas arritmias a taquicardia supraventricular é a principal in dicação do verapamil A adenosina ou o verapamil são prefe ridos em relação a antigos tratamentos propranolol digoxina edrofônio e agentes vasoconstritores e à cardioversão para reversão da arritmia O verapamil também pode reduzir a fre quência ventricular na fibrilação e no flutter atriais controle da frequên cia Apenas raramente ele reverte flutter e fibrila ção atriais para ritmo sinusal O verapamil é por vezes útil nas arritmias ventriculares Contudo a administração intravenosa em paciente com taquicardia ventricular sustentada pode pro vocar colapso hemodinâmico diltiAzem O diltiazem parece similar em eficácia ao verapamil no con trole das arritmias supraventriculares incluindo controle da fre quência na fibrilação atrial Uma forma intravenosa de dil tiazem está disponível para essa última indicação e raramente causa hipotensão ou bradiarritmias MisCeLÂNeA De AGeNTes ANTiArrÍTMiCos e ouTros FárMACos Que ATuAM Nos CANAis Determinados agentes usados no tratamento de arritmias não se adequam à organização convencional nas classes 1 a 4 São eles digitálicos ver Capítulo 13 adenosina magnésio e potássio Também está claro que determinados fármacos não antiarrítmi cos como os que atuam sobre o sistema reninaangiotensinaal dosterona óleo de peixe e estatinas podem reduzir a recorrência de taquicardias e de fibrilação em pacientes com doença arterial coronariana ou com insuficiência cardíaca congestiva AdenosinA Mecanismo e uso clínico A adenosina é um nucleosídeo que ocorre naturalmente em todo o organismo Sua meiavida no sangue é inferior a 10 se gundos Seu mecanismo de ação envolve ativação de uma cor rente retificadora de K para o interior da célula e inibição da corrente de cálcio Os resultados dessas ações são hiperpolari zação acentuada e supressão dos potenciais de ação cálciode pendentes Quando administrada na forma de dose em bolo a adenosina inibe diretamente a condução do nodo AV e au menta o período refratário desse nodo mas apresenta efeitos menores sobre o nodo SA Atualmente a adenosina é o fárma co preferencial para conversão imediata da taquicardia supra ventricular paroxística em ritmo sinusal em razão de sua alta eficácia 90 a 95 e duração de ação muito curta Em geral é administrada em dose de 6 mg em bolo seguida quando ne cessário por uma dose de 12 mg Uma variante incomum da taquicardia ventricular é sensível à adenosina O medicamento é menos efetivo na presença de bloqueadores do receptor de adenosina como a teofilina ou a cafeína e seus efeitos são po tencializados por inibidores da captação de adenosina como o dipiridamol Terapia não farmacológica das arritmias cardíacas Há mais de 100 anos foi identificado em modelos in vitro sim ples p ex anéis de tecidos de condução que a reentrada era interrompida de forma permanente com a transecção do cir cuito de reentrada Atualmente esse conceito é aplicado nas arritmias cardíacas com trajetos anatômicos definidos p ex reentrada atrioventricular usando vias acessórias reentrada do nodo atrioventricular flutter atrial e algumas formas de ta quicardia ventricular por meio do tratamento com ablação por cateter de radiofrequência ou com frio extremo crio ablação O mapeamento das vias de reentrada com ablação pode ser realizado por meio de cateteres que chegam ao co ração a partir de artérias e veias periféricas Estudos recentes demonstraram que é possível surgir fibrilação atrial paroxís tica e persistente de uma ou mais veias pulmonares Ambas as formas de fibrilação atrial podem ser curadas isolandose eletricamente as veias pulmonares por meio de ablação por cateter de radiofrequência ou durante a cirurgia cardíaca con comitante Outra forma de terapia não farmacológica é o cardiover sor desfribilador implantável CDi um aparelho que pode detectar de modo automático e tratar arritmias potencial mente fatais como a fibrilação ventricular Os CDI são bastan te utilizados em pacientes que foram reanimados com essas arritmias e vários estudos mostraram que o tratamento com CDI reduz a mortalidade nos pacientes com doença arterial coronariana que apresentam fração de ejeção 30 e nos pa cientes com insuficiência cardíaca de classe II ou III e nenhuma história prévia de arritmias O crescente emprego de terapias antiarrítmicas não farmacológicas reflete tanto os avanços nas tecnologias relevantes como a apreciação crescente dos pe rigos da terapia de longo prazo com os fármacos atual mente disponíveis CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 243 Toxicidade A adenosina provoca rubor em cerca de 20 dos pacientes e falta de ar ou sensação de queimação no tórax talvez relaciona da com broncospasmo em mais de 10 É possível haver indu ção de bloqueio AV de alto grau mas com duração muito cur ta Também pode ocorrer fibrilação atrial Entre as toxicidades menos comuns estão cefaleia hipotensão náuseas e parestesias iVAbrAdinA A expressão localizada da corrente funny If no nodo SA e sua importante função na atividade marcapasso representam um alvo terapêutico interessante para controle da frequência car díaca A ivabradina é um bloqueador seletivo da If Ela retarda a atividade marcapasso reduzindo a despolarização diastólica nas células do nodo sinusal Tratase de um bloqueador de ca nal aberto com bloqueio dependente do uso Diferentemente de outros agentes redutores da frequência cardíaca como os βbloqueadores ela não afeta a contratilidade do miocárdio a repolarização ventricular ou a condução intracardíaca Nas concentrações terapêuticas o bloqueio da If não é completo Consequentemente mantémse o controle autonômico do rit mo marcapasso do nodo sinusal O aumento da frequência cardíaca é um determinante im portante do limiar isquêmico em pacientes com doença co ronariana e um indicador prognóstico em pacientes com in suficiência cardíaca congestiva Foram demonstrados efeitos antianginosos e antiisquêmicos da ivabradina em pacientes com doença arterial coronariana e angina estável crônica Em ensaios clínicos controlados a ivabradina se mostrou tão efe tiva quanto os βbloqueadores no controle da angina Em pa cientes com disfunção ventricular esquerda e frequência cardía ca acima de 70 bpm a ivabradina reduziu a frequência cardíaca média e os desfechos compostos de mortalidade e hospitaliza ção cardiovasculares A taquicardia sinusal inapropriada é um distúrbio raro caracterizado por múltiplos sintomas incluindo palpitações tontura intolerância ortostática e frequências cardíacas altas O tratamento convencional inclui βbloqueadores e bloqueado res do canal de cálcio não dihidropiridínicos Relatos recentes de casos e um ensaio clínico demonstraram que a ivabradina é uma alternativa efetiva para redução da frequência cardíaca em pacientes com taquicardia sinusal inapropriada O medica mento é administrado em doses de 5 a 10 mg de acordo com a necessidade Foram descritos distúrbios visuais atribuíveis ao bloqueio dos canais If na retina Esse efeito colateral é limitado pela baixa permeabilidade da ivabradina na barreira hematen cefálica A ivabradina é usada em outros países mas ainda não foi aprovada nos Estados Unidos rAnolAzinA A ranolazina foi originalmente desenvolvida como agente an tianginoso Estudos subsequentes demonstraram propriedades antiarrítmicas dependentes do bloqueio de múltiplos canais iônicos O fármaco bloqueia a corrente precoce INa e o com ponente tardio da corrente de Na INaL sendo que a última tem sensibilidade dez vezes maior ao medicamento O bloqueio de ambos os componentes da corrente de sódio é dependente de frequência e de voltagem A ranolazina também bloqueia o componente rápido da corrente retificadora tardia de K IKr O bloqueio de ambas INaL e IKr resulta em efeitos oposto sobre a APD o efeito resultante depende da contribuição relativa de INaL e IKr para a APD Em miócitos ventriculares normais o efeito líquido é o prolongamento da APD e do intervalo QT Em miócitos isolados de camundongos com mutações associa das a QT longo o efeito resultante é o encurtamento da APD Em mió citos atriais normais o efeito resultante é o prolonga mento da APD Em frequências rápidas por exemplo durante taquicardia o potencial de ação atrial surge em uma membra na incompletamente repolarizada e resulta em redução da INa dependente da voltagem Em concentrações terapêuticas a ra nolazina tem relativamente pouco efeito sobre a ICa e sobre as correntes remanescentes de K Demonstrouse que a ranolazina tem propriedades antiar rítmicas nas arritmias atriais e ventriculares Ela previne a in dução e talvez reverta a fibrilação atrial Atualmente está sendo testada em ensaios clínicos associada à dronedarona para su pressão de fibrilação atrial A ranolazina mostrouse capaz de suprimir taquicardia ventricular em modelos de isquemia e em um grande ensaio clínico sobre seus efeitos em casos de doença arterial coronariana Esse medciamento ainda não foi aprovado pela FDA como agente antiarrítmico mAgnésio Originalmente empregado em pacientes com arritmia induzida por digitálico que estavam com hipomagnesemia a infusão de magnésio mostrou ter efeitos antiarrítmicos em alguns pacien tes com níveis séricos normais de magnésio Os mecanismos desses efeitos não são conhecidos porém sabese que o mag nésio influencia a NaKATPase os canais de sódio deter minados canais de potássio e os canais de cálcio A terapia com magnésio parece indicada nos pacientes com arritmias induzi das por digitálico quando houver hipomagnesemia também está indicada em alguns pacientes com torsades de pointes mes mo quando o magnésio sérico está normal A dosagem utili zada é de 1 g como sulfato administrada por via intravenosa durante 20 minutos e repetida uma vez quando necessário A com preensão plena da ação e das indicações do magnésio como fármaco antiarrítmico aguarda maiores pesquisas Potássio A relevância das concentrações dos íons potássio dentro e fora da membrana da célula cardíaca já foi discutida neste capítulo Os efeitos do aumento do K sérico podem ser resumidos como 1 ação despolarizante do potencial de repouso e 2 ação es tabilizadora do potencial de membrana sendo a última causada por aumento da permeabilidade ao potássio A hipopotassemia resulta em aumento do risco de pósdespolarizações precoces e tardias e de atividade marcapasso ectópica em especial na presença de digitálico A hiperpotassemia deprime os marca passos ectópicos há necessidade hiperpotassemia grave para suprimir o nodo SA e retarda a condução Como o potássio tanto insuficiente como em excesso é potencialmente arritmo gênico a terapia vai no sentido da normalização dos gradientes de potássio e das reservas no organismo A fibrose cística é uma doença hereditária autossômica recessiva que grave que causa disfunção na secreção de Cl nos pulmões A disfunção da secreção de Cl é causada por mutações no gene do canal de CFTR do inglês cystic fibrosis transmembrane conductance regulator o que resulta na formação de muco espesso e desidratado e em infecções bacterianas crônicas Embora o remanho sido identificadas mais de 1600 tipos de mutações no gene CFTR a maioria das terapias para fibrose cística pulmonar tem como alvo as consequências a jusante da doença secundarias à perda de funcao do canal de Cl CFTR Recentemente a FDA aprovou o uso de um novo medicamento potencializador de CFTR o ivacaftor para tratamento de um subgrupo de pacientes com fibrose cística 4 com uma mutação específica G551D Ivacaftor melhora a função do canal CFTR resultando em melhora da função pulmonar Outro modulado do CFTR crofelemer que inibe os canais de Cl CFTR foi recentemente aprovado pela FDA para tratamento de diarreia induzida por fármacos antivirais CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 245 mortalidade em longo prazo em pacientes assintomáticos Entre os medicamentos aqui destacados apenas os βbloqueadores fo ram associados à efetiva redução da mortalidade em pacientes re lativamente assintomáticos mas não se estabeleceu o mecanismo subjacente a esse efeito ver Capítulo 10 A terapia antiarrítmica implica inúmeros riscos Em alguns casos o risco de uma reação adversa está relacionado com do ses ou concentrações plasmáticas altas Como exemplos temos o tremor induzido pela lidocaína ou o cinchonismo induzido pela quinidina Em outros casos as reações adversas não estão relacionadas com concentrações plasmáticas altas p ex agra nulocitose induzida pela procainamida Em muitas reações adversas graves aos medicamentos antiarrítmicos a combina ção de terapia medicamentosa e cardiopatia subjacente parece importante Diversas síndromes específicas de provocação de arritmia por fármacos antiarrítmicos também foram identificadas cada qual com seu mecanismo fisiopatológico básico e seus fatores de risco Medicamentos como quinidina sotalol ibutilida e dofetilida que atuam pelo menos em parte retardando a repolarização e prolongando os potenciais de ação cardíacos podem resultar em prolongamento acentuado de QT e torsades de pointes O tratamento de torsades de pointes requer reconhe cimento da arritmia suspensão de qualquer agente agressor correção da hipopotassemia e tratamento com manobras para aumentar a frequência cardíaca marcapasso ou isoprotere nol o magnésio intravenoso também parece efetivo mesmo em pacientes com níveis de magnésio normais Os fármacos que retardam acentuadamente a condução como a flecainida ou altas concentrações de quinidina podem resultar em aumento da frequência de arritmias por reentrada notavelmente na taquicardia ventricular em pacientes com in farto do miocárdio prévio nos quais talvez haja um circuito de reentrada potencial Aqui o tratamento consiste em reconheci mento do problema suspensão do agente agressor e aplicação de sódio intravenoso para reversão do bloqueio unidirecional Condução da terapia antiarrítmica A urgência da situação clínica determina a via e a velocidade do início da medicação Quando se faz necessária ação ime diata do fármaco dáse preferência à via intravenosa Níveis terapêuticos do medicamento podem ser atingidos por meio da administração de múltiplos bolos intravenosos lentos A terapia medicamentosa pode ser considerada efetiva quando a arritmia visada é suprimida de acordo com a medida empregada para quantificála na linha de base sem que haja efeitos tóxicos Em contrapartida a terapia medicamentosa não deve ser conside rada ineficaz a menos que ocorram efeitos tóxicos quando as arritmias não estejam suprimidas O monitoramento das concentrações plasmáticas do medi camento auxilia no controle da terapia antiarrítmica As con centrações plasmáticas do fármaco também são importantes para confirmar a aderência ao tratamento em longo prazo e para a detecção de interações medicamentosas que possam resultar em concentrações muito elevadas com doses baixas do medica mento ou em concentrações muito baixas com doses altas Princípios do uso dos fármacos antiarrítmicos aplicados à fibrilação atrial A fibrilação atrial é a arritmia sustentada mais comumente ob servada na prática clínica Sua prevalência aumenta de cerca de 05 nos indivíduos com menos de 65 anos até 10 nos indi víduos com mais de 80 anos Em geral o diagnóstico é simples por meio de ECG O ECG também possibilita a identificação de infarto prévio do miocárdio hipertrofia ventricular esquerda e préexcitação ventricular O hipertireoidismo é uma causa im portante e tratável de fibrilação atrial e há indicação para solici tar as provas de função tireoidiana quando do diagnóstico para excluir essa possibilidade Tendo como guias a história clínica e o exame físico a presença ou a extensão da cardiopatia subja cente devem ser avaliadas preferivelmente com técnicas não invasivas como a ecocardiografia O tratamento da fibrilação atrial é iniciado para aliviar os sin tomas do paciente e evitar complicações como tromboembolia e insuficiência cardíaca induzida por taquicardia resultado das frequências cardíacas descontroladas por longo tempo O obje tivo inicial do tratamento é o controle da frequência ventricular Geralmente isso é obtido com um bloqueador do canal de cál cio de forma isolada e ou em combinação com um bloqueador βadrenérgico A digoxina pode ser útil na presença de insufi ciência cardíaca Um segundo objetivo é a restauração e a ma nutenção do ritmo sinusal normal Diversos estudos mostram que o controle da frequência manutenção da frequência ven tricular na faixa de 60 a 80 bpm apresenta melhor resultado na relação riscobenefício em comparação com o controle do ritmo conversão para ritmo sinusal normal na saúde em longo prazo dos pacientes com fibrilação atrial Nos casos em que se consi dera indicado o controle do ritmo o ritmo sinusal geralmente é restaurado por cardioversão DC nos Estados Unidos em alguns países utilizase um fármaco antiarrítmico de classe 1 Para os pacientes com fibrilação atrial paroxística o ritmo sinusal normal pode ser restaurado com uma grande dose oral única de propa fenona ou de flecainida desde que a segurança seja inicialmente comprovada em ambiente monitorado A ibutilida intravenosa pode restaurar o ritmo sinusal de imediato Para a restauração do ritmo sinusal em quadro de emergência como na fibrilação atrial associada à hipotensão ou à angina a cardioversão DC é a modalidade preferida Um fármaco antiarrítmico de classe 1 ou de classe 3 é então empregado para manutenção do ritmo si nusal normal 246 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais resuMo Fármacos antiarrítmicos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações CLAsse 1A Procainamida Bloqueio do INa primário e do IKr secundário Reduz a velocidade de condução e a frequência do marcapasso prolonga a duração do potencial de ação e dissociase do canal de INa com cinética intermediária efeitos depressores diretos sobre os nodos SA e AV Maioria das arritmias atriais e ventriculares fármaco de segunda escolha para a maioria das arritmias ventriculares sustentadas associadas ao infarto agudo do miocárdio Oral IV IM eliminada por metabolismo hepático em Nacetilprocainamida NAPA ver o texto e eliminação renal NAPA implicada em torsades de pointes nos pacientes com insuficiência renal Toxicidade hipotensão terapia de longo prazo produz sintomas reversíveis relacionados ao lúpus Quinidina similar à procainamida porém mais tóxica cinchonismo torsades raramente utilizada nas arritmias ver Capítulo 52 para malária Disopiramida similar à procainamida mas com efeitos antimuscarínicos significativos pode desencadear insuficiência cardíaca não é comumente utilizada CLAsse 1B Lidocaína Bloqueio do canal de sódio INa Bloqueia os canais ativados e inativados com cinética rápida não prolonga e pode encurtar o potencial de ação Reverte taquicardias ventriculares e impede fibrilação ventricular depois de cardioversão IV metabolismo hepático de primeira passagem reduzir a dose nos pacientes com insuficiência cardíaca ou com doença hepática Toxicidade sintomas neurológicos Mexiletina congênere ativo da lidocaína por via oral usada em arritmias ventriculares síndromes de dor crônica CLAsse 1C Flecainida Bloqueio do canal de sódio INa Dissociase do canal com cinética lenta nenhuma alteração na duração do potencial de ação Arritmias supraventriculares em pacientes com coração normal não utilizar em condições isquêmicas pósinfarto do miocárdio Oral metabolismo hepático e renal meiavida 20 h Toxicidade próarrítmico Propafenona ativa por via oral atividade βbloqueadora fraca arritmias supraventriculares metabolismo hepático Moricizina derivado fenotiazínico ativo por via oral arritmias ventriculares próarrítmico Retirado do mercado nos Estados Unidos CLAsse 2 Propranolol Bloqueio do βadrenoceptor Efeitos diretos sobre a mem brana bloqueio do canal de sódio e prolongamento da duração do potencial de ação retarda a automaticidade do nodo SA e a velocidade de condução do nodo AV Arritmias atriais e prevenção do infarto recorrente e de morte súbita Oral parenteral duração 46 h Toxicidade asma bloqueio AV insuficiência cardíaca aguda Interações com outros depressores cardíacos e fármacos hipotensores Esmolol de ação curta apenas IV utilizado para arritmias intraoperatórias e outras arritmias agudas CLAsse 3 Amiodarona Bloqueio dos canais IKr INa ICaL βadrenoceptores Prolonga a duração do potencial e ação e o intervalo QT reduz a frequência cardíaca e a condução do nodo AV baixa incidência de torsades de pointes Arritmias ventriculares graves e arritmias supraventriculares Oral IV absorção e acúmulo tecidual variável metabolismo hepático eliminação complexa e lenta Toxicidade bradicardia e bloqueio cardíaco no coração doente vasodilatação periférica toxicidade pulmonar e hepática hipertireoidismo ou hipotireoidismo Interações muitas baseadas no metabolismo do CYP Dofetilida Bloqueio de IKr Prolonga o potencial de ação período refratário efetivo Manutenção ou restauração do ritmo sinusal na fibrilação atrial Oral excreção renal Toxicidade torsades de pointes iniciar no hospital Interações efeito aditivo com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT Sotalol bloqueador βadrenérgico e IKr propriedades de prolongamento direto do potencial de ação usar para arritmias ventriculares fibrilação atrial Ibutilida bloqueador do canal de potássio pode ativar a corrente de influxo uso IV para conversão em casos de fibrilação e flutter atriais Dronedarona derivado da amiodarona ações em múltiplos canais reduz a mortalidade nos pacientes com fibrilação atrial Vernacalante sendo pesquisado nos Estados Unidos ações em múltiplos canais nos átrios prolonga a refratariedade atrial efetivo na fibrilação atrial continua CAPÍTuLo 14 Agentes usados em arritmias cardíacas 247 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações CLAsse 4 Verapamil Bloqueio do canal de cálcio ICaL Reduz a automaticidade do nodo SA e a velocidade de condução do nodo AV diminui a contratilidade cardíaca reduz a pressão arterial Taquicardias supraventriculares hipertensão angina Oral IV metabolismo hepático cautela em pacientes com disfunção hepática Toxicidade e interações ver Capítulo 12 Diltiazem equivalente ao verapamil MisCeLÂNeA Adenosina Ativa o retificador de influxo IK bloqueia ICa Muito breve comumente bloqueio AV completo Taquicardias supraventriculares paroxísticas Apenas IV duração 10 a 15 segundos Toxicidade rubor opressão torácica tontura Interações mínimas Magnésio Mal comprrendido interage com NaKATPase canais de K e Ca2 Normaliza ou aumenta o Mg2 plasmático Torsades de pointes arritmias induzidas por digitálico IV duração dependente da dose Toxicidade fraqueza muscular com superdosagem Potássio Aumenta a permeabilidade ao K correntes de K Reduz a frequência dos marcapassos ectópicos reduz a velocidade de condução no coração Arritmias induzidas por digitálico arritmias associadas à hipopotassemia Oral IV Toxicidade arritmias reentrantes fibrilação ou parada na superdosagem reFerÊNCiAs Burashnikov A Antzelevitch C Role of late sodium channel block in the ma nagement of atrial fibrillation Cardiovas Drugs Ther 20132779 Chen YH et al KCNQ1 gainoffunction mutation in familial atrial fibrilla tion Science 2003299251 Chinitz JS et al Rate or rhythm control for atrial fibrillation Update and con troversies Am J Med 20121251049 Cho HC Marban E Biological therapies for cardiac arrhythmiascan genes and cells replace drugs and devices Circ Res 2010106674 Das MK Zipes DP Antiarrhythmic and nonantiarrhythmic drugs for sudden cardiac death prevention J Cardiovasc Pharmacol 201055438 DiFrancesco D The role of the funny current in pacemaker activity Circ Res 2010106434 Duan D Phenomics of cardiac chloride channels The systemic study of chlo ride channel function in the heart J Physiol 20095872163 Echt DS et al for the CAST Investigators Mortality and morbidity in patients receiving encainide flecainide or placebo The Cardiac Arrhythmia Sup pression Trial N Engl J Med 1991324781 Fedida D Vernakalant RSD1235 A novel atrialselective antifibrillatory agent Expert Opin Investig Drugs 200716519 Fuster V et al ACCAHAESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation Circulation 2006114700 Grant AO Cardiac ion channels Circ Arrhythmia Electrophysiol 2009 2185 Hondeghem LM Relative contributions of TRIaD and QT to proarrhythmia J Cardiovasc Electrophysiol 200718655 IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri Genetic mutations and inherited ar rhythmias httpwwwfsmitcardmoc Keating MT Sanguinetti MC Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias Cell 2001104569 Kolettis TM Coronary artery disease and ventricular arrhythmias Pathophy siology and treatment Curr Opin Pharm 201313210 Li A Behr ER Advances in the management of atrial fibrillation Clin Med 201212544 Marrus SB Nerbonne JM Mechanisms linking short and longterm electrical remodeling in the heart is it a stretch Channels 20082117 McPhail GL Clancy JP Ivacaftor The first therapy acting on the primary cau se of cystic fibrosis Drugs Today 201349253 Mohler PJ Gramolini AO Bennett V Ankyrins J Cell Biol 20021151565 Morady F Catheter ablation of supraventricular arrhythmias State of the art J Cardiovasc Electrophysiol 200415124 Splawski I et al Severe arrhythmia disorder caused by cardiac Ltype calcium channel mutations Proc Natl Acad Sci USA 20051028089 Roden DM Long QT syndrome N Engl J Med 2008358169 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo BLOQUEADORES DO CANAL DE SÓDIO Disopiramida Flecainida Gluconato de quinidina 62 quinidina base Lidocaína Mexiletina Procainamida Propafenona Sulfato de quinidina 83 quinidina base Poligalacturonato de quinidina 60 quinidina base βBLOQUEADORES APROVADOS PARA USO COMO ANTIARRÍTMICOS Acebutolol Esmolol Propranolol AGENTES QUE PROLONGAM O POTENCIAL DE AÇÃO Amiodarona Dofetilida Dronedarona Ibutilida Sotalol BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Diltiazem Verapamil MISCELÂNEA Adenosina Sulfato de magnésio FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS CANAIS DE CLORETO Ivacaftor indicado para uso na fibrose cística Crofelemer indicado para uso na diarreia induzida por medicamentos antiHIV 248 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais Roubille F Tardif JC New therapeutic targets in cardiology heart failure and arrhythmia HCN channels Circulation 20131271986 Starmer FC Grant AO Strauss HC Mechanisms of usedependent block of sodium channels in excitable membranes by local anesthetics Biophys J 19844615 Subbiah RN Campbell TJ Vandenberg JI Inherited cardiac arrhythmia syn dromes What have they taught us about arrhythmias and antiarrhyth mic therapy Clin Exp Pharmacol Physiol 200431906 Tradtrantip L Namkung W Verkman AS Crofelemer an antisecre tory antidiarrheal proanthocyandin oligomer extracted from Croton lechleri targets two distinct intestinal chloride channels Mol Pharmacol 20107769 Veerakul G Nademanec K Brugada syndrome Two decades of progress Circ J 2012762713 Vizzardi E et al A focus on antiarrhythmic properties of ranolazine J Cardio vasc Pharm Ther 201217353 Wehrens XHT Lehnart SE Marks AR Ryanodine receptortargeted antiar rhythmic therapy NY Acad Sci 20051047366 Wolbrette D et al Dronedarone for the treatment of atrial fibrillation and atrial flutter Approval and efficacy Vasc Health Risk Manag 20106517 resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente apresenta sintomas significativos durante os episódios recorrentes de fibrilação atrial A frequência car díaca máxima não é particularmente alta A manutenção do ritmo sinusal parece importante neste paciente O eco cardiograma revela comprometimento da função ventri cular esquerda Seria apropriada a seleção de um fármaco tolerado na insuficiência cardíaca e com capacidade com provada de converter ou evitar a fibrilação atrial p ex do fetilida ou amiodarona As anormalidades no volume de líquidos e na composição dos eletrólitos representam distúrbios clínicos comuns e importantes Os fármacos que bloqueiam as funções específicas de transporte dos túbulos renais constituem ferramentas clínicas valiosas no tratamento desses distúrbios Embora drogas excretoras que aumentam o volume de urina diuréticos tenham sido descritas desde a antiguidade apenas em 1937 os diuréticos de anidrase carbônica descritos pela primeira vez e somente em 1957 um agente diurético muito mais útil e poderoso clorotiazida tornouse disponível Tecnicamente um diurético aumenta o volume de urina ao passo que um nutriente provoca apenas a excreção de água renal de sólidos Como quase sempre aumentam também a excreção de água os nutracêuticos são comumente denominados diuréticos Os diuréticos osmóticos e os antagonistas do hormônio antidiurético ver Agentes que alteram a excreção de água são a segunda categoria de agentes diuréticos 250 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais Glomérulo Túbulo contorcido proximal NaCl Cotransportador de NaHCO3 Naglicose Túbulo reto proximal Córtex Medula externa Diuréticos 1 Acetazolamidacanagliflozina 2 Agentes osmóticos manitol 3 Diuréticos de alça p ex furosemida 4 Tiazídicos 5 Antagonistas da aldosterona 6 Antagonistas do ADH Adenosina 2 Ramo descendente delgado H2O H2O H2O ADH Medula interna Alça de Henle Ramo ascendente delgado Ramo ascendente espesso Na K K 2Cl Ca2 Mg2 NaCl Túbulo contorcido distal Ca2 PTH K H Túbulo coletor NaCl aldosterona Ducto coletor 4 K H 1 2 4 3 5 6 2 7 7 7 7 7 FiGurA 151 Sistemas de transporte tubular e locais de ação dos diuréticos ADH hormônio antidiurético PTH paratormônio mediada pela claudina2 A permeabilidade do TCP à água é muito alta e portanto a osmolalidade do líquido do túbulo proximal é mantida em um nível quase constante e o gradiente do lúmen tubular para o interstício circundante é muito peque no À medida que o líquido tubular é processado ao longo da extensão do túbulo proximal as concentrações luminais desses solutos diminuem em relação à concentração de inulina um marcador experimental que é filtrado mas não é secretado nem absorvido pelos túbulos renais Cerca de 66 dos íons de sódio Na filtrados 85 do NaHCO3 65 do K 60 da água e praticamente toda a glicose e os aminoácidos filtrados são reab sorvidos no túbulo proximal Entre os diversos solutos reabsorvidos no túbulo proxi mal os mais relevantes para a ação diurética são o NaHCO3 e o NaCl Até recentemente entre os agentes diuréticos dispo níveis apenas um grupo os inibidores da anidrase carbôni ca que bloqueiam a reabsorção de NaHCO3 atua de forma predominante no TCP A reabsorção de bicarbonato de sódio pelo TCP é iniciada pela ação de um permutador de NaH NHE3 localizado na membrana luminal das células epiteliais do túbulo proximal Figura 152 Esse sistema de transporte possibilita a entrada de Na na célula a partir do lúmen tubu lar em troca de um próton H proveniente do interior da célula Como em todas as porções do néfron a NaKATPa se na membrana basolateral bombeia o Na reabsorvido no interstício mantendo assim uma baixa concentração intra celular de Na O H secretado no lúmen combinase com o bicarbonato HCO3 para formar H2CO3 ácido carbônico que é rapidamente desidratado à CO2 e H2O pela anidrase carbônica O dióxido de carbono produzido pela desidrata ção do H2CO3 penetra na célula tubular proximal por difusão simples onde é então reidratado a H2CO3 processo também facilitado pela anidrase carbônica intracelular Após dissocia ção do H2CO3 o H tornase disponível para transporte pelo permutador de NaH e o HCO3 é transportado para fora da célula por um transportador da membrana basolateral Fi gura 152 Por conseguinte a reabsorção de bicarbonato pelo túbulo proximal depende da atividade da anidrase carbônica Essa enzima pode ser inibida pela acetazolamida e por outros inibidores da anidrase carbônica Recentemente foram aprovados inibidores do cotranspor tador de sódioglicose isoforma 2 SGLT2 Figura 152 para o tratamento do diabetes melito Embora não estejam indicados como diuréticos esses fármacos possuem propriedades diuré ticas acompanhadas de aumento na excreção de sódio e de gli cose ver adiante A adenosina que é liberada em consequência de hipoxia e consumo de ATP é uma molécula com quatro receptores diferentes que exerce efeitos complexos sobre o transporte de Na em vários segmentos do néfron Embora reduza a taxa de CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 251 TABeLA 151 Principais segmentos do néfron e suas funções segmento Funções Permeabilidade à água Principais transportadores e alvos farmacológicos na membrana apical Diurético com ação principal Glomérulo Formação do filtrado glomerular Extremamente alta Nenhum Nenhum Túbulo contorcido proximal TCP Reabsorção de 65 do NaKCa2 e Mg2 filtrados 85 do NaHCO3 e quase 100 da glicose e dos aminoácidos Reabsorção isosmótica de água Muito alta NaH1 NHE3 anidrase carbônica cotransportador de Naglicose 2 SGLT2 Inibidores da anidrase carbônica antagonistas da adenosina em fase de investigação Túbulo proximal segmentos retos Secreção e reabsorção de ácidos e bases orgânicos incluindo ácido úrico e a maioria dos diuréticos Muito alta Transportadores de ácidos p ex ácido úrico e bases Nenhum Ramo descendente delgado da alça de Henle Reabsorção passiva de água Alta Aquaporinas Nenhum Ramo ascendente espesso RAE da alça de Henle Reabsorção ativa de 15 a 25 do Na KCI filtrados reabsorção secundária de Ca e Mg2 Muito baixa NaK2Cl NKCC2 Diuréticos de alça Túbulo contorcido distal TCD Reabsorção ativa de 4 a 8 do Na e Cl filtrados a reabsorção de Ca2 está sob controle do paratormônio Muito baixa NaCl NCC Tiazídicos Túbulo coletor cortical TCC Reabsorção de Na 2 a 5 acoplada à secreção de K e H Variável2 Canais de Na CENa canais de K1 transportador de H1 aquaporinas Diuréticos poupadores de K Antagonistas da adenosina em fase de investigação Tubo coletor medular Reabsorção de água sob o controle da vasopressina Variável2 Aquaporinas Antagonistas da vasopressina 1Não constitui um alvo dos fármacos atualmente disponíveis 2Controlada pela atividade da vasopressina filtração glomerular TFG para diminuir o consumo de energia pelo rim a adenosina na realidade aumenta a reabsorção pro ximal de Na por meio da estimulação da atividade do NHE3 Há pouco tempo foi constatado que uma nova classe de fárma cos os antagonistas dos receptores A1 de adenosina atenua sig nificativamente tanto a atividade do NHE3 no túbulo proximal como a reabsorção de NaCl no ducto coletor exercendo assim um potente efeito vasomotor na microvasculatura renal ver em Autacoides renais Farmacologia dos agentes diuréticos e Insuficiência cardíaca Como o HCO3 e os solutos orgânicos já foram em gran de parte removidos do líquido tubular na porção terminal do túbulo proximal o líquido luminal residual contém predomi nantemente NaCl Nessas condições a reabsorção de Na pros segue porém o H secretado pelo permutador de NaH não pode mais se ligar ao HCO3 O H livre determina uma queda do pH luminal ativando um permutador de Clbase pouco definido Figura 152 O efeito líquido das trocas paralelas de NaH e de Clbase consiste na reabsorção de NaCl Até essa etapa não existe nenhum agente diurético que atue reconheci damente nesse conjunto de processos Os sistemas secretores de ácidos orgânicos estão localizados no terço médio da porção reta do túbulo proximal segmento S2 Esses sistemas secretam uma variedade de ácidos orgâni cos ácido úrico antiinflamatórios não esteroides AINEs diuréticos antibióticos do sangue para o líquido luminal Por conseguinte esses sistemas ajudam a liberar diuréticos no lado luminal do túbulo onde atua a maioria deles Os sistemas secre tores de bases orgânicas creatinina colina etc também estão localizados nos segmentos inicial S1 e proximal S2 K Lúmen urina Túbulo contorcido proximal Interstício sangue Na Na Na HCO3 H K H2CO3 H2CO3 CO2 H2O Cl Glicose Base H2O CO2 H HCO3 AC AC ATP NHE3 SGLT2 Na FiGurA 152 Troca de NaH via NHE3 na membrana apical e reabsorção de bicarbonato nas células do túbulo contorcido proximal A NaKATPase é encontrada na membrana basolateral para manter os níveis intracelulares de sódio e de potássio dentro da faixa normal Em virtude de seu rápido equilíbrio as concentrações dos solutos são aproximadamente iguais no líquido intersticial e no sangue A anidrase carbônica AC é encontrada em outros locais além da borda em es cova da membrana luminal SGLT2 transportador de Naglicose 252 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais ALÇA De HeNLe No limite entre as porções interna e externa da medula externa o túbulo proximal deságua no ramo descendente delgado da alça de Henle A água é extraída a partir do ramo descendente dessa alça por forças osmóticas encontradas no interstício me dular hipertônico À semelhança do túbulo proximal os solutos luminais impermeáveis como o manitol opõemse à extração de água e portanto exercem uma atividade aquarética O ramo ascendente delgado é relativamente impermeável à água porém permeável a alguns solutos O ramo ascendente espesso RAE que é uma continua ção do ramo delgado da alça de Henle reabsorve ativamente o NaCl do lúmen cerca de 25 do sódio filtrado entretanto ao contrário do túbulo proximal e do ramo descendente delgado da alça de Henle é quase impermeável à água Por conseguinte a reabsorção de sal no RAE dilui o líquido tubular daí a sua designação de segmento diluidor As porções medulares do RAE contribuem para a hipertonicidade medular e portanto tam bém desempenham uma importante função na concentração da urina pelo ducto coletor O sistema de transporte do NaCl na membrana luminal do RAE é um cotransportador de NaK2Cl denominado NKCC2 ou NK2CL Figura 153 Esse transportador é sele tivamente bloqueado por agentes diuréticos conhecidos como diuréticos de alça ver adiante Apesar de o transportador de NaK2Cl ser ele próprio eletricamente neutro ocorre cotransporte de dois cátions e de dois ânions a ação do trans portador contribui para o acúmulo excessivo de K no interior da célula A retrodifusão desse K para dentro do lúmen tubular por meio do canal ROMK produz um potencial elétrico de lúmen positivo que fornece a força propulsora para a reabsor ção de cátions incluindo magnésio e cálcio pela via parace lular Por conseguinte a inibição do transporte de sal no RAE por diuréticos de alça que reduz o potencial positivo no lúmen causa aumento na excreção urinária de cátions divalentes além do NaCl TÚBuLo CoNTorCiDo DisTAL Apenas cerca de 10 do NaCl filtrado são reabsorvidos no tú bulo contorcido distal TCD À semelhança do RAE da alça de Henle esse segmento é relativamente impermeável à água e a reabsorção de NaCl dilui ainda mais o líquido tubular O meca nismo de transporte do NaCl no TCD é um cotransportador de NaCl NCC Figura 154 eletricamente neutro e sensível aos tiazídicos Como o K não é reciclado através da membrana apical do TCD como ocorre no RAE não existe nenhum potencial posi tivo no lúmen desse segmento e o Ca2 e o Mg2 não são extra ídos do lúmen tubular por forças elétricas Com efeito o Ca2 é ativamente reabsorvido pelas células epiteliais do TCD por meio de um canal de Ca2 apical e de um permutador de NaCa2 basolateral Figura 154 Esse processo é regulado pelo PTH sisTeMA De TÚBuLos CoLeTores O sistema de túbulos coletores que conecta o TCD à pelve renal e ao ureter consiste em vários segmentos tubulares sequenciais o túbulo conector o túbulo coletor e o ducto coletor formado pela conexão de dois ou mais túbulos coletores Embora esses segmentos tubulares possam ser anatomicamente distintos as gradações fisiológicas são mais graduais e em termos de ativi dade diurética é mais fácil considerar esse complexo como um único segmento do néfron contendo vários tipos distintos de células O sistema de túbulos coletores é responsável por ape nas 2 a 5 da reabsorção de NaCl pelo rim A despeito dessa Lúmen urina Ramo ascendente espesso Interstício sangue Na Na K K K K Cl 2Cl Potencial Mg2 Ca2 NKCC2 ATP FiGurA 153 Vias de transporte de íons por meio das membranas luminal e basolateral da célula do ramo ascendente espesso O po tencial elétrico positivo no lúmen criado pela retrodifusão de K pro move a reabsorção de cátions divalentes e monovalentes por meio da via paracelular O NKCC2 é o principal transportador da membrana luminal Lúmen urina Túbulo contorcido distal Interstício sangue Na Na Ca2 Ca2 Ca2 K PTH Cl Na H R NCC ATP ATP FiGurA 154 Vias de transporte de íons através das membranas luminal e basolateral da célula do túbulo contorcido distal Como em todas as células tubulares existe uma NaKATPase na membrana basolateral O NCC é o principal transportador de sódio e cloreto na membrana luminal R receptor do paratormônio PTH CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 253 pequena contribuição ele desempenha uma importante função na fisiologia renal e na ação dos diuréticos Como último local de reabsorção de NaCl o sistema coletor é responsável pela regula ção rigorosa do volume de líquido corporal e por determinar a concentração final de Na da urina Além disso o sistema cole tor constitui o local onde os mineralocorticoides exercem uma influência significativa Por fim tratase do local mais impor tante de secreção de K pelo rim e onde ocorrem praticamente todas as alterações induzidas por diuréticos no equilíbrio de K O mecanismo de reabsorção do NaCl do sistema de túbulos coletores difere dos mecanismos encontrados em outros seg mentos tubulares As células principais constituem os maiores locais de transporte de Na K e água Figuras 155 e 156 ao passo que as células intercaladas α β são os principais locais de secreção de H células α ou bicarbonato células β As cé lulas intercaladas α e β são muito semelhantes exceto pelas lo calizações da HATPase e do permutador ClHCO3 na mem brana que são invertidas Ao contrário das células encontradas em outros segmentos do néfron as células principais não con têm sistemas de cotransporte apicais para o Na e outros íons As membranas das células principais exibem canais iônicos separados para o Na e para o K Como esses canais excluem ânions o transporte de Na ou de K resulta em um movimento efetivo de cargas através da membrana Como a entrada de Na na célula principal predomina sobre a secreção de K no lúmen verificase o desenvolvimento de um potencial elétrico de 10 a 50 mV negativo no lúmen O sódio que penetra na célula prin cipal a partir do líquido tubular é então transportado de volta ao sangue por meio da NaKATPase basolateral Figura 155 O potencial elétrico negativo no lúmen de 10 a 50 mV impul siona o transporte de Cl de volta ao sangue pela via paracelu lar e também extrai o K das células por meio do canal de K da membrana apical Por conseguinte existe uma importante relação entre o aporte de Na no sistema de túbulos coletores e a consequente secreção de K Os diuréticos que atuam na parte proximal aumentam o aporte de Na a esse local e inten sificam a secreção de K Se o Na chega ao sistema coletor com um ânion que não pode ser reabsorvido tão facilmente quanto o Cl p ex HCO3 ocorre aumento do potencial no lúmen negativo e a secreção de K é intensificada Esse mecanismo combinado com o aumento da secreção de aldosterona devido à depleção de volume constitui a base da maior parte da perda de K induzida por diuréticos Os antagonistas da adenosina que atuam não apenas no túbulo proximal como também no ducto coletor constituem talvez os únicos diuréticos que vio lam esse princípio ver adiante A reabsorção de Na através do canal epitelial de Na CENa e a secreção acoplada de K são reguladas pela aldosterona Esse hormônio esteroide por meio de suas ações sobre a transcrição gênica aumenta a atividade dos canais da membrana apical e da NaKATPase basolate ral Isso leva a um aumento do potencial elétrico transepitelial e a um notável aumento tanto na reabsorção de Na como na secreção de K O sistema de túbulos coletores também constitui o local onde a concentração final da urina é determinada Além de seu papel no controle da absorção de Na e secreção de K ver Fi gura 155 as células principais também contêm um sistema regulado de canais de água Figura 156 O hormônio anti diurético ADH também denominado argenina vasopressi na AVP controla a permeabilidade dessas células à água por meio da regulação da inserção de canais de água préformados R Cl Lúmen urina Túbulo coletor Interstício sangue Na K Cl Na K Aldosterona Célula principal Célula intercalada H HCO3 CENa ATP ATP FiGurA 155 Vias de transporte de íons através das membra nas luminal e basolateral das células do túbulo e ducto coletores A difusão de Na para dentro da célula por meio do canal epitelial de sódio CENa produz um potencial negativo no lúmen que impul siona a reabsorção de Cl e o efluxo de K R receptor de aldosterona H2O H2O H2O H2O H2O V2 V2 AQP34 R R AMPc AQP2 Lúmen urina Interstício sangue AQP2 ADH Túbulo coletor FiGurA 156 Transporte de água através das membranas luminal e basolateral das células do ducto coletor Acima existe uma baixa permeabilidade à água na ausência de hormônio antidiurético ADH Embaixo na presença de ADH as aquaporinas são inseridas dentro da membrana apical aumentando acentuadamente a permeabilidade à água AQP2 canais de água de aquaporina apicais AQP34 canais de água de aquaporina basolaterais V2 receptor V2 de vasopressina 254 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais aquaporina2 AQP2 dentro da membrana apical Os recep tores de vasopressina na rede vascular e no sistema nervoso central SNC consistem em receptores V1 enquanto aqueles encontrados nos rins são receptores V2 Os receptores V2 atu am por meio de um processo mediado pelo AMPc acoplado à proteína Gs Na ausência de ADH o túbulo coletor e o ducto tornase impermeável à água com consequente produção de urina diluída O ADH aumenta acentuadamente a permeabili dade à água levando à formação de uma urina final mais con centrada O ADH também estimula a inserção de moléculas do transportador de ureia UT1 UTA UTA1 dentro das mem branas apicais das células dos ductos coletores na medula A concentração da ureia na medula desempenha uma im portante função na manutenção da alta osmolalidade da medu la e na concentração da urina A secreção do ADH é regulada pela osmolalidade sérica e pelo estado de volume As vaptanas ver Agentes que alteram a excreção de água uma nova clas se de fármacos são antagonistas do ADH AuTACoiDes reNAis Vários compostos produzidos localmente exercem efeitos fi siológicos nos rins e portanto são designados como fatores autacoides ou parácrinos Vários desses autacoides adenosina prostaglandinas urodilatina parecem exercer efeitos impor tantes sobre a farmacologia dos agentes diuréticos Como são complexos esses efeitos serão tratados independentemente dos segmentos tubulares específicos já discutidos AdenosinA A adenosina é um ribonucleosídeo não fosforilado cujas ações nos rins foram muito estudadas Como em todos os tecidos as concentrações renais de adenosina aumentam em resposta à hi poxia e ao consumo de ATP Na maioria dos tecidos a hipoxia resulta em vasodilatação compensatória e se o débito cardía co for suficiente em aumento do fluxo sanguíneo Os rins têm diferentes exigências visto que o aumento do fluxo sanguíneo leva a um aumento da TFG e resulta em maior aporte de solutos nos túbulos Por sua vez esse maior aporte aumentaria o traba lho dos túbulos e o consumo de ATP Em contrapartida nos rins hipóxicos a adenosina na realidade diminui o fluxo san guíneo e a TFG Como a medula é sempre mais hipóxica do que o córtex a adenosina aumenta a reabsorção de Na a partir do fluxo reduzido no córtex de modo que o aporte nos segmentos medulares é ainda mais reduzido Existem quatro receptores distintos de adenosina A1 A2a A2b e A3 todos os quais foram encontrados nos rins Entretan to provavelmente apenas um deles A1 é importante no que concerne à farmacologia dos diuréticos O receptor A1 de ade nosina é encontrado na arteríola aferente préglomerular bem como no TCP e na maior parte dos outros segmentos tubulares Sabese que a adenosina afeta o transporte de íons no TCP no RAE medular e nos túbulos coletores Além disso a adenosina por meio dos receptores A1 na arteríola aferente diminui o fluxo sanguíneo para o glomérulo e a TFG e também constitui a moléculachave de sinalização no processo de retroalimenta ção tubuloglomerular ver Insuficiência cardíaca Além de seus efeitos sobre a TFG a adenosina altera signifi cativamente o transporte de Na em vários segmentos No túbulo proximal a adenosina possui um efeito bifásico na atividade do NHE3 aumento em baixas concentrações e inibição em concen trações muito altas Entretanto foi constatado de modo geral que os antagonistas dos receptores de adenosina bloqueiam o au mento de atividade do NHE3 exibindo portanto atividade diu rética ver adiante É particularmente interessante o fato de que diferentemente de outros diuréticos que exercem ação proximal aos túbulos coletores os antagonistas da adenosina não provo cam perda de K Esse achado importante sugere que além de seus efeitos sobre o NHE3 os antagonistas da adenosina também devem atenuar a secreção de K no túbulo coletor cortical TCC Os receptores A1 de adenosina foram encontrados no túbulo co letor porém o mecanismo preciso pelo qual a adenosina atenua a secreção de K não está bem elucidado ProstAglAndinAs As prostaglandinas contribuem de modo significativo para a fi siologia renal e para a função de muitos outros órgãos ver Capí tulo 18 Cinco subtipos de prostaglandinas PGE2 PGI2 PGD2 PGF2α e tromboxano TXA2 são sintetizados no rim e apresen tam receptores neste órgão A função de alguns desses receptores na fisiologia renal ainda não está bem elucidada Entretanto foi constatado que a PGE2 que atua sobre EP1 EP3 e possivelmente EP2 desempenha um papel na atividade de certos diuréticos En tre suas inúmeras ações a PGE2 diminui a reabsorção de Na no RAE da alça de Henle e o transporte de água mediado pelo ADH nos túbulos coletores Essas ações da PGE2 contribuem de forma significativa para a eficácia diurética dos diuréticos de alça Por conseguinte o bloqueio da síntese de prostaglandinas por AINE pode interferir na atividade dos diuréticos de alça PePtídeos Existe um interesse crescente pelos peptídeos natriuréticos ANP BNP e CNP ver Capítulo 17 que induzem natriurese por meio de vários mecanismos diferentes O ANP e o BNP são sintetizados no coração ao passo que o CNP se origina sobretu do no SNC Alguns desses peptídeos exercem efeitos tanto vas culares ver Capítulo 17 como no transporte de sódio nos rins que participam na produção de natriurese Um quarto peptídeo natriurético a urodilatina assemelhase bastante do ponto de vista estrutural ao ANP porém é sintetizada e atua apenas nos rins A urodilatina é produzida nas células epiteliais tubulares distais e diminui a reabsorção de Na por meio de seus efeitos sobre os canais de captação de Na e NaKATPase na por ção distal do sistema de túbulos coletores Além disso em razão desses efeitos sobre o músculo liso vascular a urodilatina reduz o tônus vasomotor aferente glomerular e aumenta o tônus va somotor eferente Esses efeitos provocam um aumento da TFG que contribui para a atividade natriurética A ularitida é um peptídeo recombinante que simula a atividade de urodilatina No momento encontrase em fase de intensa investigação e poderá se tornar disponível para uso clínico no futuro próximo Os peptídeos cardíacos ANP e BNP têm efeitos vasculares sistêmicos pronunciados Os receptores ANPA e ANPB também conhecidos como NPRA e NPRB são moléculas transmembrana com atividade catalítica de guanililciclase nos domínios citoplas máticos É interessante assinalar que ambos os peptídeos aumen tam a TFG por meio de seus efeitos sobre o tônus vasomotor arteriolar glomerular além de exibir atividade diurética O CNP A anidrase carbônica é encontrada em muitos locais do néfron por exemplo nas células epiteliais dos túbulos renais Os inibidores da anidrase carbônica Figura 152 consistem em um local predominante dessa enzima onde ela catalisa a desidratação de H2CO3 na membrana luminal e a reidratação do CO2 a H2O e HCO3 os produtos químicos Os inibidores da anidrase carbônica foram descobertos em 1937 quando se constatou que as sulfonamidas antibacterianas causavam diurese alcalina e acidente metabólico hiperlipêmico Com o desenvolvimento de fármacos mais modernos os inibidores da anidrase carbônica permanecem sendo usados como diuréticos embora ainda tenham várias aplicações específicas que são tratadas adiante O protótipo dos inibidores da anidrase carbônica é a acetazolamida 256 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais excessiva da urina pode levar à formação de cálculos a partir de sais de cálcio ver adiante de modo que é preciso acompanhar o pH urinário durante o tratamento com acetazolamida C Alcalose metabólica Em geral a alcalose metabólica é tratada por meio da correção das anormalidades do K corporal total volume intravascular ou níveis de mineralocorticoides Entretanto quando a alcalose se deve ao uso excessivo de diuréticos em pacientes com insu ficiência cardíaca grave a reposição do volume intravascular pode estar contraindicada Nessas circunstâncias a acetazola mida é útil para corrigir a alcalose bem como para produzir uma pequena diurese adicional com vistas à correção da sobre carga de volume A acetazolamida também pode ser usada para a rápida correção da alcalose metabólica que pode surgir após a correção da acidose respiratória D Doença das montanhas aguda Podem ocorrer fraqueza tontura insônia cefaleia e náuseas em viajantes que ascendem rapidamente acima de 3000 m Em ge ral os sintomas são leves e duram poucos dias Nos casos mais graves a formação de edema pulmonar ou cerebral rapidamen te progressivo comporta risco de vida Ao diminuir a formação de LCS e ao reduzir o pH do LCS e do cérebro a acetazolamida pode aumentar a ventilação e diminuir os sintomas da doença das montanhas Essa leve acidose metabólica central e do LCS é também útil no tratamento da apneia do sono e outros usos Os inibidores da anidrase carbônica têm sido utilizados como ad juvantes para o tratamento da epilepsia e em algumas formas de paralisia periódica hipopotassêmica Mostramse também úteis no tratamento de pacientes com extravasamento do LCS em geral causado por tumor ou por traumatismo cranioencefálico porém com frequência idiopática Ao reduzir a taxa de forma ção do LCS e a pressão intracraniana os inibidores da anidrase carbônica podem diminuir significativamente a taxa de extrava samento do LCS Por fim esses fármacos também aumentam a excreção urinária de fosfato durante a hiperfosfatemia grave Toxicidade A Acidose metabólica hiperclorêmica A acidose decorre previsivelmente da redução crônica das re servas corporais de HCO3 por inibidores da anidrase carbôni ca Tabela 152 e limita a eficácia diurética desses fármacos a 2 ou 3 dias Ao contrário do efeito diurético a acidose persiste enquanto o fármaco for administrado B Cálculos renais Ocorrem fosfatúria e hipercalciúria durante a resposta de bi carbonatúria aos inibidores da anidrase carbônica A excreção renal de fatores solubilizantes p ex citrato também pode di minuir com uso crônico Os sais de fosfato de cálcio são relati vamente insolúveis em pH alcalino o que significa um aumento do potencial de formação de cálculos renais a partir desses sais C Perda renal de potássio Pode ocorrer perda de potássio uma vez que o Na aumentado apresentado ao túbulo coletor com HCO3 é parcialmente re absorvido aumentando o potencial elétrico negativo no lúmen desse segmento e intensificando a secreção de K Esse efeito pode ser anulado pela administração simultânea de cloreto de potássio ou de um diurético poupador de K Em teoria a perda de potássio representa um problema com qualquer diurético que apresente um aporte aumentado de Na ao túbulo coletor Entre tanto os novos antagonistas dos receptores A1 de adenosina ver adiante parecem evitar essa toxicidade reduzindo a reabsorção de Na nos túbulos coletores bem como nos túbulos proximais D outras toxicidades É comum a ocorrência de sonolência e parestesias após a adminis tração de altas doses de acetazolamida Os inibidores da anidrase carbônica podem acumularse em pacientes com insuficiên cia renal resultando em toxicidade do sistema nervoso Além dis so podem ocorrer reações de hipersensibilidade febre erupções cutâneas supressão da medula óssea e nefrite intersticial Contraindicações A alcalinização da urina induzida pelos inibidores da anidrase carbônica diminui a excreção urinária de NH4 ao convertê lo em NH3 rapidamente reabsorvido e pode contribuir para o desenvolvimento de hiperamonemia e encefalopatia hepática em pacientes com cirrose iNiBiDores Do CoTrANsPorTADor De sÓDio GLiCose 2 sGLT2 No indivíduo normal o túbulo contorcido proximal reabsorve quase toda a glicose filtrada pelos glomérulos Ocorre reabsor ção de 90 da glicose por meio do SGLT2 Figura 152 porém a inibição desse transportador com o uso dos fármacos atual mente disponíveis resulta em excreção de glicose de apenas 30 a 50 da quantidade filtrada Embora o cotransportador de só dioglicose do túbulo proximal seja conhecido há muitos anos só recentemente é que foram desenvolvidos inibidores desse canal de transporte Dois inibidores do SGLT2 dapagliflozina e canagliflozina estão atualmente disponíveis Foi demonstra do que a angiotensina II induz a produção de SGLT2 por meio do receptor AT1 Por conseguinte o bloqueio do eixo renina angiotensinaaldosterona pode resultar em menor disponibi lidade de SGLT2 Farmacocinética Os inibidores do SGLT2 são rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal GI A meiavida de eliminação da dapagliflozi na é de 10 a 12 horas e até 70 da dose administrada é excre tada na urina na forma de 3Oglicuronídeo apenas cerca de 2 do fármaco é excretado de modo inalterado na urina Em bora os níveis do fármaco estejam mais elevados na presença de insuficiência renal mais grave a excreção urinária de glicose também deve declinar à medida que a doença renal crônica se agrava Recomendase que a dose de canagliflozina não ultra passe 100 mgdia com uma TFG estimada de 45 a 59 Os fár macos não são recomendados para pacientes com insuficiência renal mais grave ou com doença hepática avançada Devese considerar a possibilidade de interações medicamentosas com esses fármacos Por exemplo a administração concomitante de rifampicina reduz a exposição total da dapagliflozina em 22 CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 257 indicações clínicas e reações adversas Atualmente a única indicação para o uso desses fármacos con siste na terapia de terceira linha para o diabetes melito ver Capítulo 41 Os inibidores do SGLT2 reduzem a hemoglobina A1c em 05 a 1 de modo semelhante a outros agentes hipogli cemiantes orais Embora os inibidores do SGLT2 não estejam indicados para outros diagnósticos eles exercem outros efeitos menores Os inibidores do SGLT2 resultam em perda de peso média de 32 kg versus ganho de peso de 12 kg com a glipizida Ainda não foi claramente estabelecido o quanto isso se deve ao efeito diurético porém é notável que os inibidores do SGLT2 também induzam uma queda da pressão arterial sistólica de 51 mmHg em média em comparação com um aumento da pres são sistólica de aproximadamente 1 mmHg após iniciar a admi nistração de sitagliptina A terapia com inibidores do SGLT2 está associada a uma baixa incidência de hipoglicemia 35 versus 408 com glipi zida Há um aumento de seis vezes na incidência de infecção fúngica genital em mulheres e um risco ligeiramente maior de infecções do trato urinário 88 versus 61 ANTAGoNisTAs Dos reCePTores A1 De ADeNosiNA Além de seu efeito potencialmente benéfico na prevenção da retroalimentação tubuloglomerular ver adiante em Insufi ciência cardíaca os antagonistas dos receptores de adenosina interferem na ativação do NHE3 do TCP como no aumento mediado pela adenosina da secreção de K no túbulo coletor Por conseguinte os antagonistas dos receptores de adenosina devem ser diuréticos muito úteis Sabese há muito tempo que a cafeína e a teofilina são diuréticos fracos em virtude de seu efeito de inibição modesta e inespecífica dos receptores de adenosina Um antagonista dos receptores A1 mais seletivo a rolofilina teve seu estudo aban donado recentemente devido à toxicidade para o SNC e efei tos negativos inesperados sobre a TFG A rolofilina tampouco demonstrou quaisquer efeitos favoráveis sobre a congestão ou sobre a função renal no estudo PROTECT pacientes hospita lizados com insuficiência cardíaca aguda descompensada e so brecarga de volume para avaliar o efeito do tratamento sobre a congestão e a função renal Entretanto foram sintetizados ini bidores da adenosina mais recentes que são muito mais poten tes e específicos Vários desses inibidores Aventri BG9928 SLV320 e BG9719 estão em fase de estudo e caso se consta te que são menos tóxicos do que a rolofilina talvez se tornem disponíveis como diuréticos que evitam os efeitos de perda de K e diminuição da TFG em consequência da retroalimentação tubuloglomerular DiurÉTiCos De ALÇA Os diuréticos de alça inibem seletivamente a reabsorção de NaCl no RAE Devido à grande capacidade de absorção de NaCl desse segmento e ao fato de que a ação diurética desses fárma cos não é limitada pelo desenvolvimento de acidose como no caso dos inibidores da anidrase carbônica os diuréticos de alça são os mais eficazes agentes diuréticos atualmente disponíveis Química Os dois protótipos desse grupo de fármacos são a furosemida e o ácido etacrínico Tabela 154 As estruturas desses diu réticos são apresentadas na Figura 157 Além da furosemida a bumetanida e a torsemida são diuréticos de alça à base de sulfonamidas O ácido etacrínico que não é um derivado das sulfonami das é um derivado do ácido fenoxiacético que contém uma cetona e um grupo metileno adjacentes Figura 157 O grupo metileno sombreado na figura forma um produto de adição com o grupo sulfidrila livre da cisteína O produto de adição de cisteína parece constituir uma forma ativa do fármaco Os diuréticos mercuriais orgânicos também inibem o transporte de sal no RAE porém não são mais usados devido à sua toxicidade Farmacocinética Os diuréticos de alça são absorvidos rapidamente São elimi nados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular A absorção da torsemida oral é mais rápida 1 hora do que a da furosemida 2 a 3 horas sendo quase tão completa quando comparada com a sua administração intravenosa A duração do efeito da furosemida é habitualmente de 2 a 3 horas O efeito da torsemida dura 4 a 6 horas A meiavida depende da fun ção renal Como os diuréticos de alça atuam sobre o lado lu minal do túbulo a sua atividade diurética correlacionase com a sua secreção pelo túbulo proximal A redução na secreção de diuréticos de alça pode resultar da administração simultânea TABeLA 154 Doses típicas de diuréticos de alça Fármaco Dose oral diária total1 Bumetanida 052 mg Ácido etacrínico 50200 mg Furosemida 2080 mg Torsemida 520 mg 1Como dose única ou em duas doses fracionadas O COOH 1 2 3 4 5 6 H2N Cl O2S NH CH2 Furosemida O Ácido etacrínico COOH CH2 Cl Cl C C O C2H5 H2C FiGurA 157 Dois diuréticos de alça O grupo metileno sombrea do no ácido etacrínico é reativo e pode combinarse com grupos sul fidrila livres 258 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais de determinados fármacos como AINEs ou probenecida que competem pela secreção de ácidos fracos no túbulo proximal Foram identificados metabólitos do ácido etacrínico e da fu rosemida mas não se sabe se apresentam alguma atividade diurética A torsemida tem pelo menos um metabólito ativo com meiavida consideravelmente mais prolongada que a do composto original Devido à biodisponibilidade variável da fu rosemida e à biodisponibilidade mais consistente da torsemida e da bumetanida as dosagens equivalentes desses agentes não são previsíveis porém seus valores estimados estão relaciona dos na Tabela 155 Farmacodinâmica Os diuréticos de alça inibem o NKCC2 o transportador lumi nal de NaK2Cl no RAE da alça de Henle Ao inibir esse transportador os diuréticos de alça reduzem a reabsorção de NaCl e também diminuem o potencial positivo no lúmen que deriva da reciclagem do K Figura 153 Esse potencial positi vo normalmente impulsiona a reabsorção de cátions divalentes no RAE Figura 153 e ao reduzir esse potencial os diuréticos de alça causam aumento na excreção de Mg2 e de Ca2 O uso prolongado desses fármacos pode provocar hipomagnesemia significativa em alguns pacientes Como a absorção intestinal de Ca2 induzida pela vitamina D e a sua reabsorção renal in duzida pelo PTH podem estar aumentadas os diuréticos de alça geralmente não produzem hipocalcemia Todavia em distúrbios que causam hipercalcemia a excreção de Ca2 pode ser aumentada de modo proveitoso mediante tratamento com diuréticos de alça combinados com infusões de soro fisiológico Foi também constatado que os diuréticos de alça induzem a expressão da cicloxigenase COX2 que participa na síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico Pelo menos uma dessas prostaglandinas a PGE2 inibe o transporte de sal no RAE e portanto participa nas ações renais dos diuréticos de alça Os AINEs p ex indometacina que atenuam a ativi dade de COX2 podem interferir nas ações dos diuréticos de alça ao reduzirem a síntese de prostaglandinas nos rins Essa interferência é mínima nos indivíduos normais sob os demais aspectos mas pode ser significativa em pacientes com síndro me nefrótica ou com cirrose hepática Os diuréticos de alça exercem efeitos diretos sobre o fluxo sanguíneo por meio de vários leitos vasculares A furosemida aumenta o fluxo sanguíneo renal por meio das ações das pros taglandinas na rede vascular dos rins Foi também constatado que tanto a furosemida como o ácido etacrínico reduzem a congestão pulmonar e a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo na insuficiência cardíaca antes da ocorrência de um aumento mensurável no débito urinário Esses efeitos sobre o tônus vascular periférico também se devem à liberação de pros taglandinas renais que são induzidas pelos diuréticos indicações clínicas e dosagem As indicações mais importantes para o uso de diuréticos de alça incluem edema pulmonar agudo outras condições edemato sas e hipercalcemia aguda O uso de diuréticos de alça nessas condições é discutido adiante em Farmacologia clínica Ou tras indicações para o uso de diuréticos de alça incluem hiperpo tassemia insuficiência renal aguda e superdosagem de ânions A Hiperpotassemia Na hiperpotassemia leve ou após tratamento agudo da hiper potassemia grave com outras medidas os diuréticos de alça podem aumentar significativamente a excreção urinária de K Essa resposta é intensificada pela administração simultânea de NaCl e de água B insuficiência renal aguda Os diuréticos de alça podem aumentar a taxa de fluxo urinário e a excreção de K na insuficiência renal aguda Entretanto são incapazes de impedir a insuficiência renal ou de encurtar a sua duração Os diuréticos de alça podem na verdade agravar a formação de cilindros no mieloma e na nefropatia por cadeias leves visto que a concentração distal aumentada de Cl intensi fica a secreção de proteína de TammHorsfall que em seguida agregase com as proteínas de Bence Jones do mieloma C superdosagem de ânions Os diuréticos de alça mostramse úteis no tratamento da inges tão tóxica de brometo fluoreto e iodeto que são absorvidos no RAE Devese administrar soro fisiológico para repor as perdas urinárias de Na e fornecer Cl de modo a evitar a depleção do volume de líquido extracelular Toxicidade A Alcalose metabólica hipopotassêmica Com a inibição da reabsorção de sal no RAE os diuréticos de alça aumentam o aporte de Na ao ducto coletor Esse aporte au mentado leva a um aumento da secreção de K e H pelo ducto causando alcalose metabólica hipopotassêmica Tabela 152 Essa toxicidade é uma função da magnitude da diurese e pode ser revertida mediante reposição de K e correção da hipovolemia B ototoxicidade Em certas ocasiões os diuréticos de alça causam perda auditiva relacionada com a dose que é habitualmente reversível É mais comum em pacientes com diminuição da função renal ou que também estão usando outros agentes ototóxicos como os anti bióticos aminoglicosídeos C Hiperuricemia Os diuréticos de alça podem causar hiperuricemia e precipitar ataques de gota Esse problema é causado por um aumento de reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal associado à hipo volemia Isso pode ser evitado com o uso de doses mais baixas para impedir o desenvolvimento de hipovolemia D Hipomagnesemia A depleção de magnésio é uma consequência previsível do uso crônico de diuréticos de alça e ocorre com mais frequência em pa cientes com deficiência nutricional de magnésio Pode ser rever tida pela administração de preparações de magnésio por via oral TABeLA 155 Potência relativa dos diuréticos de alça Fármaco Dose equivalente1 Furosemida 20 mg Torsemida 10 mg Bumetanida 05 mg Ácido etacrínico Cerca de 50 mg 1Doses aproximadas visto que a biodisponibilidade da furosemida é variável CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 259 e reações alérgicas e outras reações Todos os diuréticos de alça com a exceção do ácido etacríni co são sulfonamidas Por conseguinte a erupção cutânea a eosinofilia e com menos frequência a nefrite intersticial cons tituem efeitos colaterais ocasionais desses fármacos Em geral esses efeitos tóxicos regridem rapidamente após a interrupção do fármaco As reações alérgicas são muito menos comuns com o uso do ácido etacrínico Como a alça de Henle é indiretamente responsável pela rea bsorção de água pelo ducto coletor os diuréticos de alça podem causar desidratação grave A hiponatremia é menos comum do que com o uso dos tiazídicos ver adiante entretanto os pa cientes que aumentam a ingestão de água em resposta à sede induzida pela hipovolemia podem desenvolver hiponatremia grave com o uso de diuréticos de alça Os diuréticos de alça po dem causar hipercalciúria que pode levar à hipocalcemia leve e hiperparatireoidismo secundário Por outro lado os diuréticos de alça podem ter o efeito oposto hipercalcemia em pacientes com depleção de volume que apresentam outra causa pre viamente oculta de hipercalcemia como carcinoma de mama metastático ou carcinoma de pulmão de células escamosas Contraindicações A furosemida a bumetanida e a torsemida podem exibir rea tividade cruzada alérgica em pacientes sensíveis a outras sul fonamidas porém esse problema parece ser muito raro O uso excessivo de qualquer diurético é perigoso na cirrose hepática na insuficiência renal limítrofe ou na insuficiência cardíaca TiAzÍDiCos Os diuréticos tiazídicos foram descobertos em 1957 como re sultado dos esforços envidados para sintetizar inibidores da ani drase carbônica mais potentes Depois ficou claro que os tiazí dicos inibem o transporte de NaCl mais do que de NaHCO3 e a sua ação é predominantemente no TCD e não no TCP Alguns membros desse grupo conservam uma atividade signi ficativa de inibição da anidrase carbônica p ex clortalidona O protótipo dos tiazídicos é a hidroclorotiazida HCTZ Química e farmacocinética À semelhança dos inibidores da anidrase carbônica e de três diuréticos de alça todos os tiazídicos apresentam um grupo sul fonamida não substituído Figura 158 Todos os tiazídicos podem ser administrados por via oral entretanto existem diferenças no seu metabolismo A cloro tiazida o fármaco original do grupo não é muito lipossolúvel e deve ser administrada em doses relativamente altas Trata se da única tiazida disponível para administração parenteral A HCTZ é consideravelmente mais potente e deve ser usada em doses muito mais baixas Tabela 156 A clortalidona sofre absorção lenta e tem duração de ação mais prolongada Apesar da indapamida ser excretada sobretudo pelo sistema biliar uma quantidade suficiente da forma ativa é depurada pelos rins para exercer seu efeito diurético no TCD Todos os tiazídicos são se cretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal e competem com a secreção de ácido úrico para esse sistema Em consequência o uso de tiazídicos pode reduzir a secreção de ácido úrico e elevar seus níveis séricos Farmacodinâmica Os tiazídicos inibem a reabsorção de NaCl do lado luminal das células epiteliais no TCD bloqueando o transportador de NaCl NCC Diferentemente da situação observada no RAE onde os diuréticos de alça inibem a reabsorção de Ca2 os tiazídicos aumentam efetivamente a reabsorção de Ca2 Foi postulado que esse aumento resulta de efeitos nos túbulos con torcidos tanto proximais quanto distais No túbulo proximal a depleção de volume induzida pelos tiazídicos leva ao aumento Cl H2N O2S H N S O2 Cl H2N O2S CO NH CH3 N Cl H2N O2S O CH3 CH3 N Indapamida Metolazona Hidroclorotiazída NH H N FiGurA 158 Hidroclorotiazida e agentes relacionados TABeLA 156 Tiazídicos e diuréticos relacionados Fármaco Dose oral diária total Frequência de administração diária Bendroflumetiazida 2510 mg Dose única Clorotiazida 052 g Duas doses fracionadas Clortalidona1 2550 mg Dose única Hidroclorotiazida 25100 mg Dose única Hidroflumetiazida 12550 mg Duas doses fracionadas Indapamida1 2510 mg Dose única Meticlotiazida 2510 mg Dose única Metolazona1 2510 mg Dose única Politiazida 14 mg Dose única Quinetazona1 25100 mg Dose única Triclormetiazida 14 mg Dose única 1Não se trata de um tiazídico mas de uma sulfonamida qualitativamente semelhante aos tiazídicos 260 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais da reabsorção de Na e reabsorção passiva de Ca2 No TCD a redução do Na intracelular pelo bloqueio da entrada de Na induzido pelos tiazídicos aumenta a troca de NaCa2 na mem brana basolateral Figura 154 bem como a reabsorção global de Ca2 Embora os diuréticos tiazídicos raramente provoquem hipercalcemia em consequência dessa reabsorção aumentada podem desmascarar a existência de hipercalcemia de outras etiologias p ex hiperparatireoidismo carcinoma sarcoido se Os tiazídicos mostramse algumas vezes úteis na prevenção dos cálculos renais contendo cálcio causados por hipercalciúria A ação dos tiazídicos depende em parte da produção renal de prostaglandinas Conforme descrito sobre os diuréticos de alça as ações dos tiazídicos também podem ser inibidas pelos AINEs em certas condições indicações clínicas e dosagem Tabela 156 As principais indicações para o uso de diuréticos tiazídicos são as seguintes 1 hipertensão 2 insuficiência cardíaca 3 nefrolitía se devido à hipercalciúria idiopática e 4 diabetes insípido nefro gênico O uso dos tiazídicos em cada uma dessas condições é des crito adiante em Farmacologia clínica dos agentes diuréticos Toxicidade A Alcalose metabólica hipopotassêmica e hiperuricemia Essas toxicidades assemelhamse àquelas observadas com os diuréticos de alça ver anteriormente e Tabela 152 B Comprometimento da tolerância aos carboidratos Pode ocorrer hiperglicemia em pacientes diabéticos ou que apre sentam testes de tolerância à glicose levemente anormais Surge com doses mais altas de HCTZ 50 mgdia porém não tem sido observada com doses de 125 mgdia ou menos O efeito é devido ao comprometimento da liberação pancreática de insu lina e diminuição da utilização tecidual de glicose Os tiazídicos exercem um efeito fraco dependente de dose e não direcionado para alvo estimulando os canais de K sensíveis ao ATP e causan do hiperpolarização das células beta com consequente inibição da liberação de insulina Esse efeito é exacerbado pela hipopotas semia e portanto a hiperglicemia induzida por tiazídicos pode ser parcialmente revertida com a correção da hipopotassemia C Hiperlipidemia Os tiazídicos produzem um aumento de 5 a 15 nos níveis séricos de colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade LDL Esses níveis podem retornar aos valores basais após uso prolongado D Hiponatremia A hiponatremia representa um importante efeito colateral dos diuréticos tiazídicos É causada por uma combinação de eleva ção do ADH induzida pela hipovolemia redução da capacidade de diluição do rim e aumento da sede Pode ser evitada com a redução da dose do fármaco ou limitando a ingestão de água e reações alérgicas Os tiazídicos são sulfonamidas que compartilham uma reati vidade cruzada com outros membros desse grupo químico Raramente ocorrem fotossensibilidade ou dermatite generali zada As reações alérgicas graves são extremamente raras po rém incluem anemia hemolítica trombocitopenia e pancreatite necrosante aguda F outras toxicidades Podem ocorrer fraqueza fatigabilidade e parestesias semelhan tes àquelas observadas com os inibidores da anidrase carbôni ca Foi relatada a ocorrência de impotência que provavelmente está relacionada com a depleção de volume Contraindicações O uso excessivo de qualquer diurético é perigoso em pacientes com cirrose hepática insuficiência renal limítrofe ou insufi ciência cardíaca ver adiante DiurÉTiCos PouPADores De PoTássio Os diuréticos poupadores de potássio impedem a secreção de K ao antagonizar os efeitos da aldosterona nos túbulos cole tores Pode ocorrer inibição por antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralocorticoides espironolacto na eplerenona ou por inibição do influxo de Na através dos canais iônicos na membrana luminal amilorida triantereno Por fim a ularitida urodilatina recombinante que atualmente ainda se encontra em fase de investigação atenua a captação de Na e a NaKATPase nos túbulos coletores e aumenta a TFG por meio de seus efeitos vasculares A nesiritida que está comercialmente disponível apenas para uso intravenoso au menta a TFG e diminui a reabsorção de Na nos túbulos tanto proximais quanto coletores Química e farmacocinética As estruturas da espironolactona e amilorida são apresentadas na Figura 159 A espironolactona é um esteroide sintético que atua como antagonista competitivo da aldosterona O início e a duração de sua ação são determinados pela cinética da resposta à aldostero na no tecidoalvo Ocorre inativação considerável da espirono lactona no fígado De modo geral a espironolactona apresenta um início de ação bastante lento exigindo vários dias para a S C CH3 O H3C H3C O O O N N CO NH2 Cl H2N NH C NH2 NH Espironolactona Amilorida FiGurA 159 Diuréticos poupadores de potássio CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 261 obtenção do efeito terapêutico integral A eplerenona é um aná logo da espironolactona com seletividade muito maior para o receptor de mineralocorticoide É várias centenas de vezes me nos ativa nos receptores de androgênio e de progesterona do que a espironolactona e portanto apresenta consideravelmen te menos efeitos adversos p ex ginecomastia A amilorida e o triantereno são inibidores diretos do influ xo de Na no TCC O triantereno é metabolizado no fígado porém a excreção renal constitui uma importante via de elimi nação para a forma ativa e os metabólitos Em virtude de seu extenso metabolismo o triantereno apresenta meiavida mais curta e precisa ser administrado com mais frequência do que a amilorida que não é metabolizada Farmacodinâmica Os diuréticos poupadores de potássio reduzem a absorção de Na nos túbulos e ductos coletores A absorção de potássio e a sua secreção nesse local é regulada pela aldosterona conforme descrito anteriormente Os antagonistas da aldosterona inter ferem nesse processo São observados efeitos semelhantes em relação ao processamento do H pelas células intercaladas do túbulo coletor explicando em parte a acidose metabólica ob servada com o uso de antagonistas da aldosterona Tabela 152 A espironolactona e a eplerenona ligamse aos receptores de mineralocorticoides e reduzem a atividade da aldosterona A amilorida e o triantereno não bloqueiam a aldosterona porém interferem diretamente na entrada de Na por meio dos canais epiteliais de Na CENa Figura 155 na membrana apical do túbulo coletor Como a secreção de K está acoplada com a en trada de Na nesse segmento esses agentes também são diuréti cos poupadores de K efetivos As ações dos antagonistas da aldosterona dependem da produção renal de prostaglandinas As ações dos diuréticos poupadores de K podem ser inibidas pelos AINEs em certas condições indicações clínicas e dosagem Tabela 157 Os diuréticos poupadores de potássio são mais úteis em esta dos de excesso de mineralocorticoides ou hiperaldosteronismo também denominado aldosteronismo devido à hipersecreção primária síndrome de Conn produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico ou à presença de hiperaldosteronismo secundário em decorrência de insuficiência cardíaca cirrose hepática síndrome nefrótica ou outras condições associadas a uma diminuição do volume intravascular efetivo O uso de diuréticos como tiazídicos ou diuréticos de alça pode causar contração do volume ou exacerbála podendo provocar hipe raldosteronismo secundário Na presença de secreção aumen tada de mineralocorticoides e de aporte excessivo de Na nas porções distais do néfron ocorre perda renal de K Os diuré ticos poupadores de potássio de qualquer tipo podem ser utili zados nesse contexto para atenuar a resposta secretora do K Foi também constatado que a eplerenona em doses baixas 25 a 50 mgdia pode interferir em alguns dos efeitos fibróticos e inflamatórios da aldosterona Ao fazêlo a eplerenona pode retardar a progressão da albuminúria nos pacientes diabéticos É notável assinalar que a eplerenona reduz os defeitos de per fusão miocárdica após infarto do miocárdio Em um estudo clí nico a eplerenona reduziu a taxa de mortalidade em 15 em comparação com o placebo em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada após infarto do miocárdio A síndrome de Liddle é um raro distúrbio autossômico dominante que resulta em ativação dos canais de sódio nos ductos coletores corticais causando aumento da reabsorção de sódio e secreção de potássio pelos rins Foi constatado que a amilorida é benéfica nessa condição ao passo que a espirono lactona carece de eficácia Toxicidade A Hiperpotassemia Ao contrário da maioria dos outros diuréticos os diuréticos poupadores de K reduzem a excreção urinária de K Tabela 152 e podem causar hiperpotassemia leve moderada ou até mesmo potencialmente fatal O risco dessa complicação é acen tuadamente aumentado pela presença de doença renal em que a excreção máxima de K pode estar reduzida ou pelo uso de outros fármacos que diminuem ou inibem a atividade da reni na βbloqueadores AINEs alisquireno ou da angiotensina II inibidores da enzima conversora da angiotensina ECA inibidores dos receptores de angiotensina Como a maioria dos outros agentes diuréticos leva à perda de K a hiperpotassemia é mais comum quando são utilizados diuréticos poupadores de K como único agente diurético particularmente em pacientes com insuficiência renal Com o uso de associações de doses fixas de diuréticos poupadores de K e tiazídicos observase uma me lhora da hipopotassemia induzida pelos tiazídicos e da alcalose metabólica Entretanto devido a variações na biodisponibilidade dos componentes das formas com doses fixas os efeitos colate rais associados aos tiazídicos frequentemente predominam Por esse motivo é preferível ajustar as doses dos dois fármacos sepa radamente B Acidose metabólica hiperclorêmica Ao inibir a secreção de H paralelamente à secreção de K os diuréticos poupadores de K podem causar acidose semelhante àquela observada na acidose tubular renal tipo IV C Ginecomastia Os esteroides sintéticos podem causar anormalidades endó crinas por meio de suas ações sobre outros receptores de este roides Foi relatada a ocorrência de ginecomastia impotência e hiperplasia prostática benigna muito raramente com o uso da espironolactona Esses efeitos não foram observados com a eplerenona possivelmente pelo fato de que esse fármaco é mui to mais seletivo do que a espironolactona para o receptor de TABeLA 157 Diuréticos poupadores de potássio e preparações combinadas Agente poupador de potássio Hidroclorotiazida Espironolactona 25 mg 50 mg Espironolactona 25 50 ou 100 mg Triantereno 375 mg 25 mg Triantereno 50 ou 100 mg Eplerenona1 25 50 ou 100 mg Triantereno 75 mg 50 mg Triantereno 375 mg 25 mg Amilorida 5 mg Amilorida 5 mg 50 mg 1A eplerenona está atualmente aprovada para uso apenas na hipertensão 262 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais mineralocorticoides e praticamente inativo nos receptores de androgênios ou de progesterona D insuficiência renal aguda Foi relatado que a associação de triantereno com indometacina provoca insuficiência renal aguda O problema não foi observa do com outros diuréticos poupadores de K e Cálculos renais O triantereno é apenas ligeiramente solúvel e pode precipitar na urina causando a formação de cálculos renais Contraindicações Os agentes poupadores de potássio podem causar hiperpotasse mia grave e até mesmo fatal em pacientes suscetíveis Pacientes com insuficiência renal crônica são particularmente vulneráveis e raramente devem ser tratados com esses diuréticos A admi nistração oral com K deve ser interrompida se forem admi nistrados diuréticos poupadores de K O uso concomitante de outros fármacos que atenuam o sistema de reninaangiotensina βbloqueadores inibidores da ECA bloqueadores do receptor de angiotensina aumenta a probabilidade de hiperpotassemia Os pacientes com doença hepática podem apresentar compro metimento do metabolismo do triantereno e da espironolactona tornando necessário um ajuste cuidadoso da dose Os inibidores potentes da CYP3A4 p ex eritromicina fluconazol diltiazem e suco de pomelo podem aumentar acentuadamente os níveis sanguíneos de eplerenona mas não de espironolactona AGeNTes Que ALTerAM A eXCreÇÃo De áGuA AQuArÉTiCos diuréticos osmóticos O túbulo proximal e o ramo descendente da alça de Henle são livremente permeáveis à água Tabela 151 Qualquer agente osmoticamente ativo que é filtrado pelo glomérulo mas não reabsorvido provoca retenção de água nesses segmentos e pro move uma diurese hídrica Esses fármacos podem ser usados para reduzir a pressão intracraniana e para promover a remo ção imediata de toxinas renais O protótipo dos diuréticos os móticos é o manitol A glicose não é usada clinicamente como diurético mas com frequência produz diurese osmótica gli cosúria em pacientes com hiperglicemia Farmacocinética O manitol é pouco absorvido pelo trato GI e quando adminis trado por via oral provoca mais diarreia osmótica do que diu rese Para obter um efeito sistêmico o manitol precisa ser ad ministrado por via intravenosa O manitol não é metabolizado e é excretado por filtração glomerular em 30 a 60 minutos sem qualquer reabsorção ou secreção tubular significativa Deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal até mesmo quando leve ver adiante Farmacodinâmica Os diuréticos osmóticos exercem seu principal efeito no túbulo proximal e no ramo descendente na alça de Henle Por meio de seus efeitos osmóticos opõemse também à ação do ADH no túbulo coletor A presença de um soluto não reabsorvível como o manitol impede a reabsorção normal de água ao in terpor uma força osmótica contrária Em consequência ocorre aumento do volume urinário O aumento do fluxo de urina di minui o tempo de contato entre o líquido e o epitélio tubular reduzindo assim a absorção de Na bem como a da água A natriurese resultante é de menor magnitude do que a diurese hídrica levando por fim à perda excessiva de água e ao desen volvimento de hipernatremia indicações clínicas e dosagem redução da pressão intracraniana e intraocular Os diuréticos osmóticos alteram as forças de Starling de modo que a água abandone as células com redução do volume in tracelular Esse efeito é utilizado para reduzir a pressão intra craniana em condições neurológicas bem como para reduzir a pressão intraocular antes de procedimentos oftalmológicos Administrase uma dose de 1 a 2 gkg de manitol por via intra venosa A pressão intracraniana que precisa ser monitorada deve cair em 60 a 90 minutos Algumas vezes a rápida redu ção da osmolalidade sérica no início da diálise com a remoção das toxinas urêmicas resulta em sintomas Muitos nefrologis tas também utilizam o manitol para prevenir reações adversas quando iniciam a diálise no paciente As evidências quanto à sua eficácia nessa situação são limitadas Toxicidade A expansão do volume extracelular O manitol distribuise rapidamente no compartimento extra celular e retira água das células Antes da diurese essa ação leva à expansão do volume de líquido extracelular e ao desenvol vimento de hiponatremia Esse efeito pode complicar a insufi ciência cardíaca e produzir edema pulmonar franco É comum observar a ocorrência de cefaleia náuseas e vômitos em pacien tes tratados com diuréticos osmóticos B Desidratação hiperpotassemia e hipernatremia O uso excessivo de manitol sem reposição hídrica adequada pode em última análise levar à desidratação grave perda de água livre e hipernatremia À medida que a água é retirada das células a concentração intracelular de K aumenta resultan do em perdas celulares e hiperpotassemia Essas complicações podem ser evitadas por meio de uma cuidadosa atenção para a composição iônica do soro e o equilíbrio hídrico C Hiponatremia Quando usado em pacientes com grave comprometimento re nal o manitol administrado por via parenteral não pode ser ex cretado e é retido no sangue Isso provoca a retirada osmótica de água das células com consequente hiponatremia AgonistAs do hormônio Antidiurético Adh VAsoPressinA A vasopressina e a desmopressina são utilizadas no tratamento do diabetes insípido central Esses fármacos são discutidos no Capítulo 37 Sua ação renal parece ser mediada primariamente por meio dos receptores V2 de ADH embora os receptores V1a também possam estar envolvidos CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 263 AntAgonistAs do hormônio Antidiurético Diversas condições clínicas incluindo insuficiência cardíaca congestiva ICC e a síndrome da secreção inapropriada de ADH SIADH causam retenção de água em consequência da secreção excessiva de ADH Pacientes com ICC em uso de diu réticos frequentemente desenvolvem hioponatremia secundá ria à secreção excessiva de ADH Em consequência pode ocor rer hiponatremia perigosa Até recentemente dois agentes não seletivos o lítio ver o Capítulo 29 e a demeclociclina um agente antimicrobiano do grupo das tetraciclinas discutido no Capítulo 44 eram usados pela sua interferência bem conhecida na atividade do ADH O mecanismo envolvido nessa interferência não foi totalmente es tabelecido para esses dois fármacos A demeclociclina é usada mais frequentemente do que o lítio devido aos inúmeros efei tos colaterais decorrentes da administração de lítio Entretanto a demeclociclina está sendo hoje rapidamente substituída por vários antagonistas específicos dos receptores de ADH vapta nas que têm produzido resultados clínicos alentadores Existem três receptores de vasopressina conhecidos V1a V1b e V2 Os receptores V1 são expressos na rede vascular e no SNC ao passo que os receptores V2 estão expressos especificamente nos rins A conivaptana atualmente disponível apenas para uso intravenoso exibe atividade contra os receptores V2 ver adiante Os agentes orais tolvaptana lixivaptana e satavaptana são seletivamente ativos contra o receptor V2 A lixivaptana e a satavaptana ainda se encontram em fase de investigação clínica porém a tolvaptana que foi aprovada pela FDA é muito efetiva no tratamento da hiponatremia e como adjuvante na terapia diurética padrão em pacientes com ICC Farmacocinética A meiavida da conivaptana e da demeclociclina é de 5 a 10 ho ras já a da tolvaptana é de 12 a 24 horas Farmacodinâmica Os antagonistas dos hormônios antidiuréticos inibem os efeitos do hormônio no túbulo coletor A conivaptana e a tolvaptana são antagonistas diretos dos receptores do ADH enquanto tanto o lí tio como a demeclociclina reduzem o AMPc induzido pelo ADH por mecanismos que ainda não estão totalmente esclarecidos indicações clínicas e dosagem A síndrome da secreção inapropriada de ADH siADH Os antagonistas do hormônio antidiurético são utilizados no tratamento da SIADH quando a restrição hídrica não conse gue corrigir a anormalidade Isso ocorre geralmente no contex to ambulatorial em que não se pode forçar a restrição de água mas também pode ocorrer no hospital quando são necessárias grandes quantidades de líquido intravenoso para outros pro pósitos A demeclociclina 600 a 1200 mgdia ou a tolvaptana 15 a 60 mgdia podem ser usadas para a SIADH Os níveis plasmáticos apropriados de demeclociclina 2 mcgmL devem ser mantidos por meio de monitoração porém os níveis de tol vaptana não são rotineiramente monitorados Diferentemente da demeclociclina ou da tolvaptana a conivaptana é adminis trada por via intravenosa e não é adequada para uso crônico em pacientes ambulatoriais A lixivaptana e a satavaptana poderão em breve estar disponíveis para uso oral B outras causas para a elevação do hormônio antidiurético O hormônio antidiurético também está elevado em resposta a uma diminuição do volume sanguíneo circulante efetivo como ocorre frequentemente na insuficiência cardíaca Quando o tra tamento com reposição de volume não é desejável pode ocor rer hiponatremia À semelhança da SIADH a restrição hídrica constitui frequentemente o tratamento de escolha Em pacien tes com insuficiência cardíaca essa abordagem muitas vezes não é bemsucedida em razão do aumento da sede e à gran de quantidade de fármacos orais usados Para pacientes com insuficiência cardíaca a conivaptana por via intravenosa pode ser bastante útil visto que foi constatado que o bloqueio dos receptores V1a por esse fármaco leva à diminuição da resistência vascular periférica e ao aumento do débito cardíaco C Doença renal policística autossômica dominante Acreditase que o desenvolvimento de cistos na doença renal policística seja mediado pelo AMPc A vasopressina é um im portante estímulo para a produção de AMPc no rim Foi aven tada a hipótese de que a inibição dos receptores V2 nos rins poderia retardar a progressão da doença renal policística Em um ensaio clínico prospectivo multicêntrico de grande porte a tolvaptana foi capaz de reduzir o aumento de tamanho dos rins e retardar a progressão da insuficiência renal durante um pe ríodo de acompanhamento de três anos Todavia nesse ensaio clínico o grupo tratado com tolvaptana teve uma incidência de 9 de resultados anormais nas provas de função hepática em comparação com 2 no grupo placebo Esses resultados leva ram à interrupção do fármaco em alguns pacientes Toxicidade A Diabetes insípido nefrogênico Se o nível sérico de Na não for monitorado de forma rigoro sa qualquer antagonista do ADH pode causar hipernatremia grave e diabetes insípido nefrogênico Se o lítio estiver sendo usado para algum transtorno psiquiátrico o diabetes insípido nefrogênico pode ser tratado com um diurético tiazídico ou amilorida ver Diabetes insípido adiante B insuficiência renal Foi relatado que tanto o lítio como a demeclociclina causam in suficiência renal aguda A terapia prolongada com lítio também pode provocar nefrite intersticial crônica C outros efeitos tóxicos O ressecamento da boca e a sede são comuns com muitos desses fármacos A tolvaptana pode causar hipotensão Foram obser vados múltiplos efeitos colaterais associados à terapia com lítio que são discutidos no Capítulo 29 A demeclociclina deve ser evitada em pacientes com doença hepática ver Capítulo 44 bem como em crianças com menos de 12 anos A tolvaptana também pode causar elevação das provas de função hepática AssoCiAÇÕes De DiurÉTiCos diuréticos de AlçA e tiAzídicos Alguns pacientes mostramse refratários às doses habituais dos diuréticos de alça ou tornamse refratários depois de uma res posta inicial Como esses fármacos apresentam meiavida curta 2 a 6 horas a refratariedade pode decorrer de um intervalo CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 265 A alcalose metabólica induzida por diuréticos exacerbada pela hipopotassemia constitui outro efeito colateral passível de comprometer ainda mais a função cardíaca Essa complicação pode ser tratada com reposição de K e restauração do volume intravascular com soro fisiológico entretanto a presença de insuficiência cardíaca grave pode impedir o uso de soro fisioló gico até mesmo em pacientes que receberam terapia diurética em excesso Nessas situações o uso adjuvante de acetazolamida ajuda a corrigir a alcalose A hipopotassemia constitui outro efeito tóxico grave do uso de diuréticos no paciente cardíaco Ela pode exacerbar arritmias cardíacas subjacentes e contribuir para a toxicidade digitálica Esse problema pode ser evitado pela redução da in gestão de Na do paciente durante o tratamento com diuréticos diminuindo assim o aporte de Na ao túbulo coletor secretor de K Os pacientes que não aderem a uma dieta com baixo teor de Na devem tomar suplementos orais de KCl ou um diurético poupador de K doençA e insuficiÊnciA renAl Diversas doenças interferem no papel fundamental dos rins na homeostasia do volume Embora algumas doenças renais produ zam perda de sal a maioria causa retenção de sal e de água Quan do a insuficiência renal é grave TFG 5 mLmin os agentes diuréticos têm pouco benefício visto que a filtração glomerular não é suficiente para gerar ou manter uma resposta natriurética Entretanto inúmeros pacientes e até mesmo pacientes submeti dos a diálise com graus mais leves de insuficiência renal TFG de 515 mLmin podem ser tratados com diuréticos quando retêm volumes excessivos de líquido entre as sessões de diálise Continua havendo interesse em saber se a terapia diurética pode alterar a gravidade ou o desfecho da insuficiência renal agu da Isso decorre porque as formas não oligúricas de insuficiên cia renal aguda apresentam um melhor desfecho do que a insufi ciência renal oligúrica débito urinário de 400500 mL24 h Quase todos os estudos sobre essa questão mostraram que a tera pia diurética ajuda no controle de líquido em curto prazo desses pacientes com insuficiência renal aguda ao mesmo tempo em que não tem nenhum impacto nos resultados em longo prazo Muitas doenças glomerulares como aquelas associadas ao diabetes melito ou ao lúpus eritematoso sistêmico apresentam retenção de sal e de água pelos rins A causa dessa retenção de sódio não é conhecida com precisão mas envolve provavel mente um distúrbio da regulação da microcirculação renal e da função tubular por meio da liberação de vasoconstritores prostaglandinas citocinas e outros mediadores Quando se ve rifica o desenvolvimento de edema ou de hipertensão nesses pacientes a terapia diurética pode ser efetiva Certas formas de doença renal sobretudo a nefropatia dia bética estão com frequência associadas ao desenvolvimento de hiperpotassemia em um estágio relativamente inicial da insufi ciência renal Isso se deve frequentemente à acidose tubular re nal tipo IV Nesses casos a administração de um tiazídico ou de um diurético de alça irá aumentar a excreção de K ao produzir um aumento no aporte de sal ao túbulo coletor secretor de K Os pacientes com doenças renais que levam à síndrome nefrótica com frequência apresentam problemas complexos no controle do volume Esses pacientes podem exibir reten ção de líquido na forma de ascite ou edema porém apresen tam diminuição no volume plasmático devido a uma redução da pressão oncótica do plasma Essa situação é observada com muita frequência em pacientes com nefropatia por lesões mí nimas Nesses pacientes o uso de diuréticos pode causar uma redução ainda mais acentuada do volume plasmático podendo comprometer a TFG e resultar em hipotensão ortostática As outras causas de síndrome nefrótica estão associadas em sua maioria a uma retenção primária de sal e de água pelos rins resultando em expansão do volume plasmático e hipertensão a despeito da pressão oncótica plasmática baixa Nesses casos a terapia diurética pode ser benéfica ao controlar o componente da hipertensão que depende do volume Ao escolher um diurético para o paciente com doença renal existem limitações importantes Em geral devese evitar o uso de acetazolamida visto que esse fármaco provoca excreção de NaCHO3 e pode exacerbar a acidose Os diuréticos poupadores de potássio podem causar hiperpotassemia Os diuréticos tia zídicos eram considerados ineficazes com uma queda da TFG abaixo de 30 mLmin Mais recentemente foi constatado que os tiazídicos que trazem pouco benefício quando administrados em separado podem ser usados para reduzir de modo signifi cativo a dose de diuréticos de alça necessária para promover a diurese em um paciente com TFG de 5 a 15 mLmin Por conse guinte os diuréticos de alça em altas doses até 500 mg de furo semidadia ou uma associação de metolazona 5 a 10 mgdia e doses muito menores de furosemida 40 a 80 mgdia podem ser úteis no tratamento da sobrecarga de volume em pacientes submetidos a diálise ou em prédiálise Por fim embora o uso excessivo de diuréticos possa comprometer a função renal em todos os pacientes as consequências são obviamente mais gra ves em pacientes com doença renal subjacente cirrose hePáticA A doença hepática está com frequência associada a edema e as cite juntamente com elevação da pressão hidrostática porta e redução da pressão oncótica plasmática Os mecanismos para a retenção de Na pelos rins nesse contexto incluem diminui ção da perfusão renal em decorrência de alterações vasculares sistêmicas diminuição do volume plasmático devido à for mação de ascite e redução da pressão oncótica hipoalbumine mia Além disso pode haver retenção primária de Na devido aos níveis plasmáticos elevados de aldosterona Quando a ascite e o edema tornamse graves a terapia diu rética pode ser de grande utilidade Entretanto os pacientes cirróticos com frequência mostramse resistentes aos diuréti cos de alça devido à secreção diminuída do fármaco no líquido tubular e devido aos níveis elevados de aldosterona Por outro lado o edema cirrótico é inusitadamente responsivo à espiro nolactona e epleronona A associação de diuréticos de alça e de um antagonista dos receptores de aldosterona pode ser útil em alguns pacientes Entretanto é necessária muita cautela no uso de antagonistas da aldosterona em pacientes cirróticos com in suficiência renal até mesmo leve devido ao potencial de causar hiperpotassemia grave É importante assinalar que ainda mais do que na insufi ciência cardíaca o uso agressivo de diuréticos nessa situação pode ser desastroso A terapia diurética vigorosa pode causar acentuada depleção do volume intravascular hipopotassemia e alcalose metabólica A síndrome hepatorrenal e a encefalopatia hepática constituem as consequências lamentáveis do uso ex cessivo de diuréticos no paciente cirrótico 266 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais edemA idioPático O edema idiopático retenção flutuante de sal e edema é uma síndrome encontrada mais frequentemente em mulheres de 20 a 30 anos Apesar dos estudos intensivos a fisiopatologia per manece obscura Alguns estudos sugerem que o uso intermi tente e subreptício de diuréticos pode na realidade contribuir para a síndrome devendo essa hipótese ser excluída antes de se considerar uma terapia adicional Embora a espironolactona tenha sido usada no tratamento o edema idiopático provavel mente deve ser controlado apenas com restrição moderada de sal se possível São também utilizadas meias de compressão porém o seu benefício parece variável esTADos NÃo eDeMATosos hiPertensÃo A ação diurética e a ação vasodilatadora leve dos tiazídicos são úteis no tratamento de praticamente todos os pacientes com hipertensão essencial podendo ser suficiente em muitos deles ver também o Capítulo 11 Embora a hidroclorotiazida seja o diurético mais usado no tratamento de hipertensão a clortali dona pode ser mais efetiva devido à sua meiavida mais longa Em geral os diuréticos de alça são reservados para pacientes com insuficiência renal leve TFG 30 a 40 mLmin ou insu ficiência cardíaca Foi constatado que a restrição moderada na ingestão nutricional de Na 60 a 100 mEqdia potencializa os efeitos dos diuréticos na hipertensão essencial e diminui a per da renal de K Podese acrescentar um diurético poupador de K para reduzir a perda de K Tem havido controvérsia quanto ao uso dos tiazídicos como terapia inicial no tratamento da hipertensão Sua eficácia modes ta limita algumas vezes o seu uso como monoterapia Entretanto um estudo de grande porte com mais de 30000 participantes mostrou que os diuréticos de baixo custo como os tiazídicos produzem resultados que se assemelham ou que são até mesmo superiores àqueles observados na terapia com inibidores da ECA ou bloqueadores dos canais de cálcio Esse importante resultado reforça a importância da terapia com tiazídicos na hipertensão Embora sejam frequentemente bemsucedidos como mo noterapia os diuréticos também desempenham uma importan te função em pacientes que necessitam de múltiplos fármacos para o controle da pressão arterial Os diuréticos potencializam a eficácia de muitos agentes sobretudo inibidores da ECA Pa cientes tratados com poderosos vasodilatadores como hidrala zina ou minoxidil costumam necessitar de diuréticos adminis trados simultaneamente visto que os vasodilatadores causam retenção significativa de sal e de água nefrolitíAse Cerca de dois terços dos cálculos renais contêm fosfato ou oxalato de Ca2 Apesar de existirem várias condições clínicas hiperpa ratireoidismo hipervitaminose D sarcoidose neoplasias malig nas etc que causam hipercalciúria muitos pacientes que for mam esses cálculos apresentam um defeito na reabsorção tubular proximal de Ca2 Esse problema pode ser tratado com diuréticos tiazídicos que aumentam a reabsorção de Ca2 no TCD reduzin do assim a concentração urinária de Ca2 A ingestão de líquido deve ser aumentada porém a de sal precisa ser reduzida visto que o excesso de NaCl na dieta sobrepuja o efeito hipocalciúrico dos tiazídicos O Ca2 dietético não deve ser restrito pois pode levar a um balanço negativo do Ca2 corporal total Os cálculos de cálcio também podem ser causados por uma absorção intestinal aumentada de Ca2 ou podem ser idiopáticos Nessas situações os tiazídicos também são efetivos porém devem ser usados como terapia adjuvante em associação a outras medidas hiPercAlcemiA A hipercalcemia pode constituir uma emergência médica ver Capítulo 42 Como os diuréticos de alça reduzem significativa mente a reabsorção de Ca2 eles podem ser muito efetivos ao promover a diurese de Ca2 Entretanto esses diuréticos quan do administrados de forma isolada podem causar acentuada concentração do volume Se esse problema ocorrer os diuréti cos de alça tornamse ineficazes e potencialmente contrapro ducentes visto que a reabsorção de Ca2 no túbulo proximal aumenta Por conseguinte devese administrar soro fisiológico junto aos diuréticos de alça para manter uma diurese efetiva de Ca2 A abordagem habitual consiste na infusão de soro fisio lógico normal e furosemida 80 a 120 mg por via intravenosa Uma vez iniciada a diurese a taxa de infusão de soro fisiológico pode ser igualada ao fluxo de urina para se evitar a depleção de volume Podese adicionar cloreto de potássio à infusão de soro fisiológico se necessário diAbetes insíPido O diabetes insípido decorre da produção deficiente de ADH dia betes insípido neurogênico ou central ou de uma responsivida de inadequada ao ADH diabetes insípido nefrogênico DIN A administração de ADH suplementar ou de um de seus análo gos só é efetiva no diabetes insípido central Os diuréticos tiazídi cos podem reduzir a poliúria e a polidipsia no diabetes insípido nefrogênico que não responde à suplementação de ADH O lítio usado no transtorno maníaco depressivo constitui uma causa co mum de DIN e foi constatado que os diuréticos tiazídicos são muito úteis no seu tratamento Esse efeito benéfico aparente mente paradoxal dos tiazídicos era considerado como mediado por uma redução do volume plasmático com queda associada da TFG resultando em aumento da reabsorção proximal de NaCl e água e aporte diminuído de líquido aos segmentos diluidores distais Entretanto no caso do DIN induzido pelo Li sabese hoje que a HCTZ provoca aumento da osmolalidade na medula interna papilas e correção parcial da redução induzida pelo Li na expressão da aquaporina 2 A HCTZ também leva a uma ex pressão aumentada dos transportadores de Na nos segmentos TCD e TCC do néfron Por conseguinte o volume máximo de urina diluída que pode ser produzido é significativamente redu zido pelos tiazídicos no DIN A restrição dietética de sódio pode potencializar os efeitos benéficos dos tiazídicos sobre o volume de urina nesse contexto Os níveis séricos de Li precisam ser cui dadosamente monitorados nesses pacientes visto que os diuréti cos podem reduzir a depuração renal de Na e elevar seus níveis plasmáticos até a faixa tóxica ver Capítulo 29 A poliúria indu zida pelo lítio também pode ser parcialmente revertida com o uso de amilorida que bloqueia a entrada do Li nas células do ducto coletor da mesma forma que bloqueia a entrada de Na Con forme assinalado anteriormente os diuréticos tiazídicos também são benéficos em outras formas de DIN Ainda não foi esclareci do se isso ocorre por meio do mesmo mecanismo encontrado no DIN induzido pelo Li CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 267 resuMo Agentes diuréticos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações iNiBiDores DA ANiDrAse CArBôNiCA Acetazolamida outros A inibição da enzima impede a desidratação do H2CO3 e a hidratação do CO2 no túbulo contorcido proximal Reduzem a reabsorção de HCO3 causando diurese autolimitada acidose metabólica hiperclorêmica diminuem o pH corporal reduzem a pressão intraocular Glaucoma doença das montanhas edema com alcalose Preparações orais e tópicas disponí veis duração da ação cerca de 812 h Toxicidade acidose metabólica cálculos renais hiperamonemia em pacientes cirróticos Brinzolamida dorzolamida agentes tópicos para o glaucoma iNiBiDores Do sGLT Canagliflozina A inibição do cotransportador de sódioglicose SGLT2 resulta em reabsorção diminuída de Na e glicose A inibição da reabsorção de glicose diminui a sua concentração sérica e a redução da reabsorção de Na causa diurese leve Diabetes melito aprovada para o tratamento da hiperglicemia e não como diurético Disponível por via oral Meiavida de 1012 h não recomendada na doença renal ou hepática grave Dapagliflozina semelhante à canagliflozina DiurÉTiCos De ALÇA Furosemida Inibição do transportador de NaK2Cl no ramo ascendente da alça de Henle Acentuado aumento da excreção de NaCl alguma perda de K alcalose metabólica hipopotassêmica excreção urinária aumentada de Ca e Mg Edema pulmonar edema periférico insuficiência cardíaca hipertensão hipercalcemia aguda superdosagem de ânions Preparações orais e parenterais duração da ação de 24 h Toxicidade ototoxicidade hipovolemia perda de K hiperuricemia hipomagnesemia Bumetanida torsemida diuréticos de alça do grupo das sulfonamidas como a furosemida Ácido etacrínico não é uma sulfonamida porém exibe atividade típica dos diuréticos de alça e alguma ação uricosúrica TiAzÍDiCos Hidroclorotiazida Inibição do transportador de NaCl no túbulo contorcido distal Aumento modesto na excreção de NaCl alguma perda de K alcalose metabólica hipopotassêmica excreção urinária diminuída de Ca Hipertensão insuficiência cardíaca leve nefrolitíase diabetes insípido nefrogênico Oral duração de 812 h Toxicidade alcalose metabólica hipopotassêmica hiperuricemia hiperglicemia hiponatremia Metolazona uso comum com diuréticos de alça para obter efeitos sinérgicos Clorotiazida único diurético tiazídico disponível por via parenteral IV Clortalidona meiavida longa 5060 h devido à ligação aos eritrócitos DiurÉTiCos PouPADores De PoTássio Espironolactona Antagonista farmacológico da aldosterona nos túbulos coletores antagonismo fraco dos receptores de androgênio Reduz a retenção de Na e a perda de K nos rins antagonismo pouco elucidado da aldosterona no coração e nos vasos Aldosteronismo de qualquer etiologia hipopotassemia devido a outros diuréticos pósinfarto do miocárdio Início e término lentos dos efeitos duração de 2448 h Toxicidade hiperpotassemia ginecomastia espirolactona mas não a eplerenona interação aditiva com outros fármacos que retêm K Amilorida Bloqueia os canais epiteliais de sódio nos túbulos coletores Reduz a retenção de Na e a perda de K aumenta a depuração de lítio Hipopotassemia devido a outros agentes diuréticos reduz a poliúria induzida pelo lítio Síndrome de Liddle Ativa por via oral duração de 24 h Toxicidade acidose metabólica hiperpotassêmica Eplerenona como a espironolactona mais seletiva para o receptor de aldosterona Triantereno mecanismo semelhante ao da amilorida porém muito menos potente e mais tóxico DiurÉTiCos osMÓTiCos Manitol Efeito osmótico físico sobre a distribuição tecidual de água devido à sua retenção no compartimento vascular Aumento acentuado do fluxo urinário redução do volume cerebral diminuição da pressão intraocular hiponatremia inicial e em seguida hipernatremia Insuficiência renal devido a uma carga aumentada de solutos rabdomiólise quimioterapia elevação da pressão intracraniana glaucoma Administração IV Toxicidade náuseas vômitos cefaleia continua 268 seÇÃo iii Fármacos cardiovasculares e renais subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ANTAGoNisTAs DA VAsoPressiNA ADH Conivaptana Antagonist a nos receptores de ADH V1a e V2 ADH Diminui a reabsorção de água aumenta a concentração plasmática de Na vasodilatação Hiponatremia insuficiência cardíaca congestiva Apenas IV habitualmente contínua Toxicidade reações locais da infusão sede poliúria hipernatremia Tolvaptana Antagonista seletivo nos receptores de ADH V2 Diminui a reabsorção de água aumenta a concentração plasmática de Na Hiponatremia SIADH Oral duração de 1224 h Toxicidade poliúria frequência sede hipernatremia reFerÊNCiAs ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group Major outcomes in highrisk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial ALLHAT JAMA 20022882981 Berl T et al Oral Tolvaptan is safe and effective in chronic hyponatremia J Am Soc Nephrol 201021705 Brater DC Mechanism of action of diuretics UpToDate 2013 httpwww uptodatecom Brenner BM editor Brenner Rectors The Kidney 8th ed Saunders 2008 Cefalu WT et al Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin CANTATASU 52 week results from a randomized doubleblind pha se 3 noninferiority trial Lancet 2014382941 Cooper BE Diuresis in renal failure Treat the patient not the urine output Crit Care Med 200937761 CostelloBoerrigter LC Boerrigter G Burnett JC Jr Revisiting salt and water retention New diuretics aquaretics and natriuretics Med Clin North Am 200387475 NoMe GeNÉriCo Acetazolamida Ácido etacrínico Amilorida também disponível em associação de fármacos1 Bendroflumetiazida também disponível em associação de fármacos1 Brinzolamida para condições oculares Bumetanida Canagliflozina Ciclosporina Clorotiazida Clortalidona também disponível em associação de fármacos1 Dapagliflozina Demeclociclina Diclorfenamida Dorzolamida para condições oculares Eplerenona Espironolactona também disponível em associação de fármacos1 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Furosemida Hidroclorotiazida também disponível em associação de fármacos1 Hidroflumetiazida Indapamida Manitol Metazolamida para condições oculares Meticlotiazida Metolazona Nesiritida Politiazida também disponível em associação de fármacos1 Quinetazona Tolvaptana Torsemida Triantereno Triclormetiazida Ernst ME Moser M Use of diuretics in patients with hypertension N Engl J Med 20093612153 Forssmann WG Meyer M Forsmann K The renal urodilatin system Clinical implications Cardiovasc Res 2001513450 Ginès P Schrier RW Renal failure in cirrhosis N Engl J Med 20093611279 Hao CM Breyer MD Physiological regulation of prostaglandins in the kid ney Annu Rev Physiol 200870357 Hays RM Vasopressin antagonists Progress and promise N Engl J Med 2006 355146 Hill JA Yancy CW Abraham WT Beyond diuretics Management of volume overload in acute heart failure syndromes Am J Med 2006 119S37 Hocher B Adenosine A1 receptor antagonists in clinical research and develo pment Kidney Int 2010785438 Kaplan NM The place of diuretics in preventing cardiovascular events J Hum Hypertens 200418S29 Kim GH et al Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithiuminduced nephrogenic diabetes insipidus is associated with upregulation of aqua porin2 NaCl cotransporter and epithelial sodium channel J Am Soc Nephrol 2004152836 Lee C Burnett J Natriuretic peptides and therapeutic applications Heart Fai lure Rev 200712131 1Associação de fármacos ver Tabela 156 CAPÍTuLo 15 Agentes diuréticos 269 Lüss H et al Renal effects of ularitide in patients with decompensated heart failure Am Heart J 20081551012 Mitrovic V et al Cardiorenal effects of the A1 adenosine receptor antagonist SLV320 in patients with heart failure Circ Heart Fail 20092523 Na KY et al Upregulation of Na transporter abundance in response to chronic thiazide or loop diuretic treatment in rats Am J Physiol 2003284F133 Nijenhuis T et al Enhanced passive Ca2 reabsorption and reduced Mg2 channel abundance explains thiazideinduced hypocalciuria and hypo magnesemia J Clin Invest 20051151651 Schnermann J Huang Y Mizel D Fluid reabsorption in proximal convoluted tubules of mice with gene deletions of claudin2 andor aquaporin1 Am J Physiol Renal Physiol 2013305F1352 Shargorodsky et al Treatment of hypertension with thiazides benefit or da mageEffect of low and highdose thiazide diuretics on arterial elasticity and metabolic parameters in hypertensive patients with and without glu cose intolerance J Cardiomet Syn 2007216 Shlipak MG Massie BM The clinical challenge of cardiorenal syndrome Cir culation 20041101514 Sica DA Gehr TWB Diuretic use in stage 5 chronic kidney disease and end stage renal disease Curr Opin Nephrol Hypertens 200312483 Tavares M et al New pharmacologic therapies in acute heart failure Crit Care Med 200836S112 TovarPalacio C et al Ion and diuretic specificity of chimeric proteins be tween apical NaK2Cl and NaCl cotransporters Am J Physiol 2004287F570 Vasilakou D et al Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 dia betes A systematic review and metaanalysis Ann Intern Med 2013 159262 Wakai R Roberts IG Schierhout G Mannitol for acute traumatic brain injury Cochrane Library online publication Issue 4 2008 Wilcox C New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease J Am Soc Nephrol 200213798 resPosTA Do esTuDo De CAso Esse paciente demonstra a diurese acentuada que pode ser produzida em pacientes que recebem terapia crônica com diurético de alça após a adição de um diurético tiazídico A queda da pressão arterial sistólica e a perda de peso são compatíveis com a rápida diurese obtida nesse paciente Agora esse efeito levou a uma lesão renal aguda nesse pa ciente com doença renal crônica Esse caso demonstra a ne cessidade de monitoramento muito rigoroso dos pacientes após a adição de diuréticos tiazídicos à terapia crônica com diuréticos de alça particularmente se forem portadores de doença renal crônica Com frequência essa abordagem é mais adequadamente realizada no ambiente hospitalar Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot Bertram G Katzung MD PhD ESTUDO DE CASO Um médico de 45 anos de boa saúde que estava participando de uma reunião em um hotel começou a apresentar tontura vermelhidão da pele e face e tornouse taquicárdico durante a refeição Pouco tempo depois outro médico na mesa também apresentou sinais e sintomas semelhantes Sabese há muito tempo que muitos tecidos contêm substâncias que quando liberadas por vários estímulos produzem efeitos fisiológicos como vermelhidão na pele dor ou prurido e broncoconstrição Posteriormente foi descoberto que muitas dessas substâncias também estão presentes no tecido nervoso e desempenham múltiplas funções A histamina e a serotonina 5hidroxitriptamina 5HT são aminés biologicamente ativas que atuam como neurotransmissores e são encontradas em tecidos não neurais Ambas exercem efeitos fisiológicos e patológicos complexos por meio de múltiplos subtipos de receptores e com frequência são liberadas localmente Junto com os peptídeos endógenos ver Capítulo 17 os prostaglandinas e os leucotrienos ver Capítulo 15 e as citoquinas ver Capítulo 55 constituem o denominado grupo autócrine de fármacos Em virtude de seus amplos efeitos periféricos em grande parte indesejáveis nem a histamina nem a serotonina têm qualquer aplicação clínica no tratamento de doenças Entretanto os compostos que ativam seletivamente determinados subtipos de receptores ou que antagonizam de forma seletiva as ações dessas aminas possuem considerável utilidade clínica Por conseguinte este capítulo estuda a farmacologia básica das aminas agonistas bem como a farmacologia clínica dos fármacos agonistas e antagonistas nas várias situações No final do capítulo são discutidos os alcaloides do esporão do centeio ergot os quais compostos contêm atividade agonista parcial no receptor de serotonina e em vários outros receptores HISTAMINA A histamina foi sintetizada em 1907 e posteriormente isolada de tecidos de mamíferos As primeiras hipóteses constantes às possíveis funções fisiológicas da histamina tecidual fundamentaramse nas semelhanças entre os efeitos da histamina 277 A combinação de diuréticos de alça e tiazídicos pode mobilizar grandes quantidades de líquido mesmo em pacientes que não respondem a agentes antimicrobianos isoladamente Neste estágio o uso de diuréticos tornase necessário para reduzir o acúmulo de edema particularmente nos pulmões e a redução do congestionamento pode contribuir para a mobilização de edema que exige cuidadosa monitorização do estado hemodinâmico do paciente como um conhecimento da fisiopatologia do edema subjacente DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO E DIURÉTICOS DO TÚBULO PROXIMAL DIURÉTICOS DE ALÇA OU TIAZÍDICOS Com frequência verificase o desenvolvimento de hipopotassemia em pacientes com uso de inibidores da enzima conversora diuréticos de alça ou tiazídicos Essa problemática geralmente pode ser solucionada com uma restrição nutricional de NaCl ou com o uso de suplementos nutricionais de KCl Quando a hipopotassemia não puder ser tratada dessa maneira a adição de um diurético poupador de K pode reduzir significativamente a excreção de K Embora esse problema seja sério essa abordagem deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal bem como naqueles em uso de antagonistas da angiotensina como inibidores da ECA nos quais pode ocorrer hiperpotassemia potencialmente fatal em resposta aos diuréticos poupadores de K FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS AGENTES DIURÉTICOS A Tabela 152 reúne alguns dos efeitos dos diuréticos sobre a excreção urinária de eletrólitos ESTADOS EDEMATOSOS Uma razão comum para a administração de diuréticos consiste em reduzir o edema periférico ou pulmonar que se acumula em consequência de doenças cardíacas renais ou vasculares que 283 A introdução de diuréticos orais pode levar a uma diminuição da fraqueza dos músculos esqueléticos em pacientes com doença cardíaca No entanto se o tratamento do débito cardíaco melhorar sua fisiologia e a morfologia ainda poderá aumentar a resistência da fraqueza esquelética A adição dos diuréticos também pode ajudar a modular a resposta à inflamação já que alguns estudos demonstraram que os diuréticos promovem a inibição dos túbulos renais 272 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso administrada por via intravenosa e os sintomas do choque anafilático e lesão tecidual Foi observada uma acentuada va riação entre as espécies Todavia nos seres humanos a hista mina é um importante mediador das reações alérgicas imedia tas como urticária e inflamatórias e desempenha apenas um papel modesto na anafilaxia A histamina possui uma função relevante na secreção de ácido gástrico ver Capítulo 62 e atua como neurotransmissor e neuromodulador ver Capítulos 6 e 21 Evidências mais recentes indicam que a histamina também desempenha um papel nas funções imunes e na quimiotaxia dos leucócitos fArmAcologiA básicA dA histAminA Química e farmacocinética A histamina é encontrada tanto em plantas como em tecidos animais e é um componente de alguns venenos e secreções ir ritantes É formada pela descarboxilação do aminoácido lhistidina uma reação catalisada nos tecidos de mamíferos pela enzima histidina descarboxilase Uma vez formada a histamina é ar mazenada ou rapidamente inativada Uma quantidade muito pequena de histamina é excretada em sua forma inalterada A principal via metabólica envolve a conversão em Nmetil histamina ácido metilimidazolacético e ácido imidazolacético IAA Certas neoplasias mastocitose sistêmica urticária pig mentosa carcinoide gástrico e em certas ocasiões leucemia mielogênica estão associadas a um aumento no número de mastócitos ou basófilos e à secreção aumentada de histamina e seus metabólitos N CH2 HN CH2 NH2 Histamina A maior parte da histamina tecidual é sequestrada e ligada em grânulos vesículas nos mastócitos ou basófilos O conteú do de histamina de muitos tecidos está diretamente relacionado com o conteúdo de mastócitos A forma ligada da histamina é biologicamente inativa entretanto conforme assinalado adian te vários estímulos podem desencadear a liberação de histami na dos mastócitos permitindo à amina livre o exercício de suas ações nos tecidos circundantes Os mastócitos são particular mente numerosos nos locais de lesão tecidual potencial nariz boca e pés superfícies corporais internas e vasos sanguíneos sobretudo nos pontos de pressão e nas bifurcações A histamina não mastocitária é encontrada em diversos te cidos inclusive no cérebro onde atua como neurotransmissor Evidências convincentes implicaram a histamina como neuro transmissor endógeno em muitas funções cerebrais como con trole neuroendócrino regulação cardiovascular termorregulação regulação do peso corporal e sono e vigília ver Capítulos 21 A célula tipo enterocromafin ECL de enterochromaffin like do fundo gástrico constitui um segundo local não neuro nal importante de armazenamento e liberação da histamina As células ECL liberam histamina um dos principais secretagogos do ácido gástrico ativando as células parietais produtoras de ácido da mucosa ver Capítulo 62 Armazenamento e liberação da histamina As reservas de histamina nos mastócitos podem ser liberadas por meio de vários mecanismos A Liberação imunológica Os processos imunológicos são responsáveis pelo mecanismo fisiopatológico mais importante de liberação de histamina dos mastócitos e basófilos Quando sensibilizadas por anticorpos IgE fixados à sua membrana de superfície essas células sofrem des granulação explosiva ao serem expostas ao antígeno apropriado ver Figura 555 fase efetora Esse tipo de liberação também ne cessita de energia e de cálcio A desgranulação leva à liberação simultânea de histamina trifosfato de adenosina ATP e outros mediadores armazenados juntos dentro dos grânulos A histami na liberada por esse mecanismo atua como mediador nas reações alérgicas imediatas tipo I como febre do feno e urticária aguda As substâncias liberadas durante as reações imunes mediadas por IgG ou IgM que ativam a cascata do complemento também libe ram a histamina dos mastócitos e basófilos Por meio de um mecanismo de controle por retroalimenta ção negativa mediado por receptores H2 a histamina parece mo dular a sua própria liberação e a de outros mediadores dos mas tócitos sensibilizados em alguns tecidos Nos seres humanos os mastócitos da pele e os basófilos apresentam esse mecanismo de retroalimentação negativa o que não ocorre com os mastócitos pulmonares Por conseguinte a histamina pode atuar ao limitar a intensidade da reação alérgica na pele e no sangue A histamina endógena desempenha uma função modulado ra em uma variedade de respostas inflamatórias e imunes Após lesão de um tecido a histamina liberada provoca vasodilatação local e extravasamento de plasma contendo mediadores da in flamação aguda complemento proteína Creativa e anticor pos A histamina tem uma atração quimiotática ativa para as células inflamatórias neutrófilos eosinófilos basófilos monó citos e linfócitos A histamina inibe a liberação do conteú do dos lisossomos bem como várias funções dos linfócitos T e B Essas ações são mediadas em sua maior parte por receptores H2 ou H4 A liberação de peptídeos pelos nervos em resposta à inflamação também é provavelmente modulada pela histamina que neste caso atua por meio de receptores H3 présinápticos B Liberação química e mecânica Certas aminas incluindo fármacos como a morfina e a tubocu rarina podem deslocar a histamina de sua forma ligada no inte rior das células Esse tipo de liberação não requer energia e não está associado a lesão ou desgranulação dos mastócitos A per da dos grânulos dos mastócitos também libera histamina visto que os íons de sódio no líquido extracelular deslocam rapida mente a amina do complexo As lesões químicas e mecânicas dos mastócitos causam a sua desgranulação com liberação da histamina O composto 4880 uma substância experimental libera de forma seletiva a histamina dos mastócitos teci duais por um processo de desgranulação exocitótica que requer a presença de energia e de cálcio Farmacodinâmica A Mecanismo de ação A histamina exerce suas ações biológicas por meio de sua com binação com receptores específicos localizados na membrana celular Foram caracterizados quatro receptores de histami na diferentes designados como H1 a H4 que são descritos na CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 273 Tabela 161 Ao contrário dos outros receptores de aminas transmissoras discutidos anteriormente não foi identificada nenhuma subfamília dentro desses principais tipos embora te nham sido descritas diferentes variantes de splicing dos vários tipos de receptores Todos os quatro tipos de receptores foram clonados e per tencem à grande superfamília de receptores acoplados à pro teína G GPCR As estruturas dos receptores H1 e H2 diferem sobremaneira e parecem se relacionar mais estreitamente com os receptores muscarínicos e 5HT1 respectivamente do que entre si O receptor H4 apresenta uma homologia de cerca de 40 com o receptor H3 mas não parece estar muito relacio nado com qualquer outro receptor de histamina Foi constata do que todos os quatro receptores de histamina têm atividade constitutiva em alguns sistemas por conseguinte alguns anti histamínicos previamente considerados como antagonistas farmacológicos tradicionais devem ser hoje considerados como agonistas inversos ver Capítulos 1 e 2 Com efeito mui tos bloqueadores H1 de primeira e de segunda gerações atuam como agonistas inversos Além disso uma única molécula pode ser um agonista em determinado receptor de histamina e um antagonista ou agonista inverso em outro Por exemplo o clo bempropite um agonista dos receptores H4 é um antagonista ou agonista inverso nos receptores H3 Tabela 161 No cérebro os receptores H1 e H2 localizamse nas membra nas póssinápticas ao passo que os receptores H3 são predomi nantemente présinápticos A ativação dos receptores H1 que estão presentes no endotélio nas células musculares lisas e nas terminações nervosas geralmente determina um aumento na hi drólise do fosfoinositol e aumento do trifosfato de inositol IP3 e cálcio intracelular A ativação dos receptores H2 que são encon trados na mucosa gástrica nas células musculares cardíacas e em algumas células imunes aumenta o monofosfato de adenosina cíclico AMPc intracelular por meio de Gs À semelhança do receptor β2adrenérgico o receptor H2 pode em certas circuns tâncias acoplarse à Gq ativando a cascata do IP3DAG inositol 145trifosfatodiacilglicerol A ativação dos receptores H3 di minui a liberação de transmissor dos neurônios histaminérgicos e de outros neurônios sendo o processo provavelmente mediado por uma redução do influxo de cálcio através dos canais de cálcio do tipo N nas terminações nervosas Os receptores H4 são encon trados sobretudo em leucócitos da medula óssea e do sangue cir culante Esses receptores parecem exercer efeitos quimiotáticos muito importantes sobre os eosinófilos e os mastócitos Nessa função parecem desempenhar algum papel na inflamação e na alergia Além disso podem modular a produção dessas células e mediar em parte os efeitos previamente reconhecidos da hista mina sobre a produção de citocinas B efeitos da histamina sobre os tecidos e sistemas orgânicos A histamina exerce efeitos potentes sobre os músculos liso e cardíaco sobre determinadas células endoteliais e nervosas sobre as células secretoras do estômago e sobre células infla matórias Entretanto a sensibilidade à histamina varia bastante entre espécies Assim as cobaias são muito sensíveis os seres humanos os cães e os gatos são um pouco menos sensíveis os camundongos e os ratos exibem uma sensibilidade bem menor 1 Sistema nervoso A histamina é um poderoso estimulante das terminações nervosas sensitivas sobretudo das que me deiam a dor e o prurido Esse efeito mediado pelos recep tores H1 constitui um importante componente da resposta e das reações urticariformes a picadas de insetos e urtiga Algumas evidências sugerem que as elevadas concentrações locais também podem despolarizar as terminações nervosas eferentes axonais ver A resposta tríplice item 8 nessa lista No camundongo e provavelmente nos seres huma nos os neurônios respiratórios envolvidos na sinalização da inspiração e da expiração são modulados por receptores H1 Os receptores H1 e H3 desempenham uma importante função no apetite e na saciedade os fármacos antipsicóticos que bloqueiam esses receptores causam um ganho de peso significativo ver Capítulo 29 Esses receptores também podem participar na nocicepção Os receptores H3 prési nápticos desempenham um importante papel ao modular a liberação de vários transmissores no sistema nervoso Os agonistas H3 reduzem a liberação de acetilcolina amina e transmissores peptídicos em várias áreas do cérebro bem como nos nervos periféricos Um agonista H3 inverso em fase de investigação o pitolisante BF2649 parece reduzir a sonolência em pacientes com narcolepsia 2 Sistema cardiovascular Nos seres humanos a injeção ou a infusão de histamina provoca uma redução da pressão ar terial sistólica e diastólica e aumento da frequência cardíaca As alterações da pressão arterial são produzidas pela ação vasodilatadora direta da histamina sobre as arteríolas e os esfincteres précapilares o aumento da frequência cardíaca envolve tanto ações estimuladoras da histamina sobre o co ração como taquicardia reflexa Além disso podem ocorrer rubor sensação de calor e cefaleia durante a administração de histamina em concordância com a vasodilatação produzida A vasodilatação induzida por pequenas doses de histamina TABeLA 161 subtipos de receptores de histamina subtipo de receptor Distribuição Mecanismo pósreceptor Agonistas parcialmente seletivos Antagonistas parcialmente seletivos ou agonistas inversos H1 Músculo liso endotélio cérebro Gq IP3 DAG Histaprodifeno Mepiramina1 tripolidina cetirizina H2 Mucosa gástrica músculo cardíaco mastócitos cérebro Gs AMPc Antamina Cimetidina1 ranitidina1 tiotidina H3 Autorreceptores e heterorreceptores présinápticos cérebro plexo mioentérico outros neurônios Gi AMPc Rαmetilhistamina imetite imepipe Tioperamida1 iodofempropito clobempropito1 tiprolisante1 proxifano H4 Eosinófilos neutrófilos células T CD4 Gi AMPc Clobempropite imetite clozapina Tioperamida1 1Agonista inverso AMPc monofosfato de adenosina cíclico DAG diacilglicerol IP3 trifosfato de inositol 274 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso é causada pela ativação dos receptores H1 e mediada prin cipalmente pela liberação de óxido nítrico do endotélio ver Capítulo 19 A diminuição da pressão arterial costuma ser acompanhada de taquicardia reflexa A histamina em doses mais altas ativa o processo de AMPc mediado por recepto res H2 de vasodilatação e estimulação cardíaca direta Nos seres humanos os efeitos cardiovasculares da histamina em pequenas doses podem ser habitualmente antagonizados por meio do uso isolado de antagonistas dos receptores H1 O edema induzido pela histamina resulta da ação da ami na sobre os receptores H1 nos vasos da microcirculação em particular os vasos póscapilares O efeito está associado à se paração das células endoteliais possibilitando a transudação de líquido e moléculas do tamanho de pequenas proteínas no tecido perivascular Esse efeito é responsável pela urticária que sinaliza a liberação de histamina na pele Estudos de cé lulas endoteliais sugerem que a actina e a miosina no interior dessas células causam contração levando à separação das cé lulas endoteliais e a um aumento da permeabilidade Os efeitos cardíacos diretos da histamina incluem au mento tanto da contratilidade quanto da frequência do marcapasso Esses efeitos são mediados sobretudo por re ceptores H2 No músculo atrial humano a histamina tam bém pode diminuir a contratilidade esse efeito é mediado pelos receptores H1 O significado fisiológico dessas ações cardíacas ainda não está bem esclarecido Alguns dos sinais e sintomas cardiovasculares da anafilaxia são devidos à his tamina liberada embora vários outros mediadores estejam envolvidos e pareçam ser muito mais importantes do que a histamina nos seres humanos 3 Músculo liso bronquiolar Tanto nos seres humanos como em cobaias a histamina provoca broncoconstrição mediada por re ceptores H1 Em cobaias esse efeito constitui a causa de morte por toxicidade histamínica Por outro lado nos seres humanos com vias respiratórias normais a broncoconstrição que ocorre após pequenas doses de histamina não é pronunciada Entretan to pacientes portadores de asma mostramse muito sensíveis à histamina A broncoconstrição induzida nesses pacientes prova velmente representa uma resposta neural hiperativa visto que esses pacientes também respondem em excesso a muitos outros estímulos podendo a resposta à histamina ser bloqueada por agentes bloqueadores autônomos como agentes bloqueadores ganglionares bem como por antagonistas dos receptores H1 ver Capítulo 20 Embora o estímulo com metacolina seja mais co mumente usado testes que utilizam pequenas doses de histami na inalada têm sido realizados no estabelecimento do diagnós tico de hiperreatividade brônquica em pacientes com suspeita de asma ou de fibrose cística Esses indivíduos podem ser 100 a 1000 vezes mais sensíveis à histamina e à metacolina do que os normais Curiosamente algumas espécies p ex o coelho respondem à histamina com broncodilatação refletindo o pre domínio dos receptores H2 em suas vias respiratórias 4 Músculo liso do trato gastrintestinal A histamina provoca contração do músculo liso intestinal e a contração do íleo de cobaia induzida pela histamina constitui um bioensaiopadrão para essa amina O intestino humano não é tão sensível quanto o da cobaia entretanto a administração de grandes doses de histamina pode causar diarreia em parte como consequência desse efeito Essa ação é mediada pelos receptores H1 5 Outros órgãos musculares lisos Nos seres humanos a histamina geralmente possui efeitos insignificantes sobre o músculo liso do olho e do trato geniturinário Entretanto mulheres grávidas que sofrem reações anafiláticas podem abortar em consequência das contrações induzidas pela his tamina e em algumas espécies a sensibilidade do útero é suficiente para constituir a base de um bioensaio 6 Tecido secretor Sabese há muito tempo que a histamina é um poderoso estimulante da secreção gástrica de ácido e em menor grau da produção gástrica de pepsina e de fator intrínseco O efeito é causado pela ativação dos receptores H2 nas células parietais gástricas e está associado a um aumen to da atividade da adenililciclase concentração de AMPc e concentração intracelular de Ca2 Outros estimulantes da se creção de ácido gástrico como a acetilcolina e a gastrina não aumentam os níveis de AMPc embora seus efeitos máximos sobre a produção de ácido possam ser reduzidos mas não abolidos por antagonistas dos receptores H2 Essas ações são discutidas de modo mais detalhado no Capítulo 62 A histamina também estimula a secreção no intestino delgado e no intestino grosso Por outro lado os agonistas da histamina H3seletivos inibem a secreção ácida estimulada por alimento ou pela pentagastrina em várias espécies A histamina tem efeitos bem menos acentuados sobre a atividade de outros tecidos glandulares nas concentrações habituais A presença de concentrações muito altas pode causar liberação de catecolaminas da medula suprarrenal 7 Efeitos metabólicos Estudos recentes de camundongos nocaute dos receptores H3 demonstraram que a ausência desse receptor resulta em animais com aumento da in gestão de alimentos diminuição do consumo de energia e obesidade Revelaram também a ocorrência de resistência à insulina e níveis sanguíneos elevados de leptina e insulina Ainda não se sabe se os receptores H3 desempenham uma função semelhante nos seres humanos porém já existe uma pesquisa intensiva para estabelecer se os agonistas H3 têm alguma utilidade no tratamento da obesidade 8 A resposta tríplice A injeção intradérmica de histamina provoca uma resposta característica de mancha vermelha edema e rubor O efeito envolve três tipos distintos de célu las o músculo liso na microcirculação o endotélio capilar ou venular e as terminações nervosas sensitivas No local da injeção aparece um rubor devido à dilatação dos pequenos vasos seguido em breve de uma pápula edematosa no local da injeção e rubor irregular em torno dela Afirmase que o eritema é causado por um reflexo axônico Esses efeitos podem ser acompanhados de uma sensação de prurido Podem ser produzidos efeitos locais semelhantes pela injeção de liberadores de histamina composto 4880 mor fina etc por via intradérmica ou pela aplicação dos antíge nos apropriados à pele de uma pessoa sensibilizada Embora esses efeitos locais possam ser bloqueados em sua maioria pela administração de doses adequadas de um agente blo queador dos receptores H1 os receptores H2 e H3 também estão envolvidos 9 Outros efeitos possivelmente mediados pelos receptores de histamina Além da estimulação local das terminações ner vosas periféricas para a dor por meio dos receptores H3 e H1 a histamina pode desempenhar uma função na nocicepção no sistema nervoso central SNC Constatouse que a bu rimamida um candidato inicial à ação bloqueadora dos re ceptores H2 e análogos mais recentes sem efeito notável so bre os receptores H1 H2 ou H3 exercem uma ação analgésica significativa em roedores quando administrados no SNC A analgésia é considerada comparable àquela produzida pelos opiáceos porém não foi relatada a ocorrência de tolerância depressão respiratória e constipação intestinal Outros agonistas da histamina Pequenas substituições do anel imidazólico da histamina modificam significativamente a seletividade dos compostos pelos subtipos de receptores de histamina Alguns deles estão relacionados na Tabela 161 FARMACOLOGIA CLÍNICA DA HISTAMINA Usos clínicos Em laboratório de função pulmonar a histamina em aerosol tem sido usada como teste provocativo de hiperreatividade brônquica A histamina não apresenta nenhuma outra aplicação clínica atual Toxicidade e contraindicações Os efeitos colaterais da liberação de histamina assim como aqueles observados após sua administração estão relacionados com a dose Observase a ocorrência de rubor hipertensão taquicardia cefaleia urticária broncoconstrição e desconforto gastrointestinal Esses efeitos também são observados após a ingestão de peixe estragado intoxicação por peixes escorregados e há evidências de que a histamina produzida pela ação bacilar em tecidos também pode causar efeitos causadores de amassas exceto como parte de uma prova de função pulmonar cuidadosa mencionada na pele e na mucosa mas apresentam doenç 276 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso que vários deles são agonistas inversos e é possível que todos atuem por esse mecanismo Apresentam potência insignificante nos receptores H2 e pouca potência nos receptores H3 Por exem plo a contração do músculo liso bronquiolar ou gastrintestinal induzida pela histamina pode ser completamente bloqueada por esses fármacos porém a secreção gástrica de ácido estimulada pela histamina e a estimulação do coração não são afetadas Os antagonistas dos receptores H1 de primeira geração exercem muitas ações além do bloqueio das ações da histamina O grande número dessas reações resulta provavelmente da se melhança entre a estrutura geral Figura 161 e a dos fármacos que exercem seus efeitos nos receptores colinérgicos muscarí nicos receptores αadrenérgicos receptores de serotonina e re ceptores de anestésicos locais Algumas dessas ações têm valor terapêutico ao passo que outras são indesejáveis 1 Sedação Um efeito comum dos H1antagonistas de pri meira geração consiste na sedação todavia a intensidade desse efeito varia entre os subgrupos químicos Tabela 162 bem como entre os pacientes No caso de alguns fármacos o efeito é proeminente o suficiente para tornálos úteis como soníferos ver Capítulo 63 e inadequados para uso diur no O efeito assemelhase ao de alguns agentes antimusca rínicos e é considerado muito diferente da sedação desini bida produzida por sedativohipnóticos Não foi relatado nenhum caso de uso compulsivo Nas doses habituais as crianças manifestam algumas vezes e os adultos raramen te excitação em lugar de sedação Com doses tóxicas muito altas o coma pode ser precedido de estimulação acentuada agitação e até mesmo convulsões Os H1antagonistas de se gunda geração podem apresentar pouca ou nenhuma ação sedativa ou estimulante Esses fármacos ou seus metabóli tos ativos também exercem muito menos efeitos autôno mos do que os antihistamínicos de primeira geração 2 Ações antinauseantes e antieméticas Vários H1antago nistas de primeira geração apresentam atividade signifi cativa na prevenção da cinetose Tabela 162 São menos efetivos contra um episódio de cinetose já estabelecido Certos antagonistas H1 notadamente a doxilamina foram muito utilizados no passado para o tratamento das náuseas e dos vômitos da gravidez ver adiante Embora o medica mento utilizando a doxilamina com esta finalidade tenha sido retirado do mercado em 1983 uma formulação seme lhante combinando a doxilamina e piridoxina foi aprova da pela FDA em 2013 3 Efeitos antiparkinsonismo Alguns dos H1antagonistas em particular a difenidramina possuem efeitos supressores agudos significativos sobre os sintomas extrapiramidais as sociados a certos fármacos antipsicóticos A difenidramina é administrada por via parenteral para reações distônicas agudas a antipsicóticos 4 Ações antimuscarínicas Muitos dos fármacos de primeira geração particularmente os dos subgrupos da etanolamina e da etilenodiamina exercem efeitos significativos seme lhantes aos da atropina sobre os receptores muscarínicos periféricos Essa ação pode ser responsável por alguns dos benefícios incertos relatados na rinorreia não alérgica embora também possa causar retenção urinária e visão em baçada 5 Ações bloqueadoras dos receptores adrenérgicos Podem ser demonstrados efeitos bloqueadores dos receptores α para muitos antagonistas H1 particularmente os do sub grupo da fenotiazina como a prometazina Essa ação pode causar hipotensão ortostática em indivíduos suscetíveis O bloqueio dos receptores β não é significativo 6 Ações bloqueadoras da serotonina Foram demonstrados efeitos bloqueadores acentuados nos receptores de seroto nina para alguns antagonistas H1 de primeira geração no tavelmente a ciproeptadina Esse fármaco é considerado como agente antisserotonina e discutido juntamente com esse grupo farmacológico Entretanto a sua estrutura asse melhase àquela das fenotiazinas antihistamínicas atuan do como potente agente bloqueador H1 Estrutura geral X é C ou N Y é C O ou omitido X Y C C N Éteres ou derivado da etanolamina CH O CH2 N Difenidramina ou dimenidrinato CH2 CH3 CH3 Derivado da alquilamina Clorfeniramina CH2 CH2 CI N CH N CH3 CH3 Derivado da piperidina Fexofenadina C OH N CH2 CH2 CH2 CH OH C COOH CH3 CH3 FiGurA 161 Estrutura geral dos fármacos H1antagonistas e exemplos dos principais subgrupos Os nomes dos subgrupos baseiamse nos componentes sombreados CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 277 7 Anestesia local Vários H1antagonistas de primeira gera ção são potentes anestésicos locais Bloqueiam os canais de sódio em membranas excitáveis à semelhança da procaína e da lidocaína A difenidramina e a prometazina são na rea lidade mais potentes do que a procaína como anestésicos locais Em certas ocasiões são usadas para produzir aneste sia local em pacientes alérgicos aos anestésicos locais con vencionais Um pequeno número desses agentes também bloqueia os canais de potássio essa ação é discutida adiante ver Toxicidade 8 Outras ações Certos H1antagonistas como a cetirizina inibem a liberação de histamina e de alguns outros media dores da inflamação pelos mastócitos Essa ação não se deve ao bloqueio dos receptores H1 e pode refletir um efeito nos receptores H4 ver adiante O mecanismo envolvido não está de todo elucidado mas pode desempenhar algum pa pel nos efeitos benéficos desses fármacos no tratamento de alergias como a rinite Foi constatado que alguns H1anta gonistas p ex terfenadina acrivastina inibem o transpor tador de glicoproteína P encontrado em células cancerosas no epitélio do intestino e nos capilares do cérebro A impor tância desse efeito não é conhecida fArmAcologiA clínicA dos AntAgonistAs dos recePtores h1 usos clínicos Os bloqueadores dos receptores H1 de primeira geração con tinuam sendo fármacos de venda livre comumente usados A prevalência das condições alérgicas e a segurança relativa dos fármacos contribuem para esse uso maciço Entretanto o fato de que esses fármacos produzem sedação contribui para a pres crição maciça bem como para o uso dos antihistamínicos de segunda geração de venda livre A reações alérgicas Os agentes antihistamínicos H1 constituem com frequência os primeiros fármacos a serem usados na prevenção ou no trata mento dos sintomas de reações alérgicas Na rinite alérgica febre do feno os H1antagonistas constituem os fármacos de segun da linha depois dos glicocorticoides administrados por aerossol nasal Na urticária em que a histamina é o mediador primário os H1antagonistas constituem os fármacos de escolha e com frequência são muito efetivos quando administrados antes da TABeLA 162 Alguns fármacos antihistamínicos H1 de uso clínico Fármacos Dose habitual para adultos Atividade anticolinérgica Comentários ANTiHisTAMÍNiCos De PriMeirA GerAÇÃo etanolaminas Carbinoxamina 48 mg Sedação leve a moderada Dimenidrinato sal da difenidramina 50 mg Sedação intensa atividade contra a cinetose Difenidramina 2550 mg Sedação intensa atividade contra a cinetose Derivados da piperazina Hidroxizina 15100 mg nd Sedação intensa Ciclizina 2550 mg Sedação leve atividade contra a cinetose Meclizina 2550 mg Sedação leve atividade contra a cinetose Alquilaminas Bronfeniramina 48 mg Sedação leve Clorfeniramina 48 mg Sedação leve componente comum de remédios para resfriado de venda livre Derivado da fenotiazina Prometazina 1025 mg Sedação intensa antiemético bloqueio α outros Ciproeptadina 4 mg Sedação moderada atividade antisserotonina significativa evidência não muito clara para uso como estimulante do apetite ANTiHisTAMÍNiCos De seGuNDA GerAÇÃo Piperidínicas Fexofenadina 60 mg outros Loratadina desloratadina 10 mg deslorata dina 5 mg Ação mais longa usada na dose de 5 mg Cetirizina 510 mg nd nenhum dado encontrado 278 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso exposição Todavia na asma brônquica que envolve vários me diadores os H1antagonistas são em grande parte ineficazes O angioedema pode ser precipitado pela liberação de hista mina mas parece ser mantido por cininas peptídicas que não são afetadas pelos agentes antihistamínicos Na dermatite ató pica os agentes antihistamínicos como a difenidramina são usados em grande parte pelos seus efeitos colaterais sedativos que reduzem a percepção do prurido Os antihistamínicos H1 usados no tratamento de condições alérgicas como a febre do feno costumam ser selecionados com o objetivo de reduzir ao mínimo os efeitos sedativos Nos Estados Unidos os fármacos mais utilizados são as alquilami nas e os agentes não sedativos de segunda geração Entretanto o efeito sedativo e a eficácia terapêutica de diferentes fármacos variam bastante de um indivíduo para outro Além disso é pos sível que a eficácia clínica de determinado grupo diminua com o uso contínuo e que a sua substituição por outro grupo restau re a eficiência do fármaco por motivos ainda não explicados Os H1antagonistas de segunda geração são utilizados prin cipalmente no tratamento da rinite alérgica e da urticária crô nica Vários estudos comparativos duploscegos com fármacos mais antigos p ex clorfeniramina indicaram uma eficácia terapêutica aproximadamente igual Entretanto a sedação e a interferência na operação segura de máquinas que são obser vadas em cerca de 50 dos indivíduos em uso de antihistamí nicos de primeira geração ocorreram em apenas cerca de 7 dos indivíduos que fizeram uso de agentes de segunda geração Os fármacos mais recentes são de custo muito mais elevado mesmo em genéricos de venda livre B Cinetose e distúrbios vestibulares A escopalamina ver Capítulo 8 e certos H1antagonistas de pri meira geração constituem os fármacos mais efetivos disponíveis para a prevenção da cinetose Os antihistamínicos de maior efi ciência nesse contexto são a difenidramina e a prometazina O di menidrinato usado quase exclusivamente para o tratamento da cinetose é um sal da difenidramina com eficácia semelhante As piperazinas ciclizina e meclizina também apresentam atividade significativa na prevenção da cinetose e são menos sedativas do que a difenidramina na maioria dos pacientes A dose é a mesma recomendada para distúrbios alérgicos Tabela 162 Tanto a escopalamina como os H1antagonistas são mais efetivos na pre venção da cinetose quando associados a efedrina ou anfetamina Alegase que os agentes antihistamínicos efetivos na profila xia da cinetose também são úteis na síndrome de Ménière porém a sua eficácia neste último contexto ainda não foi estabelecida C Náuseas e vômitos da gravidez Vários agentes H1antagonistas foram estudados quanto a seu possível uso no tratamento do enjoo matinal Os derivados da piperazina foram abandonados para esse uso quando foram de monstrados efeitos teratogênicos em roedores A doxilamina uma etanolamina H1antagonista foi usada para esse fim como componente de uma medicação vendida com receita médica que também contém piridoxina Os possíveis efeitos teratogê nicos da doxilamina foram bastante noticiados pela imprensa leiga depois de 1978 em consequência de alguns relatos de malformação fetal ocorridos após a ingestão do medicamento por gestantes Entretanto vários estudos prospectivos de gran de porte não revelaram nenhum aumento na incidência de de feitos congênitos justificando portanto a reintrodução de um produto semelhante Toxicidade O amplo espectro de efeitos não antihistamínicos dos anti histamínicos H1 já foi descrito Vários desses efeitos sedação ação antimuscarínica foram utilizados para fins terapêuticos sobretudo em medicações de venda livre ver Capítulo 63 Entretanto esses dois efeitos constituem as ações indesejáveis mais comuns quando esses fármacos são prescritos para blo queio dos receptores histamínicos Os efeitos tóxicos menos comuns decorrentes do uso sistêmi co incluem excitação e convulsões em crianças hipotensão pos tural e respostas alérgicas A alergia a fármacos é relativamente comum após o uso tópico de H1antagonistas Os efeitos da super dosagem sistêmica grave dos agentes mais antigos assemelhamse aos da superdosagem de atropina e são tratados da mesma ma neira ver Capítulos 8 e 58 A superdosagem de astemizol ou de terfenadina pode induzir arritmias cardíacas os mesmos efeitos podem ser produzidos em doses normais por meio de interação com inibidores enzimáticos ver Interações medicamentosas Esses fármacos não são mais comercializados nos Estados Unidos interações medicamentosas Ocorreram arritmias ventriculares letais em diversos pacientes em uso dos primeiros agentes de segunda geração a terfena dina ou o astemizol em associação com cetoconazol itraco nazol ou antibióticos macrolídeos como a eritromicina Esses agentes antimicrobianos inibem o metabolismo de muitos fár macos pela CYP3A4 e ocasionam aumentos significativos nas concentrações sanguíneas dos antihistamínicos O mecanismo dessa toxicidade envolve o bloqueio dos canais de potássio IKr HERG no coração que contribuem para a repolarização do potencial de ação ver Capítulo 14 O resultado consiste em prolongamento e mudança na forma do potencial de ação que resultam em arritmias Tanto a terfenadina quanto o astemizol foram retirados do mercado nos Estado Unidos após o reco nhecimento desses problemas Nos países onde ainda estão dis poníveis a terfenadina e o astemizol devem ser considerados como fármacos contraindicados para pacientes em uso de ceto conazol itraconazol ou macrolídeos bem como para pacientes com doença hepática O suco de pomelo grapefruit também inibe a CYP3A4 e foi constatado que produz uma elevação sig nificativa dos níveis sanguíneos de terfenadina Para os H1antagonistas que causam sedação significativa o uso concomitante de outros fármacos que provocam depres são no SNC produz efeitos aditivos e está contraindicado para indivíduos que dirigem veículos ou que operam máquinas De forma semelhante os efeitos bloqueadores autônomos dos an tihistamínicos mais antigos são aditivos com aqueles dos anti muscarínicos e agentes αbloqueadores ANTAGoNisTAs Dos reCePTores H2 O desenvolvimento de antagonistas dos receptores H2 teve como base a observação de que os H1antagonistas não exerciam ne nhum efeito sobre a secreção de ácido no estômago induzida pela histamina A manipulação molecular da molécula de histamina re sultou em fármacos que bloqueavam a secreção de ácido e não ti nham nenhum efeito agonista ou antagonista H1 À semelhança de outros receptores histamínicos os receptores H2 exibem atividade constitutiva e alguns H2bloqueadores são agonistas inversos A alta prevalência de doença úlcera péptica despertou grande interesse no potencial terapêutico dos antagonistas dos receptores H3 Quando inicialmente descobertos embora esses agentes não sejam os mais eficazes disponíveis a sua capacidade de reduzir a secreção gástrica e de dano conhecido muito baixa com efeitos que se tornassem extremamente populares como preparações de venda livre Esses fármacos são discutidos com mais detalhes no Capítulo 62 ANTAGONISTAS DOS RECPTORES H3 E H4 Embora no momento atual não se disponha de nenhum ligante seletivo do H3 ou H4 para uso clínico geral existe um grande interesse no seu potencial terapêutico Os ligantes seletivos dos receptores H3 podem ser valiosos nos distúrbios do sono na narcolepsia na obesidade e em transtornos cognitivos e psiquiátricos Foi constatado que a tiprolisona um agonista inverso do receptor H3 reduz os ciclos de sono em camundongos mutantes e em seres humanos com narcolepsia Foi demonstrado um aumento da obesidade em camundongos nocaute para os receptores H3 e H4 entretanto os agonistas inversos H3 diminuem a ingestão de alimentos em modelos de camundongos obesos Conforme assinalado no Capítulo 29 vários fármacos antipsicóticos observam uma afinidade significativa pelos receptores H3 e provocam ganho de peso Em virtude da relação observada entre os receptores H3 e H4 muitos dos bloqueadores dos receptores H4 têm um potencial em condições inflamatórias crônicas como a asma mas quais os conceitos novos às modificações desempenham uma função primária Não se dispõe de nenhum ligante seletivo para os receptores H4 pois apresentam uma ação de bloqueadora Há relato de que esse fármaco altera o nível de sangramento e reduz a formação de trombose presumivelmente ao alterar a função plaquetária O anidrosente é o protótipo dos antagonistas 5HT esse fármaco e seus análogos são muito importantes na prevenção das náuseas e dos vômitos associados à quimioterapia e ao câncer Esses fármacos são discutidos no Capítulo 62 280 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso armazenam e liberam a serotonina como transmissor A re serpina pode causar depleção da serotonina armazenada da mesma maneira que produz depleção das catecolaminas das vesículas nos nervos adrenérgicos e na medula suprarrenal ver Capítulo 6 Os neurônios serotoninérgicos cerebrais estão envolvidos em inúmeras funções difusas como humor sono apetite e re gulação da temperatura bem como percepção da dor regulação da pressão arterial e vômitos ver Capítulo 21 A serotonina está claramente envolvida na depressão psiquiátrica ver Capí tulo 30 e também parece estar envolvida em condições como a ansiedade e a enxaqueca São também encontrados neurônios serotoninérgicos no sistema nervoso entérico do trato gastrin testinal e ao redor dos vasos sanguíneos Nos roedores mas não nos seres humanos a serotonina é encontrada nos mastócitos A função da serotonina nas células enterocromafins ainda não está totalmente elucidada Essas células sintetizam seroto nina armazenam a amina em um complexo com ATP e outras substâncias em grânulos e liberam a serotonina em resposta a es tímulos mecânicos e neuronais Essa serotonina interage de modo parácrino com vários receptores 5HT diferentes no intestino ver Capítulo 62 Parte da serotonina liberada difundese nos vasos sanguíneos onde é captada e armazenada nas plaquetas A serotonina é metabolizada pela MAO e o produto interme diário o 5hidroxindolacetaldeído é posteriormente oxidado pela aldeído desidrogenase a ácido 5hidroxindolacético 5HIAA Nos seres humanos que consomem uma dieta normal a excre ção de 5HIAA fornece uma medida da síntese de serotonina Por conseguinte a excreção de 5HIAA na urina de 24 horas pode ser usada como exame complementar para tumores que sintetizam quantidades excessivas de serotonina em particular o tumor car cinoide Alguns alimentos p ex bananas contêm grandes quan tidades de serotonina ou seus precursores de modo que a sua in gestão deve ser proibida durante os exames complementares Farmacodinâmica A Mecanismos de ação A serotonina exerce muitas ações e à semelhança da histamina tem várias diferenças entre espécies tornando difícil fazer gene ralizações As ações da serotonina são mediadas por um número notavelmente grande de receptores na membrana celular Os receptores de serotonina caracterizados até hoje estão listados na Tabela 163 Foram identificadas sete famílias de subtipos de receptores 5HT aqueles com algarismos subscritos 1 até 7 das quais seis envolvem receptores acoplados à proteína G do tipo habitual em serpentina 7transmembrana e um canal iônico re gulado por ligante Este último receptor 5HT3 é um membro da família nicotínica de proteínas dos canais de NaK B efeitos sobre os tecidos e sistemas orgânicos 1 Sistema nervoso A serotonina é encontrada em diversas regiões do cérebro Sua função como neurotransmissor e sua relação com as ações de fármacos que atuam no SNC são discutidos nos Capítulos 21 e 30 A serotonina também é um precursor da melatonina na glândula pineal Figura 162 ver Quadro Farmacologia da melatonina A repi notana um agonista 5HT1A atualmente em fase de estudos clínicos parece ter alguma ação antinociceptiva em doses mais altas ao mesmo tempo em que reverte a depressão res piratória induzida por opioides Os receptores de 5HT3 no trato gastrintestinal e no centro do vômito do bulbo participam no reflexo do vômi to ver Capítulo 62 Mostramse particularmente impor tantes nos vômitos causados por deflagradores químicos como agentes quimioterápicos para o câncer Os receptores 5HT1P e 5HT4 também desempenham um importante pa pel na função do sistema nervoso entérico N de RT Que atravessa sete vezes a membrana TABeLA 163 subtipos de receptores de serotonina atualmente reconhecidos ver também Capítulo 21 subtipo de receptor Distribuição Mecanismo pósreceptor Agonistas parcialmente seletivos Antagonistas par cialmente seletivos 5HT1A Núcleo da rafe hipocampo Gi AMPc 8OHDPAT1 repinotana WAY1006351 5HT1B Substância negra globo pálido núcleos da base Gi AMPc Sumatriptana L6942471 5HT1D Cérebro Gi AMPc Sumatriptana eletriptana 5HT1E Córtex putame Gi AMPc 5HT1F Córtex hipocampo Gi AMPc LY33448641 5HT1P Sistema nervoso entérico Go PEPS lento 5hidroxindalpina Renzaprida 5HT2A Plaquetas músculo liso córtex cerebral Gq IP3 αmetil5HT DOI1 Cetanserina 5HT2B Fundo gástrico Gq IP3 αmetil5HT DOI1 RS1274451 5HT2C Plexo corióideo hipocampo substância negra Gq IP3 αmetil5HT DOI1 lorcaserina Mesulergina 5HT3 Área postrema nervos sensitivos e entéricos O receptor é um canal de íons NaK 2metil5HT mclorofenilbiguanida Granissetrona ondansetrona outros 5HT4 Neurônios do SNC e mioentéricos músculo liso Gs AMPc BIMU81 renzaprida metoclopramida GR1138081 5HT5AB Cérebro AMPc 5HT67 Cérebro Gs AMPc Clozapina 5HT7 1Agentes em fase de pesquisa para os nomes químicos ver Alexander SPH Mathie A Peters JA Guide to receptors and channels GRAC Br J Pharmacol 2011164 Suppl 1 S1617 116117 AMPc monofosfato de adenosina cíclico PEPS potencial excitatório póssináptico IP3 trifosfato de inositol CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 281 À semelhança da histamina a serotonina é um potente es timulante das terminações nervosas sensitivas para dor e pru rido e é responsável por alguns dos sintomas causados por picadas de insetos e contato com vegetais urticantes Além disso a serotonina é um poderoso ativador das terminações quimiossensíveis localizadas no leito vascular coronariano A ativação dos receptores de 5HT3 nessas terminações ner vosas vagais aferentes está associada ao reflexo quimiorre ceptor também conhecido como reflexo de BezoldJarisch A resposta reflexa consiste em bradicardia acentuada e hipo tensão e a sua função fisiológica permanece incerta A bra dicardia é mediada por descarga vagal ao coração e pode ser bloqueada pela atropina A hipotensão resulta da diminuição do débito cardíaco em consequência da bradicardia Vários outros fármacos podem ativar o reflexo quimiorreceptor incluindo agonistas dos receptores colinérgicos nicotínicos e alguns glicosídeos cardíacos como ouabaína Embora não sejam encontrados neurônios serotoninér gicos abaixo do local de lesão da medula espinal no adulto a atividade constitutiva dos receptores 5HT pode desempe nhar uma função após esse tipo de lesão a administração de bloqueadores 5HT2 parece reduzir o espasmo da mus culatura esquelética depois desse tipo de lesão 2 Sistema respiratório A serotonina exerce um pequeno efeito estimulante direto sobre o músculo liso bronquiolar nos seres humanos normais provavelmente por meio dos receptores 5HT2A Além disso parece facilitar a liberação de acetilcolina das terminações nervosas vagais brônquicas Em pacientes com síndrome carcinoide ocorrem episódios de broncoconstrição em resposta a níveis elevados da amina ou de peptídeos liberados do tumor A serotonina também pode causar hiperventilação em consequência do reflexo quimiorreceptor ou da estimulação das terminações nervo sas sensitivas brônquicas 3 Sistema cardiovascular A serotonina causa diretamente a contração do músculo liso vascular sobretudo por meio dos receptores 5HT2 Nos seres humanos a serotonina é um poderoso vasoconstritor exceto no músculo esquelético e no coração onde dilata os vasos sanguíneos Pelo menos parte dessa vasodilatação induzida pela 5HT exige a presença de células endoteliais vasculares Quando ocorre lesão do endotélio os vasos coronarianos sofrem constrição pela 5HT Conforme assinalado anteriormen te a serotonina também pode provocar bradicardia reflexa por meio da ativação dos receptores 5HT3 nas terminações nervosas quimiorreceptoras Com frequência observase uma resposta trifásica da pressão arterial após a injeção de serotonina em animais de laboratório A princípio verifica se uma redução da frequência cardíaca do débito cardíaco e da pressão arterial causada pela resposta quimiorreceptora Depois desse declínio a pressão arterial aumenta em con sequência da vasoconstrição A terceira fase consiste nova mente em uma redução da pressão arterial atribuída à vaso dilatação nos vasos que irrigam o músculo esquelético Por outro lado os vasos pulmonares e renais parecem ser muito sensíveis à ação vasoconstritora da serotonina Estudos em camundongos nocaute sugerem que a 5HT por meio de sua ação sobre os receptores 5HT1A 5HT2 e 5HT4 é necessária para o desenvolvimento cardíaco nor mal do feto Por outro lado a exposição crônica de adultos a agonistas 5HT2B está associada a valvopatia e camundongos adultos que carecem do gene do receptor 5HT2B são protegi dos da hipertrofia cardíaca Os estudos preliminares sugerem que os antagonistas 5HT2B são capazes de impedir o desen volvimento de hipertensão pulmonar em modelos animais A serotonina também causa constrição das veias e a venoconstrição com consequente aumento do enchimen to capilar parece responsável pelo rubor observado após a Farmacologia da melatonina A melatonina é a Nacetil5metoxitriptamina Figura 162 um pro duto simples metoxilado e Nacetilado da serotonina encontrado na glândula pineal A melatonina é produzida e liberada principal mente à noite e há muito tempo suspeitase que ela desempenha uma função nos ciclos diurnos dos animais e no comportamento de sonovigília dos seres humanos Foram caracterizados recepto res de melatonina no SNC e em vários tecidos periféricos No cére bro os receptores de MT1 e MT2 são encontrados em membranas de neurônios no núcleo supraquiasmático do hipotálamo uma área associada com base em experimentos de lesão ao ritmo circadiano O MT1 e o MT2 são receptores acoplados à proteína Gi que atravessam sete vezes a membrana O resultado da ligação do receptor consiste na inibição da adenililciclase Um terceiro re ceptor MT3 é uma enzima a ligação a esse sítio desempenha uma função fisiológica pouco definida possivelmente relacionada com a pressão intraocular A ativação do receptor MT1 resulta em sono lência ao passo que o receptor MT2 pode estar relacionado com a sincronização de luzescuridão do relógio circadiano biológico A melatonina também foi implicada no metabolismo energético e na obesidade e a administração do agente reduz o peso corporal em certos modelos animais Entretanto sua função nesses proces sos não está bem elucidada e não há evidências de que a melato nina em si tenha qualquer valor no tratamento da obesidade em seres humanos Outros estudos sugerem que a substância possui efeitos antiapoptóticos em modelos experimentais As pesquisas recentes implicaram os receptores de melatonina em transtornos depressivos A melatonina é promovida comercialmente como sonífero pela indústria de suplementos alimentares ver Capítulo 64 Exis te uma extensa literatura que sustenta o seu uso para melhora da dessincronose jet lag É administrada em doses orais de 05 a 5 mg habitualmente no horário de dormir do destino da via gem A ramelteona é um agonista seletivo dos receptores MT1 e MT2 aprovado para o tratamento clínico da insônia Esse fár maco não apresenta tendência à adição não é uma substância controlada e parece ser bem mais eficaz do que a melatonina porém menos eficaz do que os benzodiazepínicos como hipnó tico A ramelteona é metabolizada por enzimas P450 e não deve ser administrada a indivíduos em uso de inibidores da CYP1A2 Apresenta meiavida de 1 a 3 horas e tem um metabólito ativo com meiavida de até 5 horas A ramelteona pode aumentar os níveis de prolactina A tasimelteona é um agonista mais recente do MT1 e MT2 que foi aprovada para o transtorno de sonovigília sem padrão de 24 horas A agomelatina um agonista MT1 e MT2 e um antagonista do receptor 5HT2C foi aprovada na Europa para uso no transtorno depressivo maior 282 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso administração de serotonina ou liberação de um tumor car cinoide A serotonina exerce pequenos efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos diretos sobre o coração que prova velmente não têm nenhum significado clínico Entretanto a elevação prolongada do nível sanguíneo de serotonina que ocorre na síndrome carcinoide está associada a alterações patológicas no endocárdio fibroplasia subendocárdica que podem resultar em disfunção valvar ou elétrica A serotonina provoca agregação das plaquetas sanguí neas ao ativar os receptores 5HT 2 Essa resposta em con traste com a agregação induzida durante a formação normal do coágulo não é acompanhada da liberação da serotonina armazenada nas plaquetas A função fisiológica desse efeito ainda não foi esclarecida 4 Trato gastrintestinal A serotonina é um potente estimu lador do músculo liso gastrintestinal aumentando o tônus e facilitando a peristalse Essa ação é causada pela ação di reta da serotonina sobre os receptores de 5HT2 nos mús culos lisos além de uma ação estimulante sobre as células ganglionares localizadas no sistema nervoso entérico ver Capítulo 6 Os receptores 5HT1A e 5HT7 também podem estar envolvidos A ativação dos receptores 5HT4 no sis tema nervoso entérico provoca aumento da liberação de acetilcolina e portanto medeia um efeito potencializador da motilidade ou procinético dos agonistas seletivos da serotonina como a cisaprida Esses agentes mostramse úteis em vários distúrbios gastrintestinais ver Capítulo 62 A produção excessiva de serotonina e outras substâncias no tumor carcinoide está associada à ocorrência de diarreia intensa A serotonina exerce pouco efeito sobre as secreções gastrintestinais e os efeitos são em geral inibitórios 5 Músculo esquelético e olho Existem receptores de 5HT2 nas membranas do músculo esquelético porém a sua função fisiológica não está elucidada Conforme discutido no Qua dro a síndrome serotoninérgica está associada a contrações do músculo esquelético e é precipitada quando se adminis tram inibidores da MAO com agonistas da serotonina parti cularmente antidepressivos da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS ver Capítulo 30 Embo ra a hipertermia da síndrome serotoninérgica seja a conse quência da contração muscular excessiva essa síndrome é provavelmente causada por um efeito desses fármacos sobre o SNC Tabela 164 e Quadro Síndrome serotoninérgica e síndromes semelhantes Estudos de glaucoma em modelos animais indicam que os agonistas 5HT2A reduzem a pressão intraocular Essa ação pode ser bloqueada pela cetanserina e por antagonistas 5HT2 semelhantes fArmAcologiA clínicA dA serotoninA Agonistas da serotonina A serotonina não tem nenhuma aplicação clínica como fár maco Entretanto diversos agonistas seletivos de subtipos de TABeLA 164 Características da síndrome serotoninérgica e de outras síndromes hipertérmicas síndrome Fármacos precipitantes Apresentação clínica Terapia1 Síndrome serotoninérgica ISRS antidepressivos de segunda geração IMAO linezolida tramadol petidina fentanila ondansetrona sumatriptana MDMA LSD ervadesãojoão ginseng Hipertensão hiperreflexia tremor clônus hipertermia sons intestinais hiperativos diarreia midríase agitação coma início em horas sedação benzodiazepínicos paralisia intubação e ventilação considerar o bloqueio 5HT2 com ciproeptadina ou clorpromazina Síndrome neuroléptica maligna Antipsicóticos bloqueadores D2 Parkinsonismo agudo grave hipertensão hipertermia sons intestinais normais ou reduzidos início em 13 dias Difenidramina parenteral resfria mento se a temperatura estiver muito alta sedação com benzodiazepínicos Hipertermia maligna Anestésicos voláteis suxametônio Hipertermia rigidez muscular hipertensão taquicardia início em minutos Dantroleno resfriamento 1Os fármacos precipitantes devem ser imediatamente interrompidos A terapia de primeira linha está em negrito IMAO inibidores da monoaminoxidase MDMA metilenodioximetanfetamina ecstasy ISRS inibidores seletivos da recaptação de serotonina síndrome serotoninérgica e síndromes semelhantes O excesso de serotonina sináptica provoca uma síndrome grave e potencialmente fatal diagnosticada com base em uma histó ria de administração de fármaco serotoninérgico nas últimas semanas e nos achados físicos Compartilha algumas caracte rísticas com a síndrome neuroléptica maligna SNM e com a hi pertermia maligna HM porém tanto a sua fisiopatologia como o seu tratamento são muito diferentes Tabela 164 Conforme sugerido pelos fármacos que a precipitam a síndrome serotoninérgica ocorre quando a superdosagem de um único fármaco ou o uso concomitante de vários fármacos resultam em atividade serotoninérgica excessiva no SNC É pre visível e não idiossincrática porém as formas mais leves podem ser facilmente diagnosticadas de modo incorreto Em modelos de animais de laboratório muitos dos sinais da síndrome po dem ser revertidos pela administração de antagonistas 5HT2 entretanto talvez estejam envolvidos outros receptores 5HT O dantroleno não tem nenhum valor ao contrário do tratamen to da HM A SNM é mais idiossincrásica do que previsível e parece es tar associada a uma hipersensibilidade aos efeitos indutores de parkinsonismo dos antipsicóticos D2bloqueadores em certos indivíduos A HM está associada a um defeito genético no ca nal de cálcio RyR1 do retículo sarcoplasmático do músculo es quelético que permite a liberação descontrolada de cálcio do retículo sarcoplasmático quando são administrados fármacos precipitantes ver Capítulo 27 CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 283 receptores demonstraram ser valiosos A buspirona um ago nista 5HT1A recebeu atenção como ansiolítico não benzodia zepínico efetivo ver Capítulo 22 A supressão do apetite pare ce estar associada a uma ação agonista nos receptores 5HT2C presentes no SNC e a dexfenfluramina um agonista 5HT se letivo foi amplamente usada como supressor do apetite porém foi retirada do mercado devido à ocorrência de valvopatia car díaca A lorcaserina outro agonista 5HT2C foi recentemente aprovada pela FDA para uso como medicação para perda de peso ver Quadro Tratamento da obesidade Agonistas 5HT1D1B e enxaqueca Os agonistas 5HT1D1B triptanas pex sumatriptana são usados quase exclusivamente para o tratamento da enxaque ca A enxaqueca em sua forma clássica caracterizase por uma aura de duração variável que pode consistir em náuseas Tratamento da obesidade Dizse que grande parte do mundo está passando por uma epi demia de obesidade Essa declaração baseiase em estatísticas que mostram que nos Estados Unidos e em muitos outros pa íses desenvolvidos 30 a 40 da população está acima do peso ideal e que o excesso de peso particularmente a gordura abdo minal está frequentemente associado à síndrome metabólica e a um risco aumentado de doença cardiovascular e diabetes Como o comportamento alimentar é uma expressão de proces sos endócrinos neurofisiológicos e psicológicos a prevenção e o tratamento da obesidade são complexos Há considerável in teresse científico e financeiro no desenvolvimento de fármacos para o tratamento dessa condição Embora a obesidade possa ser definida como um excesso de tecido adiposo ela atualmente é quantificada pelo índice de massa corporal IMC calculado da seguinte maneira IMC peso em quilogramasaltura2 em metros Usando essa medi da o IMC normal é definido por uma faixa de 185 a 249 o so brepeso por um IMC de 25 a 299 a obesidade por 30 a 399 e a obesidade mórbida isto é com risco muito alto por um IMC de 40 Alguns indivíduos com musculatura muito desenvolvida podem apresentar um IMC acima de 25 sem qualquer excesso de gordura entretanto a escala do IMC correlacionase em ge ral com o grau de obesidade e risco Um segundo sistema de medida que pode ser um preditor até mesmo melhor de risco cardiovascular é a razão entre a circunferência da cintura e a altura o risco é menor se essa razão for inferior a 05 Embora a causa da obesidade possa ter sua definição simplifi cada como um aporte energético calorias dietéticas maior do que o gasto energético metabolismo em repouso mais exercício físi co a fisiologia do controle do peso é na realidade extremamente complexa e a fisiopatologia da obesidade ainda está pouco eluci dada Muitos hormônios e mecanismos neuronais regulam o con sumo apetite saciedade o processamento absorção conversão em gordura glicogênio etc e o gasto energético termogênese trabalho muscular A existência de um grande número de hormô nios Tabela e164 que reduzem o apetite aparentemente parece propiciar muitos alvos para a terapia farmacológica de redução do peso entretanto apesar das pesquisas intensivas nenhuma terapia farmacológica disponível conseguiu manter uma perda de mais de 10 durante um ano Além disso os aspectos sociais e psicológicos da alimentação constituem influências poderosas que são independentes ou apenas parcialmente dependentes dos mecanismos fisiológicos de controle Em contrapartida a cirurgia bariátrica de redução do peso produz facilmente uma perda du radoura de peso de 10 a 40 Além disso a cirurgia que transpõe o estômago e a parte superior do intestino delgado mas não uma banda gástrica restritiva simples reverte rapidamente alguns as pectos da síndrome metabólica até mesmo antes da ocorrência de uma perda significativa de peso Entretanto até mesmo uma perda de peso de 5 a 10 está associada a uma redução da pres são arterial e melhora do controle glicêmico A flora gastrintestinal também influencia a eficiência metabólica e pesquisas em camun dongos sugerem que a alteração da flora pode levar a ganho ou perda de peso Há cerca de 15 anos os supressores do apetite mais popula res e mais bemsucedidos eram agonistas dos receptores 5HT2 não seletivos a fenfluramina e a dexfenfluramina Em associa ção com a fentermina eram moderadamente efetivas Todavia foi constatado que esses agonistas 5HT2 causam hipertensão pulmonar e defeitos nas valvas cardíacas e eles foram retirados do mercado Fármacos mais antigos ainda disponíveis nos Estados Uni dos e em alguns outros países incluem a fenilpropanolamina a benzfetamina a anfetamina a metanfetamina a fentermina a dietilpropiona mazindol e a fendimetrazina Todos esses fárma cos simulam a anfetamina e são supressores do apetite no SNC em geral são apenas úteis nas primeiras semanas de terapia Sua toxicidade é significativa e inclui hipertensão com risco de hemorragia cerebral e tendência à adição O orlistate e a lorcaserina são os únicos fármacos não an fetamínicos atualmente aprovados nos Estados Unidos para o tratamento da obesidade Além disso foi recentemente aprova do um agente que combina a fentermina e o topiramato Esses fármacos foram intensamente estudados e suas propriedades estão relacionadas na Tabela e165 Ensaios clínicos e relatos de fase 4 sugerem que todos os três agentes são modestamente efetivos para a duração da terapia até um ano e provavelmen te mais seguros do que os fármacos que simulam a anfetamina Todavia eles não produzem uma perda de peso de mais de 5 a 10 Uma combinação de naltrexona e bupropiona acabou de ser aprovada e também parece ser efetiva A sibutramina e o ri monabanto foram comercializados durante vários anos porém foram retirados do mercado devido a evidências crescentes de toxicidade cardiovascular Devido à baixa eficácia e à toxicidade dos fármacos disponí veis as pesquisas continuam intensivamente Alguns fármacos aprovados para outras indicações mas que reduzem o apetite e possíveis fármacos futuros para perda de peso estão relacio nados na Tabela e165 Devido à redundância dos mecanismos fisiológicos para o controle do peso corporal é provável que seja necessária uma polifarmácia direcionada para múltiplas vias para obter sucesso Para visualizar a tabela acesse nosso site em lojagrupoacombr encontre a página do livro por meio do campo de busca e clique no link Conteúdo Online 284 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso vômitos escotomas visuais ou até mesmo hemianopsia e anor malidades da fala a aura é seguida de cefaleia unilateral latejan te intensa de poucas horas a 1 a 2 dias de duração A enxaqueca comum carece da fase de aura porém a cefaleia é semelhante Depois de um século de intensos estudos a fisiopatologia da enxaqueca ainda está pouca elucidada Embora o padrão de sin tomas e a duração do pródromo e da cefaleia variem bastante entre pacientes a intensidade da cefaleia na enxaqueca justifica uma terapia vigorosa na maioria dos casos A enxaqueca envolve a distribuição do nervo trigêmeo para as artérias intracranianas e possivelmente extracranianas Es ses nervos liberam neurotransmissores peptídicos em particular o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP ver Capítulo 17 um vasodilatador extremamente poderoso A subs tância P e a neurocinina A também podem estar envolvidas O extravasamento de plasma ou de proteínas plasmáticas no espaço perivascular parece constituir uma característica comum de mo delos de enxaqueca em animais e é identificado em amostras de biópsia de pacientes com enxaqueca Esse efeito provavelmente reflete a ação dos neuropeptídeos sobre os vasos O estiramento mecânico provocado por esse edema perivascular pode constituir a causa imediata da ativação das terminações nervosas de dor na duramáter O início da cefaleia algumas vezes está associado ao aumento pronunciado na amplitude das pulsações da artéria tem poral e o alívio da dor pela administração de terapia efetiva algu mas vezes é acompanhado de diminuição das pulsações arteriais O mecanismo de ação dos fármacos usados na enxaqueca não está bem elucidado em parte porque inclui uma ampla variedade de grupos e ações de fármacos Além das triptanas incluem os alcaloides do esporão do centeio ergot analgésicos antiinflamatórios não esteroides bloqueadores dos recepto res βadrenérgicos bloqueadores dos canais de cálcio antide pressivos tricíclicos e ISRS e vários agentes anticonvulsivantes Além disso alguns desses grupos farmacológicos são apenas efetivos para profilaxia e não para o episódio agudo Foram propostas duas hipóteses principais para explicar as ações desses fármacos Na primeira as triptanas os alcaloides do esporão do centeio e os antidepressivos podem ativar os recepto res 5HT1D1B nas terminações présinápticas do nervo trigêmeo inibindo a liberação de peptídeos vasodilatadores ao passo que os agentes anticonvulsivantes podem suprimir a descarga exces siva dessas terminações nervosas Na segunda hipótese as ações vasoconstritoras dos agonistas 5HT diretos triptanas e alca loides do esporão do centeio podem impedir a vasodilatação e o estiramento das terminações de dor É possível que ambos os mecanismos contribuam no caso de alguns fármacos A sumatriptana e seus congêneres constituem no momen to a terapia de primeira linha para ataques agudos de enxa queca na maioria dos pacientes Figura 163 Entretanto não devem ser usados em pacientes com risco de doença arterial coronariana Os analgésicos antiinflamatórios como o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno mostramse úteis no controle da dor da enxaqueca Raramente os opioides parenterais são necessários nos casos refratários Para pacientes com náuseas e vômitos intensos a metoclopramida por via parenteral é útil A sumatriptana e outras triptanas são agonistas seletivos dos receptores 5HT1D e 5HT1B a semelhança da estrutura das triptanas com a do núcleo da 5HT pode ser observada na estrutura mostrada adiante Esses tipos de receptores são en contrados em vasos cerebrais e meníngeos e medeiam a vaso constrição São também encontrados em neurônios e provavel mente atuam como receptores inibitórios présinápticos Sumatriptana SO2 NH CH3 CH2 CH2 CH3 CH3 CH2 N N As eficácias de todas as triptanas agonistas 5HT1 na enxa queca são iguais entre si e equivalentes ou superiores àquelas de TABeLA 165 Novos fármacos antiobesidade e seus efeitos orlistate Lorcaserina Fentermina topiramato Órgãoalvo Intestino SNC SNC Moléculaalvo Lipase GI Receptor 5HT2C Semelhantes à anfetamina fentermina desconhecida topiramato Mecanismo de ação Reduz a absorção de gorduras visto que os triglicerídeos não são clivados Reduz o apetite Reduz o apetite Toxicidade GI flatulência esteatorreia incontinência fecal Cefaleia tumorigênese em ratos Boca seca parestesias constipação intestinal infecção das vias respiratórias superiores Dose 60120 mg 3 dia 1020 mg ao dia 37515 mg2392 mg ao dia fenterminatopiramato Disponibilidade De venda livre Prescrição Prescrição 80 60 40 20 0 Porcentagem de pacientes Tratamento P placebo S sumatriptana 100 P S P S P S Náusea persistente Fotofobia Dor persistente FiGurA 163 Efeitos da sumatriptana 734 pacientes ou do placebo 370 pacientes sobre os sintomas da enxaqueca aguda 60 minutos após a injeção de 6 mg por via subcutânea Todas as diferenças entre o placebo e a sumatriptana foram estatisticamente significativas Dados de Cady RK et al Treatment of acute migraine with subcutaneous sumatriptan JAMA 19912652831 CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 285 outros tratamentos farmacológicos agudos como alcaloides do esporão do centeio por vias parenteral oral e retal A farmaco cinética das triptanas difere significativamente e é apresentada na Tabela 166 Os efeitos colaterais são em sua maioria leves e incluem alterações sensoriais formigamento calor etc ton tura fraqueza muscular dor cervical e no caso da sumatriptana parenteral reações no local da injeção Ocorre desconforto to rácico em 1 a 5 dos pacientes e já foi relatada a ocorrência de dor torácica provavelmente devido à capacidade desses fárma cos de causar vasospasmo coronariano Por conseguinte estão contraindicados para pacientes com doença arterial coronaria na bem como para aqueles que apresentam angina Além disso o efeito em particular no caso de almotriptana sumatriptana rimatriptana e zolmitriptana Tabela 166 com frequência dura menos do que a cefaleia Em consequência talvez sejam neces sárias várias doses durante uma crise de enxaqueca prolongada porém seus efeitos colaterais limitam a dose diária máxima se gura A naratriptana e a eletriptana estão contraindicadas para pacientes com comprometimento hepático ou renal grave ou com síndromes vasculares periféricas a frovatriptana para pa cientes com doença vascular periférica e a zolmitriptana para pacientes com síndrome de WolffParkinsonWhite As tripta nas de marca comercial são muito caras por conseguinte deve se usar a sumatriptana genérica sempre que possível O propranolol a amitriptilina e alguns bloqueadores dos ca nais de cálcio demonstraram efetividade na profilaxia da enxaqueca em alguns pacientes Esses fármacos não têm valor no tratamento da enxaqueca aguda Foi também constatado que os anticonvulsi vantes ácido valproico e topiramato ver Capítulo 24 apresen tam alguma eficácia profilática na enxaqueca Em estudos clínicos realizados foi relatado que a flunarizina um bloqueador dos ca nais de cálcio usado na Europa reduz efetivamente a gravidade da crise aguda e impede a ocorrência de recidiva O verapamil parece ter eficácia modesta como profilaxia contra a enxaqueca outros agonistas da serotonina de uso clínico A cisaprida um agonista 5HT4 era usada no tratamento do refluxo gastresofágico e distúrbios da motilidade Em virtude de toxicidade está disponível apenas para uso compassivo nos Es tados Unidos O tegaserode um agonista parcial 5HT4 é usado no tratamento da síndrome do intestino irritável com constipa ção intestinal Esses fármacos são discutidos no Capítulo 62 Os compostos como a fluoxetina e outros ISRS que mo dulam a transmissão serotoninérgica ao bloquearem a recap tação do transmissor estão entre os fármacos mais prescritos no tratamento da depressão e transtornos semelhantes Esses fármacos são discutidos no Capítulo 30 ANTAGoNisTAs DA seroToNiNA As ações da serotonina como as da histamina podem ser anta gonizadas de diversas maneiras Esse antagonismo é claramente desejável nos raros pacientes portadores de tumor carcinoide e também pode ser valioso em algumas outras condições Conforme assinalado anteriormente a síntese de serotonina pode ser inibida pela pclorofenilalanina e pcloroanfetamina Todavia esses agentes são demasiado tóxicos para uso geral O armazenamento da serotonina pode ser inibido pelo uso de reserpina porém os efeitos simpaticolíticos desse fármaco ver Capítulo 11 e os níveis elevados de serotonina circulante que re sultam da liberação impedem o seu uso nos tumores carcinoides Por conseguinte o bloqueio dos receptores constitui a principal abordagem terapêutica para condições de excesso de serotonina ANTAGoNisTAs Dos reCePTores De seroToNiNA Uma ampla variedade de fármacos com ações em outros recepto res p ex receptores αadrenérgicos receptores histamínicos H1 também exerce efeitos bloqueadores dos receptores de serotoni na A fenoxibenzamina ver Capítulo 10 apresenta uma ação bloqueadora de longa duração nos receptores 5HT2 Além disso os alcaloides do esporão do centeio discutidos na última parte deste capítulo são agonistas parciais dos receptores de serotonina A ciproeptadina assemelhase aos agentes antihistamíni cos fenotiazínicos na sua estrutura química e exerce potentes ações bloqueadoras dos receptores H1 bem como bloqueadoras de 5HT2 As ações da ciproeptadina são previsíveis com base na sua afinidade pelos receptores histamínicos H1 e receptores de 5HT Esse fármaco impede os efeitos de ambas as aminas sobre o músculo liso mas não tem qualquer efeito sobre a se creção gástrica estimulada pela histamina Possui também efei tos antimuscarínicos significativos e causa sedação As principais aplicações clínicas da ciproeptadina consis tem no tratamento das manifestações do tumor carcinoide nos músculos lisos e na urticária induzida pelo frio A dose habi tual para adultos é de 12 a 16 mgdia em três ou quatro doses fracionadas Tem algum valor na síndrome serotoninérgica to davia como está disponível apenas em comprimidos a cipro eptadina deve ser triturada e administrada por sonda gástrica em pacientes inconscientes O fármaco também parece reduzir os espasmos musculares após lesão da medula espinal em que a atividade constitutiva dos receptores de 5HT2C está associa da a aumentos nas correntes de Ca2 resultando em espasmos TABeLA 166 Farmacocinética das triptanas Fármaco Via de administração Tempo de início h Dose única mg Dose diária máxima mg Meiavida h Almotriptana Oral 26 625125 25 33 Eletriptana Oral 2 2040 80 4 Frovatriptana Oral 3 25 75 27 Naratriptana Oral 2 125 5 55 Rizatriptana Oral 125 510 30 2 Sumatriptana Oral nasal subcutânea retal 15 02 para a via SC 25100 VO 20 nasal 6 SC 25 retal 200 2 Zolmitriptana Oral nasal 153 255 10 28 Envenenamento pelo esporão do centeno não apenas uma doença antiga Conforme assinalado sabese que na Antiguidade e durante toda a Idade Média ocorreram epidemias de ergotismo ou envenenamento por certas contaminados pelo esporão do centeno ergot É fácil imaginar o caos social que poderia surgir se ocorrerem simultaneamente dores ardentes paranóia convulsões e abortos em toda uma comunidade onde todas as pessoas ou a maioria acreditavam em bruxarias possessões demoníacas e imposição de castigos sobrenaturais sobre seres humanos pelas suas maldades cometidas Felizmente essas crenças são raras hoje Todavia o ergotismo não desapareceu Uma demonstração mais convincente do ergotismo ocorreu na pequena CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 287 Farmacodinâmica A Mecanismo de ação Os alcaloides do esporão do centeio atuam sobre vários tipos de receptores Conforme realçado pelo contorno colorido na Tabela 167 os núcleos das catecolaminas feniletilamina pai nel da esquerda e da 5HT indol painel da direita podem ser identificados no núcleo da ergolina Seus efeitos incluem ações agonistas agonistas parciais e antagonistas nos receptores αadrenérgicos e nos receptores de serotonina particularmente 5HT1A e 5HT1D menos para 5HT2 e 5HT3 e ações agonistas ou agonistas parciais nos receptores dopamínicos do SNC Ta bela 168 Além disso alguns membros da família do esporão do centeio apresentam alta afinidade com receptores présináp ticos ao passo que outros são mais seletivos aos receptores pós juncionais Verificase um poderoso efeito estimulante sobre o útero que parece estar mais estreitamente associado aos efeitos agonistas ou agonistas parciais nos receptores 5HT2 Variações estruturais aumentam a seletividade de determinados membros da família a tipos específicos de receptores B efeitos nos sistemas orgânicos 1 Sistema nervoso central Conforme indicado em descri ções tradicionais do ergotismo alguns dos alcaloides de ocorrência natural são poderosos alucinógenos A dieti lamida do ácido lisérgico LSD ácido é um composto sintético do esporão do centeio que demonstra claramente essa ação A droga tem sido usada em laboratório como po tente antagonista dos receptores 5HT2 periféricos porém as evidências sugerem que seus efeitos sobre o comportamen to são mediados por efeitos agonistas nos receptores 5HT2 préjuncionais ou pósjuncionais no SNC A despeito de ex tensas pesquisas não foi descoberto nenhum valor clínico para os efeitos dramáticos do LSD no SNC O abuso dessa droga passou por aumentos e declínios porém ainda é disse minado Tratase dela no Capítulo 32 Os receptores dopamínicos no SNC desempenham im portantes funções no controle motor extrapiramidal e na regulação da liberação de prolactina pela hipófise As ações do peptídeo ergolina a bromocriptina sobre o sistema extrapiramidal são discutidas no Capítulo 28 De todos os TABeLA 167 Principais derivados da ergolina alcaloides do esporão do centeio H R1 R8 Ergotamina1 CH2 H CH3 αergocriptina H CHCH32 CH2 CHCH32 Bromocriptina Br CHCH32 CH2 CHCH32 Ácido lisérgico H COOH 6metilergolina H H Dietilamida do ácido lisérgico LSD H C O NCH2 CH32 Ergometrina ergonovina H C O NHCHCH3 CH2OH R2 R2 R5 10 9 CH3 N C H 1 2 R2 O NH 2 R2 O O R5 H 5 O N N 12 13 14 15 A 10 11 16 C 4 8 9 7 5 6 CH3 R8 1 3 2 B N D N HN R1 Alcaloides amínicos Alcaloides peptídicos 1A dihidroergotamina carece da dupla ligação entre os carbonos 9 e 10 TABeLA 168 efeitos dos alcaloides do esporão do centeio em diversos receptores1 Alcaloide do esporão do centeio receptor αadrenérgico receptor dopamínico receptor de serotonina 5HT2 estimulação do músculo liso uterino Bromocriptina 0 Ergometrina AP Ergotamina AP 0 AP Dietilamida do ácido lisérgico LSD 0 no SNC Metisergida 0 0 AP 0 1Os efeitos agonistas estão indicados por os antagonistas por e a ausência de efeito por 0 A afinidade relativa pelo receptor está indicada pelo número de sinais ou AP referese à agonista parcial podem ser detectados efeitos tanto agonistas quanto antagonistas 288 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso derivados do esporão do centeio atualmente disponíveis a bromocriptina a carbegolina e a pergolida são os que apre sentam maior seletividade aos receptores dopamínicos da hipófise Esses agentes suprimem diretamente a secreção de prolactina pelas células hipofisárias ao ativarem os recepto res dopamínicos reguladores ver Capítulo 37 Eles compe tem pela sua ligação a esses sítios com a própria dopamina e com outros agonistas da dopamina como a apomorfina ligamse com alta afinidade e dissociamse lentamente 2 Músculo liso vascular As ações dos alcaloides do espo rão do centeio sobre o músculo liso vascular dependem do fármaco da espécie e do vaso de modo que poucas gene ralizações são possíveis Nos seres humanos a ergotamina e compostos semelhantes causam constrição da maioria dos vasos sanguíneos em concentrações nanomolares Fig 164 O vasospasmo é prolongado Essa resposta é parcial mente bloqueada pelos agentes αbloqueadores convencio nais Entretanto o efeito da ergotamina também está asso ciado a uma reversão da epinefrina ver Capítulo 10 e ao bloqueio da resposta a outros αagonistas Esse duplo efeito representa a ação agonista parcial do fármaco Tabela 167 Como dissociase muito lentamente no receptor α a ergo tamina produz efeitos agonistas e antagonistas de duração muito longa nesse receptor Exerce pouco ou nenhum efeito sobre os receptores βadrenérgicos Embora grande parte da vasoconstrição produzida pe los alcaloides do esporão do centeio seja atribuída a efei tos agonistas parciais nos receptores αadrenérgicos parte dela resulta de efeitos nos receptores 5HT A ergotamina a ergometrina e a metisergida exercem todas elas efeitos agonistas parciais nos receptores vasculares 5HT2 A prin cípio acreditavase que a ação antienxaqueca notavelmente específica dos derivados do esporão do centeio estivesse re lacionada com suas ações sobre os receptores vasculares de serotonina Entretanto as hipóteses atuais ressaltam uma ação sobre os receptores neuronais préjuncionais de 5HT Após superdosagem com ergotamina e agentes semelhan tes o vasospasmo é grave e prolongado ver Toxicidade Esse vasospasmo não é facilmente revertido pelos αantagonistas por antagonistas da serotonina ou por associações de ambos A ergotamina é típica dos alcaloides do esporão de cen teio que apresentam um espectro de ação vasoconstritora potente A hidrogenação dos alcaloides do esporão do cen teio nas posições 9 e 10 Tabela 166 produz derivados dihidro que exercem efeitos vasoconstritores e agonistas parciais da serotonina reduzidos e ações bloqueadoras sele tivas dos receptores α aumentadas 3 Músculo liso uterino A ação estimulante dos alcaloides do esporão do centeio sobre o útero assim como sobre o músculo liso vascular parece combinar efeitos αagonistas agonistas da serotonina e outros Além disso a sensibilida de do útero aos efeitos estimulantes do esporão do centeio aumenta drasticamente durante a gravidez talvez devido à dominância crescente dos receptores α1 à medida que a gra videz progride Em consequência o útero a termo é mais sensível ao esporão do centeio do que no início da gravidez e muito mais sensível do que sem gravidez Em doses muito pequenas as preparações do esporão do centeio podem provocar contração e relaxamento rítmi cos do útero Em concentrações mais altas essas substâncias induzem contratura poderosa e prolongada A ergometrina é mais seletiva do que outros alcaloides do esporão do cen teio em relação ao útero e constitui o agente de escolha em aplicações obstétricas dos alcaloides do esporão do centeio embora a oxitocina o hormônio peptídico seja preferido na maioria dos casos 4 Outros órgãos musculares lisos Na maioria dos pacientes os alcaloides do esporão do centeio exercem pouco ou nenhum efeito significativo sobre o músculo liso bronquiolar ou uriná rio Por outro lado o trato gastrintestinal é muito sensível Em alguns pacientes até mesmo a administração de baixas doses pode provocar náuseas vômitos e diarreia O efeito é compa tível com uma ação sobre o centro emético do SNC e sobre os receptores de serotonina do trato gastrintestinal fArmAcologiA clínicA dos AlcAloides do esPorÃo do centeio usos clínicos A despeito de seus efeitos tóxicos significativos os alcaloides do esporão do centeio continuam sendo amplamente usados em pacientes com enxaqueca ou com disfunção hipofisária São utilizados apenas ocasionalmente em mulheres pósparto 120 100 80 60 40 20 0 10 9 8 7 6 5 4 Concentração log M Porcentagem de contração máxima com 5HT DHE ERG MS MT 5HT NE FiGurA 164 Efeitos dos derivados do esporão do centeio sobre a contração de segmentos isolados de tiras da artéria basilar humana re movida na cirurgia Todos os derivados do esporão do centeio são agonistas parciais e mais potentes do que os integrais a norepinefrina e a serotonina DHE dihidroergotamina ERG ergotamina 5HT serotonina MS metisergida MT metilergometrina NE norepinefrina Reproduzida com autorização de MüllerSchweinitzer E In 5Hydroxytryptamine Mechanisms in Primary HeadachesOlesen J Saxena PR editors Raven Press 1992 CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 289 A enxaqueca Os derivados do esporão do centeio são altamente específicos para a dor da enxaqueca e não são analgésicos para qualquer outra condição Embora as triptanas discutidas anteriormente sejam preferidas pela maioria dos médicos e pacientes a terapia tradicional com ergotamina também pode ser efetiva quando administrada durante o pródromo de uma crise entretanto tornase progressivamente menos efetiva se a sua administra ção for tardia O tartarato de ergotamina está disponível para uso oral sublingual na forma de supositórios retais e por ina lação Com frequência é associado com cafeína 100 mg de ca feína para cada 1 mg de tartarato de ergotamina para facilitar a absorção do alcaloide do esporão do centeio A vasoconstrição induzida pela ergotamina é de longa du ração e cumulativa quando o fármaco é tomado repetidamente como em um episódio grave de enxaqueca Por conseguinte os pacientes devem ser bem informados de que não podem tomar mais de 6 mg da preparação oral a cada episódio não devendo ultrapassar 10 mg por semana Para as crises muito graves o tar tarato de ergotamina na dose de 025 a 05 mg pode ser admi nistrado por via intravenosa ou intramuscular Alguns médicos preferem a dihidroergotamina 05 a 1 mg por via intravenosa para o tratamento da enxaqueca refratária A dihidroergotami na intranasal também pode ser efetiva A metisergida que era usada no passado para profilaxia contra enxaqueca foi retirada do mercado em virtude de sua toxicidade ver adiante B Hiperprolactinemia O aumento dos níveis séricos do hormônio da adenohipófise a prolactina está associado a tumores secretores da glândula bem como ao uso de antagonistas da dopamina de ação central especialmente os antipsicóticos D2bloqueadores Devido aos efeitos de retroalimentação negativa a hiperprolactinemia está associada a amenorreia e infertilidade em mulheres bem como à galactorreia em ambos os sexos Raramente o surto de pro lactina que ocorre próximo ao término da gestação pode estar associado à insuficiência cardíaca a cabergolina tem sido usada com sucesso no tratamento dessa condição cardíaca A bromocriptina é muito efetiva na redução dos níveis ele vados de prolactina que ocorrem devido a tumores hipofisários e em alguns casos tem sido até mesmo associada à regressão do tumor A dose habitual de bromocriptina é de 25 mg duas ou três vezes ao dia A cabergolina é semelhante porém mais potente A bromocriptina também tem sido utilizada na mesma dose para suprimir a lactação fisiológica Entretanto foi relatada a ocorrência de grave toxicidade cardiovascular pósparto em associação a esse último uso da bromocriptina ou da pergolida de modo que essa aplicação é desencorajada ver Capítulo 37 C Hemorragia pósparto O útero a termo é extremamente sensível à ação estimulante dos alcaloides do esporão do centeio e até mesmo a administra ção de doses moderadas produz espasmo prolongado e poten te do músculo que difere muito do trabalho de parto natural Por conseguinte os derivados do esporão do centeio só devem ser usados para o controle do sangramento uterino pósparto e nunca devem ser administrados antes do parto A oxitocina é o agente preferido para o controle da hemorragia pósparto to davia se esse agente peptídico não for efetivo podese recorrer ao maleato de ergometrina na dose de 02 mg por via intramus cular Esse fármaco é habitualmente efetivo em 1 a 5 minutos e menos tóxico do que outros derivados do esporão do centeio É administrado por ocasião do delivramento da placenta ou imediatamente depois se houver sangramento significativo D Diagnóstico da angina variante A ergometrina administrada por via intravenosa produz vaso constrição imediata durante a angiografia coronariana para o diagnóstico de angina variante na presença de segmentos reati vos das artérias coronárias Na Europa a metilergometrina tem sido usada para esse propósito e insuficiência cerebral senil A dihidroergotoxina uma mistura de dihidroαergocriptina e três alcaloides do esporão do centeio peptídicos dihidrogena dos semelhantes mesilatos ergoloides foi promovida há mui tos anos para o alívio da senilidade e mais recentemente para o tratamento da demência relacionada ao Alzheimer Não há evi dências de que esse fármaco tenha algum benefício significativo Toxicidade e contraindicações Os efeitos tóxicos mais comuns dos derivados do esporão do centeio consistem em distúrbios gastrintestinais incluindo diarreia náuseas e vômitos A ativação do centro do vômito no bulbo e dos receptores de serotonina gastrintestinais está envolvida Como as crises de enxaqueca com frequência estão associadas a esses sintomas antes do início da terapia os efeitos colaterais raramente constituem uma contraindicação para o uso do esporão do centeio O vasospasmo prolongado constitui um efeito tóxico mais perigoso habitualmente associado à superdosagem de fár macos como a ergotamina e a ergometrina O sinal de estimu lação do músculo liso vascular pode resultar em gangrena exi gindo amputação Foi também relatada a ocorrência de infarto intestinal que pode exigir ressecção O vasospasmo causado pelo esporão do centeio é refratário à maioria dos vasodilatado res todavia a infusão de grandes doses de nitroprusseto ou de nitroglicerina foi bemsucedida em alguns casos A terapia crônica com metisergida estava associada à proli feração do tecido conectivo no espaço retroperitonial na cavi dade pleural e no tecido endocárdico do coração Essas altera ções surgiam de modo insidioso no decorrer de vários meses e manifestavamse na forma de hidronefrose devido à obstrução dos ureteres ou sopro cardíaco devido à deformação das valvas cardíacas Em alguns casos a lesão valvar exigia substituição cirúrgica Em consequência esse fármaco foi retirado do mer cado nos Estados Unidos Uma alteração fibrótica semelhante resultou do uso crônico de agonistas da 5HT promovidos no passado para a perda de peso fenfluramina dexfenfluramina Outros efeitos tóxicos dos alcaloides do esporão do centeio incluem sonolência e no caso da metisergida ocorrência oca sional de estimulação central e alucinações De fato a metiser gida tem sido algumas vezes usada como substituto do LSD por membros da denominada cultura de drogas As contraindicações para o uso dos derivados do esporão do centeio consistem em doenças vasculares obstrutivas particu larmente doença arterial coronariana sintomática e doenças do colágeno Não há evidências de que o uso habitual da ergotamina no tratamento da enxaqueca seja perigoso durante a gravidez Entre tanto a maioria dos médicos aconselha a restrição do uso desses fármacos em pacientes grávidas O seu uso para provocar delibe radamente aborto e está contraindicado visto que as altas doses necessárias com frequência causam vasoconstrição perigosa 290 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso resuMo Fármacos com ações nos receptores de histamina e de serotonina alcaloides do esporão do centeio ergot subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ANTiHisTAMÍNiCos H1 De primeira geração Difenidramina Antagonismo competitivo agonismo inverso dos receptores H1 Reduz ou impede os efeitos da histamina sobre o músculo liso e sobre as células imunes bloqueia também os receptores muscarínicos e receptores αadrenérgicos é altamente sedativa Alergias imediatas por IgE particularmente febre do feno urticária frequentemente usada como fármaco sedativo antiemético e contra a cinetose Oral e parenteral duração de 46 h Toxicidade sedação quando usada no tratamento da febre do feno sintomas de bloqueio muscarínico hipotensão ortostática Interações sedação aditiva com outros sedativos incluindo álcool alguma inibição da CYP2D6 pode prolongar a ação de alguns βbloqueadores De segunda geração Cetirizina Antagonismo competitivo agonismo inverso nos receptores H1 Reduz ou impede os efeitos da histamina sobre o músculo liso e sobre as células imunes Alergias imediatas por IgE particularmente febre do feno Oral duração de 12 a 24 h Toxicidade sedação e arritmias em caso de superdosagem Interações mínimas Outros bloqueadores H1 de primeira geração a clorfeniramina é um bloqueador H1 menos sedativo com menos efeitos autônomos A doxilamina um bloqueador H1 fortemente sedativo está disponível na forma de venda livre em numerosas formulações de soníferos e em combinação com piridoxina para uso nas náuseas e vômitos da gravidez Outros bloqueadores H1 de segunda geração a loratadina a desloratadina e a fexofenadina são muito semelhantes à cetirizina ANTiHisTAMÍNiCos H2 Cimetidina outros ver Capítulo 62 AGoNisTAs DA seroToNiNA 5HT1B1D Sumatriptana Agonista parcial nos receptores 5HT1B1D Os efeitos não estão totalmente elucidados pode reduzir a liberação do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina e o edema perivascular na circulação cerebral Enxaqueca e cefaleia em salvas Oral nasal parenteral duração de 2 h Toxicidade parestesias tontura vasoconstrição coronariana Interações aditiva com outros vasoconstritores Outras triptanas semelhantes à sumatriptana exceto pela farmacocinética duração de ação de 26 h de custo muito mais alto do que a sumatriptana genérica 5HT2C Lorcaserina Agonista dos receptores 5HT2C Parece reduzir o apetite Obesidade Oral duração de 11 h Toxicidade tontura cefaleia constipação intestinal 5HT4 Tegaserode ver Capítulo 62 BLoQueADores DA seroToNiNA 5HT2 Cetanserina não disponível nos Estados Unidos Bloqueio competitivo nos receptores 5HT2 Impede a vasoconstrição e o broncospasmo da síndrome carcinoide Hipertensão síndrome carcinoide associada a tumor carcinoide Oral duração de 1224 h Toxicidade hipotensão 5HT3 Ondansetrona outros ver Capítulo 62 continua CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 291 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ALCALoiDes Do esPorÃo Do CeNTeio ERGOT Vasosseletivos Ergotamina Efeitos de agonista parcial misto nos receptores 5HT2 e αadrenérgicos Provoca acentuada contração do músculo liso porém bloqueia a vasoconstrição αagonista Enxaqueca e cefaleia em salvas Oral parenteral duração de 1224 h Toxicidade vasospasmo prolongado causando angina gangrena espasmo uterino uterosseletivos Ergometrina Efeitos de agonista parcial misto nos receptores 5HT2 e αadrenérgicos Iguais aos da ergotamina alguma seletividade para o músculo liso uterino Sangramento pósparto cefaleia da enxaqueca Oral parenteral metilergometrina duração 24 h Toxicidade igual à da ergotamina seletivos para o sNC Dietilamida do ácido lisérgico Agonista 5HT2 e dopamínico no SNC antagonista 5HT2 na periferia Alucinações psicotomimético Nenhuma acentuado uso abusivo Oral duração de várias horas Toxicidade estado psicótico prolongado flashbacks Bromocriptina pergolida derivados do esporão do centeio usados na doença de Parkinson ver Capítulo 28 e no prolactinoma ver Capítulo 37 Pergolida usada na doença de Cushing equina NoMe GeNÉriCo ANTIHISTAMÍNICOS BLOQUEADORES H1 Azelastina Bronfeniramina Buclizina Carbinoxamina Cetirizina Cetotifeno Clemastina Clorfeniramina Ciclizina Ciproeptadina Desloratadina Difenidramina Dimenidrinato Doxilamina Epinastina Fenindamina Fexofenadina Hidroxizina Levocabastina Levocetirizina Loratadina Meclizina Olopatadina Prometazina Triprolidina NoMe GeNÉriCo BLOQUEADORES H2 Ver Capítulo 62 AGONISTAS DA 5HT Almotriptana Eletriptana Frovatriptana Naratriptana Rizatriptana Sumatriptana Zolmitriptana ANTAGONISTAS DA 5HT Ver Capítulo 62 AGONISTAS DOS RECEPTORES DE MELATONINA Ramelteona ALCALOIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO ERGOT Dihidroergotamina Ergometrina Ergotamina em misturas incluindo cafeína Metilergometrina Tartarato de ergotamina FÁRMACOS ANTIOBESIDADE Fenterminatopiramato Lorcaserina Orlistate P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s Vários outros antihistamínicos estão disponíveis apenas em produtos de associação com fenilefrina por exemplo O dimenidrinato é o sal cloroteofilina da difenidramina 292 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso reFerÊNCiAs Histamina Arrang JM Morisset S Gbahou F Constitutive activity of the histamine H3 receptor Trends Pharmacol Sci 200728350 Barnes PJ Histamine and serotonin Pulm Pharmacol Ther 200114329 Bond RA Ijerman AP Recent developments in constitutive receptor activity and inverse agonism and their potential for GPCR drug discovery Trend Pharmacol Sci 20062792 deShazo RD Kemp SF Pharmacotherapy of allergic rhinitis wwwUpToDate com 2013 Jørgensen EA et al Histamine and the regulation of body weight Neuroendo crinology 200786210 Keet C Recognition and management of food induced anaphylaxis Pediatr Clin North Am 201158377 Niebyl JR Nausea and vomiting in pregnancy N Engl J Med 20103631544 Preuss H et al Constitutive activity and ligand selectivity of human guinea pig rat and canine histamine H2 receptors J Pharmacol Exp Therap 2007 321983 Schaefer P Urticaria Evaluation and treatment Am Fam Physician 2011 831078 Smits RA Leurs R deEdech JP Major advances in the development of hista mine H4 receptor ligands Drug Discov Today 200914745 Thurmond RL Gelfand EW Dunford PJ The role of histamine H1 and H4 re ceptors in allergic inflammation The search for new antihistamines Nat Rev Drug Dis 2008741 Serotonina Asghar MS et al Evidence for a vascular factor in migraine Ann Neurol 201169635 Bajwa ZH Sabahat A Acute treatment of migraine in adults wwwUpToDate com 2013 Barrenetxe J Delagrange P Martinez JA Physiologic and metabolic functions of melatonin J Physiol Biochem 20046061 Boyer EW Shannon M The serotonin syndrome N Engl J Med 20053521112 Wang Chong et al Structural basis for molecular recognition at serotonin re ceptors Science 2013340610 DAmico JM et al Constitutively active 5HT2α1 receptors facilitate muscle spasms after human spinal cord injury J Neurophysiol 20131091473 Elangbam CS Druginduced valvulopathy An update Toxicol Path 2010 38837 Frank C Recognition and treatment of serotonin syndrome Can Fam Physi cian 200854988 Loder E Triptan therapy in migraine N Engl J Med 201036363 Porvasnik SL et al PRX08066 a novel 5hydroxytryptamine receptor 2B antagonist reduces monocrotalineinduced pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy in rats J Pharmacol Exp Therap 2010 334364 Raymond JR et al Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction Pharmacol Ther 200192179 Sack RL Jet lag N Engl J Med 2010362440 Thompson AJ Recent developments in 5HT3 receptor pharmacology Tren ds Pharmacol Sci 201334100 Alcaloides do esporão do centeio histórico Fuller JG The Day of St Anthonys Fire Macmillan 1968 Signet 1969 Gabbai Dr Lisbonne Dr Pourquier Dr Ergot poisoning at Pont St Esprit Br Med J 1951Sept 15650 Alcaloides do esporão do centeio farmacologia Dahlöf C Van Den Brink A Dihydroergotamine ergotamine methysergide and sumatriptanBasic science in relation to migraine treatment Hea dache 201252707 Dierckx RA et al Intraarterial sodium nitroprusside infusion in the treatment of severe ergotism Clin Neuropharmacol 19869542 Dildy GA Postpartum hemorrhage New management options Clin Obstet Gynecol 200245330 Mantegani S Brambilla E Varasi M Ergoline derivatives Receptor affinity and selectivity Farmaco 199954288 Porter JK Thompson FN Jr Effects of fescue toxicosis on reproduction in livestock J Animal Sci 1992701594 obesidade Adan RAH et al Antiobesity drugs and neural circuits of feeding Trends Pharmacol Sci 200829208 Bloom SR et al The obesity epidemic Pharmacological challenges Mol Inter ventions 2008882 Bray Ga Drug therapy of obesity wwwuptodatecom 2013 CAPÍTuLo 16 Histamina serotonina e alcaloides do esporão do centeio ergot 293 resPosTA Do esTuDo De CAso Esses pacientes demonstraram sinais e sintomas típicos causados pela histamina Felizmente nenhum deles nesse episódio de intoxicação alimentar apresentou edema larín geo ou broncospasmo de grau significativo Certos tipos de peixes quando inadequadamente conservados contêm grandes quantidades de histamina devido à conversão por bactérias que contaminam o tecido muscular da histidina em histamina Se o peixe for consumido em quantidade suficiente pode ocorrer absorção de histamina o suficiente para provocar o quadro clínico descrito Essa síndrome é denominada intoxicação escombroide O tratamento com doses máximas de bloqueadores da histamina particular mente bloqueadores H1 é geralmente suficiente para con trolar os sintomas Como não se trata de uma reação alér gica não é necessário administrar epinefrina a não ser que a hipotensão ou a obstrução das vias respiratórias sejam graves Ver Edlow JA The Deadly Dinner Party And Other Medical Detective Stories Yale University Press 2009 Durante um exame de rotina um homem de 45 anos descobriu que está com pressão arterial elevada 165100 mmHg A pressão arterial mantevese alta nas duas consultas de acompanhamento O médico prescreveu inicialmente hidroclorotiazida um diurético usado no tratamento da hipertensão Embora tenha sido reprovado pelo fármaco a pressão permaneceu em nível hipertenso 14595 mmHg e a associação foi encaminhada a uma clínica universitária que trata hipertensão A avaliação revelou que esse paciente apresenta atividade elevada na renina plasmática e concentração aumentada de aldosterona Para esse motivo a hidroclorotiazida foi substituída pelo enalapril um inibidor da enzima conversora de angiotensina ECA CAPÍTuLo 17 Peptídeos vasoativos 295 Controle da liberação da renina A taxa de liberação da renina pelos rins constitui o principal determinante da atividade do sistema reninaangiotensina A renina ativa é liberada por exocitose imediatamente após a es timulação do aparelho justaglomerular A prórenina é liberada de modo constitutivo geralmente em uma taxa maior do que a da renina ativa explicando assim o fato de que a prórenina pode representar 80 a 90 da renina total na circulação A im portância da prórenina circulante é discutida no final desta se ção A liberação da renina ativa é controlada por uma variedade de fatores incluindo a mácula densa um receptor vascular re nal o sistema nervoso simpático e a ANG II A Mácula densa A liberação de renina é controlada em parte pela mácula densa uma estrutura que exibe estreita associação anatômica com a arteríola aferente A etapa inicial envolve a detecção de alguma função da concentração de NaCl no aporte ao túbulo distal possivelmente pelo cotransportador de NaK2Cl Em seguida a mácula densa sinaliza alterações da liberação de re nina pelas células justaglomerulares de modo que exista uma relação inversa entre o aporte ou a concentração de NaCl e a liberação de renina Os candidatos potenciais à transmissão de sinais incluem a prostaglandina E2 PGE2 e o óxido nítrico que estimulam a liberação de renina e a adenosina que a inibe Como a ingestão de sódio na população geral é alta a secreção de renina mediada pela mácula densa encontrase habitual mente em níveis basais aumentando apenas quando a ingestão de sódio diminui B Barorreceptor renal O barorreceptor vascular renal medeia uma relação inversa en tre a pressão da artéria renal e a liberação de renina O meca nisno não está totalmente elucidado entretanto parece que as células justaglomerulares são sensíveis ao estiramento e que o aumento do estiramento resulta em diminuição da liberação de renina A diminuição pode resultar do influxo de cálcio que de modo um tanto paradoxal inibe a liberação de renina Os fatores parácrinos PGE2 óxido nítrico e adenosina também fo ram implicados no controle barorreceptor da liberação de re nina Com uma pressão arterial normal a secreção de renina mediada pelo barorreceptor renal é baixa porém aumenta nos estados hipotensivos C sistema nervoso simpático A norepinefrina liberada dos nervos simpáticos renais estimula a liberação de renina indiretamente pela ativação αadrenérgica dos mecanismos da mácula densa e do barorreceptor renal e diretamente por uma ação sobre as células justaglomerulares Nos seres humanos o efeito direto é mediado pelos receptores β1adrenérgicos Por meio desse mecanismo a ativação reflexa do sistema nervoso simpático pela hipotensão ou hipovolemia leva à ativação do sistema reninaangiotensina D Angiotensina A angiotensina II inibe a liberação de renina Essa inibição de corre da elevação da pressão arterial que atua por meio dos me canismos do barorreceptor renal e da mácula densa bem como de uma ação direta do peptídeo sobre as células justaglomerula res A inibição direta é mediada pela concentração intracelular aumentada de Ca2 e forma a base de um mecanismo de re troalimentação negativa de alça curta que controla a liberação de renina A interrupção dessa retroalimentação com fármacos que inibem o sistema reninaangiotensina leva à estimulação da liberação de renina e Vias de sinalização intracelulares A liberação de renina pelas células justaglomerulares é contro lada pela interrelação entre três mensageiros intracelulares o monofosfato de adenosina cíclico AMPc o monofosfato de guanosina cíclico GMPc e a concentração citosólica livre de Ca2 Figura 172 O AMPc desempenha uma função impor tante manobras que aumentam os níveis de AMPc incluindo ativação da adenililciclase inibição de AMPc fosfodiesterases e administração de análogos do AMPc aumentam a liberação de renina Em estudos experimentais a deficiência seletiva de Gsα nas células justaglomerulares está associada a uma acentuada redução na secreção basal de renina e na resposta a vários estí mulos para a secreção de renina Elevações do Ca2 intracelular podem resultar da maior en trada de Ca2 extracelular ou da mobilização de Ca2 das reservas intracelulares ao passo que elevações dos níveis de GMPc po dem resultar da ativação da guanililciclase solúvel ou particula da O Ca2 e o GMPc parecem alterar indiretamente a liberação de renina sobretudo pela modificação dos níveis de AMPc 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 AspArgValTyrIleHisProPheHisLeuValIleHisAsnR Angiotensinogênio Renina Prórenina AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu Angiotensina I Enzima conversora Aminopeptidase Angiotensina II Angiotensina III Angiotensinases Fragmentos peptídicos AspArgValTyrIleHisProPhe ArgValTyrIleHisProPhe FiGurA 171 Química do sistema reninaangiotensina A figura mostra a sequência de aminoácidos da extremidade aminotermi nal do angiotensinogênio humano R referese à parte restante da molécula proteica Consultar o texto para as etapas adicionais da for mação e do metabolismo dos peptídeos de angiotensina 296 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso F Alteração farmacológica da liberação de renina A liberação de renina é alterada por uma ampla variedade de agentes farmacológicos A liberação de renina é estimulada por vasodilatadores hidralazina minoxidil nitroprusseto agonis tas dos receptores βadrenérgicos antagonistas dos receptores αadrenérgicos inibidores da fosfodiesterase p ex teofilina milrinona rolipram e pela maioria dos diuréticos e anestési cos Essa estimulação pode ser explicada pelos mecanismos de controle anteriormente descritos Os fármacos que inibem a li beração de renina são discutidos adiante Muitos dos peptídeos citados neste capítulo também alte ram a liberação de renina A liberação é estimulada pela adre nomedulina pela bradicinina e pelo peptídeo relacionado com o gene da calcitonina e inibida pelo peptídeo natriurético atrial pela endotelina pela substância P e pela vasopressina Angiotensinogênio O angiotensinogênio é o substrato proteico circulante a partir do qual a renina cliva a ANG I É sintetizado no fígado O an giotensinogênio humano é uma glicoproteína com peso mole cular PM de aproximadamente 57 mil Os 14 aminoácidos da extremidade aminoterminal da molécula são apresentados na Figura 171 Nos seres humanos a concentração de angioten sinogênio na circulação é inferior a Km da reação reninaangio tensinogênio e portanto representa um importante determi nante da taxa de formação de angiotensina A produção de angiotensinogênio é aumentada por corti costeroides estrogênios hormônios tireoidianos e ANG II Está também elevada durante a gravidez e em mulheres que fazem uso de contraceptivos orais contendo estrogênio Acreditase que a concentração plasmática aumentada de angiotensinogê nio contribui para a hipertensão nessas situações Angiotensina i Apesar de conter as sequências peptídicas necessárias para to das as ações do sistema reninaangiotensina a ANG I exibe pouca ou nenhuma atividade biológica Com efeito precisa ser convertida em ANG II pela enzima conversora Figura 171 A ANG I também pode sofrer a ação de aminopeptidases plas máticas ou teciduais para formar a desAsp1angiotensina I essa última por sua vez é convertida em desAsp1angioten sina II comumente conhecida como angiotensina III pela en zima conversora enzima conversora eCA peptidil dipeptidase cininase ii A enzima conversora é uma dipeptil carboxipeptidase com dois sítios ativos que catalisa a clivagem de dipeptídeos a partir da extremidade carboxiterminal de certos peptídeos Seus substra tos mais importantes são a ANG I que é convertida em ANG II e a bradicinina que é inativada ver Cininas adiante Além disso essa enzima efetua a clivagem de encefalinas e da substân cia P porém a importância fisiológica desses efeitos ainda não foi estabelecida A ação da enzima conversora é impedida por um penúltimo resíduo prolil no substrato de modo que não hi drolisa ANG II A enzima conversora distribuise amplamente pelo organismo mas na maioria dos tecidos está localizada na superfície luminal das células endoteliais vasculares e portanto está em íntimo contato com a circulação AMP RE AMP ATP AMPc AMPc GMPc cGK GTP GTP PLC DAG ANG II AC Adenosina Mácula densa Nervos renais Barorreceptor renal Renina ativa NO sGC NE PDE1 PIP2 IP3 PGE2 PDE3 Gi Gs PKA ANP PKC GCA Renina Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 FiGurA 172 Principais estímulos fisiológicos para a liberação de renina e integração proposta com vias de sinalização na célula justaglomer ular AC adenililciclase ANG II angiotensina II ANP peptídeo natriurético atrial cGK proteínacinase G DAG diacilglicerol GCA guanililciclase particulada RE retículo endoplasmático IP3 trifosfato de inositol NE norepinefrina NO óxido nítrico PDE fosfodiesterase PKA proteínacinase A PLC fosfolipase C sGC guanililciclase solúvel Adaptada com autorização de Castrop H et al Physiology of kidney renin Physiol Rev 201090607 CAPÍTuLo 17 Peptídeos vasoativos 297 Recentemente foi detectada uma enzima homóloga da en zima conversora designada como ECA2 que está altamente expressa nas células endoteliais vasculares dos rins do cora ção e dos testículos Diferentemente da enzima conversora a ECA2 só apresenta um sítio ativo e atua como carboxipeptida se e não como dipeptidil carboxipeptidase Remove um único aminoácido da extremidade Cterminal da ANG I formando a ANG 19 Figura 173 que é inativa mas que é convertida em ANG 17 pela ECA A ECA2 também converte a ANG II em ANG 17 A ANG 17 possui atividade vasodilatadora aparen temente mediada pelo receptor heterotrimérico órfão acoplado à proteína de ligação de nucleotídeo de guanina receptor Mas Essa vasodilatação pode ter como efeito a neutralização da ati vidade vasoconstritora da ANG II A ECA2 também difere da enzima conversora por não hidrolisar a bradicinina e não ser inibida por inibidores da enzima conversora ver adiante Por conseguinte a ECA2 assemelhase mais estreitamente a uma an giotensinase do que a uma enzima conversora Angiotensinase A ANG II cuja meiavida plasmática é de 15 a 60 segundos é removida com rapidez da circulação por uma variedade de peptidases coletivamente designadas como angiotensinases É metabolizada durante a sua passagem na maioria dos leitos vasculares o pulmão consiste em uma notável exceção Os metabólitos da ANG II são em sua maioria biologicamente inativos porém o produto inicial da ação da aminopeptidase desAsp1angiotensina II conserva uma considerável ati vidade biológica Ações dA AngiotensinA ii A angiotensina II exerce ações importantes no músculo liso vas cular córtex suprarrenal rins coração e cérebro por meio dos receptores descritos adiante O sistema reninaangiotensina por intermédio dessas ações desempenha um papelchave na regulação do equilíbrio hidreletrolítico e da pressão arterial A atividade excessiva do sistema reninaangiotensina pode resul tar em hipertensão e distúrbios da homeostasia hidreletrolítica Pressão arterial A angiotensina II é um potente agente pressor em uma base molar cerca de 40 vezes mais potente do que a norepinefrina A resposta pressora à ANG II intravenosa é de início rápido 10 a 15 segundos e persiste durante infusões prolongadas Um grande componente da resposta pressora é devido à contração direta do músculo liso vascular particularmente arteriolar Entretanto além disso a ANG II também pode aumentar a pressão arterial por meio de ações sobre o cérebro e sobre o sistema nervoso autônomo A resposta pressora à ANG II é geralmente acompanhada de pouca ou nenhuma bradicardia reflexa visto que o peptídeo atua sobre o cérebro reajustando o controle reflexo barorreceptor da frequência cardíaca em uma pressão mais alta A angiotensina II também interage com o sistema nervoso autônomo Ela estimula os gânglios autônomos aumenta a libe ração de epinefrina e de norepinefrina pela medula suprarrenal e o mais importante facilita a transmissão simpática por uma ação nos terminais nervosos adrenérgicos Esse efeito envolve tanto a liberação aumentada como a recaptação diminuída da norepinefrina A ANG II também exerce uma ação inotrópica positiva direta menos importante sobre o coração Córtex suprarrenal e rins A angiotensina II atua diretamente sobre a zona glomerular do córtex suprarrenal estimulando a síntese e a liberação de aldos terona Em concentrações mais altas a ANG II também esti mula a síntese de glicocorticoides A angiotensina II atua sobre os rins causando vasoconstrição renal aumento da reabsorção tubular proximal de sódio e inibição da liberação de renina sistema nervoso central sNC Além de seus efeitos centrais sobre a pressão arterial a ANG II atua sobre o SNC estimulando a ingestão de líquido efei to dipsogênico e aumentando a secreção de vasopressina e de hormônio adrenocorticotrófico ACTH A importância fisio lógica desses efeitos permanece desconhecida Crescimento celular A angiotensina II é mitogênica para as células musculares car díacas e vasculares e pode contribuir para o desenvolvimento de hipertrofia cardiovascular Além disso exerce uma varie dade de efeitos importantes sobre o endotélio vascular Com efeito a hiperatividade do sistema reninaangiotensina foi implicada como um dos fatores mais significativos no desen volvimento da doença vascular hipertensiva Na atualidade há consideráveis evidências de que os inibidores da ECA e os an tagonistas dos receptores de ANG II ver adiante retardam ou impedem a ocorrência de alterações morfológicas remodela gem após infarto do miocárdio o que levaria de outro modo Angiotensinogênio ANG I ANG II Pressão arterial Equilíbrio do sódio Inflamação Proliferação Hipertrofia Receptor de prórenina Prórenina Renina Ligação Ativação ECA ANG 19 ANG 17 ECA ECA2 ECA2 Receptor AT2 Receptor AT1 Receptor Mas FiGurA 173 Sistema reninaangiotensina mostrando o sistema estabelecido em preto e vias recentemente descobertas que en volvem o receptor de prórenina em vermelho e ANG 17 em azul Adaptada com autorização de Castrop H et al Physiology of kidney renin Physiol Rev 201090607 298 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca A estimulação do crescimento vascular e cardíaco pela ANG II é mediada por outras vias provavelmente tirosinascinase receptoras e não re ceptoras como a tirosinacinase Janus Jak2 e pela transcrição aumentada de genes específicos ver Capítulo 2 recePtores de AngiotensinA e mecAnismo de AçÃo Os receptores de angiotensina II encontramse amplamente distribuídos no corpo À semelhança dos receptores de outros hormônios peptídicos os receptores de ANG II estão acopla dos à proteína G e localizados na membrana plasmática das célulasalvo possibilitando o rápido início das diversas ações da ANG II Foram identificados dois subtipos distintos de re ceptores de ANG II denominados AT1 e AT2 com base na sua afinidade diferencial por antagonistas e na sua sensibilidade a agentes redutores de sulfidrila Os receptores AT1 exibem alta afinidade pelo inibidor de losartana e baixa afinidade pelo PD 123177 um antagonista não peptídico experimental já os re ceptores AT2 apresentam alta afinidade pelo PD 123177 e baixa atividade pela losartana A angiotensina II ligase igualmente a ambos os subtipos A proporção relativa dos dois subtipos va ria de um tecido para outro os receptores AT1 predominam no músculo liso vascular As ações conhecidas da ANG II são mediadas em sua maioria pelo receptor AT1 acoplado à pro teína Gq A ligação da ANG II aos receptores AT1 no músculo liso vascular resulta em ativação da fosfolipase C e formação de trifosfato de inositol e diacilglicerol ver Capítulo 2 Esses eventos que ocorrem em segundos determinam a contração do músculo liso O receptor AT2 possui uma estrutura e afinidade para a ANG II semelhantes às do receptor AT1 Em contrapartida a estimulação dos receptores AT2 provoca vasodilatação que pode servir para anular a vasoconstrição decorrente da estimu lação dos receptores AT1 A vasodilatação mediada pelos recep tores AT2 parece depender de óxido nítrico e pode envolver a via do receptor de bradicinina B2óxido nítricoGMPc Os re ceptores AT2 são encontrados em alta densidade em todos os tecidos durante o desenvolvimento fetal porém são bem menos abundantes no adulto no qual são expressos em alta concen tração apenas na medula suprarrenal nos tecidos reproduto res no endotélio vascular e em partes do cérebro Os receptores AT2 são suprarregulados em condições patológicas inclusive insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio As funções do receptor AT2 parecem incluir o desenvolvimento dos tecidos fetais a inibição do crescimento e da proliferação a diferencia ção celular a apoptose e a vasodilatação inibiçÃo do sistemA reninAAngiotensinA Tendo em vista a importância do sistema reninaangiotensina na doença cardiovascular foram envidados consideráveis es forços para o desenvolvimento de fármacos capazes de inibilo Na atualidade dispõese de uma ampla variedade de agentes que bloqueiam a formação ou a ação da ANG II Alguns des ses fármacos bloqueiam a liberação de renina porém a maioria inibe a conversão de ANG I em ANG II bloqueia os receptores AT1 de angiotensina ou inibe a ação enzimática da renina Fármacos que bloqueiam a liberação de renina Os fármacos que interferem no sistema nervoso simpático ini bem a liberação de renina Entre os exemplos estão o proprano lol e outros agentes bloqueadores dos receptores βadrenérgicos que atuam ao bloquear os receptores β renais envolvidos no controle simpático da liberação de renina inibidores da enzima conversora de angiotensina ieCA Hoje utilizase bastante uma importante classe de IECA ati vos por via oral que são dirigidos contra o sítio ativo da ECA O captopril e o enalapril são exemplos dos numerosos IECA disponíveis Esses fármacos diferem na sua estrutura e far macocinética porém são intercambiáveis no seu uso clínico Os IECA diminuem a resistência vascular sistêmica sem au mentar a frequência cardíaca e promovem a natriurese Con forme descrito nos Capítulos 11 e 13 mostramse efetivos no tratamento da hipertensão diminuem a taxa de morbidade e de mortalidade na insuficiência cardíaca e na disfunção ventricu lar esquerda após infarto do miocárdio além de retardarem a progressão da nefropatia diabética Os IECA não apenas bloqueiam a conversão da ANG I em ANG II como também inibem a degradação de outras subs tâncias inclusive bradicinina substância P e encefalinas A ação dos IECA sobre a inibição do metabolismo da bradicinina contribui significativamente para a sua ação hipotensora ver Figura 115 e parece responsável por alguns efeitos colaterais inclusive tosse e angioedema Esses fármacos estão contraindi cados durante a gravidez visto que causam lesão renal do feto Bloqueadores dos receptores de angiotensina Dispõese de antagonistas peptídicos da ação da ANG II para uso em pesquisa Entretanto os bloqueadores dos receptores de ANG II BRA não peptídicos têm interesse muito maior A losartana a valsartana e vários outros são ativos por via oral potentes e antagonistas competitivos específicos dos receptores AT1 da angiotensina A eficácia desses fármacos na hipertensão assemelhase à dos IECA porém estão associados a uma menor incidência de tosse À semelhança dos IECA os BRA retardam a progressão da nefropatia diabética e foi relatado que a valsarta na diminui a incidência de diabetes em pacientes com compro metimento da tolerância à glicose Os antagonistas também são efetivos no tratamento da insuficiência cardíaca e proporcionam uma alternativa útil quando os IECA não são bem tolerados Em geral os BRA são bem tolerados porém não devem ser adminis trados a pacientes com doença renal não diabética ou durante a gravidez Além disso alguns BRA podem causar uma síndrome conhecida como enteropatia semelhante ao espru A síndrome de Marfan é um distúrbio do tecido conectivo associado a doença aórtica e outras anormalidades envolvendo um aumento na sinalização do fator de crescimento transfor mador TGFβ Como a ANG II aumenta os níveis de TGFβ foi deduzido que o bloqueio do sistema reninaangiotensina poderia ser benéfico na síndrome de Marfan Foram obtidos re sultados iniciais promissores com a losartana e existem estudos clínicos em andamento Os BRA atualmente disponíveis são seletivos para o recep tor AT1 Como o tratamento prolongado com esses fármacos provoca a inibição da liberação de renina e aumenta os níveis O receptor é uma proteína de 350 aminoácidos com um domínio contínuo transmembranar Quando a prórenina lida o receptor de prórenina ela sofre uma mudança de conformação e tornase imediatamente ativa em um sinal de prosegmentação A atividade da renina ativa também aninhada dentro da liga ao receptor A prórenina e renina ativas interagem com o angiotensinol circulando formando angiotensina 300 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso intersticial Dois cininogênios estão presentes no plasma uma forma de baixo peso molecular o cininogênio BPM e uma forma de alto peso molecular o cininogênio APM As duas formas resultam do splicing diferencial do gene do cininogênio para gerar proteínas que diferem na extremidade Cterminal Cerca de 15 a 20 do cininogênio plasmático total encon tramse na forma de APM Acreditase que o cininogênio de BPM atravessa as paredes capilares e atua como substrato das calicreínas teciduais ao passo que o cininogênio de APM fica restrito à corrente sanguínea e atua como substrato da calicre ína plasmática formAçÃo e metAbolismo dAs cininAs A via de formação e metabolismo das cininas é mostrada na Fi gura 174 Nos seres humanos as duas principais cininas são a bradicinina e a Lysbradicinina ou calidina A bradicinina é liberada do cininogênio APM pela calicreína plasmática ao pas so que a calidina é liberada do cininogênio BPM pela calicreí na tecidual A calidina pode ser convertida em bradicinina por uma arginina aminopeptidase As duas cininas são encontradas no plasma e na urina A bradicinina é a cinina predominante no plasma já a Lysbradicinina é a principal forma na urina As cininas são metabolizadas rapidamente meiavida 15 segundos por exopeptidases ou endopeptidases inespecíficas em geral designadas como cininases Duas cininases plasmáti cas foram caracterizadas A cininase I aparentemente sinteti zada no fígado é uma carboxipeptidase que libera o resíduo de arginina carboxiterminal A cininase II é encontrada no plasma e nas células endoteliais vasculares por todo o corpo É idêntica à ECA peptidil dipeptidase já abordada A cininase II inativa as cininas por meio da clivagem do dipeptídeo carboxiterminal fenilalanilarginina À semelhança da angiotensina I a bradici nina é quase hidrolisada por completo durante uma única pas sagem pelo leito vascular pulmonar efeitos fisiológicos e PAtológicos dAs cininAs efeitos sobre o sistema cardiovascular As cininas produzem dilatação arteriolar pronunciada em vá rios leitos vasculares inclusive coração músculo esquelético rins fígado e intestino Nesse aspecto as cininas são aproxi madamente 10 vezes mais potentes do que a histamina em uma base molar A vasodilatação pode resultar de um efeito inibi tório direto das cininas sobre o músculo liso arteriolar ou ser mediada pela liberação de óxido nítrico ou de prostaglandinas vasodilatadoras como PGE2 e PGI2 Por outro lado a contra ção constitui o efeito predominante das cininas sobre as veias nesse caso também o efeito pode resultar da estimulação direta do músculo liso venoso ou da liberação de prostaglandinas ve noconstritoras como a PGF2α As cininas também produzem contração da maioria do músculo liso visceral Quando injetadas por via intravenosa as cininas produzem uma queda rápida porém breve da pressão arterial em virtude de sua ação vasodilatadora arteriolar As infusões intravenosas do peptídeo não conseguem produzir uma redução sustentada da pressão arterial a hipotensão prolongada só pode ser pro duzida com aumento progressivo na taxa de infusão A rápida reversibilidade da resposta hipotensora às cininas devese so bretudo a aumentos reflexos da frequência cardíaca da con tratilidade do miocárdio e do débito cardíaco Em algumas es pécies a bradicinina produz uma mudança bifásica na pressão arterial uma resposta hipotensiva inicial seguida de aumento acima do nível de antes da injeção A elevação da pressão arte rial pode ser provocada pela ativação reflexa do sistema nervoso simpático todavia em algumas condições a bradicinina libera diretamente catecolaminas da medula suprarrenal e estimula os gânglios simpáticos A bradicinina também aumenta a pressão arterial quando injetada no SNC entretanto o significado fi siológico desse efeito ainda não está esclarecido visto ser pouco provável que as cininas atravessem a barreira hematencefálica Entretanto observase que a bradicinina pode aumentar a permeabilidade da barreira hematencefálica a algumas outras substâncias As cininas não exercem nenhum efeito consisten te sobre as terminações nervosas simpáticas ou parassimpáticas A dilatação arteriolar produzida pelas cininas provoca ele vação da pressão e aumento do fluxo no leito capilar favore cendo assim a saída de líquido do sangue para os tecidos Esse efeito pode ser facilitado pelo aumento da permeabilidade ca pilar em consequência da contração das células endoteliais e do alargamento das junções intercelulares bem como pela ele vação da pressão venosa secundária à constrição das veias Em consequência dessas alterações a água e os solutos passam do sangue para o líquido extracelular o fluxo linfático aumenta e consequentemente pode haver formação de edema A função que as cininas endógenas desempenham na regula ção da pressão arterial ainda não está esclarecida As cininas não parecem participar do controle da pressão arterial em condições de repouso mas podem contribuir para a hipotensão pósexercício efeitos sobre as glândulas endócrinas e exócrinas Conforme assinalado as précalicreínas e as calicreínas são encontradas em diversas glândulas inclusive no pâncreas nos rins no intestino nas glândulas salivares e nas sudoríparas po dendo ser liberadas nos líquidos secretores dessas glândulas Fator XII de coagulação sanguínea ativada Précalicreína plasmática Calicreína plasmática Cininogênio APM Bradicinina Cininases I e II Fragmentos inativos Cininogênio BPM Calidina Calicreínas teciduais Précalicreínas teciduais Aminopeptidases FiGurA 174 Sistema calicreínacinina A cininase II é idêntica à enzima conversora peptidil dipeptidase CAPÍTuLo 17 Peptídeos vasoativos 301 A função das enzimas nesses tecidos permanece desconhecida Em virtude de seus efeitos tão pronunciados sobre o múscu lo liso as cininas podem modular o tônus dos ductos salivares e pancreáticos ajudar a regular a motilidade gastrintestinal e atuar como moduladores locais do fluxo sanguíneo As cininas também influenciam o transporte transepitelial de água ele trólitos glicose e aminoácidos podendo regular o transporte dessas substâncias no trato gastrintestinal e nos rins Por fim as calicreínas podem contribuir para a ativação fisiológica de vários próhormônios incluindo a próinsulina e a prórenina Função na inflamação e na dor Sabese há muito tempo que a bradicinina produz os quatro sin tomas clássicos da inflamação vermelhidão calor local edema e dor As cininas são rapidamente produzidas após lesão tecidual e desempenham uma função essencial no desenvolvimento e na manutenção desses processos inflamatórios As cininas são substâncias potentes produtoras de dor quan do aplicadas à base de uma vesícula ou injetadas por via intra dérmica Provocam dor ao estimular os aferentes nociceptivos na pele e nas vísceras Função no angioedema hereditário O angioedema hereditário é um raro distúrbio autossômico do minante que resulta da deficiência ou disfunção do inibidor da C1 esterase C1INH um importante inibidor de proteases dos sistemas complemento coagulação e calicreínacinina A defi ciência de C1INH resulta em ativação da calicreína e aumento da formação de bradicinina que pelo aumento da permeabi lidade vascular e outras ações provoca episódios recorrentes de angioedema das vias respiratórias do trato gastrintestinal dos membros e da genitália O angioedema hereditário pode ser tratado com fármacos que inibem a formação ou as ações da bradicinina ver adiante outros efeitos Há evidências de que a bradicinina pode desempenhar uma função protetora e benéfica em determinadas doenças cardio vasculares e na lesão cerebral induzida por acidente vascular encefálico isquêmico Por outro lado foi implicada no câncer e em algumas doenças do SNC recePtores e mecAnismos de AçÃo dAs cininAs As ações biológicas das cininas são mediadas por receptores es pecíficos localizados nas membranas dos tecidosalvo Foram definidos dois tipos de receptores de cininas denominados B1 e B2 com base nos graus de potências agonistas ambos são re ceptores acoplados à proteína G Observe que o B referese à bradicinina e não ao receptor βadrenérgico A bradicinina é a que apresenta maior afinidade na maioria dos sistemas de re ceptores B2 seguida da Lysbradicinina Uma exceção é repre sentada pelo receptor B2 que medeia a contração do músculo liso venoso esse receptor parece exibir maior sensibilidade à Lysbradicinina Evidências recentes sugerem a existência de dois subtipos de receptor B2 que foram denominados B2A e B2B Os receptores B1 parecem ter uma distribuição muito limi tada nos tecidos de mamíferos e desempenham poucos papéis funcionais conhecidos Estudos com camundongos nocaute que carecem de receptores B1 funcionais sugerem que esses receptores participam na resposta inflamatória e também po dem ser importantes nos efeitos das cininas de longa duração como a síntese de colágeno e a multiplicação celular Por ou tro lado os receptores B2 exibem uma ampla distribuição que é compatível com os inúmeros efeitos biológicos mediados por esse tipo de receptor A ligação de agonistas aos receptores B1 desencadeia múltiplos eventos de transdução de sinais inclusive mobilização do cálcio transporte de cloreto formação de óxido nítrico e ativação da fosfolipase C fosfolipase A2 e adenililciclase fármAcos que AfetAm o sistemA cAlicreínAcininA Dispõese de fármacos que modificam a atividade do sistema de calicreínacinina Foram envidados esforços consideráveis para o desenvolvimento de antagonistas dos receptores de ci ninas visto que esses fármacos exibem considerável potencial terapêutico como agentes antiinflamatórios e antinocicepti vos Dispõese de antagonistas competitivos dos receptores B1 e B2 para uso em pesquisa Entre os exemplos de antagonistas dos receptores B1 estão os peptídeos Leu8desArg9bradicini na e Lys Leu8desArg9bradicinina Os primeiros antagonistas dos receptores B2 descobertos também são derivados peptídicos da bradicinina Esses antagonistas de primeira geração foram muito utilizados em estudos de farmacologia dos receptores de cininas em animais Todavia a sua meiavida é curta e esses agentes são quase inativos no receptor B2 humano O icatibanto é um antagonista dos receptores B2 de segunda geração Tratase de um decapeptídeo com afinidade pelos re ceptores B2 semelhante à da bradicinina É rapidamente absor vido após administração subcutânea O icatibanto demonstrou ser efetivo no tratamento do angioedema hereditário Além disso pode ser útil em outras condições inclusive angioedema induzido por fármacos doença das vias respiratórias lesão tér mica ascite e pancreatite Recentemente foi desenvolvida uma terceira geração de antagonistas dos receptores B2 entre os exemplos estão o FR 173657 FR 172357 e NPC 18884 Esses antagonistas bloqueiam os receptores B2 tanto em animais como em seres humanos e são ativos por via oral Foi relatado que inibem a broncocons trição induzida por bradicinina em cobaias a inflamação in duzida por carragenina em ratos e a nocicepção induzida por capsaicina em camundongos Esses antagonistas são promisso res para o tratamento da dor inflamatória nos seres humanos O SSR240612 é um novo antagonista potente e seletivo dos receptores B1 ativo por via oral nos seres humanos e em várias espécies de animais Exibe atividades analgésicas e antiinfla matórias em camundongos e ratos e no momento está em fase de desenvolvimento préclínico para o tratamento da dor infla matória e neurogênica A síntese de cininas pode ser inibida pelo inibidor da ca licreína a aprotinina A síntese de cininas também pode ser inibida por duas preparações C1INH de plasma humano no mes comerciais nos Estados Unidos Cinryze e Berinert que são usadas por via intravenosa para profilaxia ou tratamento do angioedema hereditário A ecalantida um inibidor da calicre ína plasmática recombinante mais recentemente desenvolvido também é efetiva É mais potente e seletiva do que o C1INH e pode ser administrada por injeção subcutânea As ações das cininas mediadas pela formação de prostaglandi nas podem ser bloqueadas de forma inespecífica por inibidores da síntese de prostaglandinas como o ácido acetilsalicílico Por outro A vasopressina arginina vasopressina AVP hormônio antidiurético ADH desempenha uma importante função no controle do sangue da pressão arterial por meio de sua ação sobre os rins aumentando a reabsorção de água Esse e outros aspectos da fisiologia da AVP são discutidos nos Capítulos 15 e 17 portanto não serão revisitos aqui peptide natriuretic type C CNP in English Ctype natriuretic peptide The peptides comprise a total of 17 amino acids with terminal ends C and Nterminals variants Figure 175 Unlike their counterparts the structure of ANP as a specific amino acid sequence on the extremity Nterm include these peptides discussed in Chapter 15 304 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso ET2 e ET3 Cada isoforma produto de um gene diferente é sintetizada na forma prépró que é processada a um própeptí deo e em seguida ao peptídeo maduro O processamento nos peptídeos maduros ocorre por meio da ação da enzima conver sora de endotelina Cada endotelina é um peptídeo de 21 ami noácidos que contém duas pontes de dissulfeto A estrutura da ET1 é mostrada na Figura 176 As endotelinas estão amplamente distribuídas pelo corpo A ET1 é a endotelina predominante secretada pelo endotélio vas cular É também produzida por neurônios e astrócitos no SNC e em células endometriais mesangiais renais de Sertoli epiteliais da mama e outras células A ET2 é produzida predominante mente nos rins e no intestino ao passo que a ET3 é encontrada em maiores concentrações no cérebro embora também esteja presente no trato gastrintestinal nos pulmões e nos rins As en dotelinas são encontradas no sangue porém em baixas concen trações aparentemente atuam em nível local de modo parácri no ou autócrino mais do que como hormônios circulantes A expressão do gene ET1 é aumentada por fatores de cresci mento e citocinas inclusive fator do crescimento transformador β TGFβ e interleucina 1 IL1 por substâncias vasoativas in clusive ANG II e AVP e pelo estresse mecânico A expressão é inibida pelo óxido nítrico pela prostaciclina e pelo ANP A depuração das endotelinas da circulação é rápida e en volve tanto a degradação enzimática por NEP 2411 como a sua depuração pelo receptor de ETB Ações As endotelinas exercem ações disseminadas no organismo Em particular produzem uma poderosa vasoconstrição dependen te da dose na maioria dos leitos vasculares A administração intravenosa de ET1 causa uma redução rápida e transitória da pressão arterial seguida de aumento sustentado A resposta de pressora resulta da liberação de prostaciclina e de óxido nítrico do endotélio vascular ao passo que a resposta pressora decorre da contração direta do músculo liso vascular As endotelinas também exercem ações inotrópicas e cronotrópicas positivas diretas sobre o coração e atuam como potentes vasoconstritores coronarianos Atuam sobre os rins produzindo vasoconstrição e diminuindo a taxa de filtração glomerular e a excreção de só dio e de água No sistema respiratório as endotelinas causam potente contração do músculo liso traqueal e brônquico As en dotelinas interagem com vários sistemas endócrinos aumen tando a secreção de renina aldosterona AVP e ANP Exercem diversas ações sobre o SNC o sistema nervoso periférico siste ma gastrintestinal fígado sistema urinário sistema reprodutor olhos sistema esquelético e pele Por fim a ET1 é um poderoso mitógeno para as células musculares lisas vasculares os mióci tos cardíacos e as células mesangiais glomerulares Dois subtipos de receptores de endotelina denominados ETA e ETB estão disseminados pelo corpo Os receptores ETA apresentam alta afinidade pela ET1 e baixa afinidade pela ET3 e localizamse nas células musculares lisas onde medeiam a va soconstrição Figura 177 Os receptores ETB têm afinidades aproximadamente iguais pela ET1 e ET3 e são encontrados so bretudo nas células endoteliais vasculares onde medeiam a libe ração de PGI2 e de óxido nítrico Alguns receptores ETB também ocorrem nas células musculares lisas e medeiam a vasoconstri ção Ambos os subtipos de receptores pertencem à família de re ceptores de domínio 7transmembrana acoplados à proteína G Os mecanismos de transdução de sinais desencadeados pela ligação da ET1 a seus receptores vasculares incluem a es timulação da fosfolipase C a formação de trifosfato de inositol e a liberação de cálcio do retículo endoplasmático resultando em vasoconstrição Por outro lado a estimulação da síntese de PGI2 e de óxido nítrico resulta em diminuição da concentração intracelular de cálcio e vasodilatação inibidores dA síntese e AçÃo dAs endotelinAs O sistema das endotelinas pode ser bloqueado por antagonistas dos receptores e por fármacos que bloqueiam a enzima conver sora de endotelina Os receptores de endotelinas ETA ou ETB podem ser bloqueados de modo seletivo ou ambos podem ser bloqueados por antagonistas não seletivos de ETAETB A bosentana é um bloqueador não seletivo dos receptores É ativa por via oral e bloqueia as respostas tanto depressora transi tória inicial ETB como pressora prolongada ETA à endotelina intravenosa Foram desenvolvidos inúmeros antagonistas dos receptores de endotelina ativos por via oral com maior seletivi dade disponíveis para uso em pesquisa Os exemplos incluem os antagonistas seletivos de ETA a ambrisentana que foi aprovada pela Food and Drug Administration FDA para tratamento da hipertensão arterial pulmonar e a sitaxsentana Um novo an tagonista dos dois receptores de endotelina a macitentana foi recentemente aprovado pela FDA Parece ter maior eficácia na hipertensão pulmonar em comparação com os outros antagonis tas e é bem tolerado com menos efeitos colaterais A formação das endotelinas pode ser bloqueada pela ini bição da enzima conversora de endotelina com fosforamidon O fosforamidon não é específico para a enzima conversora de endotelina todavia há inibidores mais seletivos incluindo CGS35066 atualmente disponível para pesquisas Embora o potencial terapêutico desses fármacos pareça similar ao dos an tagonistas dos receptores de endotelina ver adiante seu uso foi superado pelos antagonistas da endotelina Funções fisiológicas e patológicas da endotelina efeitos dos antagonistas da endotelina A administração sistêmica de antagonistas dos receptores de endotelina ou de inibidores da enzima conversora de endo telina provoca vasodilatação e diminui a pressão arterial em seres humanos e em animais de laboratório A administração intraarterial dos fármacos também provoca vasodilatação de início lento no antebraço de seres humanos Essas observações forneceram evidências de que o sistema das endotelinas parti cipa na regulação do tônus vascular mesmo em condições de repouso A atividade do sistema é maior nos homens do que nas mulheres Aumenta com a idade efeito que pode ser contraba lançado pela prática regular de exercício aeróbico Met Leu Trp His Leu Ile Ile Cys Cys Ser Asp Cys Glu Lys Asp Ser Ser Cys Tyr Phe Val N C FiGurA 176 Estrutura da endotelina humana1 Production of endothelin1 ET1 in vascular endothelium and its direct and indirect effects on smooth muscle cells mediated by the receptors ET ET ANG II angiotensin II ANP atrial natriuretic peptide Arg arginine ET1 large proET1 ECE enzyme converting endothelin NO nitric oxide preproET1 precursor of ET1 large PGI prostaglandin I Treatment of pulmonary hypertension Pulmonary arterial hypertension HAP is a progressive disease that presents as a condition of serious consequences including dyspnea chest pain syncope cardiac insufficiency Oxygen supplementation is often required for most patients as commonly used vasodilator agents Clinical treatments aimed at resistance pulmonary improvement have been unsuccessful compared to those used for common hypertension see Chapter 11 CAPÍTULO 17 Peptídeos vasopressores 307 PEPTÍDEO RELACIONADO COM O GENE DA CALCITONINA CAPÍTuLo 17 Peptídeos vasoativos 309 resuMo Fármacos que interagem com sistemas de peptídeos vasoativos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas ANTAGoNisTAs Dos reCePTores De ANGioTeNsiNA Valsartana Antagonista competitivo seletivo dos receptores AT1 de angiotensina Dilatação arteriolar diminuição da secreção de aldosterona aumento da excreção de sódio e água Hipertensão Eprosartana irbesartana candesartana olmesartana telmisartana semelhantes à valsartana iNiBiDores DA eNziMA CoNVersorA Enalapril Inibe a conversão da angiotensina I em angiotensina II Dilatação arteriolar diminui a secreção de aldosterona aumento da excreção de sódio e água Hipertensão insuficiência cardíaca Captopril e muitos outros semelhantes ao enalapril iNiBiDores DA reNiNA Alisquireno Inibe a atividade catalítica da renina Dilatação arteriolar diminui a secreção de aldosterona aumento da excreção de sódio e água Hipertensão iNiBiDores DAs CiNiNAs Icatibanto Antagonista seletivo dos receptores B2 de cininas Bloqueia os efeitos das cininas sobre a dor hiperalgesia e inflamação Angiodema hereditário Cinryze Berinert inibidores C1 esterase plasmática diminuem a formação de bradicinina usados no angioedema hereditário Ecalantida inibidor da calicreína plasmática AGoNisTAs DA VAsoPressiNA Arginina vasopressina Agonista dos receptores V1 e V2 de vasopressina Vasoconstrição Choque vasodilatador Terlipressina mais seletiva para o receptor V1 ANTAGoNisTAs DA VAsoPressiNA Conivaptana Antagonista dos receptores V1e V2 de vasopressina Vasodilatação Uso potencial na hipertensão e insuficiência cardíaca hiponatremia Relcovaptana SRX251 seletividade aumentada para o receptor V1 continua A UII in vitro é um potente constritor do músculo liso vas cular cuja atividade depende do tipo de vaso sanguíneo e da espécie a partir da qual foi obtida A vasoconstrição é observada principalmente nos vasos arteriais onde a UII pode ser mais potente do que a ET1 tornandoa o mais potente vasocons tritor conhecido Todavia em algumas condições a UII pode causar vasodilatação A UII in vivo exerce efeitos hemodinâmi cos complexos entre os quais os mais proeminentes consistem em vasoconstrição regional e depressão cardíaca Em alguns aspectos esses efeitos assemelhamse àqueles produzidos pela ET1 Todavia o papel do peptídeo da regulação normal do tônus vascular e da pressão arterial em seres humanos pare ce menor Além de seus efeitos cardiovasculares a UII exerce ações osmorreguladoras induz o acúmulo de colágeno e de fi bronectina modula a resposta inflamatória e inibe a liberação de insulina induzida pela glicose As ações da UII são mediadas por um receptor acoplado à proteína Gq designado como receptor UT Os receptores UT es tão amplamente distribuídos no cérebro na medula espinal no coração no músculo liso vascular no músculo esquelético e no pâncreas Estão localizados na superfície celular porém foram também observados sítios de ligação da UII específicos no cora ção e em núcleos das células cerebrais Alguns efeitos do peptí deo incluindo vasoconstrição são mediados pela via de transdu ção de sinais de fosfolipase C trifosfato de inositol diacilglicerol Embora a UII pareça desempenhar apenas uma função mí nima na saúde há evidências cumulativas de que ela está en volvida em doenças cardiovasculares e outras Em particular foram relatados níveis plasmáticos elevados de UII na hiper tensão insuficiência cardíaca aterosclerose diabetes melito e insuficiência renal Por esse motivo o desenvolvimento de antagonistas do receptor de UII é de considerável interesse A urantida peptídeo antagonista da urotensina é um derivado penicilamínico substituído da UII Um antagonista não peptí dico o palosurano pode beneficiar pacientes diabéticos com doença renal porém carece de potência Recentemente anta gonistas da UII mais potentes tornaramse disponíveis Dois desses antagonistas estão em ensaios clínicos de fase 1 um de les para o tratamento da nefropatia diabética EP2439193 e o outro SB1440115 para o tratamento da asma 310 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas PePTÍDeos NATriurÉTiCos Nesiritida carperitida Agonista dos receptores de peptídeos natriuréticos Aumento da excreção de sódio e de água vasodilatação Insuficiência cardíaca Ularitida forma sintética da urotilatina iNiBiDores DA VAsoPePTiDAse Omapatrilate Diminui o metabolismo dos peptídeos natriuréticos e a formação de angiotensina II Vasodilatação aumenta da excreção de sódio e água Hipertensão insuficiência cardíaca1 Sampatrilate fasidotrilate semelhantes ao omapatrilate ANTAGoNisTAs DA eNDoTeLiNA Bosentana macitentana Antagonistas não seletivos dos receptores ETA e ETB de endotelina Vasodilatação Hipertensão arterial pulmonar Sitaxsentana ambrisentana seletivos para o receptor ETA AGoNisTAs Do PePTÍDeo iNTesTiNAL VAsoATiVo EstearilNle17VIP Agonistas dos receptores VPAC1 e VPAC2 Vasodilatação múltiplos efeitos metabólicos endócrinos e outros efeitos Diabetes tipo 2 doença pulmonar obstrutiva crônica1 ANTAGoNisTAs DA suBsTÂNCiA P Aprepitanto Antagonista seletivo dos receptores NK1 de taquicinina Bloqueia vários efeitos da substância P sobre o SNC Prevenção das náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia Fosaprepitanto profármaco que é convertido em aprepitanto AGoNisTAs DA NeuroTeNsiNA PD149163 NT69L NT79 Agonista dos receptores centrais de neurotensina Interage com sistemas dopamínicos centrais Potencial de tratamento da esquizofrenia e doença de Parkinson ANTAGoNisTAs DA NeuroTeNsiNA Meclinertanto Antagonista dos receptores centrais e periféricos de neurotensina Bloqueia algumas ações centrais e periféricas vasodilatadoras da neurotensina Nenhuma aplicação identificada ANTAGoNisTAs Do PePTÍDeo reLACioNADo CoM o GeNe DA CALCiToNiNA Telcagepanto olcegepanto Antagonista do receptor do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP Bloqueia algumas ações centrais e periféricas vasodilatadoras do CGRP Enxaqueca1 ANTAGoNisTAs Do NeuroPePTÍDeo Y BIBP3226 Antagonista seletivo dos receptores de neuropeptídeo Y1 Bloqueia a resposta vasoconstritora à neurotensina Agente potencial contra a obesidade BIIE0246 seletivo para o receptor Y2 MK0557 seletivo para o receptor Y5 ANTAGoNisTAs DA uroTeNsiNA Palosurano SB1440115 mais potente do que o palosurano Antagonista dos receptores de urotensina Bloqueia a ação vasoconstritora da urotensina Insuficiência renal diabética1 Asma1 1Em fase de avaliação préclínica ou clínica CAPÍTuLo 17 Peptídeos vasoativos 311 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA VER CAPÍTULO 11 BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA VER CAPÍTULO 11 INIBIDOR DA RENINA Alisquireno INIBIDORES DAS CININAS Icatibanto INIBIDORES DA CALICREÍNA Ecalantida Inibidor da C1 esterase humana ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE AVP Conivaptana Tolvaptana ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P Aprepitanto AGONISTA DO PEPTÍDEO NATRIURÉTICO Nesiritida FÁRMACOS USADOS NA HIPERTENSÃO PULMONAR Ambrisentana Bosentana Epoprostenol Iloprosta Macitentana Riociguate Treprostinil Sihn G et al Physiology of the prorenin receptor Wnt of change Kidney Int 201078246 Zheng Z et al A systematic review and metaanalysis of aliskiren and angio tensin receptor blockers in the management of essential hypertension J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 201112102 Cininas Cicardi M et al Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema N Engl J Med 2010363523 Cicardi M et al Icatibant a new bradykininreceptor antagonist in hereditary angioedema N Engl J Med 2010363532 CostaNeto CM et al Participation of kallikreinkinin system in different pa thologies Int Immunopharmacol 20088135 Pathak M et al Structure of plasma and tissue kallikreins Thromb Haemost 2013109423 Vasopressina Fujiwara Y et al The roles of V1a vasopressin receptors in blood pressure ho meostasis A review of studies on V1a receptor knockout mice Clin Exp Nephrol 20121630 Koshimizu TA et al Vasopressin V1a and V1b receptors From molecules to physiological systems Physiol Rev 2012921813 Manning M et al Peptide and nonpeptide agonists and antagonists for the vasopressin and oxytocin V1a V1b V2 and OT receptors Research tools and potential therapeutic agents Prog Brain Res 2008170473 Maybauer MO et al Physiology of the vasopressin receptors Best Pract Res Clin Anaesthesiol 200822253 Peptídeos natriuréticos Boerrigter G Burnett JC Jr Natriuretic peptides renal protective after all J Am Coll Cardiol 201158904 Federico C Natriuretic peptide system and cardiovascular disease Heart Views 2010111 Rubattu S et al Atrial natriuretic peptide and regulation of vascular function in hypertension and heart failure Implications for novel therapeutic stra tegies J Hypertension 2013311061 Saito Y Roles of atrial natriuretic peptide and its therapeutic use J Cardiol 201056262 Vogel MW Chen HH Novel natriuretic peptides New compounds and new approaches Curr Heart Fail Rep 2011822 Endotelinas CartinCeba R et al Safety and efficacy of ambrisentan for the therapy of por topulmonary hypertension Chest 2011139109 Kasimay O et al Dietsupported aerobic exercise reduces blood endothelin1 and nitric oxide levels in individuals with impaired glucose tolerance J Clin Lipidol 20104427 Kawanabe Y Nauli SM Endothelin Cell Mol Life Sci 201168195 Pulido T et al Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension N Engl J Med 2013369809 Sidharta PN van Giersbergen PL Dingemanse J Safety tolerability pharma cokinetics and pharmacodynamics of macitentan an endothelin recep tor antagonist in an ascending multipledose study in healthy subjects J Clin Pharmacol 2013531131 Sitbon O Morrell N Pathways in pulmonary arterial hypertension The future is here Eur Respir Rev 201221321 Peptídeo intestinal vasoativo White CM et al Therapeutic potential of vasoactive intestinal peptide and its receptors in neurological disorders CNS Neurol Disord Drug Targets 20109661 Substância P Curran MP Robinson DM Aprepitant A review of its use in the prevention of nausea and vomiting Drugs 2009691853 Munoz M Covenas R Involvement of substance P and the NK1 receptor in cancer progression Peptides 201348C1 reFerÊNCiAs Angiotensina Balakumar P Jagadeesh G Cardiovascular and renal pathologic implications of prorenin renin and the prorenin receptor Promising young players from the old reninangiotensinaldosterone system J Cardiovasc Phar macol 201056570 Castrop H et al Physiology of kidney renin Physiol Rev 201090607 Crowley SD Coffman TM Recent advances involving the reninangiotensin system Exp Cell Res 20123181049 Damkjaer M et al Renal renin secretion as regulator of body fluid homeosta sis Pflugers Archiv Eur J Physiol 2013465153 Friis UG et al Regulation of renin secretion by renal juxtaglomerular cells Eur J Physiol 201346525 Gilbert CJ et al No increase in adverse events during aliskiren use among ontario patients receiving angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensinreceptor blockers Can J Cardiol 201329586 Harel Z et al The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the reninangiotensin system on hyperkalaemia and acute kidney in jury Systematic review and metaanalysis BMJ 2012344e42 Kim SM Briggs JP Schnermann J Convergence of major physiological stimuli for renin release on the Gsalphacyclic adenosine monophosphate signa ling pathway Clin Exp Nephrol 20121617 Kurtz A Renin release Sites mechanisms and control Annu Rev Physiol 201173377 McMurray JJ et al Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardio vascular events N Engl J Med 20103621477 Nguyen G Renin prorenin and receptor An update Clin Sci Lond 2011120169 312 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso Neurotensina Boules M et al Diverse roles of neurotensin agonists in the central nervous system Front Endocrinol 2013436 Ferraro L et al Emerging evidence for neurotensin receptor 1 antagonists as novel pharmaceutics in neurodegenerative disorders Mini Rev Med Chem 200991429 Hwang JI et al Phylogenetic history pharmacological features and signal transduction of neurotensin receptors in vertebrates Ann N Y Acad Sci 20091163169 Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina Durham PL Vause CV Calcitonin generelated peptide CGRP receptor an tagonists in the treatment of migraine CNS Drugs 201024539 Moore EL Salvatore CA Targeting a family B GPCRRAMP receptor complex CGRP receptor antagonists and migraine Br J Pharmacol 201216666 Walker CS et al Regulation of signal transduction by calcitonin generelated peptide receptors Trends Pharmacol Sci 201031476 Adrenomedulina Bell D McDermott BJ Intermedin adrenomedullin2 A novel counterregu latory peptide in the cardiovascular and renal systems Br J Pharmacol 2008 153Suppl 1S247 Nishikimi T et al Adrenomedullin in cardiovascular disease A useful bioma rker its pathological roles and therapeutic application Curr Protein Pept Sci 201314256 Woolley MJ Conner AC Comparing the molecular pharmacology of CGRP and adrenomedullin Curr Protein Pept Sci 201314358 Neuropeptídeo Y Brothers SP Wahlestedt C Therapeutic potential of neuropeptide Y NPY receptor ligands EMBO Mol Med 20102429 PedragosaBadia X Stichel J BeckSickinger AG Neuropeptide Y receptors How to get subtype selectivity Front Endocrinol 201345 Thorsell A Brain neuropeptide Y and corticotropinreleasing hormone in mediating stress and anxiety Exp Biol Med 20102351163 Urotensina Chatenet D et al Update on the urotensinergic system New trends in receptor localization activation and drug design Front Endocrinol 201331 Cheriyan J et al The effects of urotensin II and urantide on forearm blood flow and systemic haemodynamics in humans Br J Clin Pharmacol 200968518 Vaudry H et al Urotensin II from fish to human Ann N Y Acad Sci 2010 120053 gerais Hoyer D Bartfai T Neuropeptides and neuropeptide receptors Drug targets and peptide and nonpeptide ligands A tribute to Prof Dieter Seebach Chem Biodivers 201292367 Paulis L Unger T Novel therapeutic targets for hypertension Nat Rev Cardiol 20107431 Takahashi K et al The reninangiotensin system adrenomedullins and uro tensin II in the kidney Possible renoprotection via the kidney peptide systems Peptides 2009301575 resPosTA Do esTuDo De CAso O enalapril baixa a pressão arterial ao bloquear a conver são da ANG I em ANG II Como a enzima conversora tam bém inativa a bradicinina o enalapril aumenta os níveis de bradicinina e essa ação é responsável pelos efeitos cola terais adversos como tosse e angioedema Esse problema poderia ser evitado com o uso de um inibidor da renina como o alisquireno ou com um antagonista do receptor de ANG II como a losartana em lugar de um inibidor da ECA para bloquear o sistema de reninaangiotensina 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados Emer M Smyth PhD e Garret A FitzGerald MD Os eicosanoides são produtos da oxigenação de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa São onipresentes no reino animal e encontrados junto com seus precursores em diver sas plantas Formam uma grande família de compostos muito potentes e com espectro de atividades biológicas extraordina riamente amplo Em razão de sua atividade biológica os eicosa noides bem como os antagonistas específicos de seus recepto res seus inibidores enzimáticos além de precursores existentes em plantas e no óleo de peixe apresentam grande potencial terapêutico ácido ArAquidônico e outros Precursores PoliinsAturAdos O ácido araquidônico AA ou ácido 581114eicosatetrae noico o precursor eicosanoide mais abundante é um ácido graxo com 20 átomos de carbono C20 contendo quatro li gações covalentes designadas C2046 A primeira ligação covalente em AA ocorre a seis carbonos de terminação metila definindo o AA como um ácido graxo ômega6 Para que haja síntese de eicosanoides é necessário que o AA seja liberado ou mobilizado da posição sn2 da membrana de fosfolipídeo por uma ou mais lipases da família da fosfolipase A2 PLA2 Figura 181 A superfamília da fosfolipase A2 é formada por 15 grupos com no mínimo três classes de fosfolipases contri buindo para a liberação do araquidonato de lipídeos de mem brana 1 PLA2 citosólica c e 2 PLA2 secretora s que são cálciodependentes e 3 PLA2 cálcioindependente i Estí mulos químicos e físicos ativam a translocação da cPLA2 Ca2 dependente com alta afinidade por AA para a membrana onde ela libera o araquidonato A liberação do araquidonato ocorre via iPLA2 e diversos subtipos de sPLA2 Em condições de não estimulação o AA liberado pela iPLA2 é reincorporado à membrana celular de forma que a biossíntese de eicosanoi de é desprezível Enquanto a cPLA2 é dominante na liberação C A P Í T U L O aguda de AA a sPLA2 induzível contribui para a produção de AA sob condições em que a estimulação seja mantida ou intensa O AA também pode ser liberado a partir de ésteres de diacilgliceróis gerados pela fosfolipase C via ação das lipases de diacilglicerol e monoacilglicerol Após a mobilização o AA é oxigenado por quatro vias independentes enzimaticamente pelas vias da cicloxigenase COX da lipoxigenase e da epoxigenase P450 e não enzima ticamente pela via dos isoeicosanoides Figura 181 Entre os fatores que determinam o tipo de eicosanoide sintetizado estão 1 substrato das espécies de lipídeo 2 tipo celular e 3 for ma de estimulação da célula Produtos distintos mas relacio nados podem ser formados a partir de precursores diferentes do AA Por exemplo os produtos do ácido homoγlinoleico C2036 também um ácido graxo ômega6 ou do ácido ei cosapentaenoico C2053 um ácido graxo ômega3 diferem siGLAs AA Ácido araquidônico CoX Cicloxigenase DHeT Ácido dihidroxieicosatrienoico eeT Ácido epoxieicosatrienoico HeTe Ácido hidroxieicosatetraenoico HPeTe Ácido hidroxiperoxieicosatetraenoico LTB LTC Leucotrienos B C etc LoX Lipoxigenase LXA LXB Lipoxina A B AiNe Antiinflamatório não esteroide PGe PGF Prostaglandina E F etc PLA PLC Fosfolipase A C TXA TXB Tromboxano A B 314 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso quantitativa e qualitativamente daqueles derivados do AA Essa variação na formação do produto é a base para a manipula ção dietética da geração de eicosanoide utilizando ácidos gra xos obtidos de peixes de águas profundas ou de vegetais como suplementos nutricionais para seres humanos Por exemplo o tromboxano TXA2 um vasoconstritor potente e agonista plaquetário é sintetizado a partir do AA pela via da COX O metabolismo do ácido eicosapentaenoico pela COX produz TXA3 que é relativamente inativo As prostaglandinas da sé rie 3 como a prostaglandina E3 PGE3 também atuam como agonistas parciais ou antagonistas reduzindo a atividade de sua contraparte derivada do AA A hipótese de que a substituição de eicosapentaenoato por araquidonato na dieta reduziria a incidência de doenças cardiovasculares e de câncer continua controversa síntese de eicosAnoides Produtos da prostaglandina endoperóxido sintase cicloxigenases Há duas isoenzimas COX distintas capazes de converter AA em endoperóxido de prostaglandina A PGH sintase1 COX1 é expressa constitutivamente na maioria das células Por outro lado a PGH sintase2 COX2 é mais rapidamente indutível sua expressão varia dependendo do estímulo A COX2 é um produto gênico de resposta imediata acentuadamente sobrer regulada por força de cisalhamento fatores de crescimento promotores tumorais e citocinas o que é consistente com a presença de múltiplos motivos reguladores no promotor e em regiões 3ʹ não traduzidas no gene da COX2 A COX1 produz prostanoides para as funções de arrumar a casa por exemplo a citoproteção do epitélio gástrico ao passo que a COX2 é a principal fonte de prostanoides nos processos inflamatórios e no câncer Contudo essa distinção é sobremodo simplista há processos fisiológicos e fisiopatológicos nos quais cada uma dessas enzimas está particularmente envolvida e outros em que ambas funcionam de forma coordenada Por exemplo a COX2 endotelial é a fonte primária das prostaciclinas vascu lares PGI2 já os prostanoides derivados da COX2 renal são importantes para o desenvolvimento normal dos rins e para a manutenção da função renal Os agentes antiinflamatórios não esteroides AINEs Capítulo 36 produzem seus efeitos terapêu ticos por meio da inibição das COX Os AINEs mais antigos como indometacina sulindaco meclofenamato e ibuprofeno inibem de forma não seletiva tanto a COX1 quanto a COX2 ao passo que os inibidores da COX2 seguem a ordem celeco xibe diclofenaco meloxicam etodolaco valdecoxibe rofecoxibe lumiracoxibe etoricoxibe para seletividade cres cente para a COX2 O ácido aetilsalicílico acetila e inibe ambas as enzimas de forma covalente e portanto irreversível Doses mais baixas 100 mgdia inibem preferencialmente mas não exclusivamente a COX1 plaquetária e doses maiores inibem COX1 e COX2 sistêmicas Variações genéticas nas variantes da COX2 em seres humanos foram associadas a aumento do risco de doença arterial coronariana aumento de alguns cânce res e redução na percepção da dor Fosfolipase A2 Diversos estímulos físicos químicos inflamatórios e mitogênicos Isoprostanos Radicais livres COOH AA 204 cys D581114 Ácidos epoxieicosatrienoicos EETs HETEs Leucotrienos Lipoxinas Prostaglandinas Prostaciclina Tromboxano Prostanoides 1 5 6 8 9 11 12 14 15 19 20 Ácido araquidônico esterificado na membrana fosfolipídica Lipoxigenases LOX Cicloxigenases COX Citocromo P450 FiGurA 181 Vias de liberação e metabolismo do ácido araquidônico AA CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 315 Tanto a COX1 quanto a COX2 funcionam como homodí meros inseridos na membrana do retículo endoplasmático para promover a captação de duas moléculas de oxigênio por meio de ciclização do AA para produzir C9C11 endoperóxido C15 hi droperóxido Figura 182 Esse produto é a PGG2 rapidamen te modificada pela porção peroxidase da enzima COX com a adição de um grupo hidroxila na posição 15 essencial para sua atividade biológica Esse produto é a PGH2 Ambas as endope roxidases são altamente instáveis As famílias análogas PGH1 PGH2 PGH3 e seus produtos subsequentes de séries 1 e séries 3 derivam respectivamente dos ácidos homoγlinoleico e ei cosapentaenoico Em ambos os homodímeros COX1 e COX2 um protômero atua como a unidade catalítica ligante de AA para oxigenação enquanto a outra atua como modificadora alostérica da atividade catalítica Prostaglandinas tromboxano e prostaciclina cujo conjunto recebe a denominação prostanoides são produzidos a partir da PGH2 por meio da ação a jusante de isomerases e sintases Essas enzimas terminais são expressas nas células de forma relativa mente específica de modo que cada célula produz um ou dois prostanoides dominantes As prostaglandinas diferem entre si de duas formas 1 nos substituintes do anel pentano indicado pela última letra p ex E e F para PGE e PGF e 2 no número de ligações covalentes nas cadeias laterais indicado pelo subs crito p ex PGE1 e PGE2 A PGH2 é metabolizada pelas sinta ses de prostaciclina tromboxano e PGF PGIS TXAS e PGFS a respectivamente PGI2 TXA2 e PGF2α Duas outras enzimas 911endoperóxido redutase e 9cetorredutase realizam a sín tese de PGF2α a partir respectivamente de PGH2 e PGE2 Já foram identificadas pelo menos três sintases de PGE2 a PGES1 microssomal m a mais rapidamente indutível mPGES2 e a PGES citosólica Há duas isoformas distintas de PGDS a PGDS tipo lipocalina e a PGDS hematopoiética Diversos produtos de aracdonato atualmente são usados na prática clínica diária O alprostadil PGE1 pode ser usado para relaxamento de musculatura lisa e manutenção da patência do canal arterial em neonatos que aguardam por cirurgia cardíaca e para tratamento da impotência O misoprostol um deriva do da PGE1 é uma prostaglandina citoprotetora usada na pre venção de úlcera péptica e em combinação com mifepristona RU486 na interrupção precoce de gravidez A dinoprosto na PGE2 e a PGF2α são usadas em obstetrícia para indução do trabalho de parto A latanoprosta e diversos compostos similares são derivados ativos de PGF2α de uso tópico em of talmologia para reduzir a pressão intraocular em caso de glau coma de ângulo aberto ou hipertensão ocular A prostaciclina COOH COX1 COX2 COX1 COX2 Cicloxigenase Peroxidase COOH O O COOH O O OH COOH O HO HO O O COOH COOH HO PGG2 PGI2 prostaciclina PGD2 PGF2α PGE2 PGF PGH2 TXA2 tromboxano OOH OH OH OH COOH COOH OH OH O COOH OH O O Ácido araquidônico HO 15desoxi1214 PGJ2 FiGurA 182 Biossíntese de prostanoide Os nomes dos compostos estão contidos nos boxes 316 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso PGI2 é sintetizada sobretudo pelo endotélio vascular e é um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária A PGI2 sintética epoprostenol e os análogos da PGI2 iloprosta treprostinila são usados para tratar hipertensão pulmonar e hipertensão portopulmonar Em contrapartida o tromboxano TXA2 apresenta efeitos indesejáveis agregação plaquetária vasoconstrição Assim foram desenvolvidos antagonistas do receptor e inibidores da síntese de TXA2 com indicações car diovasculares embora ainda se tenha que definir exceto para o ácido acetilsalicílico sua participação na prática clínica Além disso em um ensaio clínico recente um antagonista do recep tor do TXA2 não se mostrou superior ao ácido acetilsalicílico em dose baixa para proteção secundária contra acidente vascu lar encefálico AVE Todos os produtos da COX de ocorrência natural são ra pidamente metabolizados a produtos inativos por hidratação a PGI2 e TXA2 ou por oxidação do grupo hidroxilachave na posição 15 da cetona correspondente pela enzima 15hi droxi prostaglandina desidrogenase 15PGDH após capta ção celular via polipeptídeo orgânico transportador de ânion OATP 2A1 O metabolismo adicional é feito por Δ13redução βoxidação e ωoxidação Os metabólitos inativos são quimica mente estáveis e podem ser quantificados no sangue e na urina por imunoensaio ou espectrometria de massa como medida da síntese in vivo dos compostos relacionados Produtos da lipoxigenase O metabolismo do AA pelas 5 12 e 15lipoxigenases LOX resulta na produção dos ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos HPETEs rapidamente convertidos a derivados hidroxi HE TEs A 5LOX a via mais ativamente pesquisada dá origem aos leucotrienos Figura 183 e está presente em leucócitos neutrófilos basófilos eosinófilos e monócitosmacrófagos e em outras células inflamatórias como mastócitos e células den dríticas Essa via desperta grande interesse uma vez que está associada à asma ao choque anafilático e a doenças cardiovas culares A estimulação dessas células aumenta o Ca2 intrace lular e libera araquidonato a incorporação de oxigênio mole cular pela 5LOX em associação com a proteína ativadora da 5LOX FLAP produz 5SHPETE que é então convertido pela 5LOX no leucotrieno epóxido instável A4 LTA4 Este intermediário é convertido a dihidroxi leucotrieno B4 LTB4 por meio da ação da LTA4 hidrolase ou é conjugado com glu tationa para formar leucotrieno C4 LTC4 pela LTC4 sintase A degradação em sequência na porção glutationa por peptida ses produz LTD4 e LTE4 Esses três produtos LTC4 D4 e E4 são 1112EET 20HETE CYP2C 2J CYP3A 4A 4F O Dipeptidase COOH COOH OOH COOH COOH CH2OH 5LOX 5LOX Leucotrienos cisteínicos CysLTs γGT γGL FLAP 5SHPETE LTA4 LTB4 LTD4 LTE4 LTC4 Ácido araquidônico S Cys Gly Glu C5H11 COOH COOH COOH O OH OH OH S Cys Gly C5H11 S Cys C5H11 COOH OH COOH OH LTC4 sintase LTA4 hidrolase FiGurA 183 Biossíntese de leucotrieno LT LTC4 LTD4 e LTE4 são conhecidos coletivamente como LTs cisteínicos Cys FLAP proteína ativadora da 5LOX GT glutamil transpeptidase GL glutamil leucotrienase Entre os produtos adicionais estão 56 89 e 1415EET e 19 18 17 e 16HETE CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 317 denominados leucotrienos cisteínicos Embora os leucotrienos sejam produzidos predominantemente nos leucócitos outras células p ex células endoteliais que expressam enzimas a jusante da 5LOXFLAP podem recolher e converter LTA4 de rivada de leucócitos em um processo denominado biossíntese transcelular Também foi demonstrada a possibilidade de for mação transcelular de prostaglandinas as células endoteliais por exemplo podem usar PGH2 plaquetária para formar PGI2 LTC4 e LTD4 são broncoconstritores potentes identificados como os principais componentes da substância de reação lenta da anafilaxia SRSA secretada na asma e na anafilaxia Atualmente há quatro abordagens para o desenvolvimento de medicamentos antileucotrienos inibidores da enzima 5LOX antagonistas do re ceptor de cisteinilleucotrieno inibidores da FLAP e inibidores da fosfolipase A2 Variantes no gene humano 5LOX ALOX5 ou os receptores cisteinil CYSLTR1 ou CYSLTR2 foram associados à asma e à resposta aos medicamentos antileucotrienos LTA4 o principal produto da 5LOX pode ser convertido in vitro nas plaquetas por meio da estimulação apropriada via 12LOX para formar as lipoxinas LXA4 e LXB4 Esses mediado res também podem ser produzidos por meio do metabolismo pela 5LOX da 15SHETE o produto do metabolismo pela 15LOX2 do ácido araquidônico O isômero estereoquímico 15RHETE pode ser formado a partir da ação de acetilação da COX2 pelo ácido acetilsalicílico e transformado nos leucócitos sob a ação da 5LOX em 15epiLXA4 ou em 15epiLXB4 as chamadas lipoxinas desencadeadas por ácido acetilsalicílico A isoforma 15LOX1 prefere o ácido linoleico como substrato formando o ácido 13Shidroxioctadecadienoico enquanto a ação sequencial de 15LOX1 e 5LOX converte o ácido docosa hexaenoico DHA um ácido graxo ômega3 em resolvinas mediadores lipídicos potencialmente antiinflamatórios com ação próresolução Resolvinas lipoxinas e epilipoxinas sin téticas têm ação antiinflamatória quando aplicadas in vivo Embora esses compostos possam ser formados in vitro a partir de substratos endógenos e quando sintetizados apresentem efeitos biológicos potentes a importância dos compostos en dógenos na biologia humana in vivo permanece mal definida A 12HETE um produto da 12LOX também pode sofrer rear ranjo molecular catalisado para formar os ácidos epóxihidro xieicosatrienoicos denominados hepoxilinas Foram relatados efeitos próinflamatórios das hepoxilinas sintéticas embora sua relevância biológica não tenha sido esclarecida As LOXs epidérmicas 12RLOX e LOX3 são distintas das enzimas convencionais tanto em seus substratos natu rais que não parecem ser os ácidos araquidônico e linoleico quanto nos produtos formados Mutações nos genes da 12R LOX ALOX12B ou LOX3 ALOXE3 comumente estão associadas com ictiose autossômica recessiva e o acúmulo na epiderme da 12RHETE é uma característica da psoríase e da ictiose Inibidores da 12RLOX estão sendo pesquisados para tratamento desses distúrbios proliferativos cutâneos Produtos da epoxigenase Isoenzimas específicas das monoxigenases microssomais do citocromo P450 convertem o AA aos ácidos hidroxi ou epo xieicosatrienoicos Figuras 181 e 183 Os produtos são 20 HETE gerado pelas hidroxilases CYP CYP3A 4A e 4F e os ácidos 56 89 1112 e 1415epoxieicosatrienoicos EET gerados pelas CYP epoxigenases 2J 2C Sua biossíntese pode ser alterada por fatores farmacológicos nutricionais e genéticos capazes de afetar a expressão do P450 As ações biológicas dos EET são reduzidas por sua conversão aos correspondentes e biologicamente menos ativos ácidos dihidroxieicosatrienoi cos DHET por meio da ação da epóxido hidrolase solúvel sEH Diferentemente das prostaglandinas as EET podem ser esterificadas a fosfolipídeos que passam a atuar como sítios de armazenamento Proteínas intracelulares ligadoras de ácidos graxos promovem a captação de EET para dentro das células e incorporamno em fosfolipídeos tornandoo disponível para a sEH Os EET são sintetizados nas células endoteliais e pro duzem vasodilatação em diversos leitos vasculares por meio da ativação dos canais de alta condutância de K ativados por Ca2 dos músculos lisos Com isso ocorre hiperpolarização de célu las musculares lisas vasodilatação e redução da pressão arterial Há evidências substanciais de que os EETs funcionam como fa tor hiperpolarizante derivado de endotélio em particular na circulação coronariana A 15Shidroxi1112EET produzida na via da 15LOX também é um fator hiperpolarizante deriva do do endotélio e substrato para sEH Em consequência há in teresse no estudo de inibidores da sEH como possíveis agentes antitrombóticos e antihipertensivos Uma exceção à resposta vasodilatadora geral aos EET é a vasculatura pulmonar onde ocorre vasoconstrição Não foi esclarecido se esta atividade dos EET será um fator limitante à utilização clínica dos inibidores da sEH A subregulação da sEH pulmonar talvez contribua para a hipertensão pulmonar Também foram relatadas ações antiinflamatória antiapoptótica e próangiogênica dos EET isoeicosanoides Os isoeicosanoides uma família de isômeros eicosanoides são formados por reação não enzimática por ação direta com base em radical livre no AA e em substratos lipídicos relacionados Os isoprostanos assim formados são transformados em este reoisômeros da prostaglandina Como as prostaglandinas po dem ter muitos centros assimétricos têm potencial para um grande número de estereoisômeros Não há necessidade de COX para a formação de isoprostanos e sua inibição pelo áci do acetilsalicílico ou por outros AINEs não deve afetar a via do isoprostano O mecanismo primário de epimerização é a pero xidação do aracdonato por radicais livres A peroxidação ocorre enquanto o ácido araquidônico ainda está esterificado à mem brana fosfolipídica Assim diferentemente das prostaglandinas esses estereoisômeros são armazenados como parte da mem brana São então clivados por fosfolipases circulam e são excre tados na urina Os isoprostanos estão presentes em quantidades relativamente grandes dez vezes mais no sangue e na urina do que as prostaglandinas derivadas da COX São vasoconstrito res potentes quando administrados no leito vascular renal e em outros leitos vasculares e podem ativar receptores prostanoides Também modulam outros aspectos da função vascular inclu sive adesões leucocitárias e plaquetárias e angiogênese Espe culase que talvez contribuam para a fisiopatologia da resposta inflamatória por via insensível aos inibidores da COX Uma difi culdade específica na avaliação das prováveis propriedades bio lógicas dos isoprostanos foi demonstrado que diversos desses isoprostanos servem como ligantes incidentais de receptores da prostaglandina é que enquanto é possível haver necessidade de concentrações elevadas de um isoprostano em particular para desencadear uma resposta múltiplos compostos são formados concomitantemente in vivo sob condições de estresse oxidativo Foram descritos análogos de leucotrienos e isômeros de EET NEUROPEPTÍDEO Y CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 319 TABeLA 181 receptores eicosanoides1 receptor humano Ligante endógeno Ligantes secundários Proteína G segundo mensageiro Principais fenótipos em camundongos nocaute DP1 PGD2 Gs AMPc Asma alérgica Doença inflamatória cardiovascular hipertensão trombose DP2 PGD2 15dPGJ2 Gi Ca2 i AMPc Inflamação alérgica das vias aéreas Inflamação cutânea EP1 PGE2 PGI2 Gq Ca2 i Carcinogênese do cólon EP2 PGE2 Gs AMPc Dificuldade de fertilização Hipertensão sensível ao sal Tumorigênese EP3 I II III IV V VI e f PGE2 Gi AMPc Ca2 i Gs AMPc Gq PLC Ca2 i G1213 ativação de Rho Resistência a pirógenos Inflamação cutânea aguda Inflamação alérgica das vias respiratórias Obesidade EP4 PGE2 Gs AMPc Gravidade de infartos do miocárdio Reação inflamatóriaimune intestinal Carcinogênese do cólon Canal arterial patente FPAB PGF2α isoPs Gq PLC Ca2 i G1213 ativação de Rho Parto malsucedido Pressão arterial basal resposta vasopressora Aterosclerose IP PGI2 PGE2 Gs AMPc Resposta trombótica Resposta a lesão vascular Aterosclerose Fibrose cardíaca Hipertensão sensível ao sal TPαβ TXA2 isoPs Gq G1213 G16 PLC Ca2 i ativação de Rho Tempo de sangramento Resposta a lesão vascular Aterosclerose Sobrevida após alotransplante cardíaco BLT1 LTB4 G16 Gi Ca2 i AMPc Reações inflamatórias Resistência à insulina em obesos BLT2 LTB4 12SHETE 12RHETE Gq símile Gisímile G12 símile Ca2 i Artrite inflamatória Colite experimental CysLT1 LTD4 LTC4LTE4 Gq PLC Ca2 i Resposta de permeabilidade vascular imune inata e adaptativa Resposta inflamatória e fibrótica pulmonar CysLT2 LTC4LTD4 LTE4 Gq PLC Ca2 i Resposta inflamatória e fibrótica pulmonar 1 Quando apropriado há indicação de variantes de splicing para receptores eicosanoides Ca2 i cálcio intracelular AMPc 35monofosfato de adenosina cíclico PLC fosfolipase C isoPs isoprostanos 15dPGJ2 15deoxi1214PGJ2 A LTB4 também estimula a liberação de trifosfato de inosi tol via receptor BLT1 com ativação desgranulação e geração de ânion superóxido em leucócitos O receptor BLT2 com pou ca afinidade pelo LTB4 também se liga com afinidade razoável com 12S e 12RHETE embora não tenha sido esclarecida a relevância biológica dessa observação CysLT1 e cysLT2 unem se a Gq levando a aumento do Ca2 intracelular As pesquisas também localizaram Gi a jusante de cysLT2 Um receptorórfão GPR17 ligase a cysLTs e talvez regule negativamente a função de cysLT1 mas seu papel fisiológico não foi esclarecido Con forme observado os EET promovem vasodilatação via ativação parácrina dos canais de potássio ativados por cálcio nas células musculares lisas provocando hiperpolarização e relaxamento Isso ocorre de forma consistente com a ativação de um receptor Gsacoplado embora não se tenha identificado ainda um recep tor específico para EET Os EET também podem atuar de forma autócrina ativando diretamente canais potenciais de receptores endoteliais transitórios e produzindo hiperpolarização endotelial 320 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso transferida às células musculares lisas por junções comunicantes ou íons de potássio Não foram identificados receptores específi cos de isoprostanos e a relevância biológica de sua capacidade de atuação como ligantes incidentais nos receptores de prostaglan dina não foi estabelecida Embora os prostanoides desde que em concentração sufi ciente in vitro sejam capazes de ativar receptores ativados por proliferadores de peroxissoma PPAR não foi comprovado se esses compostos em alguma situação atingem concentrações suficientes para funcionarem como ligantes endógenos nuclea res de receptores in vivo efeitos de prostaglandinas e tromboxanos Prostaglandinas e tromboxanos produzem efeitos principal mente sobre os músculos lisos da vasculatura as vias respi ratórias e os tratos gastrintestinal e reprodutivo A contração dos músculos lisos é mediada pela liberação de cálcio ao pas so que o efeito de relaxamento é mediado pela produção de AMPc Muitos dos efeitos contráteis dos eicosanoides sobre os músculos lisos podem ser inibidos por meio da redução de cálcio extracelular ou pela utilização de agentes bloqueadores do canal de cálcio Também são alvos importantes plaquetas e monócitos rins sistema nervoso central terminais nervosos présinápticos autônomos terminações nervosas sensoriais ór gãos endócrinos tecido adiposo e olhos o efeito sobre os olhos talvez envolva os músculos lisos A Músculo liso 1 Vascular O TXA2 é um vasoconstritor potente que também atua como mitógeno de células musculares lisas e é o único ei cosanoide que demonstrou de forma convincente este efeito O efeito mitogênico é potencializado por exposição de células mus culares lisas à testosterona que promove suprarregulação da ex pressão de TP nas células musculares lisas A PGF2α também atua como vasoconstritor mas não como mitógeno de células mus culares lisas Outro vasoconstritor é o isoprostano 8isoPGF2α conhecido também como iPF2αIII que pode atuar pela via do receptor TP As prostaglandinas vasodilatadoras especialmente PGI2 e PGE2 produzem vasodilatação aumentando o AMPc e redu zindo o cálcio intracelular no músculo liso primariamente por via de receptores IP e EP4 A PGI2 vascular é sintetizada pelo músculo liso e pelas células endoteliais e o maior contribuinte para as células endoteliais é a isoforma COX2 Na microcircu lação a PGE2 atua como vasodilatador produzido por células endoteliais A PGI2 inibe a proliferação de células musculares lisas ação que pode ser de particular relevância nos casos de hipertensão pulmonar A PGD2 também atua como vasodila tadora particularmente como mediadora dominante do rubor induzido pelo hipolipemiante niacina 2 Trato gastrintestinal A maior parte das prostaglandinas e dos tromboxanos ativa a musculatura lisa gastrintestinal Os músculos longitudinais contraemse ativados por PGE2 via EP3 e PGF2α via FP ao passo que os músculos circulares são fortemente contraídos por PGF2α fracamente pela PGI2 e re laxados pela PGE2 via EP4 A administração de PGE2 ou de PGF2α resulta em cólica espasmódica ver Farmacologia clíni ca dos eicosanoides adiante Os leucotrienos também produ zem efeitos contráteis poderosos 3 Vias respiratórias A musculatura lisa respiratória é rela xada por PGE2 e PGI2 e contraída por PGD2 TXA2 e PGF2α As pesquisas feitas em camundongos nocaute de receptores DP1 e DP2 sugerem participação importante desse prostanoide na asma embora os receptores DP2 pareçam mais relevantes nas doenças alérgicas das vias respiratórias Os leucotrienos cisteí nicos também são broncoconstritores e atuam principalmente sobre a musculatura lisa das vias respiratórias periféricas sendo mil vezes mais potentes do que a histamina tanto in vitro quan to in vivo Também estimulam a secreção de muco brônquico e causam edema de mucosa Ocorre broncospasmo em cerca de 10 dos indivíduos que utilizam AINE possivelmente em razão de desvio no metabolismo do aracdonato a partir do me tabolismo da COX para formação de leucotrieno 4 Sistema reprodutor As ações das prostaglandinas sobre a musculatura lisa do sistema reprodutor serão discutidas adiante na seção D Órgãos reprodutores B Plaquetas A agregação plaquetária é muito afetada pelos eicosanoides Baixas concentrações de PGE2 estimulam via receptores EP3 a agregação plaquetária enquanto concentrações altas a inibem via receptores IP PGD2 e PGI2 inibem a agregação via aumen to na produção de AMPc dependente respectivamente de DP1 e IP Ao contrário de suas contrapartes humanas as plaquetas de camundongos não expressam DP1 O TXA2 é o principal produ to da COX1 a única isoforma da COX expressa em plaquetas maduras sendo que a PGD2 derivada da COX1 é encontrada em quantidades menores O TXA2 ele próprio um agregador plaquetário amplifica os efeitos de outros agonistas plaquetários mais potentes como a trombina A via sinalizadora do TPGq aumenta o Ca2 intracelular e ativa a proteínacinase C facilitan do a agregação plaquetária e a biossíntese de TXA2 A ativação de G12G13 induz a regulação da fosforilação da cadeia leve de miosina dependente de RhoRhocinase levando à alteração na forma das plaquetas Mutações na TP humana foram associadas a distúrbios hemorrágicos leves A ação do TXA2 nas plaquetas é limitada in vivo pela PGI2 que inibe a agregação plaquetária por todos os agonistas identificados e pela PGD2 A biossínte se de TXA2 derivada da COX1 plaquetária aumenta quando há ativação e agregação das plaquetas e é irreversivelmente inibida pela administração crônica de ácido acetilsalicílico em doses bai xas Os metabólitos urinários da TXA2 aumentam nas síndromes clínicas com ativação plaquetária como infarto do miocárdio e AVE A COX2 de macrófagos parece contribuir grosso modo com 10 do aumento na biossíntese de TXA2 observada em ta bagistas enquanto os demais 90 são derivados na COX1 pla quetária A contribuição variável presumivelmente da COX2 de macrófagos talvez seja insensível aos efeitos das doses baixas de ácido acetilsalicílico Em um ensaio comparativo de doses altas e baixas de ácido acetilsalicílico não se observou benefício adi cional com aumento da dose de fato esse estudo assim como as comparações indiretas a partir de ensaios controlados com place bo sugerem uma relação inversamente proporcional entre dose e efeito o que talvez reflita o aumento da inibição da síntese de PGI2 com doses maiores de ácido acetilsalicílico C rins O córtex e a medula renais sintetizam prostaglandinas a medula bem mais do que o córtex A COX1 é expressa sobretudo em tubos coletores e células mesangiais corticais e medulares no en dotélio arteriolar e em células epiteliais da cápsula de Bowman A COX2 é restrita a células intersticiais da medula renal à má cula densa e ao segmento espesso do ramo ascendente cortical CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 321 Os principais produtos eicosanoides nos rins são PGE2 e PGI2 seguidos por PGF2α e TXA2 O rim também sintetiza di versos ácidos hidroxieicosatetraenoicos leucotrienos produtos do citocromo P450 e epóxidos As prostaglandinas têm papel importante na manutenção da pressão arterial e na regulação da função renal particularmente em rins com funcionamento limítrofe e nos estados de contração volumétrica Nessas cir cunstâncias PGE2 e PGI2 derivadas da COX2 mantêm o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular por meio de seu efeito vasodilatador local Essas prostaglandinas também modulam a pressão arterial sistêmica por meio da regulação da excreção de água e sódio Quando há aumento da ingestão de sal observase aumento da expressão medular de COX2 e mPGES1 Os prostanoides derivados de COX2 aumentam o fluxo sanguíneo medular e inibem a reabsorção tubular de sódio enquanto os produtos derivados de COX1 promovem excreção de sal nos tubos coletores O aumento na depuração de água provavelmente resulta de uma atenuação da ação do hormônio antidiurético ADH sobre a adenililciclase A per da desses efeitos talvez esteja por trás da hipertensão sistêmi ca ou sensível ao sal associada com frequência à inibição da COX Uma impressão equivocada comum frequentemente encontrada na discussão sobre a toxicidade cardiovascular de fármacos como o rofecoxibe é que a hipertensão secundária à administração de AINE seria de certo modo independente da inibição das prostaglandinas Os diuréticos de alça como a furosemida produzem parte de seus efeitos estimulando a ati vidade da COX No rim normal esta estimulação aumenta a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras Assim a resposta do paciente ao diurético de alça diminui quando se administra concomitantemente um inibidor da COX Capítulo 15 Há uma instância adicional que torna mais complexos os efeitos das prostaglandinas renais Diferentemente da enzima medular a expressão cortical da COX2 aumenta com a redu ção da ingestão de sal levando a aumento na liberação de re nina Com isso há elevação da taxa de filtração glomerular e aumento na reabsorção de sódio além de aumento da pressão arterial Acreditase que a PGE2 estimula a liberação de renina por meio da ativação de EP4 ou de EP2 A PGI2 também estimula a liberação de renina o que talvez seja relevante para a manu tenção da pressão arterial em condições de retração volumétri ca e para a patogênese da hipertensão renovascular A inibição da COX2 talvez reduza a pressão arterial nesse cenário O TXA2 produz vasoconstrição intrarrenal e talvez um efei to semelhante ao do ADH resultando em declínio da função renal O rim normal sintetiza apenas pequenas quantidades de TXA2 Entretanto nas situações em que há infiltração de célu las inflamatórias nos rins como glomerulonefrite e rejeição de transplante renal as células inflamatórias monócitosmacrófa gos liberam quantidades substanciais de TXA2 Teoricamente os inibidores do TXA2 sintase ou os antagonistas dos recepto res devem melhorar a função renal nesses pacientes mas não há medicamentos desse tipo disponíveis para uso clínico A hiper tensão arterial foi associada a aumento do TXA2 e à redução da síntese de PGI2 e PGE2 em alguns modelos animais por exemplo o modelo do rim de Goldblatt Não se sabe se essas alterações são fatores primários contribuintes ou reações secundárias De forma semelhante relatouse aumento na formação de TXA2 em casos de nefrotoxicidade induzida por ciclosporina mas sem que se tenha estabelecido relação causal A PGF2α pode aumen tar a pressão arterial regulando a liberação de renina pelos rins Embora haja necessidade de mais pesquisas os antagonistas FP têm potencial como novos fármacos antihipertensivos D Órgãos reprodutores 1 Sistema reprodutor feminino Estudos realizados em animais demonstraram que a PGE2 e a PGF2α são importantes em processos iniciais da reprodução como ovulação luteólise e fertilização A musculatura uterina é contraída sob a ação de PGF2α TXA2 e das baixas concentrações de PGE2 a PGI2 e altas concentrações de PGE2 causam relaxamento A PGF2α e a oxi tocina são essenciais para o início do trabalho de parto Os efei tos das prostaglandinas sobre a função uterina serão discutidos adiante Farmacologia clínica dos eicosanoides 2 Sistema reprodutor masculino A despeito da descoberta de prostaglandinas no líquido seminal e de seus efeitos uterotó picos o papel das prostaglandinas no sêmen ainda é conjectu ral A principal fonte dessas prostaglandinas é a vesícula semi nal a próstata apesar do nome prostaglandina e os testículos sintetizam pequenas quantidades Os fatores que regulam a concentração de prostaglandinas no líquido seminal humano não são conhecidos em detalhes mas é certo que a testostero na promove a produção de prostaglandina O tromboxano e os leucotrienos não foram encontrados no plasma seminal Os homens com baixa concentração de prostaglandinas no líquido seminal são relativamente inférteis As prostaglandinas com efeito relaxante sobre os músculos lisos como a PGE1 melhoram a ereção peniana relaxando a musculatura lisa do corpo cavernoso ver Farmacologia clínica dos eicosanoides e sistemas nervosos central e periférico 1 Febre A PGE2 aumenta a temperatura corporal predomi nantemente via EP3 embora o EP1 também seja importante so bretudo quando administrado diretamente nos ventrículos ce rebrais PGF2α e PGI2 exógenas induzem febre enquanto PGD2 e TXA2 não Os pirógenos endógenos liberam interleucina1 que por sua vez promove a síntese e a liberação de PGE2 Esta síntese é bloqueada por ácido acetilsalicílico outros AINEs an tipiréticos e paracetamol 2 Sono Quando infundida nos ventrículos cerebrais a PGD2 induz sono natural confirmado por análise eletrencefalográfica via ativação de receptores DP1 e liberação secundária de adeno sina A infusão de PGE2 no hipotálamo posterior inibe o sono 3 Neurotransmissão Os compostos de PGE inibem a libera ção de norepinefrina pelas terminações nervosas simpáticas pós ganglionares Além disso os AINEs aumentam a liberação de norepinefrina in vivo sugerindo que as prostaglandinas possam ter participação na fisiologia desse processo Assim a vasocons trição observada durante o tratamento com inibidores da COX pode em parte ser causada por aumento na liberação de norepi nefrina bem como por inibição da síntese endotelial de vasodila tadores como PGE2 e PGI2 PGE2 e PGI2 sensibilizam as termina ções nervosas periféricas para estímulos dolorosos A PGE2 atua via receptores EP1 e EP4 potencializando a atividade excitatória do canal catiônico e inibindo a atividade hiperpolarizante do canal de K aumentando assim a excitabilidade da membrana As pros taglandinas também modulam a dor no nível central A COX1 e a COX2 são expressas na medula espinal e liberam prostaglandi nas em resposta a estímulos dolorosos periféricos PGE2 e talvez 322 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso PGD2 PGI2 e PGF2α contribuem para a assim chamada sensibi lização central o aumento da excitabilidade dos neurônios do corno posterior da medula que amplifica a intensidade da dor amplia a região de percepção da dor e resulta em dor causada por estímulos normalmente inócuos A PGE2 atua sobre o receptor EP2 facilitando a liberação présináptica de neurotransmissores excitatórios présinápticos e bloqueando a neurotransmissão gli cinérgica inibitória assim como no nível póssináptico aumen tando a atividade excitatória do receptor do neurotransmissor F inflamação e imunidade PGE2 e PGI2 são os principais prostanoides associados à inflama ção Ambos acentuam de forma marcante a formação de edema e a infiltração de leucócitos promovendo fluxo de sangue para a região inflamada A PGE2 e a PGI2 por meio da ativação res pectivamente de EP2 e EP1 aumentam a permeabilidade vascu lar e a infiltração de leucócitos O TXA2 por meio de sua ação como agonista plaquetário aumenta a interação entre plaquetas e leucócitos Embora provavelmente não sejam produzidas por linfócitos as prostaglandinas potencialmente regulam a função linfocitária A PGE2 e o TXA2 talvez tenham papel relevante no desenvolvimento de linfócitos T regulando a apoptose de timó citos imaturos A PGI2 contribui para a imunossupressão inter ferindo na maturação de células dendríticas e na captação de an tígenos para apresentação às células imunes A PGE2 suprime a resposta imunológica inibindo a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos secretores de anticorpos suprimindo assim a res posta humoral Ela também inibe a ação citotóxica de linfócitos T a proliferação de linfócitos T estimulada por mitógeno e a ma turação e a função de linfócitos Th1 A PGE2 é capaz de interferir na diferenciação celular mieloide promovendo fenótipos de ma crófagos supressores imunes tipo 2 e células supressoras mieloi des Esses efeitos provavelmente contribuem para o escape imu ne de tumores nos quais células infiltrantes derivadas mieloides apresentam fenótipos predominantemente do tipo 2 A PGD2 o principal produto dos mastócitos é um potente quimiotático para eosinófilos nos quais induz desgranulação e biossíntese de leucotrienos A PGD2 também induz quimiotaxia e migração de linfócitos Th2 sobretudo via ativação de DP2 embora também se tenha comprovado participação do DP1 Resta esclarecer como esses dois receptores coordenam as ações da PGD2 nos processos inflamatórios e imunes Um produto da degradação da PGD2 o 15dPGJ2 em concentrações encontradas in vivo também é ca paz de ativar eosinófilos via receptor DP2 CRTh2 G Metabolismo ósseo As prostaglandinas são encontradas em grande quantidade no tecido esquelético sendo produzidas por osteoblastos e células hematopoiéticas adjacentes O principal efeito das prostaglandi nas em especial da PGE2 que atua sobre EP4 in vivo é aumentar a renovação óssea ou seja estimular a reabsorção e formação de tecido ósseo A supressão do receptor EP4 em camundongos re sulta em desequilíbrio entre reabsorção e formação de tecido ós seo levando a balanço negativo de massa e densidade ósseas em animais idosos As prostaglandinas medeiam os efeitos de forças mecânicas sobre os ossos e as alterações ósseas durante a infla mação A supressão do receptor EP4 e a inibição da biossíntese de prostaglandinas foram ambas associadas à demora na ossifi cação de fraturas em estudos com animais Os inibidores da COX também podem retardar a cicatrização de músculos esqueléticos interferindo nos efeitos da prostaglandina sobre proliferação diferenciação e fibrose de miócitos em resposta à lesão As pros taglandinas talvez contribuam para a perda óssea que ocorre com a menopausa especulase que os AINEs tenham valor terapêu tico na osteoporose e na prevenção de perda óssea em idosas Entretanto não foram realizadas investigações controladas de tais intervenções terapêuticas Os AINEs particularmente aque les com efeito inibitório específico sobre a COX2 retardaram a consolidação óssea em modelos experimentais com fratura H olhos Os derivados de PGE PGD e PGF reduzem a pressão intrao cular O mecanismo de ação não foi esclarecido mas provavel mente envolve aumento do efluxo de humor aquoso da câmara anterior pela via uveoescleral ver Farmacologia clínica dos eicosanoides i Câncer Tem havido muito interesse na investigação do papel das pros taglandinas e particularmente da via da COX2 no desenvol vimento de doenças malignas A inibição farmacológica ou a deleção genética da COX2 inibe a formação de tumores em modelos de câncer de cólon mama pulmão entre outros Em estudos epidemiológicos de grande porte observouse que a uti lização incidental de AINE esteve associada à redução significa tiva do risco relativo desses e de outros cânceres O uso crônico de ácido acetilsalicílico em dose baixa não parece ter produzido impacto substancial sobre a incidência de câncer contudo ele foi associado à redução da mortalidade por câncer em diversos trabalhos A eficácia anticâncer do ácido acetilsalicílico em hu manos talvez esteja relacionada com hiperatividade da via da PI3 cinaseAkt nas células tumorais Em pacientes com polipo se familiar do cólon os inibidores da COX foram associados à redução significativa da formação de pólipos Os polimorfismos na COX2 foram associados a aumento do risco de alguns cân ceres Diversos trabalhos sugeriram que a expressão de COX2 está associada a marcadores de progressão tumoral no câncer de mama No tecido mamário de camundongos a COX2 é on cogênica ao passo que o uso de AINE foi associado à redução do risco de câncer de mama em mulheres especialmente de tumores positivos para receptor hormonal Apesar dos dados favoráveis à hipótese de que COX2 seja a fonte predominante de prostaglandinas oncogênicas não foram realizados ensaios clínicos randomizados para determinar se a inibição específica da COX2 produz efeitos antioncogênicos superiores aos dos AINEs não seletivos Na realidade dados obtidos em modelos animais e estudos epidemiológicos em seres humanos são con sistentes com participação da COX1 assim como da COX2 na produção de prostanoides oncogênicos A PGE2 considerada o principal prostanoide oncogênico facilita a iniciação a progressão e a metástase tumorais por meio de diversos efeitos biológicos acelerando a invasividade celular e modulando a imunossupressão Em tumores é evi dente a maior expressão de mPGES1 e estudos préclínicos corroboraram a possibilidade de uso de inibidores da mPGES1 para quimioprevenção ou tratamento Nos tumores níveis re duzidos de OATP2A1 e 15PGDH que medeiam respectiva mente a captação celular e a inativação metabólica da PGE2 provavelmente contribuem para manter a atividade da PGE2 Os papéis pró e antioncogênico de outros prostanoides con tinuam sendo investigados e o TXA2 surge como outro pro vável mediador prócarcinogênico com origem na COX2 de CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 323 macrófagos ou na COX1 de plaquetas As pesquisas realizadas com camundongos sem receptores EP1 EP2 ou EP4 confirmam redução da doença em diversos modelos de carcinogênese Por outro lado o EP3 não tem este papel e pode inclusive ter par ticipação protetora contra alguns cânceres A transativação do receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR foi asso ciada à atividade oncogênica da PGE2 A PGD2 atuando sobre o receptor de DP1 é capaz de reduzir a angiogênese reduzindo também a progressão do tumor efeitos da lipoxigenase e metabólitos derivados do citocromo P450 As lipoxigenases geram compostos capazes de regular respostas celulares específicas que são importantes para a inflamação e para a imunidade Os metabólitos do citocromo P450 afetam as funções de transporte do néfron diretamente ou via metabo lismo de compostos ativos ver adiante As funções biológicas das diversas formas de ácidos hidroxi e hidroxiperoxieicosae noicos são em grande parte desconhecidas mas sua potência farmacológica é impressionante A Células sanguíneas e inflamação A LTB4 atuando junto ao receptor de BLT1 possui efeito qui miotático potente para linfócitos T neutrófilos eosinófilos monócitos e possivelmente mastócitos A LTB4 também con tribui para a ativação de neutrófilos e eosinófilos e para a adesão monócitoendotélio Os leucotrienos cisteínicos são quimiotá ticos potentes para eosinófilos e linfócitos T Os leucotrienos cisteínicos também geram conjuntos distintos de citocinas por meio da ativação de cysLT1 e cysLT2 de mastócitos Em maiores concentrações esses leucotrienos também estimulam aderência e desgranulação de eosinófilos com liberação de citocina ou qui miocina e formação de radicais livres Além disso contribuem para a inflamação aumentando a permeabilidade endotelial e promovendo assim a migração de células inflamatórias ao local de inflamação Os leucotrienos foram implicados na patogênese da inflamação especialmente em doenças crônicas como asma e doença inflamatória intestinal As lipoxinas têm efeitos diversos sobre leucócitos inclusive ativação de monócitos e macrófagos e inibição de neutrófilos e eo sinófilos e ativação de linfócitos Ambas as lipoxinas A e B inibem a citotoxicidade de células natural killer destruidoras naturais B Coração e músculos lisos 1 Cardiovascular Em baixas concentrações o 12SHETE estimula a proliferação e a migração de músculo liso vascular ele talvez tenha participação na proliferação miointimal que ocorre após lesão vascular como a causada por angioplastia Seu estereoisômero 12RHETE não possui efeito quimio tático mas sim efeito inibidor potente da NaKATPase na córnea Na musculatura lisa vascular o LTB4 pode causar va soconstrição assim como migração e proliferação de células musculares lisas possivelmente contribuindo para a ateroscle rose e para a proliferação neointimal induzida por lesão LTC4 e LTD4 reduzem a contratilidade do miocárdio e o fluxo sanguí neo coronariano levando à depressão do débito cardíaco As lipoxinas A e B produzem efeito vasoconstritor coronariano in vitro Além de sua ação vasodilatadora os EET podem reduzir a hipertrofia cardíaca assim como a proliferação e a migração de músculo liso vascular nos leitos sistêmico e pulmonar 2 Gastrintestinal As células epiteliais do cólon humano sin tetizam LTB4 um quimiotático para neutrófilos A mucosa co lônica de pacientes com doença inflamatória intestinal contém quantidades substancialmente aumentadas de LTB4 Parece que a ativação do receptor de BLT2 possivelmente por outros ago nistas que não o LTB4 tem efeito protetor do epitélio colônico e contribui para manter a função de barreira 3 Vias respiratórias Os leucotrienos cisteínicos em particu lar LTC4 e LTD4 são broncoconstritores potentes e causam au mento da permeabilidade microvascular exsudação de plasma e secreção de muco nas vias respiratórias Há controvérsia acer ca de diferenças no padrão e na especificidade dos receptores de leucotrienos em animais e seres humanos No pulmão huma no não foram encontrados receptores específicos de LTC4 mas sim receptores com alta e baixa afinidade com LTD4 C sistema renal Há evidências substanciais de que os produtos da epoxigenase participam da regulação da função renal embora seu papel exa to no rim humano não tenha sido esclarecido Tanto o 20HETE quanto os EET são produzidos no tecido renal O 20HETE um potente bloqueador dos canais de K ativados por Ca2 da mus culatura lisa que provoca vasoconstrição de artérias renais foi implicado na patogênese da hipertensão Há estudos indi cativos de efeito antihipertensivo dos EET em razão de suas ações vasodilatadora e natriurética Os EET aumentam o fluxo sanguíneo renal e talvez atuem como protetores contra danos inflamatórios nos rins reduzindo a infiltração de macrófagos nos glomérulos Inibidores da epóxido hidrolase solúvel que prolongam a atividade biológica dos EET estão sendo desen volvidos como possíveis fármacos antihipertensivos Estudos in vitro e em modelos animais corroboram a utilização da epó xido hidrolase solúvel com alvo no controle da pressão arterial embora a possibilidade de causar vasoconstrição pulmonar e de atuar como promotor tumoral por meio de atividade antiapop tótica implique investigação meticulosa D Miscelânea Os efeitos desses produtos sobre os órgãos reprodutores não foram esclarecidos De forma semelhante ações sobre o sistema nervoso foram sugeridas mas não confirmadas O 12HETE estimula a libe ração de aldosterona pelo córtex suprarrenal e medeia parte da liberação de aldosterona via angiotensina II mas não do hor mônio adrenocorticotrófico Em concentrações muito baixas o LTC4 aumenta a concentração de epóxidos derivados de arac donato aumentando o hormônio luteinizante LH e sua libe ração por células isoladas da adenohipófise de ratos inibiçÃo dA síntese de eicosAnoides Os corticosteroides bloqueiam todas as vias conhecidas de sín tese de eicosanoides talvez em parte estimulando a síntese de diversas proteínas inibidoras denominadas coletivamente ane xinas ou lipocortinas Elas inibem a atividade da fosfolipase A2 provavelmente interferindo na ligação de fosfolipídeos e assim impedindo a liberação de ácido araquidônico Os AINEs p ex indometacina ibuprofeno ver Capítulo 36 bloqueiam a formação de prostaglandina e de tromboxano inibindo de modo irreversível a atividade da COX Os AINEs FÁRMACOS em casos importantes sobre o músculo liso CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 325 igualmente efetivas mas a vaginal foi associada a aumento na incidência de sepse e atualmente recomendase a via oral Há um análogo de PGF2α que também é utilizado em obs tetrícia Esse fármaco carboprosta trometamina 15metil PGF2α o grupo 15metil prolonga a ação é usado para induzir abortamento no segundo trimestre e para controlar hemorra gia pósparto que não esteja respondendo aos métodos usuais de tratamento A taxa de sucesso é de cerca de 80 A admi nistração é feita com injeção intramuscular única de 250 mcg repetida caso necessário É comum haver vômitos e diarreia provavelmente em razão de estimulação da musculatura lisa gastrintestinal Algumas pacientes apresentam broncoconstri ção transitória Em cerca de um oitavo dos pacientes observase elevação transitória da temperatura B Facilitação do parto Diversos estudos demonstraram que PGE2 PGF2α e seus análo gos são efetivos para iniciar e estimular o trabalho de parto mas a PGF2α tem um décimo da potência da PGE2 Não parece haver diferença na eficácia de PGE2 e PGF2α quando administradas por via intravenosa entretanto a forma mais comum de uso é aplicação local de análogo da PGE2 dinoprostona para es timular o trabalho de parto por meio do apagamento do colo uterino Esses agentes e a oxitocina têm taxas de sucesso seme lhantes e intervalos entre induçãonascimento comparáveis Os efeitos colaterais das prostaglandinas são moderados com incidência ligeiramente maior de náuseas vômitos e diarreia em comparação com a oxitocina A toxicidade gastrintestinal da PGF2α é maior do que a da PGE2 Nenhuma das duas apre senta toxicidade cardiovascular materna significativa nas doses recomendadas De fato a PGE2 teria de ser infundida a uma velocidade cerca de 20 vezes maior do que a usada para indução do parto a fim de que pudesse reduzir a pressão arterial e au mentar a frequência cardíaca A PGF2α induz broncoconstrição e deve ser usada com cautela em mulheres com asma contudo não se observaram crises de asma ou broncoconstrição durante indução de parto Embora tanto a PGE2 quanto a PGF2α atra vessem a barreira fetoplacentária a toxicidade fetal é icomum Para indução do trabalho de parto ou apagamento do colo uterino a dinoprostona é usada em gel 05 mg de PGE2 a cada OH Misoprostol análogo da prostaglandina E1 OH CH3 O HO COOCH3 COOH Carboprosta trometamina análogo da prostaglandina F2α OH H3C HO COOH Alprostadil prostaglandina E1 OH OH O HO Prostaglandina F2α PGF2α HO HO COOH OH OH COOH Dinoprostona prostaglandina E2 PGE2 O HO COOH Epoprostenol prostaciclina PGI2 O HO Treprostinil sódico OH OH OCH2CO 2 H H Na COOH OH OH Iloprosta CH3 FiGurA 185 Estrutura química de algumas prostaglandinas e análogos da prostaglandina atualmente utilizados na clínica diária 326 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso 6 horas dose acumulada máxima em 24 horas de 15 mg ou em implante vaginal de liberação controlada 10 mg PGE2 com capacidade de liberar PGE2 ao longo de 12 horas O amoleci mento do colo uterino para indução do parto reduz substan cialmente o tempo para início do trabalho de parto e o período até o nascimento Uma vantagem da formulação de liberação controlada é a menor incidência de efeitos colaterais gastrintes tinais 1 vs 57 Os efeitos da administração oral de PGE2 05 a 15 mgh foram comparados com os da oxitocina intravenosa e os da demoxitocina oral um derivado da oxitocina para indução do parto A PGE2 mostrouse superior ao derivado da oxitocina por via oral e na maioria dos estudos tão eficiente quanto a oxitocina intravenosa A PGF2α oral causa demasiada toxicida de gastrintestinal para ser utilizada por esta via Teoricamente a PGE2 e a PGF2α deveriam ser superiores à oxitocina na indução de parto em mulheres com préeclâmpsia e eclâmpsia ou com doenças cardíacas e renais porque diferen temente da oxitocina não apresentam efeito antidiurético Além disso a PGE2 tem efeito natriurético Entretanto os benefícios clí nicos desses efeitos não foram comprovados Nos casos com morte fetal intrauterina as prostaglandinas usadas de forma única ou em associação à oxitocina parecem induzir o parto de forma efetiva C Dismenorreia A dismenorreia primária é atribuída ao aumento da síntese de PGE2 e PGF2α pelo endométrio durante a menstruação com contração uterina levando à dor isquêmica Os AINEs inibem com sucesso a síntese dessas prostaglandinas Capítulo 36 e assim aliviam a dismenorreia em 75 a 85 dos casos Alguns desses fármacos estão disponíveis para venda sem receita mé dica O ácido acetilsalicílico também é efetivo na dismenorreia mas em razão de sua baixa potência e rápida hidrólise são ne cessárias doses muito altas e administração frequente Além disso a acetilação da COX plaquetária causando inibição ir reversível da síntese de TAX2 pelas plaquetas pode aumentar o volume de sangue perdido com a menstruação sistema reprodutor masculino A injeção no corpo cavernoso ou a introdução de supositório uretral de alprostadil PGE1 forma uma segunda linha de tra tamento para disfunção erétil A dose injetada é de 25 a 25 mcg a dose inicial recomendada para supositórios varia de 125 ou 250 mcg até 1000 mcg Dor no pênis é um efeito colateral fre quente talvez relacionada com os efeitos álgicos dos deriva dos da PGE entretanto poucos pacientes interrompem o uso em razão de dor Ereção prolongada e priapismo são efeitos colaterais que ocorrem em menos de 4 dos pacientes e são minimizados por titulação cuidadosa até a dose mínima efeti va Quando aplicado em injeção o alprostadil pode ser usado como monoterapia ou em combinação com papaverina ou fen tolamina sistema renal A biossíntese aumentada de prostaglandinas foi associada a uma forma de síndrome de Bartter Tratase de doença rara ca racterizada por pressão arterial abaixo do normal menor sensi bilidade à angiotensina hiperreninemia hiperaldosteronismo e perda excessiva de K Também há aumento da excreção de prostaglandinas especialmente de metabólitos da PGE na uri na Após administração de inibidores da COX em longo prazo a sensibilidade à angiotensina os valores plasmáticos da renina e a concentração plasmática de aldosterona voltam ao normal Embora aumente o K plasmático se mantém baixo e a perda urinária persiste Não se sabe se o aumento da biossíntese de prostaglandina é a causa primária da síndrome de Bartter ou um reflexo de falhas fisiológicas mais básicas sistema cardiovascular A Hipertensão pulmonar A PGI2 reduz as resistências vasculares periférica pulmonar e coronariana Ela tem sido usada para tratamento de hipertensão pulmonar primária assim como secundária que algumas vezes ocorre após cirurgia de valva mitral Além disso a prostaciclina tem sido usada com sucesso no tratamento de hipertensão porto pulmonar secundária a doença hepática A primeira formulação comercial de PGI2 epoprostenol aprovada para tratamento de hipertensão pulmonar primária melhora os sintomas prolonga a sobrevida e retarda ou previne a necessidade de transplante de pulmão ou de coraçãopulmão Os efeitos colaterais incluem ru bor cefaleia hipotensão náuseas e diarreia A meiavida plasmá tica extremamente curta 3 a 5 minutos do epoprostenol implica infusão intravenosa contínua com acesso por veia central em tra tamento em longo prazo sua maior limitação A infusão intra venosa de epoprostenol deve ser aumentada gradualmente com base em recorrência persistência ou agravamento dos sintomas Diversos análogos de prostaciclina com maior meiavida foram desenvolvidos e utilizados clinicamente A iloprosta meiavida de cerca de 30 minutos geralmente é inalada 6 a 9 vezes por dia 25 a 5 mcgdose embora tenha sido administrada por via in travenosa fora dos EUA A treprostinila meiavida de cerca de 4 horas pode ser administrada por via subcutânea em infusão intravenosa ou por inalação Outros medicamentos utilizados na hipertensão pulmonar foram discutidos no Capítulo 17 B Doença vascular periférica Diversos trabalhos investigaram o uso de PGE1 e PGI2 no tra tamento de pacientes com fenômeno de Raynaud eou doença arterial periférica Contudo esses trabalhos em sua maioria têm amostragem pequena e não foram controlados assim esse tra tamento não se estabeleceu como alternativa para a condução de pacientes com doença vascular periférica C Persistência do canal arterial A patência do canal arterial fetal depende da atuação da PGE2 derivada da COX2 sobre o receptor EP4 Após o nascimento a redução nos níveis de PGE2 como consequência do aumento do seu metabolismo permite o fechamento do canal arterial Em alguns tipos de cardiopatia congênita p ex transposição dos grandes vasos atresia pulmonar estenose da artéria pul monar é importante manter a patência do canal arterial do neonato até que seja realizada a cirurgia corretiva Essa manu tenção da patência pode ser obtida com o uso de alprostadil PGE1 Assim como a PGE2 a PGE1 tem efeito vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária além de produzir contração do útero e da musculatura lisa intestinal Entre os efeitos cola terais estão apneia bradicardia hipotensão e hiperpirexia Em razão da rápida eliminação pulmonar meiavida de cerca de 5 a 10 minutos em adultos saudáveis e neonatos o fármaco deve ser administrado em infusão contínua na velocidade inicial de 005 a 01 mcgkgmin que pode ser aumentada até 04 mcg kgmin O tratamento prolongado foi associado a fragilidade e ruptura do canal arterial CAPÍTuLo 18 Eicosanoides prostaglandinas tromboxanos leucotrienos e compostos relacionados 327 Nos casos com fechamento retardado no canal arterial inibidores da COX são usados com frequência para evitar a síntese de PGE2 e assim promover o fechamento do canal Lactentes prematuros que evoluam com desconforto respira tório causado por ausência de fechamento do canal poderão ser tratados com indometacina com alta taxa de sucesso Esse tratamento frequentemente evita a necessidade de fechamento cirúrgico do canal sangue Conforme assinalamos os eicosanoides estão envolvidos na trombose considerandose que o TXA2 estimula a agregação plaquetária enquanto a PGI2 e talvez a PGE2 e a PGD2 são an tagonistas plaquetários A administração crônica de ácido ace tilsalicílico em dose baixa 81 mgdia inibe de forma seletiva e irreversível a atividade da COX1 plaquetária e seu principal produto o TXA2 sem modificar a atividade das COX1 ou COX2 sistêmicas Capítulo 34 O TXA2 além de ativação de plaquetas amplifica a resposta a outros agonistas plaquetários assim a inibição de sua síntese evita a agregação plaquetária secundária induzida por difosfato de adenosina por concen trações baixas de trombina e colágeno e pela epinefrina Consi derandose que seus efeitos são reversíveis no intervalo de dose preconizado os AINEs não seletivos p ex ibuprofeno não reproduzem esse efeito embora o naproxeno em razão de sua longa meiavida talvez produza efeitos benéficos sobre as pla quetas em alguns indivíduos Não surpreende dada a ausência de COX2 nas plaquetas que os inibidores seletivos da COX2 não alterem a biossíntese plaquetária de TXA2 nem sejam ini bidores plaquetários Entretanto a síntese de PGI2 derivada da COX2 é substancialmente suprimida durante inibição seletiva da COX2 o que exclui qualquer impedimento para a ação car diovascular do TXA2 e de outros agonistas plaquetários É mui to provável que a depressão seletiva na síntese de PGI2 explique o aumento de episódios vasculares sobretudo de episódios co ronarianos maiores nos seres humanos tratados com inibidor da COX ou com diclofenaco Doses altas de ibuprofeno impli cam risco semelhante ao passo que doses altas de naproxeno parecem neutras quanto ao risco de trombose Parece que todos os AINEs aumentam o risco de insuficiência cardíaca A análise sintética demonstrou que o ácido acetilsalicílico em dose baixa reduz a incidência secundária de ataques car díacos e de acidente vascular encefálico em cerca de 25 En tretanto o ácido acetilsalicílico em dose baixa aumentou duas vezes o risco de sangramento gastrintestinal grave em compara ção com placebo O ácido acetilsalicílico em dose baixa também reduz a incidência do primeiro infarto do miocárdio Contudo neste caso a relação favorável entre custo e benefício não é tão clara Os efeitos do ácido acetilsalicílico sobre a função plaque tária serão discutidos com mais detalhes no Capítulo 34 sistema respiratório Quando administrada na forma de aerossol a PGE2 é um bron codilatador potente Infelizmente também induz tosse e o de senvolvimento de um análogo capaz de produzir apenas bron codilatação não tem sido fácil O PGF2α e o TXA2 são ambos broncoconstritores potentes e já se cogitou que fossem mediadores primários da asma Polimor fismos nos genes da PGD2 sintase de ambos os receptores DP e do receptor TP foram ligados à asma em seres humanos Os an tagonistas dos receptores DP em particular aqueles direcionados contra a DP2 estão sendo investigados como tratamento poten cial para doenças alérgicas inclusive asma Entretanto os leuco trienos cisteínicos LTC4 LTD4 e LTE4 provavelmente domi nam a cena durante a constrição asmática das vias respiratórias Conforme descrito no Capítulo 20 os inibidores dos receptores dos leucotrienos p ex zafirlucaste montelucaste são efetivos no tratamento da asma Um inibidor da lipoxigenase zileuto na também foi usado para tratamento de asma mas não tão frequentemente quando os inibidores dos receptores Não se de terminou se os leucotrienos são parcialmente responsáveis pela síndrome do desconforto respiratório agudo Os corticosteroides e o cromoglicato dissódico também são úteis no tratamento da asma Os corticosteroides inibem a sínte se de eicosanoides e assim reduzem a quantidade de mediador eicosanoide disponível para liberação O cromoglicato dissódico parece inibir a liberação de eicosanoides e de outros mediadores como a histamina e o fator ativador de plaquetas dos mastócitos sistema gastrintestinal A palavra citoproteção foi cunhada para descrever o efeito protetor admirável que as prostaglandinas E produzem contra úlceras pépticas em animais em doses que não reduzem a secre ção de ácidos Desde então diversas pesquisas experimentais e ensaios clínicos demonstraram que os compostos de PGE e seus análogos conferem proteção contra úlceras pépticas produzi das por esteroides ou por AINEs O misoprostol é um análogo sintético da PGE1 ativo por via oral A indicação aprovada pela FDA é prevenção de úlcera péptica induzida por AINE O fár maco é administrado na dose de 200 mcg quatro vezes ao dia junto com alimentos Este e outros análogos de PGE p ex em prostila possuem efeito citoprotetor em doses baixas e inibem a secreção ácida gástrica em doses mais altas Como também é abortivo o misoprostol está classificado na categoria X para uso na gravidez O misoprostol é pouco utilizado provavelmente em razão dos seus efeitos colaterais inclusive desconforto ab dominal e diarreia ocasional Dor óssea dosedependente e hi perosteose foram descritos em pacientes com doença hepática tratados com PGE em longo prazo Inibidores seletivos da COX2 foram desenvolvidos no esfor ço para poupar a COX1 gástrica de forma a manter a citopro teção natural por PGE2 e PGI2 sintetizadas localmente Capítulo 36 Entretanto esse benefício é observado apenas com inibidores altamente seletivos e sobrepujado ao menos ao nível populacio nal pelo aumento do risco de toxicidade cardiovascular sistema imune As células do sistema imune contribuem substancialmente para a biossíntese de eicosanoides durante uma reação imunológica Os linfócitos T e B não são fontes primárias de síntese entre tanto podem suprir os monócitosmacrófagos de ácido araqui dônico para síntese de eicosanoide Além disso há evidências de interação célulacélula mediada por eicosanoide entre pla quetas eritrócitos leucócitos e células endoteliais PGE2 e PGI2 limitam a proliferação de linfócitos T in vitro assim como os corticosteroides A PGE2 também inibe a diferen ciação de linfócitos B e a função de apresentação de antígenos das células derivadas de tecido mieloide suprimindo a reação imune A expansão clonal de células T é atenuada por meio de inibição de interleucinas 1 e 2 e de expressão de antígeno classe II por macrófagos e outras células apresentadoras de antígenos Leucotrienos TXA2 e fator ativador de plaquetas estimulam a 328 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso expansão clonal de células T Esses compostos estimulam a for mação de interleucina1 e interleucina2 assim como a expres são dos receptores da interleucina2 Os leucotrienos também promovem a liberação da interferonaγ e podem substituir a interleucina 2 como fator estimulador de interferonaγ A PGD2 induz quimiotaxia e migração de linfócitos Th2 Esses efeitos dos eicosanoides obtidos in vitro concordam com achados in vivo em animais com rejeição aguda de órgãos transplantados A inflamação O ácido acetilsalicílico vem sendo usado no tratamento de todos os tipos de artrite há aproximadamente 100 anos mas seu meca nismo de ação inibição da atividade da COX só foi descoberto em 1971 A COX2 parece ser a forma da enzima mais associada às células envolvidas no processo inflamatório embora como destacado a COX1 também contribua de forma significativa com a biossíntese de prostaglandinas durante o processo infla matório O ácido acetilsalicílico e outros agentes antiinflamató rios que inibem a COX serão discutidos no Capítulo 36 B Artrite reumatoide Na artrite reumatoide há deposição de complexos imunes nas articulações afetadas causando reação inflamatória amplifi cada por eicosanoides Linfócitos e macrófagos acumulamse na sinóvia enquanto os leucócitos localizamse sobretudo no líquido sinovial Os principais eicosanoides produzidos por leucócitos são os leucotrienos que facilitam a proliferação de linfócitos T e atuam como quimiotáticos Macrófagos humanos sintetizam os produtos da COX PGE2 e TXA2 e grandes quan tidades de leucotrienos Glaucoma A latanoprosta um derivado estável e de ação longa da PGF2α foi o primeiro prostanoide utilizado no tratamento de glauco ma O sucesso obtido com a latanoprosta estimulou o desen volvimento de prostanoides semelhantes com efeitos hipoten sores oculares e atualmente estão disponíveis bimatoprosta travoprosta e unoprostona Esses fármacos atuam no receptor FP e são administrados na forma de gotas oftálmicas aplicadas no saco conjuntival uma ou duas vezes ao dia Entre os efeitos colaterais estão pigmentação marrom irreversível da íris e dos cílios secura dos olhos e conjuntivite mAniPulAçÃo dietéticA do metAbo lismo do ácido ArAquidônico O consumo na dieta do ácido linoleico e dos ácidos αlinolênicos que são ácidos graxos essenciais respectivamente ômega6 e ômega3 pode modificar o metabolismo do ácido araquidôni co e a natureza dos eicosanoides produzidos Assim os efeitos da manipulação dietética sobre o metabolismo do ácido araqui dônico têm sido extensivamente estudados Foram usadas duas abordagens Na primeira adicionase óleo de milho cártamo açafrão ou de girassol que contêm ácido linoleico C182 à dieta permitindo a síntese de prostaglandina série 1 via ácido dihomoγlinoleico Na segunda abordagem adicionamse óleos de peixes de águas profundas que contêm os ácidos gra xos ômega3 eicosapentaenoico C205 e docosahexaenoico C226 Demonstrouse que as dietas ricas em óleo de peixe impactam índices ex vivo das funções plaquetárias e leucoci tárias pressão arterial e triglicerídeos com diferentes relações doseresposta Há muitos dados epidemiológicos relacionando dietas ricas em óleo de peixe e redução da incidência de infarto do miocárdio e morte súbita por causa cardíaca embora haja maior ambiguidade no que se refere ao acidente vascular en cefálico Evidentemente os dados epidemiológicos podem con fundir essas dietas com a redução das gorduras saturadas e com outros elementos de uma vida saudável e análises negativas levantaram questões sobre os benefícios cardiovasculares do consumo de ômega3 na dieta Alguns dados de ensaios pros pectivos randomizados sugerem que essas intervenções na dieta talvez reduzam a incidência de morte súbita enquanto experi mentos in vitro sugerem que os óleos de peixe protegem contra arritmogênese induzida experimentalmente agregação plaque tária espasmo vasomotor e dislipidemias P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo OS AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES ESTÃO LISTADOS NO CAPÍTULO 36 Alprostadil Injeção no pênis minissupositório Parenteral Bimatoprosta Carboprosta trometamina Dinoprostona prostaglandina E2 Epoprostenol prostaciclina Iloprosta Latanoprosta Misoprostol Montelucaste Travoprosta Treprostinil Zafirlucaste Zileutona reFerÊNCiAs Bäck M et al International Union of Basic and Clinical Pharmacology LXX XIV Leukotriene receptor nomenclature distribution and pathophysio logical functions Pharmacol Rev 201163539 Bhala N et al Vascular and upper gastrointestinal effects of nonsteroidal an tiinflammatory drugs Metaanalyses of individual participant data from randomised trials Lancet 2013382769 ChristinMaitre S Bouchard P Spitz IM Medical termination of pregnancy N Engl J Med 2000342946 Grosser T Yu Y Fitzgerald GA Emotion recollected in tranquility Lessons learned from the COX2 saga Annu Rev Med 20106117 Hao CM Breyer MD Physiological regulation of prostaglandins in the kidney Annu Rev Physiol 200870357 Rokach J et al Nomenclature of isoprosta nes A proposal Prostaglandins 199754853 Smith WL Urade Y Jakobsson PJ Enzymes of the cyclooxygenase pathways of prostanoid biosynthesis Chem Rev 20111115821 Smyth EM Thromboxane and the thromboxane receptor in cardiovascular disease Clin Lipidol 20105209 Smyth EM et al Prostanoids in health and disease J Lipid Res 200950S423 Wang D Dubois RN Eicosanoids and cancer Nat Rev Cancer 201010181 Waxman AB Zamanian RT Pulmonary arterial hypertension New insights into the optimal role of current and emerging prostacyclin therapies Am J Cardiol 20131115 Suppl1A Woodward DF Jones RL Narumiya S International Union of Basic and Clini cal Pharmacology LXXXIII Classification of prostanoid receptors upda ting 15 years of progress Pharmacol Rev 201163471 Óxido nítrico 330 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso proteínas específicas Nos vasos sanguíneos a elevação da GMPc e da atividade da PKG dependentes de NO resulta na fosforilação de proteínas que por sua vez leva à redução da concentração de cálcio no citosol e à subsequente redução da contração da musculatura lisa A interação do NO com ou tras metaloproteínas medeia parte dos efeitos citotóxicos as sociados à sobreprodução de NO como macrófagos ativados Por exemplo o NO inibe as metaloproteínas envolvidas na respiração celular como a aconitase enzima envolvida com o ciclo do ácido cítrico e a citocromo oxidase da cadeia de transporte de elétrons A inibição pelo NO do heme contido nas enzimas do citocromo P450 é o principal mecanismo pa togênico envolvido na doença inflamatória hepática 2 Tióis O NO reage com os tióis compostos que contêm o grupo SH para formar nitrosotióis Nas proteínas a por ção tiol é encontrada no aminoácido cisteína Essa modificação póstranslacional denominada Snitrosilação ou Snitrosação requer metais ou O2 para catalisar a formação do aduto nitro sotiol A Snitrosilação é bastante específica e apenas alguns resíduos de cisteína na proteína são submetidos à reação A Snitrosilação pode alterar função estabilidade ou localiza ção das proteínasalvo Os principais alvos da Snitrosilação são a Hras um regulador da proliferação celular ativado pela Snitrosilação e a enzima metabólica gliceraldeído3fosfato desidrogenase que é inibida quando submetida à Snitrosilação A desnitrosilação de proteínas é mal compreendida mas talvez envolva enzimas como a tiorredoxina ou a redução química por agentes redutores intracelulares como a glutationa um composto de sulfidrila abundante no interior das células A glu tationa também pode ser submetida à Snitrosilação sob condi ções fisiológicas para gerar Snitrosoglutationa A Snitrosoglu tationa talvez atue como uma forma endógena estável de NO ou como transportadora de NO A glutationa vascular encon trase reduzida no diabetes melito e na aterosclerose a resultan te deficiência de Snitrosoglutationa talvez seja responsável pela TABeLA 191 Propriedades das três isoformas de óxido nítrico sintase Nos Propriedades Nome das isoformas Nos1 Nos2 Nos3 Outros nomes nNOS NOS neuronal iNOS NOS induzível eNOS NOS endotelial Tecido Neurônios músculos esqueléticos Macrófagos células musculares lisas Células endoteliais neurônios Expressão Constitutiva Indução transcricional Constitutiva Regulação por cálcio Sim Não Sim NO Superóxido Snitrosilação da cisteína Ativação da guanililciclase Nitração da tirosina Ferro do heme na guanililciclase Arginina Proteínacinase G metais Citrulina NADPH O2 NOS LNMMA cGMP GTP H2N H3N NH2 NH O H3N NH2 NH H3N H3N NO2 COO COO COO COO OH S N O O2 FiGurA 191 Síntese e reações do óxido nítrico NO A lNMMA ver Tabela 193 inibe a óxido nítrico sintase O NO se liga ao ferro das hemo proteínas p ex guanililciclase resultando em ativação da síntese de monofosfato de guanosina cíclico GMPc e das proteínasalvo do GMPc como a proteínacinase G Sob estresse oxidativo o NO reage com superóxido produzindo nitrato de tirosina GTP trifosfato de guanosina TABELA 192 Óxidos de nitrogênio O óxido nítrico apresenta efeito significativo sobre o tônus da musculatura lisa vascular e apresenta propriedades antiaterogênicas Para aliviar a disfunção do domínio tempo presente é importante notar o fato de que interfere com a capacidade de exercer ou liberarse para as trafficas respiratórias Nos casos mais graves o tratamento com controle do angiotemporal é considerado CAPÍTuLo 19 Óxido nítrico 333 A hipotensão é atenuada ou revertida com inibidores da NOS em seres humanos assim como em modelos animais Tabela 193 Uma reversão semelhante da hipotensão é produzida por compostos que previnem a ação do NO como o cloreto de metiltionínio azuldemetileno um inibidor da guanililci clase solúvel Além disso camundongos nocaute sem um gene funcional para iNOS são mais resistentes a endotoxinas do que os camundongos não modificados Contudo a despeito da capacidade dos inibidores da NOS amenizarem a hipotensão de pacientes em sepse não se observou melhora global na sobre vida daqueles com sepse causada por Gramnegativos tratados com inibidores da NOS A ausência de benefício talvez reflita a incapacidade dos inibidores da NOS utilizados nesses ensaios de diferenciar entre as isoformas de NOS ou a inibição concor rente de aspectos benéficos da sinalização produzida pela iNOS infecçÃo e inflAmAçÃo A geração de NO tem papel tanto benéfico como prejudicial na resposta imune do hospedeiro e no processo inflamatório A resposta do hospedeiro à infecção ou a uma lesão envolve recrutamento de leucócitos e liberação de mediadores inflama tórios como fator de necrose tumoral e interleucina1 IL1 Com isso há indução de iNOS em leucócitos fibroblastos e ou tros tipos celulares O NO produzido junto com o peroxinitrito que se forma a partir de sua interação com o superóxido é um importante microbicida O NO parece ter papel importante no organismo via imunidade celular Quando estimuladas por an tígenos estranhos as células Th1 ver Capítulo 55 respondem sintetizando NO que interfere nas células Th1 A importância do NO na função da célula Th1 é demonstrada pela redução na resposta de proteção a parasitas injetados em modelos que usam animais após inibição da iNOS O NO também estimula a síntese de prostaglandinas inflamatórias ativando a isoenzi ma cicloxigenase 2 COX2 Por meio de seus efeitos sobre a COX2 seu efeito vasodilatador direto e outros mecanismos o NO produzido durante a inflamação contribui para o eritema TABeLA 193 Alguns inibidores da síntese ou da função do óxido nítrico inibidor Mecanismo Comentário Nωmonometil larginina lNMMA Inibidor competitivo ligase ao sítio de ligação da arginina na NOS Inibidor não seletivo da NOS Nωnitrol arginina metil éster lNAME Inibidor competitivo ligase ao sítio de ligação da arginina na NOS Inibidor não seletivo da NOS 7nitroindazol Inibidor competitivo ligase aos sítios da tetra hidrobiopterina e de ligação da arginina na NOS Parcialmente seletivo quanto à NOS1 in vivo BBS2 Inibe a dimerização de INOS Inibição fraca também da nNOS e da eNOS Hemoglobina Eliminador de NO NOS óxido nítrico sintase BBS2 imidazol pirimidínico Acetilcolina bradicinina Célula endotelial Retículo endoplasmático Arginina NO eNOS Ca2 Ca2 Ca2CaM CaM PKG GMPc GTP GMP Fosfodiesterase Célula muscular lisa vascular Contração Lúmen dos vasos sanguíneos Guanilil ciclase solúvel FiGurA 192 Regulação do vasorrelaxamento por óxido nítrico NO derivado de endotélio Vasodilatadores endógenos como a acetilcolina e a bradicinina produzem efluxo de cálcio Ca2 do retículo endoplasmático das células endoteliais luminais para o citoplasma O cálcio ligase à calmodulina CaM o que ativa a NO sintase endotelial eNOS resultando em síntese de NO a partir da larginina O NO penetra nas células musculares lisas onde ativa a guanililciclase solúvel e a síntese de monofosfato de guanosina cíclico GMPc a partir do trifosfato de guanosina GTP O GMPc ligase e ativa a proteínacinase G PKG resultando em redução global no influxo de cálcio e inibição da contração muscular dependente de cálcio A PKG também pode bloquear outras vias que levam à contração muscular A sinalização do GMPc é bloqueada pelas fosfodiesterases que convertem GMPc em GMP 334 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso para a permeabilidade vascular e para o edema subsequente as sociados à inflamação aguda Entretanto nos quadros inflamatórios agudos e crônicos a produção prolongada ou excessiva de NO talvez agrave a lesão tecidual De fato lesões de psoríase epitélio das vias respira tórias da asma e lesões intestinais inflamatórias demonstram níveis elevados de NO e iNOS sugerindo que a indução per sistente de iNOS talvez contribua para a patogênese da doença Além disso esses tecidos também apresentam níveis aumenta dos de nitrotirosina indicando formação excessiva de peroxini trito Em diversos modelos que usam animais para investigação de artrite o aumento na produção de NO por suplementação dietética de larginina agrava a artrite enquanto observouse efeito de proteção com a administração de inibidores da iNOS Assim a inibição da via do NO produz efeito benéfico sobre diversas doenças inflamatórias agudas e crônicas sistemA nerVoso centrAl O NO tem papel importante como neurotransmissor no siste ma nervoso central ver Capítulo 21 Diferentemente dos trans missores clássicos como glutamato ou dopamina estocados nas vesículas sinápticas e liberados na fenda sináptica com fusão de vesículas o NO não fica estocado mas é sintetizado sob demanda para imediatamente difundirse às células vizinhas A síntese de NO é induzida em sítios póssinápticos nos neurônios na maio ria das vezes em função de ativação do receptor de glutamato do tipo NMDA resultando em influxo de cálcio e ativação da nNOS Em diversos tipos de neurônio a eNOS também está pre sente e é ativada pela via de neurotransmissores que levam ao in fluxo de cálcio O NO com síntese póssináptica pode funcionar como mensageiro retrógrado difundindose ao terminal pré sináptico e aumentando a eficiência na liberação do neurotrans missor para assim regular a plasticidade sináptica o processo de reforço sináptico subjacente ao aprendizado e à memória Considerando que a ativação aberrante do receptor tipo NMDA com síntese excessiva de NO está associada à morte neuronal ex citotóxica em diversas doenças neurológicas inclusive acidente vascular encefálico AVE esclerose lateral amiotrófica e doença de Parkinson o tratamento com inibidores da NOS talvez reduza o dano neuronal nessas condições Contudo os ensaios clínicos realizados não confirmaram de forma definitiva benefícios com o uso de inibidores da NOS o que pode ser reflexo da falta de seletividade resultante da inibição dos efeitos benéficos da eNOS N de RT Sigla para Nmetildaspartato sistemA nerVoso Periférico Os neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos NANC estão amplamente distribuídos nos tecidos periféricos sobre tudo nos sistemas gastrintestinal e reprodutor ver Capítulo 6 Há um volume considerável de evidências a implicar o NO como mediador de determinadas ações dos NANC e alguns neurônios NANC parecem liberar NO Acreditase que a ere ção do pênis seja causada por liberação de NO por neurônios NANC o NO promove relaxamento da musculatura lisa no corpo cavernoso o fator inicial para a ereção do pênis e demonstrouse que a inibição da NOS evita a ereção causa da por estimulação do nervo pélvico em ratos Uma aborda gem bem estabelecida para o tratamento da disfunção erétil é aumentar o efeito de sinalização por NO inibindo a quebra de GMPc pela fosfodiesterase isoforma 5 da PDE presente na musculatura lisa do corpo cavernoso com a administra ção de fármacos como sildenafila tadalafila e vardenafila ver Capítulo 12 distúrbios resPirAtórios O NO é administrado por inalação a recémnascidos com insuficiência respiratória hipóxica associada à hipertensão pulmonar O tratamento atual para insuficiência grave na troca gasosa do recémnascido é feito com oxigenação por membrana extracorpórea ECMO que não afeta diretamen te a pressão vascular pulmonar A inalação de NO produz dilatação dos vasos pulmonares resultando em redução da resistência vascular pulmonar e diminuição da pressão arte rial pulmonar O NO inalado também melhora a oxigenação reduzindo o desequilíbrio na relação ventilaçãoperfusão nos pulmões A inalação de NO resulta em dilatação de vasos nas regiões mais bem ventiladas dos pulmões redistribuindo o fluxo sanguíneo para poupar as áreas malventiladas A inala ção de NO normalmente não produz efeitos evidentes sobre a circulação sistêmica O NO inalado também se mostrou capaz de melhorar a função cardiopulmonar em adultos portadores de hipertensão arterial pulmonar Uma abordagem adicional para o tratamento de hiperten são pulmonar é potencializar a ação do NO sobre o leito vas cular pulmonar Em razão da grande concentração de PDE5 no leito vascular pulmonar a administração de inibidores da PDE5 como a sildenafila e a tadalafila induz vasodilatação e redução acentuada da pressão arterial pulmonar ver também Capítulos 12 e 17 resuMo Óxido nítrico subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ÓXiDo NÍTriCo No O NO ativa a guanililciclase solúvel aumentando a concentração de GMPc na musculatura lisa vascular Vasodilatador relaxa outros músculos lisos a inalação de NO aumenta o fluxo sanguíneo nas regiões do pulmão expostas a ele e reduz a resistência vascular pulmonar Insuficiência respiratória hipoxêmica e hipertensão pulmonar Gás inalado Toxicidade metemoglobinemia CAPÍTuLo 19 Óxido nítrico 335 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Óxido nítrico Guix FX et al The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain Prog Neurobiol 200576126 McMillan K et al Allosteric inhibitors of inducible nitric oxide synthase dime rization discovered via combinatorial chemistry Proc Nat Acad Sci USA 2000971506 Moncada S Higgs EA The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology Br J Pharmacol 2006147S193 Napoli C Ignarro LJ Nitric oxidereleasing drugs Annu Rev Pharmacol To xicol 20034397 Paige JS Jaffrey SR Pharmacologic manipulation of nitric oxide signaling Targeting NOS dimerization and proteinprotein interactions Curr To pics Med Chem 2007797 Wimalawansa SJ Nitric oxide New evidence for novel therapeutic indica tions Expert Opin Pharmacother 200891935 reFerÊNCiAs Chen Z Stamler JS Bioactivation of nitroglycerin by the mitochondrial al dehyde dehydrogenase Trends Cardiovasc Med 200616259 Griffiths MJ Evans TW Inhaled nitric oxide therapy in adults N Engl J Med 20053532683 20 Fármacos usados na asma esTuDo De CAso Joshua M Galanter MD e Homer A Boushey MD Uma menina de 10 anos com história de asma mal contro lada é levada pela mãe ao serviço de emergência com ta quipneia e sibilos inspiratórios e expiratórios audíveis Está pálida recusase a fi car deitada e parece muito assustada Seu pulso está em 120 bpm e a frequência respiratória em 32min A mãe relata que a menina acabou de se recupe rar de uma gripe leve e estava bem até esta tarde A criança faz uso de inalador salbutamol mas apenas quando real mente necessário porque seus pais temem que ela se torne muito dependente do medicamento A mãe administrou duas inalações imediatamente antes de se dirigir ao hospi tal mas diz que o medicamento parece não ter ajudado em nada Que medidas emergenciais estão indicadas Como deve ser alterado o tratamento em longo prazo O aumento constante na prevalência da asma nos últimos 60 anos fez dela uma doença extraordinariamente comum As ra zões desse aumento compartilhado por todas as sociedades ocidentalizadas modernas não são conhecidas mas apenas nos EUA 189 milhões de adultos e 71 milhões de crianças são portadores de asma A doença responde por 15 milhões de con sultas ambulatoriais 18 milhão de atendimentos de emergên cia e 440000 hospitalizações a cada ano Apesar de melhoras substanciais no tratamento da doença a asma ainda responde por 3400 mortes por ano nos EUA As características clínicas da asma são crises recorrentes de dispneia sensação de aperto no tórax e sibilos frequente mente associados à tosse Suas características fisiológicas mar cantes são constrição disseminada e reversível dos brônquios e aumento acentuado na sensibilidade brônquica aos estímulos inalados sua característica patológica é inflamação linfocítica e eosinofílica da mucosa brônquica Essas alterações são acom panhadas por remodelamento da mucosa brônquica com espessamento da lâmina reticular sob o epitélio e hiperplasia de vasculatura músculos lisos glândulas secretoras e células caliciformes brônquicas Na asma leve os sintomas ocorrem de forma intermitente em função de exposição a alérgenos ou a determinados poluen tes de exercícios físicos ou após infecção viral das vias respira tórias superiores As formas mais graves de asma estão associa das a sintomas mais frequentes e mais graves especialmente à noite A constrição crônica das vias respiratórias causa disfun ção persistente da respiração pontuada por frequentes ataques C A P Í T U L O agudos de asma ou exacerbações da asma Esses ataques na maioria dos casos estão associados a infecções virais das vias respiratórias e são caracterizados por obstrução grave do fluxo de ar em razão de contração intensa da musculatura lisa das vias respiratórias espessamento de tampões de muco na luz das vias respiratórias e espessamento da mucosa brônquica em razão de edema e infiltração de células inflamatórias O espectro de gra vidade da asma é amplo e os pacientes são classificados como tendo asma intermitente leve persistente leve persistente moderada e persistente grave com base na frequência e na intensidade dos sintomas e na gravidade da obstrução ao fluxo de ar avaliada nas provas de função respiratória ou em fun ção da quantidade mínima de medicamentos necessária para manter a asma bem controlada e em resistente a crises ou tendente a crises com base na frequência das crises de asma Até recentemente todo o espectro de gravidade da asma era considerado tratável em razão dos tratamentos para alí vio rápido dos sintomas aliviadores de curto prazo e para redução dos sintomas e prevenção de crises controladores de longo prazo terem demonstrado efetividade em muitos ensaios clínicos de grande porte bem desenhados estudos tipo casocontrole e análises baseadas em evidências Supunhase que a persistência dos gastos excessivos com o atendimento de asmáticos determinados em grande parte pelos custos do tratamento das crises refletisse a subutilização dos recursos terapêuticos disponíveis A revisão deste ponto de vista foi de terminada pelo reconhecimento de que o termo asma é apli cado a distúrbios diferentes que compartilham características CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 337 clínicas mas cujos mecanismos fisiopatológicos são funda mentalmente distintos A partir de então as atenções foram voltadas à possibilidade de existirem formas ou fenótipos di ferentes de asma alguns dos quais seriam menos responsivos à terapia atual de controle A visão atual sobre o tratamento da asma pode ser resumida da seguinte forma os tratamentos atualmente utilizados são de fato efetivos para a forma mais comum da doença aquela que se apresenta em crianças e adul tos jovens na forma de asma alérgica mas há outros fenóti pos de asma para os quais essas terapias são menos efetivas e isso representa uma necessidade médica não resolvida Assim neste capítulo será revisada primeiro a fisiopatologia da for ma mais comum de asma e a farmacologia básica dos agentes usados no seu tratamento A seguir serão discutidas as formas ou fenótipos diferentes da asma e as tentativas de desenvolver terapias efetivas para elas PAtogÊnese dA AsmA Considerase que a asma alérgica clássica é mediada por imu noglobulinas E IgE produzidas em resposta à exposição a pro teínas estranhas como as de ácaros de poeira baratas pelos de animais fungos e pólen Isto as qualifica como alérgenos com base na sua capacidade de induzir a produção de anticorpos IgE em pessoas a elas expostas A tendência a produzir IgE é ao menos em parte determinada geneticamente e a asma está as sociada a outras doenças alérgicas rinite alérgica eczema em grupos familiares Uma vez produzida a IgE se liga a recepto res com alta afinidade FcεR1 nos mastócitos na mucosa das vias respiratórias Figura 201 e a reexposição ao alérgeno de sencadeia a liberação de mediadores acumulados nos grânulos dos mastócitos e a síntese e a liberação de outros mediadores Histamina triptase leucotrienos C4 e D4 e prostaglandina D2 Linfócito T Mastócito Eosinófilo Neutrófilo Infiltração celular Musculatura lisa Parede das vias respiratórias Histamina Triptase ALÉRGENO IgE PCE PBP Proteases FAP PGD2 LTC4 FAP IL4 IL5 CSFGM TNF FCT 100 75 VEF1 0 8 Tempo h Reação inicial Reação tardia PGD2 Vaso sanguíneo FiGurA 201 Modelo conceitual para a imunopatogênese da asma A exposição a um alérgeno estimula a síntese de IgE que se liga a mastócitos na mucosa das vias respiratórias Quando há reexposição ocorre interação antígenoanticorpo sobre a superfície de mastócitos o que desencadeia a liberação de mediadores da anafilaxia histamina triptase prostaglandina D2 PGD2 leucotrieno C4 LTC4 e fator ativador de plaquetas FAP Esses agentes produzem contração da musculatura lisa das vias respiratórias causando queda imediata do volume expiratório forçado em 1 segundo VEF1 A reexposição ao alérgeno também estimula síntese e a liberação de diversas citocinas por linfócitos T e mas tócitos interleucinas IL 4 e 5 fator estimulador de colônia de granulócitosmastócitos CSFGM fator de necrose tumoral TNF e fatores de crescimento de tecidos FCT Essas citocinas por sua vez atraem e ativam eosinófilos e neutrófilos cujos produtos incluem proteína catiônica eosinofílica PCE proteína básica principal PBP proteases e FAP Esses mediadores causam edema hipersecreção de muco contração da musculatura lisa e aumento da reatividade brônquica associados à reação asmática tardia indicada por uma segunda queda no VEF1 cerca de 3 a 6 horas após a exposição A segunda abordagem ao tratamento da asma é direcionada à redução da grada de responsividade brônquica Considerando que o aumento da responsividade parece estar ligado à inflamação nas vias respiratórias e que essa inflamação é um fator responsável pela reação asmática tardia esta estratégia é implementada reduzindose a exposição aos alérgenos que provocam a inflamação e administrandose tratamento prolongado com agentes antiinflamatórios especialmente CSI CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 339 como β2 taquicardia arritmias e agravamento de angina de peito são efeitos adversos problemáticos Os efeitos cardiovas culares da epinefrina são úteis para o tratamento da vasodilata ção aguda e do choque assim como do broncospasmo encon trados na anafilaxia mas para casos de asma ela foi substituída por outros agentes seletivos para receptores β2 A efedrina já era usada na China mais de 2000 anos antes de sua introdução na medicina ocidental em 1924 Em com paração com a epinefrina a efedrina tem ação mais longa ati vidade por via oral efeitos centrais mais acentuados e potência muito menor Em razão do desenvolvimento de β2agonistas mais seletivos e eficazes atualmente a efedrina raramente é usa da no tratamento da asma O isoproterenol é um broncodilatador com ação não seletiva sobre os receptores β1 e β2 Quando inalado como microaerossol a partir de frasco pressurizado 80 a 120 mcg do isoproterenol produzem broncodilatação máxima no prazo de 5 minutos com duração da ação de 60 a 90 minutos O aumento na taxa de mor talidade relacionada com asma no Reino Unido em meados da década de 1960 foi atribuído a arritmias cardíacas causadas pelo uso de doses elevadas de isoproterenol inalado Atualmente é raro o uso deste medicamento no tratamento da asma Broncodilatação ATP AMP Acetilcolina Adenosina Broncoconstrição AC AMPc PDE Teofilina Teofilina Antagonistas muscarínicos βagonistas Tônus brônquico FiGurA 202 A broncodilatação é induzida pelo AMPc A concentração intracelular de AMPc pode ser aumentada pelo uso de agonistas dos receptores βadrenérgicos que aumentam a velocidade de síntese pela adenililciclase AC ou por inibidores da fosfodiesterase PDE de phosphodiesterase como a teofilina que reduzem a velocidade de sua degradação A broncoconstrição pode ser inibida por antagonistas mus carínicos e possivelmente por antagonistas da adenosina HO CH3 CH3 CH Isoproterenol NH OH CH CH2 HO CH3 CH3 CH3 C Terbutalina NH OH CH CH2 HO HO HO CH3 CH3 CH Metaproterenol NH OH CH CH2 HO CH3 CH3 CH3 C Salbutamol albuterol NH OH CH CH2 CH2OH HO Salmeterol NH OH CH CH2 CH2 CH24 CH22 CH2 O CH2 CH2 CH2OH HO FiGurA 203 Estruturas do isoproterenol e de diversos análogos β2seletivos 340 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso Fármacos β2seletivos Os medicamentos agonistas seletivos de receptores β2adre nérgicos em particular o salbutamol são atualmente os simpa tomiméticos mais utilizado no tratamento da broncoconstrição asmática Figura 203 Esses agentes diferem da epinefrina na sua estrutura por terem maior substituição do grupo amino e na posição dos grupos hidroxila no anel aromático Eles são efetivos quando inalados ou administrados por via oral e têm duração de ação maior do que a epinefrina e o isoproterenol Salbutamol terbutalina metaproterenol e pirbuterol estão disponíveis em inalador de dose medida Administrados por inalação esses agentes causam broncodilatação equivalen te à produzida pelo isoproterenol A broncodilatação atinge o máximo em 15 minutos e se mantém por 3 a 4 horas Todos podem ser diluídos em soro para serem administrados por ne bulização Uma vez que as partículas geradas pelo nebulizador são muito maiores do que as produzidas por inalador de dose medida é necessário administrar doses muito maiores 25 a 5 mg vs 100 a 400 mcg mas sem aumento da efetividade O tratamento com nebulizador deve portanto ser limitado a pa cientes que não consigam coordenar a inalação por inalador de dose medida A maioria das apresentações de medicamentos β2seletivos é uma mistura de isômeros R e S Apenas os isômeros R ativam os receptores βagonistas Com o argumento de que o isômero S pode promover inflamação desenvolveuse uma preparação purificada de isômero R de salbutamol levossalbutamol Res ta comprovar se essa preparação de fato representa vantagem significativa para uso clínico Salbutamol e terbutalina também estão disponíveis na for ma de comprimidos O esquema usual é um comprimido duas a três vezes ao dia os principais efeitos adversos são tremor da musculatura esquelética nervosismo e fraqueza ocasional Esta via de administração não tem qualquer vantagem sobre o trata mento inalatório e raramente é prescrita Desses agentes apenas a terbutalina está disponível para injeção subcutânea 025 mg As indicações para essa via são semelhantes àquelas para epinefrina subcutânea asma grave requerendo tratamento de emergência quando não houver ae rossol disponível ou quando este não tiver se mostrado efetivo mas devese recordar de que a maior duração do efeito da terbutalina significa a possibilidade de efeito cumulativo após injeções repetidas Algumas vezes utilizamse doses maiores de terbutalina por via parenteral para inibição de contrações uteri nas associadas ao trabalho de parto prematuro Há uma nova geração de β2agonistas de ação longa que in clui salmeterol um agonista parcial e formoterol um agonis ta pleno Esses βagonistas de longa ação LABA são agonistas β2seletivos patentes que obtêm sua ação prolongada 12 ho ras ou mais como resultado de sua alta lipossolubilidade Isso permite sua dissolução em altas concentrações na membrana celular dos músculos lisos ou possivelmente sua ligação a mo léculas ancoradoras ao redor do receptor adrenérgico Esses fármacos parecem interagir com os corticosteroides inalados aumentando o controle sobre a asma Como não possuem ação antiinflamatória não são utilizados como monoterapia para asma Os agonistas β de ação ultralonga indacaterol oloda terol e vilanterol necessitam de apenas uma administração ao dia mas atualmente têm aprovação da Food and Drug Admi nistration FDA apenas para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC Outro agonista β de ação longa aprovado na Europa mas não nos EUA é o bambuterol Toxicidades As preocupações acerca de possíveis toxicidades no tratamen to de ataques agudos de asma com agentes simpatomiméticos inalatórios agravamento da hipoxemia e arritmia cardía ca foram descartadas É verdade que a ação vasodilatadora dos agonistas β2 pode aumentar a perfusão de unidades mal ventiladas dos pulmões e reduzir transitoriamente a tensão de oxigênio arterial PaO2 mas esse efeito é pequeno facilmente sobrepujado pela administração rotineira de oxigênio nas cri ses graves de asma e logo tornado irrelevante pelo aumento na tensão de oxigênio que se segue à broncodilatação induzida pelo βagonista A outra preocupação desencadeamento de ar ritmias cardíacas não parece consubstanciada Nos pacientes que se apresentam em emergências para tratamento de asma grave possíveis irregularidades no ritmo cardíaco tendem a ser eliminadas com a melhora na troca de gases obtida com o tra tamento usando broncodilatador e administração de oxigênio Nem todas as preocupações sobre possíveis toxicidades do tratamento crônico com agonista β inalado facilitado pela introdução de agonistas β de longa duração foram tão facilmente resolvidas Uma solucionada foi a indução de taquifilaxia à sua ação broncodilatadora De fato é possível haver redução na reação de broncodilatação às doses baixas de agonistas β após vários dias de uso regular do medicamen to mas ainda se obtém broncodilatação máxima dentro dos limites de doses geralmente utilizadas A taquifilaxia é mais evidentemente refletida na perda de proteção conferida pelo tratamento agudo com um agonista β contra a provocação tardia por exercício ou inalação de alérgeno ou de irritante das vias respiratórias Resta demonstrar em ensaio clínico se essa perda de eficácia na proteção brônquica está associada a desfechos adversos A demonstração de variações genéticas no receptor β le vantou a questão sobre se os riscos de efeitos adversos não seriam uniformemente distribuídos entre os pacientes asmáti cos A atenção foi concentrada no lócus do receptor B16 Aná lises retrospectivas de estudos sobre tratamento regular com βagonistas sugeriram que o controle da asma é reduzido em pacientes homozigotos para arginina neste lócus um genótipo encontrado em 16 das pessoas brancas mas mais comumente em afrodescendentes Pareceu tentador especular que uma va riação genética talvez estivesse por trás do relato de aumento na mortalidade por asma causada por uso regular de βagonistas de ação longa em estudos envolvendo um grande número de pacientes ver adiante mas diversos ensaios sobre tratamen to com LABA demonstraram desde então que foram nulas ou muito pequenas as diferenças observadas em múltiplas medi das de controle da asma comparandose as diferentes variações ArgGly no lócus B16 Um ensaio de grande porte com pacien tes com DPOC chegou a sugerir que o uso regular de salmeterol teria reduzido o rico de crises em pacientes homozigotos para arginina no lócus B16 Assim a importância das variantes gené ticas no gene para o lócus B16 no receptor β é incerta De qual quer forma é certo que os estudos farmacogenéticos sobre tra tamento de asma continuarão a ser um foco de pesquisas como abordagem ao desenvolvimento de terapias personalizadas CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 341 metilxAntinAs As três metilxantinas importantes são teofilina teobromina e cafeína Sua principal fonte são bebidas chá cacau e café respectivamente O uso de teofilina que já foi a base do trata mento da asma foi deixado de lado devido a demonstração da maior eficácia dos agonistas inalados dos receptores adrenérgi cos para as crises agudas de asma e de agentes antiinflamató rios inalados para a asma crônica Como fatores de aceleração para o declínio do seu uso estão sua toxicidade náuseas vô mitos tremores arritmias e a necessidade de monitoramento dos níveis séricos em razão da baixa amplitude do seu índice terapêutico Este monitoramento é ainda mais necessário em razão de diferenças individuais e relacionadas ao medicamento no metabolismo da teofilina Química Como apresentado adiante Figura 204 a teofilina é a 13di metilxantina a teobromina é a 37dimetilxantina e a cafeína é a 137trimetilxantina A preparação de teofilina comumente usa da com propósitos terapêuticos é a aminofilina um complexo da teofilina com etilenodiamina A farmacocinética da teofilina será discutida adiante ver Usos clínicos Seus produtos meta bólicos as xantinas parcialmente desmetiladas e não ácido úri co são excretados na urina Mecanismo de ação Foram propostos diversos mecanismos para a ação das me tilxantinas mas nenhum foi definitivamente confirmado Demonstrouse in vitro que em altas concentrações elas ini bem vários membros da família de enzimas das fosfodiestera ses PDE aumentando assim a concentração intracelular de AMPc e em alguns tecidos de monofosfato de guanosina cí clico GMPc Figura 202 O AMPc regula diversas funções celulares incluindo mas não de forma excludente estimulação de função cardíaca relaxamento de musculatura lisa e redução da atividade inflamatória e imune em células específicas Das diversas isoformas de PDE identificadas a inibição da PDE3 parece ser a mais envolvida no relaxamento da muscula tura lisa das vias respiratórias e a inibição da PDE4 na inibição da liberação de citocinas e quimiocinas o que resulta em re dução da migração e da ativação de células imunes Este efeito antiinflamatório é obtido em doses inferiores àquelas necessá rias à broncodilatação Com a intenção de reduzir a toxicidade e ao mesmo tempo manter a eficácia terapêutica foram desenvolvidos inibidores seletivos da PDE4 Muitos foram abandonados após a demons tração de efeitos tóxicos como náuseas cefaleia e diarreia em ensaios clínicos que determinavam redução das doses a níveis subterapêuticos Contudo um desses inibidores o roflumilas te foi aprovado pela FDA para ser usado no tratamento de do ença pulmonar obstrutiva crônica DPOC mas não para asma Outro mecanismo proposto é a inibição de receptores de adenosina na superfície celular Esses receptores modulam a atividade da adenililciclase e demonstrouse que a adenosina provoca contração de músculos lisos isolados das vias respi ratórias e liberação de histamina de mastócitos das vias respi ratórias Contudo também foi comprovado que derivados de xantina sem antagonismo para adenosina p ex emprofilina podem inibir a broncoconstrição em indivíduos asmáticos Um terceiro mecanismo de ação talvez esteja por trás da eficácia de teofilina aumento da desacetilação da histona A acetilação de histonas nucleares é necessária para a ativação da transcrição gênica envolvida no processo inflamatório Os corticosteroides atuam ao menos em parte recrutando desace tilases de histona para o local de transcrição de genes inflamató rios ação que é acentuada por doses baixas de teofilina A partir desta interação podese predizer que o tratamento com doses baixas de teofilina aumentaria a efetividade do tratamento com corticosteroide e de fato alguns ensaios clínicos corroboram a afirmação de que o tratamento com teofilina é efetivo como terapia suplementar em pacientes asmáticos ou com DPOC não controlados com terapia usando CSI mais LABA Farmacodinâmica As metilxantinas produzem efeitos sobre o SNC os rins e os músculos cardíaco e esquelético assim como a musculatura lisa Dos três agentes a teofilina é o mais seletivo nos efeitos sobre a musculatura lisa enquanto a cafeína é o que tem efeitos mais evidentes sobre o SNC A efeitos sobre o sistema nervoso central Todas as metilxantinas mas especialmente a cafeína causam ativação cortical suave com aumento do nível de alerta e redu ção da fadiga A cafeína contida em bebidas p ex 100 mg em um xícara de café é suficiente para causar nervosismo e insônia em indivíduos sensíveis e discreta broncodilatação em pacien tes com asma Doses maiores necessárias para broncodilatação mais efetiva causam nervosismo e tremores Doses muito altas acidentais ou em tentativas de suicídio produzem estimulação bulbar convulsões e até morte B efeitos cardiovasculares As metilxantinas têm efeitos cronotrópicos e inotrópicos posi tivos sobre o coração Em baixas concentrações esses efeitos são causados por inibição de receptores présinápticos de adenosi na nos nervos simpáticos aumentando a liberação de cateco lamina nas terminações nervosas As concentrações mais altas CH3 CH3 N H H N HN N 3 4 5 7 9 8 6 1 2 Xantina O O N N HN N Teobromina O O CH3 CH3 N N H3C N N Cafeína O O CH3 N H N H3C N N Teofilina O O FiGurA 204 Estrutura da teofilina e de outras metilxantinas 342 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso 10 µmolL 2 mgL associadas à inibição da PDE e ao au mento do AMPc podem resultar em aumento do influxo de cálcio Em concentrações muito maiores 100 µmolL inter rompese o sequestro de cálcio pelo retículo sarcoplasmático A expressão clínica desses efeitos sobre a função cardiovas cular varia entre os indivíduos O consumo normal de bebidas que contêm metilxantinas geralmente produz discreta taquicar dia aumento no débito cardíaco e na resistência periférica com elevação discreta na pressão arterial Em indivíduos sensíveis o consumo de algumas xícaras de café pode resultar em arrit mias Doses maiores desses agentes relaxam a musculatura lisa vascular exceto dos vasos cerebrais onde produzem contração As metilxantinas reduzem a viscosidade do sangue e em certas condições podem melhorar o fluxo sanguíneo O meca nismo dessa ação não está bem definido mas o efeito é explora do no tratamento de claudicação intermitente com a pentoxifi lina uma dimetilxantina C efeitos sobre o trato gastrintestinal As metilxantinas estimulam a secreção de ácido gástrico e de enzimas digestivas Entretanto mesmo o café descafeinado tem efeito estimulador potente sobre a secreção indicando que o secretagogo principal do café não é a cafeína D efeitos sobre os rins As metilxantinas especialmente a teofilina são diuréticos fracos Esse efeito pode envolver aumento da filtração glome rular e redução da absorção tubular de sódio A diurese não é suficiente para ser terapeuticamente útil e efeitos sobre o músculo liso A broncodilatação produzida pelas metilxantinas é a principal ação terapêutica nos casos de asma Não há tolerância mas os efeitos colaterais especialmente no SNC limitam a dose ver adiante Além dos efeitos sobre a musculatura lisa das vias res piratórias esses agentes em concentrações suficientes inibem a liberação de histamina induzida por antígeno no tecido pul monar seu efeito sobre o transporte mucociliar é desconhecido F efeitos sobre o músculo esquelético As ações das metilxantinas sobre a função respiratória talvez não se restrinjam às vias respiratórias uma vez que também fortalecem a contratilidade de músculos esqueléticos e revertem a fadiga do diafragma em pacientes com DPOC Esta ação mais do que um efeito sobre o centro respiratório talvez seja responsável pela capacidade da teofilina de melhorar a resposta ventilatória à hipoxia e reduzir a dispneia mesmo em pacientes com obstrução irreversível nas vias respiratórias usos clínicos Das xantinas a teofilina é o broncodilatador mais efetivo Ela atenua a obstrução das vias respiratórias na asma aguda e re duz a gravidade dos sintomas nos pacientes com asma crônica A teofilina base é pouco solúvel em água e portanto é admi nistrada na forma de diversos sais contendo quantidades variá veis de teofilina base Em sua maioria as preparações são bem absorvidas no trato gastrintestinal a absorção por via retal é inconstante Há diversas preparações de liberação retardada ca pazes de manter níveis terapêuticos sanguíneos por 12 horas ou mais Essas preparações oferecem vantagens como administra ção menos frequente menor flutuação nos níveis sanguíneos de teofilina e tratamento mais efetivo do broncospasmo noturno A teofilina só deve ser usada onde houver métodos de do sagem dos níveis séricos disponíveis A melhora na função pulmonar está correlacionada com concentrações plasmáticas variando na faixa de 5 a 20 mgL Anorexia náuseas vômitos desconforto abdominal cefaleia e ansiedade podem ocorrer em concentração de 15 mgL e se tornam comuns acima de 20 mgL Níveis maiores 40 mgL podem causar convulsão ou arritmias que nem sempre são precedidas por sintomas de alar me gastrintestinais ou neurológicos A depuração plasmática de teofilina varia amplamente Ela é metabolizada pelo fígado de forma que a administração das doses usuais a pacientes com doença hepática pode levar a con centrações tóxicas Por outro lado a depuração pode aumentar quando há indução de enzimas hepáticas por tabagismo ou por alterações na dieta Em adultos normais a depuração plasmá tica média é de 069 mLkgmin As crianças eliminam a teofi lina mais rapidamente que os adultos 1 a 15 mLkgmin Os neonatos e os lactentes apresentam a depuração mais lenta ver Capítulo 60 Mesmo quando a dose de manutenção é alterada para corrigir os fatores mencionados as concentrações plasmá ticas variam bastante A teofilina aumenta o controle da asma em longo prazo quando administrada isoladamente como monoterapia de ma nutenção ou quando associada a CSI É um medicamento de baixo custo que pode ser administrado por via oral Contudo seu uso requer medições ocasionais da concentração plasmática frequentemente produz efeitos colaterais menores em especial insônia e superdosagens acidentais ou intencionais podem re sultar em intoxicação grave ou morte Para tratamento oral com formulações de liberação imediata a dose utilizada costuma ser de 3 a 4 mgkg de teofilina a cada seis horas Alterações na poso logia resultam em nova concentração no estado de equilíbrio em 1 a 2 dias portanto aumentos na dosagem devem ser feitos com intervalos de 2 a 3 dias para que se atinja a concentração plas mática terapêutica 10 a 20 mgL ou surjam efeitos colaterais O desenvolvimento de broncodilatadores mais efetivos ago nistas adrenérgicos β2seletivos e de antiinflamatórios CSI mais efetivos e com menos efeitos adversos determinou o declí nio no uso clínico da teofilina Normalmente ela não costuma ser utilizada como monoterapia e quando prescrita é mais usada como terapia adicional nos casos em que o tratamento com ou tros agentes principalmente CSI estiver sendo insuficiente Agentes AntimuscArínicos A observação da utilização das folhas da Datura stramonium no tratamento da asma na Índia levou à descoberta da atropina um potente inibidor da acetilcolina nos receptores muscaríni cos pósganglionares como broncodilatador O interesse no potencial terapêutico dos agentes antimuscarínicos aumentou com a demonstração da importância do nervo vago na reação broncospástica em animais de laboratório e com o desenvol vimento do ipratrópio um análogo potente da atropina mal absorvido após administração em aerossol e portanto relati vamente livre dos efeitos sistêmicos típicos da atropina Mecanismo de ação Os antagonistas muscarínicos atuam por inibição competi tiva da ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos Ca pítulo 8 Nas vias respiratórias a acetilcolina é liberada de CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 343 terminações eferentes do nervo vago e os antagonistas mus carínicos bloqueiam a contração da musculatura lisa das vias respiratórias e o aumento da secreção de muco que ocorre em resposta à atividade vagal Figura 205 Há necessidade de concentrações muito altas bem acima daquelas obtidas mes mo com terapia em dose máxima para inibir a resposta dos músculos lisos das vias respiratórias à estimulação não musca rínica Esta seletividade dos antagonistas muscarínicos explica sua utilidade como ferramenta para pesquisa do papel das vias parassimpáticas nas respostas motoras brônquicas mas limita sua utilidade na prevenção do broncospasmo Nas doses admi nistradas os agentes antimuscarínicos inibem apenas a parte da resposta mediada por receptores muscarínicos que varia com o estímulo e parece variar também na resposta individual ao mesmo estímulo usos clínicos Os agentes antimuscarínicos são broncodilatadores efetivos Mesmo quando a atropina o antagonista muscarínico proto típico é administrada em aerossol a broncodilatação obtida é limitada pela absorção para a circulação e por atravessar a bar reira hematencefálica Podese obter maior broncodilatação com menos toxicidade por absorção sistêmica por meio do tratamento com uma amônia quaternária seletiva derivada da atropina o brometo de ipratrópio O ipratrópio pode ser ad ministrado em doses elevadas por essa via por ser malabsorvi do para a circulação sistêmica e não penetrar imediatamente no SNC Pesquisas realizadas com esse agente demonstraram que o grau de envolvimento das vias parassimpáticas nas respostas motoras brônquicas varia entre os indivíduos Em alguns há inibição efetiva da broncoconstrição em outros a inibição é apenas discreta A falha de doses maiores de antagonistas mus carínicos em obter maior inibição da resposta nesses indivíduos indica que outros mecanismos além do reflexo parassimpático devem estar envolvidos Entretanto mesmo nos indivíduos menos protegidos por esse agente antimuscarínico a broncodilatação e a inibição par cial da broncoconstrição provocada são potencialmente úteis do ponto de vista clínico e os agentes antimuscarínicos são bas tante valiosos em pacientes com intolerância aos agentes inala tórios βagonistas Embora os agentes antimuscarínicos pare çam um pouco menos efetivos para reversão de broncospasmo a adição de ipratrópio amplifica a broncodilatação produzida pelo salbutamol nas crises agudas e graves de asma Eferente vagal Aferente vagal Vias respiratórias Transmissor ACh Fibra préganglionar Neurônio pósganglionar Células musculares lisas Mucosa Irritante inalado Receptor sensitivo Células de reação tecidual mastócitos ou eosinófilos Mediadores das células de reação Lúmen SNC FiGurA 205 Mecanismos de resposta a irritantes inalados As vias respiratórias estão representadas microscopicamente por um corte transver sal da parede com ramificações de terminações sensitivas vagais cursando adjacentes ao lúmen Vias aferentes do nervo vago cursam em direção ao sistema nervoso central SNC as vias eferentes originadas no SNC cursam até os gânglios eferentes Fibras pósganglionares liberam acetilcolina ACh que se liga a receptores muscarínicos sobre a musculatura lisa das vias respiratórias Materiais inalados podem provocar broncoconstrição por meio de diversos mecanismos Primeiro desencadeando a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos segundo estimulando receptores aferentes que dão início à broncoconstrição reflexa ou que liberam taquicininas p ex substância P que estimulam diretamente a contração da musculatura lisa 344 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso O ipratrópio parece ser tão efetivo quanto o salbutamol nos pacientes com DPOC que tenham obstrução ao menos parcial mente reversível Agentes antimuscarínicos de ação mais longa tiotrópio e aclidínio estão aprovados para terapia de manu tenção da DPOC Esses medicamentos se ligam aos receptores M1 M2 e M3 com igual afinidade mas sofrem dissociação mais rápida nos receptores M2 expressos em terminações nervosas eferentes Isso significa que eles não inibem a inibição da libe ração da acetilcolina mediada pelos receptores M2 e assim há benefício em razão de algum grau de seletividade pelo recep tor Esses medicamentos são administrados por inalação Uma dose única de 18 mcg de tiotrópio produz efeitos por 24 horas enquanto a inalação de 400 mcg de acidínio tem duração de ação de 12 horas e portanto este medicamento deve ser admi nistrado duas vezes ao dia Demonstrouse que a inalação diá ria de tiotrópio não apenas melhora a capacidade funcional de pacientes com DPOC mas também reduz a frequência de exa cerbações da doença Nenhum desses dois medicamentos foi aprovado para ser usado como terapia de manutenção em casos de asma mas recentemente demonstrouse que a associação de tiotrópio não é menos efetiva que a de βagonista de longa ação em pacientes com asma insuficientemente controlada com mo noterapia usando apenas CSI corticosteroides Mecanismo de ação Os corticosteroides especialmente os glicocorticoides há mui to têm sido usados para tratar asma e presumese que atuem em razão de sua ampla eficácia antiinflamatória mediada em parte pela inibição da produção de citocinas antiinflamatórias Ca pítulo 39 Eles não produzem relaxamento direto da muscula tura lisa das vias respiratórias mas reduzem a hiperreatividade brônquica e a frequência das crises de asma quando utilizados regularmente Seu efeito sobre a obstrução das vias respirató rias é em parte explicado pela contração de vasos ingurgita dos na mucosa brônquica e pela potencialização dos efeitos dos agonistas dos receptores β mas sua ação mais importante é a inibição da infiltração de linfócitos eosinófilos e mastócitos nas vias respiratórias de asmáticos Os benefícios impressionantes do tratamento com glicocorticoides para pacientes com asma grave vêm sendo observados desde os anos 1950 Infelizmente também foram observados efeitos tóxicos sistêmicos nume rosos e graves do tratamento com glicocorticoides sobretudo quando administrados repetidamente como é necessário para uma doença crônica como a asma Assim foi um marco o de senvolvimento da beclometasona nos anos 1970 como uma preparação de glicocorticoide ativa topicamente e que poderia ser administrada via inalação Ela permitiu a administração de doses altas de glicocorticoide diretamente no tecidoalvo a mucosa brônquica com pouca absorção para a circulação sis têmica O desenvolvimento dos CSI revolucionou o tratamento da asma exceto dos casos leves e intermitentes que podem ser controlados com o uso isolado de salbutamol de acordo com a necessidade usos clínicos Os ensaios clínicos com corticosteroides demonstram de forma consistente que esses fármacos são efetivos para melhorar todos os indicadores de controle da asma intensidade dos sintomas testes para avaliar o calibre das vias respiratórias e a reatividade brônquica frequência de crises e qualidade de vida Conside rando os efeitos colaterais graves impostos por seu uso crônico as vias oral e parenteral são reservadas aos pacientes que re queiram tratamento urgente ou seja aqueles que evoluam com agravamento dos sintomas apesar do tratamento de manuten ção A terapia regular ou de controle é mantida com CSI em todos os indivíduos gravemente afetados O tratamento de urgência com frequência é iniciado com dose oral diária de 30 a 60 mg de prednisona ou com dose in travenosa de 1 mgkg de metilprednisona a cada 6 a 12 horas a dose é reduzida após terse obtido melhora do quadro obstru tivo das vias respiratórias Na maioria dos pacientes a terapia sistêmica com corticosteroide pode ser suspensa em 5 a 10 dias mas há casos de piora quando a dose é reduzida O tratamento por inalação é a forma mais efetiva de evitar os efeitos colaterais sistêmicos do tratamento com corticoste roide A introdução de CSI como beclometasona budesonida ciclesonida flunisolida fluticasona mometasona e trian cinolona tornou possível administrar corticosteroides às vias respiratórias com absorção sistêmica mínima Uma dose diária média de 800 mcg de beclometasona inalada equivale a cerca de 10 a 15 mgdia de prednisona oral para controle da asma com efeitos sistêmicos muito menores De fato uma das preocupa ções necessárias quando se troca a forma de tratamento da via oral para CSI é reduzir a dose oral lentamente para evitar o de sencadeamento de insuficiência suprarrenal Nos pacientes que requeiram a continuação do tratamento com prednisona apesar da utilização de CSI nas dosespadrão o aumento na dose do CSI frequentemente é uma medida efetiva que permite a redu ção progressiva e a suspensão do tratamento com prednisona Embora essas doses elevadas de CSI possam causar supressão suprarrenal os riscos de toxicidade sistêmica por uso crônico são insignificantes quando comparados àqueles relacionados com o tratamento oral que substituem Um problema específico causado pelo uso tópico de CSI é a candidíase de orofaringe Essa patologia é facilmente tratada com cotrimazol tópico e o risco desta complicação pode ser reduzido solicitandose ao paciente que gargareje com água e expectore após cada inalação A ciclesonida o CSI mais re centemente aprovado é um profármaco ativado por esterases brônquicas que embora não seja mais efetivo no tratamento de asma foi associada à redução na frequência de candidíase A rouquidão é outro possível efeito local direto sobre as pregas vocais relacionado com o uso de CSI Embora a maior parte da dose inalada fique depositada da orofaringe e seja deglutida os CSI estão sujeitos a metabolismo de primeira passagem no fíga do e portanto estão praticamente livres de outras complicações em curto prazo nos adultos De qualquer forma seu uso crôni co aumenta o risco de osteoporose e de catarata Nas crianças demonstrouse que os CSI reduzem a velocidade de crescimento em cerca de 1 cm ao longo do primeiro ano de tratamento mas não a partir de então de forma que o efeito sobre a estatura final na vida adulta é mínimo Considerando sua eficácia e segurança as diretrizes nacio nais e internacionais para tratamento de asma recomendam a prescrição de CSI aos pacientes que necessitem de inalações fre quentes de βagonistas para alívio dos sintomas O tratamento deve ser mantido por 10 a 12 semanas sendo então suspenso a fim de determinar se há necessidade de terapia prolongada Os CSI não são curativos Na maioria dos casos as manifestações CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 345 da asma retornam em poucas semanas após a interrupção do tratamento mesmo quando mantido em altas doses por dois anos ou mais Em um ensaio prospectivo controlado com pla cebo e realizado para avaliar o uso precoce e mantido de CSI em crianças pequenas demonstrouse melhora significativamente maior em sintomas da asma função pulmonar e frequência de crises de asma ao longo de dois anos de tratamento mas ne nhuma diferença no controle geral da asma três meses após o final do ensaio Os CSI são então apropriadamente rotulados como controladores São efetivos apenas enquanto estão sen do administrados Outra abordagem para reduzir os riscos relacionados com o uso de CSI duas vezes ao dia por tempo prolongado é admi nistrálos de forma intermitente apenas quando os sintomas estiverem exacerbados O uso de uma inalação de CSI para cada inalação de βagonista de ação breve p ex uma inalação de beclometasona para cada inalação de salbutamol ou o uso por 5 a 10 dias de budesonida ou de beclometasona em altas doses duas vezes ao dia quando os sintomas da asma estiverem piores mostraramse ambos tão efetivos quanto o tratamento regular diário em adultos e crianças com asma leve a moderada embo ra essas abordagens não sejam endossadas pelas diretrizes para o tratamento da asma nem aprovadas pela FDA cromoglicAto e nedocromil O cromoglicato dissódico e o nedocromil já foram muito utili zados no tratamento da asma em especial em crianças mas atu almente foram superados por outros tratamentos e o interesse por eles é em grande parte histórico Ambos têm baixa solu bilidade são malabsorvidos pelo trato gastrintestinal e devem ser inalados na forma de pó microfino ou suspensão microfina Esses medicamentos não produzem qualquer efeito sobre o tô nus da musculatura lisa das vias respiratórias e não são efetivos na reversão do broncospasmo asmático mas são efetivos para inibir a asma induzida por antígeno e por exercício Cromoglicato dissódico OCH2CH Na OC O O O CH2O CONa O O O OH Na OC O N O H3CCH2 CH2CH2CH3 CONa O O O Nedocromil sódico Mecanismo de ação Acreditase que o cromoglicato dissódico e o nedocromil al terem a função dos canais de cloro na membrana celular ini bindo a ativação das células Acreditase que esta ação sobre a inervação das vias respiratórias medeie a inibição da tosse em mastócitos e eosinófilos o medicamento inibe as respostas ime diata e tardia à provocação do antígeno usos clínicos Em ensaios clínicos de curto prazo o prétratamento com o cromoglicato dissódico e o nedocromil bloqueou a bronco constrição causada por inalação de alérgeno exercício dióxido de enxofre e diversas causas da asma ocupacional Esse efei to protetor agudo produzido por um único tratamento torna o cromoglicato dissódico um agente útil para administração em curto prazo antes de exercício ou de exposição inevitável a algum alérgeno Quando tomados regularmente 2 a 4 aplicações 2 a 4 vezes dia ambos os agentes reduzem de forma discreta mas signi ficativa a intensidade dos sintomas e a necessidade de uso de medicamentos broncodilatadores sobretudo em pacientes jo vens com asma alérgica Esses fármacos não são tão potentes nem tão previsivelmente efetivos quanto os CSI e a única for ma de determinar se um paciente responderá bem é por meio de ensaio terapêutico com duração de 4 semanas As soluções do cromoglicato dissódico e do nedocromil também são úteis para redução de sintomas da rinoconjunti vite alérgica A aplicação da solução na forma de aerossol nasal ou na forma de gotas oftálmicas várias vezes ao dia é efetiva em cerca de 75 dos pacientes mesmo durante o auge da tempo rada do pólen Considerando que os fármacos são malabsorvidos os efei tos colaterais do cromoglicato dissódico e do nedocromil são pouco importantes e localizados nos pontos de depósito Entre eles estão irritação na garganta tosse e secura nos olhos e rara mente aperto no peito e sibilos A inalação de um agonista do receptor adrenérgico β2 antes do tratamento com cromoglicato dissódico ou nedocromil pode prevenir alguns desses sintomas Efeitos colaterais graves são raros Ocorrem dermatite reversí vel miosite e gastrenterite em menos de 2 dos pacientes e foram relatados casos raros de infiltração pulmonar com eosi nofilia e anafilaxia A ausência de toxicidade é o fator respon sável por seu uso anteriormente disseminado em crianças em especial naquelas na fase de crescimento rápido Contudo seu uso no tratamento da asma da infância tem sido reduzido em razão da eficácia significativamente maior dos corticosteroides mesmo em dose baixa e da disponibilidade de uma classe alter nativa de medicamentos controladores não esteroides os inibi dores da via dos leucotrienos ver adiante inibidores dA ViA dos leucotrienos Em razão das evidências do envolvimento de leucotrienos em muitas doenças inflamatórias ver Capítulo 18 e na anafilaxia envidaramse esforços para o desenvolvimento de medicamen tos com capacidade de bloquear sua síntese ou a interação com seus receptores Os leucotrienos resultam da ação da 5lipoxige nase sobre o ácido araquidônico e são sintetizados por diversas células inflamatórias nas vias respiratórias incluindo eosinófi los mastócitos macrófagos e basófilos O leucotrieno B4 LTB4 é um quimiotático potente de neutrófilos e o LTC4 e o LTD4 produzem muitos efeitos que sabidamente ocorrem na asma inclusive broncoconstrição aumento da reatividade brônquica edema de mucosa e hipersecreção de muco A provocação in vitro de tecido pulmonar humano sensibilizado com antígenos resultou na produção de leucotrienos A inalação de leucotrie nos por voluntários com asma resultou não apenas em bronco constrição mas também em aumento da reatividade brônquica 346 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso Foram estudadas duas abordagens para interromper a via dos leucotrienos inibição da 5lipoxigenase impedindo a sín tese dos leucotrienos e inibição da ligação do LTD4 ao seu re ceptor nos tecidosalvo evitando assim sua ação A eficácia no bloqueio das respostas das vias respiratórias ao exercício e à provocação com antígenos foi demonstrada em duas categorias de medicamentos zileutona um inibidor da 5lipoxigenase e zafirlucaste e montelucaste antagonistas do receptor LTD4 Fi gura 206 Todos se mostraram capazes de melhorar o controle da asma e de reduzir a frequência das crises em pacientes acom panhados em ensaio clínico Seus efeitos sobre sintomas calibre das vias respiratórias reatividade brônquica e inflamação das vias respiratórias são menos evidentes do que os dos CSI mas são quase iguais na redução da frequência das crises Sua princi pal vantagem é a de serem administrados por via oral alguns pa cientes especialmente as crianças apresentam pouca adesão ao tratamento por inalação O montelucaste está aprovado para ser usado em crianças a partir de 12 meses de idade Alguns pacientes parecem ter resposta particularmente fa vorável mas não há características clínicas além da subcate goria de pacientes com asma sensível ao ácido acetilsalicílico descrita adiante que permitam identificar aqueles que respon derão melhor antes de uma prova terapêutica Nos Estados Unidos estão aprovados a zileutona em dosagem oral de 1200 mg na forma de liberação retardada duas vezes ao dia o zafir lucaste 20 mg duas vezes ao dia e o montelucaste 10 mg para adultos ou 4 mg para crianças uma vez ao dia Os ensaios com inibidores dos leucotrienos demonstraram a participação importante dos leucotrienos na asma induzida pelo ácido acetilsalicílico Há muito se sabe que em 5 a 10 dos pacientes asmáticos até mesmo a ingestão de doses extre mamente pequenas do ácido acetilsalicílico causa broncocons trição intensa e sintomas sistêmicos de liberação de histamina como rubor e cólica abdominal Uma vez que esta reação ao ácido acetilsalicílico não está associada a qualquer evidência de sensibilização alérgica a esse fármaco ou a seus metabólitos e considerando que tal reação é produzida por qualquer agente antiinflamatório não esteroide supõese que seja causada por inibição da prostaglandina sintetase cicloxigenase deslocando o metabolismo do ácido araquidônico da via da prostaglandina para a dos leucotrienos especialmente em plaquetas aderidas aos neutrófilos circulantes Essa hipótese foi corroborada pela demonstração de que a inibição da via dos leucotrienos reduz de forma impressionante a resposta à provocação com ácido acetil salicílico e melhora o controle geral diário da asma Dentre esses agentes o montelucaste é de longe o mais pres crito provavelmente porque pode ser tomado independentemen te das refeições em razão da conveniência de ser administrado uma vez ao dia e do temor de pacientes do uso de CSI A zileutona é o menos prescrito em razão dos relatos de toxicidade hepáti ca Os antagonistas do receptor parecem ter menor toxicidade Os relatos iniciais sobre a síndrome de ChurgStrauss vasculite sistêmica acompanhada por piora da asma infiltrado pulmonar e eosinofilia parecem ter sido coincidência tendo a síndrome sido revelada pela redução da dose de prednisona possível com a adi ção do zafirlucaste ou do montelucaste outros fármAcos usAdos no trAtAmento dA AsmA Anticorpos monoclonais antiige O desenvolvimento de anticorpos monoclonais com alvo nos próprios anticorpos IgE é uma nova abordagem no tratamento da asma O anticorpo monoclonal omalizumabe foi desenvol vido em camundongos para então ser humanizado reduzin do a probabilidade de causar sensibilização quando administra do a seres humanos Como seu alvo específico é a porção de IgE que se liga aos receptores FcεR1 e FcεR2 nos mastócitos e em outras células inflamatórias o omalizumabe inibe a ligação das IgE sem ativar a IgE já ligada aos mastócitos e portanto não provoca degranulação de mastócitos O uso do omalizumabe é restrito a pacientes com evidências de sensibilização alérgica e a dose administrada deve ser ajus tada ao nível de IgE total e ao peso corporal Administrado por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas a pacientes asmáticos ele baixa a IgE plasmática a níveis indetectáveis e reduz significati vamente o grau de broncospasmo precoce e tardio em resposta à provocação por antígenos O efeito clínico mais importante do omalizumabe é a diminuição na frequência e na intensidade das crises de asma ao mesmo tempo em que reduz a necessida de de uso de corticosteroides Ele também reduz a gravidade da asma e melhora os sintomas nasais e conjuntivais de rinite alér gica concomitante A análise combinada de diversos ensaios clínicos demonstrou que os pacientes com maior probabilidade de responder são aqueles com história de crises repetidas gran de necessidade de tratamento com corticosteroide e deteriora ção da função pulmonar De forma semelhante as crises mais evitadas foram exatamente aquelas mais importantes de serem prevenidas o omalizumabe reduziu em 88 as crises com ne cessidade de hospitalização Esses benefícios justificam o custo elevado do tratamento em pacientes selecionados em função da gravidade da doença caracterizada por crises frequentes O O H S COONa O CH3 Cl NH S CH3 OH CH C N NH2 OCH3 O Zafirlucaste CH3 N S N N O Montelucaste Zileutona H3C H3C HO O FiGurA 206 Estrutura dos antagonistas do receptor de leuco trieno montelucaste zafirlucaste e do inibidor da 5lipoxigenase zileutona CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 347 Demonstrouse que o acréscimo do omalizumabe às dire trizes de tratamento de crianças e adolescentes asmáticos vi vendo em cidades melhorou de forma significativa o controle geral da asma reduziu a necessidade de outros medicamentos e praticamente eliminou os picos sazonais de crises atribuídas a infecções virais das vias respiratórias Este último dado inespe rado provavelmente estimulará o desenvolvimento de terapias com alvo em IgE Também há evidência de efetividade do tra tamento com omalizumabe para urticária crônica para a qual o medicamento não está aprovado e para alergia a amendoim rumos futuros dA terAPiA dA AsmA Ironicamente a efetividade dos CSI no tratamento da maio ria dos pacientes com asma sobretudo os adultos jovens com asma alérgica pode ter retardado o reconhecimento de que o termo asma engloba um grupo heterogêneo de distúrbios muitos dos quais respondem mal ao tratamento com corticos teroides A existência de diferentes formas ou subtipos de asma há muito foi reconhecida como implícito pelo uso de termos qualificadores como extrínseca versus intrínseca sensível ao ácido acetilsalicílico de início na vida adulta dependente de esteroide tendente a crises sazonal pósviral e rela cionada à obesidade para descrever a asma em pacientes espe cíficos Descrições mais rigorosas dos fenótipos de asma com base em análises agrupadas de diversas características clínicas fisiológicas e laboratoriais incluindo análise de sangue e avalia ção de células inflamatórias no escarro identificaram até cinco fenótipos distintos de asma A questãochave levantada por essa abordagem é se os fenótipos respondem diferentemente aos tra tamentos disponíveis A 0 CSI iniciado CSI interrompido 9 8 4 040 050 Periostina CLCA1 SerpinaB2 Grupo 1 alta expressão AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA C AAAAA CC AAAA AC C C C CCAC CCACC C CACC C C AC A CAAA CCC CCC A A Grupo 2 baixa expressão Placebo combinado TH2 alto TH2 baixo Nível de expressão A Asma C Controle saudável Baixo Alto Fluticasona 000 010 020 030 020 010 VEF1 L Semanas B FiGurA 207 A Análise agrupada de indivíduos de acordo com a expressão de periostina regulador do canal de cloreto 1 CLCA1 e ser pinaB2 no epitélio brônquico Observe que o grupo 1 incluindo todos os indivíduos com alta expressão desses genes contém apenas indivíduos asmáticos A n 22 Estes são referidos como portadores de asma com Th2 alto porque sabese que os três genes estão suprarregulados nas células epiteliais pela IL13 a citocina prototípica Th2 O grupo 2 inclui todos os indivíduos com níveis mais baixos de expressão e contém todos os controles saudáveis C n 28 e cerca de metade dos indivíduos com asma A n 20 atualmente referidos como portadores de asma com Th2 baixo B Responsividade aos corticosteroides inalados CSI de indivíduos asmáticos com Th2alto vs Th2baixo em um ensaio randomizado e controlado Volume expiratório forçado em 1 segundo VEF1 medido na linha de base semana 0 após 4 e 8 semanas utilizando diariamente fluticasona 500 mcg duas vezes ao dia e 1 semana após a suspensão da fluticasona semana 9 Reproduzida com autorização da American Thoracic Society Copyright 2014 American Thoracic Society Woodruff PG et al Thelper type 2driven inflammation defines major subphenotypes of asthma Am J Respir Crit Care Med 2009180388 Periódico oficial da American Thoracic Society A evidência mais convincente da existência de fenótipos de asma diferentes é a demonstração de diferenças no padrão de expressão genética no epitélio das vias respiratórias comparando indivíduos asmáticos e saudáveis Figura 77 Comparados com controles saudáveis metade dos participantes clínicos com episódios de asma respiratória apresentaram níveis elevados de células epiteliais positivo para IL13 uma assinatura do citocinas dos linfócitos TH2 Esses genes expressam as proteínas respiratórias CLC4 e serpinAB2 Na outra metade da população isso não ocorreu sendo algumas não todas apresentaram um padrão de expressão genética nas células do epitélio das vias respiratórias que sugere exposição à IL17 Esses achados sugerem que mecanismos fisiopatológicos fundamentalmente distintos podem estar sujeitos à expressão clínica da asma permitindo que pacientes com formas leves da doença CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 349 broncodilatadores inalados de acordo com a necessidade Se os sintomas exigirem o tratamento de resgate mais de duas ve zes por semana se houver sintomas noturnos mais de duas vezes por mês ou se o VEF1 for inferior a 80 do valor pre visto há indicação de tratamento adicional O primeiro trata mento recomendado é um CSI em dose baixa embora possam ser usados antagonistas do receptor de leucotrienos ou cro moglicato dissódico Atualmente a teofilina é reservada para pacientes cujos sintomas se mantenham mal controlados ape sar da associação do tratamento regular com um agente anti inflamatório inalatório e do uso de β2agonistas inalados de acordo com a necessidade Se o acréscimo de teofilina não for bemsucedido na melhora dos sintomas ou se surgirem efei tos colaterais problemáticos é importante dosar seu nível plas mático para verificar se está dentro da faixa terapêutica 10 a 20 mgL Uma questão importante a ser considerada nos pacien tes com asma leve é que embora seja menor do que naqueles com asma grave o risco de crise grave potencialmente letal existe Todos os pacientes com diagnóstico de asma devem ser instruídos sobre o seguinte plano de ação em caso de crise grave e assustadora realizar até quatro aplicações de salbuta mol a cada 20 minutos ao longo de uma hora Se não houver melhora evidente após as primeiras quatro aplicações o pa ciente deve continuar o tratamento enquanto se dirige a um serviço de emergência ou outro lugar que ofereça tratamento especializado AntAgonistAs muscArínicos O papel dos antagonistas muscarínicos administrados por via inalatória no tratamento da asma é limitado Os efeitos dos agentes de ação curta p ex brometo de ipratrópio sobre a resistência basal das vias respiratórias são aproximadamente iguais mas não maiores que os dos fármacos simpatomimé ticos Assim são usados principalmente como tratamento al ternativo para pacientes que sejam intolerantes aos agonistas de receptores β2adrenérgicos Os efeitos sobre as vias respi ratórias dos fármacos antimuscarínicos e simpatomiméticos administrados em doses plenas mostraramse complementares apenas em pacientes com obstrução grave das vias respiratórias que se apresentam para tratamento de emergência O tiotrópio e o aclidínio agentes antimuscarínicos de lon ga ação não conquistaram um lugar de destaque no tratamen to da asma embora o tiotrópio tenha se mostrado tão efetivo quanto os β2agonistas de longa ação quando utilizado em as sociação ao tratamento com CSI No tratamento de pacientes com DPOC esses agentes melhoram a capacidade funcional presumivelmente por meio de ação broncodilatadora e redu zem a frequência de exacerbações por mecanismo ainda não definido Embora fosse predito que os antagonistas muscarínicos suprimiriam as secreções das vias respiratórias e interfeririam com a depuração mucociliar as medições diretas do volume de secreção de glândulas submucosas das vias respiratórias de monstraram que a atropina reduz levemente as taxas basais de secreção Os fármacos contudo inibem o aumento da secre ção de muco induzido por estimulação vagal Não há relato de casos de inspissação de muco após a administração desses fármacos corticosteroides Se os sintomas de asma ocorrerem frequentemente ou se hou ver persistência de obstrução significativa das vias respiratórias a despeito do tratamento com broncodilatador devese iniciar terapia com CSI Para pacientes com sintomas intensos ou com parâmetros de obstrução grave p ex VEF1 50 do valor previsto considerase apropriado o tratamento inicial combi nando corticosteroides inalatório e oral p ex 30 mgdia de prednisona durante três semanas Quando houver melhora clínica em geral após 7 a 10 dias o CSI deve ser mantido mas a administração oral deve ser progressivamente reduzida ao mí nimo necessário para controlar os sintomas Um problema a ser enfrentado é a adesão ao tratamento com CSI As análises das renovações de prescrição revelam que apenas a minoria dos pacientes faz uso regular de corticosteroi des Este fato talvez possa ser explicado pela generalizada fobia de esteroides criada pela ênfase dada na mídia sobre os perigos do tratamento em longo prazo com corticosteroides e pelo des conhecimento sobre as diferenças entre os corticosteroides e os esteroides anabolizantes utilizados por atletas hoje malafama dos para aumentar sua força muscular Este temor da toxicida de dos corticosteroides torna difícil convencer pacientes cujos sintomas tenham melhorado após a introdução do tratamento a manter o medicamento para proteção contra crises Esta reali dade explica o interesse por trabalhos que afirmam que instruir os pacientes com asma leve porém persistente a utilizar CSI apenas quando seus sintomas piorarem é uma prática tão efe tiva para manter a função respiratória e prevenir crises quanto utilizar CSI duas vezes por dia ver anteriormente Em pacientes com asma mais grave cujos sintomas não estejam sendo adequadamente controlados com a dose padro nizada de CSI há duas opções a serem consideradas dobrar a dose do CSI ou associálo a outro fármaco A adição de teofi lina ou de um antagonista do receptor de leucotrieno produz melhora discreta no controle da asma mas os benefícios mais expressivos são obtidos quando se adiciona um β2agonista ina latório de longa ação LABA p ex salmeterol ou formoterol Muitos trabalhos demonstraram que essa combinação é mais efetiva do que dobrar a dose do CSI para aumentar o controle da asma Associações de CSI e LABA em um único frasco inala dor atualmente são comuns em combinações de doses medidas p ex fluticasona e salmeterol budesonida e formoterol e mo metasona e formoterol O início rápido da ação do formoterol permite o uso da combinação de um CSI com esse βagonista de longa ação Diversos trabalhos confirmaram que a adminis tração fixa duas vezes ao dia associada à inalação de acordo com a necessidade de budesonida e formoterol é tão efetiva para a prevenção de crises de asma quanto doses quatro vezes maiores de budesonida administradas duas vezes ao dia usando apenas salbutamol para alívio dos sintomas Essa estratégia com dosa gem flexível é muito comum na Europa mas não foi aprovada para ser usada nos Estados Unidos Contrabalanceando os benefícios evidentes estão os dados de aumento estatisticamente significativo no risco muito baixo de crises fatais ou quase fatais de asma com o uso de βagonistas de longa ação talvez mesmo quando utilizados associados a CSI Esta evidência fez com que a FDA determinasse um aviso tarja preta sobre esse risco especialmente em afrodescenden tes mas não retirou a aprovação para uso desses fármacos por reconhecer que são clinicamente efetivos Para os profissionais 350 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso as principais implicações da tarja preta contendo a advertên cia são 1 os pacientes com asma leve a moderada devem ser tratados apenas com CSI em dose baixa e tratamentos adicio nais devem ser considerados apenas quando os sintomas não forem bem controlados e 2 se a asma não estiver bem con trolada o possível aumento no risco de um evento raro crise fa tal de asma deve ser discutido com o paciente ao lhe apresentar as opções terapêuticas aumento da dose do CSI ou adição de βagonista de longa ação Até o momento a advertência da FDA não produziu mui tos efeitos sobre a prescrição de CSIβagonista de longa ação combinados provavelmente porque essa associação em inala dor único é muito vantajosa Os inaladores combinando fár macos são convenientes por assegurarem que os βagonistas de longa ação não serão usados como monoterapia que sabi damente não confere proteção contra crises e por produzirem melhora rápida e mantida na sintomatologia clínica e na função respiratória assim como redução na frequência das crises Aos pacientes que receberam prescrição dessa associação é impor tante fornecer instruções explícitas sobre o uso de β2agonista inalatório de ação rápida como o salbutamol de acordo com a necessidade para alívio de sintomas agudos AntAgonistAs de leucotrienos cromoglicAto dissódico e nedocromil O uso de antagonista do receptor de leucotrieno administrado em comprimido por via oral é uma alternativa ao tratamento com CSI em pacientes com sintomas ocorrendo mais de duas vezes por semana ou naqueles despertados à noite pela asma mais de duas vezes por mês O cromoglicato dissódico e o nedo cromil já tiveram esse papel mas atualmente não estão disponí veis nos Estados Unidos Embora não sejam tão efetivos quanto os CSI evitam a fobia de esteroides anteriormente descrita e costumam ser utilizados no tratamento de crianças O montelucaste um antagonista do receptor de leucotrie no é muito prescrito em especial por profissionais da atenção primária Esse fármaco com apresentação por via oral é fácil de ser administrado e parece ser usado de forma mais regular do que os CSI Os antagonistas do receptor de leucotrieno rara mente produzem efeitos colaterais Em razão de preocupações acerca da possível toxicidade da absorção sistêmica dos CSI em longo prazo essa terapia de manutenção tem sido bastante utilizada no tratamento de crianças nos EUA particularmen te naquelas com rinite alérgica sistomática concomitante que também é efetivamente tratada com montelucaste AnticorPo monoclonAl Antiige O tratamento com omalizumabe o anticorpo monoclonal anti IgE humanizado é reservado aos pacientes com asma grave crônica inadequadamente controlada com tratamento combi nando CSI em altas doses e βagonistas de longa ação O omali zumabe reduz a inflamação linfocítica e eosinofílica brônquica a necessidade de corticosteroides por via oral ou inalados e é efetivo para reduzir a frequência e a intensidade das crises Está indicado para uso em pacientes com sensibilidade mediada por IgE comprovada por teste cutâneo ou teste radioalergoabsor vente RAST positivo para os alérgenos comuns e nível de IgE em uma faixa que possa ser suficientemente reduzida com inje ção subcutânea duas vezes por semana Além do custo elevado diversos outros fatores limitaram o uso de omalizumabe primeiro ele deve administrado em injeção subcutânea a cada 2 a 4 semanas Embora o anticor po tenha sido humanizado ele ainda causa reações anafiláticas em 0102 dos pacientes fazendo uso do fármaco Por este motivo ele não pode ser autoadministrado mas sim aplicado em consultório médico ou centro de infusão equipado para tratamento de reação anafilática Além disso os pacientes que recebem omalizumabe devem ser mantidos em observação por algum tempo após a aplicação Ainda assim foram relatadas reações anafiláticas mais de 24 horas após a aplicação mesmo em paciente que já tinham recebido a injeção com segurança Finalmente em ensaios clínicos observouse um discreto au mento de cânceres em pacientes tratados com omalizumabe em comparação com aqueles randomizados no grupo placebo outrAs terAPiAs AntiinflAmAtóriAs Para os 510 da população de asmáticos com asma grave insuficientemente controlada com as terapias tradicionais in clusive tratamento com altas doses de CSI o desenvolvimen to de tratamento alternativo é uma necessidade médica não resolvida A esperança com o uso de metotrexato oral ou de injeções de sal de ouro não se concretizou Embora o benefício do tratamento com ciclosporina pareça real a toxicidade desse medicamento torna esse achado apenas uma fonte de esperança do surgimento de outras terapias imunomoduladoras A evolu ção no conhecimento sobre a imunopatogênese da asma talvez permita a identificação de fenótipos particulares da doença e de biomarcadores de sua importância em pacientes específicos A esse respeito os asmáticos podem ser beneficiados com os avanços rápidos no tratamento de outras doenças inflamatórias crônicas como artrite reumatoide espondilite anquilosante e doença inflamatória intestinal trAtAmento dA AsmA AgudA O tratamento das crises agudas de asma em pacientes que bus cam atendimento hospitalar requer avaliação clínica contínua e próxima e medições repetidas de parâmetros objetivos da fun ção respiratória Para pacientes com crises leves a inalação de um agonista de receptor β2 é tão efetiva quanto a injeção subcu tânea de epinefrina Ambos os tratamentos são mais efetivos do que a administração intravenosa de aminofilina um sal solúvel de teofilina Crises graves requerem oxigenoterapia adminis tração frequente ou contínua de salbutamol em aerossol e trata mento sistêmico com prednisona ou metilprednisona 05 mg kg a cada 6 ou 12 horas Mesmo este tratamento agressivo nem sempre é efetivo e os pacientes devem ser mantidos sob obser vação próxima em busca de sinais de deterioração Anestesia geral intubação e ventilação mecânica não são procedimentos indicados com frequência mas podem salvar vidas quando há insuficiência respiratória PersPectiVAs PArA PreVençÃo A alta prevalência de asma no mundo desenvolvido e seu rá pido aumento no mundo em desenvolvimento pedem uma CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 351 estratégia de prevenção primária A evitação estrita de antíge nos durante a primeira infância que se acreditou ser um méto do lógico não se mostrou de fato efetivo Na verdade a criação desde o nascimento em uma fazenda com animais domésticos ou em casa com gatos ou cães de estimação parece conferir pro teção contra o desenvolvimento de asma A maior esperança parece estar no conhecimento sobre os mecanismos por meio dos quais a exposição microbiológica durante a infância favore ce o desenvolvimento de uma resposta imunológica equilibra da para então reproduzir os efeitos da exposição ao ambiente natural por meio da administração de comensais microbiotas inofensivos probióticos ou de nutrientes que estimulem seu crescimento prebióticos no trato intestinal durante a fase crí tica de desenvolvimento imunológico na primeira infância trAtAmento dA doençA PulmonAr obstrutiVA crônicA dPoc A DPOC é caracterizada por limitação do fluxo de ar não total mente reversível com o uso de broncodilatadores A limitação ao fluxo de ar geralmente é progressiva e acreditase que reflita uma resposta inflamatória anormal do pulmão a partículas ou gases nocivos A doença na maioria das vezes é consequência de tabagismo prolongado mas cerca de 15 dos casos ocorrem em não fumantes Embora a DPOC seja diferente da asma al guns fármacos são usados no tratamento de ambas Esta seção discute os fármacos que são úteis em ambas as condições Embora asma e DPOC sejam doenças caracterizadas por in flamação das vias respiratórias e por episódios de agravamento da obstrução ao fluxo de ar na maioria das vezes desencadeados por infecção respiratória viral elas diferem em muitos aspectos relevantes Entre eles os mais importantes são diferenças nas populações afetadas características da inflamação nas vias res piratórias reversibilidade da obstrução responsividade ao tra tamento com corticosteroide e evolução e prognóstico Com parada à asma a DPOC ocorre em pacientes mais idosos está associada à inflamação neutrofílica e não eosinofílica respon de mal ao tratamento com corticosteroides mesmo em doses elevadas e está associada à perda progressiva e inexorável da função pulmonar com o tempo particularmente com a manu tenção do hábito de fumar A despeito dessas diferenças as abordagens ao tratamento são semelhantes embora os benefícios esperados e alcançados sejam menores para a DPOC em comparação com a asma Para alívio dos sintomas agudos a inalação de um βagonista de ação curta p ex salbutamol ou de um anticolinérgico p ex brometo de ipratrópio ou de ambos combinados geralmente é efetiva Para pacientes com dispneia de esforço persistente e limitação das atividades há indicação para uso de βagonista de ação longa como o salmeterol ou de anticolinérgico de ação longa p ex tiotrópio Para pacientes com obstrução grave do fluxo de ar ou com história de crises anteriores o uso regular de um CSI reduz a frequência de crises A teofilina pode ter papel importante no tratamento da DPOC uma vez que melhora a função contrátil do diafragma aumentando a capacidade ven tilatória A principal diferença no tratamento dessas doenças ocorre na condução em casos de crise Nesse contexto o uso de antibióticos é rotineiro na DPOC uma vez que essas exacerba ções envolvem infecções bacterianas das vias respiratórias infe riores muito mais frequentemente em pacientes com DPOC do que com asma 352 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso resuMo Fármacos usados na asma subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades βAGoNisTAs Salbutamol Agonista β2seletivo Broncodilatação imediata e eficaz Asma doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC fármaco de escolha em caso de broncospasmo asmático agudo Aerossol inalatório ação por várias horas também disponível para nebulização e uso parenteral Toxicidade tremor taquicardia Superdosagem arritmias Salmeterol Agonista β2seletivo Início lento ação principalmente preventiva potencializa os efeitos dos corticosteroides Profilaxia da asma Aerossol inalatório duração de 12 a 24 horas Toxicidade tremor taquicardia Superdosagem arritmias Metaproterenol terbutalina semelhantes ao salbutamol terbutalina disponível para uso oral Formoterol vilanterol semelhante ao salmeterol Epinefrina Agonista α e β não seletivo Broncodilatação além de todos os demais efeitos simpatomiméticos sobre o sistema cardiovascular entre outros Capítulo 9 Anafilaxia asma outros Capítulo 9 raramente usado para asma preferência por agentes β2seletivos Aerossol solução para nebulização ou parenteral ver Capítulo 9 Isoproterenol β1 e β2agonista Broncodilatação mais efeitos cardiovasculares potentes Asma mas com preferência por agentes β2seletivos Aerossol solução para nebulização ou parenteral ver Capítulo 9 CorTiCosTeroiDes iNALADos Csi Fluticasona Altera a expressão gênica Reduz os mediadores da inflamação poderosa profilaxia de crises Asma tratamento adjunto na DPOC febre do feno nasal Aerossol duração de horas Toxicidade limitada pela aplicação do aerossol infecção por Candida alteração nas pregas vocais Beclometasona budesonida flunisolida outros semelhantes à fluticasona CorTiCosTeroiDes sisTÊMiCos Prednisona Semelhante à fluticasona Semelhante à fluticasona Asma tratamento adjunto na DPOC Oral duração de 12 a 24 horas Toxicidade múltipla ver Capítulo 39 Metilprednisolona Agente para uso parenteral semelhante à prednisona esTABiLizADores De MAsTÓCiTos e ouTrAs CÉLuLAs Cromoglicato dissódico nedocromil não mais disponível nos Estados Unidos Alteram a função dos canais tardios de cloreto inibem a ativação de células inflamatórias Previnem broncospasmo agudo Asma outras vias usadas para alergias oculares nasais e gastrintestinais Aerossol duração de 6 a 8 horas Toxicidade tosse não absorvidos e portanto sua toxicidade é mínima MeTiLXANTiNAs Teofilina Incerto inibição da fosfodiesterase antagonista do receptor de adenosina Broncodilatação estimulação cardíaca aumento da força de contração de músculos esqueléticos diafragma Asma DPOC Oral duração de 8 a 12 horas mas há preparações de liberação prolongada utilizadas com frequência Toxicidade múltipla ver no texto ANTAGoNisTAs De LeuCoTrieNos Montelucaste zafirlucaste Bloqueio dos receptores do leucotrieno D4 Bloqueiam a resposta das vias respiratórias aos exercícios e à provocação de antígenos Profilaxia da asma especialmente em crianças e para asma induzida por ácido acetilsalicílico Oral duração por horas Toxicidade mínima Zileutona inibe a lipoxigenase reduz a síntese de leucotrienos ANTiCorPo ANTiige Omalizumabe Anticorpo antiIgE humanizado que reduz a IgE circulante Reduz a frequência das crises de asma Asma grave com controle inadequado usando os agentes citados anteriormente Parenteral duração 2 a 4 semanas Toxicidade reações no local da injeção anafilaxia extremamente rara CAPÍTuLo 20 Fármacos usados na asma 353 reFerÊNCiAs Fisiopatologia das doenças das vias respiratórias Holgate ST Pathophysiology of asthma What has our current understanding taught us about new therapeutic approaches J Allergy Clin Immunol 2011128495 Locksley RM Asthma and allergic inflammation Cell 2010140777 Lotvall J et al Asthma endotypes A new approach to classification of disease en tities within the asthma syndrome J Allergy Clin Immunol 2011127355 Martinez FD Vercelli D Asthma Lancet 20133821360 Tratamento da asma Bateman ED et al Overall asthma control The relationship between current control and future risk J Allergy Clin Immunol 2010125600 Bel EH Mild asthma N Engl J Med 20133692362 Busse WW Asthma diagnosis and treatment Filling in the information gaps J Allergy Clin Immunol 2011128740 National Heart Lung and Blood Institute National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3 Guidelines for the diagnosis and management of asthma National Heart Lung and Blood Institute Revised August 2007 NIH publication no 074051 httpwwwnhlbi nihgov guidelinesasthmaasthgdlnpdf von Mutius E Drazen JM A patient with asthma seeks medical advice in 1828 1928 and 2012 N Engl J Med 2012366827 βagonistas Ducharme FM et al Addition of longacting beta2agonists to inhaled corti costeroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children Cochrane Database Syst Rev 20105CD005535 Ducharme FM et al Addition of longacting beta2agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma Cochrane Database Syst Rev 2010CD005533 Papi A et al Beclometasoneformoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma a doubleblind randomised controlled trial Lan cet Respir Med 2013123 Metilxantinas e roflumilaste Barnes PJ Theophylline Am J Respir Crit Care Med 2013188901 Beghe B Rabe KF Fabbri LM Phosphodiesterase4 inhibitor therapy for lung diseases Am J Respir Crit Care Med 2013188271 Rabe KF Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary di sease Expert Rev Respir Med 20104543 Cromoglicato dissódico e nedocromil Guevara J et al Inhaled corticosteroids versus sodium cromoglycate in chil dren and adults with asthma Cochrane Database Syst Rev 20062 CD003558 Yoshihara S et al Effects of early intervention with inhaled sodium cromogly cate in childhood asthma Lung 200618463 Corticosteroides Barnes P How corticosteroids control inflammation Quintiles Prize Lecture 2005 Br J Pharmacol 2006148245 Beasley R et al Combination corticosteroidbetaagonist inhaler as reliever therapy A solution for intermittent and mild asthma J Allergy Clin Im munol 201413339 Boushey HA et al Daily versus asneeded corticosteroids for mild persistent asthma N Engl J Med 20053521519 Suissa S et al Lowdose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma N Engl J Med 2000343332 Antimuscarínicos Gross N Anticholinergic agents in asthma and COPD Eur J Pharmacol 2006 8533 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo SIMPATOMIMÉTICOS UTILIZADOS NA ASMA Arformoterol Bitolterol Efedrina Epinefrina Formoterol Formoterolbudesonida Indecaterol Isoproterenol Levossalbutamol Metaproterenol Olodaterol Pirbuterol Salbutamol Salbutamolipratrópio Salmeterol Salmeterolfluticasona Terbutalina Vilanterolfluticasona CORTICOSTEROIDES EM AEROSSOL VER TAMBÉM CAPÍTULO 39 Beclometasona Budesonida Flunisolida Fluticasona Mometasona Triancinolona INIBIDORES DOS LEUCOTRIENOS Montelucaste Zafirlucaste Zileutona INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE Aminofilina etilenodiamina teofilina 79 teofilina Roflumilaste Teofilina OUTRAS METILXANTINAS Difilina Pentoxifillina Observação a pentoxifilina está liberada apenas para uso na claudicação intermitente FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS USADOS NA ASMA Aclidínio Ipratrópio Tiotrópio ANTICORPO ANTIIgE Omalizumabe 354 seÇÃo iV Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso Lee AM Jacoby DB Fryer AD Selective muscarinic receptor antagonists for airway diseases Curr Opin Pharmacol 20011223 Peters SP et al Tiotropium bromide stepup therapy for adults with uncontrol led asthma N Engl J Med 20103631715 Inibidores da via dos leucotrienos Calhoun WJ Antileukotrienes for asthma Curr Opin Pharmacol 20011230 Laidlaw TM et al Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirinexacerba ted respiratory disease is driven by plateletadherent leukocytes Blood 20121193790 Wang L et al Costeffectiveness analysis of fluticasone versus montelukast in children with mildtomoderate persistent asthma in the Pediatric Asth ma Controller Trial J Allergy Clin Immunol 2011127161 Terapia antiIgE Busse WW et al Randomized trial of omalizumab antiIgE for asthma in innercity children N Engl J Med 20113641005 Walker S et al AntiIgE for chronic asthma in adults and children Cochrane Database Syst Rev 20062CD003559 Futuro da terapia da asma Chang TS et al Childhood asthma clusters and response to therapy in clinical trials J Allergy Clin Immunol 2014133363 Corren J et al Lebrikizumab treatment in adults with asthma N Engl J Med 20113651088 Haldar P et al Cluster analysis and clinical asthma phenotypes Am J Respir Crit Care Med 2008178218 Lotvall J et al Asthma endotypes A new approach to classification of disease en tities within the asthma syndrome J Allergy Clin Immunol 2011127355 Moore WC et al Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program Am J Respir Crit Care Med 2010181315 Woodruff PG et al Thelper type 2driven inflammation defines major sub phenotypes of asthma Am J Respir Crit Care Med 2009180388 Tratamento da asma aguda Lazarus SC Clinical practice Emergency treatment of asthma N Engl J Med 2010363755 Perspectivas para prevenção Martinez FD New insights into the natural history of asthma Primary pre vention on the horizon J Allergy Clin Immunol 2011128939 Tratamento da DPoC Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Inc In Global Strategy for Diagnosis Management and Prevention of COPD 2014 httpwwwgoldcopdorguploadsusersfilesGOLDReport2014 Feb07pdf Niewoehner DE Clinical practice Outpatient management of severe COPD N Engl J Med 20103621407 Matera MG Page CP Cazzola M Novel bronchodilators for the treat ment of chronic obstructive pulmonary disease Trends Pharmacol Sci 201132495 Vestbo J et al Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease GOLD executive summary Am J Respir Crit Care Med 2013187347 Vogelmeier C et al Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacer bations of COPD N Engl J Med 20113641093 resPosTA Do esTuDo De CAso A paciente demonstra os efeitos desestabilizadores de uma infecção respiratória sobre a asma e os pais demonstram a fobia comum e perigosa de usar demais broncodilata dores e esteroides inalatórios A criança apresenta sinais de falência respiratória iminente incluindo sua recusa a ficar deitada o medo e a taquicardia que não pode ser atribuída à dose mínima de salbutamol administrada As etapas ime diatas essenciais são administrar oxigênio em alto fluxo e iniciar nebulização com salbutamol Recomendase a adição de ipratrópio à solução de nebulização Devese adminis trar um corticosteroide metilprednisolona 05 a 1 mgkg intravenoso Sugerese ainda avisar a unidade de tratamen to intensivo uma vez que um paciente com broncospasmo grave que entre em fadiga pode evoluir rapidamente para insuficiência respiratória e a intubação pode ser difícil Felizmente a maioria dos pacientes tratados em emer gências hospitalares evolui bem É raro haver evolução para óbito com asma menos de 5000 mortes por ano para uma população de 20 milhões de asmáticos nos Estados Unidos mas quando há frequentemente ocorre fora do hospital Presumindose que essa paciente se recupere ela irá neces sitar de ajustes no tratamento antes da alta O preditor mais forte de crises graves de asma é sua ocorrência prévia As sim essa paciente necessita de tratamento com controlador em longo prazo particularmente um corticosteroide inala tório além de instruções sobre como agir em caso de sinto mas graves A instrução pode ser simplificada orientando a própria criança e seus pais a em caso de crise grave que os deixe assustados utilizar até quatro aplicações de salbu tamol a cada 15 minutos Contudo se as primeiras quatro aplicações não trouxerem alívio significativo ela pode rece ber as quatro seguintes a caminho da emergência A pacien te também deve receber uma prescrição de prednisona com instruções para administrar 40 a 60 mg por via oral em caso de crise grave mas para não aguardar por seu efeito caso a respiração continue muito acelerada mesmo após o uso de salbutamol A asma é uma doença crônica e atenção de qualidade requer acompanhamento próximo e desenvolvi mento de uma relação de parceria entre médico e paciente para uma condução eficaz 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central Os fármacos que agem no sistema nervoso central SNC estão entre as primeiras substâncias descobertas pelos seres humanos primitivos e continuam sendo o grupo mais amplamente usado de agentes farmacológicos Incluem medicamentos usados no tratamento de uma ampla variedade de condições neurológicas e transtornos psiquiátricos bem como fármacos para aliviar a dor suprimir as náuseas e reduzir a febre entre outros sinto mas Além disso muitos fármacos que atuam sobre o SNC são usados sem prescrição para aumentar a sensação de bemestar Em virtude de sua complexidade os mecanismos pelos quais vários fármacos agem no SNC nem sempre foram cla ramente compreendidos Entretanto nas últimas décadas fo ram realizados progressos notáveis na metodologia da farma cologia do SNC Atualmente é possível estudar a ação de um fármaco em neurônios individuais e até mesmo em receptores isolados dentro das sinapses As informações obtidas a partir desses estudos constituem a base para vários avanços impor tantes nos estudos do SNC Em primeiro lugar é evidente que quase todos os fármacos com efeitos sobre o SNC atuam em receptores específicos que modulam a transmissão sináptica Embora alguns agentes como os anestésicos gerais e o álcool possam exercer ações inespecíficas nas membranas embora essas exceções não sejam totalmente aceitas até mesmo essas ações não mediadas por receptores resultam em alterações de monstráveis na transmissão sináptica S E Ç Ã O V Fármacos que agem no sistema nervoso central C A P Í T U L O Em segundo lugar os fármacos estão entre as ferramentas mais valiosas para estudar a função do SNC desde a compreen são do mecanismo das convulsões até o armazenamento da memória de longo prazo Nesses estudos tanto os agonistas que simulam os transmissores naturais e em muitos casos que são mais seletivos do que as substâncias endógenas como os antagonistas são extremamente úteis Em terceiro lugar desvendar as ações dos fármacos com eficácia clínica conhe cida levou à formulação de algumas das hipóteses mais úteis no que concerne aos mecanismos da doença Por exemplo as informações acerca da ação dos fármacos antipsicóticos sobre os receptores de dopamina forneceram a base para o desen volvimento de hipóteses importantes relacionadas com a fi siopatologia da esquizofrenia Os estudos dos efeitos de uma variedade de agonistas e antagonistas nos receptores do ácido γaminobutírico GABA resultaram em novos conceitos per tinentes à fisiopatologia de várias doenças incluindo a ansie dade e a epilepsia A apreciação plena dos efeitos de um fármaco sobre o SNC exige uma compreensão dos múltiplos níveis de organização do cérebro desde os genes até os circuitos e o comportamento Este capítulo fornece uma introdução à organização funcional do SNC e de seus transmissores sinápticos como base para a compreensão das ações dos fármacos descritos nos capítulos seguintes John A Gray MD PhD e Roger A Nicoll MD 356 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central orgAnizAçÃo do snc O SNC é constituído pelo encéfalo e pela medula espinal e é res ponsável pela integração da informação sensorial e geração de saída motora e outros comportamentos necessários para intera gir com sucesso com o ambiente e aprimorar a sobrevivência da espécie O cérebro humano contém cerca de 100 bilhões de neu rônios interconectados circundados por diversas células gliais de sustentação Em todo o SNC os neurônios estão reunidos em grupos denominados núcleos ou presentes em estruturas em camadas como o cerebelo ou o hipocampo As conexões entre neurônios dentro desses agrupamentos e entre eles formam o cir cuito que regula o fluxo de informação através do SNC Neurônios Os neurônios são células eletricamente excitáveis que processam e transmitem a informação por meio de um processo eletroquí mico Existem muitos tipos de neurônios no SNC que são clas sificados das seguintes maneiras de acordo com a sua função com base na sua localização e pelo neurotransmissor que eles liberam O neurônio típico possui um corpo celular ou soma e prolongamentos especializados denominados dendritos e axô nios Figura 211 Os dendritos que formam árvores dendrí ticas complexas e altamente ramificadas recebem e integram a informação proveniente de outros neurônios e a conduzem para o corpo celular O axônio transporta o sinal de saída do corpo celular de um neurônio algumas vezes por longas distâncias Os neurônios podem apresentar centenas de dendritos porém geralmente possuem apenas um axônio embora os axônios pos sam se ramificar distalmente para entrar em contato com múlti plos alvos A terminação axônica estabelece contato com outros neurônios em junções especializadas denominadas sinapses onde substâncias químicas neurotransmissoras são liberadas para interagir com receptores presentes em outros neurônios Neuróglia Além dos neurônios existe um grande número de células de sustentação não neuronais denominadas neuróglia ou glia que desempenham uma variedade de funções essenciais no SNC Os astrócitos que são as células gliais mais abundantes no cérebro desempenham funções de sustentação homeostáticas incluin do o fornecimento de nutrientes metabólicos aos neurônios e a manutenção de concentrações de íons extracelulares Além disso os prolongamentos dos astrócitos estão estreitamente associados às sinapses neuronais onde estão envolvidos na re moção e reciclagem de neurotransmissores após a sua liberação e onde desempenham funções cada vez mais reconhecidas na regulação da neurotransmissão ver adiante Os oligodendrócitos são células que envolvem os axônios de neurônios de projeção no SNC formando a bainha de mie lina Figura 221 À semelhança das células de Schwann nos neurônios periféricos a bainha de mielina produzida pelos oli godendrócitos isola os axônios e aumenta a velocidade de pro pagação dos sinais A lesão dos oligodendrócitos é observada na esclerose múltipla e portanto constitui um alvo nos esforços envidados na descoberta de fármacos A micróglia é constituída por macrófagos especializados derivados da medula óssea que são encontrados no SNC e que constituem o principal sistema de defesa imune no cérebro Es sas células estão ativamente envolvidas nos processos neuroin flamatórios de muitos estados patológicos incluindo doenças neurodegenerativas Barreira hematencefálica A barreira hematencefálica BHE é uma separação funcional protetora entre o sangue circulante e o líquido extracelular do SNC que limita a penetração de substâncias incluindo fárma cos Essa separação é obtida pela presença de zônulas de oclu são entre as células endoteliais dos capilares bem como de uma camada circundante de pés terminais de astrócitos Por conse guinte para entrar no SNC os fármacos precisam ser altamente hidrofóbicos ou recorrer a mecanismos de transporte especí ficos Por exemplo os antihistamínicos de segunda geração causam menos sonolência uma vez que foram desenvolvidos para serem significativamente mais polares do que os anti histamínicos antigos limitando assim a sua passagem pela Dendritos Neurônio Astrócito Oligodendrócito Sinapses Segmento inicial do axônio Axônio Bainha de mielina FiGurA 211 Neurônios e glia do SNC Um neurônio típico possui um corpo celular ou soma que recebe as respostas sinápticas provenientes da árvore dendrítica Essas respostas sinápticas são integradas no segmento inicial do axônio que apresenta uma alta concentração de canais de sódio regulados por voltagem Se for iniciado um potencial de ação ele se propaga ao longo do axônio até os terminais sinápticos que estabelecem contato com outros neurônios O axônio dos neurônios de projeção a longa distância é isolado por uma bainha de mielina derivada de prolongamentos espe cializados da membrana dos oligodendrócitos que são análogos às células de Schwann no sistema nervoso periférico Os astrócitos desempenham uma função de sustentação no SNC e os seus prolongamentos estão estreitamente associados às sinapses neuronais Ver Figuras 214 e 217 CAPÍTuLo 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 357 BHE ver Capítulo 16 Muitos nutrientes como a glicose e os aminoácidos essenciais possuem transportadores específicos que possibilitam a sua passagem através da BHE A ldopa um precursor do neurotransmissor dopamina pode entrar no cé rebro utilizando um transportador de aminoácidos já a dopa mina não consegue atravessar a BHE Por conseguinte podese usar um fármaco administrado por via oral a ldopa mas não a dopamina para aumentar os níveis de dopamina do SNC no tratamento da doença de Parkinson Algumas partes do cére bro os denominados órgãos circunventriculares carecem de uma BHE normal Incluem regiões que coletam o sangue como o centro do vômito na área postrema e regiões que secretam neurohormônios na circulação cAnAis iônicos e recePtores de neurotrAnsmissores As membranas dos neurônios contêm dois tipos de canais definidos com base nos mecanismos que controlam os seus portões abertura e fechamento os canais regulados por voltagem e os canais regulados por ligantes Figura 212A e B Os canais regulados por voltagem respondem a mudanças no potencial de membrana da célula O canal de sódio regula do por voltagem que é descrito no Capítulo 14 para o coração fornece um exemplo desse tipo de canal Nas células nervosas esses canais estão altamente concentrados no segmento inicial do axônio Figura 211 que inicia o potencial de ação rápi do tudoounada bem como ao longo da extensão do axônio onde propagam o potencial de ação até o terminal nervoso Existem muitos tipos de canais de cálcio e de potássio sensíveis à voltagem no corpo celular nos dendritos e no segmento ini cial que atuam em uma escala de tempo muito mais lenta e que modulam a frequência de descarga do neurônio Por exemplo alguns tipos de canais de potássio abertos por despolarização da célula resultam em retardo da despolarização adicional e atuam como freio para limitar uma descarga adicional do po tencial de ação As toxinas vegetais e animais direcionadas para vários canais iônicos regulados por voltagem têm sido de inestimável valor para o estudo das funções desses canais ver Quadro Toxinas naturais ferramentas para a caracterização dos canais iônicos Tabela 211 Receptor metabotrópico C Canal iônico regulado por voltagem A Canal iônico regulado por ligante B E Receptor Proteína G Enzima Regulação mediada por segundo mensageiro difusível dos canais iônicos por receptores metabotrópicos Mensageiro difusível PO4 Cinase D Receptor Proteína G Regulação delimitada por membrana dos canais iônicos por receptores metabotrópicos α β γ α β γ α β γ FiGurA 212 Tipos de canais iônicos e receptores de neurotransmissores no SNC A Canal regulado por voltagem em que um componente do sensor de voltagem da proteína controla o portão seta tracejada do canal B Canal regulado por ligante em que a ligação do neurotransmis sor ao receptor do canal ionotrópico controla o portão seta tracejada do canal C Um receptor acoplado à proteína G metabotrópico que quando ligado ativa uma proteína G heterotrimérica D e e Duas maneiras pelas quais os receptores metabotrópicos podem regular os canais iônicos A proteína G ativada pode interagir diretamente para modular um canal iônico D ou a proteína G pode ativar uma enzima que gera um segundo mensageiro difusível e por exemplo monofasfato de adenosina cíclico AMPc que pode interagir com o canal iônico ou que pode ativar uma cinase que fosforila e modula um canal 358 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Toxinas naturais ferramentas para a caracterização dos canais iônicos A evolução é incansável no desenvolvimento de toxinas na turais Existe a possibilidade de um vasto número de varia ções até mesmo com um pequeno número de aminoácidos nos peptídeos e os peptídeos constituem apenas um entre uma grande variedade de compostos tóxicos Por exem plo o caramujo marinho predador do gênero Conus inclui pelo menos 3000 espécies diferentes Cada espécie mata ou paralisa sua presa com um veneno que contém 50 a 200 peptídeos ou proteínas diferentes Além disso há pouca du plicação dos peptídeos entre as espécies de Conus Outros animais com toxinas úteis incluem as serpentes os sapos as aranhas as abelhas as vespas e os escorpiões As espécies de plantas com substâncias tóxicas ou terapêuticas são ci tadas em vários outros capítulos deste livro Tendo em vista que muitas toxinas atuam em canais iô nicos elas proporcionam uma abundância de ferramentas químicas para o estudo da função desses canais Com efeito grande parte do conhecimento atual sobre as propriedades dos canais iônicos provém de estudos que utilizaram apenas uma pequena porcentagem das toxinas muito potentes e seletivas que estão disponíveis atualmente As toxinas têm como alvos típicos os canais iônicos sensíveis à voltagem porém algumas das toxinas muito úteis bloqueiam os re ceptores de neurotransmissores ionotrópicos A Tabela 211 fornece uma lista de algumas das toxinas mais comumente usadas em pesquisa com seu modo de ação e sua fonte Os neurotransmissores exercem seus efeitos sobre os neu rônios por sua ligação a duas classes distintas de receptores A primeira classe é designada como canais regulados por ligantes ou receptores ionotrópicos Esses receptores consistem em múl tiplas subunidades e a ligação do neurotransmissor ligante abre diretamente o canal que constitui uma parte integrante do com plexo do receptor ver Figura 226 Esses canais são insensíveis ou apenas fracamente sensíveis ao potencial de membrana A ati vação desses canais costuma resultar em uma breve abertura de alguns milissegundos até dezenas de milissegundos do canal Os canais regulados por ligantes são responsáveis pela transmissão sináptica rápida típica das vias hierárquicas do SNC ver adiante A segunda classe de receptor de neurotransmissores é de signada como receptores metabotrópicos Figura 212C Tratase de receptores acoplados à proteína G do tipo descrito no Capítulo 2 que atravessam sete vezes a membrana A liga ção do neurotransmissor a esse tipo de receptor não resulta em regulação direta de um canal Na verdade a ligação ao receptor envolve uma proteína G resultando na produção de segundos mensageiros que medeiam cascatas de sinalização intracelula res como aquelas descritas no Capítulo 2 Nos neurônios a ativação dos receptores metabotrópicos de neurotransmissores frequentemente leva à modulação de canais regulados por voltagem Essas interações podem ocorrer intei ramente dentro da membrana e são designadas como vias deli mitadas pela membrana Figura 212D Nesse caso a proteína G frequentemente a subunidade βγ interage diretamente com o canal iônico regulado por voltagem Em geral dois tipos de TABeLA 211 Algumas toxinas usadas para caracterizar os canais iônicos Tipos de canal Modo de ação da toxina origem regulados por voltagem Canais de sódio Tetrodotoxina TTX Bloqueia o canal do exterior Baiacu Batracotoxina BTX Retarda a inativação desvia a ativação Sapo colombiano Canais de potássio Apamina Bloqueia o canal de K pequeno ativado pelo Ca Abelha Caribdotoxina Bloqueia o canal de K grande ativado pelo Ca Escorpião Canais de cálcio Conotoxina ômega ωCTXGVIA Bloqueia o canal tipo N Caramujo cônico do Pacífico Agatoxina ωAGAIVA Bloqueia o canal tipo P Aranha de teia em funil regulados por ligantes Receptor nicotínico de ACh αbrungarotoxina Antagonista irreversível Cobra marinha Receptor de GABAA Picrotoxina Bloqueia o canal Planta do Pacífico Sul Receptor de glicina Estricnina Antagonista competitivo Planta da Índia Receptor de AMPA Filantotoxina Bloqueia o canal Vespa canais iônicos regulados por voltagem constituem os alvos dessa forma de sinalização os canais de cálcio e os canais de potássio Quando as proteínas G interagem com os canais de cálcio elas inibem a função do canal Esse mecanismo é responsável pela inibição da liberação do neurotransmissor que ocorre quando os receptores metabotrópicos présinápticos são ativados Em contrapartida quando esses receptores são póssinápticos eles ativam os canais de potássio causam sua abertura resultando em inibição póssináptica lenta Os receptores metabotrópicos também podem modular os canais regulados por voltagem de maneira menos direta pela geração de segundos mensageiros difusíveis Figura 212E Um exemplo clássico desse tipo de ação é fornecido pelo receptor βadrenérgico que gera AMP cíclico AMPc pela ativação da adenililciclase ver Capítulo 2 Enquanto as ações delimitadas pela membrana ocorrem dentro de microdomínios na membrana os efeitos mediados pelos se gundos mensageiros podem ocorrer em distâncias considerá veis Por fim uma importante consequência da participação das proteínas G na sinalização do receptor é o fato de que diferente mente do efeito breve dos receptores ionotrópicos os efeitos da ativação dos receptores metabotrópicos podem durar dezenas de segundos até minutos Os receptores metabotrópicos predo minam nos sistemas neuronais difusos do SNC ver adiante A sinAPse e os PotenciAis sináPticos A comunicação entre neurônios do SNC ocorre por meio de sinapses químicas na maioria dos casos Alguns exemplos de CAPÍTuLo 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 359 acoplamento elétrico entre neurônios foram documentados e esse acoplamento pode desempenhar uma função na sincroni zação da descarga neuronal Entretanto é improvável que essas sinapses elétricas constituam um importante local de ação de fármacos Os eventos envolvidos na transmissão sináptica po dem ser resumidos conforme descrito abaixo Um potencial de ação que se propaga ao longo do axônio do neurônio présináptico entra no terminal sináptico e ativa canais de cálcio sensíveis à voltagem na membrana do terminal ver Figura 63 Os canais de cálcio responsáveis pela liberação do transmissor geralmente são resistentes aos agentes bloquea dores dos canais de cálcio discutidos no Capítulo 12 verapamil etc porém são sensíveis ao bloqueio por determinadas toxinas marinhas e íons metálicos ver Tabelas 211 e 124 À medida que o cálcio flui para o terminal o aumento na concentração intraterminal de cálcio promove a fusão das vesículas sinápti cas com a membrana présináptica O neurotransmissor conti do nas vesículas é liberado na fenda sináptica e difundese para os receptores na membrana póssináptica O neurotransmissor ligase a seu receptor e abre os canais direta ou indiretamente conforme descrito anteriormente causando uma breve mudan ça na condutância da membrana permeabilidade a íons da célula póssináptica O tempo decorrido entre a chegada do po tencial de ação présináptico e o início da resposta póssináptica é de aproximadamente 05 ms A maior parte dessa demora é consumida pelo processo de liberação particularmente o tempo necessário para a abertura dos canais de cálcio A primeira análise sistemática dos potenciais sinápticos do SNC foi feita no início da década de 1950 por Eccles e colabo radores que os registraram intracelularmente a partir de neu rônios motores espinais Quando um microeletrodo entra em uma célula ocorre uma súbita mudança no potencial registrado pelo eletrodo que normalmente é de cerca de 60 mV Figura 213 Esse é o potencial de repouso da membrana do neurônio Dois tipos de vias a excitatória e a inibitória interferem no motoneurônio Quando uma via excitatória é estimulada registrase uma pequena despolarização ou potencial excitatório póssináp tico PEPS Esse potencial é causado pela ação do transmis sor excitatório sobre um receptor ionotrópico causando um aumento da permeabilidade a cátions À medida que sinapses excitatórias adicionais são ativadas há uma soma graduada dos PEPS para aumentar o tamanho da despolarização Figura 213 parte superior soma espacial meio Quando um número su ficiente de fibras excitatórias é ativado o PEPS despolariza a célula póssináptica até o limiar ocorrendo a geração de um potencial de ação tudo ou nada De modo alternativo se houver disparo repetitivo de uma entrada excitatória a soma temporal dos PEPS também pode alcançar o limiar do potencial de ação Figura 213 parte superior à direita Quando uma via inibitória é estimulada a membrana pós sináptica é hiperpolarizada devido à abertura seletiva dos canais de cloreto produzindo um potencial inibitório pós sináptico PIPS Figura 213 parte inferior meio Entretan to tendo em vista que o potencial de equilíbrio para o cloreto ver Capítulo 14 é apenas ligeiramente mais negativo do que o potencial de repouso cerca de 65 mV a hiperpolarização é pequena e só contribui modestamente para a ação inibitória A abertura do canal de cloreto durante o PIPS provoca vazamen to no neurônio de modo que é mais difícil alcançar mudan ças no potencial de membrana Esse efeito de desvio diminui a mudança no potencial de membrana durante o PEPS Em consequência um PEPS que evocou um potencial de ação em condições de repouso não consegue evocar um potencial de ação durante o PIPS Figura 213 parte inferior à direita Um segundo tipo de inibição é a inibição présináptica Foi descrita pela primeira vez em fibras sensoriais que entram na medula espinal onde os terminais sinápticos excitatórios recebem si napses denominadas sinapses axoaxônicas descritas adiante Quando ativadas as sinapses axoaxônicas reduzem a quantida de de transmissor liberado dos terminais das fibras sensoriais É interessante observar a presença de receptores inibitórios présinápticos em quase todos os terminais présinápticos no cérebro embora as sinapses axoaxônicas pareçam estar restritas à medula espinal No cérebro o transmissor pode sair da si napse e ativar receptores présinápticos seja na mesma sinapse autorreceptor ou em sinapses vizinhas locAis de AçÃo dos fármAcos Praticamente todos os fármacos que atuam no SNC produzem seus efeitos ao modificar alguma etapa da transmissão sináptica química A Figura 214 ilustra algumas das etapas que podem 0 60 50 70 mV 0 60 50 70 mV E1 E3 I I E3 E1 E1 E1E2 Tempo Limiar do potencial axônico Potencial de repouso PEPS B A Entrada do microeletrodo na célula Potencial de ação Soma espacial Integração da excitação e inibição Soma temporal PIPS FiGurA 213 Potenciais póssinápticos e geração do potencial de ação A parte superior mostra a voltagem registrada com a en trada de um microeletrodo em uma célula póssináptica e o registro subsequente de um potencial de repouso de membrana de 60 mV A estimulação de uma via excitatória E1 à esquerda gera uma des polarização transitória denominada potencial excitatório póssináp tico PEPS A ativação simultânea de múltiplas sinapses excitatórias E1 E2 meio aumenta o tamanho da despolarização de modo que o limiar para a geração do potencial de ação é alcançado De modo alternativo uma sequência de estímulos de um único influxo pode se somar temporalmente para alcançar o limiar E1 E1 à direita B parte inferior demonstra a interação das sinapses excitatórias e inibitórias À esquerda um estímulo excitatório supralimiar E3 evo ca um potencial de ação No centro uma via inibitória I gera uma pequena corrente hiperpolarizante denominada potencial inibitório póssináptico PIPS À direita se o influxo excitatório previamente supralimiar E3 ocorrer pouco depois do influxo inibitório I o PIPS impede que o limiar do potencial excitatório seja alcançado 360 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central ser alteradas Essas ações dependentes do transmissor podem ser divididas em categorias présinápticas e póssinápticas Os fármacos que atuam na síntese no armazenamento no metabolismo e na liberação de neurotransmissores estão incluí dos na categoria présináptica A transmissão sináptica pode ser deprimida pelo bloqueio da síntese ou do armazenamen to do transmissor Por exemplo a reserpina causa depleção das sinapses monoamínicas de transmissores ao interferir no armazenamento intracelular O bloqueio do catabolismo do transmissor no interior do terminal nervoso pode aumentar as concentrações do transmissor e foi relatado que aumenta a quantidade de transmissor liberada por impulso Os fármacos também podem alterar a liberação dos transmissores A anfeta mina um estimulante induz a liberação de catecolaminas das sinapses adrenérgicas ver Capítulos 6 9 e 32 A capsaicina provoca a liberação da substância P um peptídeo dos neurô nios sensoriais ao passo que a toxina tetânica bloqueia a libe ração dos transmissores Uma vez liberado na fenda sináptica a ação do transmissor termina em decorrência de sua captação ou degradação No caso da maioria dos neurotransmissores existem mecanismos de captação no terminal sináptico bem como na neuróglia circundante Por exemplo a cocaína blo queia a captação das catecolaminas nas sinapses adrenérgicas e portanto potencializa a ação dessas aminas Entretanto a acetilcolina é inativada por meio de degradação enzimática e não pela sua recaptação As anticolinesterases bloqueiam a de gradação da acetilcolina e portanto prolongam a sua ação ver Capítulo 7 Nenhum mecanismo de captação foi identificado para qualquer um dos numerosos peptídeos do SNC e ainda não foi demonstrado se a degradação enzimática específica leva à interrupção da ação dos transmissores peptídicos Na região póssináptica o receptor do transmissor propor ciona o principal local de ação dos fármacos Os fármacos po dem atuar como agonistas do neurotransmissor como os opio ides que reproduzem a ação da encefalina ou podem bloquear a função do receptor O antagonismo dos receptores constitui um mecanismo de ação comum dos fármacos do SNC Um exemplo é o bloqueio do receptor de glicina um transmissor inibitório pela estricnina Esse bloqueio que é subjacente à ação convulsivante da estricnina ilustra como o bloqueio dos processos inibitórios resulta em excitação Os fármacos tam bém podem atuar diretamente sobre o canal iônico dos recepto res ionotrópicos Por exemplo o anestésico cetamina bloqueia o subtipo NMDA de receptores ionotrópicos de glutamato por meio de sua ligação ao poro do canal iônico No caso dos recep tores metabotrópicos os fármacos podem atuar em qualquer uma das etapas distais ao receptor Talvez o melhor exemplo seja fornecido pelas metilxantinas que são capazes de modifi car as respostas do neurotransmissor mediadas pelo segundo mensageiro o AMPc Em altas concentrações as metilxantinas produzem elevação dos níveis de AMPc ao bloquear o seu me tabolismo prolongando assim a sua ação De acordo com o ponto de vista tradicional a sinapse fun ciona como uma válvula transmitindo a informação em uma única direção Entretanto sabese hoje que a sinapse pode gerar sinais que retroalimentam o terminal présináptico Metabolismo Síntese Armazenamento Liberação Condutância iônica Receptor Degradação Captação 3 10 7 8 9 4 1 2 6 6 5 Neurônio présináptico Propagação de potencial de ação Sinalização retrógrada Neurônio póssináptico Glia FiGurA 214 Locais de ação dos fármacos Desenho esquemático das etapas nas quais os fármacos podem alterar a transmissão sináptica 1 Potencial de ação na fibra présináptica 2 síntese do transmissor 3 armazenamento 4 metabolismo 5 liberação 6 recaptação na ter minação nervosa ou captação em uma célula glial 7 degradação 8 receptor do transmissor 9 aumento ou redução induzidos pelo receptor na condutância iônica 10 sinalização retrógrada CAPÍTuLo 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 361 modificando a liberação do transmissor Os endocanabinoi des representam o melhor exemplo documentado dessa sina lização retrógrada A atividade póssináptica leva à síntese e à liberação de endocanabinoides que em seguida ligamse aos receptores no terminal présináptico Embora o gás óxido nítri co NO de nitric oxide tenha sido proposto há muito tempo como mensageiro retrógrado sua função fisiológica no SNC ainda não está bem elucidada A seletividade da ação dos fármacos sobre o SNC baseia se em dois fatores principais Em primeiro lugar com poucas exceções diferentes neurotransmissores são liberados por di ferentes grupos de neurônios Esses transmissores frequente mente são segregados em sistemas neuronais que participam em funções amplamente diferentes do SNC A ocorrência des sa segregação proporcionou aos neurocientistas uma podero sa abordagem farmacológica para analisar a função do SNC e tratar condições patológicas Em segundo lugar existe uma multiplicidade de receptores para cada neurotransmissor Por exemplo pelo menos 14 receptores diferentes de serotonina são codificados por diferentes genes Esses receptores frequente mente também apresentam distribuições celulares diferenciais em todo o SNC possibilitando assim o desenvolvimento de fármacos que podem ser direcionados seletivamente para de terminados receptores e funções do SNC orgAnizAçÃo celulAr do cérebro Os sistemas neuronais no SNC podem ser divididos em sua maioria em duas grandes categorias os sistemas hierárquicos e os sistemas neuronais inespecíficos ou difusos sistemas hierárquicos Os sistemas hierárquicos incluem todas as vias diretamente en volvidas na percepção sensorial e no controle motor Em geral essas vias são claramente delineadas sendo compostas de gran des fibras mielinizadas que frequentemente podem conduzir potenciais de ação em uma velocidade de mais de 50 ms A informação costuma ser fásica e ocorre em salvas de potenciais de ação Nos sistemas sensoriais a informação é processada de modo sequencial por integrações sucessivas em cada núcleo de relé em seu trajeto para o córtex A ocorrência de uma lesão em qualquer ligação incapacita o sistema Dentro de cada núcleo e no córtex existem dois tipos de cé lulas os neurônios de relé ou de projeção e os neurônios de cir cuito local Figura 215A Os neurônios de projeção formam as vias de interconexão que transmitem sinais ao longo de grandes distâncias Os corpos celulares desses neurônios são relativamen te grandes e seus axônios podem se projetar por grandes distân cias mas também emitem pequenos colaterais que fazem sinapse em interneurônios locais Esses neurônios são excitatórios e suas influências sinápticas que envolvem receptores ionotrópicos são de duração muito curta O transmissor excitatório liberado des sas células é na maioria dos casos o glutamato Os neurônios de circuito local são em geral menores que os neurônios de projeção e seus axônios ramificamse na proxi midade imediata do corpo celular Esses neurônios são em sua maioria inibitórios e liberam GABA ou glicina Fazem sinapse principalmente no corpo celular dos neurônios de projeção mas também podem fazer sinapse nos dendritos dos neurônios de pro jeção bem como entre si Os dois tipos comuns de vias para esses neurônios Figura 215A incluem as vias de retroalimentação recorrentes e as vias de anteroalimentação Uma classe especial de neurônios de circuito local na medula espinal forma sinapses axoaxônicas nos terminais dos axônios sensitivos Figura 215B Embora exista uma grande variedade de conexões sinápticas nos sistemas hierárquicos o uso de um número limitado de trans missores por esses neurônios indica que qualquer manipulação farmacológica importante desse sistema terá um efeito profundo sobre a excitabilidade global do SNC Por exemplo o bloqueio seletivo dos receptores de GABAA com uma substância como a picrotoxina resulta em convulsões generalizadas Por conseguin te embora o mecanismo de ação da picrotoxina seja específico no bloqueio dos efeitos do GABA o efeito funcional global parece ser bem inespecífico visto que a inibição sináptica mediada pelo GABA é amplamente utilizada no cérebro sistemas neuronais inespecíficos ou difusos Os sistemas neuronais que contêm muitos dos outros neuro transmissores incluindo as monoaminas e a acetilcolina dife rem de várias maneiras fundamentais dos sistemas hierárqui cos Esses neurotransmissores são produzidos apenas por um número limitado de neurônios cujos corpos celulares estão localizados em pequenos núcleos distintos frequentemente no Anteroalimentação Neurônios de relé Neurônios de relé Neurônios do circuito local Neurônio de circuito local Recorrente Interação axoaxônica E E E E E I I I E A B Interação de anteroalimentação e recorrente FiGurA 215 Vias hierárquicas no SNC A mostra partes de três neurônios de relé excitatórios em azul e dois tipos de vias de inter neurônios inibitórias locais a via recorrente e a de anteroalimenta ção Os neurônios inibitórios são mostrados em cinza B mostra a via responsável pela inibição présináptica axoaxônica em que o axônio de um neurônio inibitório em cinza faz sinapse no terminal axônico présináptico de uma fibra excitatória em azul para inibir a liberação de seu neurotransmissor 362 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central tronco encefálico Por exemplo os corpos celulares noradrenér gicos são encontrados principalmente em um grupo compacto de células denominado locus ceruleus localizado na substância cinzenta central pontina caudal e o seu número é apenas de aproximadamente 1500 neurônios em cada lado do cérebro do rato Entretanto a partir desses núcleos limitados esses neurô nios projetamse amplamente e de maneira difusa por todo cé rebro e a medula espinal Figura 216 Como os axônios desses neurônios de projeção difusa são finos e não mielinizados a sua condução é muito lenta de cerca de 05 ms Os axônios rami ficamse repetidamente e são muito divergentes Ramificações do mesmo neurônio podem inervar várias partes funcional mente diferente do SNC fazendo sinapse em neurônios dentro dos sistemas hierárquicos e modulandoos No neocórtex essas fibras exibem uma organização tangencial e portanto podem influenciar grandes áreas do córtex Além disso os neurotrans missores utilizados por sistemas neuronais difusos incluindo a norepinefrina atuam em sua maioria predominantemente nos receptores metabotrópicos e portanto iniciam efeitos si nápticos de longa duração Com base nessas observações fica claro que os sistemas de monoaminas não podem transmitir ti pos topograficamente específicos de informação em vez disso grandes áreas do SNC precisam ser afetadas simultaneamente e de maneira bastante uniforme Por conseguinte não é surpre endente que esses sistemas tenham sido implicados em funções globais como iniciar o sono e despertar assim como a atenção o apetite e os estados emocionais neurotrAnsmissores centrAis Tendo em vista que a seletividade dos fármacos baseiase no fato de que diferentes vias utilizam transmissores diferentes uma das principais metas dos neurocientistas foi identifi car os neurotransmissores nas vias do SNC Estabelecer uma Dopamina ATV Locus ceruleus A1 A2 A5 A7 SN Núcleos da rafe NSM BD Núcleo basal de Meynert Ch5Ch8 Norepinefrina Serotonina Acetilcolina FiGurA 216 Vias difusas de neurotransmissores no SNC Para cada uma das vias de neurotransmissores mostradas os corpos celulares estão localizados em núcleos distintos no tronco encefálico ou prosencéfalo basal e projetamse amplamente por todo SNC Esses sistemas difusos modu lam em grande parte a função das vias hierárquicas Os neurônios serotoninérgicos por exemplo são encontrados nos núcleos da rafe da linha mé dia no prosencéfalo e emitem projeções extraordinariamente divergentes para quase todas as regiões do SNC Outras vias de neurotransmissores de projeção difusa incluem os sistemas de histamina e orexinas não mostrados ATV área tegmentar ventral SN substância negra A1A7 núcleos adrenérgicos do tronco encefálico NSM núcleo septal medial BD banda diagonal de Broca C5C8 núlcleos colinérgicos do tronco encefálico CAPÍTuLo 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 363 substância química como transmissor tem sido muito mais difícil para as sinapses centrais do que para as periféricas Fo ram estabelecidos os seguintes critérios para a identificação dos transmissores 1 Localização um suposto transmissor deve residir no termi no présináptico da via de interesse 2 Liberação um suposto transmissor deve ser liberado de um neurônio em resposta à atividade neuronal e de maneira de pendente de cálcio 3 Mimetismo sináptico a aplicação da substância pressuposta deve produzir uma resposta que reproduza a ação do trans missor liberado por estimulação nervosa e a aplicação de um antagonista seletivo deve bloquear a resposta Utilizando os critérios anteriormente apresentados inúmeras moléculas pequenas foram isoladas do cérebro e os estudos uti lizando uma variedade de abordagens sugerem que os agentes listados na Tabela 212 são neurotransmissores Seguese um breve resumo desses compostos Aminoácidos Os aminoácidos de interesse primário para o farmacologista enquadramse em duas categorias o aminoácido acidífero glu tamato e os aminoácidos neutros glicina e GABA Todos es ses compostos estão presentes em altas concentrações no SNC e são modificadores extremamente potentes da excitabilidade neuronal A Glutamato A transmissão sináptica excitatória é mediada pelo glutamato que está presente em concentrações muito altas nas vesículas sinápticas excitatórias cerca de 100 mM O glutamato é li berado na fenda sináptica por exocitose dependente de Ca2 O glutamato liberado atua sobre os receptores póssinápticos de glutamato e é depurado por transportadores de glutamato presentes na glia circundante Figura 217 Na glia esse ami noácido é convertido em glutamina pela glutaminasintetase liberado da glia captado pelo terminal nervoso e convertido de volta em glutamato pela enzima glutaminase A alta concen tração de glutamato nas vesículas sinápticas é alcançada pelo transportador de glutamato vesicular VGLUT de vesicular glutamate transporter Quase todos os neurônios testados são fortemente excita dos pelo glutamato Essa excitação é causada pela ativação dos receptores tanto ionotrópicos quanto metabotrópicos que fo ram extensamente caracterizados por clonagem molecular Os receptores ionotrópicos são dividos em três subtipos com base na ação de agonistas seletivos o ácido αamino3hidroxi5 metilisoxazol4propiônico AMPA o ácido caínico KA e o Nmetildaspartato NMDA Todos os receptores ionotrópi cos são compostos por quatro subunidades Os receptores de AMPA encontrados em todos os neurônios são heterotetrâ meros organizados a partir de quatro subunidades GluA1 a GluA4 Os receptores de AMPA contêm em sua maioria a subunidade GluA2 e são permeáveis ao Na e ao K mas não ao Ca2 Alguns receptores de AMPA que costumam ocorrer nos interneurônios inibitórios carecem da subunidade GluA2 e também são permeáveis ao Ca2 Os receptores de cainato não estão distribuídos de maneira tão uniforme quanto os receptores de AMPA sendo expressos em altos níveis no hipocampo no cerebelo e na medula espinal São formados a partir de várias combinações de subunidades GluK1GluK5 Embora GluK4 e GluK5 sejam incapazes de formar canais por si só a sua presença modifica a afinidade e a cinética do receptor À semelhança dos receptores de AMPA os receptores de cainato são permeáveis ao Na e ao K e em algumas combinações de subunidades também podem ser per meáveis ao Ca2 Os receptores de NMDA são tão ubíquos quanto os de AMPA sendo encontrados essencialmente em todos os neu rônios do SNC Todos os receptores de NMDA exigem a pre sença da subunidade GluN1 O canal também contém uma ou duas subunidades GluN2 GluN2AGluN2D Diferentemente dos receptores de AMPA e de cainato todos os receptores de NMDA são altamente permeáveis ao Ca2 bem como ao Na e ao K A função dos receptores de NMDA é controlada de várias maneiras intrigantes Além da ligação ao glutamato o canal também exige a ligação da glicina em um sítio separado A função fisiológica da ligação da glicina não está bem esclare cida visto que o sítio da glicina parece estar saturado em níveis ambientais normais de glicina Outro aspecto importante é o fato de que enquanto a ativação dos receptores de AMPA e de cainato resulta em abertura do canal no potencial de repouso da membrana a ativação do receptor de NMDA não tem esse efei to Isso se deve ao bloqueio dependente de voltagem do poro de NMDA pelo Mg2 extracelular Apenas quando o neurônio é fortemente despolarizado conforme observado com a ativação intensa da sinapse ou a ativação de sinapses vizinhas é que o Mg2 é expelido e ocorre abertura do canal Por conseguinte existem duas exigências para a abertura do canal do receptor de NMDA o glutamato deve ligarse ao receptor e a membrana precisa ser despolarizada A elevação do Ca2 intracelular que acompanha a abertura do canal resulta em aumento de longa duração da força sináptica um processo designado como po tencialização de longo prazo LTP de longterm potentiation A alteração que constitui um importante tipo de plasticidade sináptica pode durar muitas horas ou até mesmo dias e em ge ral é aceita como um importante mecanismo celular subjacente à aprendizagem e à memória Os receptores de glutamato metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G atuando indiretamente sobre os canais iônicos por meio dessa proteína Os receptores metabotrópi cos mGluR1 a mGluR8 são divididos em três grupos I II e III Foram desenvolvidos vários agonistas e antagonistas que interagem seletivamente com os diferentes grupos Em geral os receptores do grupo I são de localização póssináptica e ativam a fosfolipase C levando à liberação de Ca2 intracelular media da pelo trifosfato de inositol Em contrapartida os receptores do grupo II e do grupo III costumam estar localizados nos ter minais nervosos présinápticos e atuam como autorreceptores inibitórios A ativação desses receptores provoca inibição dos canais de Ca2 resultando em inibição da liberação do trans missor Esses receptores apenas são ativados quando a concen tração de glutamato aumenta para níveis elevados durante a estimulação repetitiva da sinapse A ativação desses receptores também causa inibição da adenililciclase e diminui a produção de AMPc B GABA e glicina Tanto o GABA quanto a glicina são neurotransmissores inibi tórios que costumam ser liberados dos interneurônios locais Os interneurônios que liberam glicina estão restritos à medula 364 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central TABeLA 212 resumo da farmacologia dos neurotransmissores no sistema nervoso central Transmissor Anatomia subtipos de receptores e agonistas preferidos Antagonistas dos receptores Mecanismos Acetilcolina Corpos celulares em todos os níveis conexões longas e curtas Muscarínico M1 muscarina Pirenzepina atropina Excitatório na condutância do K em IP3 DAG Muscarínico M2 muscarina betanecol Atropina metoctramina Inibitório na condutância do K no AMPc Sinapse do motoneurônio célula de Renshaw Nicotínico nicotina Dihidroβeritroidina αbungarotoxina Excitatório na condutância catiônica Dopamina Corpos celulares em todos os níveis conexões curtas médias e longas D1 di hidrexidina Fenotiazinas Inibitório no AMPc D2 bromocriptina Fenotiazinas butirofenonas Inibitório présináptico Ca2 Inibitório póssináptico na condutância do K no AMPc GABA Interneurônios supraespinais e espinais envolvidos na inibição pré e póssináptica GABAA muscimol Bicuculina picrotoxina Inibitório na condutância do Cl GABAB baclofeno 2OH saclofeno Inibitório présináptico condutância de Ca2 Inibitório póssináptico na condutância do K Glutamato Neurônios de relé em todos os níveis e alguns interneurônios Nmetildaspartato NMDA NMDA 2amino5 fosfonovalerato dizocilpina Excitatório conductância de cátions particularmente de Ca2 AMPA AMPA NBQX Excitatório na condutância catiônica Cainato ácido caínico ácido domoico ACET Excitatório na condutância catiônica Metabotrópico ACPD quisqualato MCPG Inibitório présináptico condutância de Ca2 AMPc Excitatório na condutância do K em IP3 DAG Glicina Interneurônios espinais e alguns interneurônios do tronco encefálico Taurina βalanina Estricnina Inibitório na condutância do Cl 5hidroxitriptamina serotonina Corpos celulares no mesen céfalo e na ponte projetan dose para todos os níveis 5HT1A eptapirona Metergolina espiperona Inibitório na condutância do K no AMPc 5HT2A LSD Cetanserina Excitatório na condutância do K em IP3 DAG 5HT3 2metil5HT Ondansetrona Excitatório na condutância catiônica 5HT4 cisaprida Piboserode Excitatório na condutância do K Norepinefrina Corpos celulares na ponte e no tronco encefálico projetandose para todos os níveis α1 fenilefrina Prazosina Excitatório na condutância do K em IP3 DAG α2 clonidina Ioimbina Inibitório présináptico condutância do Ca2 Inibitório na condutância do K no AMPc β1 isoproterenol dobutamina Atenolol practolol Excitatório na condutância do K no AMPc β2 salbutamol Butoxamina Inibitório pode envolver na bomba de sódio eletrogênica no AMPc Histamina Células do hipotálamo ventral posterior H1 2mfluorofenil histamina Mepiramina Excitatório na condutância de K em IP3 DAG H2 dimaprito Ranitidina Excitatório na condutância do K no AMPc H3 Rαmetilhistamina Tioperamida Autorreceptores inibitórios continua Antagonistas do receptor de orexina fármacos que propiciam o sono 366 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central espinal e ao tronco encefálico ao passo que os interneurônios que liberam GABA estão presentes em todo o SNC incluindo a medula espinal É interessante observar que alguns interneu rônios da medula espinal podem liberar tanto GABA como glicina Os receptores de glicina são estruturas pentaméricas se letivamente permeáveis ao Cl A estricnina que é um potente convulsivante na medula espinal e tem sido usada em alguns raticidas bloqueia seletivamente os receptores de glicina Os receptores de GABA são divididos em dois tipos prin cipais GABAA e GABAB Os PIPS em muitas áreas do cérebro apresentam um componente rápido e outro lento O compo nente rápido é mediado pelos receptores de GABAA e o com ponente lento pelos receptores de GABAB A diferença na ciné tica provém de diferenças no acoplamento dos receptores aos canais iônicos Os receptores de GABAA são ionotrópicos e à semelhança dos receptores de glicina são estruturas pentamé ricas seletivamente permeáveis ao Cl Esses receptores são se letivamente inibidos pela picrotoxina e pela bicuculina ambas as quais provocam convulsões generalizadas Foram clonadas inúmeras subunidades dos receptores de GABAA e isso explica a grande diversidade na farmacologia dos receptores de GA BAA tornandoos alvos essenciais para agentes clinicamente úteis ver Capítulo 22 Os receptores de GABAB são receptores metabotrópicos seletivamente ativados pelo baclofeno um fár maco antiespástico Esses receptores são acoplados às proteínas G que dependendo de sua localização celular inibem os canais de Ca2 ou ativam os canais de K O componente GABAB do PIPS é decorrente de um aumento seletivo na condutância do K Esse PIPS é de longa duração e lento visto que o acopla mento da ativação do receptor com a abertura do canal de K é indireto e tardioOs receptores de GABAB estão localizados na região perissináptica e portanto exigem o transbordamento do GABA da fenda sináptica Os receptores de GABAB também estão presentes nos terminais axônicos de muitas sinapses ex citatórias e inibitórias Nesse caso o GABA transborda nesses receptores de GABAB présinápticos inibindo a liberação do transmissor pela inibição dos canais de Ca2 Além de seu aco plamento aos canais iônicos os receptores de GABAB também inibem a adenililciclase e reduzem a geração de AMPc Acetilcolina A acetilcolina foi o primeiro composto a ser identificado far macologicamente como transmissor no SNC Eccles mostrou no início da década de 1950 que a excitação das células de Renshaw da medula espinal por colaterais axônicos recorrentes de neurônios motores espinais era bloqueada por antagonistas nicotínicos Além disso as células de Renshaw mostraramse extremamente sensíveis aos agonistas nicotínicos Em primei ro lugar o sucesso inicial na identificação de um transmissor para uma sinapse central foi seguido de decepção visto que continuou sendo a única sinapse central cujo transmissor era conhecido até o final da década de 1960 quando surgiram da dos comparáveis para o GABA e a glicina Em segundo lugar a sinapse do colateral axônico motor continua sendo um dos exemplos mais bem documentados de uma sinapse nicotínica colinérgica do SNC dos mamíferos apesar da distribuição bas tante disseminada dos receptores nicotínicos conforme estabe lecido por estudos de hibridização in situ As respostas do SNC à acetilcolina são mediadas em sua maior parte por uma grande família de receptores muscarí nicos acoplados à proteína G Em alguns locais a acetilcolina provoca inibição lenta do neurônio ao ativar o subtipo M2 do receptor que abre os canais de potássio Uma ação muscarínica muito mais disseminada em resposta à acetilcolina consiste em excitação lenta que em alguns casos é mediada por receptores M1 Esses efeitos muscarínicos são muito mais lentos do que os efeitos nicotínicos sobre as células de Renshaw ou do que o efeito dos aminoácidos Além disso essa excitação muscarínica M1 é incomum visto que a acetilcolina a produz ao diminuir a permeabilidade da membrana ao potássio isto é o oposto da ação convencional do transmissor Oito núcleos principais de neurônios de acetilcolina no SNC foram caracterizados com projeções difusas Incluem neu rônios no neoestriado no núcleo septal medial e na formação reticular que parecem desempenhar um importante papel nas funções cognitivas particularmente na memória Foi relatada a associação da demência présenil do tipo Alzheimer a uma per da profunda de neurônios colinérgicos Entretanto a especifi cidade dessa perda tem sido questionada visto que os níveis de outros supostos transmissores como a somatostatina também estão diminuídos Monoaminas As monoaminas incluem as catecolaminas dopamina e norepi nefrina e a 5hidroxitriptamina O neurotransmissor diamínico a histamina possui várias semelhanaças com essas monoami nas Embora esses compostos estejam presentes em quantida des muito pequenas no SNC podem ser localizados com o uso de métodos histoquímicos extremamente sensíveis Essas vias constituem o local de ação de muitos fármacos por exemplo os estimulantes do SNC como a cocaína e a anfetamina parecem atuar principalmente nas sinapses de catecolaminas A cocaína bloqueia a recaptação de dopamina e de norepinefrina ao passo que as anfetaminas fazem os terminais présinápticos liberarem esses transmissores A Dopamina As principais vias que contêm dopamina são a projeção que liga a substância negra ao neoestriado e a projeção que liga a região tegmentar ventral às estruturas límbicas particularmente o cór tex límbico A ação terapêutica da levodopa um fármaco anti parkinsoniano está associada à primeira área ver Capítulo 28 ao mesmo tempo em que se acredita que a ação terapêutica dos fármacos antipsicóticos esteja associada à segunda ver Capítulo 29 Além disso os neurônios que contêm dopamina no hipo tálamo ventral desempenham um importante papel na regulação da função hipofisária Foram identificados cinco receptores de dopamina que são divididos em duas categorias semelhantes a D1 D1 e D5 e semelhantes a D2 D2 D3 D4 Todos os receptores de dopamina são metabotrópicos Em geral a dopamina exerce uma ação inibitória lenta sobre os neurônios do SNC Essa ação foi mais bem caracterizada nos neurônios da substância negra que contêm dopamina nos quais a ativação do receptor D2 abre os canais de potássio pela proteína de acoplamento Gi B Norepinefrina Os neurônios noradrenérgicos estão localizados em sua maio ria no locus ceruleus ou na área tegmentar lateral da formação reticular Embora exista uma diferença considerável na densida de das fibras que inervam vários locais a maioria das regiões do SNC recebe um impulso noradrenérgico difuso Todos os subti pos de receptores noradrenérgicos são metabotrópicos Quando CAPÍTuLo 21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 367 aplicada a neurônios a norepinefrina tem a capacidade de hi perpolarizálos aumentando a condutância do potássio Esse efeito é mediado pelos receptores α2 e tem sido caracterizado de modo mais pormenorizado nos neurônios do locus ceruleus Em muitas regiões do SNC a norepinefrina na verdade aumenta os impulsos excitatórios por mecanismos tanto indiretos como diretos O mecanismo indireto envolve uma desinibição isto é os neurônios inibitórios de circuito local são inibidos O meca nismo direto envolve o bloqueio da condutância do potássio que retarda a descarga neuronal Dependendo do tipo de neurônio esse efeito é mediado por receptores α1 ou β A facilitação da transmissão sináptica excitatória está de acordo com muitos dos processos comportamentais que se acredita envolvam vias nora drenérgicas como a atenção e o despertar C 5hidroxitriptamina As vias da 5hidroxitriptamina 5HT serotonina originam se em sua maioria de neurônios nos núcleos da rafe da linha média da ponte e da parte superior do tronco encefálico A 5HT está contida em fibras não mielinizadas que inervam di fusamente a maioria das regiões do SNC porém a densidade da inervação varia A 5HT atua em mais de uma dúzia de subtipos do receptor Com a exceção do receptor 5HT3 todos são me tabotrópicos O receptor 5HT3 ionotrópico exerce uma ação excitatória rápida em um número muito limitado de locais no SNC Na maior parte das áreas do SNC a 5HT exerce uma for te ação inibitória Essa ação é mediada pelos receptores 5HT1A e está associada à hiperpolarização da membrana causada por um aumento da condutância do potássio Foi constatado que os receptores 5HT1A e os receptores de GABAB ativam a mesma população de canais de potássio Alguns tipos de células são ex citados lentamente pela 5HT devido a seu bloqueio dos canais de potássio por meio dos receptores 5HT2 ou 5HT4 Podem ocorrer ações tanto excitatórias como inibitórias no mesmo neurônio A 5HT foi implicada na regulação de praticamente todas as funções cerebrais incluindo percepção humor ansie dade dor sono apetite temperatura controle neuroendócrino e agressão Tendo em vista os amplos papéis desempenhados pela 5HT na função do SNC e a rica diversidade molecular de seus receptores não é surpreendente que muitos agentes tera pêuticos sejam direcionados para o sistema 5HT ver Capítu los 16 29 30 e 32 D Histamina No SNC a histamina é exclusivamente produzida por neurô nios no núcleo tuberomamilar TMN no hipotálamo posterior Esses neurônios projetamse amplamente por todo o encéfalo e a medula espinal onde modulam o estado de alerta a atenção o comportamento de alimentação e a memória ver Capítulo 16 Existem quatro receptores de histamina H1 a H4 todos os quais são metabotrópicos Os antihistamínicos de ação cen tral são geralmente usados pelas suas propriedades sedativas e o antagonismo dos receptores H1 constitui um efeito colateral comum de muitos fármacos incluindo alguns antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos Neuropeptídeos Foram descobertos inúmeros peptídeos do SNC que produzem efeitos notáveis tanto no comportamento animal como na ati vidade de neurônios isolados Em muitos casos os hormônios peptídicos descobertos na periferia ver Capítulo 17 também atuam como neurotransmissores no SNC Como esses peptí deos foram em sua maioria inicialmente designados com base nas suas ações periféricas os nomes frequentemente não estão relacionados com sua função no SNC As vias de muitos dos peptídeos foram mapeadas com técnicas imunohistoquímicas e incluem peptídeos opioides p ex encefalinas endorfinas neurotensina substância P somatostatina colecistocinina po lipeptídeo intestinal vasoativo neuropeptídeo Y e hormônio liberador da tireotrofina Diferentemente dos neurotransmissores clássicos citados anteriormente que estão acondicionados em pequenas vesícu las sinápticas os neuropeptídeos geralmente são acondiciona dos em grandes vesículas nucleares densas À semelhança do sistema nervoso autônomo periférico os peptídeos frequen temente coexistem com um transmissor não peptídico con vencional no mesmo neurônio porém a liberação dos neuro peptídeos e das pequenas moléculas neurotransmissoras pode ser regulado de modo independente Os neuropeptídeos libe rados podem atuar localmente ou podem difundirse a gran des distâncias e ligarse a receptores distintos Os receptores de neuropeptídeos são em sua maioria metabotrópicos e à semelhança dos receptores de monoaminas desempenham principalmente funções moduladoras no sistema nervoso Os neuropeptídeos foram implicados em uma ampla variedade de funções do SNC incluindo reprodução comportamentos sociais apetite estado de alerta dor recompensa aprendiza gem e memória Por conseguinte os neuropeptídeos e seus receptores constituem alvos ativos dos esforços envidados na descoberta de novos fármacos Um bom exemplo das abordagens utilizadas para definir a função desses peptídeos no SNC provém de estudos sobre a substância P e sua associação a fibras sensitivas A substância P está contida e é liberada de pequenos neurônios sensitivos primários não mielinizados da medula espinal e do tronco en cefálico e provoca um PEPS lento nos neurôniosalvo Sabe se que essas fibras sensitivas transmitem estímulos nocivos e portanto é surpreendente que embora os antagonistas dos receptores da substância P possam modificar as respos tas a determinados tipos de dor não bloqueiem a resposta O glutamato que é liberado com a substância P a partir dessas sinapses presumivelmente desempenha uma importante fun ção na transmissão dos estímulos de dor Certamente a subs tância P está envolvida em muitas outras funções visto que é encontrada em muitas áreas do SNC que não estão relacionadas com as vias da dor orexinas As orexinas são neurotransmissores peptídicos produzidos em neurônios no hipotálamo lateral e posterior que à semelhança dos sistemas monoaminérgicos projetamse amplamente por todo o SNC As orexinas também são denominadas hipocre tinas devido à sua descoberta quase simultânea por dois la boratórios independentes À semelhança da maioria dos neu ropeptídeos a orexina é liberada a partir de grandes vesículas nucleares densas e ligase a dois receptores acoplados à proteína G OX1 e OX2 Os neurônios de orexina também liberam gluta mato e portanto são excitatórios O sistema orexinérgico à se melhança do sistema monoaminérgico projetase amplamente por todo o SNC para influenciar a fisiologia e o comportamen to Em particular os neurônios de orexina exibem padrões de 368 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central disparo associados ao estado de vigília e projetamse e ativam neurônios de monoamina e acetilcolina envolvidos no ciclo de sonovigília ver também Capítulo 22 Os animais que care cem de orexina ou de seus receptores apresentam narcolepsia e ruptura dos padrões de sonovigília Além de promover o estado de vigília o sistema orexinérgico está envolvido na ho meostasia energética no comportamento alimentar na função autônoma e na recompensa outras substâncias de sinalização A endocanabinoides O principal ingrediente psicoativo na maconha o Δ9tetra hidrocanabinol Δ9THC afeta o cérebro principalmente pela ativação de um receptor canabinoide específico o CB1 Os re ceptores CB1 são expressos em altos níveis em muitas regiões do cérebro e estão principalmente localizados nos terminais présinápticos Vários lipídeos cerebrais endógenos incluindo a anandamida e o 2araquidonilglicerol 2AG foram identi ficados como ligantes de CB1 Esses ligantes não são armazena dos como no caso dos neurotransmissores clássicos porém são rapidamente sintetizados pelos neurônios em resposta à des polarização e ao consequente influxo de cálcio A ativação dos receptores metabotrópicos p ex por acetilcolina e glutamato também pode ativar a formação de 2AG Em contraposição aos neurotransmissores clássicos os canabinoides endógenos podem atuar como mensageiros sinápticos retrógrados são li berados de neurônios póssinápticos e seguem um percurso de volta através das sinapses ativando os receptores CB1 nos neu rônios présinápticos e suprimindo a liberação de transmissor Essa supressão pode ser transitória ou de longa duração depen dendo do padrão de atividade Os canabinoides podem afetar a memória a cognição e a percepção da dor por esse mecanismo B Óxido nítrico O SNC contém uma quantidade substancial de óxido nítrico sintase NOS de nitric oxide synthase em certas classes de neu rônios Essa NOS neuronal é uma enzima ativada por cálcio calmodulina e a ativação dos receptores de NMDA que au menta o cálcio intracelular resulta na geração de óxido nítrico Embora não se tenha claramente estabelecido uma função fisio lógica para o óxido nítrico no músculo liso vascular seu papel na transmissão sináptica e na plasticidade sináptica continua controverso O óxido nítrico difundese livremente através das membranas e portanto foi sugerido como um mensageiro re trógrado embora essa hipótese não tenha sido demonstrada de modo conclusivo Talvez o caso mais notável de um papel do óxido nítrico na sinalização neuronal do SNC seja a depressão em longo prazo da transmissão sináptica no cerebelo C Purinas Os receptores para purinas particularmente adenosina ATP UTP e UDP são encontrados em todo o corpo incluindo o SNC Altas concentrações de ATP são encontradas e libera das de vesículas sinápticas catecolinérgicas e o ATP pode ser convertido extracelularmente em adenosina por nucleotidases A adenosina no SNC atua em receptores A1 metabotrópicos Os receptores A1 présinápticos inibem os canais de cálcio e a liberação dos transmissores de aminoácidos e monoaminas O ATP liberado simultaneamente com outros neurotransmis sores pode ligarse a duas classes de receptores A família P2X de receptores de ATP compreende canais catiônicos não seleti vos regulados por ligantes ao passo que a família P2Y é meta botrópica As funções fisiológicas do ATP coliberado ainda não estão bem definidas porém os estudos farmacológicos sugerem que esses receptores estão envolvidos na memória no estado de vigília e no apetite podendo desempenhar papéis em múltiplos transtornos neuropsiquiátricos reFerÊNCiAs Basbaum AI et al Cellular and molecular mechanisms of pain Cell 2009 139267 Berger M Gray JA Roth BL The expanded biology of serotonin Annu Rev Med 200960355 Castillo PE et al Endocannabinoid signaling and synaptic function Neuron 20127670 Catterall WA Voltagegated calcium channels Cold Spring Harb Perspect Biol 20113a003947 Catterall WA Voltagegated sodium channels at 60 Structure function and pathophysiology J Physiol 20125902577 Daneman R The bloodbrain barrier in health and disease Ann Neurol 201272648 Gotter AL et al International Union of Basic and Clinical Pharmacology LXXXVI Orexin receptor function nomenclature and pharmacology Pharmacol Rev 201264389 Hille B Ionic Channels of Excitable Membranes 3rd ed Sinauer 2001 Jan LY Jan YN Voltagegated potassium channels and the diversity of electri cal signalling J Physiol 20125902591 Lewis RJ et al Conus venom peptide pharmacology Pharmacol Rev 2012 64259 Khakh BS North RA Neuromodulation by extracellular ATP and P2X recep tors in the CNS Neuron 20127651 Mody I Pearce RA Diversity of inhibitory neurotransmission through GABAA receptors Trends Neurosci 200427569 Nestler EJ Hyman SE Malenka RC Molecular Neuropharmacology A Foun dation for Clinical Neurosceince 2nd ed McGrawHill 2009 Nicoll RA Roche KW Longterm potentiation peeling the onion Neuro pharmacology 20137418 Südhof TC Rizo J Synaptic vesicle exocytosis Cold Spring Harb Perspect Biol 20113a005637 Traynelis SF et al Glutamate receptor ion channels structure regulation and function Pharmacol Rev 201062405 Fármacos sedativoshipnóticos 370 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A Figura 223 mostra as estruturas químicas de alguns sedativoshipnóticos mais antigos e de uso menos comum in cluindo vários barbitúricos A glutetimida e o meprobamato possuem uma estrutura química distinta porém são pratica mente equivalentes aos barbitúricos nos seus efeitos farmacoló gicos Raramente são usados A classe dos sedativoshipnóticos também inclui compostos de estrutura química mais simples incluindo o etanol ver Capítulo 23 e o hidrato de cloral Mais recentemente foram introduzidos diversos fármacos com novas estruturas químicas para uso em distúrbios do sono O zolpidem uma imidazopiridina a zaleplona uma pirazolo pirimidina e a eszopiclona uma ciclopirrolona Figura 224 apesar de não terem qualquer relação estrutural com os benzo diazepínicos compartilham um mecanismo de ação semelhan te conforme descrito adiante A eszopiclona é o enantiômero S da zopiclona um fármaco hipnótico que está disponível Efeitos sobre o SNC Coma Anestesia Hipnose Sedação Aumento da dose Fármaco B Fármaco A FiGurA 221 Curvas de doseresposta para dois sedativos hipnóticos hipotéticos Cl Cl Cl Diazepam Clordiazepóxido Flurazepam Cl Cl Cl Desmetildiazepam Oxazepam Lorazepam NO2 Nitrazepam Triazolam Alprazolam N H3C 1 2 3 4 N 5 6 7 8 9 N N O H N CH3 N N F Cl Cl O CH2 CH2 N C2H5 O O O O OH OH H N H N N N N H N O H N N C2H5 H3C H3C Cl N N N N Cl N N N N FiGurA 222 Estruturas químicas de alguns benzodiazepínicos CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 371 fora dos Estados Unidos desde 1989 A ramelteona e a tasi melteona que são agonistas do receptor de melatonina são fármacos hipnóticos mais recentes ver Quadro Ramelteona e tasimelteona A buspirona é um agente ansiolítico de iní cio lento cujas ações são muito diferentes daquelas dos agentes sedativoshipnóticos convencionais ver Quadro Buspirona Outras classes de fármacos que exercem efeitos sedativos in cluem os antipsicóticos ver Capítulo 29 e muitos agentes anti depressivos ver Capítulo 30 Na atualidade esses últimos são amplamente usados no tratamento dos transtornos de ansiedade crônica Certos agentes antihistamínicos incluindo a hidroxi zina e a prometazina ver Capítulo 16 também são sedativos Além disso esses agentes costumam exercer efeitos pronuncia dos sobre o sistema nervoso autônomo periférico Outros anti histamínicos com efeitos hipnóticos estão disponíveis na forma de soníferos de venda livre Farmacocinética A Absorção e distribuição As taxas de absorção oral dos sedativoshipnóticos diferem dependendo de vários fatores incluindo lipofilicidade Por exemplo a absorção do triazolam é extremamente rápida ao passo que a do diazepam e do metabólito ativo do clorazepato é mais rápida que a de outros benzodiazepínicos de uso comum O clorazepato um profármaco é convertido em sua forma ati va o desmetildiazepam nordiazepam por hidrólise ácida no estômago Os barbitúricos e outros sedativoshipnóticos mais antigos bem como os hipnóticos mais recentes eszopiclona zaleplona zolpidem são em sua maioria absorvidos rapida mente no sangue após administração oral A lipossolubilidade desempenha uma importante função na determinação da taxa de penetração de determinado sedativo hipnótico no SNC Essa propriedade é responsável pelo rápido início dos efeitos do triazolam do tiopental ver Capítulo 25 e dos hipnóticos mais recentes Todos os sedativoshipnóticos atravessam a barreira pla centária durante a gravidez Se forem administrados durante o período préparto podem contribuir para a depressão das fun ções vitais do recémnascido Os agentes sedativoshipnóticos também são detectáveis no leite materno e podem exercer efei tos depressores no lactente amamentado pela mãe B Biotransformação A transformação metabólica em metabólitos mais hidrosso lúveis é necessária para a depuração dos sedativoshipnóticos do corpo Os sistemas enzimáticos microssômicos de metabo lismo dos fármacos no fígado são de suma importância nesse aspecto de modo que a meiavida de eliminação desses fár macos depende principalmente da taxa de sua transformação metabólica Zolpidem Zaleplona Eszopiclona H3C CH3 CH2 NCH32 CO CH3 N CO CH2 CH3 CN N N N N N O O C CH3 O N Cl N N N N N FiGurA 224 Estruturas químicas dos hipnóticos mais recentes CH3 CH2 Pentobarbital Núcleo de barbitúrico 5 6 1 2 3 4 O O O HN HN R1 CH2 CH R2 R1 R2 CH2 CH3 CH3 CH CH2 R1 CH2 CH R2 CH2 CH3 CH3 CH2 Fenobarbital CH2 R1 R2 CH3 Secobarbital O HN C2H5 O Glutetimida CH2 C O NH2 CH3 H2N C O O CH2 C3H7 C O Meprobamato CH CCl3 HO HO Hidrato de cloral FiGurA 223 Estruturas químicas de alguns barbitúricos e outros sedativoshipnóticos 372 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central 1 Benzodiazepínicos O metabolismo hepático é responsá vel pela depuração de todos os benzodiazepínicos Os padrões e as taxas de metabolismo dependem de cada fármaco em par ticular A maioria dos benzodiazepínicos sofre oxidação mi crossômica reações de fase I incluindo Ndesalquilação e hi droxilação alifática catalisada por isozimas do citocromo P450 especialmente a CYP3A4 Subsequentemente os metabólitos são conjugados reações de fase II para formar glicuronídeos que são excretados na urina Todavia muitos metabólitos de fase I dos benzodiazepínicos são farmacologicamente ativos alguns com meiasvidas longas Figura 225 Por exemplo o desmetildiazepam cuja meiavida de eliminação é de mais de 40 horas é um metabólito ativo do clordiazepóxido do diaze pam do prazepam e do clorazepato O alprazolam e o triazolam sofrem αhidroxilação e os metabólitos resultantes parecem exercer efeitos farmacológicos de curta duração visto que são conjugados com rapidez para formar glicuronídeos inativos A meiavida de eliminação do triazolam 2 a 3 horas favorece seu uso como hipnótico e não como agente sedativo A formação de metabólitos ativos tem complicado os estudos da farmacocinética dos benzodiazepínicos nos seres humanos visto que a meiavida de eliminação do fármaco original pode ter pouca relação com a sequência temporal dos efeitos farmacológi cos Os benzodiazepínicos cujo fármaco original ou cujos meta bólitos ativos apresentam meiasvidas longas têm mais tendência a causar efeitos cumulativos com a administração de múltiplas ramelteona e tasimelteona Buspirona doses Os efeitos cumulativos e residuais como a sonolência ex cessiva parecem constituir um problema menor com certos fár macos como o estazolam o oxazepam e o lorazepam que apre sentam meiasvidas relativamente curtas e que são metabolizados de forma direta a glicuronídeos inativos A Tabela 221 fornece algumas propriedades farmacocinéticas de benzodiazepínicos Acreditase que os receptores de melatonina estejam envol vidos na manutenção dos ritmos circadianos subjacentes ao ciclo de sonovigília ver Capítulo 16 A ramelteona um novo agente hipnótico especificamente prescrito para pacientes que têm dificuldade de dormir é um agonista dos recepto res de melatonina MT1 e MT2 localizados nos núcleos supra quiasmáticos do cérebro A tasimelteona é semelhante e foi aprovada para o distúrbio de sonovigília sem padrão de 24 horas Esses fármacos não têm nenhum efeito direto sobre a neurotransmissão GABAérgica no SNC Em estudos de polis sonografia de pacientes com insônia crônica a ramelteona reduziu a latência do sono persistente sem qualquer efeito sobre a arquitetura do sono e sem insônia de rebote nem sin tomas significativos de abstinência O fármaco é rapidamente absorvido após administração oral e sofre extenso metabo lismo de primeira passagem formando um metabólito ativo com meiavida mais longa 25 h do que o fármaco original A isoforma CYP1A2 do citocromo P450 é principalmente res ponsável pelo metabolismo da ramelteona porém a isoforma CYP2C9 também está envolvida O fármaco não deve ser ad ministrado em associação com inibidores da CYP1A2 p ex ciprofloxacino fluvoxamina tacrina zileutona ou da CYP2C9 p ex fluconazol O uso concomitante com o antidepressivo fluvoxamina aumenta a concentração plasmática máxima da ramelteona em mais de 50 vezes A ramelteona deve ser usada com cautela em pacientes com disfunção hepática O indutor de CYP a rifampicina re duz acentuadamente os níveis plasmáticos da ramelteona e seu metabólito ativo Os efeitos adversos da ramelteona con sistem em tontura sonolência fadiga e alterações endócrinas A buspirona possui efeitos ansiolíticos seletivos e suas carac terísticas farmacológicas diferem daquelas dos outros fárma cos descritos neste capítulo A buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos sedativos hipnóticos ou eufóricos pronun ciados Ao contrário dos benzodiazepínicos o fármaco não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes A bus pirona não interage diretamente com os sistemas GABAérgi cos O fármaco pode exercer seus efeitos ansiolíticos ao atuar como agonista parcial nos receptores 5HT1A cerebrais toda via possui também afinidade pelos receptores dopamínicos D2 cerebrais Os pacientes tratados com buspirona não apre sentam ansiedade de rebote nem sinais de abstinência com a interrupção abrupta do fármaco A buspirona não é efetiva no bloqueio da síndrome de abstinência aguda resultante da suspensão abrupta do uso de benzodiazepínicos ou de outros agentes sedativoshipnóticos O fármaco tem tendência mí nima ao abuso Em acentuado contraste com os benzodiaze pínicos os efeitos ansiolíticos da buspirona podem levar 3 a 4 semanas para se estabelecerem tornando o fármaco ina propriado para o tratamento dos estados de ansiedade agu da O fármaco é usado nos estados de ansiedade generaliza da porém é menos efetivo nos transtornos de pânico A buspirona é rapidamente absorvida por via oral porém sofre extenso metabolismo de primeira passagem por rea ções de hidroxilação e desalquilação com formação de vários metabólitos ativos O principal metabólito é a 12pirimidil piperazina 1PP que exerce ações bloqueadoras dos recep tores α2adrenérgicos e que penetra no SNC onde alcança níveis mais elevados do que o fármaco original Não se sabe qual a função se houver desempenhada pela 1PP nas ações centrais da buspirona A meiavida de eliminação da bus pirona é de 2 a 4 horas e a presença de disfunção hepática pode diminuir a sua depuração A rifampicina um indutor do citocromo P450 diminui a meiavida da buspirona ao passo que os inibidores da CYP3A4 p ex eritromicina cetoconazol suco de pomelo toranja ou grapefruit nefazodona podem aumentar acentuadamente os níveis plasmáticos do fármaco A buspirona provoca menos comprometimento psico motor do que os benzodiazepínicos e não afeta a capacida de de dirigir veículos O fármaco não potencializa os efeitos dos agentes sedativoshipnóticos convencionais do etanol ou dos antidepressivos tricíclicos e os pacientes idosos não parecem ser mais sensíveis às suas ações Podem ocorrer dor torácica inespecífica taquicardia palpitações tontura nervosismo zumbido desconforto gastrintestinal e pares tesias bem como constrição pupilar dependente da dose A pressão arterial pode ser significativamente elevada em pacientes recebendo inibidores da monoaminoxidase MAO A buspirona é um fármaco de categoria B para gravi dez de acordo com a FDA CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 373 selecionados e de hipnóticos mais recentes O metabolismo de vários benzodiazepínicos de uso comum incluindo o diazepam o midazolam e o triazolam é afetado por inibidores e indutores das isozimas P450 hepáticas ver Capítulo 4 2 Barbitúricos Com exceção do fenobarbital apenas uma quantidade insignificante dos barbitúricos é excretada em sua forma inalterada As principais vias metabólicas envolvem a oxi dação por enzimas hepáticas formando álcoois ácidos e cetonas que aparecem na urina sob a forma de conjugados glicuronídeos Nos seres humanos a taxa global de metabolismo hepático de pende de cada fármaco em particular porém costuma ser lenta com exceção dos tiobarbitúricos As meiasvidas de eliminação do secobarbital e do pentobarbital variam de 18 a 48 horas em diferentes indivíduos A meiavida de eliminação do fenobarbital nos seres humanos é de 4 a 5 dias A administração de múltiplas doses desses fármacos pode levar a efeitos cumulativos 3 Hipnóticos mais recentes Após a administração oral da formulação padrão o zolpidem alcança níveis plasmáticos má ximos em 1 a 3 horas Tabela 221 Dispõese também de for mulações do zolpidem em aerossol sublingual e oral O zolpidem é rapidamente metabolizado a metabólitos inativos por meio de oxidação e hidroxilação pela CYP3A4 hepática A meiavida de eliminação do fármaco é maior nas mulheres e aumenta sig nificativamente no idoso Uma formulação de liberação prolon gada bifásica estende os níveis plasmáticos do fármaco em apro ximadamente 2 horas A zaleplona é metabolizada a metabólitos TABeLA 221 Propriedades farmacocinéticas de alguns benzodiazepínicos e hipnóticos mais recentes em seres humanos Fármaco Tmáx 1 horas t½ 2 horas Comentários Alprazolam 12 1215 Absorção oral rápida Clordiazepóxido 24 1540 Metabólitos ativos biodisponibilidade errática com injeção IM Clorazepato 12 nordiazepam 50100 Profármaco hidrolisado à forma ativa no estômago Diazepam 12 2080 Metabólitos ativos biodisponibilidade errática com injeção IM Eszoplicona 1 6 Metabólitos ativos de menor importância Flurazepam 12 40100 Metabólitos ativos com meiasvidas longas Lorazepam 16 1020 Nenhum metabólito ativo Oxazepam 24 1020 Nenhum metabólito ativo Temazepam 23 1040 Absorção oral lenta Triazolam 1 23 Início rápido duração de ação curta Zaleplona 1 12 Metabolizada via aldeídodesidrogenase Zolpidem 13 1535 Nenhum metabólito ativo 1Tempo para alcançar o nível sanguíneo máximo 2 Inclui meiasvidas dos principais metabólitos EXCREÇÃO URINÁRIA Hidroxietil flurazepam Desalquil flurazepam Flurazepam Oxazepam Desmetildiazepam Metabólitos αhidroxi Alprazolam e triazolam Lorazepam Demoxepam Desmetilclordiazepóxido Clordiazepóxido Prazepam Clorazepato inativo Diazepam CONJUGAÇÃO FiGurA 225 Biotransformação dos benzodiazepínicos Em negrito fármacos disponíveis para uso clínico em vários países metabólito ativo 374 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central inativos principalmente pela aldeídooxidase hepática e em par te pela isoforma CYP3A4 do citocromo P450 Devese reduzir a dose em pacientes com comprometimento hepático bem como nos indivíduos idosos A cimetidina que inibe tanto a aldeído desidrogenase como a CYP3A4 aumenta acentuadamente o ní vel plasmático máximo da zaleplona A eszopiclona é metaboli zada pelo citocromo P450 hepático particularmente CYP3A4 formando o derivado Nóxido inativo e a desmetileszopiclona fracamente ativa A meiavida de eliminação da eszopiclona é prolongada no idoso e na presença de inibidores da CYP3A4 p ex cetoconazol Os indutores da CYP3A4 p ex rifampici na aumentam o metabolismo hepático da eszopiclona C excreção Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativoshipnóticos que são formados em sua maior parte pela conjugação de metabólitos de fase II são excretados principalmente pelo rim Na maioria dos casos as alterações da função renal não exercem efeito pro nunciado sobre a eliminação dos fármacos originais O fenobar bital é excretado até certo grau 20 a 30 nos seres humanos de modo inalterado na urina e a sua taxa de eliminação pode ser significativamente aumentada pela alcalinização da urina Isso se deve em parte a um aumento da ionização em pH alcalino visto que o fenobarbital é um ácido fraco com pKa de 74 D Fatores que afetam a biodisposição A biodisposição dos agentes sedativoshipnóticos pode ser in fluenciada por diversos fatores particularmente alterações da função hepática em decorrência de doença ou aumentos ou reduções induzidas por fármacos na atividade das enzimas mi crossômicas ver Capítulo 4 Em pacientes muito idosos e naqueles com doença hepáti ca grave a meiavida de eliminação desses fármacos com fre quência está aumentada de modo significativo Nesses casos a administração de múltiplas doses normais desses sedativos hipnóticos pode resultar em efeitos excessivos sobre o SNC A atividade das enzimas microssômicas hepáticas envol vidas no metabolismo de fármacos pode estar aumentada em pacientes expostos por longo período a certos sedativoship nóticos mais antigos indução enzimática ver Capítulo 4 Os barbitúricos particularmente o fenobarbital e o meprobamato têm mais tendência a causar esse efeito podendo resultar em aumento de seu próprio metabolismo hepático bem como no de outros fármacos O aumento da biotransformação de outros agentes farmacológicos em consequência da indução enzimá tica por barbitúricos constitui um mecanismo potencial sub jacente às interações medicamentosas ver Capítulo 66 Por outro lado os benzodiazepínicos e os hipnóticos mais recentes não alteram a atividade das enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de fármacos com uso contínuo Farmacodinâmica dos benzodiazepínicos barbitúricos e hipnóticos mais recentes A Farmacologia molecular do receptor de GABAA Os benzodiazepínicos os barbitúricos o zolpidem a zaleplona a eszopiclona e muitos outros fármacos ligamse a componen tes moleculares do receptor GABAA presente nas membranas neuronais do SNC Esse receptor que atua como canal iônico de cloreto é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA ver Capítulo 21 O receptor GABAA possui uma estrutura pentamérica orga nizada a partir de cinco subunidades apresentando cada uma delas quatro domínios que atravessam a membrana seleciona das a partir de múltiplas classes polipeptídicas α β γ d e p r etc Foram caracterizadas múltiplas subunidades de várias dessas classes por exemplo seis diferentes α quatro β e três γ A Figura 226 apresenta um modelo do complexo macromole cular do receptor de GABAAcanal iônico de cloreto Uma isoforma importante do receptor GABA A que é en contrada em muitas regiões do cérebro consiste em duas subu nidades α1 duas subunidades β2 e uma subunidade γ2 Nessa isoforma os dois sítios de ligação do GABA estão localizados entre as subunidades α1 e β2 adjacentes e a bolsa de ligação para os benzodiazepínicos o sítio de BZ do receptor de GABAA situase entre uma subunidade α1 e a subunidade γ2 Todavia os receptores GABAA em diferentes áreas do SNC consistem em várias combinações das subunidades essenciais e os benzodiaze pínicos ligamse a muitos desses receptores incluindo isoformas que contêm subunidades α2 α3 e α5 Os barbitúricos ligamse também a múltiplas isoformas do receptor de GABAA porém em sítios diferentes daqueles com os quais os benzodiazepínicos in teragem Ao contrário dos benzodiazepínicos o zolpidem a za leplona e a eszopiclona ligamse mais seletivamente visto que es ses fármacos só interagem com isoformas do receptor de GABAA α α Extracelular Intracelular Canal iônico Cl GABA GABA β β Barbitúricos Benzodiazepínicos Flumazenil Zolpidem γ FiGurA 226 Modelo do complexo macromolecular do receptor de GABAAcanal iônico de cloreto O complexo que é uma glicopro teína heteroligomérica consiste em cinco ou mais subunidades que atravessam a membrana Múltiplas formas das subunidades α β e γ estão dispostas em diferentes combinações pentaméricas de modo que os receptores de GABAA exibem heterogeneidade molecular O GABA parece interagir em dois sítios entre as subunidades α e β deflagrando a abertura dos canais de cloreto com consequente hip erpolarização da membrana A ligação dos benzodiazepínicos e dos fármacos hipnóticos mais recentes como o zolpidem ocorre em um único local entre as subunidades α e γ facilitando o processo de abertura dos canais iônicos de cloreto O antagonista dos benzodia zepínicos o flumazenil também se liga a esse sítio e pode reverter os efeitos hipnóticos do zolpidem Observe que esses sítios de liga ção são distintos daqueles dos barbitúricos Ver também texto e Quadro A versatilidade do complexo do canal de cloretoreceptor de GABA CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 375 que contêm subunidades α1 A heterogeneidade dos receptores de GABAA pode constituir a base molecular para as ações farma cológicas variadas dos benzodiazepínicos e de fármacos relacio nados ver Quadro Heterogeneidade dos receptores de GABA e seletividade farmacológica Em contrapartida com o GABA os benzodiazepínicos e ou tros sedativoshipnóticos exibem baixa afinidade pelos recepto res de GABAB que são ativados pelo fármaco espasmolítico o baclofeno ver Capítulos 21 e 27 B Neurofarmacologia O GABA ácido γaminobutírico é um importante neurotrans missor inibitório do SNC ver Capítulo 21 Estudos eletrofisio lógicos mostraram que os benzodiazepínicos potencializam a ini bição GABAérgica em todos os níveis do neuroeixo incluindo a medula espinal o hipotálamo o hipocampo a substância negra o córtex cerebelar e o córtex cerebral Os benzodiazepínicos pa recem aumentar a eficiência da inibição sináptica GABAérgica Eles não substituem o GABA mas parecem potencializar seus efeitos de modo alostérico sem ativar diretamente os recepto res de GABAA ou abrir os canais de cloreto associados O au mento da condutância dos íons cloreto induzido pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA assume a forma de um aumento da frequência de eventos de abertura dos canais Os barbitúricos também facilitam as ações do GABA em múltiplos locais do SNC todavia diferentemente dos benzo dia zepínicos parecem aumentar a duração de abertura dos ca nais de cloreto regulados pelo GABA Em altas concentrações os barbitúricos também podem ser GABAmiméticos ativando diretamente os canais de cloreto Esses efeitos envolvem um ou mais sítios de ligação distintos dos sítios de ligação dos ben zodiazepínicos Os barbitúricos são menos seletivos do que os benzodiazepínicos nas suas ações visto que também deprimem as ações do neurotransmissor excitatório o ácido glutâmico por meio de sua ligação ao receptor de AMPA Os barbitúri cos também exercem efeitos sobre as membranas não sinápti cas paralelamente a seus efeitos sobre a neurotransmissão do GABA e do glutamato Essa multiplicidade de locais de ação dos barbitúricos pode constituir a base de sua capacidade de induzir anestesia cirúrgica completa ver Capítulo 25 e de seus efeitos depressores centrais mais pronunciados que resultam em sua baixa margem de segurança em comparação com os benzodiazepínicos e os hipnóticos mais recentes C Ligantes dos sítios de ligação dos benzodiazepínicos Os componentes da macromolécula do receptor de GABAAcanal iônico de cloreto que atuam como sítios de ligação dos benzo diazepínicos exibem heterogeneidade ver Quadro A versati lidade do complexo do canal de cloretoreceptor de GABA Foram relatados três tipos de interações ligantereceptor de benzodiazepínicos 1 Os agonistas facilitam as ações do GABA e isso ocorre em múltiplos sítios de ligação de BZ no caso dos benzodiazepínicos Conforme assinalado anterior mente os não benzodiazepínicos zolpidem zaleplona e eszopi clona são agonistas seletivos nos sítios de BZ que contêm uma subunidade α1 Foram propostos ligantes agonistas endógenos para os sítios de ligação de BZ visto que foram isoladas subs tâncias químicas semelhantes aos benzodiazepínicos do tecido cerebral de animais que nunca foram expostos a esses fármacos Moléculas não benzodiazepínicas que possuem afinidade pelos sítios de BZ no receptor de GABAA também foram detectadas no cérebro humano 2 Os antagonistas são exemplificados pelo derivado benzodiazepínico sintético o flumazenil que bloqueia as ações dos benzodiazepínicos da eszopiclona da zaleplona e do zolpidem mas não antagoniza as ações dos bar bitúricos do meprobamato ou do etanol Certos neuropeptíde os endógenos também são capazes de bloquear a interação dos benzodiazepínicos com os sítios de ligação de BZ 3 Os ago nistas inversos atuam como moduladores alostéricos negativos da função do receptor de GABA ver Capítulo 1 Sua interação com sítios de BZ no receptor GABAA pode produzir ansiedade e convulsões uma ação que foi demonstrada para vários com postos particularmente as βcarbolinas como a nbutilβcar bolina3carboxilato βCCB Além de suas ações diretas essas moléculas podem bloquear os efeitos dos benzodiazepínicos A importância fisiológica dos moduladores endógenos das funções do GABA no SNC ainda não foi esclarecida Até o mo mento não foi estabelecido que os supostos ligantes endógenos dos sítios de ligação de BZ desempenham algum papel no con trole dos estados de ansiedade padrões de sono ou qualquer ou tra expressão comportamental característica da função do SNC D efeitos em nível orgânico 1 Sedação Os benzodiazepínicos os barbitúricos e a maioria dos fármacos sedativoshipnóticos mais antigos exercem efeitos Heterogeneidade dos receptores de GABA e seletividade farmacológica Estudos envolvendo roedores submetidos a engenharia ge nética nocaute demonstraram que as ações farmacoló gicas específicas produzidas pelos benzodiazepínicos e por outros fármacos que modulam as ações do GABA são influen ciadas pela composição das subunidades organizadas para formar o receptor de GABAA Os benzodiazepínicos intera gem principalmente com os receptores de GABAA do cérebro em que as subunidades α isoformas 1 2 3 e 5 apresentam um resíduo de histidina conservado no domínio Nterminal As cepas de camundongos nos quais foi introduzida uma mutação puntiforme que converte a histidina em arginina na subunidade α1 exibem resistência aos efeitos tanto seda tivos como amnésicos dos benzodiazepínicos ao passo que os efeitos ansiolíticos e miorrelaxantes são em grande parte preservados Esses animais também não respondem às ações hipnóticas do zolpidem e da zaleplona fármacos que se ligam seletivamente a receptores de GABAA contendo subunidades α1 Por outro lado os camundongos com mutações seletivas de histidinaarginina nas subunidades α2 ou α3 dos recepto res de GABAA exibem resistência seletiva aos efeitos ansiolíti cos dos benzodiazepínicos Com base nesse tipo de estudo foi sugerido que as subunidades α1 dos receptores de GABAA medeiam a sedação a amnésia e os efeitos atáxicos dos ben zodiazepínicos já as subunidades α2 e α3 estão envolvidas nas suas ações ansiolíticas e miorrelaxantes Outros estudos de mutações levaram à sugestão da participação de um sub tipo α5 em pelo menos parte do comprometimento da me mória causado pelos benzodiazepínicos É preciso ressaltar que esses estudos que envolvem manipulações genéticas do receptor de GABAA utilizam modelos de roedores para as ações ansiolíticas e amnésicas de fármacos 376 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central calmantes com redução concomitante da ansiedade em doses relativamente baixas Todavia na maioria dos casos as ações an siolíticas dos sedativoshipnóticos são acompanhadas de alguns efeitos depressores sobre as funções psicomotoras e cognitivas Em modelos de animais de laboratório os benzodiazepínicos e os fármacos sedativoshipnóticos mais antigos são capazes de de sinibir o comportamento suprimido por punição Essa desinibi ção tem sido considerada equivalente aos efeitos ansiolíticos dos sedativoshipnóticos e não constitui uma característica de todos os fármacos que exercem efeitos sedativos como os antidepres sivos tricíclicos e os antihistamínicos Entretanto a desinibição de comportamento previamente suprimido pode estar mais re lacionada com os efeitos de desinibição comportamental dos sedativoshipnóticos incluindo euforia comprometimento do discernimento e perda do autocontrole que podem ocorrer com doses na faixa daquelas usadas para o tratamento da ansiedade Os benzodiazepínicos também exercem efeitos amnésicos ante rógrados dependentes da dose incapacidade de lembrar eventos que ocorrem durante a duração da ação do fármaco 2 Hipnose Por definição todos os sedativoshipnóticos indu zem o sono quando administrados em doses altas o suficiente Os efeitos dos sedativoshipnóticos sobre os estágios do sono dependem de diversos fatores incluindo o fármaco específico a dose e a frequência de sua administração Os efeitos gerais dos benzodiazepínicos e dos sedativoshipnóticos mais antigos sobre os padrões do sono normal são os seguintes 1 a latência até o início do sono é reduzida tempo até adormecer 2 a duração do estágio 2 do sono NREM movimento ocular não rápido au menta 3 a duração do sono REM movimento ocular rápido diminui e 4 a duração do sono de ondas lentas NREM do está gio 4 é reduzida Todos os hipnóticos mais recentes diminuem a latência até o sono persistente O zolpidem diminui o sono REM porém exerce efeito mínimo sobre o sono de ondas lentas A za leplona diminui a latência até o início do sono com pouco efeito sobre a duração total do sono o sono NREM ou o sono REM A eszopiclona aumenta o tempo total de sono principalmente por meio de aumento do estágio 2 do sono NREM e em doses baixas tem pouco efeito sobre os padrões do sono Na dose mais alta recomendada a eszopiclona diminui o sono REM O início mais rápido do sono e o prolongamento do está gio 2 representam presumivelmente efeitos úteis do ponto de vista clínico Entretanto o significado dos efeitos dos fármacos sedativoshipnóticos sobre o sono REM e o sono de ondas len tas ainda não foi esclarecido A interrupção deliberada do sono REM provoca ansiedade e irritabilidade seguidas de aumento de rebote do sono REM no final do experimento Podese de tectar um padrão semelhante de rebote do sono REM após a interrupção abrupta do tratamento com sedativoshipnóticos mais antigos particularmente quando fármacos com curta duração de ação p ex triazolam são usados em altas doses Quanto ao zolpidem e aos outros hipnóticos mais recentes existem poucas evidências de rebote do sono REM quando são interrompidos após o uso das doses recomendadas Todavia ocorre insônia de rebote com o zolpidem e a zaleplona se esses fármacos forem administrados em doses mais altas Apesar de possíveis reduções do sono de ondas lentas não há qualquer re lato de distúrbio na secreção dos hormônios hipofisários ou su prarrenais quando barbitúricos ou benzodiazepínicos são usa dos como hipnóticos A administração de sedativoshipnóticos por mais de 1 a 2 semanas resulta em alguma tolerância a seus efeitos sobre os padrões de sono 3 Anestesia Conforme ilustrado na Figura 221 alguns sedati voshipnóticos quando administrados em altas doses deprimem o SNC até o ponto conhecido como estágio III de anestesia geral ver Capítulo 25 Entretanto a conveniência de determinado fármaco como adjuvante da anestesia depende principalmente das propriedades físicoquímicas que determinam a velocidade de seu início e a duração dos efeitos Entre os barbitúricos o tio pental e o metoexital são muito lipossolúveis penetrando rapida mente no tecido cerebral após administração intravenosa uma característica que favorece seu uso para indução da anestesia A rápida redistribuição tecidual mas não a rápida eliminação responde pela curta duração de ação desses fármacos o que cons titui uma característica útil na recuperação da anestesia Os benzodiazepínicos incluindo o diazepam o lorazepam e o midazolam são usados por via intravenosa na anestesia ver Capítulo 25 frequentemente em associação com outros agentes Não é surpreendente verificar que os benzodiazepínicos quando administrados em altas doses como adjuvantes de anestésicos gerais podem contribuir para uma depressão respiratória pós anestésica persistente É provável que isso esteja relacionado com suas meiasvidas relativamente longas e com a formação de me tabólitos ativos Entretanto essas ações depressoras dos benzodia zepínicos são geralmente reversíveis com flumazenil 4 Efeitos anticonvulsivantes Os sedativoshipnóticos são em sua maioria capazes de inibir o desenvolvimento e a propa gação da atividade elétrica epileptiforme no SNC Existe alguma A versatilidade do complexo do canal de cloretoreceptor de GABA O complexo macromolecular do receptor de GABAAcanal de cloreto constitui um dos mecanismos responsivos a fár macos de maior versatilidade do corpo Além dos benzodia zepínicos dos barbitúricos e dos hipnóticos mais recentes p ex zolpidem muitos outros fármacos com efeitos sobre o SNC podem modificar a função desse importante receptor ionotrópico Incluem o álcool e certos anestésicos intraveno sos etomidato propofol além do tiopental Por exemplo o etomidato e o propofol ver Capítulo 25 parecem atuar seletivamente nos receptores GABAA que contêm subunida des α2 e α3 e estas últimas foram sugeridas como as mais importantes em relação às ações hipnóticas e miorrelaxan tes desses agentes anestésicos Acreditase que a alfaxalo na um esteroide anestésico interaja com os receptores de GABAA e esses receptores também podem constituir alvos para algumas das ações dos anestésicos voláteis p ex halo tano Em sua maioria esses fármacos facilitam ou simulam a ação do GABA Entretanto não foi constatado que todos esses fármacos atuem exclusivamente por esse mecanismo Outros fármacos usados no tratamento de distúrbios con vulsivos influenciam indiretamente a atividade do complexo macromolecular do receptor de GABAAcanal de cloreto pela inibição do metabolismo do GABA p ex vigabatrina ou re captação do transmissor p ex tiagabina Os agentes exci tatórios do SNC que atuam sobre o canal de cloreto incluem a picrotoxina e a bicuculina Esses agentes convulsivantes bloqueiam diretamente o canal picrotoxina ou interferem na ligação do GABA bicuculina CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 377 seletividade visto que alguns membros do grupo podem exercer efeitos anticonvulsivantes sem causar acentuada depressão do SNC embora possa haver comprometimento da função psico motora Vários benzodiazepínicos incluindo o clonazepam o nitrazepam o lorazepam e o diazepam são seletivos o suficiente para serem clinicamente úteis no tratamento das convulsões ver Capítulo 24 Entre os barbitúricos o fenobarbital e o metarbital convertido em fenobarbital no corpo mostramse efetivos no tratamento das crises tônicoclônicas generalizadas embora não sejam os fármacos de primeira escolha O zolpidem a zaleplona e a eszopiclona carecem de atividade anticonvulsivante presumi velmente devido à sua ligação mais seletiva a isoformas do recep tor de GABAA em comparação com os benzodiazepínicos 5 Relaxamento muscular Alguns sedativoshipnóticos em particular membros dos grupos dos carbamatos p ex mepro bamato e dos benzodiazepínicos exercem efeitos inibitórios sobre os reflexos polissinápticos e sobre a transmissão internun cial e em altas doses também podem deprimir a transmissão na junção neuromuscular esquelética Em animais é possí vel demonstrar facilmente ações um tanto seletivas desse tipo que produzem relaxamento muscular levando a sustentar sua utilidade no relaxamento do músculo voluntário contraído no espasmo muscular ver Farmacologia clínica dos sedativos hipnóticos O relaxamento muscular não constitui uma ação característica do zolpidem da zaleplona e da eszopiclona 6 Efeitos sobre a respiração e a função cardiovascular Em doses hipnóticas administradas a pacientes sadios os efeitos dos sedativoshipnóticos sobre a respiração são comparáveis às alterações observadas durante o sono natural Entretanto mesmo em doses terapêuticas os sedativoshipnóticos podem produzir depressão respiratória significativa em pacientes com doença pulmonar Os efeitos sobre a respiração estão relacio nados com a dose e a depressão do centro respiratório medu lar constitui a causa habitual de morte por superdosagem de sedativoshipnóticos Em doses que produzem hipnose não se observa qualquer efeito significativo sobre o sistema cardiovascular de pacientes saudáveis Entretanto nos estados de hipovolemia na insufi ciência cardíaca e em outras doenças que comprometem a fun ção cardiovascular os agentes sedativoshipnóticos quando administrados em doses normais podem causar depressão car diovascular provavelmente em consequência de suas ações so bre os centros vasomotores medulares Em doses tóxicas tanto a contratilidade do miocárdio como o tônus vascular podem ser deprimidos por efeitos centrais e periféricos possivelmente por meio de facilitação das ações da adenosina resultando em colapso circulatório Os efeitos respiratórios e cardiovasculares são mais pronunciados quando os sedativoshipnóticos são ad ministrados por via intravenosa Tolerância dependência psicológica e fisiológica A tolerância isto é a diminuição da responsividade a deter minado fármaco após exposição repetida constitui uma ca racterística comum do uso dos sedativoshipnóticos Pode levar à necessidade de aumentar a dose necessária para manter uma melhora sintomática ou para promover o sono É importante reconhecer a ocorrência de tolerância cruzada parcial entre os sedativoshipnóticos descritos aqui e também com o etanol ver Capítulo 23 uma característica que possui certa impor tância clínica conforme explicado adiante Os mecanismos responsáveis pela tolerância aos sedativoshipnóticos ainda não foram bem elucidados Um aumento na taxa de metabolis mo do fármaco tolerância metabólica pode ser parcialmente responsável no caso da administração crônica de barbitúricos porém as alterações na responsividade do SNC tolerância farmacodinâmica são mais importantes para a maioria dos sedativoshipnóticos No caso dos benzodiazepínicos o desen volvimento de tolerância em animais tem sido associado a uma infrarregulação dos receptores de benzodiazepínicos no cére bro Há relato de ocorrência de tolerância com o uso extenso do zolpidem Foi constatada uma tolerância mínima com o uso de zaleplona por um período de cinco semanas e de eszopiclona durante um período de seis meses As propriedades desejáveis percebidas de alívio da ansiedade euforia desinibição e promoção do sono levaram ao uso com pulsivo e incorreto de praticamente todos os agentes sedativos hipnóticos Ver Capítulo 32 para uma discussão detalhada Por essa razão os fármacos sedativoshipnóticos são em sua maioria classificados como fármacos de Grupo III ou Grupo IV para fins de prescrição nos Estados Unidos As consequências do abuso desses agentes podem ser definidas em termos tanto psicológi cos como fisiológicos O componente psicológico pode no início equivaler a padrões simples de comportamento neurótico difí ceis de diferenciar daqueles observados no consumidor invetera do de café ou no fumante inveterado Quando o padrão de uso dos sedativoshipnóticos tornase compulsivo surgem complica ções mais graves incluindo dependência e tolerância fisiológica A dependência fisiológica pode ser descrita como uma al teração do estado fisiológico que exige a administração contí nua do fármaco para impedir o aparecimento de síndrome de abstinência No caso dos sedativoshipnóticos essa síndrome caracterizase por estados de ansiedade aumentada insônia e excitabilidade do SNC que pode progredir para convulsões Os sedativoshipnóticos incluindo os benzodiazepínicos são em sua maioria capazes de produzir dependência fisiológica quando usados em longo prazo Entretanto a gravidade dos sintomas de abstinência difere entre os fármacos e também de pende da magnitude da dose administrada imediatamente antes da interrupção do uso Quando são usadas doses mais altas de sedativoshipnóticos a interrupção abrupta do fármaco resulta em sinais mais graves de abstinência As diferenças na gravidade dos sintomas de abstinência de sedativoshipnóticos específicos estão relacionadas em parte com a sua meiavida visto que os fármacos com meiasvidas longas são eliminados de modo lento o suficiente para produzir abstinência gradual com poucos sin tomas físicos O uso de fármacos com meiasvidas muito curtas para efeitos hipnóticos pode levar a sinais de abstinência mes mo entre as doses Por exemplo foi relatado que o triazolam um benzodiazepínico com meiavida de cerca de quatro horas causa ansiedade diurna quando utilizado no tratamento de dis túrbios do sono A interrupção abrupta do zolpidem da zale plona ou da eszopiclona também pode resultar em sintomas de abstinência embora geralmente de menor intensidade do que aqueles observados com os benzodiazepínicos AntAgonistAs dos benzodiAzePínicos flumAzenil O flumazenil é um dos vários derivados 14benzodiazepíni cos com alta afinidade pelo sítio de ligação de benzodiazepí nicos do receptor de GABAA que atuam como antagonistas TABELA 222 Usos clínicos dos sedativoshipnóticos CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 379 dose que não comprometa a atividade mental ou as funções mo toras durante as horas de vigília Alguns pacientes podem tolerar melhor o fármaco se a maior parte da dose diária for adminis trada ao deitar com o uso de doses menores durante o dia As prescrições devem ser feitas por curtos períodos visto que existe pouca justificativa para um tratamento de longo prazo definido como o uso de doses terapêuticas durante dois meses ou mais O médico deve empenharse em avaliar a eficácia da terapia com base nas respostas subjetivas do paciente É preciso evitar as as sociações de agentes ansiolíticos e os indivíduos em uso de se dativos devem ser advertidos sobre o consumo de álcool e o uso concomitante de medicamentos de venda livre contendo anti histamínicos ou fármacos anticolinérgicos ver Capítulo 63 trAtAmento dos distúrbios do sono Os distúrbios do sono são comuns e com frequência resultam de tratamento inadequado de condições clínicas subjacentes ou de doença psiquiátrica A insônia primária verdadeira é rara As te rapias não farmacológicas úteis para problemas do sono incluem dieta e exercícios físicos apropriados evitar estimulantes antes de deitar assegurar um ambiente confortável para dormir e reco lherse na mesma hora todas as noites Todavia em alguns casos o paciente irá necessitar de um sedativohipnótico por um pe ríodo limitado Convém assinalar que a interrupção abrupta de muitos fármacos dessa classe pode resultar em insônia de rebote Os benzodiazepínicos podem causar uma diminuição de pendente da dose do sono REM e do sono de ondas lentas em bora em menor grau do que os barbitúricos Os hipnóticos mais recentes zolpidem zaleplona e eszopiclona têm menos ten dência do que os benzodiazepínicos a modificar os padrões do sono Entretanto pouco se sabe sobre o impacto clínico desses efeitos de modo que as afirmativas quanto à indicação de de terminado fármaco com base nos seus efeitos sobre a arquitetu ra do sono são mais teóricas do que práticas Os critérios clíni cos de eficácia no alívio de determinado problema do sono são mais úteis O fármaco selecionado deve proporcionar um sono de início bastante rápido diminuição da latência até o sono e de duração suficiente com efeitos de ressaca mínimos como sonolência disforia e depressão mental ou motora no dia se guinte Os fármacos mais antigos como o hidrato de cloral o secobarbital e o pentobarbital continuam sendo utilizados porém o zolpidem a zaleplona ou a eszopiclona são geralmen te preferidos A sedação diurna é mais comum com os benzo diazepínicos que apresentam taxas lentas de eliminação p ex lorazepam e com aqueles que sofrem biotransformação em metabólitos ativos p ex flurazepam quazepam Se os benzo diazepínicos forem usados à noite pode ocorrer tolerância po dendo levar a aumentos da dose pelo paciente para produzir o efeito desejado Ocorre certo grau de amnésia anterógrada com todos os benzodiazepínicos usados como hipnóticos A eszopiclona a zaleplona e o zolpidem possuem eficácia semelhante à dos benzodiazepínicos hipnóticos no tratamen to dos distúrbios do sono As características clínicas favoráveis do zolpidem e dos outros hipnóticos mais recentes incluem rá pido início da atividade e depressão psicomotora modesta no dia seguinte com poucos efeitos amnésicos O zolpidem um dos fármacos hipnóticos prescritos com mais frequência nos Estados Unidos está disponível em uma formulação de libe ração bifásica que proporciona níveis duradouros do fárma co para manutenção do sono A zaleplona atua rapidamente e em virtude de sua meiavida curta o fármaco tem valor no tratamento de pacientes que acordam cedo no ciclo do sono Nas doses recomendadas a zaleplona e a eszopiclona apesar de sua meiavida relativamente longa parecem causar menos amnésia ou sonolência no dia seguinte do que o zolpidem ou os benzodiazepínicos A Tabela 223 fornece uma relação dos fár macos dessa classe comumente usados para sedação e hipnose com as doses recomendadas Nota a insônia que não apresenta remissão depois de 7 a 10 dias de tratamento pode indicar a pre sença de doença clínica ou psiquiátrica primária que precisa ser avaliada O uso prolongado de hipnóticos constitui uma prática médica irracional e perigosa outros usos terAPÊuticos A Tabela 222 fornece um resumo de vários outros usos clínicos importantes de fármacos pertencentes à classe dos sedativos hipnóticos Os fármacos empregados no tratamento dos dis túrbios convulsivos e como agentes intravenosos na anestesia são discutidos nos Capítulos 24 e 25 Para obter efeitos sedativos e possíveis efeitos amnésicos du rante procedimentos clínicos ou cirúrgicos como endoscopia e TABeLA 223 Dosagens de fármacos comumente usados para sedação e hipnose sedação Hipnose Fármaco Dose Fármaco Dose ao deitar Alprazolam 02505 mg 23 vezesdia Hidrato de cloral 5001000 mg Buspirona 510 mg 23 vezesdia Estazolam 052 mg Clordiazepóxido 1020 mg 23 vezesdia Eszoplicona 13 mg Clorazepato 575 mg 2 vezesdia Lorazepam 24 mg Diazepam 5 mg 2 vezesdia Quazepam 7515 mg Halazepam 2040 mg 34 vezesdia Secobarbital 100200 mg Lorazepam 12 mg 12 vezesdia Temazepam 7530 mg Oxazepram 1530 mg 34 vezesdia Triazolam 012505 mg Fenobarbital 1530 mg 23 vezesdia Zaleplona 520 mg Zolpidem 2510 mg 380 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central broncoscopia bem como para prémedicação antes da anes tesia preferemse as formulações orais de fármacos de ação mais curta Os fármacos de ação longa como o clordiazepóxido o dia zepam e em menor grau o fenobarbital são administrados em doses progressivamente decrescentes a pacientes durante a abstinência da dependência fisiológica de etanol ou de outros sedativoshipnóticos O lorazepam por via parenteral é usado para suprimir os sintomas do delirium tremens O meprobamato e os benzodiazepínicos vêm sendo usados com frequência como relaxantes musculares centrais embora não haja evidências de sua eficácia geral sem sedação concomi tante Uma possível exceção é o diazepam que exerce efeitos relaxantes úteis na espasticidade do músculo esquelético de ori gem central ver Capítulo 27 Os usos psiquiátricos dos benzodiazepínicos além do tra tamento dos estados de ansiedade incluem o tratamento ini cial da mania e o controle dos estados de hiperexcitabilidade induzidos por substâncias p ex intoxicação pela fenciclidina Os sedativoshipnóticos também são usados em certas ocasiões como auxiliares diagnósticos em neurologia e psiquiatria toxicologiA clínicA dos sedAtiVoshiPnóticos Ações tóxicas diretas Muitos dos efeitos adversos comuns dos sedativoshipnóticos resultam da depressão do SNC relacionada com a dose A ad ministração de doses relativamente baixas pode produzir sono lência comprometimento do discernimento e diminuição das habilidades motoras algumas vezes com impacto significativo sobre a capacidade de dirigir veículos o desempenho no traba lho e as relações pessoais Dormir no volante e outros compor tamentos de sonambulismo sem memória do evento ocorreram com o uso de sedativoshipnóticos nos distúrbios do sono o que levou a FDA em 2007 a divulgar alertas sobre esse risco potencial Os benzodiazepínicos podem causar amnésia ante rógrada significativa relacionada com a dose podendo também comprometer de modo significativo a capacidade de aprender novas informações particularmente as que envolvem processos cognitivos que exigem esforço ao mesmo tempo que preservam a lembrança da informação previamente aprendida Esse efeito é usado para procedimentos clínicos desconfortáveis como a endoscopia visto que o paciente é capaz de cooperar durante o procedimento porém com amnésia quanto ao evento pos teriormente O uso criminoso de benzodiazepínicos em casos de estupro baseiase nos seus efeitos amnésicos dependentes da dose Os efeitos de ressaca não são incomuns após o uso de agentes hipnóticos com meiavida de eliminação longa Como os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos sedativos hipnóticos a administração de doses aproximadamente iguais à metade daquelas usadas em adultos mais jovens é mais segura e em geral igualmente efetiva A causa reversível mais comum de estados confusionais nos indivíduos idosos consiste no uso excessivo de sedativoshipnóticos Em doses mais altas a toxici dade pode manifestarse na forma de letargia ou de estado de exaustão ou alternativamente como sintomas equivalentes aos da intoxicação por etanol O médico deve estar ciente da va riabilidade entre pacientes em termos das doses que provocam efeitos colaterais O aumento da sensibilidade aos fármacos sedativoshipnóticos é mais comum em pacientes com doença cardiovascular doença respiratória ou comprometimento he pático bem como em pacientes idosos Os sedativoshipnóticos podem exacerbar os problemas respiratórios de pacientes com doença pulmonar crônica e daqueles com apneia do sono sin tomática Os sedativoshipnóticos são os fármacos envolvidos com mais frequência em superdosagens deliberadas em parte de vido à sua disponibilidade geral como agentes farmacológicos comumente prescritos Os benzodiazepínicos são considerados fármacos mais seguros nesse aspecto visto que apresentam cur vas de doseresposta menos inclinadas Os estudos epidemioló gicos sobre a incidência de mortes relacionadas com fármacos sustentam essa suposição geral por exemplo 03 morte por milhão de comprimidos de diazepam prescritos versus 116 mortes por milhão de cápsulas de secobarbital em um estudo O alprazolam é significativamente mais tóxico em superdosagem do que outros benzodiazepínicos Naturalmente muitos ou tros fatores além do sedativohipnótico específico poderiam influenciar esses dados particularmente a presença de outros depressores do SNC incluindo o etanol Com efeito a maioria dos casos graves de superdosagem de fármacos seja intencional ou acidental envolve uma polifarmácia quando são utilizadas associações de fármacos a segurança prática dos benzodiaze pínicos pode ser menor do que aquela indicada pelos dados anteriores A dose letal de qualquer sedativohipnótico varia de acordo com o paciente e as circunstâncias ver Capítulo 58 Se a des coberta da ingestão for feita precocemente e se for instituído um esquema de tratamento conservador o desfecho raramente é fatal mesmo após a ingestão de doses muito altas Por outro lado para a maioria dos sedativoshipnóticos com a exceção dos benzodiazepínicos e possivelmente dos agentes hipnóticos mais recentes que apresentam um mecanismo de ação seme lhante uma dose de apenas dez vezes a dose hipnótica pode ser fatal se o paciente não for descoberto ou se não procurar ajuda a tempo Em caso de toxicidade grave a depressão res piratória em decorrência das ações centrais do fármaco pode ser complicada pela aspiração do conteúdo gástrico no paciente não atendido uma ocorrência ainda mais provável na presen ça de etanol A depressão cardiovascular complica ainda mais a reanimação bemsucedida Nesses pacientes o tratamento consiste em assegurar uma via respiratória desobstruída com ventilação mecânica se necessário e manutenção do volume plasmático do débito renal e da função cardíaca Algumas ve zes indicase o uso de um fármaco inotrópico positivo como a dopamina que preserva o fluxo sanguíneo renal Podese re correr à hemodiálise ou à hemoperfusão para acelerar a elimi nação de alguns desses fármacos ver Tabela 583 O flumazenil reverte as ações sedativas dos benzodiazepí nicos bem como as da eszopiclona da zaleplona e do zolpi dem embora a experiência com o seu uso na superdosagem dos hipnóticos mais novos seja limitada Entretanto a sua duração de ação é curta seu antagonismo da depressão respiratória é imprevisível e existe um risco de precipitar sintomas de abs tinência em usuários crônicos de benzodiazepínicos Por con seguinte o uso do flumazenil na superdosagem de benzodia zepínicos permanece controverso e precisa ser acompanhado de monitoração adequada e suporte da função respiratória O uso clínico extenso do triazolam levou a relatos de efeitos graves sobre o SNC incluindo desinibição comportamental CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 381 delírio agressão e violência Entretanto a desinibição compor tamental pode ocorrer com qualquer agente sedativohipnóti co e isso não parece ser mais prevalente com o triazolam do que com outros benzodiazepínicos As reações de desinibição durante o tratamento com benzodiazepínicos estão mais cla ramente associadas ao uso de doses muito altas e ao nível de hostilidade do paciente antes do tratamento Os efeitos adversos dos sedativoshipnóticos que não po dem ser atribuídos às suas ações sobre o SNC ocorrem rara mente Apenas em certas ocasiões são observadas reações de hi persensibilidade incluindo exantemas cutâneos com a maioria dos fármacos dessa classe Os relatos de teratogenicidade que resulta em deformação fetal após o uso de certos benzodiazepí nicos levaram a FDA a incluir determinados benzodiazepínicos nas categorias D ou X de risco para gravidez Os barbitúricos estão incluídos em sua maioria na categoria D para gravidez pela FDA A eszopiclona a ramelteona a zaleplona e o zolpi dem pertencem à categoria C já a buspirona pertence à cate goria B quanto ao seu uso durante a gravidez Por aumenta rem a síntese de porfirinas os barbitúricos estão absolutamente contraindicados para pacientes com história de porfiria inter mitente aguda porfiria variegada coproporfiria hereditária ou porfiria sintomática Alterações na resposta farmacológica Dependendo da dosagem e da duração do uso ocorre tolerân cia em graus variáveis a muitos dos efeitos farmacológicos dos sedativoshipnóticos Todavia não se deve supor que o grau de tolerância obtido seja idêntico para todos os efeitos farma cológicos Há evidências de que a faixa de doses letais não é significativamente alterada pelo uso prolongado de sedativos hipnóticos A tolerância cruzada entre os diferentes sedativos hipnóticos incluindo o etanol pode levar a uma resposta tera pêutica insatisfatória quando são administradas dosespadrão a um paciente com história recente de uso excessivo desses fármacos Todavia tem havido poucos relatos de desenvolvi mento de tolerância quando a eszopiclona o zolpidem ou a za leplona são usados durante menos de quatro semanas Com o uso crônico de sedativoshipnóticos particular mente se as doses forem aumentadas pode surgir um estado de dependência fisiológica Esse estado pode evoluir até um grau não observado com qualquer outro grupo de fármacos incluin do os opioides A abstinência de um sedativohipnótico pode ter manifestações graves e potencialmente fatais Os sintomas de abstinência variam desde inquietação ansiedade fraqueza e hipotensão ortostática até reflexos hiperativos e convulsões generalizadas Em geral esses sintomas são mais graves após a interrupção de sedativoshipnóticos com meiasvidas mais curtas Entretanto a eszopiclona o zolpidem e a zaleplona pa recem constituir exceções visto que os sintomas de abstinência são mínimos após a interrupção abrupta desses fármacos mais novos de ação curta Os sintomas são menos pronunciados com fármacos de ação mais longa os quais podem em parte efetuar sua própria abstinência gradual em virtude de sua eliminação lenta A dependência cruzada definida como a capacidade de um fármaco de suprimir os sintomas de abstinência produzi dos pela interrupção de outro fármaco é muito acentuada en tre os sedativoshipnóticos Isso constitui a base racional para esquemas terapêuticos utilizados no tratamento dos estados de abstinência podem ser usados fármacos de ação mais longa como o clordiazepóxido o diazepam e o fenobarbital para ali viar os sintomas de abstinência de fármacos de ação mais curta incluindo o etanol interações medicamentosas As interações medicamentosas mais comuns que envolvem os sedativoshipnóticos consistem em interações com outros agentes depressores do SNC resultando em efeitos aditivos Essas interações têm alguma utilidade terapêutica quando es ses fármacos são usados como adjuvantes na prática anestési ca Todavia se não forem previstas podem resultar em sérias consequências incluindo aumento da depressão com o uso concomitante de muitos outros fármacos É possível prever os efeitos aditivos com o uso concomitante de bebidas alcoólicas analgésicos opioides anticonvulsivantes e fenotiazinas Me nos evidente porém igualmente importante é o aumento da depressão do SNC observado com o uso de uma variedade de antihistamínicos agentes antihipertensivos e fármacos anti depressivos da classe dos tricíclicos Interações que envolvem alterações na atividade dos siste mas enzimáticos hepáticos relacionados com o metabolismo de fármacos têm sido discutidas ver também Capítulos 4 e 66 382 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central resuMo Fármacos sedativoshipnóticos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações BeNzoDiAzePÍNiCos Alprazolam Clordiazepóxido Clonazepam Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Quazepam Temazepam Triazolam Ligamse a subunidades específicas do receptor GABAA em sinapses neuronais do SNC facilitando a frequência de abertura dos canais iônicos de cloreto mediados pelo GABA aumento da hiperpolarização da membrana Efeitos depressores dependentes da dose sobre o SNC incluindo sedação e alívio da ansiedade amnésia hipnose anestesia coma e depressão respiratória Estados de ansiedade aguda ataques de pânico transtorno de ansiedade generalizada insônia e outros distúrbios do sono relaxamento do músculo esquelético anestesia como adjuvantes distúrbios convulsivos Meiasvidas de 240 h mais longa com clorazepato atividade oral metabolismo hepático alguns metabólitos ativos Toxicidade extensão dos efeitos depressores sobre o SNC tendência à dependência Interações depressão aditiva do SNC com o etanol e muitas outras substâncias ANTAGoNisTA Dos BeNzoDiAzePÍNiCos Flumazenil Antagonista nos sítios de ligação do receptor GABAA para benzodiazepínicos Bloqueia as ações dos benzodiazepínicos e do zolpidem mas não de outros agentes sedativoshipnóticos Tratamento da superdosagem de benzodiazepínicos IV meiavida curta Toxicidade agitação confusão possíveis sintomas de abstinência na dependência de benzodiazepínicos BArBiTÚriCos Amobarbital Butabarbital Mefobarbital Pentobarbital Fenobarbital Secobarbital Ligamse a subunidades específicas do receptor GABA A em sinapses neuronais do SNC facilitando a duração de abertura dos canais iônicos de cloreto mediados pelo GABA aumento da hiperpolarização da membrana Efeitos depressores dependentes da dose sobre o SNC incluindo sedação e alívio da ansiedade amnésia hipnose anestesia coma e depressão respiratória relação doseresposta mais acentuada que a dos benzodiazepínicos Anestesia tiopental insônia secobarbital distúrbios convulsivos fenobarbital Meiasvidas de 460 h mais longa com fenobarbital atividade oral metabolismo hepático fenobarbital 20 de eliminação renal Toxicidade extensão dos efeitos depressores sobre o SNC tendência à dependência benzodiazepínicos Interações depressão aditiva do SNC com o etanol e muitas outras substâncias indução das enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de fármacos HiPNÓTiCos MAis reCeNTes Eszopiclona Zaleplona Zolpidem Ligamse seletivamente a um subgrupo de receptores GABAA atuando como os benzodiazepínicos com aumento da hiperpolarização da membrana Rápido início da hipnose com menos efeitos amnésicos ou depressão psicomotora ou sonolência no dia seguinte Distúrbios do sono particularmente aqueles caracterizados por uma dificuldade em adormecer Atividade oral meiasvidas curtas substratos da CYP Toxicidade extensão dos efeitos depressores sobre o SNC tendência à dependência Interações depressão aditiva do SNC com o etanol e muitas outras substâncias AGoNisTAs Dos reCePTores De MeLAToNiNA Ramelteona Ativa os receptores MT1 e MT2 nos núcleos supraquiasmáticos do SNC Rápido início do sono com insônia de rebote ou sintomas de abstinência mínimos Distúrbios do sono particularmente aqueles caracterizados por dificuldade em adormecer não é uma substância controlada Atividade oral forma metabólito ativo pela CYP1A2 Toxicidade tontura fadiga alterações endócrinas Interações a fluvoxamina inibe o metabolismo Tasimelteona agonista MT1 e MT2 ativo por via oral recentemente aprovada para distúrbio do sono sem padrão de 24 h AGoNisTA Do reCePTor De 5HT Buspirona Mecanismo incerto Agonista parcial dos receptores de 5HT mas também com afinidade pelos receptores D2 Início lento 1 a 2 semanas dos efeitos ansiolíticos comprometimento psicomotor mínimo nenhuma depressão aditiva do SNC com fármacos sedativoshipnóticos Estados de ansiedade generalizada Atividade oral forma metabólito ativo meiavida curta Toxicidade taquicardia parestesias desconforto gastrintestinal Interações indutores e inibidores da CYP3A4 CAPÍTuLo 22 Fármacos sedativoshipnóticos 383 reFerÊNCiAs AncoliIsrael S et al Longterm use of sedative hypnotics in older patients with insomnia Sleep Med 20056107 resPosTA Do esTuDo De CAso Conforme descrito neste capítulo os fatores não farmaco lógicos são muito importantes no manejo dos problemas do sono dieta adequada evitando lanches antes de dei tar exercício físico e horário e local regulares para dormir É muito importante evitar estimulantes e o grande consu mo de refrigerante de cola diet pela paciente deve ser re duzido particularmente na segunda metade do dia Se o problema persistir após a implementação dessas medidas podese tentar um dos hipnóticos mais recentes eszopiclo na zaleplona ou zolpidem por um curto período de tempo P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo BENZODIAZEPÍNICOS Alprazolam Clordiazepóxido Clonazepam Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolam Oxazepram Quazepam Temazepam Triazolam ANTAGONISTA DOS BENZODIAZEPÍNICOS Flumazenil BARBITúRICOS Amobarbital Fenobarbital Mefobarbital retirado do mercado Pentobarbital Secobarbital FÁRMACOS DIVERSOS Buspirona Eszoplicona Hidrato de cloral Hidroxizina Meprobamato Paraldeído Ramelteona Zaleplona Zolpidem Bateson AN The benzodiazepine site of the GABA A receptor An old target with new potential Sleep Med 20045Suppl 1S9 Chouinard G Issues in the clinical use of benzodiazepines Potency withdra wal and rebound J Clin Psychiatry 200465Suppl 57 Clayton T et al An updated unified pharmacophore model of the benzodiaze pine binding site on gammaaminobutyric acida receptors Correlation with comparative models Curr Med Chem 2007142755 Cloos JM Ferreira V Current use of benzodiazepines in anxiety disorders Curr Opin Psychiatry 20092290 Da Settimo F et al GABA ABz receptor subtypes as targets for selective drugs Curr Med Chem 2007142680 Davidson JR et al A psychopharmacological treatment algorithm for genera lized anxiety disorder J Psychopharmacol 2010243 Drover DR Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of short acting hypnosedatives Zaleplon zolpidem and zopiclone Clin Pharma cokinet 200443227 Drugs for Insomnia Treatment Guidelines 20121057 Erman M et al An efficacy safety and doseresponse study of ramelteon in patients with chronic primary insomnia Sleep Med 2006717 Gottesmann C GABA mechanisms and sleep Neuroscience 2002 111231 Hanson SM Czajkowski C Structural mechanisms underlying benzodiaze pine modulation of the GABAA receptor J Neurosci 2008283490 Hesse LM et al Clinically important drug interactions with zopiclone zolpi dem and zaleplon CNS Drugs 200317513 Kato K et al Neurochemical properties of ramelteon a selective MT1MT2 receptor agonist Neuropharmacology 200548301 Kralic JE et al GABAA receptor alpha1 subunit deletion alters receptor sub type assembly pharmacological and behavioral responses to benzodiaze pines and zolpidem Neuropharmacology 200243685 Krystal AD The changing perspective of chronic insomnia management J Clin Psychiatry 200465Suppl 820 Lader M Tylee A Donoghue J Withdrawing benzodiazepines in primary care CNS Drugs 2009232319 McKernan RM et al Anxiolyticlike action of diazepam Which GABAA re ceptor subtype is involved Trends Pharmacol Sci 200122402 Mohler H Fritschy JM Rudolph U A new benzodiazepine pharmacology J Pharmacol Exp Ther 20023002 Morairty SR et al The hypocretinorexin antagonist almorexant promotes sleep without impairment of performance in rats Front Neurosci 201483 Neubauer DN New directions in the pharmacologic treatment of insomnia Primary Psychiatry 20061351 Rapaport MJ et al Benzodiazepine use and driving A meta analysis J Clin Psychiatry 200970663 Rosenberg R et al An assessment of the efficacy and safety of eszopiclone in the treatment of transient insomnia in healthy adults Sleep Med 2005 615 Sanger DJ The pharmacology and mechanism of action of new generation nonbenzodiazepine hypnotic agents CNS Drugs 2004 18Suppl 19 Silber MH Chronic insomnia N Engl J Med 2005353803 Walsh JK Pharmacologic management of insomnia J Clin Psychiatry 2004 65Suppl 1641 Wurtman R Ramelteon A novel treatment for the treatment of insomnia Expert Rev Neurother 20066957 23 Os alcoóis esTuDo De CAso Susan B Masters PhD e Anthony J Trevor PhD Um calouro universitário de 18 anos começou a beber às 20 horas e 30 minutos durante um trote preparado pelos veteranos Entre aquele momento e aproximadamente a meianoite ele e vários outros estudantes consumiram cerveja e uma garrafa de uísque e em seguida o calouro tomou a maior parte de uma garrafa de rum por insistên cia dos veteranos O rapaz queixouse de náuseas deitou em um sofá e começou a perder a consciência Dois ve teranos o transportaram até seu quarto colocaramno de barriga para baixo e deixaram uma lata de lixo por perto Cerca de 10 minutos depois o calouro foi encontrado in consciente e coberto de vômito Houve um atraso no aten dimento visto que os veteranos chamaram a polícia em vez de chamar a assistência médica de emergência Após a chamada ter sido transferida para a emergência os para médicos responderam rapidamente e descobriram que o rapaz não estava mais respirando e havia sufocado em seu vômito Ele foi levado imediatamente ao hospital onde permaneceu em coma por dois dias antes de ser declarado morto A concentração de álcool no sangue do paciente pouco depois de sua chegada ao hospital foi de 510 mgdL Qual foi a causa da morte desse paciente Se tivesse rece bido assistência médica mais cedo que tipo de tratamento poderia ter evitado sua morte O álcool principalmente na forma de álcool etílico etanol tem ocupado um lugar importante na história da humanidade há pelo menos 8000 anos Na sociedade ocidental a cerveja e o vinho estiveram entre os principais produtos de consumo diário até o século XIX Essas bebidas alcoólicas relativamente diluídas eram preferidas à água que era conhecida muito tempo an tes da descoberta dos micróbios pela sua associação a doenças agudas e crônicas Parcialmente esterilizadas pelo processo de fermentação e pelo teor de álcool as bebidas alcoólicas forne ciam calorias e nutrientes importantes e serviam como principal fonte de ingestão diária de líquidos Quando foram introduzi dos melhores sistemas de saneamento e de purificação da água no século XIX a cerveja e o vinho tornaramse componentes menos importantes da dieta humana e o consumo de bebidas alcoó licas incluindo preparações destiladas com concentrações mais altas de álcool adquiriu sua função atual em muitas so ciedades como uma forma de recreação socialmente aceitável Hoje o álcool é amplamente consumido À semelhança de outros agentes sedativoshipnóticos o álcool em quantidades baixas a moderadas alivia a ansiedade e promove uma sensação de bemestar ou até mesmo de euforia Entretanto também é a substância mais comumente usada de modo abusivo no mun do e constitui a causa de grandes custos médicos e sociais Nos Estados Unidos cerca de 75 da população adulta consomem álcool regularmente A maioria dessa população que ingere C A P Í T U L O álcool é capaz de aproveitar os efeitos prazerosos sem permi tir que o consumo se torne um risco para a saúde Entretan to cerca de 8 da população geral nos Estados Unidos apre sentam um transtorno por uso de álcool Os indivíduos que consomem álcool em situações perigosas p ex beber e diri gir veículos ou associar o álcool a outras medicações ou que continuam usando álcool apesar das consequências adversas relacionadas diretamente com o consumo de álcool sofrem de abuso de álcool ver também Capítulo 32 Os indivíduos com dependência de álcool apresentam características de abuso de álcool e além disso exibem dependência física da substância tolerância ao álcool e sinais e sintomas de abstinência Esses indivíduos também demonstram uma incapacidade de contro lar o consumo de álcool e dedicam muito tempo na aquisição e no consumo da substância ou na recuperação de seus efeitos Os transtornos por uso de álcool são complexos com determi nantes tanto genéticos como ambientais Os custos sociais e médicos do abuso de álcool são im pressionantes Estimase que cerca de 30 de todas as pessoas internadas em hospitais apresentem problemas coexistentes devido ao álcool Uma vez no hospital os indivíduos com al coolismo crônico costumam apresentar um prognóstico mais grave Além disso a cada ano nascem centenas de milhares de crianças com defeitos morfológicos e funcionais em decorrên cia da exposição prénatal ao etanol Apesar do investimento de O etanol é uma pequena molécula hidrossolúvel que sofre rápido absroção pelo trato gastrointestinal Após a ingestão de álcool em jejum as concentrações sanguíneas máximas de álcool são alcançadas em 30 minutos 386 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central C Metabolismo do acetaldeído Grande parte do acetaldeído formado a partir do álcool sofre oxidação no fígado em uma reação catalisada pela aldeído de sidrogenase ALDH de aldehyde dehydrogenase mitocondrial dependente de NAD O produto dessa reação é o acetato Fi gura 231 que pode ser posteriormente metabolizado a CO2 e água ou usado para formar acetilCoA A oxidação do acetaldeído é inibida pelo dissulfiram um fármaco que tem sido usado para deter o consumo de bebidas alcoólicas por pacientes com dependência de álcool Quando o etanol é consumido na presença de dissulfiram o acetaldeído acumulase e causa uma reação desagradável de rubor facial náuseas vômitos tontura e cefaleia Vários outros fármacos p ex metronidazol cefotetana trimetoprima inibem a ALDH e podem causar uma reação semelhante à do dissulfiram se fo rem associados ao etanol Alguns indivíduos principalmente descendentes de asiá ticos do leste apresentam uma deficiência genética na ativi dade da forma mitocondrial da ALDH que é codificada pelo gene ALDH2 Quando consomem álcool esses indivíduos de senvolvem concentrações sanguíneas elevadas de acetaldeído e apresentam uma reação nociva semelhante àquela observa da com a combinação de dissulfiram e etanol Essa forma de ALDH com atividade reduzida é fortemente protetora contra os transtornos de uso de álcool Farmacodinâmica do consumo agudo de etanol A sistema nervoso central O SNC é acentuadamente afetado pelo consumo agudo de ál cool Essa substância provoca sedação alívio da ansiedade e em concentrações mais altas fala arrastada ataxia prejuízo do dis cernimento e comportamento desinibido uma condição geral mente denominada intoxicação ou embriaguez Tabela 231 Esses efeitos no SNC são mais pronunciados quando o nível sanguíneo está aumentando visto que a tolerância aguda aos efeitos do álcool ocorre depois de algumas horas de consumo da bebida Para os consumidores crônicos que são tolerantes aos efeitos do álcool são necessárias concentrações mais altas para produzir esses efeitos no SNC Por exemplo um indiví duo com alcoolismo crônico pode parecer sóbrio ou apenas ligeiramente intoxicado com uma concentração sanguínea de álcool de 300 a 400 mgdL ao passo que este nível está associa do a uma intoxicação pronunciada ou até mesmo ao coma em um indivíduo não tolerante A propensão de doses moderadas de álcool a inibir a atenção e as habilidades de processamento das informações bem como as habilidades motoras necessá rias para a operação de veículos automotores tem efeitos pro nunciados Cerca de 30 a 40 de todos os acidentes de trânsito resultando em fatalidade nos Estados Unidos envolvem pelo menos uma pessoa com nível sanguíneo de álcool próximo ou acima do nível legal de intoxicação e dirigir alcoolizado cons titui uma das principais causas de morte entre adultos jovens À semelhança de outros fármacos sedativoshipnóticos o álcool é um depressor do SNC Em altas concentrações sanguí neas o álcool provoca coma depressão respiratória e morte O etanol afeta um grande número de proteínas de membra na que participam em vias de sinalização incluindo os recepto res de neurotransmissores para aminas aminoácidos opioides e neuropeptídeos enzimas como a NaKATPase a adenililci clase a fosfolipase C específica de fosfoinositídeo um transpor tador de nucleosídeos e canais iônicos Muita atenção tem sido dada aos efeitos do álcool na neurotransmissão pelo glutamato e pelo ácido γaminobutírico GABA os principais neurotrans missores excitatórios e inibitórios do SNC A exposição aguda ao etanol aumenta a ação do GABA nos receptores de GABAA o que é compatível com a capacidade dos GABAmiméticos de in tensificar muitos dos efeitos agudos do álcool e dos antagonistas do GABAA para atenuar algumas das ações do etanol O etanol inibe a capacidade do glutamato de abrir os canais catiônicos associados ao subtipo Nmetildaspartato NMDA de recep tores de glutamato O receptor de NMDA está implicado em muitos aspectos da função cognitiva incluindo a aprendizagem e a memória Os blecautes blackouts períodos de perda da memória que ocorrem com níveis elevados de álcool podem resultar da inibição da ativação dos receptores de NMDA Ex perimentos que usam abordagens genéticas modernas deverão fornecer uma definição mais precisa dos alvos diretos e indire tos do etanol Nos últimos anos experimentos realizados com cepas mutantes de camundongos vermes e moscas reforçaram a importância de alvos previamente identificados e ajudaram a identificar novos candidatos incluindo um canal de potássio re gulado por cálcio e por voltagem que pode constituir um dos alvos diretos do etanol Ver Quadro O que vermes moscas e camundongos embriagados podem nos dizer sobre o álcool B Coração Foi observada uma depressão significativa da contratilidade do miocárdio em indivíduos com consumo agudo de quantidades moderadas de álcool isto é com uma concentração sanguínea acima de 100 mgdL C Músculo liso O etanol é um vasodilatador provavelmente como resultado dos efeitos no SNC depressão do centro vasomotor e do rela xamento direto do músculo liso produzido por seu metabólito o acetaldeído Em casos de superdosagem grave a hipotermia causada pela vasodilatação pode ser acentuada em ambientes frios O etanol também relaxa o útero e antes da introdução de relaxantes uterinos mais efetivos e mais seguros p ex an tagonistas dos canais de cálcio era usado por via intravenosa para a supressão do trabalho de parto prematuro Consequências do consumo crônico de álcool O consumo crônico de álcool afeta profundamente a função de vários órgãos vitais em particular o fígado e os sistemas nervoso gastrintestinal cardiovascular e imune Por ter baixa TABeLA 231 Concentração de álcool no sangue CAs e efeitos clínicos em indivíduos não tolerantes CAs mgdL1 efeito clínico 50100 Sedação sensação subjetiva de estar alto tempos de reação mais lentos 100200 Prejuízo da função motora fala arrastada ataxia 200300 Êmese estupor 300400 Coma 400 Depressão respiratória morte 1Em muitas regiões dos Estados Unidos um nível sanguíneo acima de 80 a 100 mgdL para adultos ou de 5 a 20 mgdL para pessoas com menos de 21 anos é suficiente para condenação por dirigir sob influência do álcool CAPÍTuLo 23 Os alcoóis 387 potência o etanol requer concentrações milhares de vezes mais altas do que outras drogas de abuso p ex cocaína opiáceos anfetaminas para produzir seus efeitos intoxicantes Como consequência o etanol é consumido em quantidades muito grandes para uma substância farmacologicamente ativa A le são tecidual causada pela ingestão crônica de álcool resulta da combinação dos efeitos diretos do etanol e do acetaldeído e das consequências metabólicas do processamento de uma carga pe sada de uma substância metabolicamente ativa Os mecanismos específicos implicados na lesão tecidual incluem aumento do estresse oxidativo acoplado à depleção de glutationa lesão das mitocôndrias desregulação dos fatores de crescimento e poten cialização da lesão induzida por citocinas O consumo crônico de grandes quantidades de álcool está associado a um risco aumentado de morte As mortes ligadas ao consumo de álcool são causadas por doença hepática câncer acidentes e suicídio A Fígado e trato gastrintestinal A doença hepática constitui a complicação clínica mais comum do uso abusivo de álcool estimase que 15 a 30 dos bebedores crônicos inveterados acabam desenvolvendo doença hepáti ca grave A esteatose alcoólica uma condição reversível pode evoluir para hepatite alcoólica e por fim para cirrose e insufi ciência hepática Nos Estados Unidos o abuso crônico de álcool constitui a principal causa de cirrose hepática e de necessidade de transplante de fígado O risco de desenvolver doença hepáti ca está relacionado tanto com a quantidade média de consumo diário como com a duração do abuso de álcool As mulheres parecem ser mais suscetíveis à hepatotoxicidade do álcool do que os homens A presença de infecção concomitante pelo vírus da hepatite B ou C aumenta o risco de doença hepática grave A patogênese da doença hepática alcoólica é um processo multifatorial que envolve repercussões metabólicas da oxida ção do etanol no fígado desregulação da oxidação e síntese de ácidos graxos além de ativação do sistema imune inato por uma combinação de efeitos diretos do etanol e seus metabó litos e por endotoxinas bacterianas que têm acesso ao fígado em conse quência das alterações do trato intestinal induzidas pelo etanol O fator de necrose tumoral α uma citocina pró inflamatória que está consistentemente elevada em modelos animais de doença hepática alcoólica e em pacientes com essa o que vermes moscas e camundongos embriagados podem nos dizer sobre o álcool Para uma substância como o etanol que exibe baixa potência e es pecificidade e que modifica comportamentos complexos é difícil definir os papéis precisos de seus inúmeros alvos diretos e indire tos Cada vez mais os pesquisadores do etanol estão empregan do abordagens genéticas para complementar a experimentação neurobiológica padrão Três sistemas de animais de laboratório para os quais existem técnicas genéticas poderosas camundon gos moscas e vermes produziram resultados intrigantes Há muitos anos cepas de camundongos com sensibilidade anormal ao etanol foram identificadas por programas de cruza mento e seleção Usando técnicas sofisticadas de mapeamento e sequenciamento genético os pesquisadores progrediram na identificação dos genes que conferem esse traço Uma aborda gem mais direcionada é o uso de camundongos transgênicos para testar hipóteses sobre genes específicos Por exemplo quando experimentos iniciais sugeriram uma ligação entre o neuropeptídeo Y NPY cerebral e o etanol os pesquisadores usaram dois modelos de camundongos transgênicos para in vestigar melhor a ligação Descobriuse que uma cepa de ca mundongos que carecem do gene do NPY camundongos com nocaute de NPY consomem mais etanol do que os camundon gos de controle e são menos sensíveis aos efeitos sedativos do etanol Como era de se esperar se o aumento das concentra ções de NPY no cérebro torna os camundongos mais sensíveis ao etanol uma cepa de camundongos com hiperexpressão do NPY irá consumir menos álcool do que os controles embora seu consumo total de alimentos e líquidos seja normal O trabalho realizado com outros camundongos nocaute transgênicos sus tenta o papel central nas respostas ao etanol de moléculas si nalizadoras que há muito tempo se acredita estejam envolvidas p ex receptores de GABAA glutamato dopamina opioides e serotonina e ajudou a determinar novos candidatos como o NPY e o hormônio de liberação da corticotrofina receptores de canabinoides canais iônicos e proteínacinase C É fácil imaginar camundongos apresentando respostas com portamentais mensuráveis ao álcool porém é difícil imaginar ver mes e moscasdasfrutas embriagados Na verdade as respostas desses invertebrados ao etanol são semelhantes às dos mamíferos As moscasdasfrutas Drosophila melanogaster que são expostas a vapor de etanol exibem aumento da locomoção em baixas con centrações entretanto em concentrações mais altas passam a apresentar coordenação precária sedação e por fim imobilida de Esses comportamentos podem ser monitorados por métodos sofisticados de rastreamento por laser ou vídeo ou com uma en genhosa coluna de cromatografia de ar que separa moscas re lativamente insensíveis daquelas embriagadas que caem na parte inferior da coluna De forma semelhante o verme Caenorhabditis elegans exibe aumento da locomoção com baixas concentrações de etanol com concentrações mais altas ocorre locomoção re duzida sedação e algo que pode ser transformado em triagem efetiva para os vermes mutantes que são resistentes ao etanol redução da postura de ovos As vantagens da utilização de mos cas e vermes como modelos genéticos para a pesquisa do etanol são a sua neuroanatomia relativamente simples o uso de técnicas bem estabelecidas para manipulação genética uma extensa bi blioteca de mutantes bem caracterizados e os códigos genéticos completamente ou quase completamente resolvidos Já existe muita informação acumulada sobre proteínas candidatas envolvi das nos efeitos do etanol nas moscas Em um estudo sofisticado sobre C elegans os pesquisadores encontraram evidências de que um canal de potássio BK ativado por cálcio e regulado por volta gem constitui um alvo direto do etanol Esse canal que é ativado pelo etanol possui homólogos estreitos nas moscas e nos verte brados e há evidências cumulativas de que o etanol tenha efeitos semelhantes nesses homólogos Experimentos genéticos nesses sistemas de modelos devem fornecer informações que irão ajudar a concentrar e focalizar a pesquisa sobre os efeitos complexos e importantes do etanol nos seres humanos 388 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central condição parece desempenhar uma função essencial na pro gressão dessa doença e pode constituir um alvo terapêutico útil Outras porções do trato gastrintestinal também podem ser lesionadas O consumo crônico de álcool constitui de longe a causa mais comum de pancreatite crônica no mundo ocidental Além de seu efeito tóxico direto nas células acinares do pân creas o álcool altera a permeabilidade do epitélio pancreático e promove a formação de tampões de proteína e cálculos conten do carbonato de cálcio Os indivíduos com alcoolismo crônico tendem a ter gastrite e aumento da suscetibilidade à perda de proteínas do sangue e do plasma durante o consumo de álcool o que pode contribuir para a anemia e a desnutrição proteica O álcool também pro voca lesão do intestino delgado resultando em diarreia perda de peso e deficiência de múltiplas vitaminas A desnutrição por deficiência dietética e a deficiência de vitaminas em consequência de máabsorção são comuns no alcoolismo A máabsorção de vitaminas hidrossolúveis é par ticularmente grave B sistema nervoso 1 Tolerância e dependência O consumo de álcool em altas doses por um longo período resulta em tolerância e dependên cia física e psicológica A tolerância aos efeitos intoxicantes do álcool constitui um processo complexo que envolve alterações pouco compreendidas no sistema nervoso bem como altera ções metabólicas anteriormente descritas À semelhança de ou tros agentes sedativohipnóticos existe um limite para a tole rância de modo que ocorre apenas um aumento relativamente pequeno na dose letal com o consumo crescente de álcool Os usuários crônicos de álcool quando forçados a reduzir ou interromper o consumo sofrem uma síndrome de abstinên cia indicando a existência de dependência física Classicamente os sintomas de abstinência de álcool consistem em hiperexcita bilidade nos casos leves e convulsões psicose tóxica e delirium tremens nos casos graves A dose a frequência e a duração do consumo de álcool determinam a intensidade da síndrome de abstinência Quando o consumo é muito alto a simples redu ção da frequência pode levar a sinais de abstinência A dependência psicológica caracterizase por um desejo compulsivo de experimentar os efeitos gratificantes do álcool e para os bebedores usuais um desejo de evitar as consequências negativas da abstinência Os indivíduos que se recuperam do alcoolismo e tornamse abstinentes ainda experimentam perío dos de desejo intenso pelo álcool que pode ser deflagrado por estímulos ambientais associados no passado ao consumo como locais grupos de pessoas ou eventos familiares A base molecular da tolerância e da dependência do álcool não é conhecida com certeza e tampouco se sabe se os dois fe nômenos refletem efeitos opostos em uma via molecular com partilhada A tolerância pode resultar da suprarregulação de uma via induzida pelo etanol em resposta à presença contínua de etanol A dependência pode resultar da hiperatividade da mesma via após a dissipação do efeito do etanol e antes do siste ma ter tido tempo suficiente para retornar a um estado normal livre de etanol A exposição crônica de animais ou de células em cultura ao álcool desencadeia inúmeras respostas adaptativas que en volvem neurotransmissores e seus receptores canais iônicos e enzimas que participam das vias de transdução de sinal A su prarregulação do subtipo NMDA de receptores de glutamato e dos canais de Ca2 sensíveis à voltagem pode constituir a base das convulsões que acompanham a síndrome de abstinência de álcool Com base na capacidade dos fármacos sedativos hipnóticos que aumentam a neurotransmissão GABAérgica de substituir o álcool durante a abstinência e em evidências de infrarregulação das respostas mediadas pelo GABAA com ex posição crônica ao álcool acreditase que as alterações na neu rotransmissão do GABA desempenham uma função central na tolerância e na abstinência Como outras substâncias de abuso o etanol modula a ativi dade neural no circuito mesolímbico de recompensa da dopa mina no cérebro e aumenta a liberação de dopamina no nucleus accumbens ver Capítulo 32 O álcool afeta as concentrações locais de serotonina opioides e dopamina neurotransmisso res envolvidos no sistema de recompensa do cérebro e possui efeitos complexos na expressão dos receptores desses neuro transmissores e suas vias de sinalização A descoberta de que a naltrexona um antagonista não seletivo dos receptores opioi des ajuda os pacientes que estão se recuperando do alcoolismo a absterse da bebida sustenta a ideia de que um sistema neuro químico comum de recompensa é compartilhado por substân cias muito diferentes associadas à dependência física e psicoló gica Há também evidências convincentes a partir de modelos animais de que o consumo de etanol e o comportamento de busca são reduzidos por antagonistas de outro regulador im portante do sistema de recompensa do cérebro o receptor CB1 de canabinoides que constitui o alvo molecular dos ingredien tes ativos da maconha Dois outros sistemas neuroendócrinos importantes que parecem desempenhar uma função essencial na modulação do comportamento de busca do etanol em ani mais de laboratório são o sistema de regulador do apetite que utiliza peptídeos como a leptina a grelina e o neuropeptídeo Y e o sistema de resposta ao estresse que é controlado pelo fator de liberação da corticotrofina 2 Neurotoxicidade O consumo de grandes quantidades de álcool por períodos extensos habitualmente anos leva com frequência a déficits neurológicos A anormalidade neurológi ca mais comum no alcoolismo crônico consiste em lesão simé trica generalizada dos nervos periféricos que começa com pa restesias distais das mãos e dos pés As alterações degenerativas também podem resultar em distúrbios da marcha e ataxia Ou tros distúrbios neurológicos associados ao alcoolismo incluem demência e raramente doença desmielinizante A síndrome de WernickeKorsakoff é uma entidade relati vamente incomum porém importante caracterizada por para lisia dos músculos externos do olho ataxia e estado de confusão que pode evoluir para o coma e a morte Essa síndrome está as sociada à deficiência de tiamina porém raramente é observada na ausência de alcoolismo Devido à importância da tiamina nessa condição patológica e à ausência de toxicidade associada à administração de tiamina todos os pacientes com suspeita de síndrome de WernickeKorsakoff incluindo todos aqueles que chegam ao serviço de emergência com alteração da consciência convulsões ou ambas devem receber terapia com tiamina Com frequência os sinais oculares a ataxia e a confusão melhoram imediatamente com a administração de tiamina Entretanto a maioria dos pacientes permanece com um transtorno de memó ria crônico incapacitante conhecido como psicose de Korsakoff O álcool também pode prejudicar a acuidade visual com em baciamento indolor que ocorre durante várias semanas após con sumo maciço As alterações em geral são bilaterais e simétricas CAPÍTuLo 23 Os alcoóis 389 podendo ser acompanhadas de degeneração do nervo óptico A ingestão de substitutos do etanol como o metanol ver Farma cologia de outros alcoóis provoca distúrbios visuais graves C sistema cardiovascular 1 Miocardiopatia e insuficiência cardíaca O álcool possui efeitos complexos no sistema cardiovascular O consumo ma ciço de longa duração está associado à miocardiopatia dilatada com fibrose e hipertrofia ventricular Em animais e nos seres humanos o álcool induz diversas alterações nas células cardía cas que podem contribuir para a miocardiopatia Incluem rup tura da membrana função deprimida das mitocôndrias e do retículo sarcoplasmático acúmulo intracelular de fosfolipídeos e ácidos graxos e suprarregulação dos canais de cálcio regulados por voltagem Há evidências de que os pacientes com miocar diopatia dilatada induzida pelo álcool tenham uma evolução significativamente mais grave que aqueles com miocardiopatia dilatada idiopática embora a interrupção do consumo de álcool esteja associada a uma redução do tamanho cardíaco e melho ra da função O prognóstico mais sombrio para pacientes que continuam a beber parece ser devido em parte à interferência do etanol nos efeitos benéficos dos βbloqueadores e dos inibi dores da enzima conversora da angiotensina ECA 2 Arritmias O consumo maciço de álcool e em particular a ingestão compulsiva está associado a arritmias tanto atriais como ventriculares Os pacientes que sofrem de síndrome de abstinência de álcool podem desenvolver arritmias graves que podem refletir anormalidades no metabolismo do potássio ou do magnésio bem como aumento da liberação de catecolami nas As convulsões a síncope e a morte súbita durante a absti nência de álcool podem ser causadas por essas arritmias 3 Hipertensão Estudos epidemiológicos confirmaram fir memente uma ligação entre o consumo maciço de álcool mais de três doses por dia e a hipertensão Estimase que o álcool seja responsável por cerca de 5 dos casos de hipertensão tor nandoo uma das causas mais comuns de hipertensão reversí vel Essa associação não depende da obesidade do consumo de sal da ingestão de café e do tabagismo Uma diminuição da in gestão de álcool parece ser efetiva para reduzir a pressão arterial em hipertensos que também fazem consumo maciço de álcool a hipertensão observada nessa população também responde às medicaçõespadrão para pressão arterial 4 Doença arterial coronariana Embora os efeitos deleté rios do uso excessivo de álcool no sistema cardiovascular es tejam bem estabelecidos há fortes evidências epidemiológi cas de que o consumo moderado de álcool na verdade evita a ocorrência de doença arterial coronariana DAC acidente vascular encefálico isquêmico e doença arterial periférica Esse tipo de relação entre a mortalidade e a dose de uma substân cia é denominado relação em forma de J Os resultados dos estudos clínicos são sustentados pela capacidade do etanol de aumentar os níveis séricos de colesterol das lipoproteínas de alta densidade HDL de highdensity lipoproteins a forma de colesterol que parece proteger contra a aterosclerose ver Capítulo 35 pela capacidade de inibir alguns dos processos inflamatórios subjacentes à aterosclerose enquanto aumenta também a produção do anticoagulante endógeno o ativador do plasminogênio tecidual tPA de tissue plasminogen acti vator ver Capítulo 34 e pela presença nas bebidas alcoólicas particularmente no vinho tinto de antioxidantes e outras substâncias passíveis de proteger contra a aterosclerose Esses estudos observacionais são intrigantes porém não foram con duzidos estudos clínicos randomizados para analisar o possí vel benefício do consumo moderado de álcool na prevenção da DAC D sangue O álcool afeta indiretamente a hematopoiese por meio de seus efeitos metabólicos e nutricionais podendo também inibir di retamente a proliferação de todos os elementos celulares na me dula óssea O distúrbio hematológico mais comum observado em usuários crônicos consiste em anemia leve que resulta da deficiência de ácido fólico associada ao álcool A anemia fer ropriva pode resultar de sangramento gastrintestinal O álcool também foi implicado como causa de várias síndromes hemo líticas algumas das quais estão associadas à hiperlipidemia e doença hepática grave e sistema endócrino e equilíbrio eletrolítico O uso crônico de álcool possui efeitos importantes no sistema endócrino e no equilíbrio hidreletrolítico Relatos clínicos de ginecomastia e atrofia testicular em casos de alcoolismo com ou sem cirrose sugerem um distúrbio no equilíbrio nos hormônios esteroides Os indivíduos com doença hepática crônica podem apre sentar distúrbios do equilíbrio eletrolítico incluindo ascite edema e derrames As alterações do potássio corporal total in duzidas por vômitos e diarreia bem como o aldosteronismo secundário grave podem contribuir para a fraqueza muscular e ser agravadas pela terapia diurética As alterações metabólicas causadas pelo metabolismo de grandes quantidades de etanol podem resultar em hipoglicemia devido ao comprometimento da gliconeogênese hepática e em cetose causada pelo excesso de fatores lipolíticos em particular níveis aumentados de corti sol e de hormônio do crescimento F síndrome alcoólica fetal O abuso crônico de álcool pela mãe durante a gravidez está as sociado a efeitos teratogênicos e o álcool constitui uma impor tante causa de deficiência intelectual e malformação congênita As anormalidades que foram caracterizadas como síndrome al coólica fetal incluem 1 retardo do crescimento intrauterino 2 microcefalia 3 coordenação precária 4 subdesenvolvi mento da região mesofacial aparência de face achatada e 5 anomalias articulares menores Os casos mais graves podem incluir defeitos cardíacos congênitos e deficiência intelectual Embora o nível de ingestão de álcool necessário para causar dé ficits neurológicos graves pareça ser muito alto o limiar para produzir déficits neurológicos mais sutis é incerto Os mecanismos subjacentes aos efeitos teratogênicos do etanol são desconhecidos O etanol atravessa a placenta com rapidez e alcança concentrações no feto que são semelhantes às do sangue materno O fígado fetal possui pouca ou nenhuma atividade de ADH de modo que o feto deve depender das enzi mas maternas e placentárias para a eliminação do álcool As anormalidades neuropatológicas de síndrome alcoólica fetal observadas nos seres humanos indicam que o etanol de sencadeia neurodegeneração apoptótica e também provoca mi gração neuronal e glial aberrante no sistema nervoso em desen volvimento Em sistemas de cultura de tecido o etanol provoca uma notável redução no crescimento dos axônios As interações farmacodinâmicas também são de grande importância clínica A depressão associada do SNC ocorre realmente quando o álcool é associado a outros depressivos do SNC particularmente sedativoshipnóticos o mais importante CAPÍTuLo 23 Os alcoóis 391 glicose Administrase tiamina para proteger contra a síndrome de WernickeKorsakoff Os pacientes desidratados e que apre sentam vômitos também devem receber soluções eletrolíticas Se o vômito for intenso podem ser necessárias grandes quantida des de potássio contanto que a função renal esteja normal trAtAmento dA síndrome de AbstinÊnciA de álcool A retirada abrupta do álcool em um indivíduo com dependência leva a uma síndrome característica de agitação motora ansieda de insônia e redução do limiar convulsivo Em geral a gravida de da síndrome é proporcional ao grau e à duração do abuso Entretanto esse quadro pode ser acentuadamente modificado pelo uso de outros sedativos bem como por fatores associados p ex diabetes lesão Em sua forma mais branda a síndrome de abstinência de álcool com aumento do pulso e da pressão arterial tremor ansiedade e insônia ocorre em 6 a 8 horas após a interrupção do consumo Figura 232 Em geral esses efeitos diminuem em 1 a 2 dias embora alguns deles como a ansie dade e os distúrbios do sono possam ser observados em níveis decrescentes durantes vários meses Em alguns casos ocorrem reações agudas mais graves e os pacientes apresentam risco de convulsões por abstinência ou alucinações durante os primei ros 1 a 5 dias de privação A abstinência de álcool constitui uma das causas mais comuns de convulsões em adultos Vários dias depois os indivíduos podem desenvolver a síndrome de deli rium tremens caracterizada por delírio agitação instabilidade do sistema nervoso autônomo febre baixa e diaforese O principal objetivo da terapia farmacológica no período de abstinência de álcool é a prevenção de convulsões delírio e ar ritmias O equilíbrio do potássio do magnésio e do fosfato deve ser restaurado o mais rápido possível de acordo com a função renal A terapia com tiamina é iniciada em todos os casos Os indivíduos com abstinência leve não precisam de qualquer ou tra assistência farmacológica Nos casos mais graves o tratamento farmacológico espe cífico para a desintoxicação envolve dois princípios básicos a substituição do álcool por um fármaco sedativohipnótico de ação longa e em seguida a redução gradativa da dose do fár maco de ação longa Em virtude de sua ampla margem de se gurança os benzodiazepínicos são preferidos A escolha de um agente específico dessa classe geralmente baseiase em conside rações farmacocinéticas ou econômicas Os benzodiazepínicos de ação longa incluindo o clordiazepóxido e o diazepam têm a vantagem de exigir doses menos frequentes Tendo em vista que seus metabólitos farmacologicamente ativos são elimina dos de modo lento os fármacos de ação longa promovem um efeito de redução gradativa da dose Uma desvantagem desses fármacos reside no fato de que eles e seus metabólitos ativos podem acumularse particularmente em pacientes com com prometimento da função hepática Os fármacos de ação curta como o lorazepam e o oxazepam são convertidos com rapidez em metabólitos hidrossolúveis inativos que não irão se acumu lar de modo que por esse motivo esses fármacos de ação curta são em particular úteis para pacientes alcoolistas com doença hepática Os benzodiazepínicos podem ser administrados por via oral nos casos leves ou moderados ou por via parenteral em pacientes com reações de abstinência mais graves Após tratamento agudo da síndrome de abstinência de ál cool as medicações sedativohipnóticas devem ser reduzidas de modo gradativo e lentamente no decorrer de várias semanas A desintoxicação completa não é obtida com apenas alguns dias de abstinência Podem ser necessários vários meses para a res tauração da função normal do sistema nervoso particularmente o sono trAtAmento do Alcoolismo Após desintoxicação a terapia psicossocial em programas de reabilitação intensiva com o paciente internado ou ambulatorial serve como principal tratamento da dependência Outros proble mas psiquiátricos mais comumente transtornos depressivos ou de ansiedade com frequência coexistem com o alcoolismo e se não forem tratados podem contribuir para a tendência dos in divíduos desintoxicados a sofrer recidiva O tratamento desses transtornos associados com aconselhamento e fármacos pode ajudar a diminuir a taxa de recidiva dos pacientes dependentes 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Delirium tremens taquicardia hipertensão febre baixa tremor diaforese delírio agitação Dias a partir da retirada do álcool Ansiedade insônia tremor palpitações náuseas anorexia Convulsões por abstinência Alucinações alcoólicas 3090 9 FiGurA 232 Sequência temporal de eventos durante a síndrome de abstinência de álcool Os primeiros sinais e sintomas que se manifestam consistem em ansiedade insônia tremor palpitações náuseas e anorexia bem como nas síndromes graves alucinações e convulsões Costu mase verificar o desenvolvimento de delirium tremens em 48 a 72 horas após a interrupção do consumo Os primeiros sintomas ansiedade insônia etc podem persistir em uma forma mais leve por vários meses após a retirada do álcool Três fármacos o dissulfiram a naltrexona e o acamprosato têm aprovação da FDA para o tratamento adjuvante da dependência do álcool CAPÍTuLo 23 Os alcoóis 393 e como constituinte de muitos solventes comerciais Em casa o metanol costuma ser encontrado na forma de canned heat combustível para cozinhar ou em produtos para lavar parabri sas As intoxicações ocorrem por ingestão acidental de produtos contendo metanol ou quando ele é ingerido erroneamente como substituto do etanol O metanol pode ser absorvido por meio da pele ou do tra to respiratório ou gastrintestinal em seguida distribuise pela água corporal O principal mecanismo de eliminação do meta nol nos seres humanos consiste em sua oxidação a formaldeído ácido fórmico e CO2 Figura 233 As espécies animais exibem uma grande variabilidade nas doses letais médias de metanol A suscetibilidade específica dos seres humanos à toxicidade do metanol devese a seu meta bolismo a formiato e formaldeído e não ao próprio metanol Como a conversão do metanol em seus metabólitos tóxicos é relativamente lenta com frequência observase uma demora de 6 a 30 horas antes do aparecimento de toxicidade grave Os achados físicos na intoxicação inicial por metanol em geral são inespecíficos como embriaguez gastrite e possivel mente elevação do hiato osmolar ver Capítulo 58 Nos ca sos graves o odor do formaldeído pode estar presente no ar expirado ou na urina Depois de um tempo o sintoma mais característico da intoxicação por metanol distúrbio visual ocorre com acidose metabólica com hiato aniônico O distúrbio visual costuma ser descrito como estar em uma tempestade de neve e pode evoluir para a cegueira Algumas vezes podem ser detectadas alterações da retina ao exame porém elas costu mam ocorrer tardiamente O desenvolvimento de bradicardia o coma prolongado as convulsões e a acidose resistente indi cam prognóstico reservado A causa de morte nos casos fatais consiste em súbita cessação da respiração Uma concentração sérica de metanol acima de 20 mgdL justifica a necessidade de tratamento e uma concentração acima de 50 mgdL é conside rada grave o suficiente para exigir hemodiálise Os níveis séri cos de formiato constituem uma melhor indicação da patologia clínica porém não estão amplamente disponíveis O tratamento inicial para a intoxicação por metanol a exemplo de todas as situações de intoxicação críticas consiste em suporte da respiração Existem três modalidades específicas de tratamento para a intoxicação grave por metanol a supres são do metabolismo a produtos tóxicos pela ADH a hemodiáli se para aumentar a remoção de metanol e seus produtos tóxicos e a alcalinização para neutralizar a acidose metabólica A principal enzima responsável pela oxidação do metanol no fígado é a ADH Figura 233 O fomepizol um inibidor da ADH está aprovado para o tratamento da intoxicação por me tanol e etilenoglicol Esse inibidor é administrado por via intra venosa em uma dose de ataque de 15 mgkg seguida de 10 mgkg a cada 12 horas durante 48 horas e a seguir 15 mgkg a cada 12 horas subsequentemente até o nível sérico de metanol cair abaixo de 20 a 30 mgdL O aumento da dose depois de 48 horas baseiase na evidência de que o fomepizol induz rapida mente seu próprio metabolismo pelo sistema citocromo P450 Os pacientes submetidos a hemodiálise recebem fomepizol com mais frequência 6 horas após a dose de ataque e pos teriormente a cada 4 horas O fomepizol parece ser seguro durante o curto período no qual é administrado para o trata mento da intoxicação por metanol ou etilenoglicol Os efei tos colaterais mais comuns consistem em queimação no local de infusão cefaleia náuseas e tontura O etanol por via in travenosa constitui uma alternativa ao fomepizol Apresenta maior afinidade pela ADH do que o metanol por conseguin te a saturação da enzima com etanol diminui a produção de formato O etanol é administrado por via intravenosa como tratamento para a intoxicação por metanol e etilenoglicol As características do metabolismo do etanol são dependentes da dose e a variabilidade desse metabolismo exige monitoração frequente dos níveis sanguíneos de etanol para assegurar uma concentração apropriada do álcool Nos casos de intoxicação grave a hemodiálise discutida no Capítulo 58 pode ser usada para eliminar tanto o metanol como o formiato do sangue Duas outras medidas são comumente adotadas Devido à ocorrência de acidose metabólica profunda na intoxicação por metanol o tratamento com bicarbonato é com frequência necessário Como os sistemas dependentes de folato são responsáveis pela oxidação do ácido fórmico a CO2 nos seres humanos Figura 233 o ácido folínico e o ácido fó lico costumam ser administrados a pacientes intoxicados por metanol embora isso nunca tenha sido totalmente testado em estudos clínicos etilenoglicol Os alcoóis polihídricos como o etilenoglicol CH2OHCH2OH são usados como permutadores de calor em formulações anti congelantes e como solventes industriais As crianças pequenas e os animais algumas vezes são atraídos pelo sabor doce do eti lenoglicol é raro ocorrer ingestão intencional como substituto do etanol ou em tentativa de suicídio Embora seja relativamen te inócuo e eliminado pelo rim o etilenoglicol é metabolizado a oxalatos e aldeídos tóxicos Ocorrem três estágios na superdosagem de etilenoglicol No decorrer das primeiras horas após sua ingestão ocorre excita ção transitória seguida de depressão do SNC Depois de um pe ríodo de 4 a 12 horas verificase o desenvolvimento de acidose metabólica grave devido ao acúmulo de metabólitos ácidos e lactato Por fim ocorre depósito de cristais de oxalato nos tú bulos renais seguido de insuficiência renal tardia O reconhe cimento de acidose com hiato aniônico hiato osmolar e cristais CH3OH Metanol H2CO Formaldeído HCOO Formiato CO2 H2O Álcool desidrogenase Aldeído desidrogenase Via dependente de folato Etanol Fomepizol FiGurA 233 O metanol é convertido nos metabólitos tóxicos o formaldeído e o formiato pela álcool desidrogenase e pela aldeí dodesidrogenase Ao inibir a álcool desidrogenase o fomepizol e o etanol reduzem a formação de metabólitos tóxicos 394 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central de oxalato na urina de um paciente sem sintomas visuais é es sencial para o estabelecimento do diagnóstico de intoxicação por etilenoglicol À semelhança da intoxicação por metanol a administra ção precoce de fomepizol constitui o tratamentopadrão para a intoxicação por etilenoglicol O tratamento intravenoso com fomepizol é iniciado imediatamente conforme descrito para a intoxicação por metanol e continuado até que a concentração sérica de etilenoglicol do paciente caia abaixo do limiar tóxico 20 a 30 mgdL A administração intravenosa de etanol cons titui uma alternativa ao fomepizol na intoxicação por etileno glicol A hemodiálise remove efetivamente o etilenoglicol e seus metabólitos tóxicos sendo recomendada para pacientes com concentração sérica de etilenoglicol acima de 50 mgdL acidose metabólica significativa e comprometimento renal significativo O fomepizol tem reduzido a necessidade de hemodiálise par ticularmente em pacientes com acidose menos grave e função renal intacta resuMo os alcoóis e fármacos associados subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ALCoÓis Etanol Múltiplos efeitos nos receptores de neurotransmissores canais iônicos e vias de sinalização Antídoto na intoxicação por metanol e etilenoglicol Metabolismo de ordem zero a duração depende da dose Toxicidade agudamente depressão do SNC e insuficiência respiratória cronicamente lesão de muitos sistemas incluindo fígado pâncreas trato gastrintestinal e SNC e periférico Interações induz a CYP2E1 conversão aumentada do paracetamol em metabólito tóxico Metanol a intoxicação resulta em níveis tóxicos de formiato que provocam distúrbio visual característico com coma convulsões acidose e morte por insuficiência respiratória Etilenoglicol a intoxicação produz aldeídos tóxicos e oxalatos causando lesão renal e acidose grave FárMACos usADos NA ABsTiNÊNCiA AGuDA De eTANoL Benzodiazepínicos p ex clordiazepóxido diazepam lorazepam Agonistas dos receptores de BDZ que facilitam a ativação dos receptores de GABAA mediada pelo GABA Prevenção e tratamento da síndrome aguda de abstinência de etanol Ver Capítulo 22 Tiamina vitamina B1 Vitamina essencial necessária para a síntese da coenzima pirofosfato de tiamina Administrada a pacientes com suspeita de alcoolismo que exibem intoxicação aguda por álcool ou síndrome de abstinência de álcool para evitar a síndrome de WernickeKorsakoff Administrada por via parenteral Toxicidade nenhuma Interações nenhuma FárMACos usADos No ALCooLisMo CrôNiCo Naltrexona Antagonista não seletivo competitivo dos receptores de opioide Risco reduzido de recidiva em indivíduos com alcoolismo Disponível em formulação oral ou parenteral de ação longa Toxicidade efeitos gastrintestinais e toxicidade hepática precipita uma reação de abstinência em indivíduos com dependência física de opioides e impede o efeito analgésico de opioides Acamprosato Agonista dos receptores NMDA pouco elucidado e efeitos agonistas no GABAA Risco reduzido de recidiva em indivíduos com alcoolismo Toxicidade efeitos gastrintestinais e exantema Dissulfiram Inibe a ALDH resultando em acúmulo de aldeído durante a ingestão de etanol Impede o consumo de álcool em indivíduos com dependência de álcool Toxicidade pouco efeito isoladamente porém com ocorrência de rubor cefaleia náuseas vômitos e hipotensão graves e potencialmente perigosos quando associado com etanol FárMACos usADos NA ToXiCiDADe AGuDA Por MeTANoL ou eTiLeNoGLiCoL Fomepizol Inibe a ADH impede a conversão do metanol e do etilenoglicol em metabólitos tóxicos Intoxicação por metanol e etilenoglicol Fármaco órfão Toxicidade cefaleia náuseas tonturas reações alérgicas raras Etanol maior afinidade do que o metanol ou o etilenoglicol pela ADH usado para reduzir o metabolismo do metanol e do etilenoglicol a produtos tóxicos ADH álcool desidrogenase ALDH aldeído desidrogenase CAPÍTuLo 23 Os alcoóis 395 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME AGUDA DE ABSTINÊNCIA DE ÁLCOOL VER TAMBÉM CAPÍTULO 22 PARA OUTROS BENZODIAZEPÍNICOS Cloridrato de clordiazepóxido Diazepam Lorazepam Oxazepram Cloridrato de tiamina FÁRMACOS PARA A PREVENÇÃO DO USO ABUSIVO DE ÁLCOOL Acamprosato de cálcio Dissulfiram Cloridrato de naltrexona FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO AGUDA POR METANOL OU ETILENOGLICOL Etanol Fomepizol reFerÊNCiAs Anton RF Naltrexone for the management of alcohol dependence N Engl J Med 2008359715 Anton RF et al Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence The COMBINE study A randomized controlled trial JAMA 20062952003 Brent J Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning N Engl J Med 20093602216 Brodie MS et al Ethanol interactions with calciumdependent potassium channels Alcohol Clin Exp Res 2007311625 CDC Fetal Alcohol Syndrome website httpwwwcdcgovncbdddfas Chen YC et al Polymorphism of ethanolmetabolism genes and alcoholism Correlation of allelic variations with the pharmacokinetic and pharmaco dynamic consequences Chem Biol Interact 20091782 Colombo G et al The cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant as a promising pharmacotherapy for alcohol dependence Preclinical eviden ce Mol Neurobiol 200736102 Crabbe JC et al Alcoholrelated genes Contributions from studies with gene tically engineered mice Addict Biol 200611195 Das SK Vasudevan DM Alcoholinduced oxidative stress Life Sci 200781177 Edenberg HJ The genetics of alcohol metabolism Role of alcohol dehydroge nase and aldehyde dehydrogenase variants Alcohol Res Health 2007305 Heffernan TM The impact of excessive alcohol use on prospective memory A brief review Curr Drug Abuse Rev 2008136 Heilig M Egli M Pharmacologic treatment of alcohol dependence Target symptoms and target mechanisms Pharmacol Ther 2006111855 Hendricson AW et al Aberrant synaptic activation of Nmethyldaspartate receptors underlies ethanol withdrawal hyperexcitability J Pharmacol Exp Ther 200732160 Johnson BA Update on neuropharmacological treatments for alcoholism Scientific basis and clinical findings Biochem Pharmacol 20087534 Jonsson IM et al Ethanol prevents development of destructive arthritis Proc Natl Acad Sci USA 2007104258 Klatsky AL Alcohol and cardiovascular diseases Expert Rev Cardiovasc Ther 20097499 Lepik KJ et al Adverse drug events associated with the antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning A comparison of ethanol and fomepizole Ann Emerg Med 200953439 Lobo IA Harris RA GABAA receptors and alcohol Pharmacol Biochem Behav 20089090 Mann K et al Acamprosate Recent findings and future research directions Alcohol Clin Exp Res 2008321105 Mayfield RD Harris RA Schuckit MA Genetic factors influencing alcohol dependence Br J Pharmacol 2008154275 National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism website httpwwwnia aanihgov OKeefe JH Bybee KA Lavie CJ Alcohol and cardiovascular health The ra zorsharp doubleedged sword J Am Coll Cardiol 2007501009 Olson KR et al editors Poisoning and Drug Overdose 6th ed McGrawHill 2012 Qiang M Denny AD Ticku MK Chronic intermittent ethanol treatment se lectively alters Nmethyldaspartate receptor subunit surface expression in cultured cortical neurons Mol Pharmacol 20077295 Seitz HK Stickel F Molecular mechanisms of alcoholmediated carcinogene sis Nat Rev Cancer 20077599 Shuckit MA Alcoholuse disorders Lancet 2009373492 Srisurapanont M Jarusuraisin N Opioid antagonists for alcohol dependence Cochrane Database Syst Rev 20051CD001867 Tetrault JM OConnor PG Substance abuse and withdrawal in the critical care setting Crit Care Clin 200824767 Wolf FW Heberlein U Invertebrate models of drug abuse J Neurobiol 2003 54161 resPosTA Do esTuDo De CAso Esse rapaz apresenta os sinais e sintomas clássicos de in toxicação aguda por álcool que é confirmada pela con centração de álcool no sangue Com base na descrição do caso não está claro se o paciente era tolerante aos efeitos do álcool porém a concentração em seu sangue estava dentro da faixa letal para um indivíduo não tolerante É provável que a morte tenha resultado de colapso respi ratório e cardiovascular antes do atendimento sendo o quadro complicado por pneumonite química em conse quência da aspiração do vômito O tratamento da intoxi cação aguda por álcool consiste em assistência de suporte padrão das vias respiratórias respiração e circulação ver Capítulo 58 Deveria ser obtido um acesso intravenoso para administração de glicose e tiamina bem como de ou tros eletrólitos e vitaminas Se um indivíduo jovem e pre viamente saudável receber assistência médica a tempo é provável que os cuidados de suporte sejam muito efetivos Com a recuperação do paciente é importante estar atento para os sinais e sintomas da síndrome de abstinência de álcool 24 Fármacos anticonvulsivantes esTuDo De CAso Roger J Porter MD e Brian S Meldrum MB PhD Uma mulher de 23 anos chega ao consultório para revi são das medicações anticonvulsivantes Há sete anos essa mulher jovem e saudável nos demais aspectos sofreu uma crise tônicoclônica generalizada CTCG em casa Ela foi levada imediatamente ao serviço de emergência ocasião na qual estava consciente porém com queixa de cefaleia O neurologista que a atendeu prescreveu levetiracetam 500 mg duas vezes ao dia Quatro dias depois o eletren cefalograma EEG revelou raras ondas pontiagudas na região temporal direita A ressonância magnética RM foi normal Um ano depois desse episódio um novo EEG permaneceu inalterado e a dose de levetiracetam foi au mentada gradualmente até 1000 mg duas vezes ao dia A paciente não apresentou efeitos colaterais signifi cativos com essa dose Aos 21 anos sofreu uma segunda CTCG enquanto estava na faculdade uma entrevista posterior com sua colega de quarto na época revelou uma história de dois episódios recentes de alteração da consciência de 1 a 2 minutos com estalar dos lábios crises parciais com plexas Outro EEG realizado revelou picos ocasionais na região temporal direita Qual é uma das possíveis estraté gias para controlar os sintomas atuais dessa paciente Aproximadamente 1 da população mundial tem epilepsia o segundo distúrbio neurológico mais comum depois da demên cia e do acidente vascular encefálico AVE Embora a terapia padrão permita o controle das convulsões em 80 desses pa cientes milhões 500000 pessoas apenas nos Estados Unidos apresentam epilepsia não controlada A epilepsia é um comple xo sintomático heterogêneo um distúrbio crônico caracteri zado por convulsões recorrentes As convulsões são episódios de duração limitada de disfunção cerebral que resultam da descarga anormal dos neurônios cerebrais As causas das con vulsões são numerosas e incluem uma variedade completa de doenças neurológicas desde infecção até neoplasia e trauma tismo cranioencefálico Em alguns subgrupos foi comprovado que a hereditariedade é um fator predominante Foi constatado que defeitos isolados de genes em geral de natureza autossômi ca dominante envolvendo genes que codificam canais iônicos regulados por voltagem ou receptores de GABAA são responsá veis por um pequeno número de casos de epilepsia generalizada familiar Comumente uma família apresenta múltiplas síndro mes de epilepsia incluindo por exemplo convulsões febris cri ses de ausência e epilepsia mioclônica juvenil Os fármacos anticonvulsivantes descritos neste capítulo também são usados em pacientes com convulsões febris ou com convulsões que ocorrem como parte de uma doença C A P Í T U L O aguda como a meningite O termo epilepsia não costuma ser aplicado a esses pacientes a não ser que se observe o de senvolvimento posterior de convulsões crônicas Em certas ocasiões as convulsões são causadas por um distúrbio me tabólico ou tóxico agudo subjacente e nesse caso a terapia apropriada deve ser direcionada para a anormalidade espe cífica como hipocalcemia Entretanto na maioria dos casos de epilepsia a escolha da medicação depende da classificação empírica da convulsão desenVolVimento de fármAcos PArA A ePilePsiA Durante um longo tempo acreditouse que um único fármaco antiepiléptico FAE pudesse ser desenvolvido para o trata mento de todas as formas de epilepsia Entretanto as causas da epilepsia são extremamente diversas e compreendem de feitos genéticos e de desenvolvimento bem como processos infecciosos doenças traumáticas neoplásicas e degenerativas Até o momento a terapia farmacológica demonstra pouca evi dência de especificidade etiológica Existe alguma especificida de de acordo com o tipo de convulsão Tabela 241 o que é mais claramente observado com as crises generalizadas do TABELA 241 Classificação dos tipos de convulsões Crises parciais focais Crises parciais simples Crises parciais complexas Crises parciais secundariamente generalizadas Crises generalizadas Crises tônicoclônicas generalizada grande mal Crises de ausência pequeno mal Crises tônicas Crises atônicas Crises clônicas e mioclônicas Espasmos infantis Uma síndrome epiléptica mais do que um tipo específico de convulsão os fármacos citados nos espasmos infantis serão revisados separadamente tipo ausência Essas crises costumam ocorrer com descargas de pico e onda de 2 a 3 Hz no EEG respondendo à desoxsidação e ao valproato mas podendo ser exacerbadas pela fenitoína e carbamazepina Os fármacos que selecionadamente nas crises de ausência podem ser identificados por traços em animais usando os crises clônicas por pentinotlenotraz e realizando expressões litérgicos que andam no mundo da lua ou também Por outro lado o teste com eletrochoque máximo ECM com doses muito elevadas não identifica esses fármacos como a fenitoína a carbamazepina e a lamotrigina já que estão como CTGC crises simples O nível do teste com eletrochoque máximo como principal triagem inicial para atividade planejada envolve predominantemente a identificação rica de informação com mecanismo de ação que envolva a inativação prolongada da candela de Na regulada pelo voltagem ver Capítulo 14 As convulsões límbicas induzidas por restos pelo processo de inteligência elétrica provavelmente fornecem uma melhora triste para trabalhar em crises parciais complexas Os fármacos anticonvulsivantes existentes fornecem um controle adequado das convulsões em cerca de dois terços dos pacientes A denominada resistência a fármacos pode ser observada desde o início do período que surge desde o tempo de tratamento relativamente bemsucedido Várias explicações estão sendo procuradas em termos de dificuldade de acessos dos fármacos aos sítiosalvo ou a insensibilidade das moléculas a esses fármacos Nas crianças algumas síndromes convulsivantes graves associadas à lesão cerebral progressiva são muito difíceis de tratar Nos adultos algumas doenças focais mostramse refratárias às medicações Algumas delas particularmente no lobo temporal são acessíveis à resecção cirúrgica Parte da população restante a fármacos pode responder à estimulação ao nervo vago ENV um tratamento não farmacológico para epilético hoje amplamente aprovado para tratar pacientes com crises parciais Outro dispositivo aprovado nos Estados Unidos para tratar a epilepsia parcial clinicamente refratária é o sistema neuroestimulador responsivo RNS O neuroestimulador RNS foi projetado para detectar a atividade elétrica anormal no cérebro e fornecer uma 398 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central CRMP2 mGluR3 mGluR78 mGluR5 mGluR3 mGluR1 EAAT AMPA AMPA NMDA EAAT mGluR2 NTFs Trk NaRV Ca2RVN NaRV NaRV Ca2RVPQ Ca2RVT SV2A 2 7 6 2 3 4 5 1 C C Ca 3 PA β α γ α β γ β α γ β α γ α β γ α β γ K Terminal nervoso présináptico Célula póssináptica Glia FiGurA 241 Alvos moleculares dos fármacos anticonvulsivantes na sinapse excitatória glutamatérgica Os alvos présinápticos que dimin uem a liberação de glutamato incluem 1 canais de Na regulados por voltagem RV fenitoína carbamazepina lamotrigina e lacosamida 2 canais de Ca2 RV etossuximida lamotrigina gabapentina e pregabalina 3 canais de K retigabina proteínas vesiculares sinápticas 4 SV2A levetiracetam e 5 CRMP2 proteína mediadora da resposta de colapsina 2 Os alvos póssinápticos incluem 6 receptores AMPA bloqueados pelo fenobarbital topiramato lamotrigina e perampanel e 7 receptores de NMDA bloqueados pelo felbamato EAAT transportador de ami noácidos excitatórios NTF fatores neurotrofícos SV2A peoteínas vesiculares sinápticas Os pontos vermelhos representam o glutamato compostos sejam apenas ligeiramente solúveis a absorção é em geral satisfatória e 80 a 100 da dose alcança a circulação A maioria dos fármacos anticonvulsivantes diferentes da fenitoí na da tiagabina e do ácido valproico não se liga fortemente às proteínas plasmáticas Os fármacos anticonvulsivantes são depurados princi palmente por mecanismos hepáticos embora tenham uma baixa razão de extração ver Capítulo 3 Muitos são conver tidos em metabólitos ativos que também são depurados pelo fígado Esses agentes são predominantemente distribuídos CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 399 β α γ β α γ 5 4 1 1 2 2 3 3 β α γ NaRV Ca2RVN Ca2RVT mGluR3 K K Terminal axônico présináptico GABAB GABAA GABAA PIPS lento tônico Densidade póssináptica Corpo celular póssináptico GABAA PIPS rápido fásico GABAB Glia GABAT GABAT Kir GAT1 GAT1 SV2A FiGurA 242 Alvos moleculares dos fármacos anticonvulsivantes na sinapse inibitória GABAérgica Incluem alvos específicos 1 transporta dores de GABA particularmente GAT1 tiagabina 2 GABAtransaminase GATAT vigabatrina 3 receptores GABAA benzodiazepínicos po tencialmente 4 receptores GABAB e 5 proteínas vesiculares sinápticas SV2A Os efeitos também podem ser mediados por alvos inespecíficos como canais iônicos regulados por voltagem RV e proteínas sinápticas PIPS potencial inibitório póssináptico Os pontos azuis representam o GABA na água corporal total A depuração plasmática é relativa mente lenta por conseguinte muitos anticonvulsivantes são considerados de ação média a longa Alguns apresentam meiasvidas de mais de 12 horas Muitos dos anticonvulsi vantes mais antigos são potentes indutores da atividade das enzimas microssômicas hepáticas A adesão do paciente ao tratamento é melhor com a administração menos frequente por conseguinte as formulações de liberação prolongada que possibilitam a administração uma ou duas vezes ao dia podem oferecer uma vantagem 400 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central FárMACos usADos NAs Crises PArCiAis e NAs Crises TôNiCoCLôNiCAs GeNerALizADAs Os principais fármacos clássicos para crises parciais e crises tônicoclônicas generalizadas são a fenitoína e congêneres a carbamazepina o valproato e os barbitúricos Entretanto a dis ponibilidade de fármacos mais recentes eslicarbazepina lamo trigina levetiracetam gabapentina oxcarbazepina pregabalina retigabina topiramato vigabatrina lacosamida e zonisamida está modificando a prática clínica nos países nos quais esses com postos estão disponíveis A próxima seção deste capítulo fornece uma descrição dos principais fármacos dentro de uma perspecti va histórica e estrutural Os fatores envolvidos na escolha clínica dos fármacos são considerados na última seção do capítulo fenitoínA A fenitoína é o anticonvulsivante não sedativo mais antigo in troduzido em 1938 após uma avaliação sistemática de compos tos como o fenobarbital que alteravam as convulsões eletrica mente induzidas em animais de laboratório Durante décadas foi conhecida como difenilhidantoína Química A fenitoína é uma hidantoína difenilsubstituída cuja estrutura está ilustrada adiante Tem propriedades muito menos sedati vas do que os compostos com substituintes alquil na posição 5 Um profármaco mais solúvel da fenitoína a fosfenitoína está disponível para uso parenteral esse composto de éster fosfato é rapidamente convertido em fenitoína no plasma 5 3 N H C C C O H N O Fenitoína Mecanismo de ação A fenitoína exerce efeitos importantes em vários sistemas fisio lógicos Ela altera a condutância de Na K e Ca2 os potenciais de membrana e as concentrações de aminoácidos bem como os neurotransmissores norepinefrina acetilcolina e ácido γamino butírico GABA Estudos realizados com neurônios em cultura celular mostram que a fenitoína bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência sustentado por potenciais de ação Figura 244 Esse efeito é observado com concentrações terapêuticas relevan tes Tratase de um efeito dependente do uso ver Capítulo14 na condutância do Na que surge da ligação preferencial ao estado inativado do canal de Na e de seu prolongamento Esse efeito também é observado com concentrações terapêuticas relevan tes de carbamazepina lamotrigina e valproato e é provável que contribua para sua ação anticonvulsivante no modelo de eletro choque e nas convulsões parciais A fenitoína também bloqueia a corrente de Na persistente assim como vários outros FAE in cluindo valproato topiramato e etossuximida Além disso paradoxalmente a fenitoína provoca excita ção em alguns neurônios cerebrais Uma redução da permea bilidade ao cálcio com inibição de seu influxo pela membra na celular pode explicar a capacidade da fenitoína de inibir uma variedade de processos secretórios induzidos pelo cálcio incluindo a liberação de hormônios e neurotransmissores O registro de potenciais excitatórios e inibitórios póssinápticos mostra que a fenitoína diminui a liberação sináptica de gluta mato e aumenta a liberação de GABA O mecanismo de ação da fenitoína provavelmente envolve uma combinação de ações em vários níveis Em concentrações terapêuticas a principal ação 1 5 4 2 3 N R3 C R1 R2 C O C O X FiGurA 243 Estrutura em anel heterocíclico anticonvulsivante O X varia da seguinte maneira derivados da hidantoína N barbitúri cos CN oxazolidinedionas O succinimidas C acetilureias NH2 N conectado ao C2 R1 R2 e R3 variam dentro de cada subgrupo Ligado Desligado Ligado Desligado Ligado Desligado Ligado Desligado Controle Tempo Fenitoína Carbamazepina Valproato de sódio Voltagem FiGurA 244 Efeitos de três fármacos anticonvulsivantes sobre o disparo de alta frequência sustentado de potenciais de ação por neurônios em cultura Foram feitos registros intracelulares dos neurônios enquanto pulsos de corrente despolarizantes com cerca de 075 s de duração eram aplicados as mudanças de ligadesliga estão indicadas por setas Na ausência de fármaco uma série de potenciais de ação repetitivos de alta frequência preencheu toda a duração do pulso de corrente A fenitoína a carbamazepina e o valproato de sódio reduziram acentuadamente o número de potenciais de ação evocados pelos pulsos de corrente Adaptada com autorização de Macdonald RL Meldrum BS Principles of antiepileptic drug action In Levy RH et al editors Antiepileptic Drugs 4th ed Raven Press 1995 CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 401 da fenitoína consiste em bloquear os canais de Na e inibir a geração de potenciais de ação rapidamente repetitivos As ações présinápticas sobre a liberação de glutamato e de GABA pro vavelmente surgem de outras ações além daquelas nos canais de Na regulados por voltagem usos clínicos A fenitoína mostrase efetiva contra as crises parciais e as cri ses tônicoclônicas generalizadas Nessas últimas parece efetiva contra ataques que são primários ou secundários a outro tipo de convulsão Farmacocinética A absorção da fenitoína depende muito da formulação da do sagem O tamanho da partícula e os aditivos farmacêuticos afetam tanto a velocidade como a extensão de sua absorção A absorção da fenitoína sódica pelo trato gastrintestinal é quase completa na maioria dos pacientes embora o tempo necessá rio para alcançar o nível máximo possa variar de 3 a 12 horas A absorção após injeção intramuscular é imprevisível e ocorre alguma precipitação do fármaco no músculo essa via de admi nistração não é recomendada para a fenitoína Por outro lado a fosfenitoína um profármaco de fosfato mais solúvel da feni toína é bem absorvida após administração intramuscular A fenitoína ligase altamente às proteínas plasmáticas O nível plasmático total diminui quando a porcentagem ligada diminui como na presença de uremia ou hipoalbuminemia entretanto a correlação dos níveis do fármaco livre com esta dos clínicos continua incerta A concentração do fármaco no líquido cerebrospinal é proporcional ao nível plasmático livre A fenitoína acumulase no cérebro no fígado nos músculos e no tecido adiposo O fármaco é metabolizado a metabólitos inativos que são excretados na urina Apenas uma proporção muito pequena da dose é excretada de modo inalterado A eliminação da fenitoína é dependente da dose Na pre sença de níveis sanguíneos muito baixos o metabolismo do fár maco segue a cinética de primeira ordem Entretanto à medida que os níveis sanguíneos aumentam para a faixa terapêutica a capacidade máxima do fígado de metabolizar a fenitoína é atin gida Aumentos adicionais da dosagem embora relativamente pequenos podem produzir alterações muito grandes nas con centrações de fenitoína Figura 245 Nesses casos a meiavida do fármaco aumenta acentuadamente o estado de equilíbrio dinâmico não é alcançado de modo rotineiro visto que o nível plasmático continua aumentando e os pacientes desenvolvem rapidamente sintomas de toxicidade A meiavida da fenitoína varia de 12 a 36 horas com média de 24 horas para a maioria dos pacientes na faixa terapêutica baixa a média São observadas meiasvidas muito mais longas na presença de concentrações mais elevadas Com níveis san guíneos baixos são necessários 5 a 7 dias para alcançar os níveis sanguíneos em estado de equilíbrio dinâmico após cada mu dança de dosagem com níveis mais altos podem ser necessárias 4 a 6 semanas para que os níveis sanguíneos fiquem estáveis Níveis terapêuticos e dosagem O nível plasmático terapêutico de fenitoína para a maioria dos pacientes situase entre 10 e 20 mcgmL Podese administrar uma dose de ataque por via oral ou intravenosa essa última que utiliza a fosfenitoína constitui o método de escolha para o estado de mal epiléptico convulsivo discutido adiante Quan do a terapia oral é iniciada é comum começar nos adultos com uma dose de 300 mgdia independentemente do peso corporal Isso pode ser aceitável em alguns pacientes mas com frequên cia produz níveis sanguíneos em estado de equilíbrio dinâmico abaixo de 10 mcgmL que é o nível terapêutico mínimo para a maioria dos pacientes Se as convulsões continuarem doses mais altas costumam ser necessárias para alcançar níveis plas máticos na faixa terapêutica superior Em virtude de sua ciné tica dependente da dose pode ocorrer alguma toxicidade com apenas pequenos aumentos na dosagem A dose de fenitoína deve ser aumentada em apenas 25 a 30 mg de cada vez nos adultos e devese estabelecer um amplo intervalo para que o novo estado de equilíbrio dinâmico seja alcançado antes de efe tuar um aumento adicional da dose Um erro clínico comum consiste em aumentar a dose diretamente de 300 mgdia para 400 mgdia com frequência ocorre toxicidade posterior den tro de um período variável Nas crianças uma dose de 5 mgkg dia deve ser seguida de reajuste após alcançar níveis plasmáti cos em estado de equilíbrio dinâmico Na atualidade dispõese de dois tipos de fenitoína sódica oral nos Estados Unidos que diferem em suas respectivas ta xas de dissolução uma delas é absorvida rapidamente ao passo que a outra tem sua absorção mais lenta Apenas a formulação de ação prolongada e liberação lenta pode ser administrada em uma única dose diária e devese ter cautela ao mudar de marca Embora tenha sido comprovado que alguns pacientes em uso de fenitoína em longo prazo apresentam baixos níveis sanguí neos devido a uma absorção precária ou metabolismo rápido a causa mais comum de baixos níveis do fármaco consiste na pouca adesão ao tratamento A fosfenitoína sódica está dispo nível para uso intravenoso ou intramuscular e substitui a feni toína sódica intravenosa uma forma muito menos solúvel do fármaco 0 200 400 600 800 30 20 10 0 Dose de fenitoína mgdia Concentração sérica de fenitoína mgL FiGurA 245 Relação não linear de dosagem e concentrações plasmáticas de fenitoína Cinco pacientes identificados por diferen tes símbolos receberam doses crescentes de fenitoína por via oral e a concentração sérica no estado de equilíbrio dinâmico foi medida em cada dose As curvas não são lineares visto que com o aumento da dose o metabolismo é saturável Observe também a acentuada variação entre pacientes nos níveis séricos alcançados em qualquer dosagem Adaptada com autorização de Jusko WJ Bioavailability and disposi tion kinetics of phenytoin in man In Kellaway P Petersen I editors Quantitative Analytic Studies in Epilepsy Raven Press 1977 402 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central interações medicamentosas e interferência nos exames laboratoriais As interações medicamentosas que envolvem a fenitoína es tão principalmente relacionadas com a ligação às proteínas ou com o metabolismo Como 90 da fenitoína ligase às pro teínas plasmáticas outros fármacos de alta ligação às proteí nas como a fenilbutazona e as sulfonamidas podem deslocar a fenitoína de seu sítio de ligação Teoricamente esse deslo camento pode causar um aumento transitório do fármaco li vre Uma redução na ligação às proteínas por exemplo em consequência de hipoalbuminemia resulta em redução da concentração plasmática total do fármaco mas não da con centração livre Pode ocorrer intoxicação se forem envidados esforços para manter os níveis totais do fármaco dentro da faixa terapêutica por meio de aumento da dose A ligação da fenitoína às proteínas é reduzida na presença de doença renal O fármaco exibe afinidade pela globulina de ligação dos hor mônios tireoidianos gerando confusão em algumas provas de função da tireoide a prova de triagem de função da tireoide mais confiável em pacientes tratados com fenitoína parece ser a determinação do hormônio tireoestimulante TSH do in glês thyroidstimulating hormone Foi demonstrado que a fenitoína induz as enzimas micros sômicas responsáveis pelo metabolismo de diversos fármacos Entretanto a autoestimulação de seu próprio metabolismo pa rece ser insignificante Toxicidade Os efeitos colaterais relacionados com a dose da fenitoína assemelhamse com frequência àqueles causados por outros fármacos anticonvulsivantes desse grupo tornando difícil sua diferenciação em pacientes em uso de múltiplos fármacos No início ocorre nistagmo assim como movimentos extraoculares suaves de busca porém nenhum deles constitui uma indicação para reduzir a dose A diplopia e a ataxia são os efeitos colaterais mais comuns relacionados com a dose que exigem ajuste em geral a sedação só ocorre com níveis consideravelmente mais altos Ocorrem hiperplasia gengival e hirsutismo em algum grau na maioria dos pacientes esse último pode ser particular mente desagradável nas mulheres O uso em longo prazo está associado em alguns pacientes a traços faciais grosseiros e neu ropatia periférica discreta que costuma se manifestar por uma diminuição dos reflexos tendíneos profundos nos membros in feriores O uso prolongado da fenitoína também pode resultar em anormalidades do metabolismo da vitamina D levando à osteomalacia Foram relatados baixos níveis de folato e desen volvimento de anemia megaloblástica porém a importância clínica dessas observações não é conhecida As reações idiossincrásicas à fenitoína são relativamen te raras O aparecimento de exantema cutâneo pode indicar hipersensibilidade do paciente ao fármaco Além disso pode ocorrer febre e em raros casos as lesões cutâneas podem ser graves e esfoliativas Pode ser difícil diferenciar a linfadeno patia do linfoma maligno e embora alguns estudos tenham sugerido uma relação causal entre a fenitoína e a doença de Hodgkin os dados estão longe de ser conclusivos As com plicações hematológicas são extremamente raras embora se tenha relatado a ocorrência de agranulocitose em associação a febre e exantema mefenitoínA etotoínA e fenAcemidA Muitos congêneres da fenitoína foram sintetizados porém ape nas três foram comercializados nos Estados Unidos e um deles a fenacemida foi retirado do mercado Os outros dois congêneres a mefenitoína e a etotoína à semelhança da fenitoína parecem mais efetivos contra as crises tônicoclônicas generalizadas e as crises parciais Nenhum estudo clínico bem controlado docu mentou sua eficiência A incidência de reações graves como der matite agranulocitose ou hepatite é maior para a mefenitoína do que para a fenitoína A etotoína pode ser recomendada para pacientes hipersensí veis à fenitoína porém são necessárias doses mais altas Os efeitos colaterais e a toxicidade são em geral menos graves do que aqueles associados à fenitoína porém o fármaco parece ser menos efetivo Tanto a etotoína como a mefenitoína compartilham com a fenitoína a propriedade de metabolismo saturável dentro da faixa posológica terapêutica A cuidadosa monitoração do pa ciente durante alterações de dosagem com ambos os fármacos é essencial A mefenitoína é metabolizada a 55etilfenilhidan toína por desmetilação Esse metabólito o nirvanol contribui com a maior parte da atividade anticonvulsivante da mefeni toína Tanto a mefenitoína como o nirvanol são hidroxilados e sofrem conjugação subsequente e excreção Os níveis terapêuti cos de mefenitoína variam de 5 a 16 mcgmL e níveis acima de 20 mcgmL são considerados tóxicos Os níveis sanguíneos terapêuticos de nirvanol situamse entre 25 e 40 mcgmL Ainda não foi estabelecida uma faixa terapêutica para a etotoína cArbAmAzePinA A carbamazepina que está estreitamente relacionada com a imipramina e com outros antidepressivos é um composto tri cíclico efetivo para tratar a depressão bipolar Inicialmente foi comercializada para o tratamento da neuralgia do trigêmeo porém provou também ser útil para a epilepsia Química Apesar de não ser óbvio a partir da representação bidimensional de sua estrutura a carbamazepina exibe muitas semelhanças com a fenitoína A porção ureído NCONH2 no anel heterocícli co da maioria dos fármacos anticonvulsivantes também está pre sente na carbamazepina Estudos da estrutura tridimensional in dicam que sua conformação espacial assemelhase à da fenitoína NH2 O N Carbamazepina Mecanismo de ação O mecanismo de ação da carbamazepina parece ser semelhante ao da fenitoína À semelhança da fenitoína a carbamazepina exibe atividade contra convulsões por eletrochoque máximo A carbamazepina à semelhança da fenitoína bloqueia os ca nais de Na em concentrações terapêuticas e inibe o disparo CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 403 repetitivo de alta frequência de neurônios em cultura Figura 244 Atua também em nível présináptico reduzindo a trans missão sináptica Também foi descrita a potencialização de uma corrente de K regulada por voltagem Esses efeitos prova velmente são responsáveis pela ação anticonvulsivante da car bamazepina Estudos de ligação mostram que a carbamazepina interage com os receptores de adenosina porém a importância funcional dessa observação não é conhecida usos clínicos Embora a carbamazepina tenha sido considerada por muito tempo um fármaco de escolha para as crises tanto parciais como nas crises tônicoclônicas generalizadas alguns dos fármacos anticonvulsivantes mais recentes estão começando a destituí la de sua função A carbamazepina não é sedativa em sua fai xa terapêutica habitual O fármaco também é muito efetivo em alguns pacientes com neuralgia do trigêmeo embora pacientes mais idosos possam tolerar precariamente doses mais altas com ataxia e instabilidade A carbamazepina também é útil para o controle da mania em alguns pacientes com transtorno bipolar Farmacocinética A taxa de absorção da carbamazepina varia muito entre pacien tes embora aparentemente ocorra absorção quase completa em todos Em geral os níveis máximos são alcançados em 6 a 8 horas após sua administração Retardar a absorção com a admi nistração do fármaco após as refeições ajuda o paciente a tolerar doses diárias totais mais altas A distribuição é lenta e o volume de distribuição é de apro ximadamente 1 Lkg Cerca de 70 do fármaco ligase às pro teínas plasmáticas e não foi observado nenhum deslocamento de outros fármacos de seus sítios de ligação às proteínas A carbamazepina apresenta uma depuração sistêmica mui to baixa de cerca de 1 Lkgdia no início da terapia O fármaco tem uma notável capacidade de induzir as enzimas microssô micas Geralmente a meiavida de 36 horas que é observada em indivíduos após uma dose única inicial diminui para 8 a 12 horas em pacientes submetidos à terapia contínua Por conse guinte esperase um ajuste considerável da dosagem durante as primeiras semanas de terapia A carbamazepina também altera a depuração de outros fármacos ver adiante A carbamazepina sofre metabolismo completo em vários derivados nos seres humanos Um deles a carbamazepina10 11epóxido demonstrou ter atividade anticonvulsivante A contribuição desse metabólito e de outros metabólitos na ativi dade clínica da carbamazepina não é conhecida Níveis terapêuticos e dosagem A carbamazepina só está disponível na forma oral O fármaco é efetivo em crianças nas quais é apropriada uma dose de 15 a 25 mgkgdia Nos adultos doses diárias de 1 g ou até mesmo de 2 g são toleradas Obtémse uma dosagem mais alta com a administração diária de múltiplas doses fracionadas As prepa rações de liberação prolongada possibilitam a administração do fármaco duas vezes ao dia na maioria dos pacientes Nos casos em que se efetua uma coleta de sangue imediatamente antes da dose matinal nível mínimo o nível terapêutico costuma ser de 4 a 8 mcgmL Embora muitos pacientes se queixem de di plopia com níveis do fármaco acima de 7 mcgmL outros con seguem tolerar níveis superiores a 10 mcgmL particularmente com monoterapia Na atualidade dispõese de formulações de liberação prolongada que superaram alguns desses problemas interações medicamentosas As interações medicamentosas que envolvem a carbamazepina estão quase exclusivamente relacionadas com as propriedades do fármaco de indução das enzimas Conforme assinalado anterior mente o aumento da capacidade metabólica das enzimas hepá ticas pode causar uma redução nas concentrações de carbamaze pina no estado de equilíbrio dinâmico bem como um aumento na taxa de metabolismo de outros fármacos como primidona fenitoína etossuximida ácido valproico e clonazepam Outros fármacos como o ácido valproico podem inibir a depuração da carbamazepina e aumentar os níveis sanguíneos no estado de equilíbrio dinâmico Entretanto outros anticonvulsivantes como a fenitoína e o fenobarbital podem diminuir as concen trações de carbamazepina no estado de equilíbrio dinâmico pela indução de enzimas Não foi relatada qualquer interação signifi cativa de ligação às proteínas do ponto de vista clínico Toxicidade Os efeitos colaterais mais comuns da carbamazepina relaciona dos com a dose consistem em diplopia e ataxia Com frequên cia a diplopia é o primeiro efeito colateral a ocorrer e pode du rar menos de uma hora durante um determinado momento do dia A redistribuição da dose fracionada diária frequentemente pode resolver essa queixa Outras queixas relacionadas com a dose incluem desconforto gastrintestinal discreto instabilidade e com doses muito mais altas sonolência Em certas ocasiões ocorrem hiponatremia e intoxicação hídrica as quais podem estar relacionadas com a dose Existe uma considerável preocupação no que diz respei to à ocorrência de discrasias sanguíneas idiossincrásicas com a carbamazepina incluindo casos fatais de anemia aplásica e agranulocitose A maior parte tem sido observada em pacientes idosos com neuralgia do trigêmeo e a maioria ocorreu nos pri meiros quatro meses de tratamento A leucopenia leve e persis tente observada em alguns pacientes não constitui necessaria mente uma indicação para suspender o tratamento mas requer monitoração cuidadosa A reação idiossincrásica mais comum consiste em exantema cutâneo eritematoso outras respostas como disfunção hepática são incomuns oxcArbAzePinA A oxcarbazepina está estreitamente relacionada com a carba mazepina e mostrase útil nos mesmos tipos de convulsões porém pode ter um melhor perfil de toxicidade Ela tem uma meiavida de apenas 1 a 2 horas Por conseguinte sua ativida de reside quase exclusivamente no metabólito 10hidroxi em especial o enantiômero S a eslicarbazepina no qual é ra pidamente convertida e cuja meiavida assemelhase à da car bamazepina isto é de 8 a 12 horas O fármaco é excretado em sua maior parte como glicuronídeo do metabólito 10hidroxi O NH2 O N Oxcarbazepina 404 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A oxcarbazepina é menos potente do que a carbamazepi na tanto em modelos animais de epilepsia como em pacientes epilépticos podem ser necessárias doses clínicas de oxcarbaze pina 50 maiores do que as da carbamazepina para obter um controle equivalente das convulsões Alguns estudos relataram um menor número de reações de hipersensibilidade à oxcarba zepina e nem sempre ocorre reatividade cruzada com a carba mazepina Além disso o fármaco parece induzir as enzimas he páticas em menor grau do que a carbamazepina minimizando as interações medicamentosas Embora a hiponatremia possa ocorrer mais comumente com a oxcarbazepina do que com a carbamazepina a maioria dos efeitos colaterais que ocorrem com a oxcarbazepina assemelhase em sua natureza às reações relatadas com a carbamazepina eslicArbAzinA O acetato de eslicarbazepina ESL é um profármaco aprovado na Europa como terapia adjuvante para adultos com crises de início parcial com ou sem generalização secundária O ESL é convertido mais rapidamente em Slicarbazina eslicarbazi na do que a oxcarbazepina claramente ambos os profármacos apresentam o mesmo metabólito como produto ativo O meca nismo de ação da carbamazepina da oxcarbazepina e da ESL parece ser o mesmo isto é o bloqueio dos canais de Na regu lados por voltagem O enantiômero R tem alguma atividade porém muito menor do que sua contraparte Do ponto de vista clínico o fármaco assemelhase à carba mazepina e à oxcarbazepina em seu espectro de ação porém não foi tão bem estudado nas outras indicações possíveis Uma possível vantagem do ESL é o seu esquema de uma dose úni ca ao dia A meiavida do enantiômero S é de 9 a 11 horas O fármaco é administrado em uma dose de 400 a 1200 mgdia sua titulação é geralmente necessária para doses mais altas Efeitos sobre os níveis mínimos do fármaco são encontrados com a coadministração de carbamazepina levetiracetam lamotri gina topiramato e valproato Os contraceptivos orais podem ser menos efetivos com a administração concomitante de ESL fenobArbitAl Com exceção dos brometos o fenobarbital é o mais antigo dos fármacos anticonvulsivantes atualmente disponíveis Embora tenha sido considerado há muito tempo como um dos agentes anticonvulsivantes mais seguros o uso de outras medicações com efeitos menos sedativos tem sido estimulado Muitos con sideram os barbitúricos como fármacos de escolha para as con vulsões apenas em lactentes Química Os quatro derivados do ácido barbitúrico clinicamente úteis como anticonvulsivantes são o fenobarbital o mefobarbital o metarbital e a primidona Os três primeiros são tão semelhantes que são analisados juntos O metarbital é um barbital metila do ao passo que o mefobarbital é um fenobarbital metilado ambos são desmetilados in vivo Os pKa desses três compostos de ácidos fracos variam de 73 a 79 Por conseguinte peque nas mudanças no equilíbrio acidobásico normal podem causar uma flutuação significativa na razão entre as espécies ionizada e não ionizada Isso é particularmente importante para o feno barbital o barbitúrico mais comumente usado cujo valor de pKa assemelhase ao do pH plasmático de 74 As conformações tridimensionais das moléculas de feno barbital e Nmetilfenobarbital assemelhamse à da fenitoína Ambos os compostos possuem um anel fenil e são ativos contra as crises parciais Mecanismo de ação O mecanismo exato de ação do fenobarbital não é conhecido porém o aumento dos processos inibitórios e a diminuição da transmissão excitatória provavelmente contribuam de modo significativo Dados recentes indicam que o fenobarbital pode suprimir seletivamente os neurônios anormais À semelhança da fenitoína o fenobarbital suprime o disparo repetitivo de alta frequência de neurônios em cultura por uma ação sobre a con dutância do Na porém apenas em altas concentrações Os bar bitúricos também em altas concentrações bloqueiam algumas correntes de Ca2 do tipo L e do tipo N O fenobarbital ligase a um sítio regulador alostérico no receptor de GABAA e aumen ta a corrente mediada pelo receptor de GABA prolongando a abertura dos canais de Cl ver Capítulo 22 O fenobarbital também pode diminuir as respostas excitatórias Um efeito so bre a liberação de glutamato provavelmente é mais significativo do que o bloqueio das respostas AMPA ver Capítulo 21 Tan to o aumento da inibição mediada por GABA como a redução da excitação mediada pelo glutamato são observados com con centrações terapeuticamente relevantes de fenobarbital usos clínicos O fenobarbital mostrase útil no tratamento das crises parciais e das crises tônicoclônicas generalizadas embora a utilização des se fármaco com frequência seja tentada para tratar praticamente todo tipo de convulsão sobretudo quando as crises são difíceis de controlar Há poucas evidências de sua eficiência nas crises genera lizadas como crises de ausência crises atônicas e espasmos infan tis além disso pode agravar a condição de determinados pacientes com esses tipos de convulsões Alguns médicos preferem o metarbital que não está mais facilmente disponível ou o mefobarbital em especial esse úl timo ao fenobarbital devido aos supostos efeitos colaterais re duzidos Dispõese apenas de dados informais para sustentar essas comparações Farmacocinética níveis terapêuticos e dosagem Para a farmacocinética as interações medicamentosas e a toxi cidade do fenobarbital ver Capítulo 22 Os níveis terapêuticos de fenobarbital na maioria dos pa cientes variam de 10 a 40 mcgmL A documentação de sua eficiência é melhor nas convulsões febris e níveis abaixo de 15 mcgmL parecem ineficazes para a prevenção da recorrência das convulsões febris A extremidade superior da faixa terapêu tica é mais difícil de definir visto que muitos pacientes parecem tolerar níveis crônicos acima de 40 mcgmL PrimidonA A primidona ou 2desoxifenobarbital Figura 246 foi comer cializada pela primeira vez no início da década de 1950 Pos teriormente foi relatado que era metabolizada a fenobarbital e feniletilmalonamida PEMA Todos os três compostos são anticonvulsivantes ativos CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 405 Mecanismo de ação Embora a primidona seja convertida em fenobarbital o meca nismo de ação da própria primidona pode ser mais parecido com o da fenitoína usos clínicos A primidona assim como seus metabólitos mostrase efetiva contra as crises parciais e as crises tônicoclônicas generali zadas podendo ser mais efetiva do que o fenobarbital Ante riormente era considerada o fármaco de escolha para as crises parciais complexas entretanto estudos posteriores sobre crises parciais em adultos sugeriram fortemente que a carbamazepi na e a fenitoína sejam superiores à primidona As tentativas de determinar as potências relativas do fármaco original e de seus dois metabólitos foram conduzidas em recémnascidos nos quais os sistemas enzimáticos de metabolismo do fármaco são muito imaturos e nos quais a primidona é metabolizada ape nas lentamente O fármaco demonstrou ser efetivo no contro le das convulsões nesse grupo de pacientes e naqueles de mais idade que iniciam o tratamento com primidona pacientes de mais idade apresentam um controle das convulsões antes que as concentrações de fenobarbital alcancem a faixa terapêutica Por fim estudos de convulsões por eletrochoque máximo em ani mais sugerem que a primidona exerce uma ação anticonvulsi vante independente de sua conversão em fenobarbital e PEMA sendo essa última relativamente fraca Farmacocinética A primidona sofre absorção completa em geral alcançando concentrações máximas cerca de três horas após sua adminis tração oral embora se tenha relatado uma considerável varia ção O fármaco costuma distribuirse na água corporal total com um volume de distribuição de 06 Lkg Não se liga alta mente às proteínas plasmáticas cerca de 70 circulam como fármaco não ligado A primidona é metabolizada por oxidação a fenobarbital que se acumula muito lentamente e pela quebra do anel hete rocíclico para formar PEMA Figura 246 Tanto a primidona como o fenobarbital também sofrem conjugação subsequente e excreção A primidona tem uma depuração maior que a da maioria dos outros fármacos anticonvulsivantes 2 Lkgdia corres pondendo a uma meiavida de 6 a 8 horas A depuração da PEMA é aproximadamente metade daquela da primidona ao passo que o fenobarbital tem uma depuração muito baixa ver Tabela 31 O surgimento do fenobarbital corresponde ao de saparecimento da primidona Por conseguinte o fenobarbital acumulase de forma muito lenta porém acaba alcançando concentrações terapêuticas na maioria dos pacientes quando são administradas doses terapêuticas de primidona Durante a terapia crônica os níveis de fenobarbital derivados da primi dona costumam ser 2 a 3 vezes mais altos do que os níveis de primidona Níveis terapêuticos e dosagem A primidona é mais eficaz quando os níveis plasmáticos encon tramse na faixa de 8 a 12 mcgmL Os níveis concomitantes de seu metabólito o fenobarbital no estado de equilíbrio di nâmico costumam variar de 15 a 30 mcgmL São necessárias doses de 10 a 20 mgkgdia para obter esses níveis Entretanto é muito importante começar a primidona em baixas doses e au mentála gradualmente no decorrer de vários dias a semanas para evitar a sedação proeminente e as queixas gastrintestinais Quando se ajustam as doses do fármaco é importante lembrar que o fármaco original alcança rapidamente um estado de equi líbrio dinâmico 30 a 40 horas ao passo que os metabólitos ativos o fenobarbital 20 dias e a PEMA 3 a 4 dias atingem muito mais lentamente o estado de equilíbrio dinâmico Toxicidade Os efeitos colaterais da primidona relacionados com a dose assemelhamse àqueles de seu metabólito o fenobarbital exce to pela ocorrência de sonolência no início do tratamento que pode ser proeminente se a dose inicial for demasiado grande Incrementos graduais estão indicados quando se inicia o fárma co em crianças ou adultos felbAmAto O felbamato foi aprovado e tem sido comercializado nos Esta dos Unidos bem como em alguns países europeus Apesar de ser efetivo em alguns pacientes com crises parciais ele provoca anemia aplásica e hepatite grave com taxas inesperadamente al tas tendo sido relegado ao estado de fármaco de terceira linha para casos refratários O felbamato parece ter múltiplos mecanismos de ação O fármaco produz um bloqueio dependente do uso do receptor de NMDA com seletividade para o subtipo NR12B Além dis so produz uma potencialização semelhante aos barbitúricos das respostas ao receptor de GABAA O felbamato apresenta meiavida de 20 horas um pouco mais curta quando adminis trado com fenitoína ou com carbamazepina e é metabolizado por hidroxilação e conjugação uma porcentagem significati va do fármaco é excretada em sua forma inalterada na urina Quando acrescentado ao tratamento com outros fármacos an ticonvulsivantes o felbamato aumenta os níveis plasmáticos de fenitoína e de ácido valproico porém diminui os níveis de carbamazepina NH2 NH2 Feniletilmalonamida PEMA O O NH Primidona H5C2 O O N H O H5C2 C C C NH Fenobarbital H5C2 O O N H FiGurA 246 Primidona e seus metabólitos ativos 406 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central CH2OCNH2 CH Felbamato O CH2OCNH2 O Apesar da gravidade dos efeitos colaterais milhares de pa cientes em todo o mundo utilizam essa medicação As doses habituais são de 2000 a 4000 mgdia nos adultos e os níveis plasmáticos efetivos variam de 30 a 100 mcgmL Além de sua utilidade nas crises parciais o felbamato provou ser efetivo con tra as convulsões que ocorrem na síndrome de LennoxGastaut gAbAPentinA e PregAbAlinA A gabapentina é um aminoácido um análogo do GABA que é efetivo contra as crises parciais Originalmente planejada como espasmolítico verificouse que a gabapentina é mais efetiva como fármaco anticonvulsivante A pregabalina é outro aná logo do GABA estreitamente relacionada com a gabapentina Esse fármaco foi aprovado tanto pela sua atividade anticonvul sivante quanto pelas suas propriedades analgésicas Gabapentina CH2 H2 CH2 CH2 CH2 C CH2 CH2 NH2 COOH C Pregabalina CH H CH2 CH2 CH2 NH2 COOH C CH3 CH3 Mecanismo de ação A despeito de sua estreita semelhança estrutural com o GABA a gabapentina e a pregabalina não atuam diretamente nos re ceptores de GABA Entretanto podem modificar a liberação sináptica ou não sináptica do GABA Observase um aumento na concentração cerebral de GABA em pacientes em uso de ga bapentina A gabapentina é transportada para o cérebro pelo transportador de laminoácidos A gabapentina e a pregabali na ligamse intensamente à subunidade α2d dos canais de Ca2 tipo N regulados por voltagem Isso parece constituir a base do principal mecanismo de ação que consiste em diminuir a entrada de Ca2 com efeito predominante sobre os canais pré sinápticos A diminuição da liberação sináptica de glutamato proporciona um efeito antiepiléptico usos clínicos A gabapentina mostrase efetiva como adjuvante contra as cri ses parciais e as crises tônicoclônicas generalizadas em doses que alcançam até 2400 mgdia em estudos clínicos controla dos Estudos abertos de acompanhamento permitiram doses de até 4800 mgdia porém os dados são inconclusivos no que concerne à efetividade ou tolerabilidade dessas doses Estu dos de monoterapia também documentaram alguma eficácia Alguns médicos constataram a necessidade de doses mui to altas para obter uma melhora no controle das convulsões A efetividade do fármaco em outros tipos de convulsões não foi bem demonstrada A gabapentina também tem sido promovida para o tratamento da dor neuropática e hoje está indicada para a neuralgia pósherpética em adultos em doses de 1800 mg ou mais Os efeitos colaterais mais comuns consistem em sonolên cia tontura ataxia cefaleia e tremor A pregabalina está aprovada para o tratamento adjuvante de crises parciais com ou sem generalização secundária es tudos clínicos controlados documentaram a efetividade do fármaco A pregabalina só está disponível na forma oral e a dose varia de 150 a 600 mgdia em geral em duas ou três doses fracionadas Esse fármaco também foi aprovado para uso na dor neuropática incluindo a neuropatia periférica diabética dolorosa e a neuralgia pósherpética Tratase do primeiro me dicamento aprovado para a fibromialgia nos Estados Unidos Na Europa o seu uso está aprovado para o transtorno de an siedade generalizada Farmacocinética A gabapentina não é metabolizada e não induz as enzimas he páticas sua absorção é não linear e dependente da dose com o uso de doses muito altas porém a cinética de eliminação é linear O fármaco não se liga às proteínas plasmáticas As interações me dicamentosas são insignificantes A eliminação ocorre por meca nismos renais o fármaco é excretado em sua forma inalterada A meiavida é relativamente curta variando de 5 a 8 horas em geral o fármaco é administrado duas ou três vezes ao dia A pregabalina à semelhança da gabapentina não é meta bolizada e é quase totalmente excretada de modo inalterado na urina Não se liga às proteínas plasmáticas e praticamente não tem qualquer interação medicamentosa lembrando mais uma vez as características da gabapentina De forma semelhante outros fármacos não afetam a farmacocinética da pregabalina A meiavida do fármaco varia de cerca de 45 a 7 horas exigin do portanto mais de uma dose ao dia na maioria dos pacientes lAcosAmidA A lacosamida é um composto relacionado com aminoácidos que tem sido estudado nas síndromes dolorosas e crises par ciais O fármaco foi aprovado na Europa e nos Estados Unidos em 2008 para o tratamento das crises parciais Mecanismo de ação A atividade reside no enantiômero R A lacosamida não atua diretamente sobre os receptores de GABA ou de glutamato A lacosamida aumenta a inativação lenta dos canais de Na re gulados por voltagem em contraste com o prolongamento da inativação rápida apresentado por outros FAE A inativação lenta com meiavida de cerca de 100 mseg não resulta em blo queio completo dos canais de Na Entretanto os efeitos anti convulsivantes e os efeitos colaterais do SNC da lacosamida são aditivos àqueles dos FAE estabelecidos atuando por meio do prolongamento da inativação do canal de Na Embora se tenha acreditado previamente que a lacosamida pudesse se ligar à proteína mediadora da resposta à colapsina a CRMP2 blo queando assim o efeito dos fatores neurotróficos como o fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF e a neurotrofina3 NT3 sobre o crescimento axônico e dendrítico evidências recentes sugerem que essa ligação não ocorre CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 407 usos clínicos A lacosamida foi aprovada como terapia adjuvante no trata mento das crises de início parcial com ou sem generalização se cundária em pacientes de 16 a 17 anos ou mais que apresentam epilepsia Os estudos clínicos realizados incluem três estudos randomizados multicêntricos e controlados com placebo com mais de 1300 pacientes O tratamento mostrouse efetivo em ambas as doses de 200 e 400 mgdia Os efeitos colaterais con sistiram em tontura cefaleia náuseas e diplopia No estudo de acompanhamento aberto em doses de 100 a 800 mgdia mui tos pacientes continuaram o tratamento com lacosamida du rante 24 a 30 meses Em geral o fármaco é administrado duas vezes ao dia iniciando com doses de 50 mg e aumentando com incrementos de 100 mg semanalmente Uma formulação intra venosa permite a reposição em curto prazo do fármaco oral A solução oral é uma fonte de fenilalanina Farmacocinética A lacosamida oral sofre absorção rápida e completa nos adul tos sem qualquer efeito dos alimentos A biodisponibilidade é de quase 100 As concentrações plasmáticas são proporcio nais à dose até 800 mg por via oral As concentrações máximas são alcançadas em 1 a 4 horas após uma dose oral com meia vida de eliminação de 13 horas Não há metabólitos ativos e a ligação às proteínas é mínima A lacosamida não induz nem inibe as isoenzimas do citocromo P450 de modo que as intera ções medicamentosas são insignificantes lAmotriginA A lamotrigina foi desenvolvida quando alguns pesquisadores acreditaram que os efeitos antifolato de determinados fárma cos anticonvulsivantes p ex fenitoína poderiam contribuir para sua efetividade Foram desenvolvidas várias feniltria zinas e embora suas propriedades antifolato fossem fracas algumas demonstraram ser ativas em testes de triagem para convulsões NH2 Lamotrigina Cl Cl H2N N N N Mecanismo de ação A lamotrigina à semelhança da fenitoína suprime o disparo rápido sustentado dos neurônios e produz bloqueio dos ca nais de Na dependente da voltagem e do uso Essa ação pro vavelmente explica a eficácia da lamotrigina na epilepsia fo cal Parece provável que esse fármaco também iniba os canais de Ca2 regulados por voltagem particularmente os canais do tipo N e PQ o que explicaria sua eficácia nas convulsões ge neralizadas primárias na infância incluindo crises de ausên cia A lamotrigina também diminui a liberação sináptica do glutamato usos clínicos Embora a maioria dos estudos controlados tenha avaliado a lamotrigina como terapia aditiva existe um acordo geral de que o fármaco é efetivo como monoterapia para crises par ciais e hoje a lamotrigina é amplamente prescrita para essa indicação O fármaco é ativo contra as crises de ausência e cri ses mioclônicas em crianças e foi aprovado para controle das convulsões na síndrome de LennoxGastaut A lamotrigina também é efetiva no transtorno bipolar Os efeitos colaterais consistem em tontura cefaleia diplopia náuseas sonolência e exantema cutâneo O exantema é considerado uma reação típica de hipersensibilidade Embora possa ser reduzido com a introdução lenta do fármaco o risco de exantema é maior nos pacientes pediátricos alguns estudos sugerem o desenvol vimento de dermatite potencialmente fatal em 1 a 2 desses pacientes Farmacocinética A lamotrigina sofre absorção quase completa e apresenta um volume de distribuição na faixa de 1 a 14 Lkg A ligação às pro teínas é de apenas cerca de 55 O fármaco possui uma cinéti ca linear e é metabolizado principalmente por glicuronidação a 2Nglicuronídeo que é excretado na urina A lamotrigina tem meiavida de cerca de 24 horas em voluntários normais diminuindo para 13 a 15 horas em pacientes em uso de medi camentos indutores de enzimas Esse fármaco mostrase efetivo contra as crises parciais em adultos em doses geralmente situa das entre 100 e 300 mgdia e com nível sanguíneo terapêutico de quase 3 mcgmL O valproato provoca um aumento de duas vezes na meiavida do fármaco em pacientes em uso de valpro ato é preciso reduzir a dose inicial de lamotrigina para 25 mg em dias alternados leVetirAcetAm O levetiracetam é um análogo do piracetam que não é efetivo contra convulsões induzidas por eletrochoque máximo ou pelo pentilenotetrazol mas que exibe atividade proeminente no mo delo de ignição Tratase do primeiro fármaco importante com esse perfil clínico incomum sendo efetivo contra as crises par ciais O brivaracetam um análogo do levetiracetam está em fase de ensaios clínicos Levetiracetam O C N CH2 O C CH NH2 CH2 CH3 CH2 CH2 Mecanismo de ação O levetiracetam ligase seletivamente à proteína vesicular si náptica SV2A A função dessa proteína não está bem elucida da mas é provável que o levetiracetam modifique a liberação sináptica do glutamato e do GABA por uma ação sobre a fun ção vesicular Além disso o levetiracetam inibe os canais de cálcio do tipo N bem como a liberação de cálcio das reservas intracelulares 408 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central usos clínicos O levetiracetam é comercializado para o tratamento adjuvante das crises parciais em adultos e crianças para crises tônicoclô nicas generalizadas primárias e crises mioclônicas da epilepsia mioclônica juvenil A dose para adultos pode iniciar com 500 ou 1000 mgdia Podese aumentar a dose a cada 2 a 4 semanas em 1000 mg até uma dose máxima de 3000 mgdia O fárma co é administrado duas vezes ao dia Os efeitos colaterais con sistem em sonolência astenia ataxia e tontura As alterações do humor e do comportamento são menos comuns porém mais graves e as reações psicóticas são raras As interações medi camentosas são mínimas o levetiracetam não é metabolizado pelo citocromo P450 As formulações orais incluem comprimi dos de liberação prolongada dispõese também de uma prepa ração intravenosa Farmacocinética A absorção oral do levetiracetam é quase completa é rápida e não é afetada pela presença de alimento com concentrações plasmáticas máximas em 13 hora A cinética é linear A liga ção às proteínas é de menos de 10 A meiavida plasmática é de 6 a 8 horas mas pode ser mais longa no idoso Dois terços do levetiracetam são excretados de modo inalterado na urina o fármaco não tem qualquer metabólito ativo conhecido PerAmPAnel O perampanel é um antagonista de AMPA aprovado para o tra tamento das crises parciais Mecanismo de ação O perampanel atua de modo seletivo nos receptores AMPA póssinápticos Figura 241 Ligase a um sítio alostérico no canal AMPA de NaK regulado por glutamato e portanto não é competitivo em sua ação Enquanto o bloqueio do re ceptor NMDA diminui a duração da descarga repetitiva em sistemas neuronais modelo o bloqueio dos receptores AMPA parece prevenir essa descarga usos clínicos O perampanel foi aprovado para o tratamento adjunvante das crises parciais com ou sem generalização secundária em pa cientes com 12 anos ou mais Três estudos de fase 3 incluindo 1480 pacientes confirmaram a eficiência do fármaco quando administrado uma vez ao dia As doses efetivas variaram de 4 a 12 mgdia Embora o fármaco tenha sido em geral bem to lerado um pequeno número de pacientes apresentou reações comportamentais adversas graves ou potencialmente fatais in cluindo agressividade hostilidade irritabilidade e raiva com ou sem história pregressa de transtornos psiquiátricos Os efei tos adversos mais comuns consistiram em tontura sonolência e cefaleia As quedas foram mais comuns com doses mais al tas Embora tenha ocorrido exantema em 1 a 2 dos pacien tes todos tiveram resultados benignos quando o fármaco foi interrompido Farmacocinética O perampanel apresenta meiavida longa variando geralmente de 70 a 110 horas possibilitando a sua administração uma vez ao dia O estado de equilíbrio dinâmico não é alcançado durante um período de 2 a 3 semanas o que possui implicações substanciais para mudanças nas doses A cinética é linear na faixa posológica de 2 a 12 mgdia A meiavida está prolongada na insuficiência hepática moderada A absorção é rápida e o fármaco é totalmen te biodisponível Embora o alimento diminua a sua velocidade de absorção a extensão AUC área sob a curva não é afetada A ligação do perampanel às proteínas plasmáticas é de 95 O fármaco é extensamente metabolizado por meio de oxidação ini cial e glicuronidação subsequente Embora o metabolismo oxida tivo pareça ser principalmente mediado por CYP3A4 e CYP3A5 elas podem não ser as únicas vias envolvidas interações medicamentosas As interações medicamentosas mais significativas com o pe rampanel são observadas com agentes anticonvulsivantes po tentes indutores da CYP3A como carbamazepina oxcarbaze pina e fenitoína As interações também são significativas com álcool e com contraceptivos orais contendo levonorgestrel Os indutores potentes da CYP3A podem aumentar a depuração do perampanel em 50 a 70 exigindo cuidadosa consideração quando esses fármacos são usados concomitantemente Quan do o perampanel foi administrado com carbamazepina a meia vida diminuiu de 105 para 25 horas Há uma preocupação li geiramente menor quanto ao potencial dos inibidores potentes do P450 de aumentar os níveis de perampanel retigAbinA ezogAbinA A retigabina ezogabina nos Estados Unidos foi aprovada para o tratamento adjuvante das crises de início parcial em adultos Tratase de um facilitador dos canais de potássio que é singular em seu mecanismo de ação A absorção não é afetada pela pre sença de alimento e a cinética é linear As interações medica mentosas são mínimas As doses variam de 600 a 1200 mgdia com dose mediana esperada de 900 mgdia A forma posoló gica atual exige a administração do fármaco três vezes ao dia e a dose precisa ser titulada na maioria dos pacientes Os efei tos colaterais estão em sua maioria relacionados com a dose e consistem em tontura sonolência visão embaçada confusão e disartria Em 8 a 9 dos pacientes nos estudos clínicos condu zidos foi observada a ocorrência de disfunção vesical em sua maior parte discreta e relacionada com o mecanismo de ação do fármaco Em 2013 começaram a aparecer relatos de pigmenta ção azulada principalmente na pele e nos lábios o problema é bastante comum ocorrendo em cerca de um terço dos pa cientes que recebem terapia em longo prazo As anormalidades pigmentares da retina são menos comuns mas podem ocorrer independentemente das alterações cutâneas Foi relatada uma diminuição da acuidade visual porém não há documentação Entretanto qualquer um dos sintomas mencionados é uma razão para considerar a interrupção da retigabina Os órgãos regulamentares recomendaram o uso da retigabina apenas nos casos em que outros agentes anticonvulsivantes não são ade quados ou não são tolerados Recentemente a FDA anunciou mudanças na rotulagem da ezogabina com advertência sobre os riscos de anormalidades da retina posssível perda da visão e pigmentação azulada da pele as quais podem ser permanentes Dispõese de mais informações em httpsecuremedicalletter orgw1430dsthashBN17EI1Ydpuf CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 409 rufinAmidA A rufinamida é um derivado triazólico apresentando pouca se melhança com outros fármacos anticonvulsivantes N NH2 N N F Rufinamida O F Mecanismo de ação A rufinamida é protetora nos testes com eletrochoque máxi mo e pentilenotetrazol em ratos e camundongos O fármaco diminui o disparo de alta frequência sustentado de neurônios in vitro e acreditase que prolongue o estado inativo do canal de Na Não foram observadas interações significativas com os sistemas de GABA ou receptores metabotrópicos de glutamato usos clínicos A rufinamida foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamen to adjuvante das convulsões associadas à síndrome de Lennox Gastaut em pacientes a partir dos quatro anos O fármaco mos trase efetivo contra todos os tipos de convulsões nessa síndro me e especificamente contra as crises tônicoatônicas Dados recentes também sugerem que a rufinamida possa ser efetiva contra as crises parciais O tratamento em crianças costuma ser iniciado com 10 mgkgdia em duas doses igualmente fraciona das com aumento gradual até 45 mgkgdia ou 3200 mgdia o que for mais baixo Os adultos podem começar com 400 a 800 mgdia em duas doses igualmente fracionadas até uma dose máxima de 3200 mgdia quando tolerada O fármaco deve ser administrado com alimentos Os efeitos colaterais mais co muns consistem em sonolência vômitos pirexia e diarreia Farmacocinética A rufinamida é bem absorvida porém as concentrações plas máticas alcançam um pico entre 4 e 6 horas A meiavida é de 6 a 10 horas e observase uma ligação mínima às proteínas plas máticas Embora as enzimas do citocromo P450 não estejam envolvidas a rufinamida é extensamente metabolizada a pro dutos inativos A maior parte do fármaco é excretada na urina um metabólito ácido responde por cerca de dois terços da dose Em um estudo a rufinamida não pareceu afetar significativa mente as concentrações plasmáticas de outros fármacos usados no tratamento da síndrome de LennoxGastaut como o topi ramato a lamotrigina ou o ácido valproico entretanto dados divergentes sugerem interações mais acentuadas com outros FAE incluindo efeitos sobre os níveis de rufinamida particu larmente em crianças estiriPentol O estiripentol apesar de não ser uma molécula nova foi apro vado na Europa em 2007 para um tipo muito específico de epi lepsia O fármaco é usado com clobazam e valproato na terapia adjuvante das crises tônicoclônicas generalizadas refratárias em pacientes com epilepsia mioclônica grave da infância EMGI síndrome de Dravet cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato O estiripentol é legal mente importado nos Estados Unidos em uma base compas siva O mecanismo de ação não está bem elucidado porém foi demonstrado que o fármaco aumenta a transmissão GABAér gica no cérebro em parte por um efeito semelhante ao dos bar bitúricos isto é abertura prolongada dos canais de Cl nos re ceptores de GABAA O estiripentol também aumenta os níveis de GABA no cérebro Pode aumentar o efeito de outros FAE ao reduzir a sua inativação pelo citocromo P450 O estiripentol é um potente inibidor de CYP3A4 CYP1A2 e CYP2C19 Os efeitos adversos em si são poucos porém o fár maco pode aumentar acentuadamente os níveis de valproato clobazam e o metabólito ativo desse último o norclobazam Es ses fármacos precisam ser usados com cautela para evitar efei tos colaterais A dosagem é complexa e normalmente começa com uma redução da medicação concomitante em seguida o estiripentol é iniciado em uma dose de 10 mgkgdia e aumen tado de modo gradual até a tolerabilidade ou até doses muito mais altas A cinética do fármaco é não linear tiAgAbinA A tiagabina é um derivado do ácido nipecótico e foi racional mente desenhada como inibidor da captação de GABA em oposição à descoberta por triagem aleatória COOH S S CH3 CH3 Tiagabina CH2 N CH2 CH C Mecanismo de ação A tiagabina é um inibidor da captação de GABA tanto nos neurônios como na glia Inibe preferencialmente a isoforma do transportador 1 GAT1 e não GAT2 ou GAT3 e au menta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo onde o GAT1 está preferencialmente expresso A tiagabina prolonga a ação inibitória do GABA sinapticamente liberado porém seu efeito mais significativo pode consistir na potencialização da inibição tônica Em roedores o fármaco é potente contra convulsões por ignição porém fraco contra o modelo de eletrochoque máximo em concordância com sua ação predominante no prosencéfalo e no hipocampo usos clínicos A tiagabina está indicada para o tratamento adjuvante das cri ses parciais e mostrase efetiva em doses que variam de 16 a 56 mgdia Algumas vezes são necessárias doses fracionadas de até quatro vezes ao dia Os efeitos colaterais menores estão relacionados com a dose e consistem em nervosismo tontura tremor dificuldade de concentração e depressão A confusão excessiva a sonolência ou a ataxia podem exigir a suspensão do fármaco Raramente ocorre psicose A tiagabina pode causar convulsões em alguns pacientes notavelmente os que tomam o fármaco para outras indicações O exantema constitui um efei to colateral idiossincrásico incomum 410 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Farmacocinética A biodisponibilidade da tiagabina é de 90 a 100 O fármaco tem cinética linear e ligase altamente às proteínas A meiavida é de 5 a 8 horas e diminui na presença de fármacos indutores de enzimas O alimento diminui a concentração plasmática máxima mas não a área sob a curva de concentração ver Ca pítulo 3 O comprometimento hepático provoca uma ligeira diminuição da depuração podendo exigir uma dose menor O fármaco é oxidado no fígado pela CYP3A A eliminação ocorre principalmente pelas fezes 6065 e pela urina 25 toPirAmAto O topiramato é um monossacarídeo substituído estruturalmen te diferente de todos os outros fármacos anticonvulsivantes CH3 CH3 Topiramato O O O CH3 CH3 O O CH2 OSO2NH2 Mecanismo de ação O topiramato bloqueia o disparo repetitivo de neurônios da medula espinal em cultura assim como a fenitoína e a carba mazepina Por conseguinte seu mecanismo de ação provavel mente envolve o bloqueio dos canais de Na regulados por vol tagem O topiramato também atua nos canais de Ca2 ativados por alta voltagem do tipo L O fármaco potencializa o efeito inibitório do GABA atuando em um local diferente dos sítios dos benzodiazepínicos ou dos barbitúricos O topiramato tam bém deprime a ação excitatória do cainato nos receptores de glutamato Os múltiplos efeitos do fármaco podem surgir por uma ação principal sobre as cinases alterando a fosforilação dos canais iônicos regulados por voltagem e por ligantes usos clínicos Os estudos clínicos do topiramato como monoterapia demons traram sua eficácia contra as crises parciais e as crises tônico clônicas generalizadas O fármaco também foi aprovado para a síndrome de LennoxGastaut e pode ser efetivo nos espas mos infantis e até mesmo nas crises de ausência O topiramato também está aprovado para o tratamento da enxaqueca O uso do fármaco em transtornos psiquiátricos é controverso e fal tam dados controlados convincentes Normalmente as doses variam de 200 a 600 mgdia e alguns pacientes toleram doses acima de 1000 mgdia A maioria dos médicos começa com uma dose baixa 50 mgdia e aumenta lentamente para evitar os efeitos colaterais Vários estudos usaram o topiramato em monoterapia com resultados alentadores Embora não tenha sido observada qualquer reação idiossincrásica os efeitos cola terais relacionados com a dose ocorrem mais frequentemente nas primeiras quatro semanas e consistem em sonolência fadi ga tontura retardo cognitivo parestesias nervosismo e confu são A miopia aguda e o glaucoma podem exigir a interrupção imediata do fármaco Foi também relatada a ocorrência de uro litíase O topiramato é teratogênico em modelos animais e foi relatada a ocorrência de hipospadias em lactentes do sexo mas culino expostos in utero ao fármaco entretanto não foi possível estabelecer qualquer relação causal Farmacocinética O topiramato é rapidamente absorvido cerca de duas horas e sua biodisponibilidade é de 80 A presença de alimento não tem qualquer efeito sobre a absorção do fármaco a ligação às proteínas plasmáticas é mínima 15 e o metabolismo é apenas moderado 2050 Não há formação de metabólitos ativos O fármaco é excretado principalmente em sua forma inalterada na urina A meiavida é de 20 a 30 horas Dispõese de uma formulação de liberação prolongada que é promovida para administração uma vez ao dia Embora sejam observados níveis elevados na presença de insuficiência renal e compro metimento hepático não há qualquer efeito relacionado com a idade ou o sexo qualquer autoindução ou qualquer inibição do metabolismo e a cinética é linear Ocorrem interações medi camentosas que podem ser complexas entretanto o principal efeito é sobre os níveis de topiramato e não sobre os níveis de outros fármacos anticonvulsivantes Os anticoncepcionais orais podem ser menos efetivos na presença de topiramato e podem ser necessárias doses mais altas de estrogênio VigAbAtrinA As pesquisas atuais que investigam fármacos para aumentar os efeitos do GABA incluem esforços para encontrar agonistas e pro fármacos do GABA inibidores da GABAtransaminase e inibido res da captação de GABA A vigabatrina é um desses fármacos CH COOH CH CH2 CH2 CH2 NH2 Vigabatrina Mecanismo de ação A vigabatrina é um inibidor irreversível da GABAaminotrans ferase GABAT a enzima responsável pela degradação do GABA Além disso pode inibir o transportador de GABA ve sicular A vigabatrina produz um aumento sustentado na con centração extracelular de GABA no cérebro Isso leva a alguma dessensibilização dos receptores de GABAA sinápticos porém ocorre uma ativação prolongada dos receptores de GABAA não sinápticos que produzem inibição tônica Uma redução na ati vidade da glutaminasintetase cerebral provavelmente é secun dária à concentração aumentada de GABA O fármaco mostra se efetivo em uma ampla variedade de modelos convulsivos A vigabatrina é comercializada na forma de racemato o enanti ômero S é ativo ao passo que o R parece ser inativo usos clínicos A vigabatrina mostrase útil no tratamento das crises parciais e dos espasmos infantis A meiavida é de cerca de 6 a 8 horas porém evidências consideráveis sugerem que a atividade far macodinâmica do fármaco seja mais prolongada e não esteja bem correlacionada com a meiavida plasmática Nos lactentes a dose é de 50 a 150 mgdia Nos adultos a vigabatrina deve ser iniciada em uma dose oral de 500 mg duas vezes ao dia pode ser necessário um total de 2 a 3 g raramente mais ao dia para obter uma eficácia completa As toxicidades típicas consistem em sonolência tontura e ganho de peso As reações adversas menos comuns porém mais problemáticas consistem em agitação confusão e psicose a doença mental preexistente representa uma contraindicação CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 411 relativa Houve um atraso na introdução do fármaco em todo o mundo devido ao aparecimento de edema intramielínico re versível em ratos e cães Hoje esse fenômeno foi detectado em lactentes aos quais foi administrado o fármaco e sua importân cia clínica não é conhecida Além disso a terapia de longo prazo com vigabatrina tem sido associada ao desenvolvimento de de feitos dos campos visuais periféricos em 30 a 50 dos pacientes As lesões localizamse na retina aumentam com a exposição ao fármaco e não costumam ser reversíveis Técnicas mais recentes como tomografia de coerência óptica podem definir melhor o defeito que demonstrou ser difícil de quantificar A vigabatri na em geral é reservada para uso em pacientes com espasmos infantis ou com crises parciais complexas refratárias a outros tratamentos zonisAmidA A zonisamida é um derivado da sulfonamida Seu principal local de ação parece ser o canal de Na ela também atua nos canais de Ca2 regulados por voltagem do tipo T O fármaco mostra se efetivo contra as crises parciais e as crises tônicoclônicas ge neralizadas e também pode ser útil contra os espasmos infantis e determinadas mioclonias Apresenta boa biodisponibilidade cinética linear baixa ligação às proteínas excreção renal e meia vida de 1 a 3 dias As doses variam de 100 a 600 mgdia em adultos e de 4 a 12 mgdia em crianças Os efeitos colaterais con sistem em sonolência prejuízo cognitivo e exantemas cutâneos potencialmente graves A zonisamida não interage com outros fármacos anticonvulsivantes FárMACos usADos NAs Crises GeNerALizADAs etossuximidA A etossuximida foi introduzida em 1960 como a terceira de três succinimidas comercializadas nos Estados Unidos Esse medica mento tem pouca atividade contra o eletrochoque máximo porém é consideravelmente eficaz contra convulsões por pentilenotetra zol foi introduzido como fármaco para o pequeno mal puro Química A etossuximida é o último fármaco anticonvulsivante a ser co mercializado cuja origem está na estrutura ureído cíclica As três succinimidas anticonvulsivantes comercializadas nos Esta dos Unidos são a etossuximida a fensuximida e a metsuximida A metsuximida e a fensuximida possuem substituintes fenil ao passo que a etossuximida é a 2etil2metilsuccinimida N H C2 H5C2 O C H2 O H3C Etossuximida C1 4C Mecanismo de ação A etossuximida exerce um efeito importante nas correntes de Ca2 reduzindo a corrente de baixo limiar tipo T Esse efeito é observado com concentrações terapeuticamente relevantes nos neurônios talâmicos Acreditase que as correntes de Ca2 do tipo T proporcionem uma corrente marcapasso nos neu rônios talâmicos responsáveis pela geração da descarga cortical rítmica de uma crise de ausência Por conseguinte a inibição dessa corrente poderia explicar a ação terapêutica específica da etossuximida Um efeito recentemente descrito sobre os canais de K retificadores de influxo também pode ser significativo usos clínicos Conforme previsto a partir de sua atividade em modelos de laboratório a etossuximida mostrase particularmente efetiva contra as crises de ausência porém apresenta um espectro de atividade clínica muito estreito A documentação de sua efi ciência nas crises de ausência em seres humanos foi obtida com técnicas de registro eletrencefalográfico em longo prazo Os da dos disponíveis continuam mostrando que a etossuximida e o valproato são os fármacos de escolha para as crises de ausência sendo mais efetivos do que a lamotrigina Farmacocinética A absorção é completa após a administração das formas de do sagem orais Os níveis máximos são observados 3 a 7 horas após a administração oral das cápsulas A etossuximida não se liga às proteínas O fármaco sofre metabolismo completo principal mente por hidroxilação a metabólitos inativos A etossuximida tem uma depuração corporal total muito baixa 025 Lkgdia Isso corresponde a uma meiavida de cerca de 40 horas embora tenham sido relatados valores de 18 a 72 horas Níveis terapêuticos e dosagem Níveis terapêuticos de 60 a 100 mcgmL podem ser alcançados em adultos com doses de 750 a 1500 mgdia embora doses e níveis sanguíneos mais baixos ou mais altos até 125 mcgmL possam ser necessários e tolerados em alguns pacientes A etos suximida exibe uma relação linear entre as doses e os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio dinâmico O fármaco de veria ser administrado em uma única dose ao dia não fosse por seus efeitos gastrintestinais adversos é comum a administração duas vezes ao dia interações medicamentosas e toxicidade A administração de etossuximida com ácido valproico resulta em diminuição da depuração do fármaco e concentrações mais altas no estado de equilíbrio dinâmico devido à inibição do metabo lismo Não foi relatada qualquer outra interação medicamentosa importante para as succinimidas O efeito colateral mais comum da etossuximida relacionado com a dose consiste em desconfor to gástrico incluindo dor náuseas e vômitos Quando um efeito colateral ocorre efetivamente uma redução temporária da dose pode possibilitar uma adaptação Outros efeitos colaterais rela cionados com a dose consistem em letargia transitória ou fadiga e com muito menos frequência cefaleia tontura soluços e eufo ria As alterações comportamentais em geral tendem a melhorar Os efeitos colaterais não relacionados com a dose ou idiossincrá sicos da etossuximida são extremamente incomuns fensuximidA e metsuximidA A fensuximida que não está mais facilmente disponível e a metsuximida são fenilsuccinimidas que foram desenvolvidas e comercializadas antes da etossuximida São usadas principal mente como fármacos antiausência Em geral a metsuximida 412 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central é considerada mais tóxica e a fensuximida é menos efetiva do que a etossuximida Diferentemente da etossuximida esses dois compostos exibem alguma atividade contra as convulsões por eletrochoque máximo e a metsuximida tem sido usada para crises parciais por alguns pesquisadores ácido VAlProico A VAlProAto de sódio Foi constatado que o valproato de sódio também usado como ácido livre o ácido valproico apresenta propriedades anticon vulsivantes quando usado como solvente na pesquisa de outros fármacos efetivos contra convulsões Foi comercializado na França em 1969 porém só foi aprovado nos Estados Unidos em 1978 O ácido valproico é totalmente ionizado no pH corporal e por essa razão a forma ativa do fármaco pode ser considerada como um íon valproato independentemente da administração de ácido valproico ou de um sal do ácido Química O ácido valproico pertence a uma série de ácidos graxos car boxílicos que apresentam atividade anticonvulsivante essa atividade parece ser maior para cadeias de carbono com com primento de 5 a 8 átomos As amidas e os ésteres do ácido val proico também são agentes anticonvulsivantes ativos CH CH2 Ácido valproico COOH CH2 CH3 CH2 CH2 CH3 Mecanismo de ação A sequência temporal da atividade anticonvulsivante do val proato parece estar pouco correlacionada com os níveis san guíneos ou teciduais do fármaco original uma observação que leva a consideráveis especulações no que concerne ao princípio ativo e ao mecanismo de ação do ácido valproico O valpro ato mostrase ativo contra convulsões por pentilenotetrazol e por eletrochoque máximo À semelhança da fenitoína e da car bamazepina o valproato bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência sustentado de neurônios em cultura com concen trações terapeuticamente relevantes Sua ação contra as crises parciais pode representar uma consequência desse efeito sobre as correntes de Na O bloqueio da excitação mediada pelo re ceptor de NMDA também pode ser importante Muita atenção tem sido dispensada para os efeitos do valproato sobre o GABA Vários estudos mostraram níveis elevados de GABA no cérebro após a administração de valproato embora o mecanismo para esse aumento ainda não tenha sido totalmente esclarecido Foi descrito um efeito do valproato para facilitar a ácido glutâmi codescarboxilase GAD a enzima responsável pela síntese de GABA Um efeito inibitório sobre o transportador de GABA o GAT1 pode contribuir Em concentrações muito altas o valproato inibe a GABAtransaminase no cérebro bloqueando assim a degradação do GABA Todavia nas doses relativamen te baixas de valproato necessárias para abolir as convulsões por pentilenotetrazol os níveis cerebrais de GABA podem perma necer inalterados O valproato produz uma redução no con teúdo de aspartato do cérebro de roedores porém a relevância desse efeito em sua ação anticonvulsivante não é conhecida O ácido valproico é um potente inibidor da histonadesace tilase e por esse mecanismo modifica a transcrição de muitos genes Um efeito semelhante porém em menor grau é apresen tado por alguns outros fármacos anticonvulsivantes topirama to carbamazepina e um metabólito do levetiracetam usos clínicos O valproato é muito efetivo contra crises de ausência e com frequência é preferido à etossuximida quando o paciente apresenta crises tônicoclônicas generalizadas concomitantes O valproato é singular em sua capacidade de controlar deter minados tipos de convulsões mioclônicas em alguns casos o efeito é muito notável O fármaco mostrase efetivo nas crises tônicoclônicas em especial nas que são primariamente gene ralizadas Alguns pacientes com crises atônicas também podem responder e algumas evidências sugerem que o fármaco seja efetivo nas crises parciais O uso do valproato na epilepsia é pelo menos tão amplo quanto o de qualquer outro fármaco Em certas ocasiões são usadas formulações intravenosas para tratar o estado de mal epiléptico Outros usos do valproato incluem o tratamento do trans torno bipolar e a profilaxia da enxaqueca Farmacocinética O valproato é bem absorvido após uma dose oral com biodis ponibilidade de mais de 80 São observados níveis sanguíneos máximos dentro de 2 horas O alimento pode retardar a absor ção e pode ocorrer redução da toxicidade se o fármaco for ad ministrado após as refeições A ligação do ácido valproico às proteínas plasmáticas alcan ça 90 embora a fração ligada seja ligeiramente reduzida com níveis sanguíneos acima de 150 mcgmL Como o valproato é altamente ionizado e ligado às proteínas sua distribuição é es sencialmente restrita à água extracelular com um volume de distribuição de cerca de 015 Lkg Com doses mais altas obser vase um aumento na fração livre do valproato resultando em níveis totais do medicamento mais baixos do que o esperado Por conseguinte pode ser clinicamente útil determinar os ní veis tanto do fármaco total como do fármaco livre A depuração do valproato é baixa e dependente da dose sua meiavida varia de 9 a 18 horas Cerca de 20 do fármaco são excretados como conjugados diretos do valproato O sal sódico do valproato é comercializado na Europa na forma de comprimidos e é muito higroscópico Na América Central e na América do Sul dispõese do sal de magnésio que é consideravelmente menos higroscópico O ácido livre do val proato foi comercializado pela primeira vez nos Estados Unidos em uma cápsula contendo óleo de milho o sal de sódio também está disponível em xarope principalmente para uso pediátrico Um comprimido de revestimento entérico de divalproex sódico também é comercializado nos Estados Unidos Esse produto me lhorado um composto de coordenação 11 de ácido valproico e valproato de sódio é tão biodisponível quanto a cápsula porém é absorvido muito mais lentamente e preferido por muitos pacien tes Concentrações máximas após a administração dos compri midos de revestimento entérico são observadas em 3 a 4 horas Dispõese de várias preparações de liberação prolongada porém nem todas são bioequivalentes e podem exigir ajuste da dose Níveis terapêuticos e dosagem As doses de 25 a 30 mgkgdia podem ser adequadas em alguns pacientes todavia outros podem necessitar de 60 mgkgdia ou até mesmo uma quantidade maior Os níveis terapêuticos de valproato variam de 50 a 100 mcgmL CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 413 interações medicamentosas O valproato desloca a fenitoína das proteínas plasmáticas Além das interações de ligação o valproato inibe o metabolismo de vários fármacos incluindo o fenobarbital a fenitoína e a carba mazepina resultando em concentrações mais altas desses agentes no estado de equilíbrio dinâmico Por exemplo a inibição do me tabolismo do fenobarbital pode causar uma acentuada elevação dos níveis do barbitúrico resultando em estupor ou coma O val proato pode reduzir drasticamente a depuração da lamotrigina Toxicidade Os efeitos colaterais mais comuns do valproato relacionados com a dose consistem em náuseas vômitos e outras queixas gastrintestinais como dor abdominal e pirose O fármaco deve ser iniciado gradualmente para evitar esses sintomas A sedação é incomum com o valproato como única medicação mas pode ser notável quando o fármaco é acrescentado ao fenobarbital Com frequência observase um tremor fino na presença de ní veis mais elevados Outros efeitos colaterais reversíveis obser vados em um pequeno número de pacientes incluem ganho de peso aumento do apetite e queda dos cabelos A toxicidade idiossincrásica do valproato limitase em gran de parte à hepatotoxicidade que pode ser grave Parece haver pouca dúvida quanto ao fato de a hepatotoxicidade do valpro ato ter sido responsável por mais de 50 casos fatais apenas nos Estados Unidos O risco é maior para pacientes com menos de dois anos e para aqueles que tomam múltiplas medicações Os valores iniciais da aspartatoaminotransferase podem não estar elevados nos pacientes suscetíveis embora os níveis se tornem anormais subsequentemente Os casos fatais têm ocorrido em sua maior parte em quatro meses após a instituição da terapia Alguns médicos recomendam o tratamento com lcarnitina oral ou intravenosa tão logo haja suspeita de hepatotoxicidade grave Recomendase uma monitoração cuidadosa da função hepática quando se inicia o fármaco a hepatotoxicidade é reversível em alguns casos se a utilização do medicamento for interrompida A outra resposta idiossincrásica observada com o valproato é a trombocitopenia embora não existam casos documentados de sangramento anormal Devese observar que o valproato é um fármaco anticonvulsivante efetivo e popular e que apenas um número muito pequeno de pacientes apresentou efeitos tóxicos graves em decorrência de seu uso Vários estudos epidemiológicos do valproato confirma ram um aumento substancial na incidência de espinha bífida nos recémnascidos de mulheres que tomaram o medicamen to durante a gravidez Além disso foi relatada uma incidência aumentada de anormalidades cardiovasculares orofaciais e di gitais Essas observações precisam ser fortemente consideradas na escolha dos fármacos durante a gravidez oxAzolidinedionAs A trimetadiona a primeira oxazolidinediona Figura 243 foi in troduzida como fármaco anticonvulsivante em 1945 e continuou sendo o fármaco de escolha para crises de ausência até a introdu ção das succinimidas na década de 1950 Hoje o uso das oxazoli dinedionas trimetadiona parametadiona e dimetadiona é mui to limitado as últimas duas não são facilmente disponíveis Esses compostos mostramse ativos contra as convulsões induzidas por pentilenotetrazol A trimetadiona eleva o limiar para descargas convulsivas após estimulação repetitiva do tála mo A trimetadiona ou mais notadamente seu metabólito ativo a dimetadiona apresenta o mesmo efeito da etossuximi da sobre as correntes de Ca2 talâmicas reduzindo a corrente de Ca2 do tipo T Por conseguinte a supressão das crises de ausência provavelmente depende da inibição da ação de marca passo dos neurônios talâmicos A trimetadiona sofre rápida absorção e alcança níveis máxi mos em uma hora após sua administração Não se liga às pro teínas plasmáticas A trimetadiona é totalmente metabolizada no fígado por desmetilação a dimetadiona que pode exercer a principal atividade anticonvulsivante A dimetadiona tem uma meiavida extremamente longa 240 horas A faixa de níveis plasmáticos terapêuticos nunca foi estabelecida para a trime tadiona embora tenham sido sugeridos níveis sanguíneos de trimetadiona acima de 20 mcgmL e níveis de dimetadiona su periores a 700 mcgmL É necessária uma dose de 30 mgkgdia de trimetadiona para alcançar esses níveis em adultos O efeito colateral mais comum e incômodo das oxazolidi nedionas relacionado com a dose consiste em sedação A tri metadiona tem sido associada a muitos outros efeitos colaterais tóxicos alguns dos quais são graves Esses fármacos não devem ser usados durante a gravidez ouTros FárMACos usADos No TrATAMeNTo DA ePiLePsiA Nesta seção são discutidos alguns fármacos não classificáveis por sua aplicação ao tipo de convulsão benzodiAzePínicos Seis benzodiazepínicos desempenham papéis proeminentes na terapia da epilepsia ver também Capítulo 22 Embora muitos benzodiazepínicos sejam quimicamente semelhantes a presen ça de alterações estruturais sutis resulta em diferenças em sua atividade e farmacocinética Esses fármacos apresentam dois mecanismos de ação anticonvulsivante que são utilizados em graus diferentes pelos seis compostos Isso se torna eviden te com a observação de que o diazepam é relativamente mais potente contra o eletrochoque ao passo que o clonazepam é mais potente contra o pentilenotetrazol esse último efeito cor relacionase com uma ação nos sítios do receptor alostérico de GABAbenzodiazepínicos Os possíveis mecanismos de ação são discutidos no Capítulo 22 O diazepam que é administrado por via intravenosa ou retal é altamente efetivo para interromper a atividade con vulsiva contínua particularmente o estado de mal epiléptico tônicoclônico generalizado ver adiante Em certas ocasiões o fármaco é administrado por via oral em longo prazo apesar de não ser considerado muito efetivo nessa aplicação prova velmente em virtude do rápido desenvolvimento de tolerância Dispõese de um gel retal para pacientes refratários que preci sam de um controle agudo das crises de atividade convulsiva Em alguns estudos o lorazepam parece mais efetivo e de ação mais longa do que o diazepam no tratamento do estado de mal epiléptico sendo o seu uso preferido por alguns especialistas O clonazepam é um fármaco de ação longa com eficácia documentada contra as crises de ausência em uma base de mi ligramas é um dos agentes anticonvulsivantes mais potentes conhecidos Esse fármaco também é efetivo em alguns casos de crises mioclônicas e tentouse seu uso nos espasmos infantis A sedação é proeminente particularmente no início da terapia as doses iniciais devem ser pequenas As doses máximas toleradas FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS ANTICONVULSIVANTES CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES CONVULSIVAS Em geral o tipo de medicamento usado para a epilepsia depende da natureza empírica da convulsão Por esse motivo esforços consideráveis foram enviados para classificar as convulsões de modo que os médicos fossem capazes de estabelecer um diagnóstico de convulsão e como essa base preservar uma terapia apropriada Erroneamente o diagnóstico da convulsão levou ao uso de fármacos incorretos e sobream a ciclo desagradável em que o controle inadequado da convulsão é acompanhado dos doses crescentes e toxicidade do medicamento Conforme assinalado os convulsantes estão divididos em dois grupos crises e generalizadas Os fármacos usados para as crises parciais são quase os mesmos os mesmos ao longo dos subtipos de convulsão A Tabela 241 fornece uma rotura numa classificação internacional amplamente usada das crises epiléticas Crises parciais focais As crises parciais são aquelas que se podem verificar em localização da crise seja por observação clínica ou por registro eletroencefalográfico já que possuem um local específico de início A definição é clinicamente complicada a clássica crise parcial simples caracterizada por disseminação mínima de descarga amoral de modo a que tanto a conscientização como a percepção normais se preservam Por exemplo o paciente que teve um início súbito de contração de um membro de 80 a 90 segundos de duração a fraqueza residual dura menos de 15 a 30 minutos e descrevese na modalidade do detalhe O EEG pode evidenciar uma anormalidade localizada na própria entidade do cérebro A crise parcial complexa também tem início localizador porém a descarga tornase mais disseminada geralmente bilateral e quase sempre ocorre o sistema límbico A maior das crises parciais complexas surge em um dos lobos temporais possivelmente devido à susceptibilidade dessa área do cérebro a agressões como hipoxia ou infecção Do ponto de vista clínico o paciente pode ter um breve aviso seguido de alteração da consciência durante a qual alguns indivíduos ficam com o olhar fixo e outros contablimam um ato mesmo cente Entretanto a maioria dos fragmentos de comportamento motor integrado denominados automatismos dos quais o paciente não tem memória Os automatismos típicos consistem em estados labiais deglutir manusear coisas como desejado ou até mesmo um andar sem rumo De 30 a 120 segundos o paciente tem uma recuperação gradual da consciência normal mas pode sentirse cansado ou indisposto por várias horas após a crise CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 415 Crises generalizadas As crises generalizadas são aquelas nas quais não há evidências de início localizado Esse grupo é muito heterogêneo As crises tônicoclônicas generalizadas grande mal são as mais drásticas de todas as crises epilépticas e caracterizam se por rigidez tônica de todos os membros seguida em 15 a 30 segundos de tremor que na realidade consiste em uma in terrupção do tônus pelo relaxamento À medida que as fases de relaxamento tornamse mais longas a crise entra na fase clônica com contração maciça do corpo A contração clônica diminui no decorrer de 60 a 120 segundos e o paciente fica ha bitualmente em um estado de estupor Pode morder a língua ou a bochecha e é comum haver incontinência urinária As crises tônicoclônicas generalizadas primárias começam sem qualquer evidência de início localizado ao passo que as crises tônicoclônicas generalizadas secundárias são precedidas de outro tipo de convulsão geralmente uma crise parcial O trata mento clínico de ambas as crises tônicoclônicas generalizadas primária e secundária é o mesmo e consiste na administração de fármacos apropriados para as crises parciais A crise de ausência pequeno mal caracterizase pelo seu início súbito e cessação abrupta Em geral sua duração é de me nos de 10 segundos e raramente mais de 45 segundos Ocorre alteração da consciência a crise também pode estar associada a contrações clônicas discretas das pálpebras ou dos membros com alterações do tônus postural fenômenos autônomos e au tomatismos A ocorrência de automatismos pode complicar a diferenciação clínica das crises parciais complexas em alguns pacientes As crises de ausência começam na infância ou na adolescência e podem ocorrer até centenas de vezes em um dia Durante a crise o EEG mostra um padrão de pontaonda de 25 a 35 Hz altamente característico Os pacientes com crise de ausência típica apresentam convulsões com alterações postu rais que são mais abruptas e com frequência esses pacientes têm deficiência intelectual o EEG pode exibir uma descarga de pontaonda mais lenta e as convulsões podem ser mais refra tárias à terapia A contração mioclônica é observada em maior ou menor grau em uma ampla variedade de convulsões incluindo crises tônicoclônicas generalizadas crises parciais crises de ausên cia e espasmos infantis O tratamento das crises que incluem contração mioclônica deve ser direcionado para o tipo de crise primária e não para a mioclonia Entretanto alguns pacientes apresentam contração mioclônica como principal tipo de cri se e alguns exibem contração mioclônica frequente e crises tônicoclônicas generalizadas ocasionais sem sinais visíveis de déficit neurológico Existem muitos tipos de mioclonia e muito esforço já foi envidado na tentativa de classificar essa entidade As crises atônicas são aquelas nas quais o paciente sofre uma súbita perda do tônus postural Se estiver de pé o paciente pode cair subitamente e machucarse Se estiver sentado a ca beça e o tronco podem subitamente cair para a frente Apesar de sua observação mais frequente em crianças esse tipo de crise não é incomum em adultos Muitos pacientes com crises atô nicas usam capacetes para evitar lesões na cabeça Em alguns casos podese observar um aumento momentâneo do tônus daí o uso do termo crise tônicoatônica Os espasmos infantis constituem uma síndrome epilép tica e não um tipo de convulsão As crises embora algumas vezes fragmentadas são mais frequentemente bilaterais e são incluídas para fins pragmáticos nas crises generalizadas Com mais frequência essas crises caracterizamse do ponto de vista clínico por contrações mioclônicas recorrentes e breves do cor po com súbita flexão ou extensão do corpo e dos membros to davia as formas de espasmos infantis são muito heterogêneas Cerca de 90 dos pacientes acometidos têm sua primeira crise antes de um ano Na maioria dos casos ocorre deficiência inte lectual presumivelmente devido à mesma causa dos espasmos Em muitos pacientes a causa não é conhecida porém foram sugeridos distúrbios amplamente distintos como infecção ker nicterus esclerose tuberosa e hipoglicemia Em alguns casos o EEG é característico Os fármacos usados para o tratamento dos espasmos infantis são efetivos apenas em alguns pacientes há poucas evidências de que o retardo cognitivo seja aliviado por terapia mesmo quando as crises desaparecem estrAtégiA terAPÊuticA No planejamento de uma estratégia terapêutica preferese o uso de um único fármaco em especial nos pacientes que não estão gravemente acometidos e que podem se beneficiar da vantagem de menos efeitos colaterais com o uso de monotera pia Para aqueles com crises de controle difícil costumam ser usados múltiplos fármacos de modo concomitante No caso da maioria dos anticonvulsivantes mais antigos as relações entre os níveis sanguíneos e os efeitos terapêuticos já fo ram caracterizadas em alto grau O mesmo se aplica à farmacoci nética desses fármacos Essas relações proporcionam vantagens significativas no desenvolvimento de estratégias terapêuticas para o tratamento da epilepsia O índice terapêutico da maio ria dos fármacos anticonvulsivantes é baixo e a toxicidade não é incomum Por conseguinte o tratamento efetivo das crises com frequência requer um conhecimento dos níveis terapêuticos e das propriedades farmacocinéticas bem como das toxicidades características de cada agente As determinações dos níveis plas máticos dos anticonvulsivantes podem ser muito úteis quando combinadas com as observações clínicas e os dados farmacoci néticos Tabela 242 A relação entre o controle da crise e os ní veis plasmáticos do fármaco é variável e frequentemente menos definida para os fármacos comercializados desde 1990 TrATAMeNTo DA ePiLePsiA crises PArciAis e crises tônicoclônicAs generAlizAdAs Durante muitos anos a escolha dos fármacos para as crises parciais e tônicoclônicas limitouse em geral à fenitoína à carbamazepina ou aos barbitúricos Havia uma forte tendên cia a limitar o uso dos anticonvulsivantes sedativos como os barbitúricos e os benzodiazepínicos a pacientes que não conse guiam tolerar outras medicações essa tendência levou na dé cada de 1980 a um aumento no uso da carbamazepina Embora a carbamazepina e a fenitoína continuem sendo amplamente usadas os fármacos mais recentes comercializados depois de 1990 são em sua maioria efetivos contra esses mesmos tipos de crises No caso dos fármacos mais antigos tanto a eficácia como os efeitos colaterais em longo prazo já estão bem estabe lecidos e isso cria um nível de confiança apesar da tolerabili dade questionável Os fármacos mais recentes apresentam em sua maior parte um espectro mais amplo de atividade e muitos deles são bem tolerados por conseguinte os fármacos mais no vos costumam ser preferidos aos mais antigos Embora alguns dados sugiram que a maioria desses fármacos mais recentes 416 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central confere um risco aumentado de fraturas não traumáticas a es colha de um fármaco nessa base ainda não é prática crises generAlizAdAs As questões descritas anteriormente relacionadas com a esco lha entre fármacos antigos e novos também se aplicam ao grupo de crises generalizadas Os fármacos usados para as crises tônicoclônicas genera lizadas são os mesmos utilizados para as crises parciais além disso o valproato é claramente útil Pelo menos três fármacos são efetivos contra as crises de ausência Dois deles não são sedativos e portanto são prefe ridos a etossuximida e o valproato O clonazepam também é altamente efetivo porém apresenta as desvantagens de efeitos colaterais relacionados com a dose e desenvolvimento de tole rância A lamotrigina e o topiramato também podem ser úteis As síndromes mioclônicas específicas costumam ser trata das com valproato podese utilizar uma formulação intravenosa agudamente se necessário O valproato não é sedativo e pode ser notavelmente efetivo Outros pacientes respondem ao clo nazepam ao nitrazepam ou a outros benzodiazepínicos embo ra possam ser necessárias altas doses acompanhadas de sono lência A zonisamida e o levetiracetam podem ser úteis Outra síndrome mioclônica específica a epilepsia mioclônica juvenil pode ser agravada pela fenitoína ou pela carbamazepina o val proato constitui o fármaco de escolha seguido da lamotrigina e do topiramato As crises atônicas com frequência são refratárias a todos os medicamentos disponíveis embora alguns relatos sugiram que o valproato possa ser benéfico assim como a lamotrigina Foi relatado que os benzodiazepínicos melhoram o controle das crises em alguns desses pacientes porém esses fármacos podem agravar as crises em outros Foi demonstrado que o felbamato é efetivo em alguns casos embora a toxicidade idiossincrásica do fármaco limite seu uso Se a perda do tônus parece cons tituir parte de outro tipo de crise p ex crise de ausência ou parcial complexa todo esforço deve ser envidado para tratar vigorosamente esse outro tipo na esperança de obter um alívio simultâneo do componente atônico da crise A dieta cetogênica rica em gordura também pode ser útil fármAcos usAdos nos esPAsmos infAntis Infelizmente o tratamento dos espasmos infantis limitase a uma melhora do controle das convulsões e não de outras carac terísticas do distúrbio como deficiência intelectual A maioria dos pacientes recebe um ciclo de corticotrofina intramuscular embora alguns médicos assinalem que a prednisona pode ser igualmente efetiva podendo ser administrada por via oral Os estudos clínicos conduzidos foram incapazes de resolver o pro blema Em ambos os casos a terapia frequentemente precisa ser interrompida devido à ocorrência de efeitos colaterais Se houver recidiva das convulsões podem ser administrados ci clos repetidos de corticotrofina ou corticosteroides ou pode se tentar o uso de outros fármacos Na atualidade uma cor ticotrofina de depósito para injeção foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamento dos espasmos infantis sejam eles de etiologia criptogênica ou sintomática Outros fármacos ampla mente usados são os benzodiazepínicos como o clonazepam ou o nitrazepam sua eficácia nessa síndrome heterogênea pode ser quase tão boa quanto à dos corticosteroides A vigabatri na mostrase efetiva e é considerada o fármaco de escolha por muitos neurologistas pediatras O mecanismo de ação dos cor ticosteroides ou da corticotrofina no tratamento dos espasmos infantis não é conhecido mas pode envolver uma redução dos processos inflamatórios estAdo de mAl ePiléPtico Existem muitas formas de estado de mal epiléptico O mais co mum o estado de mal epiléptico tônicoclônico generalizado é uma emergência potencialmente fatal que exige tratamento cardiovascular respiratório e metabólico imediato bem como terapia farmacológica Essa última exige quase sempre a ad ministração intravenosa de medicamentos anticonvulsivantes O diazepam é o fármaco mais efetivo na maioria dos pacientes para interromper as crises sendo administrado por injeção in travenosa direta até uma dose total máxima de 20 a 30 mg nos adultos O diazepam intravenoso pode deprimir a respiração e com menos frequência a função cardiovascular e devese dispor imediatamente de recursos para reanimação durante a sua administração O efeito do diazepam não é duradouro po rém o intervalo de 30 a 40 minutos sem convulsões possibilita a instituição de uma terapia mais definitiva Alguns médicos preferem o lorazepam que é equivalente ao diazepam em seu efeito mas que talvez seja de ação um pouco mais longa Para pacientes que não estão realmente em crise a terapia com dia zepam pode ser omitida e o paciente é então tratado imediata mente com um fármaco de ação longa como a fenitoína TABeLA 242 Faixas de referência das concentrações séricas de alguns fármacos anticonvulsivantes Fármaco anticonvulsivante Faixa de referência µmolL1 Fator de conversão F2 FárMACos MAis ANTiGos Carbamazepina 1545 423 Clobazam 011 332 Clonazepam 60220 nmolL 317 Etossuximida 300600 708 Fenitoína 4080 396 Fenobarbital 50130 431 Valproato 300600 708 FárMACos MAis reCeNTes DePois De 1990 Felbamato 125250 420 Gabapentina 70120 583 Lamotrigina 1060 390 Levetiracetam 30240 588 Oxcarbazepina3 50140 396 Pregabalina4 150 633 Tiagabina 50250 nmolL 243 Topiramato 1560 295 Zonisamida 45180 471 1Esses dados são apresentados apenas como diretriz geral Muitos pacientes irão exibir melhor resposta a diferentes níveis e alguns podem apresentar efeitos cola terais relacionados com o fármaco dentro da faixa terapêutica média apresentada 2Para converter em mcgmL ou mgL dividir mmolL pelo fator de conversão F 3 Metabólito monohidroxi 4Não está bem estabelecida CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 417 Até a introdução da fosfenitoína a base para a terapia con tinuada no estado de mal epiléptico era a fenitoína intravenosa que é efetiva e não sedativa Pode ser administrada na forma de uma dose de ataque de 13 a 18 mgkg nos adultos o erro habitual cometido é administrar uma dose muito pequena A administração deve alcançar uma taxa máxima de 50 mgmin É mais seguro administrar o fármaco diretamente por injeção intravenosa embora também possa ser diluído em soro fisio lógico ele precipita rapidamente na presença de glicose É ne cessário efetuar uma monitoração cuidadosa do ritmo cardíaco e da pressão arterial particularmente no indivíduo idoso Pelo menos parte da cardiotoxicidade provém do propilenoglicol no qual a fenitoína é dissolvida A fosfenitoína que é livremente solúvel em soluções intravenosas sem a necessidade de propi lenoglicol ou de outros agentes de solubilização é um fármaco parenteral mais seguro Em virtude de seu maior peso molecu lar esse profármaco é dois terços a três quartos mais potente que a fenitoína na base de miligramas Nos pacientes epilépticos anteriormente tratados a admi nistração de uma grande dose de ataque de fenitoína pode cau sar alguma toxicidade relacionada com a dose como ataxia Em geral isso representa um problema relativamente menor durante o episódio agudo de mal epiléptico sendo facilmente aliviado com ajuste posterior dos níveis plasmáticos Para pacientes que não respondem à fenitoína podese ad ministrar fenobarbital em grandes doses 100 a 200 mg por via intravenosa até um total de 400 a 800 mg A depressão respira tória é uma complicação comum em especial se já foram admi nistrados benzodiazepínicos e não se deve hesitar em instituir intubação e ventilação Embora outros fármacos como a lidocaína tenham sido recomendados para o tratamento do estado de mal epiléptico tônicoclônico generalizado costuma ser necessária uma anes tesia geral nos casos altamente resistentes Para pacientes no estado de ausência os benzodiazepínicos continuam sendo os fármacos de primeira escolha Raramente pode ser necessário administrar valproato intravenoso AsPeCTos esPeCiAis DA ToXiCoLoGiA Dos FárMACos ANTiCoNVuLsiVANTes terAtogenicidAde O potencial de teratogenicidade dos fármacos anticonvulsivan tes é controverso e importante É importante porque a terato genicidade resultante do tratamento farmacológico em longo prazo de milhões de pessoas em todo mundo pode ter efeitos profundos mesmo se esses efeitos ocorrerem em apenas uma pequena porcentagem de casos É controverso porque tanto a epilepsia como os fármacos anticonvulsivantes são heterogê neos e existem poucos pacientes epilépticos para estudo que não estejam recebendo esses fármacos Além disso as pacientes com epilepsia grave nas quais os fatores genéticos mais do que os fatores farmacológicos podem assumir maior importância na ocorrência de malformações fetais frequentemente estão em uso de múltiplos fármacos anticonvulsivantes em altas doses Apesar dessas limitações parece que qualquer que seja a causa as crianças nascidas de mães em uso de fármacos anti convulsivantes apresentam risco aumentado talvez duas vezes de malformações congênitas A fenitoína foi implicada em uma síndrome específica denominada síndrome fetal da hidantoí na embora nem todos os pesquisadores estejam convencidos de sua existência e uma síndrome semelhante ter sido atribuí da tanto ao fenobarbital como à carbamazepina O valproato conforme assinalado anteriormente também foi implicado em uma malformação específica a espinha bífida Estimase que uma mulher grávida em uso de ácido valproico ou de valproato de sódio tenha um risco de 1 a 2 de gerar uma criança com es pinha bífida O topiramato demonstrou ter alguma teratogeni cidade em testes realizados com animais e conforme assinalado anteriormente no feto humano do sexo masculino Ao lidar com o problema clínico de uma mulher grávida com epilepsia a maioria dos epileptologistas concorda que embora seja importante minimizar a exposição aos fármacos anticonvulsivantes tanto em quantidade como em dosagem também é importante não permitir que as convulsões maternas ocorram sem controle susPensÃo A suspensão dos fármacos anticonvulsivantes seja de modo aci dental ou programado pode causar aumento na frequência e na gravidade das crises Os dois fatores a considerar são os efeitos da própria retirada e a necessidade de supressão farmacológica contí nua das convulsões em cada paciente Em muitos casos ambos os fatores precisam ser considerados Entretanto é importante ob servar que a interrupção abrupta dos fármacos anticonvulsivantes geralmente não provoca convulsões em pacientes não epilépticos contanto que os níveis do fármaco não estejam acima da faixa te rapêutica habitual quando ele for interrompido Alguns medicamentos são mais facilmente retirados do que outros Em geral a suspensão dos fármacos antiausência é mais fácil que a daqueles necessários para as crises parciais ou crises tônicoclônicas generalizadas Os barbitúricos e os benzodiaze pínicos são os mais difíceis de suspender pode haver necessi dade de várias semanas ou meses com reduções muito graduais da dose para obter a remoção ambulatorial completa Devido à heterogeneidade da epilepsia a interrupção com pleta da administração de fármacos anticonvulsivantes repre senta um problema particularmente difícil Se um paciente ficar sem crises por 3 ou 4 anos uma tentativa de suspensão gradual com frequência é justificada suPerdosAgem Os fármacos anticonvulsivantes são depressores do SNC po rém é raro serem letais Em geral são necessários níveis sanguí neos muito altos antes que a superdosagem possa ser conside rada potencialmente fatal O efeito mais perigoso dos fármacos anticonvulsivantes após superdosagens grandes consiste em depressão respiratória que pode ser potencializada por outros agentes como o álcool O tratamento da superdosagem de an ticonvulsivantes é de suporte não devem ser usados estimulan tes Os esforços para acelerar a remoção dos fármacos anticon vulsivantes como alcalinização da urina a fenitoína é um ácido fraco costumam ser ineficazes suicídio Em 2008 foi efetuada uma análise pela FDA do comportamen to suicida durante estudos clínicos de fármacos anticonvulsi vantes A presença de comportamento suicida ou de ideação 418 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central resuMo Fármacos anticonvulsivantes subclasse fármaco Mecanismo de ação Farmacocinética Aplicações clínicas Toxicidades interações ureÍDos CÍCLiCos Fenitoína fosfenitoína Bloqueiam o disparo de alta frequência dos neurô nios por sua ação sobre os canais de Na regu lados por voltagem RV dimi nuem a liberação sináptica de glutamato Absorção dependente da formulação ligamse altamente às proteínas plasmáticas nenhum metabólito ativo eliminação dependente da dose t12 de 1236 horas fosfenitoína por via intravenosa IV intramuscular IM Crises tônicoclônicas generalizadas CTCG crises parciais Toxicidade diplopia ataxia hiperplasia gengival hirsutismo neuropatia Interações fenobarbital carbamaze pina isoniazida felbamato oxcarbaze pina topiramato fluoxetina fluconazol digoxina quinidina ciclosporina este roides contraceptivos orais outros Primidona Semelhante ao da fenitoína porém convertida em fenobarbital Bem absorvida por via oral não se liga altamente às proteínas plasmáticas concentrações máximas em 26 horas t12 de 1025 h dois metabólitos ativos fenobarbital e feniletilmalonamida CTCG crises parciais Toxicidade sedação problemas cognitivos ataxia hiperatividade Interações semelhantes àquelas do fenobarbital Fenobarbital Aumenta as respostas fásicas do receptor GABAA reduz as respostas sinápticas excitatórias Absorção quase completa não se liga significativamente às proteínas plasmáticas concentrações máximas em 054 horas nenhum metabólito ativo a t12 varia de 75 a 125 h CTCG crises parciais crises mioclônicas crises generalizadas convulsões neonatais estado de mal epiléptico Toxicidade sedação problemas cogniti vos ataxia hiperatividade Interações valproato carbamazepina felbamato fenitoína ciclosporina felodipino lamo trigina nifedipino nimodipino esteroi des teofilina verapamil outros Etossuximida Redução das correntes de Ca2 de baixo limiar tipo T Bem absorvida por via oral com níveis máximos em 37 horas não se liga às pro teínas metabolismo completo a compos tos inativos a t12 geralmente é de 40 h Crises de ausência Toxicidade náusea cefaleia tontura letargia Interações valproato fenobarbital fenitoína carbamazepina rifampicina TriCÍCLiCos Carbamazepina Bloqueia o disparo de alta frequência dos neurônios por meio da sua ação sobre os canais de Na RV diminui a liberação sináptica de glutamato Bem absorvida por via oral com níveis máximos em 68 h nenhuma ligação signi ficativa às proteínas metabolizada em parte a 1011epóxido ativo a t12 do fár maco original varia de 812 h em pacientes tratados até 36 h em indivíduos normais CTCG crises parciais Toxicidade náuseas diplopia ataxia hiponatremia cefaleia Interações fenitoína valproato fluoxetina verapamil antibióticos macrolídeos isoniazida propoxifeno danazol fenobarbital primidona muitos outros Oxcarbazepina semelhante à carbamazepina meiavida mais curta porém metabólito ativo com maior duração e menos interações relatadas Acetato de eslicarbazepina semelhante à oxcarbazepina porém foi demonstrado ser efetivo quando administrado uma vez ao dia podendo ser convertido mais rapidamente no metabólito ativo BeNzoDiAzePÍNiCos Diazepam Potencializa as respostas ao GABAA Bem absorvido por via oral a adminis tração retal produz uma concentração máxima em cerca de 1 h com 90 de biodisponibilidade IV para o estado de mal epiléptico ligase altamente às proteí nas metabolismo extenso a vários meta bólitos ativos t12 de cerca de 2 dias Estado de mal epiléptico crises em salvas Toxicidade sedação Interações aditivas com sedativohipnóticos Clonazepam Igual ao do diazepam 80 de biodisponibilidade metabolismo extenso porém sem metabólitos ativos t12 de 2050 h Crises de ausência crises mioclônicas espasmos infantis Toxicidade semelhante à do diazepam Interações aditivas com sedativohipnóticos Lorazepam semelhante ao diazepam Clobazam as indicações incluem crises de ausência crises mioclônicas espasmos infantis continua suicida foi de 037 em pacientes em uso de fármacos ativos e de 024 em pacientes em uso de placebo De acordo com um analista isso representa um número adicional de 2 em cada 1000 pacientes com esses pensamentos ou comportamentos Embora toda a classe de fármacos possa ter algumas mudanças na bula a razão de chances para a carbamazepina e o valproato foi de menos de 1 e não se dispõe de dados para a fenitoína Ainda não foi estabelecido se esse efeito é real ou se está inti mamente associado a esse distúrbio debilitante grave com sua taxa de suicídio inerentemente alta FárMACos ANTiCoNVuLsi VANTes eM DeseNVoLViMeNTo Três novos fármacos anticonvulsivantes potenciais estão em fase 2 ou em fase 3 de desenvolvimento são o brivaracitam o YKP3089 e a ganaxolona Outros fármacos estão em fases me nos avançadas porém podem ser encontrados no website da Epilepsy Foundation em httpwwwepilepsycometppipeli nenewtherapies CAPÍTuLo 24 Fármacos anticonvulsivantes 419 subclasse fármaco Mecanismo de ação Farmacocinética Aplicações clínicas Toxicidades interações DeriVADos Do GABA Gabapentina Diminui a transmissão excitatória ao atuar sobre os canais de Ca2 RV présinapticamente subunidade α2d Biodisponibilidade de 50 diminuindo com doses crescentes não se liga às proteínas plasmáticas não metabolizada t12 de 58 h CTCG crises parciais crises generalizadas Toxicidade sonolência tontura ataxia Interações mínimas Pregabalina Igual ao da gabapentina Bem absorvida por via oral não se liga às proteínas plasmáticas não metabolizada t12 de 457 h Crises parciais Toxicidade sonolência tontura ataxia Interações mínimas Vigabatrina Inibe irreversivelmente a GABAtransaminase Biodisponibilidade de 70 não se liga às proteínas plasmáticas não metabolizada t12 de 68 h não relevante devido à ação irreversível Crises parciais espasmos infantis Toxicidade sonolência tontura psicose perda dos campos visuais Interações mínimas ouTros Valproato Bloqueia o disparo de alta frequência dos neurônios modifica o metabolismo dos aminoácidos Bem absorvido a partir de várias formulações ligase altamente às proteínas plasmáticas extenso metabolismo t12 de 916 h CTCG crises parciais crises generalizadas crises de ausência crises mioclônicas Toxicidade náuseas tremor ganho de peso queda dos cabelos efeito teratogênico hepatotóxico Interações fenobarbital fenitoína carbamazepina lamotrigina felbamato rifampicina etossuximida primidona Lamotrigina Prolonga a inativação dos canais de Na RV atua présinapticamente nos canais de Ca2 RV diminuindo a liberação de glutamato Bem absorvida por via oral nenhuma ligação significativa às proteínas extenso metabolismo porém sem metabólitos ativos t12 de 2535 h CTCG crises generalizadas crises parciais crises de ausência Toxicidade tontura cefaleia diplopia exantema Interações valproato carbamazepina oxcarbazepina fenitoína fenobarbital primidona succinimidas sertralina topiramato Levetiracetam Ação sobre a proteína sináptica SV2A Bem absorvido por via oral não se liga às proteínas plasmáticas metabolizado a três metabólitos inativos t12 de 611 h CTCG crises parciais crises generalizadas Toxicidade nervosismo tontura depressão convulsões Interações raras Retigabina Aumenta a abertura dos canais de K Rapidamente absorvida requer doses 3 vezesdia Tratamento adjuvante das crises parciais Toxicidade tontura sonolência confusão visão embaçada Interações mínimas Rufinamida Prolonga a inativação dos canais de Na RV Bem absorvida por via oral concentrações máximas em 46 h t12 de 610 h ligação mínima às proteínas plasmáticas nenhum metabólito ativo excretada em grande parte na urina Tratamento adjuvante da síndrome de LennoxGastaut Toxicidade sonolência vômitos pirexia diarreia Interações não é metabolizada pelas enzimas P450 porém pode haver interações com fármacos anticonvulsivantes Tiagabina Bloqueia a recaptação de GABA no prosencéfalo por bloqueio seletivo de GAT1 Bem absorvida ligase altamente às proteínas plasmáticas extenso metabolismo porém sem metabólitos ativos t12 de 58 h Crises parciais Toxicidade nervosismo tontura depressão convulsões Interações fenobarbital fenitoína carbamazepina primidona Topiramato Múltiplas ações na função sináptica provavelmente por ações na fosforilação Bem absorvido não se liga às proteínas plasmáticas extenso metabolismo porém 40 são excretados de modo inalterado na urina nenhum metabólito ativo a t12 é de 20 h porém diminui com a administração concomitante de fármacos CTCG crises parciais crises generalizadas crises de ausência enxaqueca Toxicidade sonolência retardo cognitivo confusão parestesias Interações fenitoína carbamazepina contraceptivos orais lamotrigina lítio Zonisamida Bloqueia o disparo de alta frequência por meio da sua ação sobre os canais de Na RV Biodisponibilidade oral de aproximadamente 70 ligação mínima às proteínas plasmáticas 50 metabolizados t12 de 5070 h CTCG crises parciais crises mioclônicas Toxicidade sonolência prejuízo cognitivo confusão exantema cutâneo Interações mínimas Lacosamida Aumenta a inativação lenta dos canais de Na Bem absorvida ligação mínima às proteínas um metabólito importante não ativo t12 de 1214 h CTCG Toxicidade tontura cefaleia náuseas pequeno aumento do intervalo PR Interações mínimas Perampanel Ligase aos receptores AMPA em sítio não competitivo com alta seletividade Altamente biodisponível ligação às proteínas plasmáticas de 95 múltiplos metabólitos t12 de 70110 h Crises parciais com ou sem generalização secundária Toxicidade tontura sonolência cefaleia síndromes psiquiátricas Interações substanciais com aumento da depuração causado pela CYP3A 420 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central reFerÊNCiAs Avorn J Drug warnings that can cause fitsCommunicating risks in a data poor environment N Engl J Med 2008359991 Bialer M Progress report on new antiepileptic drugs A summary of the tenth EILAT conference EILAT X Epilepsy Res 20109289 Cross SA Curran MP Lacosamide in partial onset seizures Drugs 200969449 Edwards HB et al Minimizing pharmacodynamic interactions of high doses of lacosamide Acta Neurol Scand 2012125228 Ettinger AB Argoff CE Use of antiepileptic drugs for nonepileptic conditions Psychiatric disorders and chronic pain Neurotherapeutics 2007475 Faught E Ezogabine A new angle on potassium gates Epilepsy Currents 20111175 French JA et al Historical control monotherapy design in the treatment of epilepsy Epilepsia 2010511936 French JA et al Development of new treatment approaches for epilepsy Un met needs and opportunities Epilepsia 201354 Suppl 43 Glauser TA et al Ethosuximide valproic acid and lamotrigine in childhood absence epilepsy N Engl J Med 2010362790 Kaminski RM et al SV2A is a broadspectrum anticonvulsant target Functio nal correlation between protein binding and seizure protection in models of both partial and generalized epilepsy Neuropharmacol 200854715 Kobayashi T et al Inhibitory effects of the antiepileptic drug ethosuximide on Gproteinactivated inwardly rectifying K channels Neuropharmacol 200956499 Meldrum BS Rogawski MA Molecular targets for antiepileptic drug develop ment Neurotherapeutics 2007418 MolgaardNielsen D Hviid A Newergeneration antiepileptic drugs and the risk of major birth defects JAMA 20113051996 Porter RJ et al Clinical development of drugs for epilepsy A review of appro aches in the United States and Europe Epilepsy Research 201089163 Porter RJ et al AED mechanisms and principles of drug treatment In Stefan H Theodore W editors Handbook of Clinical Neurology 3rd series Epi lepsies Part 2 Treatment Elsevier 2012 Rogawski MA Hanada T Preclinical pharmacology of perampanel a selective noncompetitive AMPA receptor antagonist Acta Neurol Scand 2013127 Suppl 19719 Steinhof BJ et al Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treat ment of refractory partial seizures A pooled analysis of three phase III studies Epilepsia 2013541481 Wilcox KS et al Issues related to development of new antiseizure treatments Epilepsia 201354 Suppl 424 Wolff C et al Drug binding assays do not reveal specific binding of lacosamide to collapsin response mediator protein 2 CRMP2 CNS Neurosci Ther 201218493 resPosTA Do esTuDo De CAso A lamotrigina foi gradualmente acrescentada ao esquema em uma dose de 200 mg duas vezes ao dia Desde então a paciente não tem apresentado qualquer crise durante qua se dois anos entretanto ela volta ao consultório para uma revisão das medicações A suspensão gradual do levetira cetam é planejada se a paciente continuar sem crise por outro ano embora sempre exista o risco de crises recor rentes com a interrupção das medicações P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Ácido valproico Oral Oral de liberação retardada Parenteral Carbamazepina Clobazam Clonazepam Clorazepato dipotássico Diazepam Eslicarbazepina Estiripentol Etossuximida Etotoína Felbamato Fenitoína Fenobarbital Fosfenitoína Gabapentina Lacosamida Lamotrigina Levetiracetam Lorazepam Mefenitoína Mefobarbital Metsuximida Oxcarbazepina Pentobarbital sódico Perampanel Pregabalina Primidona Retigabina esogabina Rufinamida Tiagabina Topiramato Trimetadiona Vigabatrina Zonisamida 25 Anestésicos gerais esTuDo De CAso Helge Eilers MD e Spencer Yost MD Um homem idoso com diabetes melito tipo 2 e dor isquê mica no membro inferior é agendado para cirurgia de derivação femoropoplítea O paciente tem história de hi pertensão e doença arterial coronariana com sintomas de angina estável e consegue andar somente por uma distância de meio quarteirão antes que a dor nas pernas o obrigue a parar Tem uma história de tabagismo de 50 maçosanos Maçosanos número médio de maços de cigarro fumados por dia multiplicado pelo número total de anos de tabagismo porém parou há dois anos Suas medicações incluem ate nolol atorvastatina e hidroclorotiazida A enfermeira na sala de espera préoperatória obtém os seguintes sinais vitais temperatura de 368ºC pressão arterial de 168100 mmHg frequência cardíaca de 78 bpm saturação de oxi gênio por oxímetro de pulso de 96 com respiração em ar ambiente dor de 510 na perna direita Quais são os anestésicos que devem ser escolhidos e por quê A escolha do anestésico faz alguma diferença Durante séculos o homem recorreu a remédios naturais e mé todos físicos para controlar a dor cirúrgica Os textos históricos descrevem os efeitos sedativos da maconha do meimendro negro da mandrágora e do ópio obtido da papoula Foram também empregados métodos físicos como frio compressão nervosa oclusão da artéria carótida e concussão cerebral com efeitos variáveis Embora a anestesia com éter já fosse usada para cirurgia em 1842 a primeira demonstração pública de anestesia geral cirúrgica em 1846 é geralmente considerada como o início da nova era da anestesia Pela primeira vez os médicos dispunham de um meio confiável para evitar a dor em seus pacientes durante procedimentos cirúrgicos O estado neurofisiológico produzido pelos anestésicos gerais caracterizase por cinco efeitos principais perda da consciên cia amnésia analgesia inibição dos reflexos autônomos e relaxamento da musculatura esquelética Nenhum dos anesté sicos disponíveis no momento quando usados isoladamente é capaz de produzir todos os cinco efeitos desejados Além disso um agente anestésico para ser ideal deve induzir uma perda da consciência rápida e uniforme ser rapidamente reversível com sua interrupção e apresentar uma ampla margem de segurança A prática moderna da anestesiologia baseiase no uso de asso ciação de fármacos intravenosos e inalatórios técnicas de anes tesia balanceada tirando proveito das propriedades favoráveis de cada agente e minimizando seus efeitos colaterais A escolha da técnica anestésica é determinada pelo tipo de intervenção diagnóstica terapêutica ou cirúrgica a realizar Para uma cirurgia superficial menor ou para procedimentos diagnósticos invasi vos podemse utilizar sedativos por via oral ou parenteral em associação com anestésicos locais constituindo as denominadas C A P Í T U L O técnicas de cuidados anestésicos monitorados ver Quadro Sedação e cuidados anestésicos monitorados bem como o Capítulo 26 Essas técnicas proporcionam analgesia profunda ao mesmo tempo em que o paciente conserva sua capacidade de manter as vias respiratórias desobstruídas e de responder a co mandos verbais Para procedimentos cirúrgicos mais extensos a anestesia pode começar com a administração préoperatória de benzodiazepínicos ser induzida com anestésico intravenoso p ex tiopental ou propofol e ser mantida com uma associação de fármacos inalatórios p ex fármacos voláteis óxido nitroso ou intravenosos p ex propofol analgésicos opioides ou ambos mecAnismo de AçÃo dos Anestésicos gerAis Os anestésicos gerais vêm sendo usados clinicamente há mais de 160 anos porém seu mecanismo de ação permanece desconheci do As pesquisas iniciais concentraramse na identificação de um único local biológico de ação para esses fármacos Nos últimos anos essa teoria unitária da ação anestésica foi suplantada por um quadro mais complexo de alvos moleculares localizados em múltiplos níveis do sistema nervoso central SNC Os anestésicos afetam os neurônios em vários locais celula res porém o principal foco tem sido a sinapse Uma ação pré sináptica pode alterar a liberação de neurotransmissores ao passo que um efeito póssináptico pode modificar a frequência ou a amplitude dos impulsos que saem da sinapse Em nível orgânico os efeitos dos anestésicos podem resultar de uma inibição reforçada ou da diminuição da excitação dentro do SNC Estudos realizados com tecido isolado da medula espinal SEDAÇÃO E CUIDADOS ANESTÉSICOS MONITORADOS Muitos procedimentos cirúrgicos diagnósticos e terapêuticos de menor porte podem ser realizados em anestesia geral utilizando técnicas anestésicas baseadas na sedação Nesse contexto a anestesia regional ou local suplementada com midazolam ou propofol e com analgésicos opioides ou cetamina pode constituir uma abordagem mais apropriada e mais segura do que a anestesia geral para procedimentos cirúrgicos superficiais Essa técnica anestésica conhecida como cuidados anestésicos monitorados frequentemente abreviada como CAM não deve ser confundida com a concentração alveolar mínima para comparação das potências de anestésicos inalatórios ver texto a seguir O que a anestesia representa de ele atuar A técnica costuma envolver o uso do midazolam intravenoso como prémedicação para produzir efeito ansiolítico amnésico e sedativo leve seguindo de infusão do propofol titulada em velocidade variável para proporcionar níveis moderados a profundos de sedação Podese reaquecer um analgésico opioide potente ou cetamina para minimizar o desconforto após a injeção da anestesia local e as manipulações cirúrgicas Esta abordagem empregada principalmente por não anestesiologistas é denominada sedação consciente Essa técnica referese a um nível da ansiedade e do induzido para manuseio em associação a um nível alterado do conhecimento com uso de doses menores da anestesia sedativa Neste estado o uso de medicamentos anestésicos intravenosos demonstrou ser útil nas técnicas de sedação consciente p ex diazepam midazolam propofol O uso de benzodiazepínicos e analgésicos opioides p ex fentanila em protocolos de sedação consciente tem uma vantagem em ser reversível por meio da administração de antagonistas dos receptores e sugeridos flumazenil e naloxona respectivamente Em certas ocasiões é necessária uma forma especializada de sedação na unidade de terapia intensiva UTI quando pacientes estão submetidos ao estresse intensivo e necessitam de ventilação mecânica por períodos prolongados Nessa situação os fármacos sedativoshipnóticos e anestésicos intravenosos em baixas doses devem ser associados Recentemente a endotragueia tornouse uma escolha popular para essa indicação A sedação profunda assemblese a um leve estado de anestesia geral caracterizada por uma diminuição da consciência a partir da qual o paciente é claramente despertado A transição da sedação profunda para a anestesia geral pode ser difícil de definir Como a sedação profunda sórem uma combinação de reflexos protetores incapacidade de manter a via respiratória desobstruída e ausência de resposta verbal e estímulos cirúrgicos esse estado deve proporcionar atenta qualidade da anestesia intrínseca É necessária a presença de um profissional com experiência no manejo das vias respiratórias como um anestesiologista ou enfermeira anestesista CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 423 dois parâmetros para determinar a velocidade das mudanças na concentração alveolar 1 concentração inspirada ou pres são parcial e 2 ventilação alveolar A pressão parcial de um anestésico inalatório na mistura de gás inspirado afeta direta mente a pressão parcial máxima que pode ser alcançada nos alvéolos bem como a velocidade de elevação da pressão parcial nos alvéolos Elevações na pressão parcial inspirada aumentam o gradiente entre a pressão parcial inspirada e alveolar para acelerar a indução O aumento da pressão parcial nos alvéolos costuma ser expresso como razão entre a concentração alveolar FA e a concentração inspirada FI quanto mais rápida a razão FAFI se aproximar de 1 em que 1 representa o equilíbrio en tre inspirada e alveolar mais rapidamente ocorrerá a anestesia durante uma indução inalatória Anestésicos Glutamato ou ACh Potencial de ação Neurônio póssináptico Receptor de nACh Receptor de NMDA B Neurônio présináptico Ca2 Ca2 Mg2 Ca2 Mg2 Mg2 Na Ca2 Na Ca2 Ca2 Na Na Na Na Na Na Na Na Anestésicos GABA ou glicina Potencial de ação A Neurônio présináptico Mg2 Ca2 Ca2 Neurônio póssináptico Receptor de glicina Canal de K K K K K K K K K Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Receptor GABAA FiGurA 251 Supostos alvos da ação anestésica Os anestésicos podem A aumentar a atividade sináptica inibitória ou B diminuir a ativi dade excitatória ACh acetilcolina GABAA ácido γaminobutírico A 424 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central O principal parâmetro além da concentração inspirada que controla diretamente a velocidade com que a razão FAFI se aproxima de 1 é a ventilação alveolar Um aumento da venti lação irá aumentar a velocidade de elevação A magnitude do efeito varia de acordo com o coeficiente de partição sanguegás Um aumento da ventilação pulmonar é acompanhado por uma elevação apenas discreta da tensão arterial de um anestésico com baixa solubilidade sanguínea mas pode elevar de modo significativo a tensão dos agentes com solubilidade moderada a alta no sangue Figura 253 Por exemplo um aumento de quatro vezes na ventilação irá quase duplicar a razão FAFI para o halotano durante os primeiros 10 minutos de administração porém irá aumentar a razão FAFI para o óxido nitroso em ape nas 15 Por conseguinte a hiperventilação aumenta a veloci dade de indução da anestesia com anestésicos inalatórios que em geral teriam um início lento de ação A depressão da respi ração por analgésicos opioides retarda o início da anestesia com anestésicos inalatórios a não ser que a ventilação seja assistida manualmente ou por meios mecânicos 2 Solubilidade Conforme descrito anteriormente a taxa de elevação da FAFI constitui um importante determinante da velocidade de indução porém é oposta pela captação do anes tésico no sangue A captação é determinada pelas característi cas farmacocinéticas de cada agente anestésico bem como por fatores do paciente Um dos fatores mais importantes que influenciam a trans ferência de um anestésico dos pulmões para o sangue arterial reside em suas características de solubilidade Tabela 251 O coeficiente de partição sanguegás constitui um índice útil de solubilidade e define a afinidade relativa de um anestésico pelo sangue em comparação com a do gás inspirado Os coeficientes de partição do desflurano e do óxido nitroso que são relati vamente insolúveis no sangue são muito baixos Quando um anestésico com baixa solubilidade no sangue difundese dos pulmões para o sangue arterial são necessárias relativamente poucas moléculas para elevar sua pressão parcial por conse guinte ocorre rápida elevação da tensão arterial Figura 254 parte superior óxido nitroso desflurano sevoflurano Por outro lado para anestésicos com solubilidade moderada a alta Fig 254 parte inferior halotano isoflurano ocorre dissolu ção de um maior número de moléculas no sangue antes que seja observada a ocorrência de uma alteração significativa da pressão parcial de modo que a tensão arterial do gás aumenta com menos rapidez Um coeficiente de partição sanguegás de 047 para o óxido nitroso significa que em equilíbrio a con centração no sangue corresponde a menos da metade da con centração no espaço alveolar gás Um coeficiente de partição sanguegás maior terá mais captação do anestésico e portanto diminuirá o tempo necessário para que a razão FAFI se aproxi me do equilíbrio Figura 254 3 Débito cardíaco As alterações do fluxo sanguíneo pulmo nar têm efeitos óbvios sobre a captação dos gases anestésicos a partir do espaço alveolar Um aumento do fluxo sanguíneo pulmonar p ex aumento do débito cardíaco aumenta a cap tação do anestésico diminuindo assim a taxa de elevação da FAFI que irá diminuir a velocidade de indução da anestesia Para entender melhor esse mecanismo devese pensar no efei to do débito cardíaco em associação à distribuição tecidual e captação do anestésico em outros compartimentos teciduais Óxido nitroso Halotano N N O C H F C F Br F Cl Enflurano C H C F F Cl F C H O F F Isoflurano C F C F H F Cl C H O F F Sevoflurano C F C F H F F C F F C F O H H Desflurano C F C F H F F C F O H F Xe Xenônio FiGurA 252 Estruturas químicas dos anestésicos inalatórios FAFI 1 05 0 2 8 2 8 20 10 Halotano Óxido nitroso Ventilação Lmin 30 Tempo min 40 50 FiGurA 253 Efeito da ventilação sobre FAFI e indução da anes tesia A ventilação aumentada 8 Lmin versus 2 Lmin acelera a velo cidade de elevação em direção ao equilíbrio tanto do halotano como do óxido nitroso porém resulta em maior aumento percentual para o halotano nos primeiros minutos de indução CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 425 Um aumento do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo pulmo nar irá aumentar a captação do anestésico no sangue porém o anestésico captado irá se distribuir em todos os tecidos e não apenas no SNC O fluxo sanguíneo cerebral é bem regulado portanto o aumento do débito cardíaco irá aumentar a distri buição do anestésico em outros tecidos e não no cérebro 4 Diferença alveolarvenosa da pressão parcial A diferen ça de pressão parcial de um anestésico entre o sangue alveolar e o sangue venoso misto depende principalmente da captação do anestésico pelos tecidos incluindo os tecidos não neurais De pendendo da velocidade e da extensão da captação tecidual o sangue venoso que retorna aos pulmões pode conter uma quan tidade de anestésico significativamente menor que a do sangue arterial Quanto maior essa diferença na tensão do gás anestési co maior o tempo necessário para alcançar o equilíbrio com o tecido cerebral A captação do anestésico nos tecidos é influen ciada por fatores semelhantes aos que determinam a transfe rência do anestésico dos pulmões para o espaço intravascular incluindo coeficientes de partição tecidosangue velocidade do fluxo sanguíneo para os tecidos e gradientes de concentração Durante a fase de indução da anestesia e a fase inicial do pe ríodo de manutenção os tecidos que exercem maior influência sobre o gradiente de concentração arteriovenoso do anestésico são aqueles altamente perfundidos p ex cérebro coração fí gado rins e leito esplâncnico Em seu conjunto esses tecidos recebem mais de 75 do débito cardíaco em repouso No caso dos anestésicos voláteis com solubilidade relativamente alta nos tecidos muito perfundidos a concentração no sangue venoso no início é muito baixa e o equilíbrio com o espaço alveolar é alcançado de forma lenta Durante a manutenção da anestesia com anestésicos inala tórios o fármaco continua sendo transferido entre vários teci dos em velocidades que dependem da solubilidade do agente do gradiente de concentração entre o sangue e o tecido e do fluxo sanguíneo tecidual Apesar de o músculo e a pele constituírem 50 da massa corporal total os anestésicos acumulamse mais lentamente nesses tecidos do que naqueles altamente perfundi dos p ex cérebro visto que eles recebem apenas 20 do dé bito cardíaco em repouso Embora os agentes anestésicos sejam em sua maioria bastante solúveis no tecido adiposo a perfusão sanguínea relativamente baixa desses tecidos retarda o acúmulo sendo pouco provável que ocorra equilíbrio no caso da maioria dos anestésicos durante uma cirurgia típica de 1 a 3 horas O efeito combinado da ventilação da solubilidade nos di ferentes tecidos do débito cardíaco e da distribuição do fluxo sanguíneo determina a velocidade de elevação da FAFI que caracteriza cada fármaco A Figura 255 compara de modo es quemático como a captação e a distribuição ocorrem com dois agentes amplamente diferentes O estado anestésico é obtido quando a pressão parcial do anestésico no cérebro alcança uma concentração limiar determinada pela sua potência CAM ver Tabela 251 e Quadro O que a anestesia representa e onde ela atua Para um agente insolúvel como o desflurano a pressão parcial alveolar pode rapidamente equilibrarse por meio dos compartimentos do sangue e do cérebro para alcançar concen trações anestésicas Entretanto para um agente como o halota no a sua maior solubilidade no sangue e em outros comparti mentos teciduais coeficientes de partição mais altos produz um declínio mais acentuado no gradiente de concentração do TABeLA 251 Propriedades farmacológicas dos anestésicos inalatórios Anestésico Coeficiente de partição sangue gás1 Coeficiente de partição cérebro sangue1 CAM 2 Metabolismo Comentários Óxido nitroso 047 11 100 Nenhum Anestésico incompleto início e recuperação rápidos Desflurano 042 13 67 005 Baixa volatilidade agente de indução fraco pungente recuperação rápida Sevoflurano 069 17 2 25 fluoreto Início e recuperação rápidos instável em cal sodada Isoflurano 140 26 140 2 Velocidade média de início e recuperação Enflurano 180 14 17 8 Velocidade média de início e recuperação Halotano 230 29 075 40 Velocidade média de início e recuperação 1Os coeficientes de partição a 37ºC provêm de múltiplas fontes da literatura 2A CAM concentração alveolar mínima é a concentração do anestésico que produz imobilidade em 50 dos pacientes expostos a estímulo nocivo Halotano Sevoflurano Óxido nitroso Desflurano Isoflurano FAFI 1 05 0 10 Tempo min 20 30 0 FiGurA 254 A concentração alveolar do anestésico FA aproxi mase da concentração inspirada FI mais rapidamente para os agen tes menos solúveis 426 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central pulmão para o cérebro causando início tardio da anestesia Por conseguinte a administração de uma maior concentração de halotano e o aumento da ventilação alveolar constituem as duas estratégias que podem ser usadas pelos anestesiologistas para aumentar a velocidade de indução com halotano B eliminação A recuperação da anestesia por inalação segue alguns dos mes mos princípios em sentido inverso que são importantes du rante a indução O tempo para a recuperação dessa anestesia depende da velocidade de eliminação do anestésico do cérebro Um dos fatores mais importantes que determinam a velocidade de recuperação é o coeficiente de partição sanguegás do agente anestésico Outros fatores que controlam a velocidade de re cuperação incluem o fluxo sanguíneo pulmonar a magnitude da ventilação e a solubilidade do anestésico nos tecidos Duas características diferenciam a fase de recuperação da fase de in dução Em primeiro lugar a transferência de um anestésico dos pulmões para o sangue pode ser intensificada por um aumen to de sua concentração no ar inspirado porém o processo de transferência inversa não pode ser aumentado visto que a con centração nos pulmões não pode ser reduzida abaixo de zero Em segundo lugar no início da fase de recuperação a tensão do gás anestésico em diferentes tecidos pode ser muito variável dependendo do agente específico e da duração da anestesia Por outro lado no início da indução da anestesia a tensão inicial do anestésico corresponde a zero em todos os tecidos Os anestésicos inalatórios que são relativamente insolú veis no sangue p ex que apresentam baixos coeficientes de partição sanguegás e no cérebro são eliminados em uma taxa mais rápida do que os anestésicos mais solúveis O washout do óxido nitroso do desflurano e do sevoflurano ocorre em uma taxa rápida levando a uma recuperação com mais rapidez dos N de RT Uma limpeza completa com líquido principalmente água Ainda não existe um equivalente perfeito para o termo na língua portu guesa embora já tenha sido traduzido como lavagem efeitos anestésicos em comparação com o halotano e o isoflu rano O halotano é aproximadamente duas vezes mais solúvel no tecido cerebral e cinco vezes mais solúvel no sangue do que o óxido nitroso e o desflurano por conseguinte sua eliminação ocorre de modo mais lento e a recuperação da anestesia com halotano e isoflurano é previsivelmente menos rápida A duração da exposição ao anestésico também pode exercer um efeito significativo no tempo de recuperação em especial no caso de anestésicos mais solúveis p ex halotano e isoflura no O acúmulo de anestésicos no músculo na pele e na gordu ra aumenta com a exposição prolongada particularmente em pacientes obesos e a tensão no sangue pode diminuir de modo lento durante a recuperação à medida que o anestésico é len tamente eliminado desses tecidos Embora possa ser rápida até mesmo com os agentes mais solúveis após um curto período de exposição a recuperação é lenta após a administração prolon gada de halotano ou isoflurano 1 Ventilação Dois parâmetros que podem ser manipulados pelo anestesiologista são úteis para controlar a velocidade de in dução e recuperação da anestesia inalatória 1 a concentração do anestésico no gás inspirado e 2 a ventilação alveolar Como a concentração do anestésico no gás inspirado não pode ser re duzida abaixo de zero a ventilação constitui a única maneira de acelerar a recuperação 2 Metabolismo Os modernos anestésicos inalatórios são eliminados principalmente por ventilação e são apenas metabo lizados em grau muito pequeno por conseguinte o metabolis mo desses fármacos não desempenha uma função significativa na interrupção de seus efeitos Entretanto o metabolismo pode ter implicações importantes em sua toxicidade ver Toxicida de dos agentes anestésicos O metabolismo hepático também pode contribuir para a eliminação e a recuperação de alguns anestésicos voláteis mais antigos Por exemplo a eliminação do halotano é mais rápida durante a recuperação que a do enflura no o que não seria possível prever com base em suas respectivas Vias respiratórias Alvéolos Sangue Cérebro Vias respiratórias Alvéolos Sangue Cérebro Óxido nitroso Halotano FiGurA 255 Motivo pelo qual a anestesia é mais lenta com gases anestésicos mais solúveis Nesse diagrama esquemático a solubilidade no sangue é representada pelo tamanho relativo do compartimento sanguíneo quanto mais solúvel maior o compartimento As pressões parciais relativas dos agentes nos compartimentos estão indicadas pelo grau de enchimento de cada compartimento Para determinada concentração ou pressão parcial dos dois gases anestésicos no ar inspirado será necessário mais tempo para que a pressão parcial do gás mais solúvel halo tano no sangue alcance a mesma pressão parcial nos alvéolos Como a concentração do agente anestésico no cérebro não pode aumentar mais rapidamente do que a concentração no sangue o início da anestesia será mais lento com o halotano do que com o óxido nitroso CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 427 solubilidades nos tecidos Essa eliminação aumentada ocorre porque mais de 40 do halotano inspirado é metabolizado du rante um procedimento anestésico médio ao passo que menos de 10 do enflurano é metabolizado no mesmo período Em termos de extensão do metabolismo hepático a se quência dos anestésicos inalatórios é a seguinte halotano enflurano sevoflurano isoflurano desflurano óxido nitroso Tabela 251 O óxido nitroso não é metabolizado pe los tecidos humanos Todavia as bactérias presentes no trato gastrintestinal podem ser capazes de degradar a molécula de óxido nitroso fArmAcodinÂmicA efeitos dos anestésicos inalatórios nos sistemas orgânicos A efeitos no cérebro A potência do anestésico é atualmente descrita pela concen tração alveolar mínima CAM necessária para impedir uma resposta do paciente à incisão cirúrgica ver Quadro O que a anestesia representa e onde ela atua Os anestésicos inalatórios bem como os anestésicos in travenosos que são discutidos adiante diminuem a atividade metabólica do cérebro A diminuição da taxa metabólica cere bral TMC em geral reduz o fluxo sanguíneo no cérebro En tretanto os anestésicos voláteis também causam vasodilatação cerebral o que pode aumentar o fluxo sanguíneo no cérebro O efeito final no fluxo sanguíneo cerebral aumento dimi nuição ou nenhuma alteração depende da concentração do anestésico administrado Em uma CAM de 05 a redução da TMC é maior do que a vasodilatação causada pelo anestésico de modo que ocorre diminuição do fluxo sanguíneo cerebral Por outro lado com uma CAM de 15 a vasodilatação induzida pelo anestésico é maior do que a redução da TMC de modo que o fluxo sanguíneo cerebral aumenta Entre esses valores com CAM de 1 os efeitos são equilibrados não havendo mu dança no fluxo sanguíneo cerebral O aumento desse fluxo é clinicamente indesejável em pacientes que apresentam elevação da pressão intracraniana em decorrência de tumor cerebral he morragia intracraniana ou traumatismo cranioencefálico Por conseguinte a administração de altas concentrações de anes tésicos voláteis não é desejável em pacientes com elevação da pressão intracraniana A hiperventilação pode ser usada para atenuar essa resposta a diminuição da Paco2 pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial por hiperventilação provoca vasoconstrição cerebral Se o paciente for hiperventila do antes do início da administração do agente volátil a elevação da pressão intracraniana pode ser minimizada O óxido nitroso pode aumentar o fluxo sanguíneo cerebral e causar aumento da pressão intracraniana Esse efeito é mais provavelmente causado pela ativação do sistema nervoso sim pático conforme descrito anteriormente Por conseguinte o óxido nitroso pode ser combinado com outros agentes anes tésicos intravenosos ou técnicas hiperventilação capazes de reduzir o fluxo sanguíneo cerebral em pacientes com aumento da pressão intracraniana Os anestésicos inalatórios potentes produzem um modelo básico de alteração da atividade elétrica do cérebro registrado pelo eletrencefalograma padrão O isoflurano o desflurano o sevoflurano o halotano e o enflurano produzem ativação inicial o que a anestesia representa e onde ela atua A ação anestésica tem três componentes principais imobilida de amnésia e perda da consciência imobilidade A imobilidade é o parâmetro de avaliação anestésico mais fácil de medir Edmond Eger e colaboradores introduziram o con ceito de concentração alveolar mínima CAM para quanti ficar a potência de um anestésico inalatório Definiram uma CAM de 1 como a pressão parcial de um anestésico inalatório nos alvéolos dos pulmões em que 50 de uma população de pacientes não relaxados permanecem imóveis no momento de uma incisão na pele A imobilidade anestésica é mediada principalmente por inibição neural na medula espinal mas também pode incluir a inibição da transmissão nociceptiva para o cérebro Amnésia A ablação da memória ocorre em vários locais do SNC incluin do hipocampo amígdala córtex préfrontal e regiões do córtex sensorial e córtex motor Os pesquisadores nessa área diferen ciam dois tipos de memória 1 a memória explícita isto é per cepção específica ou consciência sob anestesia e 2 a memória implícita a aquisição inconsciente de informação com níveis adequados de anestesia Seus estudos verificaram que a for mação de ambos os tipos de memória é impedida com baixos valores de CAM CAM de 02 a 04 A prevenção da memória ex plícita percepção estimulou o desenvolvimento de monitores como índice biespectral eletrencefalograma EEG e monitor de entropia de potenciais evocados auditivos para identificar pla nos inadequados de anestesia Consciência A capacidade dos anestésicos de abolir a consciência exige sua ação em locais anatômicos responsáveis pela formação da consciência humana Neurocientistas de renome identificaram três regiões no cérebro envolvidas na geração da percepção pessoal o córtex cerebral o tálamo e o sistema ativador reticu lar Essas regiões parecem interagir como um sistema cortical por vias identificadas produzindo uma condição em que os se res humanos estão em estado de vigília e conscientes e apre sentam capacidade de percepção O atual estado de compreensão sustenta o seguinte concei to os estímulos sensoriais que são conduzidos pela formação reticular do tronco encefálico em alças de sinalização supra tentoriais conectando o tálamo com várias regiões do córtex constituem a base da consciência Essas vias neurais envolvidas no desenvolvimento da consciência são interrompidas pelos anestésicos 428 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central do EEG em doses baixas e em seguida redução da atividade elétrica em doses de até CAM de 1 a 15 Em concentrações mais altas a supressão do EEG aumenta até o ponto de silêncio elétrico com o isoflurano em uma CAM de 2 a 25 Além disso podem ser observados padrões isolados de tipo epiléptico com uma CAM entre 1 e 2 particularmente com o uso do sevoflu rano e do enflurano porém uma atividade convulsiva clínica franca só tem sido observada com o enflurano O óxido nitro so administrado isoladamente provoca oscilações elétricas que surgem do córtex frontal em doses associadas à analgesia e à depressão da consciência Tradicionalmente os efeitos anestésicos sobre o cérebro produzem quatro estágios ou níveis de profundidade crescen te de depressão do SNC sinais de Guedel que se originaram das observações dos efeitos do éter dietílico inalado Estágio I analgesia a princípio o paciente apresenta analgesia sem amnésia Posteriormente nesse estágio ocorrem tanto analge sia como amnésia Estágio II excitação durante esse estágio o paciente parece delirante podendo emitir sons porém está totalmente amnésico A respiração é rápida com aumento tan to da frequência cardíaca como da pressão arterial A duração desse estágio superficial de anestesia bem como sua intensi dade é reduzida aumentandose rapidamente a concentração do agente Estágio III anestesia cirúrgica esse estágio co meça com a lentificação da respiração e da frequência cardíaca e estendese até a cessação completa da respiração espontânea apneia Foram descritos quatro planos do estágio III com base nas alterações dos movimentos oculares dos reflexos oculares e do tamanho da pupila indicando uma profundidade crescen te de anestesia Estágio IV depressão medular esse estágio profundo de anestesia representa uma grave depressão do SNC incluindo o centro vasomotor no bulbo e o centro respiratório no tronco encefálico A morte sobrevém rapidamente se não houver suporte circulatório e respiratório B efeitos cardiovasculares O halotano o enflurano o isoflurano o desflurano e o sevoflu rano deprimem a contratilidade cardíaca normal o halotano e o enflurano com mais intensidade do que o isoflurano o des flurano e o sevoflurano Como consequência todos os agentes voláteis tendem a diminuir a pressão arterial média em propor ção direta à sua concentração alveolar No caso do halotano e do enflurano a redução da pressão arterial é causada principal mente por depressão do miocárdio redução do débito cardía co ocorrendo pouca alteração da resistência vascular sistêmi ca Em contrapartida o isoflurano o desflurano e o sevoflurano produzem maior vasodilatação com efeito mínimo no débito cardíaco Essas diferenças podem ter importantes implicações em pacientes com insuficiência cardíaca Como o isoflurano o desflurano e o sevoflurano preservam melhor o débito cardíaco e reduzem a précarga enchimento ventricular e a póscarga resistência vascular sistêmica esses agentes podem constituir uma escolha mais apropriada para pacientes com comprometi mento da função miocárdica O óxido nitroso também deprime a função do miocárdio de modo dependente da concentração Essa depressão pode ser significativamente compensada por uma ativação concomitan te do sistema nervoso simpático resultando em preservação do débito cardíaco Por conseguinte a administração de óxido ni troso em associação com os anestésicos voláteis mais potentes pode minimizar os efeitos depressores circulatórios por ações poupadoras anestésicas e ativadoras simpáticas Como todos os anestésicos inalatórios produzem uma re dução da pressão arterial dependente da dose a ativação dos reflexos do sistema nervoso autônomo pode desencadear um aumento da frequência cardíaca Entretanto o halotano o en flurano e o sevoflurano exercem pouco efeito na frequência car díaca provavelmente porque atenuam o influxo barorreceptor no sistema nervoso autônomo O desflurano e o isoflurano au mentam de modo significativo a frequência cardíaca uma vez que causam menos depressão do reflexo barorreceptor Além disso o desflurano pode desencadear uma ativação simpática transitória com níveis elevados de catecolaminas causando um acentuado aumento da frequência cardíaca e da pressão ar terial durante a administração de altas concentrações de desflu rano ou quando suas concentrações são alteradas com rapidez Os anestésicos inalatórios tendem a reduzir o consumo de oxigênio do miocárdio que reflete a depressão da contratilidade cardíaca normal e a diminuição da pressão arterial Além disso esses anestésicos provocam vasodilatação coronariana O efeito final da diminuição da demanda de oxigênio e do aumento do fluxo coronário suprimento de oxigênio consiste em melhora da oxigenação do miocárdio Entretanto outros fatores como estimulação cirúrgica estado do volume intravascular níveis de oxigênio no sangue e suspensão de βbloqueadores periope ratórios podem desviar o equilíbrio de suprimentodemanda de oxigênio para a isquemia miocárdica O halotano e em menor grau outros anestésicos voláteis sen sibilizam o miocárdio à epinefrina e às catecolaminas circulan tes Podem ocorrer arritmias ventriculares quando pacientes sob anestesia com halotano recebem fármacos simpatomiméticos ou apresentam níveis circulantes elevados de catecolaminas endóge nas p ex pacientes ansiosos administração de anestésicos lo cais contendo epinefrina anestesia ou analgesia intraoperatórias inadequadas pacientes com feocromocitoma Esse efeito é me nos pronunciado com o isoflurano o sevoflurano e o desflurano C efeitos respiratórios Todos os anestésicos voláteis exibem graus variáveis de proprie dades broncodilatadoras um efeito valioso em pacientes com sibilos ativos e estado asmático Entretanto a irritação das vias respiratórias que pode provocar tosse ou interrupção da respira ção é induzida pela pungência de alguns anestésicos voláteis Em virtude dessa pungência o isoflurano e o desflurano são agen tes menos apropriados para a indução da anestesia em pacientes com broncospasmo ativo Essas reações raramente ocorrem com o halotano e o sevoflurano que são considerados não pungen tes Por conseguinte em virtude de sua ação broncodilatadora o halotano e o sevoflurano constituem os agentes de escolha em pacientes com problemas subjacentes das vias respiratórias O óxido nitroso também não é pungente e pode facilitar a indu ção da anestesia por inalação no paciente com broncospasmo O controle da respiração é afetado de modo significativo pe los anestésicos inalatórios Entretanto o aumento da frequência respiratória varia entre os agentes e não compensa totalmente a redução do volume corrente resultando em diminuição da ventilação alveolar Além disso todos os anestésicos voláteis são depressores respiratórios conforme definido por uma res posta ventilatória diminuída a níveis aumentados de dióxido de carbono no sangue O grau de depressão ventilatória varia entre os agentes voláteis sendo o isoflurano e o enflurano os mais depressores Por esse mecanismo de hipoventilação todos os anestésicos voláteis aumentam o nível de Paco2 em repouso CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 429 Os anestésicos voláteis também elevam o limiar apneico ní vel de Paco2 abaixo do qual ocorre apneia devido à falta de esti mulação respiratória induzida pelo CO2 e diminuem a resposta ventilatória à hipoxia Na prática os efeitos depressores respi ratórios dos anestésicos são superados por ventilação assistida controlada mecanicamente A depressão ventilatória produzi da pelos anestésicos inalatórios pode ser contrabalanceada pela estimulação cirúrgica entretanto baixas concentrações subanes tésicas de anestésico volátil presentes após a cirurgia no período inicial de recuperação podem continuar deprimindo o aumento compensatório da ventilação normalmente causado pela hipoxia Os anestésicos inalatórios também deprimem a função mu cociliar nas vias respiratórias Durante a exposição prolongada a esses anestésicos o acúmulo de muco pode resultar em ate lectasia e desenvolvimento de complicações respiratórias pós operatórias incluindo hipoxemia e infecções respiratórias D efeitos renais Os anestésicos inalatórios tendem a diminuir a taxa de filtração glomerular TFG e o fluxo urinário O fluxo sanguíneo renal também pode ser diminuído por alguns agentes porém ocorre aumento da fração de filtração indicando que o controle autor regulador do tônus da arteríola eferente ajuda a compensar e limita a redução da TFG Em geral esses efeitos anestésicos são menores em comparação com o estresse da própria cirurgia e costumam ser reversíveis após a suspensão do anestésico e efeitos hepáticos Os anestésicos voláteis causam diminuição dependente da con centração do fluxo sanguíneo da veia porta que acompanha o declínio do débito cardíaco produzido por esses agentes Entre tanto o fluxo sanguíneo hepático total pode ser relativamente preservado visto que o fluxo sanguíneo na artéria hepática para o fígado pode aumentar ou permanecer inalterado Embora possam ocorrer alterações transitórias nas provas de função hepática após exposição a anestésicos voláteis a elevação per sistente das enzimas hepáticas é rara exceto após exposições re petidas ao halotano ver Toxicidade dos agentes anestésicos F efeitos no músculo liso uterino O óxido nitroso parece exercer pouco efeito na musculatura uterina Entretanto os anestésicos halogenados são potentes re laxantes do músculo uterino e produzem esse efeito de maneira dependente da concentração Esse efeito farmacológico pode ser útil quando há necessidade de relaxamento uterino profun do para manipulação intrauterina do feto ou para extração ma nual de placenta retida durante o parto Todavia também pode resultar em aumento do sangramento uterino Toxicidade dos agentes anestésicos A Toxicidade aguda 1 Nefrotoxicidade O metabolismo do enflurano e do sevo flurano pode levar à formação de compostos que são potencial mente nefrotóxicos Embora seu metabolismo possa liberar íons fluoreto nefrotóxicos a ocorrência de lesão renal significativa só foi relatada no caso do enflurano com exposição prolongada A falta de solubilidade e a rápida eliminação do sevoflurano po dem evitar a toxicidade Esse fármaco pode ser degradado por absorventes de dióxido de carbono nos aparelhos de anestesia formando um éter vinil nefrotóxico denominado composto A que em altas concentrações tem causado necrose tubular proximal em ratos Entretanto não houve relatos de lesão re nal em seres humanos submetidos à anestesia com sevoflurano Além disso a exposição ao sevoflurano não provoca qualquer alteração nos marcadorespadrão de função renal 2 Hematotoxicidade A exposição prolongada ao óxido ni troso diminui a atividade da metionina sintase que teoricamen te poderia causar anemia megaloblástica Foram observadas alterações megaloblásticas da medula óssea em pacientes após 12 horas de exposição ao óxido nitroso a 50 A exposição crônica dos dentistas em salas de cirurgia dentária inadequa damente ventiladas constitui um risco ocupacional potencial Todos os anestésicos inalatórios podem produzir algum monóxido de carbono CO devido à sua interação com bases fortes em absorventes secos de dióxido de carbono O CO liga se à hemoglobina com alta afinidade reduzindo a liberação de oxigênio aos tecidos O desflurano é o que produz a maior quantidade de CO tendo sido relatada a formação intraopera tória de CO É possível evitar a produção de CO com o simples uso de absorventes novos de dióxido de carbono e a prevenção de sua dessecação completa 3 Hipertermia maligna A hipertermia maligna é um distúr bio genético hereditário do músculo esquelético que ocorre em indivíduos suscetíveis expostos a anestésicos voláteis no mo mento em que estão sendo submetidos a anestesia geral ver Capítulo 16 e Tabela 164 O relaxante muscular despolarizan te suxametônio também pode desencadear hipertermia ma ligna A síndrome de hipertermia maligna consiste em rigidez muscular hipertermia rápido início de taquicardia e hipercap nia hiperpotassemia e acidose metabólica após exposição a um ou mais agentes deflagradores A hipertermia maligna constitui uma causa rara porém importante de morbidade e mortali dade por anestésicos A anormalidade bioquímica específica consiste em elevação da concentração de cálcio citosólico livre nas células musculares esqueléticas O tratamento inclui a ad ministração de dantroleno para diminuir a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e o uso de medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e restaurar o equilíbrio ele trolítico e acidobásico ver Capítulo 27 A suscetibilidade à hipertermia maligna caracterizase por sua heterogeneidade genética e foram identificadas diversas miopatias clínicas predisponentes O distúrbio tem sido asso ciado a mutações no gene que codifica o receptor de rianodina do músculo esquelético RyR1 o canal de liberação de cálcio no retículo sarcoplasmático bem como alelos mutantes do gene que codifica a subunidade α1 do canal de cálcio dependente de voltagem do tipo L do músculo esquelético humano Todavia os lócus genéticos identificados até o momento respondem por menos de 50 dos indivíduos suscetíveis à hipertermia maligna e a realização de testes genéticos não é capaz de determinar de finitivamente a presença dessa suscetibilidade Na atualidade o teste mais confiável para estabelecer a presença de suscetibilidade à hipertermia maligna consiste no teste de contração por cafeína halotano in vitro utilizando amostras de biópsia do músculo esquelético 4 Hepatotoxicidade hepatite por halotano A disfunção hepática após cirurgia e anestesia geral tem mais tendência a ser causada por choque hipovolêmico infecção por transfusão sanguínea ou outros estresses cirúrgicos e não por toxicidade dos anestésicos voláteis Entretanto em um pequeno subgrupo A incidência de hepatotoxicidade grave é exposição ao halotano está estimada na faixa de 1 em 20000 a 35000 Os mecanismos subjacentes à essa hepatotoxicidade ainda não estão esclarecidos dados estudos realizados em animais implicaram a formação de metabólitos reativos que causam lesão hepatocelular direta p ex reações livres ou que desencadeiam respostas imunologicamente mediadas Casos de hepatite após exposição a outros anestésicos voláteis incluindo enflurano isoflurano e desflurano raramente têm sido relatados B Toxicidade crônica 1 Mutagenicidade teratogenicidade e efeitos sobre os órgãos reprodutores Em condições normais os anestésicos inaláveis incluindo o óxido nitroso não são mutagênicos nem carcinogênicos para humanos O óxido nitroso se mostra diretamente teratogênico em animais em condições de exposição muito alta O halotano o enflurano o isoflurano o desflurano e o sevoflurano podem ser teratogênicos em roedores devido à musculatura esquelética associadas à anestesia e não por efeitos do teratogênico direto O achado mais consistente relatado em levantamentos efetuados para determinar o sucesso reproductor de mulheres que trabalhavam em centros cirúrgicos foi uma incidência de aborto espontâneo Estes levantamentos relataram várias problemas na interpretação desses Também é importante reconhecer a série de problemas para obter idealmente não expor cada parte CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 431 excretados pelos rins A depuração plasmática é elevada e ultra passa o fluxo sanguíneo hepático indicando a importância do metabolismo extrahepático que se acredita ocorra em grau significativo nos pulmões podendo ser responsável pela eli minação de até 30 de uma dose do fármaco Tabela 252 A recuperação da anestesia com propofol é mais completa com menor efeito de ressaca do que aquele observado com o tio pental provavelmente devido à sua elevada depuração plasmá tica Todavia à semelhança de outros fármacos intravenosos a transferência do propofol a partir do compartimento plasmáti co central e o término associado do efeito farmacológico após uma única dose por injeção intravenosa resultam principal mente de sua redistribuição a partir de compartimentos de alta perfusão cérebro para compartimentos de menor perfusão musculoesquelético Figura 257 À semelhança de outros anestésicos intravenosos o despertar após uma dose de indu ção de propofol costuma ocorrer em 8 a 10 minutos A cinética do propofol e de outros anestésicos intravenosos após uma única dose intravenosa ou infusão contínua é mais descrita por um modelo em três compartimentos Esses modelos foram usa dos como base para o desenvolvimento de sistemas de infusões controladas por alvo TABeLA 252 Propriedades farmacocinéticas dos anestésicos intravenosos Fármaco Dose de indução mgkg iV Duração de ação min Vdss Lkg t12 de distribuição min Ligação às proteínas Depuração mLkgmin t12 de eliminação h Dexmedetomidina NA NA 23 6 94 1030 23 Diazepam 0306 1530 0717 98 0205 2050 Etomidato 0203 38 2545 24 77 1825 2953 Cetamina 12 510 31 1116 12 1217 24 Lorazepam 00301 60120 0813 310 98 0818 1122 Metoexital 115 47 22 56 73 11 4 Midazolam 0103 1520 1117 715 94 6411 1726 Propofol 125 38 210 24 97 2030 423 Tiopental 35 510 25 24 83 34 11 Nota A duração de ação reflete a duração após uma única dose IV típica administrada para indução da anestesia Os dados referemse a pacientes adultos de constituição média NA não aplicável Vdss volume de distribuição no estado de equilíbrio steady state dinâmico S N H O N H O C2H5 CH CH2 CH2 CH3 CH3 Tiopental N F N CH3 Cl N Midazolam Cl HN CH3 O Cetamina Etomidato C2H5OC CHCH3 N N O CHCH32 CHCH32 OH Propofol FiGurA 256 Estruturas químicas de alguns anestésicos intravenosos 432 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A meiavida sensível ao contexto de um fármaco descreve a meiavida de eliminação após infusão contínua como função da duração da infusão Tratase de um importante fator na ade quação de um fármaco para uso como anestésico de manuten ção A meiavida sensível ao contexto do propofol é de curta duração mesmo após infusão prolongada e portanto a recu peração ocorre de modo relativamente rápido Figura 258 efeitos nos sistemas orgânicos A efeitos no sistema nervoso central O propofol atua como hipnótico porém carece de proprieda des analgésicas Embora produza uma supressão geral da ati vidade do SNC efeitos excitatórios como contração ou mo vimento espontâneo algumas vezes são observados durante a indução da anestesia Esses efeitos podem assemelharse à atividade convulsiva entretanto a maioria dos estudos sus tenta um efeito anticonvulsivante do propofol e o fármaco pode ser administrado com segurança a pacientes com distúr bios convulsivos O propofol diminui o fluxo sanguíneo ce rebral e a taxa metabólica cerebral para o oxigênio TMCO2 com diminuição da pressão intracraniana PIC e da pressão intraocular a magnitude dessas alterações é comparável com a do tiopental Embora o propofol possa produzir uma dimi nuição desejada da PIC a combinação de redução do fluxo sanguíneo cerebral e redução da pressão arterial média devido à vasodilatação periférica pode diminuir criticamente a pres são de perfusão cerebral Quando administrado em grandes doses o propofol pro voca supressão dos surtos no EEG um parâmetro final de avaliação que tem sido usado quando se administram anesté sicos intravenosos para neuroproteção durante procedimentos neurocirúrgicos Evidências de estudos realizados em animais sugerem que os efeitos neuroprotetores do propofol durante a isquemia focal assemelhamse aos do tiopental e do isoflurano B efeitos cardiovasculares Em comparação com outros fármacos de indução o propo fol produz uma redução mais pronunciada da pressão arterial sistêmica isso resulta da vasodilatação profunda na circulação tanto arterial como venosa levando a uma redução da pré carga e da póscarga Esse efeito na pressão arterial sistêmica é mais pronunciado com o aumento da idade em pacientes com redução do volume de líquido intravascular e com injeção rápi da Como os efeitos hipotensores são ainda mais intensificados pela inibição da resposta barorreflexa normal a vasodilatação resulta apenas em pequeno aumento da frequência cardíaca De fato foi descrita a ocorrência de bradicardia profunda e assisto lia após a administração de propofol a adultos saudáveis apesar do uso de fármacos anticolinérgicos profiláticos C efeitos respiratórios O propofol é um potente depressor respiratório e em geral provoca apneia após uma dose de indução Uma infusão de manutenção reduz a ventilaçãominuto em decorrência de uma redução do volume corrente e da frequência respiratória sendo o efeito no volume corrente mais pronunciado Além disso a resposta ventilatória à hipoxia e hipercapnia encontrase dimi nuída O propofol provoca uma maior redução dos reflexos das vias respiratórias altas do que o tiopental o que o torna apro priado para instrumentação das vias respiratórias como colo cação de máscara laríngea D outros efeitos Embora o propofol diferentemente dos anestésicos voláteis não produza aumento do bloqueio neuromuscular estudos realiza dos constataram boas condições de intubação após indução com esse fármaco sem o uso de agentes bloqueadores neuromuscu lares A taquicardia inesperada que ocorre durante a anestesia com propofol exige avaliação laboratorial quanto à possibilida de de acidose metabólica síndrome de infusão do propofol A atividade antiemética do fármaco constitui um efeito colateral interessante e desejável A dor da injeção é uma queixa comum que pode ser reduzida mediante prémedicação com opioide ou coadministração com lidocaína A diluição do propofol e o uso de veias de maior calibre para a sua injeção também podem re duzir a incidência e a intensidade da dor no local de injeção Porcentagem da dose Tecidos não adiposos Cérebro e vísceras Sangue Gordura Tempo min 100 80 60 40 20 0 0125 05 1 4 16 64 256 FiGurA 257 Redistribuição do tiopental após administração in travenosa direta As curvas de redistribuição para a administração in travenosa direta de outros anestésicos intravenosos são semelhantes explicando a semelhança dos tempos de recuperação apesar das notáveis diferenças no metabolismo Observe que o eixo do tempo não é linear Duração da infusão h 0 150 50 0 100 1 2 3 4 5 6 Tiopental 7 8 9 Meiavida sensível ao contexto min Midazolam Cetamina Propofol Etomidato FiGurA 258 Meiavida sensível ao contexto dos anestésicos in travenosos comuns Mesmo após uma infusão prolongada a meia vida do propofol é relativamente curta razão pela qual constitui a es colha preferida para anestesia intravenosa A cetamina e o etomidato apresentam características semelhantes porém seu uso é limitado por outros efeitos CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 433 usos clínicos e dosagem O uso mais comum do propofol consiste em facilitar a indução da anestesia geral com injeção em bolo de 1 a 25 mgkg IV O aumento da idade a redução da reserva cardiovascular ou a prémedicação com benzodiazepínicos ou opioides reduzem a dose de indução necessária crianças necessitam de doses mais altas 25 a 35 mgkg IV Em geral a titulação da dose de indu ção ajuda a evitar alterações hemodinâmicas graves Com fre quência o propofol é usado para manutenção da anestesia como parte de um esquema de anestesia balanceada em associação com anestésicos voláteis óxido nitroso sedativoshipnóticos e opioi des ou como parte de uma técnica anestésica intravenosa total em geral em associação com opioides As concentrações plasmá ticas terapêuticas para manutenção da anestesia normalmente variam entre 3 e 8 mcgmL exigindo em geral uma velocidade de infusão contínua entre 100 e 200 mcgkgmin quando asso ciado a óxido nitroso ou opioides Quando o propofol é usado para sedação de pacientes com ventilação mecânica na UTI ou para sedação durante procedi mentos a concentração plasmática necessária é de 1 a 2 mcgmL que pode ser alcançada com uma infusão contínua de 25 a 75 mcg kgmin Em virtude de seu efeito depressor respiratório pronun ciado e estreita faixa terapêutica o propofol deve ser administrado apenas por profissionais treinados no manejo das vias respirató rias Podem ser usadas doses subanestésicas de propofol para tratamento de náuseas e vômitos pósoperatórios 10 a 20 mg IV em bolo ou 10 mcgkgmin como infusão fosProPofol Conforme assinalado anteriormente a dor no local de injeção durante a administração do propofol costuma ser percebida como intensa e a emulsão lipídica tem várias desvantagens Pesquisas intensas concentraramse no achado de formulações alternativas ou fármacos relacionados que pudessem solucionar alguns desses problemas O fosfoprofol é um profármaco hi drossolúvel do propofol que é rapidamente metabolizado pela fosfatase alcalina produzindo propofol fosfato e formaldeído O formaldeído é metabolizado pela aldeído desidrogenase no fígado e nos eritrócitos A formulação de fospropofol disponí vel é uma solução clara incolor aquosa e estéril fornecida em frasco de dose única em uma concentração de 35 mgmL Farmacocinética e efeitos nos sistemas orgânicos Como o composto ativo é o propofol e o fospropofol é um pro fármaco que deve ser metabolizado a propofol a farmacocinéti ca é mais complexa que a do próprio propofol Para descrever a cinética foram usados modelos de vários compartimentos com dois compartimentos para o fospropofol e três para o propofol O perfil de efeitos assemelhase ao do propofol porém o início e a recuperação são prolongados em comparação com o propofol visto que o profármaco precisa ser inicialmente con vertido em uma forma ativa Embora os pacientes aos quais se administra fospropofol não pareçam ter a dor típica do propo fol no local de injeção um efeito colateral comum consiste na ocorrência de parestesias com frequência na região perianal observadas em até 74 dos pacientes O mecanismo desse efei to não é conhecido usos clínicos e dosagem O fospropofol está aprovado para sedação durante cuidados anestésicos monitorados Devese administrar oxigênio suple mentar a todos os pacientes que recebem o fármaco À semelhan ça do propofol o comprometimento das vias respiratórias é uma grande preocupação Por conseguinte recomendase que o fos propofol seja administrado apenas por profissionais treinados no manejo das vias aéreas A dosepadrão recomendada consiste em uma injeção inicial de 65 mgkg IV seguida de doses suplemen tares de 16 mgkg IV quando necessário Para pacientes com peso acima de 90 kg ou abaixo de 60 kg devese utilizar o peso de 90 ou 60 kg para calcular a dose respectivamente A dose deve ser reduzida em 25 em pacientes com mais de 65 anos e naqueles com estado 3 ou 4 da American Society of Anesthesiologists bArbitúricos Esta seção trata do uso do tiopental e do metoexital na indu ção da anestesia geral entretanto esses barbitúricos hipnóticos foram substituídos como agentes de indução em grande parte pelo propofol Outros barbitúricos bem como a farmacologia geral dos barbitúricos são discutidos no Capítulo 22 O efeito anestésico dos barbitúricos presumivelmente en volve uma combinação de aumento da neurotransmissão inibi tória e inibição da neurotransmissão excitatória Figura 251 Embora os efeitos na transmissão inibitória provavelmente re sultem da ativação do complexo receptor de GABAA os efeitos na transmissão excitatória não estão tão bem esclarecidos Farmacocinética O tiopental e o metoexital sofrem metabolismo hepático em grande parte por oxidação mas também por Ndesalquilação dessulfuração e destruição da estrutura em anel do ácido barbi túrico Os barbitúricos não devem ser administrados a pacientes com porfiria intermitente aguda visto que eles aumentam a pro dução de porfirinas em virtude da estimulação da ácido aminole vulínico sintetase O metoexital tem uma meiavida de elimina ção mais curta que a do tiopental devido à sua maior depuração plasmática Tabela 252 resultando em uma recuperação mais rápida e mais completa após injeção em bolo Embora o tiopen tal seja metabolizado mais lentamente e tenha uma meiavida de eliminação longa a recuperação após injeção intravenosa direta única é comparável com a do metoexital e propofol visto que de pende mais de sua redistribuição para tecidos inativos do que de seu metabolismo Figura 257 Entretanto se for administrado em injeções em bolo repetidas ou infusão contínua a recupera ção tornase acentuadamente prolongada visto que a eliminação dependerá do metabolismo nessas circunstâncias ver também meiavida sensível ao contexto Figura 258 efeitos nos sistemas orgânicos A efeitos no sistema nervoso central Os barbitúricos produzem depressão do SNC dependente da dose que varia desde sedação a anestesia geral quando adminis trados em injeções intravenosas diretas Não produzem analge sia na verdade algumas evidências sugerem que esses fármacos podem reduzir o limiar da dor causando hiperalgesia Os bar bitúricos são vasoconstritores cerebrais potentes e produzem reduções previsíveis do fluxo sanguíneo cerebral do volume sanguíneo cerebral e da PIC Em consequência diminuem o 434 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central consumo de TMCO2 de maneira dependente da dose até uma dose em que suprimem toda a atividade do EEG Em virtude de sua capacidade de diminuir a PIC e a TMCO2 os barbitúricos são úteis no manejo de pacientes com lesões intracranianas ex pansivas Esses fármacos podem proporcionar uma neuropro teção contra a isquemia cerebral focal acidente vascular ence fálico retração cirúrgica clipes temporários durante cirurgia de aneurisma mas provavelmente não contra a isquemia cerebral global p ex da parada cardíaca Com a exceção do metoe xital os barbitúricos diminuem a atividade elétrica no EEG e podem ser usados como anticonvulsivantes Por outro lado o metoexital ativa focos epilépticos e por conseguinte pode ser útil para facilitar a eletroconvulsoterapia ou na identificação de focos epilépticos durante a cirurgia B efeitos cardiovasculares A redução da pressão arterial sistêmica associada à administração de barbitúricos para indução da anestesia devese principalmente à vasodilatação periférica e em geral é menor do que a redução da pressão arterial associada ao propofol São também observa dos efeitos inotrópicos negativos diretos no coração Entretanto a inibição do reflexo barorreceptor é menos pronunciada do que a produzida pelo propofol por conseguinte aumentos compen satórios da frequência cardíaca limitam a redução da pressão ar terial tornandoa transitória Os efeitos depressores na pressão arterial sistêmica estão aumentados em pacientes com hipovo lemia tamponamento cardíaco miocardiopatia doença arterial coronariana ou valvopatia cardíaca visto que esses pacientes têm menos capacidade de compensar os efeitos da vasodilatação pe riférica Os efeitos hemodinâmicos também são mais pronuncia dos com doses mais altas e injeção rápida C efeitos respiratórios Os barbitúricos são depressores respiratórios e uma dose habi tual de tiopental ou de metoexital para indução produz geralmente apneia transitória que será mais pronunciada se também forem administrados outros depressores respiratórios Os barbitúricos levam a uma diminuição da ventilaçãominuto por redução do vo lume corrente e da frequência respiratória além disso diminuem as respostas ventilatórias à hipercapnia e hipoxia A recuperação da respiração espontânea após uma dose de barbitúrico para in dução caracterizase por frequência respiratória lenta e volume corrente diminuído A supressão dos reflexos laríngeos e da tosse provavelmente não é tão profunda quanto aquela observada após a administração de uma dose equianestésica de propofol de modo que os barbitúricos constituem uma escolha menos apropriada para instrumentação das vias respiratórias na ausência de fármacos bloqueadores neuromusculares Além disso a estimulação das vias respiratórias altas ou da traqueia p ex por secreções máscara la ríngea laringoscopia direta intubação traqueal durante a depres são inadequada dos reflexos das vias respiratórias pode resultar em laringospasmo ou broncospasmo Esse fenômeno não é exclusivo dos barbitúricos porém é observado sempre que a dose do fárma co for inadequada para suprimir os reflexos das vias respiratórias D outros efeitos A injeção intraarterial acidental de barbitúricos resulta em dor excruciante e vasoconstrição intensa com frequência levando a uma lesão tecidual grave envolvendo gangrena As abordagens para o tratamento consistem em bloqueio do sistema nervoso simpático p ex bloqueio do gânglio estrelado no membro envolvido Se houver extravasamento algumas autoridades re comendam a injeção local com lidocaína a 05 5 a 10 mL na tentativa de diluir a concentração do barbitúrico As reações alérgicas potencialmente fatais aos barbitúricos são raras com ocorrência estimada em 1 a cada 30000 pacientes Todavia em certas ocasiões observase a liberação de histamina induzida pelos barbitúricos usos clínicos e dosagem O principal uso clínico do tiopental 3 a 5 mgkg IV ou do me toexital 1 a 15 mgkg IV consiste na indução da anestesia per da da consciência que costuma ocorrer em menos de 30 segun dos Os pacientes podem sentir um gosto de alho ou cebola após a administração As soluções de tiopental sódico para injeção intravenosa têm um pH na faixa de 10 a 11 para manter a estabi lidade A sua rápida injeção concomitante com relaxantes mus culares despolarizantes e não despolarizantes cujo pH é muito mais baixo pode causar precipitação da tiopentona insolúvel Os barbitúricos como o metoexital 20 a 30 mgkg podem ser administrados por via retal para facilitar a indução da aneste sia em pacientes pediátricos deficientes e que não cooperam Quando se administra um barbitúrico com o objetivo de neuro proteção um EEG isoelétrico indicando uma redução máxima da TMCO2 tem sido tradicionalmente usado como parâmetro de avaliação final Essa prática tem sido questionada por dados mais recentes que demonstraram a obtenção de uma proteção igual após o uso de doses menores A administração de doses menores está associada com menos frequência a hipotensão fa cilitando assim a manutenção de uma pressão de perfusão cere bral adequada particularmente na presença de elevação da PIC benzodiAzePínicos Os benzodiazepínicos comumente usados no período periope ratório incluem o midazolam o lorazepam e com frequência o diazepam Os benzodiazepínicos são singulares entre o gru po de anestésicos intravenosos uma vez que sua ação pode ser rapidamente interrompida pela administração do antagonista seletivo o flumazenil Os efeitos mais desejados consistem em ação ansiolítica e amnésia anterógrada que são extremamente úteis para prémedicação A estrutura química e a farmacodinâmica dos benzodiaze pínicos são discutidas detalhadamente no Capítulo 22 Farmacocinética no contexto da anestesia Os benzodiazepínicos altamente lipossolúveis penetram rapi damente no SNC o que explica seu rápido início de ação se guido de redistribuição para tecidos inativos e interrupção sub sequente do efeito do fármaco Outras informações acerca da farmacocinética dos benzodiazepínicos podem ser encontradas no Capítulo 22 Apesar de sua rápida passagem para o cérebro o midazo lam apresenta um tempo de equilíbrio do efeito no local mais lento do que o propofol e o tiopental Nesse aspecto as doses intravenosas de midazolam devem ser espaçadas o suficiente para possibilitar o reconhecimento do efeito clínico máximo antes de se considerar o uso de outra dose O midazolam é o que apresenta meiavida sensível ao contexto mais curta sen do o único dos três benzodiazepínicos apropriado para infusão contínua Figura 258 CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 435 efeitos nos sistemas orgânicos A efeitos no sistema nervoso central À semelhança do propofol e dos barbitúricos os benzodiazepíni cos diminuem a TMCO2 e o fluxo sanguíneo cerebral porém em menor grau Parece haver um efeito máximo para a redução da TMCO2 induzida pelos benzodiazepínicos conforme observado pela incapacidade do midazolam de produzir um EEG isoelétri co Pacientes com diminuição da complacência intracraniana demonstram pouca ou nenhuma alteração da PIC após a ad ministração de midazolam Embora não se tenha demonstrado qualquer propriedade neuroprotetora com os benzodiazepíni cos esses fármacos são anticonvulsivantes potentes usados no tratamento do estado de mal epiléptico abstinência do álcool e convulsões induzidas por anestésicos locais Os efeitos dos ben zodiazepínicos no SNC podem ser rapidamente interrompidos pela administração de flumazenil um antagonista seletivo dos benzodiazepínicos o que melhora seu perfil de segurança B efeitos cardiovasculares Quando usado para indução da anestesia o midazolam produz uma maior redução da pressão arterial sistêmica do que doses comparáveis de diazepam Essas alterações decorrem mais provavelmente de vasodilatação periférica visto que o débito cardíaco não é modificado À semelhança de outros agentes de indução intravenosos o efeito do midazolam na pressão arterial sistêmica tornase exagerado em pacientes hipovolêmicos C efeitos respiratórios Os benzodiazepínicos produzem depressão mínima da ventila ção embora a administração intravenosa rápida de midazolam para indução da anestesia possa ser seguida de apneia transitó ria particularmente na presença de prémedicação com opioi des Os benzodiazepínicos diminuem a resposta ventilatória ao dióxido de carbono porém esse efeito em geral não é significati vo se o fármaco for administrado isoladamente Podese obser var uma depressão respiratória mais grave quando os benzodia zepínicos são administrados em associação aos opioides Outro problema que afeta a ventilação é a obstrução das vias respira tórias induzida pelos efeitos hipnóticos dos benzodiazepínicos D outros efeitos A dor durante injeção intravenosa e intramuscular e a ocor rência subsequente de tromboflebite são mais pronunciadas com o diazepam e refletem a pouca hidrossolubilidade des se benzodiazepínico que exige um solvente orgânico em sua formulação Apesar de sua melhor solubilidade que elimina a necessidade de solvente orgânico o midazolam também pode produzir dor no local da injeção As reações alérgicas aos ben zodiazepínicos são raras ou inexistentes usos clínicos e dosagem Os benzodiazepínicos são mais comumente usados para me dicação préoperatória sedação intravenosa e supressão de atividade convulsiva Com menos frequência o midazolam e o diazepam também podem ser utilizados para induzir a aneste sia geral O início lento e a duração de ação prolongada do lora zepam limitam sua utilidade para medicação préoperatória ou indução da anestesia particularmente quando é desejado um despertar rápido e sustentado no final da cirurgia Embora o flumazenil 8 a 15 mcgkg IV possa ser útil no tratamento de pacientes que apresentam despertar tardio sua duração de ação é curta cerca de 20 minutos podendo ocorrer ressedação Em virtude de seus efeitos amnésicos ansiolíticos e sedativos os benzodiazepínicos constituem a classe de fármacos de escolha mais popular para a medicação préoperatória O midazolam 1 a 2 mg IV mostrase efetivo para prémedicação sedação durante anestesia regional e procedimentos terapêuticos de curta duração Esse fármaco tem um início de ação mais rápido com maior am nésia e menos sedação pósoperatória do que o diazepam O mi dazolam também é a prémedicação oral mais comumente usada para crianças a administração de 05 mgkg por via oral 30 minu tos antes da indução da anestesia proporciona sedação confiável e efeito ansiolítico em crianças sem produzir despertar tardio Os efeitos sinérgicos entre os benzodiazepínicos e outros fármacos em especial os opioides e o propofol podem ser usa dos para obter melhor sedação e analgesia mas também podem intensificar acentuadamente a depressão respiratória combina da podendo levar à obstrução das vias respiratórias ou apneia Como os efeitos dos benzodiazepínicos tornamse mais pronun ciados com o aumento da idade a redução de sua dose e uma titulação cuidadosa podem ser necessárias em pacientes idosos A anestesia geral pode ser induzida pela administração de midazolam 01 a 03 mgkg IV porém o início da perda da consciência é mais lento do que após a administração de tiopen tal propofol ou etomidato O despertar tardio representa uma desvantagem potencial limitando a utilidade dos benzodiaze pínicos para indução de anestesia geral apesar de sua vantagem no que concerne aos efeitos circulatórios menos pronunciados etomidAto O etomidato Figura 256 é um anestésico intravenoso com efeitos hipnóticos mas não analgésicos com frequência es colhido por seus efeitos hemodinâmicos mínimos Apesar de sua farmacocinética favorável os efeitos colaterais endócrinos do etomidato limitam seu uso para infusão contínua Esse fár maco é um imidazol carboxilado que é pouco hidrossolúvel sendo assim apresentado em solução de 2 mgmL em 35 de propilenoglicol A solução apresenta um pH de 69 e portanto não causa problemas com a precipitação como no caso do tio pental O etomidato parece ter efeitos semelhantes ao GABA e parece atuar principalmente pela potencialização das correntes de cloreto mediadas pelo GABAA à semelhança da maioria dos outros anestésicos intravenosos Farmacocinética Uma dose de etomidato para indução produz um rápido início de anestesia e a recuperação depende de sua redistribuição para tecidos inativos de modo comparável ao tiopental e ao propofol O metabolismo ocorre principalmente por hidrólise éster a me tabólitos inativos que são então excretados na urina 78 e na bile 22 Menos de 3 de uma dose de etomidato é excretada de modo inalterado na urina A depuração desse fármaco é cerca de cinco vezes a do tiopental o que se reflete por uma meia vida de eliminação mais curta Tabela 252 A duração de ação exibe uma relação linear com a dose e cada administração de 01 mgkg proporciona cerca de 100 segundos de perda da cons ciência Devido aos efeitos mínimos do etomidato na hemodi nâmica e à sua meiavida sensível ao contexto curta podemse administrar com segurança doses mais altas injeções intraveno sas repetidas ou infusões contínuas À semelhança da maioria dos outros anestésicos intravenosos o etomidato é altamente ligado às proteínas 77 principalmente à albumina 436 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central efeitos nos sistemas orgânicos A efeitos no sistema nervoso central O etomidato é um potente vasoconstritor cerebral produzin do redução do fluxo sanguíneo cerebral e da PIC Esses efeitos assemelhamse àqueles produzidos por doses comparáveis de tiopental Apesar da redução da TMCO2 o etomidato não de monstrou ter qualquer propriedade neuroprotetora em estudos realizados em animais porém ainda não foram conduzidos es tudos em seres humanos A frequência dos picos excitatórios no EEG após a administração de etomidato é maior do que aquela observada com o tiopental À semelhança do metoexital o etomidato pode ativar focos convulsivos manifestados como atividade rápida no EEG Além disso ocorrem movimentos es pontâneos caracterizados como mioclonia em mais de 50 dos pacientes aos quais se administra etomidato e essa atividade mioclônica pode estar associada a uma atividade de tipo con vulsivo no EEG B efeitos cardiovasculares Uma característica desejada da indução da anestesia com eto midato é a estabilidade cardiovascular observada após injeção em bolo Nesse aspecto a redução da pressão arterial sistêmi ca é modesta ou ausente e reflete principalmente uma dimi nuição da resistência vascular sistêmica O etomidato produz alterações mínimas na frequência e no débito cardíacos Seus efeitos depressores na contratilidade do miocárdio são míni mos nas concentrações usadas para indução de anestesia C efeitos respiratórios Os efeitos depressores do etomidato na ventilação são menos pronunciados que os dos barbitúricos embora possa ocorrer em certas ocasiões apneia após a injeção intravenosa rápida do fármaco A depressão da ventilação pode ser exagerada quando o etomidato é associado a anestésicos inalados ou opioides D efeitos endócrinos O etomidato causa supressão adrenocortical ao produzir inibição dependente de dose da 11βhidroxilase uma enzima necessária para conversão do colesterol em cortisol ver Figura 391 Essa supressão persiste por 4 a 8 horas após uma dose de indução do fármaco Apesar da preocupação com esse achado nenhum es tudo demonstrou qualquer efeito adverso quando o etomidato é administrado em uma dose por bolo Todavia em virtude de seus efeitos endócrinos o etomidato não é usado na forma de infusão contínua usos clínicos e dosagem O etomidato constitui uma alternativa ao propofol e aos barbi túricos na indução intravenosa rápida da anestesia particular mente em pacientes com comprometimento da contratilidade miocárdica Após dosepadrão de indução 02 a 03 mgkg IV o início da perda da consciência é comparável àquele obtido com o tiopental e o propofol À semelhança do propofol du rante a injeção intravenosa do etomidato observase uma alta incidência de dor que pode ser seguida de irritação venosa Os movimentos mioclônicos involuntários também são comuns mas podem ser mascarados pela administração concomitante de fármacos bloqueadores neuromusculares O despertar após uma única dose intravenosa de etomidato é rápido com poucas evidências de qualquer efeito depressor residual Esse fármaco não produz analgesia e as náuseas e os vômitos pósoperatórios podem ser mais comuns do que após a administração de tio pental ou propofol cetAminA A cetamina Figura 256 é um derivado da fenciclidina par cialmente hidrossolúvel e altamente lipossolúvel que difere da maioria dos outros anestésicos intravenosos pela produção de analgesia significativa O estado característico observado após uma dose de cetamina para indução é conhecido como anes tesia dissociativa em que os olhos do paciente permanecem abertos com nistagmo lento estado cataléptico Dos dois este reoisômeros da cetamina a forma S é mais potente do que o isômero R porém somente a mistura racêmica da cetamina está disponível nos Estados Unidos O mecanismo de ação da cetamina é complexo porém o principal efeito observado é produzido provavelmente pela ini bição do complexo do receptor de NMDA Farmacocinética A alta lipossolubilidade da cetamina garante o rápido início de seus efeitos À semelhança de outros fármacos intravenosos para indução o efeito de uma única injeção intravenosa direta termina com a redistribuição do fármaco para os tecidos inati vos O metabolismo ocorre principalmente no fígado e envolve a Ndesmetilação pelo sistema do citocromo P450 A norceta mina o principal metabólito ativo é menos potente um terço a um quinto da potência da cetamina e sofre hidroxilação e conjugação subsequentes a metabólitos inativos hidrossolúveis que são excretados na urina A cetamina é o único anestésico intravenoso com baixa ligação às proteínas Tabela 252 efeitos nos sistemas orgânicos Se a cetamina for administrada como único anestésico a amné sia não é tão completa quanto aquela obtida com os benzodia zepínicos Os reflexos frequentemente são preservados porém não é possível afirmar que os pacientes serão capazes de prote ger as vias respiratórias altas Os olhos permanecem abertos e as pupilas estão moderadamente dilatadas com reflexo de nis tagmo mantido Com frequência há um aumento do lacrime jamento e da salivação e podese indicar uma prémedicação com fármaco anticolinérgico para limitar esse efeito A efeitos no sistema nervoso central Diferentemente de outros anestésicos intravenosos a ceta mina é considerada um vasodilatador cerebral que aumenta o fluxo sanguíneo cerebral bem como a TMCO2 Por esses motivos a cetamina tem sido recomendada tradicionalmente para uso em pacientes com patologia intracraniana em es pecial elevação da PIC Entretanto esses efeitos indesejáveis percebidos no fluxo sanguíneo cerebral podem ser atenuados pela manutenção de normocapnia Apesar do potencial de produzir atividade mioclônica a cetamina é considerada um anticonvulsivante e pode ser recomendada para o tratamento do estado de mal epiléptico quando fármacos mais conven cionais não são efetivos A ocorrência de reações de emergência desagradáveis após a administração constitui o principal fator que limita o uso da cetamina Essas reações podem incluir sonhos coloridos CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 437 vívidos alucinações experiências fora do corpo e sensibilida de visual tátil e auditiva aumentada e distorcida Essas reações podem estar associadas a medo e confusão porém também é possível ocorrer um estado eufórico explicando o potencial de abuso desse fármaco Em geral as crianças apresentam in cidência mais baixa e menos grave de reações de emergência A combinação com um benzodiazepínico pode estar indicada para limitar as reações de emergência desagradáveis e também para aumentar a amnésia B efeitos cardiovasculares A cetamina pode produzir aumentos transitórios porém signi ficativos da pressão arterial sistêmica da frequência cardíaca e do débito cardíaco presumivelmente por estimulação simpáti ca mediada centralmente Esses efeitos que estão associados a aumento da carga de trabalho cardíaca e do consumo de oxigê nio do miocárdio nem sempre são desejáveis e podem ser ate nuados pela coadministração de benzodiazepínicos opioides ou anestésicos inalatórios Embora o efeito seja mais controver so a cetamina é considerada um depressor miocárdico direto Essa propriedade costuma ser mascarada pela estimulação do sistema nervoso simpático porém pode manifestarse em pa cientes em estado crítico com capacidade limitada de aumentar a atividade do sistema nervoso simpático C efeitos respiratórios Não se acredita que a cetamina produza depressão respiratória significativa Quando usada como único fármaco a resposta respiratória à hipercapnia é preservada e os gases sanguíneos permanecem estáveis Após a administração rápida de uma grande dose intravenosa para indução da anestesia podem ocorrer hipoventilação transitória e em raros casos um cur to período de apneia Não é possível pressupor que o paciente tenha a capacidade de proteger as vias respiratórias altas com a administração de cetamina apesar da presença de reflexos ati vos das vias respiratórias Nas crianças em particular é preciso considerar o risco de laringospasmo devido a um aumento da salivação esse risco pode ser reduzido mediante prémedicação com fármaco anticolinérgico A cetamina relaxa o músculo liso brônquico e pode ser útil em pacientes com vias respiratórias reativas bem como no manejo de pacientes que apresentam broncoconstrição usos clínicos e dosagem Em virtude de suas propriedades singulares incluindo anal gesia profunda estimulação do sistema nervoso simpático broncodilatação e depressão respiratória mínima a cetamina constitui uma importante alternativa a outros anestésicos in travenosos e um adjuvante desejável em muitos casos apesar dos efeitos psicotomiméticos desagradáveis Além disso a ce tamina pode ser administrada por diversas vias intravenosa intramuscular oral retal epidural tornandoa uma opção útil para prémedicação em pacientes pediátricos com deficiência intelectual e que não cooperam A indução da anestesia pode ser obtida com cetamina 1 a 2 mgkg por via intravenosa ou 4 a 6 mgkg por via intramus cular Apesar de não ser comumente usada para manutenção da anestesia a cetamina apresenta uma meiavida sensível ao contexto curta tornandoa um fármaco candidato para essa finalidade Por exemplo podese obter anestesia geral com a infusão de cetamina 15 a 45 mcgkgmin mais óxido nitroso a 50 a 70 ou com cetamina isoladamente 30 a 90 mcgkgmin A cetamina em pequenas doses na forma de bolo 02 a 08 mgkg IV pode ser útil durante a anestesia regional quando há necessidade de analgesia adicional p ex parto por cesariana sob anestesia neuroaxial com bloqueio regional insuficiente Esse fármaco produz analgesia efetiva sem comprometimento das vias respiratórias Uma infusão de cetamina em dose su banalgésica 3 a 5 mcgkgmin durante a anestesia geral e no período pósoperatório inicial pode ser útil para produzir anal gesia ou para reduzir a tolerância aos opioides e a hiperalgesia induzida por opioides O uso da cetamina sempre foi limitado em virtude de seus efeitos colaterais psicotomiméticos desagra dáveis todavia tendo em vista suas características singulares esse fármaco constitui uma alternativa muito valiosa em deter minadas circunstâncias principalmente devido à analgesia po tente com depressão respiratória mínima Mais recentemente tornouse popular como adjuvante em doses subanalgésicas para limitar ou reverter a tolerância aos opioides dexmedetomidinA A dexmedetomidina é um agonista α2adrenérgico altamente seletivo O reconhecimento da utilidade dos α2agonistas ba seiase em observações de diminuição da necessidade de anes tésicos em pacientes submetidos à terapia crônica com clonidi na Os efeitos da dexmedetomidina podem ser antagonizados por α2antagonistas A dexmedetomidina é o enantiômero S ativo da medetomidina um derivado imidazólico agonista α2 adrenérgico altamente seletivo usado em medicina veteriná ria A dexmedetomidina é hidrossolúvel e está disponível em uma formulação parenteral Farmacocinética A dexmedetomidina sofre rápido metabolismo hepático envol vendo Nmetilação e hidroxilação seguidas de conjugação Os metabólitos são excretados na urina e na bile A depuração é alta e a meiavida de eliminação é curta Tabela 252 Entre tanto observase um aumento significativo da meiavida sensí vel ao contexto de 4 minutos após uma infusão de 10 minutos para 250 minutos após uma infusão de 8 horas efeitos nos sistemas orgânicos A efeitos no sistema nervoso central A dexmedetomidina produz seus efeitos α2agonistas seletivos pela ativação dos receptores α2 do SNC A hipnose presumi velmente resulta da estimulação dos receptores α2 no locus ceruleus ao passo que o efeito analgésico originase no nível da medula espinal O efeito sedativo produzido pela dexmede tomidina tem uma qualidade diferente daquele produzido por outros anestésicos intravenosos uma vez que se assemelha mais estreitamente a um estado de sono fisiológico pela ativação das vias endógenas do sono É provável que a dexmedetomidina es teja associada a uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral sem alterações significativas da PIC e da TMCO2 Esse fármaco tem o potencial de levar ao desenvolvimento de tolerância e de pendência B efeitos cardiovasculares A infusão de dexmedetomidina resulta em diminuição mode rada da frequência cardíaca e da resistência vascular sistêmica 438 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central e consequentemente em redução da pressão arterial sistê mica Uma injeção em bolo pode produzir elevação transitó ria da pressão arterial sistêmica e diminuição pronunciada da frequência cardíaca um efeito que provavelmente é mediado pela ativação dos receptores α2adrenérgicos periféricos A bra dicardia associada à infusão de dexmedetomidina pode exigir tratamento Foi observada a ocorrência de bloqueio cardíaco bradicardia grave e assistolia que podem resultar da estimula ção vagal sem oposição A resposta aos fármacos anticolinérgi cos não é modificada C efeitos respiratórios Os efeitos da dexmedetomidina no sistema respiratório consis tem em diminuição discreta a moderada do volume corrente e alteração muito pequena da frequência respiratória A resposta ventilatória ao dióxido de carbono não é alterada Embora os efeitos respiratórios sejam leves é possível ocorrer obstrução das vias respiratórias altas em consequência da sedação Além disso a dexmedetomidina exerce um efeito sedativo sinérgico quando associada a outros sedativoshipnóticos usos clínicos e dosagem A dexmedetomidina é usada principalmente para sedação em curto prazo de pacientes intubados e ventilados na UTI No cen tro cirúrgico esse fármaco pode ser utilizado como adjuvante da anestesia geral ou para produzir sedação como por exemplo durante intubação traqueal com instrumento de fibra óptica no estado de vigília ou anestesia regional Quando administrada du rante a anestesia geral a dexmedetomidina dose de ataque de 05 a 1 mcgkg durante 10 a 15 minutos seguida de infusão de 02 a 07 mcgkgh diminui as necessidades de doses de anes tésicos inalatórios e injetados O despertar e a transição para o período pósoperatório podem beneficiarse dos efeitos sedati vos e analgésicos da dexmedetomidina sem qualquer depressão respiratória AnAlgésicos oPioides Os opioides são fármacos analgésicos e distintos dos anestési cos gerais e hipnóticos Mesmo quando são administradas altas doses de analgésicos opioides não é possível evitar com segu rança a lembrança a não ser que agentes hipnóticos como os benzodiazepínicos também sejam utilizados Os analgésicos opioides são rotineiramente administrados para obter analge sia pósoperatória bem como no intraoperatório como parte de um esquema de anestesia balanceada conforme descrito anteriormente ver Anestésicos intravenosos Sua farmaco logia e usos clínicos são descritos de modo mais detalhado no Capítulo 31 Além de seu uso como parte de um esquema de anestesia balanceada os opioides têm sido usados em grandes doses em associação a grandes doses de benzodiazepínicos para al cançar um estado de anestesia geral particularmente em pa cientes com reserva circulatória limitada que são submetidos a cirurgia cardíaca Quando administrados em grandes doses os opioides potentes como a fentanila podem induzir rigidez da parede torácica e da laringe com consequente comprometi mento agudo da ventilação mecânica Além disso a adminis tração de grandes doses de opioides potentes pode acelerar o desenvolvimento de tolerância e complicar o controle da dor no pósoperatório PráticA clínicA AtuAl A prática da anestesia clínica exige uma integração da far macologia e dos efeitos colaterais conhecidos desses potentes fármacos com o estado fisiopatológico de cada paciente Cada caso põe à prova a capacidade do anestesiologista em obter a profundidade apropriada de anestesia necessária para possibili tar a realização de uma cirurgia invasiva apesar dos problemas clínicos significativos existentes reFerÊNCiAs Allaert SE et al First trimester anesthesia exposure and fetal outcome A re view Acta Anaesthesiol Belg 200758119 Ebert TJ et al Desfluranemediated sympathetic activation occurs in humans despite preventing hypotension and baroreceptor unloading Anesthesio logy 1998851227 Eger EI II Uptake and distribution In Miller RD editor Anesthesia 7th ed Churchill Livingstone 2010 Eger EI II Saidman LJ Brandstater B Minimum alveolar anesthetic concen tration A standard of anesthetic potency Anesthesiology 196526756 Fraga M et al The effects of isoflurane and desflurane on intracranial pressure cerebral perfusion and cerebral arteriovenous oxygen content differen ce in normocapnic patients with supratentorial brain tumors Anesthe siology 2003981085 Fragen RJ Drug Infusions in Anesthesiology Lippincott Williams Wilkins 2005 Hemmings HC et al Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action Trends Pharmacol Sci 200526503 Hirshey Dirksen SJ et al Future directions in malignant hyperthermia resear ch and patient care Anesth Analg 20111131108 Lugli AK Yost CS Kindler CH Anesthetic mechanisms Update on the chal lenge of unravelling the mystery of anaesthesia Eur J Anaesth 200926807 Olkkola KT Ahonen J Midazolam and other benzodiazepines Handb Exp Pharmacol 2008182335 Reves JG et al Intravenous anesthetics In Miller RD editor Anesthesia 7th ed Churchill Livingstone 2010 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Cetamina Desflurano Dexmedetomidina Diazepam Droperidol Enflurano Etomidato Fospropofol Halotano Isoflurano Lorazepam Metoexital Midazolam Óxido nitroso gás fornecido em cilindros azuis Propofol Sevoflurano Tiopental Ver o Capítulo 31 para os nomes dos agentes opioides usados na anestesia CAPÍTuLo 25 Anestésicos gerais 439 Rudolph U et al Sedatives anxiolytics and amnestics In Evers AS Maze M editors Anesthetic Pharmacology Physiologic Principles and Clinical Practice Churchill Livingstone 2004 Sjogren D Lindahl SGE Sollevi A Ventilatory responses to acute and sus tained hypoxia during isoflurane anesthesia Anesth Analg 199886403 Stoelting R Hillier S Barbiturates In Stoelting RK Hillier SC editors Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice Lippincott Williams Wilkins 2005 Yasuda N et al Kinetics of desflurane isoflurane and halothane in humans Anesthesiology 199170489 resPosTA Do esTuDo De CAso Esse paciente apresenta um risco cardíaco subjacente sig nificativo e deve ser submetido a uma cirurgia estressante de grande porte A anestesia balanceada deve começar com agentes intravenosos que provocam alterações mínimas na pressão arterial e na frequência cardíaca como uma dose reduzida de propofol ou etomidato em associação com analgésicos potentes como a fentanila ver Capítulo 31 para bloquear a estimulação indesejável dos reflexos autô nomos A manutenção da anestesia deve incorporar anes tésicos inalatórios para assegurar a perda da consciência e a amnésia agentes intravenosos adicionais para propor cionar analgesia intra e pósoperatória e se necessário bloqueadores neuromusculares ver Capítulo 27 para in duzir o relaxamento muscular A escolha dos agentes inalatórios deve ser feita com base na intenção de manter uma contratilidade miocárdica pressão arterial sistêmica e débito cardíaco suficientes para a perfusão adequada dos órgãos críticos durante toda a operação Caso a dor isquê mica do paciente tenha sido crônica e intensa podese administrar uma infusão de cetamina em baixa dose para controle adicional da dor A emergência rápida dos efeitos combinados dos anestésicos escolhidos que facilitaria o retorno do paciente a um estado basal de função cardíaca respiração e atividade mental pode ser obtida pelo conhe cimento e entendimento das propriedades farmacocinéti cas dos agentes anestésicos descritas neste capítulo Uma mulher de 67 anos está agendada para uma artroplastia eletiva do joelho Quais seriam os anestésicos locais mais apropriados e a anestesia cirúrgica utilizasse uma técnica espinal ou epidural e quais seriam as complicações potenciais de seu uso Quais os anestésicos mais apropriados ao fornecimento de analgesia pósoperatória por meio de cateter de demora epidural ou em nervo periférico Química Os anestésicos locais são constituídos em sua maioria por um grupo lipofílico p ex um meio aromático ligado por uma cadeia intermediária por meio de um ester de uma amina a um grupo iônico p ex uma amina terciária Tabela 261 Além das propriedades físicas gerais das moléculas as configurações estereoespecíficas estão associadas a diferenças na potência dos estereoisômeros p ex levorotatório Como os anestésicos têm uma tendência a sofrer hidrolise como ligando aos locais esses representam geralmente uma duração de ação mais curta Os anestésicos locais são geram estão clinicamente disponíveis na forma de sais para aumentar a solubilidade e a estabilidade No organismo ocorrem como base como carga ou com catião ver Capítulo 1 Ionização de ácidos fracos e bases fracas As proporções relacionadas dessasaturas são determinadas por seu pKa e pelo pH dos líquidos corporais de acordo com a equação de HendersonHasselbalch que por pode expressar da seguinte maneira pKa pH quando concentração de base concentração de ácido conjugado CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 441 Por conseguinte a pKa pode ser vista como uma maneira efetiva de considerar a tendência dos compostos a existir em uma forma com carga ou sem carga isto é quanto menor for a pKa maior a porcentagem de bases fracas sem carga em de terminado pH Como a pKa da maioria dos anestésicos locais encontrase na faixa de 75 a 9 a forma catiônica com carga constitui a maior porcentagem presente em pH fisiológico Uma exceção notável é a benzocaína cuja pKa é de cerca de 35 de modo que o fármaco só existe como base não ionizada em condições fisiológicas normais Essa questão de ionização tem grande importância visto que a forma catiônica é a mais ativa no receptor Entretanto a história é um pouco mais complexa pois o sítio receptor dos anestésicos locais situase no vestíbulo interno do canal de sódio e a forma do anestésico com carga penetra pouco nas membranas biológicas Por conseguinte a forma sem carga é importante para a penetração na célula Após a penetração no citoplasma a obtenção de equilíbrio leva à formação e ligação do cátion com carga no canal de sódio com consequente pro dução de um efeito clínico Figura 261 O fármaco também pode alcançar o receptor lateralmente por meio da denominada via hidrofóbica Como consequência clínica os anestésicos lo cais são menos efetivos quando injetados em tecidos infectados visto que o baixo pH extracelular favorece a forma com carga com menor disponibilidade da base neutra para difusão por meio da membrana Por outro lado a adição de bicarbonato a um anestésico local uma estratégia algumas vezes empregada na prática clínica elevará a concentração efetiva da forma não ionizada e portanto encurtará o tempo de início de um blo queio regional Farmacocinética Quando anestésicos locais são usados para anestesia neuroaxial local periférica e central suas aplicações clínicas mais comuns a absorção sistêmica a distribuição e a eliminação servem apenas para diminuir ou interromper seus efeitos Por conse guinte a farmacocinética clássica desempenha um papel menor do que a terapia sistêmica contudo continua sendo importante para a duração do anestésico e essencial e crítica para o de senvolvimento potencial de reações adversas especificamente toxicidade ao coração e ao sistema nervoso central SNC Algumas propriedades farmacocinéticas dos anestésicos locais amídicos usados estão resumidas na Tabela 262 A far macocinética dos anestésicos locais à base de éster não foi mui to estudada em virtude de sua rápida degradação no plasma meiavida de eliminação inferior a 1 minuto evolução histórica da anestesia local Embora as propriedades de causar dormência da cocaína sejam conhecidas há séculos podemos considerar a data de 15 de se tembro de 1884 como o nascimento da anestesia local Com base no trabalho realizado por Carl Koller o efeito de dormência da cocaína sobre a córnea foi demonstrado no Congresso Oftal mológico em Heidelberg inaugurando a era da anestesia local cirúrgica Infelizmente com o uso disseminado da cocaína como anestésico houve também o reconhecimento da toxicidade sig nificativa para o sistema nervoso central e o coração o que em associação com seu potencial de adição diminuiu o entusiasmo por essa aplicação Como o pesquisador inicial Mattison comen tou o risco de resultados adversos retirou essa inigualável subs tância da mente de muitos cirurgiões privandoos de um aliado de inestimável valor Como se sabia que a cocaína era um éster do ácido benzoico a pesquisa de anestésicos locais alternativos teve o seu foco direcionado para essa classe de compostos le vando à identificação da benzocaína no final do século XIX En tretanto a benzocaína demonstrou ter utilidade limitada em virtude de sua acentuada hidrofobicidade razão pela qual foi relegada à anestesia tópica para a qual ainda tem aplicação limi tada na prática clínica atual O primeiro anestésico local injetável útil a procaína foi introduzida pouco depois por Einhorn e a sua estrutura serviu de padrão para o desenvolvimento dos anestési cos locais modernos mais usados Os três elementos estruturais básicos desses compostos podem ser identificados ao se anali sar a Tabela 261 um anel aromático que confere lipofilicidade uma amina terciária ionizável que confere hidrofilicidade e uma cadeia intermediária de conexão por meio de uma ligação éster ou amida Uma das limitações da procaína foi a sua curta duração des vantagem superada com a introdução da tetracaína em 1928 Infelizmente a tetracaína demonstrou ter toxicidade significa tiva quando empregada para bloqueio periférico de grande vo lume reduzindo basicamente o seu uso comum para anestesia espinal Tanto a procaína como a tetracaína compartilham outra desvantagem a ligação éster confere instabilidade e sobretudo no caso da procaína o ácido aromático livre liberado durante a hidrólise éster do composto original era considerado a fonte de reações alérgicas relativamente frequentes Löfgren e Lundqvist livraramse do problema da instabili dade com a introdução da lidocaína em 1948 A lidocaína foi o primeiro de uma série de anestésicos locais do tipo aminoamida que passaria a dominar a segunda metade do século XX A lido caína tinha uma duração de ação mais favorável do que a proca ína e menos toxicidade sistêmica do que a tetracaína Até hoje continua sendo um dos anestésicos mais versáteis e amplamente utilizados Entretanto algumas aplicações exigiam um bloqueio mais prolongado do que aquele proporcionado pela lidocaína constituindo uma lacuna farmacológica que veio a ser preenchi da pela introdução da bupivacaína um anestésico mais lipofílico e potente Infelizmente foi constatado que a bupivacaína tinha maior propensão a exercer efeitos significativos sobre a condu ção e função cardíacas que algumas vezes provaram ser letais O reconhecimento desse potencial de cardiotoxicidade levou a mudanças na prática anestésica e a toxicidade significativa pas sou a ser rara o suficiente para que a bupivacaína continuasse sendo um anestésico bastante usado para quase toda técnica re gional na prática clínica moderna Entretanto a cardiotoxicidade inerente levaria ao desenvolvimento de um trabalho que resul tou na introdução de dois fármacos recentes ao arsenal anestési co a levobupivacaína e a ropivacaína A primeira é o enantiômero S da bupivacaína que possui menos afinidade pelos canais de sódio cardíaco do que a sua contraparte R A ropivacaína ou tro enantiômero S compartilha essa afinidade reduzida com os canais de sódio cardíacos porém é um pouco menos potente do que a bupivacaína ou a levobupivacaína 442 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central TABeLA 261 estrutura e propriedades de alguns anestésicos locais do grupo éster e do grupo amida1 estrutura Potência procaína 1 Duração da ação Ésteres Cocaína N C CH3 O O CH3 O C O 2 Média Procaína H2N O N C O C2H5 C2H5 CH2 CH2 1 Curta Tetracaína O N C O CH3 CH3 CH2 CH2 HN C4H9 16 Longa Benzocaína O C O CH3 CH2 H2N Uso apenas na superfície Amidas Lidocaína O NH N C CH2 C2H5 C2H5 CH3 CH3 4 Média Mepivacaína CH3 CH3 O NH C N CH3 2 Média Bupivacaína Levobupivacaína CH3 CH3 O NH C N C4H9 16 Longa Ropivacaína CH3 CH3 O NH C N C3H7 16 Longa Articaína CH3 O NH C O C CH CH3 NH OCH C3H7 S ne2 Média 1 Dispõese de outros tipos químicos inclusive ésteres pramoxina cetonas diclonina e derivados da fenitidina fenacaína 2 Dados não encontrados CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 443 A Absorção A absorção sistêmica de um anestésico local injetado a partir de seu local de administração é determinada por diversos fatores inclusive dose local de injeção ligação do fármaco aos tecidos fluxo sanguíneo tecidual local uso de um vasoconstritor p ex epinefrina e propriedades fisicoquímicas do próprio fármaco Os anestésicos mais lipossolúveis geralmente são mais potentes apresentam duração de ação mais longa e levam mais tempo para produzir seus efeitos clínicos A sua extensa ligação às pro teínas também serve para aumentar sua duração A aplicação de um anestésico local a uma área altamente vascularizada como a mucosa da traqueia ou o tecido que cir cunda os nervos intercostais resulta em absorção mais rápida e portanto em níveis sanguíneos mais elevados do que se o anestésico local fosse injetado em um tecido de pouca perfu são como a gordura subcutânea Quando usados para bloqueio importante de condução os níveis séricos máximos irão variar em função do local específico de injeção estando os bloqueios intercostais entre os mais elevados e o isquiático e o femoral entre os mais baixos Figura 262 Quando se utilizam vaso constritores com anestésicos locais a consequente redução do fluxo sanguíneo serve para reduzir a taxa de redução sistêmica e portanto diminuir os níveis séricos máximos Esse efeito é em geral mais evidente com os anestésicos locais de ação mais curta menos potentes e menos lipossolúveis B Distribuição 1 Localizada Como os anestésicos locais são em geral injeta dos diretamente no local do órgãoalvo a sua distribuição den tro desse compartimento desempenha uma importante função na obtenção do efeito clínico Por exemplo os anestésicos admi nistrados no espaço subaracnóideo serão diluídos com o líquido cerebrospinal LCS e o padrão de distribuição irá depender de numerosos fatores entre os quais os mais críticos são a densi dade específica em relação à do LCS e a posição do paciente As soluções são denominadas hiperbáricas isobáricas e hipobári cas e irão descer permanecer relativamente estáticas ou ascen der respectivamente dentro do espaço subaracnóideo devido à gravidade quando o paciente está sentado Em uma revisão e análise da literatura pertinente foram encontrados 25 fatores apontados como determinantes da disseminação do anestésico local no LCS que podem ser classificados como características da solução anestésica constituintes do LCS características do paciente e técnicas de injeção Considerações um tanto seme lhantes aplicamse aos bloqueios epidural e periférico 2 Sistêmica Os níveis sanguíneos máximos alcançados du rante a anestesia por condução maior serão minimamente afe tados pela concentração do anestésico ou pela velocidade da injeção A distribuição desses agentes pode ser bem represen tada por um modelo de dois compartimentos A fase alfa inicial reflete uma rápida distribuição no sangue e órgãos ricamente difundidos p ex cérebro fígado coração rins caracteriza da por um declínio exponencial acentuado na sua concentra ção Essa fase é seguida de uma fase beta de declínio mais len to refletindo a distribuição do fármaco em tecidos de menor perfusão p ex músculo intestino assumindo uma taxa de declínio quase linear A toxicidade potencial dos anestésicos lo cais é afetada pelo efeito protetor proporcionado pela captação nos pulmões que serve para atenuar a concentração arterial embora a duração e a magnitude desse efeito não tenham sido adequadamente caracterizadas C Metabolismo e excreção Os anestésicos locais do tipo amida são convertidos em meta bólitos mais hidrossolúveis no fígado tipo amida ou no plas ma tipo éster que são excretados na urina Como os anes tésicos locais em sua forma inalterada sofrem rápida difusão pelas membranas lipídicas ocorre pouca ou nenhuma excreção urinária da forma neutra A acidificação da urina promove a ionização da base amina terciária à forma com carga mais hi drossolúvel resultando em eliminação mais rápida Os anesté sicos locais do tipo éster são hidrolisados com rapidez no san gue pela butirilcolinesterase circulante em metabólitos inativos Extracelular Intracelular Canal de sódio ALH ALH ALH ALH AL FiGurA 261 Diagrama esquemático mostrando as vias de anes tésicos locais AL para sítios receptores O anestésico extracelular está em equilíbrio entre formas com e sem carga O cátion com carga penetra pouco nas membranas lipídicas por conseguinte o acesso intracelular é obtido pela passagem da forma sem carga O reequilí brio intracelular resulta na formação da espécie sem carga mais ativa que se liga ao receptor no vestíbulo interno do canal de sódio O anes tésico também pode ter acesso mais rápido por difusão lateral dentro da membrana via hidrofóbica TABeLA 262 Propriedades farmacocinéticas de vários anestésicos locais do grupo amida Fármaco t12 de distribuição min t12 de eliminação h Vdss L D Lmin Bupivacaína 28 35 72 047 Lidocaína 10 16 91 095 Mepivacaína 7 19 84 078 Prilocaína 5 15 261 284 Ropivacaína 23 42 47 044 D depuração Vdss volume de distribuição no estado de equilíbrio dinâmico para um peso corporal de 70 kg 444 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Por exemplo as meiasvidas da procaína e da cloroprocaína no plasma são de menos de um minuto Entretanto pode ocorrer acúmulo de concentrações excessivas em pacientes com hidró lise plasmática reduzida ou ausente em consequência da pre sença de colinesterase plasmática atípica Os anestésicos locais do tipo amida sofrem uma complexa biotransformação no fígado que inclui hidroxilação e Ndesal quilação por isozimas microssômicas hepáticas do citocromo P450 Existe uma considerável variação na taxa de metabolis mo hepático de cada composto de tipo amida com a seguin te ordem prilocaína mais rápida lidocaína mepivacaína ropivacaína bupivacaína e levobupivacaína mais lenta Em consequência a toxicidade dos anestésicos locais do tipo amida tem mais tendência a ocorrer em pacientes portadores de doença hepática Por exemplo a meiavida de eliminação medida da lidocaína pode aumentar de 16 hora em indivíduos normais t12 Tabela 262 para mais de seis horas em pacien tes com doença hepática grave Muitos outros fármacos usados em anestesia são metabolizados pelas mesmas isozimas P450 e a administração concomitante desses fármacos competitivos pode retardar o metabolismo hepático dos anestésicos locais Devese antecipar também uma redução da eliminação hepá tica dos anestésicos locais em pacientes com diminuição do fluxo sanguíneo hepático Por exemplo a liberação hepática da lidocaína em pacientes que usaram anestésicos voláteis que reduzem o fluxo sanguíneo hepático é mais lenta do que em pacientes que passaram por técnicas anestésicas intraveno sas Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer também metabolismo tardio devido à redução do flu xo sanguíneo hepático Farmacodinâmica A Mecanismo de ação 1 Potencial de membrana O principal mecanismo de ação dos anestésicos locais consiste em bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem Figura 261 A membrana excitável dos axônios nervosos à semelhança da membrana do músculo cardíaco ver Capítulo 14 e dos corpos celula res neuronais ver Capítulo 21 mantém um potencial trans membrana em repouso de 90 a 60 mV Durante a excitação ocorre abertura dos canais de sódio e uma rápida corrente de sódio internamente dirigida despolariza com rapidez a mem brana para o potencial de equilíbrio do sódio 40 mV Em consequência desse processo de despolarização ocorre fecha mento dos canais de sódio inativação enquanto os canais de potássio se abrem O fluxo de potássio para fora repolariza a membrana para o potencial de equilíbrio do potássio cerca de 95 mV a repolarização faz os canais de sódio retornarem ao estado de repouso com um tempo de recuperação caracterís tico que determina o período refratário Os gradientes iônicos transmembrana são mantidos pela bomba de sódio Esses flu xos iônicos assemelhamse aos do músculo cardíaco embora sejam mais simples e os anestésicos locais apresentam efeitos semelhantes em ambos os tecidos 2 Isoformas dos canais de sódio Cada canal de sódio con siste em uma única subunidade alfa contendo um poro central de condução de íons associado a subunidades beta acessórias A subunidade alfa formadora do poro é na verdade suficiente para expressão funcional porém a cinética e a dependência de voltagem da comporta do canal são modificadas pela subuni dade beta Vários canais de sódio diferentes foram caracteriza dos por registro eletrofisiológico depois isolados e clonados ao passo que a análise mutacional possibilitou a identificação dos componentes essenciais do sítio de ligação dos anestésicos lo cais Dessa maneira nove membros de uma família de canais de sódio de mamíferos foram caracterizados e classificados como Nav11 a Nav19 em que o símbolo químico representa o íon principal o subscrito denota o regulador fisiológico a volta gem nesse caso o número inicial indica o gene e o número após o ponto a isoforma particular 3 Bloqueio dos canais Certas toxinas biológicas como a batracotoxina a aconitina a veratridina e alguns venenos de escorpiões ligamse a receptores dentro do canal e impedem a sua inativação Essa ação resulta em influxo prolongado de sódio através do canal e em despolarização do potencial em re pouso As toxinas marinhas tetrodotoxina TTX e saxitoxina apresentam efeitos clínicos similares em grande parte aos dos anestésicos locais p ex bloqueio de condução sem alterações do potencial de repouso Todavia diferentemente dos anesté sicos locais seu sítio de ligação localizase próximo à superfície extracelular A sensibilidade desses canais à TTX varia e a sub classificação com base nessa sensibilidade farmacológica tem Mepivacaína 500 mg Intercostal Intercostal Intercostal Intercostal Caudal Caudal Caudal Epidural Epidural Epidural Epidural Plexo braquial Plexo braquial Plexo braquial Subcutânea Isquiático femoral Lidocaína 400 mg Prilocaína 400 mg Etidocaína 300 mg Níveis sanguíneos mcgmL 2 4 6 8 FiGurA 262 Níveis sanguíneos máximos comparativos de vários agentes anestésicos locais após administração em vários lo cais anatômicos Adaptada com autorização de Covino BD Vassals HG Local Anesthetics Mechanism of Action in Clinical Use Grune Stratton 1976 Copyright Elsevier CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 445 importantes implicações fisiológicas e terapêuticas Seis dos já citados canais são sensíveis a concentrações nanomolares des sa biotoxina TTXS ao passo que três deles são resistentes TTXR Entre estes últimos o Nav18 e o Nav19 parecem ex clusivamente expressos em nociceptores dos gânglios da raiz dorsal o que aumenta a possibilidade de desenvolver alvos para essas subpopulações neuronais específicas Essa terapia analgésica aperfeiçoada tem o potencial teórico de proporcio nar analgesia efetiva enquanto limita os efeitos adversos signi ficativos produzidos por bloqueadores inespecíficos dos canais de sódio Quando são aplicadas concentrações progressivamente crescentes de determinado anestésico local a uma fibra nervosa o limiar de excitação aumenta a condução de impulsos torna se mais lenta a taxa de elevação do potencial de ação declina a amplitude do potencial de ação diminui e por fim a capacidade de geração de um potencial de ação é totalmente abolida Esses efeitos progressivos resultam da ligação do anestésico local a um número cada vez maior de canais de sódio Se a corrente de sódio for bloqueada ao longo de uma extensão crítica do ner vo a propagação através da área bloqueada não é mais possível Nos nervos mielinizados a extensão crítica parece ser de 2 a 3 nós de Ranvier Na dose mínima necessária para bloquear a propagação o potencial de repouso não é significativamente alterado O bloqueio dos canais de sódio pela maioria dos anestési cos locais depende tanto da voltagem como do tempo Os ca nais no estado de repouso que predominam em potenciais de membranas mais negativos exibem afinidade muito menor com os anestésicos locais do que nos canais ativados no es tado aberto e inativados que predominam em potenciais de membrana mais positivos ver Figura 1410 Por conseguin te o efeito de determinada concentração do fármaco é mais acentuado nos axônios de disparo rápido do que nas fibras em repouso Figura 263 Entre potenciais de ação sucessivos parte dos canais de sódio recuperase do bloqueio dos anesté sicos locais ver Figura 1410 A recuperação de um bloqueio induzido por fármaco é 10 a 1000 vezes mais lenta do que a recuperação dos canais de sua inativação normal confor me mostrado na Figura 144 para a membrana cardíaca Em consequência o período refratário aumenta e o nervo conduz menos potenciais de ação A elevação do cálcio extracelular antagoniza em parte a ação dos anestésicos locais em virtude do aumento induzido pelo cálcio no potencial de superfície da membrana que fa vorece o estado em repouso de baixa afinidade Ademais o aumento do potássio extracelular despolariza o potencial de membrana e favorece o estado inativado intensificando o efeito dos anestésicos locais 4 Outros efeitos Os anestésicos locais atualmente usados ligamse aos canais de sódio com baixa afinidade e pouca es pecificidade e existem vários outros locais para os quais a sua afinidade é quase igual àquela para a ligação ao canal de sódio Por conseguinte na presença de concentrações clinicamente relevantes os anestésicos locais apresentam atividade potencial em inúmeros outros canais p ex de potássio e de cálcio enzi mas p ex adenililciclase carnitinaacilcarnitinatranslocase e receptores p ex Nmetildaspartato NMDA acoplados à proteína G 5HT3 neurocinina1 receptor de substância P A função desempenhada por esses efeitos auxiliares na produção de anestesia local parece importante porém não está bem elucidada Além disso as interações com esses outros lo cais provavelmente constituem a base para inúmeras diferenças observadas entre os anestésicos locais no que diz respeito aos efeitos anestésicos p ex bloqueio diferencial e toxicidades que não acompanham a potência anestésica de modo que não são adequadamente explicadas apenas pelo bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem As ações dos anestésicos locais circulantes nesses diversos locais exercem muitos efeitos alguns dos quais vão além do controle da dor e são também potencialmente benéficos Por exemplo há evidências de que a atenuação da resposta ao es tresse e a melhora dos resultados perioperatórios que podem ocorrer com anestesia epidural provêm em parte de uma ação do anestésico além do bloqueio dos canais de sódio Os anesté sicos circulantes também exibem efeitos antitrombóticos que têm impacto sobre a coagulação sobre a agregação plaquetária e sobre a microcirculação bem como sobre a modulação da in flamação B Características de estruturaatividade dos anestésicos locais Os anestésicos locais menores e mais lipofílicos apresentam uma taxa de interação mais rápida com o receptor do canal de sódio Conforme assinalado anteriormente a potência também exibe uma correlação positiva com a lipossolubilidade A lido caína a procaína e a mepivacaína são mais hidrossolúveis do que a tetracaína a bupivacaína e a ropivacaína Estes últimos agentes são mais potentes e apresentam maior tempo de ação anestésica local Esses anestésicos locais de ação longa também se ligam mais às proteínas e podem ser deslocados desses sítios de ligação por outros fármacos que se conectam a elas No caso de agentes opticamente ativos p ex bupivacaína o isômero R é um pouco mais potente do que o isômero S levobu pivacaína 1 1 2 3 25 2 3 nA 1 ms Tempo Corrente de sódio Indicação FiGurA 263 Efeito da atividade repetitiva sobre o bloqueio da corrente de sódio produzido por um anestésico local em um axônio mielinizado Foi aplicada uma série de 25 pulsos e as correntes de sódio resultantes deflexões para baixo estão superpostas A cor rente produzida pelos pulsos diminuiu rapidamente do primeiro até o 25º pulso Um longo período de repouso após a sequência resul tou em liberação do bloqueio porém este pode ser reiniciado por uma sequência subsequente nA nanoamperes Adaptada com auto rização de Courtney KR Mechanism of frequencydependent inibition of sodium currents in frog myelinated nerve by the lidocaine derivative GEA J Pharmacol Exp Ther 1975195225 C Fatores neuronais que afetam o bloqueio 1 Bloqueio diferencial Como os anestésicos locais são capazes de bloquear dor nos nervos suas ações não se limitam à perda desejada dos locais de estímulos nocivos dolorosos Com o uso de técnicas neuroaxiais centrais espinal ou epidural a paralisia motorá pode comprometer a atividade respiratória o bloqueio nervoso automático promover o desenvolvimento de hipotensão Além disso desejase a perda mínima durante uma cirurgia mas ela talvez represente uma desvantagem em outras situações Por exemplo a fraqueza motora pode ocorrer em consequência da anestesia epidural durante o trabalho de parto obstétrico pode limitar a capacidade de paciente de fazer força baixo ex empurrar durante o parto De forma semelhante quando usadas para analgesia pósoperatória a fraqueza compromete a capacidade de debulhar seu grip e representa um risco de quedas ao passo que o bloqueio autônomo reduzira a função da bexiga com consequências regionais e necessidade de cateterização Essas questões são particularmente problemáticas no caso da cirurgia abdominal que representa uma porcentagem cada vez maior de intervenções cirúrgicas 2 Suscetibilidade intrínseca das fibras nervosas As fibras nervosas têm diferente suscetibilidade ao bloqueio dos anestésicos locais Tradicionalmente a velocidade de condução é a mais afetada e ainda assim afirma uma frequência quando os anestésicos locais bloqueiam preferencialmente as fibras de menor diâmetro em relação àquelas de maior diâmetro Entretanto uma proporção variável de fibras grandes é capaz de desaparecimento do componente do potencial de ação composto nas fibras pequenas De modo mais notável os nervos mielinizados têm um desperdício das não mielinizadas em relação ao mesmo diâmetro Por exemplo as fibras β préganglionares são bloqueadas antes das fibras C não mielinizadas de menor tamanho envolvidas na transmissão da dor Tabela 263 Outro fator importante subjetivo ao bloqueio preferencial decorre do mecanismo de ação dos anestésicos locais dependendo do estado e do uso O bloqueio por esses fármacos é mais pronunciado em frequências mais altas de despolarização As fibras sensoriais da dor apresentam uma alta frequência de descarga e uma duração do potencial de ação relativamente longa As fibras motoras apresentam descargas em uma frequência mais lenta e têm potencial de ação de duração mais curta Como as fibras do tipo delta e C participam na transmissão do dor de alta frequência essa característica pode fazer ocorrer o seu bloqueio mais cedo na presença de concentrações mais baixas de anestésicos locais O impacto potencial desses efeitos exige uma interpretação cautelosa das experiências nos fisiológicos na avaliação dos suscetibilidades intrínsecas e nos bloqueio de condução pelos anestésicos locais 3 Disposição anatômica Além do efeito da vulnerabilidade intrínseca ao bloqueio dos anestésicos locais a organização anatômica do feixe nervoso pode perquire de impacto no início e na suscetibilidade de seus componentes Como pode prever com base na necessidade de as fibras sensoriais proximais serem utilizadas juntas no tronco nervoso a porção inferior do feixe são fibras sensoriais que irão correr de modo sequencial da porção proximal para a distal CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 447 se detecta uma discrepância espacial nas modalidades com os componentes mais vulneráveis exibindo maior dispersão der matomal cefálica Por conseguinte a perda da sensação de frio com frequência avaliada por uma esponja embebida em álcool estará aproximadamente dois segmentos acima do ní vel analgésico de uma alfinetada que por sua vez estará cerca de dois segmentos rostrais da perda da sensação de toque leve Entretanto devido às considerações anatômicas feitas anterior mente em relação aos troncos nervosos periféricos o início dos bloqueios periféricos varia mais e a fraqueza motora proximal pode preceder o início da perda sensorial mais distal Além dis so a solução do anestésico em geral não se deposita de modo uniforme ao redor de um feixe nervoso e a dispersão longitu dinal e a penetração radial no tronco nervoso estão longe de serem uniformes No que diz respeito ao bloqueio diferencial convém assina lar que a anestesia cirúrgica bemsucedida pode exigir a per da do tato e não apenas a eliminação da dor visto que alguns pacientes irão perceber até mesmo a sensação de toque como angustiante durante a cirurgia temendo com frequência que o procedimento se torne doloroso Além disso embora existam diferenças nas modalidades não é possível com as técnicas convencionais produzir anestesia cirúrgica sem alguma perda da função motora Bloqueio caudal Bloqueio espinal Espaço subaracnóideo no canal vertebral Base da medula espinal cone medular Duramáter Espaço epidural T12 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 Espaço epidural no canal caudal Filo terminal Cauda equina Bloqueio epidural FiGurA 264 Diagrama esquemático dos locais típicos de injeção de anestésicos locais no canal vertebral e ao seu redor No caso de injeção extradural de anestésicos locais o processo é designado como bloqueio epidural O bloqueio caudal consiste em um tipo específico de bloqueio epidural em que uma agulha é introduzida no canal caudal pelo hiato sacral As injeções ao redor de nervos periféricos são conhecidas como bloqueios perineurais p ex bloqueio paravertebral Por fim a injeção no líquido cerebrospinal no espaço subaracnóideo intratecal é conhecida como bloqueio espinal 448 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A efeito da adição de vasoconstritores Vários benefícios podem ser obtidos com a adição de um va soconstritor a um anestésico local Em primeiro lugar ocorre aumento localizado da captação neuronal devido às concentra ções teciduais locais mais altas e sustentadas que podem cor responder clinicamente a um bloqueio de maior duração Isso possibilita uma anestesia adequada para procedimentos mais prolongados maior duração do controle pósoperatório da dor e menor necessidade total de anestésico Em segundo lugar os níveis sanguíneos máximos estarão reduzidos visto que a ab sorção relacionase de modo mais estreito com o metabolismo e com a eliminação e ocorre uma redução no risco de efeitos tóxicos sistêmicos Além disso quando incorporada a um anes tésico espinal a epinefrina pode não apenas contribuir para o prolongamento do efeito do anestésico local em virtude de suas propriedades vasoconstritoras mas também exercer um efeito analgésico direto mediado por receptores α2adrenérgicos pós sinápticos dentro da medula espinal O reconhecimento desse potencial levou ao uso clínico da clonidina um α2agonista como adjuvante de anestésicos locais para anestesia espinal Em contrapartida a inclusão da epinefrina pode ter efeitos colaterais A adição de epinefrina a soluções anestésicas potencia liza a neurotoxicidade dos anestésicos locais aplicados para blo queio nervoso periférico ou anestesia espinal Além disso evita se em geral o uso de um agente vasoconstritor em uma área que carece de fluxo colateral adequado p ex bloqueio digital embora alguns tenham questionado a validade dessa proibição B uso intencional de anestésicos locais por via sistêmica Embora o principal uso de anestésicos locais tenha por objetivo produzir anestesia em uma área restrita esses agentes são algu mas vezes administrados deliberadamente por via sistêmica para obtenção de efeitos supressores no processamento da dor Além das reduções documentadas na necessidade de anestésico e na dor pósoperatória a administração sistêmica de anestésicos lo cais tem sido utilizada com algum sucesso no tratamento da dor crônica e esse efeito pode permanecer por mais tempo além da duração da exposição ao anestésico Acreditase que o controle da dor obtido pela administração sistêmica de anestésicos locais se deve pelo menos em parte à supressão da descarga ectópica anormal um efeito observado em concentrações de anestésico local de uma ordem de magnitude abaixo daquela necessária ao bloqueio da propagação dos potenciais de ação nos nervos nor mais Em consequência esses efeitos podem ser obtidos sem os efeitos colaterais que ocorreriam devido à falha da condução nervosa normal O escalonamento da dose de anestésico parece exercer as seguintes ações sistêmicas 1 baixas concentrações suprimem preferencialmente a geração de impulsos ectópicos em nervos periféricos com lesão crônica 2 concentrações mo deradas suprimem a sensibilização central o que explicaria o be nefício terapêutico que pode se estender além da exposição ao anestésico 3 concentrações mais altas produzem efeitos anal gésicos gerais podendo culminar em toxicidade grave Toxicidade A toxicidade dos anestésicos locais provém de dois processos dis tintos 1 efeitos sistêmicos após injeção intravascular inadverti da ou absorção do anestésico local de seu local de administração 2 neurotoxicidade em consequência dos efeitos locais produzi dos pelo contato direto com elementos neurais A Toxicidade sistêmica A dose de anestésico local usada para anestesia epidural ou blo queio periférico de grande volume é suficiente para provocar toxicidade clínica significativa e até mesmo morte A fim de se minimizar esse risco foram promulgadas doses máximas re comendadas de cada fármaco para aplicação geral O conceito subjacente a essa conduta é o de que a absorção a partir do local de injeção deve corresponder apropriadamente ao metabolis mo impedindo dessa maneira a ocorrência de níveis séricos tóxicos Entretanto essas recomendações não consideram as características do paciente ou fatores de risco concomitantes nem levam em conta o bloqueio nervoso periférico específico efetuado que possui um impacto significativo na velocidade de captação sistêmica Figura 262 O aspecto mais importante entretanto ainda é o fato de que essas recomendações não pro porcionam uma proteção contra a toxicidade induzida por in jeção intravascular inadvertida às vezes em uma artéria porém geralmente em uma veia 1 Toxicidade para o SNC Todos os anestésicos locais têm a capacidade de produzir sedação tontura distúrbios visuais e auditivos e inquietação quando a ocorrência de concentrações plasmáticas elevadas resulta de sua rápida absorção ou de sua administração intravascular inadvertida A dormência perioral e lingual e um gosto metálico constituem sintomas precoces de toxicidade dos anestésicos locais Em concentrações mais altas ocorrem nistagmo e contrações musculares espasmódicas se guidos de convulsões tônicoclônicas Aparentemente os anes tésicos locais provocam depressão das vias inibitórias corticais possibilitando assim uma atividade das vias neuronais excita tórias sem qualquer oposição A esse estágio de transição de ex citação não equilibrada p ex atividade convulsiva seguese o de depressão generalizada do SNC Todavia esse padrão clássi co de evolução da toxicidade foi caracterizado em grande par te em estudos de voluntários humanos que por razões éticas foram limitados a baixas doses e por administração graduada em modelos animais A observação de desvios dessa progressão clássica é comum na toxicidade clínica e influenciada por inú meros fatores inclusive vulnerabilidade do paciente anestésico específico administrado fármacos concomitantes e velocidade de elevação dos níveis séricos do fármaco Uma revisão recente da literatura de casos clínicos relatados de cardiotoxicidade dos anestésicos locais verificou a ocorrência de sinais prodrômicos de toxicidade do SNC em apenas 18 dos casos Quando há necessidade de grandes doses de anestésico lo cal p ex para grande bloqueio nervoso periférico ou infiltração local para cirurgia plástica de grande porte a prémedicação com um benzodiazepínico por via parenteral p ex diazepam ou midazolam proporciona alguma profilaxia contra a toxicida de do SNC induzida pelo anestésico local Entretanto essa pré medicação tem pouco ou nenhum efeito sobre a toxicidade car diovascular retardando potencialmente a identificação de uma superdosagem fatal É interessante assinalar que a administração de infusão de propofol ou anestesia geral foi responsável por 5 dos 10 casos que apresentaram toxicidade cardiovascular isolada na revisão da literatura mencionada de casos clínicos relatados Caso ocorram convulsões é de suma importância evitar o desenvolvimento de hipoxemia e acidose que potencializam a toxicidade anestésica A intubação traqueal rápida facilita a ventilação adequada e a oxigenação e é essencial evitar a as piração pulmonar do conteúdo gástrico em pacientes de alto risco O efeito da hiperventilação é complexo e sua função na CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 449 reanimação após superdosagem de anestésico é um tanto contro versa porém é provável que ofereça um benefício distinto quando usada para contrabalançar a acidose metabólica As convulsões causadas por anestésicos locais devem ser rapidamente controla das a fim de se evitar qualquer dano ao paciente e exacerbação da acidose A American Society of Regional Anesthesia recomenda o uso de benzodiazepínicos como fármacos de primeira linha p ex midazolam 003 a 006 mgkg em virtude de sua estabili dade hemodinâmica entretanto a administração de pequenas doses de propofol p ex 025 a 05 mgkg foi considerada uma alternativa aceitável visto que esse fármaco com frequência está disponível de forma mais imediata no contexto da administração de anestésicos locais A atividade motora da convulsão pode ser efetivamente interrompida pela administração de um bloqueador neuromuscular embora essa medida não diminua as manifesta ções do SNC e os esforços envidados devam incluir uma terapia direcionada à atividade convulsiva subjacente 2 Cardiotoxicidade As complicações mais temidas associa das à administração de anestésicos locais resultam dos efeitos profundos que esses agentes podem exercer sobre a condução e a função cardíacas Em 1979 um editorial da Albright forneceu uma revisão das circunstâncias de seis mortes associadas ao uso de bupivacaína e etidocaína Esse artigo inspirador sugeriu que os anestésicos lipofílicos e potentes relativamente novos exi biam maior cardiotoxicidade potencial e que talvez ocorresse parada cardíaca concomitante ou imediatamente após as con vulsões e o mais importante na ausência de hipoxia ou de acidose Embora essa sugestão tenha sido fortemente criticada experimentos clínicos subsequentes infelizmente reforçaram a preocupação da Albright no decorrer de 4 anos a FDA rece beu relatos de 12 casos de parada cardíaca associados ao uso de bupivacaína a 075 para anestesia epidural em obstetrícia A maior cardiotoxicidade desses anestésicos foi comprovada a partir de estudos realizados em animais demonstrando que do ses de bupivacaína e etidocaína de apenas dois terços das que provocam convulsões eram capazes de induzir arritmias ao passo que a margem entre toxicidade do SNC e cardiotoxicida de foi de menos da metade daquela para a lidocaína Em respos ta a isso a FDA proibiu o uso da bupivacaína a 075 em obste trícia Além disso a incorporação de uma dose de teste passou a constituir um padrão de prática anestésica juntamente com a prática de administração fracionada de anestésico local Embora a redução na concentração anestésica da bupivacaí na e mudanças na prática anestésica tenham contribuído sobre maneira para reduzir o risco de cardiotoxicidade as diferenças identificadas na toxicidade dos estereoisômeros da bupivacaína criaram a oportunidade de desenvolvimento de anestésicos po tencialmente mais seguros ver Capítulo 1 Pesquisas demons traram que os enantiômeros da mistura racêmica de bupiva caína não eram equivalentes em termos de cardiotoxicidade apresentando o enantiômero S melhor vantagem terapêu tica o que levou à comercialização subsequente da levobupi vacaína A ela se seguiu pouco tempo depois a ropivacaína um anestésico ligeiramente menos potente do que a bupivaca ína Entretanto convém assinalar que a redução da toxicidade proporcionada por esses compostos é apenas modesta e que o risco de cardiotoxicidade significativa continua sendo uma pre ocupação muito real quando se administram esses anestésicos para bloqueios de grande volume 3 Reversão da toxicidade da bupivacaína Recentemente uma série de eventos clínicos observações casuais experimentos sistemáticos e decisões clínicas racionais identificaram uma terapia simples prática e aparentemente efetiva para a cardio toxicidade resistente da bupivacaína utilizando a infusão in travenosa de lipídeo Essa terapia parece ter aplicações que se estendem além da cardiotoxicidade da bupivacaína incluindo a toxicidade cardíaca ou do SNC induzida por uma superdosa gem de qualquer fármaco lipossolúvel ver Quadro Ressusci tação com lipídeos B Toxicidade Localizada 1 Lesão neural Desde a introdução inicial da anestesia es pinal na prática clínica relatos esporádicos de lesão neuroló gica associada a essa técnica levaram à preocupação de que os agentes anestésicos locais fossem potencialmente neurotóxicos Após a ocorrência de lesões associadas ao uso de uma formu lação para anestesia espinal com procaína a atenção inicial foi dirigida aos componentes do veículo Entretanto estudos experi mentais constataram que a procaína a 10 isoladamente induzia lesões semelhantes em gatos o que não ocorria com o veículo A preocupação quanto à neurotoxicidade anestésica reapareceu no início da década de 1980 com uma série de relatos de lesão neurológica significativa após o uso de cloroprocaína para anes tesia epidural Nesses casos houve evidências de que o anestésico destinado ao espaço epidural foi inadvertidamente administrado por via intratecal Como a dose necessária para anestesia espinal é cerca de uma ordem de magnitude menor do que para anestesia epidural a lesão resultou aparentemente da exposição excessiva dos elementos neurais subaracnóideos mais vulneráveis Com as mudanças efetuadas na formulação dos veículos e na prática clínica as preocupações quanto à toxicidade mais uma vez diminuíram para reaparecer uma década mais tarde com relatos de síndrome da cauda equina associada à anestesia espinal contínua AEC Diferentemente da técnica mais co mum de injeção única a AEC consiste na colocação de um ca teter no espaço subaracnóideo para possibilitar a administração de doses repetidas visando facilitar uma anestesia adequada e manutenção do bloqueio por um período extenso de tempo Nesses casos o anestésico local foi evidentemente administrado a uma área restrita do espaço subaracnóideo para se estender o bloqueio a fim de se obter uma anestesia cirúrgica adequada foram então administradas múltiplas doses do anestésico Por ocasião em que o bloqueio ficou adequado houve acúmulo de concentrações neurotóxicas em uma área restrita da região cau dal do espaço subaracnóideo Mais notavelmente o anestésico na maioria desses casos foi a lidocaína um fármaco considerado como o menos tóxico pela maioria dos médicos Esse evento foi seguido de relatos de lesão neurotóxica causada pela lido caína destinada à administração epidural inadvertidamente admi nistrada por via intratecal à semelhança dos casos anteriores envolvendo a cloroprocaína há uma década A ocorrência de lesão neurotóxica com AEC e com a administração subaracnói dea de doses de lidocaína para anestesia epidural serviu para estabelecer uma vulnerabilidade toda vez que se administra um anestésico em excesso por via intratecal independentemente do anestésico específico usado O que mais preocupa é o fato de que relatos subsequentes forneceram evidências de lesão com a administração espinal de lidocaína no limite superior da dose clínica recomendada levando a recomendações de uma redu ção da dose máxima Esses relatos clínicos bem como estudos experimentais concomitantes serviram para dissipar o con ceito de que os modernos anestésicos locais administrados em Ressuscitação com lipídeos Com base em um caso de paciente cardiotóxicado induzido por uma dose muito pequena de bupivacaína administrada a um paciente com deficiência de carnitina Weinberg postulou que esse distúrbio metabólico era uma condição associada devido ao acúmulo de ácidos graxos nos miócitos cardíacos E considerando a hipótese de que a administração de lipídeos poderia de forma semelhante potencializar a cardiotoxicidade da bupivacaína porém os experimentos realizados para testar essa hipótese demonstraram exatamente o efeito oposto Desse modo Weinberg comencou a efetuar pesquisas laboratoriais sistemáticas as quais demonstraram clinicamente a eficácia potencial de uma emulsão lipídica intravenosa EL para reanimação na cardiotoxicidade induzida por bupivacaína A confirmação clínica foi obtida dito anos mais tarde quando o relato de ressuscitação bemsucedida de um paciente que sofreu parada cardíaca induzido por anestésico bupivacaína associados reataria aos procedimentospadrão de suporte cardíaco de vida avançado SCVA Em pouco tempo seguiramse numerosos estudos relacionados às questões anestésicas incluindo a bupivacaína toxidade por anestésicos inclusive lidocaína e procaína toxidade induzida por outras classes de compostos como colapso cardiovascular induzido por bupivacaína e taquicardia ventricular multifatorial provocada por lidocaína De forma semelhante as pesquisas laboratoriais forneceram evidências da eficácia do mecanismo pelo qual o lipídeo é crítico na intervenção O mecanismo pelo qual o lipídeo é efetivo não está totalmente elucidado porém é deste que outro algum de seu efeito está relacionado com a capacidade de extrair uma substância lipofílica do plasma ao se expor reduzir sua concentração efetiva nos alvos teciduais um mecanismo designado como lipid sink Todavia a extensão dessa extração não parece ser adequada para avaliar a magnitude do efeito clínico sugerindo que outros mecanismos pelo menos possam contribuir para a eficácia e recuperação do lipídeo Por exemplo foi constatado que a bupivacaína inibe o transporte de ácidos graxos na membrana mitocondrial interna enquanto o lipídeo pode atuar ao superar essa inibição servindo para restaurar a energia do miocárdio ou obter benefício por meio da elevação da concentração de ácidos graxos Além disso também podem aparecer várias questões em resposta as evidências são suficientes para justificar a análise dos casos de toxicidade anestésica sistêmica Eu sou foi promulgado por uma forçatarefa da American Society of Regional Anesthesia e a administração de lipídeo foi incorporada na revisão mais recente das diretrizes de SCVA para parada cardíaca em situações específicas É importante assinalar que o propósito não pode ser administrado com essa finalidade visto o volume relativamente enorme desses alunos isolando a terapia lipídica financeira N do E em equivalência entre os termos escorredor de lipídeos ou pula lipídica ou disipador de lipídeos Sintomas neurológicos transitórios SNT Além das complicações neurológicas muito raras porém devastadoras que podem ocorrer com a administração neuroaxial espinal e epidural de anestésicos locais uma síndrome de dor ou disestesia transitória ou ambos foi recentemente associado ao uso indicado para anestesia epidural Embora esses sintomas não estejam associados a uma perda sensorial fraqueza motora ou disfunção intestinal ou vesical o dor pode ser muito intensa ultrapassando como intensa a intensidade aguda provocada pelo procedimento cirúrgico SNT ocorre frequentemente como dos modestas anestesia e foram documentadas em até um terço dos pacientes aos quais se administrou lidocaína com risco aumentado associado a certas posições do paciente durante a cirurgia p ex litotomia e anestesia ambulatorial O risco com outros anestésicos varia de modo considerável Por exemplo a incidência ANESTÉSICOS LOCAIS COMUMENTE USADOS E SUAS APLICAÇÕES ARTICAINA Aprovada para uso nos Estados Unidos em abril de 2000 como anestésico para odontologia a articaina é singular entre os anestésicos do tipo aminaamida por um de seu análoga no lugar de um meio de benzeno bem como um grupo ester adicional sujeito CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 451 a metabolismo por esterases plasmáticas Tabela 261 A modi ficação do anel serve para aumentar a lipofilicidade melhoran do assim a penetração nos tecidos enquanto a inclusão do éster resulta em meiavida plasmática mais curta cerca de 20 minu tos conferindolhe um melhor índice terapêutico em relação à toxicidade sistêmica Essas características levaram a uma ampla popularidade da articaína na anestesia dentária situação na qual em geral é considerada mais efetiva e possivelmente mais segu ra do que a lidocaína o padrão anterior Em contraposição a es ses atributos positivos existe a preocupação de desenvolvimento de parestesias persistentes apesar de raras que podem ser três vezes mais comuns com o uso da articaína Entretanto a prilo caína tem sido associada a uma incidência relativa ainda maior duas vezes a da articaína É importante assinalar que estes con sistem nos únicos dois anestésicos de uso odontológico formu lados em soluções a 4 todos os outros são comercializados em concentrações menores p ex a concentração máxima de lido caína para anestesia de uso odontológico é de 2 e já está bem estabelecido que a neurotoxicidade anestésica em certo grau depende da concentração Por conseguinte é possível que o ris co aumentado decorra mais da formulação do que de uma pro priedade intrínseca do anestésico Em um levantamento recente de instituições de ensino de odontologia no Canadá e nos EUA mais da metade dos que responderam indicaram que a articaína a 4 não é mais usada para bloqueio do nervo mandibular benzocAínA Conforme assinalado anteriormente a lipofilicidade pronun ciada da benzocaína relegou a sua aplicação à anestesia tópica Todavia apesar de um século de uso para essa finalidade a sua popularidade diminuiu recentemente devido à preocupação crescente acerca de seu potencial na indução de metemoglobi nemia Os níveis elevados talvez se devam a erros inatos ou po dem ocorrer com exposição a um agente oxidante sendo este o caso observado na exposição significativa à benzocaína ou aos nitritos ver Capítulo 12 Como a metemoglobina não trans porta oxigênio os níveis elevados representam um sério risco sendo a gravidade obviamente paralela aos níveis sanguíneos observados buPiVAcAínA Devido à preocupação quanto à sua cardiotoxicidade a bupiva caína com frequência é evitada em técnicas que exigem grandes volumes de anestésico concentrado como bloqueios epidural ou de nervos periféricos realizados para anestesia cirúrgica Por outro lado concentrações relativamente baixas 025 com frequência são usadas com vistas à obtenção de uma anestesia periférica prolongada e analgesia para controle da dor pósope ratória e o fármaco tem uma popularidade semelhante quando a infiltração do anestésico é usada para controle da dor na in cisão cirúrgica Com frequência tratase do agente de escolha para infusões epidurais usadas para controle da dor pósopera tória e analgesia no trabalho de parto Por fim a bupiva caína tem uma história comparativa impecável como anestésico espinal com índice terapêutico favorável no que concerne à neurotoxicidade e pouco ou nenhum risco de SNT Todavia a bupivacaína espinal não é bem apropriada para cirurgia am bulatorial visto que a sua duração de ação relativamente longa pode retardar a recuperação exigindo maior permanência do paciente antes de receber alta cloroProcAínA A introdução da cloroprocaína na prática clínica em 1951 representou uma regressão ao modelo aminoéster anterior A cloroprocaína conquistou uma aceitação disseminada como agente epidural na anestesia obstétrica situação na qual a sua rápida hidrólise serve para minimizar o risco de toxicidade sis têmica ou exposição do feto Os relatos lamentáveis de lesão neurológica associada à administração intratecal incorreta apa rente de grandes doses destinadas ao espaço epidural levaram a seu quase abandono Entretanto a ocorrência frequente de SNT quando se administra lidocaína como anestésico espinal criou uma lacuna em termos de anestésicos de modo que a clo roprocaína parece bem apropriada para preencher essa vaga O início e a duração de ação da cloroprocaína espinal são ainda mais curtos que os da lidocaína porém apresentam pouco ou nenhum risco de SNT Embora a cloroprocaína nunca tenha sido isentada no que diz respeito às antigas lesões neurológicas associadas à anestesia epidural sabese atualmente que a admi nistração de altas doses de qualquer anestésico local é capaz de induzir lesão neurotóxica Na atualidade uma formulação é co mercializada na Europa especificamente para anestesia espinal e uma solução isenta de conservantes disponível nos Estados Unidos tem considerável uso sem indicação na bula Entretan to o uso documentado como anestésico espinal é relativamente limitado e é necessária uma experiência adicional para esta belecer firmemente a sua segurança Além do uso emergente como anestésico espinal a cloroprocaína ainda tem alguma aplicação atual como anestésico epidural em particular em si tuações nas quais há um cateter de demora e necessidade de obter uma rápida anestesia cirúrgica como cesariana em uma parturiente em trabalho de parto com sofrimento fetal cocAínA O uso clínico atual da cocaína limitase em grande parte à anestesia tópica para procedimentos otorrinolaringológicos em que a intensa vasoconstrição produzida pode servir para re duzir o sangramento Mesmo nesses casos o seu uso diminuiu a favor de outros anestésicos associados a vasoconstritores devido a uma preocupação acerca de sua toxicidade sistêmica bem como à inconveniência da dispensação e da manipulação dessa substância controlada etidocAínA Introduzida juntamente com a bupivacaína a etidocaína teve aplicação limitada em virtude de suas fracas características de bloqueio A etidocaína tende a produzir um bloqueio diferen cial inverso p ex em comparação com outros anestésicos como a bupivacaína a etidocaína produz bloqueio motor ex cessivo em comparação com o bloqueio sensorial o que rara mente constitui um atributo favorável leVobuPiVAcAínA Conforme discutido esse enantiômero S da bupivacaína é um pouco menos cardiotóxico do que a mistura racêmica É também menos potente e tende a apresentar duração de ação 452 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central mais longa embora a magnitude desses efeitos seja demasia do pequena para ter qualquer importância clínica substancial É interessante assinalar que trabalhos recentes com ressusci tação com lipídeos sugerem uma vantagem potencial da levo bupivacaína em relação à ropivacaína visto que a primeira é sequestrada de modo mais efetivo no denominado lipid sink implicando maior capacidade de reversão dos efeitos tóxicos caso venham a ocorrer lidocAínA Além da questão da alta incidência de SNT com a sua adminis tração espinal a lidocaína tem excelente registro como anes tésico de duração intermediária e continua sendo o padrão de referência para a comparação da maioria dos anestésicos mePiVAcAínA Apesar de ser estruturalmente semelhante à bupivacaína e à ropivacaína Tabela 261 a mepivacaína exibe propriedades clínicas comparáveis às da lidocaína Todavia difere da lido caína no que diz respeito à vasoatividade visto que a mepiva caína tende a produzir vasoconstrição em lugar de vasodila tação Essa característica provavelmente explica a sua duração um pouco mais longa tornandoa uma escolha popular para bloqueio periférico grande A lidocaína manteve o seu domínio sobre a mepivacaína para anestesia epidural situação na qual a colocação rotineira de cateter anula a importância da maior du ração Mais importante ainda é o fato de a mepivacaína ser len tamente metabolizada pelo feto tornandoa uma escolha im própria para anestesia epidural na parturiente Quando usada para anestesia espinal a mepivacaína apresenta uma incidência um pouco mais baixa de SNT do que a lidocaína PrilocAínA Entre os anestésicos do tipo aminoamida a prilocaína é a que apresenta maior depuração conferindolhe um risco reduzido de toxicidade sistêmica Infelizmente essa vantagem é um tan to anulada por sua tendência a induzir metemoglobinemia em consequência do acúmulo de um de seus metabólitos a ortoto luidina que é um agente oxidante Como anestésico espinal a duração de ação da prilocaína é um pouco mais longa do que a da lidocaína e os dados limitados disponíveis sugerem que está associada a um baixo risco de SNT A prilocaína está sendo cada vez mais usada para anestesia espinal na Europa onde foi comercializada especificamente para essa finalidade Não existe nenhuma formulação aprovada nos Estados Unidos nem qual quer formulação que possa ser apropriada para uso na anestesia espinal como indicação não incluída na bula roPiVAcAínA A ropivacaína é um enantiômero S em uma série homólo ga que inclui a bupivacaína e a mepivacaína distinguida por sua quiralidade e grupo propila fora do anel piperidina Tabela 261 A reduzida cardiotoxicidade percebida levou a seu uso disseminado para bloqueio periférico de grande volume A ro pivacaína também constitui uma escolha popular para infusão epidural para controle da dor no trabalho de parto e pósope ratória Embora haja algumas evidências de que a ropivacaína produz um bloqueio diferencial mais favorável do que a bupi vacaína a falta de potência clínica equivalente contribui para a complexidade dessas comparações emlA O termo eutético é aplicado a misturas nas quais a combinação de elementos apresenta uma temperatura de fusão mais baixa do que cada um dos elementos componentes A lidocaína e a pri locaína podem ser combinadas para formar uma mistura desse tipo comercializada como EMLA Eutectic Mixture of Local Anesthetics Essa formulação que contém 25 de lidocaína e 25 de prilocaína possibilita a penetração do anestésico na camada ceratinizada da pele produzindo dormência localizada É comumente usada em pediatria a fim de se anestesiar a pele an tes de uma punção venosa para colocação de cateter intravenoso tendÊnciAs futurAs Formulações de liberação retardada A administração de analgesia ou anestesia prolongadas como no caso de tratamento da dor pósoperatória tem sido tradicional mente efetuada com a colocação de um cateter para possibilitar uma administração contínua do anestésico Mais recentemente esforços foram envidados com vistas ao desenvolvimento de sis temas de administração capazes de liberar lentamente o anestési co proporcionando assim maior duração sem o inconveniente de um cateter A administração de liberação retardada tem a van tagem potencial adicional de reduzir o risco de toxicidade sistê mica O trabalho preliminar de encapsular o anestésico local em microesferas lipossomas e outras micropartículas forneceu uma prova do conceito embora ainda seja necessário resolver proble mas de desenvolvimento significativos bem como questões rela tivas à sua toxicidade tecidual potencial Agentes menos tóxicos agentes mais seletivos Foi claramente demonstrado que a neurotoxicidade dos anesté sicos não resulta do bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem Por conseguinte o efeito e a toxicidade tecidual não são mediados por um mecanismo comum estabelecendo a pos sibilidade de desenvolver compostos com índices terapêuticos consideravelmente melhores Conforme discutido a identificação e a subclassificação de famílias de canais de sódio neuronais estimularam a pesquisa voltada ao desenvolvimento de bloqueadores mais seletivos dos canais de sódio A distribuição neuronal variável dessas isofor mas e a função singular que alguns desempenham na sinaliza ção da dor sugerem que é possível se obter um bloqueio seletivo desses canais o que poderá melhorar bastante o índice terapêu tico dos moduladores dos canais de sódio N de T Mistura Eutética de Anestésicos Locais CAPÍTuLo 26 Anestésicos locais 453 resuMo Fármacos usados para anestesia local subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades AMiDAs Lidocaína Bloqueio dos canais de sódio Lentifica e em seguida bloqueia a propagação do potencial de ação Procedimentos de curta duração tópica mucosa intravenosa infiltração espinal epidural bloqueios periféricos menores e maiores Parenteral p ex bloqueio periférico porém varia significativamente de acordo com o local específico duração de 12 h 24 h com epinefrina Toxicidade excitação do SNC bloqueio de grande volume e neurotoxicidade local Bupivacaína Iguais aos da lidocaína Iguais aos da lidocaína Procedimentos de maior duração porém não usada topicamente ou por via intravenosa Parenteral duração de 36 h Toxicidade excitação do SNC colapso cardiovascular bloqueio de grande volume Prilocaína mepivacaína semelhantes à lidocaína mas também risco de metemoglobinemia com a prilocaína Articaína anestésico dentário popular Ropivacaína levobupivacaína semelhantes à bupivacaína ÉsTeres Cloroprocaína Igual à da lidocaína Iguais aos da lidocaína Procedimentos de duração muito curta em geral não é usada topicamente ou por via intravenosa Parenteral duração de 3060 min 6090 min com epinefrina Toxicidade igual à da lidocaína Cocaína Igual ao anterior além disso apresenta efeitos simpatomiméticos Iguais aos da lidocaína Procedimentos que exigem alta atividade de superfície e vasoconstrição Tópica ou parenteral duração de 12 h Toxicidade excitação do SNC convulsões arritmias cardíacas hipertensão acidente vascular encefálico Procaína semelhante à cloroprocaína mas não usada para anestesia epidural Tetracaína usada principalmente para anestesia espinal duração de 23 h Benzocaína usada exclusivamente para anestesia tópica NoMe GeNÉriCo Articaína Benzocaína tópica Bupivacaína Cloroprocaína Cocaína tópica Dibucaína tópica Diclonina tópica pastilhas Emulsão lipídica intravenosa para superdosagem Levobupivacaína Lidocaína P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Lidocaína e hidrocortisona adesivo Mepivacaína Mistura de lidocaína e bupivacaína Mistura eutética de lidocaína e prilocaína tópica Pramoxina tópica Prilocaína Procaína Proparacaína uso oftálmico Ropivacaína Tetracaína reFerÊNCiAs Adverse Reactions with Bupivacaine FDA Drug Bull 19831323 Albright GA Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine Anesthesiology 197951285 American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Checklist for treatment of local anesthetic systemic toxicity 2012 httpwwwasra com checklistforlocalanesthetictoxicitytreatment11812pdf Andavan GS LemmensGruber R Voltagegated sodium channels Muta tions channelopathies and targets Curr Med Chem 201118377 Auroy Y et al Serious complications related to regional anesthesia Results of a prospective survey in France Anesthesiology 199787479 Butterworth JF 4th Strichartz GR Molecular mechanisms of local anesthesia A review Anesthesiology 199072711 Catterall WA Goldin AL Waxman SG International Union of Pharmacology XLVII Nomenclature and structurefunction relationships of voltage gated sodium channels Pharmacol Rev 200557397 Cave G Harvey M Intravenous lipid emulsion as antidote beyond local anes thetic toxicity A systematic review Acad Emerg Med 200916815 de Jong RH Ronfeld RA DeRosa RA Cardiovascular effects of convulsant and supraconvulsant doses of amide local anesthetics Anesth Analg 1982613 Di Gregorio G et al Clinical presentation of local anesthetic systemic toxi city A review of published cases 1979 to 2009 Reg Anesth Pain Med 201035181 Drasner K Chloroprocaine spinal anesthesia Back to the future Anesth Analg 2005100549 Drasner K Lidocaine spinal anesthesia A vanishing therapeutic index Anes thesiology 199787469 454 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Drasner K Local anesthetic neurotoxicity Clinical injury and strategies that may minimize risk Reg Anesth Pain Med 200227576 Drasner K Local anesthetic systemic toxicity a historical perspective Reg Anesth Pain Med 201035162 Drasner K et al Cauda equina syndrome following intended epidural anesthe sia Anesthesiology 199277582 Drasner K et al Persistent sacral sensory deficit induced by intrathecal local anesthetic infusion in the rat Anesthesiology 199480847 Freedman JM et al Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia An epidemiologic study of 1863 patients Anesthesiology 199889633 Goldblum E Atchabahian A The use of 2chloroprocaine for spinal anaesthe sia Acta Anaesthesiol Scand 201357545 Groban L Central nervous system and cardiac effects from longacting amide local anesthetic toxicity in the intact animal model Reg Anesth Pain Med 2003283 Hampl KF et al Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia Anes th Analg 1995811148 Hille B Local anesthetics Hydrophyilic and hydrophobic pathways for the drugreceptor interaction J Gen Physiol 197769497 Holmdahl MH Xylocain lidocaine lignocaine its discovery and Gordhs contribution to its clinical use Acta Anaesthesiol Scand Suppl 19981138 Kouri ME Kopacz DJ Spinal 2chloroprocaine A comparison with lidocaine in volunteers Anesth Analg 200498175 Kuo I Akpa BS Validity of the lipid sink as a mechanism for the reversal of lo cal anesthetic systemic toxicity A physiologically based pharmacokinetic model study Anesthesiology 20131181350 Mattison JB Cocaine poisoning Med Surg Rep 1891115645 Neal JM et al ASRA practice advisory on local anesthetic systemic toxicity Reg Anesth Pain Med 201035152 Pollock JE Transient neurologic symptoms Etiology risk factors and mana gement Reg Anesth Pain Med 200227581 Pollock JE et al Prospective study of the incidence of transient radicular ir ritation in patients undergoing spinal anesthesia Anesthesiology 1996 841361 Priest BT Future potential and status of selective sodium channel blockers for the treatment of pain Curr Opin Drug Discov Devel 200912682 Rigler ML et al Cauda equina syndrome after continuous spinal anesthesia Anesth Analg 199172275 Rose JS Neal JM Kopacz DJ Extendedduration analgesia Update on micros pheres and liposomes Reg Anesth Pain Med 200530275 Ruetsch YA Boni T Borgeat A From cocaine to ropivacaine The history of local anesthetic drugs Curr Top Med Chem 20011175 Sakura S et al Local anesthetic neurotoxicity does not result from blockade of voltagegated sodium channels Anesth Analg 199581338 Schneider M et al Transient neurologic toxicity after hyperbaric subarachnoid anesthesia with 5 lidocaine Anesth Analg 1993761154 Sirianni AJ et al Use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamo trigine Ann Emerg Med 200851412 Taniguchi M Bollen AW Drasner K Sodium bisulfite Scapegoat for chloro procaine neurotoxicity Anesthesiology 200410085 TremontLukats IW et al Systemic administration of local anesthetics to re lieve neuropathic pain A systematic review and metaanalysis Anesth Analg 20051011738 Weinberg GL Lipid resuscitation More than a sink Crit Care Med 2012402521 Weinberg GL et al Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the doseresponse to bupivacaineinduced asystole in rats Anesthesio logy 1998881071 resPosTA Do esTuDo De CAso Se for selecionada uma técnica de anestesia espinal a bupivacaína é uma excelente escolha A bupivacaína tem ação adequadamente longa e um registro irrepreensível no que concerne à lesão neurotóxica e a sintomas neu rológicos transitórios que são as complicações de maior preocupação na técnica de anestesia espinal Embora a bupivacaína tenha maior potencial de cardiotoxicida de isso não constitui um problema quando o fármaco é usado para anestesia espinal devido às doses muito pequenas necessárias à administração intratecal Se fosse escolhida uma técnica epidural para o procedimento ci rúrgico seria necessário considerar o potencial de toxi cidade sistêmica tornando a lidocaína ou a mepivacaína em geral com epinefrina preferíveis à bupivacaína ou até mesmo à ropivacaína ou à levobupivacaína em vir tude dos índices terapêuticos mais satisfatórios no que tange à cardiotoxicidade Entretanto isso não se aplica à administração epidural para controle da dor pósopera tória que envolve a administração de um anestésico mais diluído em uma velocidade mais lenta Os agentes mais comuns usados com essa indicação são a bupivacaína a ropivacaína e a levobupivacaína 27 Relaxantes do músculo esquelético esTuDo De CAso Marieke Kruidering Hall PhD e Lundy Campbell MD Uma mulher de 30 anos é levada às pressas ao serviço de emergência de um centro de traumatologia após sofrer um acidente de veículo motorizado Apesar da dor intensa ela está consciente alerta e é capaz de relatar brevemen te o que ocorreu A paciente conta que estava dirigindo com cinto de segurança e não havia passageiros no carro A história clínica pregressa é signifi cativa apenas por asma razão pela qual já foi intubada uma vez não tem alergia a nenhuma medicação Há múltiplas lacerações no rosto e nos membros e uma grande fratura exposta do fêmur direito O cirurgião ortopedista marca imedia tamente uma cirurgia para reparo de fratura do fêmur ao passo que o cirurgião plástico quer suturar ao mes mo tempo as lacerações faciais Você decide intubar a paciente para o procedimento Que relaxante muscular deve escolher Você escolheria o mesmo agente se ela ti vesse sofrido uma queimadura corporal total de 30 em um incêndio por ocasião do acidente Qual seria o agente selecionado se a história clínica pregressa incluísse uma hemiparesia do lado direito de 10 anos de duração Os fármacos que afetam a função do músculo esquelético são divididos em dois grupos terapêuticos diferentes aqueles utilizados durante procedimentos cirúrgicos e na unidade de terapia intensiva UTI para produzir paralisia muscular ie bloqueadores neuromusculares e aqueles usados para redu zir a espasticidade em uma variedade de condições dolorosas ie espasmolíticos Os fármacos bloqueadores neuromus culares interferem na transmissão da placa motora neuromus cular e carecem de atividade no sistema nervoso central SNC Esses compostos são usados principalmente como adjuvantes durante a anestesia geral para otimizar as condições cirúrgicas e facilitar a intubação endotraqueal de modo a garantir uma ventilação adequada Os fármacos que pertencem ao grupo dos espasmolíticos têm sido tradicionalmente denominados rela xantes musculares de ação central e são utilizados sobretudo no tratamento da dor lombar crônica e em condições fibro miálgicas dolorosas O dantroleno um agente espasmolítico que não tem nenhum efeito central significativo usado prima riamente no tratamento de uma rara complicação associada a anestésico a hipertermia maligna também é discutido neste capítulo C A P Í T U L O fármAcos bloqueAdores neuromusculAres História Durante o século XVI os exploradores europeus constataram que os nativos da Bacia Amazônica na América do Sul utiliza vam o curare um veneno nas flechas que produzia paralisia dos músculos esqueléticos para matar animais O composto ativo a dtubocurarina e seus derivados sintéticos modernos tiveram uma importante influência na prática da anestesia e cirurgia além de demonstrarem utilidade na compreensão dos mecanis mos básicos envolvidos na transmissão neuromuscular Função neuromuscular normal O mecanismo de transmissão neuromuscular na placa motora assemelhase ao descrito para os nervos colinérgicos prégan glionares no Capítulo 6 A chegada de um potencial de ação no terminal nervoso motor causa um influxo de cálcio e a liberação do neurotransmissor acetilcolina Em seguida a acetilcolina difundese através da fenda sináptica para ativar os recepto res nicotínicos localizados na placa motora presentes em uma densidade de 10000μm2 Conforme assinalado no Capítulo 7 o receptor NM no adulto é composto por cinco peptídeos dois peptídeos α um peptídeo β um peptídeo γ e um peptídeo δ Os autores agradecem a Paul F White PhD MD e Bertram G Katzung MD PhD pelas contribuições em edições anteriores deste capítulo CAPÍTuLo 27 Relaxantes do músculo esquelético 457 o suxametônio consiste em duas moléculas de acetilcolina liga das por suas extremidades Figura 272 Em contraste com a estrutura linear simples do suxametônio e de outros fármacos despolarizantes os agentes não despolarizantes p ex pan curônio ocultam a estrutura de duplaacetilcolina em um de dois tipos de sistemas volumosos em anéis semirrígidos Figura 272 As Figuras 273 e 274 fornecem exemplos das duas prin cipais famílias de fármacos bloqueadores não despolarizantes os derivados da isoquinolina e de esteroides Outra caracte rística comum a todos os bloqueadores neuromusculares atual mente usados consiste na presença de um ou dois nitrogênios quaternários tornandoos pouco lipossolúveis e limitando a sua entrada no SNC Farmacocinética dos fármacos bloqueadores neuromusculares Todos os fármacos bloqueadores neuromusculares são com postos muito polares e inativos por via oral precisam ser admi nistrados por via parenteral A Fármacos relaxantes não despolarizantes A taxa de desaparecimento de um agente bloqueador neuro muscular não despolarizante do sangue caracterizase por uma rápida fase inicial de distribuição seguida de uma fase de elimi nação mais lenta Os fármacos bloqueadores neuromusculares são bastante ionizados não atravessam facilmente as membra nas celulares e não estão ligados com força aos tecidos periféri cos Por conseguinte seu volume de distribuição 80 a 140 mL kg é apenas um pouco maior do que o volume sanguíneo A duração do bloqueio neuromuscular produzido por rela xantes não despolarizantes está correlacionada com a meiavida de eliminação Os fármacos excretados pelos rins normalmente apresentam meiasvidas mais longas resultando em maior du ração 35 minutos Os fármacos eliminados pelo fígado ten dem a apresentar meiasvidas e ação mais curtas Tabela 271 Todos os relaxantes musculares esteroides são metabolizados a seus produtos 3hidroxi 17hidroxi ou 317dihidroxi no fíga do Em geral os metabólitos 3hidroxi apresentam 40 a 80 da potência do fármaco original Em circunstâncias normais os metabólitos não são formados em quantidades suficientes para produzir um grau significativo de bloqueio neuromuscular du rante ou após a anestesia Todavia se o composto original for administrado durante vários dias no contexto da UTI pode ha ver acúmulo do metabólito 3hidroxi causando paralisia pro longada em virtude de sua meiavida mais longa do que a do composto original Os metabólitos remanescentes apresentam propriedades bloqueadoras neuromusculares mínimas Os relaxantes musculares esteroides de ação intermediária p ex vecurônio e rocurônio tendem a depender mais da ex creção biliar ou do metabolismo hepático para a sua elimina ção Esses relaxantes musculares são mais comumente utiliza dos em clínica do que os fármacos à base de esteroides de ação longa p ex pancurônio A duração de ação desses relaxantes pode estar significativamente prolongada em pacientes com comprometimento da função hepática Acetilcolina Suxametônio O C O CH3 O H3C Pancurônio H CH3 C O CH2 CH2 N CH3 CH3 CH3 O CH2 C O CH2 CH2 N CH3 CH3 CH3 O CH2 C O CH2 CH2 N CH3 CH3 CH3 O N O C CH3 H CH3 N CH3 1 2 3 9 6 8 7 12 17 11 14 16 CH3 FiGurA 272 Relação estrutural do suxametônio um agente de spolarizante e do pancurônio um agente não despolarizante com a acetilcolina o transmissor neuromuscular O suxametônio origi nalmente denominado diacetilcolina consiste em duas moléculas de acetilcolina ligadas pelos grupos de metil acetato O pancurônio é considerado como dois fragmentos semelhantes à acetilcolina in dicados em cor orientados em um núcleo esteroide O N N HO OCH3 H CH3 O HO H CH3 CH3 Tubocurarina N CH2 CH3O CH3O CH3 CH2CH2COCH25OCCH2CH2 O CH3O OCH3 O N H2C OCH3 OCH3 H3C OCH3 OCH3 Atracúrio CH3O FiGurA 273 Estruturas de dois fármacos bloqueadores neuro musculares derivados da isoquinolina Esses agentes são relaxantes musculares não despolarizantes 458 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central O atracúrio Figura 273 é um relaxante muscular não despolarizante da isoquinolina de ação intermediária que não é mais amplamente usado na clínica Além de seu metabolismo hepático o atracúrio é inativado por uma forma de degradação espontânea conhecida como eliminação de Hofmann Os prin cipais produtos de degradação são a laudanosina e um ácido quaternário relacionado ambos sem qualquer propriedade blo queadora neuromuscular A laudanosina é lentamente metabo lizada pelo fígado e apresenta uma meiavida de eliminação mais longa p ex 150 minutos Atravessa com facilidade a barreira hematencefálica e em concentrações sanguíneas elevadas pode causar convulsões e aumento na necessidade de anestésico volá til Durante a anestesia cirúrgica os níveis sanguíneos de lauda nosina normalmente variam de 02 a 1 mcgmL entretanto com infusões prolongadas de atracúrio na UTI os níveis sanguíneos de laudanosina podem ultrapassar 5 mcgmL O atracúrio tem vários estereoisômeros e o potente isôme ro cisatracúrio tornouse hoje um dos relaxantes musculares mais comumente usados na prática clínica Embora se asseme lhe ao atracúrio o cisatracúrio depende menos da inativação hepática produz menos laudanosina e tem menos tendência a liberar histamina Dentro de uma perspectiva clínica o cisa tracúrio apresenta todas as vantagens do atracúrio com menos efeitos colaterais Por conseguinte o cisatracúrio substituiu em grande parte o atracúrio na prática clínica O gantacúrio representa uma nova classe de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes denominados clorofor matos ônio misto assimétricos O fármaco é degradado não en zimaticamente por adução do aminoácido cisteína e hidrólise da ligação éster Atualmente o gantacúrio encontrase em en saios clínicos de fase 3 e ainda não está amplamente disponível para uso clínico Dados préclínicos e clínicos indicam que o gantacúrio tem rápido início de efeitos e duração de ação pre visível muito curta semelhante à do suxametônio que pode ser revertida com neostigmina ou com mais rapidez dentro de 1 a 2 minutos pela administração de lcisteína Em doses aci ma de três vezes a ED95 foi constatada a ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares p ex hipotensão provavelmente devido à liberação de histamina Não foi relatada a ocorrência de broncospasmo ou de vasoconstrição pulmonar no uso de doses mais altas B Fármacos relaxantes despolarizantes A duração de ação extremamente curta do suxametônio 5 a 10 minutos devese à sua rápida hidrólise pela butirilcolinesterase e pseudocolinesterase no fígado e no plasma respectivamen te O metabolismo pela colinesterase plasmática constitui a via predominante de eliminação do suxametônio O principal me tabólito do suxametônio a succinilmonocolina é rapidamen te degradado a ácido succínico e colina Como a colinesterase plasmática tem uma enorme capacidade de hidrolisar o suxa metônio apenas uma pequena porcentagem da dose intraveno sa original alcança a junção neuromuscular Além disso como existe pouca ou nenhuma colinesterase plasmática na placa motora o bloqueio induzido pelo suxametônio termina com a sua difusão da placa motora para o líquido extracelular Por conseguinte os níveis plasmáticos circulantes de colinesterase influenciam a duração de ação do suxametônio ao determinar a quantidade do fármaco que alcança a placa motora O bloqueio neuromuscular produzido pelo suxametônio pode ser prolongado em pacientes com uma variante genética anormal da colinesterase plasmática O número de dibucaína é uma medida da capacidade do indivíduo de metabolizar o suxa metônio e pode ser utilizado para identificar pacientes de alto risco Nas condições padronizadas do teste a dibucaína inibe em 80 a enzima normal e em apenas 20 a enzima anormal Foram identificadas muitas variantes genéticas da colinesterase plasmática embora as variantes relacionadas com a dibucaína sejam as mais importantes Tendo em vista a raridade dessas va riantes genéticas o teste da colinesterase plasmática não constitui um procedimento clínico de rotina mas pode estar indicado para pacientes com história familiar de deficiência da colinesterase plasmática Outra estratégia razoável consiste em evitar o uso do suxametônio quando exequível em pacientes com possível histó ria familiar de deficiência de colinesterase plasmática N N N CH3 CH3 H H H H H CH3 CH3 N H OC O H CH3CO O H Pancurônio N CH3 H H H H CH3 CH3 N H O H CH3CO O H Vecurônio H CH3 H H H H CH3 CH3CO O Pipecurônio CH3 CH3 N CH3 CH3 N CH3 H H H H CH3 CH2 N H O HO Rocurônio O C H CH CH2 CH3 N H O H CH3 C O CH3 OC O CH3 FiGurA 274 Estruturas de fármacos bloqueadores neuromuscu lares esteroides núcleo esteroide em cor Todos esses agentes são relaxantes musculares não despolarizantes CAPÍTuLo 27 Relaxantes do músculo esquelético 459 Mecanismo de ação As interações de fármacos com o receptor de acetilcolina canal da placa motora foram descritas em nível molecular A Figura 275 ilustra vários modos de ação dos fármacos sobre o receptor A Fármacos relaxantes não despolarizantes Todos os fármacos bloqueadores neuromusculares de uso atual nos Estados Unidos à exceção do suxametônio são classifica dos como agentes não despolarizantes Embora o seu uso clíni co não seja mais disseminado a dtubocurarina é considerada o protótipo dos bloqueadores neuromusculares Quando ad ministrados em pequenas doses os relaxantes musculares não despolarizantes atuam predominantemente no sítio receptor nicotínico competindo com a acetilcolina Os relaxantes não despolarizantes menos potentes p ex rocurônio são os que apresentam início mais rápido e ação mais curta Em doses mais altas os fármacos não despolarizantes podem entrar no poro do canal iônico Figura 271 produzindo um bloqueio motor mais intenso Essa ação enfraquece ainda mais a trans missão neuromuscular e diminui a capacidade dos inibidores da acetilcolinesterase p ex neostigmina edrofônio piridos tigmina de antagonizar o efeito dos relaxantes musculares não despolarizantes Os relaxantes não despolarizantes também podem blo quear os canais de sódio préjuncionais Em consequência dessa ação os relaxantes musculares interferem na mobiliza ção da acetilcolina na terminação nervosa e causam desapa recimento gradual das contrações nervosas evocadas Figura 276 e descrição adiante Uma consequência da natureza su perável do bloqueio póssináptico produzido pelos relaxantes musculares não despolarizantes é o fato de que a estimulação tetânica rápida aplicação de estímulos elétricos a um nervo periférico libera grandes quantidades de acetilcolina seguida de facilitação póstetânica transitória da força de contração p ex alívio do bloqueio Uma importante consequência clí nica desse princípio consiste na remoção do bloqueio residual por inibidores da colinesterase As características de um blo queio neuromuscular não despolarizante estão resumidas na Tabela 272 e na Figura 276 TABeLA 271 Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos fármacos bloqueadores neuromusculares Fármaco eliminação Depuração mLkgmin Tempo aproximado de ação minutos Potência aproximada em relação à tubocurarina Derivados da isoquinolina Atracúrio Espontânea1 66 2035 15 Cisatracúrio Principalmente espontânea 56 2544 15 Tubocurarina Rim 40 2324 50 1 Derivados de esteroides Pancurônio Rim 80 1718 35 6 Rocurônio Fígado 7590 e rim 29 2035 08 Vecurônio Fígado 7590 e rim 353 2035 6 Agente despolarizante Suxametônio ChE plasmática2 100 100 8 04 1Hidrólise não enzimática e enzimática das ligações éster 2Butirilcolinesterase pseudocolinesterase Placa motora Canal fechado Abertura do canal normal Acetato Colina AChE Na ACh Placa motora Canal fechado Abertura do canal bloqueada Acetato Colina AChE Na ACh Acetilcolina Bloqueador não despolarizante Bloqueador despolarizante FiGurA 275 Diagrama esquemático das interações dos fármacos com o receptor de acetilcolina no canal da placa motora as estruturas são puramente simbólicas Parte superior a ação do agonista nor mal a acetilcolina em vermelho na abertura do canal Parte inferior à esquerda o diagrama mostra um bloqueador não despolarizante como o rocurônio impedindo a abertura do canal quando se liga ao receptor Parte inferior à direita um bloqueador despolarizante por exemplo o suxametônio em azul ocupando o receptor e bloquean do o canal O fechamento normal da comporta do canal é impedido e o bloqueador pode deslocarse rapidamente para dentro e para fora do poro Os bloqueadores despolarizantes podem dessensibilizar a placa motora ao ocuparem o receptor e ao causarem despolarização persistente Pode ocorrer um efeito adicional dos fármacos na placa motora por meio de alterações do ambiente lipídico que circunda o canal não mostrado Os anestésicos gerais e os álcoois podem com prometer a transmissão neuromuscular por esse mecanismo 460 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central B Fármacos relaxantes despolarizantes 1 Bloqueio de fase I despolarizante O suxametônio é o único fármaco bloqueador despolarizante clinicamente útil Seus efeitos neuromusculares são iguais aos da acetilcolina ex ceto pelo fato do suxametônio produzir um efeito mais longo na junção mioneural O suxametônio reage com o receptor nicotínico para abrir o canal e causar despolarização da placa motora que por sua vez se propaga para as membranas adja centes causando contrações de unidades motoras musculares Os dados obtidos de registros de canais individuais indicam que os bloqueadores despolarizantes podem penetrar no canal produzindo uma oscilação prolongada da condutância iônica Figura 277 Como o suxametônio não é metabolizado efe tivamente na sinapse as membranas despolarizadas permane cem despolarizadas e não responsivas a impulsos subsequentes p ex em um estado de bloqueio despolarizante Além disso como o acoplamento excitaçãocontração exige a repolariza ção recarregamento repriming da placa motora e descargas repetidas para se manter a tensão muscular ocorre paralisia Bloqueio despolarizante Ausência de fármaco Fase I Fase II Bloqueio não despolarizante Desaparecimento gradual Desaparecimento gradual Desaparecimento gradual Desaparecimento gradual Constante porém diminuído Sequência de quatro SDQR 1 CPT 6 CPT 3 CPT 3 SDQR 04 SDQR 1 SDQR 04 Surto duplo Sem desaparecimento gradual Ausente Presente Presente Potencialização póstetânica FiGurA 276 Respostas de contração muscular a diferentes padrões de estimulação nervosa utilizados na monitoração do relaxamento do músculo esquelético São mostradas as alterações produzidas por um bloqueador não despolarizante e pelo bloqueio despolarizante e dessen sibilizante do suxametônio No padrão de sequência de quatro SDQ são aplicados quatro estímulos em 2 Hz A razão SDQ SDQR é calculada a partir da força da quarta contração dividida pela força da primeira No padrão de surto duplo são aplicados três estímulos em 50 Hz seguidos de um período de repouso de 700 ms com repetição do processo No padrão de potencialização póstetânica aplicase uma estimulação de 50 Hz de vários segundos seguida de repouso de vários segundos e em seguida de estímulos isolados em uma taxa lenta p ex 05 Hz O número de contrações póstetânicas detectáveis é a contagem póstetânica CPT primeira contração póstetânica TABeLA 272 Comparação de um relaxante muscular não despolarizante típico rocurônio com um relaxante muscular despolarizante suxametônio rocurônio suxametônio Fase i Fase ii Administração de tubocurarina Aditiva Antagonista Aumentada1 Administração de suxametônio Antagonista Aditiva Aumentada1 Efeito da neostigmina Antagonista Aumentada1 Antagonista Efeito excitatório inicial sobre o músculo esquelético Nenhum Fasciculações Nenhum Resposta a um estímulo tetânico Não duradoura desaparecimento gradual Duradoura2 sem desaparecimento gradual Não duradoura desaparecimento gradual Facilitação póstetânica Sim Não Sim Taxa de recuperação 3060 min3 48 min 20 min3 1Não se sabe se essa interação é aditiva ou sinérgica superaditiva 2A amplitude encontrase diminuída porém a resposta é duradoura 3A taxa depende da dose e do bloqueio neuromuscular completo 462 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central recuperação do bloqueio não despolarizante a magnitude do desaparecimento gradual diminui e a razão SDQ aproximase de 1 A recuperação para uma razão SDQ superior a 07 geral mente é necessária para a restauração da ventilação espontânea Entretanto para uma recuperação clínica completa de um blo queio não despolarizante considerase a necessidade de uma SDQ superior a 09 O desaparecimento gradual da resposta de SDQ após a administração de suxametônio indica o desenvol vimento de um bloqueio de fase II A estimulação tetânica consiste na aplicação muito rápida 30 a 100 Hz de estímulos elétricos durante vários segundos Durante um bloqueio neuromuscular não despolarizante e um bloqueio de fase II após a administração de suxametônio a resposta não é duradoura e observase o desaparecimento gra dual das respostas de contração espasmódica Esse desapareci mento gradual da resposta à estimulação tetânica normalmente é considerado um evento présináptico Entretanto o grau de desaparecimento gradual depende principalmente do grau de bloqueio neuromuscular Durante um bloqueio não despo larizante parcial a estimulação nervosa tetânica é seguida de aumento na resposta de contração espasmódica póstetânica a denominada facilitação póstetânica da transmissão neuro muscular Durante o bloqueio neuromuscular intenso não há nenhuma resposta à estimulação tetânica ou póstetânica À medida que a intensidade do bloqueio diminui a resposta à estimulação da contração espasmódica póstetânica reaparece O reaparecimento da primeira resposta à estimulação de con tração após estimulação tetânica reflete a duração do bloqueio neuromuscular profundo clínico Para determinar a conta gem póstetânica são aplicados 5 segundos de tetania em 50 Hz seguidos de 3 segundos de repouso e a seguir de pulsos de 1 Hz durante cerca de 10 segundos 10 pulsos A contagem de con trações espasmódicas do músculo fornece uma estimativa da profundidade do bloqueio Por exemplo uma contagem pós tetânica de 2 sugere ausência de resposta de contração espas módica por SDQ durante cerca de 20 a 30 minutos ao passo que uma contagem póstetânica de 5 correlacionase com uma ausência de resposta de contração tetânica por SDQ de cerca de 10 a 15 minutos Figura 276 painel inferior O padrão de estimulação de duplo surto constitui uma for ma mais recente de estimulação nervosa elétrica desenvolvida com a finalidade de possibilitar a detecção manual de bloqueio neuromuscular residual quando não é possível registrar as res postas a uma estimulação isolada de contração espasmódica SDQ ou estimulação tetânica Nesse padrão são aplicados três estímulos nervosos em 50 Hz seguidos de um período de re pouso de 700 ms e em seguida dois ou três estímulos adicio nais em 50 Hz É mais fácil detectar o desaparecimento gradual das respostas à estimulação de duplo surto do que à estimulação da SDQ A ausência de desaparecimento gradual na resposta à estimulação de duplo surto implica que não há bloqueio neuro muscular residual clinicamente significativo Uma abordagem mais quantitativa para monitoração neu romuscular envolve o uso de um transdutor de força para medir a resposta produzida p ex movimento do polegar à estimulação de SDQ sobre o nervo ulnar no punho Esse dispo sitivo tem a vantagem de ser integrado ao aparelho de anestesia e também fornece um gráfico mais acurado da porcentagem de desaparecimento gradual à estimulação de SDQ A Fármacos relaxantes não despolarizantes Durante a anestesia a administração de tubocurarina 01 a 04 mgkg por via IV de início provoca fraqueza motora em segui da os músculos esqueléticos tornamse flácidos e não excitáveis à estimulação elétrica Figura 278 Em geral os músculos mais volumosos p ex do abdome do tronco paraespinal do diafrag ma são mais resistentes ao bloqueio neuromuscular e recupe ramse com mais rapidez do que os músculos de menor volume p ex da face dos pés e das mãos O diafragma é habitualmente o último músculo a ser paralisado Pressupondo que a ventilação seja adequadamente mantida não ocorre nenhum efeito adverso com a paralisia dos músculos esqueléticos Quando a adminis tração de relaxantes musculares é interrompida a recuperação dos músculos ocorre na sequência inversa sendo o diafragma o primeiro a recuperar a função O efeito farmacológico da tu bocurarina em uma dose de 03 mgkg IV dura habi tualmente 45 a 60 minutos Entretanto evidências sutis de paralisia mus cular residual detectada com monitor neuromuscular podem persistir por mais uma hora aumentando a probabilidade de desfechos adversos como aspiração e diminuição do impulso hipóxico A potência e a duração de ação dos outros fármacos não despolarizantes são apresentadas na Tabela 271 Além da Isoflurano CAM de 125 Halotano CAM de 125 1 min Tubocurarina 3 mgm2 23 min 1 min Tubocurarina 6 mgm2 11 min FiGurA 278 Bloqueio neuromuscular pela tubocurarina durante níveis equivalentes de anestesia com isoflurano e halotano em pacientes O isoflurano aumenta muito mais o bloqueio do que o halotano CAM concentração alveolar mínima CAPÍTuLo 27 Relaxantes do músculo esquelético 463 duração de ação a propriedade mais importante que diferencia os relaxantes não despolarizantes é o tempo de início do efeito bloqueador que determina a rapidez com que se pode intubar a traqueia do paciente Entre os fármacos não despolarizantes atual mente disponíveis o rocurônio é o que apresenta início de ação mais rápido 60 a 120 segundos B Fármacos relaxantes despolarizantes Após a administração de suxametônio na dose de 075 a 15 mgkg IV são observadas fasciculações musculares transitórias no tórax e no abdome em 30 segundos embora a anestesia geral e a administração prévia de uma pequena dose de um relaxan te muscular não despolarizante tenham tendência a atenuálas Com o rápido desenvolvimento da paralisia 90 segundos os músculos dos braços do pescoço e das pernas são os primeiros a relaxar seguidos dos músculos respiratórios Em consequên cia da rápida hidrólise do suxametônio pela colinesterase no plasma e no fígado a duração do bloqueio neuromuscular é normalmente de menos de 10 minutos Tabela 271 efeitos cardiovasculares O vecurônio o cisatracúrio e o rocurônio exercem efeitos car diovasculares mínimos ou nenhum efeito Os outros relaxantes musculares não despolarizantes p ex pancurônio e atracúrio produzem efeitos cardiovasculares que são mediados por recep tores autônomos ou de histamina Tabela 273 A tubocurarina e em menor grau o atracúrio podem produzir hipotensão em consequência da liberação sistêmica de histamina e com a ad ministração de doses maiores pode ocorrer bloqueio ganglio nar com a tubocurarina A prémedicação com um agente anti histamínico atenua a hipotensão induzida pela tubocurarina O pancurônio provoca aumento moderado da frequência cardíaca e aumento menor do débito cardíaco com pouca ou nenhuma alteração na resistência vascular sistêmica Embora a taquicardia induzida pelo pancurônio seja causada principalmente por uma ação vagolítica a liberação de norepinefrina das terminações ner vosas adrenérgicas e o bloqueio da captação neuronal da norepi nefrina podem constituir mecanismos secundários O broncos pasmo pode ser produzido por bloqueadores neuromusculares que liberam histamina p ex atracúrio porém a inserção de um tubo endotraqueal constitui a causa mais comum de broncospas mo após a indução da anestesia geral O suxametônio pode provocar arritmias cardíacas particu larmente quando administrado durante a anestesia com halota no O fármaco estimula os receptores colinérgicos autônomos inclusive os receptores nicotínicos nos gânglios tanto simpá ticos quanto parassimpáticos e os receptores muscarínicos no coração p ex nodo sinusal As respostas inotrópicas e crono trópicas negativas ao suxametônio podem ser atenuadas pela administração de um agente anticolinérgico p ex glicopirro lato atropina Com grandes doses de suxametônio podem ser observados efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos Por outro lado a bradicardia tem sido observada repetidamente quando se administra uma segunda dose de suxametônio em menos de 5 minutos após a dose inicial Essa bradicardia transi tória pode ser evitada pela administração de tiopental atropina bloqueadores ganglionares e até mesmo pelo prétratamento com uma pequena dose de relaxante muscular não despolari zante p ex rocurônio Os efeitos diretos sobre o miocárdio o aumento da estimulação muscarínica e a estimulação ganglio nar contribuem para essa resposta de bradicardia outros efeitos colaterais do bloqueio despolarizante A Hiperpotassemia Os pacientes com queimaduras lesão nervosa ou doença neu romuscular traumatismo cranioencefálico fechado e outros traumatismos podem apresentar proliferação dos receptores de acetilcolina extrajuncionais Durante a administração de suxametônio ocorre liberação de potássio dos músculos pro vavelmente devido a fasciculações Se a proliferação dos recep tores extrajuncionais for grande o suficiente uma quantidade suficiente de potássio pode ser liberada resultando em parada cardíaca O exato momento de ocorrência da proliferação dos receptores não é conhecido de modo que é melhor evitar o uso de suxametônio nesses casos B elevação da pressão intraocular A administração de suxametônio pode estar associada ao rápi do início de aumento da pressão intraocular 60 segundos que alcança um máximo dentro de 2 a 4 minutos com declínio depois de cinco minutos O mecanismo pode envolver a con tração tônica das miofibrilas ou a dilatação transitória dos vasos TABeLA 273 efeitos dos fármacos bloqueadores neuromusculares sobre outros tecidos Fármaco efeito sobre os gânglios autônomos efeitos sobre os receptores muscarínicos cardíacos Tendência a causar liberação de histamina Derivados da isoquinolina Atracúrio Nenhum Nenhum Leve Cisatracúrio Nenhum Nenhum Nenhum Tubocurarina Bloqueio fraco Nenhum Moderada Derivados de esteroides Pancurônio Nenhum Bloqueio moderado Nenhum Rocurônio1 Nenhum Leve Nenhum Vecurônio Nenhum Nenhum Nenhum outros agentes Galamina Nenhum Bloqueio forte Nenhum Suxametônio Estimulação Estimulação Leve 1 Foram relatadas reações alérgicas 464 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central sanguíneos coroidais oculares Apesar da elevação da pressão intraocular o uso do suxametônio para operações oftalmoló gicas não está contraindicado a não ser que a câmara anterior esteja aberta bulbo do olho aberto devido a traumatismo C elevação da pressão intragástrica Em pacientes com massa muscular muito desenvolvida as fasci culações associadas ao suxametônio podem causar aumento da pressão intragástrica que varia de 5 a 40 cm H2O aumentando o risco de regurgitação e aspiração do conteúdo gástrico Essa com plicação tende a ocorrer em pacientes com esvaziamento gástrico tardio p ex pacientes com diabetes lesão traumática p ex caso de emergência disfunção esofágica e obesidade mórbida D Dor muscular As mialgias constituem uma queixa pósoperatória comum em pacientes com massa muscular muito desenvolvida bem como naqueles que recebem grandes doses 15 mgkg de suxame tônio É difícil estabelecer a verdadeira incidência das mialgias relacionadas com fasciculações musculares devido a fatores que produzem confusão inclusive a técnica anestésica o tipo de ci rurgia e o posicionamento do paciente durante a operação To davia foi relatado que a incidência de mialgias varia de menos de 1 a 20 Ocorrem com mais frequência em pacientes ambulato riais do que em acamados Acreditase que a dor seja secundária às contrações dessincronizadas das fibras musculares adjacentes imediatamente antes do início da paralisia Todavia existem con trovérsias quanto ao fato de a incidência da dor muscular após a administração de suxametônio ser realmente maior do que após o uso de relaxantes musculares não despolarizantes quando são considerados outros fatores potencialmente confusos interações com outros fármacos A Anestésicos Os anestésicos inalatórios voláteis potencializam o bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares não des polarizantes de modo dependente da dose Entre os anestési cos gerais estudados os anestésicos inalatórios aumentam os efeitos dos relaxantes musculares na seguinte ordem isoflura no maior sevoflurano desflurano halotano e óxido nitroso menor Figura 278 Os fatores mais importantes envolvi dos nessa interação são os seguintes 1 depressão do sistema nervoso em locais proximais à junção neuromuscular p ex SNC 2 aumento do fluxo sanguíneo muscular p ex devido à vasodilatação periférica produzida por anestésicos voláteis possibilitando que uma maior fração do relaxante muscular in jetado alcance a junção neuromuscular 3 diminuição da sen sibilidade da membrana pósjuncional à despolarização Uma rara interação do suxametônio com anestésicos volá teis resulta em hipertermia maligna uma condição causada pela liberação anormal de cálcio das reservas no músculo esquelético Essa condição é tratada com dantroleno e discutida adiante em Fármacos espasmolíticos bem como no Capítulo 16 B Antibióticos Inúmeros relatos descreveram um aumento do bloqueio neu romuscular por antibióticos p ex aminoglicosídeos Foi constatado que muitos dos antibióticos causam depressão da liberação induzida de acetilcolina semelhante àquela produzi da pela administração de magnésio O mecanismo desse efeito préjuncional parece consistir no bloqueio de canais de cálcio do tipo P específicos na terminação nervosa motora C Anestésicos locais e agentes antiarrítmicos Quando administrados em pequenas doses os anestésicos locais podem deprimir a potencialização póstetânica por meio de um efeito neural préjuncional Em grandes doses os anestésicos locais podem bloquear a transmissão neuromuscular Quando administrados em doses mais altas os anestésicos locais blo queiam as contrações musculares induzidas pela acetilcolina em decorrência do bloqueio dos canais iônicos dos receptores nicotínicos Experimentalmente é possível demonstrar efeitos semelhantes com o uso de agentes antiarrítmicos bloqueadores dos canais de sódio como a quinidina Entretanto nas doses usadas para arritmias cardíacas essa interação tem pouco ou nenhum significado clínico Doses mais elevadas de bupiva caína têm sido associadas a arritmias cardíacas independente mente do relaxante muscular administrado D outros fármacos bloqueadores neuromusculares O efeito despolarizante do suxametônio na placa motora pode ser antagonizado pela administração de uma pequena dose de bloqueador não despolarizante Para evitar as fasciculações as sociadas à administração de suxametônio podese utilizar uma pequena dose não paralisante de um fármaco não despolari zante antes do suxametônio p ex dtubocurarina 2 mg IV ou pancurônio 05 mg IV Embora reduza as fasciculações e as mialgias pósoperatórias essa dose pode aumentar a quanti dade de suxametônio necessária ao relaxamento em 50 a 90 e produzir uma sensação de fraqueza no paciente consciente Por conseguinte a précurarização antes da administração de suxametônio deixou de ser amplamente praticada efeitos da doença e do envelhecimento sobre a resposta neuromuscular Várias doenças podem diminuir ou aumentar o bloqueio neu romuscular produzido por relaxantes musculares não despo larizantes A miastenia gravis aumenta o bloqueio neuromus cular produzido por esses fármacos A idade avançada está associada a uma duração de ação prolongada dos relaxantes não despolarizantes em consequência da depuração diminuída dos fármacos pelo fígado e pelos rins Em consequência a dose dos fármacos bloqueadores neuromusculares deve ser reduzida em pacientes idosos 70 anos Por outro lado os pacientes com queimaduras graves e aqueles com doença do neurônio motor superior mostramse resistentes aos relaxantes musculares não despolarizantes Essa dessensibilização provavelmente é causada pela proliferação de receptores extrajuncionais que resulta na necessidade de um aumento da dose do relaxante não despolarizante para bloqueio de um número suficiente de receptores reversão do bloqueio neuromuscular não despolarizante Os inibidores da colinesterase antagonizam efetivamente o blo queio neuromuscular causado por agentes não despolarizantes Sua farmacologia geral é discutida no Capítulo 7 A neostigmi na e piridostigmina antagonizam o bloqueio neuromuscular não despolarizante visto que aumentam a disponibilidade de acetilcolina na placa motora principalmente pela inibição da acetilcolinesterase Esses inibidores da colinesterase também au mentam em menor grau a liberação do transmissor do termi nal nervoso motor Em contrapartida o edrofônio antagoniza o bloqueio neuromuscular exclusivamente ao inibir a atividade 466 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central efetivos para uma melhora significativa da função p ex mobili dade e retorno ao trabalho diAzePAm Conforme descrito no Capítulo 22 os benzodiazepínicos faci litam a ação do GABA no SNC O diazepam atua nas sinapses GABAA e a sua ação na redução da espasticidade é pelo menos em parte mediada na medula espinal por ser pouco efetivo em pacientes com transecção da medula Embora possa ser usado em pacientes com espasmo muscular de quase qualquer origem incluindo traumatismo muscular local o diazepam também produz sedação nas doses necessárias para se reduzir o tônus muscular A dose inicial é de 4 mgdia aumentada gradual mente até o máximo de 60 mgdia Outros benzodiazepínicos têm sido usados como espasmolíticos p ex midazolam po rém a experiência clínica com esses fármacos é limitada bAclofeno O baclofeno pclorofenilGABA foi desenvolvido para ser um agente GABA mimético atípico por via oral e um agonista dos receptores GABAB A ativação desses receptores pelo ba clofeno resulta em hiperpolarização por três ações distintas Potenciais de ação Tizanidina GABA GABAB Glu AMPA Músculo Via corticospinal Neurônio inibitório Baclofeno Benzodiazepínicos Dantroleno Neurônio motor GABAB GABAA α2 α2 FiGurA 2710 Locais postulados de ação espasmolítica da tizanidina α2 dos benzodiazepínicos GABAA e do baclofeno GABAB na medula espinal A tizanidina também pode exercer um efeito póssináptico inibitório O dantroleno atua sobre o retículo sarcoplasmático do músculo esquelético Glu neurônio glutamatérgico Neurônio Ia Interneurônio Neurônios motores alfa Terminação sensorial Neurônio motor gama Fibra muscular do fuso intrafusal Fuso Músculo estriado FiGurA 279 Diagrama das estruturas envolvidas no reflexo de estiramento metade da direita mostrando a inervação das fibras ex trafusais músculo estriado por neurônios motores alfa e das fibras intrafusais dentro do fuso muscular por neurônios motores gama A metade esquerda do diagrama mostra um arco reflexo inibitório que inclui um interneurônio intercalado Reproduzida com autorização de Waxman SG Clinical Neuroanatomy 26th edition McGrawHill 2009 Copyright The McGrawHill Companies Inc CAPÍTuLo 27 Relaxantes do músculo esquelético 467 1 fechamento dos canais de cálcio présinápticos 2 aumento da condutância póssináptica do K e 3 inibição dos canais de influxo de cálcio dendríticos ver Figuras 242 e 2710 Com a diminuição da liberação de transmissores excitatórios tanto no cérebro como na medula espinal o baclofeno suprime a ativi dade dos aferentes sensitivos Ia dos interneurônios espinais e dos neurônios motores O baclofeno também pode reduzir a dor em pacientes com espasticidade talvez ao inibir a liberação da substância P neurocinina1 na medula espinal CI CH2 COOH CH CH2 NH2 Baclofeno O baclofeno é pelo menos tão efetivo quanto o diazepam na redução da espasticidade e provoca menos sedação Além disso não diminui tanto a força muscular geral quanto o dantrole no Sofre absorção rápida e completa após administração oral e apresenta uma meiavida plasmática de 3 a 4 horas A dose ini cial é de 15 mg duas vezes ao dia aumentada quando tolerada até 100 mg ao dia Os efeitos colaterais desse fármaco incluem sonolência todavia os pacientes tornamse tolerantes ao efeito sedativo com a administração crônica Foi relatado aumento da atividade convulsiva em pacientes epilépticos Por conseguinte a suspensão do baclofeno deve ser efetuada muito lentamen te O baclofeno deve ser usado com cautela durante a gravidez embora não haja relatos de que o baclofeno possa causar direta mente malformações fetais nos seres humanos estudos em ani mais que utilizaram altas doses mostram que o fármaco causa comprometimento na ossificação do esterno e onfalocele Os estudos realizados confirmaram que a administração intratecal de baclofeno pode controlar a espasticidade grave e a dor muscular que não responde à medicação por outras vias de administração Devido à saída precária do baclofeno da medu la espinal os sintomas periféricos são raros Por conseguinte o indivíduo pode tolerar concentrações centrais mais elevadas do fármaco Há possibilidade de tolerância parcial ao efeito do fár maco depois de vários meses de terapia todavia essa tolerância pode ser superada com ajuste da dose para se manter o efeito be néfico Essa tolerância não foi confirmada em um estudo recente e a observação de uma diminuição na resposta pode representar um funcionamento inadequado não identificado do cateter Em bora a principal desvantagem dessa abordagem terapêutica seja a dificuldade de manter o cateter no espaço subaracnóideo para a administração do fármaco com risco de síndrome de abstinên cia aguda se houver interrupção do tratamento a terapia intra tecal em longo prazo com baclofeno pode melhorar a qualidade de vida de pacientes com distúrbios espásticos graves Os efeitos adversos do baclofeno em altas doses consistem em sonolência excessiva depressão respiratória e coma O baclofeno por via oral foi estudado em muitas outras con dições clínicas incluindo pacientes com dor lombar refratária síndrome do homem rígido neuralgia do trigêmeo cefaleia em salvas soluços refratários transtorno de tiques doença do re fluxo gastresofágico e fissura por álcool nicotina e cocaína ver Capítulo 32 tizAnidinA Conforme assinalado no Capítulo 11 os α2agonistas como a clonidina e outros compostos imidazolínicos exercem uma variedade de efeitos sobre o SNC que ainda não estão de todo elucidados Entre esses efeitos destacase a capacidade de re duzir o espasmo muscular A tizanidina é um congênere da clonidina estudado por suas ações espasmolíticas A tizanidina exerce efeitos agonistas significativos nos receptores α2 adrenér gicos porém reduz a espasticidade em modelos experimentais em doses que provocam menos efeitos cardiovasculares do que a clonidina ou a dexmedetomidina A tizanidina tem aproxima damente um décimo a um quinze avos dos efeitos da clonidina na redução da pressão arterial Os estudos neurofisiológicos realizados em animais e seres humanos sugerem que a tizani dina reforça a inibição tanto présináptica como póssináptica na medula espinal Além disso inibe a transmissão nociceptiva no corno dorsal da medula espinal Acreditase que as ações da tizanidina sejam mediadas pela restauração da supressão inibi tória dos interneurônios espinais do grupo II sem induzir qual quer alteração nas propriedades intrínsecas do músculo Estudos clínicos conduzidos com tizanidina por via oral relataram uma eficácia comparável à do diazepam baclofe no e dantroleno no alívio do espasmo muscular A tizanidina produz menos fraqueza muscular porém provoca um espectro diferente de efeitos colaterais inclusive sonolência hipoten são tontura boca seca astenia e hepatotoxicidade A sonolên cia pode ser evitada com a administração do fármaco à noite A tizanidina exibe uma farmacocinética linear e as necessida des posológicas variam de modo considerável entre pacientes É necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimen to hepático ou renal A tizanidina está envolvida em interações medicamentosas os níveis plasmáticos aumentam em resposta à inibição da CYP1A2 Em contrapartida a tizanidina induz a atividade da CYP11A1 que é responsável pela conversão do co lesterol em pregnenolona Além de sua eficiência no tratamen to das condições espásticas a tizanidina também parece efetiva no tratamento da enxaqueca crônica outros fármAcos esPAsmolíticos de AçÃo centrAl A gabapentina é um fármaco antiepiléptico ver Capítulo 24 promissor como agente espasmolítico em diversos estudos de pacientes com esclerose múltipla A pregabalina é um análogo mais recente da gabapentina que também é útil no alívio de dis túrbios dolorosos que envolvem um componente de espasmo muscular Em estudos preliminares foi também constatado que a progabida e a glicina reduzem a espasticidade A progabida é um agonista GABAA e GABAB que possui metabólitos ativos inclusive o próprio GABA A glicina é outro neurotransmissor aminoácido inibitório ver Capítulo 21 que parece exibir ati vidade farmacológica quando administrada por via oral e que atravessa facilmente a barreira hematencefálica A idrocilami da e o riluzol são fármacos mais recentes para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica ELA que parecem exercer efeitos de redução do espasmo possivelmente pela inibição da trans missão glutamatérgica no SNC dAntroleno O dantroleno é um derivado da hidantoína relacionado com a fenitoína que apresenta um mecanismo singular de atividade espasmolítica Diferentemente dos fármacos de ação central o 468 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central dantroleno diminui a força do músculo esquelético ao interferir no acoplamento de excitaçãocontração nas fibras musculares A resposta contrátil normal envolve a liberação de cálcio de suas reservas no retículo sarcoplasmático ver Figuras 131 e 2710 Esse cálcio ativador produz a interação da actina com a miosina geradora de tensão O cálcio é liberado do retículo sarcoplasmático por um canal de cálcio denominado canal do receptor de rianodina RyR visto que o alcaloide vegetal rianodina combinase com um receptor na proteína do canal No caso do canal de RyR1 do músculo esquelético a rianodina facilita a configuração aberta Dantroleno O N N HN NO2 CH O O O dantroleno interfere na liberação do cálcio ativador atra vés desse canal de cálcio do retículo sarcoplasmático por sua ligação ao RyR1 e bloqueio da abertura do canal As unidades motoras que sofrem rápida contração são mais sensíveis aos efeitos do fármaco do que as unidades de resposta mais lenta Ocorre depressão mínima do músculo cardíaco e do músculo liso visto que a liberação de cálcio de seu retículo sarcoplasmá tico envolve um canal de RyR diferente RyR2 O tratamento com dantroleno em geral é iniciado com 25 mg ao dia em dose única aumentando até uma dose máxima de 100 mg quatro vezes ao dia quando tolerado Apenas cerca de um terço de uma dose oral de dantroleno sofre absorção e a meiavida de eliminação do fármaco é de aproximadamente 8 horas Os principais efeitos colaterais consistem em fraqueza muscular generalizada sedação e em certas ocasiões hepatite Uma aplicação especial do dantroleno consiste no tratamen to da hipertermia maligna um raro distúrbio hereditário que pode ser desencadeado por uma variedade de estímulos inclusi ve anestésicos gerais p ex anestésicos voláteis e fármacos blo queadores neuromusculares p ex suxametônio ver também Capítulo 16 Os pacientes que correm risco de desenvolver essa condição apresentam uma alteração hereditária na liberação de Ca2 induzida por Ca2 através do canal de RyR1 ou comprome timento na capacidade do retículo sarcoplasmático de sequestrar o cálcio por meio do transportador de Ca2 Figura 2710 Fo ram identificadas várias mutações associadas a esse risco Após a administração de um dos agentes desencadeadores observase a liberação súbita e prolongada de cálcio com contração mus cular maciça produção de ácido láctico e elevação da tempera tura corporal O tratamento imediato é essencial para controlar a acidose e a temperatura corporal bem como para diminuir a liberação de cálcio Esta última é obtida pela administração in travenosa de dantroleno em uma dose inicial de 1 mgkg IV repetindose a dose se necessário até o máximo de 10 mgkg toxinA botulínicA O uso terapêutico da toxina botulínica BoNT para fins oftál micos e para espasmo muscular local foi mencionado no Capí tulo 6 Essa neurotoxina produz quimiodesnervação e paralisia local quando injetada em um músculo Sete toxinas imunolo gicamente distintas compartilham subunidades homólogas O polipeptídeo de cadeia simples tem pouca atividade até que seja clivado em uma cadeia pesada 100 kDa e em uma ca deia leve 50 kDa A cadeia leve uma protease dependente de zinco impede a liberação de acetilcolina ao interferir na fusão das vesículas por meio de clivagem proteolítica da SNAP25 BoNTA BoNTE ou sinaptobrevina2 BoNTB BoNTD BoNTF As injeções faciais locais de toxina botulínica são muito utilizadas para o tratamento de curto prazo 1 a 3 me ses por tratamento das rugas associadas ao envelhecimento ao redor dos olhos e da boca A injeção local de toxina botulínica também se tornou um tratamento útil para distúrbios espásti cos generalizados p ex paralisia cerebral Até o momento os estudos clínicos realizados envolveram em sua maioria a administração em um ou dois membros e os benefícios pa recem persistir por várias semanas a meses após um único tratamento A BoNT praticamente substituiu as medicações anticolinérgicas usadas no tratamento da distonia mas re centemente a FDA aprovou o seu uso para o tratamento da incontinência devido à bexiga hiperativa e para a enxaqueca crônica Na maioria dos estudos foram utilizadas formulações de BoNT tipo A porém dispõese também do tipo B Os efeitos adversos consistem em infecções do trato res piratório fraqueza muscular incontinência urinária quedas febre e dor Embora a imunogenicidade seja atualmente uma preocupação bem menor do que no passado os especialistas ainda recomendam que as injeções não sejam administradas com frequência maior do que a intervalos de 3 meses Estudos estão sendo conduzidos para determinar a segurança de sua administração mais frequente Além de complicações ocasio nais uma importante limitação ao tratamento com BoNT é o seu elevado custo Esperase que as pesquisas futuras no de senvolvimento de outros sorotipos como BoNTC e BoNTF possam resultar na produção de novos agentes que possam proporcionar uma quimiodesnervação com benefícios em lon go prazo e menor custo fármAcos utilizAdos no trAtAmento do esPAsmo musculAr locAl Agudo Vários fármacos de ação central que não foram tão bem estu dados p ex carisoprodol clorfenesina clorzoxazona ci clobenzaprina metaxalona metocarbamol e orfenadrina são usados para alívio do espasmo muscular agudo causado por traumatismo tecidual local ou por distensão muscular Foi sugerido que esses fármacos atuam principalmente no nível do tronco encefálico A ciclobenzaprina pode ser considerada como o protótipo do grupo A ciclobenzaprina está estrutural mente relacionada com os antidepressivos tricíclicos e produz efeitos colaterais antimuscarínicos É ineficaz no tratamento do espasmo muscular decorrente de paralisia cerebral ou lesão da medula espinal Em consequência de suas ações antimuscaríni cas pronunciadas a ciclobenzaprina pode causar sedação signi ficativa bem como confusão e alucinações visuais transitórias A dose de ciclobenzaprina para tratamento de espasmo mus cular agudo relacionado com lesão é de 20 a 40 mgdia por via oral em doses fracionadas SNAP proteína de fixação do fator sensível a Netilmaleimida solúvel Soluble Nethylmaleimide sensitive factor Attachment Protein CAPÍTuLo 27 Relaxantes do músculo esquelético 469 resuMo relaxantes do músculo esquelético subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações AGeNTe BLoQueADor NeuroMusCuLAr DesPoLArizANTe Suxametônio Agonista dos receptores nicotínicos de acetilcolina ACh particularmente nas junções neuromusculares despolariza pode estimular os receptores nicotínicos ganglionares de ACh e muscarínicos cardíacos de ACh A despolarização inicial provoca contrações transitórias seguidas de paralisia flácida prolongada a despolarização é então seguida de repolarização que também é acompanhada de paralisia Colocação de tubo endotraqueal no início do procedimento anestésico raramente controle das contrações musculares no estado de mal epiléptico Metabolismo rápido pela colinesterase plasmática duração normal cerca de 5 min Toxicidades arritmias hiperpotassemia aumento transitório da pressão intraabdominal e intraocular dor muscular pósoperatória AGeNTes BLoQueADores NeuroMusCuLAres NÃo DesPoLArizANTes dtubocurarina Antagonista competitivo nos receptores de nACh particularmente nas junções neuromusculares Impede a despolarização pela ACh provoca paralisia flácida pode causar liberação de histamina com hipotensão bloqueio fraco dos receptores muscarínicos cardíacos de ACh Relaxamento prolongado para procedimentos cirúrgicos suplantada por agentes não despolarizantes mais recentes Excreção renal duração de cerca de 4060 min Toxicidades liberação de histamina hipotensão apneia prolongada Cisatracúrio Semelhante à tubocurarina Semelhante à tubocurarina porém sem liberação de histamina e sem efeitos antimuscarínicos Relaxamento prolongado para procedimentos cirúrgicos relaxamento dos músculos respiratórios para facilitar a ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva Não depende da função renal ou hepática duração de cerca de 2545 min Toxicidades apneia prolongada porém menos tóxico do que o atracúrio Rocurônio Semelhante ao cisatracúrio Semelhante ao cisatracúrio porém com efeito antimuscarínico discreto Semelhante ao cisatracúrio útil em pacientes com comprometimento renal Metabolismo hepático duração de cerca de 2035 min Toxicidades semelhantes às do cisatracúrio Vecurônio duração intermediária metabolizado no fígado FárMACos esPAsMoLÍTiCos De AÇÃo CeNTrAL Baclofeno Agonista GABAB facilita a inibição espinal dos neurônios motores Inibição pré e póssináptica do efluxo motor Espasticidade grave devido à paralisia cerebral esclerose múltipla AVE Oral intratecal Toxicidades sedação fraqueza Ciclobenzaprina Inibição pouco elucidada do reflexo de estiramento muscular na medula espinal Redução dos reflexos musculares hiperativos efeitos antimuscarínicos Espasmo agudo devido a lesão muscular inflamação Metabolismo hepático duração cerca de 46 h Toxicidades efeitos antimuscarínicos pronunciados Clorfenasina metocarbamol orfenadrina outros semelhantes à ciclobenzaprina com graus variáveis de efeito antimuscarínico Diazepam Facilita a transmissão GABAérgica no SNC ver Capítulo 22 Aumenta a inibição interneuronal dos aferentes motores primários na medula espinal sedação central Espasmo crônico devido à paralisia cerebral AVE lesão da medula espinal espasmo agudo devido a lesão muscular Metabolismo hepático duração de cerca de 1224 h Toxicidades ver Capítulo 22 Tizanidina Agonista dos receptores α2 adrenérgicos na medula espinal Inibição présináptica e póssináptica do efluxo motor reflexo Espasmo devido à esclerose múltipla AVE esclerose lateral amiotrófica Eliminação renal e hepática duração de 36 h Toxicidades fraqueza sedação hipotensão reLAXANTe MusCuLAr De AÇÃo DireTA Dantroleno Bloqueia os canais de liberação de Ca2 de RyR1 no retículo sarcoplasmático do músculo esquelético Diminui a interação actinamiosina enfraquece a contração do músculo esquelético IV hipertermia maligna Oral espasmo devido à paralisia cerebral lesão da medula espinal esclerose múltipla IV oral duração de 46 h Toxicidades fraqueza muscular Toxina botulínica Cliva as proteínas de fusão nas terminações nervosas Paralisia flácida Espasmo devido à paralisia cerebral esclerose múltipla bexiga hiperativa enxaqueca Injeção direta no músculo duração de 23 meses Toxicidades fraqueza muscular quedas AVE acidente vascular encefálico 470 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central reFerÊNCiAs Bloqueadores neuromusculares Belmont MR et al Clinical pharmacology of GW280430A in humans Anes thesiology 2004100768 Brull SJ Murphy GS Residual neuromuscular block Lessons unlearned Part II Methods to reduce the risk of residual weakness Anesth Analg 2010111129 De Boer HD et al Reversal of rocuroniuminduced 12 mgkg profound neuromuscular blockade by sugammadex Anesthesiology 2007107239 Gibb AJ Marshall IG Pre and postjunctional effects of tubocurarine and other nicotinic antagonists during repetitive stimulation in the rat J Phy siol 1984351275 Hemmerling TM Russo G Bracco D Neuromuscular blockade in cardiac surgery An update for clinicians Ann Card Anaesth 20081180 Hirsch NP Neuromuscular junction in health and disease Br J Anaesth 200799132 Kampe S et al Muscle relaxants Best Prac Res Clin Anesthesiol 200317137 Lee C Structure conformation and action of neuromuscular blocking drugs Br J Anaesth 200187755 Lee C et al Reversal of profound neuromuscular block by sugammadex admi nistered three minutes after rocuronium Anesthesiology 20091101020 Lien CA et al Fumarates Unique nondepolarizing neuromuscular blocking agents that are antagonized by cysteine J Crit Care 20092450 Llauradó S et al Sugammadex ideal body weight dose adjusted by level of neuromuscular blockade in laparoscopic bariatric surgery Anesthesio logy 201211793 Mace SE Challenges and advances in intubation rapid sequence intubation Emerg Med Clin North Am 2008261043 Marshall CG Ogden DC Colquhoun D The actions of suxamethonium suc cinyldicholine as an agonist and channel blocker at the nicotinic receptor of frog muscle J Physiol Lond 1990428155 Martyn JA Neuromuscular physiology and pharmacology In Miller RD editor Anesthesia 7th ed Churchill Livingstone 2010 Meakin GH Recent advances in myorelaxant therapy Paed Anaesthesia 200111523 Murphy GS Brull SJ Residual neuromuscular block Lessons unlearned Part I Definitions incidence and adverse physiologic effects of residual neu romuscular block Anesth Analg 2010111120 Naguib M Sugammadex Another milestone in clinical neuromuscular phar macology Anesth Analg 2007104575 Naguib M Brull SJ Update on neuromuscular pharmacology Curr Opin Anaesthesiol 200922483 Naguib M Kopman AF Ensor JE Neuromuscular monitoring and pos toperative residual curarisation A metaanalysis Br J Anaesth 2007 98302 Naguib M et al Advances in neurobiology of the neuromuscular junction Im plications for the anesthesiologist Anesthesiology 200296202 Nicholson WT Sprung J Jankowski CJ Sugammadex A novel agent for the reversal of neuromuscular blockade Pharmacotherapy 2007271181 Pavlin JD Kent CD Recovery after ambulatory anesthesia Curr Opin Anaes thesiol 200821729 Puhringer FK et al Reversal of profound highdose rocuroniuminduced neuromuscular blockade by sugammadex at two different time points Anesthesiology 2008109188 Sacan O Klein K White PF Sugammadex reversal of rocuroniuminduced neuromuscular blockade A comparison with neostigmineglycopyrro late and edrophoniumatropine Anesth Analg 2007104569 Savarese JJ et al Preclinical pharmacology of GW280430A AV430A in the rhesus monkey and in the cat A comparison with mivacurium Anesthe siology 2004100835 Sine SM Endplate acetylcholine receptor Structure mechanism pharmaco logy and disease Physiol Rev 2012921189 Staals LM et al Reduced clearance of rocuronium and sugammadex in pa tients with severe to endstage renal failure A pharmacokinetic study Br J Anaesth 201010431 Sunaga H et al Gantacurium and CW002 do not potentiate muscarinic recep tormediated airway smooth muscle constriction in guinea pigs Anesthe siology 2010112892 VibyMogensen J Neuromuscular monitoring In Miller RD editor Anes thesia 5th ed Churchill Livingstone 2000 Espasmolíticos Caron E Morgan R Wheless JW An unusual cause of flaccid paralysis and coma Baclofen overdose J Child Neurol 201429555 Corcia P Meininger V Management of amyotrophic lateral sclerosis Drugs 2008681037 Cutter NC et al Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis A placebocontrolled randomized trial Arch Phys Med Rehabil 2000 81164 Draulans N et al Intrathecal baclofen in multiple sclerosis and spinal cord in jury Complications and longterm dosage evolution Clin Rehabil 2013 271137 Gracies JM Singer BJ Dunne JW The role of botulinum toxin injections in the management of muscle overactivity of the lower limb Disabil Rehabil 2007291789 Groves L Shellenberger MK Davis CS Tizanidine treatment of spasticity A metaanalysis of controlled doubleblind comparative studies with ba clofen and diazepam Adv Ther 199815241 Jankovic J Medical treatment of dystonia Mov Disord 2013281001 Kheder A Nair KPS Spasticity Pathophysiology evaluation and manage ment Pract Neurol 201212289 Krause T et al Dantrolene A review of its pharmacology therapeutic use and new developments Anaesthesia 200459364 Lopez JR et al Effects of dantrolene on myoplasmic free Ca2 measured in vivo in patients susceptible to malignant hyperthermia Anesthesiology 1992 76711 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Atracúrio Cisatracúrio Pancurônio Rocurônio Suxametônio Tubocurarina Vecurônio AGENTES DE REVERSÃO Edrofônio Neostigmina Sugamadex não disponível nos EUA RELAXANTES MUSCULARES ESPAMOLÍTICOS Baclofeno Carisoprodol Ciclobenzaprina Clorzoxazona Dantroleno Diazepam Gabapentina Nota Este fármaco está indicado apenas para uso na epilepsia e neuralgia pósherpética Metaxalona Metocarbamol Orfenadrina Riluzol Nota Este fármaco está indicado apenas para uso na esclerose lateral amiotrófica Tizanidina Toxina botulínica do tipo A Toxina botulínica do tipo B CAPÍTuLo 27 Relaxantes do músculo esquelético 471 Lovell BV Marmura MJ New therapeutic developments in chronic migraine Curr Opin Neurol 201023254 Malanga G Reiter RD Garay E Update on tizanidine for muscle spasticity and emerging indications Expert Opin Pharmacother 200892209 Mast N Linger M Pikuleva IA Inhibition and stimulation of activity of pu rified recombinant CYP11A1 by therapeutic agents Mol Cell Endocrinol 2013371100 Mirbagheri MM Chen D Rymer WZ Quantification of the effects of an alpha2 adrenergic agonist on reflex properties in spinal cord injury using a sys tem identification technique J Neuroeng Rehabil 2010729 Neuvonen PJ Towards safer and more predictable drug treatmentReflec tions from studies of the First BCPT Prize awardee Basic Clin Pharmacol Toxicol 2012110207 Nolan KW Cole LL Liptak GS Use of botulinum toxin type A in children with cerebral palsy Phys Ther 200686573 Ronan S Gold JT Nonoperative management of spasticity in children Childs Nerv Syst 200723943 Ross JC et al Acute intrathecal baclofen withdrawal A brief review of treat ment options Neurocrit Care 201114103 Vakhapova V Auriel E Karni A Nightly sublingual tizanidine HCl in mul tiple sclerosis Clinical efficacy and safety Clin Neuropharmacol 2010 33151 Verrotti A et al Pharmacotherapy of spasticity in children with cerebral palsy Pediatr Neurol 2006341 Ward AB Spasticity treatment with botulinum toxins J Neural Transm 2008 115607 resPosTA Do esTuDo De CAso Devido ao traumatismo e à dor associada pressupõese que o esvaziamento gástrico esteja significativamente re tardado Para evitar a possibilidade de aspiração no mo mento da intubação devese utilizar um relaxante muscu lar de ação muito rápida de modo que as vias respiratórias sejam asseguradas com um tubo endotraqueal Por isso o suxametônio é o agente de escolha neste caso Apesar de seus efeitos colaterais o suxametônio é a que apresen ta o início de ação mais rápido entre todos os relaxantes musculares esqueléticos atualmente disponíveis Uma al ternativa ao suxametônio é o rocurônio em alta dose até 12 mgkg um relaxante muscular não despolarizante Nessa dose o rocurônio apresenta um início de ação mui to rápido que se aproxima ao do suxametônio embora não seja totalmente igual Tanto as queimaduras como as lesões neurológicas resultam na expressão de receptores extrajuncionais de acetilcolina Em pacientes com queimaduras recentes o uso de suxametônio pode resultar em hiperpotassemia po tencialmente fatal Embora o fármaco não produza hiper potassemia perigosa quando administrado logo após uma lesão neurológica grave em um paciente com paralisia crônica o seu uso pode levar ao desenvolvimento de hi perpotassemia Por conseguinte o suxametônio também estaria contraindicado em um paciente com hemiparesia de longa duração 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento esTuDo De CAso Michael J Aminoff MD DSc FRCP Um arquiteto de 64 anos queixase de tremor da mão es querda em repouso que interfere quando escreve e de senha Ele também percebeu que está com o corpo em uma postura inclinada com tendência a arrastar a per na esquerda quando anda e com um leve desequilíbrio ao virar o corpo Continua independente em todas as suas atividades da vida diária O exame revela hipomi mia diminuição ou ausência da expressão facial más cara facial hipofonia tremor em repouso do braço e da perna do lado esquerdo discreta rigidez em todos os membros e comprometimento dos movimentos alterna dos rápidos nos membros esquerdos Os exames neuro lógico e gerais estão normais nos demais aspectos Quais são os prováveis diagnóstico e prognóstico O paciente começou a tomar um agonista da dopamina que parece ser bem tolerado e a dose é gradualmente aumentada até a faixa terapêutica Cerca de um ano depois ele e a esposa retornam para acompanhamento Nessa ocasião fi ca evi dente que ele está gastando grandes somas de dinheiro de que não dispõe em jogo e se recusa a parar apesar das súplicas da esposa Qual é a causa desse transtorno e como ele deve ser tratado São reconhecidos vários tipos de movimentos anormais O tre mor consiste em um movimento oscilatório rítmico ao redor de uma articulação que é mais bem caracterizado por sua rela ção com a atividade O tremor em repouso é característico do parkinsonismo quando com frequência está associado à rigidez e ao prejuízo da atividade voluntária Pode ocorrer tremor du rante a manutenção de uma postura sustentada tremor postu ral ou durante o movimento tremor de intenção Um tremor postural visível constitui a principal característica do tremor es sencial ou familiar O tremor de intenção ocorre em pacientes com lesão do tronco encefálico ou do cerebelo em particular quando o pedúnculo cerebelar superior está acometido pode ocorrer também como manifestação de toxicidade por álcool ou outras drogas A coreia consiste em contrações musculares involuntárias imprevisíveis e irregulares que ocorrem em diferentes partes do corpo e prejudicam a atividade voluntária Em alguns casos os músculos proximais dos membros são mais atingidos como os movimentos anormais são então particularmente violentos o termo balismo tem sido usado para descrevêlos A coreia pode ser hereditária ou ocorrer como complicação de vários distúr bios clínicos gerais e da terapia com determinados fármacos C A P Í T U L O Os movimentos anormais podem ter caráter lento e de con torção atetose e em alguns casos são prolongados a ponto de serem mais adequadamente considerados como posturas anormais distonia A atetose ou distonia pode ocorrer com lesão cerebral perinatal com lesões cerebrais focais ou genera lizadas como complicação aguda de determinados fármacos como acompanhamento de diversos distúrbios neurológicos ou como fenômeno hereditário isolado de causa incerta conheci do como distonia de torção idiopática ou distonia muscular deformante Foram identificados vários loci genéticos depen dendo da idade de início do modo de herança e da resposta à terapia dopaminérgica A base fisiológica é incerta e o trata mento insatisfatório Os tiques são movimentos anormais coordenados e súbitos que tendem a ocorrer de forma repetitiva sobretudo na face e na cabeça sobretudo em crianças e que podem ser suprimi dos voluntariamente por curtos períodos de tempo Os tiques comuns incluem o fungar repetitivo ou o encolher de ombros Os tiques são únicos ou múltiplos e transitórios ou crônicos A síndrome de Gilles de la Tourette caracterizase por múlti plos tiques crônicos seu tratamento farmacológico é discutido no final deste capítulo 474 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central indivíduos com parkinsonismo porém essas deficiências são de relevância clínica incerta leVodoPA A dopamina não atravessa a barreira hematencefálica e quando administrada na circulação periférica não exerce nenhum efei to terapêutico no parkinsonismo Entretanto a 334di hidroxifenillalanina levodopa o precursor metabólico imediato da dopamina entra efetivamente no cérebro por meio de um transportador de laminoácidos LAT onde é descarboxilada a dopamina ver Figura 65 Foram também desenvolvidos vários agonistas do receptor de dopamina não catecolamina podendo resultar em benefício clínico conforme discutido adiante Os receptores de dopamina são abordados de modo porme norizado nos Capítulos 21 e 29 Existem cinco subtipos desses receptores Os receptores D1 e D5 são classificados na família de receptores D1 com base em fatores genéticos e bioquímicos os receptores D2 D3 e D4 pertencem à família de receptores D2 Os receptores de dopamina do tipo D1 estão localizados na parte compacta da substância negra e présinapticamente nos axônios estriatais que se originam dos neurônios corticais e das células dopaminérgicas na substância negra Os receptores D2 têm uma localização póssináptica nos neurônios estriatais e présináptica nos axônios da substância negra pertencentes a neurônios dos núcleos da base Os benefícios dos fármacos antiparkinsonianos dopaminérgicos parecem depender em grande parte da estimulação dos receptores D2 Entretanto a estimulação dos receptores D1 também pode ser necessária para a obtenção do benefício máximo e um dos fármacos mais re centes é seletivo para D3 Os derivados do esporão do centeio ergot agonistas parciais ou agonistas da dopamina como a ler gotrila e a bromocriptina que são poderosos estimuladores dos receptores D2 apresentam propriedades antiparkinsonianas ao passo que certos bloqueadores da dopamina que são antago nistas seletivos de D2 podem induzir parkinsonismo Química A dopa é o aminoácido precursor da dopamina e da norepinefri na discutida no Capítulo 6 Sua estrutura é apresentada na Fi gura 283 A levodopa é o estereoisômero levorrotatório da dopa Farmacocinética A levodopa é rapidamente absorvida pelo intestino delgado porém sua absorção depende da velocidade de esvaziamento gástrico e do pH do conteúdo gástrico A ingestão de alimen tos retarda o aparecimento da levodopa no plasma Além dis so certos aminoácidos do alimento ingerido podem competir com o fármaco para a sua absorção intestinal e transporte do sangue para o cérebro Em geral as concentrações plasmáticas alcançam o seu valor máximo entre 1 e 2 horas após uma dose oral e a meiavida plasmática situase geralmente entre 1 e 3 horas embora exiba uma considerável variação entre os indi víduos Cerca de dois terços da dose aparecem na urina como metabólitos no decorrer de 8 horas após a administração de uma dose oral e os principais produtos metabólicos consistem Substância negra Corpo estriado Dopamina Acetil colina GABA Normal Parkinsonismo FiGurA 282 Representação esquemática da sequência de neu rônios envolvidos no parkinsonismo Parte superior os neu rônios dopaminérgicos vermelho que se originam na substância negra normalmente inibem o efluxo GABAérgico do estriado enquanto os neurônios colinérgicos verde exercem um efeito excitatório Parte inferior no parkinsonismo observase uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos tracejado em vermelho Dihidroxifenilalanina DOPA CH CH2 COOH HO HO NH2 Carbidopa C CH2 COOH NH2 HO HO NH CH3 Entacapona CH2CH3 CH2CH3 CH C C O O2N HO OH Selegilina CH CH2 CH2 N N CH C N C CH3 CH3 FiGurA 283 Alguns fármacos usados no tratamento do parkin sonismo CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 475 em ácido 3metoxi4hidroxifenilacético ácido homovanílico HVA e ácido dihidroxifenilacético DOPAC Infelizmen te apenas cerca de 1 a 3 da levodopa administrada entra de fato no cérebro de modo inalterado o restante é metabolizado fora do cérebro sobretudo por descarboxilação a dopamina que não penetra na barreira hematencefálica Por conseguinte a levodopa precisa ser administrada em grandes quantidades quando usada isoladamente Entretanto quando administrada em associação a um inibidor da dopa descarboxilase que não penetra na barreira hematencefálica o metabolismo periférico da levodopa é reduzido os níveis plasmáticos de levodopa são mais altos a meiavida plasmática é mais longa e uma maior quantidade de dopa fica disponível para entrada no cérebro Fi gura 284 Com efeito a administração concomitante de um inibidor periférico da dopa descarboxilase como a carbidopa pode reduzir as necessidades diárias de levodopa em aproxima damente 75 uso clínico Os melhores resultados do tratamento com levodopa são obti dos nos primeiros anos de tratamento Isso ocorre algumas ve zes porque a dose diária de levodopa precisa ser reduzida com o passar do tempo a fim de se evitarem efeitos colaterais com do ses que foram bem toleradas no início Alguns pacientes tam bém se tornam menos responsivos à levodopa talvez devido a uma perda dos terminais nervosos nigroestriatais dopaminér gicos ou a algum processo patológico envolvendo diretamente os receptores dopamínicos estriatais Por essas razões os bene fícios do tratamento com levodopa com frequência começam a diminuir depois de cerca de 3 ou 4 anos de terapia independen temente da resposta terapêutica inicial Embora a terapia com levodopa não interrompa a progressão do parkinsonismo seu início precoce diminui a taxa de mortalidade Entretanto o tra tamento em longo prazo pode levar a vários problemas como o fenômeno de ligadesliga discutido adiante O momento mais Dose de levodopa 70 2729 Metabolismo no trato GI Tecidos periféricos toxicidade Sangue Intestino Cérebro 100 30 13 Levodopa isoladamente Sangue Intestino 40 100 60 10 50 Cérebro Levodopa com carbidopa Metabolismo no trato GI Tecidos periféricos toxicidade Dose de levodopa FiGurA 284 Destino da levodopa administrada por via oral e efeito da carbidopa estimado a partir de dados obtidos de animais A ampli tude de cada via indica a quantidade absoluta do fármaco em cada local enquanto as porcentagens mostradas denotam a proporção relativa da dose administrada Os benefícios da coadministração de carbidopa incluem redução da quantidade de levodopa necessária para se obter benefício e a quantidade absoluta desviada para os tecidos periféricos e aumento da fração da dose que alcança o cérebro GI gastrintestinal Dados de Nutt JG Fellman JH Pharmacokinetics of levodopa Clin Neuropharmacol 1984735 476 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central apropriado para se introduzir a terapia com levodopa deve portanto ser determinado individualmente Quando utilizada a levodopa é em geral administrada em associação com carbidopa Figura 283 um inibidor perifé rico da dopa descarboxilase que diminui a conversão periféri ca em dopamina O tratamento com essa associação é iniciado com uma pequena dose por exemplo 25 mg de carbidopa e 100 mg de levodopa três vezes ao dia com aumento gradual da dose Esses fármacos devem ser tomados 30 a 60 minutos antes das refeições A maioria dos pacientes eventualmente necessita de 25 mg de carbidopa e 250 mg de levodopa três ou quatro vezes ao dia Em geral é preferível a manutenção do tratamento com esse agente em um baixo nível p ex carbidopalevodopa 25100 três vezes ao dia quando possível e se houver necessi dade acrescentar um agonista da dopamina a fim de reduzir o risco de desenvolvimento de flutuações na resposta Dispõese de uma formulação de liberação controlada de carbidopalevo dopa útil em casos de pacientes com flutuações estabelecidas da resposta ou como meio de se reduzir a frequência de dosa gem Há no comércio uma formulação de carbidopalevodopa 10100 25100 25250 que se desintegra na boca e é degluti da com a saliva que é mais bem administrada cerca de 1 hora antes das refeições A associação de levodopa carbidopa e um inibidor da catecolOmetiltransferase COMT entacapona é discutida em uma seção posterior Por fim a terapia com levo dopacarbidopa por infusão no duodeno ou no jejuno superior parece ser segura e superior a várias terapias de associação orais em pacientes que apresentam flutuações da resposta Tratase de uma terapia aprovada na Europa e no Canadá para o trata mento do parkinsonismo avançado responsivo à levodopa mas que ainda não está disponível nos Estados Unidos Um tubo de acesso permanente é inserido por meio de gastrostomia endos cópica percutânea em pacientes que tiveram uma boa resposta ao gel de carbidopalevodopa administrado por sonda naso duodenal Administrase um bolo pela manhã 100 a 300 mg de levodopa por meio de uma bomba de infusão portátil seguido de uma dose de manutenção contínua 40 a 120 mgh com bolos suplementares se houver necessidade A levodopa pode melhorar muitas das manifestações moto ras clínicas do parkinsonismo porém é particularmente efetiva para aliviar a bradicinesia e quaisquer incapacidades decorrentes Quando introduzida pela primeira vez cerca de um terço dos pa cientes responde muito bem porém o outro terço nem tanto A maior parte dos pacientes restantes não é capaz de tolerar a medi cação ou simplesmente não responde a ela em particular quando esses indivíduos não apresentam doença de Parkinson clássica efeitos colaterais A efeitos gastrintestinais Quando a levodopa é administrada sem um inibidor periférico da descarboxilase ocorrem anorexia náuseas e vômitos em cer ca de 80 dos pacientes Esses efeitos colaterais podem ser mi nimizados ingerindose o fármaco em doses fracionadas com as refeições ou logo depois e aumentandose a dose diária total muito lentamente Os antiácidos administrados 30 a 60 minu tos antes da levodopa também são benéficos Os vômitos têm sido atribuídos à estimulação da zona de gatilho quimiorrecep tora localizada no tronco encefálico porém fora da barreira hematencefálica Felizmente verificase o desenvolvimento de tolerância a esse efeito emético em muitos pacientes Devese evitar o uso de antieméticos como as fenotiazinas porque esses fármacos reduzem os efeitos antiparkinsonianos da levodopa e podem exacerbar a doença Quando a levodopa é administrada em associação com car bidopa os efeitos gastrintestinais colaterais são muito menos frequentes e bem menos graves ocorrendo em menos de 20 dos casos de modo que os pacientes podem tolerar doses pro porcionalmente mais altas B efeitos cardiovasculares Foi descrita a ocorrência de uma variedade de arritmias car díacas em pacientes em uso de levodopa inclusive taquicardia extrassístoles ventriculares e raramente fibrilação atrial Esse efeito foi atribuído à formação periférica aumentada de cateco laminas A incidência dessas arritmias é baixa mesmo na pre sença de doença cardíaca estabelecida e pode ser ainda mais reduzida se a levodopa for tomada em associação a um inibidor periférico da descarboxilase A hipotensão postural é comum porém com frequência assin tomática e tende a diminuir com o tratamento continuado Pode ocorrer também hipertensão arterial em particular na presença de inibidores não seletivos da monoaminoxidase ou simpatomiméti cos ou quando são utilizadas doses maciças de levodopa C efeitos comportamentais Foi relatada uma ampla variedade de efeitos mentais adversos inclusive depressão ansiedade agitação insônia sonolência confusão delírios alucinações pesadelos euforia e outras alte rações do humor ou da personalidade Esses efeitos colaterais são mais comuns em pacientes em uso de levodopa em associação a um inibidor da descarboxilase e não em uso de levodopa como única medicação presumivelmente devido aos níveis mais eleva dos alcançados no cérebro Podem ser precipitados por doença intercorrente ou por cirurgia Talvez haja necessidade de se re duzir a dose ou suspender a medicação Vários agentes antipsi cóticos atípicos que apresentam baixa afinidade pelos receptores dopamínicos D2 clozapina olanzapina quetiapina e risperido na ver Capítulo 29 estão hoje disponíveis e podem ter particular utilidade para neutralizar essas complicações comportamentais D Discinesias e flutuações na resposta Ocorrem discinesias em até 80 dos pacientes que recebem terapia com levodopa por mais de 10 anos A natureza das dis cinesias causadas pela dopa varia entre pacientes mas tende a permanecer constante em cada um deles A coreoatetose da face e da parte distal dos membros constitui a apresentação mais co mum O desenvolvimento de discinesias está relacionado com a dose porém existe uma considerável variação individual na dose necessária para produzilas Diversos compostos estão sendo estudados como possíveis agentes antidiscinesia porém esses estudos ainda estão em uma fase inicial Certas flutuações na resposta clínica à levodopa ocorrem com frequência crescente à medida que o tratamento continua Em alguns pacientes essas flutuações estão relacionadas com o momento de ingestão da levodopa reações de desgaste ou acinesia do final da dose Em outros casos as flutuações no estado clínico não estão relacionadas com o momento de admi nistração das doses fenômeno de ligadesliga No fenômeno de ligadesliga os períodos desligados de acinesia acentuada alternamse durante o curso de algumas horas com períodos ligados de melhora da mobilidade porém com discinesia acentuada Para pacientes com períodos desligados intensos que não respondem a outras medidas a injeção subcutânea de apomorfina pode proporcionar um benefício temporário CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 477 O fenômeno tende a ocorrer em pacientes que inicialmente responderam bem ao tratamento O mecanismo exato não foi esclarecido As discinesias podem estar relacionadas com uma distribuição desigual de dopamina estriatal A desnervação do paminérgica com estimulação pulsátil crônica dos receptores de dopamina com levodopa tem sido associada ao desenvolvimen to de discinesias Observase uma incidência mais baixa de dis cinesias quando a levodopa é administrada de modo contínuo p ex por via intraduodenal ou intrajejunal e com sistemas de liberação do fármaco que possibilitam uma administração mais contínua de medicação dopaminérgica e outros efeitos colaterais Pode ocorrer midríase que pode precipitar um ataque de glau coma agudo em alguns pacientes Outros efeitos colaterais rela tados porém de ocorrência rara incluem várias discrasias san guíneas teste de Coombs positivo com evidências de hemólise ondas de calor agravamento ou precipitação de gota anormali dades do olfato ou do paladar coloração acastanhada da saliva da urina ou de secreções vaginais priapismo elevações discretas geralmente transitórias dos níveis sanguíneos de ureia e ní veis séricos de transaminases fosfatase alcalina e bilirrubina interrupção temporária dos fármacos Um breve período sem o uso de fármacos suspensão do fármaco por 3 a 21 dias pode melhorar temporariamente a responsivida de à levodopa e aliviar alguns de seus efeitos colaterais entretanto essa interrupção temporária geralmente tem pouca utilidade no tratamento do fenômeno de ligadesliga Além disso a interrupção temporária do fármaco comporta os riscos de pneumonia por as piração trombose venosa embolia pulmonar e depressão em con sequência da imobilidade que acompanha o parkinsonismo grave Por esses motivos e devido à natureza temporária de qualquer be nefício não se recomenda a interrupção temporária do fármaco interações medicamentosas As doses farmacológicas de piridoxina vitamina B6 aumentam o metabolismo extracerebral da levodopa e portanto podem impedir seu efeito terapêutico a menos que seja também admi nistrado um inibidor periférico da descarboxilase A levodopa não deve ser administrada a pacientes em uso de inibidores da monoaminoxidase A ou no decorrer de duas semanas após a sua suspensão visto que essa combinação pode resultar em cri ses hipertensivas Contraindicações A levodopa não deve ser administrada a pacientes psicóticos visto que pode exacerbar o transtorno mental Está também contraindicada para pacientes com glaucoma de ângulo fecha do entretanto aqueles que apresentam glaucoma de ângulo aberto crônico podem receber o fármaco se a pressão intraocu lar estiver bem controlada e se for possível monitorála É mais bem administrada em associação com carbidopa a pacientes com doença cardíaca mesmo assim o risco de arritmias cardía cas é leve Os pacientes com úlcera péptica ativa também devem ser tratados com cuidado visto que já ocorreu ocasionalmente sangramento gastrintestinal com levodopa Como a levodopa é um precursor da melanina cutânea e concebivelmente pode ativar um melanoma maligno deve ser usada com cuidado par ticular em pacientes com história de melanoma ou com suspei ta de lesões cutâneas não diagnosticadas esses pacientes devem ser monitorados regularmente por um dermatologista AgonistAs dos recePtores de doPAminA Os fármacos que atuam diretamente sobre os receptores de do pamina podem ter efeito benéfico além daquele da levodopa Figura 285 Diferentemente da levodopa não exigem con versão enzimática em um metabólito ativo atua diretamente sobre os receptores de dopamina póssinápticos não possuem nenhum metabólito potencialmente tóxico e não competem com outras substâncias pelo seu transporte ativo no sangue e através da barreira hematencefálica Além disso os fármacos que afetam seletivamente determinados receptores de dopami na mas nem todos podem ter efeitos adversos mais limitados do que a levodopa Diversos agonistas da dopamina apresen tam atividade antiparkinsoniana Os agonistas da dopamina mais antigos bromocriptina e pergolida derivam do esporão do centeio ergolina ver Capítulo 16 e raramente ou nun ca são usados no tratamento do parkinsonismo Seus efeitos colaterais causam mais preocupação do que aqueles dos agen tes mais recentes pramipexol e ropinirol Entretanto vários transtornos do controle de impulsos como jogo patológico compra compulsiva ou hipersexualidade podem ser exacer bados pela ativação dos receptores de dopamina D2 ou D3 no sistema mesocorticolímbico de certos indivíduos Esses trans tornos podem ocorrer com um agonista da dopamina e não com outro Não dependem da dose todavia em alguns pa cientes podese obter uma melhora com a redução da dose LDOPA LDOPA Dopamina Dopamina Efeitos colaterais Cérebro Periferia Barreira hematencefálica COMT MAOB DOPA descarboxilase COMT 3OMD DOPA descarboxilase Carbidopa Entacapona tolcapona 3MT DOPAC Transportador de Laminoácidos Receptores de dopamina Pramipexol ropinirol Bromocriptina pergolida Tolcapona Selegilina rasagilina FiGurA 285 Estratégias farmacológicas para a terapia dopami nérgica da doença de Parkinson Os fármacos e seus efeitos estão indicados ver o texto MAO monoaminoxidase COMT catecolO metiltransferase DOPAC ácido dihidroxifenilacético LDOPA levo dopa 3OMD 3Ometildopa 3MT 3metoxitiramina 478 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A prevalência dos transtornos do controle de impulsos varia em diferentes relatos mas pode alcançar 15 a 25 dos pacientes com parkinsonismo tratados com esses fármacos Os fatores de risco incluem história de uso de substâncias ou história familiar de jogo patológico Não há evidências de que um agonista supere o outro en tretanto cada paciente pode responder a um mas não a ou tro desses agentes Além disso a sua duração de ação varia e é prolongada pelas preparações de liberação prolongada A apomorfina consiste em um potente agonista da dopamina porém é discutida separadamente em uma seção posterior deste capítulo devido à sua utilização sobretudo como fárma co de resgate para pacientes com flutuações incapacitantes da resposta à levodopa Os agonistas da dopamina desempenham uma função im portante como terapia de primeira linha para doença de Par kinson e o seu uso está associado a uma incidência mais baixa das flutuações da resposta e discinesias que ocorrem com tera pia em longo prazo com levodopa Em consequência a terapia dopaminérgica é frequentemente iniciada com um agonista da dopamina De modo alternativo uma pequena dose de carbi dopa mais levodopa p ex 25100 3 vezesdia é introduzida e em seguida acrescentase um agonista da dopamina Em ambos os casos a dose de agonista da dopamina é aumentada gradu almente dependendo da resposta e da tolerância do paciente Os agonistas da dopamina também podem ser administrados a pacientes com parkinsonismo que não utilizam levodopa e que apresentam acinesia do final da dose ou fenômeno ligadesliga ou que estão se tornando resistentes ao tratamento com levodo pa Nessas circunstâncias em geral é necessário reduzir a dose de levodopa para evitar efeitos adversos intoleráveis A resposta a um agonista da dopamina é em geral decepcionante nos pa cientes que nunca responderam à levodopa Bromocriptina A bromocriptina é um D2agonista sua estrutura consta na Ta bela 166 Esse fármaco foi bastante usado no tratamento da doença de Parkinson todavia hoje é raramente utilizado para esse propósito tendo sido superado por agonistas mais recen tes da dopamina A dose diária habitual de bromocriptina para o tratamento do parkinsonismo varia entre 75 e 30 mg Para minimizar os efeitos colaterais a dose é lentamente aumentada no decorrer de 2 ou 3 meses dependendo da resposta ou do aparecimento de reações adversas Pergolida A pergolida outro derivado do esporão do centeio estimula di retamente os receptores tanto D1 como D2 Foi também ampla mente usada no tratamento do parkinsonismo porém não está mais disponível nos Estados Unidos visto que a sua adminis tração tem sido associada ao desenvolvimento de doença car díaca valvar Todavia continua sendo usada em certos países Pramipexol O pramipexol não é um derivado do esporão do centeio mas tem afinidade preferencial pela família D3 de receptores O pra mipexol é efetivo como monoterapia para o parkinsonismo leve e também se mostra útil em pacientes com doença avançada possibilitando a redução da dose de levodopa e atenuando as flutuações de resposta O pramipexol pode melhorar os sinto mas afetivos Foi sugerido um possível efeito neuroprotetor em virtude de sua capacidade de eliminar o peróxido de hidrogênio e aumentar a atividade neurotrófica em culturas de células do paminérgicas mesencefálicas N S NH2 CH3 CH2 CH2 NH Pramipexol O pramipexol é rapidamente absorvido após administração oral alcançando concentrações plasmáticas máximas em cerca de 2 horas É excretado em grande parte de modo inalterado na urina Sua administração é iniciada em uma dose de 0125 mg três vezes ao dia dobrada depois de 1 semana e novamente de pois de outra semana Os incrementos adicionais na dose diária são de 075 mg a intervalos semanais dependendo da resposta e da tolerância do paciente A maioria dos pacientes necessita de 05 a 15 mg três vezes ao dia A presença de insuficiência renal pode exigir um ajuste da dose Na atualidade há uma prepa ração de liberação prolongada administrada uma vez ao dia em uma dose que equivale à dose diária total do pramipexol convencional Em geral a preparação de liberação prolongada é mais conveniente para os pacientes e evita flutuações nos níveis sanguíneos do fármaco no decorrer do dia ropinirol O ropinirol atualmente disponível em uma preparação genéri ca outro derivado não ergolina é um agonista do receptor D2 relativamente puro efetivo como monoterapia em pacientes com doença leve e como meio de facilitar a resposta à levodopa em pacientes com doença mais avançada e flutuações na resposta O ropinirol é introduzido em uma dose de 025 mg três vezes ao dia e a dose diária total é então aumentada em 075 mg a interva los semanais até a quarta semana e posteriormente em 15 mg Na maioria dos casos é necessária uma dose entre 2 e 8 mg três vezes ao dia O ropinirol é metabolizado pela CYP1A2 outros fármacos metabolizados por essa isoforma podem reduzir signi ficativamente a sua depuração Dispõese de uma preparação de liberação prolongada administrada uma vez ao dia N N CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O Ropinirol CH3 CH3 rotigotina A rotigotina um agonista da dopamina administrada diaria mente por meio de adesivo na pele está aprovada para o trata mento da doença de Parkinson em seu estágio inicial Essa forma de administração proporciona supostamente uma estimulação dopaminérgica mais contínua do que a medicação oral no início da doença a sua eficácia na doença mais avançada não está tão bem definida Os benefícios e os efeitos colaterais assemelham se aos de outros agonistas da dopamina porém também podem ocorrer reações no local de aplicação algumas vezes graves efeitos colaterais dos agonistas da dopamina A efeitos gastrintestinais Podem ocorrer anorexia náuseas e vômitos quando um ago nista da dopamina é introduzido esses efeitos são minimizados CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 479 com a administração da medicação no momento das refeições Além disso podem ocorrer constipação intestinal dispepsia e sintomas de esofagite de refluxo Foi relatada a ocorrência de sangramento de ulceração péptica B efeitos cardiovasculares Pode ocorrer hipotensão postural sobretudo no início da tera pia O vasospasmo digital indolor constitui uma complicação relacionada com a dose do tratamento em longo prazo com de rivados do esporão do centeio bromocriptina ou pergolida Quando ocorrem arritmias cardíacas elas constituem uma in dicação para se interromper o tratamento O edema periférico é algumas vezes problemático Pode ocorrer valvopatia cardíaca com o uso de pergolida C Discinesias Podem ocorrer movimentos anormais semelhantes àqueles introduzidos pela levodopa os quais são revertidos com uma redução da dose total dos fármacos dopaminérgicos em uso D Transtornos mentais A confusão as alucinações os delírios e outras reações psiquiá tricas constituem complicações potenciais do tratamento dopa minérgico que são mais comuns e mais graves com agonistas dos receptores de dopamina do que com a levodopa Podem ocorrer transtornos do controle de impulsos como exagero de uma tendência prévia ou como novo fenômeno podendo re sultar em jogo compras apostas e atividade sexual compulsi vos bem como em outros comportamentos ver Capítulo 32 Esses transtornos desaparecem com a interrupção da medica ção agressiva e algumas vezes simplesmente com uma redução da dose Parece não haver nenhuma diferença entre os vários agonistas da dopamina quanto à sua capacidade de induzir esses transtornos Em geral os transtornos do controle de im pulsos não são relatados pelos pacientes e suas famílias e com fre quência não são identificados pelos profissionais de saúde e Miscelânea Outros efeitos colaterais relatados dos agonistas da dopamina derivados do esporão do centeio incluem cefaleia congestão nasal aumento do estado de vigília infiltrados pulmonares fi brose pleural e retroperitonial e eritromelalgia A eritromelalgia consiste em pés e em certas ocasiões em mãos avermelhados sensíveis à palpação doloridos e inchados algumas vezes asso ciada à artralgia os sinais e os sintomas desaparecem no decor rer de poucos dias após a interrupção do fármaco responsável Em raros casos foi constatada uma tendência incontrolável a adormecer em momentos inapropriados em particular em pa cientes que usam pramipexol ou ropinirol exigindo a interrup ção da medicação Contraindicações Os agonistas da dopamina estão contraindicados para pacien tes com história de doença psicótica ou infarto do miocárdio recente ou com ulceração péptica ativa É melhor evitar os agonistas derivados do esporão do centeio em pacientes com doença vascular periférica inibidores dA monoAminoxidAse Foram identificados dois tipos de monoaminoxidase no sistema nervoso A monoaminoxidase A metaboliza a norepinefrina a serotonina e a dopamina já a monoaminoxidase B metaboliza seletivamente a dopamina A selegilina Figura 283 um inibi dor seletivo irreversível da monoaminoxidase B em doses nor mais em doses mais altas o fármaco também inibe a monoami noxidase A retarda a degradação da dopamina Figura 285 em consequência aumenta e prolonga o efeito antiparkinsonia no da levodopa possibilitando assim uma redução da dose de levodopa além de poder reduzir os fenômenos leves de liga desliga ou de desgaste Por conseguinte a selegilina é usada como terapia adjuvante para pacientes com declínio ou flutua ção da resposta à levodopa A dose padrão de selegilina é de 5 mg no desjejum e 5 mg no almoço A selegilina pode causar insônia quando ingerida mais tarde durante o dia A selegilina apresenta um efeito terapêutico apenas míni mo sobre o parkinsonismo quando administrada isoladamente Estudos realizados em animais sugerem que o fármaco pode reduzir a progressão da doença porém estudos clínicos con duzidos para testar o efeito da selegilina sobre a progressão do parkinsonismo em seres humanos forneceram resultados am bíguos Os achados em um grande estudo multicêntrico foram usados para sugerir um efeito benéfico no retardamento da progressão da doença mas podem ter refletido simplesmente uma resposta sintomática A rasagilina outro inibidor da monoaminoxidase B é mais potente do que a selegilina na prevenção do parkinsonismo indu zido por MPTP e está sendo usada para tratamento sintomático precoce A dose padrão é de 1 mgdia A rasagilina também é usa da como terapia adjuvante em uma dose de 05 ou 1 mgdia para prolongar os efeitos da levodopacarbidopa em pacientes com doença avançada Um grande estudo de início tardio duplo cego controlado por placebo o estudo clínico ADAGIO para avaliar se existe algum benefício neuroprotetor ie redução da evolução da doença forneceu resultados pouco definidos uma dose diária de 1 mg preencheu todos os objetivos finais do estudo e pareceu retardar a progressão da doença o que não foi obser vado com uma dose de 2 mg É difícil explicar esses achados e a decisão quanto ao uso da rasagilina para fins neuroprotetores continua sendo assim uma decisão individual Nem a selegilina nem a rasagilina devem ser tomadas por pacientes em uso de petidina tramadol metadona propoxife no ciclobenzaprina ou ervadesãojoão O antitussígeno dex trometorfano também deve ser evitado por pacientes em uso de um dos inibidores da monoaminoxidase B com efeito é pru dente recomendar aos pacientes que evitem todos os remédios de venda livre para resfriado A rasagilina ou a selegilina devem ser usadas com cuidado em pacientes que utilizam antidepres sivos tricíclicos ou inibidores da recaptação de serotonina de vido ao risco teórico de interações tóxicas agudas do tipo sín drome serotoninérgica ver Capítulo 16 porém essa situação raramente ocorre na prática Esses fármacos intensificam os efeitos colaterais da levodopa A administração combinada de levodopa e de um inibidor de ambas as formas de monoaminoxidase ie um inibidor não seletivo deve ser evitada visto que pode levar a crises hiper tensivas provavelmente em virtude do acúmulo periférico de norepinefrina inibidores dA cAtecolometiltrAnsferAse A inibição da dopa descarboxilase está associada a uma ativação compensatória de outras vias do metabolismo da levodopa em 480 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central especial a catecolOmetiltransferase COMT com consequente aumento dos níveis plasmáticos de 3Ometildopa 3OMD Os níveis elevados de 3OMD têm sido associados a uma resposta terapêutica precária à levodopa talvez em parte pelo fato de a 3OMD competir com a levodopa por um mecanismo de trans porte ativo que governa o seu transporte através da mucosa in testinal e da barreira hematencefálica Os inibidores seletivos da COMT como a tolcapona e a entacapona também prolongam a ação da levodopa diminuindo o seu metabolismo periférico Figura 285 A depuração da levodopa é reduzida portanto ocorre aumento de sua biodisponibilidade relativa Nem o tempo necessário para atingir o pico de concentração nem a concentra ção máxima de levodopa são aumentados Esses agentes podem ser úteis em pacientes em uso de levodopa que desenvolveram flutuações da resposta resultando em uma resposta mais está vel tempo ligado mais prolongado e opção de se reduzir a dose diária total de levodopa A tolcapona e a entacapona estão bas tante disponíveis porém preferese em geral a entacapona visto que não tem sido associada à hepatotoxicidade Os efeitos farmacológicos da tolcapona e da entacapona assemelhamse e ambas são rapidamente absorvidas ligadas às proteínas plasmáticas e metabolizadas antes de sua excreção To davia a tolcapona possui efeitos tanto centrais como periféricos ao passo que o efeito da entacapona é periférico A meiavida de ambos os fármacos é de cerca de 2 horas porém a tolcapona é um pouco mais potente e tem maior duração de ação A tolcapona é administrada em uma dosepadrão de 100 mg três vezes ao dia alguns pacientes necessitam de uma dose diária de duas vezes essa quantidade Por outro lado a entacapona 200 mg precisa ser tomada com cada dose de levodopa até seis vezes ao dia Os efeitos adversos dos inibidores da COMT estão rela cionados em parte com a exposição aumentada à levodopa e consistem em discinesias náuseas e confusão Com frequência é necessário reduzir a dose diária de levodopa em cerca de 30 nas primeiras 48 horas para evitar ou reverter essas complica ções Outros efeitos colaterais incluem diarreia dor abdominal hipotensão ortostática distúrbios do sono e coloração alaran jada da urina A tolcapona pode causar elevação dos níveis das enzimas hepáticas e raramente tem sido associada à morte por insuficiência hepática aguda por conseguinte não deve ser usa da em pacientes com resultados anormais das provas de função hepática Seu uso nos Estados Unidos exige um consentimento assinado pelo paciente fornecido na bula do produto com mo nitoração das provas de função hepática a cada 2 a 4 semanas durante os primeiros 6 meses e em seguida periodicamente porém com menos frequência A medicação deve ser interrom pida e não deve ser reintroduzida se a lesão hepática se tornar evidente Essa toxicidade não foi relatada com a entacapona Uma preparação comercial consiste na associação de le vodopa com carbidopa e entacapona Está disponível em três concentrações 50 50 mg de levodopa mais 125 mg de carbi dopa e 200 mg de entacapona 100 100 mg 25 mg e 200 mg respectivamente e 150 150 mg 375 mg e 200 mg O uso des sa preparação simplifica o esquema farmacológico e requer o consumo de um número menor de comprimidos A preparação é vendida ao preço de seus componentes individuais ou a um menor preço Essa associação pode proporcionar maior bene fício sintomático do que a levodopa e carbidopa isoladamente Entretanto apesar da conveniência de uma única preparação de associação o uso do medicamento em lugar de levodopa carbidopa tem sido associado à ocorrência mais precoce e à frequência aumentada de discinesia No momento está sendo realizada uma pesquisa a fim de se verificar se o uso dessa as sociação está ligado a um risco aumentado de eventos cardio vasculares infarto do miocárdio acidente vascular encefálico morte cardiovascular APomorfinA A injeção subcutânea de cloridrato de apomorfina um po tente agonista da dopamina não ergolínico que interage nos receptores D2 póssinápticos no núcleo caudado e putame mostrase efetiva para alívio temporário resgate dos perío dos desligados de acinesia em pacientes com terapia dopami nérgica otimizada A apomorfina é rapidamente captada no sangue e em seguida no cérebro produzindo um benefício clínico que começa cerca de 10 minutos após a sua injeção e que persiste por até 2 horas A dose ideal é identificada pela administração de doses de teste crescentes até a obtenção de um benefício adequado ou até alcançar uma dose máxima de 06 mL 6 mg com monitoração da pressão arterial em decúbito e or tostática antes da injeção e em seguida a cada 20 minutos por uma hora após a sua administração A maioria dos pacientes necessita de uma dose de 03 a 06 mL 3 a 6 mg que normal mente não deve ser administrada mais do que três vezes ao dia e em certas ocasiões mais do que cinco vezes ao dia As náuseas representam com frequência um problema particularmente no início do tratamento com apomorfina por esse motivo recomendase o prétratamento com o antieméti co trimetobenzamida 300 mg 3 vezesdia durante 3 dias an tes da introdução da apomorfina em seguida o fármaco deve ser continuado durante pelo menos um mês se não indefinida mente Outros efeitos adversos incluem discinesias sonolência insônia dor torácica sudorese hipotensão síncope constipa ção intestinal diarreia transtornos mentais ou do comporta mento paniculite e equimose no local de injeção A apomor fina só deve ser prescrita por médicos familiarizados com suas complicações e interações potenciais Não deve ser usada em pacientes que tomam antagonistas da serotonina 5HT3 visto que pode ocorrer hipotensão grave AmAntAdinA Foi descoberto por acaso que a amantadina um agente antivi ral possui propriedades antiparkinsonianas relativamente fra cas Seu modo de ação no parkinsonismo não está bem esclare cido porém o fármaco potencializa a função dopaminérgica ao influenciar a síntese a liberação ou a recaptação da dopamina Foi relatado que a amantadina antagoniza os efeitos da adeno sina nos receptores de adenosina A2A podendo inibir a função dos receptores D2 Foi também documentada a liberação de catecolaminas a partir das reservas periféricas A amantadina é um antagonista do receptor de glutamato tipo NMDA suge rindo um efeito antidiscinético Farmacocinética As concentrações plasmáticas máximas de amantadina são alcançadas dentro de 1 a 4 horas após uma dose oral A meia vida plasmática situase entre 2 e 4 horas sendo a maior parte do fármaco excretada de modo inalterado na urina usos clínicos A amantadina é menos eficaz do que a levodopa e seus benefí cios podem ser de curta duração com frequência desaparecendo CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 481 depois de apenas algumas semanas de tratamento Todavia durante esse período a amantadina pode influenciar favoravel mente a bradicinesia a rigidez e o tremor do parkinsonismo A dosepadrão é de 100 mg por via oral 2 ou 3 vezes ao dia A amantadina também pode ajudar a reduzir as discinesias iatro gênicas em pacientes com doença avançada efeitos colaterais A amantadina exerce vários efeitos indesejáveis no SNC todos os quais podem ser revertidos com a interrupção do fármaco Esses efeitos consistem em inquietação depressão irritabili dade insônia agitação excitação alucinações e confusão A superdosagem pode provocar psicose tóxica aguda Com doses várias vezes mais altas do que as recomendadas foi observada a ocorrência de convulsões Algumas vezes ocorre livedo reticular em pacientes em uso de amantadina em geral o livedo reticular desaparece no de correr de 1 mês após a suspensão do fármaco Foram também descritas outras reações dermatológicas O edema periférico outra complicação bem reconhecida não é acompanhado de sinais de doença cardíaca hepática ou renal e responde a diu réticos Outras reações adversas à amantadina incluem cefaleia insuficiência cardíaca hipotensão postural retenção urinária e distúrbios gastrintestinais p ex anorexia náuseas constipa ção intestinal e boca seca A amantadina deve ser utilizada com cautela em pacientes com história de convulsões ou de insuficiência cardíaca fármAcos bloqueAdores dA AcetilcolinA Dispõese de diversas preparações antimuscarínicas de ação central que diferem na sua potência e eficácia em diferentes pacientes Alguns desses fármacos foram abordados no Capí tulo 8 Esses agentes podem melhorar o tremor e a rigidez do parkinsonismo porém exercem pouco efeito sobre a bradici nesia Alguns dos fármacos mais usados estão relacionados na Tabela 281 uso clínico O tratamento é iniciado com uma pequena dose de um dos fár macos dessa categoria aumentandose a dose gradualmente até a obtenção de um benefício ou até que os efeitos colaterais limi tem qualquer aumento adicional Se o paciente não responder a determinado fármaco justificase uma tentativa com outro da mesma classe opção que pode ser bemsucedida efeitos colaterais Os fármacos antimuscarínicos apresentam diversos efeitos in desejáveis periféricos e no sistema nervoso central SNC ver Capítulo 8 e são pouco tolerados pelo paciente idoso ou pelo indivíduo com comprometimento cognitivo Em raros casos ocorrem discinesias Algumas vezes observase a ocorrência de parotidite aguda supurativa como complicação do ressecamen to da boca Se a medicação for suspensa isso deve ser feito gradualmen te e não de modo abrupto para evitar uma exacerbação aguda do parkinsonismo Quanto às contraindicações para o uso dos fármacos antimuscarínicos ver o Capítulo 8 Procedimentos cirúrgicos Em pacientes com doença avançada pouco responsiva à farma coterapia a talamotomia para o tremor evidente ou a pali dotomia posteroventral podem ser acompanhadas de benefí cio válido Entretanto os procedimentos cirúrgicos ablativos foram de modo geral substituídos por lesões funcionais e re versíveis induzidas por estimulação cerebral profunda de alta frequência que apresenta menor morbidade A estimulação do núcleo subtalâmico ou do globo pálido por um eletrodo e estimulador implantados tem produzido re sultados satisfatórios no tratamento das flutuações clínicas que ocorrem no parkinsonismo avançado O substrato anatômico para essa terapia está indicado na Figura 281 Esses procedi mentos estão contraindicados para pacientes com parkinsonis mo secundário ou atípico demência ou ausência de resposta à medicação dopaminérgica O nível de medicação antiparkin soniana frequentemente pode ser reduzido em pacientes sub metidos a estimulação cerebral profunda e isso pode ajudar a melhorar os efeitos colaterais relacionados com a dose Em um estudo clínico controlado de transplante de tecido dopaminérgico tecido da substância negra fetal foi obtido um benefício sintomático em pacientes com parkinsonismo mais jo vens menos de 60 anos de idade do que naqueles de mais idade Em outro estudo clínico os benefícios foram irrelevantes Além disso ocorreram discinesias incontroláveis em alguns pacientes de ambos os estudos talvez em virtude de um excesso relativo de dopamina em consequência do crescimento contínuo de fibras do transplante São necessárias pesquisas básicas adicionais antes que outros estudos clínicos de terapias celulares em particular terapia com célulastronco sejam conduzidos de modo que es sas abordagens continuam sendo investigativas terAPiA neuroProtetorA Entre os compostos que estão em fase de pesquisa como possí veis agentes neuroprotetores capazes de retardar a progressão da doença destacamse antioxidantes agentes antiapoptóticos antagonistas do glutamato fator neurotrófico derivado da glia administrado por via intraparenquimatosa e fármacos antiin flamatórios Entretanto a função desses agentes ainda precisa ser estabelecida e o seu uso para fins terapêuticos não está in dicado nesse momento A coenzima Q10 e a creatina não de monstraram ser efetivas apesar das esperanças iniciais A pos sibilidade de um efeito protetor da rasagilina já foi discutida terAPiA gÊnicA Vários ensaios clínicos de fase 1 segurança ou de fase 2 de terapia gênica para doença de Parkinson foram concluídos nos Estados Unidos Todos eles envolveram a infusão no estriado TABeLA 281 Alguns fármacos com propriedades antimuscarínicas usados no parkinsonismo Fármaco Dose diária habitual mg Mesilato de benzatropina 16 Biperideno 212 Orfenadrina 150400 Prociclidina 7530 Triexifenidil 620 482 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central do vírus adenoassociado do tipo 2 como vetor para o gene Os genes incluíram os da ácido glutâmico descarboxilase GAD com o propósito de facilitar a síntese de GABA um neurotrans missor inibitório infundida no núcleo subtalâmico para causar inibição da ácido aromático descarboxilase AADC com in fusão no putâmen para aumentar o metabolismo da levodopa a dopamina e da neurturina um fator de crescimento que pode aumentar a sobrevida dos neurônios dopaminérgicos com infusão no putâmen Todos os agentes foram considerados seguros e os dados disponíveis sugeriram a sua eficácia Um estudo de fase 2 do gene GAD foi concluído e os resultados são alentadores ao passo que um estudo da neurturina infundida na substância negra bem como no putâmen foi decepcionante Planejase um estudo clínico de fase 2 da AADC terAPiA PArA As mAnifestAções nÃo motorAs Os indivíduos com declínio cognitivo podem responder a rivas tigmina 15 a 6 mg duas vezes ao dia memantina 5 a 10 mg ao dia ou donepezila 5 a 10 mg ao dia ver Capítulo 60 aqueles com transtornos afetivos a antidepressivos ou ansio líticos ver Capítulo 30 os com sonolência diurna excessiva à modafinila 100 a 400 mg pela manhã ver Capítulo 9 os com distúrbios da bexiga e do intestino à terapia sintomática apropriada ver Capítulo 8 comentários gerAis sobre o trAtAmento fArmAcológico de PAcientes com PArKinsonismo A doença de Parkinson segue habitualmente uma evolução progressiva Além disso os benefícios da terapia com levodo pa com frequência diminuem com o passar do tempo e o tra tamento em longo prazo com o fármaco pode ser complicado por efeitos colaterais graves Entretanto a terapia dopaminér gica em um estágio relativamente inicial pode ser mais efetiva no alívio dos sintomas do parkinsonismo e também afetar de modo favorável a taxa de mortalidade causada pela doença Por conseguinte surgiram várias estratégias de otimização da terapia dopaminérgica conforme resumido na Figura 285 É provavelmente melhor evitar o tratamento sintomático do pa rkinsonismo leve até que apareça algum grau de incapacidade ou até que os sintomas comecem a ter impacto no estilo de vida do paciente Quando o tratamento sintomático tornase neces sário podese justificar uma prova terapêutica com rasagilina amantadina ou um fármaco antimuscarínico em pacientes jo vens Com a progressão da doença a terapia dopaminérgica tornase necessária Essa terapia pode ser convenientemente iniciada com um agonista da dopamina isoladamente ou em associação com terapia com baixa dose de carbidopalevodopa a não ser que haja fatores de risco para transtorno do controle de impulsos De modo alternativo particularmente em pacien tes de mais idade podese omitir o agonista da dopamina ini ciandose de imediato a administração de carbidopalevodopa que constitui o tratamento sintomático mais efetivo para os distúrbios motores do parkinsonismo A fisioterapia mostrase útil para melhorar a mobilidade Nos pacientes com parkin sonismo grave e complicações em longo prazo da terapia com levodopa como o fenômeno de ligadesliga uma prova tera pêutica com um inibidor da COMT ou rasagilina pode ser útil A regulação da ingestão nutricional de proteínas também pode melhorar as flutuações da resposta A estimulação cerebral pro funda com frequência é útil em pacientes que não conseguem responder de modo adequado a essas medidas O tratamento de pacientes que são jovens ou que apresentam parkinsonismo leve com rasagilina pode retardar a progressão da doença e me rece consideração PArKinsonismo induzido Por fármAcos A reserpina e o fármaco relacionado tetrabenazina causam de pleção das monoaminas biogênicas a partir de seus locais de armazenamento ao passo que o haloperidol a metocloprami da e as fenotiazinas bloqueiam os receptores de dopamina Por conseguinte esses fármacos podem produzir uma síndrome par kinsoniana habitualmente no decorrer de três meses após a sua introdução O distúrbio tende a ser simétrico com tremor insig nificante embora isso nem sempre ocorra A síndrome está rela cionada com alta dosagem e desaparece várias semanas ou meses após a suspensão do fármaco Se houver necessidade de trata mento preferese o uso de agentes antimuscarínicos A levodopa não proporciona nenhuma ajuda se os fármacos neurolépticos forem mantidos e pode na verdade agravar o transtorno mental para o qual foram originalmente prescritos os antipsicóticos Em 1983 foi descoberta uma forma de parkinsonismo in duzida por fármacos em indivíduos que tentaram sintetizar e usar uma droga narcótica relacionada com a petidina mas na realidade sintetizada e autoadministrada a MPTP conforme discutido no Quadro MPTP e parkinsonismo outros distúrbios do moVimento Tremor O tremor consiste em movimentos oscilatórios rítmicos O tre mor postural fisiológico que é um fenômeno normal tem a sua amplitude aumentada pela ansiedade fadiga tireotoxicose e administração intravenosa de epinefrina ou isoproterenol O propranolol reduz a sua amplitude e quando administrado por via intraarterial impede a resposta ao isoproterenol no membro perfundido presumivelmente por meio de alguma ação periféri ca Determinados fármacos particularmente os broncodilata dores o valproato os antidepressivos tricíclicos e o lítio podem produzir uma exacerbação dependente da dose do tremor fisio lógico normal que é revertida com a interrupção do fármaco Embora o tremor produzido por simpatomiméticos como a ter butalina um broncodilatador seja bloqueado pelo proprano lol que antagoniza os receptores tanto β1 como β2 ele não é blo queado pelo metoprolol um antagonista β1seletivo sugerindo que esse tremor é mediado principalmente pelos receptores β2 O tremor essencial consiste em um tremor postural algu mas vezes familiar com herança autossômica dominante que se assemelha clinicamente ao tremor fisiológico Foram descri tos pelo menos três lócus gênicos ETM1 no 3q13 ETM2 no 2p241 e um lócus no 6p23 que apresentam associações com vários outros lócus mapeados A disfunção dos receptores β1 foi implicada em alguns casos visto que o tremor pode respon der notavelmente a doses padrão de metoprolol bem como CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 483 de propranolol O tremor pode envolver as mãos a cabeça a voz e com muito menos frequência as pernas Os pacientes podem ficar funcionalmente limitados ou podem se isolar do ponto de vista social A qualidade de vida é afetada e alguns pacientes relatam uma grave incapacidade causada pelo tremor A abordagem terapêutica mais útil é com o propranolol porém não se sabe ao certo se a resposta depende de uma ação central ou periférica A farmacocinética os efeitos farmacoló gicos e as reações adversas do propranolol são discutidos no Capítulo 10 Em geral são necessárias doses diárias totais de propranolol da ordem de 120 mg ou mais faixa de 60 a 320 mg fracionadas em duas doses Os efeitos colaterais relatados foram poucos O propranolol deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca bloqueio cardíaco asma depressão ou hipoglicemia Outros efeitos colaterais incluem fadiga malestar tontura e impotência Os pacientes podem ser instruídos a medir o seu próprio pulso e a chamar o médico se houver desenvolvimento de bradicardia significativa O pro pranolol de ação longa também é efetivo e é preferido por mui tos pacientes em virtude de sua conveniência Alguns pacientes preferem tomar uma dose única de propranolol quando ante cipam uma possível exacerbação do tremor como em resposta a situações sociais O metoprolol é algumas vezes útil no tra tamento do tremor quando o paciente apresenta doença pul monar concomitante que contraindica o uso de propranolol A primidona um fármaco antiepiléptico ver Capítulo 24 em doses gradualmente crescentes de até 250 mg três vezes ao dia também é efetiva proporcionando um controle sintomático em alguns casos Os pacientes com tremor são muito sensíveis à primidona e com frequência não conseguem tolerar as doses empregadas para o tratamento das convulsões devem ser ini ciadas em 50 mg uma vez ao dia e a dose diária é então aumen tada em 50 mg a cada duas semanas dependendo da resposta O topiramato outro fármaco antiepiléptico também pode ser útil em uma dose de 400 mg ao dia com aumento gradual O alprazolam em doses de até 3 mg ao dia ou a gabapenti na 100 a 2400 mgdia tipicamente 1200 mgdia mostram se úteis em alguns pacientes A gabapentina está associada a menos efeitos colaterais do que a primidona Outros pacientes são ajudados com injeções intramusculares de toxina botulí nica porém a fraqueza dependente da dose pode complicar o benefício sintomático A estimulação talâmica por um eletrodo implantado e estimulador com frequência tem valor nos casos avançados refratários à farmacoterapia A talamotomia por ul trassom focalizado guiado por RM mostrou ser promissora em um ensaio clínico recente O diazepam o clordiazepóxido a mefenesina e os agentes antiparkinsonismo foram defendidos no passado mas geralmente carecem de utilidade Pequenas quantidades de álcool podem suprimir o tremor essencial du rante um curto período de tempo mas não devem ser recomen dadas como estratégia de tratamento devido às possíveis com plicações comportamentais e outras complicações do álcool O tremor de intenção é observado durante o movimento mas não em repouso algumas vezes ocorre como manifestação tóxica do álcool ou de fármacos como a fenitoína A suspensão ou a redução da dosagem proporciona um alívio notável Não existe nenhum tratamento farmacológico satisfatório para o tre mor de intenção causado por outros distúrbios neurológicos O tremor em repouso é habitualmente decorrente do par kinsonismo Doença de Huntington A doença de Huntington é um distúrbio autossômico dominante hereditário causado por uma anormalidade expansão de um tri nucleotídeo CAG repetido que codifica um trato poliglutaminér gico do gene huntingtina no cromossomo 4 Pode ocorrer tam bém uma forma autossômica recessiva Os distúrbios semelhantes à doença de Huntington HDL de Huntington diseaselike não estão associados a um número anormal de repetições do trinucle otídeo CAG do gene da huntingtina Ocorrem formas autossômi cas dominantes HDL1 20 pterp12 HDL2 16q243 e recessivas HDL3 4p153 A doença de Huntington caracterizase por coreia progres siva e demência que habitualmente começam na idade adulta O desenvolvimento de coreia parece estar relacionado com um desequilíbrio da dopamina da acetilcolina do GABA e tal vez de outros neurotransmissores nos núcleos da base Figura 286 Os estudos farmacológicos indicam que a coreia resulta MPTP e parkinsonismo Relatos divulgados no início da década de 1980 sobre uma forma rapidamente progressiva de parkinsonismo em pesso as jovens abriram uma nova área de pesquisa na etiologia e no tratamento da doença O relato inicial descreveu indiví duos jovens aparentemente saudáveis que tentaram sus tentar o seu vício em opioides com um análogo da petidina sintetizado por um químico amador Eles se autoadministra ram inadvertidamente 1metil4fenil1236tetrahidropiridi na MPTP e depois desenvolveram uma forma muito grave de parkinsonismo A MPTP é uma protoxina convertida pela monoaminoxida se B em Nmetil4fenilpiridínio MPP O MPP é seletivamente captado por células da substância negra por meio de um meca nismo ativo responsável pela recaptação da dopamina O MPP inibe o complexo mitocondrial I inibindo assim a fosforilação oxidativa A interação do MPP com o complexo I provavelmen te leva à morte celular e portanto à depleção estriatal de dopa mina e ao desenvolvimento de parkinsonismo O reconhecimento dos efeitos da MPTP sugeriu que a doen ça de Parkinson de ocorrência espontânea resulta da exposição a uma toxina ambiental que exibe seletividade semelhante em seu alvo Entretanto nenhuma toxina desse tipo foi identificada até o momento Isso também sugeriu um meio bemsucedido de se produzir um modelo experimental de doença de Parkin son em animais sobretudo em primatas não humanos Esse modelo é útil no desenvolvimento de novos fármacos antipa rkinsonismo O prétratamento de animais expostos com um inibidor da monoaminoxidase B como a selegilina impede a conversão da MPTP em MPP e assim protege contra a ocor rência de parkinsonismo Essa observação forneceu uma razão para se acreditar que a selegilina ou a rasagilina podem retardar a progressão da doença de Parkinson nos seres humanos 484 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central de hiperatividade funcional nas vias nigroestriatais dopami nérgicas talvez devido a um aumento da responsividade dos receptores póssinápticos de dopamina ou a uma deficiência de um neurotransmissor que normalmente antagoniza a dopami na Os fármacos que comprometem a neurotransmissão dopa minérgica seja pela depleção das monoaminas centrais p ex reserpina tetrabenazina ou pelo bloqueio dos receptores de dopamina p ex fenotiazinas butirofenonas com frequência aliviam a coreia ao passo que os fármacos semelhantes à dopa mina como a levodopa tendem a exacerbála Tanto o GABA como a enzima ácido glutâmico descar boxilase relacionada com a sua síntese estão acentuadamen te reduzidos nos núcleos da base de pacientes com doença de Huntington e os receptores de GABA estão envolvidos nas vias inibitórias Verificase também um declínio significativo na concentração de colinaacetiltransferase a enzima responsável pela síntese de acetilcolina nos núcleos da base desses pacientes Esses achados têm importância fisiopatológica e levaram a ten tativas de alívio da coreia aumentandose a atividade central do GABA ou da acetilcolina porém com resultados decepcionan tes Em consequência os fármacos mais usados para o controle da discinesia em pacientes com doença de Huntington ainda são os que interferem na atividade da dopamina Entretanto com todos esses fármacos mais recentes a redução dos movimentos anormais talvez esteja associada a parkinsonismo iatrogênico A tetrabenazina 125 a 50 mg por via oral três vezes ao dia causa depleção da dopamina cerebral e reduz a intensidade da coreia Apresenta efeitos colaterais menos problemáticos do que a reserpina que também tem sido usada para essa finalidade A tetrabenazina é metabolizada pelo citocromo P450 CYP2D6 e por conseguinte foi recomendada a genotipagem para deter minar o estado de metabolizador expressão da CYP2D6 em pacientes que necessitam de doses acima de 50 mgdia Para os metabolizadores fracos a dose máxima recomendada é de 50 mg ao dia 25 mgdose nas demais situações podese usar uma dose máxima de 100 mg ao dia O tratamento com bloqueadores dos receptores de dopamina póssinápticos como as fenotiazi nas e as butirofenonas também pode ser útil O haloperidol é iniciado em uma pequena dose por exemplo 1 mg duas vezes ao dia com aumento da dose a cada quatro dias dependendo da resposta Se o haloperidol não for útil o tratamento com doses crescentes de flufenazina em uma dose semelhante por exemplo 1 mg duas vezes ao dia é útil Vários relatos recentes sugerem que a olanzapina também é útil a dose varia de acordo com o paciente porém uma dose de 10 mg ao dia costuma ser suficiente embora algumas vezes se necessite de doses de até 30 mg ao dia A farmacocinética e as propriedades clínicas desses fármacos são consideradas de modo mais pormenorizado em outra parte deste livro Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina podem reduzir a depressão a agressão e a agitação Todavia os inibidores potentes da CYP2D6 devem ser usados com cautela visto que pode ser necessário diminuir a dose de tetrabenazina administrada concomitantemente Outros aspectos importantes do manejo incluem aconselha mento genético terapia da fala fisioterapia e terapia ocupacional precauções contra a disfagia e oferecimento de serviços sociais outras formas de coreia A coreia hereditária benigna é herdada geralmente de modo autossômico dominante e talvez também de modo autossômico recessivo ou surge espontaneamente A coreia desenvolvese no início da infância e não progride durante a vida adulta não ocor re demência Em pacientes com mutações do gene TITF1 pode se verificar também a presença de anormalidades pulmonares e da tireoide síndrome cérebrotireoidepulmão A coreia fa miliar também pode ocorrer como parte da síndrome de coreia acantocitose juntamente com tiques orolinguais vocalizações alterações cognitivas convulsões neuropatia periférica e atrofia muscular os níveis séricos de βlipoproteínas estão normais As mutações do gene que codifica a coreína no 9q21 podem ser causais O tratamento desses distúrbios hereditários é sintomá tico A tetrabenazina 05 mgkgdia para crianças e 375 mgdia para adultos pode melhorar a coreia em alguns casos O tratamento é direcionado para a causa subjacente quando a coreia ocorre como complicação de distúrbios clínicos gerais como tireotoxicose policitemia vera rubra lúpus eritematoso sistêmico hipocalcemia e cirrose hepática A coreia induzida por fármacos é tratada com suspensão da substância agressora que pode ser levodopa um fármaco antimuscarínico anfetami na lítio fenitoína ou um contraceptivo oral Os fármacos neu rolépticos também produzem discinesia aguda ou tardia dis cutida adiante A coreia de Sydenham é temporária e em geral tão leve que não há necessidade de tratamento farmacológico da discinesia todavia os fármacos bloqueadores da dopamina são efetivos para suprimila Balismo A base bioquímica do balismo não é conhecida porém a abor dagem farmacológica ao tratamento é a mesma da coreia O tra tamento com tetrabenazina haloperidol perfenazina ou outros fármacos bloqueadores da dopamina pode ser útil Atetose e distonia A base farmacológica desses distúrbios não é conhecida e não existe nenhum tratamento clínico satisfatório para eles Um subgrupo de pacientes responde de modo satisfatório à Substância negra Corpo estriado Dopamina Acetil colina GABA Normal Doença de Huntington FiGurA 286 Representação esquemática da sequência de neurônios envolvidos na doença de Huntington Parte superior os neurônios dopaminérgicos vermelho que se originam na substân cia negra normalmente inibem o efluxo GABAérgico do estriado já os neurônios colinérgicos verde exercem um efeito excitatório Parte inferior na coreia de Huntington pode haver perda de alguns neurônios colinérgicos porém ocorre degeneração até mesmo de mais neurônios GABAérgicos preto CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 485 levodopa distonia responsiva à dopa justificando portanto uma prova terapêutica Alguns pacientes com distonia respon dem ao diazepam à amantadina a fármacos antimuscarínicos em alta dose à carbamazepina ao baclofeno ao haloperidol ou a fenotiazinas Justificase uma prova terapêutica com es sas abordagens farmacológicas embora com frequência sem sucesso Pacientes com distonias focais como blefarospasmo ou torcicolo beneficiamse de injeções de toxina botulínica nos músculos hiperativos A estimulação cerebral profunda é útil nos casos clinicamente refratários Tiques A base fisiopatológica dos tiques permanece desconhecida Ti ques múltiplos e crônicos síndrome de Gilles de la Tourette podem exigir tratamento sintomático se o distúrbio for grave ou se tiver um impacto significativo na vida do paciente A edu cação dos pacientes de sua família e de professores é impor tante A terapia farmacológica pode ser necessária quando os tiques interferem na vida social ou comprometem as atividades da vida diária O tratamento consiste em fármacos que bloqueiam os re ceptores de dopamina ou que causam depleção das reservas de dopamina como a flufenazina a pimozida e a tetrabenazina Esses fármacos reduzem a frequência e a intensidade dos tiques em cerca de 60 A pimozida um antagonista dos receptores de dopamina pode ser útil em pacientes como tratamento de primeira linha ou naqueles que não respondem ou que são in tolerantes aos outros agentes mencionados O tratamento é iniciado com 1 mgdia e a dose é aumenta da em 1 mg a cada 5 dias a maioria dos pacientes necessita de 7 a 16 mgdia A pimozida apresenta efeitos colaterais semelhan tes aos do haloperidol porém pode causar irregularidades do ritmo cardíaco O haloperidol foi usado durante muitos anos para o tratamento dos transtornos de tique Os pacientes são mais capazes de tolerar esse fármaco quando se inicia o trata mento com uma pequena dose p ex 025 ou 05 mgdia que é aumentada de modo gradual p ex em 025 mg a cada 4 ou 5 dias durante as semanas seguintes dependendo da resposta e da tolerância do paciente A maioria dos pacientes acaba neces sitando de uma dose diária total de 3 a 8 mg Os efeitos adversos consistem em distúrbios de movimento extrapiramidais seda ção ressecamento da boca visão turva e distúrbios gastrintesti nais O aripiprazol ver Capítulo 29 também demonstrou ser efetivo no tratamento dos tiques Embora não sejam aprovados pela FDA para o tratamen to dos tiques ou da síndrome de Tourette certos agonistas α2adrenérgicos podem ser preferidos como tratamento ini cial visto que têm menos tendência a causar efeitos colaterais extrapiramidais do que os agentes neurolépticos A clonidina reduz os tiques motores ou vocais em cerca de 50 das crian ças tratadas O fármaco pode atuar ao reduzir a atividade nos neurônios noradrenérgicos no locus ceruleus A clonidina é in troduzida em uma dose de 2 a 3 mcgkgdia com aumento para 4 mcgkgdia depois de duas semanas e em seguida se necessá rio para 5 mcgkgdia Pode causar uma queda transitória inicial da pressão arterial O efeito colateral mais comum consiste em sedação outros efeitos colaterais incluem salivação reduzida ou excessiva e diarreia A guanfacina outro agonista α2adrenérgi co também tem sido utilizada Ambos os fármacos podem ser particularmente úteis para sintomas comportamentais como os transtornos do controle de impulsos Os antipsicóticos atípicos como a risperidona e o aripi prazol podem ser particularmente úteis para pacientes com problemas comportamentais significativos O clonazepam e a carbamazepina também têm sido utilizados As propriedades farmacológicas desses fármacos são discutidas em outra parte deste livro A injeção de toxina botulínica A no local dos tiques proble máticos é algumas vezes útil em tiques simples focais O trata mento de qualquer transtorno de déficit de atenção associado p ex adesivo de clonidina guanfacina pemolina metilfeni dato ou dextroanfetamina ou de transtorno obsessivocom pulsivo inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou clomipramina pode ser necessário Algumas vezes a estimula ção cerebral profunda é válida em casos refratários nos demais aspectos porém é mais bem considerada no momento como abordagem de pesquisa Discinesias induzidas por fármacos Os agonistas da levodopa ou da dopamina produzem diversas discinesias como fenômeno relacionado com a dose em pa cientes com doença de Parkinson a redução da dose leva a sua reversão Pode ocorrer também desenvolvimento de coreia em pacientes em uso de fenitoína carbamazepina anfetaminas lítio e contraceptivos orais havendo resolução com a suspen são da medicação agressora A distonia tem ocorrido em con sequência da administração de agentes dopaminérgicos lítio inibidores da recaptação de serotonina carbamazepina e me toclopramida ao passo que o tremor postural resulta do uso de teofilina cafeína lítio ácido valproico hormônio tireoidiano antidepressivos tricíclicos e isoproterenol A base farmacológica da discinesia aguda ou distonia algu mas vezes precipitadas pelas primeiras doses de uma fenotiazi na não está esclarecida Na maioria dos casos a administração parenteral de um fármaco antimuscarínico como a benzatropi na 2 mg por via intravenosa a difenidramina 50 mg por via intravenosa ou o biperideno 2 a 5 mg por via intravenosa ou intramuscular alivia os movimentos anormais A discinesia tardia um distúrbio caracterizado por uma va riedade de movimentos anormais constitui uma complicação co mum do tratamento em longo prazo com neurolépticos ou meto clopramida ver Capítulo 29 Sua base farmacológica precisa não está esclarecida Uma redução da dose da medicação agressora um bloqueador do receptor de dopamina costuma agravar a discine sia já o aumento da dose pode suprimila Os fármacos que mais tendem a produzir benefício sintomático imediato são os que in terferem na função dopaminérgica por depleção p ex reserpina tetrabenazina ou por bloqueio dos receptores p ex fenotiazinas butirofenonas Paradoxalmente os fármacos bloqueadores dos receptores são os que também causam a discinesia A distonia tardia costuma ser segmentar ou focal a disto nia generalizada é menos comum e ocorre em pacientes mais jovens O tratamento é igual ao da discinesia tardia porém os fármacos anticolinérgicos também podem ser úteis as distonias focais também podem responder à injeção local de toxina bo tulínica A A acatisia tardia é tratada de modo semelhante ao parkinsonismo induzido por fármacos A síndrome do coelho outro distúrbio induzido por neurolépticos manifestase por movimentos verticais rítmicos ao redor da boca pode respon der a fármacos anticolinérgicos Tendo em vista que as síndromes tardias que se desenvol vem em adultos com frequência são irreversíveis e não apre sentam nenhum tratamento satisfatório é preciso ter cuidado 486 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central para se reduzir a probabilidade de sua ocorrência Devese pres crever medicação antipsicótica apenas quando necessário e ela deve ser periodicamente suspensa para se avaliar a necessidade de tratamento continuado e revelar uma discinesia incipiente A tioridazina uma fenotiazina com cadeia lateral de piperi dina é um agente antipsicótico efetivo que parece ter menos tendência do que a maioria dos outros antipsicóticos a causar reações extrapiramidais talvez pelo fato de exercer pouco efeito sobre os receptores de dopamina no sistema estriatal Por fim os fármacos antimuscarínicos não devem ser prescritos rotinei ramente a pacientes em uso de neurolépticos visto que a com binação aumenta a probabilidade de discinesia A síndrome neuroléptica maligna uma rara complicação do tratamento com neurolépticos caracterizase por rigidez febre alterações do estado mental e disfunção autônoma ver Tabela 164 Tipicamente os sintomas surgem no decorrer de 1 a 3 dias em vez de minutos a horas conforme observado na hipertermia maligna e podem ocorrer a qualquer momen to durante o tratamento O tratamento consiste em suspensão dos fármacos antipsicóticos lítio e anticolinérgicos redução da temperatura corporal e reidratação O dantroleno os agonistas da dopamina a levodopa ou a amandatina são úteis porém a síndrome neuroléptica maligna está associada a uma taxa de mortalidade elevada até 20 síndrome das pernas inquietas A síndrome das pernas inquietas caracterizase por um descon forto progressivo que parece surgir de regiões profundas das pernas e em certas ocasiões dos braços Os sintomas ocorrem particularmente quando os pacientes estão relaxados sobre tudo quando deitados ou sentados e levam a uma necessidade premente de se mover Esses sintomas podem retardar o iní cio do sono Além disso pode ocorrer um distúrbio do sono associado a movimentos periódicos durante o sono Não se conhece a causa porém o distúrbio é particularmente comum entre mulheres grávidas bem como entre pacientes urêmicos ou diabéticos com neuropatia Na maioria dos pacientes não se identifica nenhuma causa predisponente óbvia porém vários lócus genéticos foram associados à síndrome Os sintomas podem desaparecer com a correção de anemia ferropriva coexistente e com frequência respondem a agonis tas da dopamina levodopa diazepam clonazepam gabapen tina ou opiáceos A terapia dopaminérgica constitui o trata mento preferido para a síndrome das pernas inquietas e deve ser iniciada com agonistas da dopamina de ação longa p ex pramipexol 0125 a 075 mg ou ropinirol 025 a 4 mg uma vez ao dia ou com adesivo cutâneo de rotigotina para evitar a exacerbação que pode estar associada particularmente ao uso de levodopacarbidopa 10025 ou 20050 cerca de 1 hora antes de deitar A exacerbação referese ao início mais precoce ou intensificação dos sintomas ao início mais precoce dos sinto mas em repouso e à resposta mais curta à medicação Quando ocorre exacerbação com a levodopa ela deve ser substituída por um agonista da dopamina Quando surge em pacientes em uso de agonista a dose diária deve ser fracionada devese tentar outro agonista ou o fármaco deve ser substituído por outras medicações A terapia com agonista da dopamina pode estar as sociada ao desenvolvimento de transtornos do controle de im pulsos A gabapentina mostrase efetiva para reduzir a gravida de da síndrome das pernas inquietas e é administrada uma ou duas vezes ao dia à tarde e antes do deitar A dose inicial é de 300 mg ao dia com aumento da dose dependendo da resposta e da tolerância do paciente para aproximadamente 1800 mg ao dia A gabapentina enacarbil oral 600 ou 1200 mg uma vez ao dia também pode ser útil Um estudo recente sugere que a pregabalina um fármaco relacionado também é efetiva em uma dose diária total de 150 a 300 mg tomada em doses fracionadas O clonazepam 1 mg ao dia também é algumas vezes útil particularmente para pacientes com sintomas inter mitentes Quando há necessidade de opiáceos devemse usar aqueles com meiasvidas longas ou baixo potencial de adição A oxicodona com frequência é efetiva e a dose individualizada Doença de Wilson A doença de Wilson um distúrbio de herança recessiva 13q143q211 do metabolismo do cobre caracterizase bio quimicamente pela redução das concentrações séricas de cobre e ceruloplasmina patologicamente por um aumento acentuado da concentração de cobre no cérebro e nas vísceras e clinica mente por sinais de disfunção hepática e neurológica Os sinais neurológicos consistem em tremor movimentos coreiformes rigidez hipocinesia e disartria e disfagia Devese efetuar uma triagem dos irmãos de pacientes afetados quanto à doença de Wilson assintomática O tratamento envolve a remoção do excesso de cobre segui da de manutenção do equilíbrio do cobre O cobre de origem nutricional também deve ser mantido abaixo de 2 mg ao dia A penicilamina dimetilcisteína vem sendo usada há muitos anos como principal agente para remoção do cobre Tratase de um agente quelante que forma um complexo em anel com o cobre É facilmente absorvida pelo trato gastrintestinal sofrendo rápida excreção na urina Uma dose inicial comum em adultos é de 500 mg três ou quatro vezes ao dia Após ocorrer remissão é possível reduzir a dose de manutenção geralmente para não menos de 1 g por dia que em seguida deve ser continuada inde finidamente Os efeitos colaterais consistem em náuseas vômi tos síndrome nefrótica síndrome semelhante ao lúpus pênfigo miastenia artropatia neuropatia óptica e várias discrasias san guíneas Em cerca de 10 dos casos ocorre agravamento neuro lógico com a penicilamina O tratamento deve ser monitorado com exame frequente de urina e hemograma completo O cloridrato de trientina outro agente quelante é preferi do à penicilamina por muitos em virtude da menor probabili dade de reações medicamentosas ou agravamento neurológico Pode ser usado em uma dose diária de 1 a 15 g A trientina parece ter poucos efeitos colaterais além de anemia discreta de vido à deficiência de ferro em alguns pacientes O tetratiomo libdato pode ser superior à trientina na preservação da função neurológica em pacientes com comprometimento neurológico e é administrado tanto durante como entre as refeições Ainda não está comercialmente disponível O acetato de zinco administrado por via oral aumenta a excreção fecal de cobre e pode ser usado em associação com es ses outros fármacos A dose é de 50 mg três vezes ao dia O sul fato de zinco 200 mgdia por via oral também tem sido usado para diminuir a absorção de cobre O zinco bloqueia a absorção do cobre pelo trato gastrintestinal ao induzir a metalotioneí na nas células intestinais Sua principal vantagem é a sua baixa toxicidade em comparação com a de outros agentes anticobre embora possa causar irritação gástrica quando introduzido O transplante de fígado é algumas vezes necessário No mo mento está sendo investigada a função do transplante de hepa tócitos e da terapia gênica CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 487 resuMo Fármacos usados nos distúrbios do movimento subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações LeVoDoPA e CoMBiNAÇÕes Levodopa Transportada no SNC e convertida em dopamina que não penetra no SNC também convertida em dopamina na periferia Melhora todos os sintomas da doença de Parkinson e produz efeitos dopaminérgicos periféricos significativos ver o texto Doença de Parkinson terapia mais eficaz porém nem sempre usada como primeiro fármaco devido ao desenvolvimento de flutuações da resposta incapacitante com o passar do tempo Oral efeito de 68 h Toxicidade desconforto gastrintestinal arritmias discinesias fenômenos de ligadesliga e de desgaste transtornos do comportamento Interações o uso com carbidopa diminui acentuadamente a dose necessária e constitui o padrão atual o uso com inibidores da COMT ou MAOB prolonga a duração do efeito Levodopa carbidopa a carbidopa inibe o metabolismo periférico da levodopa a dopamina e diminui a dose necessária e a toxicidade a carbidopa não penetra no SNC Levodopa carbidopa entacapona a entacapona é um inibidor da COMT ver adiante AGoNisTAs DA DoPAMiNA Pramipexol Agonista direto nos receptores D3 não é um derivado do esporão do centeio Diminui os sintomas do parkinsonismo atenua as flutuações na resposta à levodopa Doença de Parkinson pode ser usado como terapia inicial também efetivo no fenômeno de ligadesliga Oral efeito de 8 h Toxicidade náuseas vômitos hipotensão postural discinesias confusão transtornos do controle de impulso sonolência Ropinirol semelhante ao pramipexol não é derivado do esporão do centeio agonista D2 relativamente puro Bromocriptina derivado do esporão do centeio potente agonista dos receptores D2 mais tóxica do que o pramipexol ou o ropinirol hoje em dia raramente usada para efeito antiparkinsoniano Apomorfina não é derivado do esporão do centeio a via subcutânea é útil para tratamento de resgate na discinesia induzida por levodopa alta incidência de náuseas e vômitos iNiBiDores DA MAo Rasagilina Inibe seletivamente a MAOB em doses mais altas inibe também a MAOA Aumenta as reservas de dopamina nos neurônios pode ter efeitos protetores Doença de Parkinson adjuvante da levodopa atenua a resposta à levodopa Oral Toxicidade e interações pode causar sín drome serotoninérgica com a petidina e teorica mente também com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina antidepressivos tricíclicos Selegilina semelhante à rasagilina uso adjuvante com levodopa pode ser menos potente do que a rasagilina iNiBiDores DA CoMT Entacapona Inibe a COMT na periferia não penetra no SNC Diminui o metabolismo da levodopa e prolonga a sua ação Doença de Parkinson Oral Toxicidade toxicidade aumentada da levodopa náuseas discinesias confusão Tolcapona igual à entacapona porém penetra no SNC alguma evidência de hepatotoxicidade elevação das enzimas hepáticas AGeNTes ANTiMusCArÍNiCos Benzatropina Antagonista nos receptores M nos núcleos da base Diminui o tremor e a rigidez pouco efeito sobre a bradicinesia Doença de Parkinson Oral Toxicidade efeitos antimuscarínicos típicos sedação midríase retenção urinária constipação intestinal confusão boca seca Biperideno orfenadrina prociclidina triexifenidil agentes antimuscarínicos semelhantes com efeitos no SNC FárMACos usADos NA DoeNÇA De HuNTiNGToN Tetrabenazina reserpina Causa depleção dos transmissores de amina particularmente dopamina das terminações nervosas Diminui a gravidade da coreia Doença de Huntington outras aplicações ver Capítulo 11 Oral Toxicidade hipotensão sedação depressão diarreia a tetrabenazina é ligeiramente menos tóxida do a reserpina Haloperidol flufenazina outros neurolépticos olanzapina bloqueadores dos receptores de dopamina algumas vezes úteis FárMACos usADos NA sÍNDroMe De ToureTTe Pimozida haloperidol Bloqueiam os receptores D2 centrais Diminuem a frequência e a gravidade dos tiques vocais e motores Síndrome de Tourette outras aplicações ver Capítulo 29 Oral Toxicidade parkinsonismo outras discinesias sedação visão embaçada ressecamento da boca distúrbios gastrintestinais a pimozida pode causar distúrbios do ritmo cardíaco Clonidina guanfacina efetiva em cerca de 50 dos pacientes ver o Capítulo 11 para farmacologia básica Fenotiazinas antipsicóticos atípicos clonazepam carbamazepina algumas vezes úteis SNC sistema nervoso central COMT catecolOmetiltransferase MAO monoaminoxidase 488 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central reFerÊNCiAs Allain H et al Diseasemodifying drugs and Parkinsons disease Prog Neu robiol 20088425 Aminoff MJ Treatment should not be initiated too soon in Parkinsons disea se Ann Neurol 200659562 Angot E et al Are synucleinopathies prionlike disorders Lancet Neurol 201091128 Antonini A et al Role of pramipexole in the management of Parkinsons disea se CNS Drugs 201024829 Bestha DP et al Management of tics and Tourettes disorder An update Ex pert Opin Pharmacother 2010111813 Brewer GJ The use of copperlowering therapy with tetrathiomolybdate in medicine Expert Opin Investig Drugs 20091889 Bronstein JM et al Deep brain stimulation for Parkinson disease An expert consensus and review of key issues Arch Neurol 201068165 Christine CW et al Safety and tolerability of putaminal AADC gene therapy for Parkinson disease Neurology 2009731662 Cornelius JR et al Impulse control disorders with the use of dopaminergic agents in restless legs syndrome A case control study Sleep 20103381 Earley CJ et al Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep Handb Clin Neurol 201199913 Elias WJ et al A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor N Engl J Med 2013369640 Evans AH et al Impulsive and compulsive behaviors in Parkinsons disease Mov Disord 2009241561 Follett KA et al Pallidal versus subthalamic deepbrain stimulation for Parkinsons disease N Engl J Med 20103622077 Frank S Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease An openlabel continuation study Huntington Study GroupTETRAHD Investigators BMC Neurol 2009962 Frank S Jankovic J Advances in the pharmacological management of Huntingtons disease Drugs 201070561 GarciaBorreguero D et al Treatment of restless legs syndrome with pregaba lin A doubleblind placebocontrolled study Neurology 2010741897 Gottwald MD Aminoff MJ Therapies for dopaminergicinduced dyskinesias in Parkinson disease Ann Neurol 201169919 Hartmann A Worbe Y Pharmacological treatment of Gilles de la Tourette syndrome Neurosci Biobehav Rev 2013371157 Hauser RA et al Doubleblind trial of levodopacarbidopaentacapone versus levodopacarbidopa in early Parkinsons disease Mov Disord 200924541 Huster D Wilson disease Best Pract Res Clin Gastroenterol 201024531 Jankovic J Medical treatment of dystonia Mov Disord 2013281001 Kimber TE An update on Tourette syndrome Curr Neurol Neurosci Rep 201010286 Kordower JH et al Transplanted dopaminergic neurons develop PD patholo gic changes A second case report Mov Disord 2008232303 LeWitt PA et al AAV2GAD gene therapy for advanced Parkinsons disease a doubleblind shamsurgery controlled randomised trial Lancet Neurol 201110309 Lorincz MT Neurologic Wilsons disease Ann N Y Acad Sci 20101184173 Lyons KE Pahwa R Outcomes of rotigotine clinical trials Effects on motor and nonmotor symptoms of Parkinsons disease Neurol Clin 2013313 SupplS51 Marks WJ Jr et al Gene delivery of AAV2neurturin for Parkinsons di sease A doubleblind randomised controlled trial Lancet Neurol 201091164 Olanow CW et al A doubleblind delayedstart trial of rasagiline in Par kinsons disease N Engl J Med 20093611268 PerezLloret et al Adverse drug reactions to dopamine agonists a compa rative study in the French Pharmacovigilance Database Mov Disord 2010251876 Sadeghi R Ondo WG Pharmacological management of essential tremor Drugs 2010702215 Schilsky ML Wilson disease Current status and the future Biochimie 2009 911278 Scott LJ Gabapentin enacarbil In patients with restless legs syndrome CNS Drugs 2012261073 Seeberger LC Hauser RA Levodopacarbidopaentacapone in Parkinsons disease Expert Rev Neurother 20099929 Servello D et al Deep brain stimulation in 18 patients with severe Gilles de la Tourette syndrome refractory to treatment The surgery and stimulation J Neurol Neurosurg Psychiatry 200879136 Singer HS Treatment of tics and Tourette syndrome Curr Treat Options Neu rol 201012539 Stocchi F et al Initiating levodopacarbidopa therapy with and without enta capone in early Parkinson disease The STRIDEPD study Ann Neurol 20106818 Tamara P et al Tourette syndrome and other tic disorders of childhood Han db Clin Neurol 2013112853 Taylor RM et al Triethylene tetramine dihydrochloride trientine in children with Wilson disease Experience at Kings College Hospital and review of the literature Eur J Pediatr 20091681061 Thomas R Cavanna AE The pharmacology of Tourette syndrome J Neural Transm 2013120689 Trenkwalder C Paulus W Restless legs syndrome Pathophysiology clinical presentation and management Nat Rev Neurol 20106337 Van Holst et al Brain imaging studies in pathological gambling Curr Psychia try Rep 201012418 Videnovic A Treatment of Huntington disease Curr Treat Options Neurol 201315424 Vilas D et al Impulse control disorders in Parkinsons disease Parkinsonism Relat Disord 201218 Suppl 1S80 Voon V et al Impulse control disorders in Parkinsons disease A multicenter casecontrol study Ann Neurol 201169986 Weaver FM et al Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease Thirtysixmonth outcomes Neurology 20127955 Weintraub D et al Impulse control disorders in Parkinson disease A cross sectional study of 3090 patients Arch Neurol 201067589 Welter ML et al Internal pallidal and thalamic stimulation in patients with Tourette syndrome Arch Neurol 2008 65952 Wiggelinkhuizen M et al Systematic review Clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease Aliment Phar macol Ther 200929947 Zesiewicz TA et al Update on treatment of essential tremor Curr Treat Options Neurol 201315410 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Amantadina Apomorfina Benzatropina Biperideno Bromocriptina Carbidopa Carbidopalevodopa Carbidopalevodopaentacapona Entacapona Levodopa Orfenadrina Penicilamina Pergolida1 Pramipexol Prociclidina Rasagilina Ropinirol Selegilina Tetrabenazina Tolcapona Trientina Triexifenidil 1Não disponível nos Estados Unidos CAPÍTuLo 28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 489 resPosTA Do esTuDo De CAso A relação do tremor com a atividade tremor em repouso neste caso constitui uma característica do parkinsonismo O exame revela os achados clássicos da doença de Parkinson tremor em repouso rigidez bradicinesia e distúrbio da mar cha é comum haver uma assimetria das anormalidades ob servadas na doença de Parkinson O prognóstico é que com o passar do tempo os sintomas se tornarão mais generalizados O tratamento farmacológico deve consistir em um agonista da dopamina pramipexol ou ropinirol porém talvez não haja necessidade de se iniciar o tratamento neste exato momento a não ser que o paciente esteja incomodado com os sintomas O paciente desenvolveu um transtorno do controle de im pulsos jogo patológico após iniciar um agonista e isso pode exigir uma redução da dose ou a interrupção do agonista CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 491 Natureza da psicose e da esquizofrenia O termo psicose denota uma variedade de transtornos men tais a presença de delírios crenças falsas vários tipos de alu cinações geralmente auditivas ou visuais porém algumas vezes táteis ou olfatórias e desorganização manifesta do pensamento no contexto de um sensório claro A esquizofrenia é um tipo particular de psicose caracterizada principalmente por sensó rio claro porém com transtorno pronunciado do pensamento A psicose não é exclusiva da esquizofrenia e não está sempre presente em todos os pacientes com esquizofrenia A esquizofrenia é considerada um transtorno de neurode senvolvimento Isso significa a presença de alterações estrutu rais e funcionais do cérebro até mesmo in utero em alguns pa cientes ou o seu desenvolvimento na infância e adolescência ou ambos Estudos de gêmeos de adoção e de famílias esta beleceram que a esquizofrenia é um transtorno genético com alta hereditariedade Não existe um único gene envolvido As teorias atuais sustentam a participação de múltiplos genes com mutações comuns e raras incluindo grandes deleções e inserções variações no número de cópias combinando se para produzir uma apresentação clínica e evolução muito variegadas hiPótese serotoninérgicA dA esquizofreniA A descoberta de que alucinógenos indólicos como o LSD die tilamida do ácido lisérgico e a mescalina são agonistas da sero tonina 5HT levou à pesquisa de alucinógenos endógenos na urina no sangue e no cérebro de pacientes com esquizofrenia Essa tentativa foi infrutífera porém a identificação de muitos subtipos do receptor de 5HT propiciou a descoberta funda mental de que a estimulação dos receptores 5HT2A e possivel mente 5HT2C constitui a base dos efeitos alucinatórios desses agentes Foi constatado que o bloqueio dos receptores 5HT2A repre senta um fatorchave no mecanismo de ação da principal classe de agentes antipsicóticos atípicos dos quais a clozapina é o pro tótipo e que incluem por ordem de introdução na prática mé dica mundial a melperona risperidona zotepina blonanseína olanzapina quetiapina ziprasidona aripiprazol sertindol pa liperidona iloperidona asenapina e lurasidona Esses fármacos são agonistas inversos do receptor 5HT2A isto é bloqueiam a atividade constitutiva desses receptores Esses receptores modu lam a liberação de dopamina norepinefrina glutamato GABA e acetilcolina entre outros neurotransmissores no córtex na região límbica e no estriado A estimulação dos receptores 5HT2A leva à despolarização dos neurônios glutamatérgicos mas também à estabilização dos receptores Nmetildasparta to NMDA nos neurônios póssinápticos Recentemente foi constatado que os alucinógenos são capazes de modular a es tabilidade de um complexo constituído por receptores 5HT2A e NMDA A estimulação dos receptores 5HT2C proporciona um meio adicional de modular a atividade dopaminérgica cortical e lím bica A estimulação dos receptores 5HT2C leva à inibição da liberação cortical e límbica de dopamina Muitos agentes an tipsicóticos atípicos por exemplo a clozapina a asenapina e a olanzapina são agonistas inversos do 5HT2C Os agonistas do 5HT2C estão sendo estudados como agentes antipsicóticos hiPótese doPAminérgicA dA esquizofreniA A hipótese dopaminérgica da esquizofrenia foi o segundo con ceito formulado baseado em neurotransmissores porém dei xou de ser considerada adequada como explicação para todos os aspectos da esquizofrenia em particular o prejuízo cogni tivo Entretanto continua muito relevante para a compreen são das principais dimensões da esquizofrenia como sintomas positivos e negativos embotamento emocional isolamento social falta de motivação comprometimento cognitivo e pos sivelmente depressão É também essencial para entender os mecanismos de ação da maioria e provavelmente de todos os fármacos antipsicóticos Várias evidências sugerem que a atividade dopaminérgi ca límbica excessiva desempenha uma função na psicose 1 muitos fármacos antipsicóticos bloqueiam acentuadamente os receptores D2 póssinápticos no sistema nervoso central SNC sobretudo no sistema mesolímbico e no estriatalfrontal o que inclui agonistas parciais da dopamina como o aripiprazol e o bifeprunox 2 os fármacos que aumentam a atividade dopa minérgica como a levodopa as anfetaminas e a bromocriptina e apomorfina agravam a esquizofrenia ou produzem psicose de novo em alguns pacientes 3 foi constatado que a densidade de receptores de dopamina post mortem está aumentada nos cérebros de esquizofrênicos que não foram tratados com fár macos antipsicóticos 4 alguns estudos post mortem de indi víduos esquizofrênicos mas nem todos relataram um aumento dos níveis de dopamina e da densidade de receptores D2 no nu cleus accumbens caudado e putame 5 os exames de imagem demonstraram uma liberação aumentada de dopamina estria tal induzida por anfetaminas aumento da ocupação basal dos receptores D2 estriatais pela dopamina extracelular e outras medidas compatíveis com aumento da síntese e liberação de dopamina estriatal Entretanto a hipótese dopaminérgica está muito longe de fornecer uma explicação completa de todos os aspectos da es quizofrenia Foi sugerido que a diminuição da atividade dopa minérgica cortical ou hipocampal está subjacente ao prejuízo cognitivo e sintomas negativos da esquizofrenia Exames de imagem post mortem e in vivo da neurotransmissão dopami nérgica cortical límbica nigral e estriatal em indivíduos esqui zofrênicos forneceram achados compatíveis com uma atividade dopaminérgica diminuída nessas regiões Em estudos post mor tem foi relatada uma diminuição da inervação dopaminérgi ca no córtex temporal medial córtex préfrontal dorsolateral e hipocampo bem como níveis diminuídos de DOPAC um metabólito da dopamina no cingulado anterior Os exames de imagem realizados revelaram níveis aumentados de receptor D1 préfrontal correlacionados com prejuízo da memória de trabalho O fato de que vários dos fármacos antipsicóticos atípicos exercem muito menos efeito sobre os receptores D2 embora ainda sejam efetivos na esquizofrenia redirecionou a atenção para a atuação dos demais receptores de dopamina e de outros receptores Os receptores de serotonina em particular o sub tipo de receptor 5HT2A podem mediar os efeitos sinérgicos ou proteger contra as consequências extrapiramidais do anta gonismo de D2 Como resultado dessas considerações a pesqui sa passou a focar compostos passíveis de atuação sobre vários 492 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central sistemas de transmissoresreceptores como a serotonina e o glutamato Os fármacos antipsicóticos atípicos compartilham a propriedade de antagonismo fraco dos receptores D2 e bloqueio mais potente dos receptores 5HT2A hiPótese glutAmAtérgicA dA esquizofreniA O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cé rebro ver Capítulo 21 A fenciclidina PCP e a cetamina são inibidores não competitivos do receptor NMDA que exacer bam tanto o comprometimento cognitivo como a psicose em pacientes com esquizofrenia A PCP e uma substância relacio nada MK801 aumentam a atividade locomotora e de forma aguda ou crônica uma variedade de prejuízos cognitivos em roedores e primatas Esses efeitos foram amplamente utilizados como meio para desenvolver novos fármacos antipsicóticos ca pazes de aumentar a atividade cognitiva Os antagonistas sele tivos de 5HT2A bem como os fármacos antipsicóticos atípicos são muito mais potentes do que os antagonistas D2 no bloqueio desses efeitos da PCP e MK801 Esse foi o ponto inicial para a hipótese de que a hipofunção dos receptores NMDA locali zados nos interneurônios GABAérgicos resultando em dimi nuição das influências inibitórias na função neuronal contribui para a esquizofrenia A diminuição da atividade GABAérgica pode induzir uma desinibição da atividade glutamatérgica distal podendo levar a uma hiperestimulação dos neurônios corticais por meio de receptores não NMDA As evidências preliminares sugerem que o LY2140023 um fármaco que atua como agonista do receptor de glutamato metabotrópico 23 mGLuR23 pode ser efetivo na esquizofrenia O receptor NMDA um canal iônico necessita da glicina para a sua atividade integral Foi sugerido que em pacientes com esquizofrenia o sítio de glicina do receptor NMDA não está to talmente saturado Foram efetuados vários ensaios clínicos com altas doses de glicina para promover a atividade glutamatérgi ca porém os resultados estão longe de serem convincentes Na atualidade inibidores do transporte da glicina estão em fase de desenvolvimento como possíveis agentes antipsicóticos As ampaquinas são fármacos que potencializam as corren tes mediadas pelos receptores de glutamato do tipo AMPA Em testes comportamentais as ampaquinas mostramse efetivas na correção de comportamentos em vários modelos animais de es quizofrenia e depressão Eles protegem os neurônios de agres sões neurotóxicas em parte ao mobilizarem fatores de cresci mento como o fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF ver também Capítulo 30 FArMACoLoGiA BásiCA Dos AGeNTes ANTiPsiCÓTiCos Tipos químicos Diversas estruturas químicas foram associadas a propriedades antipsicóticas Os fármacos podem ser classificados em vários grupos como mostram as Figuras 291 e 292 CH2 CH2 CH2 N N CH2 CH2 OH Flufenazina CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OH Perfenazina CH2 CH2 CH2 Trifluoperazina 10 2 10 2 10 2 Tioridazina 2 10 CH2 CH2 N CH3 Clorpromazina 2 10 CH2 CH2 N CH32 Cadeia lateral alifática N S 2 7 C S 2 9 Substituindo C por N no núcleo Tiotixeno 9 N N CH3 Derivado do tioxanteno Derivados da fenotiazina Núcleo da fenotiazina Butirofenona F C O CH2 CH2 CH2 N OH Cl CH3 N N N N Haloperidol 2 10 CH2 SCH3 Cl CH CH2 CH2 SO2NCH32 Cadeia lateral da piperazina CF3 CI CF3 FiGurA 291 Fórmulas estruturais de alguns dos agentes antipsicóticos mais antigos fenotiazinas tioxantenos e butirofenonas Apenas membros representativos de cada tipo são mostrados CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 493 A Derivados da fenotiazina Três subfamílias de fenotiazinas baseadas sobretudo na cadeia lateral da molécula já foram entre os agentes antipsicóticos os mais usados Os derivados alifáticos p ex clorpromazina e os derivados da piperidina p ex tioridazina são os menos potentes Esses fármacos produzem mais sedação e ganho de peso Os derivados da piperazina são mais potentes efetivos em doses mais baixas porém não necessariamente mais eficazes Os derivados da piperazina também são mais seletivos nos efei tos farmacológicos Tabela 291 Os Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effecti veness CATIE financiados pelo National Institute of Mental Health NIMH relataram que a perfenazina um derivado da piperazina foi tão efetiva quanto os fármacos antipsicóticos atípicos com a modesta exceção da olanzapina e concluíram que os fármacos antipsicóticos típicos constituem o tratamento de escolha para a esquizofrenia com base em seu menor custo Entretanto houve inúmeras falhas no planejamento na execu ção e na análise do estudo razão pela qual só teve um impacto modesto na prática clínica Em particular deixou de considerar Cl Loxapina O N N N N N N O N N H CI CH3 CH2CH3 CI O O CH2 CH3 F CH CH2 CH2 N NH N N O CH2 F Molindona O F CH2 CH2 CH3 CH3 Pimozida Clozapina N N N N H CH3 N N CH3 Olanzapina N N H S Risperidona N N S Quetiapina CH2 CH2OH CH2 CH2 O N N S N N H O Ziprasidona N Aripiprazol CI CI O CH2CH22CH2O N N N H FiGurA 292 Fórmulas estruturais de alguns fármacos antipsicóticos mais recentes 494 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central questões como dosagem da olanzapina inclusão de pacientes resistentes ao tratamento incentivo de pacientes a mudarem para medicações inerentes no planejamento risco de discine sia tardia após uso prolongado de antipsicóticos típicos até mesmo em baixas doses e necessidade de tamanho grande das amostras em estudos de equivalência B Derivados do tioxanteno Esse grupo de fármacos é exemplificado principalmente pelo tiotixeno C Derivados da butirofenona Esse grupo do qual o haloperidol é o mais usado apresenta uma estrutura muito diferente daquela dos dois grupos prece dentes O haloperidol uma butirofenona é o fármaco antipsi cótico típico mais usado apesar de seu elevado nível de EEP em relação aos fármacos antipsicóticos típicos As difenilbutilpipe ridinas são compostos estreitamente relacionados As butirofe nonas e congêneres tendem a ser mais potentes e a ter menos efeitos autônomos porém apresentam maiores efeitos extrapi ramidais do que as fenotiazinas ver Tabela 291 D outras estruturas A pimozida e a molindona são fármacos antipsicóticos típicos Não existe nenhuma diferença significativa quanto à eficácia entre esses fármacos antipsicóticos típicos mais recentes e os mais antigos e Fármacos antipsicóticos atípicos Clozapina asenapina olanzapina quetiapina paliperidona risperidona sertindol ziprasidona zotepina e aripiprazol são fármacos antipsicóticos atípicos alguns dos quais são mostrados na Figura 292 A clozapina é o protótipo A paliperidona é a 9hidroxirisperidona o metabólito ativo da risperidona A ris peridona é rapidamente convertida em 9hidroxirisperidona in vivo na maioria dos pacientes à exceção de cerca de 10 deles que são metabolizadores fracos O sertindol está aprovado em al guns países da Europa mas não nos Estados Unidos Esses fármacos apresentam farmacologia complexa porém compartilham uma maior capacidade de alterar a atividade dos receptores 5HT2A do que de interferir na ação dos receptores D2 Na maioria dos casos atuam como agonistas parciais no re ceptor 5HT1A produzindo efeitos sinérgicos com antagonismo dos receptores 5HT2A A maioria consiste em antagonistas dos receptores 5HT6 ou 5HT7 A sulprida e a sulpirida constituem outra classe de agentes atípicos Apresentam potência equivalente para os receptores D2 e D3 mas também são antagonistas 5HT7 Dissociam os EEP e a eficácia antipsicótica Todavia produzem também um aumento pronunciado nos níveis séricos de prolactina e não são tão desprovidos do risco de discinesia tardia quanto outros fár macos como a clozapina e a quetiapina Não foram aprovados nos Estados Unidos A cariprazina representa outra classa de agentes atípi cos Além do antagonismo D25HT2 a cariprazina também é um agonista D3 parcial com seletividade para o receptor D3 A seletividade da cariprazina pelo receptor D3 pode estar associada a maiores efeitos sobre os sintomas negativos da esquizofrenia F Antipsicóticos glutamatérgicos Atualmente não existe nenhum agente específico do glutamato aprovado para o tratamento da esquizofrenia Entretanto vários fármacos estão em fase avançada de testes clínicos Entre eles está a bitopertina um inibidor do receptor do transportador de glicina 1 GlyT1 A glicina é um coagonista necessário com o glutamato nos receptores NMDA Estudos de fase 2 indicaram que a bitopertina usada de modo adjuvante com antipsicóticos convencionais melhorou significativamente os sintomas nega tivos da esquizofrenia A sarcosserina Nmetilglicina outro inibidor do GlyT1 em associação com um antipsicótico con vencional também demonstrou ter benefício melhorando os sintomas tanto positivos como negativos da esquizofrenia em pacientes agudamente enfermos e pacientes mais crônicos com esquizofrenia Outra classe de agentes antipsicóticos em fase de investiga ção inclui os agonistas dos receptores de glutamato metabotrópi cos Oito receptores de glutamato metabotrópicos são divididos em três grupos o grupo I mGluR15 o grupo II mGluR23 e o grupo III mGluR4678 O mGluR23 inibe a liberação TABeLA 291 Fármacos antipsicóticos relação entre estrutura química potência e toxicidades Classe química Fármaco razão D25HT2A 1 Potência clínica Toxicidade extrapiramidal Ação sedativa Ação hipotensora Fenotiazinas Alifática Clorpromazina Alta Baixa Média Alta Alta Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baixa Muito baixa Tioxanteno Tiotixeno Muito alta Alta Média Média Média Butirofenona Haloperidol Média Alta Muito alta Baixa Muito baixa Dibenzodiazepina Clozapina Muito baixa Média Muito baixa Baixa Média Benzisoxazol Risperidona Muito baixa Alta Baixa2 Baixa Baixa Tienobenzodiazepina Olanzapina Baixa Alta Muito baixa Média Baixa Dibenzotiazepina Quetiapina Baixa Baixa Muito baixa Média Baixa a média Dihidroindolona Ziprasidona Baixa Média Muito baixa Baixa Muito baixa Dihidrocarbostiril Aripiprazol Média Alta Muito baixa Muito baixa Baixa 1Razão entre afinidade pelos receptores D2 e afinidade pelos receptores 5HT2A 2Em doses abaixo de 8 mgdia CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 495 présináptica de glutamato Vários agentes mGluR23 estão sendo pesquisados no tratamento da esquizofrenia Um deles pomaglumetade metionila mostrou ter eficácia antipsicótica em ensaios clínicos iniciais de fase 2 todavia ensaios clínicos subsequentes não conseguiram demonstrar qualquer benefício no tratamento dos sintomas positivos ou negativos da esquizo frenia Outros agonistas dos receptores de glutamato metabo trópicos estão sendo explorados para o tratamento dos sinto mas negativos e cognitivos da esquizofrenia Farmacocinética A Absorção e distribuição Os fármacos antipsicóticos são em sua maioria absorvidos ra pidamente porém de modo incompleto Além disso muitos sofrem metabolismo de primeira passagem significativo Por conseguinte doses orais de clorpromazina e tioridazina apre sentam uma disponibilidade sistêmica de 25 a 35 ao passo que o haloperidol cujo metabolismo de primeira passagem é menor apresenta uma disponibilidade sistêmica média de cer ca de 65 A maioria dos fármacos antipsicóticos é altamente liposso lúvel e ligase às proteínas 92 a 99 Esses fármacos tendem a ter grandes volumes de distribuição geralmente mais de 7 Lkg Em geral apresentam uma duração de ação clínica muito mais longa do que seria estimado a partir de suas meiasvidas plasmá ticas Isso se equipara à ocupação prolongada dos receptores de dopamina D2 no cérebro pelos fármacos antipsicóticos típicos Os metabólitos da clorpromazina podem ser excretados na urina várias semanas após a última dose do fármaco adminis trado cronicamente As formulações injetáveis de ação longa podem causar algum bloqueio dos receptores D2 no decorrer de 3 a 6 meses após a última injeção O intervalo de tempo até a ocorrência de recidiva dos sintomas psicóticos é muito variá vel após a interrupção dos fármacos antipsicóticos O tempo médio para a ocorrência de recidiva é de 6 meses em pacientes estáveis com esquizofrenia que interrompem o uso de medi cação A clozapina é uma exceção visto que a ocorrência de recidiva após a sua suspensão é geralmente rápida e grave Por conseguinte a clozapina nunca deve ser interrompida de modo abrupto a não ser que haja necessidade clínica devido à ocor rência de efeitos colaterais como miocardite e agranulocitose que constituem verdadeiras emergências médicas B Metabolismo Os fármacos antipsicóticos são em sua maioria quase total mente metabolizados por oxidação ou desmetilação catalisadas por enzimas microssômicas hepáticas do microssomo P450 A CYP2D6 a CYP1A2 e a CYP3A4 são as principais isoformas envolvidas ver Capítulo 4 Devese considerar a possibilidade de interações medicamentosas quando os fármacos antipsicóti cos são combinados com outros agentes psicóticos ou fármacos como o cetoconazol que inibem várias enzimas do citocro mo P450 Nas doses clínicas típicas os fármacos antipsicóticos não costumam interferir no metabolismo de outros fármacos Farmacodinâmica Os primeiros fármacos antipsicóticos fenotiazínicos cujo protó tipo é a clorpromazina demonstraram ampla variedade de efei tos no sintoma nervoso central autônomo e endócrino Embora a eficácia desses fármacos seja principalmente impulsionada pelo bloqueio do receptor D2 suas ações adversas foram atribuídas aos efeitos bloqueadores de uma ampla variedade de receptores inclusive de receptores αadrenérgicos e muscarínicos histamí nicos H1 e 5HT2 A sistemas dopaminérgicos Cinco sistemas ou vias dopaminérgicas são importantes para a compreensão da esquizofrenia e do mecanismo de ação dos fár macos antipsicóticos A primeira via aquela mais estreitamen te relacionada com o comportamento e com a psicose é a via mesolímbicamesocortical que se projeta dos corpos celulares no tegmento ventral em feixes distintos de axônios até o sistema límbico e o neocórtex O segundo sistema a via nigroestriatal consiste em neurônios que se projetam da substância negra para o estriado dorsal que inclui o caudado e o putame essa via está envolvida na coordenação do movimento voluntário O bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriatal é responsá vel pelos EEP A terceira via o sistema tuberoinfundibular surge nos núcleos arqueados e neurônios periventriculares e libera dopamina na circulação portal hipofisária A dopamina liberada por esses hormônios inibe fisiologicamente a secreção de prolactina pela adenohipófise O quarto sistema dopami nérgico a via medularperiventricular consiste em neurô nios do núcleo motor do vago cujas projeções não estão bem definidas Esse sistema pode estar envolvido no comportamen to alimentar A quinta via a incertohipotalâmica estabele ce conexões a partir da zona incerta medial até o hipotálamo e as amígdalas Parece regular a fase motivacional antecipada do comportamento copulatório nos ratos Após a identificação da dopamina como neurotransmissor em 1959 foi constatado que seus efeitos sobre a atividade elé trica nas sinapses centrais e sobre a produção do segundo men sageiro AMPc sintetizado pela adenililciclase poderiam ser blo queados por fármacos antipsicóticos como a clorpromazina o haloperidol e o tiotixeno Essas evidências levaram à conclusão no início da década de 1960 de que esses fármacos deveriam ser considerados como antagonistas dos receptores de dopamina e constituiriam um fatorchave no desenvolvimento da hipótese dopaminérgica da esquizofrenia descrita anteriormente Hoje acreditase que a ação antipsicótica seja produzida pelo menos em parte por sua capacidade de bloquear a dopamina para ini bir a atividade da adenililciclase no sistema mesolímbico B receptores de dopamina e seus efeitos No momento já foram descritos cinco receptores de dopamina consistindo em duas famílias separadas os grupos de recepto res semelhantes a D1 e a D2 O receptor D1 que é codificado por um gene no cromossomo 5 aumenta o AMPc pela ativa ção acoplada à Gs da adenililciclase e está localizado sobretu do no putame no nucleus accumbens e no tubérculo olfatório O outro membro dessa família D5 codificado por um gene no cromossomo 4 também aumenta o AMPc e é encontrado no hipocampo e no hipotálamo A potência terapêutica dos fárma cos antipsicóticos não se correlaciona com a sua afinidade pela ligação ao receptor D1 Figura 293 parte superior e tampouco um antagonista D1 seletivo demonstra ser um antipsicótico efe tivo em pacientes com esquizofrenia O receptor D2 codificado no cromossomo 11 diminui o AMPc por inibição acoplada à Gi da adenililciclase e inibe os canais de cálcio porém abre os de potássio É encontrado em neurônios pré e póssinápticos no caudadoputame no nucleus accumbens e no tubérculo 496 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central olfatório Acreditase que um segundo membro dessa família o receptor D3 também codificado por um gene no cromossomo 11 diminui o AMPc e localizase no córtex frontal no bulbo e no mesencéfalo Os receptores D4 também diminuem o AMPc e estão concentrados no córtex Os agentes antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores D2 em sua maior parte de modo estereosseletivo e a sua afi nidade de ligação correlacionase fortemente com a potência antipsicótica clínica e extrapiramidal Figura 293 parte infe rior Exames de imagem in vivo de ocupação dos receptores D2 indicam que quanto à sua eficácia antipsicótica os fármacos antipsicóticos típicos devem ser administrados em doses sufi cientes para alcançar uma ocupação de pelo menos 60 nos receptores D2 estriatais Isso não é necessário no caso de fár macos antipsicóticos atípicos como a clozapina e a olanzapina que são efetivos em níveis mais baixos de ocupação de 30 a 50 provavelmente devido à elevada ocupação concomitan te dos receptores 5HT2A Os fármacos antipsicóticos típicos produzem EEP quando a ocupação dos receptores D2 estriatais alcança 80 ou mais A tomografia por emissão de pósitrons PET com aripipra zol mostra uma ocupação muito alta dos receptores D2 todavia esse fármaco não provoca EEP visto que se trata de um agonis ta parcial dos receptores D2 O aripiprazol também apresenta eficácia terapêutica por meio do antagonismo 5HT2A e possi velmente agonismo parcial de 5HT1A Esses achados foram incorporados na hipótese dopaminérgi ca da esquizofrenia Todavia outros fatores complicam a inter pretação dos dados sobre os receptores de dopamina Por exem plo os receptores de dopamina existem em formas de alta e baixa afinidade e não se sabe se a esquizofrenia ou os fármacos antipsi cóticos alteram as proporções de receptores nessas duas formas Não foi demonstrado de modo convincente que o antago nismo de qualquer receptor de dopamina exceto o receptor D2 possa desempenhar uma função na ação dos fármacos antip sicóticos Os antagonistas seletivos e relativamente específicos dos receptores D1 D3 e D4 foram repetidamente testados sem qualquer evidência de ação antipsicótica A maioria dos agentes antipsicóticos atípicos recentes e alguns dos agentes tradicio nais exibem maior afinidade com o receptor 5HT2A do que com D2 Tabela 291 sugerindo uma função importante para o sistema 5HT serotoninérgico na etiologia da esquizofrenia e na ação desses fármacos C Diferenças entre fármacos antipsicóticos Embora todos os fármacos antipsicóticos efetivos bloqueiem os receptores D2 o grau desse bloqueio em relação a outras ações nos receptores varia de modo considerável entre os fármacos Foram realizados vários experimentos de associção ligantere ceptor no esforço de descobrir uma única ação do receptor que indicasse melhor a eficácia antipsicótica Um resumo das afi nidades relativas de ligação a receptores de vários agentes im portantes nessas comparações ilustra a dificuldade de formular conclusões simples a partir desses experimentos Clorpromazina α1 5HT2A D2 D1 Haloperidol D2 α1 D4 5HT2A D1 H1 Clozapina D4 α1 5HT2A D2 D1 Olanzapina 5HT2A H1 D4 D2 α1 D1 Aripiprazol D2 5HT2A D4 α1 H1 D1 Quetiapina H1 α1 M13 D2 5HT2A Por conseguinte a maioria dos agentes antipsicóticos atí picos e alguns típicos são pelo menos tão potentes na inibição dos receptores 5HT2 quanto na inibição dos receptores D2 O mais recente deles o aripiprazol parece ser um agonista parcial dos receptores D2 São também observados graus variáveis de antagonismo dos receptores α2adrenérgicos com a risperido na clozapina olanzapina quetiapina e aripiprazol Pesquisas atuais estão direcionadas para a descoberta de compostos antipsicóticos atípicos mais seletivos para o siste ma mesolímbico com vistas à redução de seus efeitos sobre o sistema extrapiramidal ou com efeitos sobre os receptores dos neurotransmissores centrais como os de acetilcolina e ami noácidos excitatórios que foram propostos como novos alvos para a ação antipsicótica Ao contrário da pesquisa difícil de receptores responsáveis pela eficácia antipsicótica as diferenças nos efeitos dos vários Cleboprida Molindona Sulpirida Haloperidol Clorpromazina Clozapina Tioridazina Flufenazina Flupentixol Trifluperazina Espiperona 105 107 106 108 107 109 108 1010 01 1 10 100 1000 Faixa e dose clínica média para controle da esquizofrenia mgd1 Promazina Clorpromazina Trazodona Clozapina Tioridazina Molindona Proclorperazina Moperona Trifluperazina Tiotixeno Haloperidol Droperidol Flufenazina Pimozida Trifluperidol Bemperidol Espiroperidol D1 D2 K molL na ligação de 3HSCH 23390 IC50 molL na ligação 3Hhaloperidol FiGurA 293 Correlações entre a potência terapêutica dos fárma cos antipsicóticos e sua afinidade pela ligação aos receptores de dopa mina D1 parte superior ou D2 parte inferior A potência está indicada nos eixos horizontais e diminui para a direita A afinidade de ligação pelos receptores D1 foi medida deslocandose o ligante D1seletivo SCH 23390 a afinidade pelos receptores D2 foi medida de forma seme lhante deslocandose o ligante D2 seletivo o haloperidol A afinidade de ligação diminui para cima Reimpressa com autorização de WileyLiss Inc a subsidiary of John Wiley Sons Inc from Seeman P Dopamine receptors and the dopamine hypotesis of schizophrenia Synapse 19871133 CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 497 antipsicóticos nos receptores explicam efetivamente muitas de suas toxicidades Tabelas 291 e 292 Em particular a toxicida de extrapiramidal parece estar associada a uma alta potência D2 D efeitos psicológicos A maioria dos fármacos antipsicóticos produz efeitos subjeti vos desagradáveis em indivíduos não psicóticos Os EEP leves a graves inclusive acatisia sonolência inquietação e efeitos autônomos diferem daqueles associados a sedativos ou hip nóticos mais familiares Entretanto são utilizadas baixas doses de alguns desses fármacos em particular da quetiapina para promover o início e a manutenção do sono embora não haja nenhuma indicação aprovada quanto a esse uso Indivíduos sem doença psiquiátrica aos quais se adminis tram fármacos antipsicóticos mesmo em baixas doses apresen tam prejuízo do desempenho com base em vários testes psico motores e psicométricos Entretanto os indivíduos psicóticos podem na verdade demonstrar uma melhora no seu desem penho com o alívio da psicose A capacidade dos fármacos an tipsicóticos atípicos de melhorar algumas áreas da cognição em pacientes com esquizofrenia e transtorno bipolar é controversa Alguns indivíduos exibem uma acentuada melhora e por esse motivo a cognição deve ser avaliada em todos os pacientes com esquizofrenia devese considerar uma prova terapêutica com um agente atípico mesmo se os sintomas positivos estiverem bem controlados com agentes típicos e efeitos eletrencefalográficos Os fármacos antipsicóticos produzem desvios no padrão de frequências eletrencefalográficas EEG lentificandoas habi tualmente e aumentando a sua sincronização O alentecimento hipersincronia é algumas vezes focal ou unilateral o que pode levar a interpretações diagnósticas errôneas As mudanças tan to da frequência como da amplitude induzidas por fármacos psicotrópicos são evidentes de imediato e podem ser quanti ficadas por técnicas eletrofisiológicas sofisticadas Alguns dos agentes neurolépticos reduzem o limiar convulsivo e induzem padrões do EEG típicos de transtornos convulsivos todavia com ajuste cuidadoso da dosagem a maioria desses fármacos pode ser usada com segurança em pacientes epilépticos F efeitos endócrinos Os fármacos antipsicóticos típicos mais antigos bem como a risperidona e a paliperidona produzem elevações da prolactina ver Efeitos colaterais adiante Os antipsicóticos mais recen tes como a olanzapina a quetiapina e o aripiprazol causam elevações mínimas ou nenhum aumento da prolactina e riscos reduzidos de disfunção do sistema extrapiramidal e discinesia tardia refletindo seu antagonismo D2 diminuído G efeitos cardiovasculares As fenotiazinas de baixa potência com frequência causam hi potensão ortostática e taquicardia Ocorrem diminuição da pressão arterial média da resistência periférica e do volume sis tólico Esses efeitos são previsíveis com base nas ações autôno mas dos fármacos Tabela 292 Foram registrados eletrocar diogramas anormais sobretudo com tioridazina As alterações consistem em prolongamento do intervalo QT e configurações anormais do segmento ST e das ondas T Essas alterações são prontamente revertidas com a suspensão do fármaco Entretan to a tioridazina não está associada a um risco aumentado de torsades de pointes em comparação com outros antipsicóticos típicos ao passo que o haloperidol que não aumenta o QTc está associado a esse risco Entre os antipsicóticos atípicos mais recentes o prolonga mento do intervalo QT ou QTc recebeu maior atenção Como se acreditava que isso indicava um risco aumentado de arrit mias perigosas a aprovação do sertindol foi adiada e a de zipra sidona e quetiapina foi acompanhada de advertências Todavia não há evidências de que isso possa realmente se traduzir em incidência aumentada de arritmias Os antipsicóticos atípicos também estão associados a uma síndrome metabólica que pode aumentar o risco de doença ar terial coronariana acidente vascular encefálico e hipertensão FArMACoLoGiA CLÍNiCA Dos AGeNTes ANTiPsiCÓTiCos indicações A indicações psiquiátricas A esquizofrenia é a principal indicação para o uso de agentes antipsicóticos Entretanto nessa última década o uso de an tipsicóticos no tratamento dos transtornos do humor como o transtorno bipolar BP1 a depressão psicótica e a depressão resistente ao tratamento eclipsou o seu uso no tratamento da esquizofrenia As formas catatônicas de esquizofrenia são mais bem tra tadas com benzodiazepínicos por via intravenosa Pode ser necessária a administração de fármacos antipsicóticos para o tratamento de componentes psicóticos dessa forma da doença após o término da catatonia e esses fármacos continuam sendo a base do tratamento para o transtorno Infelizmente muitos pacientes exibem pouca resposta e quase nenhum apresenta resposta completa Os fármacos antipsicóticos também estão indicados para transtornos esquizoafetivos que compartilham características TABeLA 292 efeitos farmacológicos colaterais dos fármacos antipsicóticos Tipo Manifestações Mecanismo Sistema nervoso autônomo Perda da acomodação boca seca dificuldade de urinar constipação intestinal Bloqueio muscarínico dos receptores colinérgicos Hipotensão ortostática impotência falha na ejaculação Bloqueio dos receptores αadrenérgicos Sistema nervoso central Síndrome de Parkinson acatisia distonias Bloqueio dos receptores de dopamina Discinesia tardia Supersensibilidade dos receptores de dopamina Estado tóxicoconfusional Bloqueio muscarínico Sistema endócrino Amenorreia galactorreia infertilidade impotência Bloqueio dos receptores de dopamina resultando em hiperprolactinemia Outros Ganho de peso Possivelmente bloqueio H1 e 5HT2 combinado 498 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central da esquizofrenia e dos transtornos afetivos Nenhuma diferen ça fundamental foi demonstrada de modo confiável entre es ses dois diagnósticos É mais provável que façam parte de um continuum com o transtorno bipolar Os aspectos psicóticos da doença exigem tratamento com fármacos antipsicóticos que podem ser usados com outros fármacos como antidepressivos lítio ou ácido valproico A fase maníaca no transtorno afetivo bipolar com frequên cia exige tratamento com agentes antipsicóticos embora o lítio ou o ácido valproico suplementado com benzodiazepínico de alta potência p ex lorazepam ou clonazepam sejam suficien tes nos casos mais leves Estudos clínicos controlados recentes sustentam a eficácia da monoterapia com antipsicóticos atípi cos na fase aguda até 4 semanas da mania Além disso vá rios antipsicóticos de segunda geração foram aprovados para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar Parecem ser mais efetivos na prevenção da mania do que na prevenção da depressão À medida que a mania diminui o fármaco antipsi cótico pode ser suspenso embora a manutenção com fármacos antipsicóticos atípicos tenha se tornado comum Os estados não maníacos de excitação também são tratados com antipsi cóticos frequentemente em associação com benzodiazepínicos Um uso cada vez mais comum dos antipsicóticos consiste na monoterapia da depressão bipolar aguda e no seu uso adju vante com antidepressivos no tratamento da depressão unipo lar Atualmente vários antipsicóticos estão aprovados pela FDA para o tratamento da depressão bipolar incluindo quetiapina lurasidona e olanzapina em associação com fluoxetina Os an tipsicóticos parecem ser mais consistentemente efetivos do que os antidepressivos no tratamento da depressão bipolar e além disso não aumentam o risco de induzir mania ou de aumentar a frequência de ciclagem bipolar De forma semelhante vários antipsicóticos incluindo aripiprazol quetiapina e olanzapina já estão aprovados para o tratamento adjuvante da depressão unipolar Embora muitos fármacos sejam associados aos an tidepressivos no tratamento adjuvante da depressão maior os antipsicóticos constituem a única classe de agentes que foram formalmente avaliados quanto à sua possível aprovação para esse propósito Os sintomas residuais e a remissão parcial são comuns e os antidepressivos demonstram um benefício consis tente na melhora da resposta antidepressiva global Alguns dos antipsicóticos usados por via intramuscular fo ram aprovados no controle da agitação associada ao transtorno bipolar e à esquizofrenia Antipsicóticos como o haloperidol foram usados durante muito tempo no ambiente da UTI para o controle da agitação em pacientes com delírio e no pósopera tório As formas intramusculares da ziprasidona e do aripipra zol demonstraram melhorar a agitação dentro de 1 a 2 horas com menos sintomas extrapiramidais do que os agentes típicos como o haloperidol Outras indicações para o uso de antipsicóticos incluem a síndrome de Tourette e possivelmente transtorno do compor tamento em pacientes com doença de Alzheimer Entretanto ensaios clínicos controlados dos antipsicóticos no manejo dos sintomas comportamentais em pacientes com demência geral mente não demonstraram nenhuma eficácia desses fármacos Além disso os antipsicóticos de segunda geração bem como alguns de primeira geração foram associados a um aumento da mortalidade nesses pacientes Os antipsicóticos não estão indicados para o tratamento de várias síndromes de abstinên cia por exemplo de opioides Em pequenas doses os fármacos antipsicóticos foram promovidos erroneamente para o alí vio da ansiedade associada a transtornos emocionais menores Os sedativos ansiolíticos ver Capítulo 22 são preferidos em termos de segurança e de aceitabilidade pelos pacientes B indicações não psiquiátricas Os fármacos antipsicóticos típicos mais antigos com exceção da tioridazina apresentam em sua maioria acentuado efeito antiemético Essa ação devese ao bloqueio dos receptores de dopamina tanto central na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo como perifericamente nos receptores do estômago Alguns fármacos como a proclorperazina e as benzquinami da são apenas promovidos como antieméticos As fenotiazinas com cadeias laterais mais curtas apresen tam considerável ação de bloqueio dos receptores H1 e têm sido usadas para alívio do prurido ou no caso da prometazina como sedativos préoperatórios O droperidol uma butirofe nona é usada em associação com um opioide a fentanila na neuroleptanestesia O uso desses fármacos na prática da anes tesia é descrito no Capítulo 25 escolha do fármaco A escolha entre os fármacos antipsicóticos baseiase sobretudo nas diferenças dos efeitos colaterais e possíveis diferenças na sua eficácia Além disso o custo e a disponibilidade de deter minado agente nos formulários também influenciam a escolha de um antipsicótico específico Como o uso dos fármacos mais antigos ainda é disseminado particularmente para pacientes tratados no setor público o conhecimento de fármacos como a clorpromazina e o haloperidol continua relevante Por con seguinte devese estar familiarizado com um membro de cada uma das três subfamílias de fenotiazinas com um membro do grupo do tioxanteno e butirofenona e com todos os compostos recentes clozapina risperidona olanzapina quetiapina zi prasidona e aripiprazol Cada um pode ter vantagens especiais para determinados pacientes A Tabela 293 apresenta um gru po representativo de fármacos antipsicóticos Os fármacos antipsicóticos típicos e atípicos apresentam igual eficácia no tratamento dos sintomas positivos em cerca de 70 dos pacientes com esquizofrenia e provavelmente em uma proporção semelhante de pacientes com transtorno bi polar com características psicóticas Entretanto as evidências favorecem os fármacos atípicos quanto à obtenção de benefício para sintomas negativos e cognição risco diminuído de disci nesia tardia e outras formas de EEP e elevações menos acentua das dos níveis de prolactina Alguns dos fármacos antipsicóticos atípicos produzem mais ganho de peso e aumento dos lipídeos em comparação com alguns fármacos antipsicóticos típicos Em uma pequena por centagem de pacientes verificase o desenvolvimento de dia betes melito com mais frequência observado durante o uso de clozapina e olanzapina A ziprasidona é o fármaco atípico que produz o menor ganho de peso A risperidona a paliperidona e o aripiprazol produzem habitualmente pequenos aumentos do peso corporal e dos lipídeos A asenapina e a quetiapina apre sentam efeito intermediário Com frequência a clozapina e a olanzapina resultam em maiores aumentos do peso corporal e dos lipídeos Por conseguinte esses fármacos devem ser con siderados como de segunda linha a não ser que exista alguma indicação específica Este é o caso da clozapina que quando administrada em altas doses 300 a 900 mgdia é efetiva na CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 499 maioria dos pacientes com esquizofrenia refratária a outros fár macos contanto que se continue o tratamento por um período de até 6 meses Relatos de casos e vários estudos clínicos condu zidos sugerem que a olanzapina em altas doses isto é em doses de 30 a 45 mgdia também pode ser eficaz na esquizofrenia re fratária quando administrada durante um período de 6 meses A clozapina é o único fármaco antipsicótico atípico indicado para a redução do risco de suicídio Todos os pacientes com esquizofrenia que efetuaram tentativas de suicídio devem ser seriamente avaliados quanto ao possível uso de clozapina Em alguns estudos clínicos demonstrouse que os fármacos antipsicóticos recentes são mais efetivos do que os antigos no tratamento dos sintomas negativos A forma psicótica da do ença acompanhada de comportamento incontrolável provavel mente responde de modo satisfatório a todos os antipsicóticos potentes porém com frequência ainda é tratada com fármacos antigos que oferecem formulações intramusculares para trata mento agudo e crônico Além disso o baixo custo dos fárma cos antigos contribui para o seu uso disseminado a despeito do risco de EEP adversos Vários dos antipsicóticos recentes inclusive clozapina risperidona e olanzapina exibem uma su perioridade em relação ao haloperidol em termos de resposta global em alguns estudos clínicos controlados São necessários mais estudos comparativos com o aripiprazol para avaliar a sua eficácia relativa Além disso o perfil superior de efeitos cola terais dos agentes mais recentes e o risco baixo ou ausente de discinesia tardia sugerem que esses fármacos devem constituir a primeira linha de tratamento O melhor guia para a seleção de um fármaco para determi nado paciente consiste nas respostas precedentes do paciente aos fármacos Na atualidade a clozapina limitase aos pacien tes que não responderam a doses substanciais de fármacos antipsicóticos convencionais A agranulocitose e as convul sões associadas ao fármaco impedem o seu uso dissemina do O perfil superior de efeitos colaterais da risperidona em comparação com o do haloperidol em doses de 6 mgdia ou menos e o menor risco de discinesia tardia contribuíram para o seu uso disseminado A olanzapina e a quetiapina podem apresentar um risco ainda menor e também tem o seu uso disseminado Dosagem A faixa de doses efetivas entre os vários agentes antipsicóticos é ampla As margens terapêuticas são substanciais Em doses apropriadas os antipsicóticos com exceção da clozapina e talvez da olanzapina apresentam eficácia igual em grupos de pacientes selecionados Todavia alguns pacientes que não respondem a um fármaco podem responder a outro por esse motivo há necessidade de se testar o uso de vários fármacos a fim de se encontrar o mais efetivo a determinado paciente Os pacientes que se tornaram refratários a dois ou três agentes antipsicóticos administrados em doses substanciais tornamse candidatos ao tratamento com clozapina ou olanzapina em al tas doses Verificase uma resposta a esses fármacos em 30 a 50 dos pacientes anteriormente refratários a doses padrão de outros fármacos antipsicóticos Nesses casos o risco aumenta do da clozapina pode ser justificado Algumas relações de dosagem entre vários fármacos antip sicóticos bem como as possíveis faixas terapêuticas são apre sentadas na Tabela 294 TABeLA 293 Alguns fármacos antipsicóticos representativos Classe do fármaco Fármaco Vantagens Desvantagens Fenotiazinas Alifática Clorpromazina1 Baixo custo Muitos efeitos colaterais particularmente autônomos Piperidina Tioridazina2 Síndrome extrapiramidal discreta Limite de 800 mgdia nenhuma forma parenteral cardiotoxicidade Piperazina Flufenazina3 Forma de depósito também disponível enantato decanoato Possível aumento da discinesia tardia Tioxanteno Tiotixeno Forma parenteral também disponível possível redução da discinesia tardia Incertas Butirofenona Haloperidol Forma parenteral também disponível Síndrome extrapiramidal grave Dibenzoxazepina Loxapina Possível ausência de ganho ponderal Incertas Dibenzodiazepinas Clozapina Possibilidade de beneficiar pacientes resistentes ao tratamento pouca toxicidade extrapiramidal Possibilidade de causar agranulocitose em até 2 dos pacientes redução do limiar convulsivo relacionada com a dose Benzisoxazol Risperidona Ampla eficácia pouca ou nenhuma disfunção do sistema extrapiramidal com doses baixas Disfunção do sistema extrapiramidal e hipotensão com doses mais altas Tienobenzodiazepina Olanzapina Efetiva contra sintomas negativos bem como positivos pouca ou nenhuma disfunção do sistema piramidal Ganho de peso redução relacionada com a dose do limiar convulsivo Dibenzotiazepina Quetiapina Semelhante à olanzapina talvez com menos ganho de peso Pode exigir doses altas se houver hipotensão associada t12 curta e administração da dose 2dia Dihidroindolona Ziprasidona Talvez menos ganho de peso do que com a clozapina forma parenteral disponível Prolongamento do QTc Dihidrocarbostiril Aripiprazol Menor tendência ao ganho de peso meiavida longa potencial de mecanismo novo Incertas possíveis novas toxicidades 1Outras fenotiazinas alifáticas promazina triflupromazina 2Outras fenotiazinas piperidinas piperacetazina mesoridazina 3Outras fenotiazinas piperazinas acetofenazina perfenazina carfenazina proclorperazina trifluoperazina 500 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Preparações parenterais Dispõese de formas parenterais bem toleradas dos fármacos de alta potência mais antigos haloperidol e flufenazina para início rápido do tratamento bem como para o tratamento de manu tenção de pacientes que não aderem à terapia Como os fármacos administrados por via parenteral podem ter uma biodisponibili dade muito maior do que por via oral as doses devem correspon der a apenas uma fração daquelas administradas oralmente além disso devese consultar a literatura do fabricante Os decanoatos de flufenazina e de haloperidol são adequados para a terapia de manutenção parenteral em longo prazo em pacientes que não conseguem ou que não irão tomar a medicação oral Além disso antipsicóticos de segunda geração injetáveis de ação longa IAL mais recentes estão hoje disponíveis incluindo formulações de risperidona olanzapina aripiprazol e paliperidona No caso de alguns pacientes os fármacos IAL mais recentes podem ser mais bem tolerados do que os injetáveis de depósito mais antigos esquemas de dosagem Os fármacos antipsicóticos são com frequência administrados em doses diárias fracionadas com titulação para uma dose efe tiva Devese tentar o uso do limite inferior da faixa posológica constante na Tabela 294 durante pelo menos várias semanas Definida uma dosagem diária efetiva para determinado pacien te as doses podem ser administradas com menos frequência Doses únicas diárias habitualmente administradas à noite são praticáveis para muitos pacientes durante o tratamento de ma nutenção crônico A simplificação dos esquemas de dosagem leva a uma melhor adesão do paciente ao tratamento Tratamento de manutenção Uma minoria de pacientes esquizofrênicos pode recuperarse de um episódio agudo e não necessitar de tratamento farma cológico adicional por períodos prolongados Na maioria dos casos a escolha fica entre o aumento de doses uso quando necessário ou adição de outros fármacos para tratamento de exacerbações versus tratamento de manutenção contínuo com doses terapêuticas integrais A escolha depende de fatores sociais como disponibilidade da família ou de amigos familia rizados com os sintomas de recidiva inicial e pronto acesso ao tratamento Combinações de fármacos A combinação de fármacos antipsicóticos confunde a avalia ção da eficácia dos fármacos utilizados Entretanto o uso de combinações é disseminado e consiste em uma prática susten tada por dados experimentais emergentes Os antidepressivos tricíclicos ou com mais frequên cia os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS são usados comumente com agentes antipsicóticos para sintomas de depressão que com plicam a esquizofrenia A evidência quanto à utilidade dessa polifarmácia é mínima A eletroconvulsoterapia ECT consti tui um adjuvante útil dos fármacos antipsicóticos não apenas para o tratamento dos sintomas de humor mas também para o controle dos sintomas positivos A ECT pode aumentar os efei tos da clozapina quando as doses máximas do fármaco não são efetivas Em contrapartida a adição de risperidona à clozapina não é benéfica Algumas vezes acrescentase lítio ou ácido val proico aos agentes antipsicóticos com benefício para os pacien tes que não respondem aos últimos fármacos isoladamente Há algumas evidências de que a lamotrigina é mais efetiva do que qualquer um dos outros estabilizadores do humor em tais casos ver adiante Não se sabe ao certo se esses casos de terapia de combinação bemsucedida constituem diagnósticos errôneos de mania ou transtorno esquizoafetivo Os benzodiazepínicos podem ser úteis para pacientes com sintomas de ansiedade ou insônia não controlados por antipsicóticos efeitos colaterais Os efeitos indesejáveis dos fármacos antipsicóticos represen tam em sua maioria extensões de suas ações farmacológicas conhecidas Tabelas 291 e 292 porém alguns efeitos são de natureza alérgica e outros idiossincrásicos A efeitos comportamentais É desagradável tomar os fármacos antipsicóticos típicos mais antigos Muitos pacientes interrompem o uso em virtude dos efeitos colaterais que podem ser atenuados pela administra ção de pequenas doses durante o dia sendo a porção principal administrada ao deitar Uma pseudodepressão causada pela acinesia induzida por fármaco costuma responder ao tratamen to com fármacos antiparkinsonianos Outras pseudodepressões são causadas por doses mais altas do que o necessário em um paciente com remissão parcial no qual a redução da dose ali viaria os sintomas Podem ocorrer estados tóxicoconfusionais durante a administração de doses muito altas de fármacos que apresentam ações antimuscarínicas proeminentes B efeitos neurológicos As reações extrapiramidais que ocorrem no início do tratamen to com os agentes mais antigos incluem a síndrome de Par kinson típica acatisia inquietação incontrolável e reações distônicas agudas retrocolo espástico ou torcicolo O parkin sonismo pode ser tratado quando necessário com fármacos antiparkinsonismo convencionais do tipo antimuscarínicos ou em raros casos com amantadina A levodopa nunca deve ser utilizada nesses pacientes O parkinsonismo pode ser au tolimitado de modo que se deve efetuar uma tentativa de sus pensão dos fármacos antiparkinsonismos a cada 3 a 4 meses A acatisia e as reações distônicas também respondem a esse tratamento porém muitos médicos preferem usar um TABeLA 294 relações de doses dos antipsicóticos Dose terapêutica efetiva mínima mg Faixa habitual de doses diárias mg Clorpromazina 100 1001000 Tioridazina 100 100800 Trifluoperazina 5 560 Perfenazina 10 864 Flufenazina 2 260 Tiotixeno 2 2120 Haloperidol 2 260 Loxapina 10 20160 Molindona 10 20200 Clozapina 50 300600 Olanzapina 5 1030 Quetiapina 150 150800 Risperidona 4 416 Ziprasidona 40 80160 Aripiprazol 10 1030 CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 501 antihistamínico sedativo com propriedades anticolinérgicas por exemplo difenidramina que pode ser administrada por via parenteral ou oral A discinesia tardia como o próprio nome sugere é uma síndrome de ocorrência tardia de movimentos coreatetoides anormais Tratase do efeito indesejável mais importante dos fármacos antipsicóticos Foi proposto que a discinesia tardia é causada por uma deficiência colinérgica relativa secundária à supersensibilidade de receptores de dopamina no caudadopu tame A prevalência varia enormemente porém estimase que a discinesia tardia tenha ocorrido em 20 a 40 dos pacientes sob tratamento crônico antes da introdução dos antipsicóticos atípicos mais recentes O reconhecimento precoce é importan te diante da dificuldade de reversão dos casos avançados Todo paciente com discinesia tardia tratado com um fármaco antip sicótico típico ou possivelmente com risperidona ou palipe ridona deve passar para a quetiapina ou clozapina os agentes atípicos com menor probabilidade de causar discinesia tardia Muitos tratamentos foram propostos porém a sua avaliação apresenta limitações em virtude de a evolução do transtorno ser variável e algumas vezes autolimitada Podese considerar também a redução da dose A maioria das autoridades concor da que a primeira etapa deve consistir na interrupção ou redu ção da dose do agente antipsicótico atual ou mudança para um dos fármacos atípicos mais recentes Uma segunda etapa lógica seria eliminar todos os fármacos com ação anticolinérgica cen tral em particular os fármacos antiparkinsonismos e os anti depressivos tricíclicos Essas duas etapas são com frequência suficientes para obtenção de uma melhora Se falharem a adi ção de diazepam em doses altas de até 30 a 40 mgdia pode con tribuir para a melhora aumentando a atividade GABAérgica As convulsões embora reconhecidas como uma compli cação do tratamento com clorpromazina eram tão raras com os fármacos mais antigos de alta potência que merecem pouca consideração Entretanto podem ocorrer convulsões de novo em 2 a 5 dos pacientes tratados com clozapina Na maioria dos casos o uso de anticonvulsivante controla as convulsões C efeitos sobre o sistema nervoso autônomo A maioria dos pacientes é capaz de tolerar os efeitos colaterais antimuscarínicos dos fármacos antipsicóticos Os pacientes que se sentem excessivamente desconfortáveis ou que desenvolvem retenção urinária ou outros sintomas graves podem mudar para um fármaco sem ação antimuscarínica significativa A hipoten são ortostática ou o comprometimento da ejaculação compli cações comuns da terapia com clorpromazina ou mesoridazina devem ser tratadas pela troca por fármacos com ações bloquea doras menos acentuadas dos receptores adrenérgicos D efeitos metabólicos e endócrinos O ganho de peso é muito comum sobretudo com clozapina e olanzapina e exige monitoração da ingestão de alimentos es pecialmente de carboidratos Podese observar o desenvolvi mento de hiperglicemia porém ainda não foi esclarecido se ela é secundária à resistência à insulina associada ao ganho de peso ou se é causada por outros mecanismos potenciais Pode ocor rer hiperlipidemia O tratamento do ganho de peso da resis tência à insulina e dos níveis elevados de lipídeos deve incluir a monitoração do peso a cada visita e a medição dos níveis de gli cemia e lipídeos em jejum a intervalos de 3 a 6 meses A deter minação da hemoglobina A1C pode ser útil quando é impossível certificarse da obtenção de um nível de glicemia em jejum Foi relatada a ocorrência de cetoacidose diabética em alguns casos A razão de triglicerídeosHDL deve ser inferior a 35 nas amos tras em jejum Níveis mais altos indicam risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica A hiperprolactinemia em mulheres resulta em síndrome de amenorreiagalactorreia e em infertilidade nos homens podem ocorrer perda da libido impotência e infertilidade A hiperprolactinemia pode causar osteoporose em especial em mulheres Se não for indicada a redução da dose ou se esta não for efetiva no controle desse padrão recomendase a troca por um dos fármacos atípicos que não provocam elevação nos ní veis de prolactina como o aripiprazol e reações tóxicas ou alérgicas Raramente ocorrem agranulocitose icterícia colestática e erupções cutâneas durante o uso de fármacos antipsicóticos de alta potência atualmente utilizados Diferentemente de outros agentes antipsicóticos a clozapi na causa agranulocitose em uma porcentagem pequena porém significativa de pacientes cerca de 1 a 2 daqueles tratados Esse efeito grave e potencialmente fatal pode desenvolverse com rapidez em geral entre 6 a 18 semanas de terapia Não se sabe se representa uma reação imune mas parece reversível com a sus pensão do fármaco Devido ao risco de agranulocitose os pacien tes em uso de clozapina precisam efetuar hemogramas completos semanalmente nos primeiros 6 meses de tratamento e em seguida a cada 3 semanas F Complicações oculares Depósitos nas porções anteriores do olho córnea e cristalino constituem uma complicação comum da terapia com clorpro mazina O fármaco pode acentuar o processo normal de enve lhecimento do cristalino A tioridazina é o único fármaco an tipsicótico que provoca depósitos na retina os quais nos casos avançados lembram a retinite pigmentosa Os depósitos estão habitualmente associados a um acastanhamento da visão A dose diária máxima de tioridazina foi limitada a 800 mgdia para reduzir a possibilidade dessa complicação G Toxicidade cardíaca A tioridazina em doses acima de 300 mg ao dia está quase sem pre associada a anormalidades menores das ondas T facilmente reversíveis As superdosagens de tioridazina estão associadas a arritmias ventriculares significativas como torsades de pointes bloqueio da condução cardíaca e morte súbita não se sabe ao certo se o fármaco pode causar esses mesmos distúrbios quan do administrado em doses terapêuticas Tendo em vista as pos síveis ações semelhantes à quinidina e antimuscarínicas aditivas com vários antidepressivos tricíclicos a tioridazina só deve ser associada a esses fármacos com muita cautela Entre os agen tes atípicos a ziprasidona comporta o maior risco de prolon gamento do QT e portanto não deve ser associada a outros fármacos que prolongam o intervalo QT incluindo a tioridazi na a pimozida e os fármacos antiarrítmicos do grupo 1A ou 3 A clozapina está algumas vezes associada à miocardite e precisa ser interrompida se houver manifestação da doença A morte súbita causada por arritmias é comum na esquizofrenia Nem sempre está relacionada com fármacos e não foram conduzi dos estudos que mostram definitivamente um risco aumentado decorrente de determinados fármacos A monitoração do pro longamento do QTc demonstrou pouca utilidade a não ser que os valores aumentem para mais de 500 mseg e isso seja mani festado em múltiplas faixas de ritmo ou exame com monitor Holter Um estudo da ziprasidona versus olanzapina em 20000 CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 503 Entretanto é irônico o fato de que as evidências atuais apontem para a existência de uma acentuada sobreposição desses trans tornos Isso não significa que não haja diferença fisiopatológica importante ou que alguns tratamentos farmacológicos sejam di ferentemente efetivos nesses transtornos De acordo com o Ma nual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais DSMIV tratase de entidades mórbidas distintas ao passo que as pes quisas continuam definindo as dimensões dessas doenças e seus marcadores genéticos e outros marcadores biológicos O lítio foi o primeiro agente comprovadamente útil no tratamento da fase maníaca do transtorno bipolar que não era também um fármaco antipsicótico O lítio não tem nenhuma aplicação conhecida na esquizofrenia Continua sendo usado para a fase aguda do transtorno bem como para a prevenção de episódios maníacos e depressivos recorrentes Um grupo de fármacos estabilizadores do humor que tam bém atuam como agentes anticonvulsivantes passou a ser mais amplamente usado do que o lítio Esse grupo compreende a carbamazepina e o ácido valproico para o tratamento da ma nia aguda e para a prevenção de sua recidiva A lamotrigina foi aprovada para uso na prevenção da recidiva A gabapentina a oxcarbazepina e o topiramato são algumas vezes usados no tratamento do transtorno bipolar porém não estão aprovados pela FDA para essa indicação O aripiprazol a clorpromazina a olanzapina a quetiapina a risperidona e a ziprasidona foram aprovados pela FDA para o tratamento da fase maníaca do trans torno bipolar A olanzapina e a fluoxetina em associação e a que tiapina foram aprovadas para o tratamento da depressão bipolar Natureza do transtorno afetivo bipolar O transtorno afetivo bipolar acomete 1 a 3 da população adulta Pode surgir na infância porém a maioria dos casos é diagnostica da pela primeira vez na terceira e quarta décadas de vida Os prin cipais sintomas do transtorno bipolar na fase maníaca consistem em humor expansivo e irritável hiperatividade impulsividade desinibição necessidade diminuída de sono pensamentos acele rados sintomas psicóticos em alguns pacientes mas não em to dos eles e comprometimento cognitivo A depressão em pacien tes com transtorno bipolar assemelhase fenomenologicamente à da depressão maior e as principais manifestações consistem em humor depressivo variação diurna distúrbio do sono ansiedade e algumas vezes sintomas psicóticos São também observados sintomas maníacos e depressivos mistos Os pacientes com trans torno bipolar correm alto risco de suicídio A sequência a quantidade e a intensidade dos episódios ma níacos e depressivos são altamente variáveis A causa das oscila ções do humor características do transtorno afetivo bipolar é des conhecida embora possa haver uma preponderância de atividade relacionada com as catecolaminas Os fármacos que aumentam essa atividade tendem a exacerbar a mania ao passo que os que reduzem a atividade da dopamina ou norepinefrina a aliviam A acetilcolina ou o glutamato também podem estar envolvidos A natureza da mudança abrupta da mania para a depressão apresentada por alguns pacientes não está bem esclarecida O transtorno bipolar tem um forte componente familiar e há nu merosas evidências de que seja geneticamente determinado Muitos dos genes que aumentam a vulnerabilidade ao trans torno bipolar são comuns à esquizofrenia porém alguns genes parecem exclusivos de cada transtorno Estudos de associação ampla de genoma do transtorno bipolar psicótico mostraram uma ligação replicada aos cromossomos 8p e 13q Vários ge nes candidatos demonstraram uma associação do transtorno bipolar com manifestações psicóticas e com a esquizofrenia In cluem genes para disbindina DAOAG30 gene interrompido na esquizofrenia 1 DISC1 e neurregulina 1 FArMACoLoGiA BásiCA Do LÍTio O lítio foi usado terapeuticamente pela primeira vez em meados do século XIX em pacientes com gota Na década de 1940 foi usado por um breve período de tempo como substituto do clo reto de sódio em pacientes hipertensos porém foi proibido após comprovação de sua excessiva toxicidade para uso sem monito ração Em 1949 Cade descobriu que o lítio constituía um tra tamento efetivo para o transtorno bipolar levando à realização de uma série de estudos clínicos controlados que confirmaram a sua eficácia como monoterapia na fase maníaca do transtorno Farmacocinética O lítio é um pequeno cátion monovalente Sua farmacocinética está resumida na Tabela 295 Farmacodinâmica Apesar de consideráveis investigações a base bioquímica das terapias estabilizadoras do humor incluindo o lítio e os estabili zadores do humor anticonvulsivantes ainda não está elucidada por completo O lítio inibe diretamente duas vias de transdução de sinais Ele suprime a sinalização do inositol pela depleção do inositol intracelular e também inibe a glicogênio sintase cina se3 GSK3 uma proteínacinase multifuncional A GSK3 é um componente de diversas vias de sinalização intracelulares Estas incluem a via de sinalização da insulinafator de cresci mento semelhante à insulina o fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF e a via Wnt Todas levam à inibição da GSK3 A GSK3 fosforila a βcatenina resultando em interação com fatores de transcrição As vias que são facilitadas dessa maneira modulam o metabolismo energético proporcionam neuropro teção e aumentam a neuroplasticidade Estudos da enzima proliloligopeptidase e do transportador mioinositol de sódio sustentam um mecanismo de depleção do inositol para a ação de estabilização do humor O ácido valproico pode reduzir indiretamente a atividade da GSK3 e tem a capaci dade de suprarregular a expressão gênica por meio da inibição da histona desacetilase O ácido valproico também inibe a sinalização TABeLA 295 Farmacocinética do lítio Absorção Praticamente completa em 68 h níveis plasmáticos máximos em 30 min a 2 h Distribuição Na água corporal total entrada lenta no compartimento intracelular O volume inicial de distribuição é de 05 Lkg aumentando para 07 a 09 Lkg ocorre algum sequestro no osso Nenhuma ligação às proteínas Metabolismo Nenhum Excreção Praticamente toda na urina A depuração do lítio é de cerca de 20 da creatinina Meiavida plasmática de cerca de 20 h Concentração plasmática alvo 0614 mEqL Dose 05 mEqkgdia em doses fracionadas 504 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central do inositol por um mecanismo de depleção de inositol Não há nenhuma evidência de inibição da GSK3 pela carbamazepina um segundo estabilizador do humor antiepiléptico Em contra partida esse fármaco altera a morfologia neuronal por um me canismo de depleção do inositol conforme observado com lítio e ácido valproico Os estabilizadores do humor também podem ter efeitos indiretos sobre os neurotransmissores e sua liberação A efeitos sobre os eletrólitos e o transporte de íons O lítio está estreitamente relacionado com o sódio nas suas pro priedades Ele pode substituir o sódio na geração de potenciais de ação e na troca de NaNa através da membrana Ele inibe este último processo isto é a troca de LiNa é gradualmente retardada após a introdução de lítio no corpo Em concentra ções terapêuticas cerca de 1 mEqL o lítio não afeta significa tivamente a troca de NaCa2 ou a bomba de NaKATPase B efeitos sobre segundos mensageiros Algumas das enzimas afetadas pelo lítio estão relacionadas na Tabela 296 Um dos efeitos mais bem definidos do lítio é a sua ação sobre os fosfatos de inositol Os primeiros estudos sobre o lítio demonstraram alterações nos níveis de fosfato de inositol no cérebro porém a importância dessas alterações só foi perce bida quando os papéis de segundo mensageiro do 145trifos fato de inositol IP3 e do diacilglicerol DAG foram descober tos Conforme descrito no Capítulo 2 o trifosfato de inositol e o diacilglicerol são segundos mensageiros importantes para a transmissão tanto αadrenérgica como muscarínica O lítio ini be a inositol monofosfatase IMPase e outras enzimas impor tantes na reciclagem normal dos fosfoinositídeos da membra na incluindo a conversão do IP2 difosfato de inositol em IP1 monofosfato de inositol e a conversão do IP1 em inositol Fi gura 294Esse bloqueio leva a uma depleção do inositol livre e por fim do 45bifosfato de fosfatidilinositol PIP2 o precursor de membrana do IP3 e do DAG Com o passar do tempo os efeitos dos transmissores sobre a célula diminuem proporcio nalmente à quantidade de atividade nas vias dependentes de PIP2 Postulase que a atividade dessas vias esteja aumentada durante um episódio de mania O esperado é que o tratamento com lítio pudesse diminuir a atividade desses circuitos Estudos sobre os efeitos noradrenérgicos em tecido cerebral isolado indicam que o lítio pode inibir a adenililciclase sensível à norepinefrina Esse efeito poderia estar relacionado com seus efeitos antidepressivos e antimaníacos A relação desses efeitos com as ações do lítio nos mecanismos do IP3 é desconhecida Tendo em vista que o lítio afeta os sistemas de segundos mensageiros envolvendo tanto a ativação da adenililciclase como a renovação do fosfoinositol não surpreende que as pro teínas G também sejam afetadas Vários estudos sugerem que o lítio pode desacoplar os receptores de suas proteínas G de fato dois dos efeitos colaterais mais comuns do lítio a poliúria e o hipotireoidismo subclínico podem decorrer do desacoplamen to da vasopressina e dos receptores de hormônio tireoestimu lante TSH de suas proteínas G A principal hipótese funcional atual para explicar o mecanis mo terapêutico de ação do lítio pressupõe que seus efeitos sobre a renovação do fosfoinositol que levam a uma redução relativa inicial de mioinositol no cérebro humano fazem parte de uma cascata de iniciação de alterações intracelulares Os efeitos so bre isoformas específicas da proteínacinase C podem ser mais relevantes As alterações na sinalização mediada pela proteína cinase C alteram a expressão gênica e a produção de proteínas implicadas em eventos neuroplásticos de longo prazo que po dem estar subjacentes à estabilização do humor em longo prazo FArMACoLoGiA CLÍNiCA Do LÍTio Transtorno afetivo bipolar Até o final da década de 1990 o carbonato de lítio era o trata mento universalmente preferido para o transtorno bipolar par ticularmente na fase maníaca Com a aprovação do valproato do aripiprazol da olanzapina da quetiapina da risperidona e da ziprasidona para essa indicação uma porcentagem menor de pacientes bipolares recebe lítio atualmente Essa tendência é re forçada pelo início lento de ação do lítio com frequência suple mentado com o uso concomitante de fármacos antipsicóticos IP2 IP3 PIP2 PIP PI Inositol IP1 Lítio Receptor DAG Efeitos PLC G FiGurA 294 Efeito do lítio sobre o sistema de segundo men sageiro do IP3 trifosfato de inositol e do DAG diacilglicerol O dia grama esquemático mostra a membrana sináptica de um neurônio PIP2 45bifosfato de fosfatidilinositol PLC fosfolipase C G proteína de acoplamento Efeitos ativação da proteínacinase C mobilização do Ca2 intracelular etc O lítio ao inibir a reciclagem dos substratos de inositol pode causar depleção da fonte de segundo mensageiro de PIP2 e portanto reduzir a liberação de IP3 e DAG O lítio também pode atuar por outros mecanismos TABeLA 296 enzimas afetadas pelo lítio em concentrações terapêuticas enzima Função da enzima ação do lítio Inositol monofosfatase Enzima limitadora de velocidade na reciclagem do inositol inibida pelo lítio resultando em depleção do substrato para a produção de IP3 Fig 294 Inositol polifosfato 1fosfatase Outra enzima na reciclagem do inositol inibida pelo lítio resultando em depleção do substrato para a produção de IP3 Fig 294 Bifosfato nucleotidase Envolvida na produção de AMP inibida pelo lítio pode ser um alvo que resulta em diabetes insípido nefrogênico induzido pelo lítio Frutose16 difosfatase Envolvida na gliconeogênese inibição pelo lítio de relevância desconhecida Fosfoglicomutase Envolvida na glicogenólise inibição pelo lítio de relevância desconhecida Glicogênio sintase cinase3 Enzima constitutivamente ativa que parece limitar os processos neurotróficos e neuroprotetores inibida pelo lítio AMP monofosfato de adenosina IP3 145trifosfato de inositol CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 505 ou benzodiazepínicos potentes em pacientes em episódio de mania grave A taxa global de sucesso na obtenção de remis são da fase maníaca do transtorno bipolar pode alcançar 80 porém é mais baixa entre pacientes que necessitam de hospita lização Uma situação semelhante aplicase ao tratamento de manutenção cuja eficácia global é de cerca de 60 porém me nor nos pacientes com enfermidade grave Essas considerações levaram ao uso aumentado de tratamento combinado nos casos graves Uma vez controlada a mania o fármaco antipsicótico pode ser interrompido e os benzodiazepínicos e o lítio são con tinuados como terapia de manutenção A fase depressiva do transtorno maníacodepressivo necessi ta frequentemente do uso de outros agentes incluindo antipsi cóticos como a quetiapina ou a lurasidona Os antidepressivos não demonstraram ter utilidade consistente e podem causar desestabilização Os antidepressivos tricíclicos têm sido ligados à precipitação da mania com ciclo mais rápido de oscilações do humor embora a maioria dos pacientes não apresente esse efeito De modo semelhante os inibidores da recaptação de se rotoninanorepinefrina IRSN ver Capítulo 30 têm sido asso ciados a taxas mais altas de mudança para a mania em com paração com alguns antidepressivos Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS têm menos tendência a induzir mania mas podem apresentar eficácia limitada A bupropiona demonstrou ser promissora entretanto à semelhança dos an tidepressivos tricíclicos pode induzir mania quando adminis trada em doses mais altas Conforme demonstrado em estudos clínicos controlados recentes o anticonvulsivante lamotrigina é efetivo para muitos pacientes com depressão bipolar porém os resultados têm sido inconsistentes Entretanto em alguns casos um dos inibidores de monoaminoxidase mais antigos pode ser o antidepressivo de escolha A quetiapina e a associação de olanza pina e fluoxetina foram aprovadas para uso na depressão bipolar Diferentemente dos fármacos antipsicóticos ou antidepres sivos que exercem várias ações sobre o sistema nervoso central ou autônomo o íon de lítio em concentrações terapêuticas é desprovido de efeitos bloqueadores autônomos e de ativação ou sedação embora possa produzir náuseas e tremor O mais importante é que o uso profilático do lítio evita tanto a mania como a depressão Muitos especialistas acreditam que a co mercialização agressiva de fármacos mais recentes produziu inapropriadamente uma troca por fármacos que são menos efe tivos do que o lítio para um número substancial de pacientes outras aplicações A depressão recorrente com padrão cíclico é controlada pelo lítio ou pela imipramina ambos superiores ao placebo O litío está entre os agentes mais bem estudados usados para aumen tar a resposta aos antidepressivos convencionais na depressão maior aguda em pacientes que tiveram uma resposta inadequa da à monoterapia Para essa aplicação concentrações de lítio na extremidade inferior da faixa recomendada para o transtorno bipolar parecem ser adequadas O transtorno esquizoafetivo outra condição com compo nente afetivo caracterizado por uma mistura de sintomas esqui zofrênicos e depressão ou excitação é tratado com fármacos an tipsicóticos como única medicação ou em associação com lítio Vários antidepressivos são adicionados se houver depressão O lítio como medicação única raramente é bemsucedido no tratamento da esquizofrenia porém a sua adição a um antipsicótico pode salvar um paciente resistente ao tratamento A carbamazepina pode funcionar igualmente bem quando adi cionada a um fármaco antipsicótico Monitoração do tratamento Os médicos dependem das determinações das concentrações séricas de lítio para avaliar tanto a dose necessária ao tratamen to da mania aguda como a de manutenção profilática Essas mensurações são geralmente efetuadas em 10 a 12 horas após a última dose de modo que todos os dados da literatura relativos a essas concentrações refletem esse intervalo de tempo Devese efetuar uma determinação inicial da concentração sérica de lítio cerca de 5 dias após o início do tratamento mo mento em que as condições em estado de equilíbrio dinâmico devem ter sido alcançadas Se a resposta clínica sugerir uma mudança na dosagem um cálculo aritmético simples nova dose igual à dose atual multiplicada pelo nível sanguíneo dese jado dividido pelo nível sanguíneo atual deve fornecer o nível desejado A concentração sérica alcançada com a dose ajustada pode ser verificada depois de 5 dias Uma vez alcançada a con centração desejada os níveis podem ser medidos a intervalos crescentes a menos que o esquema de horários seja influencia do por alguma doença intercorrente ou pela introdução de um novo fármaco no programa de tratamento Tratamento de manutenção A decisão quanto ao uso do lítio como tratamento profilático depende de muitos fatores frequência e gravidade dos episó dios anteriores padrão gradual de aparecimento e grau com que o paciente deseja seguir um programa de terapia de manu tenção indefinida Pacientes com história de dois ou mais ciclos de humor ou com qualquer diagnóstico de transtorno bipolar I claramente definido são prováveis candidatos ao tratamento de manutenção Ficou cada vez mais evidente que cada ciclo recorrente de transtorno bipolar pode deixar uma lesão resi dual e agravar o prognóstico em longo prazo do paciente Por conseguinte existe um maior consenso entre especialistas so bre a necessidade de iniciar o tratamento o mais cedo possível para reduzir a frequência de recidiva Embora alguns pacientes sejam mantidos com níveis séricos de apenas 06 mEqL os me lhores resultados foram obtidos com níveis mais altos como 09 mEqL interações medicamentosas A depuração renal do lítio é reduzida em cerca de 25 por diu réticos p ex tiazídicos e pode ser necessário reduzir as do ses em uma quantidade semelhante Uma redução semelhante da depuração do lítio foi observada com vários fármacos anti inflamatórios não esteroides mais recentes que bloqueiam a síntese de prostaglandinas Essa interação não foi relatada com o ácido acetilsalicílico nem com o paracetamol Todos os neu rolépticos testados até o momento com a possível exceção da clozapina e dos antipsicóticos atípicos mais recentes são capa zes de produzir síndromes extrapiramidais mais graves quando associados com o lítio efeitos colaterais e complicações Muitos efeitos colaterais associados ao tratamento com lítio ocorrem em vários momentos após o seu início Alguns são inócuos porém é importante estar atento para os efeitos co laterais que podem significar graves reações tóxicas iminentes 506 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A efeitos colaterais neurológicos e psiquiátricos O tremor é um dos efeitos colaterais mais comuns do tratamen to com lítio em doses terapêuticas O propranolol e o atenolol cuja eficácia foi relatada no tremor essencial também aliviam o tremor induzido pelo lítio Outras anormalidades neurológicas relatadas incluem coreoatetose hiperatividade motora ataxia disartria e afasia Os transtornos psiquiátricos em concentra ções tóxicas geralmente são marcados por confusão mental e isolamento O aparecimento de quaisquer sinais ou sintomas neurológicos ou psiquiátricos novos constitui uma indicação clara para a interrupção temporária do tratamento com lítio e monitoração rigorosa dos níveis séricos B Diminuição da função da tireoide O lítio provavelmente diminui a função da tireoide na maioria dos pacientes expostos ao fármaco todavia o efeito é reversível ou não progressivo Alguns pacientes desenvolvem aumento franco da tireoide e um número ainda menor exibe sintomas de hipotireoidismo Embora se tenha proposto um teste inicial da tireoide seguido de monitoração regular de sua função esses procedimentos não são custoefetivos Entretanto é prudente obter uma concentração sérica de TSH a cada 6 a 12 meses C Diabetes insípido nefrogênico e outros efeitos colaterais renais A polidipsia e a poliúria são efeitos concomitantes comuns po rém reversíveis do tratamento com lítio em concentrações séri cas terapêuticas A principal lesão fisiológica envolvida consiste na perda de responsividade ao hormônio antidiurético diabetes insípido nefrogênico O diabetes insípido induzido pelo lítio é resistente à vasopressina porém responde à amilorida Acumulouse uma extensa literatura sobre outras formas de disfunção renal durante a terapia em longo prazo com lítio in cluindo nefrite intersticial crônica e glomerulopatia por lesões mínimas com síndrome nefrótica Foram encontrados alguns casos de diminuição da taxa de filtração glomerular porém ne nhum caso de azotemia pronunciada ou de insuficiência renal Os pacientes que recebem lítio devem evitar a desidratação e a associada concentração aumentada de lítio na urina Devem ser efetuados testes periódicos da capacidade de concentração renal para detectar alterações D edema O edema constitui um efeito colateral comum do tratamento com lítio e pode estar relacionado com algum efeito do fármaco sobre a retenção de sódio Embora se possa esperar um ganho de peso em pacientes que ficam edematosos a retenção de água não é responsável pelo ganho de peso observado em até 30 dos pacientes em uso de lítio e efeitos colaterais cardíacos A síndrome de bradicardiataquicardia doença sinusal cons titui uma contraindicação definida para o uso do lítio visto que o íon deprime ainda mais o nodo sinusal O achatamento da onda T com frequência é observado no eletrocardiograma po rém tem importância questionável F uso durante a gravidez A depuração renal do lítio aumenta durante a gravidez e reverte para níveis mais baixos imediatamente após o parto Uma pa ciente cuja concentração sérica de lítio está dentro de uma fai xa terapêutica satisfatória durante a gravidez pode desenvolver níveis tóxicos depois do parto Nesses períodos é necessário dispensar cuidado especial ao monitoramento dos níveis de lí tio O lítio é transferido para o lactente por meio do leite mater no no qual é encontrado em uma concentração de cerca de um terço à metade da concentração no soro A toxicidade do lítio no recémnascido manifestase por letargia cianose sucção e reflexos de Moro precários e talvez hepatomegalia A questão da dismorfogênese induzida pelo lítio não está solucionada Um relato inicial sugeriu um aumento na fre quên cia de anomalias cardíacas especialmente a anomalia de Ebstein em bebês com lítio e está relacionado como tal na Ta bela 591 deste livro Todavia dados mais recentes sugerem que o lítio está associado a um risco relativamente baixo de efeitos teratogênicos É necessário efetuar mais pesquisas nessa área importante G outros efeitos colaterais Foram observadas erupções acneiformes transitórias no início do tratamento com lítio Algumas delas desaparecem com a sus pensão temporária do tratamento e não sofrem recidiva com o reinício A foliculite é menos notável e provavelmente ocorre com mais frequência Ocorre quase sempre leucocitose durante o tratamento com lítio refletindo provavelmente um efeito direto na leucopoiese mais do que uma mobilização a partir do reser vatório marginal Hoje esse efeito colateral tornouse um efeito terapêutico em pacientes com baixa contagem de leucócitos superdosagens As superdosagens terapêuticas de lítio são mais comuns do que as causadas por ingestão deliberada ou acidental do fármaco As superdosagens terapêuticas tendem a ocorrer pelo acúmulo de lítio devido a alguma mudança no estado do paciente como redução do nível sérico de sódio uso de diuréticos ou flutuação da função renal Como os tecidos já terão se equilibrado com o sangue as concentrações plasmáticas de lítio podem não ser demasiado altas em proporção ao grau de toxicidade qualquer valor acima de 2 mEqL deve ser considerado como provável indicador de toxicidade Por ser um pequeno íon o lítio é diali sado de imediato Tanto a diálise peritonial como a hemodiálise são efetivas embora se prefira a última ácido VAlProico Foi demonstrado que o ácido valproico valproato discutido de modo detalhado no Capítulo 24 como antiepiléptico exer ce efeitos antimaníacos e está sendo amplamente usado para esse fim nos Estados Unidos atualmente A gabapentina não é efetiva deixando o mecanismo de ação antimaníaca do val proato obscuro De modo geral o ácido valproico apresenta uma eficácia equivalente àquela do lítio durante as primeiras semanas do tratamento É significativa a observação de que o ácido valproico tem sido efetivo em alguns pacientes que não responderam ao lítio Por exemplo estados mistos e formas de rápida ciclagem de transtorno bipolar podem ser mais respon sivos ao valproato do que ao lítio Além disso seu perfil de efei tos colaterais é tal que é possível aumentar rapidamente a dose no decorrer de alguns dias para produzir níveis sanguí neos na faixa terapêutica aparente sendo as náuseas o único fator li mitante em alguns pacientes A dose inicial é de 750 mgdia aumentando rapidamente para a faixa de 1500 a 2000 mg com uma dose máxima recomendada de 60 mgkgdia CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 507 resuMo Fármacos antipsicóticos e lítio subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações FeNoTiAziNAs Clorpromazina Flufenazina Tioridazina TioXANTeNo Tiotixeno Bloqueio dos receptores D2 receptores 5HT2A Bloqueio dos receptores α mínimo com a flufenazina bloqueio dos receptores muscarínicos M especialmente clorpromazina e tioridazina bloqueio dos receptores H1 clorpromazina tiotixeno depressão do SNC sedação diminuição do limiar convulsivo prolongamento de QT tioridazina Psiquiátricas esquizofrenia alívio dos sintomas positivos transtorno bipolar fase maníaca não psiquiátricas antiemético sedação préoperatória prometazina prurido Formas orais e parenterais meiavida longa com eliminação dependente do metabolismo Toxicidade extensão dos efeitos sobre os receptores α e M o bloqueio dos receptores de dopamina pode resultar em acatisia distonia sintomas parkinsonianos discinesia tardia e hiperprolactinemia BuTiroFeNoNAs Haloperidol Bloqueio dos receptores D2 receptores 5HT2A Algum bloqueio α porém bloqueio mínimo dos receptores M e sedação muito menor do que a produzida pelas fenotiazinas Esquizofrenia alívio dos sintomas positivos transtorno bipolar fase maníaca coreia de Huntington síndrome de Tourette Formas orais e parenterais com eliminação dependente do metabolismo Toxicidade a disfunção extrapiramidal constitui o principal efeito colateral ANTiPsiCÓTiCos ATÍPiCos Aripiprazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Bloqueio dos receptores 5HT2A bloqueio dos receptores D2 Algum bloqueio α clozapina risperidona ziprasidona e bloqueio dos receptores M clozapina olanzapina bloqueio variável dos receptores H1 todos Esquizofrenia melhora dos sintomas tanto positivos como negativos transtorno bipolar olanzapina ou risperidona como fármacos adjuvantes com lítio agitação em pacientes com doença de Alzheimer e de Parkinson baixas doses depressão maior aripiprazol Toxicidade agranulocitose clozapina diabetes clozapina olanzapina hipercolesterolemia clozapina olanzapina hiperprolactinemia risperidona prolongamento de QT ziprasidona ganho de peso clozapina olanzapina continua Associações de ácido valproico com outras medicações psi cotrópicas provavelmente usadas no tratamento de ambas as fases do transtorno bipolar em geral são bem toleradas O ácido valproico constitui um tratamento de primeira linha apropria do para a mania embora não se tenha certeza de que sua eficá cia seja equivalente à do lítio como tratamento de manutenção em todos os subgrupos de pacientes Muitos médicos defendem a associação de ácido valproico e lítio em pacientes que não res pondem por completo a um ou outro agente isoladamente cArbAmAzePinA A carbamazepina foi considerada como alternativa razoável para o lítio quando ele não tem eficácia ideal Entretanto devi do às interações da carbamazepina e sua tendência a induzir o metabolismo dos substratos da CYP3A4 é mais difícil usar esse fármaco com outros tratamentos padrões para o transtorno bi polar O modo de ação da carbamazepina não está bem escla recido e a oxcarbazepina não é efetiva A carbamazepina pode ser usada para o tratamento da mania aguda bem como para terapia profilática Em geral os efeitos colaterais discutidos no Capítulo 24 não são maiores e algumas vezes são menores do que aqueles associados ao lítio A carbamazepina pode ser usada isoladamente ou em pacientes refratários associada com lítio ou raras vezes com valproato O uso da carbamazepina como estabilizador do humor assemelhase a seu uso como anticonvulsivante ver Capítulo 24 A dose começa habitualmente com 200 mg duas vezes ao dia com aumentos quando necessário A dose de manutenção assemelhase àquela usada para o tratamento da epilepsia isto é 800 a 1200 mgdia As concentrações plasmáticas situadas entre 3 e 14 mgL são consideradas desejáveis embora não se tenha estabelecido nenhuma faixa terapêutica As discrasias sanguíneas tornaramse proeminentes nos efeitos adversos da carbamazepina quando o fármaco é usado como anticonvulsi vante mas não têm representado um grande problema quan do usado como estabilizador do humor As superdosagens de carbamazepina constituem uma emergência importante e em geral devem ser tratadas como as superdosagens de antidepres sivos tricíclicos ver Capítulo 58 outros fármAcos A lamotrigina foi aprovada como tratamento de manutenção para o transtorno bipolar Embora não seja efetiva no tratamen to da mania aguda parece ser efetiva para reduzir a frequência de ciclos depressivos recorrentes e pode ter alguma utilidade no tratamento da depressão bipolar Vários agentes novos en contramse em fase de investigação para a depressão bipolar incluindo o riluzol um agente neuroprotetor aprovado para uso na esclerose lateral amiotrófica a cetamina um antagonista NMDA não competitivo previamente discutido como fárma co que se acredita possa modelar a esquizofrenia mas que atua supostamente ao produzir um aumento relativo na atividade do receptor AMPA e potencializadores dos receptores AMPA 508 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central reFerÊNCiAs Fármacos antipsicóticos Bhattacharjee J ElSayeh HG Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2008163CD006617 Caccia S et al A new generation of antipsychotics Pharmacology and clini cal utility of cariprazine in schizophrenia Ther Clin Risk Manag 2013 9319 Chue P Glycine reuptake inhibition as a new therapeutic approach in schi zophrenia Focus on the glycine transporter 1 GlyT1 Curr Pharm Des 2013191311 Citrome L Cariprazine in bipolar disorder Clinical efficacy tolerability and place in therapy Adv Ther 2013 Feb30102 Citrome L Cariprazine in schizophrenia Clinical efficacy tolerability and place in therapy Adv Ther 2013 Feb30114 Citrome L Cariprazine Chemistry pharmacodynamics pharmacokinetics and metabolism clinical efficacy safety and tolerability Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013 Feb9193 Citrome L A review of the pharmacology efficacy and tolerability of recently approved and upcoming oral antipsychotics An evidencebased medici ne approach CNS Drugs 201327879 Coyle JT Glutamate and schizophrenia Beyond the dopamine hypothesis Cell Mol Neurobiol 200626365 Escamilla MA Zavala JM Genetics of bipolar disorder Dialogues Clin Neu rosci 200810141 Fountoulakis KN Vieta E Treatment of bipolar disorder A systematic review of available data and clinical perspectives Int J Neuropsychopharmacol 200811999 Freudenreich O Goff DC Antipsychotic combination therapy in schizophre nia A review of efficacy and risks of current combinations Acta Psychiatr Scand 2002106323 Glassman AH Schizophrenia antipsychotic drugs and cardiovascular disea se J Clin Psychiatry 200566Suppl 65 Grunder G Nippius H Carlsson A The atypicality of antipsychotics A con cept reexamined and redefined Nat Rev Drug Discov 20098197 Haddad PM Anderson IM Antipsychoticrelated QTc prolongation torsade de pointes and sudden death Drugs 2002621649 Harrison PJ Weinberger DR Schizophrenia genes gene expression and neuropathology On the matter of their convergence Mol Psychiatry 20051040 Hashimoto K et al Glutamate modulators as potential therapeutic drugs in schizophrenia and affective disorders Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2013263367 Herman EJ et al Metabotropic glutamate receptors for new treatments in schi zophrenia Handb Exp Pharmacol 2012213297 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo AGENTES ANTIPSICÓTICOS Aripiprazol Asenapina Clorpromazina Clozapina Decanoato de flufenazina Éster de haloperidol Flufenazina Haloperidol Loxapina Lurasidona Molindona Olanzapina Paliperidona Perfenazina Pimozida Proclorperazina Quetiapina Risperidona Tioridazina Tiotixeno Trifluoperazina Ziprasidona ESTABILIZADORES DO HUMOR Ácido valproico Carbamazepina Carbonato de lítio Divalproex Lamotrigina Topiramato subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações LÍTio Mecanismo de ação incerto suprime a sinalização do inositol e inibe a glicogênio sintase cinase3 GSK3 uma proteína cinase multifuncional Nenhuma ação antagonista significativa sobre os receptores do sistema nervoso autônomo ou receptores específicos do sistema nervoso central nenhum efeito sedativo Transtorno afetivo bipolar uso profilático pode impedir a ocorrência de oscilações do humor entre a mania e a depressão Absorção oral eliminação renal meiavida de 20 h janela terapêutica estreita monitorar os níveis sanguíneos Toxicidades tremor edema hipotireoidismo disfunção renal disrritmias gravidez categoria D Interações diminuição da depuração por tiazídicos e alguns AINEs NoVos AGeNTes PArA TrANsTorNo BiPoLAr Carbamazepina Lamotrigina Ácido valproico O mecanismo de ação no transtorno bipolar é incerto ver Cap 24 para supostas ações em distúrbios convulsivos Ver Capítulo 24 O ácido valproico está sendo cada vez mais usado como primeira escolha na mania aguda a carbamazepina e a lamotrigina também são usadas na mania aguda e para profilaxia na fase depressiva Absorção oral dose única diária a carbamazepina forma um metabólito ativo a lamotrigina e o ácido valproico formam conjugados Toxicidades hematotoxicidade e indução do metabolismo dos fármacos P450 carbamazepina exantema lamotrigina tremor disfunção hepática ganho de peso inibição do metabolismo de fármacos ácido valproico CAPÍTuLo 29 Agentes antipsicóticos e lítio 509 Hovelsø N et al Therapeutic potential of metabotropic glutamate receptor modulators Curr Neuropharmacol 20121012 Javitt DC Glycine transport inhibitors in the treatment of schizophrenia Handb Exp Pharmacol 2012213367 Karam CS et al Signaling pathways in schizophrenia Emerging targets and therapeutic strategies Trend Pharmacol Sci 201031381 Lieberman JA et al Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chro nic schizophrenia N Engl J Med 20053531209 Lieberman JA et al Antipsychotic drugs Comparison in animal models of efficacy neurotransmitter regulation and neuroprotection Pharmacol Rev 200860358 McKeage K Plosker GL Amisulpride A review of its use in the management of schizophrenia CNS Drugs 200418933 Meltzer HY Treatment of schizophrenia and spectrum disorders Pharmaco therapy psychosocial treatments and neurotransmitter interactions Biol Psychiatry 1999461321 Meltzer HY Massey BW The role of serotonin receptors in the action of atypi cal antipsychotic drugs Curr Opin Pharmacol 20111159 Meltzer HY et al A randomized doubleblind comparison of clozapine and highdose olanzapine in treatmentresistant patients with schizophrenia J Clin Psychiatry 200869274 Newcomer JW Haupt DW The metabolic effects of antipsychotic medica tions Can J Psychiatry 200651480 Schwarz C et al Valproate for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 20083CD004028 Urichuk L et al Metabolism of atypical antipsychotics Involvement of cyto chrome p450 enzymes and relevance for drugdrug interactions Curr Drug Metab 20089410 Walsh T et al Rare structural variants disrupt multiple genes in neurodevelo pmental pathways in schizophrenia Science 2008320539 Zhang A Neumeyer JL Baldessarini RJ Recent progress in development of dopamine receptor subtypeselective agents Potential therapeutics for neurological and psychiatric disorders Chem Rev 2007107274 Estabilizadores do humor Baraban JM Worley PF Snyder SH Second messenger systems and psychoac tive drug action Focus on the phosphoinositide system and lithium Am J Psychiatry 19891461251 Bowden CL Singh V Valproate in bipolar disorder 2000 onwards Acta Psychiatr Scand Suppl 200542613 Catapano LA Manji HK Kinases as drug targets in the treatment of bipolar disorder Drug Discov Today 200813295 Fountoulakis KN Vieta E Treatment of bipolar disorder A systematic review of available data and clinical perspectives Int J Neuropsychopharmacol 200811999 Jope RS Antibipolar therapy Mechanism of action of lithium Mol Psychia try 19994117 Mathew SJ Manji HK Charney DS Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders Neuropsychopharmacology 2008332080 Quiroz JA et al Emerging experimental therapeutics for bipolar disor der Clues from the molecular pathophysiology Mol Psychiatry 2004 9756 Vieta E SanchezMoreno J Acute and longterm treatment of mania Dialo gues Clin Neurosci 200810165 Yatham LN et al Third generation anticonvulsants in bipolar disorder a review of efficacy and summary of clinical recommendations J Clin Psychiatry 200263275 resPosTA Do esTuDo De CAso A esquizofrenia caracterizase pela desintegração dos pro cessos cognitivos e da responsividade emocional Os sinto mas consistem em geral em alucinações auditivas delírios paranoides ou bizarros desorganização do pensamento e da fala e disfunção social e ocupacional Para muitos pacientes os agentes típicos p ex haloperidol e atípicos p ex ris peridona são de igual eficácia no tratamento dos sintomas positivos Com frequência os fármacos atípicos são mais efetivos para o tratamento dos sintomas negativos e com prometimento cognitivo e apresentam menor risco de dis cinesia tardia e hiperprolactinemia Outras indicações para o uso de antipsicóticos selecionados incluem transtorno bi polar depressão psicótica síndrome de Tourette compro metimento do comportamento em pacientes com doença de Alzheimer e no caso de fármacos mais antigos p ex clorpromazina tratamento dos vômitos e do prurido Resposta do estudo de caso redigida com a colaboração de AJ Trevor 30 Agentes antidepressivos esTuDo De CAso Charles DeBattista MD Uma mulher de 47 anos apresentase a seu médico com queixa principal de fadiga Explica que foi promovida a ge rente sênior na empresa há aproximadamente 11 meses Embora a promoção tenha sido desejada e acompanhada de um aumento signifi cativo de salário a paciente preci sou se afastar do escritório e do grupo de colegas de quem gostava muito Além disso houve um notável aumento no nível de responsabilidade com o cargo assumido A pa ciente relata que nas últimas sete semanas passou a acor dar todas as noites às 3 horas da madrugada e foi incapaz de voltar a dormir Ela tem pavor das horas do dia e do estresse no local de trabalho Em consequência não está se alimentando tão bem quanto deveria e teve uma perda de peso de 7 nos últimos três meses Relata que está se sentindo tão estressada que acaba chorando ocasional mente no escritório e com frequência alega estar doente Quando volta para casa percebe que está menos motivada com as tarefas domésticas e sem motivação interesse ou energia para procurar atividades recreativas que outrora gostava de praticar como caminhadas Ela se descreve como uma pessoa cronicamente infeliz e preocupada o tempo todo Sua história clínica é notável por uma dor cervical crônica em decorrência de um acidente automo bilístico para a qual está sendo tratada com tramadol e petidina Além disso está tomando hidroclorotiazida e propranolol para a hipertensão A paciente tem história de um episódio depressivo após divórcio o qual foi tratado com sucesso com fl uoxetina O exame médico inclusive hemograma completo provas de função da tireoide e pai nel bioquímico não revela nenhuma anormalidade Pres crevese fl uoxetina para um suposto episódio depressivo maior e a paciente é encaminhada para terapia cognitivo comportamental Quais interações com CYP450 e farma codinâmicas podem estar associadas ao uso de fl uoxetina nessa paciente Que classes de antidepressivos estariam contraindicadas nesse caso O diagnóstico de depressão depende principalmente de uma entrevista clínica O transtorno depressivo maior TDM caracterizase por humor deprimido na maior parte do dia du rante pelo menos duas semanas ou por perda de interesse ou prazer na maioria das atividades ou por ambos Além disso a depressão caracterizase por distúrbio do sono e do apetite e por déficits na cognição e perda de energia Pensamentos de culpa inutilidade e suicidas são comuns A doença arterial co ronariana o diabetes e o acidente vascular encefálico AVE parecem mais comuns em pacientes deprimidos e a depressão pode agravar consideravelmente o prognóstico de pacientes com uma variedade de condições clínicas comórbidas De acordo com os Centers for Disease Control CDC os antidepressivos estão consistentemente entre as três classes de medicações mais comumente prescritas nos Estados Uni dos A validade desse uso disseminado dos antidepressivos é C A P Í T U L O controversa Entretanto é evidente que os médicos norteame ricanos vêm sendo cada vez mais inclinados a usar antidepres sivos no tratamento de inúmeras condições e que os pacientes por sua vez vêm sendo cada vez mais receptivos a seu uso A principal indicação para o uso de agentes antidepressivos consiste no tratamento do TDM A depressão maior com uma prevalência ao longo da vida de cerca de 17 nos Estados Uni dos e uma prevalência pontual de 5 está associada a morbi dade e mortalidade significativas O TDM representa uma das causas mais comuns de incapacidade nos países desenvolvidos Além disso a depressão maior está comumente associada a uma variedade de condições clínicas desde dor crônica até doença arterial coronariana Quando a depressão coexiste com outras condições clínicas a carga da doença do paciente aumenta e a qualidade de vida e com frequência o prognóstico para o tratamento efetivo diminui de modo significativo CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 511 Parte do aumento observado no uso dos antidepressivos pode estar relacionada com a ampla aplicação desses agentes para outras condições além da depressão maior Por exem plo os antidepressivos receberam a aprovação da FDA para o tratamento do transtorno de pânico transtorno de ansiedade generalizada TAG transtorno de estresse póstraumático TEPT e transtorno obsessivocompulsivo TOC Além disso os antidepressivos são comumente usados para o tratamento de distúrbios dolorosos como a dor neuropática e a dor as sociada à fibromialgia Alguns antidepressivos são usados no tratamento do transtorno disfórico prémenstrual TDPM no alívio dos sintomas vasomotores da menopausa e no tratamen to da incontinência urinária por estresse Por conseguinte os antidepressivos apresentam um amplo espectro de aplicações na prática clínica Entretanto seu uso principal continua sendo no tratamento do TDM Fisiopatologia da depressão maior No decorrer dessa última década houve uma acentuada mu dança na compreensão da fisiopatologia da depressão maior Além do conceito mais antigo segundo o qual a ocorrência de um déficit na função ou na quantidade de monoaminas a hi pótese monoaminérgica é fundamental na biologia da depres são há evidências de que os fatores neurotróficos e endócrinos desempenham uma importante função a hipótese neurotró fica Estudos histológicos pesquisas estruturais e funcionais com imagens do cérebro achados em genética e pesquisas de esteroides sugerem a existência de uma complexa fisiopatologia do TDM com importantes implicações no tratamento farma cológico Hipótese neurotrófica Há evidências substanciais sobre a importante função desem penhada por fatores de crescimento dos nervos como o fator neurotrófico derivado do encéfalo BDNF de brainderived neurotrophic factor na regulação da plasticidade neural resili ência e neurogênese Os dados sugerem que a depressão está as sociada a uma perda do suporte neurotrófico e que as terapias antidepressivas efetivas aumentam a neurogênese e a conexão sináptica nas áreas corticais como o hipocampo Acreditase que o BDNF exerça a sua influência sobre a sobrevida neuronal e efeitos de crescimento ao ativar a tirosinacinase do receptor B tanto nos neurônios como na glia Figura 301 Várias linhas de evidências corroboram a hipótese neurotró fica Estudos realizados em animais e em seres humanos indicam que o estresse e a dor estão associados a uma queda dos níveis de BDNF e que essa perda de suporte neurotrófico contribui para a ocorrência de alterações estruturais atróficas no hipocampo e talvez em outras áreas como o córtex frontal medial e o cingu lado anterior Sabese que o hipocampo é importante tanto na memória contextual como na regulação do eixo hipotálamohi pófisesuprarrenal HHSR De forma semelhante o cingulado Brotos dendríticos Monoamina Glutamato Glicocorticoides Outros Monoamina Glutamato Outros CREB CREB BDNF BDNF BDNF BDNF Estado após tratamento Estado deprimido A B FiGurA 301 A hipótese neurotrófica da depressão maior Alterações nos fatores tróficos particularmente o BDNF e hormônios parecem desempenhar um importante papel no desenvolvimento da depressão maior A O tratamento bemsucedido resulta em alterações desses fatores B CREB proteína de ligação dos elementos de resposta ao AMPc BDNF fator neurotrófico derivado do encéfalo Reproduzida com auto rização de Nestler EJ Neurobiology of depression Neuron 20023411325 Copyright Elsevier 512 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central anterior desempenha uma função na integração dos estímulos emocionais e funções de atenção enquanto se acredita também que o córtex frontal orbital medial desempenha um papel na memória na aprendizagem e nas emoções Mais de 30 exames de imagens estruturais sugerem que a depressão maior está associada a uma perda de 5 a 10 do vo lume do hipocampo embora alguns estudos não tenham re produzido esse achado A depressão e os estados crônicos de estresse também têm sido associados a uma perda substancial de volume do cingulado anterior e do córtex frontal orbital medial A perda de volume em estruturas como o hipocampo também parece aumentar em função da duração da doença e quantidade de tempo durante o qual a depressão permanece sem tratamento Outra fonte de evidências que sustentam a hipótese neuro trófica da depressão provém de estudos dos efeitos diretos do BDNF sobre a regulação emocional A infusão direta de BDNF no mesencéfalo no hipocampo e nos ventrículos laterais de roedores tem um efeito semelhante ao dos antidepressivos em modelos animais Além disso todas as classes conhecidas de antidepressivos estão associadas a um aumento dos níveis de BDNF em modelos animais com a administração crônica mas não aguda Esse aumento nos níveis de BDNF está consisten temente associado ao aumento da neurogênese no hipocampo nos modelos animais Outras intervenções consideradas efetivas no tratamento da depressão maior inclusive a eletroconvulso terapia também parecem estimular acentuadamente os níveis de BDNF e a neurogênese no hipocampo de modelos animais Os estudos conduzidos em seres humanos parecem con firmar os dados obtidos de animais sobre a função dos fatores neurotróficos nos estados de estresse A depressão parece estar associada a uma queda dos níveis de BDNF no líquido cere brospinal e no soro bem como a uma redução na atividade da tirosinacinase do receptor B Por outro lado a administração de antidepressivos aumenta os níveis de BDNF em ensaios clí nicos e pode estar associada a um aumento de volume do hipo campo em alguns pacientes Grande parte das evidências sustenta a hipótese neurotró fica da depressão porém nem todas são condizentes com esse conceito Estudos realizados em camundongos com nocaute supressão para o BDNF nem sempre demonstraram aumen to do comportamento depressivo ou ansioso esperado no caso de deficiência de BDNF Além disso alguns estudos conduzidos em animais verificaram uma elevação dos níveis de BDNF após alguns tipos de estresse social e um aumento em vez de redu ção dos comportamentos depressivos com injeções de BDNF nos ventrículos laterais Uma explicação proposta para os achados discrepantes na função dos fatores neurotróficos na depressão reside na exis tência de polimorfismos para o BDNF que poderiam produzir efeitos muito diferentes Constatouse que mutações no gene BDNF estão associadas a uma alteração do comportamento de ansiedade e do comportamento depressivo em estudos tanto de animais como de seres humanos Por conseguinte a hipótese neurotrófica continua sendo intensamente pesquisada e tem produzido novas perspectivas e alvos potenciais do tratamento do TDM Monoaminas e outros neurotransmissores A hipótese monoaminérgica da depressão Figura 302 su gere que a depressão está relacionada com uma deficiência na quantidade ou na função da serotonina 5HT norepinefrina NE e dopamina DA corticais e límbicas As evidências que sustentam a hipótese monoaminérgica provêm de várias fontes Sabese há muitos anos que o trata mento com reserpina que provoca depleção das monoaminas está associado à ocorrência de depressão em um subgrupo de pacientes De forma semelhante pacientes deprimidos que res pondem a antidepressivos serotoninérgicos como a fluoxetina com frequência sofrem rapidamente recidiva quando recebem dietas desprovidas de triptofano um precursor da síntese de serotonina Os pacientes que respondem aos antidepressivos não adrenérgicos como a desipramina têm menos tendência a sofrer recidiva com uma dieta desprovida de triptofano Além disso a depleção das catecolaminas em pacientes deprimidos que anteriormente responderam a agentes não adrenérgicos também tende a estar associada à ocorrência de recidiva A administra ção de um inibidor da síntese de norepinefrina também está associada a um rápido retorno dos sintomas depressivos em pa cientes que respondem a antidepressivos noradrenérgicos mas não necessariamente naqueles que respondem a antidepressi vos serotoninérgicos Outra linha de evidências favoráveis à hipótese monoami nérgica provém de estudos genéticos Existe um polimorfismo funcional na região promotora do gene do transportador de se rotonina que regula a quantidade disponível da proteína trans portadora Os indivíduos homozigotos para o alelo s curto podem ser mais vulneráveis ao desenvolvimento de depressão maior e comportamentos suicida em resposta ao estresse Além disso os homozigotos para o alelo s também podem ter menos tendência a responder aos antidepressivos serotoninérgicos e a tolerálos Por outro lado indivíduos com o alelo l longo tendem a ser mais resistentes ao estresse e a responder a antide pressivos serotoninérgicos Estudos de pacientes deprimidos verificaram algumas vezes a existência de alteração na função das monoaminas Por exem plo alguns estudos forneceram evidências de uma alteração no número de receptores de serotonina 5HT1A e 5HT2C ou de no repinefrina α2 em pacientes deprimidos e suicidas porém esses achados não têm sido consistentes Uma redução no principal metabólito da serotonina o ácido 5hidroxiindolacético no lí quido cerebrospinal está associada a comportamento violento e impulsivo incluindo tentativas violentas de suicídio Entretanto esse achado não é específico da depressão maior e está associado mais geralmente a um comportamento violento e impulsivo Por fim talvez a linha mais convincente de evidências fa voráveis à hipótese monoaminérgica seja o fato de que no momento em que esse capítulo está sendo redigido todos os antidepressivos disponíveis parecem exercer efeitos significati vos sobre o sistema monoaminérgico Todas as classes de an tidepressivos parecem aumentar a disponibilidade sináptica de 5HT norepinefrina ou dopamina As tentativas de desenvolver antidepressivos capazes de atuar em outros sistemas de neuro transmissores não foram efetivas até o momento A hipótese monoaminérgica à semelhança da hipótese neu rotrófica é na melhor das perspectivas incompleta Muitos es tudos não encontraram qualquer alteração na função ou nos níveis de monoaminas em pacientes deprimidos Além disso alguns agentes antidepressivos candidatos em fase de estudo não atuam diretamente sobre o sistema monoaminérgico Além das monoaminas o neurotransmissor excitatório glu tamato parece ser importante na fisiopatologia da depressão CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 513 Vários estudos realizados em pacientes deprimidos constata ram níveis elevados de glutamato no líquido cerebrospinal de pacientes deprimidos e uma redução da razão glutaminaglu tamato no plasma Além disso estudos post mortem revelaram aumentos significativos no córtex frontal e préfrontal dorso lateral de pacientes deprimidos De forma semelhante exames de neuroimagem estruturais detectaram consistentemente alte rações volumétricas nas áreas cerebrais de pacientes deprimi dos onde os neurônios de glutamato e suas conexões são mais abundantes incluindo a amígdala e o hipocampo Sabese que os antidepressivos têm impacto na neurotrans missão glutamatérgica de diversas maneiras Por exemplo o uso crônico de antidepressivos está associado a uma redução da trans missão glutamatérgica incluindo a liberação présináptica de glu tamato no hipocampo e nas áreas corticais De modo semelhante a administração crônica de antidepressivos reduz significativa mente a liberação de glutamato evocada por despolarização em modelos animais Sabese que o estresse aumenta a liberação de glutamato em roedores e os antidepressivos inibem a liberação présináptica de glutamato induzida por estresse nesses modelos α β α β MAOA Triptofano hidroxilase Triptofano Tirosina Norepinefrina Serotonina Metabólitos β β α β G G i s AMPc IP DAG PKC PKA CREB PLC AC ATP 3 Núcleo Citoplasma Axônio présináptico SERT NET 5HT 5HT Receptores de serotonina 1B 1A Receptores α2adrenérgicos Serotoninérgica Noradrenérgica Tirosina hidroxilase Axônio póssináptico S γ γ γ γ α α γ FiGurA 302 A hipótese aminérgica da depressão maior A depressão parece estar associada a alterações na sinalização da serotonina ou da norepinefrina no cérebro ou ambas com efeitos distais significativos A maioria dos antidepressivos produz alterações na sinalização das aminas AC adenililciclase 5HT serotonina CREB proteína de ligação aos elementos de resposta do AMPc DAG diacilglicerol IP3 trifosfato de inositol MAO monoaminoxidase NET transportador de norepinefrina PK proteínacinase PLC fosfolipase C SERT transportador de seroto nina Adaptada de Belmaker R Agam G Major depressive disorder N Engl J Med 200835859 CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 515 1 Inibidores seletivos da recaptação de serotoninano repinefrina Os IRSNs incluem a venlafaxina o seu meta bólito a desvenlafaxina a duloxetina e a levomilnaciprana A levo milnaciprana é o enantiômero ativo de um IRSN racê mico a milnaciprana A milnaciprana foi aprovada para o tra tamento da fibromialgia nos Estados Unidos e vem sendo usa da na Europa para o tratamento da depressão há muitos anos Além de seu uso na depressão maior os IRSNs têm aplicações no tratamento dos distúrbios da dor incluindo neuropatias e fibromialgia Os IRSNs são usados ainda no tratamento da ansiedade generalizada incontinência urinária por estresse e sintomas vasomotores da menopausa CH3 CH3 RO HO N R CH3 Venlafaxina R H Desvenlafaxina Os IRSNs não são quimicamente relacionados entre si A venlafaxina foi descoberta no processo de avaliação de substân cias químicas para inibir a ligação da imipramina Os efeitos da venlafaxina in vivo assemelhamse aos da imipramina porém com um perfil mais favorável de efeitos colaterais Todos os IRSNs ligamse aos transportadores de serotonina SERT e de norepinefrina NET da mesma maneira que os ADTs Entre tanto diferentemente dos ADTs os IRSNs não exibem muita afi nidade com outros receptores A venlafaxina e a desvenlafaxina são compostos bicíclicos já a duloxetina é uma estrutura em três anéis não relacionada com os ADTs A milnaciprana contém um anel de ciclopropano e é apresentada como mistura racêmica Duloxetina O CH CH2 NHCH3 CH2 S 2 Antidepressivos tricíclicos Os ADTs eram a classe domi nante de antidepressivos até a introdução dos ISRSs nas déca das de 1980 e 1990 Nove ADTs estão disponíveis nos Estados Unidos e todos apresentam um núcleo iminodibenzil tricícli co Figura 304 As diferenças químicas entre os ADTs são relativamente sutis Por exemplo a imipramina o protótipo dos ADTs e o seu metabólito a desipramina diferem apenas por um grupo metila na cadeia lateral de propilamina Todavia essa diferença mínima resulta em uma mudança substancial do perfil farmacológico A imipramina é bastante anticolinérgi ca e atua como inibidor relativamente forte da recaptação de serotonina bem como de norepinefrina Em contrapartida a desipramina é muito menos anticolinérgica e atua como inibi dor mais potente e ligeiramente mais seletivo da recaptação de norepinefrina em comparação com a imipramina No momento os ADTs são usados principalmente na de pressão que não responde aos antidepressivos de uso mais co mum como os ISRSs ou os IRSNs Sua perda de popularidade provém em grande parte de sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com agentes mais recentes da dificul dade de seu uso e de sua letalidade em superdosagem Outras aplicações dos ADTs incluem o tratamento de distúrbios de dor enurese e insônia Fluoxetina F3C O CH CH2CH2NHCH3 Paroxetina O CH2 O O H N F NHCH3 CI CI Sertralina O C N F CH2CH2CH2N CH3 CH3 Citalopram escitalopram FiGurA 303 Estrutura de vários inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRSs 516 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central C Moduladores dos receptores 5HT2 Acreditase que dois antidepressivos atuem principalmente com antagonistas do receptor 5HT2 a trazodona e a nefazo dona A estrutura da trazodona inclui uma porção triazol que se acredita possa conferir efeitos antidepressivos O principal metabólito a mclorfenilpiperazina mcpp é um potente an tagonista dos receptores 5HT2 A trazodona foi um dos anti depressivos mais prescritos até ser suplantada pelos ISRSs no final da década de 1980 Na prática atual a trazodona é mais usada como hipnótico em uso não oficializado sem indicação na bula por ser altamente sedativa e não estar associada à tole rância ou dependência Trazodona O N N N CH2 N N Cl CH2 CH2 A nefazodona é quimicamente relacionada com a trazo dona Seus principais metabólitos a hidroxinefazodona e a mcpp são inibidores dos receptores 5HT2 A FDA estabele ceu uma tarja preta de alerta para a nefazodona em 2001 em virtude da hepatotoxicidade do fármaco incluindo casos letais de insuficiência hepática Embora ainda esteja disponível como genérico a nefazodona não é muito prescrita As principais in dicações para nefazodona e trazodona consistem em depressão maior embora ambos os fármacos também tenham sido usados no tratamento de transtornos de ansiedade Nefazodona O CH2 CH2 CH3CH2 O N CH2 CH2 CI CH2 N N N N A vortioxetina é um agente mais recente que atua como antagonista dos receptores 5HT3 5HT7 e 5HT1D como ago nista parcial do receptor 5HT1B e como agonista do receptor 5HT1A Além disso inibe o transportador de serotonina po rém suas ações não estão relacionadas principalmente com a inibição do SERT e portanto não é classificada como ISRS A vortioxetina demonstrou ter eficácia na depressão maior em vários estudos clínicos controlados Além disso há algumas evidências preliminares que o fármaco também pode melhorar alguns aspectos da cognição em pacientes deprimidos D Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos Vários antidepressivos não se encaixam perfeitamente nas ou tras classes Entre esses fármacos estão a bupropiona a mir tazapina a amoxapina a vilazodona e a maprotilina Figura 305 A bupropiona tem uma estrutura de aminocetona uni cíclica Sua estrutura singular resulta em um perfil de efeitos colaterais diferente daquele da maioria dos antidepressivos descritos adiante A bupropiona assemelhase à anfetamina na sua estrutura química e tal como o estimulante apresenta propriedades ativadoras do sistema nervoso central SNC A mirtazapina foi introduzida em 1994 e como a bupropio na é um dos poucos antidepressivos que não estão comumente associados a efeitos sexuais Possui uma estrutura química tetra cíclica e pertence ao grupo compostos de piperazinoazepina R1 CHCH22NCH32 R1 CHCH22NHCH3 R1 CH23NHCH3 R1 CHCH22NCH32 Imipramina Amitriptilina Doxepina Desipramina Nortriptilina Protriptilina Clomipramina Trimipramina R1CH23NCH32 R2 H R2 H R1 CH23NCH32 R2 Cl R1 CH23NCH3 R1 CH2CHCH3CH2NCH32 R2 H R1 C N R1 R2 R1 C O R1 FiGurA 304 Estruturas de alguns antidepressivos tricíclicos ADTs CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 517 A mirtazapina a amoxapina e a maprotilina possuem estru turas tetracíclicas A amoxapina é um metabólito Nmetilado da loxapina um fármaco antipsicótico mais antigo A amoxa pina e a maprotilina compartilham semelhanças estruturais e efeitos colaterais comparáveis aos dos ADTs Em consequência esses agentes tetracíclicos não costumam ser prescritos na prá tica atual São utilizados sobretudo no TDM que não responde a outros agentes A vilazodona possui uma estrutura em múl tiplos anéis que possibilita a sua forte ligação ao transportador de serotonina porém com ligação mínima ao transportador de dopamina e norepinefrina e inibidores da monoaminoxidase A primeira classe de antidepressivos modernos os inibidores da monoaminoxidase IMAO foi introduzida na década de 1950 entretanto hoje esses fármacos raramente são usados na prática clínica devido à sua toxicidade e interações alimen tares e medicamentosas potencialmente letais Na atualidade esses fármacos são usados sobretudo no tratamento da depres são que não responde a outros antidepressivos Todavia os IMAOs também têm sido usados historicamente no tratamento de estados de ansiedade inclusive ansiedade social e transtorno de pânico Além disso a selegilina é usada no tratamento da doença de Parkinson ver Capítulo 28 Os IMAOs atuais incluem os derivados da hidrazina a fenelzina e a isocarboxazida e as não hidrazinas a tranilci promina a selegilina e a moclobemida essa última não está disponível nos Estados Unidos As hidrazinas e a tranilcipro mina ligamse de modo irreversível e não seletivo à MAOA e MAOB ao passo que outros IMAOs podem ter propriedades mais seletivas ou reversíveis Alguns dos IMAOs como a tra nilcipromina assemelhamse à anfetamina na sua estrutura química já outros IMAOs como a selegilina apresentam me tabólitos semelhantes à anfetamina Em consequência esses IMAOs tendem a exercer efeitos estimulantes significativos no SNC Fenelzina CH2 CH2 NH NH2 Tranilcipromina CH CH NH2 CH2 Farmacocinética Os antidepressivos compartilham várias características farma cocinéticas Tabela 301 A maioria apresenta absorção oral razoavelmente rápida alcança níveis plasmáticos em 2 a 3 ho ras ligase com firmeza às proteínas plasmáticas sofre metabo lismo hepático e apresenta depuração renal Entretanto mesmo dentro das classes a farmacocinética de cada antidepressivo va ria de modo considerável A inibidores seletivos da recaptação de serotonina O protótipo do ISRS a fluoxetina difere dos outros ISRSs em alguns aspectos importantes Tabela 301 A fluoxetina é me tabolizada a um produto ativo a norfluoxetina cujas concen trações plasmáticas podem ser mais altas do que as da fluoxeti na A meiavida de eliminação da norfluoxetina é cerca de três vezes maior do que a da fluoxetina e contribui para a meiavida mais longa entre todos os ISRSs Em consequência é necessário suspender a fluoxetina quatro semanas ou mais antes da admi nistração de um IMAO a fim de diminuir o risco de síndrome serotoninérgica A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoen zima CYP2D6 o que contribui para a ocorrência de interações medicamentosas potenciais ver Interações medicamentosas O N C N NH Cl Amoxapina Maprotilina CH2 CH2 CH2 CH3 NH Bupropiona C CH NH O CI CCH33 CH3 Mirtazapina CH3 N N N FiGurA 305 Estruturas dos agentes tetracíclicos amoxapina maprotilina e mirtazapina e do agente unicíclico a bupropiona 518 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Por outro lado a fluvoxamina é um inibidor da CYP3A4 ao passo que o citalopram o escitalopram e a sertralina apresen tam interações mais modestas com CYP B inibidores da recaptação de serotoninanorepinefrina 1 Inibidores seletivos da recaptação de serotoninanore pinefrina A venlafaxina é extensamente metabolizada no fígado pela isoenzima CYP2D6 em Odesmetilvenlafaxina desvenlafaxina Ambas apresentam meiasvidas semelhan tes de cerca de 8 a 11 horas Apesar das meiasvidas relativa mente curtas ambos os fármacos estão disponíveis em for mulações que possibilitam a sua administração uma vez ao dia Entre todos os antidepressivos a venlafaxina e a desven lafaxina são as que apresentam menor ligação às proteínas 27 a 30 Diferentemente da maioria dos antidepressivos a desvenlafaxina é conjugada e não sofre extenso metabolismo oxidativo Pelo menos 45 da desvenlafaxina é excretada em sua forma inalterada na urina em comparação com 4 a 8 da venlafaxina A duloxetina é bem absorvida e apresenta meiavida de cerca de 12 a 15 horas porém é administrada uma vez ao dia Ligase firmemente às proteínas 97 e sofre extenso meta bolismo oxidativo por meio da CYP2D6 e CYP1A2 O com prometimento hepático altera significativamente os níveis de duloxetina ao contrário da desvenlafaxina Tanto a milnaciprana como a levomilnaciprana são bem absorvidas após a administração de uma dose oral Ambas apresentam meiasvidas mais curtas e menor ligação às proteí nas do que a venlafaxina Tabela 301 A milnaciprana e a le vomilnaciprana são excretadas em grande parte em sua forma inalterada na urina A levomilnaciprana também sofre destila ção por meio da 3A34 TABeLA 301 Perfis farmacocinéticos de antidepressivos selecionados Classe fármaco Biodisponibilidade t12 plasmática horas t12 do metabólito ativo horas Volume de distribuição Lkg Ligação às proteínas isrss Citalopram 80 3338 ND 15 80 Escitalopram 80 2732 ND 1215 80 Fluoxetina 70 4872 180 1297 95 Fluvoxamina 90 1418 1416 25 80 Paroxetina 50 2023 ND 2831 94 Sertralina 45 2227 62104 20 98 irsNs Duloxetina 50 1215 ND 1014 97 Milnaciprana 8590 68 ND 56 13 Venlafaxina1 45 811 913 410 27 Tricíclicos Amitriptilina 45 3146 2092 510 90 Clomipramina 50 1937 5477 720 97 Imipramina 40 924 1462 1530 84 Moduladores da 5HT Nefazodona 20 24 ND 051 99 Trazodona 95 36 ND 13 96 Vortioxetina 75 66 ND ND 98 Tetracíclicos e unicíclicos Amoxapina ND 712 530 0912 85 Bupropiona 70 1114 1525 2030 85 Maprotilina 70 4345 ND 2327 88 Mirtazapina 50 2040 2040 37 85 Vilazodona 72 25 ND ND ND iMAos Fenelzina ND 11 ND ND ND Selegilina 4 810 911 810 99 1 A desvenlafaxina apresenta propriedades semelhantes porém sofre metabolismo menos completo IMAOs inibidores da monoaminoxidase ND nenhum dado encontrado IRSNs inibidores da recaptação de serotoninanorepinefrina ISRSs inibidores seletivos da recap tação de serotonina CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 519 2 Antidepressivos tricíclicos Os ADTs tendem a ser bem absorvidos e a apresentar meiasvidas longas Tabela 301 Em consequência a maioria é administrada uma vez ao dia à noi te em virtude de seus efeitos sedativos Os ADTs sofrem ex tenso metabolismo por desmetilação hidroxilação aromática e conjugação com glicuronídeo Apenas cerca de 5 dos ADTs são excretados em sua forma inalterada na urina Os ADTs são substratos do sistema CYP2D6 e os níveis séricos desses agen tes tendem a ser substancialmente influenciados pela admi nistração concomitante de fármacos como a fluoxetina Além disso o polimorfismo genético de CYP22D6 pode resultar em metabolismo reduzido ou extenso dos ADTs Os ADTs de amina secundária inclusive a desipramina e a nortriptilina carecem de metabólitos ativos e apresentam uma cinética bastante linear Esses ADTs têm uma ampla janela te rapêutica e os níveis séricos são confiáveis na previsão de res posta e toxicidade C Moduladores dos receptores 5HT A trazodona e a nefazodona são rapidamente absorvidas e so frem metabolismo hepático Ambos os fármacos ligamse às proteínas e apresentam biodisponibilidade limitada devido ao metabolismo extenso Devido às suas meiasvidas curtas é geralmente necessário fracionar a dose quando esses fármacos são usados como antidepressivos Todavia a trazodona é com frequência prescrita em dose única à noite como hipnótico em doses mais baixas do que aquelas usadas no tratamento da depressão Tanto a trazodona como a nefazodona apresentam metabólitos ativos que também exibem antagonismo dos re ceptores 5HT2 A nefazodona é um potente inibidor do siste ma CYP3A4 e pode interagir com fármacos metabolizados por essa enzima ver Interações medicamentosas A vortioxetina não é um inibidor potente das isoenzimas CYP Todavia é ex tensamente metabolizada por meio de oxidação pela CYP2D6 e outros isoenzimas e em seguida sofre conjugação subsequente com ácido glicurônico Ligase firmemente às proteínas e apre senta uma farmacocinética linear e proporcional à dose D Agentes tetracíclicos e unicíclicos A bupropiona é rapidamente absorvida e apresenta uma ligação média às proteínas de 85 Sofre extenso metabolismo hepá tico e apresenta um efeito de primeira passagem substancial Possui três metabólitos ativos incluindo a hidroxibupropiona esta última está sendo desenvolvida como antidepressivo A bu propiona tem uma eliminação bifásica em que a primeira fase dura cerca de 1 hora e a segunda 14 horas A amoxapina também é rapidamente absorvida com liga ção às proteínas de cerca de 85 A meiavida é variável e o fármaco é com frequência administrado em doses fracionadas A amoxapina sofre extenso metabolismo hepático Um dos me tabólitos ativos a 7hidroxiamoxapina é um potente bloquea dor D2 que está associado a efeitos antipsicóticos A maprotilina também é bem absorvida por via oral e 88 de uma dose ligase às proteínas O fármaco sofre extenso metabolismo hepático A mirtazapina é desmetilada seguida de hidroxilação e con jugação com glicuronídeo Várias isozimas CYP estão envolvi das no metabolismo da mirtazapina inclusive 2D6 3A4 e 1A2 A meiavida da mirtazapina é de 20 a 40 horas e o fármaco é comumente administrado em uma única dose à noite devido a seus efeitos sedativos A vilazodona é bem absorvida Tabela 301 e a sua absor ção aumenta quando administrada com uma refeição gordurosa É extensamente metabolizada pela CYP3A4 com contribução menor da CYP2C19 e da CYP2D6 Apenas 1 é excretado de modo inalterado na urina e inibidores da monoaminoxidase Os diferentes IMAO são metabolizados por vias distintas po rém tendem a apresentar extenso efeito de primeira passagem o que pode diminuir substancialmente a sua biodisponibilida de A tranilcipromina tem o seu anel hidroxilado e Nacetilado ao passo que a acetilação parece constituir uma via menor para a fenelzina A selegilina é Ndesmetilada e a seguir hidroxilada Os IMAO são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal Devido aos efeitos de primeira passagem proeminentes e à tendência desses fármacos a inibir a MAO no intestino re sultando em efeitos pressores da tiramina estão sendo de senvolvidas vias alternativas de administração Por exemplo a selegilina está disponível em formas tanto transdérmicas como sublinguais que evitam o intestino e o fígado Essas vias dimi nuem o risco de interações alimentares e possibilitam um au mento substancial da biodisponibilidade Farmacodinâmica Conforme assinalado todos os antidepressivos atualmente dis poníveis aumentam a neurotransmissão monoamínica por meio de um de vários mecanismos O mecanismo mais comum con siste na inibição da atividade do SERT do NET ou de ambos os transportadores de monoaminas Tabela 302 Os antidepressi vos que inibem o SERT o NET ou ambos incluem os ISRSs e os IRSNs por definição bem como os ADTs Outro mecanismo que aumenta a disponibilidade de monoaminas é a inibição de sua degradação enzimática pelos IMAOs Outras estratégias para aumentar o tônus monoamínico incluem a ligação a au torreceptores présinápticos mirtazapina ou a receptores pós sinápticos específicos antagonistas dos receptores 5HT2 e mir tazapina Por fim a disponibilidade aumentada de monoaminas para ligação na fenda sináptica resulta em uma cascata de eventos que aumentam a transcrição de algumas proteínas e a inibição de outras É a produção efetiva dessas proteínas inclusive o BDNF os receptores de glicocorticoides os receptores βadrenérgicos e outras proteínas que parece determinar os benefícios bem como a toxicidade de determinado agente A inibidores seletivos da recaptação de serotonina O transportador de serotonina SERT é uma glicoproteína com 12 regiões transmembrana localizada na terminação axô nica e membranas do corpo celular dos neurônios serotoninér gicos Quando a serotonina extracelular ligase a receptores no transportador ocorrem alterações na conformação do trans portador e a serotonina o Na e o Cl são transferidos para o interior da célula Em seguida a ligação do K intracelular resulta na liberação de serotonina dentro da célula e retorno do transportador à sua conformação original Os ISRSs ini bem alostericamente o transportador por meio da ligação do receptor do SERT em um sítio diferente do sítio de ligação da serotonina Em doses terapêuticas cerca de 80 da atividade do transportador é inibida Existem polimorfismos funcionais para o SERT que determinam a atividade do transportador Tabela 302 Os ISRSs possuem efeitos modestos sobre outros neuro transmissores Diferentemente dos ADTs e dos IRSNs há poucas evidências de que os ISRSs tenham efeitos proeminen tes sobre os receptores βadrenérgicos ou o NET A ligação ao 520 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central transportador de serotonina está associada a uma inibição tôni ca do sistema dopaminérgico embora exista uma variabilidade interpessoal substancial nesse efeito Os ISRSs não se ligam ati vamente aos receptores de histamina muscarínicos ou outros receptores B Fármacos que bloqueiam os transportadores de serotonina e de norepinefrina Inúmeros antidepressivos exercem efeitos inibitórios mistos sobre ambos os transportadores de serotonina e de norepine frina Os agentes mais recentes dessa classe venlafaxina e du loxetina são denominados IRSNs os do grupo mais antigo são designados como ADTs com base em suas estruturas 1 Inibidores da recaptação de serotoninanorepinefrina Os IRSN ligamse aos transportadores de serotonina e de norepinefrina O NET é muito semelhante estruturalmente ao transportador de 5HT À semelhança do transportador de se rotonina tratase de um complexo de domínios 12transmem brana que se liga alostericamente à norepinefrina O NET tam bém exibe afinidade moderada com a dopamina A venlafaxina é um inibidor fraco do NET ao passo que a desvenlafaxina a duloxetina a milnaciprana e a levomilna ciprana são inibidores mais balanceados do SERT e do NET Entretanto a afinidade da maioria dos IRSNs tende a ser muito maior com o SERT do que com o NET Os IRSNs diferem dos ADTs visto que carecem dos potentes efeitos antihistamíni cos bloqueadores αadrenérgicos e anticolinérgicos dos ADTs Em consequência os IRSNs tendem a ser preferidos aos ADTs no tratamento do TDM e das síndromes de dor em virtude de sua melhor tolerabilidade 2 Antidepressivos tricíclicos Os ADTs assemelhamse aos IRSNs na sua função e acreditase que a sua atividade anti depressiva esteja relacionada principalmente com a inibição da recaptação de 5HT e norepinefrina Dentro da classe dos ADTs observase uma considerável variabilidade na afinidade com SERT versus NET Por exemplo a clomipramina apresenta uma afinidade relativamente muito pequena com NET porém ligase fortemente ao SERT Essa seletividade quanto ao trans portador de serotonina contribui para os benefícios conhecidos da clomipramina no tratamento do TOC Por outro lado os ADTs de aminas secundárias a desipramina e a nortriptilina são relativamente mais seletivos quanto ao NET Embora a imipramina um ADT de amina terciária exerça mais efeitos serotoninérgicos no início o seu metabólito a desipramina equilibra esse efeito com maior inibição do NET Os efeitos colaterais comuns dos ADTs incluindo boca seca e constipação intestinal são atribuíveis aos potentes efeitos an timuscarínicos de muitos desses fármacos Os ADTs também tendem a ser antagonistas potentes do receptor de histamina H1 Algumas vezes os ADTs como a doxepina são prescritos como hipnóticos e usados no tratamento do prurido em vir tude de suas propriedades antihistamínicas O bloqueio dos receptores αadrenérgicos pode resultar em hipotensão ortos tática significativa particularmente em pacientes mais velhos TABeLA 302 efeitos dos antidepressivos sobre vários receptores e transportadores Antidepressivo ACh M α1 H1 5HT2 NeT serT Amitriptilina 0 Amoxapina Bupropiona 0 0 0 0 0 0 Citalopram escitalopram 0 0 0 0 Clomipramina Desipramina 0 Doxepina 0 Fluoxetina 0 0 0 0 0 Fluvoxamina 0 0 0 0 0 Imipramina 0 Maprotilina 0 0 Mirtazapina 0 0 0 Nefazodona 0 0 0 Nortriptilina Paroxetina 0 0 0 Protriptilina Sertralina 0 0 0 0 0 Trazodona 0 0 0 Trimipramina 0 0 0 Venlafaxina 0 0 0 0 Vortioxetina1 ND ND ND ND 1A vortioxetina é um agonista ou agonista parcial nos receptores 5HT1A e 5HT1B um antagonista nos receptores 5HT3 e 5HT7 e um inibidor do SERT ACh M receptor muscarínico de acetilcolina α1 receptor alfa 1 adrenérgico H1 receptor de histamina 1 5HT2 receptor 5HT2 de serotonina NET transportador de norepi nefrina SERT transportador de serotonina ND nenhum dado 0 afinidade mínima afinidade leve afinidade moderada alta afinidade 522 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central é comum a recomendação de que os pacientes considerem o tra tamento de manutenção em longo prazo se tiverem apresentado dois ou mais episódios graves de TDM nos cinco anos preceden tes ou três ou mais episódios graves durante a vida Ainda não foi estabelecido claramente se os antidepressivos são úteis para todos os tipos de depressão Por exemplo pacien tes com depressão bipolar podem não obter muito benefício dos antidepressivos mesmo quando acrescentados a estabiliza dores do humor Com efeito os antidepressivos estão algumas vezes associados a mudanças para a mania ou a uma ciclagem mais rápida Houve também alguma controvérsia sobre a eficá cia global dos antidepressivos na depressão unipolar e algumas metanálises mostram grandes efeitos já outras revelam efeitos mais modestos Embora essa controvérsia provavelmente não seja solucionada de imediato há pouca discordância quanto ao fato de que os antidepressivos têm benefícios importantes para a maioria dos pacientes As intervenções de psicoterapia como a terapia cognitivo comportamental parecem tão efetivas quanto o tratamento com antidepressivos nos casos de depressão leve a moderada Entretanto a terapia cognitivocomportamental tende a levar mais tempo para ser efetiva e em geral é de custo mais alto do que o tratamento com antidepressivos Com frequência a psicoterapia é combinada com tratamento antidepressivo e a combinação parece ser mais efetiva do que uma das estratégias isoladamente B Transtornos de ansiedade Depois da depressão maior os transtornos de ansiedade repre sentam a aplicação mais comum dos antidepressivos Diversos ISRSs e IRSNs foram aprovados para todos os transtornos de ansiedade maior inclusive TEPT TOC transtorno de ansieda de social TAG e transtorno de pânico O transtorno de pânico caracterizase por episódios recorrentes de ansiedade excessiva de curta duração que com frequência ocorrem sem fator pre cipitante Os pacientes começam a temer um ataque ou evi tam situações nas quais poderiam ter um ataque Por sua vez o TAG caracterizase por ansiedade flutuante crônica e excessiva preocupação que tende a ser de natureza crônica Embora os antidepressivos mais antigos e os fármacos da classe dos seda tivoshipnóticos ainda sejam usados em certas ocasiões para o tratamento dos transtornos de ansiedade foram substituídos em grande parte pelos ISRSs e IRSNs Os benzodiazepínicos ver Capítulo 22 produzem um alí vio muito mais rápido da ansiedade generalizada e do pânico do que qualquer um dos antidepressivos Entretanto os antide pressivos parecem pelo menos tão efetivos e talvez mais efeti vos do que os benzodiazepínicos no tratamento em longo prazo dos transtornos de ansiedade Além disso os antidepressivos não estão associados ao risco de dependência e de tolerância associado aos benzodiazepínicos Sabese que o TOC responde a antidepressivos serotoninér gicos O TOC caracterizase por pensamentos recorrentes que provocam ansiedade obsessões ou por comportamentos repe titivos destinados a reduzir a ansiedade compulsões A clomi pramina e vários dos ISRSs foram aprovados para o tratamento do TOC com eficácia moderada A terapia comportamental é habitualmente associada ao antidepressivo com vistas à obten ção de benefícios adicionais O transtorno de ansiedade social é raramente diagnosti cado porém bastante comum o paciente sente uma intensa ansiedade nas interações sociais Essa ansiedade pode limitar sua capacidade de funcionamento adequado no emprego ou nas relações interpessoais Vários ISRSs e a venlafaxina foram aprovados para o tratamento da ansiedade social A eficácia dos ISRSs nesse transtorno é maior em alguns estudos do que a sua eficácia no tratamento do TDM O TEPT manifestase quando um evento traumático ou que comporta risco de vida resulta em pensamentos ou imagens in trusivos que provocam ansiedade hipervigilância pesadelos e esquiva das situações que lembram ao paciente o trauma Os ISRSs são considerados o tratamento de primeira linha para o TEPT e podem ser benéficos para diversos sintomas inclusive pensamentos ansiosos e hipervigilância Outros tratamentos como intervenções psicoterapêuticas são habitualmente neces sários além dos antidepressivos C Distúrbios de dor Sabese há mais de 40 anos que os antidepressivos possuem pro priedades analgésicas independentemente de seus efeitos sobre o humor Os ADTs têm sido usados no tratamento de condições neuropáticas e outras condições de dor desde a década de 1960 Os medicamentos que apresentam propriedades bloqueadoras da recaptação de norepinefrina e 5HT com frequência são úteis no tratamento dos distúrbios de dor As vias monoaminérgi cas corticospinais ascendentes parecem importantes no sistema analgésico endógeno Além disso as condições de dor crônica estão comumente associadas à depressão maior Os ADTs conti nuam sendo prescritos comumente para algumas dessas condi ções ao passo que os IRSNs estão sendo cada vez mais utilizados Em 2010 a duloxetina foi aprovada para o tratamento da dor articular e muscular crônica Conforme assinalado anteriormen te a milnaciprana foi aprovada para o tratamento da fibromial gia nos Estados Unidos e para o TDM em outros países Outros IRSNs como a desvenlafaxina estão sendo investigados quanto ao seu uso no tratamento de uma variedade de condições de dor desde neuralgia pósherpética até dor lombar crônica D Transtorno disfórico prémenstrual Cerca de 5 das mulheres de idade fértil apresentam sintomas de humor e físicos proeminentes durante a fase lútea final de quase todos os ciclos menstruais Esses sintomas consistem em ansie dade humor depressivo irritabilidade insônia fadiga e uma va riedade de outros sinais físicos Esses sintomas são mais graves do que aqueles clinicamente observados na síndrome prémenstrual SPM e podem ser muito prejudiciais para as atividades ocupa cionais e interpessoais Sabese que os ISRSs são benéficos para muitas mulheres com TDPM e a fluoxetina e a sertralina foram aprovadas para essa indicação O tratamento durante duas sema nas por mês na fase lútea é tão efetivo quanto o tratamento con tínuo O efeito rápido dos ISRSs no TDPM pode estar associado ao rápido aumento dos níveis de pregnenolona e Abandono do tabagismo A bupropiona foi aprovada em 1997 para o tratamento do taba gismo Cerca de duas vezes mais pessoas tratadas com bupro piona do que as que receberam placebo apresentaram redução do desejo intenso de fumar Além disso pacientes em uso de bupropiona parecem ter menos sintomas de humor e possivel mente menos ganho de peso durante a abstinência de nicotina A bupropiona parece aproximadamente tão efetiva quanto os adesivos de nicotina no abandono do tabagismo O mecanismo pelo qual a bupropiona mostrase útil nessa aplicação não é co nhecido porém o fármaco pode simular os efeitos da nicotina CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 523 sobre a dopamina e sobre a norepinefrina e antagonizar os receptores nicotínicos Sabese também que a nicotina possui efeitos antidepressivos em algumas pessoas e que a bupropiona pode substituir esse efeito Outros antidepressivos também contribuem para o trata mento do tabagismo Foi demonstrada a utilidade da nortripti lina no abandono do tabagismo porém os efeitos não foram tão consistentes quanto os observados com a bupropiona F Transtornos alimentares A bulimia e a anorexia nervosa são transtornos potencialmente devastadores A bulimia caracterizase pelo consumo episódi co de grandes quantidades de alimento ingestão compulsiva seguido de purgação ritualista pela indução de vômito uso de laxantes ou outros métodos As complicações clínicas da purga ção como hipopotassemia são comuns e perigosas A anorexia é um transtorno em que a redução da ingestão de alimento re sulta em perda de 15 ou mais do peso corporal ideal e a pes soa tem medo mórbido de ganhar peso bem como uma ima gem corporal altamente distorcida A anorexia com frequência é crônica e pode ser fatal em 10 ou mais dos casos Os antidepressivos parecem úteis no tratamento da bulimia mas não da anorexia A fluoxetina foi aprovada para o trata mento da bulimia em 1996 e outros antidepressivos também demonstraram benefícios na redução do ciclo de compulsão alimentarpurgação No momento o principal tratamento para a anorexia consiste em realimentação terapia familiar e terapia cognitivocomportamental A bupropiona pode ter algum benefício no tratamento da obesidade Pacientes obesos não deprimidos tratados com bu propiona foram capazes de perder um pouco mais de peso e manter essa perda em relação a uma população semelhante tra tada com placebo Entretanto a perda de peso não foi significa tiva e parecem existir opções mais efetivas com essa finalidade G outros usos dos antidepressivos Os antidepressivos são usados em muitas outras aplicações com e sem indicações na bula A enurese em crianças constitui uma indicação oficial de alguns ADTs porém esses fármacos são hoje menos usados em virtude de seus efeitos colaterais A du loxetina um IRSN foi aprovada na Europa para o tratamento da incontinência urinária por estresse Muitos dos antidepressi vos serotoninérgicos parecem úteis no tratamento dos sintomas vasomotores na perimenopausa A desvenlafaxina está sendo considerada para aprovação pela FDA no tratamento desses sintomas vasomotores e os estudos realizados sugeriram que os ISRSs a venlafaxina e a nefazodona também podem proporcio nar algum benefício Embora os antidepressivos serotoninérgi cos estejam comumente associados a efeitos sexuais adversos alguns desses efeitos poderiam ser úteis para alguns transtornos sexuais Por exemplo sabese que os ISRSs retardam o orgas mo em alguns pacientes Por esse motivo os ISRSs são algumas vezes usados no tratamento da ejaculação precoce Além disso a bupropiona foi usada no tratamento dos efeitos sexuais co laterais associados ao uso de ISRS embora a sua eficácia nesse contexto não tenha sido consistentemente demonstrada em es tudos clínicos controlados escolha do antidepressivo A escolha de um antidepressivo depende em primeiro lugar da indicação Nem todas as condições respondem igualmen te a todos os antidepressivos Entretanto no tratamento do TDM é difícil demonstrar que determinado antidepressivo é mais efetivo do que outro Por conseguinte a escolha de um antidepressivo no tratamento da depressão baseiase sobretudo em considerações práticas como custo disponibilidade efei tos colaterais interações medicamentosas potenciais história de resposta ou ausência de resposta do paciente e preferência dele Outros fatores como idade sexo e condições clínicas do paciente também orientam a seleção de um antidepressivo Por exemplo pacientes idosos são particularmente sensíveis aos efeitos anticolinérgicos dos ADTs Os efeitos inibitórios da fluvoxamina um ISRS sobre a CYP3A4 podem tornála uma escolha problemática em alguns pacientes idosos visto que esse fármaco interage com muitas outras medicações talvez necessá rias ao indivíduo idoso Há indícios de que as mulheres respon dem e toleram os antidepressivos serotoninérgicos melhor do que os noradrenérgicos ou ADT porém os dados que corrobo ram essas diferenças de sexo não têm sido consistentes Pacien tes com glaucoma de ângulo estreito podem sofrer exacerbação com o uso de antidepressivos noradrenérgicos a bupropiona e outros antidepressivos reduzem comprovadamente o limiar convulsivo em pacientes com epilepsia No momento os ISRSs são os agentes de primeira linha mais prescritos no tratamento do TDM e dos transtornos de ansiedade Devem sua popularidade à facilidade de seu uso tolerabilidade e segurança em superdosagem A dose inicial de ISRSs é habitualmente igual à dose terapêutica para a maioria dos pacientes de modo que talvez não haja necessidade de ti tulação Além disso os ISRSs estão disponíveis em sua maioria na forma de genéricos de baixo custo Outros agentes inclu sive os IRSNs a bupropiona e a mirtazapina também consti tuem agentes de primeira linha razoáveis para o tratamento do TDM A bupropiona a mirtazapina e a nefazodona são os antidepressivos que apresentam menor associação com efeitos colaterais sexuais razão pela qual são prescritos com frequên cia Entretanto não se acredita que a bupropiona seja efetiva no tratamento dos transtornos de ansiedade e pode ser pouco tolerada no paciente ansioso A principal indicação da bupro piona consiste no tratamento da depressão maior incluindo a sazonal do inverno Os usos não oficiais da bupropiona sem indicação na bula incluem o tratamento do transtorno de dé ficit de atençãohiperatividade TDAH A bupropiona costu ma ser associada a outros antidepressivos a fim de aumentar a resposta terapêutica A principal indicação da mirtazapina consiste no tratamento da depressão maior Entretanto suas notáveis propriedades antihistamínicas contribuíram para o seu uso ocasional como hipnótico e como tratamento adjuvan te de antidepressivos mais ativos Na atualidade os ADTs e os IMAOs estão relegados ao tratamento de segunda ou de terceira linha do TDM Tanto os ADTs como os IMAOs são potencialmente letais em superdosa gem exigem titulação para a obtenção de uma dose terapêutica apresentam graves interações medicamentosas e têm inúmeros efeitos colaterais incômodos Em consequência o seu uso no tratamento do TDM ou da ansiedade é reservado a pacientes que não respondem a outros agentes Evidentemente existem pacientes cuja depressão só responde a IMAOs ou a ADTs Por conseguinte os ADTs e os IMAOs são provavelmente subuti lizados no tratamento de pacientes com depressão resistente O uso de antidepressivos fora do tratamento do TDM tende a exigir agentes específicos Por exemplo os ADTs e os ISRNs parecem úteis no tratamento de condições de dor ao passo que 524 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central outras classes de antidepressivos são bem menos efetivas Os ISRSs e a clomipramina um ADT altamente serotoninérgico mostramse efetivos no tratamento do TOC porém os antide pressivos noradrenérgicos não demonstraram ser tão úteis nes se transtorno A bupropiona e nortriptilina mostramse úteis no tratamento do tabagismo porém os ISRSs não demonstra ram ter utilidade Por conseguinte fora do tratamento da de pressão a escolha de um antidepressivo depende sobretudo do benefício conhecido de determinado antidepressivo ou classe para uma indicação específica Dosagem A dose ideal de um antidepressivo depende de sua indicação e do paciente No caso dos ISRSs dos IRSNs e de vários agen tes mais recentes a dose inicial para o tratamento da depres são consiste habitualmente em uma dose terapêutica Tabela 303 Os pacientes que apresentam pouco ou nenhum bene fício depois de pelo menos 4 semanas de tratamento podem beneficiarse de uma dose mais alta embora tenha sido difícil demonstrar qualquer vantagem evidente de doses mais altas de ISRSs IRSNs e outros antidepressivos mais recentes Em geral a dose é titulada até a dose máxima recomendada ou até a maior dose tolerada se o paciente não responder a doses mais baixas Alguns pacientes beneficiamse de doses mais baixas do que a dose terapêutica mínima habitual recomendada Em geral os ADTs e os IMAOs exigem titulação para a dose terapêutica no decorrer de várias semanas A dosagem dos ADTs pode ser orientada pela monitoração dos níveis séricos desses fármacos Alguns transtornos de ansiedade exigem doses mais altas de antidepressivos do que aquelas usadas no tratamento da depres são maior Por exemplo para obter benefícios ótimos pacien tes com TOC frequentemente necessitam de doses máximas ou um pouco mais altas do que a dose máxima recomendada para o TDM De forma semelhante a dose mínima de paroxetina usada no tratamento efetivo do transtorno de pânico é mais alta do que a dose mínima necessária ao tratamento efetivo da depressão No tratamento dos distúrbios de dor doses modestas de ADTs costumam ser suficientes Por exemplo uma dose de 25 a 50 mgdia de imipramina é benéfica no tratamento da dor associada a uma neuropatia porém representa uma dose subte rapêutica no tratamento do TDM Por outro lado os IRSNs são habitualmente prescritos para distúrbios de dor nas mesmas doses empregadas no tratamento da depressão efeitos colaterais Embora alguns sejam comuns a todos os antidepressivos os efeitos colaterais são em sua maioria específicos de uma sub classe de agentes e de seus efeitos farmacodinâmicos Uma ad vertência da FDA aplicada a todos os antidepressivos consiste no risco de suicidalidade aumentada em pacientes com menos de 25 anos A advertência sugere que o uso de antidepressivos está associado a ideação e tentativa de suicídio mas não à sua execução em até 4 dos pacientes com menos de 25 anos aos quais foram prescritos antidepressivos em estudos clínicos Essa taxa é cerca de duas vezes aquela observada no tratamento com placebo No caso de indivíduos com mais de 25 anos não há nenhum risco aumentado nem reduzido de pensamentos sui cidas e tentativa de suicídio durante o uso de antidepressivos particularmente depois dos 65 anos Embora uma pequena mi noria de pacientes possa ter um aumento emergente associado ao tratamento na ideação suicida com o uso de antidepressivos a ausência de tratamento de um episódio depressivo maior em todos os grupos etários representa um fator de risco particular mente importante de suicídio A inibidores seletivos da recaptação de serotonina Os efeitos colaterais dos antidepressivos mais prescritos os ISRSs podem ser antecipados a partir da inibição potente do SERT Os ISRSs aumentam o tônus serotoninérgico não ape nas no cérebro mas em todo o corpo O aumento da atividade serotoninérgica no trato gastrintestinal está comumente asso ciado a náuseas desconforto gastrintestinal diarreia e outros sintomas gastrintestinais Em geral os efeitos colaterais gastrin testinais surgem precocemente durante o início do tratamento TABeLA 303 Faixas posológicas dos antidepressivos Fármaco Dosagem terapêutica habitual mgdia isrss Citalopram 2060 Escitalopram 1030 Fluoxetina 2060 Fluvoxamina 100300 Paroxetina 2060 Sertralina 50200 irsNs Venlafaxina 75375 Desvenlafaxina 50200 Duloxetina 40120 Milnaciprana 100200 Tricíclicos Amitriptilina 150300 Clomipramina 100250 Desipramina 150300 Doxepina 150300 Imipramina 150300 Nortriptilina 50150 Protriptilina 1560 Maleato de trimipramina 150300 Antagonista dos 5HT2 Nefazodona 300500 Trazodona 150300 Tetracíclicos e unicíclicos Amoxapina 150400 Bupropiona 200450 Maprotilina 150225 Mirtazapina 1545 iMAos Isocarboxazida 3060 Fenelzina 4590 Selegilina 2050 Tranilcipromina 3060 IMAOs inibidores da monoamioxidase ISRNs inibidores da recaptação de seroto ninanorepinefrina ISRSs inibidores seletivos da recaptação de serotonina CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 525 e tendem a diminuir depois da primeira semana O aumento dos tônus serotoninérgico ao nível da medula espinal e acima está associado a uma diminuição da função e interesse sexuais Em consequência pelo menos 30 a 40 dos pacientes tratados com ISRSs queixamse de perda da libido orgasmo tardio ou diminuição da excitação Com frequência os efeitos sexuais persistem enquanto o paciente estiver tomando o antidepressi vo mas podem diminuir com o passar do tempo Outros efeitos colaterais relacionados com os efeitos seroto ninérgicos dos ISRSs e da vortioxetina incluem aumento das ce faleias e insônia ou hipersonia Alguns pacientes ganham peso enquanto usam ISRSs particularmente a paroxetina A súbita interrupção de ISRSs de meiavida curta como a paroxetina e a sertralina está associada a uma síndrome de interrupção em alguns pacientes que se caracteriza por tontura parestesias e outros sintomas que surgem 1 ou 2 dias após a interrupção do fármaco e persistem por uma semana ou mais Os antidepressivos são em sua maioria agentes da catego ria C de acordo com o sistema de classificação de teratógenos da FDA Existe uma associação da paroxetina com defeitos dos septos cardíacos no primeiro trimestre Por conseguinte a paroxetina é um agente de categoria D Outras associações possíveis do ISRSs com complicações pósnatais incluindo hi pertensão pulmonar não foram claramente estabelecidas B inibidores da recaptação de serotonina norepinefrina e antidepressivos tricíclicos Os IRSNs apresentam muitos dos efeitos colaterais serotoni nérgicos associados aos ISRSs Além disso os IRSNs também podem ter efeitos noradrenérgicos incluindo aumento da pres são arterial e da função cardíaca bem como ativação do SNC como insônia ansiedade e agitação Os efeitos hemodinâmicos dos IRSNs não tendem a ser problemáticos na maioria dos pa cientes Foi observada uma elevação da pressão arterial relacio nada com a dose mais comumente com a venlafaxina de libera ção imediata do que com outros IRSNs De forma semelhante existem mais relatos de cardiotoxicidade com a superdosagem de venlafaxina do que com outros IRSNs e ISRSs A duloxetina raramente está associada à hepatoxicidade em pacientes com história de lesão hepática Todos os IRSNs foram associados a uma síndrome de interrupção similar àquela observada com a interrupção dos ISRSs Os principais efeitos colaterais dos ADTs foram descritos anteriormente Os efeitos anticolinérgicos são talvez os mais comuns Esses efeitos resultam em boca seca constipação in testinal retenção urinária visão embaçada e confusão São mais comuns com os ADTs de aminas terciárias como a amitripti lina e a imipramina do que com os ADTs de aminas secundá rias como a desipramina e a nortriptilina A acentuada pro priedade αbloqueadora dos ADTs frequentemente resulta em hipotensão ortostática O antagonismo H1 exercido pelos ADTs está associado a ganho de peso e sedação Os ADTs são agentes antiarrítmicos da classe 1A ver Capítulo 14 e arritmogênicos em doses mais altas É comum a ocorrência de efeitos sexuais em particular com os ADTs altamente serotoninérgicos como a clomipramina Os ADTs estão associados a uma síndrome de interrupção proeminente caracterizada por rebote colinérgico e sintomas gripais C Moduladores dos receptores 5HT Os efeitos colaterais mais comuns associados aos antagonis tas dos receptores 5HT2 consistem em sedação e distúrbios gastrintestinais Os efeitos sedativos particularmente com a trazodona podem ser muito pronunciados Por conseguinte não surpreende que o tratamento da insônia seja atualmente a principal aplicação da trazodona Os efeitos gastrintestinais pa recem estar relacionados com a dose e são menos pronunciados do que aqueles observados com o uso de IRSNs ou de ISRSs Os efeitos sexuais não são comuns no tratamento com nefazo dona ou trazodona em consequência dos efeitos serotoninérgi cos relativamente seletivos desses fármacos no receptor 5HT2 e não no SERT Todavia a trazodona foi raramente associada à indução de priapismo Tanto a nefazodona como a trazodona são agentes αbloqueadores que podem produzir hipotensão ortostática relacionada com a dose em alguns pacientes A ne fazodona tem sido associada à hepatoxicidade inclusive raros casos fatais e de insuficiência hepática fulminante exigindo transplante A taxa de hepatoxicidade grave com o uso de nefa zodona foi estimada em 1 em 250000 a 1 em 300000 pacientes ano tratados com nefazodona À semelhança dos ISRSs os efeitos colaterais mais comuns da vortioxetina são serotoninérgicos e consistem em efeitos gastrintestinais dependentes da dose particularmente náuseas bem como disfunção sexual A vortioxetina em doses mais altas tende a aumentar a taxa de efeitos colaterais GI e sexuais Os riscos teratogênicos da vortioxetina não são conhecidos toda via à semelhança da maioria dos outros antidepressivos é con siderada como agente de categoria C D Tetracíclicos e unicíclicos A amoxapina está algumas vezes associada a uma síndrome parkinsoniana em virtude de sua ação bloqueadora D2 A mir tazapina possui efeito sedativo significativo A maprotilina exibe uma afinidade moderadamente alta com o NET e pode causar efeitos adversos semelhantes aos do ADTs e às vezes crises convulsivas A bupropiona está associada ocasionalmen te a agitação insônia e anorexia A vilazodona pode apresentar taxas ligeiramente mais altas de desconforto gastrintestinal in cluindo diarreia e náuseas em comparação com os ISRSs e inibidores da monoaminoxidase Os efeitos colaterais mais comuns dos IMAOs que levam à in terrupção desses fármacos consistem em hipotensão ortostática e ganho de peso Além disso os IMAOs não seletivos irrever síveis estão associados às maiores taxas de efeitos sexuais entre todos os antidepressivos A anorgasmia é bastante comum com o uso de doses terapêuticas de alguns IMAOs As propriedades semelhantes às anfetaminas de alguns IMAOs contribuem para ativação insônia e inquietação observadas em alguns pacientes A fenelzina tende a ser mais sedativa do que a selegilina ou a tranilcipromina Doses mais altas de IMAOs estão algumas ve zes associadas a confusão Tendo em vista a sua capacidade de bloquear o metabolismo da tiramina e de aminas semelhantes ingeridas os IMAOs podem causar interações perigosas com certos alimentos e fármacos serotoninérgicos ver Intera ções Por fim os IMAOs têm sido associados a uma síndrome de interrupção súbita manifestada por apresentação semelhan te a delírio com psicose excitação e confusão superdosagem As tentativas de suicídio constituem uma consequência comum e lamentável da depressão maior O risco de suicídio em pacien tes previamente hospitalizados com TDM pode alcançar 15 526 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central A superdosagem constitui o método mais comum empregado nas tentativas de suicídio e os antidepressivos em particular os ADTs com frequência estão envolvidos A superdosagem pode induzir arritmias letais inclusive taquicardia ventricular e fibrilação Além disso alterações da pressão arterial e efeitos anticolinérgicos como alteração do estado mental e crises con vulsivas são algumas vezes observados nas superdosagens de ADT Uma dose de 1500 mg de imipramina ou de amitrip tilina menos de 7 dias de suprimento de doses antidepressi vas é suficiente para ser letal em muitos pacientes Crianças de até 2 anos que tomam 100 mg provavelmente irão apresentar evidências de toxicidade Em geral o tratamento consiste em monitoração cardíaca suporte das vias respiratórias e lavagem gástrica Com frequência administrase bicarbonato de sódio para deslocar o ADT dos canais de sódio cardíacos Uma superdosagem de IMAO pode produzir uma varie dade de efeitos inclusive instabilidade autônoma sintomas hiperadrenérgicos sintomas psicóticos confusão delírio febre e convulsões O tratamento das superdosagens de IMAO cos tuma envolver monitoração cardíaca suporte dos sinais vitais e lavagem Quando comparados com os ADTs e IMAOs os outros an tidepressivos geralmente são mais seguros quanto à superdosa gem Os casos fatais com superdosagem de ISRS são extrema mente incomuns De forma semelhante os IRSNs tendem a ser muito mais seguros do que os ADTs Entretanto a venlafaxina tem sido associada a alguma cardiotoxicidade na superdosagem e parece ser menos segura do que os ISRSs A bupropiona está associada a convulsões em superdosagem e a mirtazapina à sedação à desorientação e à taquicardia Com os agentes mais recentes as superdosagens fatais frequentemente envolvem a combinação do antidepressivo com outros fármacos inclusive com álcool O tratamento da superdosagem com os antidepres sivos mais recentes consiste em esvaziamento do conteúdo gás trico e suporte dos sinais vitais como intervenção inicial interações medicamentosas Os antidepressivos são comumente prescritos com outros agen tes psicotrópicos e não psicotrópicos Existe o potencial de in terações medicamentosas com todos os antidepressivos porém as mais graves envolvem os IMAOs e em menor grau os ADTs A inibidores seletivos da recaptação de serotonina As interações mais comuns com os ISRSs são farmacocinéticas Por exemplo a paroxetina e a fluoxetina são potentes inibidores da CYP2D6 Tabela 304 Por conseguinte a sua administra ção com substratos de 2D6 como os ADTs pode resultar em elevações pronunciadas e algumas vezes imprevisíveis da con centração dos antidepressivos tricíclicos O resultado pode con sistir em toxicidade do ADT De forma semelhante a fluvoxa mina um inibidor da CYP3A4 pode causar elevação dos níveis de substratos dessa enzima administrados concomitantemente como diltiazem e induzir bradicardia ou hipotensão Outros ISRSs como o citalopram e o escitalopram são relativamente desprovidos de interações farmacocinéticas As interações mais graves dos ISRSs consistem em interações farmacodinâmicas com os IMAOs produzindo uma síndrome serotoninérgica ver adiante B inibidores seletivos da recaptação de serotonina norepinefrina e antidepressivos tricíclicos Os IRSNs têm relativamente menos interações com a CYP450 do que os ISRSs A venlafaxina é um substrato mas não um inibidor da CYP2D6 ou de outras isoenzimas enquanto a des venlafaxina é um substrato menor da CY3A4 A duloxetina é um inibidor moderado da CYP2D6 e portanto pode elevar os ADTs e os níveis de outros substratos da CYP2D6 Como a milnaciprana não é um substrato nem um indutor potente das isoenzimas CYP450 e tendo em vista que ela não se liga for temente às proteínas e é excretada em grande parte de modo inalterado na urina é pouco provável que tenha interações me dicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas Por outro lado foi relatado que a levomilnaciprana é um substrato da CYP3A4 devendo a dose do fármaco ser reduzida quando as sociado a inibidores potentes da CYP3A4 como o cetoconazol A exemplo de todos os antidepressivos serotoninérgicos os IRSNs estão contraindicados em associação com IMAOs Podem ocorrer níveis elevados de ADT quando esses fár macos são associados a inibidores da CYP2D6 ou devido a fa tores constitucionais Nos Estados Unidos cerca de 7 da po pulação branca exibe um polimorfismo de CYP2D6 associado a um metabolismo lento dos ADTs e de outros substratos de 2D6 A associação de um inibidor conhecido da CYP2D6 com TABeLA 304 Algumas interações antidepressivosCYP450 enzima substratos inibidores indutores 1A2 Antidepressivos tricíclicos de aminas terciárias ADTs duloxetina teofilina fenacetina ADTs desmetilação clozapina diazepam cafeína Fluvoxamina fluoxetina moclobemida ramelteona Tabaco omeprazol 2C19 ADTs citalopram parcialmente varfarina tolbutamida fenitoína diazepam Fluoxetina fluvoxamina sertralina imipramina cetoconazol omeprazol Rifampicina 2D6 ADTs benzatropina perfenazina clozapina haloperidol codeína oxicodona risperidona antiarrítmicos da classe I βbloqueadores trazodona paroxetina maprotilina amoxapina duloxetina mirtazapina parcialmente venlafaxina bupropiona Fluoxetina paroxetina duloxetina hidroxibupropiona metadona cimetidina haloperidol quinidina ritonavir Fenobarbital rifampicina 3A4 Citalopram escitalopram ADTs glicocorticoides androgênios estrogênios carbamazepina eritromicina bloqueadores dos canais de Ca2 levomilnaciprana inibidores da protease sildenafila alprazolam triazolam vincristinavimblastina tamoxifeno zolpidem Fluvoxamina nefazodona sertralina fluoxetina cimetidina fluconazol eritromicina inibidores da protease cetoconazol verapamil Barbitúricos glicocorticoides rifampicina modafinila carbamazepina CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 527 um ADT em um paciente que é metabolizador lento pode re sultar em efeitos acentuadamente aumentados Essa interação foi implicada ainda que raramente em casos de toxicidade dos ADTs Pode haver também efeitos anticolinérgicos ou anti histamínicos aditivos quando os ADTs são associados a outros agentes que compartilham essas propriedades como a benza tropina ou a difenidramina De forma semelhante os fármacos antihipertensivos podem exacerbar a hipotensão ortostática induzida pelos ADTs C Moduladores dos receptores 5HT A nefazodona é um inibidor da isoenzima CYP3A4 de modo que ela tem a capacidade de elevar os níveis e portanto de exa cerbar os efeitos colaterais de muitos fármacos dependentes de 3A4 Por exemplo os níveis de triazolam são aumentados pela administração concomitante de nefazodona razão pela qual se recomenda uma redução de 75 na dose de triazolam De forma semelhante a administração de nefazodona com sinvas tatina tem sido associada a um aumento de 20 vezes nos níveis plasmáticos de sinvastatina A trazodona é um substrato mas não um potente inibidor da CYP3A4 Em consequência a associação da trazodona a ini bidores potentes da CYP3A4 como o ritonavir ou o cetoconazol pode resultar em elevações substanciais dos níveis de trazodona A vortioxetina é um substrato da CYP2D6 e 2B6 e reco mendase que a dose seja reduzida à metade quando o fármaco é coadministrado com fluoxetina ou bupropiona Os indutores das isoenzimas CYP como o rifampicina a carbamazepina e a fenitoína irão reduzir os níveis séricos de vortioxetina poden do exigir um aumento da dose de vortioxetina D Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos A bupropiona é metabolizada principalmente pela CYP2B6 e seu metabolismo pode ser alterado por fármacos como a ciclo fosfamida que é um substrato da 2B6 O principal metabólito da bupropiona a hidroxibupropiona é um inibidor moderado da CYP2D6 e portanto pode causar elevação dos níveis de de sipramina Devese evitar a administração de bupropiona em pacientes que usam IMAOs A mirtazapina é um substrato de várias enzimas CYP450 inclusive 2D6 3A4 e 1A2 Por conseguinte os fármacos que inibem essas isoenzimas podem causar elevação dos níveis de mirtazapina Todavia a mirtazapina não é um inibidor dessas enzimas Os efeitos sedativos da mirtazapina podem ser aditi vos com os dos depressores do SNC como o álcool e os benzo diazepínicos A amoxapina e a maprotilina compartilham a maioria das interações medicamentosas observadas no grupo dos ADTs Ambas são substratos da CYP2D6 e devem ser usadas com cautela em associação a inibidores como a fluoxetina A amo xapina e a maprotilina também possuem propriedades antico linérgicas e antihistamínicas que podem ser aditivas com fár macos que compartilham um perfil semelhante Como a vilazodona é principalmente um substrato da CYP3A4 os inibidores potentes da CYP3A4 como o cetocona zol podem aumentar em 50 ou mais a concentração sérica de vilazodona Por outro lado a vilazodona não é um inibidor po tente nem um forte indutor de qualquer isoenzima CYP Pode ser um leve indutor da CYP2C19 e inibidores da monoaminoxidase Os IMAOs estão associados a duas classes de interações me dicamentosas graves A primeira delas consiste na interação farmacodinâmica dos IMAOs com agentes serotoninérgicos incluindo ISRSs IRSNs e a maioria dos ADTs juntamente com alguns analgésicos como a petidina Essas associações de IMAOs a um agente serotoninérgico pode resultar em uma sín drome serotoninérgica ver Capítulo 16 potencialmente fatal Acreditase que a síndrome serotoninérgica seja causada pela hiperestimulação dos receptores de 5HT nos núcleos cinzen tos centrais e no bulbo Os sintomas variam de leves a letais e consistem em uma tríade de efeitos cognitivos delírio coma autônomos hipertensão taquicardia diaforese e somáticos mioclonia hiperreflexia tremores Os antidepressivos se rotoninérgicos devem ser interrompidos em sua maioria pelo menos 2 semanas antes do início de um IMAO A fluoxetina em virtude de sua meiavida longa deve ser suspensa 4 a 5 se manas antes do início de um IMAO Por outro lado é preciso interromper o IMAO pelo menos 2 semanas antes de se iniciar a administração de um agente serotoninérgico A segunda interação grave ocorre quando um IMAO é asso ciado a tiramina na dieta ou a substratos simpatomiméticos de MAO O IMAO impede a degradação da tiramina no intestino resultando em níveis séricos elevados que intensificam os efei tos noradrenérgicos periféricos incluindo elevação dramática da pressão arterial Os pacientes que usam IMAO e ingerem grandes quantidades de tiramina na dieta podem apresentar hipertensão maligna e sofrer acidente vascular encefálico ou infarto do miocárdio Por conseguinte os pacientes que usam IMAO precisam consumir uma dieta com baixo conteúdo de tiramina e evitar alimentos como queijos envelhecidos cerve ja de máquinas produtos de soja e salsichas secas que contêm grandes quantidades de tiramina ver Capítulo 9 Simpato miméticos semelhantes também podem causar hipertensão significativa quando associados a IMAOs Por conseguinte as preparações de venda livre para resfriados que contêm pseu doefedrina e fenilpropanolamina estão contraindicadas para pacientes usuários de IMAOs 528 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central resuMo Antidepressivos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações iNiBiDores seLeTiVos DA reCAPTAÇÃo De seroToNiNA isrss Fluoxetina Citalopram Escitalopram Paroxetina Sertralina Bloqueio altamente seletivo do SERT pouco efeito sobre o NET Aumento agudo da atividade sináptica serotoninérgica alterações mais lentas em várias vias de sinalização e atividade neurotrófica Depressão maior transtornos de ansiedade transtorno de pânico TOC TEPT sintomas vasomotores perimenopausa transtorno de alimentação bulimia Meiavida de 1575 h atividade oral Toxicidade bem tolerados porém causam disfunção sexual risco de síndrome serotoninérgica com IMAOs Interações alguma inibição das CYP fluoxetina 2D6 3A4 fluvoxamina 1A2 paroxetina 2D6 Fluvoxamina semelhante aos anteriores porém aprovada apenas para o comportamento obsessivocompulsivo iNiBiDores DA reCAPTAÇÃo De seroToNiNANorePiNeFriNA irsNs Duloxetina Venlafaxina Levomilnaciprana Bloqueio moderadamente seletivo do NET e do SERT Aumento agudo da atividade simpática serotoninérgica e adrenérgica Depressão maior distúrbios com dor crônica fibromialgia sintomas perimenopausa Toxicidade anticolinérgico sedação hipertensão venlafaxina Interações alguma inibição da CYP2D6 duloxetina desvenlafaxina interações da CYP3A4 com a levomilnaciprana Desvenlafaxina o metabólito desmetil da venlafaxina cujo metabolismo ocorre pela fase II em lugar da fase I CYP Milnaciprana aprovada apenas para fibromialgia nos Estados Unidos significativamente mais seletiva para o NET do que para o SERT pouco efeito sobre o DAT ANTiDePressiVos TriCÍCLiCos ADTs Imipramina Muitos outros Bloqueio misto e variável do NET e do SERT Semelhantes aos IRSNs mais bloqueio significativo do sistema nervoso autônomo e dos receptores de histamina Depressão maior que não responde a outros fármacos transtorno de dor crônica incontinência TOC clomipramina Meiavida longa substratos da CYP metabólitos ativos Toxicidade anticolinérgicos efeitos αbloqueadores sedação ganho de peso arritmias e crises convulsvias em superdosagem Interações indutores e inibidores da CYP MoDuLADores Dos reCePTores 5HT Nefazodona Trazodona Inibição do receptor 5HT2A a nefazodona também bloqueia fracamente o SERT A trazodona forma um metabólito mcpp que bloqueia os receptores 5HT2A2C Depressão maior sedação e hipnose trazodona Meiavida relativamente curta metabólitos ativos Toxicidade bloqueio modesto dos receptores α e H1 trazodona Interações a nefazodona inibe a CYP3A4 Vortioxetina Antagonista nos receptores 5HT3 5HT7 5HT1D agonista parcial no receptor 5HT1B agonista no receptor 5HT1A inibe o SERT Modulação complexa dos sistemas serotoninérgicos Depressão maior Extensamente metabolizada pela CYP2D6 e por conjugação com ácido glicurônico Toxicidade distúrbios GI disfunção sexual Interações aditiva com agentes serotoninérgicos TeTrACÍCLiCos uNiCÍCLiCos Bupropiona Amoxapina Maprotilina Mirtazapina Aumento da atividade da norepinefrina e dopamina bupropiona Inibição do NET SERT amoxapina maprotilina liberação aumentada de norepinefrina 5HT mirtazapina Liberação présináptica de catecolaminas porém sem efeito sobre a 5TH bupropiona a amoxapina e a maprotilina assemelhamse aos ADTs Depressão maior abandono do tabagismo bupropiona sedação mirtazapina a amoxapina e a maprotilina são usadas raramente Metabolismo extenso no fígado Toxicidade baixa o limiar convulsivo amoxapina bupropiona sedação e ganho de peso mirtazepina Interações inibidor da CYP2D6 bupropiona iNiBiDores DA MoNoAMiNA oXiDAse iMAos Fenelzina Tranilcipromina Selegilina Bloqueio da MAOA e da MAOB fenelzina não seletiva inibição seletiva irreversível da MAOB selegilina em baixa dose A formulação transdérmica da selegilina produz níveis que inibem a MAOA Depressão maior que não responde a outros fármacos doença de Parkinson selegilina Eliminação muito lenta Toxicidade hipotensão insônia Interações crise hipertensiva com tiramina outros simpatomiméticos indiretos síndrome serotoninérgica com outros agentes serotoninérgicos petidina SERT transportador de serotonina NET transportador de norepinefrina TOC transtorno obsessivocompulsivo TEPT transtorno por estresse póstraumático DAT trans portador de dopamina CAPÍTuLo 30 Agentes antidepressivos 529 reFerÊNCiAs Aan Het Rot M et al Ketamine for depression Where do we go from here Biol Psychiatry 201272537 Alam MY et al Safety tolerability and efficacy of vortioxetine Lu AA21004 in major depressive disorder Results of an openlabel flexibledose 52 week extension study Int Clin Psychopharmacol 20142939 Alessandro S Kato M The serotonin transporter gene and effectiveness of SSRIs Expert Rev Neurother 200881111 Bab I Yirmiya R Depression selective serotonin reuptake inhibitors and os teoporosis Curr Osteoporos Rep 20108185 Barrera AZ Torres LD Munoz RF Prevention of depression The state of the science at the beginning of the 21st century Int Rev Psychiatry 200719655 Bellingham GA Peng PW Duloxetine A review of its pharmacology and use in chronic pain management Reg Anesth Pain Med 201035294 Belmaker R Agam G Major depressive disorder N Engl J Med 200835855 Bockting CL et al Continuation and maintenance use of antidepressants in recurrent depression Psychother Psychosom 20087717 Bonisch H Bruss M The norepinephrine transporter in physiology and dise ase Handb Exp Pharmacol 2006175485 Castren E Voikar V Rantamaki T Role of neurotrophic factors in depression Curr Opin Pharmacol 2007718 Chaki S et al mGlu23 and mGlu5 receptors Potential targets for novel anti depressants Neuropharmacology 20136640 Chappell AS et al A doubleblind randomized placebocontrolled study of the efficacy and safety of duloxetine for the treatment of chronic pain due to osteoarthritis of the knee Pain Pract 20111133 Chen G et al Pharmacokinetic drug interactions involving vortioxetine Lu AA21004 a multimodal antidepressant Clin Drug Investig 201333727 Cipriani A et al Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depres sion Cochrane Database Syst Rev 20054CD004185 Cipriani A et al Metareview on shortterm effectiveness and safety of antide pressants for depression An evidencebased approach to inform clinical practice Can J Psychiatry 200752553 Citrome L Vortioxetine for major depressive disorder A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved antidepressant what is the number needed to treat number needed to harm and like lihood to be helped or harmed Int J Clin Pract 20146860 de Beaurepaire R Questions raised by the cytokine hypothesis of depression Brain Behav Immun 200216610 Dhillon S Scott LJ Plosker GL Escitalopram A review of its use in the mana gement of anxiety disorders CNS Drugs 200620763 Dhillon S Yang LP Curran MP Bupropion A review of its use in the manage ment of major depressive disorder Drugs 200868653 Duman RS Monteggia LM A neurotrophic model for stressrelated mood disorders Biol Psychiatry 2006591116 Dvir Y Smallwood P Serotonin syndrome A complex but easily avoidable condition Gen Hosp Psychiatry 200830284 Fontenelle LF et al An update on the pharmacological treatment of obsessive compulsive disorder Expert Opin Pharmacother 20078563 Geisser ME et al A pooled analysis of two randomized doubleblind pla cebocontrolled trials of milnacipran monotherapy in the treatment of fibromyalgia Pain Pract 201111120 Gether U et al Neurotransmitter transporters Molecular function of impor tant drug targets Trends Pharmacol Sci 200627375 Gillespie CF Nemeroff CB Hypercortisolemia and depression Psychosom Med 200567Suppl 1S26 Gillman PK A review of serotonin toxicity data Implications for the mecha nisms of antidepressant drug action Biol Psychiatry 2006591046 Gillman PK Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug in teractions updated Br J Pharmacol 2007151737 Giner L et al Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk for suici dality in adolescents An update Int J Adolesc Med Health 200517211 Guay DR Vilazodone hydrochloride a combined SSRI and 5HT1A receptor agonist for major depressive disorder Consult Pharm 201227857 Gutman DA Owens MJ Serotonin and norepinephrine transporter binding profile of SSRIs Essent Psychopharmacol 2006735 Hirschfeld RM Antidepressants in longterm therapy A review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors Acta Psychia tr Scand Suppl 200040335 Hirschfeld RM History and evolution of the monoamine hypothesis of de pression J Clin Psychiatry 200061Suppl 64 Holma KM et al Longterm outcome of major depressive disorder in psychia tric patients is variable J Clin Psychiatry 200869196 Jann MW Slade JH Antidepressant agents for the treatment of chronic pain and depression Pharmacotherapy 2007271571 Kalia M Neurobiological basis of depression An update Metabolism 2005 545 Suppl 124 Kozisek ME Middlemas D Bylund DB Brainderived neurotrophic factor and its receptor tropomyosinrelated kinase B in the mechanism of action of antidepressant therapies Pharmacol Ther 200811730 NoMe GeNÉriCo INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONIA Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINANOREPINEFRINA Desvenlafaxina Duloxetina Levomilnaciprana Milnaciprana Venlafaxina MODULADORES DOS RECEPTORES 5HT Nefazodona Trazodona Vortioxetina TRICÍCLICOS Amitriptilina P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Amoxapina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina AGENTES TETRACÍCLICOS E UNICÍCLICOS Amoxipina Bupropiona Maprotilina Mirtazapina Vilazodona INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE Fenelzina Isocarboxazida Selegilina Tranilcipromina Indicada na bula apenas para o transtorno obsessivocompulsivo Indicada na bula apenas para a fibromialgia 530 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Krystal JH Sanacora G Duman RS Rapidacting glutamatergic antidepres sants The path to ketamine and beyond Biol Psychiatry 2013731133 Laughren TP et al Vilazodone Clinical basis for the US Food and Drug Administrations approval of a new antidepressant J Clin Psychiatry 2011 721166 Lesch KP Gutknecht L Pharmacogenetics of the serotonin transporter Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005291062 Mago R et al Safety and tolerability of levomilnacipran ER in major depressive disorder Results from an openlabel 48week extension study Clin Drug Investig 201333761 Maletic V et al Neurobiology of depression An integrated view of key findin gs Int J Clin Pract 2007612030 Manji HK Drevets WC Charney DS The cellular neurobiology of depression Nat Med 20017541 Mathews DC Zarate CA Jr Current status of ketamine and related compoun ds for depression J Clin Psychiatry 201374516 McCleane G Antidepressants as analgesics CNS Drugs 200822139 McEwen BS Glucocorticoids depression and mood disorders Structural re modeling in the brain Metabolism 2005545 Suppl 120 Moller HJ Evidence for beneficial effects of antidepressants on suicidality in depressive patients A systematic review Eur Arch Psychiatry Clin Neu rosci 2006256329 Montgomery SA et al Efficacy and safety of levomilnacipran sustained rele ase in moderate to severe major depressive disorder a randomized dou bleblind placebocontrolled proofofconcept study J Clin Psychiatry 201374363 Nestler EJ et al Neurobiology of depression Neuron 20023413 Pace TW Hu F Miller AH Cytokineeffects on glucocorticoid receptor func tion Relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression Brain Behav Immun 2007219 Pilc A Wieronska JM Skolnick P Glutamatebased antidepressants Preclini cal psychopharmacology Biol Psychiatry 2013731125 Sakinofsky I Treating suicidality in depressive illness Part 2 Does treatment cure or cause suicidality Can J Psychiatry 2007526 Suppl 185S Schatzberg AF Cole JO DeBattista C Manual of Clinical Psychopharmacology 6th ed American Psychiatric Publishing 2007 Shapiro JR et al Bulimia nervosa treatment A systematic review of randomi zed controlled trials Int J Eat Disord 200740321 Soomro GM et al Selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs versus pla cebo for obsessive compulsive disorder OCD Cochrane Database Syst Rev 20081CD001765 Stein MB Stein DJ Social anxiety disorder Lancet 200837196181115 Stone EA Lin Y Quartermain D A final common pathway for depression Progress toward a general conceptual framework Neurosci Biobehav Rev 200832508 Tuccori M et al Use of selective serotonin reuptake inhibitors during preg nancy and risk of major and cardiovascular malformations An update Postgrad Med 201012249 Warden D et al The STARD Project results A comprehensive review of fin dings Curr Psychiatry Rep 20079449 Wheeler BW et al The population impact on incidence of suicide and non fatal self harm of regulatory action against the use of selective serotonin reuptake inhibitors in under 18s in the United Kingdom Ecological study Br Med J 20083367643542 Wilson KL et al Persistent pulmonary hypertension of the newborn is associa ted with mode of delivery and not with maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors Am J Perinatol 20112819 Yu S Holsboer F Almeida OF Neuronal actions of glucocorticoids Focus on depression J Steroid Biochem Mol Biol 2008108300 resPosTA Do esTuDo De CAso A fluoxetina o protótipo dos ISRSs apresenta diversas in terações farmacocinéticas e farmacodinâmicas A fluoxeti na é um inibidor da CYP450 2D6 e portanto pode inibir o metabolismo dos substratos da 2D6 como o proprano lol e outros βbloqueadores antidepressivos tricíclicos tramadol opioides como a metadona codeína e oxico dona antipsicóticos como o haloperidol e a tioridazina e muitos outros fármacos Essa inibição do metabolismo pode resultar em níveis plasmáticos mais altos do fármaco administrado concomitantemente levando a um aumento das reações adversas associadas ao fármaco Como potente inibidor do transportador de sero tonina a fluoxetina está associada a diversas interações farmacodinâmicas envolvendo a neurotransmissão sero toninérgica A combinação de tramadol com fluoxetina tem sido associada em certas ocasiões a uma síndrome serotoninérgica caracterizada por diaforese instabilidade autônoma mioclonia convulsões e coma A associação da fluoxetina com um IMAO está contraindicada devido ao risco de síndrome serotoninérgica fatal Além disso a pe tidina está especificamente contraindicada em associação com IMAO 532 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Peptídeos opioides endógenos Os alcaloides opioides p ex morfina produzem analgesia por meio de suas ações em receptores do sistema nervoso central SNC que também respondem a certos peptídeos endógenos com propriedades farmacológicas semelhantes às dos opioides O termo geral atualmente empregado para se referir a essas substâncias endógenas é peptídeos opioides endógenos Foram descritas três famílias de peptídeos opioides endóge nos as endorfinas os pentapeptídeos encefalinas metionina encefalina metencefalina e leucinaencefalina leuencefa lina e as dinorfinas Essas três famílias de peptídeos opioides endógenos apresentam afinidades superpostas pelos receptores de opioides Tabela 311 Os peptídeos opioides endógenos derivam de três proteínas precursoras a prépromelanocortina POMC a préproence falina proencefalina A e a préprodinorfina proencefalina B A POMC contém a sequência da metencefalina βendorfina e vários peptídeos não opioides inclusive o hormônio adreno corticotrófico ACTH a βlipotrofina e o hormônio melanó citoestimulante A préproencefalina contém seis cópias de metencefalina e uma cópia de leuencefalina A leu e a metence falina exibem uma afinidade ligeiramente maior com o receptor opioide d do que com o receptor opioide m Tabela 311 A pré prodinorfina produz vários peptídeos opioides ativos que contêm a sequência da leuencefalina Esses peptídeos incluem a dinorfina A a dinorfina B e as neoendorfinas α e β Estímu los dolorosos podem induzir a liberação de peptídeos opioides endógenos sob o estresse associado à dor ou antecipação da dor diminuindo a percepção de dor Em contraste com a função analgésica da leu e metence falina a ação analgésica da dinorfina A por sua ligação aos receptores opioides k permanece controvertida A dinorfina A também é encontrada no corno dorsal da medula espinal Ocorrem níveis elevados de dinorfina no corno dorsal após lesão tecidual e inflamação Foi proposto que esses níveis ele vados de dinorfina aumentam a dor e induzem um estado de sensibilização e hiperalgesia de longa duração A ação pronoci ceptiva da dinorfina na medula espinal parece ser independente do sistema de receptores opioides Esse efeito prónociceptivo pode envolver uma ação por meio da ligação da dinorfina A ao complexo do receptor de Nmetildaspartato NMDA e pos sivelmente a um novo sistema de receptorligante homólogo aos peptídeos opioides O principal receptor desse novo sistema é o subtipo 1 da orfanina semelhante ao receptor opioide ORL1 Seu li gante endógeno foi denominado nociceptina por um grupo de pesquisadores e orfanina FQ por outro grupo Esse siste ma de ligantereceptor é atualmente conhecido como sistema NOFQ A nociceptina assemelhase em sua estrutura à di norfina exceto pela ausência de uma tirosina Nterminal atua apenas no receptor ORL1 atualmente conhecido como NOP O sistema NOFQ é amplamente expresso no SNC e na perife ria refletindo a sua biologia e farmacologia igualmente diversas Como resultado de experimentos que usaram ligantes altamen te seletivos do receptor NOP o sistema NOFQ foi implicado tanto na atividade pró e antinociceptiva como na modulação dos processos de gratificação de drogas aprendizagem humor ansiedade e tosse bem como no parkinsonismo Farmacocinética As propriedades dos opioides clinicamente importantes estão resumidas na Tabela 312 A Absorção Os analgésicos opioides são em sua maioria bem absorvidos quando administrados por via subcutânea intramuscular e oral Entretanto devido ao efeito de primeira passagem pode ser ne cessário que a dose oral do opioide p ex morfina seja muito mais alta do que a dose parenteral para produzir o efeito tera pêutico Existe uma considerável variabilidade de um paciente para outro no metabolismo de primeira passagem dos opioides tornando difícil a previsão da dose oral efetiva Certos analgé sicos como a codeína e a oxicodona são efetivos por via oral em virtude de seu reduzido metabolismo de primeira passagem Ao evitar o metabolismo de primeira passagem a insuflação na sal de certos opioides pode resultar na rápida obtenção de ní veis sanguíneos terapêuticos Outras vias de administração dos opioi des incluem a mucosa oral com o uso de pastilhas lozen ges e a aplicação de adesivos transdérmicos Estes últimos pos sibilitam a liberação de analgésicos potentes durante vários dias B Distribuição A captação de opioides por diversos órgãos e tecidos consti tui uma função de fatores tanto fisiológicos quanto químicos Embora todos os opioides se liguem às proteínas plasmáticas com afinidade variável os fármacos abandonam rapidamente o compartimento sanguíneo e localizamse em concentrações mais altas em tecidos com rica perfusão como o cérebro os pulmões o fígado os rins e o baço As concentrações dos fár macos no músculo esquelético podem ser bem menores to davia esse tecido atua como principal reservatório em virtude de seu maior volume Embora o fluxo sanguíneo para o tecido adiposo seja bem menor do que aquele para os tecidos muito perfundidos o acúmulo desses fármacos pode ser muito im portante em particular a administração frequente de grandes doses ou a infusão contínua de opioides altamente lipofílicos metabolizados com lentidão como a fentanila N de RT Lozenges são pequenos tabletes flavorizados feitos de açúcar ou xarope e frequentemente com medicamentos Optouse pelo termo pastilhas que é o que mais se aproxima de lozenges TABeLA 311 subtipos de receptores de opioides suas funções e afinidades com peptídeos endógenos subtipo de receptor Funções Afinidade com peptídeos opioides endógenos m mu Analgesia supraespinal e espinal sedação inibição da respiração redução do trânsito gastrintestinal modulação da liberação de hormônios e neurotransmissores Endorfinas encefalinas dinorfinas d delta Analgesia supraespinal e espinal modulação da liberação de hormônios e neurotransmissores Encefalinas endorfinas e dinorfinas k capa Analgesia supraespinal e espinal efeitos psicotomiméticos redução do trânsito gastrintestinal Dinorfinas endorfinas e encefalinas CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 533 C Metabolismo Os opioides são convertidos em grande parte em metabólitos polares principalmente glicuronídeos e facilmente excretados pelos rins Por exemplo a morfina que contém grupos hidroxi la livres é primariamente conjugada a morfina3glicuronídeo M3G um composto com propriedades neuroexcitatórias Os efeitos neuroexcitatórios da M3G não parecem ser mediados pelos receptors µ e devem ser ainda estudados Em contraste cerca de 10 da morfina é metabolizada a morfinaglicuroní deo M6G um metabólito ativo com potência analgésica 4 a 6 vezes maior do que a do composto original Entretanto esses metabólitos relativamente polares têm uma capacidade limita da de atravessar a barreira hematencefálica e provavelmente não contribuem de modo significativo para os efeitos habituais de uma única dose de morfina no SNC Todavia o acúmulo desses metabólitos pode produzir efeitos adversos inesperados em pacientes com insuficiência renal quando são administra das doses excepcionalmente grandes de morfina ou quando são usadas altas doses por longos períodos de tempo Isso pode re sultar em excitação do SNC convulsões induzidas pela M3G ou em ação aumentada e prolongada dos opioides produzida pela M6G A captação de M3G e em menor grau de M6G pelo SNC pode ser intensificada pela coadministração de probeneci da ou de fármacos que inibem o transportador Pglicoproteína de fármacos 1 Metabolismo hepático P450 O metabolismo oxidativo hepático constitui a principal via de degradação dos opioides fenilpiperidínicos fentanila petidina meperidina alfenta nila sufentanila deixando eventualmente apenas pequenas quantidades do composto original em sua forma inalterada para excreção Entretanto pode ocorrer acúmulo de um meta bólito desmetilado da petidina a norpetidina normeperidina em pacientes com diminuição da função renal e naqueles que recebem múltiplas doses elevadas do fármaco A norpetidina em altas concentrações pode causar crises convulsivas Não foi relatada a existência de nenhum metabólito ativo da fentanila A isozima P450 CYP3A4 metaboliza a fentanila por Ndesal quilação no fígado A CYP3A4 também é encontrada na muco sa do intestino delgado e contribui para o metabolismo de pri meira passagem da fentanila quando administrada por via oral A codeína a oxicodona e a hidrocodona sofrem metabolis mo hepático pela isozima P450 CYP2D6 resultando na produ ção de metabólitos de maior potência Por exemplo a codeína é desmetilada a morfina que é então conjugada A hidrocodona é metabolizada a hidromorfona e à semelhança da morfina a hi dromorfona é conjugada produzindo hidromorfona3glicuro nídeo H3G que possui propriedades excitatórias no SNC A hi dromorfona é incapaz de formar um metabólito 6glicuronídeo De modo semelhante a oxicodona é metabolizada a oximorfona que é então conjugada a oximorfona3glicuronídeo O3G TABeLA 312 Analgésicos opioides comuns Nome genérico efeitos nos receptores1 Dose aproximadamente equivalente mg razão de potência oral parenteral Duração da analgesia horas eficácia máxima µ δ κ Morfina2 10 Baixa 45 Alta Hidromorfona 15 Baixa 45 Alta Oximorfona 15 Baixa 34 Alta Metadona 103 Alta 46 Alta Petidina 60100 Média 24 Alta Fentanila 01 Baixa 115 Alta Sufentanila 002 Apenas parenteral 115 Alta Alfentanila Titulada Apenas parenteral 025075 Alta Remifentanila Titulada4 Apenas parenteral 0055 Alta Levorfanol 23 Alta 45 Alta Codeína 3060 Alta 34 Baixa Hidrocodona6 510 Média 46 Moderada Oxicodona27 45 Média 34 Moderada a alta Pentazocina 3050 Média 34 Moderada Nalbufina 10 Apenas parenteral 36 Alta Buprenorfina 03 Baixa 48 Alta Butorfanol 2 Apenas parenteral 34 Alta 1 agonista forte agonista parcial ou fraco antagonista 2Disponível em formas de liberação retardada 3Nenhum consenso pode ter maior potência 4Administrada na forma de infusão 002502 mcgkgmin 5A duração depende de uma meiavida de 34 minutos sensível ao contexto 6Disponível em comprimidos contendo paracetamol 7Disponível em comprimidos contendo paracetamol ou ácido acetilsalicílico 534 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central O polimorfismo genético da CYP2D6 foi documentado e as sociado à variação observada nas respostas analgésica e adversa observadas entre pacientes Todavia os metabólitos da oxicodo na e da hidrocodona podem ter consequências menores na atua lidade acreditase que os compostos originais sejam diretamente responsáveis pela maioria das ações analgésicas Entretanto a oxicodona e seus metabólitos podem acumularse em condições de insuficiência renal e foram associados a uma ação e sedação prolongadas No caso da codeína a conversão em morfina pode ser de maior importância visto que a codeína em si tem uma afi nidade relativamente baixa com receptores de opioide Em con sequência alguns pacientes os denominados metabolizadores fracos podem não obter nenhum efeito analgésico significativo Por outro lado houve relatos de casos de uma resposta exagerada à codeína devido à conversão metabólica aumentada em morfi na ie metabolizadores ultrarrápidos ver Capítulos 4 5 resul tando em depressão respiratória e morte Por esse motivo o uso rotineiro da codeína particularmente no grupo etário pediátrico está sendo eliminado atualmente nos Estados Unidos 2 Metabolismo pelas esterases plasmáticas Os ésteres p ex heroína remifentanila sofrem hidrólise rápida por es terases teciduais e plasmáticas comuns A heroína diacetilmor fina é hidrolisada a monoacetilmorfina e por fim a morfina então conjugada com ácido glicurônico D excreção Os metabólitos polares inclusive conjugados de glicuronídeos dos analgésicos opioides são excretados principalmente na uri na Pequenas quantidades do fármaco inalterado também são encontradas na urina Além disso são encontrados conjugados de glicuronídeo na bile porém a circulação ênterohepática re presenta apenas uma pequena parte do processo excretor desses metabólitos polares Em pacientes com comprometimento renal os efeitos dos metabólitos polares ativos devem ser considerados antes da administração de opioides potentes como morfina ou hidromorfona particularmente quando administrados em altas doses devido ao risco de sedação e depressão respiratória Farmacodinâmica A Mecanismo de ação Os agonistas opioides produzem analgesia por meio de sua li gação a receptores específicos acoplados à proteína G que se localizam no cérebro e em regiões da medula espinal envolvidas na transmissão e na modulação da dor Figura 311 Alguns efeitos são mediados por receptores opioides presentes nas ter minações nervosas sensitivas periféricas 1 Tipos de receptores Conforme assinalado anteriormen te foram identificadas três classes principais de receptores de opioides m d e k em vários locais do sistema nervoso e em ou tros tecidos Tabela 311 Cada um dos três principais recepto res já foi clonado Todos são membros da família de receptores acoplados à proteína G e apresentam homologias significativas na sequência de aminoácidos Foi proposta a existência de múl tiplos subtipos de receptores com base em critérios farmacoló gicos incluindo m1 m2 d1 d2 e k1 k2 e k3 Entretanto foram iso lados genes que codificam apenas um subtipo de cada uma das famílias de receptores m d e k os quais foram caracterizados Uma explicação plausível é a de que os subtipos dos receptores m surgem a partir de variantes de um gene comum por splice alternado Essa ideia foi sustentada pela identificação de varian tes de receptores por splice em camundongos e seres humanos e um relato recente apontou para a associação seletiva de uma variante por splice de receptor opioide m MOR1D com indu ção de prurido em lugar de supressão da dor Tendo em vista que um opioide pode atuar com diferentes potências como agonista agonista parcial ou antagonista em mais de uma classe ou subtipo de receptores não surpreende que esses agentes exerçam efeitos farmacológicos diversos 2 Ações celulares Em nível molecular os receptores de opioi des formam uma família de proteínas que fisicamente se acoplam às proteínas G e por meio dessa interação afetam a regulação de canais iônicos modulam o processamento intracelular do Ca2 e alteram a fosforilação das proteínas ver Capítulo 2 Os opioides exercem duas ações diretas bem estabelecidas acopladas à proteí na Gi0 1 fecham os canais de Ca2 regulados por voltagem nos terminais nervosos présinápticos e portanto reduzem a libera ção de transmissores e 2 abrem os canais de K e hiperpolari zam e portanto inibem os neurônios póssinápticos A Figura 311 ilustra esquematicamente esses efeitos A ação présináptica depressão da liberação de transmissores foi demonstrada para a liberação de um grande número de neurotransmissores inclusive o glutamato o principal aminoácido excitatório libera do dos terminais nervosos nociceptivos bem como a acetilcolina norepinefrina serotonina e substância P 3 Relação dos efeitos fisiológicos com o tipo de receptor Os analgésicos opioides atualmente disponíveis atuam em sua maioria principalmente nos receptores de opioides m Tabela 312 Tanto a analgesia como as propriedades euforizantes depressoras respiratórias e de dependência física da morfina resultam principalmente de suas ações nos receptores m Com efeito o receptor m foi originalmente definido ao utilizar as po tências relativas de uma série de alcaloides opioides para anal gesia clínica Todavia os efeitos analgésicos dos opioides são complexos e incluem uma interação com os receptores d e k Essa interação é sustentada em parte pelo estudo de nocau tes knockouts genéticos dos genes m d e k em camundongos O desenvolvimento de agonistas seletivos dos receptores m po deria ser clinicamente útil se o perfil de seus efeitos colaterais depressão respiratória risco de dependência fosse mais fa vorável do que aquele observado com os agonistas atuais dos receptores m como a morfina Apesar de a morfina atuar efeti vamente em sítios dos receptores k e d não se sabe ao certo até que ponto isso contribui para a ação analgésica do fármaco Os peptídeos opioides endógenos diferem da maioria dos alcaloi des na sua afinidade pelos receptores d e k Tabela 311 Em um esforço de desenvolver analgésicos opioides com in cidência reduzida de depressão respiratória ou propensão à adi ção e dependência foram produzidos compostos que demons tram preferência pelos receptores opioides k O butorfanol e a nalbufina demonstraram algum sucesso clínico como anal gésicos todavia podem causar reações disfóricas e apresentam potência limitada É interessante assinalar que o butorfanol também demonstrou uma analgesia significativamente melhor nas mulheres do que nos homens Com efeito foi amplamente relatada a ocorrência de diferenças baseadas no sexo na analge sia mediada pela ativação dos receptores m e d 4 Distribuição dos receptores e mecanismos neurais da analgesia Os sítios de ligação dos receptores de opioides CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 535 foram localizados por técnicas autorradiográficas com radio ligantes de alta afinidade e com anticorpos dirigidos contra se quências peptídicas singulares em cada subtipo de receptor Todos os três receptores principais são encontrados em altas concentrações no corno dorsal da medula espinal Existem receptores tanto em neurônios de transmissão da dor na me dula espinal como nos aferentes primários que transmitem a mensagem da dor para eles Figura 312 locais A e B Embo ra inibam diretamente os neurônios de transmissão de dor no corno dorsal os agonistas opioides também inibem a liberação de transmissores excitatórios dos aferentes primários Embora haja relatos de que a heterodimerização dos receptores de opio ides m e d contribui para a eficácia agonista m p ex inibição da atividade dos canais de cálcio présinápticos regulados por vol tagem um estudo recente utilizando um camundongo trans gênico que expressa uma proteína de fusão a proteína fluores cente verde intensificada pelo receptor d eGFP demonstrou pouca sobreposição entre os receptores m e d nos neurônios Fibra aferente primária Estímulo da dor MOR MOR α 2 Glutamato Neuropeptídeo Periferia Corno dorsal da medula espinal AMPA NMDA MOR K K Ca2 Neurônio aferente secundário NK1 FiGurA 311 Mecanismos potenciais dos fármacos analgésicos nos receptores O neurônio aferente primário cujo corpo celular não está ilustrado originase na periferia e transmite sinais de dor ao corno dorsal da medula espinal onde faz sinapse através do glutamato e transmis sores neuropeptídicos com o neurônio secundário Os estímulos dolorosos podem ser atenuados na periferia em condições inflamatórias por opioides que atuam nos receptores de opioides m MOR ou podem ser bloqueados no axônio aferente por anestésicos locais não indicados Os potenciais de ação que alcançam o corno dorsal são atenuados na terminação présináptica por opioides e por bloqueadores do cálcio ziconotida α2agonistas e possivelmente fármacos que aumentam as concentrações sinápticas de norepinefrina por meio do bloqueio da recaptação tapentadol Os opioides também inibem o neurônio póssináptico assim como certos antagonistas neuropeptídicos que atuam na taquicinina NK1 e em outros receptores neuropeptídeos 536 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central ganglionares da raiz dorsal É importante assinalar que o recep tor m está associado a TRPV1 e nociceptores que expressam pep tídeos substância P ao passo que a expressão dos receptores d predomina na população não peptidérgica de nociceptores in cluindo muitos aferentes primários com axônios mielinizados Isso é compatível com a ação de ligantes intratecais seletivos em relação a receptores m e d que bloqueiam o processamento da dor pelo calor versus mecânica respectivamente Há pouco tem po foi descrita uma associação do receptor d mas não do recep tor m com os aferentes mecanorreceptivos de grande diâmetro Ainda não foi estabelecido até que ponto a expressão diferencial dos receptores m e d dos gânglios da raiz dorsal constitui uma característica dos neurônios em todo o SNC A propriedade dos opioides de exercer um poderoso efei to analgésico diretamente na medula espinal foi explorada do ponto de vista clínico por meio da aplicação direta de agonistas opioides à medula espinal Essa ação espinal proporciona um efeito analgésico regional ao mesmo tempo em que reduz a depressão respiratória as náuseas os vômitos e a sedação inde sejáveis que podem ocorrer em consequência das ações supraes pinais dos opioides administrados por via sistêmica Na maioria das circunstâncias os opioides são administra dos sistemicamente e desse modo atuam ao mesmo tempo em múltiplos locais Esses locais incluem não apenas as vias ascen dentes de transmissão da dor iniciando nos terminais sensitivos periféricos especializados que transduzem estímulos dolorosos Figura 312 como também vias descendentes moduladoras Figura 313 Nesses locais bem como em outras regiões os opioides inibem diretamente os neurônios contudo essa ação resulta na ativação dos neurônios inibitórios descendentes que enviam processos para a medula espinal e inibem os neurônios de transmissão da dor Foi constatado que essa ativação resul ta da inibição de neurônios inibitórios em vários locais Figura 314 Em seu conjunto as interações nesses locais aumentam o efeito analgésico global dos agonistas opioides Quando administrados sistemicamente para alívio da dor os opioides presumivelmente atuam sobre circuitos neuronais que são normalmente regulados por peptídeos opioides endó genos e parte da ação de alívio da dor dos opioides exógenos pode envolver a liberação de peptídeos opioides endógenos Por exemplo um agonista opioide exógeno p ex morfina pode atuar principalmente e de modo direto no receptor m porém essa ação pode induzir a liberação de opioides endóge nos que também atuam nos receptores d e k Por conseguinte até mesmo um ligante seletivo de receptor pode desencadear uma complexa sequência de eventos envolvendo múltiplas si napses transmissores e tipos de receptores Estudos em animais e estudos clínicos em seres humanos demonstraram que os opioides endógenos e exógenos também produzem analgesia mediada por opioides em locais fora do B A C Tálamo caudal ventral Nociceptor aferente Medula espinal Bulboponte Núcleos parabranquiais Córtex Transmissão Corno dorsal FiGurA 312 Supostos locais de ação dos analgésicos opioides São mostrados os locais de ação sobre a via aferente de transmissão da dor da periferia para os centros superiores A Ação direta dos opioides sobre tecidos periféricos inflamados ou isolados ver Figura 311 para mais detalhes B Ocorre também inibição na medula espi nal ver também Figura 311 C Possíveis locais de ação no tálamo Potenciais de ação Centros superiores Potenciais de ação Receptor opioide MOR GABA Receptor GABAA Neurônio inibitório descendente FiGurA 313 Circuito local do tronco encefálico subjacente ao efeito modulador da analgesia mediada por receptores opioides m MOR sobre as vias descendentes O neurônio inibitório da dor é indiretamente ativado por opioides exógenos ou endógenos que inibem um interneurônio inibitório GABAérgico Isso resulta em au mento da inibição do processamento nociceptivo no corno dorsal da medula espinal ver Figura 314 CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 537 SNC A dor associada à inflamação parece particularmente sen sível a essas ações opioides periféricas Essa hipótese é sustentada pela presença de receptores m funcionais nos terminais periféri cos de neurônios sensitivos Além disso a ativação dos receptores m periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e liberação de transmissor A liberação endógena de βendorfina produzida por células imunes dentro do tecido in flamado ou lesionado representa uma fonte de ativação periférica fisiológica dos receptores m A administração intraarticular de opioides como após cirurgia artroscópica do joelho demonstrou ter benefício clínico por um período de até 24 horas Por esse motivo os opioides seletivos para determinado local periférico de ação podem ser adjuvantes úteis no tratamento da dor infla matória ver Quadro Canais iônicos e novos alvos analgésicos Esses compostos poderiam ter o benefício adicional de reduzir os efeitos indesejáveis como constipação intestinal 5 Tolerância e dependência Com a administração frequente e repetida de doses terapêuticas de morfina ou seus substitutos observase uma perda gradual da eficiência essa perda de eficiên cia é denominada tolerância Para reproduzir a resposta original é necessária a administração de uma dose mais alta Juntamente com a tolerância ocorre desenvolvimento de dependência física A dependência física é definida por uma síndrome de abstinên cia característica quando o fármaco é interrompido ou quando se administra um antagonista ver também Capítulo 32 O mecanismo de desenvolvimento da tolerância e da depen dência física não está bem elucidado porém a ativação persistente dos receptores m como a que ocorre com o tratamento da dor crônica intensa parece desempenhar uma função primária na sua indução e manutenção Os conceitos atuais afastaramse da ideia de a tolerância ser impulsionada por uma simples suprarre gulação do sistema de monofosfato de adenosina cíclico AMPc Embora esteja associado à tolerância esse processo não é sufi ciente para explicála Uma segunda hipótese para o desenvol vimento de tolerância e dependência aos opioides baseiase no conceito de reciclagem do receptor Normalmente a ativação dos receptores m por ligantes endógenos resulta em endocito se seguida de ressensibilização e reciclagem do receptor para a membrana plasmática ver Capítulo 2 Entretanto com o uso de camundongos geneticamente modificados as pesquisas mos tram que a incapacidade da morfina de induzir a endocitose do receptor opioide m constitui um importante componente da to lerância e da dependência Para sustentar essa ideia a metadona um agonista dos receptores m usado para o tratamento da tole rância e dependência de opioides induz a endocitose dos recep tores Isso sugere que a manutenção da sensibilidade normal dos receptores m exige uma reativação por endocitose e reciclagem O conceito de desacoplamento do receptor também adqui riu uma posição de destaque De acordo com essa hipótese a tolerância resulta de uma disfunção das interações estruturais entre o receptor m e as proteínas G os sistemas de segundos mensageiros e seus canais iônicosalvo O desacoplamento e o reacoplamento da função do receptor m estão provavelmente li gados à reciclagem do receptor Além disso foi constatado que o complexo de canais iônicos receptor NMDA desempenha uma importante função no desenvolvimento e na manutenção da to lerância De acordo com essa hipótese os antagonistas dos re ceptores NMDA como a cetamina podem bloquear o desenvol vimento de tolerância Embora não se tenha ainda definido com clareza um papel na endocitose o desenvolvimento de novos antagonistas do receptor NMDA ou de outras estratégias para reacoplar os receptores m a seus canais iônicosalvo proporciona a esperança de se obter um meio clinicamente efetivo para se impedir ou reverter a tolerância aos analgésicos opioides 6 Hiperalgesia induzida por opioides Além do desenvolvi mento de tolerância a administração persistente de analgésicos opioides pode aumentar a sensação de dor levando a um estado de hiperalgesia Esse fenômeno pode ser produzido com vários analgésicos opioides incluindo morfina fentanila e remifentani la A dinorfina espinal e a ativação dos receptores de bradicinina e NMDA emergiram como importantes candidatos na mediação da hiperalgesia induzida por opioides Essa é mais uma razão pela qual o uso de opioides para a dor crônica é controverso B efeitos da morfina e seus substitutos sobre os sistemas orgânicos As ações descritas adiante para a morfina o protótipo dos ago nistas opioides também são observadas com outros agonistas opioides agonistas parciais e aqueles com efeitos mistos nos receptores As características dos membros específicos desses grupos são discutidas adiante 1 Efeitos sobre o SNC Os principais efeitos dos analgésicos opioides com afinidade pelos receptores m são exercidos no SNC os mais importantes incluem analgesia euforia sedação e depressão respiratória Com uso repetido observase o apare cimento de um elevado grau de tolerância a todos esses efeitos Tabela 313 Córtex Mesencéfalo A Substância cinzenta periaquedutal B Medula rostral ventral Bulboponte Medula espinal C Corno dorsal FiGurA 314 Ação dos analgésicos opioides sobre a via inibitória descendente Os locais de ação dos opioides em neurônios modula dores da dor no mesencéfalo e bulbo incluindo a área cinzenta peria quedutal do mesencéfalo A a medula rostral ventral B e o locus ceruleus controlam indiretamente as vias de transmissão da dor au mentando a inibição descendente para o corno dorsal C 538 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central a Analgesia A dor consiste em componentes sensitivos e afe tivos emocionais Os analgésicos opioides são singulares em virtude de sua capacidade de reduzir ambos os aspectos da expe riência da dor Por outro lado os analgésicos antiinflamatórios não esteroide AINEs como o ibuprofeno não têm nenhum efeito significativo sobre os aspectos emocionais da dor b Euforia Tipicamente os pacientes ou os usuários de drogas intravenosas que recebem morfina intravenosa têm uma sen sação flutuante agradável com redução da ansiedade e do des conforto Entretanto pode ocorrer também disforia um estado desagradável caracterizado por inquietação e malestar c Sedação A sonolência e o embotamento da atividade mental constituem efeitos comuns dos opioides Ocorre pou ca ou nenhuma amnésia Os opioides causam sonolência mais frequentemente no indivíduo idoso do que nas pessoas jovens e sadias Normalmente o paciente é despertado com facilida de Entretanto a associação da morfina com outros depressores centrais como fármacos sedativohipnóticos pode resultar em sono muito profundo É mais frequente a sedação acentuada com o uso de compostos estreitamente relacionados com os derivados fenantrênicos e com menos frequência com agen tes sintéticos como a petidina e a fentanila Em dosespadrão a morfina um fenantreno altera os padrões normais do sono com movimentos oculares rápidos REM e não REM Esse efei to de ruptura é provavelmente característico de todos os opioi des Em contraste com os seres humanos diversas espécies ga tos cavalos vacas porcos podem apresentar excitação mais do que sedação quando são administrados opioides Esses efeitos paradoxais são pelo menos em parte dependentes da dose Canais iônicos e novos alvos analgésicos Até mesmo a dor aguda mais intensa de algumas horas a vá rios dias de duração geralmente pode ser bem controlada com efeitos colaterais significativos porém toleráveis usandose os analgésicos atualmente disponíveis em particular os opio ides Entretanto a dor crônica de várias semanas a meses de duração não é controlada de modo satisfatório com opioides Hoje sabese que na dor crônica os receptores nos terminais nervosos sensitivos na periferia contribuem para o aumento da excitabilidade das terminações nervosas sensitivas sensibiliza ção periférica O neurônio sensitivo hiperexcitável bombardeia a medula espinal resultando em aumento da excitabilidade e alterações sinápticas no corno dorsal sensibilização central Essas alterações contribuem provavelmente de maneira impor tante nos estados de dor inflamatória e neuropática No esforço de descobrir fármacos analgésicos mais apropria dos para o alívio da dor crônica está havendo um renovado in teresse na base molecular da transdução sensitiva periférica Os canais iônicos potencialmente importantes associados ao noci ceptor aferente primário incluem membros da família potencial do receptor transitório notavelmente o receptor de capsaici na TrPV1 que é ativado por múltiplos estímulos nocivos como calor prótons e produtos da inflamação bem como o TrPA1 ativado por mediadores inflamatórios e os receptores P2X que são responsivos às purinas liberadas em consequência de lesão tecidual Subtipos especiais de canais de sódio regulados por voltagem Nav 17 18 19 estão singularmente associados a neurônios nociceptivos nos gânglios da raiz dorsal A lidocaína e a mexiletina que são úteis em alguns estados de dor crônica podem atuar ao bloquear essa classe de canais Certas toxinas de centopeia parecem inibir seletivamente os canais Nav 17 e também podem ser úteis no tratamento da dor crônica Os poli morfismos genéticos do Nav 17 estão associados à ausência ou predisposição à dor Devido à importância de seus locais de ação periféricos foram introduzidas estratégias terapêuticas para ad ministrar fármacos que bloqueiam a transdução ou transmissão da dor periférica na forma de adesivos transdérmicos e bálsa mos Além disso estão sendo desenvolvidos produtos sistemica mente dirigidos para a função do canal de sódio TRPV1 TRPA1 periféricos A ziconotida um bloqueador dos canais de cálcio do tipo N regulados por voltagem foi aprovada para analgesia intratecal em pacientes com dor crônica refratária A ziconotida é um pep tídeo sintético relacionado com a toxina do caramujo marinho a ωconotoxina que bloqueia de forma seletiva os canais de cálcio tipo N A gabapentina e a pregabalina que são análogos anti convulsivantes do GABA ver Capítulo 24 constituem tratamen tos efetivos para a dor neuropática lesão nervosa atuando na subunidade α2d1 dos canais de cálcio regulados por voltagem Os receptores de Nmetildaspartato parecem desempenhar uma função muito importante na sensibilização central em níveis tanto espinal como supraespinal Embora certos antagonistas do NMDA tenham demonstrado uma atividade analgésica p ex cetamina é difícil encontrar agentes com um perfil de efeitos colaterais ou neurotoxicidade considerados baixos Entretanto a cetamina infundida em doses muito pequenas melhora a anal gesia e pode reduzir as necessidades de opioides em condições de tolerância a opioides por exemplo após cirurgia abdominal e espinal de grande porte O GABA e a acetilcolina por meio dos receptores nicotínicos parecem controlar a liberação sináptica central de vários transmissores envolvidos na nocicepção A pró pria nicotina e certos análogos da nicotina produzem analgesia e o seu uso com essa finalidade no pósoperatório está em fase de investigação Foi constatado que o uso de anticorpos que se ligam ao fator de crescimento do nervo NGF bloqueia a dor in flamatória e lombar e está aguardando a aprovação da FDA Por fim os estudos sobre canabinoides e vaniloides e seus recepto res sugerem que o D9tetrahidrocanabinol que atua princi palmente nos receptores de canabinoides CB1 pode exercer um efeito sinérgico com analgésicos dos receptores m e interagir com o receptor de capsaicina TRPV1 produzindo analgesia em certas circunstâncias À medida que o nosso conhecimento da transdução da dor periférica e central aumenta outros alvos terapêuticos e estra tégias irão se tornar disponíveis Juntamente com nosso atual conhecimento dos analgésicos opioides está surgindo uma abordagem multimodal ao tratamento da dor A analgesia multimodal envolve a administração de múltiplos agentes p ex AINEs gabapentinoides inibidores seletivos do receptor de no repinefrina etc com mecanismos de ação complementares para proporcionar uma analgesia superior àquela obtida com um úni co composto Outro benefício da analgesia multimodal é reduzir as necessidades de opioides com menos efeitos colaterais CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 539 d Depressão respiratória Todos os analgésicos opioides po dem produzir depressão respiratória significativa ao inibirem os mecanismos respiratórios do tronco encefálico A Pco2 alveolar pode aumentar porém o indicador mais confiável dessa depres são consiste em uma resposta deprimida a um teste de estimula ção com dióxido de carbono A depressão respiratória que está relacionada com a dose é influenciada significativamente pelo grau de estímulo sensitivo que ocorre no momento Por exem plo é possível superar em parte a depressão respiratória indu zida por opioides por uma variedade de estímulos Quando estí mulos fortemente dolorosos que impediram a ação depressora de uma grande dose de opioide são retirados a depressão respirató ria pode tornarse subitamente pronunciada Uma diminuição pequena a moderada da função respiratória medida pela eleva ção da Paco2 pode ser bem tolerada no paciente sem compro metimento respiratório anterior Todavia nos indivíduos com pressão intracraniana elevada asma doença pulmonar obstruti va crônica ou cor pulmonale essa redução da função respiratória pode não ser tolerada A depressão respiratória induzida pelos opioides continua sendo um dos desafios clínicos mais difíceis no tratamento da dor intensa A pesquisa com vistas à superação desse problema está sendo direcionada para a farmacologia dos receptores m e para as vias de sinalização da serotonina nos cen tros de controle respiratório do tronco encefálico e Supressão da tosse A supressão do reflexo da tosse cons titui uma ação bem conhecida dos opioides A codeína em par ticular tem sido utilizada com proveito em indivíduos acome tidos de tosse patológica Todavia a supressão da tosse pelos opioides pode propiciar o acúmulo de secreções e assim resul tar em obstrução das vias respiratórias e atelectasia f Miose Observase a ocorrência de constrição das pupilas com praticamente todos os agonistas opioides A miose é uma ação farmacológica à qual ocorre pouca ou nenhuma tolerân cia mesmo em adictos altamente tolerantes Tabela 313 por conseguinte a sua presença é valiosa no diagnóstico de super dosagem de opioides Essa ação que pode ser bloqueada por antagonistas dos opioides é mediada por vias parassimpáticas as quais por sua vez podem ser bloqueadas por atropina g Rigidez do tronco Vários opioides podem intensificar o tônus nos grandes músculos do tronco A princípio acreditou se que a rigidez de tronco envolvida uma ação desses fármacos na medula espinal porém é mais provável uma ação supraes pinal A rigidez de tronco diminui a complacência torácica e portanto interfere na ventilação O efeito tornase mais apa rente quando são administradas com rapidez grandes doses dos opioides altamente lipossolúveis p ex fentanila sufentanila alfentanila remifentanila por via intravenosa A rigidez de tronco pode ser superada pela administração de um antagonis ta opioide que naturalmente irá antagonizar também a ação analgésica do opioide A prevenção da rigidez de tronco com preservação da analgesia requer o uso concomitante de agentes bloqueadores neuromusculares h Náuseas e vômitos Os analgésicos opioides podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora produzindo náuseas e vô mitos Como a deambulação parece aumentar a incidência de náuseas e vômitos pode haver também um componente vesti bular nesse efeito i Temperatura A regulação homeostática da temperatura corporal é mediada em parte pela ação de peptídeos opioides endógenos no cérebro Por exemplo a administração de ago nistas dos receptores de opioides m como a morfina no hipo tálamo anterior provoca hipertermia ao passo que a adminis tração de agonistas k induz hipotermia j Arquitetura do sono Embora o mecanismo pelo qual os opioides interagem com o ritmo circadiano ainda não esteja bem esclarecido esses fármacos podem diminuir a porcenta gem de sono dos estágios 3 e 4 podendo resultar em fadiga e outros distúrbios do sono incluindo respiração desordenada do sono e apneia central do sono 2 Efeitos periféricos a Sistema cardiovascular A maioria dos opioides não exer ce efeitos diretos significativos sobre o coração nem efeitos importantes sobre o ritmo cardíaco à exceção da bradicardia A petidina é uma exceção a essa generalização uma vez que a sua ação antimuscarínica pode resultar em taquicardia Em geral a pressão arterial é bem mantida em indivíduos que re cebem opioides a não ser que o sistema cardiovascular esteja estressado caso em que pode ocorrer hipotensão Esse efeito hipotensor se deve provavelmente à dilatação arterial e venosa periférica que tem sido atribuída a diversos mecanismos inclu sive depressão central dos mecanismos estabilizadores vasomo tores e liberação de histamina Não se observa nenhum efeito consistente sobre o débito cardíaco e o eletrocardiograma não é significativamente afetado Todavia é preciso ter cautela em pacientes com diminuição do volume sanguíneo visto que os mecanismos citados tornam esses pacientes suscetíveis à hi potensão Os analgésicos opioides afetam em grau mínimo a circulação cerebral exceto quando a Pco2 aumenta em conse quência de depressão respiratória A elevação da Pco2 resulta em vasodilatação cerebral associada à diminuição da resistência vascular cerebral aumento do fluxo sanguíneo cerebral e eleva ção da pressão intracraniana b Trato gastrintestinal A constipação intestinal já é reco nhecida há muito tempo como um efeito dos opioides efeito este que não diminui com o uso contínuo do fármaco isto é não ocorre desenvolvimento de tolerância à constipação intes tinal induzida pelos opioides Tabela 313 Existem recepto res de opioides em alta densidade no trato gastrintestinal e os efeitos de constipação intestinal dos opioides são mediados por uma ação sobre o sistema nervoso entérico ver Capítulo 6 bem como sobre o SNC No estômago a motilidade contração e relaxamento rítmicos pode diminuir porém o tônus con tração persistente pode aumentar sobretudo na parte cen tral ocorre diminuição da secreção gástrica de ácido clorídrico TABeLA 313 Graus de tolerância que podem se desenvolver para alguns dos efeitos dos opioides Alto Moderado Mínimo ou nenhum Analgesia Bradicardia Miose Euforia disforia Constipação intestinal Embotamento mental Convulsões Sedação Depressão respiratória Antidiurese Náuseas e vômitos Supressão da tosse CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 541 A dor associada ao câncer e a outras doenças terminais precisa ser tratada de modo agressivo e com frequência exige uma abordagem multidisciplinar para o seu tratamento efeti vo Essas condições podem exigir o uso contínuo de potentes analgésicos opioides associados a certo grau de tolerância e dependência Entretanto isso não deve ser considerado como uma barreira a proporcionar ao paciente a melhor assistência e qualidade de vida possíveis A World Health Organization Ladder ver httpwwwwhointcancerpalliativepainladder en foi criada em 1986 para promover o reconhecimento do tratamento ideal da dor para indivíduos com câncer e ajudou a melhorar o alívio da dor de pacientes com câncer no mundo inteiro Pesquisas envolvendo cuidados paliativos demonstra ram que a administração de medicação opioide a intervalos fi xos ie em uma dose regular em horários específicos é mais efetiva no alívio da dor do que a sua administração quando solicitada Hoje há novas formulações de opioides que possi bilitam a liberação mais lenta do fármaco por exemplo formas de liberação retardada de morfina e oxicodona Sua suposta vantagem consiste na obtenção de um nível de analgesia mais prolongado e mais estável Entretanto há poucas evidências que sustentam o uso de longo prazo mais de 6 meses de opio ides de liberação retardada para o controle da dor crônica no paciente sem câncer Se houver distúrbios da função gastrintestinal impedindo o uso de morfina de liberação retardada por via oral podese uti lizar o sistema transdérmico de fentanila adesivo de fentalina por longos períodos de tempo Além disso a fentanila trans mucosa bucal pode ser utilizada para episódios curtos de dor inesperada ver Vias alternativas de administração adiante A administração de opioides potentes por insuflação nasal tam bém é eficaz e atualmente existem preparações nasais dispo níveis em alguns países A aprovação dessas formulações está aumentando nos Estado Unidos Além disso fármacos estimu lantes como as anfetaminas podem intensificar as ações anal gésicas dos opioides e portanto podem constituir adjuvantes de grande utilidade para os pacientes com dor crônica Os analgésicos opioides são frequentemente utilizados du rante o trabalho de parto obstétrico Como os opioides atra vessam a barreira placentária e alcançam o feto é preciso ter cuidado para minimizar a depressão neonatal Caso ocorra a depressão é revertida com injeção imediata do antagonista na loxona Os agentes fenilpiperidínicos p ex petidina parecem produzir menos depressão sobretudo depressão respiratória do que a morfina no recémnascido e isso pode justificar o seu uso na prática obstétrica A dor aguda e intensa da cólica renal e biliar com frequên cia exige um poderoso agonista opioide para alívio adequado Entretanto o aumento do tônus do músculo liso induzido pelo fármaco pode causar um aumento paradoxal da dor em conse quência do espasmo aumentado Em geral o aumento da dose de opioide consegue proporcionar uma analgesia adequada B edema pulmonar agudo É notável o alívio produzido pela morfina intravenosa em pa cientes com dispneia devido ao edema pulmonar associado à in suficiência cardíaca ventricular esquerda Os mecanismos pro postos incluem redução da ansiedade percepção da dispneia e diminuição da précarga cardíaca redução do tônus venoso e da póscarga diminuição da resistência periférica Entretanto se a depressão respiratória for um problema a furosemida pode ser preferida no tratamento do edema pulmonar Por outro lado a morfina pode ser particularmente útil no tratamento da isquemia miocárdica dolorosa com edema pulmonar C Tosse Podese obter uma supressão da tosse com doses mais baixas do que aquelas necessárias para a produção de analgesia Entretan to nos últimos anos o uso de analgésicos opioides para alívio da tosse diminuiu em grande parte devido à disponibilidade de vários compostos sintéticos efetivos que não são analgésicos nem causam adição Esses agentes são discutidos adiante D Diarreia A diarreia de quase todas as causas pode ser controlada com analgésicos opioides entretanto se a diarreia estiver associada à infecção esses fármacos não devem substituir a quimioterapia apropriada No passado eram utilizadas preparações de ópio não purificado p ex elixir paregórico para controle da diar reia Todavia hoje são usados substitutos sintéticos com efeitos gastrintestinais mais seletivos e com poucos efeitos no SNC ou nenhum efeito como difenoxalato ou loperamida Há várias preparações específicas para este propósito ver Capítulo 62 e Calafrios Embora todos os agonistas opioides tenham alguma propen são a reduzir os calafrios foi relatado que a petidina apresenta propriedades mais pronunciadas contra os calafrios A petidina aparentemente bloqueia os calafrios principalmente pela ação nos subtipos de receptores α2adrenérgicos F Aplicações na anestesia Os opioides são com frequência usados como prémedicação antes da anestesia e cirurgia em virtude de suas propriedades sedativas ansiolíticas e analgésicas São também utilizados no período intraoperatório como adjuvantes de outros anestésicos e em altas doses p ex 002 a 0075 mgkg de fentanila como principal componente do esquema anestésico ver Capítulo 25 Os opioides são mais usados em cirurgia cardiovascular e em outros tipos de cirurgia de alto risco em que a meta princi pal consiste em minimizar a depressão cardiovascular Nessas situações devese proporcionar uma assistência respiratória mecânica Em virtude de sua ação direta sobre os neurônios do corno dorsal superficial da medula espinal os opioides também po dem ser usados como analgésicos regionais administrados nos espaços epidural e subaracnóideo da coluna vertebral Diver sos estudos demonstraram que é possível obter uma analgesia prolongada com efeitos colaterais mínimos através da admi nistração epidural de 3 a 5 mg de morfina seguida de infusão lenta por um cateter colocado no espaço epidural A princípio acreditavase que a aplicação epidural de opioides produziria analgesia seletiva sem comprometimento das funções motoras autônomas ou sensitivas além da dor Entretanto pode ocor rer depressão respiratória após a injeção do fármaco no espaço epidural o que exigiria reversão com naloxona Outros efeitos como prurido náuseas e vômitos são comuns após a adminis tração epidural e subaracnóidea de opioides esses efeitos tam bém são revertidos com naloxona se necessário Hoje prefere se a via epidural à administração subaracnóidea visto que os efeitos colaterais são menos comuns e estudos de resultados mostraram uma redução significativa da mortalidade e morbi dade perioperatórias com o uso da analgesia epidural torácica O uso de baixas doses de anestésicos locais em associação com fentanila infundida por cateter epidural torácico tornouse um 542 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central método aceito de controle da dor em pacientes que estão se re cuperando de cirurgias torácica e abdominal superior de gran de porte Em casos raros os especialistas no tratamento da dor crônica podem decidir implantar cirurgicamente uma bomba de infusão programável ligada a um cateter espinal para infusão contínua de opioides ou outros analgésicos G Vias alternativas de administração A analgesia controlada pelo paciente ACP é amplamente usa da no tratamento da dor inesperada Com a ACP o paciente con trola um aparelho de infusão parenteral normalmente intrave nosa ao apertar um botão que libera uma dose préprogramada do analgésico opioide desejado Um intervalo de bloqueio pro gramável impede a administração de outra dose por um período estabelecido de tempo A alegação de uma maior satisfação do paciente é sustentada por ensaios clínicos bem planejados tor nando essa abordagem de grande utilidade no controle da dor pósoperatória Entretanto os profissionais de saúde precisam estar muito familiarizados com o uso da ACP para evitar a su perdosagem em decorrência do uso incorreto ou de uma progra mação inapropriada Existe um risco comprovado de depressão respiratória e hipoxia associadas à ACP exigindo uma cuidadosa monitoração dos sinais vitais e nível de sedação bem como a dis ponibilidade de oxigênio suplementar A oximetria de pulso con tínua também é recomendada para pacientes que recebem opioi des na forma de ACP não se trata de um método de segurança garantida para a detecção precoce de hipoventilação ou apneia mas serve como rede de segurança para qualquer evento adver so não identificado O risco de sedação aumenta se for prescrito o uso concomitante de medicações com propriedades sedativas como os benzodiazepínicos e certos tipos de antieméticos Os supositórios retais de morfina e de hidromorfona têm sido utilizados quando as vias oral e parenteral não são desejá veis O adesivo transdérmico de fentanila proporciona níveis sanguíneos estáveis do fármaco e melhor controle da dor e ao mesmo tempo evita a necessidade de injeções parenterais repe tidas A fentanila é o opioide mais bem sucedido na aplicação transdérmica e está indicada para o tratamento da dor constan te e persistente Devido à ocorrência de depressão respiratória como complicação induzida pela fentanila a FDA recomenda que a introdução de um adesivo transdérmico de fentanila 25 mcgh seja reservada para pacientes com necessidade estabele cida de morfina oral de pelo menos 60 mgdia por uma semana ou mais É preciso ter extrema cautela com todo paciente que inicia a terapia ou com o qual se efetua aumento da dose uma vez que os efeitos máximos podem não ser percebidos até 24 a 48 horas após a aplicação do adesivo O adesivo de buprenorfi na é um exemplo de administração transdérmica de agonista antagonista misto para o tratamento da dor crônica além da manutenção ou desintoxicação de opioides A via intranasal evita as injeções parenterais repetidas do fármaco bem como o metabolismo de primeira passagem dos fármacos adminis trados por via oral O butorfanol é o único opioide atualmen te disponível nos Estado Unidos em formulação nasal porém esperase a aprovação de mais fármacos que utilizam essa via Outra alternativa à administração parenteral é a via transmu cosa bucal que utiliza uma pastilha lozenge de citrato de fen tanila ou um pirulito lollipop montado em um bastão Toxicidade e efeitos indesejados Os efeitos tóxicos diretos dos analgésicos opioides que represen tam extensões farmacológicas agudas consistem em depressão respiratória náuseas vômitos e constipação intestinal Tabela 314 É preciso considerar a tolerância a dependência o diag nóstico e tratamento da superdosagem e as contraindicações A Tolerância e dependência A dependência farmacológica de opioides caracterizase por uma síndrome de abstinência relativamente específica Assim como existem diferenças farmacológicas entre os vários opioides são também observadas diferenças na dependência psicológica e na gravidade dos efeitos da abstinência Por exemplo a abstinência de um agonista potente está associada a sinais e sintomas mais gra ves do que aqueles observados na abstinência de um agonista leve ou moderado A administração de um antagonista opioide a uma pessoa dependente de opioides é seguida de sintomas de depen dência de curta duração porém graves ver abstinência precipita da por antagonistas em Deficiência adiante O potencial para dependência física e psicológica dos opioides agonistas parciais antagonistas parece ser menor do que a dos agonistas potentes 1 Tolerância aos opioides É o fenômeno pelo qual doses repetidas de opioides apresentam uma diminuição do efeito analgésico Clinicamente tem sido descrita como uma neces sidade de doses crescentes de opioides para obter a analgesia observada no início da administração de opioides Embora o desenvolvimento de tolerância já comece com a primeira dose de um opioide ela pode só se tornar clinicamente manifesta de pois de 2 a 3 semanas de exposição frequente a doses terapêuti cas habituais Entretanto foi constatado que o uso de analgési cos opioides ultrapotentes como a remifentanila em cuidados críticos e no perioperatório provoca tolerância aos opioides dentro de poucas horas A tolerância desenvolvese mais rapi damente quando são administradas grandes doses a intervalos curtos enquanto é minimizada pela administração de pequenas doses a intervalos maiores Pode haver desenvolvimento de alto grau de tolerância aos efeitos analgésicos sedativos e de depressão respiratória de ago nistas opioides É possível provocar parada respiratória em um indivíduo não tolerante com uma dose de 60 mg de morfina Todavia em um paciente com dependência de opioides ou que exige um escalonamento dos opioides para controlar a dor re fratária do câncer doses de até 2000 mg de morfina adminis tradas no decorrer de um período de 2 ou 3 horas podem não provocar depressão respiratória significativa Ocorre também TABeLA 314 efeitos colaterais dos analgésicos opioides efeitos colaterais com uso agudo efeitos colaterais com uso crônico Depressão respiratória Hipogonadismo Náuseasvômitos Imunossupressão Prurido Aumento da ingestão de alimento Urticária Aumento da secreção de hormônio do crescimento Constipação intestinal Efeitos de abstinência Retenção urinária Tolerância dependência Delírio Abuso adição Sedação Hiperalgesia Mioclonia Comprometimento enquanto dirige veículos Convulsões CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 543 tolerância aos efeitos antidiuréticos eméticos e hipotensores mas não às ações mióticas convulsivantes e constipantes Ta bela 313 Após a interrupção do uso de opioides a perda da tolerância aos efeitos sedativos e respiratórios desses fármacos é variável e difícil de prever Entretanto a tolerância aos efeitos eméticos pode persistir por vários meses após a interrupção do fármaco Por conseguinte a tolerância aos opioides difere de acordo com o efeito o fármaco o tempo e o indivíduo fatores genéticosepigenéticos Verificase também o desenvolvimento de tolerância a analgésicos com efeitos mistos nos receptores porém em me nor grau do que os agonistas Certos efeitos adversos como alucinações sedação hipotermia e depressão respiratória di minuem após a administração repetida de fármacos com efeitos mistos nos receptores Entretanto a tolerância a esses últimos agentes geralmente não inclui tolerância cruzada aos opioides agonistas É também importante observar que não ocorre tole rância às ações antagonistas dos fármacos mistos nem àquelas dos antagonistas puros A tolerância cruzada constitui uma característica extrema mente importante dos opioides isto é pacientes com tolerância à morfina com frequência exibem redução da resposta analgési ca a outros opioides agonistas Isto é particularmente verdadei ro no caso de fármacos com atividade agonista sobretudo nos receptores m A morfina e seus congêneres exibem tolerância cruzada não apenas em relação às suas ações analgésicas mas também a seus efeitos euforizantes sedativos e respiratórios Entretanto a tolerância cruzada observada entre os agonistas dos receptores m pode ser parcial ou incompleta Essa obser vação clínica levou ao conceito de revezamento de opioides que tem sido utilizado durante muitos anos no tratamento da dor causada pelo câncer Assim em um paciente que apresenta redução da eficiência de um esquema de analgésicos opioides efetuase um revezamento para um analgésico opioide dife rente p ex morfina substituída pela hidromorfona hidro morfona substituída pela metadona como resultado o pacien te normalmente exibe uma melhora significativa da analgesia com uma dose total equivalente reduzida Outra abordagem consiste em reacoplar a função dos receptores de opioides con forme descrito anteriormente por meio do uso de agentes não opioides adjuvantes Os antagonistas dos receptores NMDA p ex cetamina mostraramse promissores na prevenção ou na reversão da tolerância induzida por opioides em animais e seres humanos O uso da cetamina está aumentando pois estudos bem controlados demonstraram uma eficácia clínica na redu ção da dor no pósoperatório e das necessidades de opioides em pacientes com tolerância a esses fármacos Os agentes que aumentam independentemente a reciclagem dos receptores m também podem ser promissores na melhora da analgesia em pacientes com tolerância a opioides 2 Dependência O desenvolvimento de dependência física acompanha invariavelmente a tolerância à administração repe tida de um opioide do tipo m A interrupção da administração do fármaco resulta em uma síndrome de abstinência caracterís tica a qual reflete um rebote exagerado dos efeitos farmacoló gicos agudos do opioide Os sinais e sintomas de abstinência consistem em rinorreia lacrimejamento bocejos calafrios arrepios piloereção hiper ventilação hipertermia midríase dores musculares vômitos diarreia ansiedade e hostilidade O número e a intensidade dos sinais e sintomas dependem em grande parte do grau de dependência física que se desenvolveu A administração de um opioide nessa ocasião suprime quase que de imediato os sinais e sintomas de abstinência O momento de início a intensidade e a duração da síndro me de abstinência dependem do fármaco previamente usado e podem estar relacionados com a sua meiavida biológica No caso da morfina ou da heroína os sinais de abstinência surgem geralmente dentro de 6 a 10 horas após a última dose Os efeitos máximos são observados em 36 a 48 horas quando a maior par te dos sinais e sintomas começam a regredir de modo gradual Em 5 dias a maioria dos efeitos já desapareceu porém alguns podem persistir por vários meses No caso da petidina a sín drome de abstinência regride em grande parte em 24 horas ao passo que com a metadona são necessários vários dias para se alcançar o pico da síndrome de abstinência cuja duração pode estenderse por até duas semanas O desaparecimento mais len to dos efeitos da metadona está associado a uma síndrome ime diata de menor intensidade que constitui a base de seu uso na desintoxicação de adictos de heroína Todavia apesar da perda da dependência física do opioide o seu desejo compulsivo pode persistir Além da metadona a buprenorfina e a clonidina um agonista α2 constituem tratamentos aprovados pela FDA para desintoxicação de analgésicos opioides ver Capítulo 32 É possível induzir uma síndrome de abstinência explosiva transitória abstinência precipitada por antagonistas em um indivíduo com dependência física de opioides por meio da administração de naloxona ou outro antagonista Em 3 mi nutos após a injeção do antagonista surgem sinais e sintomas semelhantes àqueles observados após a suspensão abrupta es ses sinais e sintomas tornamse máximos em 10 a 20 minutos e desaparecem em grande parte depois de 1 hora Mesmo no caso da metadona cuja abstinência resulta em uma síndrome de abstinência relativamente leve a síndrome de abstinência precipitada por antagonistas pode ser muito grave No caso de fármacos com efeitos mistos os sinais e sin tomas de abstinência podem ser induzidos após administra ção reduzida seguida de interrupção abrupta de pentazocina ciclazocina ou nalorfina porém a síndrome parece um tanto diferente daquela produzida pela morfina e por outros agonis tas Foi observada a ocorrência de ansiedade perda do apetite e peso corporal taquicardia calafrios aumento da temperatura corporal e cólicas abdominais 3 Adição Conforme definida pela American Society of Addiction Medicine a adição é uma doença crônica primária de recompensa motivação memória e circuitos relacionados do cérebro A disfunção nesses circuitos leva a manifestações biológicas psicológicas e sociais características Refletese na busca patológica do indivíduo por recompensa e alívio por meio do uso de substâncias e outros comportamentos A adi ção caracterizase pela incapacidade de abstinência consistente comprometimento no controle comportamental fissura reco nhecimento diminuído dos problemas significativos associados aos comportamentos e relações interpessoais e resposta emo cional disfuncional ver Capítulo 32 O risco de indução de dependência e potencialmente de adição é claramente uma consideração importante no uso te rapêutico dos opioides A despeito desse risco não se deve em nenhuma circunstância deixar de proporcionar alívio adequa do da dor simplesmente porque um opioide tem o potencial de abuso ou porque as medidas legislativas de controle compli cam o processo de prescrição de narcóticos Além disso certos CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 545 se reintroduzir o seu uso Entretanto estudos duplocegos não sustentaram a alegação de que a heroína é mais efetiva do que a morfina no alívio da dor crônica intensa pelo menos quando administrada por via intramuscular Fenileptilaminas A metadona passou por um notável renascimento como anal gésico potente e clinicamente útil Pode ser administrada pelas vias oral intravenosa subcutânea espinal e retal É bem absor vida pelo trato gastrintestinal e sua biodisponibilidade ultra passa de longe a da morfina oral O N Metadona A metadona não apenas é um potente agonista dos receptores m como também uma mistura racêmica dos isômeros d e lme tadona capaz de bloquear tanto os receptores NMDA como os transportadores de recaptação monoaminérgica Essas proprieda des dos receptores não opioides contribuem para explicar a sua capacidade de aliviar a dor de tratamento difícil neuropática dor causada por câncer em particular quando uma prova terapêutica anterior de morfina não obteve sucesso Nesse aspecto quando se observa o desenvolvimento de tolerância aos efeitos analgésicos ou de efeitos colaterais intoleráveis com o uso de doses crescentes de morfina ou de hidromorfona o revezamento de opioides com substituição pela metadona tem proporcionado uma anal gesia superior com 10 a 20 da dose diária equivalente de morfi na Em contraste com seu uso na supressão dos sintomas de abs tinência de opioides a prescrição da metadona como analgésico geralmente requer a sua administração a intervalos não superiores a 8 horas Todavia tendo em vista a farmacocinética altamente variável e a meiavida longa 25 a 52 horas da metadona a sua administração inicial deve ser rigorosamente monitorada a fim de evitar o aparecimento de efeitos colaterais potencialmente pre judiciais sobretudo a depressão respiratória Como a metadona é metabolizada por isoformas da CYP3A4 e da CYP2B6 no fíga do a inibição de sua via metabólica ou a presença de disfunção hepática também têm sido associadas a efeitos de superdosagem inclusive depressão respiratória ou mais raramente arritmias cardíacas com QT prolongado A metadona é bastante usada no tratamento de abuso de opioides A tolerância e a dependência física desenvolvemse mais lentamente com a metadona do que com a morfina Os sinais e sintomas de abstinência que surgem após a interrupção abrupta da metadona são mais leves embora mais prolongados do que os da morfina Essas propriedades tornam a metadona um fármaco útil na desintoxicação e manutenção do adicto de heroína que sofre recidiva crônica Para desintoxicação do adicto dependente de heroína são administradas doses baixas de metadona 5 a 10 mg por via oral duas ou três vezes ao dia durante dois ou três dias Com a suspensão da metadona o adicto apresenta uma síndrome de abstinência leve porém suportável Na terapia de manutenção do indivíduo com recidiva de opioides podese produzir deliberadamente uma tolerância a 50 a 100 mgdia de metadona por via oral nesse estado o adic to apresenta tolerância cruzada à heroína impedindo a maior parte dos efeitos de reforço da adição Uma justificativa para programas de manutenção reside no fato de que o bloqueio do reforço obtido com o abuso de opioides ilícitos remove o im pulso em obtêlos reduzindo assim a atividade criminosa e tornando o adicto mais acessível à terapia psiquiátrica e de rea bilitação A base farmacológica para o uso da metadona em pro gramas de manutenção é sólida e a base sociológica racional entretanto alguns programas que utilizam metadona fracassam visto que o tratamento não farmacológico é inadequado A administração concomitante de metadona a adictos de he roína que sofrem recidivas tem sido questionada devido ao risco aumentado de morte por superdosagem em consequência de pa rada respiratória À medida que aumentou o número de pacientes que usam metadona prescrita para alívio da dor persistente tam bém houve um aumento na incidência de superdosagem acidental e complicações relacionadas com a depressão respiratória A va riabilidade no metabolismo da metadona na ligação às proteínas na sua distribuição e conversão não linear em doses de opioides desempenha uma função nos efeitos colaterais Foi constatado que a buprenorfina um agonista parcial dos receptores m com proprie dades de ação longa é efetiva na desintoxicação de opioides e em programas de manutenção presumivelmente esse fármaco está associado a menor risco de mortalidade por superdosagem Fenilpiperidinas A fentanila é um dos agentes mais utilizados da família de opioi des sintéticos Na atualidade o subgrupo da fentanila inclui a sufentanila a alfentanila e a remifentanila além do composto original fentanila Fentanila N CH2 N C CH2 CH3 O CH2 C6H5 Esses opioides diferem principalmente na sua potência e bio disponibilidade A sufentanila é cinco a sete vezes mais potente do que a fentanila A alfentanila é consideravelmente menos po tente do que a fentanila porém tem ação mais rápida e duração de ação bem mais curta A remifentalina é metabolizada com muita rapidez por esterases sanguíneas e teciduais inespecíficas tornando as suas meiasvidas farmacocinética e farmacodinâmi ca demasiado curtas Essas propriedades são úteis quando esses fármacos são usados na prática anestésica Embora a fentanila seja hoje o analgésico predominante da classe das fenilpiperidi nas a petidina continua sendo utilizada Esse opioide mais anti go apresenta efeitos antimuscarínicos significativos que podem constituir uma contraindicação se a taquicardia for um proble ma Foi também relatada uma ação inotrópica negativa da peti dina sobre o coração Além disso a petidina tem o potencial de produzir crises convulsivas em decorrência de seu metabólito a norpetidina em pacientes que recebem altas doses ou que apre sentam insuficiência renal concomitante Em virtude desse perfil indesejável o uso da petidina como analgésico de primeira linha está se tornando cada vez mais raro Morfinanos O levorfanol é um analgésico opioide sintético que se asse melha estreitamente à morfina e que apresenta ações agonistas opioides m d e k inibição da recaptação de serotoninanorepi nefrina e propriedades de antagonista dos receptores NMDA 546 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central AgonistAs leVes A moderAdos Fenantrenos A codeína a dihidrocodeína e a hidrocodona apresentam menos afinidade de ligação aos receptores de opioides m do que a morfina e com frequência exibem efeitos colaterais que li mitam a dose máxima tolerada quando se procura obter uma analgesia comparável àquela produzida pela morfina A oxicodona é mais potente e prescrita como único fár maco em doses mais altas como meio de liberação imediata ou de liberação controlada para o tratamento da dor modera da ou intensa As combinações de hidrocodona ou oxicodona com paracetamol constituem as formulações predominantes de analgésicos de administração oral nos Estados Unidos para o tratamento da dor leve a moderada Entretanto houve um grande aumento no uso da oxicodona de liberação controlada na faixa posológica mais alta Dispõese de uma formulação in travenosa de oxicodona fora dos Estados Unidos Codeína H3C O CH3 O N OH CH2 CH2 Como cada comprimido de liberação controlada de oxico dona contém uma grande quantidade da substância para pos sibilitar uma ação prolongada aqueles com intenção de abuso da formulação antiga extraíam a substância dos comprimidos esmagados e injetavam altas doses resultando em abuso e pos sível superdosagem fatal Em 2010 a FDA aprovou uma nova formulação de oxicodona de liberação controlada que impede que os comprimidos sejam cortados fragmentados mastiga dos triturados ou dissolvidos para liberar uma maior quanti dade de oxicodona Esperase que essa nova formulação resulte em menor abuso por aspiração ou injeção A FDA também está exigindo uma Risk Evaluation and Mitigation Strategy REMS que irá incluir a emissão de um guia de medicamentos a pa cientes e uma exigência de orientação dos médicos sobre o uso apropriado aos analgésicos opioides no tratamento da dor Ver Quadro Orientação aos médicos que prescrevem opioides Fenileptilaminas O propoxifeno é quimicamente relacionado com a metadona porém apresenta atividade analgésica bastante baixa Em virtu de de sua baixa eficácia é inapropriado para alívio da dor inten sa mesmo em associação com ácido acetilsalicílico A incidên cia crescente de mortes associadas a seu uso e uso incorreto fez com que o fármaco fosse retirado dos Estados Unidos Fenilpiperidinas O difenoxilato e seu metabólito a difenoxina não são utili zados para analgesia mas para o tratamento da diarreia São classificados dentro do grupo de controle mínimo a difeno xina encontrase na Grupo IV e o difenoxilato na Grupo V ver contracapa visto que a probabilidade de abuso é remota A baixa solubilidade desses compostos limita o seu uso em inje ção parenteral Como agentes antidiarreicos são utilizados em combinação com a atropina A atropina é adicionada em uma concentração demasiado baixa para exercer efeito antidiarreico significativo porém acreditase que reduza ainda mais a proba bilidade de uso abusivo A loperamida é um derivado fenilpiperidínico utilizado no controle da diarreia Devido à sua ação nos receptores opioides m periféricos e à ausência de efeito nos receptores do SNC existem pesquisas em andamento para o seu possível uso analgésico efeti vo O potencial de abuso é considerado muito baixo em virtude de seu acesso limitado ao cérebro Por esse motivo a loperamida está disponível sem necessidade de prescrição A dose habitual de todos esses fármacos antidiarreicos é de dois comprimidos no início e a seguir um comprimido a cada evacuação diarreica oPioides com Ações mistAs em recePtores É preciso ter cuidado para não administrar qualquer agonista parcial ou fármaco com ações mistas sobre os receptores opio ides a pacientes que utilizam agonistas puros devido à falta de previsibilidade dos efeitos de ambos os fármacos pode haver redução da analgesia ou precipitação de uma síndrome de abs tinência explosiva Fenantrenos Conforme assinalado anteriormente a buprenorfina é um potente derivado do fenantreno de ação longa que atua como agonista parcial dos receptores m baixa atividade intrínseca e antagonista nos receptores d e k por esse motivo é designada como agonistaantagonista misto Embora seja utilizada como analgésico a buprenorfina pode antagonizar a ação de agonis tas µ mais potentes como a morfina A buprenorfina ligase também ao ORL1 o receptor de orfanina A possível participa ção dessa propriedade no antagonismo da função µ está sendo estudada A administração por via sublingual é preferida a fim de evitar o efeito significativo de primeira passagem A longa duração de ação da buprenorfina devese à sua lenta dissocia ção dos receptores m Essa propriedade torna seus efeitos re sistentes à reversão com a naloxona A buprenorfina foi apro vada pela FDA em 2002 para o tratamento da dependência de orientação aos médicos que prescrevem opioides O tratamento da dor é um problema clínico farmacológico difícil e os médicos que prescrevem opioides com frequên cia não têm conseguido perceber essa dificuldade Em conse quência houve um acentuado aumento no número de casos de abuso de substâncias nos Estados Unidos e um aumento de quase quatro vezes no número de mortes por superdo sagem em decorrência da prescrição de opioides entre 1999 e 2009 Essas estatísticas levaram a Food and Drug Adminis tration a formular planos para os fabricantes de opioides de modo a fornecer treinamento a todos os profissionais que os prescrevem A FDA está trabalhando no sentido de planejar métodos pelos quais esse treinamento passaria a ser obriga tório para todos os médicos que prescrevem esses medica mentos dando ênfase a um conhecimento detalhado da far macologia clínica dos opioides com orientação especial para formulações de ação longa e de liberação retardada A ênfase educacional nas formulações de ação longa e liberação retar dada p ex metadona oxicodona reflete a sua associação a uma incidência disparada de morbidade e mortalidade CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 547 opioides e os estudos realizados sugerem que ela é tão efetiva quanto a metadona para o tratamento da abstinência e desinto xicação de opioides em programas que incluem aconselhamen to apoio psicossocial e orientação por médicos qualificados no Drug Addiction Treatment Act Diferentemente da metadona a administração da buprenorfina em altas doses resulta em uma ação antagonista nos receptores opioides m limitando as suas propriedades de analgesia e depressão respiratória Entretanto as formulações de buprenorfina ainda podem causar depressão respiratória grave e morte particularmente quando extraídas e injetadas por via intravenosa em associação com benzodiazepí nicos ou usadas com outros depressores do SNC ie sedativos antipsicóticos ou álcool A buprenorfina também está dispo nível em associação com a naloxona um antagonista opioide m puro para ajudar a prevenir o seu desvio para abuso intraveno so ilícito Dispõese também de uma preparação com adesivo transdérmico de liberação lenta que libera o fármaco durante uma semana Foram relatados efeitos psicomiméticos como alucinações pesadelos e ansiedade após o uso de fármacos com ações agonistasantagonistas mistas A pentazocina um benzomorfano e a nalbufina são ou tros exemplos de analgésicos opioides com propriedades ago nistasantagonistas mistas A nalbufina é um potente agonista dos receptores k e um antagonista parcial dos receptores m é administrada por via parenteral Em doses mais altas parece haver um teto definido não observado com o uso da morfi na para o efeito depressor respiratório Infelizmente quando ocorre depressão respiratória ela pode ser relativamente resis tente à reversão com naloxona em virtude de sua maior afini dade pelo receptor em comparação com a naloxona Morfinanos O butorfanol produz analgesia equivalente à nalbufina porém parece produzir mais sedação em doses equianalgésicas O bu torfanol é considerado predominantemente um agonista dos receptores k Entretanto também pode atuar como agonista parcial ou como antagonista nos receptores m Benzomorfanos A pentazocina é um kagonista com propriedades agonistas parciais ou mantagonistas fracas Tratase do agente misto mais antigo disponível O fármaco pode ser administrado por via oral ou parenteral Entretanto devido às suas propriedades irritan tes não se recomenda a injeção subcutânea de pentazocina miscelÂneA O tramadol é um analgésico de ação central cujo mecanismo de ação baseiase predominantemente em bloqueio da recapta ção de serotonina Foi também constatado que o tramadol ini be a função transportadora da norepinefrina Como seu efeito analgésico é apenas parcialmente antagonizado pela naloxona acreditase que não dependa de sua ligação de baixa afinidade ao receptor m para a sua atividade terapêutica A dose recomen dada é de 50 a 100 mg por via oral quatro vezes ao dia A toxi cidade inclui a associação com convulsões o fármaco é relativa mente contraindicado em pacientes com história de epilepsia e ao uso com outros fármacos que reduzem o limiar convulsivo Outro risco grave é de desenvolvimento da síndrome seroto ninérgica em particular quando administrados antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ver Capítulo 6 Outros efeitos colaterais incluem náuseas e tontura porém esses sintomas geralmente desaparecem depois de vários dias de terapia Até o momento não foi relatada a ocorrência de quaisquer efeitos clinicamente significativos sobre a respiração ou sobre o sistema cardiovascular Considerandose o fato de que a ação analgésica do tramadol é em grande parte indepen dente de sua ação nos receptores m esse fármaco pode atuar como adjuvante de agonistas opioides puros no tratamento da dor neuropática crônica O tapentadol é um analgésico com afinidade modesta pe los receptores opioides m e ação significativa de inibição da re captação de norepinefrina Em modelos animais seus efeitos analgésicos foram apenas moderadamente reduzidos pela nalo xona porém bastante reduzidos por um antagonista dos recep tores α2adrenérgicos Além disso sua ligação ao transportador de norepinefrina NET ver Capítulo 6 foi mais forte do que a do tramadol ao passo que sua ligação ao transportador de se rotonina SERT foi menor do que a do tramadol O tapentadol foi aprovado em 2008 e constatouse que é tão efetivo quanto a oxicodona no tratamento da dor moderada a intensa porém com perfil reduzido de queixas gastrintestinais como náuseas O tapentadol está associado a risco de convulsões em pacientes com distúrbios convulsivos e de desenvolvimento da síndrome serotoninérgica Não se sabe como comparar a utilidade clínica do tapentadol em relação ao tramadol ou outros analgésicos cujo mecanismo de ação não se baseia primariamente na far macologia dos receptores opioides Antitussígenos Os analgésicos opioides estão entre os fármacos mais efetivos disponíveis para a supressão da tosse Esse efeito é com fre quência obtido com doses abaixo daquelas necessárias para a produção de analgesia Os receptores envolvidos no efeito an titussígeno parecem diferir daqueles associados às outras ações dos opioides Por exemplo o efeito antitussígeno também é produzido por estereoisômeros das moléculas de opioides que são desprovidos de efeitos analgésicos e tendência à adição ver adiante O mecanismo fisiológico da tosse é complexo e pouco se sabe a respeito do mecanismo específico de ação dos agentes antitussígenos opioides É provável que tanto os efeitos centrais como os periféricos tenham alguma relevância Os derivados opioides mais comumente usados como anti tussígenos são o dextrometorfano a codeína o levopropoxi feno e a noscapina o levopropoxifeno e a noscapina não estão disponíveis nos Estados Unidos Devem ser usados com cau tela em pacientes que utilizam inibidores da monoaminoxidase ver Tabela 315 As preparações de antitussígenos habitual mente também contêm expectorantes para diluir e liquefazer as secreções respiratórias É importante assinalar que devido a relatos crescentes de casos de morte em crianças pequenas que tomaram dextrometorfano em formulações de medicamentos de venda livre para resfriado e tosse seu uso em crianças com menos de 6 anos foi proibido pela FDA Além disso devido a variações no metabolismo da codeína seu uso para qualquer propósito em crianças pequenas está sendo reconsiderado O dextrometorfano é o estereoisômero dextrorrotatório de um derivado metilado do levorfanol É praticamente despro vido de propriedades de adição e provoca menos constipação intestinal do que a codeína A dose antitussígena habitual é de 15 a 30 mg 3 a 4 vezes ao dia O fármaco está disponível em muitos produtos de venda livre Foi também constatado que o 548 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central dextrometorfano aumenta a ação analgésica da morfina e pre sumivelmente de outros agonistas dos receptores m Entretan to foi relatado que o abuso de sua forma purificada em pó tem levado a graves eventos adversos inclusive morte A codeína conforme assinalado possui ação antitussígena útil em doses inferiores àquelas necessárias à produção de anal gesia Por conseguinte uma dose de 15 mg costuma ser sufi ciente para alívio da tosse O levopropoxifeno é o estereoisômero do agonista opioi de fraco dextropoproxifeno É desprovido de efeitos opioides embora se tenha descrito a ocorrência de sedação como efeito colateral A dose antitussígena é de 50 a 100 mg a cada 4 horas AntAgonistAs oPioides Os antagonistas opioides puros naloxona naltrexona e nalme feno são derivados da morfina com substituintes mais volumo sos na posição N17 Esses agentes apresentam afinidade relativa mente alta com os sítios de ligação dos opioides m Apresentam menos afinidade com outros receptores mas também podem reverter os agonistas nos sítios receptores d e k HO O CH2 CH2 O N CH2 CH2 CH HO Naloxona Farmacocinética A naloxona é normalmente administrada por injeção e apre senta curta duração de ação 1 a 2 horas quando administrada por essa via O processamento metabólico ocorre sobretudo por conjugação com glicuronídeo semelhante ao dos agonis tas opioides com grupos hidroxila livres A naltrexona é bem absorvida após administração oral mas pode sofrer rápido metabolismo de primeira passagem Apresenta meiavida de 10 horas e a administração de uma dose única oral de 100 mg bloqueia os efeitos da heroína injetada por um período de até 48 horas O nalmefeno o mais recente desses fármacos deriva da naltrexona mas é disponível apenas para administração in travenosa À semelhança da naloxona o nalmefeno é utilizado na superdosagem de opioides porém tem uma meiavida mais longa 8 a 10 horas Farmacodinâmica Quando administrados na ausência de agonistas esses antago nistas são quase sempre inertes em doses que produzem acen tuado antagonismo dos efeitos opioides agonistas Quando administrado por via intravenosa a um indivíduo tratado com morfina o antagonista reverte radicalmente e por completo os efeitos opioides dentro de 1 a 3 minutos Em indi víduos com depressão aguda em consequência de superdosa gem por opioide o antagonista normaliza efetivamente a respi ração o nível de consciência o tamanho das pupilas a atividade intestinal e a percepção da dor Em indivíduos dependentes que apresentam aparência normal enquanto utilizam opioides a administração de naloxona ou de naltrexona precipita quase que instantaneamente uma síndrome de abstinência Não ocorre nenhuma tolerância à ação antagonista desses agentes e tampouco a sua suspensão após administração crôni ca precipita uma síndrome de abstinência uso clínico A naloxona é um antagonista puro preferido a agentes antago nistasagonistas fracos mais antigos que eram usados princi palmente como antagonistas como a nalorfina e o levalorfano A principal aplicação da naloxona consiste no tratamento da superdosagem aguda de opioides ver também Capítulo 58 É muito importante considerar a duração de ação relativamente curta da naloxona visto que o paciente com depressão grave pode recuperarse após uma dose única de naloxona e parecer normal para novamente entrar em estado de coma depois de 1 a 2 horas A dose inicial habitual de naxolona é de 01 a 04 mg por via intravenosa no tratamento da depressão respiratória e do SNC potencialmente fatal A manutenção é feita com o mesmo fármaco 04 a 08 mg por via intravenosa repetindose a dose sempre que necessário Ao utilizar a naloxona no recémnasci do com grave depressão por opioides é importante iniciar com doses de 5 a 10 mcgkg e considerar uma segunda dose até um total de 25 mcgkg se não for observada nenhuma resposta A naloxona em dose baixa 004 mg está desempenhando uma função crescente no tratamento dos efeitos colaterais co mumente associados ao uso de opioides por via intravenosa ou epidural A cuidadosa titulação da dose de naloxona pode eli minar o prurido as náuseas e os vômitos ao mesmo tempo em que preserva a analgesia Para esse propósito a naloxona oral e análogos modificados da naloxona e naltrexona foram apro vados pela FDA Este incluem o brometo de metilnaltrexona para o tratamento da constipação intestinal em pacientes com doença avançada de estágio tardio e a alvimopana para o trata mento do íleo pósoperatório após cirurgia de ressecção intes tinal A metilnaloxona apresenta uma amina quaternária que impede a sua passagem através da barreira hematencefálica A alvimopana possui alta afinidade pelos receptores m periféri cos e não compromete os efeitos centrais dos agonistas opioides m O principal mecanismo do efeito terapêutico seletivo desses agentes consiste em antagonismo dos receptores m entéricos periféricos com penetração mínima no SNC Em virtude de sua longa duração de ação a naltrexona foi proposta como fármaco de manutenção para adictos em progra mas de tratamento A administração de uma dose única em dias alternados bloqueia praticamente todos os efeitos de uma dose de heroína Podese antecipar que essa abordagem de reabilitação não deve ser popular em uma grande porcentagem de usuários de droga a não ser que estejam motivados a livrarse da depen dência A naltrexona também é usada em associação com sulfato de morfina em uma formulação de liberação controlada em que 20 a 100 mg de morfina são liberados lentamente durante 8 a 12 horas ou mais para o controle da dor pósoperatória prolongada A naltrexona 04 a 4 mg é sequestrada no centro dos comprimi dos na formulação e a sua presença tem por objetivo impedir o uso abusivo da morfina por trituração e extração das cápsulas Há evidências de que a naltrexona diminui o desejo com pulsivo por álcool em alcoolistas crônicos ao aumentar a libera ção basal de βendorfinas e o fármaco foi aprovado pela FDA com esse propósito ver Capítulo 23 A naltrexona também facilita a abstinência da nicotina tabagismo com redução do ganho de peso Com efeito uma associação de naltrexona com bupropiona Capítulo 16 também pode oferecer uma estraté gia efetiva e sinérgica para a perda de peso Se os estudos clí nicos atuais demonstrarem segurança cardiovascular durante o seu uso prolongado essa associação e outros medicamentos para perda de peso relacionados com a naltrexona poderão fi nalmente ter a aprovação da FDA CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 549 resuMo opioides substitutos de opioides e antagonistas de opioides subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades AGoNisTAs oPioiDes Morfina Metadona Fentanila Agonistas fortes dos receptores m afinidade variável pelos receptores d e k Analgesia alívio da ansiedade sedação redução do trânsito intestinal Dor intensa adjuvante na anestesia fentanila morfina edema pulmonar apenas morfina manutenção em programas de reabilitação apenas metadona Efeito de primeira passagem duração de 14 h exceto a metadona 46 h Toxicidade depressão respiratória constipação intestinal grave tendência à adição convulsões Hidromorfona oximorfona semelhantes à morfina na sua eficácia porém com maior potência Petidina meperidina agonista forte com efeitos anticolinérgicos Oxicodona analgesia dependente da dose Sufentanila alfentanila remifentanila semelhantes à fentanila porém com duração de ação mais curta Codeína Hidrocodona Menos eficazes do que a morfina podem antagonizar os agonistas fortes Semelhantes aos dos agonistas fortes efeitos mais fracos Dor leve a moderada tosse codeína Semelhantes aos dos agonistas fortes efeitos tóxicos dependentes da variação genética do metabolismo AGoNisTAsANTAGoNisTAs oPioiDes MisTos Buprenorfina magonista parcial kantagonista Semelhante aos dos agonistas fortes porém pode antagonizar seus efeitos reduz também o desejo compulsivo por álcool Dor moderada alguns programas de reabilitação para manutenção Duração de ação longa de 48 h pode precipitar uma síndrome de abstinência Nalbufina kagonista mantagonista Semelhantes aos da buprenorfina Dor moderada Semelhantes aos da buprenorfina ANTiTussÍGeNos Dextrometorfano Pouco elucidado porém os magonistas fortes e parciais também são antitussígenos efetivos Reduz o reflexo da tosse o dextrometorfano e o levopropoxifeno não são analgésicos Tosse debilitante aguda Duração de 30 a 60 min Toxicidade mínimos quando administrados conforme recomendação Codeína levopropoxifeno semelhantes ao dextrometofano ANTAGoNisTAs oPioiDes Naloxona Antagonista nos receptores m d e k Antagoniza rapidamente todos os efeitos opioides Superdosagem de opioides Duração de 12 h pode haver necessidade de repetir a dose no tratamento da superdosagem Toxicidade precipita uma síndrome de abstinência em usuários dependentes Naltrexona nalmefena semelhantes à naloxona porém com duração de ação mais longa 10 h a naltrexona é usada em programas de manutenção e pode bloquear os efeitos da heroína por até 48 horas a naltrexona é também usada no tratamento da dependência de álcool e nicotina quando associada à bupropiona pode ser efetiva em programas de perda de peso Alvimopana brometo de metilnaltrexona antagonistas potentes dos receptores µ com pouca entrada no sistema nervoso central podem ser usados no tratamento da constipação intestinal grave induzida por opioides sem precipitação de síndrome de abstinência ouTros ANALGÉsiCos usADos NA Dor De iNTeNsiDADe MoDerADA Tapentadol magonista moderado inibidor forte do NET Analgesia Dor moderada Duração de 46 h Toxicidade cefaleia náuseas e vômitos possível dependência Tramadol Efeitos mistos magonista fraco inibidor moderado do SERT inibidor fraco do NET Analgesia Dor moderada adjuvante dos opioides nas síndromes de dor crônica Duração de 46 h Toxicidade crises convulsivas risco de síndrome serotoninérgica NET transportador de recaptação de norepinefrina SERT transportador de recaptação de serotonina 550 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central reFerÊNCiAs Angst MS Clark JD Opioidinduced hyperalgesia Anesthesiology 2006 104570 Anton RF Naltrexone for the management of alcohol dependence N Eng J Med 2008359715 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo ANALGÉSICOS OPIOIDES Acetato de levometadil Alfentanila Buprenorfina Butorfanol Codeína sulfato ou fosfato Fentanila transdérmico Hidromorfona Nalbufina Oxicodona Oximorfona Pentazocina Remifentanila Sufentanila Sulfato de morfina Oral retal parenteral Cápsulas orais de liberação prolongada sulfato de morfina cloridrato de naltrexona Cápsulas orais de liberação retardada OUTROS ANALGÉSICOS Tapentadol Tramadol Ziconotida ASSOCIAÇÕES ANALGÉSICAS Codeínaácido acetilsalicílico Codeínaparacetamol Hidrocodonaibuprofeno Hidrocodonaparacetamol Oxicodonaácido acetilsalicílico Oxicodonaparacetamol ANTAGONISTAS OPIOIDES Alvimopana Metilnaltrexona Nalmefeno Naloxona Naltrexona ANTITUSSÍGENOS Codeína Dextrometorfano As preparações de opioides antidiarreicos estão listadas no Capítulo 62 Fármaco órfão aprovado apenas para o tratamento da adição de narcóticos Existem dúzias de produtos de associação apenas alguns dos mais prescritos es tão listados aqui Os produtos de associação com codeína disponíveis em várias potências estão habitualmente designados por Número 2 15 mg de codeína 3 30 mg de codeína e 4 60 mg de codeína Os médicos que prescrevem esses fármacos devem estar atentos para o possível perigo de lesão renal ou hepática provocada por paracetamol ácido acetilsalicílico e antiinflamatórios não esteroi des contidos nessas associações analgésicas Basbaum AI et al Cellular and molecular mechanisms of pain Cell 2009 139267 Basbaum AI Jessel T The perception of pain In Kandel ER et al editors Principles of Neural Science 4th ed McGrawHill 2000 Benedetti C Premuda L The history of opium and its derivatives In Be nedetti C et al editors Advances in Pain Research and Therapy vol 14 Raven Press 1990 Bolan EA Tallarida RJ Pasternak GW Synergy between mu opioid ligands Evidence for functional interactions among mu opioid receptor subtypes J Pharmacol Exp Ther 2002303557 Chu LF Angst MS Clark D Opioidinduced hyperalgesia in humans Mole cular mechanisms and clinical considerations Clin J Pain 200824479 Curran MP et al Alvimopan Drugs 2008682011 Dahan A et al Sexspecific responses to opiates Animal and human studies Anesth Analg 200810783 Davis MP Walsh D Methadone for relief of cancer pain A review of pharma cokinetics pharmacodynamics drug interactions and protocols of admi nistration Support Care Cancer 2001973 Ferner RE Daniels AM Officebased treatment of opioiddependent patients N Engl J Med 200334881 Ferrante FM Principles of opioid pharmacotherapy Practical implications of basic mechanisms J Pain Symptom Manage 199611265 Fields HL Basbaum AI Central nervous system mechanisms of pain modu lation In Wall PD Melzack R editors Textbook of Pain Churchill Li vingstone 1999 Fillingim RB Gear RW Sex differences in opioid analgesia Clinical and expe rimental findings Eur J Pain 20048413 Fischer BD Carrigan KA Dykstra LA Effects of Nmethyldaspartate recep tor antagonists on acute morphineinduced and lmethadoneinduced antinociception in mice J Pain 20056425 Goldman D Barr CS Restoring the addicted brain N Engl J Med 2002347843 Inui S Nalfurafine hydrochloride for the treatment of pruritus Expert Opin Pharmacother 2012131507 Joly V et al Remifentanilinduced postoperative hyperalgesia and its preven tion with smalldose ketamine Anesthesiology 2005103147 Julius D Basbaum AI Molecular mechanisms of nociception Nature 2001 413203 Kalso E et al No pain no gain Clinical excellence and scientific rigourles sons learned from IA morphine Pain 200298269 Kiefer BL Opioids First lessons from knockout mice Trends Pharmacol Sci 19992019 Kim JA et al Morphineinduced receptor endocytosis in a novel knockin mouse reduces tolerance and dependence Curr Biol 200818129 King T et al Role of NK1 neurotransmission in opioidinduced hyperalgesia Pain 2005116276 Lai J et al Pronociceptive actions of dynorphin via bradykinin receptors Neu rosci Lett 2008437175 Lambert DG The nociceptinorphanin FQ receptor A target with broad the rapeutic potential Nat Rev Drug Discov 20087694 Laughlin TM Larson AA Wilcox GL Mechanisms of induction of persistent nociception by dynorphin J Pharmacol Exp Ther 20012996 Liaw WI et al Distinct expression of synaptic NR2A and NR2B in the cen tral nervous system and impaired morphine tolerance and physical de pendence in mice deficient in postsynaptic density93 protein Mol Pain 2008445 Liu XY et al Unidirectional crossactivation of GRPR by MOR1D uncouples itch and analgesia induced by opioids Cell 2011147447 McGaraughty S Heinricher MM Microinjection of morphine into various amygdaloid nuclei differentially affects nociceptive responsiveness and RVM neuronal activity Pain 200296153 Mercadante S Arcuri E Opioids and renal function J Pain 200452 Meunier J Mouledous L Topham CM The nociceptin ORL1 receptor Mo lecular cloning and functional architecture Peptides 200021893 Mitchell JM Basbaum AI Fields HL A locus and mechanism of action for associative morphine tolerance Nat Neurosci 2000347 Okie S A flood of opioids a rising tide of deaths N Engl J Med 20103631981 Pan YX Diversity and complexity of the mu opioid receptor gene Alternate premRNA splicing and promoters DNA Cell Biol 200524736 Reimann F et al Pain perception is altered by a nucleotide polymorphism in SCN9A Proc Natl Acad Sci USA 20101075148 Reynolds SM et al The pharmacology of cough Trends Pharmacol Sci 2004 25569 Rittner HL Brack A Stein C Pain and the immune system Br J Anaesth 2008 10140 CAPÍTuLo 31 Agonistas e antagonistas opioides 551 Wang Z et al Pronociceptive actions of dynorphin maintain chronic neuropa thic pain J Neurosci 2001211779 Wild JE et al Longterm safety and tolerability of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain or osteoarthritis pain Pain Pract 201010416 Williams JT Christie MJ Manzoni O Cellular and synaptic adaptations me diating opioid dependence Physiol Rev 200181299 Woolf CJ Salter MW Neuronal plasticity Increasing the gain in pain Science 20002881765 Zhao GM et al Profound spinal tolerance after repeated exposure to a hi ghly selective muopioid peptide agonist Role of deltaopioid receptors J Pharmacol Exp Ther 2002302188 Zubieta JK et al Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affec tive dimensions of pain Science 2001293311 Scherrer G et al Dissociation of the opioid receptor mechanisms that control mechanical and heat pain Cell 20091371148 Skarke C Geisslinger G Lotsch J Is morphine3glucuronide of therapeutic relevance Pain 2005116177 Smith MT Differences between and combinations of opioids revisited Curr Opin Anaesthesiol 200821596 Smith MT Neuroexcitatory effects of morphine and hydromorphone Evi dence implicating the 3glucuronide metabolites Clin Exp Pharmacol Physiol 200027524 Stein C Schafer M Machelska H Attacking pain at its source New perspecti ves on opioids Nat Med 200391003 Vanderah TW et al Mechanisms of opioidinduced pain and antinocicep tive tolerance Descending facilitation and spinal dynorphin Pain 2001925 Waldhoer M et al A heterodimerselective agonist shows in vivo relevance of G proteincoupled receptor dimers Proc Natl Acad Sci USA 20051029050 resPosTA Do esTuDo De CAso Neste caso o tratamento da dor intensa deve consistir na administração de um potente analgésico opioide intra venoso como a morfina a hidromorfona ou a fentanila Antes da administração de uma dose adicional de analgé sico opioide esperase que o paciente necessite de reava liação frequente da intensidade da dor e do aparecimento de efeitos colaterais potenciais Tendo em vista a histó ria de doença pulmonar o paciente também corre risco aumentado de desenvolver depressão respiratória Uma avaliação frequente do nível de consciência frequência respiratória saturação de oxigênio fracional e outros pa râmetros vitais auxiliam a alcançar a meta de alívio da dor minimizando a depressão respiratória Devese evi tar se possível o uso concomitante de agentes sedativos como benzodiazepínicos os quais devem ser administra dos apenas com muita cautela CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 553 accumbens para a amígdala para o hipocampo e para o córtex préfrontal Figura 321 Os neurônios de projeção da ATV são em sua maioria produtores de dopamina Quando os neurônios de dopamina da ATV começam a disparar em salvas ocorre a liberação de grandes quantidades de dopamina no nucleus ac cumbens e no córtex préfrontal Estudos iniciais realizados em animais emparelhando a estimulação elétrica da ATV com res postas operantes p ex pressionar uma alavanca que resultam em forte reforço estabeleceram a função central do sistema do paminérgico mesolímbico no processo de recompensa A apli cação direta de drogas na ATV também atua como poderoso reforço e a administração sistêmica de drogas de abuso provoca liberação de dopamina Até mesmo a ativação seletiva dos neu rônios dopaminérgicos é suficiente para induzir alterações com portamentais normalmente observadas com drogas que provo cam adição Essas intervenções muito seletivas utilizam métodos optogenéticos Camundongos com liberdade de movimentação são expostos a uma luz azul por meio de condutores de luz para ativar a rodopsina do canal um canal de cátions regulado pela luz artificialmente expresso em neurônios dopaminérgicos Em consequência os camundongos se autoadministram luz azul o emparelhamento da ativação dos neurônios dopaminérgicos da ATV pela luz com um ambiente específico estabelece uma prefe rência de longa duração quanto ao local Em contrapartida o uso de efetores optogenéticos inibitórios ou a ativação de neurônios inibitórios proximalmente provoca aversão Como regra todas as drogas de adição ativam o sistema do paminérgico mesolímbico O significado desse aumento da do pamina no que concerne ao comportamento ainda é debatido Uma hipótese atraente sustenta que a dopamina mesolímbica codifica a diferença entre recompensa esperada e recompensa real constituindo assim um forte sinal de aprendizagem ver Quadro Hipótese dopaminérgica da adição Como cada substância de adição possui um alvo molecular específico que desencadeia mecanismos celulares distintos para ativar o sistema mesolímbico podemse distinguir três classes um primeiro grupo ligase a receptores acoplados à proteína Gio um segundo grupo interage com receptores ionotrópicos ou ca nais iônicos e um terceiro grupo tem como alvo o transportador de dopamina Tabela 321 e Figura 322 Os receptores acopla dos à proteína G GPCR da família Gio inibem os neurônios por meio de hiperpolarização póssináptica e regulação présináptica da liberação do transmissor Na ATV a ação dessas substâncias é observada preferencialmente nos neurônios de ácido γaminobu tírico GABA que atuam como interneurônios inibitórios locais As drogas de adição que se ligam aos receptores ionotrópicos e aos canais iônicos podem exercer efeitos combinados sobre os neurônios dopaminérgicos e GABA provocando aumento de li beração da dopamina Por fim as drogas de adição que interferem nos transportadores de monoamina bloqueiam a recaptação ou estimulam a liberação não vesicular de dopamina provocando acúmulo de dopamina extracelular nas estruturasalvo Como os neurônios da ATV também expressam transportadores soma todendríticos que em geral depuram a dopamina liberada pelos dendritos as substâncias de classe 3 também aumentam os níveis de dopamina na ATV Embora as substâncias dessa classe afetem os transportadores de outras monoaminas norepinefrina sero tonina a ação sobre o transportador dopaminérgico continua sendo central para a adição Isso é compatível com as observações de que os antidepressivos que bloqueiam a captação de serotonina e de norepinefrina mas não a da dopamina não causam adição mesmo após uso prolongado Modelos animais na pesquisa sobre adição Muitos dos avanços recentes na pesquisa de adição tornaram se possíveis em virtude do uso de modelos animais Como as drogas de abuso não são apenas recompensadoras mas tam bém reforçadoras um animal aprende determinado compor tamento p ex pressionar uma alavanca quando associado à administração de uma droga Nesse paradigma de autoadmi nistração o número de vezes que o animal pressionar a alavan ca para obter uma única dose reflete a força do reforço e por tanto constitui uma medida das propriedades de recompensa de uma droga A observação de sinais de abstinência especí ficos em roedores p ex pulos de fuga ou sacudidas de ca chorro molhado após a interrupção abrupta da administração crônica de morfina possibilita a quantificação da dependência Tem sido difícil desenvolver testes comportamentais para adi ção nos roedores e até o momento nenhum teste conseguiu capturar por completo a complexidade da doença Entretanto é possível modelar componentes centrais da adição por exem plo por meio de monitoração da sensibilização comportamen tal e preferência condicionada a determinado local No primeiro teste observase um aumento da atividade locomotora com a exposição intermitente à droga No segundo teste avaliase a preferência por determinado ambiente associado à exposição à droga medindose o tempo que um animal permanece no compartimento onde a droga foi recebida em comparação com o período em que fica no compartimento onde foi injeta do apenas soro fisiológico preferência condicionada ao local Ambos os testes compartilham uma sensibilidade a efeitos condicionados a um estímulo das drogas de adição Exposições subsequentes ao ambiente na ausência da droga levam à ex tinção da preferência pelo local a qual pode ser restabelecida com uma pequena dose da droga ou com a apresentação de um estímulo condicionado Essas alterações persistentes ser vem como modelo de recidiva e foram ligadas à plasticidade sináptica da transmissão excitatória na área tegmentar ventral nucleus accumbens e córtex préfrontal ver também o Quadro Hipótese dopaminérgica da adição Testes mais sofisticados dependem da autoadministração da droga em que o rato ou o camundongo precisa pressionar uma alavanca para obter uma injeção de cocaína por exemplo Quando o animal aprende a associação com um estímulo condicionado p ex luz ou som breve a simples apresentação da pista desencadeia o com portamento de busca da droga A autoadministração prolon gada de drogas aditivas durante meses leva os ratos a terem comportamentos que se assemelham muito à adição nos seres humanos Esses roedores adictos são muito motivados a pro curar cocaína continuam procurando a droga mesmo quando ela não está mais disponível e autoadministram cocaína ape sar das consequências negativas como choque elétrico no pé Esses achados sugerem que a adição é uma doença que não respeita os limites das espécies dePendÊnciA tolerÂnciA e AbstinÊnciA Com exposição crônica a drogas de adição o cérebro demons tra sinais de adaptação Por exemplo se a morfina for usada a 554 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central intervalos curtos a dose precisa ser progressivamente aumen tada no decorrer de vários dias para se manterem os efeitos analgésicos ou de recompensa Esse fenômeno é denominado tolerância Pode tornarse um grave problema devido aos efei tos colaterais crescentes por exemplo depressão respiratória que não apresentam tanta tolerância e que pode levar à morte por superdosagem A tolerância a opioides pode ser causada pela redução da concentração de um fármaco ou duração de ação mais curta em um sistemaalvo tolerância farmacocinética De modo al ternativo pode envolver alterações na função dos receptores de opioides m tolerância farmacodinâmica Com efeito muitos agonistas dos receptores opioides m promovem uma acentuada fosforilação dos receptores que desencadeia o recrutamento da proteína adaptadora βarrestina causando o desacoplamento das proteínas G do receptor e a sua internalização em poucos minutos ver Capítulo 2 Como isso diminui a sinalização é tentador explicar a tolerância por esse tipo de mecanismo En tretanto a morfina que induz fortemente tolerância não re cruta a βarrestina e não consegue promover a internalização do receptor Em contrapartida outros agonistas que estimulam a internalização dos receptores com muita eficiência só indu zem uma tolerância modesta Com base nessas observações foi aventada a hipótese de que a dessensibilização e a internalização dos receptores na verdade protegem a célula da superestimula ção Nesse modelo a morfina ao ser incapaz de desencadear a endocitose dos receptores estimula de modo desproporcional os processos adaptativos que finalmente produzem tolerância Embora ainda esteja em fase de investigação a identidade mo lecular desses processos pode se assemelhar à daqueles envolvi dos na abstinência ver adiante As mudanças adaptativas tornamse muito aparentes uma vez interrompida a exposição a determinada substância Esse estado denominado abstinência é observado em graus va riados após exposição crônica à maioria das drogas de abuso A abstinência de opioides nos seres humanos é particularmente forte descrita adiante Estudos realizados em roedores contri buíram bastante para a compreensão dos mecanismos neurais e moleculares subjacentes à dependência Por exemplo sinais de dependência bem como analgesia e recompensa são abolidos em camundongos nocaute que carecem do receptor opioide m mas não em camundongos que carecem de outros receptores opioides d k Embora a ativação do opioide m a princípio iniba fortemente a adenililciclase essa inibição tornase mais fraca depois de vários dias de exposição repetida A dimi nuição da inibição da adenililciclase decorre de uma contra adaptação do sistema enzimático durante a exposição à droga que resulta em superprodução de AMPc durante a abstinência Área tegmentar ventral Nucleus accumbens Amígdala Córtex préfrontal Hipocampo A B C D FiGurA 321 Principais conexões do sistema dopaminérgico mesolímbico no cérebro Diagrama esquemático de cortes do cérebro ilus trando que as projeções dopaminérgicas originamse na área tegmentar ventral ATV e têm como alvo o nucleus accumbens o córtex pré frontal a amígdala e o hipocampo As linhas tracejadas no corte sagital indicam onde foram feitos os cortes horizontal e coronal CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 555 subsequente Existem vários mecanismos para essa resposta compensatória à adenililciclase incluindo a suprarregulação da transcrição da enzima Por sua vez as concentrações aumenta das de AMPc ativam com força o fator de transcrição proteína de ligação de elementos de resposta ao AMP cíclico CREB com consequente regulação dos genes distais Desses poucos genes identificados até o momento um dos mais interessantes é o do ligante de opioide k endógeno a dinorfina Os principais alvos da dinorfina são os receptores opioides k que regulam a liberação de dopamina no nucleus accumbens AdiçÃo umA doençA de APrendizAgem mAl AdAPtAtiVA A adição caracterizase por uma alta motivação em obter e usar uma droga apesar de suas consequências negativas Com o pas sar do tempo o uso da droga tornase compulsivo querer sem gostar A adição é uma doença recalcitrante crônica com re cidiva persistente e muito difícil de tratar O problema central reside no fato de que até mesmo com abstinência bemsucedida e períodos prolongados sem a droga os indivíduos adictos correm alto risco de sofrer recidiva Ge ralmente a recidiva é desencadeada por uma das três condições seguintes reexposição à droga de adição estresse ou contex to que relembra o uso anterior da droga Parece que quando emparelhado com o uso de drogas um estímulo neutro pode passar por uma mudança e motivar deflagrar o comporta mento relacionado com a adição Esse fenômeno pode envolver a plasticidade sináptica nos núcleosalvo da projeção mesolím bica p ex projeções do córtex préfrontal medial para os neu rônios do nucleus accumbens que expressam os receptores D1 Vários estudos recentes sugerem que o recrutamento do es triado dorsal é responsável pela compulsão Esse deslocamento pode depender da plasticidade sináptica do nucleus accumbens Hipótese dopaminérgica da adição Na versão mais antiga da hipótese descrita neste capítulo acreditavase que a dopamina mesolímbica era o correlato neu roquímico do prazer e da recompensa Entretanto na última década evidências experimentais levaram a várias revisões A liberação fásica da dopamina pode na verdade codificar o erro de previsão da recompensa em lugar da recompensa em si Essa distinção baseiase nas observações pioneiras feitas em maca cos em que os neurônios dopaminérgicos na ATV são ativados de maneira mais eficiente por uma recompensa p ex algumas gotas de suco de fruta que não é antecipada Quando o ani mal aprende a prever a ocorrência de uma recompensa p ex associandoa a um estímulo como um som os neurônios do paminérgicos cessam de responder à recompensa em si suco mas aumentam a sua frequência de disparo quando ocorre o estímulo condicionado som Por fim se a recompensa for pre vista mas não recebida som porém sem suco os neurônios dopaminérgicos são inibidos abaixo de sua atividade basal e tornamse silenciosos Em outras palavras o sistema mesolímbi co efetua uma varredura contínua da situação de recompensa Ele aumenta sua atividade quando a recompensa é maior do que o esperado e deixa de ser ativo no caso oposto codifican do assim o erro de previsão da recompensa Em condições fisiológicas o sinal dopaminérgico mesolím bico poderia representar um sinal de aprendizagem respon sável pelo reforço da adaptação comportamental construtiva p ex aprender a pressionar uma alavanca para obter alimen to As substâncias que levam à adição ao aumentarem dire tamente a dopamina devem gerar um sinal de aprendizagem forte porém inapropriado desviando assim o sistema de re compensa e levando a um reforço patológico Em consequên cia o comportamento tornase compulsivo isto é as decisões não são mais planejadas e não estão sob controle mas sim au tomáticas o que constitui a característica essencial da adição Essa hipótese atraente foi contestada com base na observa ção de que alguma recompensa e aprendizagem relacionada com a substância ainda é possível na ausência de dopamina Outra ob servação intrigante é a de que os camundongos geneticamente modificados para não ter o alvo molecular primário da cocaína o transportador de dopamina DAT ainda se autoadministram a droga Apenas quando transportadores de outras aminas biogêni cas também são eliminados é que a cocaína perde por completo as suas propriedades de recompensa Todavia em camundongos DAT em que os níveis basais de dopamina sináptica estão ele vados a cocaína ainda resulta em aumento da liberação de dopa mina presumivelmente devido à capacidade de outros transporta dores de monoaminas sensíveis à cocaína NET SERT removerem dopamina Quando se administra cocaína esses transportadores também são inibidos e ocorre novamente aumento da dopami na Em consequência dessa substituição entre transportadores de monoaminas a fluoxetina um inibidor seletivo da recaptação de serotonina ver Capítulo 30 tornase aditiva em camundongos DAT Esse conceito é corroborado por evidências mais recentes mostrando que a supressão do sítio de ligação da cocaína no DAT deixa os níveis basais de dopamina inalterados porém anula o efei to de recompensa da cocaína A hipótese dopaminérgica de adição também foi desafia da pela observação de que estímulos importantes não recom pensadores na verdade eles podem até mesmo ser aversivos e portanto reforçadores negativos também ativam uma sub população de neurônios dopaminérgicos na ATV Os neurônios que são ativados por estímulos aversivos projetamse preferen cialmente para o córtex préfrontal já os neurônios dopaminér gicos inibidos por estímulos aversivos são aqueles cujo alvo principal é o nucleus accumbens Esses achados recentes suge rem que paralelamente ao sistema de recompensa um sistema de aprendizagem de aversão originase na ATV Independentemente das várias funções da dopamina em condições fisiológicas todas as substâncias de adição aumentam de modo significativo a sua concentração nas estruturas alvo da projeção mesolímbica Isso sugere que os níveis elevados de do pamina podem na verdade estar na origem das alterações adap tativas subjacentes à dependência e à adição um conceito atual mente sustentado por novas técnicas que possibilitam o controle da atividade dos neurônios dopaminérgicos in vivo Com efeito determinadas manipulações que impulsionam uma atividade sus tentada dos neurônios dopaminérgicos da ATV provocam as mes mas adaptações celulares e alterações comportamentais em geral observadas com exposição a drogas de adição 556 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central do estriado ventral para onde convergem aferentes dopaminér gicos mesolímbicos com aferentes glutamatérgicos para modu lar sua função Se a liberação de dopamina codificar o erro de previsão da recompensa ver Quadro Hipótese dopaminérgica da adição a estimulação farmacológica dos sistemas dopa minérgicos mesolímbicos irá gerar um sinal de aprendizagem incomumente forte Ao contrário das recompensas naturais as drogas de adição continuam a aumentar a dopamina mesmo quando se espera a recompensa Essa sobreposição do sinal de erro de previsão pode ser responsável pela usurpação dos pro cessos de memória pelas drogas de adição A participação dos sistemas de aprendizagem e memória na adição também é sugerida por estudos clínicos Por exemplo a função do contexto na recidiva é sustentada pelo relato de que soldados que se viciaram em heroína durante a guerra do Vietnã apresentaram resultados significativamente melhores quando tratados após o seu retorno para casa em comparação com adictos que permaneceram no ambiente onde haviam usado a substância Em outras palavras a fissura pode reaparecer por ocasião da apresentação de indícios contextuais p ex pessoas lugares ou parafernália da droga Por conseguinte as pesquisas atuais focalizam os efeitos das drogas sobre formas associativas TABeLA 321 Classificação mecanicista das drogas de abuso1 Nome Principal alvo molecular Farmacologia efeitos sobre os neurônios dopaminérgicos rr2 Drogas que ativam os receptores acoplados à proteína G Opioides mOR Gio Agonista Desinibição 4 Canabinoides CB1R Gio Agonista Desinibição 2 Ácido γhidroxibutírico GHB GABABR Gio Agonista fraco Desinibição LSD mescalina psilocibina 5HT2AR Gq Agonista parcial 1 Drogas que se ligam a receptores ionotrópicos e canais iônicos Nicotina nAChR α4β2 Agonista Excitação 4 Álcool GABAAR 5HT3R nAChR NMDAR canais Kir3 Excitação desinibição 3 Benzodiazepínicos GABAAR Modulador positivo Desinibição 3 Fenciclidina cetamina NMDAR Antagonista 1 Drogas que se ligam a transportadores de aminas biogênicas Cocaína DAT SERT NET Inibidor Bloqueia a captação de DA 5 Anfetamina DAT NET SERT VMAT Reverte o transporte Bloqueia a captação de DA depleção sináptica 5 Ecstasy SERT DAT NET Reverte o transporte Bloqueia a captação de DA depleção sináptica 5HTxR receptor de serotonina CB1R receptor de canabinoide1 DA dopamina DAT transportador de dopamina GABA ácido γaminobutírico canais de Kir3 canais de potássio retificadores de entrada acoplados à proteína G LSD dietilamida do ácido lisérgico mOR receptor opioide m nAChR receptor nicotiníco de acetilcolina NET transportador de norepinefrina NMDAR receptor de Nmetildaspartato R receptor SERT transportador de serotonina VMAT transportador vesicular de monoami nas dados não disponíveis 1As drogas são classificadas em uma de três categorias tendo como alvos receptores acoplados à proteína G receptores ionotrópicos ou canais iônicos ou transportadores de aminas biogênicas 2RR risco relativo de adição 1 sem adição 5 com alta adição Classe 2 benzodiazepínicos nicotina etanol canais Classe 3 cocaína anfetamina ecstasy transportadores Classe 1 opioides THC GHB GPCR Do córtex Glutamato Área tegmentar ventral Nucleus accumbens GABA GABA DA Aumento da dopamina todas as drogas de adição FiGurA 322 Classificação neurofarmacológica das drogas de adição por alvos primários ver texto e Tabela 321 DA dopamina GABA ácido γaminobutírico GHB ácido γhidroxibutírico GPCR receptores acoplados à proteína G THC D9tetrahidrocanabinol CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 557 de plasticidade sináptica como potencialização em longo prazo PLP que estão subjacentes à aprendizagem e memória ver Quadro Plasticidade sináptica e adição Transtornos que não dependem de substâncias como o jogo patológico e a compra compulsiva compartilham muitas das características clínicas da adição Várias linhas de argu mentos sugerem que esses transtornos também compartilham os mecanismos neurobiológicos subjacentes Essa conclusão é sustentada pela observação clínica de que como efeito adverso da medicação com agonistas da dopamina os pacientes com doença de Parkinson podem tornarse jogadores patológicos Outros pacientes podem desenvolver um hábito por atividades recreativas como fazer compras alimentação compulsiva ou hipersexualidade Embora ainda não se disponha de estudos em grande escala existe uma estimativa de que 1 entre 7 pacientes com parkinsonismo desenvolve um comportamento semelhan te à adição quando tratado com agonistas da dopamina Existem grandes diferenças individuais na vulnerabilidade à adição Enquanto uma pessoa pode se tornar viciada depois de apenas algumas doses outras são capazes de fazer uso ocasional de uma droga durante toda a sua vida sem nunca ter dificuldade em parar Mesmo quando a dependência é induzida por expo sição crônica apenas uma pequena porcentagem dos usuários dependentes evolui para a adição Estudos recentes realizados em ratos sugerem que a impulsividade ou a ansiedade excessiva são traços cruciais que representam um risco de adição A tran sição da adição é determinada por uma combinação de fatores ambientais e genéticos A hereditariedade da adição conforme determinado pela comparação de gêmeos monozigóticos com dizigóticos é relativamente modesta quanto aos canabinoides porém muito alta em relação à cocaína É interessante observar que o risco relativo de adição tendência à adição Tabela 321 correlacionase com a sua hereditariedade sugerindo que a base neurobiológica da adição comum a todas as drogas é o que está sendo herdado Uma análise genômica mais pormenorizada in dica que apenas alguns alelos ou talvez até mesmo um único alelo recessivo precisam funcionar em combinação para produ zir o fenótipo Entretanto a identificação dos genes envolvidos continua indefinida Embora alguns genes candidatos específicos de uma substância tenham sido identificados p ex álcool de sidrogenase as pesquisas futuras também irão focalizar genes implicados nos mecanismos neurobiológicos comuns a todas as drogas associadas à adição drogAs de Abuso nÃo AssociAdAs À AdiçÃo Algumas drogas de abuso não levam à adição Esse é o caso das drogas que alteram a percepção sem causarem sensações de re compensa e de euforia como os alucinógenos e os anestésicos dissociativos Tabela 321 Diferentemente das drogas relacio nadas com a adição cujo principal alvo é o sistema dopami nérgico mesolímbico esses agentes têm como alvo principal os circuitos corticais e talâmicos Por exemplo a dietilamida do ácido lisérgico LSD ativa o receptor 5HT2A de serotonina no córtex préfrontal aumentando a transmissão glutamatérgica nos neurônios piramidais Esses aferentes excitatórios provêm sobretudo do tálamo e transportam a informação sensorial de diferentes modalidades podendo constituir uma ligação com a percepção ampliada A fenciclidina PCP e a cetamina pro duzem uma sensação de separação entre mente e corpo razão pela qual são designadas como anestésicos dissociativos e em doses mais altas estupor e coma O principal mecanismo de ação consiste em inibição dependente do uso dos receptores de glutamato do tipo NMDA O dextrometorfano um supressor da tosse de venda livre em altas doses também pode desencade ar um estado dissociativo Esse efeito é mediado por uma ação não seletiva sobre a recaptação de serotonina e receptores de opioides acetilcolina e NMDA A classificação dos antagonistas do NMDA como substân cias que não causam adição foi baseada em medições iniciais que no caso da PCP foram recentemente questionadas Com efeito a pesquisa realizada em animais mostra que a PCP pode aumentar as concentrações mesolímbicas de dopamina e exibe algumas propriedades de reforço em roedores Os efeitos con comitantes nos sistemas tanto talamocortical como mesolímbico também existem no caso de outras drogas de adição Podem ser Plasticidade sináptica e adição A potencialização em longo prazo PLP constitui uma forma de plasticidade sináptica dependente da experiência que é induzi da pela ativação dos receptores de glutamato do tipo Nmetild aspartato NMDA Como os receptores NMDA são bloqueados pelo magnésio nos potenciais negativos a sua ativação requer a liberação concomitante de glutamato atividade présináptica em um neurônio receptor despolarizado atividade póssinápti ca A atividade pré e póssináptica correlacionada aumenta de modo duradouro a eficácia sináptica e desencadeia a formação de novas conexões Como a associatividade é um componente crítico a PLP tornouse um importante mecanismo candidato subjacente à aprendizagem e memória A PLP pode ser induzida nas sinapses glutamatérgicas do sistema mesolímbico de recom pensa e é modulada pela dopamina Por conseguinte as drogas de abuso podem interferir na PLP em locais de convergência das projeções de dopamina e glutamato p ex ATV nucleus accum bens ou córtex préfrontal É interessante assinalar que a expo sição a uma droga de adição desencadeia uma forma específica de plasticidade sináptica nos aferentes excitatórios plasticidade sináptica induzida por drogas e potencializa a inibição mediada pelo receptor GABAA dos neurônios GABA da ATV Em conse quência a excitabilidade dos neurônios dopaminérgicos aumen ta as fontes sinápticas de cálcio são alteradas e as regras para PLP subsequente são invertidas No nucleus accumbens a plas ticidade sináptica induzida por substâncias aparece com algum retardo e envolve principalmente os neurônios que expressam o receptor D1 que são aqueles que se projetam de volta à ATV para controlar a atividade dos neurônios GABA As manipulações realizadas em camundongos que impedem ou revertem a plasti cidade induzida por droga in vivo também exercem efeitos sobre alterações persistentes da sensibilização comportamental asso ciada às drogas ou busca da droga induzida por pista fornecendo uma evidência mais direta de uma função causal da plasticidade sináptica no comportamento adaptativo a drogas CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 559 do THC é de cerca de 4 horas O início dos efeitos do THC após o uso de maconha ocorre em poucos minutos e alcança um má ximo depois de 1 a 2 horas Os efeitos mais proeminentes con sistem em euforia e relaxamento Os usuários também relatam sensações de bemestar grandiosidade e percepção alterada da passagem do tempo Podem ocorrer alterações da percepção de pendentes da dose p ex distorções visuais sonolência dimi nuição da coordenação e prejuízo da memória Os canabinoides também podem criar um estado disfórico e em casos raros após o uso de doses muito altas por exemplo com haxixe resultam em alucinações visuais despersonalização e episódios psicóticos francos Outros efeitos do THC como o aumento do apetite a atenuação das náuseas a diminuição da pressão intraocular e o alívio da dor crônica levaram ao uso dos canabinoides na tera pêutica clínica A justificativa do uso medicinal da maconha foi minuciosamente examinada pelo Institute of Medicine IOM da National Academy of Sciences em seu relato de 1999 Marijuana Medicine Esse tema continua sendo uma questão controversa sobretudo devido ao receio de que os canabinoides possam servir como porta de entrada para o consumo de drogas pesadas ou causar esquizofrenia em indivíduos com predisposição A exposição crônica à maconha leva à dependência que é revelada por uma síndrome de abstinência distinta porém dis creta e de curta duração que consiste em inquietação irrita bilidade agitação discreta insônia náuseas e cãibras O risco relativo de adição é de 2 O análogo sintético D9THC dronabinol é um agonista ca nabinoide aprovado pela FDA atualmente comercializado nos Estados Unidos e em alguns países da Europa A nabilona um análogo comercial da D9THC mais antigo foi recentemente reintroduzida nos Estados Unidos para o tratamento dos vô mitos induzidos pela quimioterapia É provável que o sistema canabinoide venha a emergir como importante alvo farmaco lógico no futuro em virtude de sua participação aparente em vários efeitos terapeuticamente desejáveis ácido γhidroxibutírico O ácido γhidroxibutírico GHB ou oxibato de sódio na sua forma de sal é produzido durante o metabolismo do GABA porém a função desse agente endógeno não é atualmente co nhecida A farmacologia do GHB é complexa devido à existên cia de dois sítios de ligação distintos A proteína que contém um sítio de ligação de alta afinidade 1 mM com o GHB foi clonada porém a sua participação nos efeitos celulares do GHB em concentrações farmacológicas ainda não está bem esclareci da O sítio de ligação de baixa afinidade 1 mM foi identificado como o receptor de GABAB Em camundongos que carecem de receptores de GABAB mesmo a administração de doses muito altas de GHB não tem nenhum efeito isso sugere que os re ceptores de GABAB constituem os únicos mediadores da ação farmacológica do GHB O GHB foi sintetizado pela primeira vez em 1960 e introdu zido como anestésico geral Em virtude de sua estreita margem de segurança e potencial de adição não está disponível nos Es tados Unidos para esse propósito Todavia o oxibato de sódio pode ser prescrito com regras de acesso restrito para o trata mento da narcolepsia visto que o GHB diminui a sonolência diurna e os episódios de cataplexia por um mecanismo que não está relacionado com o sistema de recompensa Antes de causar sedação e coma o GHB provoca euforia intensificação das per cepções sensoriais sensação de proximidade social e amnésia Em virtude dessas propriedades tornouse uma droga de festa club drug popular conhecida por nomes de rua pito rescos como ecstasy líquido liquid ecstasy grave prejuízo corporal ou droga do estupro date rape drug Como esse último nome sugere o GHB tem sido utilizado em estupros por ser inodoro e facilmente dissolvido em bebidas É absorvido com rapidez e alcança uma concentração plasmática máxima dentro de 20 a 30 minutos após a ingestão de uma dose de 10 a 20 mgkg A meiavida de eliminação é de cerca de 30 minutos Embora os receptores GABAB sejam expressos em todos os neurônios da ATV os neurônios de GABA são muito mais sensíveis ao GHB do que os dopaminérgicos Figura 323 Isso se reflete pelas EC50s que diferem em cerca de uma ordem de magnitude e indicam a diferença na eficiência de acoplamento do receptor GABAB e canais de potássio responsáveis pela hi perpolarização Como o GHB é um agonista fraco apenas os neurônios GABA são inibidos nas concentrações normalmente obtidas com uso recreativo Essa característica pode estar sub jacente aos efeitos reforçadores do GHB podendo constituir a base da adição da droga Todavia com doses mais altas o GHB também hiperpolariza os neurônios dopaminérgicos inibindo por completo a liberação de dopamina Essa inibição da ATV pode por sua vez impedir a sua ativação por outras substân cias de adição e explicar por que o GHB teria alguma utilidade como composto antifissura desejo insaciável anticraving lsd mescAlinA e PsilocibinA O LSD a mescalina e a psilocibina são comumente denomi nados alucinógenos em virtude de sua capacidade de alterar a consciência de modo que o indivíduo sinta coisas que não estão acontecendo Essas substâncias induzem de maneira imprevisível sintomas perceptuais inclusive distorção de cor e de forma Manifestações semelhantes à psicose despersona lização alucinações percepção distorcida do tempo levaram alguns a classificar essas substâncias como psicotomiméticas Elas também produzem sintomas somáticos tontura náuseas parestesias e visão turva Alguns usuários relataram uma in tensa experiência repetida de efeitos perceptuais flashbacks de até vários anos após a última exposição à droga Os alucinógenos diferem da maioria das outras substâncias descritas neste capítulo visto que não induzem dependência nem adição Entretanto a exposição repetitiva ainda leva ao rápido desenvolvimento de tolerância também denominada taquifila xia Os animais não se autoadministram alucinógenos indício de que não os consideram recompensadores Estudos adicionais mostram que essas drogas também são incapazes de estimu lar a liberação de dopamina sustentando ainda mais a ideia de que apenas as substâncias que ativam o sistema dopaminérgico mesolímbico levam à adição Em vez disso os alucinógenos au mentam a liberação de glutamato no córtex presumivelmente aumentando a aferência excitatória por meio dos receptores de serotonina présinápticos p ex 5HT2A do hipotálamo O LSD é um alcaloide do esporão do centeio ergot Após a sua síntese o líquido é borrifado em papel mataborrão ou torrões de açúcar que secam Quando deglutido os efeitos psi coativos do LSD aparecem normalmente depois de 30 minutos e duram de 6 a 12 horas Durante esse tempo os indivíduos têm a sua capacidade prejudicada para fazer qualquer julgamento N de RT Trocadilho com a sigla em inglês GHB de grievous bodily harm N de RT Concentração que produz 50 do efeito máximo 560 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central racional e entender perigos comuns de modo que passam a correr risco de acidentes e dano pessoal No adulto a dose típica é de 20 a 30 mcg O LSD não é con siderado neurotóxico entretanto à semelhança da maioria dos alcaloides do esporão do centeio pode provocar fortes contra ções do útero que podem induzir aborto ver Capítulo 16 O principal alvo molecular do LSD e de outros alucinóge nos é o receptor 5HT2A Esse receptor acoplase a proteínas G do tipo Gq e gera trifosfato de inositol IP3 levando à liberação de cálcio intracelular Embora os alucinógenos e o LSD em par ticular tenham sido propostos para várias indicações terapêuti cas a sua eficácia nunca foi demonstrada DroGAs CuJos eFeiTos sÃo MeDiADos ViA reCePTores ioNoTrÓPiCos nicotinA Em termos de números atingidos o uso de nicotina excede to das as outras formas de adição acometendo mais de 50 de todos os adultos em alguns países A exposição à nicotina ocor re principalmente com o fumo de tabaco que provoca doen ças associadas responsáveis por muitas mortes evitáveis O uso crônico de tabaco mascado e inalado também provoca adição A nicotina é um agonista seletivo do receptor nicotínico de acetilcolina nAChR normalmente ativado pela acetilcolina ver Capítulos 6 e 7 Com base no aumento do desempenho cognitivo produzido pela nicotina e na associação da demência de Alzheimer com a perda de neurônios de liberação de ACh do núcleo basal de Meynert acreditase que os nAChR desem penham uma importante função em muitos processos cogniti vos O efeito da recompensa da nicotina exige a participação da ATV onde os nAChR estão expressos nos neurônios dopami nérgicos Quando a nicotina excita os neurônios de projeção ocorre liberação de dopamina no nucleus accumbens e no córtex préfrontal satisfazendo assim a necessidade de dopamina das drogas de adição Um trabalho recente identificou canais que contêm α4β2 na ATV como os nAChR necessários aos efeitos de recompensa da nicotina Essa afirmação baseiase na obser vação de que camundongos nocaute com deficiência da subu nidade β2 perdem o interesse em se autoadministrar nicotina e que nesses animais o comportamento pode ser restaurado pela transfecção in vivo da subunidade β2 nos neurônios da ATV Evi dências eletrofisiológicas sugerem que os nAChR homoméricos constituídos exclusivamente de subunidades α7 também con tribuem para os efeitos de reforço da nicotina Esses receptores estão expressos sobretudo em terminais sinápticos de aferentes excitatórios que se projetam para os neurônios dopaminérgicos Além disso contribuem para a liberação de dopamina induzida pela nicotina e para as alterações em longo prazo induzidas por DA MOR MOR DA DA MOR CB1R GHB Opioides THC GABA GABA GABAAR GABA GABAB Ca2 Ca2 βγ VGCC GABA βγ K Kir3 FiGurA 323 Desinibição dos neurônios dopaminérgicos DA na área tegmentar ventral ATV através de substâncias que atuam por meio de receptores acoplados à Gio Parte superior os opioides têm como alvo receptores opioides m MOR que na ATV são localizados somente nos neurônios do ácido γaminobutírico GABA Os MOR são expressos no terminal présináptico dessas células e no compartimento somatoden drítico das células póssinápticas Cada compartimento tem efetores distintos detalhes ampliados A inibição mediada pela proteína G βγ dos canais de cálcio regulados por voltagem VGCC constitui o principal mecanismo no terminal présináptico Por outro lado nos dentritos os MOR ativam os canais de K Meio o D9tetrahidrocanabinol THC e outros canabinoides atuam principalmente por meio da inibição présináptica Parte inferior o ácido γhidroxibutírico GHB tem como alvo os receptores GABAB localizados em ambos os tipos de célula Entretanto os neurônios GABA são mais sensíveis ao GHB do que os neurônios DA resultando em desinibição em concentrações normalmente obtidas com uso recreativo CB1R receptores de canabinoides CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 561 drogas relacionadas com adição p ex potencialização sinápti ca em longo prazo de aferências excitatórias A abstinência da nicotina é discreta em comparação com a abstinência de opioides e envolve irritabilidade e problemas com o sono Todavia a nicotina está entre as substâncias com maior potencial de adição risco relativo de 4 e a recidiva após tentativa de abandono é muito comum Tratamento O tratamento da adição de nicotina consiste na administração da própria nicotina em formas que são absorvidas lentamen te e muitos outros farmácos A nicotina dos cigarros pode ser substituída por nicotina mascada inalada ou liberada por via transdérmica retardando desse modo a sua farmacocinética e eliminando as inúmeras complicações associadas às substân cias tóxicas encontradas na fumaça do tabaco Recentemente dois agonistas parciais dos nAChR contendo α4β2 foram ca racterizados o extrato vegetal citisina e o seu derivado sinté tico vareniclina Ambos atuam ao ocuparem os nAChR nos neurônios dopaminérgicos da ATV impedindo assim que a nicotina exerça sua ação A vareniclina pode comprometer a capacidade de dirigir veículos e tem sido associada à ideação suicida O antidepressivo bupropiona foi aprovado na terapia de abandono da nicotina É mais efetivo quando associado a terapias comportamentais Muitos países baniram o tabagismo em locais públicos para criarem ambientes livres de fumaça Essa etapa importante não apenas reduz o tabagismo passivo e os seus perigos como tam bém o risco de que exfumantes sejam expostos à fumaça a qual como indício contextual pode desencadear recidiva benzodiAzePínicos Os benzodiazepínicos são prescritos em geral como ansiolíti cos e soníferos Representam um risco moderado de uso abu sivo e isso deve ser ponderado com seus efeitos benéficos Al guns indivíduos fazem uso abusivo dos benzodiazepínicos em virtude de seus efeitos de euforia porém isso ocorre com mais frequência concomitantemente com outras substâncias como para atenuar a ansiedade durante a abstinência de opioides Os barbitúricos que precederam os benzodiazepínicos como os sedativohipnóticos de uso abusivo mais comum de pois do etanol são hoje raramente prescritos para pacientes ambulatoriais e por conseguinte constituem um problema de prescrição farmacológica menos comum do que no passado Entretanto as vendas de barbitúricos na rua continuam O tra tamento da abstinência e adição de barbitúricos é semelhante ao dos benzodiazepínicos A dependência de benzodiazepínicos é muito comum e o diagnóstico de adição com frequência é omitido A abstinência dos benzodiazepínicos ocorre poucos dias após a interrupção da medicação e varia em função da meiavida de eliminação Os sintomas consistem em irritabilidade insônia fonofobia e fo tobia depressão câimbras musculares e até mesmo convulsões Em geral esses sintomas acabam desaparecendo no decorrer de 1 a 2 semanas Os benzodiazepínicos são moduladores positivos do re ceptor GABAA aumentando tanto a condutância em um canal único como a probabilidade de abertura de canal Os recepto res GABAA são estruturas pentaméricas que consistem em su bunidades α β e γ ver Capítulo 22 Os receptores GABA nos neurônios dopaminérgicos da ATV carecem de α1 uma isofor ma de subunidade encontrada em neurônios GABA adjacen tes ie interneurônios Devido a essa diferença as correntes sinápticas unitárias nos interneurônios são maiores do que as do neurônios dopaminérgicos quando essa diferença é ampli ficada pelos benzodiazepínicos os interneurônios tornamse silenciosos Não há mais liberação de GABA e os benzodiaze pínicos perdem seus efeitos sobre os neurônios dopaminérgicos levando em última análise à desinibição dos neurônios dopa minérgicos Por conseguinte os efeitos de recompensa dos ben zodiazepínicos são mediados por receptores GABAA contendo α1 expressos em neurônios da ATV Os receptores que contêm subunidades α5 parecem ser necessários para o desenvolvimen to de tolerância aos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos e estudos realizados em seres humanos ligaram os receptores que contêm α2β3 à dependência de álcool o receptor GABAA tam bém constitui um alvo do álcool ver adiante Em seu conjunto surge um quadro que liga os receptores GABAA que contêm a isoforma da subunidade α1 à tendência à adição Por conse guinte os compostos poupadores de α1 que no momento ainda estão em fase experimental e não estão aprovados para uso hu mano poderão ser eventualmente preferidos no tratamento dos transtornos de ansiedade devido a seu risco reduzido de induzir adição álcool O álcool etanol ver Capítulo 23 é regularmente usado pela maioria da população em muitos países ocidentais Embora apenas uma minoria se torne dependente e com adição o abuso constitui um problema de saúde pública muito grave devido aos custos sociais e às numerosas doenças associadas ao alcoolismo Farmacologia A farmacologia do álcool é complexa e não existe nenhum recep tor específico para mediar todos os seus efeitos Pelo contrário o álcool altera a função de vários receptores e funções celulares incluindo os receptores GABAA os canais Kir3GIRK a recap tação de adenosina por meio do transportador de nucleosídeo equilibrativo ENT1 o receptor de glicina o receptor NMDA e o receptor 5HT3 Todos com exceção de ENT1 são receptores ionotrópicos ou canais iônicos Não se sabe ao certo qual desses alvos é responsável pelo aumento da liberação de dopamina do sistema mesolímbico de recompensa A inibição do ENT1 prova velmente não é responsável pelos efeitos de recompensa camun dongos deficientes em ENT1 bebem mais do que os controles mas parece estar envolvida na dependência do álcool por acúmu lo de adenosina estimulação dos receptores de adenosina A2 e consequente aumento da sinalização de CREB A dependência tornase aparente em 6 a 12 horas após a interrupção do consumo abusivo de álcool como síndrome de abstinência que pode consistir em tremor principalmente das mãos náuseas vômitos sudorese excessiva agitação e ansie dade Em alguns indivíduos essa síndrome é acompanhada de alucinações visuais táteis e auditivas 12 a 24 horas após a suspensão do consumo de álcool Convulsões generalizadas podem manifestarse depois de 24 a 48 horas Por fim 48 a 72 horas após a suspensão um delírio por abstinência de álcool delirium tremens pode tornarse aparente em que o indiví duo apresenta alucinações desorientação e evidências de ins tabilidade autônoma O delirium tremens está associado a uma taxa de mortalidade de 5 a 15 562 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central Tratamento O tratamento da abstinência de etanol é de suporte e baseiase no uso de benzodiazepínicos com o cuidado de se administrarem compostos como o oxazepam e o lorazepam que não são tão de pendentes do metabolismo hepático quanto a maioria dos outros benzodiazepínicos Em pacientes nos quais a monitoração não é confiável e a função hepática é adequada preferese o uso de um benzodiazepínico de ação mais longa como o clordiazepóxido Como no tratamento de todos os problemas de uso abusivo crônico de drogas depositase uma grande confiança nas abor dagens psicossociais da adição de álcool Isso talvez seja ainda mais importante para o paciente alcoolista devido à presença ubíqua do álcool em muitos contextos sociais O tratamento farmacológico da adição ao álcool é limitado embora vários compostos com diferentes objetivos tenham sido usados A terapia é discutida no Capítulo 23 cetAminA e fenciclidinA PcP A cetamina e a fenciclidina PCP foram desenvolvidas como anestésicos gerais ver Capítulo 25 porém apenas a cetamina é ainda usada para essa aplicação Ambas as substâncias junto de outras são atualmente classificadas como club drugs e vendi das com nomes como pó de anjo angel dust Hog e Spe cial K Devem seus efeitos ao antagonismo não competitivo dependente do uso do receptor NMDA Os efeitos dessas subs tâncias tornaramse aparentes quando pacientes submetidos a cirurgia relataram sonhos vívidos desagradáveis e alucinações após a anestesia A cetamina e a PCP são pós brancos cristalinos em suas formas puras Todavia nas ruas são também vendidas como líquidos cápsulas ou pílulas que podem ser cheirados ingeridos injetados ou fumados Os efeitos psicodélicos duram cerca de uma hora e também incluem aumento da pressão ar terial prejuízo da função da memória e alterações visuais Com altas doses foram relatadas experiências desagradáveis fora do corpo e de quase morte Embora a cetamina e a fenciclidina não causem dependência nem adição risco relativo 1 a exposi ção crônica particularmente à PCP pode resultar em psicose de longa duração que se assemelha muito com a esquizofrenia e pode persistir após a exposição à droga De modo surpreen dente a administração intravenosa de cetamina pode eliminar episódios de depressão dentro de poucas horas ver Capítulo 30 o que difere acentuadamente dos inibidores seletivos da re captação de serotonina e outros antidepressivos que em geral levam várias semanas para atuar Acreditase que o mecanismo antidepressivo envolva o antagonismo dos receptores NMDA favorecendo assim a via mTOR distalmente a outros recepto res de glutamato Uma limitação dessa abordagem é a nature za transitória do efeito que desaparece dentro de poucos dias mesmo com administração repetida inAlAntes O uso abusivo de inalantes é definido como exposição recrea tiva a vapores químicos como nitratos cetonas e hidrocarbo netos alifáticos e aromáticos Essas substâncias estão presentes em uma variedade de produtos domésticos e industriais que são inalados por sniffing huffing ou bagging O sniffing referese à inalação a partir de um recipiente aberto huffing a embeber um pedaço de tecido na substância volátil antes de sua inalação e bagging a inspirar e expirar dentro de um saco de papel ou de plástico cheio de vapores É comum que o novato comece com o sniffing progredindo para o huffing e o bagging à medida que evolui a adição O abuso de inalantes é particular mente prevalente em crianças e adultos jovens O mecanismo exato de ação da maioria das substâncias voláteis continua desconhecido No caso de algumas dessas substâncias foi demonstrada uma alteração da função dos re ceptores ionotrópicos e dos canais iônicos em todo o sistema nervoso central SNC Por exemplo o óxido nitroso ligase aos receptores NMDA ao passo que os aditivos de combus tíveis aumentam a função dos receptores GABAA A maioria dos inalantes produz euforia foi documentado um aumento da excitabilidade da ATV com o tolueno e isso pode estar subja cente a seu risco de adição Outras substâncias como o nitrito de anila poppers produzem primariamente relaxamento do músculo liso e aumentam a ereção mas não induzem adição Com exposição crônica aos hidrocarbonetos aromáticos p ex benzeno tolueno podem ser observados efeitos tóxicos em muitos órgãos inclusive lesões na substância branca no SNC O tratamento da superdosagem continua sendo de suporte DroGAs Que se LiGAM A TrANsPorTADores De AMiNAs BioGÊNiCAs Cocaína A prevalência do abuso de cocaína aumentou muito no decor rer da última década e hoje representa um grande problema de saúde pública em todo o mundo A cocaína tem alto potencial de adição risco relativo 5 e o seu uso está associado a diver sas complicações A cocaína é um alcaloide encontrada nas folhas de Erythro xylon coca um arbusto natural dos Andes Durante mais de 100 anos foi extraído e usado na medicina clínica principalmente como anestésico local e para dilatar as pupilas em oftalmologia Sigmund Freud propôs o seu uso para o tratamento da depres são e dependência de álcool porém a ocorrência de adição pôs fim à ideia com rapidez O cloridrato de cocaína é um sal hidrossolúvel que pode ser injetado ou absorvido por qualquer mucosa p ex aspiração nasal Quando aquecido em solução alcalina é transformado na base livre o crack que pode ser fumado O crack inalado é absorvido com rapidez pelos pulmões e penetra imediatamente no cérebro produzindo excitação quase instantânea No sistema nervoso periférico a cocaína inibe os canais de sódio regulados por voltagem bloqueando assim a iniciação e a condução dos potenciais de ação ver Capítulo 26 Entretanto esse efeito não parece responsável pela recompensa aguda nem pelos efeitos de adição No SNC a cocaína bloqueia a captação de dopamina norepinefrina e serotonina por meio de seus res pectivos transportadores O bloqueio do transportador de do pamina DAT ao aumentar as concentrações de dopamina no nucleus accumbens foi implicado nos efeitos de recompensa da cocaína Figura 324 De fato os efeitos de recompensa da cocaína são anulados em camundongos com DAT insensível à droga A ativação do sistema nervoso simpático resulta sobre tudo do bloqueio do transportador de norepinefrina NET e leva à elevação aguda da pressão arterial taquicardia e com fre quência arritmias ventriculares Em geral os usuários perdem o apetite são hiperativos e dormem pouco A exposição à cocaína CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 563 aumenta o risco de hemorragia intracraniana acidente vascular encefálico isquêmico infarto do miocárdio e convulsões A su perdosagem de cocaína pode resultar em hipertermia coma e morte Na década de 1970 quando apareceu o crack da cocaína nos Estados Unidos foi sugerido que a droga era particularmen te prejudicial para o feto de mulheres grávidas adictas O termo bebê do crack foi usado para descrever uma síndrome especí fica do recémnascido e as mães enfrentaram severas consequ ências legais O acompanhamento das crianças que agora são adultos não confirma um prejuízo do desempenho cognitivo específico da droga Além disso nessa população a porcenta gem de usuários de drogas é comparável a controles com o mes mo ambiente socioeconômico Os indivíduos suscetíveis podem se tornar dependentes e adictos apenas após algumas exposições à cocaína Embo ra relatada a síndrome de abstinência não é tão pronunciada quanto a observada no caso dos opioides Pode haver desen volvimento de tolerância todavia em alguns usuários observa se uma tolerância reversa isto é esses indivíduos tornamse sensibilizados a pequenas doses de cocaína Essa sensibilização comportamental é em parte dependente do contexto A fissura é muito forte e está subjacente à alta probabilidade de adição Até o momento não se dispõe de nenhum antagonista específi co e o tratamento da intoxicação continua sendo de suporte O desenvolvimento de um tratamento farmacológico para a adi ção da cocaína é de máxima prioridade AnfetAminAs As anfetaminas formam um grupo de fármacos simpatomimé ticos sintéticos de ação indireta que causam a liberação de ami nas biogênicas endógenas como a dopamina e a norepinefrina ver Capítulos 6 e 9 A anfetamina a metanfetamina e seus inú meros derivados exercem seus efeitos ao reverterem a ação dos transportadores de aminas biogênicas na membrana plasmática As anfetaminas são substratos desses transportadores capta das para dentro da célula Figura 324 Uma vez no interior da célula as anfetaminas interferem no transportador de mono aminas vesicular VMAT ver Figura 64 causando depleção do conteúdo de neurotransmissor das vesículas sinápticas Em consequência os níveis de dopamina ou de outro transmissor amina no citoplasma aumentam e tornamse rapidamente efi cientes para causar liberação na sinapse por reversão do DAT da membrana plasmática Em consequência a liberação vesicular normal da dopamina diminui visto que as vesículas sinápticas contêm menos transmissores ao passo que aumenta a libera ção não vesicular Mecanismos semelhantes aplicamse a outras aminas biogênicas serotonina e norepinefrina Juntamente com o GHB e com o ecstasy as anfetaminas são designadas como club drugs por sua popularidade em dan ceterias Com frequência são produzidas em pequenos labora tórios clandestinos o que dificulta a sua identificação química precisa Diferem do ecstasy principalmente no contexto de seu uso a administração intravenosa e a adição pesada são muito mais comuns com as anfetaminas em particular com a metan fetamina Em geral as anfetaminas resultam em níveis elevados de catecolaminas que aumentam o estado de vigília e reduzem o sono ao mesmo tempo em que os efeitos sobre o sistema dopaminérgico medeiam a euforia mas também podem cau sar movimentos anormais e precipitar episódios psicóticos Os efeitos sobre a transmissão serotoninérgica podem desempe nhar algum papel nas funções alucinogênicas e anorexigênicas bem como na hipertermia causada pelas anfetaminas Diferentemente de muitas outras drogas de uso abusivo as anfetaminas são neurotóxicas O mecanismo exato não é conhecido porém a neurotoxicidade depende do receptor NMDA e afeta sobretudo os neurônios serotoninérgicos e do paminérgicos Geralmente as anfetaminas começam a ser usadas na for ma de pílulas mas também podem ser fumadas ou injetadas Com frequência os usuários pesados progridem com rapidez para a administração intravenosa Dentro de poucas horas após a sua ingestão oral as anfetaminas aumentam o estado de vigília e causam euforia agitação e confusão Podem ocorrer bruxismo ranger de dentes e rubor da pele Os efeitos sobre a frequência cardíaca podem ser mínimos com alguns compostos p ex me tanfetamina todavia com doses crescentes esses agentes com frequência provocam taquicardia e arritmias A crise hiperten siva e a vasoconstrição podem resultar em acidente vascular en cefálico A disseminação da infecção pelo HIV e da hepatite em cidades do interior tem sido associada ao compartilhamento de agulhas por usuários de metanfetamina intravenosa DAT DA DA Cocaína DAT DAT DA DA DA ANF ANF VMAT Cocaína Anfetamina FiGurA 324 Mecanismo de ação da cocaína e da anfetamina sobre o terminal sináptico dos neurônios dopaminérgicos DA À esquerda a cocaína inibe o transportador de dopamina DAT diminuindo a depuração de DA da fenda sináptica e causando aumento na concentração extracelular de DA À direita como é um substrato do DAT a anfetamina ANF inibe competitivamente o transporte de DA Além disso uma vez no interior da célula a anfetamina interfere no transportador vesicular de monoaminas VMAT e impede o enchimento das vesículas sinápticas Em consequência ocorre depleção das vesículas e a DA citoplasmática aumenta Isso leva a uma inversão de direção do DAT aumentando bas tante a liberação não vesicular de DA e ainda mais as suas concentrações extracelulares CAPÍTuLo 32 Drogas de uso abusivo 565 resuMo Fármacos usados no tratamento da dependência e da adicão subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ANTAGoNisTA Do reCePTor De oPioiDe Naloxona Antagonista não seletivo dos receptores opioides Reverte os efeitos agudos dos opioides pode precipitar uma síndrome de abstinência grave Superdosagem de opioides Efeito muito mais curto do que a morfina 12 h por conseguinte são necessárias várias injeções Naltrexona Antagonista dos receptores opioides Bloqueia os efeitos de opioides ilícitos Tratamento do alcoolismo adição a opioides Meiavida de 10 h via oral 510 dias injeção de depósito oPioiDe siNTÉTiCo Metadona Agonista de ação lenta do receptor opioide m Tem efeitos agudos semelhantes aos da morfina ver texto Terapia de substituição para adictos a opioides Alta biodisponibilidade oral meiavida altamente variável entre indivíduos faixa de 4130 h Toxicidade depressão respiratória constipação intestinal miose tolerância dependência e sintomas de abstinência AGoNisTA PArCiAL Do reCePTor oPioiDe µ Buprenorfina Agonista parcial nos receptores opioides m Atenua os efeitos agudos da morfina Terapia de substituição oral para adictos a opioides Meiavida longa 40 h formulada em associação com naloxona para evitar injeções IV ilícitas AGoNisTA PArCiAL Do reCePTor NiCoTÍNiCo Vareniclina Agonista parcial do receptor nicotínico de acetilcolina do tipo α4β2 Impede os efeitos de recompensa do tabagismo aumenta a percepção de cores Combate ao tabagismo Toxicidade náuseas e vômitos convulsões alterações psiquiátricas Citisina análgo natural extraído das flores laburnum da vareniclina BeNzoDiAzePÍNiCos Oxazepam outros Moduladores positivos dos receptores GABAA aumento da frequência da abertura dos canais Aumenta a transmissão sináptica GABAérgica atenua os sintomas de abstinência tremor alucinações ansiedade em alcoolistas impede as convulsões de abstinência Delirium tremens Meiavida de 415 h a farmacocinética não é afetada pela diminuição da função hepática Lorazepam alternativa ao oxazepam com propriedades semelhantes ANTAGoNisTA Do NMeTiLDAsPArTATo NMDA Acamprosato Antagonista dos receptores de glutamato NMDA Pode interferir em formas de plasticidade sináptica que dependem dos receptores NMDA Tratamento do alcoolismo efetivo apenas em combinação com aconselhamento Reações alérgicas arritmias e pressão arterial baixa ou alta cefaleias insônia e impotência alucinações particularmente em pacientes idosos AGoNisTA iNVerso Do reCePTor De CANABiNoiDes Rimonabanto Agonista inverso do receptor CB1 Diminui a liberação de neurotransmissor nas sinapses GABAérgicas e glutamatérgicas Aprovado na Europa de 20062008 no tratamento da obesidade em seguida retirado do mercado devido a seus efeitos colaterais importantes o abandono do tabagismo nunca foi aprovado mas continua sendo uma indicação não listada na bula Depressão maior incluindo risco aumentado de suicídio 566 seÇÃo V Fármacos que agem no sistema nervoso central reFerÊNCiAs Gerais Goldman D Oroszi G Ducci F The genetics of addictions Uncovering the genes Nat Rev Genet 20056521 Koob GF Volkov ND Neurocircuitry of addiction Neuropsychopharmaco logy 201035217 Lüscher C Disease focus Drugevoked synaptic plasticity causing addictive behavior J Neurosci 20133317641 Lüscher C Malenka RC Synaptic plasticity in addiction From molecular changes to circuit remodeling Neuron 201169650 Lüscher C Ungless MA The mechanistic classification of addictive drugs PLoS Med 20063e437 Redish AD Jensen S Johnson A A unified framework for addiction Vulnera bilities in the decision process Behav Brain Sci 200831461 Farmacologia das drogas de uso abusivo Benowitz NL Nicotine addiction N Engl J Med 20103622295 Maskos U et al Nicotine reinforcement and cognition restored by targeted expression of nicotinic receptors Nature 2005436103 Morton J Ecstasy Pharmacology and neurotoxicity Curr Opin Pharmacol 2005579 Nichols DE Hallucinogens Pharmacol Ther 2004101131 Snead OC Gibson KM Gammahydroxybutyric acid N Engl J Med 2005 3522721 Sulzer D et al Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines A review Prog Neurobiol 200575406 Tan KR et al Neural basis for addictive properties of benzodiazepines Nature 2010463769 resPosTA Do esTuDo De CAso Este homem preenche os critérios de adição visto que apresenta consumo excessivo e compulsivo de cocaína apesar das consequências negativas no seu trabalho Ele certamente também tem dependência de álcool e a in terrupção abrupta provavelmente levará a uma síndrome de abstinência agitação alucinações tremor convulsões etc O abuso de drogas começou no final da adolescên cia que habitualmente é considerada um período crítico O caso também ilustra como adictos fazem uso de dife rentes substâncias em parte para tratar os efeitos cola terais p ex maconha ou álcool para relaxar após o uso de cocaína 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos A hematopoiese que se refere à produção de célulastronco indiferenciadas que darão origem aos eritrócitos plaquetas e leucócitos circulantes é um processo notável que produz dia riamente mais de 200 bilhões de novas células sanguíneas no indivíduo normal e até mesmo quantidades maiores em indi víduos com condições que provocam perda ou destruição das células sanguíneas Nos adultos o processo da hematopoiese localizase principalmente na medula óssea e exige um supri mento constante de três nutrientes essenciais ferro vitami na B12 e ácido fólico bem como a presença de fatores de crescimento hematopoiéticos que consistem em proteínas S E Ç Ã O VI Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota C A P Í T U L O que regulam a proliferação e a diferenciação das células hema topoiéticas Quando inadequados esses suprimentos de nu trientes essenciais ou dos fatores de crescimento resultam em deficiência de células sanguíneas funcionais A anemia que consiste em uma deficiência de eritrócitos que transportam o oxigênio é a condição mais comum e várias formas da doen ça são facilmente tratadas A anemia falciforme que resulta de uma alteração genética na molécula de hemoglobina é co mum porém não é tratada com facilidade Esse tipo de anemia será abordada no Quadro Doença falciforme e hidroxiureia A trombocitopenia e a neutropenia não são raras e em al gumas formas respondem à terapia farmacológica Neste ca pítulo consideraremos inicialmente o tratamento da anemia causada por deficiência de ferro vitamina B12 ou ácido fólico e esTuDo De CAso Uma mulher de 65 anos com história de diabetes melito tipo 2 mal controlado de longa duração apresenta queixas de dormência e parestesias crescentes nos membros fra queza generalizada glossalgia e desconforto gastrintesti nal No exame físico constatase que a paciente está pálida tem aparência frágil e demonstra diminuição da sensação de vibração e dos refl exos espinais com sinal de Babinski positivo O exame da cavidade oral revela glossite atrófi ca em que a língua tem uma cor vermelha intensa e aparece anormalmente lisa e brilhante em virtude da atrofi a das pa pilas linguais Os exames laboratoriais revelam a presença de anemia macrocítica com base no hematócrito de 30 valores de referência de 37 a 48 para mulheres concen tração de hemoglobina de 94 gdL valores de referência de 117 a 138 gdL para mulheres idosas volume corpuscular médio VCM de 123 fL normal 84 a 99 fL concentração de hemoglobina corpuscular média CHCM eritrocitária de 34 normal 31 a 36 e baixa contagem de reticuló citos Outros exames laboratoriais revelam concentração sérica de folato normal e de vitamina B12 cobalamina de 98 pgmL normal 250 a 1100 pgmL Os resultados do teste de Schilling indicam um diagnóstico de anemia per niciosa Uma vez identifi cada a presença de anemia mega loblástica por que foi importante medir as concentrações séricas de ácido fólico e de cobalamina Essa paciente deve ser tratada com vitamina B12 oral ou parenteral O autor agradece as contribuições da autora do capítulo da edição ante rior Susan B Masters PhD James L Zehnder MD CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 569 mais distal do intestino delgado possa absorver ferro se neces sário A absorção de ferro aumenta em resposta à presença de baixas reservas de ferro ou de aumento de suas necessidades A absorção total de ferro aumenta para 1 a 2 mgdia em mulheres que menstruam podendo alcançar 3 a 4 mgdia nas gestantes O ferro é encontrado em uma ampla variedade de alimen tos porém com particular abundância na carne O ferro exis tente na proteína da carne é absorvido de modo eficiente visto que o ferro do heme na hemoglobina e na mioglobina da carne pode ser absorvido em sua forma intacta sem antes sofrer dis sociação em ferro elementar Figura 331 O ferro encontrado em outros alimentos particularmente vegetais e cereais está com frequência ligado a compostos orgânicos e uma quanti dade muito menor está disponível para absorção O ferro não hêmico presente nos alimentos bem como o ferro encontrado em sais inorgânicos e complexos precisa ser reduzido por uma ferrirredutase a ferro ferroso Fe2 para que possa ser absorvi do pelas células da mucosa intestinal O ferro atravessa a membrana luminal das células da mu cosa intestinal por dois mecanismos transporte ativo do ferro TfR Hgb F HCP1 Fe3 Fe2 DMT1 Fe Sangue Células epiteliais intestinais Tf F F Hgb 4 Baço outros tecidos macrófago TfR Eritrócito senescente Hgb Hgb 1 Lúmen intestinal 2 Precursor eritroide da medula óssea 3 Hepatócito TfR TfR FR FP FP AF AF AF FP FO FiGurA 331 Absorção transporte e armazenamento do ferro As células epiteliais intestinais absorvem ativamente o ferro inorgânico por meio do transportador de metais divalentes 1 DMT1 e o ferro do heme por intermédio da proteína transportadora de heme 1 HCP1 O ferro absorvido ou liberado a partir do ferro hêmico absorvido no intestino 1 é ativamente transportado no sangue pela ferroportina FP ou com plexado com a apoferritina AF e armazenado como ferritina F No sangue o ferro é transportado pela transferrina Tf até os precursores eritroides na medula óssea para a síntese de hemoglobina Hb 2 ou até os hepatócitos para o seu armazenamento na forma de ferritina 3 O complexo transferrinaferro ligase a receptores de transferrina TfR nos precursores eritroides e nos hepatócitos e é internalizado Após a libe ração do ferro o complexo TfRTf é reciclado até a membrana plasmática e ocorre liberação da Tf Os macrófagos que fagocitam os eritrócitos senescentes recuperam o ferro da hemoglobina eritrocitária e o exportam ou o armazenam na forma de ferritina 4 Os hepatócitos utilizam vários mecanismos para captar o ferro e armazenálo como ferritina FO ferroxidase Reproduzida com autorização de Trevor A et al Pharmacology Exami nation Board Review 9th ed McGrawHill 2010 Copyright The McGrawHill Companies Inc TABeLA 331 Distribuição do ferro em adultos normais1 Conteúdo de ferro mg Homens Mulheres Hemoglobina 3050 1700 Mioglobina 430 300 Enzimas 10 8 Transporte transferrina 8 6 Armazenamento ferritina e outras formas 750 300 Totais 4248 2314 1Os valores baseiamse em dados obtidos de várias fontes e pressupõem que os homens normais pesam 80 kg e apresentam níveis de hemoglobina de 16 gdL ao passo que as mulheres normais pesam 55 kg e apresentam níveis de hemoglo bina de 14 gdL Adaptada com autorização de Kushner JP Hypochromic anemias In Wyngaarden JB Smith LH editors Cecil Textbook of Medicine 18th ed Saunders 1988 Copyright Elsevier 570 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota ferroso pelo transportador de metais divalentes DMT1 e ab sorção do ferro complexado com heme Figura 331 Com o ferro clivado do heme absorvido o ferro recémabsorvido pode ser ativamente transportado no sangue através da membrana basolateral por um transportador conhecido como ferroporti na e oxidado a ferro férrico Fe3 pela ferroxidase hefaestina A hepcidina derivada do fígado inibe a liberação do ferro das células intestinais por meio de sua ligação à ferroportina e de sencadeia a sua internalização e destruição O ferro em excesso é armazenado nas células epiteliais intestinais na forma de fer ritina um complexo hidrossolúvel que consiste em um núcleo de hidróxido de ferro recoberto por uma camada de proteína de armazenamento especializada denominada apoferritina B Transporte No plasma o ferro é transportado ligado à transferrina uma βglobulina que pode ligar duas moléculas de ferro férrico Fi gura 331 O complexo transferrinaferro penetra nas células eritroides em maturação por um mecanismo que envolve recep tores específicos Os receptores de transferrina que consistem em glicoproteínas de membrana integrais presentes em grandes quantidades nas células eritroides em proliferação ligamse ao complexo de transferrinaferro e o internalizam pelo pro cesso de endocitose mediada por receptor Nos endossomos o ferro férrico é liberado reduzido a ferro ferroso e transportado pelo DMT1 no citoplasma onde é encaminhado para a síntese de hemoglobina ou armazenado como ferritina O complexo transferrinareceptor de transferrina é reciclado para a mem brana celular onde a transferrina dissociase e retorna ao plas ma Esse processo fornece um mecanismo eficiente para suprir o ferro necessário aos eritrócitos em desenvolvimento O aumento da eritropoiese está associado a um aumento no número de receptores de transferrina nas células eritroides em desenvolvimento e a uma redução na liberação hepática de hepci dina A depleção das reservas de ferro e a anemia ferropriva estão associadas ao aumento das concentrações séricas de transferrina C Armazenamento Além do armazenamento do ferro nas células da mucosa intes tinal o ferro também é armazenado principalmente como fer ritina em macrófagos no fígado no baço e no osso bem como nas células hepáticas parenquimatosas Figura 331 A mobi lização do ferro dos macrófagos e dos hepatócitos é controla da sobretudo pela regulação da atividade da ferroportina pela hepcidina A presença de baixas concentrações de hepcidina resulta em liberação de ferro desses locais de armazenamento a hepcidina em altas concentrações inibe a liberação de ferro A ferritina pode ser detectada no soro Como a ferritina existente no soro está em equilíbrio com a ferritina de armazenamento nos tecidos reticuloendoteliais o nível sérico de ferritina pode ser utilizado para estimar as reservas corporais totais de ferro D eliminação Não existe nenhum mecanismo de excreção do ferro Ocorre perda de pequenas quantidades de ferro nas fezes em conse quência da esfoliação das células da mucosa intestinal ao passo que são excretadas diminutas quantidades na bile na urina e no suor Essas perdas não representam mais de 1 mg de ferro por dia Como a capacidade do corpo de excretar o ferro é tão limitada a regulação do equilíbrio do ferro ocorre por meio de alterações na sua absorção intestinal e no seu armazenamento em resposta às necessidades do organismo Conforme assinala do adiante o comprometimento da regulação da absorção de ferro leva a grave patologia Farmacologia clínica A indicações para o uso de ferro O tratamento ou a prevenção da anemia ferropriva constituem a única indicação clínica para o uso de preparações de ferro A anemia manifestase como anemia microcítica hipocrômica com baixos valores do VCM e da CHCM Tabela 332 A de ficiência de ferro costuma ser observada em populações com necessidades aumentadas de ferro Essas populações incluem lactentes particularmente prematuros crianças durante perío dos de rápido crescimento mulheres grávidas e em fase de lac tação pacientes com doença renal crônica que perdem eritró citos em uma taxa relativamente alta durante a hemodiálise e que também os formam em uma elevada taxa como resposta ao tratamento com o fator de crescimento dos eritrócitos a eritro poietina ver adiante A absorção inadequada de ferro também pode causar deficiência de ferro Essa situação é observada após gastrectomia bem como em pacientes com doença grave do in testino delgado resultando em má absorção generalizada A causa mais comum de deficiência de ferro nos adultos con siste em perda de sangue As mulheres que menstruam perdem cerca de 30 mg de ferro a cada período menstrual as mulheres com sangramento menstrual volumoso podem perder quanti dades muito maiores Por conseguinte muitas mulheres na pré menopausa apresentam baixas reservas ou até mesmo deficiên cia de ferro Nos homens e nas mulheres na pósmenopausa o trato gastrintestinal constitui o local mais comum de perda de sangue Os pacientes com anemia ferropriva inexplicada devem ser avaliados à procura de sangramento gastrintestinal oculto B Tratamento O tratamento da anemia ferropriva consiste em preparações de ferro por via oral ou parenteral Na maioria dos casos a TABeLA 332 Características diferenciais das anemias nutricionais Deficiência nutricional Tipo de anemia Anormalidades laboratoriais Ferro Microcítica hipocrômica com VCM 80 fL e CHCM 30 FS baixo 30 mcgdL com aumento da TIBC resultando em uma de saturação da transferrina FSTIBC de 10 baixos níveis séricos de ferritina 20 mcgL Ácido fólico Macrocítica normocrômica com VCM 100 fL e CHCM normal ou elevada Baixos níveis séricos de ácido fólico 4 ngmL Vitamina B12 Igual à da deficiência de ácido fólico Baixos níveis séricos de cobalamina 100 pmolL acompanhados de aumento do nível sérico de homocisteína 13 mmolL e aumento do ácido metilmalônico sérico 04 mmolL e urinário 36 mmolL de creatinina VCM volume corpuscular médio CHCM concentração de hemoglobina corpus cular média FS ferro sérico TIBC capacidade de ligação do ferro da transferrina CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 571 administração oral de ferro corrige a anemia tão rápido e com pletamente quanto o ferro parenteral se a absorção de ferro pelo trato gastrintestinal estiver normal Uma exceção é repre sentada pelas altas necessidades de ferro de pacientes com do ença renal crônica avançada que estão em hemodiálise e trata mento com eritropoietina no caso desses pacientes preferese a administração parenteral de ferro 1 Ferroterapia oral Dispõese de uma ampla variedade de preparações orais de ferro Como o ferro ferroso é absorvido com mais eficiência devemse utilizar sais ferrosos O sulfa to ferroso o gliconato ferroso e o fumarato ferroso são todos efetivos e de baixo custo recomendados para o tratamento da maioria dos pacientes Os diferentes sais de ferro fornecem quantidades diversas de ferro elementar como mostra a Tabela 333 No indivíduo com deficiência de ferro cerca de 50 a 100 mg podem ser incor porados diariamente na hemoglobina e pode ocorrer absorção de cerca de 25 do ferro oral administrado na forma de sal fer roso Por conseguinte devemse administrar 200 a 400 mg de ferro elementar ao dia para se corrigir com mais rapidez a defi ciência de ferro Os pacientes incapazes de tolerar essas grandes doses de ferro podem receber doses menores que resultam em correção mais lenta porém igualmente completa da deficiência de ferro O tratamento com ferro oral deve ser mantido por 3 a 6 meses após a correção da causa da perda desse mineral Esse esquema corrige a anemia e reabastece as reservas de ferro Os efeitos colaterais comuns da ferroterapia oral consis tem em náuseas desconforto epigástrico cólicas abdominais constipação intestinal e diarreia Em geral esses efeitos estão relacionados com a dose e com frequência podem ser supe rados com redução da dose diária de ferro ou com a ingestão dos comprimidos durante ou imediatamente após as refeições Alguns pacientes apresentam efeitos colaterais gastrintesti nais menos intensos com um sal de ferro do que com outro e beneficiamse da troca de preparação Os pacientes em uso de ferro oral evacuam fezes enegrecidas esse fato em si carece de significado clínico mas pode obscurecer o diagnóstico de perda contínua de sangue pelo trato gastrintestinal 2 Ferroterapia parenteral A terapia parenteral deve ser reservada a pacientes com deficiência de ferro documentada incapazes de tolerar ou de absorver o ferro oral bem como a pacientes com anemia crônica extensa que não podem ser mantidos apenas com ferro oral Isso inclui pacientes com doença renal crônica avançada que exige hemodiálise e trata mento com eritropoietina várias condições pósgastrectomia e ressecção prévia do intestino delgado doença intestinal infla matória com comprometimento da porção proximal do intesti no delgado e síndromes de má absorção O desafio com a terapia de ferro parenteral é que a admi nistração parenteral de íon férrico inorgânico livre produz uma toxicidade grave dependente da dose que limita seriamente a dose que pode ser administrada Entretanto quando o ferro fér rico é formulado como um coloide contendo partículas com um núcleo de oxihidróxido de ferro circundado por um envoltório de carboidrato o ferro bioativo é liberado lentamente das par tículas de coloide estáveis Nos Estados Unidos as três formas tradicionais de ferro parenteral são ferrodextrana complexo de gliconato férrico de sódio e ferrosacarose Dispõese de duas preparações mais recentes ver adiante A ferrodextrana é um complexo estável de oxihidróxido férrico e polímeros de dextrana contendo 50 mg de ferro elemen tar por mililitro de solução Pode ser administrada por injeção intramuscular profunda ou por infusão intravenosa embora a via intravenosa seja mais usada A administração intravenosa eli mina a dor local e a coloração dos tecidos que com frequência ocorrem com a via intramuscular e possibilita a administração de toda a dose de ferro necessária à correção da deficiência de ferro de uma vez Os efeitos colaterais da terapia com ferrodextrana por via intravenosa incluem cefaleia tontura febre artralgias náuseas vômitos dor lombar rubor urticária broncospasmo e raramente anafilaxia e morte Devido ao risco de reação de hipersensibilidade devese administrar sempre uma pequena doseteste de ferrodextrana antes da administração das doses in tramusculares ou intravenosas integrais Os pacientes com forte história de alergia e aqueles que já receberam ferrodextrana por via parenteral têm mais tendência a apresentar reações de hiper sensibilidade após tratamento com ferrodextrana por essa via As formulações de ferrodextrana usadas clinicamente podem ser di vididas em formas de alto e de baixo peso molecular Nos Estados Unidos há uma preparação de baixo peso molecular e outra de alto peso molecular Dados clínicos principalmente de estudos de observação indicam que o risco de anafilaxia está associado em grande parte às formulações de alto peso molecular O complexo de gliconato férrico de sódio e o complexo de ferrosacarose são preparações alternativas de ferro parenteral A carboximaltose férrica é uma preparação de ferro coloidal imersa em um polímero de carboidrato O ferrumoxitol é uma nanopartícula de óxido de ferro superparamagnética revestida com carboidrato O revestimento de carboidrato é removido no sistema reticuloendotelial possibilitando o armazenamento de ferro na forma de ferritina ou a sua liberação na transferrina O ferrumoxitol pode interferir no exame de ressonância mag nética RM Por conseguinte se houver necessidade desse exa me a RM deve ser realizada antes da terapia com ferrumoxitol ou devese usar uma modalidade de imagem alternativa pouco depois de sua administração Esses agentes podem ser administrados unicamente por via intravenosa Parecem causar menos reações de hipersensibili dade do que a ferrodextrana de alto peso molecular Para pacientes que recebem tratamento crônico com ferro parenteral é importante observar os níveis de ferro de arma zenamento para evitar os efeitos tóxicos graves associados à sobrecarga de ferro Diferentemente da ferroterapia oral que está sujeita ao mecanismo regulador constituído pelo sistema TABeLA 333 Algumas preparações orais de ferro comumente usadas Preparação Dose por comprimido Ferro elementar por comprimido Dose habitual para adulto no tratamento da deficiência de ferro comprimidosdia Sulfato ferroso hidratado 325 mg 65 mg 24 Sulfato ferroso dessecado 200 mg 65 mg 24 Gliconato ferroso 325 mg 36 mg 34 Fumarato ferroso 325 mg 106 mg 23 572 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota de captação intestinal a administração parenteral que não é submetida a esse sistema regulador pode fornecer uma maior quantidade de ferro passível de ser armazenada com segurança As reservas de ferro podem ser estimadas com base nas concen trações séricas de ferritina e saturação de transferrina que é a razão entre a concentração sérica total de ferro e a capacidade total de ligação do ferro TIBC Toxicidade clínica A Toxicidade aguda do ferro A toxicidade aguda do ferro é observada quase exclusivamente em crianças de pouca idade que ingerem por acidente com primidos de ferro Apenas 10 comprimidos de qualquer uma daspreparações orais de ferro comumente disponíveis podem ser letais em crianças pequenas Os pacientes adultos que usam preparações orais de ferro devem ser instruídos no sen tido de conservarem os comprimidos em embalagens à prova de crianças fora do seu alcance As crianças intoxicadas com ferro oral apresentam gastrenterite necrosante com vômitos dor abdominal e diarreia sanguinolenta seguida de choque letargia e dispneia Posteriormente observase com frequência uma melhora todavia pode ser seguida de acidose metabólica grave coma e morte É necessário um tratamento de urgência Devese efetuar uma irrigação intestinal completa ver Capí tulo 58 para remover os comprimidos não absorvidos A des ferroxamina um potente agente quelante do ferro pode ser administrada por via intravenosa para ligar o ferro que já foi absorvido e promover a sua excreção na urina e nas fezes O carvão ativado um adsorvente altamente efetivo para a maioria das toxinas não se liga ao ferro e portanto é ineficaz Devese fornecer também uma terapia de suporte apropriada ao sangra mento gastrintestinal à acidose metabólica e ao choque B Toxicidade crônica do ferro A toxicidade crônica do ferro sobrecarga de ferro também conhecida como hemocromatose surge quando ocorre depó sito excessivo de ferro no coração no fígado no pâncreas e em outros órgãos Pode resultar em falência orgânica e morte Com mais frequência ocorre em pacientes com hemocromatose he reditária uma doença caracterizada pela absorção excessiva de ferro bem como em pacientes que recebem muitas transfusões de hemácias no decorrer de um longo período de tempo p ex indivíduos com βtalassemia A sobrecarga crônica de ferro na ausência de anemia é trata da de modo mais eficiente com flebotomia intermitente Pode se remover uma unidade de sangue a cada semana aproxima damente até que se remova todo o excesso de ferro A terapia de quelação do ferro com desferroxamina por via parenteral ou com o agente quelante de ferro oral deferasirox ver Capítu lo 57 é menos eficiente e também mais complicada de elevado custo e perigosa entretanto pode constituir a única opção para a sobrecarga de ferro que não se corrige com flebotomia como no caso de muitos indivíduos com causas hereditárias e adqui ridas de anemia refratária como talassemia major anemia fal ciforme anemia aplásica etc VitAminA b12 A vitamina B12 cobalamina atua como cofator em diversas rea ções bioquímicas essenciais nos seres humanos A deficiência de vitamina B12 provoca anemia megaloblástica Tabela 332 sintomas gastrintestinais e anormalidades neurológicas Embo ra a deficiência de vitamina B12 em decorrência de um supri mento inadequado na alimentação seja incomum a deficiência em adultos sobretudo idosos devido à absorção inadequada de vitamina B12 nutricional constitui um distúrbio relativamen te comum e de tratamento fácil Química A vitamina B12 é constituída por um anel semelhante à porfiri na com um átomo de cobalto central ligado a um nucleotídeo Vários grupos orgânicos podem ligarse de modo covalente ao átomo de cobalto formando diferentes cobalaminas Nos se res humanos a desoxiadenosilcobalamina e a metilcobalamina constituem as formas ativas da vitamina A cianocobalamina e a hidroxocobalamina ambas disponíveis para uso terapêutico e outras cobalaminas encontradas em alimentos são convertidas nas formas ativas A fonte final de vitamina B12 provém da síntese microbiana visto que a vitamina não é sintetizada por animais nem por vegetais A principal fonte nutricional de vitamina B12 é a vitamina de origem microbiana encontrada na carne parti cularmente no fígado ovos e derivados do leite A vitamina B12 é algumas vezes denominada fator extrínseco para diferenciála do fator intrínseco uma proteína secretada pelo estômago que é necessária à captação gastrintestinal da vitamina B12 dietética Farmacocinética Nos Estados Unidos a dieta média contém de 5 a 30 mcg de vitamina B12 por dia dos quais de 1 a 5 mcg são normalmente absorvidos A vitamina é bem armazenada sobretudo no fígado de modo que o adulto médio apresenta um compartimento de reserva total de vitamina B12 da ordem de 3000 a 5000 mcg Em condições normais apenas diminutas quantidades de vitamina B12 são perdidas na urina e nas fezes Como as necessidades diá rias normais de vitamina B12 são de apenas cerca de 2 mcg seriam necessários cerca de 5 anos para que houvesse depleção completa de toda a vitamina B12 armazenada e para o desenvolvimento de anemia megaloblástica se a absorção da vitamina fosse interrom pida A vitamina B12 é absorvida após formar um complexo com o fator intrínseco uma glicoproteína secretada pelas células pa rietais da mucosa gástrica O fator intrínseco combinase com a vitamina B12 liberada de fontes nutricionais no estômago e no duodeno e o complexo fator intrínseco vitamina B12 é absorvi do depois na porção distal do íleo por um sistema de transporte mediado por receptor altamente seletivo Nos seres humanos a deficiência de vitamina B12 resulta com mais frequência de má absorção da vitamina devido à ausência de fator intrínseco ou em consequência da perda ou disfunção do mecanismo de absorção no íleo distal A deficiência nutricional é rara mas pode ser observada em vegetarianos estritos depois de muitos anos de alimentação sem carne ovos ou produtos derivados do leite Uma vez absorvida a vitamina B12 é transportada para as numerosas células do corpo ligada a uma família de glicoprote ínas especializadas as transcobalaminas I II e III O excesso de vitamina B12 é armazenado no fígado Farmacodinâmica Nos seres humanos duas reações enzimáticas essenciais exigem a presença de vitamina B12 Figura 332 Em uma delas a me tilcobalamina atua como intermediário na transferência de um CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 573 grupo metila do N5metiltetrahidrofolato para a homocisteína formando metionina Figura 332A Figura 333 seção 1 Na ausência de vitamina B12 não ocorre a conversão do principal folato nutricional e de armazenamento o N5metiltetrahidro folato em tetrahidrofolato o precursor dos cofatores de fo lato Em consequência a deficiência de vitamina B12 leva a uma deficiência dos cofatores de folato necessários a várias reações bioquímicas envolvendo a transferência de grupos de um car bono Em particular a depleção de tetrahidrofolato impede a síntese de suprimentos adequados de desoxitimidilato dTMP e purinas necessárias à síntese de DNA nas células em rápida divisão como mostra a Figura 333 seção 2 O acúmulo de fola to na forma de N5metiltetrahidrofolato e a depleção associada dos cofatores de tetrahidrofolato na deficiência de vitamina B12 foram descritos como armadilha do metilfolato Tratase da etapa bioquímica em que o metabolismo da vitamina B12 e o do ácido fólico estão ligados o que explica por que a anemia mega loblástica da deficiência de vitamina B12 pode ser parcialmente corrigida pela ingestão de grandes quantidades de ácido fólico O ácido fólico pode ser reduzido a dihidrofolato pela enzima dihidrofolatoredutase Figura 333 seção 3 e portanto atua como fonte do tetrahidrofolato necessário à síntese das puri nas e do dTMP cuja presença por sua vez é necessária à síntese de DNA A Transferência de metila Cobalamina Metilcobalamina N5metiltetrahidrofolato Tetrahidrofolato Metionina Homocisteína B Isomerização da LmetilmalonilCoA LmetilmalonilCoA MetilmalonilCoA mutase SuccinilCoA Desoxiadenosilcobalamina FiGurA 332 Reações enzimáticas que utilizam a vitamina B12 Ver o texto para detalhes N5 N10 metilenotetrahidrofolato Timidilato sintase Serina transhidroximetilase Folato redutase Dihidrofolato Glicina Serina dUMP dTMP Síntese de DNA Ácido fólico Purinas Tetrahidrofolato Metilcobalamina Cobalamina Metionina Homocisteína N5metiltetrahidrofolato Folatos nutricionais Folato redutase 2 3 1 FiGurA 333 Reações enzimáticas que utilizam folatos A seção 1 mostra a reação dependente de vitamina B12 que possibilita a entrada da maioria dos folatos nutricionais no reservatório de cofatores de tetrahidrofolato constituindo a armadilha de folato na deficiência de vitamina B12 A seção 2 mostra o ciclo do monofosfato de desoxitimidina dTMP A seção 3 mostra a via de entrada do ácido fólico no reservatório de cofatores de tetrahidrofolato As setas duplas indicam as vias com mais de uma etapa intermediária dUMP monofosfato de desoxiuridina 574 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota A deficiência de vitamina B12 provoca o acúmulo de ho mocisteína devido à formação reduzida de metilcobalamina necessária à conversão da homocisteína em metionina Figura 333 seção 1 O aumento dos níveis séricos de homocisteína pode contribuir para o estabelecimento do diagnóstico de de ficiência de vitamina B12 Tabela 332 Com base em estudos de observação há evidências de que os níveis séricos elevados de homocisteína aumentam o risco de doença cardiovascular aterosclerótica Entretanto estudos clínicos randomizados não demonstraram uma redução definitiva dos eventos cardiovas culares infarto do miocárdio acidente vascular encefálico em pacientes que usam suplementação da vitamina para reduzir o nível sérico de homocisteína A outra reação que exige a presença de vitamina B12 é a isomerização da metilmalonilCoA em succinilCoA pela en zima metilmalonilCoA mutase Figura 332B Na deficiência de vitamina B12 essa conversão não pode ocorrer com conse quente acúmulo do substrato a metilmalonilCoA bem como a ácido metilmalônico O aumento das concentrações séricas e urinárias de ácido metilmalônico pode ser usado para cor roborar o diagnóstico de deficiência de vitamina B12 Tabela 332 No passado acreditavase que o acúmulo anormal de metilmalonilCoA causasse as manifestações neurológicas da deficiência de vitamina B12 Entretanto evidências mais recen tes apontam para a ruptura da via de síntese da metionina como causa dos problemas neurológicos Qualquer que seja a expli cação bioquímica fornecida para a lesão neurológica o aspecto importante é que na presença de deficiência de vitamina B12 a administração de ácido fólico não impedirá as manifestações neurológicas apesar de corrigir em grande parte a anemia causada pela deficiência de vitamina B12 Farmacologia clínica A vitamina B12 é utilizada no tratamento ou na prevenção de sua deficiência A manifestação clínica mais característica da deficiência de vitamina B12 é a anemia megaloblástica macro cítica Tabela 332 que com frequência está associada a leuco penia ou trombocitopenia leves ou moderadas ou ambas e a uma medula óssea hipercelular característica com acúmulo de células eritroides megaloblásticas e outras células precursoras A síndrome neurológica associada à deficiência de vitamina B12 começa habitualmente com parestesias nos nervos periféricos e fraqueza evoluindo para a espasticidade ataxia e outras dis funções do sistema nervoso central SNC A correção da de ficiência de vitamina B12 interrompe a progressão da doença neurológica mas pode não reverter por completo os sintomas neurológicos que já estão presentes há vários meses Embora os pacientes com anormalidades neurológicas causadas pela defi ciência de vitamina B12 tenham em sua maioria anemia mega loblástica quando examinados pela primeira vez alguns pacien tes exibem poucas anormalidades hematológicas ou nenhuma Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia megaloblás tica é necessário determinar se a causa reside na deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico Outras causas de anemia mega loblástica são muito raras Em geral a causa pode ser determi nada com a medição dos níveis séricos das vitaminas O teste de Schilling que mede a absorção e a excreção urinária de vitamina B12 marcada com isótopo radiativo pode ser usado para definir com maior precisão o mecanismo de má absorção da vitamina B12 quando se constata ser a causa da anemia megaloblástica As causas mais comuns de deficiência de vitamina B12 con sistem em anemia perniciosa gastrectomia parcial ou total e condições que afetam a porção distal do íleo como síndromes de má absorção doença inflamatória intestinal ou ressecção do intestino delgado A anemia perniciosa resulta da secreção deficiente do fator intrínseco pelas células da mucosa gástrica Os pacientes com anemia perniciosa apresentam atrofia gástrica e não conseguem secretar o fator intrínseco nem ácido clorídrico Esses pacientes frequentemente apresentam autoanticorpos contra o fator in trínseco O teste de Schilling revela uma redução da absorção de vitamina B12 marcada com isótopo radiativo corrigida quando se administra fator intrínseco com a vitamina B12 radiativa visto que a vitamina pode ser então normalmente absorvida Ocorre também deficiência de vitamina B12 quando a re gião do íleo distal que absorve o complexo de vitamina B12 fator intrínseco sofre lesão como nos casos em que o íleo é acome tido por doença inflamatória intestinal ou cirurgicamente res secado Nessas situações a vitamina B12 marcada com isótopo radiativo não é absorvida no teste de Schilling mesmo quando se acrescenta fator intrínseco Foi constatado que raros casos de deficiência de vitamina B12 em crianças são secundários à deficiência congênita de fator intrínseco ou a defeitos dos locais receptores para o complexo de vitamina B12 fator intrínseco lo calizados na porção distal do íleo Por estar associado ao uso de isotópos radiativos o teste de Schilling não está disponível em muitos centros Como alternativa podemse determinar os anticorpos contra o fator intrínseco bem como a presença de níveis elevados de homocisteína e de ácido metilmalônico Fi gura 332 para estabelecer o diagnóstico de anemia perniciosa com alta sensibilidade e especificidade Quase todos os casos de deficiência de vitamina B12 são pro vocados por sua má absorção por conseguinte o tratamento exige injeções parenterais da vitamina Para os pacientes que apresentam doenças potencialmente reversíveis a doença sub jacente deve ser tratada após tratamento inicial com vitamina B12 parenteral Todavia a maioria dos pacientes não apresenta síndromes curáveis de deficiência e exige tratamento perma nente com vitamina B12 A vitamina B12 para injeção parenteral está disponível na forma de cianocobalamina ou hidroxocobalamina Essa última é preferida visto que se liga com mais força às proteínas e por tanto permanece por mais tempo na circulação A terapia ini cial deve consistir na aplicação de 100 a 1000 mcg de vitamina B12 por via intramuscular diariamente ou em dias alternados durante 1 a 2 semanas a fim de restaurar as reservas corporais A terapia de manutenção consiste na administração de 100 a 1000 mcg por via intramuscular uma vez ao mês pelo resto da vida Se houver anormalidades neurológicas é necessário ad ministrar injeções de manutenção a cada 1 a 2 semanas durante 6 meses antes de se passar a um esquema de injeções mensais As misturas orais de vitamina B12fator intrínseco e extratos hepá ticos não devem ser utilizados no tratamento da deficiência de vitamina B12 todavia a administração diária de doses orais de 1000 mcg de vitamina B12 costuma ser suficiente no tratamen to de pacientes com anemia perniciosa que recusam ou não conseguem tolerar as injeções Uma vez obtida a remissão da anemia perniciosa após terapia parenteral com vitamina B12 ela pode ser administrada por via intranasal como aerossol ou gel ácido fólico São necessárias formas reduzidas de ácido fólico para as reações bioquímicas essenciais que fornecem precursores para a síntese CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 575 deficiência está implicada como causa de malformações congê nitas em recémnascidos e pode desempenhar uma função na doença vascular ver Quadro Suplementação de ácido fólico um dilema de saúde pública Química O ácido fólico ácido pteroilglutâmico é composto de um he terociclo pteridina ácido paminobenzoico e ácido glutâmico Figura 334 Vários radicais de ácido glutâmico estão fixados à porção pteroil da molécula resultando na formação de mono glutamatos triglutamatos ou poliglutamatos O ácido fólico sofre redução catalisada pela enzima dihidrofolato redutase folato redutase produzindo ácido dihidrofólico Figura 333 seção 3 Em seguida o tetrahidrofolato é transformado em cofatores de folato que apresentam unidades de um carbono ligadas ao nitrogênio5 ao nitrogênio10 ou a ambas as posições Figura 333 Os cofatores de folato são convertidos entre si por meio de várias reações enzimáticas e desempenham a importante função bioquímica de doar unidades de um carbono em vários níveis de oxidação Na maioria desses casos o tetrahidrofolato é regene rado e tornase disponível para reutilização Derivado da pteridina N H2N N OH N N CH2 HN PABA Local da poliglutamação C O H N CH CH2 CH2 COO COO Ácido glutâmico Ácido fólico Pteroil ácido pteróico FiGurA 334 A estrutura do ácido fólico Reproduzida com autoriza ção de Murray RK et al Harpers Biochemistry 24th ed McGrawHill 1996 Copyright The McGrawHill Companies Inc suplementação de ácido fólico um dilema de saúde pública Desde janeiro de 1998 todos os produtos preparados a partir de cereais enriquecidos nos Estados Unidos e no Canadá devem ser suplementados com ácido fólico Essas exigências foram deter minadas com vistas à redução da incidência de defeitos do tubo neural DTN congênitos Estudos epidemiológicos realizados mostram a existência de uma forte correlação entre a deficiên cia materna de ácido fólico e a incidência de DTN como espinha bífida e anencefalia A exigência de suplementação de ácido fó lico é uma medida de saúde pública voltada ao número signifi cativo de mulheres nos Estados Unidos que não recebem cui dados prénatais e que não têm consciência da importância da ingestão adequada de ácido fólico para a prevenção de defeitos congênitos em seus filhos Estudos de observação realizados em países que enriquecem os cereais com ácido fólico constataram que a suplementação está associada a uma redução significativa 2025 nas taxas de DTN Os estudos também sugerem que as taxas de outros tipos de anomalias congênitas cardíacas e orofa ciais declinaram desde o início da suplementação Pode haver um benefício adicional para os adultos O N5me tiltetrahidrofolato é necessário para a conversão da homocisteína em metionina Figuras 332 333 reação 1 O comprometimento da síntese de N5metiltetrahidrofolato resulta em elevação das concentrações séricas de homocisteína Os dados reunidos de di versas fontes sugerem a existência de uma correlação positiva en tre os níveis séricos elevados de homocisteína e o desenvolvimen to de doenças vasculares oclusivas como cardiopatia isquêmica e acidente vascular encefálico Os dados clínicos sugerem que o pro grama de suplementação de folato melhorou a condição do ácido fólico e reduziu a prevalência de hiperhomocisteinemia em uma população de adultos de meiaidade e idosos que não utilizavam suplementos da vitamina Há também evidências de que o ácido fólico em quantidades adequadas fornece proteção contra vários cânceres inclusive câncer colorretal de mama e cervical Embora os benefícios potenciais da suplementação de áci do fólico durante a gravidez sejam notáveis a decisão quanto ao seu uso em cereais foi controvertida Conforme descrito no texto a ingestão de ácido fólico pode corrigir de modo parcial ou total a anemia causada por deficiência de vitamina B12 En tretanto a suplementação de ácido fólico não impede a lesão neurológica potencialmente irreversível provocada pela defi ciência de vitamina B12 Os indivíduos com anemia perniciosa e outras formas de deficiência de vitamina B12 são geralmente identificados devido a sinais e sintomas de anemia que costu mam ocorrer antes do aparecimento dos sintomas neurológi cos Alguns oponentes da suplementação de ácido fólico esta vam preocupados com a possibilidade de que a sua ingestão aumentada na população em geral mascarasse a deficiência de vitamina B12 e aumentasse a prevalência de doença neuro lógica na população idosa Para se ter uma visão geral da situa ção cerca de 4000 gestações anualmente nos Estados Unidos incluindo 2500 nascidos vivos estão associadas à ocorrência de DTN Por outro lado estimase que mais de 10 da popu lação idosa nos Estados Unidos ou vários milhões de pessoas corre risco de sofrer as complicações neuropsiquiátricas da deficiência de vitamina B12 Ao reconhecer essa controvérsia a Food and Drug Administration FDA manteve a exigência de suplementação de ácido fólico porém em nível ligeiramen te mais baixo Com base em estudos observacionais e clínicos prospectivos existe também a preocupação de que a presen ça de níveis elevados de ácido fólico possa aumentar o risco de algumas doenças como câncer colorretal em que o ácido fólico pode exibir uma curva semelhante a um sino Existe a necessidade de mais pesquisa para se definir de modo mais acurado o nível ideal de enriquecimento do alimento com áci do fólico e as recomendações de suplementação em diferen tes populações e grupos etários de aminoácidos purinas e DNA A deficiência de folato é rela tivamente comum embora seja corrigida com facilidade pela administração de ácido fólico As consequências da deficiên cia de folato ultrapassam o problema da anemia visto que essa CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 577 óssea Os primeiros fatores de crescimento identificados foram denominados fatores de estimulação de colônias em virtude de sua capacidade de estimular o crescimento in vitro de colônias de vários tipos de células progenitoras da medula óssea Muitos desses fatores de crescimento foram purificados e clonados e seus efeitos sobre a hematopoiese foram bastante estudados São produzidas quantidades suficientes desses fatores de crescimento para uso clínico por meio da tecnologia do DNA recombinante Entre os fatores de crescimento hematopoiéticos conhecidos a eritropoietina alfaepoietina e betaepoietina o fator de estimu lação de colônias de granulócitos GCSF o fator de estimula ção de colônias de granulócitosmacrófagos GMCSF a inter leucina11 IL11 e os agonistas do receptor de trombopoietina romiplostim e eltrombopague estão atualmente disponíveis para uso clínico Os fatores de crescimento hematopoiéticos e fármacos que simulam a sua ação exercem efeitos complexos sobre a função de uma ampla variedade de tipos de células inclusive não he matológicas Sua utilidade em outras áreas da medicina par ticularmente como fármacos antineoplásicos e antiinflamató rios potenciais está sendo investigada eritroPoietinA Química e farmacocinética A eritropoietina uma glicoproteína de 34 a 39 kDa foi o pri meiro fator de crescimento hematopoiético humano a ser iso lado A princípio foi purificada da urina de pacientes com ane mia grave A eritropoietina humana recombinante rHuEPO alfaepoietina é produzida em um sistema de expressão de célu las de mamífero Após administração intravenosa a eritropoie tina apresenta meiavida sérica de 4 a 13 horas em pacientes com insuficiência renal crônica Não é depurada por diálise e é expressa em unidades internacionais UI A alfadarbepoietina é uma forma modificada de eritropoietina mais intensamente glicosilada em consequência de modificações dos aminoáci dos A alfadarbepoietina tem uma meiavida duas a três vezes mais longa do que a alfaepoietina A metoxipolietilenoglicol βepoietina é uma isoforma da eritropoietina ligada de modo covalente a um longo polímero de polietilenoglicol Esse pro duto recombinante de vida longa é administrado em uma dose única intravenosa ou subcutânea a intervalos de 2 semanas ou mensais ao passo que a alfaepoietina é geralmente administra da três vezes por semana e a darbepoietina uma vez por se mana Farmacodinâmica A eritropoietina estimula a proliferação e a diferenciação das células eritroides ao interagir com receptores de eritropoietina nos progenitores eritroides O receptor de eritropoietina é um membro da superfamília JAKSTAT de receptores de citocinas que utilizam a fosforilação proteica e a ativação de fatores de transcrição para regular a função celular ver Capítulo 2 A eri tropoietina também induz a liberação de reticulócitos da medula óssea A eritropoietina endógena é produzida principalmente nos rins Em resposta à hipoxia tecidual ocorre maior produ ção de eritropoietina pelo aumento da taxa de transcrição do seu gene Esse processo leva à correção da anemia contanto que a resposta da medula óssea não esteja comprometida por alguma deficiência nutricional dos eritrócitos particularmente deficiên cia de ferro distúrbios primários da medula óssea ver adiante ou supressão da medula por fármacos ou doenças crônicas Normalmente existe uma relação inversa entre o hema tócrito ou o nível de hemoglobina e os níveis séricos de eri tropoietina Os indivíduos não anêmicos apresentam níveis séricos de eritropoietina inferiores a 20 UIL À medida que o hematócrito e os níveis de hemoglobina declinam e a anemia tornase mais grave ocorre uma elevação exponencial nos ní veis séricos de eritropoietina Em geral os pacientes com ane mia moderadamente grave apresentam níveis de eritropoietina na faixa de 100 a 500 UIL ao passo que aqueles com anemia grave podem ter níveis de milhares de UIL A exceção mais importante a essa relação inversa é observada na anemia da insuficiência renal crônica Em pacientes com doença renal os níveis de eritropoietina estão habitualmente baixos visto que os rins são incapazes de produzir o fator de crescimento Es ses pacientes têm mais tendência a responder ao tratamento com eritropoietina exógena Na maioria dos distúrbios primá rios da medula óssea anemia aplásica leucemias distúrbios TABeLA 334 usos clínicos dos fatores de crescimento hematopoiéticos e agentes que simulam suas ações Fator de crescimento hematopoiético Condições clínicas para tratamento ou prevenção receptores Eritropoietina alfadarbepoietina Anemia Pacientes com insuficiência renal crônica Pacientes infectados pelo HIV tratados com zidovudina Pacientes com câncer tratados com quimioterapia mielossupressora Pacientes programados para submeterse a cirurgia eletiva não cardíaca não vascular Fator de estimulação de colônias de granulócitos GCSF filgrastim e fator de estimulação de colônias de granulócitosmacrófagos GMCSF sargramostim Neutropenia Pacientes com câncer tratados com quimioterapia mielossupressora Pacientes com neutropenia crônica grave Pacientes em recuperação de transplante de medula óssea Transplante de célulastronco ou de medula óssea Pacientes com neoplasias malignas não mieloides ou outras condições que estão sendo tratadas com transplante de células tronco ou de medula óssea Mobilização de células progenitoras do sangue periférico CPSP Doadores de célulastronco para transplante alogênico ou autólogo Interleucina11 IL11 oprelvecina Trombocitopenia Pacientes com neoplasias malignas não mieloides que recebem quimioterapia mielossupressora Romiplostim eltrombopague Trombocitopenia Pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática 578 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota mieloproliferativos e mielodisplásicos etc e na maioria das anemias nutricionais e secundárias os níveis de eritropoietina endógena apresentamse elevados de modo que existe menos probabilidade de ocorrer uma resposta à eritropoietina exóge na ver adiante Farmacologia clínica A disponibilidade de agentes estimuladores da eritropoiese AEE teve um impacto positivo significativo para pacientes com vários tipos de anemia Tabela 334 Os AEE melhoram o hematócrito e o nível de hemoglobina eliminam com fre quência a necessidade de transfusões e produzem uma melhora confiável nos índices de qualidade de vida Os AEE são usados em pacientes com anemia secundária à doença renal crônica Em pacientes tratados com AEE observase uma elevação da contagem de reticulócitos em cerca de 10 dias com aumento do hematócrito e dos níveis de hemoglobina em 2 a 6 semanas As doses de AEE são ajustadas para se manter um nívelalvo de hemoglobina até 10 a 12 gdL sem contudo exceder esse valor Para sustentar o aumento da eritropoiese quase todos os pa cientes com doença renal crônica necessitam de suplementação de ferro oral ou parenteral A suplementação de folato também é necessária em alguns pacientes Em pacientes selecionados a eritropoietina também é usada para reduzir a necessidade de transfusão de hemácias naqueles submetidos à quimioterapia mielossupressora para câncer que apresentam níveis de hemoglobina inferiores a 10 gdL bem como em pacientes selecionados com síndromes mielodisplási cas de baixo risco e anemia exigindo transfusões de hemácias Os pacientes que apresentam níveis séricos desproporcional mente baixos de eritropoietina para o grau de anemia tendem a responder ao tratamento Os pacientes com níveis de eritropoie tina endógena inferiores a 100 UIL têm mais probabilidade de responder embora em certas ocasiões observese uma resposta em pacientes com níveis de eritropoietina situados entre 100 e 500 UIL A metoxipolietilenoglicolbetaepoietina não deve ser usada para o tratamento da anemia causada por quimioterapia do câncer visto que um estudo clínico conduzido verificou uma taxa significativamente maior de mortalidade entre pacientes que receberam essa forma de eritropoietina A eritropoietina é um dos fármacos comumente usados de modo ilegal por atletas de resistência para melhorar o seu desem penho Outros métodos como transfusão de hemácias autólogas ou uso de androgênios também têm sido usados para aumentar o nível de hemoglobina O doping sanguíneo representa um sério risco à saúde dos atletas e como fraude é rotineiramente testados em competições atléticas podendo até mesmo banir os competidores Toxicidade Os efeitos colaterais mais comuns da eritropoietina consistem em hipertensão e complicações trombóticas Os AEE aumentam o risco de eventos cardiovasculares graves acidente vascular encefálico e mortalidade em estudos clínicos quando adminis trados para manter os níveis de hemoglobina acima de 11 gdL Além disso uma metanálise com 51 estudos clínicos controla dos por placebo de AEE em pacientes com câncer relatou uma taxa aumentada de mortalidade de todas as causas e trombose venosa nos pacientes aos quais foi administrado um AEE Com base nas evidências acumuladas recomendase que o nível de hemoglobina não ultrapasse 11 gdL em pacientes com doença renal crônica em uso de AEE e que os AEE sejam usados de modo conservador em pacientes com câncer pex quando os níveis de hemoglobina são 10 gdL utilizando a menor dose necessária para evitar a administração de transfusão Recomen dase ainda que os AEE não sejam usados quando uma terapia para câncer está sendo ministrada com intenção curativa As reações alérgicas aos AEE têm sido infrequentes Houve um pequeno número de casos de aplasia eritroide pura AEP acompanhada de anticorpos neutralizantes contra a eritropoie tina A AEP era mais comumente observada em pacientes sub metidos a diálise tratados por um longo período de tempo com uma forma particular de alfaepoietina por via subcutânea com estabilizador de polissorbato 80 em lugar de albumina sérica humana que não está disponível nos Estados Unidos Após os órgãos regulamentares terem exigido a administração intra venosa de alfapoietina em lugar da via subcutânea houve uma redução na taxa de AEP associada aos AEE Entretanto raros casos são ainda registrados com todos os AEE administrados por via subcutânea por longos períodos de tempo a pacientes com doença renal crônica fAtores de crescimento mieloides Química e farmacocinética O GCSF e o GMCSF os dois fatores de crescimento mieloi des atualmente disponíveis para uso clínico foram original mente purificados de cultura de linhagens celulares humanas Tabela 334 O GCSF humano recombinante rHuGCSF filgrastim é produzido em um sistema de expressão bacte riano Tratase de um peptídeo não glicosilado de 175 amino ácidos com peso molecular de 18 kDa O GMCSF humano recombinante rHuGMCSF sargramostim é produzido em um sistema de expressão de levedura Tratase de um peptídeo parcialmente glicosilado de 127 aminoácidos com três espé cies moleculares com pesos moleculares de 15500 15800 e 19500 Essas preparações apresentam meiasvidas séricas de 2 a 7 horas após administração intravenosa ou subcutânea O pegfilgrastim um produto de conjugação covalente do fil grastim com uma forma de polietilenoglicol tem uma meia vida sérica muito mais longa do que a do GCSF recombi nante de modo que pode ser injetado em dose única por ciclo de quimioterapia mielossupressora em vez de diariamente durante vários dias O lenograstim muito usado na Europa é uma forma glicosilada do GCSF recombinante Farmacodinâmica Os fatores de crescimento mieloides estimulam a proliferação e a diferenciação ao interagirem com receptores específicos presentes nas células progenitoras mieloides À semelhança do receptor de eritropoietina esses receptores são membros da superfamília JAKSTAT ver Capítulo 2 O GCSF estimula a proliferação e a diferenciação de progenitores já comprometi dos na linhagem dos neutrófilos Além disso ativa a atividade fagocítica dos neutrófilos maduros e prolonga a sua sobrevida na circulação O GCSF também tem uma notável capacidade de mobilizar as célulastronco hematopoiéticas isto é de au mentar a sua concentração no sangue periférico Esse efeito biológico está na origem de um grande avanço nos transplantes o uso de célulastronco do sangue periférico CTSP em vez de célulastronco da medula óssea para transplante de células tronco hematopoiéticas autólogas ou alogênicas ver adiante O GMCSF apresenta ações biológicas mais amplas do que o GCSF Tratase de um fator de crescimento hematopoiético CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 579 multipotencial que estimula a proliferação e a diferenciação das células progenitoras granulocíticas imaturas e em fase final de maturação bem como dos progenitores eritroides e mega cariocíticos À semelhança do GCSF o GMCSF também es timula a função dos neutrófilos maduros O GMCSF atua em conjunto com a interleucina2 para estimular a proliferação de células T e parece atuar como fator ativo nos locais de inflama ção O GMCSF mobiliza as células célulastronco do sangue periférico porém é significativamente menos eficaz e mais tó xico do que o GCSF nesse aspecto Farmacologia clínica A Neutropenia induzida por quimioterapia do câncer A neutropenia constitui um efeito colateral comum dos agentes citotóxicos usados no tratamento do câncer e aumenta o risco de infecção grave em pacientes submetidos à quimioterapia Diferentemente do tratamento da anemia e da trombocitope nia a transfusão em pacientes neutropênicos com granulóci tos obtidos de doadores raramente é efetuada e tem sucesso limitado A introdução do GCSF em 1991 representou um marco no tratamento da neutropenia induzida por quimiotera pia Esse fator de crescimento acelera acentuadamente a taxa de recuperação dos neutrófilos após quimioterapia mielossupres sora em doses intensivas Figura 335 Diminui a duração da neutropenia e em geral eleva a contagem mínima dos neutró filos observada após um ciclo de quimioterapia A capacidade do GCSF de aumentar as contagens de neu trófilos após quimioterapia mielossupressora é quase universal porém o seu impacto sobre a evolução clínica varia Muitos es tudos clínicos e metanálises porém nem todos demonstraram que o GCSF reduz os episódios de neutropenia febril as necessi dades de antibióticos de amplo espectro as infecções e os dias de hospitalização Os estudos clínicos realizados não demonstraram qualquer melhora da sobrevida em pacientes com câncer trata dos com GCSF As diretrizes clínicas para o uso do GCSF após quimioterapia citotóxica recomendam que seja reservado para pacientes com alto risco de neutropenia febril com base na idade história clínica e características da doença para pacientes sub metidos a esquemas de quimioterapia intensiva que correm um risco de mais de 20 de neutropenia febril para pacientes com episódio precedente de neutropenia febril após quimioterapia citotóxica para pacientes com alto risco de neutropenia febril e para aqueles que têm pouca probabilidade de sobreviver a um episódio de neutropenia febril O pegfilgrastim constitui uma al ternativa ao GCSF na prevenção da neutropenia febril induzida por quimioterapia O pegfilgrastim pode ser administrado em dose única por ciclo de quimioterapia e reduzir um pouco mais o período de neutropenia grave do que o GCSF À semelhança do GCSF e do pegfilgrastim o GMCSF tam bém diminui a duração da neutropenia após quimioterapia ci totóxica Tem sido mais difícil mostrar que o GMCSF reduz a incidência de neutropenia febril provavelmente porque o pró prio GMCSF pode induzir febre No tratamento da neutropenia induzida por quimioterapia iniciase a administração de GCSF 5 mcgkgdia ou de GMCSF 250 mcgm2dia em 24 a 72 horas após completar a quimioterapia sendo o seu uso mantido até que a contagem absoluta de neutrófilos ultrapasse 10000 célulasµL O pegfilgrastim é administrado em dose única de 6 mg A utilidade e a segurança dos fatores de crescimento mieloi des no tratamento de suporte pósquimioterapia de pacientes com leucemia mieloide aguda LMA têm sido objeto de vários estudos clínicos Como as células leucêmicas surgem de proge nitores cuja proliferação e diferenciação são normalmente re guladas por fatores de crescimento hematopoiéticos incluindo GMCSF e GCSF houve certa preocupação de que os fatores de crescimento mieloides pudessem estimular o crescimento das células leucêmicas e aumentar a taxa de recidiva Os resul tados de estudos clínicos randomizados sugerem que tanto o GCSF como o GMCSF são seguros após tratamento de indu ção e de consolidação da leucemia mieloide e linfoblástica Não houve nenhuma evidência de que esses fatores de crescimento reduzam a taxa de remissão ou aumentem a de recidiva Pelo contrário os fatores de crescimento aceleram a recuperação dos neutrófilos e reduzem as taxas de infecção e os dias de hospi talização do paciente Tanto o GCSF como o GMCSF foram aprovados pela FDA para o tratamento de pacientes com LMA B outras aplicações O GCSF e o GMCSF também demonstraram ser efetivos no tratamento da neutropenia associada à neutropenia congênita neutropenia cíclica mielodisplasia e anemia aplásica Muitos pacientes com esses distúrbios respondem com uma elevação imediata e algumas vezes notável da contagem de neutrófilos Em alguns casos essa resposta resulta em diminuição na fre quência de infecções Como nem o GCSF nem o GMCSF esti mulam a formação de eritrócitos e plaquetas são algumas vezes usados em associação com outros fatores de crescimento para o tratamento da pancitopenia Os fatores de crescimento mieloides desempenham um im portante papel no transplante de célulastronco autólogo em pacientes submetidos à quimioterapia em altas doses A quimio terapia em altas doses com suporte de célulastronco autólogo está sendo cada vez mais utilizada no tratamento de pacientes com tumores que se mostram resistentes a doses convencionais de agentes quimioterápicos Os esquemas em alta dose produ zem mielossupressão extrema a seguir a mielossupressão é compensada pela reinfusão das próprias célulastronco hemato poiéticas do paciente que são coletadas antes da quimioterapia A administração de GCSF ou de GMCSF logo após transplante 300 250 200 150 100 50 0 4 8 12 16 20 24 Dia do estudo CAN 109 L FiGurA 335 Efeitos do fator de estimulação de colônias de granu lócitos GCSF linha vermelha ou do placebo linha verde so bre a contagem absoluta de neutrófilos CAN após quimioterapia citotóxica para câncer de pulmão As doses dos fármacos quimioterá picos foram administradas nos dias 1 e 3 As injeções de GCSF ou de placebo foram iniciadas no dia 4 e continuadas diariamente até o dia 12 ou 16 O primeiro pico na CAN reflete o recrutamento de células maduras pelo GCSF O segundo pico reflete um acentuado aumento na produção de novos neutrófilos pela medula óssea sob a estimu lação do GCSF A CAN normal é de 2286 109L Reproduzida com autorização de Crawford J et al Reduction by granulocyte colonystimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with smallcell lung cancer N Engl J Med 1991325164 Copyright 1991 Massachusetts Medical Society Reimpresso com autorização da Massachusetts Medical Society 580 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota de célulastronco autólogo reduz o tempo necessário ao enxer to e à recuperação da neutropenia em pacientes que recebem célulastronco obtidas da medula óssea ou do sangue periférico Esses efeitos são observados em pacientes tratados para linfomas ou tumores sólidos O GCSF e o GMCSF também são utili zados para suporte de pacientes que foram submetidos a trans plante de medula óssea alogênica para tratamento de neoplasias malignas hematológicas ou estados de insuficiência medular Nesse contexto os fatores de crescimento aceleram a recupera ção da neutropenia sem aumentarem a incidência de doença de enxerto versus hospedeiro aguda Talvez a função mais importante desempenhada pelos fato res de crescimento mieloide no transplante seja a mobilização de CTSP As célulastronco coletadas do sangue periférico qua se substituíram a medula óssea como preparação hematopoié tica utilizada para transplante autólogo e alogênico As células podem ser coletadas de modo ambulatorial por meio de um procedimento que evita grande parte dos riscos e do desconfor to associados à coleta de medula óssea inclusive a necessidade de anestesia geral Além disso há evidências de que o trans plante de CTSP resulta em enxerto mais rápido de todas as li nhagens de células hematopoiéticas e em redução das taxas de falha do enxerto ou recuperação tardia das plaquetas O GCSF é a citocina mais usada para mobilização de CTSP devido à sua maior eficácia e toxicidade reduzida em comparação com o GMCSF Para mobilizar as célulastronco para transplante autólogo os doadores recebem 5 a 10 mcgkg dia por via subcutânea durante 4 dias No quinto dia efetua se a leucaférese O sucesso do transplante com CTSP depen de da transfusão de um número adequado de célulastronco O CD34 um antígeno presente nas células progenitoras ima turas e ausente nas células comprometidas em estágio mais avançado de maturação é utilizado como marcador para as célulastronco necessárias A meta consiste na infusão de pelo menos 5 x 106 células CD34kg em geral essa quantidade de células CD34 resulta em enxerto imediato e durável de todas as linhagens celulares Podem ser necessárias várias leucaféreses separadas para a coleta de uma quantidade suficiente de células CD34 sobretudo de pacientes idosos ou expostos a radioterapia ou quimioterapia Para pacientes com mieloma múltiplo ou linfoma não Hodgkin que respondem de modo subótimo ao GCSF isola damente podese acrescentar o novo mobilizador de células tronco hematopoiéticas o plerixafor ao GCSF O plerixafor é uma molécula biciclam originalmente desenvolvida como fármaco antiHIV em virtude de sua capacidade de inibir o re ceptor de quimiocina CXC 4 CXCR4 um correceptor para a entrada do HIV nos linfócitos T CD4 ver Capítulo 49 Os estudos clínicos preliminares do plerixafor revelaram uma no tável capacidade de aumentar as células CD34 no sangue pe riférico O plerixafor mobiliza as células CD34 impedindo a ligação da quimiocina o fator derivado de células do estroma 1α SDF1α ao CXCR4 e direcionando as células CD34 para se estabelecer na medula óssea O plerixafor é administrado por injeção subcutânea depois de 4 dias de tratamento com GCSF e 11 horas antes da leucaférese pode ser usado com o GCSF por até quatro dias contínuos O plerixafor é eliminado principalmente por via renal e precisa ter a sua dose ajustada em pacientes com comprometimento renal O fármaco é bem tolerado os efeitos colaterais mais comuns associados a seu uso consistem em reações no local de injeção distúrbios gastrintes tinais tontura fadiga e cefaleia Toxicidade Embora os três fatores de crescimento exerçam efeitos seme lhantes sobre as contagens de neutrófilos o GCSF e o pegfil grastim são usados com mais frequência do que o GMCSF em virtude de sua melhor tolerância O GCSF e o pegfilgrastim podem causar dor óssea que desaparece com a interrupção dos fármacos O GMCSF pode produzir efeitos colaterais mais graves particularmente quando administrado em doses altas Esses efeitos colaterais incluem febre malestar artralgias mialgias e uma síndrome de extravasamento capilar caracteri zada por edema periférico e derrames pleurais ou pericárdicos Podem ocorrer reações alérgicas embora sejam infrequentes A ruptura do baço constitui uma complicação rara porém gra ve do uso de GCSF para CTSP fAtores de crescimento megAcAriocíticos Os pacientes com trombocitopenia correm alto risco de hemor ragia Embora a transfusão de plaquetas seja utilizada com fre quência no tratamento da trombocitopenia esse procedimento pode causar reações adversas no receptor além disso uma por centagem significativa de pacientes não exibe o aumento espe rado na contagem de plaquetas A trombopoietina TPO e a IL11 parecem constituir os principais reguladores endógenos da produção de plaquetas Uma forma recombinante de IL11 foi o primeiro agente a ter aprovação da FDA para o tratamento da trombocitopenia A trombopoietina humana recombinante e uma forma peguilada de uma trombopoietina humana encur tada foram objetos de extensa investigação clínica na década de 1990 Entretanto o desenvolvimento desses fármacos foi aban donado depois de verificada a formação de autoanticorpos con tra a trombopoietina nativa em indivíduos saudáveis causando trombocitopenia Os esforços concentraramse na investigação de novos agonistas peptídicos não imunogênicos do receptor de trombopoietina conhecido como Mpl Dois agonistas trom bopoietina romiplostim e eltrombopague estão aprovados para o tratamento de trombocitopenia Química e farmacocinética A interleucina11 é uma proteína de 65 a 85 kDa produzida por fibroblastos e células do estroma na medula óssea A oprel vecina a forma recombinante da IL11 aprovada para uso clí nico Tabela 334 é produzida por expressão em Escherichia coli A meiavida da IL11 é de 7 a 8 horas quando o fármaco é injetado por via subcutânea O romiplostim é um peptídeo ligado de modo covalente a fragmentos de anticorpos que servem para aumentar a meiavida do peptídeo O peptídeo de ligação de Mpl não tem nenhuma homologia de sequência com a trombopoietina humana e não há evidências em estudos realizados em animais ou seres huma nos de que o peptídeo de ligação de Mpl ou romiplostim induza a formação de anticorpos contra a trombopoietina Após a sua administração subcutânea o romiplostim é eliminado pelo sis tema reticulo endotelial com meiavida média de 3 a 4 dias Sua meiavida está inversamente relacionada com a contagem de plaquetas no soro apresenta meiavida mais longa em pacien tes com trombocitopenia e mais curta naqueles cujas contagens de plaquetas se normalizaram O romiplostim foi aprovado para o tratamento de pacientes com trombocitopenia imune crônica que tiveram uma resposta inadequada a outras terapias CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 581 O eltrombopague é uma pequena molécula agonista não peptídica da trombopoietina ativa por via oral aprovado para o tratamento de pacientes com trombocitopenia imune crôni ca que tiveram uma resposta inadequada a outras terapias bem como para o tratamento da trombocitopenia em pacientes com hepatite C para permitir a instituição da terapia com interferona Após administração oral os níveis máximos de eltrombopague são observados dentro de 2 a 6 horas com meiavida de 26 a 35 horas O eltrombopague é excretado principalmente nas fezes Farmacodinâmica A interleucina11 atua por meio de um receptor específico de ci tocina na superfície celular estimulando o crescimento de múl tiplas células linfoides e mieloides Atua de modo sinérgico com outros fatores de crescimento para estimular o crescimento de progenitores megacariocíticos primitivos e sobretudo para au mentar o número de plaquetas e neutrófilos no sangue periférico O romiplostim exibe alta afinidade pelo receptor de Mpl humano O eltrombopague interage com o domínio trans membrana do receptor Mpl Ambos os fármacos induzem sina lização por meio da via do receptor Mpl e produzem aumento da contagem de plaquetas dependente da dose O romiplostim é administrado uma vez por semana por injeção subcutânea O eltrombopague é administrado por via oral Com ambos os fármacos a resposta máxima da contagem de plaquetas é obser vada em cerca de duas semanas Farmacologia clínica A interleucina11 foi aprovada para prevenção secundária da trombocitopenia em pacientes submetidos à quimioterapia com agentes citotóxicos para o tratamento de cânceres não mieloi des Os estudos clínicos realizados mostram que a IL11 dimi nui a quantidade de transfusões de plaquetas necessárias para pacientes que desenvolvem trombocitopenia grave após um ciclo anterior de quimioterapia Embora a IL11 exerça amplos efeitos estimuladores sobre as linhagens de células hemato poiéticas in vitro ela não parece ter efeitos significativos so bre a leucopenia causada por quimioterapia mielossupressora A IL11 é administrada por via subcutânea em uma dose de 50 mcgkgdia É iniciada dentro de 6 a 24 horas após o térmi no da quimioterapia e continuada por 14 a 21 dias ou até que a contagem de plaquetas aumente para mais de 50000 célulasmL Em pacientes com trombocitopenia imune crônica que não responderam adequadamente a tratamento prévio com este roides imunoglobulinas ou esplenectomia o romiplostim e o eltrombopague aumentaram de forma significativa a contagem de plaquetas na maioria dos pacientes Ambos os fármacos são usados nas doses mínimas necessárias para manter as conta gens plaquetárias acima de 50000 célulasmL Toxicidade Os efeitos colaterais mais comuns da IL11 consistem em fadi ga cefaleia tontura e efeitos cardiovasculares Os efeitos car diovasculares incluem anemia devido à hemodiluição disp neia causada pelo acúmulo de líquido nos pulmões e arritmias atriais transitórias Foi também observada a ocorrência de hi popotassemia em alguns pacientes Todos esses efeitos colate rais parecem reversíveis O eltrombopague é potencialmente hepatotóxico e é pre ciso monitorar a função hepática particularmente quando usado em pacientes com hepatite C Foi também relatada a ocorrência de trombose da veia porta com o uso do eltrombo pague e romiplostim na presença de doença hepática crônica Em pacientes com síndromes mielodisplásicas o romiplostim aumenta a contagem de blastos e o risco de progressão para a leucemia mieloide aguda Foi observada a ocorrência de fibro se medular com o uso de agonistas da trombopoietina porém ela é geralmente reversível quando o fármaco é interrompido Foi observada trombocitopenia de rebote após a suspensão de agonistas da trombopoietina resuMo Agentes usados nas anemias e fatores de crescimento hematopoiéticos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações Ferro Sulfato ferroso Necessário para a biossíntese do heme e das proteínas contendo heme inclusive hemoglobina e mioglobina São necessários suprimentos adequados para síntese normal do heme a deficiência resulta em produção inadequada do heme Deficiência de ferro que se manifesta na forma de anemia microcítica preparação oral Sistema endógeno complexo para a absorção armazenamento e transporte do ferro Toxicidade a superdosagem aguda resulta em gastrenterite necrosante dor abdominal diarreia sanguinolenta choque letargia e dispneia a sobrecarga crônica de ferro resulta em hemocromatose com lesão do coração fígado pâncreas e outros órgãos podem ocorrer falência de órgãos e morte Gliconato ferroso e fumarato ferroso preparações de ferro orais Ferrodextrana complexo de ferrosacarose complexo de gliconato férrico de sódio carboximaltose férrica e ferrumoxitol as preparações parenterais podem causar dor reações de hipersensibilidade QueLANTes Do Ferro Desferroxamina ver também Capítulos 57 e 58 Quelação do excesso de ferro Reduz a toxicidade associada à sobrecarga aguda ou crônica de ferro Intoxicação aguda pelo ferro hemocromatose hereditária ou adquirida A via preferida de administração é IM ou SC Toxicidade a administração IV rápida pode causar hipotensão ocorreram neuro toxicidade e suscetibilidade aumentada a certas infecções com uso em longo prazo Deferasirox quelante do ferro administrado por via oral para o tratamento da hemocromatose continua 582 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ViTAMiNA B12 Cianocobalamina Hidroxocobalamina Cofator necessário a reações enzimáticas essenciais que formam o tetrahidrofolato convertem a homocis teína em metionina e metabolizam a lmetil malonilCoA São necessários suprimentos adequados para o metabolismo dos aminoácidos e ácidos graxos bem como para síntese de DNA Deficiência de vitamina B12 que se manifesta na forma de anemia megaloblástica e constitui a base da anemia perniciosa a hidroxocobalamina também é usada como antídoto para cianeto ver Capítulo 58 A vitamina B12 por via parenteral é necessária para a anemia perniciosa e outras síndromes de má absorção Toxicidade nenhuma toxicidade associada ao excesso de vitamina B12 áCiDo FÓLiCo Folacina ácido pteroilglutâmico Precursor de um doador essencial de grupos metila usados para síntese de aminoácidos purinas e desoxinucleotídeo São necessários suprimentos adequados para reações bioquímicas essenciais envolvendo o metabolismo dos aminoácidos e a síntese de purinas e DNA Deficiência de ácido fólico que se manifesta na forma de anemia megaloblástica e prevenção de defeitos congênitos do tubo neural Oral bem absorvido a necessidade de administração parenteral é rara Toxicidade o ácido fólico não é tóxico em superdosagem entretanto o ácido fólico em grandes quantidades pode compensar parcialmente a deficiência de vitamina B12 e fazer com que indivíduos com deficiência de vitamina B12 não diagnosticada corram o risco das consequências neurológicas da deficiência de vitamina B12 que não são compensadas pelo ácido fólico AGeNTes esTiMuLADores Dos eriTrÓCiTos Alfaepoietina Agonista dos receptores de eritropoietina expressos por progenitores dos eritrócitos Estimula a proliferação e a diferenciação das células eritroides e induz a liberação de reticulócitos da medula óssea Anemia particularmente anemia associada à insuficiência renal crônica infecção pelo HIV câncer e prematuridade prevenção da necessidade de transfusão em pacientes submetidos a determi nados tipos de cirurgia eletiva Administração IV ou SC 13 vezes por semana Toxicidade hipertensão complicações trombóticas e raramente aplasia eritroide pura para reduzir o risco de eventos vasculares encefálicos graves os níveis de hemoglobina devem ser mantidos em 12 gdL Alfadarbepoietina forma glicosilada de ação longa administrada semanalmente Metoxipolietilenoglicolbetaepoietina forma de ação longa administrada 12 vezes por mês FATores De CresCiMeNTo MieLoiDes Fator de estimulação de colônias de granulócitos GCSF filgrastim Estimula os receptores de GCSF expressos em neutrófilos maduros e seus progenitores Estimula a proliferação e diferenciação dos progenito res dos neutrófilos ativa a atividade fagocítica dos neutrófilos maduros e aumenta o tempo de sua sobrevida mobiliza as célu lastronco hematopoiéticas Neutropenia associada a neu tropenia congênita neutrope nia cíclica mielodisplasia e anemia aplásica prevenção secundária da neutropenia em pacientes submetidos à quimio terapia citotóxica mobilização das células do sangue periférico na preparação de transplante de célulastronco autólogo e alogênico Administração SC diária Toxicidade dor óssea raramente ruptura do baço Pegfilgrastim forma de ação longa do filgrastim ligado de modo covalente a um tipo de polietilenoglicol GMCSF sargramostim fator de crescimento mieloide que atua por meio de um receptor de GMCSF distinto para estimular a proliferação e a diferenciação das células progenitoras granulocíticas imaturas e em fase avançada de maturação e dos progenitores eritroides e megacariocíticos os usos clínicos assemelhamse aos do GCSF porém o GMCSF tende a causar febre artralgia mialgia e síndrome de extravasamento capilar Plerixafor antagonista do CXCR4 usado em associação ao GCSF para a mobilização das células do sangue periférico antes de transplante autólogo em pacientes com mieloma múltiplo ou linfoma não Hodgkin cuja resposta é subótima ao GCSF isoladamente FATores De CresCiMeNTo MeGACArioCÍTiCos Oprelvecina interleucina11 IL11 Forma recombinante de uma citocina endógena ativa os receptores de IL11 Estimula o crescimento de múltiplas células linfoides e mieloides inclusive progeni tores megacariocíticos aumenta o número de plaque tas e neutrófilos circulantes Prevenção secundária da trombocitopenia em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica para cânceres não mieloides Injeção SC diária Toxicidade fadiga cefaleia tontura anemia acúmulo de líquido nos pulmões e arritmias atriais transitórias Romiplostim agonista da trombopoietina administrado por via subcutânea aprovado para o tratamento da trombocitopenia imune crônica com resposta insuficiente aos corticosteroides imunoglobulina intravenosa ou esplenectomia Eltrombopague agonista da trombopoietina ativo por via oral agonista aprovado para o tratamento da trombocitopenia imune crônica com resposta insuficiente aos corticosteroides imunoglobulina intravenosa ou esplenectomia e para o tratamento da trombocitopenia na hepatite C para possibilitar o uso de terapias à base de interferona CAPÍTuLo 33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 583 reFerÊNCiAs Aapro MS et al European Organisation for Research and Treatment of Can cer 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocytecolony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapyinduced fe brile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours Eur J Cancer 2011478 Albaramki J et al Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 20121CD007857 Auerbach M Al Talib K Lowmolecular weight iron dextran and iron sucrose have similar comparative safety profiles in chronic kidney disease Kidney Int 200873528 Barzi A Sekeres MA Myelodysplastic syndromes A practical approach to diagnosis and treatment Cleve Clin J Med 20107737 Brittenham GM Ironchelating therapy for transfusional iron overload N Engl J Med 2011364146 Clark SF Iron deficiency anemia diagnosis and management Curr Opin Gas troenterol 200925122 Darshan D Fraer DM Anderson GJ Molecular basis of ironloading disor ders Expert Rev Mol Med 201012e36 Gertz MA Current status of stem cell mobilization Br J Haematol 2010150647 Kessans MR Gatesman ML Kockler DR Plerixafor A peripheral blood stem cell mobilizer Pharmacotherapy 201030485 McKoy JM et al Epoetinassociated pure red cell aplasia Past present and future considerations Transfusion 2008481754 Rees DC Williams TN Gladwin MT Sicklecell disease Lancet 20103762018 Rizzo JD et al American Society of Clinical OncologyAmerican Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer J Clin Oncol 2010284996 Sauer J Mason JB Choi SW Too much folate A risk factor for cancer and cardiovascular disease Curr Opin Clin Nutr Metab Care 20091230 Solomon LR Disorders of cobalamin vitamin B12 metabolism Emer ging concepts in pathophysiology diagnosis and treatment Blood Rev 200721113 Stasi R et al Thrombopoietic agents Blood Rev 201024179 Wolff T et al Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects An update of the evidence for the US Preventive Services Task Force Ann Intern Med 2009150632 resPosTA Do esTuDo De CAso A anemia megaloblástica dessa paciente parece ser cau sada por deficiência de vitamina B12 cobalamina em consequência do comprometimento da produção de fa tor intrínseco resultando em absorção insuficiente de vitamina B12 pelo trato GI É importante determinar as concentrações séricas de ácido fólico e de cobalamina visto que a anemia megaloblástica pode resultar da defi ciência de qualquer um desses dois nutrientes É de parti cular importância diagnosticar a deficiência de vitamina B12 visto que se não for tratada pode levar a uma lesão neurológica irreversível A suplementação de folato que pode compensar a anemia causada pela deficiência de vi tamina B12 não impede o desenvolvimento de lesão neu rológica em decorrência da deficiência de vitamina B12 Para corrigir a deficiência de vitamina B12 essa paciente provavelmente deve ser tratada com cobalamina por via parenteral devido à absorção oral reduzida de vitamina B12 A administração diária durante várias semanas deve ser seguida de doses semanais até se obter a normalização do hematócrito Em seguida devem ser administradas doses mensais para manutenção das reservas corporais de vitamina B12 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Ácido fólico folacina ácido pteroilglutâmico Alfadarbepoietina Alfaepoietina Betaepoietina metoxipolietilenoglicolbetaepoietina Deferasirox Desferroxamina Eltrombopague Ferro Carboximaltose férrica parenteral Complexo de gliconato férrico de sódio parenteral Ferrodextrana parenteral Ferro sacarose parenteral Ferumoxitol parenteral Oral ver Tabela 333 Filgrastim GCSF Oprelvecina IL11 Pegfilgrastim Plerixafor Romiplostim Sargramostim GMCSF Vitamina B12 Oral parenteral Nasal 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação esTuDo De CAso James L Zehnder MD Uma mulher de 25 anos de idade chega ao serviço de emergência com queixa de início agudo de dispneia e dor pleurítica Encontravase em seu estado de saúde habitual até dois dias atrás quando percebeu que sua perna esquer da estava inchada e avermelhada Tomava contraceptivos orais como única medicação A história familiar demons trou ser signifi cativa por uma história de coágulos san guíneos em vários parentes do lado materno O exame físico revela uma mulher ansiosa com sinais vitais estáveis O membro inferior esquerdo apresenta eritema e edema e é hipersensível à palpação A ultrassonografi a demons tra trombose venosa profunda TVP no membro inferior esquerdo e a tomografi a computadorizada do tórax con fi rma a presença de embolia pulmonar EP Os exames de sangue indicam níveis elevados de dímerosd Qual a tera pia indicada agudamente Quais são as opções de terapia em longo prazo Por quanto tempo essa paciente deve ser tratada Ela deve usar contraceptivos orais A hemostasia referese ao processo dinâmico primorosamente regulado de manter a fluidez do sangue visando ao reparo da lesão vascular e à limitação da perda de sangue ao passo que evita a ocorrência de oclusão vascular trombose e a perfusão inadequada dos órgãos vitais Ambos os extremos sangra mento excessivo ou trombose representam um descontrole do mecanismo hemostático As causas comuns de desregulação da hemostasia incluem defeitos hereditários ou adquiridos no me canismo da coagulação e efeitos secundários da infecção ou do câncer Os fármacos usados para inibir a trombose e para limitar o sangramento anormal constituem o tema deste capítulo mecAnismos dA coAgulAçÃo sAnguíneA A camada de células endoteliais vasculares que reveste os vasos sanguíneos tem um fenótipo anticoagulante de modo que as plaquetas circulantes e os fatores da coagulação normalmente não aderem de maneira apreciável a essas células Na presença de lesão vascular a camada de células endoteliais sofre rápida série de alterações resultando em um fenótipo mais prócoa gulante A lesão leva à exposição de proteínas reativas da matriz subendotelial como o colágeno e o fator de von Willebrand re sultando em aderência e ativação das plaquetas bem como na secreção e síntese de vasos constritores e de moléculas para re crutamento e ativação das plaquetas Assim o tromboxano A2 TXA2 é sintetizado a partir do ácido araquidônico no interior das plaquetas e atua como ativador plaquetário e potente vaso constritor Os produtos secretados dos grânulos das plaquetas incluem difosfato de adenosina ADP um poderoso indutor C A P Í T U L O da agregação plaquetária e serotonina 5HT que estimula a agregação e a vasoconstrição A ativação das plaquetas resulta em uma mudança de conformação no receptor de integrina αIIbβIII IIbIIIa possibilitando a ligação do fibrinogênio que estabelece ligações cruzadas entre plaquetas adjacentes com consequente agregação e formação de um tampão plaquetário Figura 341 Simultaneamente a cascata do sistema da coagu lação é ativada levando à produção de trombina e formação de um coágulo de fibrina que estabiliza o tampão plaquetário ver adiante O conhecimento do mecanismo hemostático é impor tante para o diagnóstico dos distúrbios hemorrágicos Os pa cientes com defeitos na formação do tampão plaquetário primá rio defeitos da hemostasia primária como defeitos da função plaquetária doença de von Willebrand costumam apresentar sangramento de locais superficiais gengiva pele menstruação acentuada com a ocorrência de lesão Por outro lado os pa cientes com defeitos no mecanismo da coagulação hemostasia secundária p ex hemofilia A tendem a sofrer hemorragia em tecidos profundos articulações músculo retroperitônio com frequência sem nenhum evento desencadeante aparente poden do ocorrer recidiva imprevisível do sangramento As plaquetas são essenciais para a hemostasia normal e para as doenças tromboembólicas constituindo o alvo de muitas te rapias discutidas neste capítulo Ocorre formação de trombos ricos em plaquetas trombos brancos no ambiente das arté rias de alto fluxo e grande força de cisalhamento Os trombos arteriais oclusivos causam doença grave produzindo isquemia distal dos membros ou de órgãos vitais e podem levar a am putação do membro ou falência de órgãos Os coágulos veno sos tendem a ser mais ricos em fibrina contêm uma grande CAPÍTuLo 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 585 quantidade de eritrócitos retidos e são reconhecidos patologi camente como trombos vermelhos A trombose venosa pro funda TVP pode causar edema pronunciado e dor intensa no membro acometido porém a consequência mais temida é a embolia pulmonar EP Ocorre EP quando parte do coágulo ou todo ele desprendese de sua localização no sistema venoso profundo e dirigese na forma de êmbolo pelo lado direito do coração até a circulação arterial pulmonar A oclusão de uma grande artéria pulmonar por um coágulo embólico pode preci pitar insufi ciência cardía ca direita aguda e morte súbita Além disso ocorre isquemia ou infarto pulmonar distalmente ao segmento ocluído da artéria pulmonar Esses êmbolos surgem habitualmente do sistema venoso profundo dos membros in feriores ou da pelve Embora todos os trombos sejam mistos o ninho de plaquetas predomina nos trombos arteriais já a cauda de fibrina predomina nos trombos venosos cAscAtA dA coAgulAçÃo sAnguíneA O sangue coagula em decorrência da transformação do fibrino gênio solúvel em fibrina insolúvel pela enzima trombina Di versas proteínas circulantes interagem em uma série de reações proteolíticas limitadas em cascata Figura 342 Em cada etapa um zimogênio de fator da coagulação sofre proteólise limitada e transformase em protease ativa p ex o fator VII é convertido em fator VIIa Cada fator na forma de protease ativa o fator seguinte da coagulação na sequência culminando na formação de trombina fator IIa Vários desses fatores constituem alvos para a terapia farmacológica Tabela 341 A trombina desempenha uma função central na hemostasia e exerce inúmeras funções No processo da coagulação a trom bina cliva proteoliticamente pequenos peptídeos do fibrinogê nio possibilitando a polimerização do fibrinogênio e a forma ção de um coágulo de fibrina A fibrina também ativa muitos fatores da coagulação proximais levando à produção de mais trombina e também ativa o fator XIII uma transaminase que estabelece ligações cruzadas no polímero de fibrina e estabili za o coágulo A trombina é um potente ativador plaquetário e mitógeno A trombina também exerce efeitos anticoagulantes ativando a via da proteína C que atenua a resposta da coagu lação Figura 342 Por conseguinte podese perceber que a resposta à lesão vascular constitui um processo complexo e pre cisamente modulado que assegura em circunstâncias normais o reparo da lesão vascular sem trombose e isquemia distal isto é a resposta é proporcional e reversível Finalmente ocorrem remodelagem e reparo vasculares com reversão para o fenótipo anticoagulante das células endoteliais em repouso iniciação da coagulação o complexo fator tecidualViia O principal iniciador da coagulação sanguínea in vivo é a via do fator tecidual FTfator VIIa Figura 342 O FT é uma proteí na transmembrana de expressão ubíqua fora da rede vascular porém não normalmente expressa em sua forma ativa dentro dos vasos A exposição do FT sobre o endotélio lesionado ou ao sangue que extravasou no tecido determina a sua ligação ao fator VIIa Por sua vez esse complexo ativa os fatores X e IX O fator Xa juntamente com o fator Va forma o complexo da ADP TXA2 5HT FvW Defeito da parede C PGI2 CE Desgranulação Intrínseca Extrínseca Ativação Fibrina Fibrinogênio Trombina Protrombina Xa GP IIbIIIa GP IIbIIIa Plaquetas GP IIbIIIa GP Ia GP Ib FiGurA 341 Formação de trombo no local de lesão da parede vascular CE célula endotelial e função das plaquetas e dos fatores de coagu lação Os receptores de membrana das plaquetas incluem o receptor de glicoproteína GP Ia que se liga ao colágeno C o receptor GP Ib o qual se liga ao fator de von Willebrand FvW e GP IIbIIIa que se liga ao fibrinogênio e a outras macromoléculas A prostaciclina antiplaquetária PGI2 é liberada do endotélio As substâncias de ligação liberadas pelas plaquetas no processo de desgranulação incluem o difosfato de adenosina ADP o tromboxano A2 TXA2 e a serotonina 5TH A produção de fator Xa pelas vias intrínseca e extrínseca é mostrada detalhadamente na Figura 342 Redesenhada e reproduzida com autorização de Simoons ML Decker JW New directions in anticoagulant and antiplatelet treatment Editorial Br Heart J 199574337 586 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota protrombinase na superfície das células ativadas catalisando a conversão da protrombina fator II em trombina IIa Por sua vez a trombina ativa os fatores da coagulação proximais prin cipalmente V VIII e XI resultando em amplificação da geração de trombina A ativação do fator Xa catalisada pelo complexo FTfator VIIa é regulada pelo inibidor da via do fator teci dual TFPI Por conseguinte após ativação inicial do fator X em fa tor Xa pelo complexo FTVIIa a propagação posterior do coá gulo ocorre pela amplificação da trombina por retroalimenta ção por meio dos fatores VIII e IX da via intrínseca fornecendo uma explicação pela qual os pacientes com deficiência de fator VIII ou IX hemofilia A ou B respectivamente apresentam distúrbio hemorrágico grave É também importante observar que o mecanismo da coa gulação in vivo não ocorre em solução porém está localizado em superfícies celulares ativadas que expressam fosfolipídeos aniônicos como a fosfatidilserina sendo o processo mediado por uma ponte de Ca2 entre os fosfolipídeos aniônicos e os re síduos de ácido γcarboxiglutâmico dos fatores de coagulação Esse mecanismo fornece a base para o uso de agentes quelantes do cálcio como ácido etilenodiaminotetracético EDTA ou ci trato para impedir a coagulação do sangue em tubo de ensaio A antitrombina AT é um anticoagulante endógeno membro da família de inibidores de serina protease serpina A AT inativa as serinas protease IIa IXa Xa XIa e XIIa Os anticoagulantes endógenos a proteína C e a proteína S atenu am a cascata da coagulação sanguínea por meio da proteólise dos dois cofatores Va e VIIIa Do ponto de vista evolutivo é interessante assinalar o fato de que os fatores V e VIII apre sentam uma estrutura global idêntica de domínios e uma con siderável homologia em concordância com um gene ancestral comum de forma semelhante as serinas protease descendem de um ancestral comum semelhante à tripsina Por conseguin te o complexo iniciador FTVIIa as serinas protease e os co fatores apresentam cada um deles seu próprio mecanismo de atenuação específico da linhagem Figura 342 A ocorrência de defeitos nos anticoagulantes naturais leva a um risco aumen tado de trombose venosa O defeito mais comum do sistema Fatores de contato XIa Xa Xa Va Ferida Antitrombina IIIheparina Proteína CProteína S Inibidor da via do FT Sistemas anticoagulantes naturais FTVIIa IXa VIIIa FT VIIa IIa Va II coágulo de fibrinas Fibrina fibrinogênio Via intrínseca TTP Via extrínseca TP Coagulação no laboratório Coagulação in vivo VIIIa IXa XIa Trombina FiGurA 342 Modelo da coagulação sanguínea Na presença de fator tecidual FT o fator VII forma um complexo ativado VIIaFT que catalisa a ativação do fator IX em fator IXa O fator ativado XIa tam bém catalisa essa reação O inibidor da via do FT inibe a ação catalítica do complexo VIIaFT A cascata prossegue como mostra a figura re sultando em conversão do fibrinogênio em fibrina um componente essencial do coágulo funcional Os dois principais anticoagulantes a heparina e a varfarina exercem ações muito diferentes A heparina ao atuar no sangue ativa diretamente os fatores anticoagulantes em específico a antitrombina AT que inativa os fatores indicados nos retângulos A varfarina ao atuar no fígado inibe a síntese dos fatores indicados dentro dos círculos As proteínas C e S exercem efeitos anti coagulantes ao inativarem os fatores ativados Va e VIIIa TABeLA 341 Fatores da coagulação sanguínea e fármacos que a afetam1 Componente ou fator sinônimo comum Alvo para a ação de I Fibrinogênio II Protrombina Heparina dabigatrana IIa varfarina síntese III Tromboplastina tecidual IV Cálcio V Proacelerina VII Proconvertina Varfarina síntese VIII Fator antihemofílico AHF IX Fator de Christmas com ponente tromboplastínico plasmático PTC Varfarina síntese X Fator StuartPrower Heparina rivaroxibana apixabana edoxabana Xa varfarina síntese XI Antecedente tromboplastínico plasmático PTA XII Fator Hageman XIII Fator estabilizador da fibrina Proteínas C e S Varfarina síntese Plasminogênio Enzimas trombolíticas ácido aminocaproico 1Ver a Figura 342 e o texto para mais detalhes 588 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota são aceleradas em até 1000 vezes Apenas cerca de um terço das moléculas nos preparados comerciais de heparina apresen ta efeito acelerador visto que o restante carece da sequência singular de pentassacarídeo necessária à ligação de alta afini dade à trombina As moléculas ativas de heparina ligamse com firmeza à AT e produzem uma alteração na conformação desse inibidor Essa alteração na conformação da AT expõe o sítio ati vo a uma interação mais rápida com as proteases os fatores de coagulação ativados A heparina funciona como cofator para a reação antitrombinaprotease sem ser consumida Uma vez formado o processo antitrombinaantiprotease a heparina é li berada intacta para ligarse novamente a outra molécula de AT A região de ligação da AT na HNF comercial consiste em unidades repetidas de dissacarídeos sulfatados constituídas de ácido dglicosaminalidurônico e de ácido dglicosaminad glicurônico As frações de HAPM com alta afinidade pela AT inibem acentuadamente a coagulação sanguínea por meio da inibição de todos os três fatores particularmente a trombina e o fator Xa A HNF apresenta um peso molecular na faixa de 5000 a 30000 Por outro lado as frações de heparina de cadeias mais curtas e baixo peso molecular HBPM inibem o fator X ativado porém exercem menos efeitos sobre a trombina do que a espécie de HAPM Entretanto vários estudos demonstraram que HBPM como a enoxaparina a dalteparina e a tinzaparina são efetivas em diversas condições tromboembólicas Com efeito as HBPM em comparação com a HNF apresentam eficácia igual maior biodisponibilidade a partir do local de injeção sub cutânea e necessidade de administração menos frequente sendo suficiente a sua administração uma ou duas vezes ao dia Como a heparina comercial consiste em uma família de moléculas de diferentes pesos moleculares extraídas da mucosa intestinal suína e do pulmão bovino a correlação entre a con centração de determinado preparado de heparina e seu efeito sobre a coagulação com frequência é baixa Por conseguinte a HNF é padronizada por bioensaio A heparina foi reformulada em 2009 em resposta a casos de contaminação ocorridos em 2007 e 2008 O contaminante foi identificado como sulfato de condroitina hiperssulfatado e associado a mais de 150 eventos adversos em pacientes mais comumente hipotensão náuseas e dispneia dentro de 30 minutos após a infusão Em resposta a esses eventos a heparina sódica foi reformulada com medidas mais estritas de controle de qualidade e bioensaios para facili tar a detecção de contaminantes A reformulação levou a uma diminuição da potência de aproximadamente 10 em relação à formulação prévia A heparina USP está de acordo com o sis tema internacional de unidades SI da Organização Mundial da Saúde OMS A enoxaparina é obtida das mesmas fontes da HNF regular porém as doses são expressas em miligramas O fondaparinux também é expresso em miligramas A daltepa rina a tinzaparina e o danaparoide um heparanoide HBPM contendo sulfato de heparana sulfato de dermatana e sulfato de condroitina são expressos em unidades de antifator Xa Monitoração do efeito da heparina É necessário proceder a uma monitoração rigorosa do tempo de tromboplastina parcial ativado TTPa ou TTP nos pacientes em uso de HNF Os níveis de HNF também podem ser deter minados por titulação da protamina níveis terapêuticos de 02 a 04 unidademL ou unidades antiXa níveis terapêuticos de 03 a 07mL A dosagem das HBPM em uma base ponderal resulta em farmacocinética e níveis plasmáticos previsíveis em pacientes com função renal normal Por conseguinte os níveis de HBPM geralmente não são determinados exceto nos casos de insuficiência renal obesidade e gravidez Os níveis de HBPM podem ser determinados em unidades antiXa No que concer ne à enoxaparina os níveis máximos terapêuticos devem ser de 05 a 1 unidademL para uma posologia duas vezes ao dia determinados dentro de 4 horas após a sua administração e de cerca de 15 unidademL para uma dose única ao dia Toxicidade A sangramento e outros efeitos O principal efeito colateral da heparina é o sangramento Esse risco pode ser diminuído com seleção criteriosa dos pacientes controle cuidadoso das doses e monitoração rigorosa As mu lheres idosas e os pacientes com insuficiência renal são mais propensos a hemorragia A heparina é de origem animal e por tanto deve ser usada com cautela em pacientes com alergia Foi relatado aumento na queda dos cabelos bem como ocorrência de alopecia reversível A heparinoterapia de longo prazo está associada ao desenvolvimento de osteoporose e fraturas espon tâneas A heparina acelera a depuração da lipemia pósprandial ao induzir a liberação de lipoproteína lipase dos tecidos estan do o seu uso em longo prazo associado a uma deficiência de mineralocorticoides HNF HBPM Antitrombina III ativa Antitrombina III ativa Fator Xa Fator Xa Fator XIa Trombina Trombina Antitrombina III inativa FiGurA 344 Desenho ilustrando as diferenças entre as HBPM e a HAPM HNF O fondaparinux é um pequeno fragmento pentassacarídico da heparina A antitrombina III AT III ativada degrada a trombina o fator X e vários outros fatores A ligação desses fármacos à AT III pode au mentar em 1000 vezes a ação catalítica da AT III A combinação da ATIII com a HNF aumenta a degradação tanto do fator Xa como da trombina Combinação com fondaparinux ou HBPM aumenta mais seletivamente a degradação do fator Xa CAPÍTuLo 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 589 B Trombocitopenia induzida por heparina A trombocitopenia induzida por heparina TIH é um estado hipercoagulável sistêmico que ocorre em 1 a 4 dos indivíduos tratados com HNF por um período mínimo de 7 dias Os pa cientes cirúrgicos são os que correm maior risco A incidência relatada de TIH é mais baixa na população pediátrica que não se encontra em cuidados críticos e é relativamente rara em mu lheres grávidas O risco de TIH pode ser maior em indivíduos tratados por HNF de origem bovina em comparação com a heparina suína sendo mais baixo naqueles tratados exclusiva mente com HBPM A morbidade e a mortalidade na TIH estão relacionadas com eventos trombóticos Com mais frequência ocorre trom bose venosa porém a oclusão das artérias periféricas ou cen trais não é rara Na presença de cateter de demora o risco de trombose aumenta no membro Foi descrita a ocorrência de ne crose cutânea sobretudo em indivíduos tratados com varfarina na presença de inibidor direto da trombina presumivelmente devido à depleção aguda da proteína C anticoagulante depen dente da vitamina K observada na presença de níveis elevados de proteínas procoagulantes e estado hipercoagulável ativo Os seguintes aspectos devem ser considerados em todos os pacientes que recebem tratamento com heparina as contagens de plaquetas devem ser obtidas com frequência devese suspeitar de TIH em caso de desenvolvimento de trombocitopenia dentro de um período de tempo compatível com uma resposta imune à heparina e qualquer trombo novo que apareça em um paciente tratado com heparina deve levantar a suspeita de TIH Os pa cientes que desenvolvem TIH são tratados mediante interrupção de heparina e administração de um inibidor direto da trombina Contraindicações A heparina está contraindicada para pacientes com TIH hiper sensibilidade ao fármaco sangramento ativo hemofilia trom bocitopenia significativa púrpura hipertensão grave hemor ragia intracraniana endocardite infecciosa tuberculose ativa lesões ulcerativas do trato gastrintestinal ameaça de aborto carcinoma visceral ou doença hepática ou renal avançada De vese evitar o uso de heparina em pacientes recentemente sub metidos a cirurgia do cérebro da medula espinal ou do olho bem como naqueles submetidos a punção lombar ou bloqueio anestésico regional Apesar da aparente ausência de transferên cia placentária a heparina só deve ser usada em mulheres grá vidas quando claramente indicada Administração e dosagem As indicações para o uso de heparina são descritas na seção so bre farmacologia clínica Uma concentração plasmática de he parina de 02 a 04 unidademL por titulação com protamina ou de 03 a 07 unidademL unidades antiXa é considerada dentro da faixa terapêutica para o tratamento da doença trom boembólica venosa Essa concentração geralmente corresponde a um TTP de 15 a 25 vezes o valor basal Entretanto o uso do TTP para monitoração da heparina é problemático Não existe nenhum esquema padronizado de TTP como no caso do tempo de protrombina TP e sua razão normalizada inter nacional INR na monitoração da varfarina O TTP expresso em segundos para uma determinada concentração de heparina varia entre diferentes sistemas de reagentesinstrumentos Por conseguinte se o TTP for utilizado para monitoração o labora tório deve determinar o tempo de coagulação que corresponde à faixa terapêutica por titulação com protamina ou atividade antiXa conforme já assinalado Além disso alguns pacientes apresentam TTP basal prolon gado devido à deficiência ou inibidores de fatores podendo aumentar o risco de sangramento ou anticoagulante do lúpus que não está associado a um risco de sangramento mas que pode estar associado a um risco de trombose É muito difícil utilizar o TTP para avaliar o efeito da heparina nesses pacientes Uma alternativa consiste em utilizar a atividade antiXa para avaliar a concentração de heparina um teste hoje disponível nos instrumentos automatizados para coagulação Essa aborda gem mede a concentração de heparina de modo mais acurado entretanto não fornece uma avaliação global da integridade da via intrínseca do TTP Recomendase a seguinte estratégia antes de iniciar qualquer tipo de terapia anticoagulante devese avaliar a integridade do sistema hemostático do paciente por meio de uma cuidadosa anamnese de eventos hemorrágicos precedentes e determinação do TP e do TTP em condições basais Se houver prolongamento do tempo de coagulação a sua causa deficiência ou presença de inibidor deve ser determinada antes de se iniciar a terapia e as metas do tratamento devem ser estratificadas de acordo com a avaliação dos riscos e benefícios Nos pacientes de alto risco a determinação tanto do TTP como da atividade antiXa pode ser útil Quando se utiliza a administração intermitente de heparina o TTPa ou a atividade antiXa devem ser medidos dentro de 6 horas após a dose administrada para manutenção do prolonga mento do TTPa em 2 a 25 vezes o valor de controle Todavia a terapia com HBPM constitui a opção preferida nesse caso visto que não há necessidade de monitoração dos pacientes A administração intravenosa contínua de heparina é efe tuada por meio de uma bomba de infusão Após uma injeção inicial direta de 80 a 100 unidadeskg é necessária uma infusão contínua de cerca 15 a 22 unidadeskgh para se manter a ati vidade antiXa na faixa de 03 a 07 unidademL A profilaxia com pequenas doses é efetuada com a administração de hepari na por via subcutânea 5000 unidades a cada 8 a 12 horas De vido ao perigo de formação de hematoma no local de injeção a heparina nunca deve ser administrada por via intramuscular A enoxaparina profilática é administrada por via subcutânea em uma dose de 30 mg duas vezes ao dia ou 40 mg uma vez ao dia A terapia com enoxaparina em dose integral é de 1 mgkg por via subcutânea a cada 12 horas Isso corresponde ao nível terapêutico de antifator Xa de 05 a 1 unidademL Pacientes se lecionados podem ser tratados com enoxaparina 15 mgkg uma vez ao dia com nívelalvo de antiXa de 15 unidademL A dose profilática de dalteparina é de 5000 unidades por via subcutânea uma vez ao dia a dose terapêutica é de 200 unidadeskg uma vez ao dia para a doença venosa ou de 120 unidadeskg a cada 12 horas para a síndrome coronariana aguda A HBPM deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal ou com peso corporal acima de 150 kg A determinação do nível de anti Xa é útil para orientar a dosagem nesses indivíduos A molécula sintética de pentassacarídeo fondaparinux ligase com alta afinidade à antibrombina e exibe alta ativida de específica resultando em inativação eficiente do fator Xa O fondaparinux apresenta uma meiavida longa de 15 horas possibilitando a sua administração em dose única diária por via subcutânea O fondaparinux mostrase efetivo na prevenção e no tratamento da tromboembolia venosa e não parece exibir reação cruzada com anticorpos patológicos da TIH na maioria dos indivíduos 590 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota reversão da ação da heparina A ação anticoagulante excessiva da heparina é tratada com a interrupção do fármaco Se houver sangramento indicase a administração de um antagonista específico como o sulfato de protamina A protamina é um peptídeo altamente básico de carga positiva que se combina com a heparina de carga negati va como par iônico formando um complexo estável desprovido de atividade anticoagulante Para cada 100 unidades de hepari na remanescente no paciente administrase 1 mg de sulfato de protamina por via intravenosa a velocidade da infusão não deve ultrapassar 50 mg em qualquer período de 10 minutos Devese evitar o uso da protamina em quantidades excessivas visto que esses fármacos também exercem efeito anticoagulante A neu tralização da HBPM pela protamina é incompleta A experiên cia limitada sugere que se pode administrar 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar parcialmente 1 mg de enoxaparina A protamina não reverte a atividade do fondaparinux O dana paroide em excesso pode ser removido por plasmaférese VArFAriNA e ouTros ANTiCo AGuLANTes CuMArÍNiCos Química e farmacocinética O uso clínico dos anticoagulantes cumarínicos remonta à des coberta de uma substância anticoagulante formada na forra gem de trevo doce estragado que causava doença hemorrági ca no gado A pedido dos fazendeiros locais um químico da Universidade de Wisconsin identificou o agente tóxico como bishidroxicumarina Um derivado sintetizado o dicumarol e seus congêneres mais notavelmente a varfarina em inglês warfarin Wisconsin Alumni Research Foundation com sufixo arina de cumarina Figura 345 foram inicialmente usados como rodenticidas Na década de 1950 a varfarina foi introdu zida como agente antitrombótico nos seres humanos A varfa rina é um dos fármacos mais prescritos usado por cerca de 15 milhão de indivíduos e vários estudos indicaram que é signifi cativamente pouco utilizada em situações clínicas nas quais tem benefício comprovado Em geral a varfarina é administrada na forma de sal só dico e apresenta uma biodisponibilidade oral de 100 Mais de 99 da varfarina racêmica ligase à albumina plasmática o que pode contribuir para o seu pequeno volume de distri buição o espaço albumínico sua meiavida longa no plasma 36 horas e ausência de excreção urinária do fármaco inaltera do A varfarina usada para fins clínicos consiste em uma mis tura racêmica composta de quantidades iguais de dois enantio morfos A varfarina levorrotatória S é quatro vezes mais potente do que a varfarina dextrorrotatória R Essa observação é útil à compreensão da natureza estereosseletiva de várias interações medicamentosas com a varfarina Mecanismo de ação Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a γcarboxilação de vários resíduos de glutamato existentes na trombina e nos fatores VII IX e X bem como nas proteínas anticoagulantes endógenas C e S Figura 342 Tabela 341 O bloqueio resulta na formação de moléculas incompletas de fatores da coagula ção biologicamente inativas A reação de carboxilação proteica está acoplada à oxidação da vitamina K Em seguida a vitamina K precisa ser reduzida para reativação A varfarina impede o metabolismo redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona ativa Figura 346 A alteração muta cional do gene da enzima responsável a vitamina K epóxido re dutase VKORC1 pode dar origem a uma resistência genética à varfarina nos seres humanos e em roedores Existe uma demora de 8 a 12 horas para o início da ação da varfarina O efeito anticoagulante resulta de um equilíbrio en tre a síntese parcialmente inibida e a degradação inalterada dos quatro fatores da coagulação dependentes de vitamina K A con sequente inibição da coagulação depende de suas meiasvidas de degradação na circulação Essas meiasvidas são de 6 24 40 e 60 horas para os fatores VII IX X e II respectivamente Um fato importante é que a proteína C tem uma meiavida curta seme lhante ao fator VIIa Por conseguinte o efeito imediato da var farina consiste em causar depleção do fator procoagulante VII e da proteína C anticoagulante o que pode criar paradoxalmente um estado hipercoagulável transitório devido à atividade resi dual dos procoagulantes de meiavida mais longa na presença CH2 O O O OH OH O O ONa O C CH2 CO CH3 Dicumarol Varfarina sódica O O Fenindiona O CH3 Fitonadiona vitamina K1 CH2 CH C C16H33 O CH3 H FiGurA 345 Fórmulas estruturais de vários anticoagulantes orais e da vitamina K O átomo de carbono da varfarina mostrado com asterisco é um centro assimétrico CAPÍTuLo 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 591 de depleção da proteína C ver adiante Por esse motivo em pa cientes com estados hipercoaguláveis ativos como TVP ou EP a HNF ou a HBPM são sempre usadas para obter uma anticoagu lação imediata até que ocorra depleção dos fatores de coagulação procoagulantes induzida pela varfarina A duração dessa terapia de sobreposição é geralmente de 5 a 7 dias Toxicidade A varfarina atravessa facilmente a placenta e pode causar dis túrbio hemorrágico no feto Além disso as proteínas fetais com resíduos de γcarboxiglutamato encontradas no osso e no san gue podem ser afetadas pela varfarina O fármaco pode causar grave defeito congênito caracterizado pela formação anormal dos ossos Por esse motivo a varfarina nunca deve ser admi nistrada durante a gravidez Durante as primeiras semanas de terapia em pacientes que apresentam deficiência hereditária da proteína C ocorre algumas vezes necrose cutânea com redu ção da atividade da proteína C Raramente esse mesmo pro cesso provoca infarto franco da mama dos tecidos adiposos do intestino e dos membros A lesão patológica associada ao infarto hemorrágico consiste em trombose venosa compatível com um estado de hipercoagulabilidade devido à depleção da proteína C induzida pela varfarina Administração e dosagem O tratamento com varfarina deve ser iniciado em doses padrão de 5 a 10 mg O ajuste inicial do TP leva cerca de 1 semana resultan do habitualmente em uma dose de manutenção de 5 a 7 mgdia O TP deve aumentar até o nível correspondente à redução de 25 da atividade protrombínica normal devendo ser mantido neste valor para tratamento em longo prazo Quando a atividade é inferior a 20 a dose de varfarina deve ser reduzida ou omitida até haver aumento da atividade acima de 20 Polimorfismos he reditários em 2CYP2C9 e VKORC1 possuem efeitos significati vos sobre a posologia da varfarina entretanto os algoritmos que incorporaram a informação genômica para prever a dose inicial de varfarina não foram superiores aos algoritmos clínicos padro nizados em dois de três ensaios clínicos randomizados de grande porte que examinaram essa questão ver Capítulo 5 A faixa terapêutica para tratamento com anticoagulantes orais é definida em termos de sua razão normalizada interna cional INR A INR referese à razão do TP TP do paciente média do tempo normal de protrombina para o laboratórioISI em que o expoente ISI referese ao International Sensitivity Index Índice de Sensibilidade Internacional e depende dos reagentes específicos e instrumentos usados para sua deter minação O ISI serve para relacionar os TP medidos com um padrão de referência com tromboplastina da Organização Mundial de Saúde OMS assim os TP obtidos com diferentes instrumentos apropriadamente calibrados com uma varieda de de reagentes de tromboplastina devem fornecer os mesmos resultados de INR para determinada amostra Na maioria das combinações de reagentes e instrumentos em uso o ISI apro ximase de 1 tornando a INR aproximadamente equivalente à razão entre o TP do paciente e o TP normal médio O valor recomendado de INR para profilaxia e tratamento da doença trombótica é de 2 a 3 Pacientes com alguns tipos de valvas car díacas artificiais p ex disco inclinável ou outras condições clínicas que aumentam o risco trombótico apresentam uma fai xa recomendada de 25 a 35 Embora um prolongamento da INR seja bastante usado como indicação da integridade do sis tema da coagulação na doença hepática e em outros distúrbios só foi validado em pacientes com terapia crônica com varfarina em estado de equilíbrio dinâmico Em certas ocasiões os pacientes exibem resistência à varfa rina definida pela progressão ou recidiva de um evento trom bótico apesar de estarem dentro da faixa terapêutica Esses indivíduos podem ter o seu alvo de INR elevado acompanha do de aumento no risco de sangramento ou a varfarina pode ser substituída por uma forma alternativa de anticoagulação p ex injeções diárias de HBPM ou um dos novos anticoagu lantes orais A resistência à varfarina é mais comum em pa cientes com câncer avançado em geral de origem gastrintesti nal síndrome de Trousseau Um estudo recente demonstrou a superioridade da HBPM sobre a varfarina na prevenção de tromboembolia venosa recorrente em pacientes com câncer interações medicamentosas Os anticoagulantes cumarínicos interagem frequentemente com outros fármacos e com estados mórbidos Essas interações po dem ser amplamente divididas em efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos Tabela 342 Os mecanismos farmacociné ticos que atuam na interação medicamentosa com a varfarina envolvem principalmente a indução da enzima P450 CYP2C9 a inibição enzimática e a redução da ligação às proteínas plasmá ticas Os mecanismos farmacodinâmicos envolvidos nas intera ções com a varfarina incluem sinergismo comprometimento da hemostasia síntese diminuída de fatores de coagulação confor me observado na doença hepática antagonismo competitivo vitamina K e alteração da alça de controle fisiológico da vita mina K resistência hereditária aos anticoagulantes orais As interações mais graves com a varfarina são as que au mentam o efeito anticoagulante e o risco de sangramento Entre CH2 R O OH OH CH3 KH2 R CH3 KO O O Varfarina Carboxilase O2 CO2 CH2 COO Descarboxi protrombina CH CH2 COO Protrombina OOC FiGurA 346 Ciclo da vitamina K interconversões metabólicas da vitamina K associadas à síntese dos fatores de coagulação depen dentes de vitamina K A vitamina K1 ou K2 é ativada por meio de sua redução à forma hidroquinona KH2 A oxidação em etapas a epóxido de vitamina K KO está acoplada à carboxilação da protrombina pela enzima carboxilase A reativação do epóxido de vitamina K constitui a etapa sensível à varfarina varfarina A letra R na molécula de vi tamina K representa uma cadeia lateral fitil de 20 átomos de carbono na vitamina K1 e uma cadeia lateral poliprenil de 30 a 65 átomos de carbono na vitamina K2 592 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota essas interações as mais perigosas são as interações farmacoci néticas com as pirazolonas na maior parte obsoletas fenilbuta zona e sulfimpirazona Esses fármacos não apenas intensificam a hipoprotrombinemia como também inibem a função plaque tária e podem induzir o desenvolvimento de doença ulcerosa péptica ver Capítulo 36 Os mecanismos da interação hipo protrombinêmica consistem em inibição estereosseletiva da transformação metabólica oxidativa da varfarina S o isômero mais potente e deslocamento da varfarina ligada à albumina com consequente aumento da fração livre Por essa e outras razões nem a fenilbutazona nem a sulfimpirazona são de uso comum nos Estados Unidos O metronidazol o fluconazol e o sulfametoxazoltrimetoprima também inibem de modo este rosseletivo a transformação metabólica da varfarina S ao passo que a amiodarona o dissulfiram e a cimetidina inibem o meta bolismo de ambos os enantiomorfos da varfarina ver Capítulo 4 O ácido acetilsalicílico a doença hepática e o hipertireoi dismo aumentam os efeitos da varfarina o ácido acetilsalicí lico em virtude de seu efeito na função plaquetária e a doença hepática e o hipertireoidismo por aumentarem a taxa de reno vação dos fatores de coagulação As cefalosporinas de terceira geração eliminam as bactérias do trato intestinal que produzem vitamina K e como a varfarina também inibem diretamente a epóxido vitamina K redutase Os barbitúricos e a rifampicina provocam uma acentuada diminuição do efeito anticoagulante ao induzirem as enzimas hepáticas que transformam a varfarina racêmica A colestira mina ligase à varfarina no intestino reduzindo a sua absorção e biodisponibilidade Ocorrem reduções farmacodinâmicas do efeito antico agulante com a vitamina K síntese aumentada de fatores de coagulação com os diuréticos clortalidona e espironolactona concentração dos fatores de coagulação resistência hereditá ria mutação de moléculas do ciclo de reativação da vitamina K e hipotireoidismo diminuição da taxa de renovação dos fatores de coagulação Os fármacos que não exercem efeito significativo sobre a terapia anticoagulante incluem etanol fenotiazinas benzodia zepínicos paracetamol opioides indometacina e a maioria dos antibióticos reversão da ação da varfarina O efeito anticoagulante excessivo e o sangramento em decorrên cia do uso da varfarina podem ser revertidos pela interrupção do fármaco e pela administração de vitamina K1 fitonadiona por via oral ou parenteral plasma fresco congelado concen trados de complexo protrombínico e fator VIIa recombinan te rFVIIa Recentemente um concentrado de quatro fatores contendo os fatores II VII IX e X foi aprovado para uso nos Es tados Unidos O desaparecimento do efeito excessivo não está correlacionado com as concentrações plasmáticas de varfarina mas com o restabelecimento da atividade normal dos fatores de coagulação Um excesso moderado de efeito anticoagulante na ausência de sangramento pode exigir apenas a interrupção do fármaco O efeito da varfarina pode ser rapidamente rever tido em caso de sangramento grave com a administração de um complexo protrombínico ou do rFVIIa associado à vitamina K por via intravenosa É importante assinalar que devido à meia vida longa da varfarina uma dose única de vitamina K ou de rFVIIa pode não ser suficiente iNiBiDores DireTos orAis Do FATor Xa Os inibidores orais do fator Xa incluindo rivaroxabana api xabana e edoxabana representam uma nova classe de agentes anticoagulantes orais que não exigem nenhuma monitoração Juntamente com os inibidores diretos orais da trombina discu tidos adiante esses fármacos estão tendo um grande impacto na farmacoterapia antitrombótica Farmacologia A rivaroxabana a apixabana e a edoxabana inibem o fator Xa a via comum final da coagulação ver Figura 342 São ad ministrados em doses fixas e não necessitam de monitoração Apresentam rápido início de ação e meiasvidas mais curtas que a da varfarina A rivaroxabana apresenta alta biodisponibilidade oral quan do tomada com alimentos Após uma dose oral o nível plas mático máximo é alcançado em 2 a 4 horas o fármaco ligase extensamente às proteínas Tratase de um substrato do sistema do citocromo P450 e um transportador de Pglicoproteína Os fármacos que inibem tanto a CYP3A4 como a Pglicoproteína p ex cetoconazol resultam em aumento do efeito da rivaro xabana Um terço do fármaco é excretado de modo inalterado na urina ao passo que o restante é metabolizado e excretado na urina e nas fezes A meiavida é de 5 a 9 horas em pacientes entre 20 e 45 anos de idade e aumenta no idoso bem como naqueles com comprometimento da função renal ou hepática A apixabana apresenta uma biodisponibilidade oral de 50 e absorção prolongada resultando em meiavida de 12 horas com doses repetidas O fármaco é um substrato do sistema do TABeLA 342 interações medicamentosas farmacocinéticas e farmacodinâmicas e interações corporais com anticoagulantes orais Aumento do tempo de protrombina Diminuição do tempo de protrombina Farmacocinética Farmacocinética Amiodarona Barbitúricos Cimetidina Colestiramina Dissulfiram Rifampicina Fluconazol1 Metronidazol1 Fenilbutazona1 Sulfimpirazona1 Sulfametoxazoltrimetoprima Farmacodinâmica Farmacodinâmica Fármacos Fármacos Ácido acetilsalicílico altas doses Diuréticos Cefalosporinas de terceira geração Vitamina K Heparina argatrobana dabigatrana rivaroxabana apixabana Fatores corporais Fatores corporais Doença hepática Resistência hereditária Hipertireoidismo Hipotireoidismo 1A estereosseletividade inibe o metabolismo oxidativo do enantiomorfo varfarina S da varfarina racêmica CAPÍTuLo 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 593 citocromo P450 e da Pglicoproteína e é excretado na urina e nas fezes À semelhança da rivarobana os fármacos que inibem tanto a CYP3A4 quanto a Pglicoproteína e o comprometimen to da função renal ou hepática resultam em aumento do efeito da apixabana A edoxabana é um fármaco oral antiXa em desenvolvi mento clínico Ensaios clínicos controlados randomizados ver sus varfarina para o tratamento da TVPEP e para profilaxia da fibrilação atrial foram publicados em 2013 e mostraram que o fármaco não é inferior à varfarina para eventos trombóticos e diminuição de eventos hemorrágicos Com base nesses dados é provável que a edoxabana seja logo aprovada pela FDA para ambas as indicações Administração e dosagem A rivaroxabana está aprovada para a prevenção do acidente vascular encefálico AVE embólico em pacientes com fibrilação atrial sem doença cardíaca valvar para prevenção da trombo embolia venosa após cirurgia de quadril ou de joelho e para o tratamento da doença tromboembólica venosa TEV A dose profilática é de 10 mg ao dia por via oral durante 35 dias para a substituição de quadril ou de 12 dias para a do joelho Para o tratamento da TVPEP a dose é de 15 mg duas vezes ao dia durante 3 semanas seguida de 20 mgdia Dependendo da apre sentação clínica e dos fatores de risco os pacientes com TEV são tratados durante 3 a 6 meses a rivaroxabana também está apro vada para terapia prolongada em pacientes selecionados com o objetivo de reduzir o risco de recidiva A apixabana está aprova da para prevenção do AVE na fibrilação atrial não valvar Em um estudo recente foi demonstrado que a apixabana não é inferior em comparação com o tratamento padrão da TEV com HBPM e varfarina A dose para fibrilação atrial é de 5 mg duas vezes ao dia Todos esses fármacos são excretados em parte pelos rins e fígado Por conseguinte o uso desses agentes não é recomen dado para pacientes com comprometimento renal ou hepático significativo Diferentemente da varfarina cujo efeito pode ser revertido com vitamina K ou com concentrados de plasma não existe nenhum antídoto para os inibidores diretos do fator Xa iNiBiDores DireTos DA TroMBiNA Os inibidores diretos da trombina IDT exercem seu efeito anticoagulante por meio de sua ligação direta ao sítio ativo da trombina inibindo assim seus efeitos subsequentes Isso con trasta com os inibidores indiretos da trombina como a hepa rina e a HBPM ver anteriormente que atuam por meio da AT A hirudina e a bivalirudina são IDT bivalentes e grandes que se ligam ao sítio catalítico ou ativo da trombina bem como a um sítio de reconhecimento de substrato A argatobana e a melagatrana são pequenas moléculas que se ligam apenas ao sítio ativo da trombina inibidores diretos dA trombinA PArenterAis As sanguessugas têm sido usadas para flebotomia desde a época de Hipócrates Recentemente os cirurgiões passaram a utilizar sanguessugas medicinais Hirudo medicinalis para evitar a trom bose nos vasos finos de dedos reimplantados A hirudina é um inibidor específico e irreversível da trombina obtido da saliva de sanguessuga que por um tempo esteve disponível na forma re combinante como lepirudina Sua ação não depende da AT e ela pode alcançar e inativar a trombina ligada à fibrina nos trombos A lepirudina exerce pouco efeito nas plaquetas ou sobre o tempo de sangramento À semelhança da heparina a lepirudina deve ser administrada por via parenteral com monitoramento pelo TTPa A lepirudina foi aprovada pela FDA para uso em pacientes com trombose relacionada à TIH A lepirudina é excretada pelo rim e deve ser usada com muita cautela em pacientes com insufi ciência renal visto que não existe nenhum antídoto Até 40 dos pacientes que recebem infusões em longo prazo desenvolvem anticorpos dirigidos contra o complexo de trombinalepirudina Esses complexos de antígenoanticorpo que não são depurados pelo rim podem resultar em aumento do efeito anticoagulante Alguns pacientes novamente expostos ao fármaco desenvolve ram reações anafiláticas potencialmente fatais A produção de lepirudina foi interrompida pelo fabricante em 2012 A bivalirudina outro inibidor bivalente da trombina é ad ministrada por via intravenosa com rápido início e término de ação O fármaco tem meiavida curta com 20 de depuração renal sendo a depuração restante metabólica A bivalirudina também inibe a ativação das plaquetas e foi aprovada pela FDA para uso na angioplastia coronariana percutânea A argatrobana é uma pequena molécula de inibidor da trombina que foi aprovada pela FDA para uso em pacientes com TIH com ou sem trombose bem como na angioplastia co ronariana de pacientes com TIH A argatrobana também apre senta meiavida curta é administrada na forma de infusão intra venosa contínua e monitorada pelo TTPA A sua depuração não é afetada pela presença de doença renal mas depende da função hepática é necessário reduzir a dose em pacientes com doença hepática Os pacientes tratados com argatrobana apresentam elevação da INR dificultando a transição para a varfarina ie a INR reflete contribuições tanto da varfarina como da argatroba na A INR é discutida em detalhe na seção sobre administração de varfarina O fabricante fornece um nomograma para auxiliar nessa transição inibidores diretos dA trombinA orAis Os inibidores diretos da trombina orais apresentam como van tagens a farmacocinética e a biodisponibilidade previsíveis que possibilitam o uso de doses fixas e respostas anticoagulantes tam bém previsíveis tornando desnecessária a monitoração rotinei ra da coagulação Além disso esses agentes não interagem com fármacos que interagem com P450 seu rápido início e término de ação proporcionam uma anticoagulação imediata evitando assim a necessidade de superposição com outros fármacos an ticoagulantes O mesilato de etexilato de dabigatrana é o primeiro inibi dor direto da trombina oral aprovado pela FDA A dabigatrana foi aprovada em 2010 para reduzir o risco de AVE e embolia sistêmica com fibrilação atrial não valvar Farmacologia A dabigatrana e seus metabólitos são inibidores diretos da trombina Após administração oral o mesilato de etexilato de dabigatrana é convertido em dabigatrana A biodisponibilida de oral é de 3 a 7 em voluntários normais O fármaco é um substrato da bomba de efluxo de Pglicoproteína entretanto os 596 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota os primeiros três meses de tratamento O desenvolvimento de púrpura trombocitopênica trombótica também foi associado à ingestão de ticlopidina A dose de ticlopidina é de 250 mg duas vezes ao dia Em virtude do perfil significativo de efeitos colate rais o uso da ticlopidina na prevenção do AVE deve ser restrito a pacientes que não toleram ou que não responderam à terapia com ácido acetilsalicílico A ticlopidina em doses inferiores a 500 mgdia pode ser eficaz com menos efeitos colaterais O clopidogrel foi aprovado para pacientes com angina ins tável ou com IAM sem elevação do segmento ST IMSEST em associação com ácido acetilsalicílico com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST IMCEST ou com infarto do miocárdio recente AVE ou doença arterial periférica estabe lecida Para o IMSEST a dosagem do clopidogrel consiste em uma dose de ataque de 300 mg seguida de 75 mg ao dia com uma dose diária de ácido acetilsalicílico de 75 a 325 mg Para pacientes com IMSEST a dose de clopidogrel é de 75 mg ao dia em associação com ácido acetilsalicílico conforme já citado para o infarto recente do miocárdio AVE ou doença vascular periférica a dose é de 75 mgdia O clopidogrel tem menos efeitos colaterais do que a ticlo pidina e raramente está associado à neutropenia Foi relatada a incidência de púrpura trombocitopênica trombótica Por apresentar menos efeitos colaterais e necessidades posológicas com frequência se prefere o clopidogrel à ticlopidina Os efeitos antitrombóticos do clopidogrel dependem da dose dentro de 5 horas após uma dose de ataque oral de 300 mg ocorre inibi ção de 80 da atividade plaquetária A dose de manutenção do clopidogrel é de 75 mgdia que produz inibição máxima das plaquetas A duração do efeito antiplaquetário é de 7 a 10 dias O clopidogrel é um profármaco que requer ativação por isofor ma enzimática do citocromo P450 CYP2C19 Dependendo do padrão de herança de polimorfismo do único nucleotídeo na CYP2C19 os indivíduos podem ser metabolizadores fracos do clopidogrel e esses pacientes correm risco aumentado de even tos cardiovasculares devido ao efeito inadequado do fármaco A FDA recomendou a genotipagem da CYP2C19 para identifi car esses pacientes e aconselha os médicos que o prescrevem a considerar terapias alternativas para os metabolizadores fracos ver Capítulo 5 Entretanto estudos mais recentes questiona ram o impacto do estado de metabolizador da CYP2C19 so bre os resultados Os fármacos que comprometem a função da CYP2C19 como o omeprazol devem ser usados com cautela À semelhança do clopidogrel o prasugrel foi aprovado para pacientes com síndrome coronariana aguda O fármaco é admi nistrado em uma dose de ataque de 60 mg e a seguir em dose de 10 mgdia em associação com ácido acetilsalicílico conforme descrito no caso do clopidogrel A avaliação da Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel TRITONTIMI38 comparouo com o clopidogrel em um estudo clínico duplocego randomizado com ácido ace tilsalicílico e outras terapias convencionais com intervenções coronarianas percutâneas Esse ensaio clínico mostrou uma redução no parâmetro final cardiovascular composto primário morte cardiovascular AVE não fatal ou infarto do miocárdio não fatal com o prasugrel em comparação com o clopidogrel Entretanto houve um aumento no risco de sangramento grave e menor com o uso do prasugrel O prasugrel está contraindica do para pacientes com história de AIT ou AVE devido ao risco aumentado de sangramento Diferentemente do clopidogrel o estado do genótipo do citocromo P450 não representa um fator importante na farmacologia do prasugrel O ticagrelor é um novo tipo de inibidor de ADP ciclopen tiltriazolopirimidina que também está aprovado para uso em pacientes com síndromes coronarianas agudas em combinação com ácido acetilsalicílico Um ensaio clínico randomizado re cente de grande porte o Platelet Inhibition and Patient Outco mes PLATO comparou o ticagrelor com o clopidogrel em pa cientes com síndrome coronariana aguda Embora esse estudo tenha demonstrado a superioridade do ticagrelor no parâmetro final de avaliação de morte cardiovascular ou AVE foi relatado um aumento de sangramento em cirurgias não cardíacas resistência ao ácido acetilsalicílico e ao clopidogrel A incidência de resistência relatada ao ácido acetilsalicílico e ao clopidogrel varia bastante de menos de 5 a 75 Essa enorme variação de incidência reflete em parte a definição de resis tência trombose recorrente enquanto o paciente recebe tera pia antiplaquetária vs teste in vitro e os métodos pelos quais a resposta ao fármaco e a adesão do paciente ao tratamento são medidas Na atualidade existem vários métodos aprovados pela FDA para testar a resistência in vitro ao ácido acetilsali cílico e ao clopidogrel Entretanto a incidência da resistência aos fármacos varia consideravelmente de acordo com o método do teste Esses testes podem ser úteis em pacientes seleciona dos para avaliar a adesão ao tratamento ou identificar pacientes com risco aumentado de eventos trombóticos recorrentes To davia a sua utilidade na tomada de decisão clínica de rotina for a dos ensaios clínicos permanece controversa Um ensaio clíni co prospectivo randomizado recente não encontrou nenhum benefício em relação à terapia padrão quando a informação obtida da monitoração do efeito antiplaquetário foi usada para modificar a terapia bloqueio dos recePtores de glicoProteínA iibiiia dAs PlAquetAs O receptor de GP IIbIIIa plaquetário integrina αIIbβ3 atua como receptor principalmente para o fibrinogênio e a vitronec tina mas também para fibronectina e o fator de von Willebrand A ativação desse complexo receptor constitui a via final co mum da agregação plaquetária Os ligantes para a GP IIbIIIa contêm um motivo de sequência ArgGlyAsp RGD impor tante para a ligação do ligante e portanto a RGD constitui um alvo terapêutico Existem aproximadamente 50000 cópias des se complexo na superfície de cada plaqueta Os indivíduos que carecem desse receptor são portadores de um distúrbio hemor rágico denominado trombastenia de Glanzmann Os antagonistas da GP IIbIIIa são usados em pacientes com síndromes coronarianas agudas Esses fármacos são direciona dos para o complexo de receptor de GP IIbIIIa das plaquetas mostrado na Figura 341 O abciximabe um anticorpo mono clonal quimérico dirigido contra o complexo IIbIIIa incluin do o receptor de vitronectina foi o primeiro agente aprovado dessa classe de fármacos Foi aprovado para uso na interven ção coronariana percutânea e nas síndromes coronárias agu das A eptifibatida é um peptídeo cíclico derivado do veneno da cascavel que contém uma variação do motivo RGD KGD A tirofibana é um inibidor peptidomimético com o motivo da sequência RGD A eptifibatida e a tirofibana inibem a ligação do ligante ao receptor IIbIIIa ocupando o receptor porém sem 598 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota são baixas visto que a vitamina é sintetizada por bactérias que colonizam o intestino humano Existem duas formas natu rais as vitaminas K1 e K2 A vitamina K1 fitonadiona Figura 345 é encontrada nos alimentos A vitamina K2 menaquino na é encontrada nos tecidos humanos e sintetizada por bacté rias intestinais As vitaminas K1 e K2 exigem a presença de sais biliares para a sua absorção pelo trato intestinal A vitamina K1 está disponí vel clinicamente em formas oral e parenteral O início do efeito leva 6 horas porém tornase completo em 24 horas durante o tratamento da redução da atividade da protrombina por exces so de varfarina ou deficiência de vitamina K A administração intravenosa de vitamina K1 deve ser lenta visto que a infusão rápida pode provocar dispneia dor torácica e lombar e até mes mo morte A reposição de vitamina K é mais bem efetuada pela sua administração intravenosa ou oral pois a biodisponibilida de da vitamina após a administração subcutânea é errática Na atualidade a vitamina K1 é administrada a todos os recémnas cidos para impedir a ocorrência de doença hemorrágica da defi ciência de vitamina K particularmente comum em prematuros O sal hidrossolúvel da vitamina K3 menadiona nunca deve ser usado para fins terapêuticos É ineficaz no tratamento da superdosagem de varfarina Com frequência ocorre deficiência de vitamina K em pacientes hospitalizados em unidades de tera pia intensiva em virtude da dieta precária nutrição parenteral cirurgia recente terapia com múltiplos antibióticos e uremia A insuficiência hepática grave resulta em síntese diminuída de proteínas e diátese hemorrágica que não responde à vitamina K frAções PlAsmáticAs Fontes e preparações A deficiência de fatores de coagulação plasmática pode provo car sangramento Tabela 343 Ocorre sangramento espontâ neo quando a atividade do fator é inferior a 5 a 10 do normal A deficiência do fator VIII hemofilia clássica ou hemofilia A e a deficiência de fator IX doença de Christmas ou hemo filia B respondem pela maior parte dos defeitos hereditários da coagulação Dispõese de frações plasmáticas concentradas e preparações de proteína recombinante para o tratamento dessas deficiências A administração de concentrados de fato res derivados do plasma e tratados com calor ou com deter gentes e de concentrados de fatores recombinantes constitui o TABeLA 343 Produtos terapêuticos para o tratamento dos distúrbios da coagulação1 Fator estado de deficiência Níveis hemostáticos Meiavida do fator infundido Fonte de reposição I Hipofibrinogenemia 1 gdL 4 dias Crioprecipitado PFC II Deficiência de protrombina 3040 3 dias Concentrados de complexo de protrombina concentrados de fator IX de pureza intermediária V Deficiência de fator V 20 1 dia PFC VII Deficiência de fator VII 30 46 h PFC Concentrados de complexo de protrombina concentrados de fator IX de pureza intermediária Fator VIIa recombinante VIII Hemofilia A 3050 100 para sangramento ou traumatismo significativos 12 h Produtos de fator VIII recombinante Concentrados de alta pureza derivados do plasma Crioprecipitado2 Alguns pacientes com deficiência leve respondem à DDAVP IX Hemofilia B Doença de Christmas 3050 100 para sangramento ou traumatismo significativos 24 h Produtos de fator IX recombinante Concentrados de alta pureza derivados do plasma X Defeito de Stuart Prower 25 36 h PFC Concentrados de complexo de protrombina XI Hemofilia C 3050 3 dias PFC XII Defeito de Hageman Não necessários Não há necessidade de tratamento von Willebrand Doença de von Willebrand 30 Aproximadamente 10 h Concentrados de fator VIII de pureza intermediária que contêm fator de von Willebrand Pacientes de tipo I respondem à DDAVP Crioprecipitado2 XIII Deficiência de fator XIII 5 6 dias PFC Crioprecipitado PFC plasma fresco congelado DDAVP 1desamino8darginina vasopressina 1Para a superdosagem de varfarina ou envenenamento por rodenticidas cumarínicos dispõese de um concentrado de quatro fatores II VII IX X Dispõese de concentra dos de antitrombina para pacientes com trombose na presença de deficiência de antitrombina Os concentrados de proteína C ativados foram aprovados para o tratamento da sepse porém foram retirados do mercado em 2011 após a publicação de um estudo que demonstrou não haver nenhum benefício na sepse com aumento do risco de sangramento 2Devese utilizar o crioprecipitado no tratamento do sangramento na presença de deficiência de fator VIII e doença de von Willebrand apenas em caso de emergência quando não se dispõe de produtos com inativação de patógenos CAPÍTuLo 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 599 tratamentopadrão para sangramento associado à hemofilia Os concentrados de fator VIII liofilizados são preparados a par tir de grandes misturas de plasma A transmissão de doenças virais como as hepatites B e C e o HIV é reduzida ou elimina da por pasteurização e por extração do plasma com solventes e detergentes Entretanto esse tratamento não remove outras causas potenciais de doenças transmissíveis como os príons Por esse motivo recomendase o uso de preparações de fato res de coagulação recombinantes sempre que possível para a reposição de fatores A melhor utilização desses produtos te rapêuticos requer uma especificidade diagnóstica do fator de ficiente e a quantificação de sua atividade no plasma Os con centrados de fator VIII de pureza intermediárias em contraste com os concentrados recombinantes ou de alta pureza contêm quantidades significativas de fator de von Willebrand Existe um composto que é um concentrado de fator VIII aprovado pela FDA para o tratamento do sangramento associado à doen ça de von Willebrand O plasma fresco congelado é usado para deficiências de fatores para as quais não se dispõe de nenhuma forma recombinante da proteína Dispõese de uma preparação de reposição de quarto fatores plasmáticos contendo os fatores II VII IX e X dependentes de vitamina K para a rápida reversão da varfarina em pacientes com hemorragia usos clínicos Os pacientes com hemofilia A e B recebem reposição com fator VIII e IX respectivamente como profilaxia para evitar a ocor rência de sangramento e em doses maiores para tratamento de eventos hemorrágicos ou preparação para cirurgia O acetato de desmopressina aumenta a atividade do fator VIII em pacientes com hemofilia A ou com doença de von Wil lebrand de grau leve O fármaco pode ser usado na preparação de pequenas cirurgias como extrações dentárias sem necessi dade de infusão de fatores de coagulação se o paciente tiver uma resposta adequada documentada A desmopressina intranasal em altas doses ver Capítulo 17 está disponível e demonstrou ser eficaz e bem tolerada pelos pacientes Os concentrados congeladossecos de plasma contendo protrombina fatores IX e X e quantidades variáveis de fator VII estão comercialmente disponíveis para o tratamento das defi ciências desses fatores Tabela 343 Cada unidade de fator IX por quilograma de peso corporal eleva em 15 a atividade do fator no plasma Com frequência acrescentase heparina para inibição dos fatores de coagulação ativados pelo processo de fa bricação Entretanto a adição de heparina não elimina todo o risco tromboembólico Algumas preparações de concentrado de fator IX contêm fatores de coagulação ativados o que levou a seu uso no tra tamento de pacientes com inibidores ou anticorpos dirigidos contra os fatores VIII ou IX Há dois produtos para essa fina lidade Autoplex com atividade corretiva para o fator VIII e FEIBA Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity Esses pro dutos não são uniformemente bemsucedidos na interrupção da hemorragia e os títulos de inibidores de fator IX com fre quência aumentam após a sua administração Os inibidores ad quiridos dos fatores de coagulação também podem ser tratados com fator VIII suíno para inibidores do fator VIII e fator VII ativado recombinante O fator VII ativado recombinante está sendo cada vez mais utilizado no tratamento da coagulopatia associada à doença hepática e perda significativa de sangue em caso de traumatismo e cirurgia Esses concentrados de fatores recombinantes e derivados do plasma são de custo muito ele vado e as indicações de uso muito precisas Por conseguinte é essencial a consulta com um hematologista experiente na área O crioprecipitado é uma fração proteica do plasma obtida do sangue total O crioprecipitado é usado no tratamento da deficiência ou de anormalidades qualitativas do fibrinogênio conforme observado na coagulação intravascular disseminada e na doença hepática Uma única unidade de crioprecipitado contém 300 mg de fibrinogênio O crioprecipitado também pode ser usado em pacientes com deficiência de fator VIII e com doença de von Willebrand quando a desmopressina não está indicada e quando não se dispõe de um produto derivado do plasma ou recombinante com inativação de patógeno A concentração do fator VIII e do fator de von Willebrand no crioprecipitado não é tão grande quanto aquela encontrada nas frações plasmáticas concentra das Além disso o crioprecipitado não é tratado por nenhum método para diminuir o risco de exposição viral Para infusão a unidade de crioprecipitado congelado é descongelada e dissol vida em um pequeno volume de soro fisiológicocitrato estéril e misturada com outras unidades As mulheres Rhnegativas com possibilidade de engravidar devem receber apenas criopre cipitado Rhnegativo em virtude da possível contaminação do produto com células sanguíneas Rhpositivas fAtor Viia recombinAnte O fator VIIa recombinante foi aprovado para o tratamento da hemofilia A ou B hereditária ou adquirida com inibidores tra tamento do sangramento associado a procedimentos invasivos na hemofilia congênita ou adquirida ou da deficiência de fator VII Na União Europeia o fármaco também foi aprovado para o tratamento da trombastenia de Glanzmann O fator VIIa inicia a ativação da via da coagulação ao ativar os fatores IX e X em associação ao fator tecidual ver Figura 342 O fármaco é administrado na forma de injeção em bolo Para a hemofilia A ou B com inibidores e sangramento a dose é de 90 mgkg a cada 2 horas até se obter hemostasia em seguida o fármaco é continuado a intervalos de 3 a 6 horas até o paciente se tornar estável Para a deficiência congênita do fator VII a dose recomendada é de 15 a 30 mgkg a cada 4 a 6 horas até se obter hemostasia O fator VIIa tem sido bastante usado em indicações que não constam na bula como sangramento com traumatismo cirur gia hemorragia intracerebral e toxicidade da varfarina Uma importante preocupação relacionada com o uso sem indicação na bula tem sido a possibilidade de aumento nos eventos trom bóticos Uma pesquisa recente examinou as taxas de eventos tromboembólicos em 35 estudos clínicos controlados por pla cebo nos quais o fator VIIa foi administrado para indicações não aprovadas Esse estudo constatou um aumento dos eventos trombóticos arteriais mas não venosos em particular entre in divíduos idosos inibidores fibrinolíticos ácido AminocAProico O ácido aminocaproico EACA que se assemelha quimica mente ao aminoácido lisina é um inibidor sintético da fibri nólise Inibe competitivamente a ativação do plasminogênio 600 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota Figura 343 Sofre rápida absorção por via oral e é depurado no organismo pelos rins A dose oral habitual de EACA é de 6 g quatro vezes ao dia Quando o fármaco é administrado por via intravenosa devese infundir uma dose de ataque de 5 g du rante 30 minutos a fim de evitar a ocorrência de hipotensão O ácido tranexâmico é um análogo do ácido aminocaproico que tem as mesmas propriedades É administrado por via oral com dose de ataque de 15 mgkg seguida de 30 mgkg a cada 6 horas O EACA é usado clinicamente como terapia adjuvante na hemofilia como tratamento no sangramento decorrente da terapia fibrinolítica e como profilaxia contra o sangramento recorrente de aneurismas intracranianos Foi também relatado um tratamento bemsucedido em pacientes com sangramento gastrintestinal pósoperatório e sangramento pósprostatecto mia bem como na hemorragia vesical secundária à cistite indu zida por radiação e fármacos Os efeitos colaterais do fármaco incluem trombose intravascular em consequência da inibição do ativador do plasminogênio hipotensão miopatia descon forto abdominal diarreia e congestão nasal O ácido aminoca proico não deve ser administrado a pacientes com coagulação intravascular disseminada ou com sangramento geniturinário do trato superior por exemplo rins e ureteres devido à possi bilidade de coagulação excessiva inibidores dA serinA ProteAse AProtininA A aprotinina é um inibidor da serina protease serpina que evi ta a fibrinólise pela plasmina livre podendo exercer também outros efeitos antihemorrágicos Além disso inibe o complexo plasminaestreptocinase em pacientes que receberam o agente trombolítico Foi constatado que a aprotinina reduz o sangra mento em até 50 que ocorre em muitos tipos de cirurgia em particular as quais envolvem circulação extracorpórea para procedimentos cardíacos a céu aberto e transplante de fígado Todavia os estudos clínicos realizados e os dados internos do fabricante sugeriram que o fármaco estava associado a risco aumentado de insuficiência renal ataque cardíaco e AVE Um estudo clínico prospectivo foi iniciado no Canadá porém foi interrompido precocemente devido à preocupação de uma as sociação do fármaco à taxa aumentada de mortalidade O fár maco foi retirado do mercado em 2007 NoMe GeNÉriCo Abciximabe Ácido aminocaproico Ácido tranexâmico Alteplase recombinante tPA Anisindiona Antitrombina III Apixabana Argatrobana Bivalirudina Cilostazol Clopidogrel Complexo coagulante antiinibidor Complexo de fator IX humano Dabigatrana Dalteparina Danaparoide Desirudina Dipiridamol Enoxaparina heparina de baixo peso molecular P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Eptifibatida Estreptocinase Fator antihemofílico fator VIII AHF Fator de coagulação VIIa recombinante Fator VIIa ver Fator de coagulação VIIa recombinante Fator VIII ver Fator antihemofílico Fondaparinux Heparina sódica Prasugrel Protamina Reteplase Rivaroxabana Tenecteplase Ticlopidina Tinzaparina Tirofibana Urocinase Varfarina Vitamina K CAPÍTuLo 34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 601 reFerÊNCiAs Distúrbios hemorrágicos e da coagulação sanguínea Dahlback B Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombo philic disorders Blood 200811219 Mannucci PM Levi M Prevention and treatment of major blood loss N Engl J Med 20073562301 Fármacos usados nos distúrbios trombóticos Bauer KA Pros and cons of new anticoagulants Hematology Amer Soc He matol Educ Program 2013464 Furei B Do pharmacogenetics have a role in the dosing of vitamin K antago nists N Engl J Med 20133692345 Fuster V et al Guided antithrombotic therapy Current status and future re search direction Report on a National Heart Lung and Blood Institute working group Circulation 20121261645 Guyatt GH et al Executive summary Antithrombotic therapy and pre vention of thrombosis American College of Chest Physicians Evi denceBased Clinical Practice Guidelines 9th Edition Chest 2012 141Suppl7S resPosTA Do esTuDo De CAso Essa paciente apresenta embolia pulmonar secundária à trombose venosa profunda TVP As opções para o tra tamento dela incluem heparina não fracionada HNF ou heparina de baixo peso molecular HBPM seguida de varfarina com meta da INR de 2 a 3 por um período de 3 a 6 meses ou rivaroxabana isoladamente sem necessi dade de monitoração Vários novos anticoagulantes orais provavelmente serão aprovados para essa indicação nos próximos anos Tendo em vista que o evento trombótico ocorreu durante o uso de contraceptivo oral a paciente deve ser aconselhada a usar um método alternativo de contracepção 35 Fármacos usados na dislipidemia esTuDo De CAso Mary J Malloy MD e John P Kane MD PhD Um homem de 42 anos com doença arterial coronariana moderadamente grave tem um índice de massa corporal IMC de 29 circunferência abdominal aumentada e hi pertensão que está bem controlada Além do medicamento para h ipertensão ele está tomando 40 mg de atorvastatina Painel atual de lipídeos mgdL colesterol 184 triglicerí deos 200 LDLC 110 HDLC 34 não HDLC 150 O nível de lipoproteínaa Lpa é duas vezes o valor de referên cia O nível de glicemia em jejum é de 102 mgdL o nível de HbA1C é de 6 e a insulina em jejum de 38 mUmL As enzimas hepáticas estão normais O nível de creatina cinase está um pouco elevado O paciente é encaminhado para ajuda com controle da dislipidemia Medidas die téticas exercício e perda de peso são aconselhados Que outros fármacos poderiam ajudar o paciente a alcançar as metas de tratamento das lipoproteínas LDLC 50 a 60 mgdL triglicerídeos 120 mgdL HDLC 45 mgdL e nível reduzido de Lpa Esse paciente também poderia benefi ciarse de um fármaco para controlar a resistência à insulina Caso a resposta seja afi rmativa que fármaco Os lipídeos plasmáticos são transportados em complexos deno minados lipoproteínas Os distúrbios metabólicos que envol vem elevações em qualquer espécie de lipoproteína são deno minados hiperlipoproteinemias ou hiperlipidemias O termo hiperlipemia referese a níveis elevados de triglicerídeos As duas principais sequelas clínicas das hiperlipidemias consistem em pancreatite aguda e aterosclerose A primeira ocorre em pacientes com hiperlipemia acentuada O controle dos triglicerídeos pode evitar episódios recorrentes dessa doen ça que representa risco à vida A aterosclerose constitui a principal causa de morte em am bos os sexos nos Estados Unidos e em outros países ocidentais As lipoproteínas que contêm apolipoproteína apo B100 transportam lipídeos na parede arterial são elas as lipoproteí nas de baixa densidade LDL as lipoproteínas de intensida de intermediária IDL as lipoproteínas de densidade muito baixa VLDL e a lipoproteínaa Lpa As lipoproteínas remanescentes formadas durante o catabolismo dos quilomí crons que contêm a proteína B48 apo B48 também podem penetrar na parede arterial contribuindo para a aterosclerose Os componentes celulares nas placas ateroscleróticas con sistem em células espumosas que são macrófagos transforma dos e células musculares lisas repletas de ésteres de colesterol Essas alterações celulares resultam da endocitose de lipopro teínas modificadas por pelo menos quatro espécies de recep tores de depuração A modificação química das lipoproteínas por radicais livres cria ligantes para esses receptores O ate roma cresce com o acúmulo de células espumosas colágeno C A P Í T U L O fibrina e com frequência cálcio Enquanto essas lesões podem ocluir lentamente os vasos coronarianos os sintomas clínicos costumam ser precipitados pela ruptura de placas ateromato sas instáveis levando à ativação das plaquetas e formação de trombos oclusivos Embora o tratamento da hiperlipidemia possa produzir uma regressão física lenta das placas a redução bem documen tada dos eventos coronarianos agudos observada após trata mento hipolipêmico vigoroso é atribuível principalmente ao declínio da atividade inflamatória dos macrófagos tornandose evidente dentro de 2 a 3 meses após o início da terapia As lipoproteínas de alta densidade HDL exercem vários efeitos antiaterogênicos Participam na retirada do colesterol da parede arterial e inibem a oxidação das lipoproteínas atero gênicas A presença de baixos níveis de HDL hipoalfalipopro teinemia constitui um fator de risco independente de doença aterosclerótica e portanto representa um alvo de intervenção O tabagismo constitui um importante fator de risco para a doença coronariana Está associado a uma redução dos ní veis de HDL comprometimento da recuperação do colesterol efeitos citotóxicos no endotélio oxidação aumentada das lipo proteínas e estimulação da trombogênese O diabetes que tam bém representa um importante fator de risco é outra fonte de estresse oxidativo As artérias coronárias normais têm a capacidade de sofrer dilatação em resposta à isquemia aumentando a liberação de oxigênio no miocárdio Esse processo é mediado pelo óxido ní trico que atua sobre as células musculares lisas da média das 604 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota livre é transportado a partir da membrana celular por um trans portador ABCA1 por uma pequena partícula denominada prebeta1 HDL a seguir é esterificado pela lecitinacolesterol aciltransferase LCAT resultando na formação de espécies maiores de HDL O colesterol também é exportado a partir dos macrófagos pelo transportador ABCG1 e pelo receptor de de puração de atracagem SRBI para grandes partículas de HDL Os ésteres de colesterol são transferidos para VLDL IDL LDL e remanescentes de quilomícrons com a ajuda da proteína de transferência de ésteres de colesterol CETP Grande parte dos ésteres de colesterol assim transferidos é fornecida finalmente ao fígado por endocitose das lipoproteínas aceptoras As HDL também podem liberar ésteres de colesterol diretamente para o fígado por meio do receptor SRBI que não produz endocitose das lipoproteínas Os níveis de HDLC estão inversamente re lacionados com o risco de aterosclerose em nível populacional Entre os indivíduos a capacidade de aceitar o colesterol expor tado pode variar amplamente com níveis idênticos de HDLC A capacidade dos tecidos periféricos de exportar o colesterol pelo mecanismo transportador e a capacidade aceptora das HDL estão emergindo como importantes determinantes da aterosclerose coronariana DisTÚrBios DAs LiPoProTeÍNAs Os distúrbios das lipoproteínas são detectados pela determi nação dos lipídeos no soro após um jejum de 10 horas O ris co de doença cardíaca aumenta com as concentrações de li poproteínas aterogênicas está inversamente relacionado com os níveis de HDL e é modificado por outros fatores de risco Tabela 351 Evidências de estudos clínicos sugerem que ní veis de colesterol das LDL de 60 mgdL podem ser ideais para pacientes com doença coronariana Em condições ideais os níveis de triglicerídeos devem ser inferiores a 120 mgdL Em bora o LDLC continue sendo o principal alvo do tratamento a redução dos níveis de VLDL e IDL também é importante O cálculo do colesterol não HDL fornece uma maneira de ava liar os níveis de todas as lipoproteínas na cascata das VLDL para as LDL A diferenciação dos distúrbios exige a identifica ção das lipoproteínas envolvidas Tabela 352 O diagnóstico de um distúrbio primário costuma exigir a obtenção de dados clínicos e genéticos adicionais bem como a exclusão das hiper lipidemias secundárias Tabela 353 Hepatócito Sangue Endotélio capilar Lipoproteína lipase AGL HDL Remanescente de VLDL B100 ApoC VLDL ApoE HDL LDL Célula periférica Colesterol Ésteres de colesterol Lisossomo Acetil CoA HMGCoA redutase Lisossomo Colesterol Ácido meva lônico ApoB ApoE ApoC RER Vesícula de Golgi Receptor de LDL Via de biossíntese do colesterol FiGurA 351 Metabolismo das lipoproteínas de origem hepática As setas largas mostram as principais vias As VLDL nascentes são secretadas pelo aparelho de Golgi Elas adquirem lipoproteínas apo C adicionais e apo E das HDL As VLDL são convertidas por remanescentes de VLDL IDL por lipólise via lipoproteína lipase nos vasos dos tecidos periféricos No processo as apolipoproteínas C e uma porção da apo E são devolvidas às HDL Parte dos remanescentes das VLDL é convertida em LDL pela perda adicional de triglicerídeos e perda de apo E Uma importante via de degradação das LDL envolve sua endocitose por receptores de LDL existentes no fígado e nos tecidos periféricos cujo ligante é a apo B100 A cor escura indica ésteres de colesterol já a cor clara indica triglicerídeos o asterisco referese a um ligante funcional dos receptores de LDL os triângulos indicam apo E e os círculos e quadrados representam as apolipoproteínas C AGL ácido graxo livre RER retículo endoplasmático rugoso Adaptada com autorização de Kane J Malloy M Disorders of lipoproteins In Rosenberg RN et al editors The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease 2nd ed ButterworthHeinemann 1997 CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 605 HiPerTriGLiCeriDeMiAs PriMáriAs A hipertrigliceridemia está associada a um risco aumentado de doença coronariana Foi constatada a presença de VLDL e IDL nas placas ateroscleróticas Esses pacientes tendem a apresentar VLDL ricas em colesterol de pequeno diâmetro e pequenas LDL densas Os pacientes com hipertrigliceridemia portadores de do ença coronariana ou equivalentes de risco devem ser tratados de modo agressivo Os pacientes cujos níveis de triglicerídeos são superiores a 700 mgdL devem ser tratados para a prevenção da pancreatite aguda visto que ocorre saturação do mecanismo de depuração de LDL aproximadamente nesse nível A hipertrigliceridemia é um componente essencial da sín drome metabólica que também inclui baixos níveis de LPL resistência à insulina hipertensão e obesidade abdominal Com frequência ocorre hiperuricemia A resistência à insulina pa rece ser central nesse distúrbio O tratamento desses pacientes frequentemente exige além de um fibrato o uso de metformi na outro agente ou ambos ver Capítulo 41 A gravidade da hipertrigliceridemia de qualquer etiologia é aumentada na pre sença de síndrome metabólica ou diabetes tipo 2 Quilomicronemia primária Indivíduos normais que permanecem em jejum por 10 horas não apresentam quilomícrons no soro O caráter recessivo da deficiência de LPL ou de seu cofator a apo CII costuma estar associado à presença de lipemia pronunciada níveis de trigli cerídeos de 2000 a 3000 mgdL quando o paciente consome uma dieta norteamericana típica Esses distúrbios podem TABeLA 351 Diretrizes atuais para os lipídeos sanguíneos1 LDLcolesterol Ideal 100 Quase ideallimítrofe 100129 Limítrofe alto 130159 Alto 160189 Muito alto 190 Colesterol total Desejável 200 Limítrofe alto 200239 Alto 240 HDLcolesterol Baixo 40 Alto 60 Dados dos National Institutes of Health disponíveis em httpwwwnhlbinihgov guidelinescholesterolatglancepdf 1Em mgdL TABeLA 352 Hiperlipoproteinemias primárias e seu tratamento Distúrbio Manifestações Dieta fármaco isolado1 Associação de fármacos Quilomicronemia primária deficiência familiar de lipoproteína lipase ou de cofator outros Aumento de quilomícrons VLDL Tratamento nutricional ácidos graxos ômega3 fibrato ou niacina Fibrato mais niacina Hipertrigliceridemia familiar Grave Aumento de VLDL quilomícrons Ácidos graxos ômega3 fibrato ou niacina Fibrato mais niacina Moderada Aumento de VLDL pode haver aumento de quilomícrons Ácidos graxos ômega3 fibrato ou niacina Fibrato mais niacina Hiperlipoproteinemia combinada familiar Aumento predominante de VLDL Ácidos graxos ômega3 fibrato niacina ou inibidor da redutase Dois ou três dos agentes individuais Aumento predominante de LDL Inibidor da redutase ezetimiba ou niacina Dois ou três dos agentes individuais Aumento de VLDL LDL Ácidos graxos ômega3 inibidor da redutase ou niacina Niacina ou fibrato mais inibidor da redutase2 Disbetalipoproteinemia familiar Aumento dos remanescentes de VLDL remanescentes de quilomícrons Ácidos graxos ômega3 fibrato inibidor da redutase ou niacina Inibidor da redutase mais fibrato ou niacina Hipercolesterolemia familiar Heterozigota Aumento de LDL Inibidor da redutase resina niacina ou ezetimiba Dois ou três dos fármacos individuais Homozigota Aumento de LDL Niacina atorvastatina rosuvastatina ezetimiba mipomerseno ou lomitapida Combinações de alguns dos agentes individuais Defeito familiar do ligante da apo B Aumento de LDL Inibidor da redutase niacina ou ezetimiba Dois ou três dos agentes individuais Hiperlipoproteinemia Lpa Aumento de Lpa Niacina 1Monoterapia com suplemento nutricional de ômega3 de origem marinha deve ser avaliada antes do uso de associação de fármacos 2Selecionar um inibidor da redutase farmacologicamente compatível ver texto Os fenótipos de distribuição anormal das lipoproteínas são descritos nesta seção Os fármacos mencionados para uso nes sas condições são descritos na seção seguinte sobre farmacolo gia básica e clínica 606 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota não ser diagnosticados até que ocorra uma crise de pancreati te aguda Os pacientes podem apresentar xantomas eruptivos hepatoesplenomegalia hiperesplenismo e células espumosas repletas de lipídeos na medula óssea no fígado e no baço A li pemia é agravada pelos estrogênios visto que esses hormônios estimulam a produção de VLDL e a gravidez pode provocar elevações pronunciadas dos triglicerídeos a despeito de um controle nutricional estrito Embora esses pacientes apresentem quilomicronemia predominante também podem ter elevações moderadas das VLDL exibindo um padrão denominado lipe mia mista quilomicronemia e níveis elevados de VLDL em je jum O diagnóstico de deficiência de LPL é estabelecido pela determinação da atividade lipolítica após injeção intravenosa de heparina Podese estabelecer um diagnóstico presuntivo ao demonstrar uma redução pronunciada dos níveis de triglicerí deos dentro de poucos dias após redução da ingestão de gordura para menos de 15 g A restrição acentuada da gordura nutricio nal total constitui a base do tratamento efetivo em longo prazo A niacina um fibrato ou os ácidos graxos ômega3 de origem ma rinha podem ser úteis na presença de níveis elevados de VLDL Variantes genéticas em outros locais que participam da lipólise intravascular incluindo LMF1 apo AV GPIHDL BP1 e apo CIII podem ter grandes efeitos nos níveis de triglicerídeos Hipertrigliceridemia familiar A Grave geralmente lipemia mista A lipemia mista costuma resultar da remoção diminuída das li poproteínas ricas em triglicerídeos Os fatores que aumentam a produção de VLDL agravam a lipemia visto que as VLDL e os quilomícrons constituem substratos que competem pela LPL As lipemias mistas primárias provavelmente refletem uma varieda de de determinantes genéticos A maioria dos pacientes apre senta obesidade centrípeta com resistência à insulina Outros fatores que aumentam a secreção das VLDL também agravam a lipemia Verificase a presença variável de xantomas erupti vos lipemia retiniana dor epigástrica e pancreatite dependen do da gravidade da lipemia O tratamento é principalmente dietético com restrição da gordura total abstinência de álcool e estrogênios exógenos redução do peso corporal exercício e suplementação com ácidos graxos ômega3 marinhos A maio ria dos pacientes também necessita de tratamento com fibrato Se não houver resistência à insulina a niacina pode ser útil B Moderada Os aumentos nos níveis de VLDL também podem refletir uma predisposição genética e são agravados por fatores que aumen tam a taxa de secreção de VLDL pelo fígado isto é obesidade álcool diabetes e estrogênios O tratamento consiste em consi derar essas questões e usar fibratos e niacina quando necessá rio Os ácidos graxos ômega3 de origem marinha constituem um adjuvante valioso Hiperlipoproteinemia combinada familiar HCF Nesse distúrbio comum associado a uma incidência aumen tada de doença coronariana os indivíduos podem apresentar níveis elevados de VLDL LDL ou ambas podendo haver mu dança do padrão com o passar do tempo A HCF envolve um aumento cerca de duas vezes na secreção de VLDL e parece ser transmitida como caráter dominante Os triglicerídeos podem ser aumentados pelos fatores citados anteriormente Em geral as elevações dos níveis de colesterol e de triglicerídeos são mo deradas e não há xantomas A dieta como única medida não normaliza os níveis de lipídeos O uso de um inibidor da redu tase isoladamente ou em associação com niacina ou fenofibra to costuma ser necessário para o tratamento desses pacientes Quando o fenofibrato é associado a um inibidor da redutase recomendase o uso de pravastatina ou rosuvastatina visto que esses fármacos não são metabolizados pela CYP3A4 Os ácidos graxos ômega3 de origem marinha podem ser úteis Disbetalipoproteinemia familiar Nesse distúrbio ocorre acúmulo de remanescentes de quilomí crons e VLDL e os níveis de LDL estão diminuídos Como os re manescentes são ricos em ésteres de colesterol o nível de colesterol pode estar tão elevado quanto o dos triglicerídeos O diagnóstico é confirmado pela ausência dos alelos e3 e e4 da apo E o genótipo e2e2 Outras isoformas da apo E que carecem de propriedades de ligante aos receptores também podem estar associadas a esse distúrbio Com frequência há desenvolvimento de xantomas tu berosos ou tuberoeruptivos ou xantomas planares característicos dos sulcos palmares Os pacientes tendem a ser obesos e alguns apresentam comprometimento da tolerância à glicose Esses fa tores bem como o hipotireoidismo podem agravar a lipemia Verificase a ocorrência de aterosclerose coronariana e periférica com frequência aumentada A perda de peso com consumo dimi nuído de gordura colesterol e álcool pode ser suficiente todavia costuma ser necessária a administração de um fibrato ou niacina para controlar o distúrbio Esses agentes podem ser administra dos juntos nos casos mais resistentes Os inibidores da redutase também são efetivos visto que aumentam os receptores de LDL hepáticos e participam na remoção de remanescentes HiPerCoLesTeroLeMiAs PriMáriAs Hipercolesterolemia familiar HF A HF é transmitida como caráter autossômico dominante Apesar da tendência de os níveis de LDL aumentar durante a infância o diagnóstico frequentemente pode ser estabelecido TABeLA 353 Causas secundárias de hiperlipoproteinemia Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Diabetes melito Hipotireoidismo Consumo de álcool Nefrose em estágio inicial Nefrose grave Lipemia em fase de resolução Estrogênios Distúrbios por complexos de imunoglobulinalipoproteína Uremia Anorexia nervosa Infecção por HIV Colestase Mixedema Hipopituitarismo Doença do depósito de glicogênio Excesso de corticosteroides Hipopituitarismo Acromegalia Distúrbios por complexos de imunoglobulinalipoproteína Lipodistrofia Inibidores da protease CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 607 com base no achado de níveis elevados de colesterol no sangue do cordão umbilical Na maioria dos heterozigotos os níveis de colesterol variam de 260 a 500 mgdL Em geral os trigliceríde os estão normais Com frequência ocorrem xantomas tendí neos Podese observar o aparecimento de arco corneano e xan telasma na terceira década de vida A doença coronariana tende a ocorrer prematuramente Na hipercolesterolemia familiar homozigota que pode levar ao desenvolvimento de doença co ronariana na infância os níveis de colesterol costumam ultra passar 1000 mgdL e verificase a ocorrência precoce de xan tomas tuberosos e tendíneos Esses pacientes também podem desenvolver xantomas elevados semelhantes a placas na valva aórtica nos espaços interdigitais nas nádegas e nos membros Ocorrem defeitos dos receptores de LDL subjacentes à hi percolesterolemia familiar Alguns indivíduos apresentam he terozigosidade combinada para alelos produzindo receptores não funcionais e cineticamente anormais Nos pacientes hete rozigotos os níveis de LDL podem ser normalizados com es quemas de inibidores da redutase ou associação de fármacos Figura 352 Os homozigotos e os indivíduos com heterozigo sidade combinada cujos receptores ainda conservem uma fun ção mínima podem responder parcialmente à niacina à ezeti miba ou a inibidores da redutase As terapias emergentes para esses pacientes incluem o mipomerseno que utiliza uma estra tégia antissentido direcionada para a apo B100 e a lomitapida uma pequena molécula inibidora da proteína de transferência de triglicerídeos microssômica PTM A aférese das LDL é efe tiva nos pacientes refratários à medicação Defeito familiar do ligante da apolipoproteína B100 Os defeitos no domínio da apo B100 que se liga ao receptor de LDL comprometem a endocitose das LDL resultando em hipercolesterolemia de gravidade moderada Podem ocorrer xantomas tendíneos A resposta a inibidores da redutase mos trase variável A suprarregulação dos receptores de LDL no fí gado aumenta a endocitose dos precursores de LDL mas não a captação de partículas de LDL com deficiência de ligantes Com frequência a niacina tem efeitos benéficos ao reduzir a produ ção de VLDL Hiperlipoproteinemia combinada familiar HCF Conforme descrito anteriormente alguns indivíduos com HCF exibem apenas uma elevação dos níveis de LDL O nível sérico de colesterol é frequentemente inferior a 350 mgdL Indicase o tratamento dietético e farmacológico em geral com um ini bidor da redutase Pode ser necessário acrescentar niacina ou ezetimiba para normalizar os níveis de LDL Hiperlipoproteinemia Lpa Esse distúrbio familiar que está associado a um aumento da aterogênese e formação de trombos arteriais é determinado principalmente por alelos que impõem uma produção aumen tada do componente proteico a A Lpa pode estar secunda riamente elevada em pacientes com necrose grave ou outros estados inflamatórios A niacina diminui os níveis de Lpa em muitos pacientes A redução dos níveis de LDLC abaixo de 100 mgdL diminui o risco atribuível à Lpa assim como a admi nistração de ácido acetilsalicílico em dose baixa Doença do depósito de ésteres de colesterol Os indivíduos que carecem de atividade da lipase ácida lisos sômica LAL acumulam ésteres de colesterol no fígado e em alguns outros tipos de células levando à hepatomegalia com fibrose subsequente níveis elevados de LDLC baixos níveis de HDLC e com frequência hipertrigliceridemia modesta Rara mente ocorre uma forma totalmente ablativa a síndrome de Wolman na lactância Uma terapia com enzima de reposição recombinante a sebelipase alfa está em fase de ensaio clínico outros distúrbios A deficiência de colesterol 7αhidroxilase pode aumentar os ní veis de LDL no estado heterozigoto Os indivíduos homozigo tos também podem apresentar níveis elevados de triglicerídeos resistência aos inibidores da redutase e risco aumentado de cál culos biliares e doença coronariana A hipercolesterolemia au tossômica recessiva é causada por mutações em uma proteína que normalmente participa no processo de endocitose das LDL A chaperona de receptores a PCSK9 em geral conduz o recep tor ao lisossomo para degradação As mutações com ganho de função na PCSK9 estão associadas a níveis elevados de LDLC Os meiotransportadores ABCG5 e ABCG8 atuam em conjun to nos enterócitos e hepatócitos para a exportação de fitoeste róis no lúmen intestinal e na bile respectivamente As muta ções ablativas homozigotas ou heterozigotas combinadas em um dos transportadores resultam em níveis elevados de LDL enriquecidas em fitoesteróis xantomas tendíneos e tuberosos e aterosclerose acelerada A niacina a ezetimiba as resinas de ligação de ácidos biliares e os inibidores da redutase podem ser úteis de maneira variável nesses distúrbios Deficiência de HDL Certos distúrbios genéticos raros incluindo a doença de Tan gier e a deficiência de LCAT lecitinacolesterol aciltransfera se estão associados a níveis extremamente baixos de HDL A B100 B100 VLDL LDL Sangue R Hepatócito AcetilCoA Inibidores da HMG CoA redutase Colesterol Ácidos biliares Niacina Intestino Resinas Ezetimiba HMGCoA FiGurA 352 Sítios de ação dos inibidores da HMGCoA redutase da niacina da ezetimiba e das resinas utilizados no tratamento das hiperlipidemias Os receptores de LDL são aumentados pelo trata mento com resinas e inibidores da HMGCoA redutase VLDL lipopro teína de densidade muito baixa R receptor de LDL CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 609 tatina a rosuvastatina e a pitavastatina pertencem a essa classe Esses fármacos são mais efetivos na redução dos ní veis de LDL Outros efeitos observados incluem diminuição do estresse oxidativo e da inflamação vascular com aumento da estabilidade das lesões ateroscleróticas Tornouse padrão iniciar a terapia com a redutase de imediato após a ocorrência de síndromes coronarianas agudas independentemente dos níveis de lipídeos Química e farmacocinética A lovastatina e a sinvastatina são profármacos da lactona ina tivos que são hidrolisados no trato gastrintestinal aos deriva dos βhidroxila ativos ao passo que a pravastatina possui um anel de lactona aberto e ativo A atorvastatina a fluvastatina e a rosuvastatina são congêneres que contêm flúor e são ativas quando administradas A absorção das doses ingeridas dos ini bidores da redutase varia de 40 a 75 à exceção da fluvastatina cuja absorção é quase completa Todos esses fármacos sofrem elevada extração de primeira passagem pelo fígado A maior parte da dose absorvida é excretada na bile 5 a 20 são excreta dos na urina A meiavida plasmática desses fármacos varia de 1 a 3 horas à exceção da atorvastatina 14 horas da pitavastatina 12 horas e da rosuvastatina 19 horas Mecanismo de ação A HMGCoA redutase medeia a primeira etapa comprometida da biossíntese de esteróis As formas ativas dos inibidores da redutase consistem em análogos estruturais do intermediário da HMGCoA Figura 353 que é formado pela HMGCoA redutase na síntese de mevalonato Esses análogos causam ini bição parcial da enzima e portanto podem comprometer a síntese de isoprenoides como a ubiquinona e o dolicol bem como a prenilação das proteínas Não se sabe se esse processo tem algum significado biológico Todavia os inibidores da re dutase induzem um aumento dos receptores de LDL de alta afi nidade Esse efeito aumenta tanto o catabolismo fracional das LDL como a extração hepática dos precursores das LDL re manescentes de VLDL do sangue reduzindo assim os níveis de LDL Figura 352 Devido à acentuada excreção hepática de primeira passagem o efeito principal é observado no fígado A atividade preferencial de alguns congêneres no fígado parece ser atribuível a diferenças de captação específicas dos tecidos Ocorre também uma redução modesta dos níveis plasmáticos de triglicerídeos e pequena elevação das HDL Estudos clínicos envolvendo muitas das estatinas demons traram uma redução significativa de novos eventos coronaria nos e acidente vascular encefálico AVE aterotrombótico Ou tros mecanismos além da redução dos níveis de lipoproteína parecem estar envolvidos A disponibilidade de grupos isopre nil da via da HMGCoA para a prenilação de proteínas é re duzida pelas estatinas com consequente redução da prenilação das proteínas Rho e Rab A proteína Rho prenilada ativa a Rho cinase que medeia diversos mecanismos na biologia vascular A observação de que a redução de novos eventos coronarianos ocorre com mais rapidez do que as alterações na morfologia das placas arteriais sugere que esses efeitos pleiotrópicos podem ser importantes De forma semelhante a prenilação diminuída da proteína Rab reduz o acúmulo de proteína Aβ nos neurô nios possivelmente reduzindo as manifestações da doença de Alzheimer As estatinas parecem aumentar o efluxo de coleste rol dos macrófagos reduzindo potencialmente o seu acúmulo na parede arterial OH COO CH3 S CoA HO OH COO CH3 Intermediário da HMGCoA reduzido Mevalonato HO O H3C H3C CH3 O CH3 O O HO O H3C H3C CH3 O CH3 OH COO HO Lovastatina Lovastatina forma ativa FiGurA 353 Inibição da HMGCoA redutase Parte superior intermediário da HMGCoA que é o precursor imediato do mevalonato um composto essencial na síntese de colesterol Parte inferior estrutura da lovastatina e sua forma ativa mostrando semelhança com o inter mediário da HMGCoA normal áreas sombreadas 610 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota usos terapêuticos e dosagem Os inibidores da redutase mostramse úteis isoladamente ou com resina niacina ou ezetimiba na redução dos níveis de LDL Esses agentes não devem ser administrados a mulheres com hi perlipidemia que estejam grávidas em fase de lactação ou sejam passíveis de engravidar O uso em crianças restringese aos ca sos selecionados de pacientes com hipercolesterolemia familiar ou hiperlipidemia combinada familiar Como a síntese de colesterol ocorre predominantemente à noite os inibidores da redutase à exceção da atorvastatina rosuvastatina e pitavastatina devem ser administrados à noi te Em geral a absorção à exceção da pravastatina e pitavas tatina aumenta com a ingestão de alimentos As doses diárias de lovastatina variam de 10 a 80 mg A pravastatina é quase tão potente quanto a lovastatina em uma base de massa com uma dose diária máxima recomendada de 80 mg A sinvastati na é duas vezes mais potente sendo administrada em doses de 5 a 80 mg ao dia Devido ao risco aumentado de miopatia com a dose de 80 mgdia a FDA publicou uma rotulagem para a dosagem escalonada da sinvastatina e da associação sinvasta tinaezetimiba em 2011 A pitavastatina é administrada em doses de 1 a 4 mg ao dia A fluvastatina parece ter cerca da me tade da potência da lovastatina em uma base de massa sendo administrada em doses de 10 a 80 mg ao dia A atorvastatina é administrada em doses de 10 a 80 mgdia e a rosuvastatina é um agente muito eficaz no tratamento da hipercolesterolemia grave em doses de 5 a 40 mgdia As curvas de doserespos ta da pravastatina e em particular da fluvastatina tendem a nivelarse na parte superior da faixa posológica em pacientes com hipercolesterolemia moderada a grave As curvas de ou tras estatinas são um pouco mais lineares Toxicidade Em alguns pacientes ocorrem elevações na atividade da ami notransferase sérica até três vezes o normal Esse aumen to costuma ser intermitente e em geral não está associado a outras evidências de hepatotoxicidade A terapia pode ser mantida nesses pacientes na ausência de sintomas se os níveis de aminotransferase forem monitorados e estáveis Em alguns pacientes que podem apresentar doença hepática subjacente ou história de abuso de álcool os níveis podem ultrapassar três vezes os valores de referência Esse achado está associado a uma hepatotoxicidade mais grave Esses pacientes podem apresentar malestar anorexia e reduções abruptas dos níveis de LDL A medicação deve ser imediatamente suspensa nes ses pacientes bem como nos pacientes assintomáticos cuja atividade de aminotransferase permanece persistentemente elevada acima de três vezes o limite superior da normalida de Esses fármacos devem ser usados com cautela e em dose reduzida em pacientes com doença hepática parenquimatosa asiáticos e idosos A presença de doença hepática grave pode impedir o seu uso Em geral a atividade da aminotransferase deve ser medida em condições basais em 1 a 2 meses e em seguida a cada 6 a 12 meses quando estável A monitoração das enzimas hepáticas deve ser mais frequente se o paciente estiver em uso de outros fármacos que apresentam interações potenciais com as estatinas O consumo excessivo de álcool tende a agravar os efeitos hepatotóxicos das estatinas Os ní veis plasmáticos de glicose em jejum tendem a aumentar em 5 a 7 mgdL com o tratamento com estatinas Estudos de longo prazo mostraram um aumento pequeno porém significativo na incidência de diabetes tipo 2 em pacientes tratados com estatinas cuja maioria apresentava achados de prédiabetes antes do início do tratamento São observados aumentos discretos da atividade da crea tinacinase CK no plasma de alguns pacientes em uso de inibidores da redutase com frequência em associação a uma atividade física intensa Raramente os pacientes podem exibir elevações pronunciadas na atividade da CK com frequência acompanhadas de desconforto generalizado ou fraqueza nos músculos esqueléticos Se o fármaco não for interrompido pode ocorrer mioglobinúria levando à lesão renal Pode ocor rer miopatia com a monoterapia porém verificase uma in cidência aumentada em pacientes também em uso de outros fármacos A variação genética no transportador de ânions OATP1B1 está associada à miopatia e à rabdomiólise graves induzidas pelas estatinas Atualmente podem ser avaliadas variantes no gene SLCO1B1 que codifica essa proteína ver Capítulo 5 O catabolismo da lovastatina da sinvastatina e da atorvas tatina ocorre principalmente pela CYP3A4 ao passo que o da fluvastatina e da rosuvastatina e em menor grau da pitavastati na é mediado pela CYP2C9 A pravastatina é catabolizada por outras vias incluindo sulfatação Os inibidores da redutase de pendentes de 3A4 tendem a acumularse no plasma na presen ça de fármacos que inibem o citocromo 3A4 ou que competem com ele Esses fármacos incluem antibióticos macrolídeos ci closporina cetoconazol e seus congêneres alguns inibidores da protease do HIV tacrolimo nefazodona fibratos paroxetina venlafaxina e outros ver os Capítulo 4 e 66 O uso concomi tante de inibidores da redutase com amiodarona e verapamil também resulta em risco aumentado de miopatia Em contrapartida certos fármacos como a fenitoína a gri seofulvina os barbitúricos a rifampicina e as tiazolidinedionas aumentam a expressão da CYP3A4 e podem reduzir as con centrações plasmáticas dos inibidores da redutase dependentes de 3A4 Os inibidores da CYP2C9 como o cetoconazol e seus congêneres o metronidazol a sulfimpirazona a amiodarona e a cimetidina podem aumentar os níveis plasmáticos de fluvas tatina e de rosuvastatina A pravastatina e a rosuvastatina pare cem ser as estatinas de escolha para uso com verapamil o gru po de agentes antifúngicos como o cetoconazol macrolídeos e ciclosporina As doses devem ser mantidas baixas e o paciente deve ser avaliado com frequência Os níveis plasmáticos de lo vastatina sinvastatina e atorvastatina podem estar elevados em pacientes que ingerem mais de 1 L de suco de pomelo grape fruit ou toranja por dia Todas as estatinas sofrem glicosilação criando assim uma interação com a genfibrozila Devese medir a atividade da CK em pacientes em uso de combinações de fármacos com interação potencial Em todos os pacientes os níveis de CK devem ser mantidos em condições basais Se houver dor hipersensibilidade ou fraqueza muscula res devese determinar a CK imediatamente e o fármaco deve ser interrompido se for constatada uma elevação significativa da atividade enzimática acima dos valores basais Em geral a miopatia regride prontamente com a interrupção da terapia Se a associação não estiver bem definida o paciente pode receber de novo o fármaco sob estreita vigilância Pode ocorrer miopa tia na ausência de elevação da CK Raramente foram relatadas síndromes de hipersensibilidade incluindo um distúrbio seme lhante ao lúpus e neuropatia periférica CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 611 Os inibidores da redutase podem ser temporariamente in terrompidos em caso de doença grave traumatismo ou cirurgia de grande porte para reduzir ao máximo o potencial de hepato toxicidade e toxicidade muscular O uso de levedura vermelha de arroz um produto de fer mentação que contém atividade de estatina não é recomenda do visto que o conteúdo de estatina é muito variável e algumas preparações contêm uma nefrotoxina a citrinina A segurança em longo prazo desses preparados que frequentemente contêm um grande número de compostos orgânicos pouco estudados ainda não foi estabelecida DeriVADos Do áCiDo FÍBriCo FiBrATos A genfibrozila e o fenofibrato diminuem os níveis de VLDL e em alguns pacientes de LDL também Outro fibrato o bezafi brato ainda não está disponível nos Estados Unidos Química e farmacocinética A genfibrozila é absorvida de modo quantitativo pelo intes tino e ligase fortemente às proteínas plasmáticas Sofre cir culação ênterohepática e atravessa a placenta com facilida de A meiavida plasmática é de 15 hora Ocorre eliminação de 70 pelos rins a maior parte em sua forma inalterada O fígado modifica parte do fármaco a derivados hidroximeti la carboxila ou quinol O fenofibrato é um éster isopropil to talmente hidrolisado no intestino A sua meiavida plasmática é de 20 horas Ocorre excreção de 60 na urina na forma de glicuronídeo ao passo que cerca de 25 são excretados nas fezes Genfibrozila O CH2 CH3 CH3 CH2 CH2 C CH3 CH3 COOH CH3 Cl O C C Fenofibrato C O CH3 O O CHCH32 Mecanismo de ação Os fibratos atuam principalmente como ligantes do receptor de transcrição nuclear o PPARα Esses fármacos suprarregulam em nível de transcrição a LPL a apo AI e a apo AII ao mesmo tempo em que infrarregulam a apo CIII um inibidor da lipóli se Um efeito importante consiste no aumento da oxidação dos ácidos graxos no fígado e nos músculos estriados Figura 354 Os fibratos aumentam a lipólise dos triglicerí deos das lipopro teínas pela LPL A lipólise intracelular no tecido adiposo encon trase diminuída Os níveis de VLDL diminuem devido em parte à secreção diminuída pelo fígado Na maioria dos pacien tes ocorrem reduções apenas moderadas das LDL Em outros particularmente os que apresentam hiperlipidemia combinada os níveis de LDL costumam aumentar quando os trigliceríde os estão reduzidos Os níveis de HDLcolesterol aumentam de forma moderada Parte dessa elevação aparente representa uma consequência da redução dos níveis plasmáticos de triglicerí deos resultando em diminuição da troca de triglicerídeos em HLD em lugar de ésteres de colesterol Músculo esquelético Oxidação dos ácidos graxos Vasos sanguíneos Transcrição de LPL Hidrólise de VLDL e triglicerídeos de quilomícrons Secreção Síntese Oxidação Triglicerídeos Ácidos graxos Produtos de oxidação Lipoproteína lipase Endotélio Fígado Síntese de apo CIII Síntese de apo AI e apo AII Ácidos graxos VLDL quilomícron FiGurA 354 Efeitos hepáticos e periféricos dos fibratos Esses efeitos são mediados pela ativação do receptor ativado pelo proliferador pero xissômico α que modula a expressão de várias proteínas LPL lipoproteína lipase VLDL lipoproteína de densidade muito baixa 612 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota usos terapêuticos e dosagem Os fibratos são fármacos úteis nas hipertrigliceridemias em que predominam as VLDL e na disbetalipoproteinemia Além dis so podem ser benéficos no tratamento da hipertrigliceridemia que surge em decorrência do tratamento com inibidores das proteases virais A dose habitual de genfibrozila é de 600 mg por via oral 1 ou 2 vezes ao dia A dose de fenofibrato é de 1 a 3 comprimidos de 48 mg ou um único comprimido de 145 mg ao dia A absorção da genfibrozila melhora quando o fármaco é tomado com alimento Toxicidade Os efeitos adversos raros dos fibratos consistem em exantemas sintomas gastrintestinais miopatia arritmias hipopotassemia e níveis sanguíneos elevados de aminotransferases ou fosfatase alcalina Alguns pacientes apresentam reduções da contagem de leucócitos ou do hematócrito Ambos os fármacos potencializam a ação dos anticoagulantes cumarínicos e da indanediona deven dose ajustar a dose desses agentes Raras vezes foi constatada a ocorrência de rabdomiólise O risco de miopatia aumenta quan do os fibratos são administrados com inibidores da redutase O fenofibrato é o fibrato de escolha para uso em associação a uma estatina Os fibratos devem ser evitados em pacientes com dis função hepática ou renal Parece haver um aumento moderado no risco de cálculos biliares de colesterol refletindo um aumento no conteúdo de colesterol da bile Por conseguinte os fibratos devem ser usados com cautela em pacientes com doença do tra to biliar ou naqueles que apresentam alto risco dessa condição como mulheres pacientes obesos e índios norteamericanos NiACiNA ACiDo NiCoTÍNiCo A niacina mas não a niacinamida diminui os níveis de trigli cerídeos e LDL bem como de Lpa na maioria dos pacientes Com frequência aumenta de forma significativa os níveis de HDL Historicamente a terapia de combinação com niacina incluída foi associada a uma regressão das lesões coronarianas ateroscleróticas em três ensaios clínicos de angiografia bem como a um prolongamento da sobrevida em um ensaio clíni co de grande porte no qual os pacientes só receberam niacina Recentemente em um ensaio clínico randomizado prospectivo o HPS2THRIVE foram acrescentados 2 g de niacina de libe ração prolongada a um inibidor do receptor de prostanoide la ropipranto e a uma estatina Não foi observada nenhuma re dução significativa dos principais eventos vasculares no grupo tratado com niacinalaropipranto vs no grupo que foi tratado apenas com estatina porém houve aumento no risco de eventos adversos O ensaio clínico não abordou adequadamente os in divíduos com níveis muito elevados com triglicerídios ou Lpa ou com níveis muito baixos de HDL É provável que a niacina ofereça algum benefício terapêutico para esses pacientes bem como para aqueles com intolerância às estatinas Química e farmacocinética Em sua função como vitamina a niacina vitamina B3 é con vertida no organismo em amida que é incorporada ao niaci namida adenina dinucleotídeo NAD o qual por sua vez de sempenha um papel essencial no metabolismo energético Em doses farmacológicas a niacina exerce efeitos importantes so bre o metabolismo dos lipídeos que não estão bem elucidados É excretada na urina em sua forma inalterada bem como na forma de vários metabólitos Um deles a Nmetil nicotinamida cria uma retirada dos grupos metila o que pode algumas vezes resultar em macrocitose eritrocitária semelhante à deficiência de folato ou de vitamina B12 Mecanismo de ação A niacina inibe a secreção de VLDL o que por sua vez dimi nui a produção de LDL Figura 352 A depuração aumentada das VLDL pela LPL contribui para a redução dos triglicerídeos A excreção de esteróis neutros nas fezes aumenta muito quan do o colesterol é mobilizado dos reservatórios teciduais e um novo estado de equilíbrio dinâmico é alcançado O catabolismo das HDL diminui Os níveis de fibrinogênio estão reduzidos e os níveis do ativador do plasminogênio tecidual parecem au mentar A niacina inibe a lipase intracelular do tecido adiposo por meio de sinalização mediada por receptores possivelmente reduzindo a produção de VLDL ao diminuir o fluxo de ácidos graxos livres para o fígado Entretanto não foi estabelecida uma inibição sustentada da lipólise usos terapêuticos e dosagem Quando associada a uma resina ou a um inibidor da redutase a niacina normaliza os níveis de LDL na maioria dos pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigota e outras formas de hipercolesterolemia Essas associações também estão indi cadas para alguns casos de nefrose Na lipemia mista grave que não responde por completo à dieta a niacina frequentemente produz uma redução acentuada dos triglicerídeos um efeito potencializado pelos ácidos graxos ômega3 de origem mari nha A niacina mostrase útil em pacientes com hiperlipidemia combinada bem como naqueles com disbetalipoproteinemia Tratase claramente do agente mais efetivo para aumentar os níveis de HLD e o único agente disponível capaz de reduzir a Lpa Para o tratamento da hipercolesterolemia familiar hetero zigota a maioria dos pacientes necessita de 2 a 6 g de niacina ao dia e não se deve ultrapassar essa dose Para outros tipos de hipercolesterolemia e para a hipertrigliceridemia com frequên cia a administração diária de 15 a 35 g é suficiente A niacina cristalina deve ser administrada em doses fracionadas nas re feições começando com 100 mg duas ou três vezes ao dia e aumentando de modo gradual Toxicidade A maioria dos indivíduos apresenta vasodilatação cutânea inócua e sensação de calor após cada dose quando se inicia a niacina ou quando se aumenta a dose A administração de 81 a 325 mg de ácido acetilsalicílico meiahora antes atenua esse efeito mediado pelas prostaglandinas O naproxeno em uma dose de 220 mg uma vez ao dia também diminui o rubor Em geral ocorre taquifilaxia ao rubor dentro de poucos dias com doses acima de 15 a 3 g ao dia Os pacientes devem ser aler tados quanto ao aparecimento de rubor e devem compreen der que se trata de um efeito colateral inócuo Foi relatada a ocorrência de prurido exantemas ressecamento da pele ou das mucosas e acantose nigricans Esta última também exige a in terrupção da niacina em virtude de sua associação à resistência à insulina Alguns pacientes apresentam náuseas e desconforto abdominal Muitos conseguem continuar o fármaco em doses CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 613 reduzidas com o uso de inibidores da secreção de ácido gástri co ou de antiácido que não contenha alumínio Devese evitar o uso de niacina em pacientes com doença péptica significativa Podem ocorrer elevações reversíveis de até duas vezes o nor mal nos níveis de aminotransferases que geralmente não estão associadas a hepatotoxicidade Todavia devese monitorar a função hepática em condições basais e a intervalos apropriados Raramente pode ocorrer hepatotoxicidade verdadeira e nessa situação o fármaco deve ser interrompido Foi relatada a asso ciação entre disfunção hepática grave e o uso de preparações de venda livre de niacina de liberação retardada Esse efeito não foi observado até o momento com uma preparação de liberação prolongada administrada ao deitar em doses de 2 g ou menos A tolerância aos carboidratos pode estar moderadamente com prometida em especial em pacientes obesos porém esse dis túrbio costuma ser reversível exceto em alguns pacientes com diabetes latente A niacina pode ser administrada a pacientes diabéticos em uso de insulina e a alguns que recebem agentes orais todavia pode aumentar a resistência à insulina Esse pro blema frequentemente pode ser solucionado com o aumento da dose de insulina ou dos agentes orais Ocorre hiperuricemia em alguns pacientes precipitando em certas ocasiões o desenvol vimento de gota Podese administrar alopurinol com niacina se necessário A macrocitose eritrocitária não constitui uma indicação para interromper o tratamento Raramente pode ocorrer deficiência significativa das plaquetas o que é reversí vel com a interrupção do tratamento Raras vezes a niacina está associada a arritmias em sua maioria atriais e a edema ma cular Os pacientes devem ser instruídos a relatar a ocorrência de turvação da visão a distância A niacina pode potencializar a ação dos agentes antihipertensivos exigindo um ajuste das doses Foram relatados defeitos congênitos na prole de animais que receberam doses muito altas resiNAs De LiGAÇÃo De áCiDos BiLiAres O colestipol a colestiramina e o colesevelam mostramse úteis apenas em casos de elevações isoladas da LDL Em pacientes que apresentam hipertrigliceridemia os níveis de VLDL podem aumentar ainda mais durante o tratamento com resinas Química e farmacocinética Os agentes de ligação de ácidos biliares consistem em grandes resinas poliméricas permutadoras de cátions que são insolú veis em água Ligamse aos ácidos biliares no lúmen intestinal impedindo a sua reabsorção A própria resina não é absorvida Mecanismo de ação Os ácidos biliares os metabólitos do colesterol normalmente são reabsorvidos de modo eficiente no jejuno e no íleo Figura 352 Sua excreção aumenta até 10 vezes quando se adminis tram resinas resultando em redução aumentada de colesterol e ácidos biliares no fígado por 7αhidroxilação que costuma ser controlada pelos ácidos biliares por retroalimentação negativa A ativação diminuída do receptor FXR pelos ácidos biliares pode resultar em elevação modesta dos níveis plasmáticos de triglicerídeos mas também pode melhorar o metabolismo da glicose em pacientes com diabetes Este último efeito decorre da secreção aumentada do peptídeo semelhante ao glucagon 1 a incretina pelo intestino aumentando assim a secreção de insulina O aumento da captação das LDL e IDL do plasma re sulta da suprarregulação dos receptores de LDL em especial no fígado Por conseguinte as resinas carecem de efeitos em pa cientes com hipercolesterolemia familiar homozigota que não apresentam receptores funcionais ao mesmo tempo em que podem ser úteis para pacientes com alguma função residual dos receptores bem como naqueles com estados heterozigotos combinados com deficiência de receptores usos terapêuticos e dosagem As resinas são usadas no tratamento de pacientes com hiper colesterolemia primária produzindo uma redução de cerca de 20 nos níveis de LDL e colesterol quando administradas em dose máxima Se forem usadas no tratamento das elevações de LDL em indivíduos com hiperlipidemia combinada podem causar aumento das VLDL exigindo a adição de um segundo agente como niacina As resinas também são utilizadas em as sociação a outros fármacos para obter maior efeito hipercoles terolêmico ver adiante Podem ser úteis para aliviar o prurido em pacientes que apresentam colestase e acúmulo de sais bilia res Como as resinas ligamse aos glicosídeos digitálicos podem ser úteis na intoxicação digitálica O colestipol e a colestiramina estão disponíveis em prepara ções granuladas Recomendase um aumento gradual na dose de grânulos de 4 ou 5 gdia para 20 gdia Podem ser necessárias do ses totais de 30 a 32 gdia para a obtenção de um efeito máximo A dose habitual para crianças é de 10 a 20 gdia As resinas gra nuladas são misturadas com suco ou com água devendose es perar um minuto para sua hidratação O colestipol também está disponível em comprimidos de 1 g que devem ser deglutidos com dose máxima de 16 g ao dia O colesevelam está disponível em comprimidos de 625 mg e na forma de suspensão envelopes de 1875 mg ou 3750 mg A dose máxima é de seis comprimidos ou 3750 mg como suspensão diariamente As resinas devem ser tomadas em duas ou três doses com as refeições Toxicidade As queixas comuns consistem em constipação intestinal de distensão abdominal que habitualmente são aliviadas com o aumento das fibras dietéticas Devese evitar o uso de resinas em pacientes com diverticulite Em certas ocasiões foi relatada a ocorrência de pirose e diarreia Em pacientes com doença intestinal preexistente ou com colestase pode ocorrer estea torreia Raramente verificase a ocorrência de máabsorção de vitamina K resultando em hipoprotrombinemia O tempo de protrombina deve ser medido com frequência em pacientes em uso de resinas e anticoagulante Raras vezes foi relatada a ocorrência de máabsorção de ácido fólico A formação au mentada de cálculos biliares em especial em indivíduos obe sos era um efeito colateral antecipado mas que raramente tem ocorrido na prática As resinas podem comprometer a absorção de certos fárma cos incluindo os que possuem carga neutra ou catiônica bem como ânions Esses fármacos incluem glicosídeos digitálicos tiazídicos varfarina tetraciclina tiroxina sais de ferro pravas tatina fluvastatina ezetimiba ácido fólico fenilbutazona ácido acetilsalicílico e ácido ascórbico entre outros Em geral a me dicação adicional à exceção da niacina deve ser administrada 614 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota 1 hora antes ou pelo menos 2 horas depois da resina de modo a assegurar uma absorção adequada O colesevelam não se liga à digoxina à varfarina ou aos inibidores da redutase iNiBiDores DA ABsorÇÃo iNTesTiNAL De esTerÓis A ezetimiba inibe a absorção intestinal de fitoesteróis e do co lesterol Seu principal efeito clínico consiste em redução dos níveis de LDL Em um estudo clínico pacientes tratados com ezetimiba em associação a sinvastatina tiveram um aumento marginal porém não estatisticamente significativo da espes sura da íntima média EIM da carótida em comparação com aqueles que receberam apenas sinvastatina A interpretação desse achado é difícil por vários motivos incluindo o fato de que a EIM em condições basais era inesperadamente pequena muito provável devido à terapia anterior de redução de lipí deos Como a redução dos níveis de LDL por quase todas as modalidades tem sido associada a uma diminuição do risco de eventos coronarianos é razoável supor que a redução dos níveis de LDL pela ezetimiba deverá ter um impacto semelhante Química e farmacocinética A ezetimiba é absorvida com rapidez e conjugada no intestino a um glicuronídeo ativo alcançando níveis sanguíneos máxi mos em 12 a 14 horas Sofre circulação ênterohepática e sua meiavida é de 22 horas Cerca de 80 do fármaco é excretado nas fezes As concentrações plasmáticas de ezetimiba aumen tam de modo significativo quando o fármaco é administrado com fibratos e diminuem quando é administrado com colesti ramina Outras resinas também podem diminuir sua absorção Não há qualquer interação significativa com a varfarina ou a digoxina F Ezetimiba O F OH OH N Mecanismo de ação A ezetimiba inibe seletivamente a absorção intestinal de coles terol e de fitoesteróis Uma proteína transportadora a NPC1L1 constitui o alvo do fármaco A ezetimiba é eficaz na ausência de colesterol dietético visto que ela também inibe a reabsorção do colesterol excretado na bile usos terapêuticos e dosagem O efeito da ezetimiba na absorção do colesterol é constante em uma faixa posológica de 5 a 20 mgdia Por conseguinte utiliza se uma dose diária de 10 mg Em pacientes com hipercoles terolemia primária a redução média do LDLcolesterol com a administração isolada de ezetimiba é de cerca de 18 com aumentos mínimos do HDLcolesterol A ezetimiba também é efetiva em pacientes com fitosterolemia O fármaco mostrase sinérgico com inibidores da redutase produzindo reduções de até 25 do LDLcolesterol além daquelas obtidas com o uso isolado de inibidores da redutase Toxicidade A ezetimiba não parece ser um substrato das enzimas do cito cromo P450 A experiência até o momento revela uma baixa incidência de comprometimento reversível da função hepática com pequeno aumento na incidência quando o fármaco é ad ministrado com um inibidor da redutase Raras vezes foi rela tada a incidência de miosite NoVos AGeNTes PArA o TrATAMeNTo DA DisLiPiDeMiA inibiçÃo dA ProteínA de trAnsferÊnciA de triglicerídeos microssômicA A proteína de transferência de triglicerídeos microssômica MTP desempenha uma função essencial na adição de triglicerídeos às VLDL nascentes no fígado bem como aos quilomícrons no in testino Sua inibição diminui a secreção de VLDL e consequente mente o acúmulo de LDL no plasma Dispõese de um inibidor da MTP a lomitapida todavia esse fármaco está atualmente limitado a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota Provoca acúmulo de triglicerídeos no fígado de alguns indivíduos Podem ocorrer elevações das transaminases Os pacientes precisam man ter uma dieta com baixo teor de gordura para evitar a esteatorreia porém devem tomar medidas para reduzir ao máximo a deficiên cia de nutrientes lipossolúveis A lomitapida é administrada por via oral em doses gradualmente crescentes em cápsulas de 5 a 60 mg uma vez ao dia 2 horas antes da refeição da noite Está disponível apenas em um programa restrito REMS inibiçÃo Antissentido dA síntese de APo b100 O mipomerseno é um oligonucleotídeo antissentido da apo B20mer direcionado para a apo B100 principalmente no fí gado É importante assinalar que o gene da apo B100 também é transcrito na retina e nos cardiomiócitos As injeções subcu tâneas de mipomerseno reduzem os níveis de LDL e de Lpa Podem ocorrer reações discretas a moderadas no local de inje ção e sintomas de tipo gripal O fármaco está apenas disponível para uso na hipercolesterolemia familiar homozigota por meio de um programa restrito REMS inibidores dA cetP Os inibidores da proteína de transferência de ésteres de coles terol CETP estão em fase de investigação ativa O primeiro fármaco dessa classe o torcetrapibe despertou grande interes se por sua capacidade de aumentar acentuadamente os níveis de HDL e reduzir os níveis de LDL Entretanto foi retirado dos estudos clínicos devido a um aumento de eventos cardiovas culares e morte no grupo de tratamento O anacetrapide e o evacetrapibe são análogos que atualmente estão em fase 3 nos ensaios clínicos CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 615 inibiçÃo dA PcsK9 O desenvolvimento de inibidores da próproteína convertase subtilisinaquexina tipo 9 PCSK9 resulta da observação de que a ocorrência de mutações com perda de função resulta em níveis muito baixos de LDLC sem morbidade aparente Os agentes terapêuticos atuais incluem anticorpos p ex evolo cumabe alirocumabe e oligonucleotídeos antissentido Foram obtidas reduções de LDLC de até 70 após doses mais altas com um desses agentes quando administradas por via parente ral duas vezes por semana Houve também uma redução subs tancial de triglicerídeos apo B100 e Lpa Não foi relatado ne nhum efeito colateral grave nos ensaios clínicos em andamento Pequenas moléculas com essa ação também estão sendo tam bém desenvolvidas Os estudos dessa estratégia devem ser con duzidos com cautela devido à função estabelecida da PCSK9 na apoptose neuronal normal e desenvolvimento cerebral AtiVAçÃo dA AmP cinAse A proteínacinase ativada por AMP atua como sensor do esta do energético nas células Quando há necessidade de quantida des aumentadas disponíveis de ATP a AMP cinase aumenta a oxidação dos ácidos graxos e a sensibilidade à insulina e inibe a biossíntese de colesterol e triglicerídeos Embora os ensaios clínicos conduzidos até o momento tenham sido direcionados para a redução dos níveis de LDLC a ativação da AMP cinase pode ser benéfica para o tratamento da síndrome metabólica e diabetes Um agente combinando a ativação da AMP cinase e inibição da ATP citrato liase está em estudos clínicos TrATAMeNTo CoM AssoCiAÇÃo De FárMACos A terapia com associação de fármacos mostrase útil quando 1 os níveis de VLDL estão significativamente elevados duran te o tratamento da hipercolesterolemia com resina 2 os níveis de LDL e VLDL estão elevados a princípio 3 os níveis de LDL ou VLDL não se normalizam com a administração de um úni co fármaco ou 4 observase a coexistência de níveis elevados de Lpa ou de deficiência de HDL com outras hiperlipidemias As doses mais baixas efetivas devem ser usadas na terapia com associação de fármacos e o paciente deve ser monitorado mais rigorosamente à procura de efeitos tóxicos deriVAdos do ácido fíbrico e resinAs de ligAçÃo de ácidos biliAres Algumas vezes essa associação mostrase útil no tratamento de pacientes com hiperlipidemia combinada familiar que não to leram a niacina ou as estatinas Todavia pode aumentar o risco de colelitíase inibidores dA hmgcoA redutAse e resinAs de ligAçÃo de ácidos biliAres Essa associação sinérgica mostrase útil no tratamento da hi percolesterolemia familiar mas pode não controlar os níveis de VLDL em alguns pacientes com HCF As estatinas devem ser administradas 1 hora antes ou pelo menos 2 horas depois da resina a fim de assegurar sua absorção niAcinA e resinAs de ligAçÃo de ácidos biliAres Essa associação controla de forma efetiva os níveis de VLDL durante a terapia com resinas para o tratamento de HCF ou de outros distúrbios envolvendo níveis elevados de VLDL e LDL Quando os níveis de VLDL e LDL estão inicialmente elevados a niacina em doses baixas de apenas 1 a 3 gdia pode ser su ficiente em associação com uma resina A associação niacina resina mostrase efetiva no tratamento da hipercolesterolemia familiar heterozigota Os fármacos podem ser tomados ao mesmo tempo visto que a niacina não se liga às resinas niAcinA e inibidores dA redutAse Se a dose máxima tolerada de estatina não conseguir alcançar a meta do LDL colesterol em um paciente com hipercolesterole mia a niacina pode ser útil Essa combinação pode ter utilidade no tratamento da HCF inibidores dA redutAse e ezetimibA Essa associação mostrase altamente sinérgica no tratamento da hipercolesterolemia primária e tem alguma aplicação no tra tamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar homo zigota que apresentam alguma função dos receptores inibidores dA redutAse e fenofibrAto O fenofibrato parece ser complementar com a maioria das esta tinas no tratamento da HCF e de outras condições envolvendo elevações tanto das LDL como das VLDL A associação de fe nofibrato com rosuvastatina parece ser bem tolerada Algumas outras estatinas podem não interagir de modo favorável devido aos efeitos no metabolismo do citocromo P450 De qualquer modo indicase uma vigilância cuidadosa para a hepatotoxici dade e a toxicidade muscular combinAções de resinAs ezetimibA niAcinA e inibidores dA redutAse Esses fármacos atuam de modo complementar normalizando os níveis de colesterol em pacientes com distúrbios graves en volvendo níveis elevados de LDL Os efeitos são duradouros e foi observada pouca toxicidade combinada As doses efetivas de cada um dos fármacos podem ser mais baixas do que quando cada um deles é usado de forma isolada por exemplo apenas 1 a 2 g de niacina podem aumentar substancialmente os efeitos dos outros agentes 616 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota NoMe GeNÉriCo Ácidos graxos ômega3 marinhos Atorvastatina Colesevelam Colestipol Colestiramina Ezetimiba Fenofibrato Fluvastatina Genfibrozila Lomitapida NoMe GeNÉriCo Lovastatina Niacina ácido nicotínico vitamina B3 Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina COMPRIMIDOS DE ASSOCIAÇÃO Ezetimibasinvastatina Niacinalovastatina de liberação prolongada Niacinasinvastatina de liberação prolongada resuMo Fármacos usados na dislipidemia subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações esTATiNAs Atorvastatina sinvastatina rosuvastatina pitavastatina Inibem a HMGCoA redutase Reduzem a síntese de colesterol e suprarregulam os receptores de LDL nos hepatócitos redução modesta dos triglicerídeos Doença vascular aterosclerótica prevenção primária e secundária síndromes coronarianas agudas Oral duração de ação de 1224 h Toxicidade miopatia disfunção hepática Interações metabolismo dependente de CYP 3A4 2C9 interage com inibidorescompetidores da CYP Fluvastatina pravastatina lovastatina semelhantes porém um pouco menos efetivas FiBrATos Fenofibrato genfibrozila Agonistas do PPARα Diminuem a secreção das VLDL aumentam a atividade da lipoproteína lipase aumentam as HDL Hipertrigliceridemia baixos níveis de HDL Oral Duração de 324 h Toxicidade miopatia disfunção hepática seQuesTrADores De áCiDos BiLiAres Colestipol Ligase aos ácidos biliares no intestino impede a absorção aumenta o catabolismo do colesterol suprarregula os receptores de LDL Diminui os níveis de LDL Níveis elevados de LDL toxicidade digitálica prurido Oral Tomado com as refeições não absorvido Toxicidade constipação distensão abdominal interfere na absorção de alguns fármacos e vitaminas Colestiramina colesevelam semelhantes ao colestipol iNiBiDor DA ABsorÇÃo De esTerÓis Ezetimiba Bloqueia o transportador de esterol NPC1L1 na borda em escova do intestino Inibe a reabsorção do colesterol excretado na bile diminui os níveis de LDL e fitoesteróis Níveis elevados de LDL fitosterolemia Oral Duração de 24 h Toxicidade baixa incidência de disfunção hepática miosite NiACiNA Diminui o catabolismo da apo A1 reduz a secreção de VLDL do fígado Aumenta os níveis de HDL diminui os níveis de lipoproteína a Lpa LDL Baixos níveis de HDL níveis elevados de VLDL Lpa níveis elevados de LDL em pacientes que não respondem ou que são intolerantes à niacina Oral grandes doses Toxicidade irritação gástrica rubor baixa incidência de hepatotoxicidade pode reduzir a tolerância à glicose Niacina de liberação prolongada semelhante à niacina regular Niacina de liberação retardada não é igual ao produto de liberação prolongada seu uso deve ser evitado P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s CAPÍTuLo 35 Fármacos usados na dislipidemia 617 reFerÊNCiAs Ballantyne CM et al Efficacy and safety of a novel dual modulator of adeno sine triphosphatecitrate lyase and adenosine monophosphateactivated protein kinase in patients with hypercholesterolemia Results of a mul ticenter randomized doubleblind placebocontrolled parallelgroup trial J Am Coll Cardiol 2013621154 Balwani M et al Clinical effects and safety profile of recombinant human lysosomal acid lipase in patients with cholesteryl ester storage disease Hepatology 201358950 Boekholdt SM et al Levels and changes of HDL cholesterol and apolipopro tein AI in relation to risk of cardiovascular events among statintreated patients A metaanalysis Circulation 20131281504 Bruckert E Labreuche J Amarenco P Metaanalysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclero sis Atherosclerosis 2010210353 Brunzell JD et al Lipoprotein management in patients with cardiometabo lic risk Consensus conference report from the ADA and the American College of Cardiology Foundation J Am Coll Cardiol 200851151512 Elam M Lovato E Ginsberg H The role of fibrates in cardiovascular disease prevention The ACCORDlipid perspective Curr Opin Lipidol 20112255 International Atherosclerosis Society Position Paper Global Recommenda tions for the Management of Dyslipidemia Available at httpwwwathe roorgIASPositionPaperasp LaRosa JC et al Safety and effect of very low levels of low density lipoprotein cholesterol on cardiovascular events Am J Cardiol 20131111221 Mampuya WM et al Treatment strategies in patients with statin intolerance The Cleveland Clinic experience Am Heart J 2013166597 Perry CM Lomitapide A review of its use in adults with homozygous familial hypercholesterolemia Am J Cardiovasc Drugs 201313265 Ridker PM Wilson PWF A trialbased approach to statin guidelines JAMA 2013 3101123 Rosenson RS ATP III guidelines for treatment of high blood cholesterol Up to Date 2013 Steinberg D Grundy SM The case for treating hypercholesterolemia at an earlier age Moving toward consensus J Am Coll Cardiol 2012602640 Swiger JK et al Statins and cognition A systematic review and metaanalysis of short and long term cognitive effects Mayo Clin Proceed 2013881213 Taylor F et al Statins for the primary prevention of cardiovascular disease Cochrane Database Syst Rev 20131CD004816 Varbo A et al Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease J Am Coll Cardiol 201361427 resPosTA Do esTuDo De CAso Esse paciente apresenta hiperlipidemia combinada A es tatina deve ser mantida Seria benéfico administrar um fármaco capaz de reduzir a produção de VLDL niacina ou fenofibrato Embora a niacina seja o agente preferi do para aumentar os níveis de HDLC e reduzir a Lpa ela pode aumentar a resistência à insulina Pode ser ne cessária a adição de metformina Se a meta do LDLC não for alcançada a dose da estatina pode ser aumentada ou podese adicionar ezetimiba A CK deve ser monitorada Os ácidos graxos ômega3 de origem marinha irão ajudar a reduzir os triglicerídeos 36 Fármacos antiinfl amatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modifi cadores da doença analgésicos não opioides e fármacos usados na gota esTuDo De CAso Nabeel H Borazan MD e Daniel E Furst MD Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixas de rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joe lhos além de dor nessas articulações com o exercício físico Ao exame físico observase uma discreta tumefação das articulações O resto do exame é inespecífi co Os achados laboratoriais também são negativos exceto pela presença de anemia discreta elevação da velocidade de hemossedi mentação e fator reumatoide positivo Com o diagnóstico de artrite reumatoide o paciente começa um esquema de naproxeno em uma dose de 220 mg duas vezes ao dia Depois de uma semana aumentase a dose para 440 mg duas vezes ao dia Os sintomas diminuem com essa dose porém o paciente queixase de pirose signifi cativa que não é controlada com antiácidos O medicamento é então substituído por celecoxibe em uma dose de 200 mg duas vezes ao dia Com esse esquema ocorre resolução dos sin tomas articulares e da pirose Dois anos depois o pacien te retorna com aumento dos sintomas articulares Nesse momento as mãos os punhos os cotovelos os pés e os joelhos estão acometidos e inchados quentes e dolorosos à palpação Que opções terapêuticas devem ser considera das agora Quais as possíveis complicações C A P Í T U L O siGLAs AiJ Artrite idiopática juvenil eA Espondilite anquilosante AiJs Artrite idiopática juvenil sistêmica FArMD Fármaco antirreumático modificador da doença AiNe Antiinflamatório não esteroide iL Interleucina AiJP Artrite idiopática juvenil poliarticular Les Lúpus eritematoso sistêmico AP Artrite psoriásica oA Osteoartrite Ar Artrite reumatoide TNF Fator de necrose tumoral tumor necrosis factor CoX Cicloxigenase 620 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota doses habituais A eficácia dos fármacos seletivos para a COX2 é igual à dos AINEs mais antigos embora a segurança GI pos sa estar melhorada Por outro lado os inibidores seletivos da COX2 aumentam a incidência de edema hipertensão e possi velmente infarto do miocárdio Desde agosto de 2011 o cele coxibe e o meloxicam menos seletivos são os únicos inibidores da COX2 comercializados nos Estados Unidos O celecoxibe possui uma tarja preta determinada pela FDA advertindo so bre os riscos cardiovasculares Foi recomendada a revisão dos rótulos de todos os produtos de AINEs para incluir os riscos cardiovasculares Os AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina afetam a produção de linfocinas pe los linfócitos T e revertem a vasodilatação da inflamação Todos os AINEs mais recentes são em graus variáveis analgésicos an tiinflamatórios e antipiréticos e todos à exceção dos agentes seletivos da COX2 e dos salicilatos não acetilados inibem a agregação plaquetária Todos os AINEs são irritantes gástricos e também podem estar associados a úlceras e sangramento GI embora como grupo os fármacos mais recentes tenham ten dência a causar menos irritação GI do que o ácido acetilsali cílico A nefrotoxicidade que é relatada com todos os AINEs devese em parte à interferência na autorregulação do fluxo sanguíneo renal que é modulada pelas prostaglandinas Além disso pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE Embora esses fármacos inibam efetivamente a inflamação não há evidências de que em contrapartida com certos fárma cos como o metotrexato e outros FARMDs possam alterar a evolução de qualquer distúrbio artrítico Vários AINEs incluindo o ácido acetilsalicílico reduzem a incidência de câncer de cólon quando administrados croni camente Diversos estudos epidemiológicos de grande porte mostraram uma redução de 50 no risco relativo dessa ne oplasia quando os fármacos são tomados durante cinco anos ou mais O mecanismo desse efeito protetor ainda não foi es clarecido Embora nem todos os AINEs estejam aprovados pela FDA para a ampla variedade de doenças reumáticas a maioria prova velmente é efetiva para a AR as espondiloartropatias soronega tivas p ex AP e artrite associada à doença inflamatória intesti nal a OA as síndromes musculoesqueléticas localizadas p ex distensão e entorse dor lombar e a gota com exceção da tol metina que parece ser ineficaz nessa doença Os efeitos colate rais costumam ser bastante semelhantes para todos os AINEs 1 No sistema nervoso central cefaleias zumbido tontura e raramente meningite asséptica 2 Cardiovasculares retenção hídrica hipertensão edema e raramente infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva ICC 2 C H CH CH COOH CH3 Derivado do ácido propiônico Ibuprofeno Derivado indólico O COOH N C O CI Indometacina Fenamato N H COOH Cl Ácido meclofenâmico Derivado do ácido pirrolalcanoico Tolmetina C O N COOH N N O O CH2 CH2 CH3 CH2 CH2 CH3 Derivado da pirazolona Fenilbutazona Oxicam C O HO H3C NH N N S O Piroxicam CH2 CH3 Derivado do ácido fenilalcanoico Flurbiprofeno Profármaco do ácido naftilacético Nabumetona NH CI Derivado do ácido fenilacético Diclofenaco CH2CH2CCH3 O H3C H3C H3C H3C CH3 O Cl F CH COOH CH3 O CH3 CH2COOH CI FiGurA 361 Estruturas químicas de alguns antiinflamatórios não esteroides CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 621 3 Gastrintestinais dor abdominal displasia náuseas vômi tos e raramente úlceras ou sangramento 4 Hematológicos raramente trombocitopenia neutropenia ou até mesmo anemia aplásica 5 Hepáticos provas de função hepáticas anormais e rara mente insuficiência hepática 6 Pulmonares asma 7 Cutâneos exantemas de todos os tipos prurido 8 Renais insuficiência renal falência renal hiperpotassemia e proteinúria ácido AcetilsAlicílico A longa história de uso do ácido acetilsalicílico e sua disponibi lidade sem prescrição médica diminuem seu apelo em compa ração com os AINEs mais recentes Hoje o ácido acetilsalicílico raramente é usado como antiinflamatório e só será discutido em termos de seus efeitos antiplaquetários ie em doses de 81 a 325 mg 1 vezdia 1 Farmacocinética O ácido salicílico é um ácido orgânico simples com pKa de 3 O ácido acetilsalicílico AAS tem uma pKa de 35 ver Tabela 13 O ácido acetilsalicílico é absorvido em sua forma inalterada e sofre rápida hidrólise meiavida sérica de 15 minutos a ácido acético e salicila to por esterases presentes nos tecidos e no sangue Figura 363 O salicilato ligase de modo não linear à albumina A alcalinização da urina aumenta a taxa de excreção de sali cilato livre e de seus conjugados hidrossolúveis 2 Mecanismos de ação O ácido acetilsalicílico inibe a COX plaquetária de modo que o efeito antiplaquetário tem du ração de 8 a 10 dias tempo de sobrevida da plaqueta Em outros tecidos a síntese de nova COX substitui a enzima inativada de modo que as doses habituais têm uma duração de ação de 6 a 12 horas 3 Usos clínicos O ácido acetilsalicílico diminui a incidência de ataques isquêmicos transitórios angina instável trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose após enxerto de derivação da artéria coronária ver Capítulo 34 4 Os estudos epidemiológicos realizados sugerem que o uso prolongado de ácido acetilsalicílico em pequenas doses está associado a uma menor incidência de câncer de cólon possi velmente relacionada com seus efeitos inibidores da COX 5 Efeitos colaterais Além dos efeitos colaterais comuns já mencionados os principais efeitos colaterais do ácido ace tilsalicílico em doses antitrombóticas consistem em descon forto gástrico intolerância e úlceras gástricas e duodenais A hepatotoxicidade a asma os exantemas o sangramento GI e a toxicidade renal raramente ocorrem em doses anti trombóticas 6 A ação antiplaquetária do ácido acetilsalicílico contraindi ca seu uso por pacientes com hemofilia Embora não tenha sido previamente recomendado durante a gravidez o áci do acetilsalicílico pode ser valioso no tratamento da pré eclâmpsiaeclâmpsia sAlicilAtos nÃo AcetilAdos Esses fármacos incluem o salicilato de colina e magnésio o sali cilato de sódio e o salicilsalicilato Todos os salicilatos não aceti lados são fármacos antiinflamatórios efetivos embora possam ser analgésicos menos efetivos do que o ácido acetilsalicílico Por serem muito menos efetivos do que o ácido acetilsalicíli co como inibidores da COX e por não inibirem a agregação plaquetária seu uso pode ser preferível quando não se deseja a inibição da COX como em pacientes com asma em pacientes com tendência hemorrágica e até mesmo sob estreita supervi são naqueles com disfunção renal Os salicilatos não acetilados são administrados em doses de até 3 a 4 g de salicilato por dia e podem ser monitorados pela determinação dos níveis séricos de salicilato inibidores seletiVos dA cox2 Os inibidores seletivos da COX2 ou coxibes foram desenvol vidos na tentativa de inibir a síntese de prostaglandinas pela isoenzima COX2 induzida em locais de inflamação sem afetar a ação da isoenzima COX2 de manutenção constitutivamen te ativa encontrada no trato GI nos rins e nas plaquetas De forma semelhante os inibidores da COX2 em doses habituais não têm impacto sobre a agregação plaquetária que é mediada pelo tromboxano produzido pela isoenzima COX1 Em con trapartida eles inibem a síntese de prostaciclina mediada pela COX2 no endotélio vascular Em consequência os inibidores TABeLA 361 Propriedades do ácido acetilsalicílico e de alguns outros fármacos antiinflamatórios não esteroides Fármaco Meiavida horas excreção urinária do fármaco inalterado Dose anti inflamatória recomendada Ácido acetilsalicílico 025 2 12001500 mg 3 xdia Salicilato1 219 230 2 Celecoxibe 11 273 100200 mg 2 xdia Diclofenaco 11 1 5075 mg 4 xdia Diflunisal 13 39 500 mg 2 xdia Etodolaco 65 1 200300 mg 4 xdia Fenoprofeno 25 30 600 mg 4 xdia Flurbiprofeno 38 1 300 mg 3 xdia Ibuprofeno 2 1 600 mg 4 xdia Indometacina 45 16 5070 mg 3 xdia Cetoprofeno 18 1 70 mg 3 xdia Meloxicam 20 1 7515 mg ao dia Nabumetona4 26 1 10002000 mgdia5 Naproxeno 14 1 375 mg 2 xdia Oxaprozina 58 14 12001800 mgdia5 Piroxicam 57 410 20 mgdia5 Sulindaco 8 7 200 mg 2 xdia Tolmetina 1 7 400 mg 4 xdia 1Principal metabólito antiinflamatório do ácido acetilsalicílico 2O salicilato costuma ser administrado na forma de ácido acetilsalicílico 3Excreção urinária total incluindo metabólitos 4A nabumetona é um profármaco a meiavida e a excreção urinária referemse a seu metabólito ativo 5É suficiente uma única dose ao dia devido à meiavida longa 622 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota Distúrbio das membranas celulares Estímulo Fosfolipídeos Ácido araquidônico Fosfolipase Lipoxigenase Leucotrienos LTC4D4E4 Alteração da permeabilidade vascular constrição brônquica aumento da secreção Broncospasmos congestão tampões de muco LTB4 Ativação e atração dos fagócitos Inflamação Prostaglandinas Tromboxano Prostaciclina Cicloxigenase Modulação dos leucócitos Inflamação Inibidores da fosfolipase Corticosteroides Substituição de ácidos graxos dieta Inibidores da lipoxigenase Antagonistas do receptor Colchicina AINE AAS FiGurA 362 Mediadores prostanoides derivados do ácido araquidônico e locais de ação dos fármacos AAS ácido acetilsalicílico LT leuco trieno AINE antiinflamatório não esteroide CH2 CH3 CH3 O C C OH O O Ácido acetilsalicílico OH C O O Salicilato de sódio Na OH C O O Salicilato HO C O Ácido acético OH C O Ácido salicilúrico N H COOH OH C O Ácido gentísico 1 OH Salicilato livre HO Éster e éter de glicuronídeos Conjugação com ácido glicurônico Conjugação com glicina Oxidação FiGurA 363 Estrutura e metabolismo dos salicilatos Reproduzida com autorização de Meyers FH Jawetz E Goldfien A Review of Medical Pharmacology 7th ed McGrawHill 1980 Copyright The McGrawHill Companies Inc CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 623 da COX2 não apresentam os efeitos cardioprotetores dos AINEs não seletivos tradicionais As doses recomendadas de inibidores da COX2 causam toxicidades renais semelhantes àquelas asso ciadas a AINEs tradicionais Os dados clínicos disponíveis suge rem uma maior incidência de eventos trombóticos cardiovas culares associados aos inibidores da COX2 como rofecoxibe e valdecoxibe o que levou à sua retirada do mercado Celecoxibe O celecoxibe é um inibidor seletivo da COX2 cerca de 10 a 20 vezes mais seletivo para a COX2 do que para a COX1 As considerações farmacocinéticas e de dosagem são apresen tadas na Tabela 361 O celecoxibe está associado a menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos outros AINEs Provavelmente por ser uma sulfonamida pode causar exantemas cutâneos O fármaco não afeta a agregação plaquetária nas doses habituais Em certas ocasiões interage com a varfarina como seria esperado de um fármaco metabolizado pela CYP2C9 Os efeitos colaterais con sistem nas toxicidades comuns já citadas O S O H2N H3C N N CF3 Celecoxibe Meloxicam O meloxicam é uma enolcarboxamida relacionada com o pi roxicam que inibe preferencialmente a COX2 em compara ção com a COX1 em especial quando administrado na dose terapêutica mais baixa de 75 mgdia Esse fármaco não é tão seletivo quanto o celecoxibe e pode ser considerado preferen cialmente seletivo mais do que altamente seletivo O meloxi cam está associado a menos sintomas gastrintestinais clínicos e complicações do que o piroxicam o diclofenaco e o naproxeno De modo semelhante embora se saiba que o meloxicam inibe a síntese de tromboxano A2 mesmo em doses supraterapêuticas o bloqueio do tromboxano A2 não alcança níveis que resultam em diminuição da função plaquetária in vivo ver efeitos colate rais comuns anteriormente inibidores nÃo seletiVos dA cox Diclofenaco O diclofenaco é um derivado do ácido fenilacético que é relati vamente não seletivo como inibidor da COX As características farmacocinéticas e as dosagens são fornecidas na Tabela 361 A ulceração GI pode ocorrer menos frequentemente do que com alguns outros AINEs Uma preparação que associa o diclo fenaco e o misoprostol diminui a ulceração GI alta mas pode resultar em diarreia Outra associação de diclofenaco com ome prazol também demonstrou ser efetiva na prevenção de sangra mento recorrente entretanto os efeitos colaterais renais foram comuns em pacientes de alto risco O diclofenaco em uma dose de 150 mgdia parece comprometer o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular A elevação dos níveis séricos das aminotransferases é mais comum com esse fármaco do que com outros AINEs Recomendase uma preparação oftálmica a 01 para a pre venção da inflamação oftálmica pósoperatória essa preparação pode ser usada após implante de lente intraocular e cirurgia para estrabismo Um gel tópico contendo diclofenaco a 3 é efetivo para a ceratose solar O diclofenaco na forma de supositório retal pode ser considerado para analgesia preemptiva e náuseas pós operatórias Na Europa o diclofenaco também está disponível na forma de colutório e para administração intramuscular Diflunisal Embora o diflunisal seja derivado do ácido salicílico ele não é metabolizado a ácido salicílico ou salicilato Esse fármaco sofre um ciclo ênterohepático com reabsorção de seu metabólito glicuronídeo seguida de clivagem do glicuronídeo liberan do novamente o componente ativo O diflunisal está sujeito a metabolismo limitado pela capacidade com meiasvidas séri cas que se aproximam daquelas dos salicilatos em várias doses Tabela 361 Na AR a dose recomendada é de 500 a 1000 mg ao dia em duas doses fracionadas O diflunisal é considerado particularmente efetivo para o alívio da dor do câncer com me tástases ósseas e para o controle da dor na cirurgia dentária ter ceiro molar Uma pomada de diflunisal oral a 2 atua como analgésico clinicamente útil para lesões orais dolorosas Como sua depuração depende da função renal bem como do metabolismo hepático a dose desse fármaco deve ser limi tada em pacientes com comprometimento renal significativo etodolaco O etodolaco é um derivado racêmico do ácido acético com meiavida intermediária Tabela 361 A dose analgésica de etodolaco é de 200 a 400 mg 3 a 4 vezes ao dia A dose reco mendada na OA e na AR é de 300 mg 2 ou 3 vezes ao dia até 500 mg duas vezes ao dia inicialmente seguida de uma dose de manutenção de 600 mgdia Flurbiprofeno O flurbiprofeno é um derivado do ácido propiônico cujo me canismo de ação provavelmente é mais complexo que o de outros AINEs Seu enantiômero S inibe a COX de modo não seletivo entretanto foi constatado no tecido de rato que o fármaco também afeta a síntese do TNFα e do óxido nítrico O metabolismo hepático é extenso seus enantiômeros R e S são metabolizados de modo diferente e o flurbiprofeno não sofre conversão quiral O fármaco não apresenta circulação ênterohepática O flurbiprofeno também está disponível em uma formula ção oftálmica tópica para a inibição da miose intraoperatória O uso por via intravenosa mostrase efetivo para analgesia pe rioperatória em cirurgias de orelha pescoço e nariz de menor porte e na forma de pastilhas lozenges para a faringite Embora seu perfil de efeitos colaterais seja semelhante ao de outros AINEs na maioria dos aspectos o flurbiprofeno também raramente está associado a rigidez em roda dentada ataxia tre mor e mioclonia N de RT Lozenges são pequenos tabletes flavorizados feitos de açúcar ou xarope e frequentemente com medicamentos Optouse pelo termo pastilhas que é o que mais se aproxima de lozenges 624 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota ibuprofeno O ibuprofeno é um derivado simples do ácido fenilpropiônico Figura 361 Em doses de cerca de 2400 mg ao dia equivale a 4 g de ácido acetilsalicílico em seu efeito antiinflamatório As características farmacocinéticas do ibuprofeno são apresenta das na Tabela 361 O ibuprofeno oral é frequentemente prescrito em doses me nores 2400 mgdia com as quais apresenta eficácia analgé sica mas não antiinflamatória Está disponível como fármaco de venda livre em baixas doses com vários nomes comerciais O ibuprofeno por via oral e IV é efetivo no fechamento do canal arterial em prematuros com grande parte da mesma eficácia e segurança da indometacina Uma preparação tópica em creme parece ser absorvida na fáscia e no músculo o creme de ibuprofeno foi mais efetivo do que o creme de placebo no tratamento da OA primária do joelho Uma preparação em gel líquido de ibuprofeno de 400 mg proporciona alívio imediato e tem boa eficácia global na dor dentária pósoperatória Em comparação com a indometacina o ibuprofeno dimi nui menos o débito urinário e também provoca menos reten ção hídrica O fármaco está relativamente contraindicado para indivíduos com pólipos nasais angioedema e reatividade bron cospástica ao ácido acetilsalicílico Foi relatada a ocorrência de meningite asséptica particularmente em pacientes com LES e retenção hídrica A administração concomitante de ibuprofeno e ácido acetilsalicílico antagoniza a inibição plaquetária irrever sível induzida pelo ácido acetilsalicílico Por conseguinte o tra tamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascu lar aumentado pode limitar os efeitos cardioprotetores do ácido acetilsalicílico Além disso o uso concomitante de ibuprofeno e ácido salicílico pode diminuir o efeito antiinflamatório to tal Os efeitos colaterais comuns estão relacionados nas páginas 620621 os efeitos hematológicos raros consistem em agranu locitose e anemia aplásica indometacina A indometacina introduzida em 1963 é um derivado indólico Figura 361 Tratase de um potente inibidor não seletivo da COX que também pode inibir as fosfolipases A e C reduzir a mi gração dos neutrófilos e diminuir a proliferação das células T e B A indometacina difere ligeiramente de outros AINEs nas suas indicações e efeitos tóxicos A indometacina tem sido usa da para acelerar o fechamento do canal arterial Foi também usada em vários estudos clínicos não controlados e de pequeno porte para muitas outras doenças incluindo síndrome de Swe et AR juvenil pleurite síndrome nefrótica diabetes insípido vasculite urticariforme dor pósepisiotomia e profilaxia da os sificação heterotópica na artroplastia Uma preparação oftálmica mostrase eficaz para o trata mento da inflamação conjuntival e para a redução da dor após abrasão traumática da córnea A inflamação gengival é reduzida após a administração de colutório de indometacina As injeções epidurais produzem certo grau de alívio da dor semelhante ao obtido com a metilprednisolona na síndrome póslaminectomia Com o uso de doses habituais a indometacina apresenta os efeitos colaterais comuns já citados Os efeitos gastrintestinais podem incluir pancreatite A cefaleia que acomete 15 a 25 dos pacientes pode estar associada a tontura confusão e de pressão Também foi observada a presença de necrose papilar renal Foram relatadas diversas interações com outros fármacos ver Capítulo 66 Cetoprofeno O cetoprofeno é um derivado do ácido propiônico que ini be tanto a COX de modo não seletivo como a lipoxigenase As características farmacocinéticas são apresentadas na Tabela 361 A administração concomitante de probenecida eleva os níveis de cetoprofeno e prolonga sua meiavida plasmática A eficiência do cetoprofeno em doses de 100 a 300 mgdia equivale a de outros AINEs Os principais efeitos colaterais des se fármaco afetam o trato GI e o sistema nervoso central SNC ver efeitos colaterais comuns anteriormente Nabumetona A nabumetona é o único AINE não ácido de uso corrente é administrada na forma de profármaco cetona Figura 361 e assemelhase ao naproxeno na sua estrutura Sua meiavida de mais de 24 horas Tabela 361 possibilita a administração do fármaco em uma única dose ao dia A nabumetona não parece sofrer circulação ênterohepática A presença de comprometi mento renal resulta em um aumento de duas vezes sua meia vida com aumento de 30 na área sob a curva Suas propriedades assemelhamse muito às de outros AINEs embora possa causar menos lesão gástrica Infelizmente doses mais altas p ex 1500 a 2000 mgdia muitas vezes são neces sárias e tratase de um AINE de custo muito alto À semelhança do naproxeno a nabumetona tem sido associada à ocorrência de pseudoporfiria e fotossensibilidade em alguns pacientes Naproxeno O naproxeno é um derivado do ácido naftilpropiônico Trata se do único AINE atualmente comercializado como enantiô mero isolado A fração livre do naproxeno é significativamente maior nas mulheres do que nos homens porém sua meiavida é semelhante em ambos os sexos Tabela 361 Esse fármaco mostrase efetivo para as indicações reumatológicas habituais e está disponível em uma formulação de liberação lenta como suspensão oral e de venda livre Dispõese também de uma pre paração tópica e de uma solução oftálmica A incidência de sangramento GI superior com preparações de venda livre é baixa porém ainda é duas vezes maior que a do ibuprofeno de venda livre talvez devido a um efeito da dose Foram observados casos raros de pneumonite alérgica vasculi te leucocitoclástica e pseudoporfiria bem como os efeitos cola terais comuns associados aos AINEs oxaprozina A oxaprozina é outro AINE derivado do ácido propiônico Conforme indicado na Tabela 361 a principal diferença em relação aos outros membros desse subgrupo reside em sua meiavida muito longa 50 a 60 horas embora o fármaco não sofra circulação ênterohepática A oxaprozina é levemente uri cosúrica Nos demais aspectos o fármaco apresenta os mesmos benefícios e riscos associados a outros AINEs Piroxicam O piroxicam um oxicam Figura 361 é um inibidor não se letivo da COX que em altas concentrações também inibe a migração dos leucócitos polimorfonucleares diminui a produ ção de radicais de oxigênio e inibe a função dos linfócitos Sua meiavida Tabela 361 permite a administração de uma única dose ao dia O piroxicam pode ser usado para as indicações reumáticas habituais Quando administrado em doses acima de 20 mgdia 626 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota metotrexato AINE e corticosteroides não influencia a de puração do abatacepte A maioria dos pacientes responde ao abatacepte dentro de 12 a 16 semanas após o início do tratamento todavia al guns pacientes podem apresentar uma resposta em apenas 2 a 4 semanas Um estudo realizado mostrou uma equiva lência entre o adalimumabe e o abatacepte 3 Indicações O abatacepte pode ser usado como monotera pia ou em associação com metotrexato ou outros FARMDs em pacientes com AR moderada a grave ou com AIJP grave O abatacepte também está sendo testado no tratamento da AR em fase inicial e em pacientes virgens de metotrexato 4 Efeitos colaterais Observase um risco um pouco aumen tado de infecção à semelhança de outros FARMDs bioló gicos predominantemente do trato respiratório superior Não se recomenda o uso concomitante com antagonistas do TNFα ou outros agentes biológicos devido à incidên cia aumentada de infecção grave Todos os pacientes de vem ser submetidos à triagem para tuberculose latente e hepatite viral antes de iniciar essa medicação Devese evi tar a administração de vacinas vivas em pacientes enquan to estão sendo tratados com abatacepte e por um período de até três meses após a sua interrupção Foram relatadas reações relacionadas com a infusão e reações de hipersen sibilidade incluindo anafilaxia embora sua ocorrência seja rara A formação de anticorpos contra o abatacepte é rara 5 e não tem nenhum efeito nos resultados clí nicos Existe a possibilidade de aumento na incidência de linfomas mas não de outras neoplasias malignas com o uso do abatacepte AzAtioPrinA 1 Mecanismo de ação A azatioprina é um FARMD não biológico sintético que atua por meio de seu metabólito principal a 6tioguanina A 6tioguanina suprime a síntese de ácido inosínico a função das células B e das células T a produção de imunoglobulinas e a secreção de IL2 ver Capítulo 55 2 Farmacocinética A azatioprina pode ser administrada por via oral ou parenteral Seu metabolismo é bimodal nos seres humanos e os metabolizadores rápidos depuram o fármaco quatro vezes mais rapidamente do que os metabolizadores lentos A produção de 6tioguanina depende da tiopurina metiltransferase TPMT e os pacientes com atividade baixa ou ausente da TPMT 03 da população apresen tam um risco particularmente alto de mielossupressão em consequência das concentrações excessivas do fármaco ori ginal se a dose não for ajustada 3 Indicações A azatioprina está aprovada para uso na AR em uma dose de 2 mgkgdia É também usada na prevenção da rejeição do transplante renal em associação com outros imunossupressores Ensaios clínicos controlados mostra ram a eficácia do fármaco na AP na artrite reativa na po limiosite no LES na manutenção da remissão na vasculite e na doença de Behçet A azatioprina também é usada na esclerodermia todavia em um estudo foi constatado que ela é menos efetiva do que a ciclofosfamida no controle da progressão da doença pulmonar na esclerodermia 4 Efeitos colaterais A toxicidade da azatioprina inclui su pressão da medula óssea distúrbios gastrintestinais e certo aumento no risco de infecção Conforme apresentado no Capítulo 55 pode haver aumento dos linfomas com o uso da azatioprina Raramente a ocorrência de febre exantema e hepatotoxicidade indica reações alérgicas agudas cloroquinA e hidroxicloroquinA 1 Mecanismo de ação A cloroquina e a hidroxicloroquina são fármacos não biológicos usados principalmente no tra tamento da malária ver Capítulo 52 e das doenças reumá ticas Foram sugeridos os seguintes mecanismos supressão das respostas dos linfócitos T a mitógenos inibição da qui miotaxia dos leucócitos estabilização das enzimas lisossô micas processamento por meio do receptor Fc inibição da síntese de DNA e de RNA e captação de radicais livres 2 Farmacocinética Os antimaláricos sofrem rápida absor ção e 50 ligamse às proteínas no plasma Eles se ligam extensamente aos tecidos sobretudo àqueles que contêm melanina como os olhos Esses fármacos são desaminados no fígado e apresentam meiasvidas de eliminação no san gue de até 45 dias 3 Indicações Os antimaláricos foram aprovados para a AR porém não são considerados FARMDs muito efetivos A dose de ataque pode aumentar a taxa de resposta Não há evidên cias de que esses compostos alteram a lesão óssea na AR nas doses habituais até 64 mgkgdia de hidroxicloroquina ou 200 mgdia de cloroquina Em geral são necessários 3 a 6 meses para obter uma resposta Os antimaláricos são usados com muita frequência no LES visto que eles diminuem a mortalidade e as manifestações cutâneas a serosite e a dor articularnessa doença São também utilizados na síndrome de Sjögren 4 Efeitos colaterais Embora possa ocorrer toxicidade ocular ver Capítulo 52 com doses de cloroquina acima de 250 mg dia e com doses de hidroxicloroquina superiores a 64 mg kgdia raramente é observada com doses mais baixas Entre tanto aconselhase uma monitoração oftalmológica a cada 12 meses Outros efeitos tóxicos incluem dispepsia náuseas vômitos dor abdominal exantema e pesadelos Esses fárma cos parecem ser relativamente seguros durante a gravidez ciclofosfAmidA 1 Mecanismo de ação A ciclofosfamida é um FARMD não biológico sintético O principal metabólito ativo é a mos tarda de fosforamida que forma ligações cruzadas com o DNA impedindo a replicação da célula A ciclofosfamida suprime a função das células T e das células B em 30 a 40 a supressão das células T correlacionase com a resposta clí nica nas doenças reumáticas A farmacocinética e as toxici dades são discutidas no Capítulo 54 2 Indicações A ciclofosfamida é usada regularmente em uma dose de 2 mgkgdia no tratamento do LES da vasculite gra nulomatose de Wegener e outras doenças reumáticas graves ciclosPorinA 1 Mecanismo de ação A ciclosporina é um antibiótico peptí dico porém é considerada um FARMD não biológico Por meio da regulação da transcrição gênica a ciclosporina inibe a produção dos receptores de IL1 e IL2 e secundariamente inibe a interação entre macrófagos e células T bem como a responsividade das células T ver Capítulo 55 A função das células B dependente das células T também é afetada CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 627 2 Farmacocinética A absorção da ciclosporina é incompleta e um tanto errática embora uma formulação em microe mulsão melhore sua consistência proporcionando uma biodisponibilidade de 20 a 30 O suco de pomelo toranja grapefruit aumenta a biodisponibilidade do fármaco em até 62 A ciclosporina é metabolizada pela CYP3A e con sequentemente está sujeita a numerosas interações medica mentosas ver Capítulos 55 e 66 3 Indicações A ciclosporina está aprovada para uso na AR e retarda o aparecimento de novas erosões ósseas A dose habitual é de 3 a 5 mgkgdia em duas doses fracionadas Relatos empíricos sugerem que o fármaco pode ser útil no LES na polimiosite e dermatomiosite na granulomatose de Wegener e na artrite crônica juvenil A dose habitual é de 3 a 5 mgkgdia em duas doses fracionadas Relatos empíri cos sugerem que a ciclosporina pode ser útil no LES na po liomiosite e dermatomiosite na granulomatose de Wegener e na artrite crônica juvenil 4 Efeitos colaterais A leucopenia a trombocitopenia e em menor grau a anemia são previsíveis A ciclosporina em altas doses pode ser cardiotóxica podendo ocorrer esterili dade após administração crônica de doses antirreumáticas particularmente em mulheres O câncer de bexiga é muito raro mas sua ocorrência precisa ser investigada até mesmo cinco anos após a interrupção da ciclosporina leflunomidA 1 Mecanismo de ação A leflunomida outro FARMD não biológico sofre rápida conversão tanto no intestino como no plasma a seu metabólito ativo o A771726 Esse meta bólito inibe a dihidrorotatodesidrogenase resultando em diminuição na síntese de ribonucleotídeos e na interrupção das células estimuladas na fase G1 do crescimento celular Em consequência a leflunomida inibe a proliferação das células T e diminui a produção de autoanticorpos pelas cé lulas B Os efeitos secundários incluem aumento do mRNA do receptor de IL10 diminuição do mRNA do receptor de IL8 tipo A e redução da ativação do fator nuclear capa B NFkB dependente do TNFα 2 Farmacocinética A leflunomida é totalmente absorvida pelo intestino e apresenta meiavida plasmática média de 19 dias Seu metabólito ativo A771726 tem aproximadamen te a mesma meiavida e está sujeito à recirculação êntero hepática A colestiramina pode intensificar a excreção da leflunomida e aumenta a depuração total em cerca de 50 3 Indicações A leflunomida é tão efetiva quanto o meto trexato na AR incluindo inibição da lesão óssea Em um estudo o tratamento combinado com metotrexato e leflu nomida resultou em uma resposta do ACR20 de 462 em comparação com 195 em pacientes tratados apenas com metotrexato 4 Efeitos colaterais Em cerca de 25 dos pacientes tratados com leflunomida ocorre diarreia embora apenas cerca de 3 a 5 interrompam o uso do fármaco devido a esse efei to colateral Pode ocorrer elevação das enzimas hepáticas Ambos os efeitos podem ser reduzidos com a diminuição da dose de leflunomida Outros efeitos colaterais associados a esse fármaco incluem alopecia leve ganho de peso e ele vação da pressão arterial Raramente ocorrem leucopenia e trombocitopenia O fármaco está contraindicado durante a gravidez metotrexAto O metotrexato um antimetabólito não biológico sintético constitui o FARMD de primeira linha para o tratamento da AR sendo usado em 50 a 70 dos pacientes Mostrase ativo nessa doença em doses muito mais baixas do que aquelas necessárias para a quimioterapia do câncer ver Capítulo 54 1 Mecanismo de ação O principal mecanismo de ação do metotrexato nas pequenas doses usadas para o tratamen to das doenças reumáticas provavelmente está relacionado com a inibição da aminoimidazolcarboxamida ribonucleo tídeo AICAR transformilase e da timidilatosintetase O AICAR que se acumula no interior das células inibe competitivamente a AMPdesaminase com consequen te acúmulo de AMP O AMP é liberado e sofre conversão extracelular em adenosina que é um potente inibidor da inflamação Como consequência as funções inflamatórias de neutrófilos macrófagos células dendríticas e linfócitos são suprimidas O metotrexato tem efeitos secundários na quimiotaxia dos polimorfonucleares Observase algum efeito na dihidrofolatoredutase o que afeta a função dos linfócitos e dos macrófagos embora isso não constitua seu principal mecanismo de ação O metotrexato exerce efeitos inibitórios diretos na proliferação e estimula a apoptose nas células imunes inflamatórias Além disso inibe as citocinas próinflamatórias ligadas à sinovite reumatoide 2 Farmacocinética Cerca de 70 do fármaco é absorvido após sua administração oral ver Capítulo 54 O metotre xato é metabolizado a um produto hidroxilado menos ativo Tanto o composto original como o metabólito são poliglu tamatados no interior das células onde permanecem por períodos prolongados A meiavida sérica do metotrexato é normalmente de apenas 6 a 9 horas A hidroxicloroquina pode reduzir a depuração ou aumentar a reabsorção tubular do metotrexato O metotrexato é excretado principalmente na urina porém até 30 pode ser excretado na bile 3 Indicações Embora o esquema posológico mais comum do metotrexato para o tratamento da AR seja de 15 a 25 mg por semana observase um efeito aumentado com 30 a 35 mg por semana O fármaco diminui a taxa de aparecimento de novas erosões As evidências sustentam o seu uso na artrite crônica juvenil e o metotrexato tem sido usado na psoría se AP EA polimiosite dermatomiosite granulomatose de Wegener arterite de células gigantes LES e vasculite 4 Efeitos colaterais Os efeitos tóxicos mais comuns consis tem em náuseas e úlceras da mucosa Além disso muitos outros efeitos colaterais como leucopenia anemia estoma tite ulcerações gastrintestinais e alopecia provavelmente resultem da inibição da proliferação celular Com frequên cia ocorre hepatotoxicidade relacionada com a dose pro gressiva na forma de elevação das enzimas porém a cirrose é rara 1 A hepatotoxicidade não está relacionada com a concentração sérica de metotrexato Foi documentada uma rara reação pulmonar semelhante à hipersensibilidade com dispneia aguda bem como reações pseudolinfomato sas A incidência de anormalidades das provas de função GI e hepática pode ser reduzida com o uso de leucovorina 24 horas após cada dose semanal ou com a administração diária de ácido fólico embora isso possa diminuir a eficácia do metotrexato em cerca de 10 O fármaco está contrain dicado durante a gravidez 628 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota micofenolAto de mofetilA 1 Mecanismo de ação O micofenolato de mofetila MMF um FARMD semissintético é convertido em ácido mico fenólico a forma ativa do fármaco O produto ativo inibe a inosina monofosfato desidrogenase levando à supressão da proliferação dos linfócitos T e B Distalmente o fármaco interfere na adesão dos leucócitos às células endoteliais por meio da inibição da Eselectina Pselectina e molécula de adesão intercelular 1 A farmacocinética e as toxicidades do MMF são discutidas no Capítulo 55 2 Indicações O MMF mostrase efetivo no tratamento da doença renal causada por LES e pode ser útil na vasculite e na granulomatose de Wegener Embora o MMF seja ocasio nalmente usado em uma dose de 2 gdia para o tratamento da AR não existem dados bem controlados sobre a sua efi cácia nessa doença 3 Efeitos colaterais O MMF está associado a náuseas dispep sia e dor abdominal À semelhança da azatioprina o MMF pode causar hepatotoxicidade Esse fármaco também pode provocar leucopenia trombocitopenia e anemia O fármaco está associado a uma incidência aumentada de infecções Só raramente tem sido associado à neoplasia maligna rituximAbe 1 Mecanismo de ação O rituximabe é um agente biológico um anticorpo monoclonal quimérico cujo alvo é o linfó cito B CD20 ver Capítulo 55 A depleção dessas células ocorre por meio de citotoxicidade mediada por células e de pendente de complemento e pela estimulação da apoptose celular A depleção dos linfócitos B reduz a inflamação ao diminuir a apresentação de antígenos aos linfócitos T e ao inibir a secreção de citocinas próinflamatórias O rituxi mabe rapidamente causa depleção das células B periféricas embora essa depleção não esteja correlacionada com sua eficácia nem com sua toxicidade 2 Farmacocinética O rituximabe é administrado em duas infusões intravenosas de 1000 mg com intervalo de duas semanas A administração pode ser repetida a cada 6 a 9 meses quando necessário Os ciclos repetidos permanecem efetivos O prétratamento com paracetamol um antihis tamínico e glicocorticoides intravenosos geralmente 100 mg de metilprednisolona administrados 30 minutos antes da infusão diminui a incidência e a gravidade das reações à infusão 3 Indicações O rituximabe está indicado para o tratamento da AR moderada a gravemente ativa em associação a me totrexato para pacientes que tiveram uma resposta inade quada a um ou mais antagonistas do TNFα O rituximabe em associação com glicocorticoides também está aprovado para o tratamento de pacientes adultos com granulomatose de Wegener também conhecida como granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica e também é usado em outras formas de vasculite ver Capítulo 54 para o seu uso nos linfomas e nas leucemias 4 Efeitos colaterais Cerca de 30 dos pacientes desenvol vem exantema com o primeiro tratamento de 1000 mg essa incidência diminui para cerca de 10 com a segun da infusão e diminui progressivamente a cada ciclo pos terior de terapia Esses exantemas em geral não exigem a interrupção da terapia embora a ocorrência de uma reação urticariforme ou anafilactoide impeça o uso de terapia adicional As imunoglobulinas particularmente a IgG e a IgM podem diminuir com ciclos repetidos de terapia e podem ocorrer infecções embora não pareçam estar dire tamente associadas à diminuição das imunoglobulinas Fo ram relatadas infecções bacterianas fúngicas e virais graves e algumas vezes fatais por um período de até 1 ano após a última dose de rituximabe e os pacientes com infecções graves e ativas não devem ser tratados com rituximabe O rituximabe está associado à reativação do vírus da hepa tite B HBV o que exige monitoração antes e vários me ses depois do início do tratamento O rituximabe não foi associado à ativação da tuberculose nem à ocorrência de linfomas ou outros tumores ver Capítulo 55 Foram rela tadas reações mucocutâneas fatais em pacientes em uso de rituximabe Podem ocorrer diferentes citopenias as quais exigem monitoração com hemograma completo a cada 2 a 4 meses em pacientes com AR Outros efeitos colaterais como eventos cardiovasculares são raros sulfAssAlAzinA 1 Mecanismo de ação A sulfassalazina um FARMD não biológico sintético é metabolizada a sulfapiridina e ácido 5aminossalicílico A sulfapiridina provavelmente é o com ponente ativo no tratamento da AR diferentemente da do ença inflamatória intestinal ver Capítulo 62 Algumas auto ridades acreditam que o composto original a sulfassalazina também tenha um efeito Foi documentada uma supressão da resposta das células T à concanavalina bem como ini bição da proliferação as células B in vitro A sulfassalazina ou seus metabólitos in vitro inibem a liberação de citocinas inflamatórias produzidas por monócitos ou macrófagos como por exemplo IL1 6 e 12 e TNFα 2 Farmacocinética Apenas 10 a 20 da sulfassalazina admi nistrada por via oral é absorvida embora uma fração sofra recirculação ênterohepática no intestino onde o fármaco é reduzido pelas bactérias intestinais liberando sulfapiridina e ácido 5aminossalicílico ver Figura 628 A sulfapiridina é bem absorvida ao passo que o ácido 5aminossalicílico per manece não absorvido Parte da sulfassalazina é excretada em sua forma inalterada na urina ao passo que a sulfapiridina é excretada após acetilação e hidroxilação hepáticas A meia vida da sulfassalazina é de 6 a 17 horas 3 Indicações A sulfassalazina é efetiva na AR e diminui a progressão radiológica da doença O fármaco também tem sido usado na artrite crônica juvenil AP doença inflamató ria intestinal EA e uveíte associada à espondiloartropatia O esquema habitual é de 2 a 3 gdia 4 Efeitos colaterais Cerca de 30 dos pacientes em uso de sulfassalazina interrompem a medicação devido à ocor rência de toxicidade Os efeitos colaterais comuns consis tem em náuseas vômitos cefaleia e exantema Além disso observase a presença de anemia hemolítica e metemo globinemia embora sua ocorrência seja rara Em 1 a 5 dos pacientes ocorre neutropenia ao passo que a trom bocitopenia é muito rara Em certas ocasiões observase a ocorrência de toxicidade pulmonar e DNA de fita dupla dsDNA de doublestranded DNA positivo porém o lúpus induzido por fármaco é raro Ocorre infertilidade reversível nos homens mas a sulfassalazina não afeta a fertilidade das mulheres O fármaco não parece ser teratogênico CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 629 tocilizumAbe 1 Mecanismo de ação O tocilizumabe um anticorpo huma nizado mais recente ligase aos receptores de IL6 solúveis e ligados à membrana e inibe a sinalização mediada pela IL6 por meio desses receptores A IL6 é uma citocina próinfla matória produzida por diferentes tipos de células incluindo células T células B monócitos fibroblastos e células sino viais e endoteliais A IL6 está envolvida em uma variedade de processos fisiológicos como ativação das células T sín tese hepática de proteínas de fase aguda e estimulação dos processos inflamatórios envolvidos em doenças como a AR 2 Farmacocinética A meiavida do tocilizumabe depende da dose sendo de aproximadamente 11 dias para uma dose de 4 mgkg e de 13 dias para uma dose de 8 mgkg A IL6 pode suprimir várias isoenzimas CYP450 por conseguinte a inibi ção da IL6 pode restaurar a atividade CYP450 em níveis mais altos Esse efeito pode ser clinicamente relevante para fárma cos que são substratos da CYP450 e apresentam uma janela te rapêutica estreita p ex ciclosporina ou varfarina podendo haver necessidade de um ajuste na dose desses medicamentos O tocilizumabe pode ser usado em associação a FARMDs não biológicos ou como monoterapia Nos Estados Unidos a dose inicial recomendada para a AR é de 4 mgkg por via intravenosa a cada 4 semanas seguida de um aumento para 8 mgkg sem ultrapassar 800 mginfusão dependendo da resposta clínica Na Europa a dose inicial de tocilizumabe é de 8 mgkg até 800 mg A dose do fármaco na AIJS ou na AIJP segue um algoritmo que leva em consideração o peso corpo ral Além disso são recomendadas modificações da dose com base em determinadas alterações laboratoriais como eleva ção das enzimas hepáticas neutropenia e trombocitopenia 3 Indicações O tocilizumabe está indicado para pacientes adultos com AR ativa moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada a um ou mais FARMDs Esse fármaco também está indicado para pacientes com mais de dois anos que apresentam AIJS ou AIJP ativas Um estudo recente mostrou que o tocilizumabe é ligeiramente mais efetivo do que o adalimumabe 4 Efeitos colaterais Foi constatada a ocorrência de infec ções graves incluindo tuberculose infecções fúngicas vi rais e por outros patógenos oportunistas Devese proceder a uma triagem para tuberculose antes de iniciar o uso do tocilizumabe As reações adversas mais comuns observadas consistiram em infecções das vias respiratórias superiores cefaleia hipertensão e elevação das enzimas hepáticas Em certas ocasiões ocorrem neutropenia e diminuição das contagens de plaquetas e devese efetuar uma monito ração dos lipídeos p ex colesterol triglicerídeos LDL e HDL Foi relatada a ocorrência de perfuração GI com o uso do tocilizumabe em pacientes com diverticulite ou naque les em uso de corticosteroides embora não esteja claro que esse efeito colateral seja mais comum do que com os agentes bloqueadores do TNFα O uso do tocilizumabe raramente está associado a distúrbios desmielinizantes incluindo es clerose múltipla Em menos de 1 dos pacientes tratados com tocilizumabe observase o desenvolvimento de reação anafilática Ocorre produção de anticorpos antitocilizuma be em 2 dos pacientes e esses anticorpos estão associados a reações de hipersensibilidade que exigem a interrupção do fármaco fármAcos bloqueAdores do tnfα As citocinas desempenham uma função central na resposta imune ver Capítulo 55 e na AR Apesar da expressão de uma ampla variedade de citocinas nas articulações de pacientes com AR o TNFα parece ser particularmente importante no proces so inflamatório O TNFα afeta a função celular pela ativação de receptores específicos de TNF ligados à membrana TNFR1 TNFR2 Fo ram aprovados cinco FARMDs biológicos que interferem no TNFα para o tratamento da AR e de outras doenças reumáticas Figura 364 Esses fármacos apresentam muitos efeitos colate rais em comum esses efeitos são discutidos no final desta seção Adalimumabe 1 Mecanismo de ação O adalimumabe é um anticorpo mo noclonal IgG1 antiTNF totalmente humano Esse compos to forma complexos com o TNFα solúvel e impede sua interação com os receptores de superfície celular p55 e p75 Isso resulta em infrarregulação da função dos macrófagos e das células T 2 Farmacocinética O adalimumabe é administrado por via subcutânea e apresenta meiavida de 10 a 20 dias Sua depu ração diminui em mais de 40 na presença de metotrexato e a formação de anticorpo antimonoclonal humano diminui quando o metotrexato é administrado concomitantemente A dose habitual na AR é de 40 mg em semanas alternadas com frequência aumentase a dose para 40 mg por semana Na psoríase são administrados 80 mg na semana 0 40 mg na semana 1 e em seguida 40 mg em semanas alternadas A dose inicial na doença inflamatória intestinal é mais alta os pacientes recebem 160 mg na semana 0 80 mg 2 semanas depois e em seguida uma dose de manutenção de 40 mg em semanas alternadas Os pacientes com colite ulcerativa devem continuar o tratamento de manutenção depois de 8 semanas se houver evidências de remissão nessa época A dose do adalimumabe depende do peso corporal em pa cientes com AIJ 20 mg em semanas alternadas para pacien tes com 15 a 30 kg e 40 mg em semanas alternadas para pacientes com 30 kg ou mais 3 Indicações O adalimumabe está aprovado para o tratamen to da AR EA AP AIJ psoríase em placas doença de Crohn e colite ulcerativa O fármaco diminui a taxa de formação de novas erosões Mostrase efetivo como monoterapia e em associação com metotrexato e outros FARMDs não biológi cos Com base apenas em relatos de casos e séries de casos foi também constatada a eficácia do adalimumabe no tra tamento da doença de Behçet sarcoidose e notavelmente uveíte não infecciosa Certolizumabe 1 Mecanismo de ação O certolizumabe é um fragmento Fab de anticorpo humanizado recombinante conjugado a um polietilenoglicol PEG com especificidade para o TNFα humano O fármaco neutraliza o TNFα ligado à membra na solúvel de modo dependente da dose Além disso o cer tolizumabe não contém uma região Fc encontrada em um anticorpo completo e não fixa o complemento nem provoca citotoxicidade mediada por células dependente de anticor po in vitro 630 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota 2 Farmacocinética O certolizumabe é administrado por via subcutânea e apresenta meiavida de 14 dias O metotrexa to diminui o aparecimento de anticorpos dirigidos contra o certolizumabe A dose habitual para a AR é de 400 mg inicialmente e nas semanas 2 e 4 seguida de 200 mg em semanas alternadas ou 400 mg a cada 4 semanas 3 Indicações O certolizumabe está indicado para o trata mento de adultos com AR moderada a gravemente ativa Pode ser usado como monoterapia ou em associação a FARMD não biológicos Além disso o certolizumabe é aprovado para pacientes adultos com doença de Crohn AP ativa e EA ativa etanercepte 1 Mecanismo de ação O etanercepte é uma proteína de fu são recombinante que consiste em dois componentes de receptores p75 solúveis do TNF ligados à porção Fc da IgG1 humana Figura 364 o fármaco ligase a moléculas de TNFα e também inibe a linfotoxina α 2 Farmacocinética O etanercepte é administrado por via subcutânea em uma dose de 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg semanalmente Na psoríase são administrados 50 mg duas vezes por semana durante 12 semanas seguidos de 50 mg semanalmente O fármaco é absorvido lentamente e alcança uma concentração máxima dentro de 72 horas após sua administração O etanercepte apresenta uma meiavida de eliminação sérica média de 45 dias Um estudo recente demonstrou uma redução cardiográfica com o uso de 50 mg de etanercepte por semana 3 Indicações O etanercepte foi aprovado para o tratamento da AR artrite crônica juvenil psoríase AP e EA Pode ser usado como monoterapia embora mais de 70 dos pacien tes tratados com esse fármaco também utilizam o metotre xato O etanercepte diminui a taxa de formação de novas erosões em comparação com o metotrexato isoladamente É também usado em outras síndromes reumáticas como esclerodermia granulomatose com poliangeíte granulo matose de Wegener arterite de células gigantes doença de Behçet uveíte e sarcoidose VH Região Fc da IgG1 humana Golimumabe Certolizumabe VL CL CH1 CH2 CH3 VH Região Fc da IgG1 humana Adalimumabe VL CL CH1 CH2 CH3 Região Fc da IgG1 humana Fragmento Fab humanizado Polietileno glicol PEG Domínio extracelular do receptor p75 humano Etanercepte CH2 CH3 Infliximabe VH VL CL CH1 CH2 CH3 FiGurA 364 Estruturas dos antagonistas do TNFα usados na artrite reumatoide CH cadeia pesada constante CL cadeia leve constante Fc região complexa da imunoglobulina VH cadeia pesada variável V L cadeia leve variável Regiões em vermelho de origem humana regiões em azul de origem murina regiões em verde polietilenoglicol PEG CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 631 Golimumabe 1 Mecanismo de ação O golimumabe é um anticorpo mo noclonal humano com alta afinidade pelo TNFα solúvel e ligado à membrana O fármaco neutraliza efetivamente os efeitos inflamatórios produzidos pelo TNFα observados em doenças como a AR 2 Farmacocinética O golimumabe é administrado por via subcutânea e apresenta meiavida de aproximadamente 14 dias O uso concomitante com metotrexato aumenta os níveis séricos de golimumabe e diminui a produção de anticorpos antigolimumabe A dose recomendada para o tratamento da AR AP e EA é de 50 mg a cada 4 semanas Uma dose maior de golimumabe é usada para o tratamento da colite ulcerativa da seguinte maneira 200 mg inicialmen te na semana 0 seguidos de 100 mg na semana 2 e depois disso a cada 4 semanas 3 Indicações O golimumabe administrado com metotre xato está indicado para o tratamento da AR moderada a gravemente ativa em pacientes adultos O fármaco também está indicado para o tratamento da AP e da EA bem como para a colite ulcerativa moderada a grave infliximabe 1 Mecanismo de ação O infliximabe Figura 364 é um anti corpo monoclonal IgG1 quimérico 25 de origem murina 75 de origem humana que se liga com alta afinidade ao TNFα solúvel e possivelmente ligado à membrana O meca nismo de ação provavelmente é idêntico ao do adalimumabe 2 Farmacocinética O infliximabe é administrado em forma de infusão intravenosa com indução nas semanas 0 2 e 6 e manutenção a cada 8 semanas posteriormente A dose é de 3 a 10 mgkg embora a dose habitual seja de 3 a 5 mgkg a cada 8 semanas Existe uma relação entre a concentração sérica e o efeito embora a depuração em cada caso exiba uma acentuada variação A meiavida terminal é de 9 a 12 dias sem acúmulo após doses repetidas no intervalo reco mendado de oito semanas Após terapia intermitente o in fliximabe induz a produção de anticorpos antiquiméricos humanos em até 62 dos pacientes A terapia concomitante com metotrexato diminui acentuadamente a prevalência de anticorpos antiquiméricos humanos 3 Indicações O infliximabe está aprovado para uso no tra tamento da AR EA AP doença de Crohn colite ulcerati va doença inflamatória intestinal pediátrica e psoríase O fármaco está sendo usado sem indicação na bula em outras doenças incluindo granulomatose com poliangeíte granu lomatose de Wegener arterite de células gigantes doença de Behçet uveíte e sarcoidose Na AR o infliximabe com metotrexato diminui a taxa de formação de novas erosões Embora seja recomendado o uso concomitante do metotre xato com o infliximabe vários outros FARMDs incluindo antimaláricos azatioprina leflunomida e ciclosporina po dem ser utilizados como terapia de apoio para esse fármaco O infliximabe também é usado como monoterapia efeitos colaterais dos agentes bloqueadores do TNFα Os agentes bloqueadores do TNFα apresentam múltiplos efei tos colaterais em comum O risco de infecções bacterianas e de infecção dependente de macrófagos incluindo tuberculose in fecções fúngicas e outras infecções oportunistas está aumenta do embora permaneça muito baixo A ativação da tuberculose latente é menor com o etanercepte do que com outros agentes bloqueadores do TNFα Todavia todos os pacientes devem ser submetidos à triagem para tuberculose latente ou ativa antes de iniciar um agente bloqueador do TNFα O uso desses fárma cos também está associado a um risco aumentado de reativação do HBV e é importante efetuar uma triagem para HBV antes de iniciar o tratamento Os agentes bloqueadores do TNFα aumentam o risco de câncer de pele incluindo melanoma exigindo um exame pe riódico da pele particularmente em pacientes de alto risco Por outro lado não há evidências bem definidas de um risco aumen tado de neoplasias malignas sólidas ou linfomas com o uso de agentes bloqueadores do TNFα e a sua incidência pode não ser diferente em comparação com outros FARMDs ou com a pró pria AR ativa Foi documentada uma baixa incidência de anticor pos dsDNA recémformados e fatores antinucleares FAN com o uso de agentes bloqueadores do TNFα porém o lúpus clínico é extremamente raro e a presença de anticorpos FAN e dsDNA em si não contraindica o uso de agentes bloqueadores do TNFα Em pacientes com insuficiência cardíaca IC limítrofe ou franca os agentes bloqueadores do TNFα podem exacerbar a IC Os agentes bloqueadores do TNFα podem induzir o sistema imune a desenvolver anticorpos contra o fármaco em cerca de 17 dos casos Esses anticorpos podem interferir na eficácia do fármaco e correlacionamse com reações no local de infusão Em 20 a 40 dos pacientes ocorrem reações no local de injeção embora ra ramente levem à interrupção do tratamento Foram relatados casos de alopecia areata hipertricose e líquen plano erosivo A ocorrência de pseudolinfomas cutâneos foi descrita raramente com o uso de agentes bloqueadores do TNFα particularmen te infliximabe Os agentes bloqueadores do TNFα podem au mentar o risco de úlceras gastrintestinais e perfuração do intes tino grosso incluindo a perfuração diverticular e do apêndice A pneumonia intersticial inespecífica a psoríase e uma sín drome semelhante à sarcoidose estão entre os efeitos tóxicos raros relatados em associação ao uso de bloqueadores do TNF α Foram relatados raros casos de leucopenia neutropenia trombocitopenia e pancitopenia O fármaco precipitante deve ser interrompido nesses casos tofAcitinibe 1 Mecanismo de ação O tofacitinibe é uma pequena molé cula sintética que inibe de forma seletiva todos os membros da família da Janus cinase JAK ver Capítulo 2 em graus variáveis Em doses terapêuticas o tofacitinibe exerce seu efeito principalmente pela inibição da JAK3 e em menor grau da JAK1 interrompendo assim a via de sinalização JAKSTAT Essa via desempenha uma importante função na patogênese das doenças autoimunes incluindo AR O complexo JAK3JAK1 é responsável pela transdução de sinais a partir do receptor de cadeia γ IL2RG comum para IL2 4 7 9 15 e 21 o que influencia subsequentemente a transcrição de vários genes de importância fundamental para a diferenciação a proliferação e a função das células NK e dos linfócitos T e B Além disso a JAK1 em combina ção com outras JAK controla a transdução de sinais a partir dos receptores de IL6 e interferona Os pacientes com AR 632 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota que recebem tratamento com tofacitinibe apresentam uma rápida redução da proteína Creativa 2 Farmacocinética O tofacitinibe é um FARMD oral de alvo es pecífico A dose recomendada no tratamento da AR é de 5 mg duas vezes ao dia observase uma tendência bem definida a um aumento da resposta e da toxicidade com o dobro dessa dose O tofacitinibe apresenta uma biodisponibilidade oral absoluta de 74 as refeições ricas em gordura não afetam a área sob a curva AUC area under the curve e a meiavida de eliminação é de cerca de 3 horas O metabolismo de 70 ocorre no fígado principalmente pela CYP3A4 e em menor grau pela CYP2C19 Os 30 remanescentes são excretados de modo inalterado pelos rins Os pacientes em uso de ini bidores das enzimas CYP e aqueles com comprometimento hepático ou renal moderado necessitam de uma redução da dose para 5 mg uma vez ao dia Esse fármaco não deve ser administrado a pacientes com doença hepática grave 3 Indicações O tofacitinibe foi originalmente desenvolvido para prevenir a rejeição de aloenxerto de órgãos sólidos Foi também testado para o tratamento da doença inflamatória intestinal espondiloartrite psoríase e ressecamento dos olhos Até o momento o tofacitinibe está aprovado nos Es tados Unidos apra o tratamento de pacientes adultos com AR moderada a gravemente ativa que não responderam ou que apresentam intolerância ao metotrexato Não está apro vado na Europa para essa indicação Pode ser usado como monoterapia ou em associação com outros FARMDs não biológicos incluindo o metotrexato 4 Efeitos colaterais À semelhança dos FARMDs biológicos o tofacitinibe aumenta ligeiramente o risco de infecção e não deve ser usado com imunossupressores potentes ou FARMDs biológicos devido a efeitos imunossupressores aditivos As infecções mais comuns consistem em infecção das vias respiratórias superiores e infecção do trato uriná rio Foram também relatadas infecções mais graves incluin do pneumonia celulite candidíase esofágica e outras infecções oportunistas Todos os pacientes devem ser submetidos à triagem para tuberculose latente ou ativa antes de iniciar o tratamento Foi relatada a ocorrência de linfomas ou de outras neoplasias malignas como câncer de pulmão e de mama em pacientes com uso de tofacitinibe porém alguns estudos discutem o uso potencial de inibidores da JAK no tratamento de certos linfomas São observadas elevações dependentes da dose nos níveis de lipoproteína de baixa densidade LDL lipoproteína de alta densidade HDL e colesterol total em pacientes tratados com tofacitinibe sur gindo frequentemente dentro de cerca de 6 semanas após o início do tratamento por esse motivo é necessário monito rar os níveis de lipídeos Embora o tofacitinibe produza um aumento dependente da dose nas células B CD19 e nas cé lulas T CD4 juntamente com uma redução das células NK CD16CD56 a importância clínica dessas alterações ainda não foi esclarecida Ocorrem neutropenia e anemia relacio nadas com o fármaco exigindo a sua interrupção Outros efeitos relatados do tofacitinibe incluem cefaleia diarreia elevação das enzimas hepáticas e perfuração gastrintestinal inibidores dA interleucinA1 A IL1α desempenha uma importante função na patogênese de várias doenças inflamatórias e autoimunes incluindo AR A IL1β e o antagonista do receptor de IL1 IL1RA são ou tros membros da família da IL1 Todos os três ligamse a re ceptores de IL1 da mesma maneira Entretanto o IL1RA não desencadeia a via de sinalização intracelular e portanto atua como inibidor competitivo da IL1α e ILβ próinflamatórias Anacinra 1 Mecanismo de ação A anacinra é o fármaco mais antigo dessa família todavia hoje em dia é raramente usada no tratamento da AR A anacinra é um IL1RA recombinante bloqueia o efeito da IL1α e da IL1β sobre os receptores de IL1 diminuindo assim a resposta imune nas doenças inflamatórias 2 Farmacocinética A anacinra é administrada por via subcu tânea e alcança uma concentração plasmática máxima de pois de 3 a 7 horas A biodisponibilidade absoluta é de 95 e o fármaco apresenta uma meiavida terminal de 4 a 6 ho ras A dose recomendada no tratamento da AR é de 100 mg ao dia A dose de anacinra depende do peso corporal no tratamento da síndrome periódica associada à criopirina SPAC iniciando com 1 a 2 mgkgdia até uma dose má xima de 8 mgkgdia Recomendase uma redução na fre quência de administração da anacinra para dias alternados em pacientes com insuficiência renal 3 Indicações A anacinra está aprovada para o tratamento da AR moderada a gravemente ativa em pacientes adultos po rém não é muito efetiva e raramente é usada para essa indica ção Entretanto constitui o fármaco de escolha para a SPAC particularmente o subtipo de doença inflamatória multissis têmica de início no período neonatal DIMIN A anacinra é efetiva na gota ver adiante e é utilizada no tratamento de outras doenças incluindo doença de Behçet e AIJ de início no adulto Seu uso na arterite de células gigantes é controverso Canacinumabe 1 Mecanismo de ação O canacinumabe é um anticorpo mo noclonal IgG1k humano dirigido contra a IL1β Forma um complexo com a IL1β impedindo a sua ligação aos receptores de IL1 2 Farmacocinética O canacinumabe é administrado em inje ção subcutânea Alcança uma concentração sérica máxima 7 dias após uma única injeção subcutânea O canacinumabe apresenta uma biodisponibilidade absoluta de 66 e meia vida terminal média de 26 dias A dose recomendada para pacientes com AIJS com peso acima de 75 kg é de 4 mgkg a cada 4 semanas Existe um algoritmo ajustado para o peso corporal para o tratamento SPAC 3 Indicações O canacinumabe está indicado para a AIJS ati va em crianças a partir de 2 anos É também usado no trata mento da SPAC particularmente os subtipos de síndrome autoinflamatória fria familiar e síndrome de MuckleWells para adultos e crianças a partir de 4 anos O canacinumabe também é usado no tratamento da gota ver adiante rilonacepte 1 Mecanismo de ação O rilonacepte é o domínio de liga ção de ligante do receptore de IL1 Ligase principalmente à IL1β e ligase com menor afinidade à IL1α e IL1RA O rilonacepte neutraliza a IL1β e impede a sua ligação aos receptores de IL1 2 Farmacocinética A dose de rilonacepte por via subcutânea para a SPAC depende da idade Em pacientes com 12 a 17 CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 633 anos de idade a dose de ataque é de 44 mgkg máximo de 320 mg com dose de manutenção de 22 mgkg máximo de 160 mg por semana Indivíduos a partir de 18 anos re cebem 320 mg como dose de ataque seguida de 160 mg por semana A concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico é alcançada depois de 6 semanas 3 Indicações O rilonacepte está aprovado para o tratamento dos subtipos de SPAC a síndrome autoinflamatória fria fa miliar e a síndrome de MuckleWells em pacientes a partir de 12 anos O rilonacepte também é usado no tratamento da gota ver adiante efeitos colaterais dos inibidores da interleucina1 Os efeitos colaterais mais comuns consistem em reações no lo cal de injeção até 40 e infecções das vias respiratórias su periores Raramente ocorrem infecções graves em pacientes tratados com inibidores da IL1 Foi relatada a ocorrência de cefaleia dor abdominal náusea diarreia artralgia e doença semelhante à gripe bem como reações de hipersensibilidade Os pacientes em uso de inibidores da IL1 podem apresentar neutropenia transitória que exigem monitoração regular das contagens de neutrófilos belimumAbe O belimumabe é um anticorpo que inibe especificamente o esti mulador dos linfócitos B BLyS É administrado como infusão intravenosa A dose recomendada é de 10 mgkg nas semanas 0 2 4 e em seguida a cada 4 semanas O belimumabe apresen ta uma meiavida de distribuição de 175 dia e uma meiavida terminal de 194 dias O belimumabe está aprovado apenas para o tratamento de pacientes adultos com LES soropositivo ativo que estão rece bendo tratamento convencional O fármaco foi aprovado de pois de uma série demorada de ensaios clínicos e o seu lugar no arsenal terapêutico do LES não está bem definido O belimuma be não deve ser usado em pacientes com manifestações renais ou neurológicas ativas do LES visto que não se dispõe de dados para essas condições Além disso a eficácia do belimumabe não foi testada em associação com outros FARMDs biológicos ou com a ciclofosfamida Os efeitos colaterais mais comuns do belimumabe consis tem em náuseas diarreia e infecção das vias respiratórias À se melhança de outros FARMDs biológicos observase um ligeiro aumento no risco de infecção incluindo infecções graves Fo ram relatados casos de depressão e suicídio em pacientes com uso de belimumabe embora esses pacientes possam ter apre sentado LES neurológico confundindo assim a relação causal As reações à infusão incluindo anafilaxia estão entre os outros efeitos colaterais Em uma pequena porcentagem de pacientes verificase a produção de anticorpos contra o belimumabe po rém o seu significado clínico não está bem esclarecido terAPiA de combinAçÃo com fármAcos Antirreumáticos modificAdores dA doençA Em levantamento conduzido em 1998 cerca de 50 dos reu matologistas na América do Norte estavam tratando a AR moderadamente agressiva com terapia de combinação e no momento atual é provável que o uso de associações de fárma cos seja muito maior Podemse planejar racionalmente asso ciações de FARMDs com base nos mecanismos complemen tares de ação e farmacocinética e toxicidade não superpostas Quando acrescentados à terapia de base com metotrexato a ciclosporina a cloroquina a hidroxicloroquina a leflunomi da o infliximabe o adalimumabe o rituximabe e o etanercepte apresentam uma melhora de sua eficácia A terapia tríplice com metotrexato sulfassalazina e hidroxicloroquina parece ser tão efetiva quanto o etanercepte e o metotrexato Por outro lado a azatioprina ou sulfassalazina em associação com metotrexato não resultam em qualquer benefício terapêutico adicional Em certas ocasiões foram usadas outras associações Embora se possa esperar que a terapia de combinação re sulte em maior toxicidade isso frequentemente não ocorre O uso dessa terapia em pacientes que não respondem de modo adequado à monoterapia constitui atualmente a regra no tra tamento da AR glicocorticoides A farmacologia geral dos corticosteroides incluindo seu meca nismo de ação farmacocinética e outras aplicações é discutida no Capítulo 39 indicações Os corticosteroides vêm sendo utilizados em 60 a 70 dos pa cientes com AR Seus efeitos são imediatos e notáveis e esses fármacos têm a capacidade de retardar o aparecimento de no vas erosões ósseas Os corticosteroides podem ser administrados para algumas manifestações extraarticulares graves da AR como pericardite ou comprometimento ocular ou durante períodos de exacerbação Quando a prednisona é necessária como terapia em longo prazo a dose não deve ultrapassar 75 mg ao dia e devese incentivar sua redução gradual Em geral a terapia com corticos teroides em dias alternados não é bemsucedida na AR Outras doenças reumáticas para as quais os efeitos antiin flamatórios potentes desses fármacos podem ser úteis incluem vasculite LES granulomatose de Wegener AP arterite de célu las gigantes sarcoidose e gota Os corticosteroides intraarticu lares costumam ser úteis para alívio dos sintomas dolorosos e quando bemsucedidos são preferíveis a um aumento da dose da medicação sistêmica Alguns dos sintomas da AR particularmente rigidez matinal e dor articular seguem um ritmo circadiano provavelmente de vido a um aumento das citocinas próinflamatórias nas primeiras horas da manhã Uma abordagem recente utiliza a prednisona de liberação tardia para o tratamento da rigidez matinal e dor na AR O comprimido contém uma camada externa inativa e um núcleo do fármaco ativo A camada externa dissolvese no de correr de 4 a 6 horas liberando a prednisona A administração do fármaco às 21 ou 22 horas resulta em um pequeno pulso de prednisona às 2 ou 4 horas da manhã diminuindo as citocinas inflamatórias circadianas Em baixas doses de 3 a 5 mg de predni sona o eixo hipófisesuprarrenal não parece ser afetado efeitos colaterais O uso prolongado de corticosteroides resulta em efeitos tóxicos graves e incapacitantes descritos no Capítulo 39 Muitos des ses efeitos colaterais ocorrem com doses abaixo de 75 mg de CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 635 ocorrer cálculos renais de ácido úrico tofos e nefrite intersticial Os efeitos cardiovasculares adversos também estão se tornando mais evidentes A gota costuma estar associada a níveis séricos elevados de ácido úrico hiperuricemia uma substância pou co solúvel que é o principal produto final do metabolismo das purinas Na maioria dos mamíferos a uricase converte o áci do úrico em alantoína mais solúvel essa enzima está ausente nos seres humanos Embora os episódios de gota clínica este jam associados à hiperuricemia a maioria dos indivíduos com hiperuricemia pode nunca desenvolver um quadro clínico em decorrência da deposição de cristais de urato O tratamento da gota tem por objetivo aliviar os ataques agudos da doença e evitar episódios recorrentes de gota e litía se de urato O tratamento da gota aguda baseiase no conheci mento atual dos eventos fisiológicos que ocorrem nessa doença Figura 365 A gota clínica depende de um complexo macro molecular de proteínas denominado NLRP3 que regula a ati vação da IL1 Os cristais de urato ativam o NLRP3 resultando na liberação de prostaglandinas e enzimas lisossômicas pelos sinoviócitos Atraídos por esses mediadores quimiotáticos os leucócitos polimorfonucleares migram para o espaço articular e amplificam o processo inflamatório em curso Nas fases mais avançadas da crise aparecem números aumentados de fagó citos mononucleares macrófagos que ingerem os cristais de urato e liberam mais mediadores da inflamação Antes do início da terapia crônica de redução do urato para a gota os pacientes cuja hiperuricemia esteja associada à gota e litíase de urato precisam ser claramente diferenciados dos in divíduos que só apresentam hiperuricemia A eficácia do trata mento farmacológico em longo prazo no indivíduo assintomá tico com hiperuricemia ainda não está comprovada Embora existam dados sugerindo uma relação bem definida entre o grau de elevação do ácido úrico e a probabilidade de gota clíni ca os níveis de ácido úrico em alguns indivíduos podem estar elevados até 2 desviospadrão acima da média durante a vida sem consequências adversas Muitos fármacos diferentes já fo ram usados para o tratamento da gota aguda e crônica Entre tanto a não adesão a esses fármacos é extremamente comum foi documentada uma adesão de 18 a 26 em pacientes mais jovens Os profissionais de saúde devem estar atentos para a importância da adesão do paciente ao tratamento colchicinA Embora os AINEs os corticosteroides ou a colchicina sejam os fármacos de primeira linha para a gota aguda a colchicina foi o principal tratamento durante muitos anos A colchicina é um alcaloide isolado do açafrãodooutono Colchicum autumnale Sua estrutura é apresentada na Figura 366 1 Farmacocinética A colchicina é absorvida rapidamente após administração oral alcança níveis plasmáticos máxi mos dentro de 2 horas e é eliminada com meiavida sérica de 9 horas Os metabólitos são excretados no trato intestinal e na urina 2 Farmacodinâmica A colchicina alivia a dor e a inflamação da artrite gotosa em 12 a 24 horas sem alterar o metabo lismo ou a excreção dos uratos e sem exercer outros efeitos analgésicos O fármaco produz seus efeitos antiinflamató rios por meio de sua ligação à proteína intracelular a tubuli na impedindo assim a polimerização em microtúbulos e a consequente inibição da migração e fagocitose dos leucóci tos Inibe também a formação de leucotrieno B4 e de IL1β Vários dos efeitos colaterais do fármaco são produzidos pela inibição da polimerização da tubulina e da mitose celular PMN Colchicina Sinoviócitos Cristal de urato PG LTB4 Indometacina fenilbutazona PG PG Enzimas FMN IL1 IL1 FiGurA 365 Eventos fisiopatológicos em uma articulação aco metida pela gota Os sinoviócitos fagocitam os cristais de urato e a seguir secretam mediadores da inflamação que atraem e ativam os leucócitos polimorfonucleares PMN e os fagócitos mononucleares FMN macrófagos Os fármacos ativos na gota inibem a fagocitose dos cristais e a liberação de mediadores inflamatórios pelos leucócitos PMN e macrófagos PG prostaglandina IL1 interleucina1 LTB4 leu cotrieno B4 N O CH3 O O H3C O H3C CH3 O N H O Colchicina O CH2 H3C CH2 H3C C O Probenecida S O CH2 N O O Sulfimpirazona C CH3 OH S O N CH2 CH2 CH2 FiGurA 366 Colchicina e fármacos uricosúricos 636 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota 3 Indicações A colchicina está indicada para a gota e também é utilizada entre os ataques o período intercrítico para profilaxia prolongada em doses pequenas A colchicina atua na prevenção das crises de febre aguda do Mediterrâneo e pode exercer um leve efeito benéfico na artrite sarcoide e na cirrose hepática A colchicina também é usada no trata mento e na prevenção da pericardite pleurite e doença ar terial coronariana provavelmente em virtude de seu efeito antiinflamatório Embora tenha sido administrada por via intravenosa essa via não é mais aprovada pela FDA 2009 4 Efeitos colaterais Com frequência a colchicina provoca diarreia e em certas ocasiões pode causar náuseas vômitos e dor abdominal Foi também observada a ocorrência de ne crose hepática insuficiência renal aguda coagulação intra vascular disseminada e crises convulsivas Em raros casos a colchicina pode provocar queda dos cabelos e depressão da medula óssea bem como neurite periférica miopatia e em algumas ocasiões morte Os eventos adversos mais graves têm sido associados à administração intravenosa do fármaco 5 Dose Na profilaxia uso mais comum a dose de colchicina é de 06 mg 1 a 3 vezes ao dia Para interromper um ataque de gota um esquema de 12 mg seguido de uma única dose oral de 06 mg foi tão efetivo quanto esquemas com doses mais altas e os efeitos colaterais foram menores com esse esquema de dose mais baixa Em fevereiro de 2008 a FDA solicitou que as preparações intravenosas contendo colchi cina fossem retiradas do mercado nos Estados Unidos de vido a seus efeitos colaterais potencialmente fatais Por con seguinte a colchicina intravenosa não está mais disponível Em 2009 a FDA aprovou uma nova formulação oral de colchicina para o tratamento da gota aguda permitindo a co mercialização de um nome comercial da colchicina exclusi vamente nos Estados Unidos No resto do mundo dispõese da colchicina genérica Aine nA gotA Além de inibir a prostaglandina sintase os AINEs também ini bem a fagocitose dos cristais de urato O ácido acetilsalicílico não é usado visto que provoca retenção renal de ácido úrico em baixas doses 26 gdia É uricosúrico em doses acima de 36 gdia A indometacina é comumente usada no tratamento ini cial da gota como substituto da colchicina Para a gota aguda são administrados 50 mg três vezes ao dia quando se obtém uma resposta a dose é reduzida para 25 mg três vezes ao dia durante 5 a 7 dias Todos os outros AINEs à exceção do ácido acetilsalicílico dos salicilatos e da tolmetina têm sido usados com sucesso no tratamento dos episódios gotosos agudos A oxaprozina que reduz os níveis séricos de ácido úrico constitui teoricamente uma boa escolha Esses agentes parecem ser tão efetivos e segu ros quanto os fármacos mais antigos fármAcos uricosúricos A probenecida e a sulfimpirazona são fármacos uricosúricos empregados para diminuir a reserva corporal de urato em pa cientes com gota tofácea ou naqueles que apresentam ataques gotosos cada vez mais frequentes No paciente que excreta grandes quantidades de ácido úrico os agentes uricosúricos não devem ser utilizados A lesinurade RDEA594 é um novo agente uricosúrico promissor que atualmente está em fase 3 nos ensaios clínicos 1 Química e farmacocinética Os fármacos uricosúricos são ácidos orgânicos Figura 366 e por isso atuam nos locais de transporte aniônico do túbulo renal ver Capítulo 15 A probenecida é totalmente reabsorvida pelos túbulos renais e metabolizada lentamente com meiavida sérica terminal de 5 a 8 horas A sulfimpirazona ou seu derivado hidroxilado ativo são excretados pelos rins Mesmo assim a duração de seu efeito após administração oral é quase tão longa quanto a da probenecida que é administrada 1 ou 2 vezes ao dia 2 Farmacodinâmica Os fármacos uricosúricos probene cida sulfimpirazona fenofibrato e losartana inibem os locais de transporte ativo para reabsorção e secreção no túbulo renal proximal de modo que a reabsorção efetiva de ácido úrico no túbulo proximal encontrase diminuída Como o ácido acetilsalicílico em doses abaixo de 26 g ao dia provoca retenção efetiva de ácido úrico ao inibir o transpor tador secretor ele não deve ser usado para analgesia em pa cientes com gota A secreção de outros ácidos fracos p ex penicilina também é diminuída pelos agentes uricosúricos À medida que a excreção urinária de ácido úrico au menta o tamanho do reservatório de urato diminui em bora a concentração plasmática possa não sofrer redução acentuada Nos pacientes que respondem de modo favorá vel ocorre reabsorção dos depósitos tofáceos de urato com alívio da artrite e remineralização do osso Com o conse quente aumento da excreção de ácido úrico a predisposição à formação de cálculos renais aumenta em vez de diminuir por conseguinte o volume urinário deve ser mantido em nível elevado e pelo menos no início do tratamento o pH da urina deve ser mantido acima de 6 por meio de adminis tração de álcali 3 Indicações Devese iniciar a terapia uricosúrica em pacien tes com gota que apresentam excreção diminuída de ácido úrico quando o alopurinol ou o febuxostate estão contrain dicados ou quando se verifica a presença de tofos O trata mento não deve ser iniciado antes que tenha decorrido um período de 2 a 3 semanas após um ataque agudo 4 Efeitos colaterais Ambos os ácidos orgânicos provocam irritação GI todavia a sulfimpirazona é mais ativa nesse as pecto Pode ocorrer exantema após o uso de ambos os com postos Foi constatada a ocorrência de síndrome nefrótica após o uso de probenecida Tanto a sulfimpirazona como a probenecida raramente podem causar anemia aplásica 5 Contraindicações e precauções É essencial manter um grande volume de urina para minimizar a possibilidade de formação de cálculos 6 Dose Em geral a probenecida é iniciada em uma dose de 05 g ao dia por via oral em doses fracionadas aumentan dose para 1 g ao dia depois de uma semana A sulfimpira zona é iniciada em uma dose diária de 200 mg por via oral aumentandose para 400 a 800 mg ao dia Deve ser admi nistrada em doses fracionadas tomadas com alimento para reduzir os efeitos GI colaterais AloPurinol O tratamento preferido e padrão para a gota durante o período entre os episódios agudos é o alopurinol que diminui a carga corporal total de ácido úrico ao inibir a xantinaoxidase CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 637 1 Química e farmacocinética A estrutura do alopurinol um isômero da hipoxantina é apresentada na Figura 367 Após administração oral ocorre absorção de cerca de 80 do fármaco cuja meiavida sérica terminal é de 1 a 2 horas À semelhança do ácido úrico o alopurinol é metabolizado pela xantinaoxidase porém o composto resultante a alo xantina conserva a capacidade de inibir a xantinaoxidase e apresenta uma duração de ação longa suficiente para que o alopurinol possa ser administrado apenas uma vez ao dia 2 Farmacodinâmica As purinas da dieta não constituem uma fonte essencial de ácido úrico Formamse quantidades importantes de purina a partir de aminoácidos do formato e do dióxido de carbono no organismo Os ribonucleotí deos de purina que não são incorporados em ácidos nucleicos e que provêm da degradação desses ácidos são convertidos a xantina ou hipoxantina e oxidados a ácido úrico Figu ra 367 O alopurinol inibe essa última etapa resultando em queda dos níveis plasmáticos de urato e diminuição da carga global de urato Ocorre elevação da xantina e da hipo xantina mais solúveis 3 Indicações O alopurinol com frequência é o fármaco de primeira linha para o tratamento da gota crônica durante o período entre os ataques e tem por objetivo prolongar o período intercrítico A exemplo dos fármacos uricosúricos o tratamento é iniciado com a expectativa de que deverá ser mantido por vários anos talvez por toda a vida Quando se inicia o alopurinol a colchicina ou um AINE devem ser usados até que o nível sérico de ácido úrico em estado de equilíbrio dinâmico seja normalizado ou reduzido para me nos de 6 mgdL e a sua administração deve ser continua da por 6 meses ou mais Posteriormente a colchicina ou o AINE podem ser interrompidos com cautela ao passo que a terapia com alopurinol é continuada 4 Efeitos colaterais Além de precipitar gota o motivo do uso concomitante de colchicina ou AINE podem ocorrer raramente intolerância GI incluindo náuseas vômitos e diarreia neurite periférica e vasculite necrosante supres são da medula óssea e anemia aplásica Foi relatado o apa recimento de hepatotoxicidade e nefrite intersticial Em 3 dos pacientes verificase a ocorrência de uma reação cutânea alérgica caracterizada por lesões maculopapulares pruriginosas Foram relatados casos isolados de dermatite esfoliativa Em ocasiões muito raras o alopurinol ligase ao cristalino resultando em cataratas 5 Interações e precauções Quando são administradas pu rinas quimioterápicas p ex azatioprina concomitante mente com o alopurinol é necessária a redução da dose em cerca de 75 O alopurinol também pode aumentar o efei to da ciclofosfamida O alopurinol inibe o metabolismo da probenecida e dos anticoagulantes orais e pode aumentar a concentração hepática de ferro A segurança do fármaco em crianças e durante a gravidez ainda não foi estabelecida 6 Dose A dose inicial de alopurinol é de 50 a 100 mgdia Deve ser titulada para cima até que o nível sérico de ácido úrico seja inferior a 6 mgdL esse nível costuma ser alcan çado com 300 a 400 mgdia porém não se restringe a essa dose Podem ser necessárias doses altas de até 800 mgdia Conforme assinalado anteriormente a colchicina ou um AINE devem ser administrados durante os primeiros meses de terapia com alopurinol para evitar a ocorrência ocasional de epi sódios de artrite gotosa febuxostAte O febuxostate é um inibidor não purínico da xantinaoxidase que foi aprovado pela FDA em fevereiro de 2009 1 Farmacocinética Mais de 80 do febuxostate é absorvido após a administração oral Com uma concentração máxima do fármaco alcançada em cerca de uma hora e uma meia vida de 4 a 18 horas sua administração em uma única dose ao dia é efetiva O febuxostate é extensamente metabolizado no fígado Todo o fármaco e seus metabólitos inativos apa recem na urina embora menos de 5 sejam excretados em sua forma inalterada 2 Farmacodinâmica O febuxostate é um inibidor potente e seletivo da xantinaoxidase diminuindo assim a forma ção de xantina e de ácido úrico sem afetar outras enzimas Hipoxantina N HN N H N O Xantina 6 1 2 3 5 4 8 7 9 N H HN N H N O O N H HN N H H N O O O Ácido úrico Xantina oxidase Xantina oxidase Alopurinol N HN N H N O Aloxantina N H HN N H N O O Xantina oxidase FiGurA 367 A inibição da síntese de ácido úrico pelo alopurinol ocorre devido à inibição da xantina oxidase pelo alopurinol e aloxantina Reproduzida com autorização de Meyers FH Jawetz E Goldfien A Review of Medical Pharmacology 7th ed McGrawHill 1980 Copyright The McGrawHill Companies Inc 638 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota envolvidas na via metabólica das purinas ou das pirimidi nas Nos estudos clínicos conduzidos o febuxostate em uma dose diária de 80 ou 120 mg foi mais efetivo do que o alopurinol em uma dosepadrão diária de 300 mg para reduzir os níveis séricos de urato O efeito de redução dos níveis de urato foi comparável independente da causa pato gênica da hiperuricemia produção excessiva ou excreção deficiente 3 Indicações O febuxostate está aprovado nas doses de 40 ou 80 mg para o tratamento da hiperuricemia crônica em pacientes com gota Embora tenha demonstrado ser mais efetivo do que o alopurinol como terapia para reduzir os níveis de urato a dose de alopurinol foi limitada a 300 mg ao dia não refletindo dessa maneira os verdadeiros esque mas posológicos usados na prática clínica No momento a equivalência das doses de alopurinol e de febuxostate ainda não é conhecida 4 Efeitos colaterais À semelhança do alopurinol o trata mento profilático com colchicina ou com um AINE deve ser instituído no início da terapia para evitar exacerbações da gota Os eventos colaterais mais frequentes relacionados com o tratamento consistem em anormalidades da função hepática diarreia cefaleia e náuseas O febuxostate é bem tolerado em pacientes com história de intolerância ao alo purinol Não parece haver um risco aumentado de eventos cardiovasculares 5 Dose A dose inicial recomendada de febuxostate é de 40 mg ao dia Devido à preocupação quanto a possíveis eventos cardiovasculares nos ensaios clínicos originais de fase 3 a FDA aprovou apenas as doses de 40 e 80 mg Não há ne cessidade de ajuste da dose em pacientes com comprometi mento renal visto que o fármaco é altamente metabolizado a um metabólito inativo pelo fígado PegloticAse A pegloticase constitui a terapia mais recente para redução dos níveis de urato aprovada para o tratamento da gota crônica re fratária 1 Química A pegloticase é uma uricase recombinante de mamífero fixada de modo covalente ao metoxipolietile noglicol mPEG para prolongar a meiavida circulante e diminuir a resposta imunogênica 2 Farmacocinética e dosagem A dose recomendada de pe gloticase é de 8 mg a cada 2 semanas por infusão intraveno sa Tratase de um fármaco de ação rápida que produz um declínio máximo dos níveis de ácido úrico em 24 a 72 horas A meiavida sérica varia de 6 a 14 dias Vários estudos de monstraram uma depuração mais precoce da PEGuricase 11 dias em média devido a uma resposta humoral em comparação com indivíduos que não apresentam anticor pos contra a PEGuricase 161 dias em média 3 Farmacodinâmica A enzima uratooxidase que está au sente nos seres humanos e em alguns primatas superiores converte o ácido úrico em alantoína Esse produto é alta mente solúvel e pode ser facilmente eliminado pelos rins Foi constatado que a pegloticase mantém baixos níveis de urato por um período de até 21 dias após uma dose única em doses de 4 a 12 mg possibilitando a sua administração IV a cada 2 semanas A pegloticase não deve ser usada para a hiperuricemia assintomática 4 Efeitos colaterais Pode ocorrer exacerbação da gota du rante o tratamento com pegloticase particularmente du rante os primeiros 3 a 6 meses de tratamento exigindo pro filaxia com AINE ou colchicina Muitos pacientes exibem uma resposta imune à pegloticase A presença de anticorpos antipegloticase está associada a uma redução da meiavida circulante perda da resposta com consequente elevação dos níveis plasmáticos de urato e maior taxa de reações à infusão e anafilaxia Ocorre anafilaxia em mais de 6 a 15 dos pacientes tratados com pegloticase A monitoração dos níveis plasmáticos de ácido úrico com níveis crescentes in dicando produção de anticorpos possibilita a administra ção mais segura do fármaco e a observação de sua eficácia Além disso devese evitar o uso de outros agentes orais que reduzem os níveis de urato para não mascarar a perda de eficácia da pegloticase Podem ocorrer nefrolitíase artral gia espasmo muscular cefaleia anemia e náu seas Outros efeitos colaterais menos frequentes observados incluem in fecção das vias respiratórias superiores edema periférico infecção do trato urinário e diarreia Existe alguma preo cupação quanto à ocorrência de anemia hemolítica em pa cientes com deficiência de glicose6fosfatodesidrogenase devido à formação de peróxido de hidrogênio pela uri case por esse motivo devese evitar o uso da pegloticase nesses casos glicocorticoides Os corticosteroides algumas vezes são usados no tratamento da gota sintomática grave por via intraarticular sistêmica ou subcutânea dependendo da intensidade da dor e do grau de inflamação A prednisona é o corticosteroide oral mais comumente usa do A dose recomendada é de 30 a 50 mgdia durante 1 a 2 dias com redução gradual no decorrer de 7 a 10 dias Se o paciente não for capaz de tomar medicações orais podese administrar uma injeção intraarticular de triancinolona acetonida de 10 mg pequenas articulações 30 mg punho tornozelo e cotovelo e 40 mg joelho inibidores dA interleucinA1 Os fármacos direcionados para a via de IL1 como a anacinra o canacinumabe e o rilonacepte são usados para o tratamen to da gota Embora os dados disponíveis sejam limitados esses fármacos podem ser uma opção promissora para o tratamento da gota aguda em pacientes com contraindicações ou que se jam refratários aos tratamentos tradicionais como AINEs eou colchicina Um estudo recente sugere que o canacinumabe um anticorpo monoclonal antiIL1β totalmente humano pode produzir alívio rápido e duradouro da dor em uma dose de 150 mg por via subcutânea Essas medicações também estão sendo avaliadas como terapia para a prevenção das exacerbações da gota ao mesmo tempo em que se inicia a terapia de redução dos níveis de urato CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 639 reFerÊNCiAs Gerais Hellman DB Imboden JB Jr Arthritis and musculoskeletal disorders In McPhee ST Papadakis MA editors Current Medical Diagnosis Treat ment 2011 McGrawHill 2011 AINEs Chan FK et al Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis N Engl J Med 20023472104 Clevers H Colon cancerUnderstanding how NSAIDs work N Engl J Med 2006354761 Deeks JJ Smith LA Bradley MD Efficacy tolerability and upper gastroin testinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheuma toid arthritis Systematic review of randomised controlled trials BMJ 2002325619 Furst DE et al Dose response and safety study of meloxicam up to 225 mg daily in rheumatoid arthritis A 12 week multicenter double blind dose response study versus placebo and diclofenac J Rheuma tol 200229436 KnijffDutmer EA et al Platelet function is inhibited by nonselective non steroidal antiinflammatory drugs but not by cyclooxygenase2selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis Rheumatology Oxford 200241458 Lago P et al Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus A randomized controlled trial Eur J Pediatr 2002161202 Laine L et al Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use Gastroenterology 2003124288 Moran EM Epidemiological and clinical aspects of nonsteroidal antiinflamma tory drugs and cancer risks J Environ Pathol Toxicol Oncol 2002 21193 Niccoli L Bellino S Cantini F Renal tolerability of three commonly employed nonsteroidal antiinflammatory drugs in elderly patients with osteoar thritis Clin Exp Rheumatol 200220201 Ray WA et al COX2 selective nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease Lancet 20023601071 Rovensky J et al Treatment of knee osteoarthritis with a topical nonsteroidal antiinflammatory drug Results of a randomized doubleblind place bocontrolled study on the efficacy and safety of a 5 ibuprofen cream Drugs Exp Clin Res 200127209 Vane J Botting R Inflammation and the mechanism of action of antiinflam matory drugs FASEB J 1987189 httpwwwrheumatologyorgpublicationshotline0305NSAIDsasp NoMe GeNÉriCo ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES Ácido acetilsalicílico Ácido mefenâmico Bronfenaco Celecoxibe Cetoprofeno Diclofenaco Diflunisal Etodolaco Fenoprofeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina Meclofenamato de sódio Meloxicam Nabumetona Naproxeno Oftálmico Oxaprozina Piroxicam Salicilato de colina Salicilato de magnésio Salicilato de sódio Salsalato ácido salicilsalicílico Sulindaco Suprofeno Tiossalicilato de sódio Tolmetina FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DA DOENÇA Abatacepte Adalimumabe P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Anacinra Auranofina Aurotioglicose Belimumabe Canacinumabe Certolizumabe Ciclofosfamida ver Capítulo 54 Ciclosporina ver Capítulo 55 Etanercepte Golimumabe Infliximabe Leflunomida Metotrexato Micofenolato de mofetila Penicilamina Rilonacepte Rituximabe Sulfassalazina Tiomalato sódico de ouro Tocilizumabe Tofacitinibe PARACETAMOL Paracetamol Tramadol Trometamol cetorolaco FÁRMACOS USADOS NA GOTA Alopurinol Colchicina Febuxostate Pegloticase Probenecida Sulfimpirazona 640 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue inflamação e gota Fármacos antirreumáticos modificadores da doença e glicocorticoides Atzeni F et al Potential target of infliximab in autoimmune and inflammatory diseases Autoimmun Rev 200768 Bannwarth B Kostine M Poursac N A pharmacokinetic and clinical assess ment of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis Expert Opin Drug Metab Toxicol 201396 Besada E Koldingsnes W Nossent J Characteristics of late onset neutropenia in rheumatologic patients treated with rituximab A case review analysis from a single center QJM 20121056 Bongartz T et al AntiTNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies JAMA 20062952275 Conklyn M et al The JAK3 inhibitor CP690550 selectively reduces NK and CD8 cell numbers in cynomolgus monkey blood following chronic oral dosing J Leukoc Biol 2004766 Cronstein B How does methotrexate suppress inflammation Clin Exp Rheu matol 201028Suppl 61S21 Dinarello CA Simon A van der Meer JW Treating inflammation by blocking interleukin1 in a broad spectrum of diseases Nat Rev Drug Discov 2012118 Emery P et al Golimumab a human antitumor necrosis factor α mono clonal antibody injected subcutaneously every four weeks in methotre xatenaïve patients with active rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 20096082272 Emery P et al IL6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to antitumour necrosis factor biologicals results from a 24week multicentre randomi zed placebocontrolled trial Ann Rheum Dis 2008671516 Feagan BG et al The effects of infliximab therapy on healthrelated quality of life in ulcerative colitis patients Am J Gastroenterol 20071024 Furst DE Rational use of diseasemodifying antirheumatic drugs Drugs 19903919 Furst DE et al Updated consensus statement on biological agents for the treat ment of rheumatic diseases 2012 Ann Rheum Dis 201372 Gabay C et al Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis ADACTA A randomised double blind controlled phase 4 trial Lancet 201349877381 Genovese MC et al Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor α inhibition N Engl J Med 20053531114 Genovese MC et al Subcutaneous abatacept versus intravenous abatacept A phase IIIb noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate Arthritis Rheum 20116310 Keystone E et al Improvement in patientreported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to antitumor necrosis factor therapy Arthritis Rheum 200859785 Kobayashi K et al Leukoencephalopathy with cognitive impairment following tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis RA Intern Med 20094815 Kremer J Toward a better understanding of methotrexate Arthritis Rheum 2004501370 Landewé R et al Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis 24week results of a doubleblind randomised placebocontrolled Phase 3 study Ann Rheum Dis 2014731 Maurizio Cutolo The kinase inhibitor tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis Latest findings and clinical potential Ther Adv Musculoskelet Dis 201351 Mease PJ et al Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in pa tients with psoriatic arthritis 24week results of a Phase 3 doubleblind randomised placebocontrolled study RAPIDPsA Ann Rheum Dis 2014731 Nadashkevich O et al A randomized unblinded trial of cyclophosphamide versus azathioprine in the treatment of systemic sclerosis Clin Rheuma tol 200625 Ørum M et al Beneficial effect of infliximab on refractory sarcoidosis Dan Med J 20125912 Papoutsaki M et al Infliximab in psoriasis and psoriatic arthritis BioDrugs 201327 Suppl 113 Plosker G Croom K Sulfasalazine A review of its use in the management of rheumatoid arthritis Drugs 2006651825 Riese RJ Krishnaswami S Kremer J Inhibition of JAK kinases in patients with rheumatoid arthritis Scientific rationale and clinical outcomes Best Pract Res Clin Rheumatol 2010244 Ruperto N et al Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis a randomised doubleblind placebocontrolled withdrawal trial Lancet 200829636372 Scott DL Kingsley GH Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid ar thritis N Engl J Med 2006355704 Smolen J et al Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis the RAPID 2 study A randomized controlled trial Ann Rheum Dis 200968797 Spies CM et al Prednisone chronotherapy Clin Exp Rheumatol 201129 Su ppl 685 Strober B et al Effect of tofacitinib a Janus kinase inhibitor on haematolo gical parameters during 12 weeks of psoriasis treatment Br J Dermatol 20131695 Tanaka T Ogata A Narazaki M Tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis Expert Rev Clin Immunol 201066 Teng GG Turkiewicz AM Moreland LW Abatacept A costimulatory inhibitor for treatment of rheumatoid arthritis Expert Opin Biol Ther 200551245 Turner D Severe acute ulcerative colitis the pediatric perspective Dig Dis 2009273 van Gurp EA et al The effect of the JAK inhibitor CP690550 on peripheral immune parameters in stable kidney allograft patients Transplantation 2009871 Weinblatt M et al Adalimumab a fully human antitumor necrosis fac tor α monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate Arthritis Rheum 2003 48135 Weinblatt ME et al Headtohead comparison of subcutaneous abatacept ver sus adalimumab for rheumatoid arthritis Findings of a phase IIIb multi national prospective randomized study Arthritis Rheum 2013651 Yokota S Kishimoto T Tocilizumab Molecular intervention therapy in chil dren with systemic juvenile idiopathic arthritis Expert Rev Clin Immu nol 201065 Zouali M Uy EA Belimumab therapy in systemic lupus erythematosus Bio Drugs 2013273 Outros analgésicos Chandrasekharan NV et al COX3 a cyclooxygenase1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesicantipyretic drugs Cloning structure and expression Proc Natl Acad Sci USA 20029913926 Lee CR McTavish D Sorkin EM Tramadol A preliminary review of its phar macodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in acute and chronic pain states Drugs 1993462 Fármacos usados na gota Becker MA et al Febuxostat compared with allopurinol in patients with hype ruricemia and gout N Engl J Med 20053532450 Getting SJ et al Activation of melanocortin type 3 receptor as a molecular mechanism for adrenocorticotropic hormone efficacy in gouty arthritis Arthritis Rheum 2002462765 Schumacher HR Febuxostat A nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase for the management of hyperuricaemia in patients with gout Ex pert Opin Investig Drugs 200514893 So A et al A pilot study of IL1 inhibition by anakinra in acute gout Arthritis Res Ther 20079R28 Wallace SL Singer JZ Systemic toxicity associated with intravenous adminis tration of colchicineGuidelines for use J Rheumatol 198815495 httpwwwfdagovcderdrugsunapproveddrugscolchicineqahtm Res triction on drugs containing colchicine CAPÍTuLo 36 Fármacos antiinflamatórios não esteroides fármacos antirreumáticos modificadores da doença 641 resPosTA Do esTuDo De CAso Esse paciente teve um bom controle dos sintomas durante um ano todavia no momento está com uma exacerbação prolongada indicando provavelmente um agravamento da doença e não apenas uma exacerbação temporária Além dos achados físicos e da determinação dos reagentes de fase aguda como velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa seria aconselhável obter radiografias das mãos e dos pés para documentar a possível ocorrência de le são articular Pressupondo o achado dessa lesão a conduta apropriada deve consistir em uma associação de FARMDs não biológicos p ex sulfassalazina e hidroxicloroquina ou a adição de um medicamento biológico habitualmente um inibidor do TNF O acompanhamento deve ser feito a cada 1 a 3 meses para avaliar a resposta e a toxicidade Os efeitos colaterais que exigem cautela consistem em ris co aumentado de infecção possível aparecimento de lin foma e raramente anormalidades hematológicas ou das provas de função hepática É importante ressaltar a neces sidade de acompanhamento rigoroso incluindo mudança das medicações a cada 3 a 6 meses até a obtenção de um controle total da doença 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofi sários esTuDo De CAso Roger K Long MD e Hakan Cakmak MD Um menino de três anos altura de 85 cm 3 desviospa drão DP peso de 13 kg aproximadamente 10º percentil apresenta baixa estatura A revisão da história pregressa e da tabela de crescimento demonstra peso e comprimento ao nascer normais porém com queda progressiva da ve locidade de crescimento em relação à faixa normal para a idade a partir dos seis meses O exame físico revela bai xa estatura e discreta obesidade generalizada O exame genital mostra testículos descidos porém pequenos e comprimento do pênis de 2 DP A avaliação laboratorial demonstra uma defi ciência de hormônio do crescimento GH e retardo da idade óssea de 18 meses O paciente inicia a reposição com GH humano recombinante em uma dose de 40 mcgkgdia por via subcutânea Depois de 1 ano de tratamento a velocidade de crescimento aumen tou de 5 cmano para 11 cmano Como o GH estimula o crescimento nas crianças Que outras defi ciências hor monais são sugeridas pelo exame físico do paciente Que outra suplementação hormonal provavelmente será neces sária neste caso O controle do metabolismo do crescimento e da reprodução é mediado por uma combinação dos sistemas neural e endócrino localizados no hipotálamo e na hipófise A hipófise cujo peso é de cerca de 06 g repousa na base do cérebro na sela turca óssea próximo ao quiasma óptico e aos seios cavernosos A hipófise é constituída por um lobo anterior adenohipófise e por um lobo posterior neurohipófise Figura 371 A glândula está conec tada ao hipotálamo sobrejacente por um pedículo de fibras neu rossecretoras e vasos sanguíneos incluindo um sistema venoso portal que drena o hipotálamo e irriga a adenohipófise O sis tema venoso portal transporta pequenos hormônios reguladores Figura 371 Tabela 371 do hipotálamo para a adenohipófise S E Ç Ã O VII Fármacos endócrinos C A P Í T U L O Os hormônios do lobo posterior da hipófise são sintetizados no hipotálamo e transportados pelas fibras neurossecretoras do pedículo hipofisário até o lobo posterior a partir do qual são liberados na circulação Os fármacos que reproduzem ou que bloqueiam os efei tos dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários têm aplicações farmacológicas em três áreas principais 1 como terapia de reposição para estados de deficiência hormonal 2 como an tagonistas no tratamento de doenças causadas pela produção excessiva de hormônios hipofisários e 3 como ferramentas diagnósticas para a identificação de várias anormalidades en dócrinas CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 645 de melanocortina 2 consiste na presença de uma proteína transmembrana a proteína acessória do receptor de melano cortina 2 que é essencial para o trânsito e a sinalização normais do receptor de ACTH O TSH o FSH o LH e o ACTH compartilham semelhan ças na regulação de sua liberação pela hipófise Cada um desses hormônios encontrase sob o controle de um peptídeo hipo talâmico distinto que estimula sua produção atuando sobre receptores acoplados à proteína G Tabela 371 A liberação do TSH é regulada pelo hormônio liberador da tireotrofina TRH ao passo que a liberação do LH e do FSH conhecidos em seu conjunto como gonadotrofinas é estimulada por pul sos de hormônio liberador da gonadotrofina GnRH A libe ração de ACTH é estimulada pelo hormônio liberador da cor ticotrofina CRH Uma importante característica reguladora compartilhada por esses quatro hormônios estruturalmente relacionados reside no fato de que todos eles e seus respecti vos fatores de liberação hipotalâmicos são submetidos a uma regulação inibitória por retroalimentação pelos hormônios cuja produção eles controlam A produção de TSH e de TRH é ini bida pelos dois hormônios essenciais da tireoide a tiroxina e a triiodotironina ver Capítulo 38 A produção de gonadotro finas e do GnRH é inibida pelo estrogênio e pela progesterona nas mulheres e pela testosterona e por outros androgênios nos homens A produção de ACTH e de CRH é inibida pelo corti sol A regulação por retroalimentação é crítica para o controle fisiológico da função tireoidiana adrenocortical e gonádica sendo também importante nos tratamentos farmacológicos que afetam esses sistemas O controle hormonal hipotalâmico do GH e da PRL difere dos sistemas reguladores para o TSH o FSH o LH e o ACTH O hipotálamo secreta dois hormônios que regulam o GH o hormônio liberador do hormônio do crescimento GHRH estimula a produção de GH ao passo que o peptídeo somatos tatina SST inibe a produção de GH O GH e seu principal mediador periférico o fator de crescimento semelhante à in sulina 1 IGF1 também exercem um efeito de retroalimenta ção inibindo a liberação de GH A produção de PRL é inibida pela catecolamina dopamina que atua por meio do subtipo D2 de receptores de dopamina O hipotálamo não produz um hor mônio capaz de estimular especificamente a secreção de PRL embora o TRH possa estimulála particularmente quando as concentrações de TRH estão elevadas na presença de hipoti reoidismo primário Ainda que todos os hormônios hipofisários e hipotalâmi cos descritos anteriormente estejam disponíveis para uso nos seres humanos apenas alguns têm importância clínica De vido à maior facilidade de administrar hormônios das glân dulas endócrinasalvo ou seus análogos sintéticos os hormô nios hipotalâmicos e hipofisários relacionados TRH TSH CRH ACTH GHRH raramente são usados para tratamento Alguns deles como o ACTH são utilizados para exames com plementares especializados Esses agentes que estão descritos nas Tabelas 372 e 373 não serão mais discutidos neste ca pítulo Por outro lado o GH a SST o LH o FSH o GnRH e a dopamina ou análogos desses hormônios são comumente usados e serão descritos a seguir TABeLA 371 relações entre os hormônios ou mediadores do hipotálamo da adenohipófise e dos órgãosalvo1 Hormônio adenohipofisário Hormônio hipotalâmico Órgãoalvo Hormônio ou mediador do órgãoalvo primário GH somatotrofina GHRH somatostatina Fígado osso músculo rins e outros IGF1 TSH TRH Tireoide Tiroxina triiodotironina ACTH CRH Córtex da suprarrenal Cortisol FSH LH GnRH 2 Gônadas Estrogênio progesterona testosterona Prolactina PRL Dopamina Mama 1Todos esses hormônios atuam por meio de receptores acoplados à proteína G com exceção do GH e da PRL que atuam por meio de receptores JAKSTAT 2 O GnRH endógeno que é liberado em pulsos estimula a liberação de LH e FSH Quando administrados de modo contínuo como fármacos o GnRH e seus análogos inibem a liberação de LH e de FSH estimulante inibidor TABeLA 372 usos clínicos dos hormônios hipotalâmicos e seus análogos Hormônio hipotalâmico usos clínicos GHRH Usado raramente como teste diagnóstico para suficiência de GH e GHRH TRH protirelina Pode ser usado para o diagnóstico das deficiências de TRH ou TSH não está atualmente disponível para uso clínico CRH Usado raramente para diferenciar a doença de Cushing da secreção de ACTH ectópico GnRH Pode ser usado em pulsos no tratamento da infertilidade causada por deficiência de GnRH Análogos são utilizados em formulações de ação longa para inibir a função gonádica em crianças com puberdade precoce em alguns adolescentes puberais precoces com variante transexualsexual para bloquear a puberdade endógena em homens com câncer de próstata e mulheres submetidas à tecnologia de reprodução assistida TRA ou em mulheres que necessitam de supressão ovariana para um distúrbio ginecológico Dopamina Agonistas da dopamina p ex bromocriptina cabergolina são utilizados no tratamento da hiperprolactinemia 646 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos hormônio do crescimento somAtotrofinA O GH um dos hormônios da adenohipófise é necessário du rante a infância e a adolescência para alcançar a estatura normal do adulto além disso exerce efeitos importantes durante toda a vida pósnatal sobre o metabolismo dos lipídeos e dos carboidra tos bem como sobre a massa corporal magra e a densidade óssea Seus efeitos de promoção do crescimento são mediados princi palmente pelo IGFI também conhecido como somatomedina C Os indivíduos com deficiência congênita ou adquirida de GH durante a infância ou a adolescência não conseguem alcançar a altura média dos pais esperada do adulto e apresentam um au mento desproporcional da gordura corporal e uma diminuição da massa muscular Os adultos com deficiência de GH também exibem massa corporal magra desproporcionalmente baixa Química e farmacocinética A estrutura O GH é um peptídeo de 191 aminoácidos com duas pontes sulfidrilas A estrutura do hormônio assemelhase à da PRL No passado o GH medicinal era isolado das hipófises de cadá veres humanos Entretanto foi constatado que essa forma de GH era contaminada por príons passíveis de causar doença de CreutzfeldtJakob Por esse motivo essa forma não é mais usa da A somatotrofina a forma recombinante do GH tem uma sequência de 191 aminoácidos que é idêntica à forma nativa predominante do GH humano B Absorção metabolismo e excreção O GH endógeno circulante apresenta uma meiavida de cerca de 20 minutos e é predominantemente depurado pelo fígado O GH humano recombinante rhGH é administrado por via subcutânea 6 a 7 vezes por semana Os níveis máximos são al cançados em 2 a 4 horas e verificase a persistência de níveis sanguíneos ativos durante cerca de 36 horas Farmacodinâmica O GH medeia seus efeitos por meio de receptores de superfície celular da superfamília de receptores de citocinas JAKSTAT O hormônio possui dois sítios de ligação distintos para o re ceptor de GH A dimerização de dois receptores de GH é es timulada por uma única molécula de GH e ativa cascatas de sinalização mediadas por tirosinascinase JAK associadas a receptor e STAT ver Capítulo 2 O hormônio exerce efeitos complexos sob o crescimento a composição corporal e o meta bolismo dos carboidratos das proteínas e dos lipídeos Os efei tos de promoção do crescimento são mediados principalmente mas não de modo exclusivo por um aumento na produção de IGFI Grande parte do IGFI circulante é produzida no fígado O hormônio do crescimento também estimula a produção de IGFI no osso na cartilagem no músculo no rim e em outros tecidos onde desempenha papéis autócrinos ou parácrinos O hormônio estimula o crescimento longitudinal do osso até o fechamento das epífises quase no final da puberdade Tanto em crianças como em adultos o GH exerce efeitos anabólicos no músculo e efeitos catabólicos nas células adiposas desvian do o equilíbrio da massa corporal para um aumento da massa muscular e uma redução da adiposidade Os efeitos diretos e in diretos do GH no metabolismo dos carboidratos são mistos em parte pelo fato de que o GH e o IGF1 possuem efeitos opostos na sensibilidade à insulina O hormônio do crescimento dimi nui a sensibilidade à insulina resultando em hiperinsulinemia discreta e aumento dos níveis de glicemia já o IGFI exerce efeitos semelhantes aos da insulina no transporte da glicose Em pacientes que não são capazes de responder ao hormônio do crescimento devido a uma grave resistência causada por mutações nos receptores de GH mutações de sinalização pós receptor ou anticorpos antiGH a administração de IGFI humano recombinante pode causar hipoglicemia em virtude de seus efeitos semelhantes aos da insulina Farmacologia clínica A Deficiência de hormônio do crescimento A deficiência de GH pode ter uma base genética pode estar as sociada a síndromes com defeito de desenvolvimento na linha média p ex displasia septoóptica ou pode ser adquirida em consequência de lesão da hipófise ou do hipotálamo por algum evento traumático incluindo parto de nádegas ou traumático tumores intracranianos infecção processos infiltrativos ou he morrágicos ou irradiação Os recémnascidos com deficiência isolada de GH apresentam um tamanho normal por ocasião do nascimento visto que o crescimento prénatal não depende do GH Por outro lado o IGF1 é essencial para o crescimento pré natal e pósnatal normal Por meio de mecanismos que ainda não estão bem elucidados a expressão do IGF1 e o crescimen to pósnatal tornamse dependentes do GH durante o primeiro ano de vida Na infância a deficiência de GH costuma surgir na forma de baixa estatura frequentemente com adiposidade leve Outro sinal precoce de deficiência de GH é a hipoglicemia de vido à perda de uma resposta normal contrarreguladora à hipo glicemia as crianças pequenas correm risco de desenvolver essa condição em razão da alta sensibilidade à insulina Em geral os critérios empregados para o diagnóstico de deficiência de GH incluem 1 velocidade de crescimento subnormal para a idade e 2 resposta subnormal dos níveis séricos de GH após estimu lação com pelo menos dois secretagogos do GH A clonidina agonista α2adrenérgico a levodopa agonista dopaminérgi co e o exercício são fatores que aumentam os níveis de GHRH A arginina e a hipoglicemia induzida por insulina causam dimi nuição da SST que aumenta a liberação de GH A prevalência de deficiência de GH é de cerca de 15000 Se a terapia com rhGH for iniciada em uma idade precoce muitas crianças com baixa estatura em razão da deficiência de GH irão alcançar uma esta tura do adulto dentro da faixaalvo média dos seus pais TABeLA 373 usos diagnósticos do TsH e do ACTH Hormônio uso diagnóstico TSH tireotrofina Em pacientes que foram tratados cirurgicamente para o carcinoma de tireoide para investigar a ocorrência de recidiva por meio de cintilografia corporal total com iodo radiativo estimulada por TSH e determinação dos níveis séricos de tireoglobulina ver Capítulo 38 ACTH adrenocorti cotrofina Em pacientes com suspeita de insuficiência suprarrenal seja ela central deficiência de CRHACTH ou periférica deficiência de cortisol particularmente em casos com suspeita de hiperplasia suprarrenal congênita Ver Figura 391 e Capítulo 39 CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 647 No passado acreditavase que os adultos com deficiência de GH não apresentavam uma síndrome significativa Todavia estudos mais detalhados sugerem que adultos com deficiência de GH frequentemente apresentam obesidade generalizada redução da massa muscular astenia diminuição da densida de óssea mineral dislipidemia e redução do débito cardíaco Os adultos com deficiência de hormônio do crescimento que foram tratados com GH apresentam uma regressão de muitas dessas manifestações B Tratamento de pacientes pediátricos de baixa estatura com hormônio do crescimento Embora a melhora mais notável do crescimento seja observada em pacientes com deficiência de GH o GH exógeno exerce algum efeito na altura de crianças com baixa estatura devido a outros fa tores distintos da deficiência de GH O hormônio do crescimento foi aprovado para várias condições Tabela 374 e tem sido usado experimentalmente ou sem indicação na bula para muitas outras A síndrome de PraderWilli é uma doença genética autossômi ca dominante associada à deficiência do crescimento obesidade e intolerância aos carboidratos Em crianças com síndrome de PraderWilli e deficiência do crescimento o tratamento com GH diminui a gordura corporal e aumenta a massa corporal magra o crescimento linear e o consumo de energia Foi também constatado que o tratamento com hormônio do crescimento possui um notável efeito benéfico sobre a esta tura final de meninas com síndrome de Turner cariótipo 45 X e variantes Nos estudos clínicos conduzidos foi constatado que o tratamento com GH aumenta a altura final de meninas com essa síndrome em 10 a 15 cm Como as pacientes com sín drome de Turner também apresentam ovários rudimentares ou ausência dos ovários o GH deve ser criteriosamente associado a esteroides gonádicos para alcançar a altura máxima Outras condições de parada do crescimento em pediatria para as quais o tratamento com GH está aprovado incluem insuficiência re nal crônica prétransplante e paciente pequeno para a idade gestacional por ocasião do nascimento cuja altura permanece mais de dois desviospadrão abaixo do normal aos 2 anos Uma aplicação controversa do GH porém aprovada con siste no tratamento de crianças com baixa estatura idiopática BEI Esses pacientes constituem uma população heterogênea tendo em comum o fato de não apresentarem qualquer causa identificável para a baixa estatura Algumas autoridades defi niram de modo arbitrário a BEI clinicamente como uma altu ra de pelo menos 225 desviospadrão abaixo do normal para crianças da mesma idade e uma altura prevista no adulto de menos de 225 desviospadrão abaixo do normal Nesse grupo de crianças a terapia com GH durante muitos anos resulta em aumento médio da altura adulta de 4 a 7 cm com custo de 5000 a 40000 dólares por ano As questões complexas envolvidas na relação custoriscobenefício desse uso do GH são importantes visto que nos Estados Unidos estimase que 400000 crianças preencham os critérios diagnósticos de BEI O tratamento de crianças com baixa estatura deve ser efetua do por especialistas com experiência na administração do GH As necessidades de doses de GH variam com a condição que está sendo tratada e as crianças com deficiência de GH costumam ser as que apresentam maior resposta As crianças precisam ser observadas rigorosamente quanto à redução da velocidade de crescimento o que pode indicar a necessidade de aumento da dose ou a possibilidade de fusão das epífises ou de problemas intercorrentes como hipotireoidismo ou desnutrição outros usos do hormônio do crescimento O GH afeta muitos sistemas de órgãos e também tem um efeito anabólico final Foi testado em várias das condições associadas a um estado catabólico grave e seu uso foi aprovado para o tratamento da emaciação em pacientes com Aids Em 2004 o GH foi aprovado para o tratamento de pacientes com síndro me do intestino curto que dependem de nutrição parenteral total NPT Após ressecção ou derivação intestinal o intestino funcional remanescente em muitos pacientes sofre uma extensa adaptação para possibilitar uma absorção adequada de nutrien tes Entretanto outros pacientes não conseguem se adaptar de modo adequado e desenvolvem uma síndrome de má absorção Em animais de laboratório foi constatado que o hormônio do crescimento aumenta o crescimento do intestino e melhora a sua função Os benefícios do tratamento com GH em pacientes com síndrome do intestino curto e dependentes de NPT foram em sua maior parte de curta duração nos estudos clínicos pu blicados até o momento O GH é administrado com glutamina que também possui efeitos tróficos na mucosa intestinal O hormônio do crescimento é um componente popular de programas de antienvelhecimento Normalmente os níveis séricos de GH declinam com o envelhecimento os programas sustentam que a injeção de GH ou a administração de fárma cos que supostamente aumentam a liberação de GH consti tuem medicamentos efetivos antienvelhecimento Essas alega ções são em grande parte infundadas Por outro lado estudos rea lizados em camundongos e no nematódeo Caenorhabditis elegans demonstraram claramente que os análogos do GH hu mano e o IGF1 reduzem de modo consistente o tempo de so brevida ao passo que a ocorrência de mutações com perda de TABeLA 374 usos clínicos do hormônio do crescimento humano recombinante objetivo terapêutico primário Condição clínica Crescimento Parada do crescimento em pacientes pediátricos associada a deficiência de hormônio do crescimento insuficiência renal crônica prétransplante síndrome de Noonan síndrome de PraderWilli deficiência do gene contendo o homeobox de estatura baixa SHOX síndrome de Turner pequeno para a idade gestacional com ausência de recuperação até os 2 anos baixa estatura idiopática Melhora do estado metabólico aumento da massa corporal magra sensação de bemestar Deficiência de hormônio do crescimento em adultos Aumento da massa corporal magra do peso corporal e da resistência física Emaciação em pacientes com infecção pelo HIV Melhora da função gastrintestinal Síndrome do intestino curto em pacientes que também estejam recebendo suporte nutricional especializado 648 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos função nas vias de sinalização do GH e de análogos do IGF1 prolonga a sobrevida O GH também é usado por atletas para obter um suposto aumento da massa muscular e do desempe nho atlético O hormônio do crescimento é uma das substân cias proibidas pelo Comitê Olímpico Internacional Em 1993 a FDA aprovou o uso do hormônio do crescimen to bovino recombinante rbGH de recombinant bovine growth hormone no gado leiteiro para aumentar a produção de leite Embora o consumo do leite e da carne provenientes de vacas tra tadas com rbGH pareça seguro esses animais apresentam maior incidência de mastite o que pode aumentar o uso de antibióticos e resultar em maiores resíduos de antibióticos no leite e na carne Toxicidade e contraindicações As crianças em geral toleram bem o tratamento com hormônio do crescimento Os efeitos colaterais são relativamente raros e consistem em pseudotumor cerebral deslizamento da epífise da cabeça do fêmur progressão da escoliose edema hipergli cemia e risco aumentado de asfixia em pacientes com obesidade grave portadores da síndrome de PraderWilli e obstrução das vias respiratórias superiores ou apneia do sono As pacientes com síndrome de Turner correm risco aumentado de otite mé dia durante o tratamento com GH Em crianças com deficiência de GH a avaliação periódica dos outros hormônios da adeno hipófise pode revelar deficiências concomitantes que também exigem tratamento ie com hidrocortisona levotiroxina ou hormônios gonádicos Ocorreram pancreatite ginecomastia e crescimento de nevos em pacientes tratados com GH Os adul tos tendem a apresentar mais efeitos adversos durante a terapia com esse hormônio O edema periférico as mialgias e as artral gias em especial nas mãos e nos punhos ocorrem comumente porém regridem com a redução da dose Pode ocorrer síndrome do túnel do carpo O tratamento com hormônio do crescimento aumenta a atividade de isoformas do citocromo P450 o que pode reduzir os níveis séricos de fármacos metabolizados por esse sis tema enzimático ver Capítulo 4 Não foi observado qualquer aumento na incidência de neoplasias malignas entre pacientes que receberam terapia com GH todavia o tratamento com esse hormônio está contraindicado para os pacientes com neoplasia maligna ativa reconhecida Raramente pode ocorrer retinopatia proliferativa O tratamento de pacientes em estado crítico com hormônio do crescimento parece aumentar a mortalidade Os efeitos em longo prazo do tratamento com GH sobre a saúde na infância não são conhecidos Os resultados preliminares do estudo Safety and Appropriateness of GH in Europe SAGHE são variáveis Foi constatada uma taxa de mortalidade de todas as causas principalmente por doença cardiovascular mais alta no grupo de tratamento com GH no braço francês do estudo porém não foram observados riscos em longo prazo do trata mento com GH no braço do estudo em outra região da Europa mecAserminA Um pequeno número de crianças com parada do crescimento apresenta grave deficiência de IGF1 que não responde ao GH exógeno As causas incluem mutações no receptor de GH e na via de sinalização desse receptor anticorpos neutralizantes con tra o GH e defeitos do gene do IGF1 Em 2005 a FDA apro vou duas formas de IGF1 humano recombinante rhIGF1 de recombinant human IGF1 para o tratamento da deficiência grave de IGF1 que não responde ao GH a mecasermina e o rinfabato de mecasermina A mecasermina consiste apenas em rhIGFI já o rinfabato de mecasermina é um complexo de rhIGFI e da proteína3 de ligação do fator de crescimento se melhante à insulina humana recombinante rhIGFBP3 Essa proteína de ligação aumenta de forma significativa a meiavida circulante do rhIGF1 Em condições normais a maioria do IGF1 está ligada à IGFBP3 que é produzida principalmente pelo fígado sob o controle do GH O rinfabato de mecasermina atualmente não está disponível nos Estados Unidos A meca sermina é administrada por via subcutânea duas vezes ao dia em uma dose inicial recomendada de 004 a 008 mgkg que é aumentada semanalmente até alcançar uma dose máxima de 012 mgkg 2 vezes ao dia O efeito colateral mais importante observado com o uso da mecasermina consiste em hipoglicemia Para evitála as instru ções para prescrição indicam o consumo de uma refeição ou lanche contendo carboidratos 20 minutos antes ou depois da administração do fármaco Vários pacientes apresentaram hi pertensão intracraniana hipertrofia adenotonsilar e elevação assintomática das enzimas hepáticas AntAgonistAs do hormônio do crescimento São usados antagonistas do GH para reverter os efeitos das cé lulas produtoras de GH somatotrofos na adenohipófise que tendem a formar tumores secretores de GH Os adenomas hi pofisários secretores de hormônio ocorrem mais comumente em adultos Nesses indivíduos os adenomas secretores de GH provocam acromegalia que se caracteriza por crescimento anormal da cartilagem e do tecido ósseo bem como de muitos órgãos incluindo pele músculo coração fígado e trato gastrin testinal A acromegalia afeta de forma adversa os sistemas es quelético muscular cardiovascular respiratório e metabólico Quando ocorre adenoma secretor de GH antes do fechamento das epífises dos ossos longos ele resulta em uma rara condição o gigantismo Os adenomas hipofisários de maior tamanho produzem maiores quantidades de GH e também podem com prometer a função visual e a função do sistema nervoso central ao exercer compressão sobre as estruturas cerebrais vizinhas O tratamento inicial de escolha para adenomas secretores de GH é a cirurgia transesfenoidal A terapia clínica com antagonistas do GH é introduzida se a hipersecreção do hormônio persis tir depois da cirurgia Esses agentes incluem análogos da SST e agonistas do receptor de dopamina que reduzem a produção de GH e o novo antagonista do receptor de GH o pegvisomanto que impede que o hormônio ative as vias de sinalização de GH A radioterapia é reservada para pacientes com resposta inade quada ao tratamento cirúrgico e à terapia clínica Phe 7 Phe 6 8 Asn 5 10 Lys Lys Thr Cys Phe Cys Throl Acetato DPhe DTrp 4 11 Cys 3 12 Gly 2 13 Ala Cys 1 14 Trp Thr 9 Lys Phe Thr Ser S S S S Somatostatina Octreotida FiGurA 372 em cima sequência de aminoácidos da somatosta tina embaixo sequência do análogo sintético a octreotida CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 649 Análogos da somatostatina A somatostatina SST um peptídeo de 14 aminoácidos Figura 372 é encontrada no hipotálamo em outras partes do SNC no pâncreas e em outros locais do trato gastrintestinal Atua principalmente como fator parácrino inibitório e inibe a libera ção de GH TSH glucagon insulina e gastrina A somatostatina é depurada da circulação com rapidez com meiavida de 1 a 3 minutos O rim parece desempenhar uma importante função no metabolismo e na excreção desse hormônio A somatostatina tem utilidade terapêutica limitada em vir tude de sua curta duração de ação e de seus múltiplos efeitos em inúmeros sistemas secretores Foram desenvolvidos diversos análogos da somatostatina de ação mais longa que conservam a atividade biológica A octreotida o análogo da somatostatina mais amplamente usado Figura 372 é 45 vezes mais potente do que a somatostatina na inibição da liberação de GH porém apenas duas vezes mais potente em seu efeito de reduzir a secre ção de insulina Em virtude desse efeito relativamente reduzido nas células beta do pâncreas raras vezes ocorre hiperglicemia durante o tratamento A meiavida de eliminação plasmática da octreotida é de cerca de 80 minutos ou seja 30 vezes mais longa que a da somatostatina A octreotida em doses de 50 a 200 mcg administradas por via subcutânea a cada 8 horas diminui os sintomas causados por uma variedade de tumores secretores de hormônio acrome galia síndrome carcinoide gastrinoma glucagonoma insulino ma vipoma e tumor secretor de ACTH Outras indicações para uso terapêutico incluem diarreia secretora associada ao HIV diabética induzida por quimioterapia ou radioterapia e hiper tensãoportal A cintilografia para os receptores de somatosta tina que utiliza octreotida marcada radiativamente mostrase útil na localização de tumores neuroendócrinos que apresentam receptores de somatostatina e também ajuda a prever a resposta à terapia com octreotida A octreotida também tem utilidade no controle agudo do sangramento de varizes esofágicas A suspensão de acetato de octreotida injetável de ação longa é uma formulação de microesferas de liberação lenta É insti tuída apenas após comprovada a eficiência e tolerância de um breve ciclo de octreotida de ação mais curta As injeções nos músculos glúteos alternadamente são repetidas a intervalos de quatro semanas em doses de 10 a 40 mg Os efeitos adversos da terapia com octreotida incluem náu sea vômitos cólicas abdominais flatulência e esteatorreia com evacuações volumosas Podem ocorrer sedimento biliar e cál culos biliares depois de seis meses de terapia em 20 a 30 dos pacientes Entretanto a incidência anual de cálculos biliares sintomáticos é de cerca de 1 Os efeitos cardíacos consistem em bradicardia sinusal 25 e distúrbios de condução 10 É comum a ocorrência de dor no local da injeção particularmente com a suspensão de octreotida de ação longa Pode ocorrer de ficiência de vitamina B12 com o uso prolongado da octreotida Uma formulação de ação longa de lanreotida outro aná logo octapeptídico da somatostatina foi aprovada para o tra tamento da acromegalia A lanreotida parece exercer efeitos comparáveis aos da octreotida com redução dos níveis de GH e normalização das concentrações de IGF1 Pegvisomanto O pegvisomanto é um antagonista dos receptores de GH usado no tratamento da acromegalia Tratase do derivado polietileno glicol PEG de um GH mutante o B2036 A peguilação diminui a sua depuração e melhora a sua eficácia clínica global À seme lhança do GH nativo o pegvisomanto possui dois sítios de liga ção para o receptor de GH Entretanto um dos sítios de ligação do receptor de GH do pegvisomanto apresenta uma afinidade aumentada pelo receptor de GH ao passo que o segundo sítio de ligação tem afinidade reduzida Essa afinidade diferencial pelo receptor possibilita a ocorrência da etapa inicial dimerização do receptor de GH porém bloqueia as alterações de conforma ção necessárias para a transdução de sinais Nos ensaios clínicos realizados o pegvisomanto foi administrado por via subcutâ nea a pacientes com acromegalia o tratamento diário durante 12 meses ou mais reduziu os níveis séricos de IGFI para a faixa normal em 97 desses pacientes O pegvisomanto não inibe a secreção de GH e pode levar a aumentos dos níveis de GH e possível crescimento de adenoma Não foi observado nenhum problema grave todavia foram relatadas elevações das enzimas hepáticas na ausência de insuficiência hepática gonAdotrofinAs hormônio folículoestimulAnte e hormônio luteinizAnte e gonAdotrofinA coriônicA humAnA As gonadotrofinas são produzidas por células gonadotróficas que compreendem 7 a 15 das células da hipófise Esses hor mônios desempenham funções complementares no processo reprodutor Nas mulheres a principal função do FSH consiste em estimular o desenvolvimento dos folículos ovarianos Tanto o FSH como o LH são necessários para a esteroidogênese ovaria na No ovário o LH estimula a produção de androgênios pelas células da teca na fase folicular do ciclo menstrual ao passo que o FSH estimula a conversão dos androgênios em estrogênios pelas células da granulosa Na fase lútea do ciclo menstrual a produção de estrogênio e de progesterona encontrase primariamente sob o controle do LH no início e a seguir se ocorrer gravidez sob o controle da gonadotrofina coriônica humana hCG A hCG é uma proteína placentária quase idêntica ao LH suas ações são mediadas por receptores de LH Nos homens o FSH constitui o principal regulador da es permatogênese já o LH é o principal estímulo para a síntese de testosterona nas células de Leydig O FSH ajuda a manter concentrações locais altas de androgênio na vizinhança dos es permatozoides em desenvolvimento ao estimular a síntese da proteína de ligação dos androgênios nas células de Sertoli O FSH também estimula a conversão da testosterona pelas célu las de Sertoli em estrogênio que também é necessário para a espermatogênese O FSH o LH e a hCG estão disponíveis em várias formas farmacêuticas São usados nos casos de infertilidade para esti mular a espermatogênese nos homens e para induzir o desen volvimento dos folículos e a ovulação nas mulheres Sua apli cação clínica mais comum consiste na estimulação ovariana controlada que constitui a base das tecnologias reprodutivas assistidas como a fertilização in vitro FIV ver adiante Química e farmacocinética Todos os três hormônios FSH LH e hCG são heterodíme ros que compartilham uma subundiade α idêntica além de uma subunidade β distinta que confere especificidade aos re ceptores As cadeias β da hCG e do LH são quase idênticas e 650 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos esses dois hormônios são utilizados de modo intercambiável Todas as preparações de gonadotrofinas são administradas por injeção subcutânea ou intramuscular geralmente em uma base diária As meiasvidas variam de acordo com a preparação e a via de administração por injeção de 10 a 40 horas A Menotropinas O primeiro produto comercial de gonadotrofinas contendo tanto FSH como LH foi extraído da urina de mulheres na pós menopausa Esse extrato purificado de FSH e de LH é conhe cido como menotropinas ou gonadotrofinas menopáusicas humanas hMGs A partir do início da década de 1960 essas preparações foram usadas para a estimulação do desenvolvi mento dos folículos nas mulheres As primeiras técnicas de ex tração eram pouco refinadas exigindo cerca de 30 L de urina para obter uma quantidade de hMG suficiente para um único ciclo de tratamento Essas primeiras preparações também eram contaminadas com outras proteínas menos de 5 das proteí nas presentes exibiam bioatividade A razão de bioatividade FSHLH dessas antigas preparações era de 11 À medida que a purificação foi melhorando foi necessário adicionar hCG para manter essa razão de bioatividade B Hormônio folículoestimulante Dispõese de três formas de FSH purificado A urofolitropina também conhecida como uFSH é uma preparação purificada de FSH humano extraído da urina de mulheres na pósmenopausa Praticamente toda a atividade de LH foi removida por uma for ma de cromatografia de imunoafinidade que utiliza anticorpos antihCG Dispõese também de duas formas recombinantes de FSH rFSH a alfafolitropina e a betafolitropina As sequên cias de aminoácidos desses dois produtos são idênticas à do FSH humano Essas preparações diferem entre si e da urofolitropina na composição das cadeias laterais de carboidrato As prepara ções de rFSH apresentam meiavida mais curta do que aquelas derivadas da urina humana porém estimulam a secreção de estrogênio com eficiência semelhante e em alguns estudos até mesmo de maneira mais eficiente Em comparação com as go nadotrofinas derivadas da urina as preparações de rFSH têm pouca contaminação proteica muito menos variabilidade entre os lotes e podem causar menos reações teciduais locais As pre parações de rFSH são de custo consideravelmente mais alto C Hormônio luteinizante A alfalutropina a primeira e única forma recombinante do LH humano foi introduzida nos Estados Unidos em 2004 Quando administrada por injeção subcutânea apresenta meiavida de cerca de 10 horas A lutropina foi aprovada apenas para uso em associação com a alfafolitropina para estimular o desenvol vimento folicular em mulheres inférteis com hipogonadismo hipogonadotrófico e deficiência profunda de LH 12 UIL A alfalutropina com alfafolitropina também pode ser benéfica em determinados subgrupos de mulheres normogonadotró ficas p ex aquelas com resposta inadequada à monoterapia anterior com alfafolitropina A lutropina não foi aprovada para uso com as outras preparações de FSH nem para induzir a ovulação A alfalutropina foi retirada do mercado nos Estados Unidos em 2012 D Gonadotrofina coriônica humana A hCG é produzida pela placenta humana e excretada na uri na a partir da qual pode ser extraída e purificada Tratase de uma glicoproteína constituída por uma cadeia α de 92 amino ácidos praticamente idêntica àquela do FSH do LH e do TSH e por uma cadeia β de 145 aminoácidos que se assemelha à do LH exceto pela presença de uma sequência carboxitermi nal de 30 aminoácidos ausentes no LH A coriogonadotrofina alfa rhCG é uma forma recombinante da hCG Em virtude da maior consistência em sua atividade biológica a rhCG é apresentada e dosada com base no peso e não em unidades de atividade Todas as outras gonadotrofinas incluindo o rFSH são apresentadas e dosadas em unidades de atividade Tanto a preparação de hCG que é purificada a partir da urina humana como a rhCG podem ser administradas por injeção subcutânea ou intramuscular Farmacodinâmica As gonadotrofinas e a hCG exercem seus efeitos por meio de re ceptores acoplados à proteína G O LH e o FSH possuem efeitos complexos sobre os tecidos reprodutores em ambos os sexos Nas mulheres esses efeitos modificamse durante as fases do ciclo menstrual em consequência de uma complexa interação entre os efeitos das gonadotrofinas dependentes da concentra ção da comunicação cruzada entre o LH o FSH e os esteroi des gonádicos e da influência de outros hormônios ovarianos É necessário um padrão coordenado de secreção de FSH e de LH durante o ciclo menstrual ver Figura 401 para o desen volvimento folicular a ovulação e a gravidez normais Durante as primeiras oito semanas de gravidez a progeste rona e o estrogênio necessários para mantêla são produzidos pelo corpo lúteo do ovário Nos primeiros dias após a ovulação o corpo lúteo é mantido pelo LH materno Entretanto à me dida que as concentrações maternas de LH declinam devido às concentrações crescentes de progesterona e de estrogênio o corpo lúteo continua funcionando apenas se a função do LH materno for assumida pela hCG produzida pelas células do sin ciciotrofoblasto na placenta Farmacologia clínica A indução da ovulação As gonadotrofinas são usadas para induzir o desenvolvimento dos folículos e a ovulação em mulheres com anovulação secun dária a hipogonadismo hipogonadotrófico síndrome do ovário policístico obesidade e outras causas Em virtude de seu alto custo e da necessidade de rigorosa monitoração durante a ad ministração as gonadotrofinas costumam ser reservadas para mulheres anovulatórias que não conseguem responder a outras formas menos complicadas de tratamento p ex clomifeno ver Capítulo 40 As gonadotrofinas são usadas para a estimu lação ovariana controlada nos procedimentos de tecnologia reprodutiva assistida Atualmente diversos protocolos dife rentes utilizam as gonadotrofinas na indução da ovulação e na estimulação controlada da ovulação e novos protocolos estão sendo continuamente desenvolvidos para melhorar os índices de sucesso e para diminuir os dois principais riscos da indução da ovulação a gravidez múltipla e a síndrome de hiperestimu lação ovariana SHEO ver adiante Apesar da existência de diferenças nos detalhes todos esses protocolos baseiamse na complexa fisiologia subjacente ao ciclo menstrual normal À semelhança do ciclo menstrual a indução da ovulação é discutida em relação a um ciclo que começa no primeiro dia do sangramento menstrual Figura 373 Pouco depois do primeiro dia normalmente no dia 2 são adminis tradas injeções diárias de uma das preparações de FSH hMG CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 651 urofolitropina ou rFSH que são mantidas por aproximadamente 7 a 12 dias Em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófi co o desenvolvimento dos folículos exige tratamento com uma associação de FSH e LH visto que essas mulheres não produzem os níveis basais de LH necessários para a produção normal de folículos A dose e a duração do tratamento com gonadotrofinas baseiamse na resposta que é medida pela concentração sérica de estradiol e pela avaliação ultrassonográfica do desenvolvimento folicular ovariano Quando se utilizam gonadotrofinas exógenas para estimular o desenvolvimento folicular existe o risco de um surto endógeno prematuro de LH devido à rápida elevação dos níveis séricos de estradiol Para evitar que isso ocorra as gona dotrofinas são quase sempre administradas em associação a um fármaco capaz de bloquear os efeitos do GnRH endógeno ad ministração contínua de um agonista do GnRH que infrarregula os receptores de GnRH ou de um antagonista dos receptores de GnRH ver adiante e Figura 373 Uma vez ocorrida a maturação folicular apropriada as in jeções de gonadotrofina e do agonista ou antagonista do GnRH são suspensas e administrase hCG 3300 a 10000 UI por via subcutânea para induzir a maturação folicular final e nos pro tocolos de indução de ovulação a ovulação A administração de hCG é seguida de inseminação na indução da ovulação ou de recuperação de ovócito nos procedimentos de tecnologia repro dutiva assistida Como o uso de agonistas ou de antagonistas do GnRH durante a fase folicular de indução da ovulação suprime a produção de LH endógeno é importante fornecer um suporte hormonal exógeno na fase lútea Nos estudos clínicos realizados a progesterona exógena a hCG ou uma associação desses dois hormônios têm sido efetivas para proporcionar um suporte lú teo adequado Entretanto preferese a progesterona para suporte lúteo visto que a hCG está associada a um maior risco de SHEO em pacientes com alta resposta folicular às gonadotrofinas B infertilidade masculina Os sinais e os sintomas de hipogonadismo em homens p ex puberdade tardia manutenção dos características sexuais secundários após a puberdade podem ser em sua maioria tratados de forma adequada com androgênio exógeno todavia o tratamento da infertilidade nos homens hipogonádicos exige a atividade do LH e do FSH Durante muitos anos a terapia convencional consistiu em tratamento inicial com injeções de 1000 a 2500 UI de hCG várias vezes por semana durante 8 a 12 semanas Após a fase inicial injetase hMG em uma dose de 75 a 150 unidades três vezes por semana Nos homens com hipo gonadismo hipogonádico são necessários em média 4 a 6 me ses desse tratamento para o aparecimento de espermatozoides no ejaculado em até 90 dos pacientes porém frequentemente sem alcançar níveis normais Mesmo se não houver gravidez espontânea o número de espermatozoides com fre quência não é suficiente para que possa ocorrer gravidez por meio de inse minação com o sêmen do paciente inseminação intrauterina ou com o auxílio de uma técnica reprodutiva assistida como a fertilização in vitro com ou sem injeção intracitoplasmática de espermatozoides IICE em que um único espermatozoide é injetado diretamente em um ovócito maduro que foi recupe rado após estimulação ovariana controlada da parceira Com o advento da IICE houve uma acentuada redução no limiar mí nimo de espermatogênese necessária para a gravidez C usos obsoletos A gonadotrofina coriônica foi aprovada para o tratamento da criptorquidia prépuberal Meninos prépúberes eram tratados com injeções intramusculares de hCG durante 2 a 6 semanas Todavia esse uso clínico não é mais recomendado visto que a eficácia em longo prazo do tratamento hormonal da criptorqui dia cerca de 20 é muito menor do que a eficácia em longo prazo do tratamento cirúrgico 95 e devido à preocupação de que o tratamento com hCG no início da infância possa ter um impacto negativo sobre as células germinativas além de au mentar o risco de puberdade precoce Nos Estados Unidos a gonadotrofina coriônica tem uma tarja preta de alerta contra o uso para a perda de peso O uso da hCG associado a uma acentuada restrição calórica para per da de peso tornouse popular com uma publicação na década de 1950 declarando que a hCG tem a capacidade de mobilizar Fase folicular Fase lútea Antagonista do GnRH Fase lútea Recuperação e fertilização do ovócito Transfe rência do embrião ou Agonista do GnRH Tempo dias Menstruação Gonadotrofina hCG Progesterona FiGurA 373 Estimulação ovariana controlada na preparação da tecnologia reprodutiva assistida como fertilização in vitro Fase folicular o desenvolvimento folicular é estimulado com injeções de gonadotrofina que começam cerca de 2 dias após o início da menstruação Quando os folículos estão prontos com base na medida do tamanho dos folículos por ultrassonografia a maturação final do ovócito é induzida por uma injeção de hCG Fase lútea pouco depois os ovócitos são recuperados e fertilizados in vitro A fase lútea da receptora é mantida com injeções de progesterona Para evitar um surto prematuro de LH a secreção endógena de LH é inibida com um agonista ou com um antagonista do GnRH Na maioria dos protocolos iniciase o agonista do GnRH na metade do ciclo lúteo anterior 652 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos seletivamente as reservas de gordura corporal Essa prática con tinua hoje apesar de evidências científicas subsequentes obtidas de estudos clínicos controlados por placebo de que a hCG não proporciona qualquer benefício de perda de peso além da per da de peso associada exclusivamente a uma rigorosa restrição calórica Toxicidade e contraindicações Em mulheres tratadas com gonadotrofinas e hCG as duas com plicações mais graves consistem na SHEO e em gravidez múl tipla A estimulação do ovário durante a indução da ovulação costuma levar a um aumento não complicado dos ovários que em geral regride de modo espontâneo Todavia a SHEO pode ocorrer e pode estar associada a aumento de tamanho dos ová rios depleção intravascular ascite disfunção hepática edema pulmonar desequilíbrio eletrolítico e eventos tromboembóli cos Embora a SHEO frequentemente seja autolimitada com resolução espontânea dentro de poucos dias a doença grave pode exigir hospitalização e tratamento na unidade de terapia intensiva A estimulação da maturação final do ovócito com hCG está associada ao risco de induzir SHEO Os agonistas do GnRH também induzem essa maturação final do ovócito ao promover a liberação das reservas endógenas de gonadotrofi nas da hipófise e podem ser usados como alternativa da hCG O uso da estimulação com agonista do GnRH diminui acentu adamente o risco de SHEO devido à meiavida curta do surto endógeno de LH induzido pelo agonista do GnRH A probabilidade de gravidez múltipla aumenta acentuada mente quando são utilizadas as tecnologias de indução da ovu lação e reprodução assistida Na indução da ovulação o risco de gravidez múltipla é estimado em 5 a 10 ao passo que a porcentagem na população geral aproximase de 1 A gravi dez múltipla está associada a um risco aumentado de compli cações como diabetes gestacional préeclâmpsia e trabalho de parto prematuro Para os procedimentos de fertilização in vitro o risco de gravidez múltipla é primariamente determinado pelo número de embriões transferidos para a receptora Uma forte tendência nesses últimos anos tem sido a transferência de um único embrião Outros efeitos adversos relatados do tratamento com gona dotrofinas consistem em cefaleia depressão edema puberdade precoce e raramente produção de anticorpos antihCG Nos homens tratados com gonadotrofinas o risco de ginecomastia está diretamente relacionado com o nível de testosterona pro duzida em resposta ao tratamento Foi relatada uma associação entre o câncer de ovário a infertilidade e o uso de fármacos para fertilidade Entretanto não se sabe quais os fármacos para fertilidade se houver algum que apresentam uma relação cau sal com o câncer hormônio liberAdor dAs gonAdotrofinAs e seus Análogos O GnRH é secretado por neurônios no hipotálamo É trans portado pelo plexo portal venoso hipotalâmicohipofisário até a adenohipófise onde se liga a receptores acoplados à prote ína G na membrana plasmática das células gonadotróficas A secreção pulsátil de GnRH é necessária para estimular a célula gonadotrófica a produzir e liberar LH e FSH A administração não pulsátil contínua de GnRH ou de aná logos do GnRH inibe a liberação de FSH e de LH pela hipófise em ambos os sexos resultando em hipogonadismo Os agonis tas do GnRH são usados para induzir supressão gonádica em homens com câncer de próstata ou em crianças com puberdade precoce central Esses agonistas também são usados em mu lheres submetidas a procedimentos de tecnologia reprodutiva assistida ou que apresentam algum problema ginecológico be neficiado com a supressão ovariana Química e farmacocinética A estrutura O GnRH é um decapeptídeo encontrado em todos os mamífe ros A gonadorrelina é um sal acetato do GnRH humano sinté tico A substituição de aminoácidos na posição 6 ou a substitui ção da glicinaamida Cterminal produzem agonistas sintéticos Ambas as modificações tornam esses análogos mais potentes e de ação mais longa do que o GnRH nativo e a gonadorrelina Esses análodos do GnRH incluem a gosserrelina a busserre lina a histrelina a leuprolida a nafarrelina e a triptorrelina B Farmacocinética A gonadorrelina pode ser administrada por via intravenosa ou subcutânea Os análogos do GnRH podem ser administrados por vias subcutânea intramuscular na forma de aerossol na sal nafarrelina ou como implante subcutâneo A meiavida da gonadorrelina intravenosa é de 4 minutos ao passo que a dos análogos do GnRH por via subcutânea e intranasal é de aproxi madamente 3 horas A duração do uso clínico dos agonistas do GnRH varia de poucos dias para a estimulação ovariana con trolada até vários anos para o tratamento do câncer de próstata metastático Por conseguinte foram desenvolvidas preparações com faixa de duração de ação de várias horas para administra ção diária até 1 4 6 ou 12 meses formas de depósito Farmacodinâmica As ações fisiológicas do GnRH exibem complexas relações de doseresposta que mudam notavelmente desde o período fe tal até o final da puberdade Isso não é surpreendente tendo em vista a complexa função desempenhada pelo GnRH na re produção normal em especial na reprodução feminina Ocorre liberação pulsátil de GnRH que é responsável pela estimulação da produção de LH e de FSH durante o período fetal e neonatal Subsequentemente a partir dos 2 anos até o início da puberda de a secreção de GnRH diminui e a hipófise de forma simul tânea exibe uma sensibilidade muito baixa ao GnRH Imedia tamente antes da puberdade ocorre aumento na frequência e na amplitude de liberação do GnRH e em seguida no início da puberdade a sensibilidade da hipófise ao GnRH aumenta devido em parte ao efeito das concentrações crescentes de es teroides gonádicos No sexo feminino costumam ser necessá rios vários meses a um ano após o início da puberdade para que o sistema hipotalâmicohipofisário produza um surto de LH e a ovulação No final da puberdade o sistema já está bem esta belecido de modo que os ciclos menstruais ocorrem a interva los relativamente constantes A amplitude e a frequência dos pulsos de GnRH variam dentro de um padrão regular durante o ciclo menstrual sendo a maior amplitude observada duran te a fase lútea e a maior frequência no final da fase folicular As fre quências mais baixas de pulsos favorecem a secreção de FSH já as frequências mais altas favorecem a secreção de LH Os esteroides gonádicos bem como os hormônios peptídicos a ativina a inibina e a folistatina exercem efeitos moduladores complexos na resposta das gonadotrofinas ao GnRH CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 653 No uso farmacológico do GnRH e de seus análogos a ad ministração intravenosa pulsátil de gonadorrelina a cada 1 a 4 horas estimula a secreção de FSH e de LH A administração contínua de gonadorrelina ou seus análogos de ação mais lon ga produz uma resposta bifásica Durante os primeiros 7 a 10 dias observase um efeito agonista que resulta em concentra ções aumentadas dos hormônios gonádicos em ambos os sexos Essa fase inicial é designada como exacerbação Depois desse período a presença contínua de GnRH resulta em uma ação inibitória que se manifesta por uma redução na concentração de gonadotrofinas e esteroides gonádicos ie estado de hi pogonadismo hipogonadotrófico A ação inibitória devese a uma associação de infrarregulação dos receptores e alterações das vias de sinalização ativadas pelo GnRH Farmacologia clínica Em certas ocasiões os agonistas do GnRH são usados para esti mular a produção de gonadotrofinas Com muito mais frequên cia são utilizados para supressão da liberação de gonadotrofinas A estimulação 1 Infertilidade feminina Na era atual de ampla disponibili dade de gonadotrofinas e da tecnologia reprodutiva assistida o uso da administração pulsátil de GnRH para o tratamento da infertilidade tornouse incomum Embora o GnRH pulsátil te nha menos tendência do que as gonadotrofinas a produzir gra videz múltipla e SHEO a inconveniência e o custo associados ao uso contínuo de uma bomba intravenosa e as dificuldades na obtenção de GnRH nativo gonadorrelina representam bar reiras para o uso do GnRH pulsátil Quando essa abordagem é utilizada uma bomba programável portátil movida a bateria e um tubo intravenoso permitem a liberação de pulsos de gona dorrelina a cada 90 minutos A gonadorrelina ou um análogo agonista do GnRH podem ser usados para precipitar um surto de LH e a ovulação em mulheres com infertilidade submetidas à indução da ovulação com gonadotrofinas Tradicionalmente a hCG tem sido usa da para desencadear a ovulação nessa situação Entretanto há algumas evidências de que a gonadorrelina ou um agonista do GnRH têm menos tendência do que a hCG a causar SHEO 2 Infertilidade masculina É possível utilizar a gonadorreli na pulsátil para a infertilidade em homens com hipogonadis mo hipogonadotrófico hipotalâmico Utilizase uma bomba portátil para a infusão intravenosa de gonadorrelina a cada 90 minutos É preciso determinar regularmente os níveis séricos de testosterona e efetuar uma análise do sêmen São necessá rios pelo menos 3 a 6 meses de infusão pulsátil para observar o aparecimento de um número significativo de espermatozoides Conforme descrito anteriormente o tratamento do hipogona dismo hipogonadotrófico costuma ser realizado com hCG ou hMG ou seus equivalentes recombinantes 3 Diagnóstico de responsividade do LH O GnRH pode ser útil para estabelecer se a puberdade tardia em uma adolescente hipogonadotrófica é decorrente de um atraso constitucional ou da presença de hipogonadismo hipogonadotrófico A resposta do LH mas não a do FSH a uma dose única de GnRH pode di ferenciar essas duas condições todavia podese observar uma sobreposição individual significativa na resposta do LH entre os dois grupos Os níveis séricos de LH são determinados antes e em vários momentos depois de uma injeção intravenosa ou subcutânea em bolo de GnRH A ocorrência de uma elevação no nível sérico de LH com pico que ultrapassa 5 a 8 mUImL sugere um estado de puberdade precoce A observação de uma resposta inadequada do LH sugere hipogonadismo hipogona dotrófico devido a uma doença hipofisária ou hipotalâmica porém não exclui a possibilidade de atraso constitucional da adolescência B supressão da produção de gonadotrofinas 1 Estimulação ovariana controlada Na estimulação ovaria na controlada que leva à produção de múltiplos ovócitos madu ros para tecnologias reprodutivas assistidas como a fertilização in vitro é fundamental suprimir o surto de LH endógeno que poderia desencadear prematuramente a ovulação Essa supressão costuma ser obtida com injeções subcutâneas diárias de leupro lida ou aplicações nasais diárias de nafarrelina Para a leuprolida o tratamento costuma ser iniciado com uma dose diária de 1 mg durante cerca de 10 dias ou até a ocorrência de sangramento menstrual Nesse momento a dose é reduzida para 05 mg ao dia até a administração de hCG Figura 373 Para a nafarrelina a dose inicial geralmente é de 400 mcg duas vezes ao dia reduzida para 200 mcg quando ocorre sangramento menstrual Em mu lheres que respondem de modo insatisfatório ao protocolo pa drão os protocolos alternativos que utilizam ciclos mais curtos podem melhorar a resposta folicular às gonadotrofinas 2 Endometriose A endometriose é definida como a presença de endométrio sensível ao estrogênio fora do útero que resul ta em dor abdominal cíclica em mulheres na prémenopausa Com frequência a dor da endometriose é reduzida ao abolir a exposição às alterações cíclicas das concentrações de estrogênio e de progesterona que constituem parte normal do ciclo mens trual A supressão ovariana induzida por tratamento contínuo com um agonista do GnRH reduz acentuadamente as concen trações de estrogênio e de progesterona e impede as alterações cíclicas A duração preferida do tratamento com um agonista do GnRH limitase a seis meses visto que a supressão ovariana além desse período pode resultar em diminuição da densidade óssea Quando o alívio da dor obtido com o tratamento com um agonista do GnRH sustenta a manutenção da terapia por mais de 6 meses a adição de terapia de inclusão estrogênio ou progestinas reduz ou elimina a perda de mineral ósseo indu zida por agonistas do GnRH e proporciona alívio sintomático sem reduzir a eficácia do alívio da dor A leuprolida e a gosser relina são administradas na forma de preparações de depósito que fornecem 1 ou 3 meses de atividade agonista contínua de GnRH A nafarrelina é administrada duas vezes ao dia em ae rossol nasal em uma dose de 02 mg por jato 3 Leiomiomas uterinos fibroides uterinos Os leiomio mas uterinos são tumores benignos de músculo liso sensíveis ao estrogênio no útero que podem causar menorragia com ane mia e dor pélvica associadas O tratamento com um agonista do GnRH durante 3 a 6 meses diminui o tamanho dos fibroides e quando associado ao uso de ferro suplementar melhora a ane mia Os efeitos dos agonistas do GnRH são temporários com crescimento recorrente gradual dos leiomiomas para o tama nho anterior dentro de vários meses após a interrupção do tra tamento Os agonistas do GnRH têm sido usados amplamente para o tratamento préoperatório dos leiomiomas uterinos tanto para miomectomia como para histerectomia Foi cons tatado que os agonistas do GnRH melhoram os parâmetros hematológicos diminuem o tempo de internação e reduzem a 654 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos perda de sangue a duração da cirurgia e a dor pósoperatória quando administrados durante 3 meses no préoperatório 4 Câncer de próstata A terapia antiandrogênica constitui a principal terapia clínica para o câncer de próstata A terapia antiandrogênica combinada com agonista do GnRH contínuo e um antagonista dos receptores de androgênio é tão efetiva quanto a castração cirúrgica para reduzir as concentrações sé ricas de testosterona e seus efeitos A leuprolida a gosserrelina a histrelina a busserrelina e a triptorrelina foram aprovadas para essa indicação A formulação preferida é uma das formas de depósito de ação longa que fornecem 1 3 4 6 ou 12 meses de terapia ativa Durante os primeiros 7 a 10 dias com análogo do GnRH os níveis séricos de testosterona aumentam devido à ação agonista do fármaco isso pode precipitar dor em pacientes com metástases ósseas e crescimento do tumor e sintomas neu rológicos em pacientes com metástases vertebrais Além disso pode agravar temporariamente os sintomas de obstrução uri nária Essas exacerbações do tumor podem ser habitualmente evitadas com a administração concomitante de um antagonista dos receptores de androgênio flutamida bicalutamida ou nilu tamida ver Capítulo 40 Dentro de cerca de duas semanas os níveis séricos de testosterona caem para a faixa hipogonádica 5 Puberdade precoce central Indicase a administração contínua de um agonista do GnRH para o tratamento da puber dade precoce central aparecimento de características sexuais secundárias antes de 7 a 8 anos nas meninas ou nove anos nos meninos Antes da administração de um agonista do GnRH é preciso confirmar a presença de puberdade precoce central pela demonstração de uma resposta puberal das gonadotrofinas ao GnRH ou doseteste de um análogo do GnRH O tratamento em geral está indicado para uma criança cuja altura final es taria de outro modo significativamente comprometida com base em uma idade óssea muito avançada ou na qual o de senvolvimento das características sexuais secundárias puberais ou a ocorrência de menstruação causam sofrimento emocional significativo Ainda que a puberdade precoce central seja com mais frequência idiopática é importante excluir qualquer pa tologia do SNC por meio de imagem por ressonância magnéti ca da área hipotalâmicohipofisária O tratamento consiste mais comumente em uma injeção de depósito intramuscular mensal de acetato de leuprolida ou implante anual de acetato de histrelina Dispõese também de esquemas subcutâneos diários e de múltiplos esquemas diários de agonistas do GnRH em aerossol nasal O tratamento com um agonista do GnRH costuma ser continuado até os 11 anos nas meninas e até os 12 anos nos meninos 6 Outras condições A supressão gonádica por meio de trata mento contínuo com agonista do GnRH é usada no tratamento do câncer de mama e de ovário avançado Além disso as dire trizes de prática clínica recentemente publicadas recomendam o uso da administração contínua de um agonista do GnRH a adolescentes transexuais com puberdade precoce para bloquear a puberdade endógena antes do tratamento subsequente com hormônios gonádicos sexuais cruzados Toxicidade A gonadorrelina pode causar cefaleia tontura náuseas e rubor Com frequência ocorre edema nos locais de injeção subcutâ nea Foi constatada a ocorrência de dermatite generalizada por hipersensibilidade após administração subcutânea prolongada As reações de hipersensibilidade agudas raras incluem broncos pasmo e anafilaxia Foi relatada a ocorrência de apoplexia hipo fisária súbita e cegueira após a administração de GnRH a uma paciente com tumor hipofisário secretor de gonadotrofinas O tratamento contínuo de mulheres com análogo do GnRH leuprolida nafarrelina gosserrelina provoca os sintomas tí picos da menopausa incluindo ondas de calor sudorese e ce faleias Além disso podem ocorrer depressão diminuição da libido dor generalizada ressecamento da vagina e atrofia das mamas Podese verificar o desenvolvimento de cistos ovaria nos no primeiro mês de terapia devido a seu efeito de exacerba ção na secreção de gonadotrofinas em geral ocorre resolução depois de um período adicional de 6 semanas Podem ocorrer diminuição da densidade óssea e osteoporose com o uso pro longado de modo que as pacientes devem ser monitoradas com densitometria óssea antes de repetir o ciclo de tratamento De pendendo da afecção tratada com agonista do GnRH é possível melhorar os sinais e os sintomas do estado hipoestrogênico sem perder a eficácia clínica com uma pequena dose de progestina de forma isolada ou em associação com uma baixa dose de es trogênio As contraindicações para o uso de agonistas do GnRH em mulheres incluem gravidez e lactação Nos homens tratados com administração contínua de ago nista do GnRH os efeitos colaterais consistem em ondas de calor e sudorese edema ginecomastia diminuição da libido redução do hematócrito diminuição da densidade óssea aste nia e reações no local da injeção O tratamento de crianças com análogos do GnRH costuma ser bem tolerado Entretanto pode ocorrer exacerbação temporária da puberdade precoce durante as primeiras semanas de tratamento O aerossol nasal de nafar relina pode causar sinusite ou agravála AntAgonistAs dos recePtores do gnrh Dispõese para uso clínico de quatro decapeptídeos sintéticos que atuam como antagonistas competitivos dos receptores de GnRH O ganirrelix o cetrorrelix o abarrelix e o degarre lix inibem a secreção de FSH e de LH de modo dependente da dose O ganirrelix e o cetrorrelix foram aprovados para uso em procedimentos de estimulação ovariana controlada enquanto o degarrelix e o abarrelix foram aprovados para homens com câncer de próstata avançado Farmacocinética O ganirrelix e o cetrorrelix são rapidamente absorvidos após injeção subcutânea A administração de 025 mg ao dia mantém o antagonismo do GnRH Como alternativa uma dose única de 3 mg de cetrorrelix suprime a secreção de LH durante 96 horas A terapia com degarrelix é iniciada com 240 mg administra dos em duas injeções subcutâneas A dose de manutenção é de 80 mg por via subcutânea a cada 28 dias A dose recomendada de abarrelix é de 100 mg por via intramuscular a cada 2 sema nas até 3 doses e em seguida a cada 4 semanas Farmacologia clínica A supressão da produção de gonadotrofinas Os antagonistas do GnRH estão aprovados para impedir o sur to de LH durante a estimulação ovariana controlada Oferecem várias vantagens em relação ao tratamento contínuo com um CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 655 agonista do GnRH Como os antagonistas do GnRH produ zem um efeito antagonista imediato seu uso pode ser adiado até os dias 6 a 8 do ciclo de fertilização in vitro Figura 373 encurtando assim a duração de sua administração Além disso parecem ter menos efeito supressor sobre a resposta ovariana à estimulação das gonadotrofinas possibilitando uma redução na duração total e na dose de gonadotrofina Por outro lado como a reversão de seus efeitos antagonistas é mais rápida após a interrupção a adesão ao esquema de tratamento é de suma importância Os antagonistas produzem uma supressão mais completa da secreção de LH do que os agonistas A supressão do LH pode comprometer o desenvolvimento folicular quando se utiliza a forma recombinante ou purificada de FSH duran te um ciclo de fertilização in vitro Estudos clínicos realizados mostraram uma taxa um pouco mais baixa de gravidez nos ci clos de fertilização in vitro com o uso de tratamento com anta gonista do GnRH em comparação com ciclos que fizeram uso de tratamento com agonista do GnRH B Câncer de próstata avançado O degarrelix e o abarrelix foram aprovados para o tratamento do câncer de próstata avançado sintomático Esse antagonista do GnRH reduz as concentrações de gonadotrofinas e de an drogênios mais rapidamente do que os agonistas do GnRH e impede o surto de testosterona observado durante a terapia com agonistas do GnRH Toxicidade Quando usados para estimulação ovariana controlada o ganir relix e o cetrorrelix são bem tolerados Os efeitos colaterais mais comuns consistem em náuseas e cefaleia Durante o tratamen to de homens com câncer de próstata o degarrelix provocou reações no local de injeção e aumentos das enzimas hepáticas À semelhança do tratamento contínuo com agonista do GnRH o degarrelix e o abarrelix resultam em sinais e sintomas de pri vação androgênica incluindo ondas de calor e ganho de peso ProlActinA A prolactina é um hormônio peptídico de 198 aminoácidos produzido pela adenohipófise Sua estrutura assemelhase à do GH A prolactina é o principal hormônio responsável pela lactação A produção de leite é estimulada pela prolactina na presença de níveis circulantes apropriados de estrogênios pro gestinas corticosteroides e insulina A deficiência de prolactina que pode ocorrer em estados raros de deficiência hipofisária manifestase pela ausência de lactação e por um defeito na fase lútea Não se dispõe de preparação de prolactina para uso em pacientes com deficiência desse hormônio Na secção do pedículo hipofisário por cirurgia ou traumatis mo cranioencefálico compressão do pedículo em razão de uma massa selar ou nos raros casos de destruição hipotalâmica os níveis de prolactina podem estar elevados em consequência do transporte prejudicado da dopamina hormônio de inibição da prolactina para a hipófise Com muito mais frequência os ní veis de prolactina estão elevados em consequência de adenomas secretores de prolactina Além disso diversos fármacos causam elevação dos níveis de prolactina incluindo antipsicóticos e fár macos para a motilidade gastrintestinal que consistem em an tagonistas dos receptores de dopamina estrogênios e opiáceos A hiperprolactinemia causa hipogonadismo que se manifesta na forma de infertilidade oligomenorreia ou amenorreia e ga lactorreia em mulheres na prémenopausa e na forma de perda da libido disfunção erétil e infertilidade nos homens No caso de grandes tumores macroadenomas pode estar associada a sintomas de massa hipofisária incluindo alterações visuais em virtude da compressão dos nervos ópticos O hipogonadismo e a infertilidade associados à hiperprolactinemia resultam da ini bição da liberação de GnRH Para pacientes com hiperprolac tinemia sintomática a inibição da secreção de prolactina pode ser obtida com agonistas da dopamina que atuam sobre a hipó fise inibindo a liberação de prolactina AgonistAs dA doPAminA Os adenomas que secretam prolactina em quantidades exces sivas costumam conservar a sensibilidade exibida pela hipófise normal à inibição pela dopamina A bromocriptina e a caber golina são derivados do esporão do centeio ergot ver Capítu los 16 e 28 com alta afinidade pelos receptores dopamínicos D2 A quinagolida um fármaco aprovado na Europa é um agente que não deriva do esporão do centeio com alta afinidade seme lhante pelos receptores D2 A estrutura química e as caracterís ticas farmacocinéticas dos alcaloides do esporão do centeio são apresentadas no Capítulo 16 Os agonistas da dopamina suprimem de maneira muito efetiva a liberação de prolactina em pacientes com hiperpro lactinemia e a liberação de GH é reduzida em pacientes com acromegalia embora de modo não tão efetivo A bromocriptina também tem sido utilizada na doença de Parkinson para me lhorar a função motora e reduzir as necessidades de levodopa ver Capítulo 28 Foi relatado que os agonistas D2 mais recen tes não derivados do esporão do centeio usados no tratamento da doença de Parkinson pramipexol e ropinirol ver Capítulo 28 interferem na lactação porém não estão aprovados para uso na hiperprolactinemia Farmacocinética Todos os agonistas da dopamina disponíveis são ativos na for ma de preparações orais e todos são eliminados por metabo lismo Além disso podem ser absorvidos sistemicamente após inserção vaginal de óvulos A cabergolina com meiavida de cerca de 65 horas é o agonista com maior duração de ação A quinagolida apresenta meiavida de cerca de 20 horas en quanto a meiavida da bromocriptina é de cerca de 7 horas Após administração vaginal os níveis séricos atingem seu valor máximo mais lentamente Farmacologia clínica A Hiperprolactinemia Um agonista da dopamina constitui o tratamento padrão de primeira linha para a hiperprolactinemia Esses fármacos levam à regressão dos tumores hipofisários secretores de prolactina reduzem os níveis circulantes de prolactina e restauram a ovu lação em cerca de 70 das mulheres com microadenomas e em 30 daquelas com macroadenomas Figura 374 A cabergoli na é iniciada em uma dose de 025 mg duas vezes por semana por via oral ou vaginal A dose pode ser aumentada de modo gradual de acordo com as determinações dos níveis séricos de prolactina até o máximo de 1 mg duas vezes por semana Em CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 657 B Absorção metabolismo e excreção A oxitocina é administrada por via intravenosa para iniciar e intensificar o trabalho de parto É também administrada por via intramuscular para controle do sangramento pósparto A oxi tocina não se liga às proteínas plasmáticas e é eliminada pelos rins e pelo fígado com meiavida circulante de cinco minutos Farmacodinâmica A oxitocina atua por receptores acoplados à proteína G e pelo sistema de segundos mensageiros de fosfoinositídeocálcio produzindo contração do músculo liso uterino A oxitocina também estimula a liberação de prostaglandinas e leucotrienos que aumentam a contração uterina Em pequenas doses a oxi tocina aumenta tanto a frequência como a força das contrações uterinas Em doses mais altas produz contração duradoura A oxitocina também provoca contração das células mioepi teliais que circundam os alvéolos mamários resultando na eje ção de leite Sem a contração induzida pela oxitocina não pode ocorrer lactação normal A oxitocina em altas concentrações possui fraca atividade antidiurética e pressora devido à ativa ção dos receptores de vasopressina Farmacologia clínica A oxitocina é usada para induzir o trabalho de parto em con dições que necessitam de parto vaginal rápido como diabetes materno não controlado agravamento de préeclâmpsia infec ção intrauterina ou ruptura das membranas depois de 34 se manas de gestação É também utilizada para agilizar o trabalho de parto prolongado A oxitocina também pode ser usada no período pósparto imediato para interromper o sangramento vaginal devido à atonia uterina Antes do parto a oxitocina costuma ser administrada por via intravenosa por uma bomba de infusão com monitoração fetal e materna apropriada Para a indução do trabalho de parto a velocidade inicial de infusão de 05 a 2 mUmin é aumentada a cada 30 a 60 minutos até o estabelecimento de um padrão fisiológico de contração A velocidade máxima de infusão é de 20 mUmin Para o sangramento uterino pósparto são adicio nadas 10 a 40 unidades a 1 L de glicose a 5 sendo a velocidade da infusão titulada para controlar a atonia uterina De modo alternativo podem ser administradas 10 unidades de oxitocina por injeção intramuscular Durante o período anteparto a oxitocina induz contrações uterinas que diminuem transitoriamente o fluxo sanguíneo placentário para o feto O teste de estimulação com oxitocina mede a resposta da frequência cardíaca fetal a uma infusão pa dronizada e fornece informações sobre a reserva circulatória placentária Uma resposta anormal que consiste em desacele ração tardia da frequência cardíaca fetal indica hipoxia do feto e pode justificar um parto imediato por cesariana Toxicidade e contraindicações Quando a oxitocina é utilizada de modo criterioso é raro ha ver toxicidade grave Os efeitos tóxicos que ocorrem são de correntes da estimulação excessiva das contrações uterinas ou da ativação inadvertida dos receptores de vasopressina A esti mulação excessiva das contrações uterinas antes do parto pode causar sofrimento fetal descolamento prematuro da placenta ou ruptura uterina Essas complicações podem ser detectadas precocemente por meio de monitoração fetal padrão As altas concentrações de oxitocina com ativação dos receptores de va sopressina podem causar retenção excessiva de líquido ou in toxicação hídrica resultando em hiponatremia insuficiência cardíaca convulsões e morte As injeções intravenosas diretas de oxitocina podem causar hipotensão Para evitar a ocorrência de hipotensão a oxitocina é administrada por via intravenosa em solução diluída em uma velocidade controlada As contraindicações para o uso da oxitocina incluem sofri mento fetal apresentação anormal do feto descolamento pre maturo da placenta e outras predisposições à ruptura uterina incluindo cirurgia extensa prévia do útero AntAgonistA dA oxitocinA A atosibana é um antagonista do receptor de oxitocina que foi aprovada fora dos Estados Unidos para o tratamento tocólise do trabalho de parto prematuro A atosibana é uma forma mo dificada da oxitocina que é administrada por infusão intrave nosa durante 2 a 48 horas Em um pequeno número de estudos clínicos publicados a atosibana parece ser tão efetiva quanto os tocolíticos agonistas dos receptores βadrenérgicos e parece produzir menos efeitos colaterais Entretanto em 1998 a FDA decidiu não aprovar a atosibana em razão das preocupações quanto à sua eficácia e segurança VAsoPressinA hormônio Antidiurético Adh A vasopressina é um hormônio peptídico liberado pela neuro hipófise em resposta à tonicidade crescente do plasma ou a uma queda da pressão arterial Possui propriedades antidiuré ticas e vasopressoras A deficiência desse hormônio resulta em diabetes insípido ver Capítulos 15 e 17 Química e farmacocinética A estrutura A vasopressina é um nonapeptídeo com anel de seis aminoácidos e uma cadeia lateral de três aminoácidos O resíduo na posição 8 Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly NH2 S S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Arginina vasopressina CH2CH2C Tyr Phe Gln Asn Cys Pro DArg Gly NH2 S S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Desmopressina Cys Tyr IIe Gln Asn Cys Pro Leu Gly NH2 S S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Oxitocina O FiGurA 375 Hormônios da neurohipófise e desmopressina Adap tada com autorização de Ganong WF Review of Medical Physiology 21st ed McGrawHill 2003 Copyright The McGrawHill Companies Inc 658 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos é a arginina nos seres humanos e na maioria dos outros mamí feros à exceção do porco e de espécies relacionadas cuja vaso pressina contém lisina na posição 8 Figura 375 O acetato de desmopressina DDAVP 1desamino8darginina vasopressi na é um análogo sintético de ação longa da vasopressina com atividade pressora mínima e razão de atividade antidiurética pressora de 4000 vezes a da vasopressina A desmopressina é modificada na posição 1 e contém um daminoácido na posição 8 À semelhança da vasopressina e da oxitocina a desmopressi na tem uma ligação de dissulfeto entre as posições 1 e 6 B Absorção metabolismo e excreção A vasopressina é administrada por injeção intravenosa ou in tramuscular A meiavida da vasopressina circulante é de cerca de 15 minutos com metabolismo renal e hepático pela redução da ligação de dissulfeto e clivagem peptídica A desmopressina pode ser administrada por via intravenosa subcutânea intranasal ou oral A meiavida da desmopressina circulante é de 15 a 25 horas A desmopressina nasal está dispo nível na forma de aerossol de dose única que fornece 10 mL por jato também está disponível com tubo nasal calibrado que pode ser utilizado para fornecer uma dose mais precisa A biodispo nibilidade por via nasal é de 3 a 4 já a oral é de menos de 1 Farmacodinâmica A vasopressina ativa dois subtipos de receptores acoplados à proteína G ver Capítulo 17 Os receptores V1 são encontrados nas células musculares lisas vasculares e medeiam a vasoconstri ção por meio da proteína Gq de acoplamento e fosfolipase C Os receptores V2 são encontrados nas células tubulares renais e re duzem a diurese por meio de aumento da permeabilidade à água e sua reabsorção nos túbulos coletores por meio da proteína Gs e adenililciclase Os receptores extrarrenais semelhantes ao recep tor V2 regulam a liberação do fator de coagulação VIII e do fator de von Willebrand aumentando a agregação plaquetária Farmacologia clínica A vasopressina e a desmopressina constituem tratamentos de escolha para o diabetes insípido hipofisário A dose de desmo pressina é de 10 a 40 mcg 01 a 04 mL em 2 a 3 doses fraciona das como aerossol nasal ou na forma de comprimido oral 01 a 02 mg 2 a 3 vezes ao dia A dose por injeção é de 1 a 4 mcg 025 a 1 mL a cada 12 a 24 horas quando necessário para poliúria polidipsia ou hipernatremia A terapia com desmopressina ao deitar por via intranasal ou oral melhora a enurese noturna diminuindo a produção noturna de urina A infusão de vaso pressina mostrase efetiva em alguns casos de sangramento de varizes esofágicas e sangramento diverticular do cólon A vaso pressina em altas doses em uma injeção intravenosa direta de 40 unidades pode ser administrada para substituir a epinefrina no protocolo de reanimação de suporte de vida avançado em cardiologia ACLS para parada cardíaca sem pulso A desmopressina também é usada para o tratamento da co agulopatia na hemofilia A e na doença de von Willebrand ver Capítulo 34 Toxicidade e contraindicações Raramente ocorrem cefaleia náuseas cólicas abdominais agi tação e reações alérgicas A superdosagem pode resultar em hi ponatremia e convulsões A vasopressina mas não a desmopressina pode causar va soconstrição e deve ser usada com cautela em pacientes com doença das arterial coronariana A insuflação nasal de desmo pressina pode ser menos efetiva na presença de congestão nasal AntAgonistAs dA VAsoPressinA Um grupo de antagonistas não peptídicos dos receptores de vasopressina foi investigado para uso em pacientes com hipo natremia ou insuficiência cardíaca aguda que frequentemente está associada a concentrações elevadas de vasopressina A co nivaptana possui alta afinidade pelos receptores V1a e V2 A tol vaptana exibe uma afinidade 30 vezes maior pelos receptores V2 do que pelos receptores V1 Em vários ensaios clínicos reali zados ambos os agentes promoveram a excreção de água livre aliviaram os sintomas e diminuíram os sinais objetivos de hipo natremia e insuficiência cardíaca A conivaptana administrada por via intravenosa e a tolvaptana administrada por via oral foram aprovadas pela FDA para o tratamento da hiponatremia A duração do tratamento com tolvaptana limitase a 30 dias em razão do risco de hepatotoxicidade incluindo insuficiência hepática potencialmente fatal Vários outros antagonistas não peptídicos não seletivos dos receptores de vasopressina estão sendo investigados para essas condições ver Capítulo 15 resuMo Hormônios hipotalâmicos e hipofisários1 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações HorMôNio Do CresCiMeNTo GH Somatropina Forma recombinante do GH humano atua pelos receptores de GH para aumentar a produção de IGF1 Restaura o crescimento normal e os efeitos metabólicos do GH em indivíduos com deficiência de GH aumenta a altura final do adulto em algumas crianças com baixa estatura não causada por deficiência de GH Reposição na deficiência de GH aumento da altura final do adulto em crianças com certas condições associadas à baixa estatura ver Tabela 374 emaciação na infecção pelo HIV síndrome do intestino curto Injeção SC Toxicidade pseudotumor cerebral deslizamento da epífise da cabeça do fêmur edema hiperglicemia progressão da escoliose risco de asfixia em pacientes com obesidade grave que apresentam síndrome de PraderWilli e obstrução das vias respiratórias superiores ou apneia do sono continua CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 659 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações AGoNisTA Do FATor De CresCiMeNTo seMeLHANTe À iNsuLiNA 1 iGF1 Mecasermina Forma recombinante do IGF1 que estimula os receptores de IGF1 Melhora o crescimento e os efeitos metabólicos do IGF1 em indivíduos com deficiência de IGF1 devido a uma grave resistência ao GH Reposição na deficiência de IGF1 que não responde ao GH exógeno Injeção SC Toxicidade hipoglicemia hipertensão intracraniana aumento das enzimas hepáticas ANáLoGos DA soMATosTATiNA ssT Octreotida Agonista nos receptores de SST Inibe a produção de GH e em menor grau de TSH glucagon insulina e gastrina Acromegalia e vários outros tumores secretores de hormônio controle agudo do sangramento de varizes esofágicas Injeção SC ou IV formulação de ação longa injetada mensalmente por via IM Toxicidade distúrbios gastrintestinais cálculos biliares bradicardia problemas de condução cardíaca Lanreotida semelhante à octreotida disponível em formulação de ação longa para acromegalia ANTAGoNisTA Dos reCePTores De GH Pegvisomanto Bloqueia os receptores de GH Melhora os efeitos da produção excessiva de GH Acromegalia Injeção SC Toxicidade aumento das enzimas hepáticas GoNADoTroFiNAs ANáLoGos Do HorMôNio FoLÍCuLoesTiMuLANTe FsH Alfafolitropina Ativa os receptores de FSH Reproduz os efeitos do FSH endógeno Estimulação ovariana controlada infertilidade devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico em homens Injeção SC Toxicidade SHEO e gravidez múltipla em mulheres ginecomastia nos homens cefaleia depressão edema em ambos os sexos Betafolitropina produto recombinante com a mesma sequência peptídica da alfafolitropina mas que difere nas cadeias laterais de carboidrato Urofolitropina FSH humano purificado a partir da urina de mulheres na pósmenopausa Menotropinas hMG extrato da urina de mulheres na pósmenopausa contém atividade tanto no FSH como no LH GoNADoTroFiNAs ANáLoGos Do HorMôNio LuTeiNizANTe LH Gonadotrofina coriônica humana hCG Agonista nos receptores de LH Reproduz os efeitos do LH endógeno Iniciação da maturação final do ovócito e ovulação durante a estimulação ovariana controlada hipogonadismo hipogonadotrófico masculino Injeção IM ou SC Toxicidade SHEO cefaleia depressão edema em ambos os sexos Coriogonadotrofina alfa forma recombinante da hCG Lutropina forma recombinante do LH humano Menotropinas hMG extrato da urina de mulheres na pósmenopausa com atividade tanto do FSH como do LH ANáLoGos Do HorMôNio LiBerADor DAs GoNADoTroFiNAs GnrH Leuprolida Agonista nos receptores de GnRH Secreção aumentada de LH e de FSH com administração intermitente redução da secreção de LH e FSH com administração contínua prolongada Supressão ovariana hiperestimulação ovariana controlada puberdade precoce central bloqueio da puberdade endógena em alguns adolescentes transexuaiscom variante de gênero e puberdade precoce câncer de próstata avançado Administração por via IV SC IM ou intranasal dispõese de formulações de depósito Toxicidade cefaleia tontura náuseas reações no local de injeção sintomas de hipogonadismo com administração contínua Gonadorrelina GnRH humano sintético Outros análogos do GnRH gosserrelina busserrelina histrelina nafarrelina e triptorrelina continua 660 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ANTAGoNisTAs Do reCePTor De GnrH Ganirrelix Bloqueia os receptores de GnRH Reduz a produção endógena de LH e de FSH Prevenção de surto prematuro de LH durante a estimulação ovariana controlada Injeção SC Toxicidade náuseas cefaleia Cetrorrelix semelhante ao ganirrelix aprovado para a estimulação ovariana controlada Degarrelix e abarrelix aprovados para o câncer de próstata avançado AGoNisTAs DA DoPAMiNA Bromocriptina Ativa os receptores D2 de dopamina Suprime a secreção hipofisária de prolactina e de modo menos efetivo de GH efeitos dopaminérgicos no controle motor do SNC e no comportamento Tratamento da hiperprolactinemia acromegalia doença de Parkinson ver Capítulo 28 Administração por via oral ou na presença de hiperprolactinemia vaginal Toxicidade distúrbios gastrintestinais hipotensão ortostática cefaleia transtornos psiquiátricos vasospasmo e infiltrados pulmonares em altas doses Cabergolina outro derivado do esporão do centeio com efeitos semelhantes oXiToCiNA Ativa os receptores de oxitocina Aumento das concentrações uterinas Indução e aumento do trabalho de parto controle da hemorragia uterina após o parto Infusão IV ou injeção IM Toxicidade sofrimento fetal descolamento prematuro da placenta ruptura uterina retenção de líquido hipotensão ANTAGoNisTA Do reCePTor De oXiToCiNA Atosibana Bloqueia os receptores de oxitocina Diminuição das contrações uterinas Tocólise para trabalho de parto prematuro Infusão IV Toxicidade preocupação quanto à taxa aumentada de mortalidade em lactentes não aprovado pela FDA AGoNisTAs Dos reCePTores De VAsoPressiNA Desmopressina Agonista relativamente seletivo do receptor V2 de vasopressina Atua nas células do ducto coletor renal para diminuir a excreção de água atua sobre os receptores V2 extrarrenais para aumentar o fator VIII e o fator de von Willebrand Diabetes insípido hipofisário enurese noturna primária pediátrica hemofilia A e doença de von Willebrand Oral IV SC ou intranasal Toxicidade distúrbios gastrintestinais cefaleia hiponatremia reações alérgicas Vasopressina disponível para o tratamento do diabetes insípido e algumas vezes usada para controle do sangramento de varizes esofágicas ANTAGoNisTA Do reCePTor De VAsoPressiNA Conivaptana Antagonista dos receptores V1a e V2 de vasopressina Redução da excreção renal de água em condições associadas a um aumento da vasopressina Hiponatremia em pacientes hospitalizados Infusão IV Toxicidade reações no local de infusão Tolvaptana semelhante porém mais seletiva para os receptores V2 de vasopressina administração oral ciclo de tratamento limitado a 30 dias devido ao risco de hepatotoxicidade 1 Ver Tabelas 372 e 373 para um resumo dos usos clínicos dos hormônios hipofisários e hipotalâmicos raramente usados e que não estão relacionados nesta tabela SHEO síndrome de hiperestimulação ovariana CAPÍTuLo 37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 661 reFerÊNCiAs Abramovici A Cantu J Jenkins SM Tocolytic therapy for acute preterm labor Obstet Gynecol Clin North Am 20123977 AlInany HG et al Gonadotrophinreleasing hormone antagonists for as sisted reproductive technology Cochrane Database Syst Rev 20115 CD001750 Beall SA DeCherney A History and challenges surrounding ovarian stimula tion in the treatment of infertility Fertil Steril 201297795 Carel JC et al Consensus statement on the use of gonadotropinreleasing hor mone analogs in children Pediatrics 2009123752 Carel JC et al Longterm mortality after recombinant growth hormone tre atment for isolated growth hormone deficiency or childhood short sta ture Preliminary report of the French SAGhE study J Clin Endo Metab 201297416 CarterSu C Schwartz J Smit LS Molecular mechanism of growth hormone action Annu Rev Physiol 199658187 CollettSolberg PF et al The role of recombinant human insulinlike growth factorI in treating children with short stature J Clin Endocrinol Metab 200893110 Dong Q Rosenthal SM Endocrine disorders of the hypothalamus and pituita ry In Swaiman KF Ashwal S Ferriero DM editors Pediatric Neurology 5th ed Mosby Inc Elsevier Inc 2011 Dreicer R et al New data new paradigms for treating prostate cancer patients VI Novel hormonal therapy approaches Urology 2011785 SupplS494 Gabe SG et al Obstetrics Normal and Problem Pregnancies 6th ed Churchill Livingstone 2012 Han TS Bouloux PM What is the optimal therapy for young males with hy pogonadatropic hypogonadism Clin Endocrinol 201072731 Hodson EM Willis NS Craig JC Growth hormone for children with chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 20122CD003264 Katznelson L et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acrome galy 2011 update Endo Pract 2011s41 Mammen AA Ferrer FA Nocturnal enuresis Medical management Urol Clin North Am 200431491 Melmed S et al editors Williams Textbook of Endocrinology 12th ed Saun ders 2011 Papatsonis DN et al Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhi biting preterm birth after threatened preterm labour Cochrane Database Syst Rev 201310CD005938 Penson D et al Effectiveness of hormonal and surgical therapies for cryptor chidism A systematic review Pediatrics 2013131e1897 Richmond E Rogol AD Current indications for growth hormone therapy for children and adolescents Endocr Dev 20101892 Rosenfeld RG Hwa V The growth hormone cascade and its role in mamma lian growth Horm Res 200971Suppl 236 Sävendahl L et al Longterm mortality and causes of death in isolated GHD ISS and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium The Netherlands and Sweden Preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study J Clin Endo Metab 201297E213 Speroff L Fritz MA Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 8th ed Lippincott Williams Wilkins 2010 Strauss JF Barbieri RL Yen Jaffes Reproductive Endocrinology 6th ed El sevier 2009 Surrey ES Gonadotropinreleasing hormone agonist and addback therapy What do the data show Curr Opin Obstet Gynecol 201022283 Synder PJ Treatment of hyperprolactinemia due to lactotroph adenoma and other causes wwwUpToDatecom Takala J et al Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults N Engl J Med 1999341785 TenaSempere M Deciphering puberty Novel partners novel mechanisms Eur J Endocrinol 2012167733 Wales PW et al Human growth hormone and glutamine for patients with short bowel syndrome Cochrane Database Syst Rev 201016CD006321 Webster J et al A comparison of cabergoline and bromocriptine in the tre atment of hyperprolactinemic amenorrhea N Engl J Med 1994331904 Westhoff G Cotter AM Tolosa JE Prophylactic oxytocin for the third stage of labour to prevent postpartum haemorrhage Cochrane Database Syst Rev 201310CD001808 Wit JM et al Idiopathic short stature Definition epidemiology and diagnos tic evaluation Growth Horm IGF Res 20081889 Youssef MA et al Gonadotropinreleasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles Cochrane Database Syst Rev 20111CD008046 NoMe GeNÉriCo AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS FATORES DE CRESCIMENTO Acetato de lanreotida Acetato de octreotida Mecasermina Pegvisomanto Somatropina AGONISTAS E ANTAGONISTAS DAS GONADOTROFINAS Abarrelix Acetato de cetrorrelix Acetato de ganirrelix Acetato de gosserrelina Acetato de histrelina Acetato de leuprolida Acetato de nafarrelina Alfafolitropina rFSH Alfalutropina rLH Betafolitropina rFSH Cloridrato de gonadorrelina GnRH Coriogonadotrofina alfa rhCG Degarrelix P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Gonadotrofina coriônica hCG Menotropinas hMG Pamoato de triptorrelina Urofolitropina ANTAGONISTAS DA PROLACTINA AGONISTAS DA DOPAMINA Cabergolina Mesilato de bromocriptina OXITOCINA Oxitocina AGONISTAS E ANTAGONISTAS DA VASOPRESSINA Acetato de desmopressina DDAVP Cloridrato de conivaptana Tolvaptana Vasopressina OUTROS Alfatirotrofina Corticorrelina ovina triflutato Corticotrofina Cosintropina 662 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos resPosTA Do esTuDo De CAso Embora o GH possa ter alguns efeitos diretos na promoção do crescimento acreditase que o hormônio seja media dor do crescimento esquelético principalmente por meio da produção epifisária do fator de crescimento semelhan te à insulina 1 IGF1 que atua principalmente de modo autócrinoparácrino O IGF1 também pode promover o crescimento estatural por mecanismos endócrinos Os achados de testículos pequenos e microfalo nesse caso su gerem um diagnóstico de hipogonadismo provavelmente em consequência da deficiência de gonadotrofinas Esse paciente corre risco de múltiplas deficiências hipotalâ micashipofisárias Já pode apresentar ou poderá desen volver subsequentemente deficiência de ACTHcortisol e defi ciência de TSHhormônio tireoidiano razão pela qual pode necessitar de suplementação com hidrocortisona e levotiroxina além da suplementação com GH e testoste rona O paciente também deve ser avaliado quanto à exis tência de diabetes insípido central que se estiver presente deve ser tratado com desmopressina um análogo seletivo do receptor de vasopressina V2 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos esTuDo De CAso Betty J Dong PharmD FASHP FCCP e Francis S Greenspan MD FACP Uma mulher de 33 anos procura atendimento com quei xas de fadiga preguiça ganho de peso intolerância ao frio pele seca e fraqueza muscular de dois meses de duração Ela se sente tão cansada que precisa tirar vários cochilos durante o dia para completar as tarefas Essas queixas são recentes visto que costumava sentir calor o tempo todo tinha uma energia inesgotável que lhe causava alguma insônia e sentia como se o coração fosse pular para fora do peito Ela também diz que gostaria de engravidar em breve A história clínica pregressa é signifi cativa pelo uso de terapia com iodo radiativo RAI de radioactive iodine há cerca de um ano após uma curta prova de terapia com metimazol e propranolol Recebeu RAI em virtude de sua pouca adesão aos medicamentos e posteriormente não compareceu às consultas marcadas de rotina No exame físico a pressão arterial é de 13089 mmHg com pulso de 50 bpm A paciente pesa 618 kg com aumento de 45 kg no último ano A glândula tireoide não está pal pável e os refl exos são tardios Os achados laboratoriais incluem nível de hormônio tireoestimulante TSH de 249 mUImL e nível de tiroxina livre de 8 pmolL Avalie o manejo da história pregressa de hipertireoidismo Iden tifi que as opções disponíveis de tratamento para o contro le de seu estado atual da tireoide fisiologiA dA tireoide A glândula tireoide normal secreta quantidades suficientes dos hormônios tireoidianos triiodotironina T3 e tetraiodo tironina T4 tiroxina para manter o crescimento e o de senvolvimento a temperatura corporal e os níveis energéticos dentro de sua normalidade Esses hormônios contêm 59 e 65 de iodo respectivamente como parte essencial da molécula A calcitonina o segundo tipo de hormônio tireoidiano é im portante na regulação do metabolismo do cálcio e é discutida no Capítulo 42 Metabolismo do iodeto A ingestão diária recomendada de iodeto I para o adulto é de 150 mcg 200 mcg durante a gravidez e a lactação O iodeto ingerido nos alimentos na água ou a partir de me dicações é rapidamente absorvido e penetra em um reservatório Neste capítulo o termo iodo referese a todas as formas do elemento já o termo iodeto referese à forma iônica I C A P Í T U L O de líquido extracelular A glândula tireoide remove cerca de 75 mcg por dia desse reservatório para a síntese de hormônios e o restante é excretado na urina Quando a ingestão de iodeto aumenta verificase uma diminuição na captação fracional de iodo pela tireoide Biossíntese dos hormônios tireoidianos Uma vez captado pela tireoide o iodeto sofre uma série de re ações enzimáticas que o incorporam ao hormônio tireoidiano ativo Figura 381 A primeira etapa consiste no transporte de iodeto para dentro da glândula tireoide por uma proteína intrínseca da membrana basal das células foliculares denomi nada simportador de sódioiodeto SNI Esse processo pode ser inibido por vários ânions como tiocianato SCN per tecnetato TcO4 e perclorato CIO4 Na membrana celular apical uma segunda enzima transportadora de I denomina da pendrina controla o fluxo de iodeto pela membrana Essa enzima também é encontrada na cóclea da orelha interna Se a pendrina estiver deficiente ou ausente mutação PDS ou SLC26A4 surge uma síndrome hereditária de bócio e 664 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos surdez denominada síndrome de Pendred Na membrana celular apical o iodeto é oxidado pela peroxidase tireoidiana TPO a iodo a forma em que ele produz rápida iodação dos resíduos de tirosina existentes na molécula de tireoglobuli na formando monoiodotirosina MIT e diiodotirosina DIT Esse processo é denominado organificação do iode to A peroxidase tireoidiana é bloqueada transitoriamente pela presença de níveis elevados de iodeto intratireoidiano e bloqueada de modo mais persistente por fármacos tioamidas A expressão gênica da TPO é estimulada pelo hormônio ti reoestimulante TSH Duas moléculas de DIT combinamse dentro da molécula de tireoglobulina para formar a ltiroxina T4 Uma molécula de MIT e uma molécula de DIT combinamse para formar T3 Além da tireoglobulina outras proteínas dentro da glândula podem ser iodadas porém essas iodoproteínas não exibem ati vidade hormonal A tiroxina a T3 a MIT e a DIT são liberadas da tireoglobulina por exocitose e proteólise da tireoglobulina na borda coloide apical Em seguida a MIT e a DIT são desiodadas no interior da glândula e o iodo é reutilizado Esse processo de proteólise também é bloqueado por altos níveis de iodeto intratireoidiano A razão entre T4 e T3 dentro da tireoglobulina é de aproximadamente 51 de modo que a maior parte do hor mônio liberado consiste em tiroxina A maior parte da T3 circu lante no sangue provém do metabolismo periférico da tiroxina ver adiante Figura 382 Transporte dos hormônios tireoidianos A tiroxina e a T3 no plasma ligamse de modo reversível às pro teínas principalmente à globulina de ligação da tiroxina TBG Apenas cerca de 004 da T4 total e 04 da T3 ocorre na forma livre como FT4 e FT3 Muitos estados fisiológicos e patológi cos bem como determinados fármacos afetam a T4 a T3 e o transporte pela tireoide Entretanto os níveis efetivos de hor mônio livre geralmente permanecem normais refletindo um controle por retroalimentação Metabolismo periférico dos hormônios tireoidianos A principal via do metabolismo periférico da tiroxina é a desio dação por três enzimas 5desiodinase D1 D2 D3 A desio dação de T4 pode ocorrer por monodesiodação do anel externo produzindo 353triiodotironina T3 que é três a quatro ve zes mais potente do que a T4 A enzima D1 é responsável pela maior parte da T3 circulante ao passo que a D2 regula os níveis de T3 no cérebro e na hipófise A desiodação pela D3 produz a 335triiodotironina metabolicamente inativa T3 reversa rT3 Figura 382 Nos indivíduos normais os baixos níveis séricos de T3 e rT3 são decorrentes de elevada depuração meta bólica desses dois compostos Certos fármacos como amiodarona meios de contraste io dados βbloqueadores e corticosteroides bem como a presença I I I Transporte Peroxidase MITDIT T3T4 Proteólise Glândula tireoide Tireoglobulina Tecidos periféricos T4 T3 T4 T3 T3 Sangue Iodetos SCN ClO4 Iodetos tioamidas Meios de contraste radiológicos βbloqueadores corticosteroides amiodarona FiGurA 381 Biossíntese dos hormônios tireoidianos São mostrados os locais de ação de vários fármacos que interferem na biossíntese dos hormônios tireoidianos CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 665 A relações entre a tireoide e a hipófise O controle da função tireoidiana por retroalimentação tireoide hipófise também é discutido no Capítulo 37 As células hipo talâmicas secretam o hormônio liberador de tireotrofina TRH Figura 383 O TRH é secretado nos capilares do sistema ve noso portal hipofisário e na hipófise estimula a síntese e a li beração de TSH Por sua vez o TSH estimula um mecanismo mediado pela adenililciclase na célula tireoidiana aumentando a síntese e a liberação de T4 e T3 Esses hormônios tireoidianos atuam por um mecanismo de retroalimentação negativa sobre a hipófise bloqueando a ação do TRH e sobre o hipotálamo inibindo a síntese e a secreção de TRH Outros hormônios ou fármacos também podem afetar a liberação de TRH ou TSH B Autorregulação da glândula tireoide A glândula tireoide também regula a captação de iodeto e a síntese dos hormônios tireoidianos por mecanismos intrati reoidianos que são independentes do TSH Esses mecanismos estão primariamente relacionados com os níveis sanguíneos de iodo O iodo em grandes doses inibe a organificação do iodeto bloqueio de WolffChaikoff ver Figura 381 Em certos esta dos mórbidos p ex tireoidite de Hashimoto esse processo pode inibir a síntese de hormônios tireoidianos e resultar em hipotireoidismo O hipertireoidismo pode resultar da perda do bloqueio de WolffChaikoff em indivíduos suscetíveis p ex bócio multinodular C estimuladores anormais da tireoide Na doença de Graves ver adiante os linfócitos secretam um anticorpo estimulante dos receptores de TSH TSHR Ab stim também conhecido como imunoglobulina estimulante da tireoide TSI Essa imunoglobulina ligase ao receptor de TSH e estimula a glândula exatamente da mesma maneira que o próprio TSH Entretanto a duração do efeito é muito mais longa que a do TSH São também encontrados receptores de TSH em fibrócitos orbitários que podem ser estimulados por altos níveis de TSHR Ab stim podendo causar oftalmopatia I O HO I I CH2 I CH NH2 COOH INATIVAÇÃO Desaminação Descarboxilação Conjugação glicuronídeo ou sulfato Tiroxina Desiodação O HO I I CH2 I CH NH2 COOH O HO I I CH2 I CH NH2 COOH Inativação 335triiodotironina T3 reversa Ativação 353triiodotironina T3 FiGurA 382 Metabolismo periférico da tiroxina Adaptada com autorização de Gardner DG Shoback D editors Greenspans Basic Clinical Endocrinology 8th ed McGrawHill 2007 Copyright The McGrawHill Companies Inc TABeLA 381 resumo da cinética dos hormônios tireoidianos Variável T4 T3 Volume de distribuição 10 L 40 L Reservatório extratireoidiano 800 mcg 54 mcg Produção diária 75 mcg 25 mcg Renovação fracional por dia 10 60 Depuração metabólica por dia 11 L 24 L Meiavida biológica 7 dias 1 dia Níveis séricos Totais 48104 mcgdL 60181 ngdL 62134 nmolL 092279 nmolL Livres 0827 ngdL 230420 pgdL 103347 pmolL 35647 pmolL Quantidade ligada 9996 996 Potência biológica 1 4 Absorção oral 70 95 de doença grave ou inanição inibem a 5desiodinase necessá ria para a conversão da T4 em T3 resultando em baixos níveis de T3 e níveis elevados de rT3 no soro O polimorfismo no gene D2 pode reduzir a ativação da T3 e comprometer a resposta do hormônio tireoidiano A farmacocinética dos hormônios ti reoidianos é apresentada na Tabela 381 Avaliação da função tireoidiana A Tabela 382 fornece uma lista das provas usadas para avaliar a função da tireoide CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 667 pode resultar em uma síndrome clínica de deficiência inte lectual miopatia e baixos níveis séricos de T4 síndrome de AllanHerndonDudley Uma vez no interior da célula a T4 é convertida em T3 pela 5desiodinase e a T3 penetra no nú cleo onde se liga a uma proteína receptora específica de T3 um membro da família do oncogene cerb Essa família também inclui os receptores de hormônios esteroides e os receptores das vitaminas A e D O receptor de T3 ocorre de duas formas α e β Mutações em ambos os genes α e β foram associadas a uma resistência generalizada aos hormônios tireoidianos As diferentes concentrações das formas do receptor em diferentes tecidos podem explicar as variações observadas nos efeitos da T3 em diferentes tecidos Os efeitos da tireoide nos processos metabólicos parecem me diados em sua maioria pela ativação dos receptores nu cleares levando à formação aumentada de RNA e à síntese subsequente de proteínas como formação aumentada de NaKATPase Esse aspecto é compatível com a observação de que a ação da tireoide se manifesta in vivo com um intervalo de várias horas ou dias após sua administração Inúmeros receptores de hormônios tireoidianos são en contrados na maioria dos tecidos sensíveis a esses hormônios hipófise fígado rim coração musculoesquelético pulmão e intestino ao passo que ocorrem poucos sítios receptores nos tecidos não responsivos ao hormônio baço testículos O cére bro que carece de resposta anabólica à T3 contém uma quan tidade intermediária de receptores Em concordância com suas potências biológicas a afinidade do sítio receptor pela T4 é cer ca de 10 vezes menor que a afinidade pela T3 Em certas con dições a quantidade de receptores nucleares pode ser alterada para preservar a homeostasia corporal Assim por exemplo a inanição reduz tanto o hormônio T3 circulante como os recep tores celulares de T3 efeitos dos hormônios tireoidianos Os hormônios tireoidianos são responsáveis pelo crescimento pelo desenvolvimento pela função e pela manutenção ideais de todos os tecidos corporais As quantidades excessivas ou inade quadas resultam em sinais e sintomas de hipertireoidismo ou hipotireoidismo respectivamente Tabela 384 Visto que a T3 e a T4 são qualitativamente semelhantes podem ser considera das como um único hormônio na discussão a seguir O hormônio tireoidiano é essencial para o desenvolvimento e o funcionamento dos tecidos nervoso esquelético e reprodu tivo Seus efeitos dependem da síntese de proteínas bem como da potencialização da secreção e da ação do hormônio do cres cimento A privação de hormônio tireoidiano no início da vida resulta em deficiência intelectual irreversível e nanismo que são típicos do cretinismo congênito Os efeitos observados no crescimento e na calorigênese são acompanhados de influência geral sobre o metabolismo de fármacos bem como de carboidratos lipídeos proteínas e vitaminas Muitas dessas alterações dependem da atividade de outros hormônios ou são modificadas por eles Em contraparti da as taxas de secreção e de degradação de praticamente todos os outros hormônios incluindo as catecolaminas o cortisol os estrogênios a testosterona e a insulina são afetadas pelo estado da tireoide Muitas das manifestações da hiperatividade da tireoide assemelhamse às da hiperatividade do sistema nervoso sim pático particularmente no sistema cardiovascular embora os níveis de catecolaminas não estejam aumentados Na presença de alterações na atividade da tireoide são observadas alterações na atividade da adenililciclase estimulada por catecolaminas conforme determinado pelo AMPc O hormônio tireoidiano aumenta o número de receptores β e a amplificação do sinal desses receptores Outros sintomas clínicos que lembram uma atividade excessiva da epinefrina e que são parcialmente ali viados com antagonistas dos receptores adrenérgicos incluem retardo do piscar e retração das pálpebras tremor sudorese ex cessiva ansiedade e nervosismo Observase o conjunto oposto de efeitos no hipotireoidismo Tabela 384 Preparações de hormônios tireoidianos Ver seção Preparações disponíveis no final do capítulo Essas preparações podem ser sintéticas levotiroxina liotironina lio trix ou de origem animal tireoide dessecada Os hormônios tireoidianos não são efetivos e podem ser prejudiciais no tratamento da obesidade do sangramento va ginal anormal ou da depressão se os níveis desses hormônios estiverem normais Relatos não científicos de um efeito benéfi co da administração de T3 com antidepressivos não foram con firmados em um estudo controlado H Hipotálamo TSH SST TRH Corticoides ou dopamina Frio Ritmos circadiano e pulsátil Estresse intenso Psicose aguda T4T3 I Tireoide AH FiGurA 383 Eixo hipotálamohipófisetireoide O eixo pode ser ativado por psicose aguda ou exposição prolongada ao frio O TRH do hipotálamo estimula a liberação TSH pela hipófise enquanto a so matostatina e a dopamina a inibem O TSH estimula a síntese e a libe ração de T4 e T3 da tireoide que por sua vez inibem tanto a síntese como a liberação de TRH e TSH São necessárias pequenas quanti dades de iodeto para a produção de hormônio todavia a presença de grandes quantidades inibe a produção e a liberação de T3 e T4 Setas cheias influência estimuladora setas tracejadas influência inibitória H hipotálamo AH adenohipófise SST somatostatina 668 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos A levotiroxina sintética é a preparação de escolha para a te rapia de reposição e supressão tireoidiana em virtude de sua es tabilidade uniformidade de conteúdo baixo custo ausência de proteína estranha alergênica determinação laboratorial fácil dos níveis séricos e meiavida longa 7 dias possibilitando a admi nistração uma vez ao dia Além disso a T4 é convertida em T3 no interior da célula por conseguinte a administração de T4 resulta na produção de ambos os hormônios e não há necessidade de ad ministração de T3 Os preparados de levotiroxina genéricos pro porcionam uma eficácia comparável e são mais custoefetivos do que as preparações comercializadas É preferível que os pacientes continuem com uma preparação de levotiroxina consistente entre os reabastecimentos para evitar alterações na biodisponibilidade Uma cápsula de gel macio comercializado apresentou dissolução mais rápida e mais completa e foi menos afetada pelo pH gástrico ou pelo café do que uma formulação em comprimidos Embora a liotironina T3 seja três a quatro vezes mais po tente do que a levotiroxina não é recomendada para terapia de reposição de rotina devido à sua meiavida mais curta 24 horas que exige múltiplas doses diárias e à dificuldade de mo nitorar a adequação da reposição com exames laboratoriais convencionais A T3 também deve ser evitada em pacientes com doença cardíaca devido a elevações significativas dos níveis máximos e a um maior risco de cardiotoxicidade O uso da as sociação em dose fixa de tiroxina e liotironina liotrix de maior custo e tireoide dessecada não demonstrou ser mais efetivo do que a administração isolada de T4 A T3 é mais bem reservada para a supressão em curto prazo do TSH Há pesquisas em an damento para esclarecer se a T3 poderia ser mais apropriada para pacientes com polimorfismo no gene D2 que continuam relatando a ocorrência de fadiga ganho de peso e comprometi mento mental com o uso isolado de T4 O uso de tireoide dessecada em lugar de preparações sintéti cas nunca se justifica visto que as desvantagens da antigeni cidade proteica da instabilidade do produto das concentrações variá veis do hormônio e da dificuldade de monitoração laborato rial TABeLA 383 efeitos farmacológicos e função da tireoide efeito farmacológico Fármacos Alteração na síntese dos hormônios tireoidianos Inibição da secreção de TRH ou TSH sem indução de hipotireoidismo ou hipertireoidismo Bexaroteno dopamina bromocriptina cabergolina levodopa corticosteroides somatostatina octreotida metformina interleucina6 heroína Inibição da síntese e liberação dos hormônios tireoidianos com indução de hipotireoidismo ou em certas ocasiões de hipertireoidismo Iodetos incluindo amiodarona lítio aminoglutetimida tioamidas etionamida inibidores da tirosinacinase p ex sunitinibe sorafenibe imatinibe inibidores da protease do HIV Alteração no transporte dos hormônios tireoidianos e nos níveis séricos totais de T3 e T4 porém geralmente sem modificação da FT4 ou do TsH Aumento da TBG Estrogênios tamoxifeno raloxifeno heroína metadona mitotano 5fluoruracila perfenazina Diminuição da TBG Androgênios esteroides anabólicos glicocorticoides danazol lasparaginase ácido nicotínico Descolamento da T3 e da T4 da TBG com hipertiroxinemia transitória Salicilatos fenclofenaco ácido mefenâmico furosemida intravenosa heparina Alteração no metabolismo da T4 e T3 com modificação dos níveis séricos de T3 e de T4 mas não dos níveis de TsH a não ser que esteja recebendo terapia de reposição com tiroxina Aumento do metabolismo hepático degradação aumentada do hormônio tireoidiano Nicardipino fenitoína carbamazepina primidona fenobarbital rifampicina rifabutina inibidores da tirosinacinase p ex sunitinibe sorafenibe imatinibe sertralina quetiapina Inibição da 5desiodinase com diminuição da T3 e aumento da rT3 Ácido iopanoico ipodato amiodarona βbloqueadores corticosteroides propiltiouracila flavonoides interleucina6 outras interações Interferência na absorção intestinal da T4 Bifosfonatos orais colestiramina colesevelam colestipol picolinato de cromo carvão ciprofloxacino inibidores da bomba de prótons sucralfato poliestireno sulfonato de sódio raloxifeno cloridrato de sevelâmer hidróxido de alumínio sulfato ferroso carbonato de cálcio farelofibra soja café orlistate Indução de doença autoimune da tireoide com hipotireoidismo ou hipertireoidismo αinterferona interleucina2 βinterferona lítio amiodarona inibidores da tirosinacinase p ex sunitinibe sorafenibe imatinibe efeito da função da tireoide nos efeitos farmacológicos Anticoagulação Doses mais baixas de varfarina necessárias no hipertireoidismo e doses mais altas no hipotireoidismo Controle da glicose Aumento da produção hepática de glicose e intolerância à glicose no hipertireoidismo comprometimento da ação da insulina e processamento da glicose no hipotireoidismo Fármacos cardíacos Doses mais altas de digoxina necessárias no hipertireoidismo e doses mais baixas no hipotireoidismo Sedativos analgésicos Aumento dos efeitos sedativos e depressores respiratórios de sedativos e opioides no hipotireoidismo efeito inverso no hipertireoidismo CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 669 superam de longe a vantagem de seu baixo custo As quan t i dades significativas de T3 encontradas em alguns extratos ti reoidianos podem produzir elevações significativas dos níveis de T3 e toxicidade As doses equiefetivas são de 60 mg de tireoi de dessecada 88 a 100 mcg de levotiroxina e aproximadamente 375 mcg de liotiro nina O prazo de validade das preparações de hormônios sinté ticos é de cerca de dois anos particularmente se armazenadas em frascos escuros para minimizar a desiodação espontânea O prazo de validade da tireoide dessecada não está bem estabe lecido porém sua potência é mais bem preservada se o produto for mantido seco AGeNTes ANTiTireoiDiANos A redução da atividade da tireoide e dos efeitos de seus hor mônios pode ser obtida por fármacos que interferem na pro dução dos hormônios tireoidianos por agentes que modificam a resposta dos tecidos a esses hormônios ou pela destruição da glândula com irradiação ou cirurgia Os bociógenos são agentes que suprimem a secreção de T3 e de T4 para níveis subnormais aumentando assim o TSH que por sua vez produz aumento de tamanho da glândula bócio Os compostos antitireoidia nos usados clinicamente incluem as tioamidas os iodetos e o iodo radiativo B A TRLBD Correpressor Coativador TRDBD TRLBD TRDBD TRE Núcleo Citoplasma RXRLBD Correpressor RXRDBD TRLBD TRDBD TRLBD TRDBD TRE Coativador Transcrição T3 TBPs T4 T3 T3 T3 T4 T4 5Dl FiGurA 384 Modelo da interação da T3 com o receptor de T3 A Fase inativa o dímero do receptor de T3 sem ligante ligado ao elemento de resposta do hormônio tireoidiano TRE de thyroid response element com correpressores atua como supressor da transcrição gênica B Fase ati va a T3 e a T4 circulam ligadas às proteínas de ligação do hormônio tireoidiano TBP de thyroidbinding proteins Os hormônios livres são trans portados para dentro da célula por um sistema de transporte específico Dentro do citoplasma a T4 é convertida em T3 pela 5desiodinase 5DI em seguida a T3 movese para dentro do núcleo onde se liga ao domínio de ligação de ligante do monômero do receptor de hormônio tireoidiano TR Isso promove a ruptura do homodímero do TR e a heterodimerização com o receptor de retinoide X RXR de retinoid X receptor no TRE o deslo camento dos correpressores e a ligação dos coativadores O complexo TRcoativador ativa a transcrição gênica levando à alteração da síntese de proteínas e do fenótipo celular TRLBD domínio de ligação de ligante do receptor de T3 de T3 receptor ligandbinding domain TRDBD domínio de ligação do DNA do receptor de T3 de T3 receptor DNAbinding domain RXRLBD domínio de ligação de ligante do receptor de retinoide X RXRDBD domínio de ligação do DNA do receptor de retinoide X T3 triiodotironina T4 tetraiodotironina ltiroxina Adaptada com autorização de Gardner DG Shoback D editors Greenspans Basic Clinical Endocrinology 8th ed McGrawHill 2007 Copyright The McGrawHill Companies Inc 670 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos TABeLA 384 Manifestações da tireotoxicose e do hipotireoidismo sistema Tireotoxicose Hipotireoidismo Pele e anexos Pele quente e úmida sudorese intolerância ao calor pelos finos unhas de Plummer dermatopatia prétibial doença de Graves Pele face e mão pálidas frias intumescidas e amareladas cabelos secos e quebradiços unhas quebradiças Olhos face Retração da pálpebra superior com olhar arregalado edema periorbitário exoftalmia diplopia doença de Graves Pálpebras caídas edema periorbitário perda das sobrancelhas no lado temporal face com edema não depressível macroglossia Sistema cardiovascular Diminuição da resistência vascular periférica aumento da frequência cardíaca do volume sistólico do débito cardíaco e da pressão do pulso insuficiência cardíaca de alto débito aumento dos efeitos inotrópicos e cronotrópicos arritmias angina Aumento da resistência vascular periférica diminuição da frequência cardíaca do volume sistólico do débito cardíaco e da pressão do pulso insuficiência cardíaca de baixo débito ECG bradicardia prolongamento do intervalo PR onda T achatada baixa voltagem derrame pericárdico Sistema respiratório Dispneia hipoventilação diminuição da capacidade vital Derrames pleurais hipoventilação e retenção de CO2 apneia do sono Sistema gastrintestinal Aumento do apetite frequência aumentada do trânsito intestinal hipoproteinemia Diminuição do apetite frequência diminuída das evacuações constipação intestinal ascite Sistema nervoso central Nervosismo hipercinesia labilidade emocional agitação Letargiafadiga diminuição geral dos processos mentais neuropatias fraqueza e cãibras musculares Sistema musculoesquelético Fraqueza e fadiga muscular aumento dos reflexos tendíneos profundos tremores hipercalcemia osteoporose Rigidez e fadiga muscular síndrome do túnel do carpo diminuição dos reflexos tendíneos profundos aumento da fosfatase alcalina LDH AST Sistema renal Poliúria leve aumento do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular Comprometimento da excreção de água redução do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular Sistema hematopoiético Aumento da eritropoiese anemia1 Diminuição da eritropoiese anemia1 Sistema reprodutor Irregularidades menstruais amenorreia infertilidade aumento do metabolismo dos esteroides gonadais Menorragia infertilidade diminuição da libido impotência oligospermia diminuição do metabolismo dos esteroides gonadais Sistema metabólico Aumento do metabolismo basal balanço nitrogenado negativo hiperglicemia aumento dos ácidos graxos livres diminuição dos níveis de colesterol e triglicerídeos aumento da degradação hormonal aumento das necessidades de vitaminas lipossolúveis e hidrossolúveis aumento do metabolismo dos fármacos diminuição da necessidade de varfarina Diminuição do metabolismo basal balanço nitrogenado ligeiramente positivo degradação tardia da insulina com aumento da sensibilidade aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos diminuição da degradação hormonal necessidades diminuídas de vitaminas lipossolúveis e hidrossolúveis redução do metabolismo de fármacos aumento da necessidade de varfarina 1A anemia do hipertireoidismo costuma ser normocrômica e causada por aumento da renovação dos eritrócitos A anemia do hipotireoidismo pode ser normocrômica hipercrômica ou hipocrômica e causada por redução da taxa de produção diminuição da absorção de ferro e de ácido fólico ou presença de anemia perniciosa autoimune LDH desidrogenase láctica AST aspartatoaminotransferase tioAmidAs As tioamidas metimazol e propiltiouracila constituem os principais fármacos para o tratamento da tireotoxicose No Reino Unido o carbimazol que é convertido em metimazol in vivo é amplamente usado O metimazol é cerca de dez vezes mais potente do que a propiltiouracila e constitui o fármaco de escolha em adultos e crianças Em virtude da tarja preta alertan do sobre a ocorrência de hepatite grave a propiltiouracila deve ser reservada para uso durante o primeiro trimestre de gravi dez na tempestade tireoidiana e em pacientes que apresentam reações adversas ao metimazol outras que não agranulocito se ou hepatite As estruturas químicas desses compostos são apresentadas na Figura 385 O grupo tiocarbamida é essencial para a atividade antitireoidiana Farmacocinética O metimazol é totalmente absorvido porém em taxas variá veis Acumulase rapidamente na glândula tireoide e apresenta um volume de distribuição semelhante ao da propiltiouracila A excreção é mais lenta que a da propiltiouracila 65 a 70 de uma dose é recuperada na urina em 48 horas Em contrapartida a propiltiouracila é rapidamente absor vida alcançando níveis séricos máximos depois de uma hora A biodisponibilidade de 50 a 80 pode ser decorrente de sua absorção incompleta ou de um acentuado efeito de primeira passagem no fígado O volume de distribuição aproximase da quele da água corporal total com acúmulo na glândula tireoide A maior parte de uma dose ingerida de propiltiouracila é excre tada pelos rins na forma de glicuronídeo inativo em 24 horas A meiavida plasmática curta desses fármacos 15 hora para a propiltiouracila e 6 horas para o metimazol tem pouca influên cia sobre a duração da ação antitireoidiana ou sobre o intervalo entre as doses visto que ambos os fármacos são acu mulados pela glândula tireoide No caso da propiltiouracila é razoável administrar o fármaco a cada 6 a 8 horas visto que uma dose única de 100 mg pode inibir a organificação do iodo em 60 durante 7 horas Como a administração de uma dose úni ca de 30 mg de metimazol exerce um efeito antitireoidiano por mais de 24 horas a prescrição de uma dose diária única mostra se efetiva no tratamento do hipertireoidismo leve a grave CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 671 Ambas as tioamidas atravessam a barreira placentária e concentramse na tireoide fetal exigindo cautela quando esses fármacos são usados durante a gravidez Devido ao risco de hi potireoidismo fetal ambas as tioamidas são classificadas na ca tegoria D da FDA para gravidez evidências de risco para o feto humano com base em dados de reações adversas em pesquisa ou experiência do produto comercializado ver Capítulo 59 Das duas tioamidas a propiltiouracila é preferível durante o primeiro trimestre de gravidez uma vez que se liga mais forte mente às proteínas e portanto atravessa a placenta com menos facilidade Além disso o metimazol tem sido associado ainda que raramente a malformações congênitas Ambas as tioami das são secretadas em baixas concentrações no leite materno porém são consideradas seguras durante o aleitamento Farmacodinâmica As tioamidas atuam por múltiplos mecanismos A principal ação desses fármacos consiste em impedir a síntese de hormô nio ao inibir as reações catalisadas pela tireoide peroxidase bloqueando a organificação do iodo Além disso bloqueiam o acoplamento das iodotirosinas Não bloqueiam a captação de iodeto pela glândula A propiltiouracila mas não o metilmazol inibe a desiodação periférica da T4 e da T3 Figura 381 Como esses fármacos afetam mais a síntese do que a liberação dos hormônios tireoidianos o início de ação é lento com frequên cia exigindo 3 a 4 semanas para ocorrer depleção das reservas de T4 Toxicidade Ocorrem reações adversas às tioamidas em 3 a 12 dos pa cientes tratados A maioria das reações é observada precoce mente em particular náuseas e desconforto gastrintestinal Pode ocorrer uma sensação alterada do paladar ou do olfato com o metimazol O efeito colateral mais comum consiste em exantema pruriginoso maculopapular 4 a 6 algumas vezes acompanhado de sinais sistêmicos como febre Os efeitos co laterais raros incluem exantema urticariforme vasculite reação semelhante ao lúpus linfadenopatia hipoprotrombinemia dermatite esfoliativa polisserosite e artralgia aguda Foi rela tado um risco aumentado de hepatite grave algumas vezes le vando à morte com a propiltiouracila tarja preta de alerta de modo que seu uso deve ser evitado em crianças e adultos a não ser que não se disponha de outra opção A icterícia colestática é mais comum com o metimazol do que com a propiltiouracila Além disso podem ocorrer elevações assintomáticas dos níveis de transaminases A complicação mais perigosa consiste em agranulocitose contagem de granulócitos 500 célulasmm3 uma reação ad versa rara porém potencialmente fatal Ocorre em 01 a 05 dos pacientes em uso de tioamidas porém o risco pode aumen tar em pacientes de idade mais avançada bem como naqueles que recebem terapia com mais de 40 mgdia de metimazol Em geral a reação é rapidamente reversível com a interrupção do fármaco entretanto pode ser necessário instituir uma terapia com antibióticos de amplo espectro para as infecções que ocor rem como complicação Os fatores de estimulação de colônias p ex GCSF ver Capítulo 33 podem acelerar a recuperação dos granulócitos A sensibilidade cruzada entre a propiltioura cila e o metimazol é de cerca de 50 por conseguinte não se recomenda substituir um fármaco por outro em pacientes com reações graves inibidores Aniônicos Os ânions monovalentes como o perclorato CIO4 o pertec netato TcO4 e o tiocianato SCN podem bloquear a capta ção de iodeto pela glândula por meio da inibição competitiva do mecanismo de transporte do iodeto Como esses efeitos po dem ser revertidos com o uso de grandes doses de iodeto sua eficácia é um tanto imprevisível O principal uso clínico do perclorato de potássio consiste em bloquear a recaptação de I pela tireoide em pacientes com hipertireoidismo induzido por iodeto p ex hipertireoidismo induzido por amiodarona Todavia o perclorato de potássio raramente é usado para fins clínicos visto que está associado ao desenvolvimento de anemia aplásica iodetos Antes da introdução das tioamidas na década de 1940 os iode tos eram os principais agentes antitireoidianos Hoje são rara mente usados como monoterapia Farmacodinâmica Os iodetos exercem várias ações sobre a tireoide inibem a or ganificação e a liberação dos hormônios e diminuem tanto o tamanho quanto a vascularidade da glândula hiperplásica Nos indivíduos suscetíveis os iodetos podem induzir hipertireoidis mo fenômeno de JodBasedow ou precipitar hipotireoidismo Em doses farmacológicas 6 mgdia a principal ação dos iodetos consiste em inibir a liberação de hormônio possivel mente pela inibição da proteólise da tireoglobulina Observase uma rápida melhora dos sintomas tireotóxicos em 2 a 7 dias daí o valor da terapia com iodeto na tempestade tireoidiana Além disso os iodetos diminuem a vascularização o tamanho e a fragilidade da glândula hiperplásica o que torna esses agentes valiosos na preparação préoperatória do paciente para cirurgia Propiltiouracila O C3H7 H N N H S Metimazol H N N CH3 S Carbimazol N N CH3 S O C O C2H5 FiGurA 385 Estrutura das tioamidas O componente tiocarbamida é mostrado em cor CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 673 distúrbio imunológico observado em indivíduos geneticamente predispostos Nessa condição há evidências de imunidade hu moral na presença de anticorpos antitireoidianos e sensibiliza ção dos linfócitos a antígenos da tireoide As mutações genéti cas conforme discutido anteriormente e certos medicamentos também podem causar hipotireoidismo Tabela 385 trAtAmento do hiPotireoidismo À exceção do hipotireoidismo causado por fármacos que pode ser tratado em alguns casos pela simples remoção do agente depressor a estratégia geral de terapia de reposição é apropria da A preparação mais satisfatória é a levotiroxina administra da como preparação comercial ou genérica Diversos ensaios clínicos documentaram que a associação de levotiroxina mais liotironina não é superior à levotiroxina isoladamente Observase alguma variabilidade na absorção da tiroxi na a dose também irá variar dependendo da idade e do peso Os lactentes e as crianças necessitam de quantidades maiores de T4 por quilograma de peso corporal do que os adultos A dose média para um lactente de 1 a 6 meses de idade é de 10 a 15 mcgkgdia já a dose média para um adulto é de cerca de 17 mcgkgdia ou 125 mcgdia Os adultos de idade mais avançada 65 anos podem necessitar de menos tiroxina 16 mcgkg dia para reposição Nos pacientes que necessitam de terapia de supressão póstireoidectomia para o câncer de tireoide a dose média de T4 é de cerca de 22 mcgkgdia Como as interações com certos alimentos p ex farelo soja café e fármacos Tabela 383 podem comprometer a sua absorção a tiroxina deve ser administrada com estômago va zio p ex 60 minutos antes das refeições 4 horas depois das refeições ou ao deitar para manter o TSH dentro de uma faixa ideal de 05 a 25 mUIL Devido à meiavida longa de sete dias a tiroxina pode ser administrada uma vez ao dia As crianças devem ser monitoradas quanto ao crescimento e desenvolvi mento normais Os níveis séricos de TSH e de tiroxina livre devem ser sempre determinados antes da administração de ti roxina para evitar alterações transitórias nos níveis séricos São necessárias 6 a 8 semanas após o início de uma determinada dose de tiroxina para alcançar níveis sanguíneos em estado de equilíbrio dinâmico Por conseguinte as mudanças nas doses devem ser feitas de forma lenta Em pacientes mais jovens ou naqueles com doença muito leve podese iniciar imediatamente a terapia de reposição inte gral Em pacientes de mais idade 50 anos sem doença car díaca a levotiroxina pode ser iniciada em uma dose de 50 mcg dia No hipotireoidismo de longa duração e em pacientes ido sos com doença cardíaca subjacente é imperativo iniciar com uma dose reduzida de levotiroxina 125 a 25 mcgdia duran te 2 semanas antes de aumentar em 125 a 25 mcgdia a cada 2 semanas até obter um estado de eutireoidismo ou ocorrer to xicidade do fármaco Nos pacientes cardíacos o coração é mui to sensível ao nível de tiroxina circulante e se houver desenvol vimento de angina de peito ou de arritmia cardíaca é essencial interromper ou reduzir imediatamente a dose de tiroxina A toxicidade da tiroxina está diretamente relacionada com o nível do hormônio Nas crianças os sinais de toxicidade da tiroxina podem consistir em inquietação insônia e aceleração na maturação e no crescimento dos ossos Nos adultos os sin tomas de apresentação podem consistir em aumento do nervo sismo intolerância ao calor episódios de palpitação e taquicar dia ou perda de peso inexplicável Na presença desses sintomas é importante monitorar os níveis séricos de TSH e de FT4 Tabela 382 que irão determinar se os sintomas são devidos a níveis sanguíneos excessivos de tiroxina O tratamento crônico em excesso com T4 particularmente em pacientes idosos pode aumentar o risco de fibrilação atrial e osteoporose acelerada Problemas especiais no tratamento do hipotireoidismo A Mixedema e doença arterial coronariana Como o mixedema costuma ocorrer em indivíduos de mais idade a doença muitas vezes está associada a doença arterial coronariana subjacente Nessa situação os baixos níveis de hor mônio tireoidiano circulante protegem efetivamente o coração contra as demandas crescentes que poderiam resultar em angi na de peito fibrilação atrial ou infarto do miocárdio A corre ção do mixedema precisa ser feita com cautela a fim de evitar provocar esses eventos cardíacos Quando indicada a cirurgia de artéria coronária deve ser realizada em primeiro lugar antes da correção do mixedema pela administração de tiroxina B Coma mixedematoso O coma mixedematoso representa um estado terminal do hipo tireoidismo não tratado Está associado à fraqueza progressiva torpor hipotermia hipoventilação hipoglicemia hiponatre mia intoxicação hídrica choque e morte O coma mixedematoso é uma emergência médica O pa ciente deve ser tratado na unidade de terapia intensiva visto que pode haver necessidade de intubação traqueal e ventilação mecânica As doenças associadas como infecção ou insufi ciência cardíaca devem ser tratadas com terapia apropriada É importante administrar todas as preparações por via intrave nosa visto que os pacientes com coma mixedematoso absor vem inadequadamente os fármacos por outras vias Devemse administrar líquidos intravenosos com cautela a fim de evitar um aporte excessivo de água Esses pacientes apresentam gran des reservas de sítios de ligação de T3 e T4 não ocupados que devem ser ocupados para que haja tiroxina livre adequada para afetar o metabolismo tecidual Por conseguinte o tratamento de escolha no coma mixedematoso consiste na administração de uma dose de ataque de levotiroxina por via intravenosa em geral 300 a 400 mcg no início seguidos de 50 a 100 mcg ao dia Podese utilizar também a T3 por via intravenosa porém pode ser mais cardiotóxica e mais difícil de monitorar A hi drocortisona intravenosa está indicada se o paciente apresen ta insuficiência hipofisária ou suprarrenal associada porém provavelmente não é necessária na maioria dos pacientes com mixedema primário Os opioides e os sedativos devem ser utili zados com extrema cautela C Hipotireoidismo e gravidez As mulheres com hipotireoidismo com frequência apresentam ciclos anovulatórios e portanto são relativamente inférteis até o restabelecimento do estado eutireoidiano Essa observação levou ao uso disseminado do hormônio tireoidiano para a infertilida de embora não haja evidências de sua utilidade em pacientes eutireoidianas inférteis Na mulher grávida com hipotireoidis mo e em uso de tiroxina é extremamente importante que a dose diária de tiroxina seja adequada visto que o desenvolvimento inicial do cérebro fetal depende da tiroxina materna Em mui tas pacientes com hipotireoidismo é necessário um aumento da dose de tiroxina cerca de 25 a 30 para normalizar os níveis 674 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos séricos de TSH durante a gravidez É razoável aconselhar as mu lheres a tomar um comprimido adicional de 25 mcg de tiroxina tão logo estejam grávidas e estabelecer um intervalo de pelo me nos 4 horas entre a tiroxina e as vitaminas prénatais Devido aos níveis maternos elevados de TBG e portanto aos níveis totais elevados de T4 as doses maternas adequadas de tiroxina exigem a manutenção dos níveis de TSH entre 01 e 3 mUIL p ex primeiro trimestre 01 a 25 mUIL segundo trimestre 02 a 3 mUIL terceiro trimestre 03 a 3 mUIL com T4 total dentro da faixa superior da normalidade ou acima D Hipotireoidismo subclínico O hipotireoidismo subclínico definido por níveis elevados de TSH e níveis normais de hormônio tireoidiano é observado em 4 a 10 da população geral e aumenta para 20 em mulheres com mais de 50 anos O consenso de organizações especializa das em tireoide concluiu que a terapia com hormônio tireoidia no deve ser considerada para pacientes com níveis de TSH aci ma de 10 mUIL ao passo que a monitoração rigorosa do TSH é apropriada para pacientes com elevações menores do TSH e Hipotireoidismo induzido por fármacos O hipotireoidismo induzido por fármacos Tabela 383 pode ser tratado de modo satisfatório por meio de terapia com levo tiroxina se não for possível interromper o agente agressor No caso do hipotireoidismo induzido por amiodarona a terapia com levotiroxina pode ser necessária mesmo após a suspensão da amiodarona em razão da meiavida muito longa HiPerTireoiDisMo O hipertireoidismo tireotoxicose é a síndrome clínica que surge quando os tecidos ficam expostos a níveis elevados de hormônio tireoidiano Tabela 384 doençA de grAVes A forma mais comum de hipertireoidismo é a doença de Gra ves ou bócio tóxico difuso A Tabela 384 fornece os sinais e os sintomas de apresentação da doença de Graves Fisiopatologia A doença de Graves é considerada um distúrbio autoimune em que um defeito nos linfócitos T supressores estimula os linfó citos B a sintetizar anticorpos dirigidos contra antígenos da ti reoide O anticorpo anteriormente citado TSHR Ab stim é dirigido contra o sítio receptor de TSH na membrana da célula tireoidiana e tem a capacidade de estimular o crescimento e ati vidade de biossíntese dessa célula Uma predisposição genética à doença de Graves é demonstrada por uma alta frequência de HLAB8 e HLADR3 nos indivíduos brancos de HLABw46 e HLAB5 nos chineses e de HLAB17 nos afroamericanos Ocorre remissão espontânea porém alguns pacientes necessi tam de anos de terapia com fármacos antitireoidianos Diagnóstico laboratorial Na maioria dos pacientes com hipertireoidismo os níveis de T3 T4 FT4 e FT3 estão elevados ao passo que o nível de TSH está suprimido Tabela 382 Em geral a captação de iodo ra diativo também está acentuadamente elevada Com frequência verificase a presença de anticorpos antitireoglobulina antipe roxidase tireoidiana e TSHR Ab stim Tratamento da doença de Graves Os três métodos principais para controlar o hipertireoidismo consistem em terapia com agentes antitireoidianos tireoidec tomia cirúrgica e destruição da glândula com iodo radiativo A Terapia com agentes antitireoidianos A terapia farmacológica é de grande utilidade em pacientes jo vens com glândulas pequenas e doença leve O metimazol pre ferido ou a propiltiouracila são administrados até que a doença sofra remissão espontânea Essa é a única terapia que deixa a glândula tireoide intacta entretanto exige um longo período de tratamento e observação 12 a 18 meses e existe uma incidên cia de recidiva de 50 a 70 O metimazol é preferível à propiltiouracila exceto durante a gravidez e na tempestade tireoidiana devido ao menor risco de lesão hepática grave e à possibilidade de administração uma vez ao dia o que pode aumentar a adesão do paciente ao tratamento Em geral a terapia com agentes antitireoidianos é iniciada em doses fracionadas passando para a terapia de manutenção com doses diárias únicas quando o paciente tornase clinicamente eutireoidiano Todavia a tireotoxicose leve a moderadamente grave com frequência pode ser controlada com a administração inicial de metimazol em dose única de 20 a 40 mg pela manhã durante 4 a 8 semanas para normalizar os níveis hormonais A terapia de manutenção requer 5 a 15 mg uma vez ao dia Como alternativa a terapia é iniciada com propiltiouracila na dose de 100 a 150 mg a cada 6 ou 8 horas até o paciente se tor nar eutireoidiano seguida de redução gradual da dose para o nível de manutenção de 50 a 150 mg uma vez ao dia Além de inibir a organificação do iodo a propiltiouracila também inibe a conversão de T4 em T3 de modo que o fármaco reduz o nível de hormônio tireoidiano ativado com mais rapidez do que o meti mazol A melhor orientação clínica indicando a ocorrência de remissão consiste na redução de tamanho do bócio Os exames laboratoriais de maior utilidade na monitoração do curso da te rapia incluem os níveis séricos de FT3 FT4 e TSH As reações aos agentes antitireoidianos já foram descritas Uma erupção cutânea menor frequentemente pode ser contro lada com antihistamínico Como a reação mais grave de agra nulocitose costuma ser precedida de faringite ou febre alta os pacientes em uso de agentes antitireoidianos devem ser instruí dos a suspender o fármaco e a procurar assistência médica ime diata se esses sintomas surgirem Nessas circunstâncias estão indicadas as contagens de leucócitos e a contagem diferencial bem como a cultura de material da orofaringe seguida de an tibioticoterapia apropriada O tratamento também deve ser in terrompido se houver elevação significativa das transaminases duas a três vezes o limite superior da normalidade B Tireoidectomia A tireoidectomia quase total constitui o tratamento de escolha para pacientes com glândulas muito volumosas ou bócios multi nodulares Os pacientes são tratados com fármacos antitireoidia nos até alcançar o estado eutireoidiano cerca de seis semanas Além disso durante 10 a 14 dias antes da cirurgia recebem uma solução saturada de iodeto de potássio 5 gotas duas vezes ao dia para diminuir a vascularização da glândula e simplificar a cirur gia Cerca de 80 a 90 dos pacientes necessitam de suplementa ção com hormônio tireoidiano após tireoidectomia subtotal C iodo radiativo A terapia com iodo radiativo RAI utilizando 131I constitui o tratamento preferido para a maioria dos pacientes com mais de CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 675 21 anos Nos pacientes que não apresentam doença cardíaca podese administrar imediatamente a dose terapêutica em uma faixa de 80 a 120 mCig de peso estimado da tireoide corrigido para a captação Em pacientes com doença cardíaca subjacente ou tireotoxicose grave bem como nos pacientes idosos é con veniente realizar o tratamento com agentes antitireoidianos de preferência metimazol até alcançar um estado de eutireoidis mo A medicação é interrompida durante 3 a 5 dias antes da administração de RAI de modo a não interferir na sua retenção todavia pode ser reiniciada dentro de 3 a 7 dias e em seguida reduzida gradualmente no decorrer de 4 a 6 semanas com a nor malização da função da tireoide Os iodetos devem ser evitados a fim de garantir uma captação máxima de 131I Dentro de 6 a 12 semanas após a administração de RAI a glândula diminui de tamanho e o paciente em geral tornase eutireoidiano ou desen volve hipotireoidismo Pode ser necessária uma segunda dose se houver uma resposta mínima três meses após o RAI Ocorre hipotireoidismo em cerca de 80 dos pacientes após RAI Os níveis séricos de FT4 e TSH devem ser monitorados regularmen te Quando se verifica o desenvolvimento de hipotireoidismo devese instituir uma reposição imediata com levotiroxina oral em uma dose de 50 a 150 mcgdia D Adjuvantes da terapia antitireoidiana Durante a fase aguda da tireotoxicose os agentes bloqueado res dos receptores βadrenérgicos sem atividade simpatico mimética intrínseca mostramse apropriados para pacientes sintomáticos com 60 anos ou mais pacientes com frequência cardíaca acima de 90 bpm e aqueles com doença cardiovascu lar O propranolol na dose de 20 a 40 mg por via oral a cada 6 horas ou o metoprolol na dose de 25 a 50 mg por via oral a cada 6 a 8 horas irão controlar a taquicardia a hiperten são e a fibrilação atrial Os agentes bloqueadores dos recepto res βadrenérgicos são retirados de modo gradual à medida que se observa a normalização dos níveis séricos de tiroxina O diltiazem 90 a 120 mg 3 ou 4 vezes ao dia pode ser utili zado para controlar a taquicardia em pacientes para os quais o uso de βbloqueadores esteja contraindicado por exemplo pacientes com asma Os bloqueadores dos canais de cálcio di hidropiridínicos podem não ser tão efetivos quanto o diltia zem ou o verapamil A nutrição adequada e os suplementos vitamínicos são essenciais Os barbitúricos aceleram a degra dação de T4 por indução das enzimas hepáticas e podem ser úteis como sedativos e para reduzir os níveis de T4 Os sequestradores de ácidos biliares p ex colestiramina tam bém podem reduzir rapidamente os níveis de T4 ao aumentar a excreção fecal de T4 bócio uninodulAr tóxico e bócio multinodulAr tóxico Essas formas de hipertireoidismo costumam ocorrer em mu lheres de idade mais avançada portadoras de bócios nodulares O nível de tiroxina livre está moderadamente elevado ou em certas ocasiões normal enquanto ocorre uma notável elevação dos níveis de FT3 ou T3 Os adenomas tóxicos solitários podem ser tratados mediante excisão cirúrgica do adenoma ou terapia com iodo radiativo Em geral o bócio multinodular tóxico está associado a um bócio volumoso e o melhor tratamento con siste na preparação com metimazol de preferência ou propil tiouracila seguida de tireoidectomia subtotal tireoidite subAgudA Durante a fase aguda de uma infecção viral da glândula tireoide ocorre a destruição do parênquima tireoidiano com liberação transitória dos hormônios tireoidianos armazenados Podese observar um estado semelhante em pacientes com tireoidite de Hashimoto Esses episódios de tireotoxicose transitória foram denominados hipertireoidismo de resolução espontânea Em geral a única medida necessária consiste em terapia de supor te como agentes bloqueadores dos receptores βadrenérgicos sem atividade simpatomimética intrínseca p ex propranolol para a taquicardia bem como ácido acetilsalicílico ou antiin flamatórios não esteroides para controlar a dor local e a febre Pode ser necessário o uso de corticosteroides nos casos graves a fim de controlar a inflamação ProblemAs esPeciAis Tempestade tireoidiana A tempestade tireoidiana ou crise tireotóxica que se manifesta na forma de síndrome potencialmente fatal consiste em súbi ta exacerbação aguda de todos os sintomas de tireotoxicose O tratamento vigoroso é indispensável A administração de propranolol 60 a 80 mg por via oral a cada 4 horas de propra nolol intravenoso 1 a 2 mg lentamente a cada 5 a 10 minutos até um total de 10 mg ou de esmolol 50 a 100 mgkgmin é útil para controlar as manifestações cardiovasculares graves Se os βbloqueadores estiverem contraindicados devido à presen ça de insuficiência cardíaca grave ou asma a hipertensão e a taquicardia podem ser controladas com diltiazem 90 a 120 mg por via oral 3 ou 4 vezes ao dia ou 5 a 10 mgh por infusão intravenosa apenas para pacientes asmáticos A liberação dos hormônios tireoidianos da glândula é retardada pela adminis tração de solução saturada de iodeto de potássio 5 gotas por via oral a cada 6 horas começando 1 hora após a administração de tioamidas A síntese de hormônio é bloqueada pela administra ção de propiltiouracila 500 a 1000 mg como dose de ataque seguida de 250 mg por via oral a cada 4 horas Se o paciente for incapaz de tomar a propiltiouracila por via oral podese preparar uma formulação por via retal administrada em uma dose de 400 mg a cada 6 horas na forma de enema de retenção O metimazol também pode ser preparado para administração retal em uma dose de 60 a 80 mg ao dia A hidrocortisona 50 mg por via intravenosa a cada 6 horas protege o paciente con tra o choque e bloqueia a conversão de T4 em T3 induzindo uma rápida queda dos níveis sanguíneos de material tireoativo A terapia de suporte é essencial para o controle da febre da insuficiência cardíaca e de qualquer processo mórbido subjacen te passível de ter precipitado a tempestade tireoidiana aguda Em situações raras quando os métodos já descritos não são adequa dos para controlar o problema os sequestradores de ácidos bilia res orais p ex colestiramina a plasmaférese ou a diálise perito nial têm sido usados para reduzir os níveis de tiroxina circulante oftalmopatia A oftalmopatia grave é rara e difícil de ser tratada Podem ocor rer exacerbações da doença ocular grave após RAI particular mente em tabagistas O controle requer o tratamento efetivo Para a preparação de um enema de propiltiouracila em suspensão aquo sa devemse triturar oito comprimidos de 50 mg e misturar o pó em 90 mL de água estéril 676 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos da doença da tireoide geralmente por excisão cirúrgica total ou ablação da glândula com 131I em conjunto com terapia com prednisona oral ver adiante Além disso pode ser necessário instituir uma terapia local como a elevação da cabeça para di minuir o edema periorbitário e uso de lágrimas artificiais para aliviar o ressecamento da córnea devido à exoftalmia Devese aconselhar o abandono do tabagismo para impedir a progres são da oftalmopatia Na presença de reação inflamatória aguda e grave a prednisona pode ser efetiva em uma dose diária de 60 a 100 mg por via oral durante cerca de uma semana seguida de 60 a 100 mg em dias alternados com redução gradual da dose no decorrer de 6 a 12 semanas Se a esteroidoterapia falhar ou estiver contraindicada a irradiação da parte posterior da órbita utilizando radioterapia de alta energia bem colimada costuma resultar em melhora acentuada do processo agudo A ameaça de perda da visão constitui uma indicação para descompressão cirúrgica da órbita A cirurgia das pálpebras ou dos músculos oculares pode ser necessária para corrigir os problemas residu ais até a regressão do processo agudo Dermopatia A dermopatia ou mixedema prétibial frequentemente res ponde aos corticosteroides tópicos aplicados na área acometida e recobertos com curativo oclusivo Tireotoxicose durante a gravidez Idealmente as mulheres em idade fértil com doença grave de vem receber terapia definitiva com 131I ou submeterse à tireoi dectomia subtotal antes da gravidez a fim de evitar qualquer exacerbação aguda da doença durante a gestação ou após o parto Se houver desenvolvimento de tireotoxicose durante a gravidez o iodo radiativo está contraindicado visto que atra vessa a placenta e pode causar lesão da tireoide do feto A pro piltiouracila menos riscos teratogênicos do que o metimazol pode ser administrada no primeiro trimestre e em seguida podese administrar metimazol durante o restante da gestação para evitar a ocorrência de lesão hepática potencial A dose de propiltiouracila deve ser mantida dentro do mínimo necessário para controlar a doença ie 300 mgdia visto que o fárma co pode afetar a função da glândula tireoide do feto De modo alternativo a tireoidectomia subtotal pode ser realizada com segurança durante o segundo trimestre É essencial administrar suplemento de tireoide durante o restante da gestação Doença de Graves neonatal Pode ocorrer doença de Graves no recémnascido em conse quência da passagem de TSHR Ab stim materno através da placenta estimulando a glândula tireoide do neonato ou devi do à transmissão genética do traço ao feto Os exames laborato riais revelam níveis elevados de T4 livre níveis acentuadamente elevados de T3 e baixo nível de TSH em contraste com o lac tente normal cujos níveis de TSH estão elevados ao nascimen to Em geral detectase a presença de TSHR Ab stim no soro tanto da criança como da mãe Quando causada pela presença de TSHR Ab stim mater no a doença costuma ser autolimitada e desaparece no decorrer de um período de 4 a 12 semanas coincidindo com a queda dos níveis de TSHR Ab stim do lactente Entretanto o tratamen to é necessário tendo em vista o estresse metabólico intenso ao qual está sujeito o lactente A terapia consiste em propiltioura cila em uma dose de 5 a 10 mgkgdia em doses fracionadas a intervalos de 8 horas solução de Lugol 8 mg de iodeto por gota 1 gota a cada 8 horas e propranolol 2 mgkgdia em doses fracionadas É essencial instituir uma terapia de suporte cuidadosa Se o lactente estiver muito doente a administração de prednisona por via oral 2 mgkgdia em doses fracionadas ajuda a bloquear a conversão de T4 em T3 Essas medicações são gradualmente reduzidas com a melhora do quadro clínico podendo ser suspensas em 6 a 12 semanas Hipertireoidismo subclínico O hipertireoidismo subclínico é definido pela presença de ní veis suprimidos de TSH abaixo dos valores de referência em associação a níveis normais de hormônios tireoidianos A maior preocupação é a cardiotoxicidade p ex fibrilação atrial par ticularmente em indivíduos idosos e naqueles com doença car díaca subjacente O consenso de organizações especializadas concluiu que o tratamento do hipertireoidismo é apropriado para aqueles com níveis de TSH inferiores a 01 mUIL ao pas so que a monitoração rigorosa dos níveis de TSH é apropriada para aqueles com menor supressão de TSH Tireotoxicose induzida por amiodarona Além dos pacientes que desenvolvem hipotireoidismo causado por amiodarona cerca de 3 dos pacientes em uso desse fár maco irão em vez disto desenvolver hipertireoidismo Foram relatados dois tipos de tireotoxicose induzida por amiodarona a tireotoxicose induzida por iodo tipo I que costuma ocorrer em indivíduos com doença subjacente da tireoide p ex bó cio multinodular doença de Graves e a tireoidite inflamatória tipo II que ocorre em pacientes sem doença da tireoide devi do ao extravasamento de hormônio tireoidiano na circulação O tratamento do tipo I exige terapia com tioamidas já o do tipo II responde de modo mais satisfatório aos glicocorticoides Como nem sempre é possível diferenciar esses dois tipos as tio amidas e os glicocorticoides costumam ser administrados jun tos Se possível a amiodarona deve ser interrompida entretanto não ocorre melhora rápida em virtude de sua meiavida longa BÓCio ATÓXiCo O bócio atóxico é uma síndrome de aumento da glândula ti reoide sem produção excessiva de hormônios tireoidianos Com frequência o aumento da glândula tireoide devese à es timulação do TSH em decorrência da síntese inadequada de hormônio tireoidiano A causa mais comum de bócio atóxico no mundo inteiro é a deficiência de iodeto todavia nos Estados Unidos a principal causa consiste em tireoidite de Hashimoto Outras causas incluem mutações de linhagem germinativa ou adquiridas em genes envolvidos na síntese hormonal bocióge nos alimentares e neoplasias ver adiante O bócio produzido por deficiência de iodeto é tratado de modo mais satisfatório com administração profilática de iode to O aporte diário ideal de iodeto é de 150 a 200 mcg O sal io dado e o iodato utilizado como conservante na farinha e no pão constituem excelentes fontes de iodo na dieta Nas áreas onde é difícil introduzir o sal iodado ou usar conservantes de iodato tem sido administrada uma solução de óleo de semente de pa poula iodado por via intramuscular que fornece uma fonte de iodo inorgânico em longo prazo CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 677 resuMo Fármacos usados no tratamento da doença da tireoide subclasse fármaco Mecanismo de ação e efeitos indicações Farmacocinética toxicidades interações Preparações de hormônios tireoidianos Levotiroxina T4 Liotironina T3 A ativação dos receptores nucleares resulta em expressão gênica com formação de RNA e síntese de proteínas Hipotireoidismo Ver Tabela 381 efeito máximo observado depois de 6 a 8 semanas de terapia Toxicidade ver Tabela 384 para sintomas de excesso de hormônios tireoidianos Agentes antitireoidianos TioAMiDAs Metimazol Propiltiouracila PTU Inibem as reações da tireoide peroxidase bloqueiam a organificação do iodo inibem a desiodação periférica de T4 e T3 principalmente PTU Hipertireoidismo Via oral duração de ação 24 h metimazol 68 h PTU início tardio de ação Toxicidade náuseas desconforto gastrintestinal exantema agranulocitose hepatite PTU com tarja preta hipotireoidismo ioDeTos Solução de Lugol Iodeto de potássio Inibem a organificação e a liberação dos hormônios reduzem o tamanho e a vascularidade da glândula Preparação para tireoidectomia cirúrgica Oral início agudo dentro de 2 a 7 dias Toxicidade rara ver texto βBLoQueADores Propranolol outros βbloqueadores que carecem de atividade agonista parcial Inibição dos receptores βadrenérgicos inibição da conversão de T4 em T3 apenas o propranolol Hipertireoidismo particularmente tempestade tireoidiana adjuvante no controle da taquicardia hipertensão e fibrilação atrial Início dentro de algumas horas duração de 46 h propranolol oral Toxicidade asma bloqueio AV hipotensão bradicardia ioDo rADiATiVo 131i rAi Destruição do parênquima da tireoide por radiação Hipertireoidismo os pacientes devem ser eutireoidianos ou estar em uso de βbloqueadores antes do RAI evitar durante a gravidez ou em mães que amamentam Oral meiavida de 5 dias início em 612 semanas efeito máximo em 36 meses Toxicidade faringite sialite hipotireoidismo O bócio que se desenvolve em consequência da ingestão de bociógenos na dieta é tratado com a eliminação do agente res ponsável ou com a adição de tiroxina em quantidade suficiente para neutralizar a estimulação do TSH De forma semelhante na tireoidite de Hashimoto e na disormonogênese a terapia adequada com tiroxina 150 a 200 mcgdia por via oral su prime o TSH hipofisário e resulta em regressão lenta do bócio bem como na correção do hipotireoidismo NeoPLAsiAs DA TireoiDe As neoplasias da glândula tireoide podem ser benignas ade nomas ou malignas O principal exame complementar con siste em biópsia por aspiração com agulha fina e exame cito lógico As lesões benignas podem ser monitoradas quanto a seu crescimento ou ao aparecimento de sintomas de obstrução local que exigem excisão cirúrgica A terapia com levotiroxi na não é recomendada para a supressão dos nódulos benignos particularmente em áreas com quantidades suficientes de iodo O tratamento do carcinoma da tireoide exige tireoidectomia total terapia pósoperatória com iodo radiativo em casos sele cionados e reposição permanente com levotiroxina A avaliação da ocorrência de recidiva de algumas neoplasias da tireoide cos tuma envolver a interrupção da reposição de tiroxina durante 4 a 6 semanas acompanhada de desenvolvimento de hipotireoi dismo É provável haver recidiva do tumor se houver elevação dos níveis séricos de tireoglobulina ie um marcador tumoral ou cintilografia 131I positiva na presença de níveis elevados de TSH Como alternativa a administração de TSH humano re combinante pode produzir elevações comparáveis do TSH sem interrupção da tiroxina evitandose dessa maneira o desen volvimento de hipotireoidismo O TSH humano recombinante é administrado por via intramuscular uma vez ao dia durante dois dias Uma elevação dos níveis séricos de tireoglobulina ou uma cintilografia com 131I positiva indicam recidiva do câncer de tireoide 678 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos reFerÊNCiAs Gerais American Thyroid Association Task Force On Radiation Safety et al Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine 131I Practice recommendations of the American Thyroid Association Thyroid 201121335 httpthyroidguidelinesnetsitesthyroidguideli nesnetfiles filethy20100403pdf Bahn RS et al Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis Mana gement guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists Thyroid 201121593 http thyroidguidelinesnetsitesthyroidguidelinesnetfilesfileTHY2010 0417pdf Biondi B Natural history diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 201226431 Bochukova E et al A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene N Engl J Med 2012366243 Cooper DS The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction En docr Rev 20082976 Cooper DS et al Revised American Thyroid Association management guide lines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer Thyroid 2009191167 Cooper DS et al The thyroid gland In Gardner DG Shoback D editors Greenspans Basic Clinical Endocrinology 9th ed McGrawHill 2011 Galli E Pingitore A Iervasi G The role of thyroid hormone in the patho physiology of heart failure Clinical evidence Heart Fail Rev 201015155 Garber JR et al American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults Thyroid 2012221200 httpwwwthyroidguidelinesnetsitesthyroid guidelines netfilesfilethy20120205pdf Guidelines of the American Thyroid Association httpwwwthyroidorg Laurberg P et al Iodine intake as a determinant of thyroid disorders in popu lations Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 20102413 Negro R Mestman J Thyroid disease in pregnancy Best Pract Res Clin Endo crinol Metab 201125927 Oetting A Yen PM New insights into thyroid hormone action Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 200721193 Porcu E et al A metaanalysis of thyroidrelated traits reveals novel loci and genderspecific differences in the regulation of thyroid function PLoS Genet 20139e1003266 doi101371journalpgen1003266 Epub 2013 Feb 7 StagnaroGreen A et al The American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum Thyroid 2011211081 http thyroidguidelinesnetsitesthyroidguidelinesnetfilesfilethy 20110087 pdf Ross DS Treatment of hypothyroidism Up to Date 2013 httpwwwuptoda te comcontentssearchsp0sourceUSERPREFsearchthyroid search TypePLAINTEXT US Department of Health and Human Services Potassium iodide as a thyroid blocking agent in radiation emergencies December 2001 Available at httpwwwfdagovcderguidanceindexhtm Williams GR Neurodevelopment and neurophysiological actions of thyroid hormone J Neuroendocrinol 200820784 Hipotireoidismo Dong BJ et al Bioequivalence of generic and brandname levothyroxine pro ducts sin the treatment of hypothyroidism JAMA 19972771205 Hoang TD et al Desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism A randomized doubleblind crossover study J Clin Endocrinol Metab 2013981982 Joffe RT et al Treatment of clinical hypothyroidism with thyroxine and triio dothyronine A literature review and metaanalysis Psychosomatics 2007 48379 Jonklaas J et al Triiodothyronine levels in athyreotic individuals during levo thyroxine therapy JAMA 2008299769 Panicker V et al Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psyc hological wellbeing and response to combination thyroxine plus triio dothyronine therapy in hypothyroid patients J Clin Endocrinol Metab 2009941623 Vita R et al A novel formulation of lthyroxine LT4 reduces the problem of LT4 malabsorption by coffee observed with traditional tablet formula tions Endocrine 201343154 Wartofsky L Combination LT3 and LT4 therapy for hypothyroidism Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 201320460 Hipertireoidismo Abraham P et al Antithyroid drug regimen for treating Graves hyperthyroi dism Cochrane Database Syst Rev 20101CD003420 httponlineli brary wileycomocochraneclsysrevarticlesCD003420pdffshtml Bahn RS Graves ophthalmopathy N Engl J Med 2010362726 Brent GA Graves disease N Engl J Med 20083582594 Cooper DS Rivkees SA Putting propylthiouracil in perspective J Clin Endo crinol Metab 2009941881 Hegedüs L et al Treating the thyroid in the presence of Graves ophthalmo pathy Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012 26313324 June 2012 entire issue devoted to Grave ophthalmopathy diagnosis and mana gement Silva JE Bianco SD Thyroidadrenergic interactions Physiological and clini cal implications Thyroid 200818157 Sundaraesh V et al Comparative Effectiveness of Therapies for Graves Hyper thyroidism A Systematic Review and Network MetaAnalysis J Clin Endo Metab 2013 98 367 Nódulos e câncer ver Diretrizes Gharib H et al Clinical review Nonsurgical imageguided minimally inva sive therapy for thyroid nodules J Clin Endocrinol Metab 2013983949 Os efeitos dos fármacos na função tireoidiana Barbesino G Drugs affecting thyroid function Thyroid 201020763 Burgi H Iodine excess Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 201024107 Eskes SA Wiersinga WM Amiodarone and the thyroid Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 200923735 Haugen BR Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 200923793 Lazarus JH Lithium and thyroid Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 200923723 Makita N Liri T Tyrosine kinase inhibitorinduced thyroid disorders A re view and hypothesis Thyroid 201323151 Mammen JS et al Patterns of interferonalphainduced thyroid dysfunction vary with ethnicity sex smoking status and pretreatment thyrotropin in an international cohort of patients treated for hepatitis C Thyroid 2013231151 Tomer Y Menconi F Interferon induced thyroiditis Best Pract Res Clin En docrinol Metab 200923703 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo AGENTES TIREOIDIANOS LevotiroxinaT4 Liotironina T3 Liotrix razão de T4 T3 de 41 Tireoide dessecada USP AGENTES ANTITIREOIDIANOS Iodeto de potássio Comprimidos orais de iodeto de potássio Solução oral solução de Lugol Solução oral SSKI Iodo sódico radiativo 131I Metimazol Propiltiouracila PTU AGENTE DIAGNÓSTICO Tireotrofina TSH humano recombinante CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 679 resPosTA Do esTuDo De CAso Essa paciente apresenta os sinais e os sintomas típicos de hipotireoidismo após terapia com iodo radiativo Essa te rapia e a tireoidectomia constituem estratégias razoáveis e efetivas para o tratamento definitivo do hipertireoidismo particularmente antes de engravidar para evitar uma exa cerbação aguda da doença durante a gestação ou após o parto Os sintomas de hipotireoidismo dessa paciente são facilmente corrigidos com a administração diária de levo tiroxina por via oral 60 minutos antes das refeições com estômago vazio As provas de função da tireoide devem ser verificadas depois de 6 a 8 semanas antes da administra ção de tiroxina para evitar alterações hormonais transitó rias e a dose deve ser ajustada para obter um nível normal de TSH e a resolução dos sintomas hipotireoidianos CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 681 GLiCoCorTiCoiDes De oCorrÊNCiA NATurAL CorTisoL HiDroCorTisoNA Farmacocinética O cortisol também denominado hidrocortisona composto F exerce uma ampla variedade de efeitos fisiológicos incluindo regulação do metabolismo intermediário função cardiovas cular crescimento e imunidade Sua síntese e secreção estão estreitamente reguladas pelo sistema nervoso central SNC que é muito sensível à retroalimentação negativa dos níveis circulantes de cortisol e glicocorticoides exógenos sintéticos O cortisol é sintetizado a partir do colesterol como mostra a Figura 391 Os mecanismos que controlam sua secreção são discutidos no Capítulo 37 No adulto normal e na ausência de estresse são secretados 10 a 20 mg de cortisol por dia A velocidade de secreção segue um ritmo circadiano Figura 392 governado por pulsos de ACTH que alcançam um pico nas primeiras horas da manhã e após as refeições No plasma o cortisol ligase às proteínas cir culantes A globulina de ligação dos corticosteroides CBG de corticosteroidbinding globulin uma α2 globulina sintetizada pelo fígado ligase a cerca de 90 do hormônio circulante em circunstâncias normais O restante encontrase na forma livre CH3 C O O2 Acetato Colesterol ACTH NADPH HO CH3 C O O CH2OH C O O CH2OH C O O HO Corticosterona CH2OH C O O HO CHO Aldosterona 11desoxi corticosterona Progesterona Pregnenolona CH3 C O OH HO 17hidroxi pregnenolona O HO Desidroepi androsterona O O 4androsteno 317diona Testosterona Estradiol Via dos androgênios e estrogênios Via dos glicocorticoides Via dos mineralocorticoides CH3 C O OH O 17hidroxi progesterona C O OH O 11βdesoxi cortisol 17αhidroxilase P450c17 3βdesidrogenase 54isomerase NAD 11βhidroxilase P450c11 21αhidroxilase P450c21 17 20liase CH2OH C O OH O HO Cortisol CH2OH FiGurA 391 Esquema das principais vias na biossíntese dos hormônios adrenocorticais Os principais produtos secretores estão sublinha dos A pregnenolona é o principal precursor da corticosterona e da aldosterona e a 17hidroxipregnenolona é o principal precursor do cortisol As enzimas e os cofatores para as reações em cada uma das colunas estão indicados à esquerda e a partir da primeira coluna na parte superior da figura Quando ocorre deficiência de determinada enzima a produção de hormônio é bloqueada nos pontos indicados pelas barras som breadas Reproduzida com autorização de Ganong WF Review of Medical Physiology 22nd ed McGrawHill 2005 Copyright The McGrawHill Companies Inc 682 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos cerca de 5 a 10 ou frouxamente ligada à albumina cerca de 5 estando disponível para exercer seus efeitos nas células alvo Quando os níveis plasmáticos de cortisol ultrapassam 20 a 30 mcgdL ocorre saturação da CBG e a concentração de cor tisol livre aumenta com rapidez A CBG aumenta durante a gra videz e em caso de administração de estrogênio bem como no hipertireoidismo Ocorre diminuição da CBG em consequência de hipotireoidismo defeitos genéticos em sua síntese e estados de deficiência de proteína A albumina tem grande capacidade de ligação porém baixa afinidade pelo cortisol e para fins prá ticos o cortisol ligado à albumina deve ser considerado livre Os corticosteroides sintéticos como a dexametasona ligamse em grande parte à albumina e não à CBG A meiavida do cortisol na circulação normalmente é de cerca de 60 a 90 minutos podendo aumentar quando se admi nistra hidrocortisona a preparação farmacêutica do cortisol em grandes quantidades ou na presença de estresse hipotireoi dismo ou doença hepática Apenas 1 do cortisol é excretado em sua forma inalterada na urina como cortisol livre cerca de 20 do cortisol convertido em cortisona pela 11hidroxieste roidedesidrogenase no rim e em outros tecidos dotados de re ceptores de mineralocorticoides ver adiante antes de alcançar o fígado A maior parte do cortisol é metabolizada no fígado Cerca de um terço do cortisol é produzido diariamente é excre tado na urina como metabólitos de dihidroxicetona e medido como 17hidroxiesteroide ver Figura 393 para a numeração dos carbonos Muitos metabólitos do cortisol são conjugados com ácido glicurônico ou sulfato nas hidroxilas C3 e C21 no fí gado a seguir são excretados na urina Em algumas espécies p ex o rato a corticosterona cons titui o principal glicocorticoide A corticosterona ligase menos firmemente à proteína por conseguinte é metabolizada mais rapidamente As vias de sua degradação assemelhamse às do cortisol Farmacodinâmica A Mecanismo de ação Os efeitos conhecidos dos glicocorticoides são mediados em sua maioria por receptores de glicocorticoides amplamente distribuídos Essas proteínas são membros da superfamília de receptores nucleares que incluem os receptores de esteroides esterol vitamina D hormônio tireoidiano ácido retinoico e muitos outros receptores com ligantes desconhecidos ou ine xistentes receptores órfãos Todos esses receptores interagem com os promotores dos genesalvo e regulam a sua transcrição Figura 394 Na ausência do ligante hormonal os receptores de glicocorticoides são principalmente citoplasmáticos encon trandose em complexos oligoméricos com proteínas de cho que térmico hsp de heatshock proteins A mais importante dessas proteínas consiste em duas moléculas de hsp90 embo ra outras proteínas p ex hsp40 hsp70 FKBP5 certamente estejam envolvidas O hormônio livre no plasma e no líquido intersticial penetra na célula e ligase ao receptor induzindo alterações na conformação que possibilitam a sua dissociação das proteínas de choque térmico O complexo ligantereceptor é então transportado ativamente até o núcleo onde interage com o DNA e as proteínas nucleares Na forma de homodíme ro ligase a elementos do receptor de glicocorticoides GRE de glucocorticoid receptor elements nos promotores dos genes responsivos O GRE é constituído de duas sequências palindrô micas que se ligam ao dímero hormônioreceptor Além de sua ligação ao GRE o receptor ligado ao ligante também forma complexos com outros fatores de transcri ção e influencia sua função como AP1 e fator nuclear capaB NFκB que atuam sobre promotores que não contêm GRE contribuindo para a regulação da transcrição de seus genes res ponsivos Esses fatores de transcrição exercem amplas ações so bre a regulação de fatores de crescimento citocinas próinfla matórias entre outros e medeiam em grande parte os efeitos anticrescimento antiinflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides Foram identificados dois genes para o receptor de corti coides um deles codifica o receptor de glicocorticoides GR clássico e o outro codifica o receptor de mineralocorticoides MR A junção splicing alternativa do prémRNA do recep tor de glicocorticoides humano gera duas isoformas altamente homólogas denominadas hGRα e hGRβ O GRα humano é o receptor de glicocorticoides clássico ativado por ligante que em seu estado ligado ao hormônio modula a expressão dos genes responsivos aos glicocorticoides Por outro lado o hGRβ não se liga aos glicocorticoides e é inativo em nível transcricional Todavia o hGRβ é capaz de inibir os efeitos do hGRα ativado por hormônio sobre os genes responsivos a glicocorticoides desempenhando a função de um inibidor endógeno fisiologi camente relevante da ação dos glicocorticoides Recentemen te foi constatado que as duas transcrições alternativas do hGR 8 h 8 h Amostra de 24 horas 20 h Noite 8 h 8 h Sensibilidade tecidual circadiana aos glicocorticoides acetilação do GR Cortisol sérico Sensibilidade do tecidoalvo aos glicocorticoides Acetilação do GR nos tecidosalvo Normal Acetilação do GR Sensibilidade do tecidoalvo aos glicocorticoides 20 h Noite FiGurA 392 Variação circadiana do cortisol plasmático durante o dia de 24 horas painel superior A sensibilidade dos tecidos aos glicocorticoides também é circadiana porém é inversa à do cortisol com baixa sensibilidade no final da manhã e alta sensibilidade à tarde e no início da noite painel inferior A sensibilidade dos tecidos aos glicocorticoides está inversamente relacionada com a da acetilação do receptor de glicocorticoides GR pelo fator de transcrição CLOCK o receptor acetilado apresenta uma diminuição de atividade tran scricional Adaptada com autorização de Nader N Chrousos GP Kino T Inte ractions of the circadian CLOCK system and the HPA axis Trends Endocrinol Metab 201021277 Copyright Elsevier CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 683 apresentam oito locais de iniciação de tradução distintos isto é em uma célula humana pode haver até 16 isoformas de GRα e GRβ que podem formar até 256 homodímeros e heterodíme ros com diferentes atividades transcricionais e possivelmente não transcricionais Essa variabilidade sugere que essa impor tante classe de receptores de esteroides tem atividades estocás ticas complexas Além disso mutações raras no hGR podem re sultar em resistência parcial aos glicocorticoides Os indivíduos acometidos apresentam secreção aumentada de ACTH devido à retroalimentação hipofisária reduzida e anormalidades endó crinas adicionais ver adiante A isoforma do GR que é o protótipo consiste em cerca de 800 aminoácidos e pode ser dividida em três domínios funcio nais ver Figura 26 O domínio de ligação dos glicocorticoi des localizase na extremidade carboxiterminal da molécula O domínio de ligação do DNA localizase no meio da proteína e contém nove resíduos de cisteína Essa região dobrase em uma estrutura em dois dedos estabilizada por íons zinco conecta dos às cisteínas formando dois tetraedros Essa parte da molé cula ligase aos GRE que regulam a ação dos glicocorticoides sobre os genes regulados por esses hormônios Os dedos de zin co representam a estrutura básica por meio da qual o domínio de ligação do DNA reconhece sequências específicas de ácidos nucleicos O domínio aminoterminal está envolvido na ativida de de transativação do receptor e aumenta sua especificidade A interação dos receptores de glicocorticoides com os GRE ou outros fatores de transcrição é facilitada ou inibida por várias famílias de proteínas denominadas correguladores de recepto res de esteroides divididos em coativadores e correpressores Os correguladores desempenham essa função ao atuar como pontes entre os receptores e outras proteínas nucleares e ao expressar atividades enzimáticas como histona acetilase ou desacetilase que alteram a conformação de nucleossomos e o potencial de transcrição dos genes Entre 10 e 20 dos genes expressos em uma célula são regu lados pelos glicocorticoides O número e a afinidade dos recep tores do hormônio o comprimento dos fatores de transcrição e dos correguladores e os eventos póstranscrição determinam a especificidade relativa das ações desses hormônios em várias células Os efeitos dos glicocorticoides são principalmente de vidos a proteínas sintetizadas a partir do mRNA transcrito por seus genesalvo Alguns dos efeitos dos glicocorticoides podem ser atribuí dos à sua ligação aos receptores de mineralocorticoides Com efeito os MR ligamse à aldosterona e ao cortisol com afinidade semelhante O efeito mineralocorticoide dos níveis mais eleva dos de cortisol é evitado em alguns tecidos p ex rim cólon glândulas salivares pela expressão da 11βhidroxiesteroide de sidrogenase 2 a enzima responsável pela biotransformação ao derivado 11ceto cortisona que possui ação mínima sobre os receptores de aldosterona O GR também interage com outros reguladores da função celular Uma dessas moléculas é o CLOCKBMAL1 um dímero de fator de transcrição expresso em todos os tecidos que gera o ritmo circadiano de secreção do cortisol Figura 392 no núcleo supraquiasmático do hipotálamo O CLOCK é uma acetiltransfe rase que acetila a região de dobradiça do GR neutralizando a ati vidade de transcrição e dessa maneira tornando os tecidosalvo O OH CH2OH H3C H3C HO O C Cortisol hidrocortisona Betametasona Prednisolona Triancinolona acetonida em azul 1 2 3 4 5 6 7 8 13 14 15 16 17 12 11 9 19 18 20 21 10 O OH CH2OH H3C H3C CH3 HO O C 1 2 3 4 5 6 7 8 13 14 15 16 17 12 11 9 19 18 20 21 10 O H F O O CH2OH H3C H3C CH3 CH3 HO O C C 1 2 3 4 5 6 7 8 13 14 15 16 17 12 11 9 19 18 20 21 10 F H H OH CH2OH H3C H3C HO O C 1 2 3 4 5 6 7 8 13 14 15 16 17 12 11 9 19 18 20 21 10 O FiGurA 393 Estruturas químicas de vários glicocorticoides Os derivados acetonidasubstituídos p ex triancinolona acetonida apre sentam atividade de superfície aumentada e mostramse úteis na dermatologia A dexametasona é idêntica à betametasona exceto pela configuração do grupo metila em C16 na betametasona a configuração é beta projetandose para cima a partir do plano dos anéis na dexametasona é alfa 684 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos resistentes aos glicocorticoides Conforme ilustrado na Figura 392 no painel inferior o ritmo de sensibilidade dos tecidosalvo aos glicocorticoides gerado está em fase inversa com o das con centrações circulantes de cortisol explicando a maior sensibili dade do organismo à administração de glicocorticoides à tarde O GR também interage com o NFkB um regulador da produ ção de citocinas e outras moléculas envolvidas na inflamação Os efeitos imediatos como supressão inicial do ACTH hi pofisário por retroalimentação ocorrem dentro de poucos mi nutos e são muito rápidos para serem explicados com base na transcrição gênica e na síntese de proteínas Não se sabe como esses efeitos são mediados Entre os mecanismos propostos estão efeitos diretos nos receptores de membrana celular para os efeitos hormonais ou não genômicos do receptor de glico corticoide clássico ligado a hormônio Os supostos receptores de membrana podem ser totalmente diferentes dos receptores intracelulares conhecidos Por exemplo estudos recentes im plicaram os receptores de membrana acoplados à proteína G na resposta dos neurônios glutamatérgicos aos glicocorticoides em ratos Além disso foi constatado que todos os receptores de esteroides com exceção dos MR apresentam modelos de palmitoilação que possibilitam a adição enzimática de palmi tato e a localização aumentada dos receptores na vizinhança das membranas plasmáticas Esses receptores estão disponíveis para interações diretas com várias proteínas citoplasmáticas ou asso ciadas à membrana e exercem efeitos sobre elas sem a necessi dade de entrada no núcleo e indução de ações transcricionais B efeitos fisiológicos Os glicocorticoides apresentam efeitos disseminados visto que influenciam a função da maioria das células do organismo As principais consequências metabólicas da secreção ou da admi nistração de glicocorticoides decorrem das ações diretas desses hormônios na célula Entretanto alguns efeitos importantes resultam de respostas homeostáticas da insulina e do gluca gon Embora muitos desses efeitos dos glicocorticoides estejam relacionados com a dose e sejam intensificados quando se ad ministram grandes quantidades para fins terapêuticos existem também outros efeitos denominados permissivos sem os quais muitas funções normais tornamse deficientes Assim por exemplo a resposta do músculo liso vascular e brônquico às catecolaminas apresentase diminuída na ausência de cor tisol sendo restaurada por quantidades fisiológicas desse gli cocorticoide De modo semelhante as respostas lipolíticas das células adiposas às catecolaminas ao ACTH e ao hormônio do crescimento são atenuadas na ausência de glicocorticoides Pré mRNA Núcleo Citoplasma mRNA Proteína Resposta GRE DNA Mecanismo de transcrição RNApolime rase etc R R R R R R S Instável S S S S S S S Hsp90 Hsp90 x CBG Dímero de esteroidereceptor ativado Edição FiGurA 394 Modelo da interação de um esteroide S p ex cortisol e seu receptor R com os eventos subsequentes observados em uma célulaalvo O esteroide está presente no sangue na forma ligada à globulina de ligação dos corticosteroides CBG porém penetra na célula como molécula livre O receptor intracelular está ligado a proteínas estabilizadoras incluindo duas moléculas de proteína de choque término 90 hsp90 e várias outras incluindo FKBP5 designadas como X na figura Esse complexo receptor é incapaz de ativar o processo de transcrição Quando o complexo ligase a uma molécula de cortisol formase um complexo instável e a hsp90 e as moléculas associadas são liberadas Nesse estágio o complexo esteroidereceptor tem a capacidade de sofrer dimerização entrar no núcleo ligarse ao elemento de resposta dos glico corticoides GRE na região reguladora do gene e regular a transcrição pela RNApolimerase II e por fatores de transcrição associados Diversos fatores reguladores que não estão ilustrados podem participar facilitando coativadores ou inibindo correpressores a resposta ao esteroide O mRNA resultante é editado e exportado para o citoplasma para a produção de proteína que irá produzir a resposta hormonal final Uma alter nativa para a interação do complexo esteroidereceptor com um GRE consiste em uma interação com a função de outros fatores de transcrição e sua alteração como o NFkB no núcleo das células CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 685 C efeitos metabólicos Os glicocorticoides exercem importantes efeitos relacionados com a dose sobre o metabolismo dos carboidratos das proteí nas e dos lipídeos Os mesmos efeitos são responsáveis por al guns dos efeitos colaterais graves associados ao uso desses hor mônios em doses terapêuticas Os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese e a síntese de glicogênio em jejum e são necessá rios para a ocorrência de ambos os processos Estimulam tam bém a fosfoenolpiruvatocarboxicinase a glicose6fosfatase e a glicogênio sintase bem como a liberação de aminoácidos durante o catabolismo muscular Os glicocorticoides aumentam os níveis séricos de glicose e portanto estimulam a liberação de insulina e inibem a captação de glicose pelas células musculares ao mesmo tempo em que estimulam a lípase sensível ao hormônio e portanto a lipólise A secreção aumentada de insulina estimula a lipogênese e em menor grau inibe a lipólise com consequente aumento efetivo na deposição de gordura em conjunto com aumento na libera ção de ácidos graxos e de glicerol na circulação Os resultados finais dessas ações são mais evidentes em je jum quando o suprimento de glicose a partir da gliconeogê nese a liberação de aminoácidos pelo metabolismo muscular a inibição da captação periférica de glicose e a estimulação da lipólise contribuem todos eles para a manutenção de um su primento adequado de glicose para o cérebro D efeitos catabólicos e antianabólicos Apesar de os glicocorticoides estimularem a síntese de RNA e de proteínas no fígado eles exercem efeitos catabólicos e an tianabólicos nos tecidos linfoide e conectivo no músculo na gordura periférica e na pele Os glicocorticoides em quantida des suprafisiológicas provocam redução da massa muscular e fraqueza e adelgaçamento da pele Os efeitos catabólicos e antianabólicos no osso constituem a causa da osteoporose na síndrome de Cushing e representam uma importante limita ção no uso terapêutico em longo prazo desses hormônios Nas crianças os glicocorticoides reduzem o crescimento Esse efeito pode ser parcialmente evitado pela administração de hormônio do crescimento em altas doses porém isso não é recomendado e efeitos antiinflamatórios e imunossupressores Os glicocorticoides reduzem radicalmente as manifestações da inflamação Essa propriedade resulta de seus efeitos profundos na concentração na distribuição e na função dos leucócitos pe riféricos bem como de seus efeitos supressores nas citocinas e quimiocinas inflamatórias e em outros mediadores da inflama ção A inflamação independentemente de sua causa caracteri zase por extravasamento e infiltração de leucócitos no tecido afetado Esses eventos são mediados por uma complexa série de interações de moléculas de adesão dos leucócitos com aquelas que se encontram nas células endoteliais que são inibidas pe los glicocorticoides Após a administração de uma dose única de glicocorticoide de ação curta a concentração de neutrófilos na circulação aumenta ao passo que ocorre redução dos linfócitos células T e B monócitos eosinófilos e basófilos As alterações tornamse máximas em seis horas e dissipamse em 24 horas O aumento na contagem de neutrófilos é devido ao seu maior influxo para o sangue a partir da medula óssea e sua migração diminuída dos vasos sanguíneos com consequente redução no número de células no local de inflamação A redução das conta gens de linfócitos monócitos eosinófilos e basófilos circulantes resulta de seu movimento do leito vascular para o tecido linfoide Os glicocorticoides também inibem as funções dos macró fagos teciduais e de outras células apresentadoras de antígeno Verificase uma redução na capacidade dessas células de respon der a antígenos e mitógenos O efeito nos macrófagos é particu larmente acentuado e limita a capacidade de fagocitar e destruir microrganismos bem como de produzir o fator de necrose tu moral α a interleucina1 as metaloproteinases e o ativador do plasminogênio Tanto os macrófagos como os linfócitos produ zem menos interleucina12 e interferonaγ que são indutores importantes da atividade das células Th1 e da imunidade celular Além de seus efeitos na função dos leucócitos os glicocor ticoides influenciam a resposta inflamatória ao inibir a fosfoli pase A2 reduzindo assim a síntese de ácido araquidônico o precursor das prostaglandinas e leucocitrienos e do fator de ativação das plaquetas Por fim os glicocorticoides diminuem a expressão da cicloxigenase2 a forma induzível dessa enzi ma nas células inflamatórias com consequente diminuição da quantidade de enzima disponível para a produção de prosta glandinas ver Capítulos 18 e 36 Os glicocorticoides provocam vasoconstrição quando apli cados diretamente à pele possivelmente ao suprimir a desgra nulação dos mastócitos Além disso diminuem a permeabili dade capilar ao reduzir a quantidade de histamina liberada dos basófilos e mastócitos Os efeitos antiinflamatórios e imunossupressores dos gli cocorticoides decorrem em grande parte das ações anterior mente descritas Nos seres humanos a ativação do complemen to não é alterada porém seus efeitos são inibidos A produção de anticorpos pode ser reduzida por grandes doses de este roides embora não seja afetada por doses moderadas p ex 20 mgdia de prednisona Os efeitos antiinflamatórios e imunossupressores desses agentes são amplamente úteis do ponto de vista terapêutico porém são também responsáveis por alguns de seus efeitos ad versos mais graves ver adiante F outros efeitos Os glicocorticoides exercem efeitos importantes no sistema nervoso A insuficiência suprarrenal provoca acentuada re dução do ritmo alfa do eletrencefalograma e está associada à depressão Os glicocorticoides em quantidades aumentadas costumam produzir distúrbios do comportamento dos seres humanos no início insônia e euforia posteriormente depres são Os glicocorticoides em grandes doses podem aumentar a pressão intracraniana pseudotumor cerebral Os glicocorticoides quando administrados de forma crôni ca suprimem a liberação hipofisária de ACTH hormônio do crescimento hormônio estimulante da tireoide e hormônio lu teinizante Os glicocorticoides em grandes doses têm sido associados ao desenvolvimento de úlcera péptica possivelmente pela su pressão da resposta imune local contra o Helicobacter pylori Além disso promovem a redistribuição da gordura do corpo com aumento da gordura visceral facial da nuca e supraclavi cular Parecem antagonizar o efeito da vitamina D na absorção de cálcio Os glicocorticoides também exercem efeitos impor tantes no sistema hematopoiético Além de seus efeitos nos leu cócitos eles aumentam o número de plaquetas e de eritrócitos A deficiência de cortisol resulta em comprometimento da função renal particularmente da filtração glomerular aumen to da secreção de vasopressina e capacidade diminuída de ex cretar uma carga hídrica 686 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos Os glicocorticoides também apresentam efeitos importan tes no desenvolvimento dos pulmões fetais Na verdade as alte rações estruturais e funcionais que ocorrem nos pulmões pró ximo a termo incluindo a produção do material ativo sobre a superfície pulmonar necessário para a respiração surfactante são estimuladas pelos glicocorticoides CorTiCosTeroiDes siNTÉTiCos Os glicocorticoides tornaramse agentes importantes no tra tamento de inúmeros distúrbios inflamatórios imunológicos hematológicos entre outros Essa aplicação estimulou o desen volvimento de muitos esteroides sintéticos com atividade anti inflamatória e imunossupressora Farmacocinética Os esteroides farmacêuticos em geral são sintetizados a partir do ácido cólico obtido de bovinos ou de sapogeninas esteroides encontradas em plantas Modificações adicionais desses este roides levaram à comercialização de um grande grupo de este roides sintéticos com características especiais que são impor tantes do ponto de vista tanto farmacológico como terapêutico Tabela 391 Figura 393 O metabolismo dos esteroides suprarrenais de ocorrência na tural foi discutido anteriormente Quando administrados por via oral os corticosteroides sintéticos Tabela 391 são na maioria dos casos absorvidos com rapidez e de modo completo Embora sejam transportados e metabolizados de forma semelhante aos esteroides endógenos existem diferenças importantes A introdução de alterações na molécula de glicocorticoide influencia sua afinidade pelos receptores de glicocorticoides e de mineralocorticoides bem como a afinidade de ligação às proteí nas a estabilidade da cadeia lateral a taxa de eliminação e os pro dutos metabólicos A halogenação na posição 9 a insaturação da ligação D12 do anel A e a metilação na posição 2 ou 16 prolongam a meiavida em mais de 50 Os compostos D1 são excretados na forma livre Em alguns casos o agente é administrado como pro fármaco por exemplo a prednisona é rapidamente convertida no produto ativo prednisolona no organismo Farmacodinâmica As ações dos esteroides sintéticos assemelhamse às do cortisol ver anteriormente Eles se ligam a proteínas receptoras in tracelulares específicas e produzem os mesmos efeitos porém apresentam diferentes razões entre potência glicocorticoide e mineralocorticoide Tabela 391 fArmAcologiA clínicA A Diagnóstico e tratamento das alterações da função suprarrenal 1 Insuficiência adrenocortical a Crônica doença de Addison A insuficiência adrenocor tical crônica caracterizase por fraqueza fadiga perda de peso hipotensão hiperpigmentação e incapacidade de manter o ní vel de glicemia em jejum Nesses indivíduos estímulos nocivos mínimos traumáticos ou infecciosos podem produzir insufi ciência suprarrenal aguda com choque circulatório e até mes mo morte Na insuficiência suprarrenal primária devemse admi nistrar cerca de 20 a 30 mg de hidrocortisona ao dia com au mento da quantidade durante períodos de estresse Embora a TABeLA 391 Alguns corticosteroides naturais e sintéticos comumente prescritos para uso geral Fármaco Atividade1 Dose oral equivalente mg Formas disponíveis Antiinflamatória Tópica Retenção de sal Glicocorticoides de ação curta a média Hidrocortisona cortisol 1 1 1 20 Oral injetável tópica Cortisona 08 0 08 25 Oral Prednisona 4 0 03 5 Oral Prednisolona 5 4 03 5 Oral injetável Metilprednisolona 5 5 025 4 Oral injetável Meprednisona2 5 0 4 Oral injetável Glicocorticoides de ação intermediária Triancinolona 5 53 0 4 Oral injetável tópica Parametasona2 10 0 2 Oral injetável Fluprednisolona2 15 7 0 15 Oral Glicocorticoides de ação longa Betametasona 2540 10 0 06 Oral injetável tópica Dexametasona 30 10 0 075 Oral injetável tópica Mineralocorticoides Fludrocortisona 10 0 250 2 Oral Acetato de desoxicorticosterona2 0 0 20 Injetável pellets 1Potência relativa à hidrocortisona 2Fora dos Estados Unidos 3Triancinolona acetonida até 100 N de RT Pequena pílula ovoide ou em forma de bastão contendo hormônio esteroide implantada sob a pele para liberação lenta de sua substância CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 687 hidrocortisona exiba alguma atividade mineralocorticoide isso deve ser suplementado por uma quantidade apropriada de hor mônio de retenção de sal como a fludrocortisona Os glicocor ticoides sintéticos de ação longa e desprovidos de atividade de retenção de sal não devem ser administrados a esses pacientes b Aguda Quando há suspeita de insuficiência adrenocortical aguda devese instituir imediatamente o tratamento A terapia consiste em grandes quantidades de hidrocortisona por via pa renteral além de correção das anormalidades hidroeletrolíticas e tratamento dos fatores precipitantes O succinato ou fosfato sódico de hidrocortisona em doses de 100 mg por via intravenosa é administrado a cada oito ho ras até que o paciente fique estável Em seguida a dose é redu zida de modo gradual até ser alcançada uma dose de manuten ção dentro de cinco dias A administração de hormônio de retenção de sal é reinicia da quando a dose total de hidrocortisona estiver reduzida para 50 mgdia 2 Hipo e hiperfunção adrenocorticais a Hiperplasia suprarrenal congênita Esse grupo de distúr bios caracterizase por defeitos específicos na síntese de corti sol Em gestações com alto risco de hiperplasia suprarrenal con gênita o feto pode ser protegido de anormalidades genitais pela administração de dexametasona à mãe O defeito mais comum consiste em diminuição ou ausên cia de atividade da P450c21 21αhidroxilase Como pode ser observado na Figura 391 esse distúrbio levaria a uma diminui ção da síntese de cortisol com consequente aumento compen satório na liberação de ACTH A glândula suprarrenal tornase hiperplásica e produz quantidades anormalmente grandes de precursores como a 17hidroxiprogesterona que podem ser desviados para a via dos androgênios levando à virilização e podendo resultar em genitália ambígua no feto de sexo femini no O metabolismo desse composto no fígado resulta em preg nanetriol que em geral é excretado em grandes quantidades na urina de pacientes com esse distúrbio podendo ser utilizado para estabelecer o diagnóstico e monitorar a eficácia da repo sição de glicocorticoide Entretanto o método mais confiável para a detecção do distúrbio consiste na resposta aumentada da 17hidroxiprogesterona plasmática à estimulação do ACTH Se o defeito for observado na 11hidroxilação são produ zidas grandes quantidades de desoxicorticosterona e como esse esteroide possui atividade mineralocorticoide verificase o desenvolvimento de hipertensão com ou sem alcalose hipo potassêmica Quando a 17hidroxilação encontrase deficiente nas glândulas suprarrenais e nas gônadas ocorre também hipo gonadismo Entretanto são formadas quantidades aumentadas de 11desoxicorticosterona e os sinais e os sintomas associados a um excesso de mineralocorticoides como hipertensão e hi popotassemia também são observados Quando examinado pela primeira vez o lactente com hiper plasia suprarrenal congênita pode apresentar crise suprarrenal aguda devendo ser tratado conforme já descrito com o uso de soluções eletrolíticas apropriadas e uma preparação intraveno sa de hidrocortisona em doses para situações de estresse Uma Os nomes dados às enzimas de síntese dos esteroides suprarrenais in cluem os seguintes P450c11 11βhidroxilase P450c17 17αhidroxila se P450c21 21αhidroxilase vez estabilizado o paciente iniciase a administração de hidro cortisona oral 12 a 18 mgm2dia em duas doses fracionadas diferentes dois terços pela manhã e um terço no final da tarde A dosagem é ajustada para possibilitar o crescimento e a matu ração óssea normais e evitar qualquer excesso de androgênios A terapia com prednisona em dias alternados também tem sido usada para obter maior supressão do ACTH sem aumentar a inibição do crescimento Devese administrar também fludro cortisona por via oral em uma dose de 005 a 02 mgdia com adição de sal para manter a normalidade da pressão arterial da atividade da renina plasmática e dos eletrólitos b Síndrome de Cushing A síndrome de Cushing costuma resultar de hiperplasia suprarrenal bilateral secundária a um adenoma hipofisário secretor de ACTH doença de Cushing todavia em certas ocasiões é causada por tumores ou por hiper plasia nodular da glândula suprarrenal ou pela produção ectó pica de ACTH por outros tumores As manifestações são aque las associadas à presença crônica de glicocorticoides em excesso Quando a hipersecreção de glicocorticoide é pronunciada e pro longada os aspectos mais notáveis consistem em face pletórica e arredondada e obesidade do tronco A perda proteica pode ser significativa e inclui debilitação muscular adelgaçamento da pele estrias de cor púrpura e equimoses fáceis na pele cica trização deficiente de feridas e osteoporose Outros distúrbios graves incluem transtornos mentais hipertensão e diabetes Esse distúrbio é tratado por remoção cirúrgica do tumor produtor de ACTH ou cortisol irradiação do tumor hipofisário ou ressecção de uma ou de ambas as glândulas suprarrenais Esses pacientes devem receber grandes doses de cortisol durante e após o proce dimento cirúrgico No dia da cirurgia podem ser administradas doses de até 300 mg de hidrocortisona solúvel na forma de infu são intravenosa contínua A dose precisa ser reduzida lentamen te até níveis normais de reposição visto que uma rápida redução da dose pode provocar sintomas de abstinência incluindo febre e dor articular Caso o paciente tenha sido submetido à suprar renalectomia a manutenção em longo prazo assemelhase àque la já descrita para a insuficiência suprarrenal c Resistência primária generalizada aos glicocorticoides síndrome de Chrousus Essa condição genética rara esporá dica ou familiar costuma ser causada por mutações inativadoras do gene do receptor de glicocorticoides O eixo hipotálamohi pófisesuprarrenal HHSR passa a hiperfuncionar na tentativa de compensar o defeito e a produção aumentada de ACTH re sulta em níveis circulantes elevados de cortisol e seus precurso res como corticosterona e 11desoxicorticosterona com ativi dade mineralocorticoide bem como androgênios suprarrenais Esses níveis aumentados podem resultar em hipertensão com ou sem alcalose hipopotassêmica e hiperandrogenismo ex presso na forma de virilização e puberdade precoce em crianças e na forma de acne hirsutismo calvície de padrão masculino e irregularidades menstruais principalmente oligoamenorreia e hipofertilidade em mulheres A terapia para essa síndrome consiste em altas doses de glicocorticoides sintéticos como de xametasona sem atividade mineralocorticoide inerente Essas doses são tituladas para normalizar a produção de cortisol seus precursores e androgênios suprarrenais d Aldosteronismo Em geral o aldosteronismo primário resulta da produção excessiva de aldosterona por um adeno ma suprarrenal Entretanto pode resultar também da secreção 688 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos anormal por glândulas hiperplásicas ou de tumor maligno Os achados clínicos de hipertensão fraqueza e tetania estão rela cionados com a perda renal contínua de potássio que leva à hipopotassemia alcalose e elevação das concentrações séricas de sódio Essa síndrome também pode ser produzida em distúr bios da biossíntese de esteroides suprarrenais devido à secreção excessiva de desoxicorticosterona corticosterona ou 18hidro xicorticosterona todos compostos com atividade mineralo corticoide inerente Diferentemente dos pacientes com aldosteronismo secun dário ver adiante esses pacientes apresentam níveis baixos suprimidos de atividade da renina plasmática e de angiotensi na II Quando tratados com acetato de fludrocortisona 02 mg por via oral 2 vezesdia durante 3 dias ou acetato de desoxi corticosterona 20 mgdia por via intramuscular durante três dias não disponível nos Estados Unidos os pacientes não conseguem reter o sódio e a secreção de aldosterona não é sig nificativamente reduzida O distúrbio quando leve pode não ser detectado quando os níveis séricos de potássio são usados para triagem Entretanto pode ser detectado por uma razão aumentada entre aldosterona e renina plasmática Em geral os pacientes melhoram quando tratados com espironolactona um agente bloqueador dos receptores de aldosterona sendo a res posta a esse fármaco de importância diagnóstica e terapêutica 3 Uso dos glicocorticoides para fins diagnósticos Algumas vezes é necessário suprimir a produção de ACTH para identificar a fonte de determinado hormônio ou para estabelecer se sua produção é influenciada pela secreção de ACTH Nessas circunstâncias é conveniente utilizar uma subs tância muito potente como a dexametasona visto que o uso de pequenas quantidades reduz a possibilidade de confusão na interpretação das dosagens hormonais no sangue ou na urina Por exemplo se for obtida uma supressão completa com a ad ministração de 50 mg de cortisol a excreção urinária de 17hi droxicorticosteroides será de 15 a 18 mg24 h visto que um terço da dose administrada é recuperado na urina na forma de 17hidroxicorticosteroide Se for usada uma dose equivalente a 15 mg de dexametasona a excreção urinária será de apenas 05 mg24 h e os níveis sanguíneos estarão baixos O teste de supressão da dexametasona que é utilizado para o diagnóstico da síndrome de Cushing também tem sido empregado para o diagnóstico diferencial de estados psiquiá tricos depressivos Como teste de triagem a dexametasona na dose de 1 mg é administrada por via oral às 11 horas da noite e obtémse uma amostra de plasma na manhã seguin te Nos indivíduos normais a concentração de cortisol pela manhã costuma ser inferior a 3 mcgdL ao passo que na sín drome de Cushing o nível costuma ser superior a 5 mcgdL Os resultados não são confiáveis no paciente com depressão ansiedade doença concomitante e outras condições estressan tes ou nos casos em que o paciente faz uso de uma medicação que aumenta o catabolismo da dexametasona no fígado Para distinguir o hipercortisolismo causado por ansiedade depres são e alcoolismo pseudossíndrome de Cushing da síndrome de Cushing genuína efetuase um teste combinado que con siste na administração de dexametasona 05 mg por via oral a cada 6 horas durante 2 dias seguida de um testepadrão com hormônio liberador de corticotrofina CRH de corticotropin releasing hormone 1 mgkg por infusão intravenosa na for ma de bolo 2 horas após a última dose de dexametasona Em pacientes cujo diagnóstico de síndrome de Cushing foi clinicamente estabelecido e confirmado pelo achado de excre ção urinária elevada de cortisol livre a supressão com grandes doses de dexametasona ajuda a distinguir os pacientes com síndrome de Cushing daqueles que apresentam tumores do córtex da suprarrenal produtores de esteroides ou síndrome de ACTH ectópico Administrase dexametasona em uma dose oral de 05 mg a cada seis horas durante dois dias seguida de 2 mg por via oral a cada seis horas durante dois dias e obtémse uma amostra de urina para determinação do cortisol ou de seus metabólitos teste de Liddle ou administrase dexametasona em dose única de 8 mg às 11 horas da noite com determinação dos níveis plasmáticos de cortisol às 8 horas da manhã seguinte Nos pacientes com doença de Cushing o efeito supressor da dexametasona costuma produzir uma redução de 50 nos ní veis hormonais Nos pacientes em que não ocorre supressão o nível de ACTH estará baixo na presença de tumor suprarrenal produtor de cortisol estando elevado em pacientes com tumor produtor de ACTH ectópico B Corticosteroides e estimulação da maturação pulmonar no feto A maturação dos pulmões no feto é regulada pela secreção fetal de cortisol O tratamento da mãe com grandes doses de glicocor ticoides reduz a incidência da síndrome do desconforto respira tório em prematuros Quando o parto é antecipado antes de 34 semanas de gestação utilizase comumente a betametasona por via intramuscular na dose de 12 mg seguida de uma dose adicio nal de 12 mg em 18 a 24 horas A betametasona é escolhida visto que a ligação desse corticosteroide às proteínas maternas e seu metabolismo placentário são menores que os do cortisol pos sibilitando uma maior transferência através da placenta para o feto Um estudo de mais de 10000 lactentes nascidos com 23 a 25 semanas de gestação indicou que a exposição aos corticosteroides exógenos antes do nascimento reduziu a taxa de mortalidade e evidências de comprometimento do neurodesenvolvimento C Corticosteroides e distúrbios não suprarrenais Os análogos sintéticos do cortisol mostramse úteis no trata mento de um grupo diversificado de doenças não relaciona das com qualquer distúrbio conhecido da função renal Ta bela 392 Nesses distúrbios a utilidade dos corticosteroides é uma função de sua capacidade de suprimir as respostas in flamatórias e imunes e de alterar a função dos leucócitos con forme descrito anteriormente ver também Capítulo 55 Esses agentes mostramse úteis em distúrbios nos quais a resposta do hospedeiro constitui a causa das principais manifestações da doença Nos casos em que a resposta inflamatória ou imu ne é importante para controlar o processo patológico a terapia com corticosteroide pode ser perigosa porém é justificada para impedir a ocorrência de lesão irreversível em consequência de uma resposta inflamatória quando esses fármacos são usados em associação à terapia específica para a doença Como os corticosteroides em geral não são curativos o pro cesso patológico pode progredir apesar da supressão das mani festações clínicas Por conseguinte a terapia crônica com esses fármacos deve ser instituída com muita cautela e apenas nos casos em que a gravidade da doença justifica seu uso uma vez esgotadas as medidas menos perigosas Em geral devese procurar controlar o processo mórbido com o uso de glicocorticoides de ação média a intermediária CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 689 Toxicidade Os benefícios obtidos com o uso de glicocorticoides variam de modo considerável Em todos os pacientes o uso desses fár macos deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos efei tos disseminados exercidos em todas as partes do organismo Os principais efeitos indesejáveis dos glicocorticoides resultam de suas ações hormonais produzindo o quadro clínico da sín drome de Cushing iatrogênica ver adiante Quando os glicocorticoides são usados por um curto perío do de tempo 2 semanas não é comum observar a ocorrência de efeitos colaterais graves mesmo com o uso de doses consi deradas grandes Entretanto em certas ocasiões observase a ocorrência de insônia alterações do comportamento princi palmente hipomania e úlceras pépticas agudas mesmo depois de apenas alguns dias de tratamento A pancreatite aguda cons titui um efeito adverso agudo raro porém grave dos glicocor ticoides em altas doses A efeitos metabólicos Os pacientes aos quais são administradas doses diárias de 100 mg ou mais de hidrocortisona ou a quantidade equivalente de esteroide sintético por mais de duas semanas sofrem em sua maioria uma série de alterações designadas como síndrome de Cushing iatrogênica A taxa de desenvolvimento da síndrome é uma função da dose e da constituição genética do paciente O contorno arredondado do rosto a ocorrência de tumefação o depósito de gordura e a pletora costumam ser observados face de lua cheia De modo semelhante a gordura tende a ser redistribuída dos membros para o tronco a nuca e a fossa su praclavicular Ocorre maior crescimento de pelos finos na face nas coxas e no tronco Podese verificar o aparecimento de acne pontilhada induzida por esteroides e observase a ocorrência de insônia e aumento do apetite No tratamento de distúrbios perigosos ou incapacitantes essas alterações podem não exi gir a suspensão da terapia Todavia as alterações metabólicas subjacentes que as acompanham podem ser muito graves no momento de sua manifestação A degradação contínua de pro teínas e o desvio de aminoácidos para a produção de glicose aumentam as necessidades de insulina e com o passar do tem po resultam em ganho de peso depósito de gordura visceral miopatia e perda muscular adelgaçamento da pele com estrias e equimoses hiperglicemia e por fim osteoporose diabetes e necrose asséptica do quadril A cicatrização de feridas também está comprometida nessas circunstâncias Quando presente o diabetes é tratado com dieta e insulina Com frequência esses pacientes mostramse resistentes à insulina porém raramente desenvolvem cetoacidose Em geral as dietas dos pacientes tra tados com corticosteroides devem ser hiperproteicas e enrique cidas com potássio B outras complicações Outros efeitos colaterais graves dos glicocorticoides incluem úlceras pépticas e suas consequências Os achados clínicos as sociados a determinados distúrbios particularmente infecções bacterianas e micóticas podem ser mascarados pelos corticos teroides de modo que os pacientes devem ser monitorados com cuidado a fim de evitar contratempos sérios quando se administram grandes doses A miopatia grave é mais frequen te em pacientes tratados com glicocorticoides de ação longa A administração desses compostos tem sido associada a náuse as tontura e perda de peso em alguns pacientes O tratamento TABeLA 392 Algumas indicações terapêuticas para o uso de glicocorticoides em distúrbios não suprarrenais Distúrbio exemplos Reações alérgicas Edema angioneurótico asma picadas de abelhas dermatite de contato reações medicamentosas rinite alérgica doença do soro urticária Distúrbios vasculares do colágeno Arterite de células gigantes lúpus eritematoso síndromes mistas do tecido conectivo polimiosite polimialgia reumática artrite reumatoide arterite temporal Doenças oculares Uveíte aguda conjuntivite alérgica coroidite neurite óptica Doenças gastrintestinais Doença inflamatória intestinal espru não tropical necrose hepática subaguda Distúrbios hematológicos Anemia hemolítica adquirida púrpura alérgica aguda leucemia linfoma anemia hemolítica autoimune púrpura trombocitopênica idiopática mieloma múltiplo Inflamação sistêmica Síndrome do desconforto respiratório agudo a terapia prolongada com dose moderada acelera a recuperação e diminui a mortalidade Infecções Síndrome do desconforto respiratório agudo sepse Condições inflamatórias dos ossos e das articulações Artrite bursite tenossinovite Náuseas e vômitos Uma grande dose de dexametasona reduz os efeitos eméticos da quimioterapia e da anestesia geral Distúrbios neurológicos Edema cerebral são administradas grandes doses de dexametasona a pacientes após cirurgia do cérebro a fim de minimizar o edema cerebral no período pósoperatório esclerose múltipla Transplante de órgãos Prevenção e tratamento da rejeição imunossupressão Doenças pulmonares Pneumonia por aspiração asma brônquica prevenção da síndrome do desconforto respiratório do lactente sarcoidose Distúrbios renais Síndrome nefrótica Doenças da pele Dermatite atópica dermatoses líquen simples crônico neurodermatite localizada micose fungoide pênfigo dermatite seborreica xerose Doenças da tireoide Exoftalmia maligna tireoidite subaguda Outros Hipercalcemia doença das montanhas como a prednisona e a prednisolona Tabela 391 bem como todas as medidas auxiliares possíveis para manter a dose baixa Quando houver possibilidade devese utilizar a terapia em dias alternados ver adiante O tratamento não deve ser reduzido nem interrompido abruptamente Quando se antecipa uma te rapia prolongada é útil a obtenção de radiografias do tórax bem como de um teste tuberculínico visto que a terapia com glicocor ticoides pode ativar a tuberculose dormente É preciso considerar a presença de diabetes úlcera péptica osteoporose e transtornos psicológicos e devese avaliar a função cardiovascular O tratamento para a rejeição de transplante constitui uma aplicação muito importante dos glicocorticoides A eficácia desses agentes baseiase em sua capacidade de reduzir a expres são de antígenos do tecido enxertado retardar a revasculariza ção e interferir na sensibilização dos linfócitos T citotóxicos e na geração de células formadoras de anticorpos 690 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos desses efeitos consiste em mudar os fármacos reduzir a dose e aumentar o aporte de potássio e de proteína Podem ocorrer hipomania ou psicose aguda em particular nos pacientes que recebem doses muito grandes de corticoste roides A terapia em longo prazo com esteroides de ações in termediária e longa está associada à depressão e ao desenvolvi mento de cataratas subcapsulares posteriores Nesses pacientes indicase um acompanhamento psiquiátrico bem como exa mes periódicos com lâmpada de fenda É comum ocorrer ele vação da pressão intraocular e pode haver desenvolvimento de glaucoma Além disso ocorre hipertensão intracraniana benig na Com doses de 45 mgm2dia ou mais de hidrocortisona ou seu equivalente ocorre atraso do crescimento em crianças Os glicocorticoides de ações média intermediária e longa exibem maior potência de supressão do crescimento do que o esteroide natural em doses equivalentes Quando administrados em doses superiores às quantidades fisiológicas os esteroides como a cortisona e a hidrocortisona que exercem efeitos mineralocorticoides além dos efeitos gli cocorticoides provocam certo grau de retenção de sódio e de líquido e perda de potássio Em pacientes com funções cardio vascular e renal normais esses efeitos levam ao desenvolvimen to de alcalose hipoclorêmica hipopotassêmica e a uma elevação da pressão arterial Em pacientes com hipoproteinemia doença renal ou doença hepática pode ocorrer também edema Em pacientes com doença cardíaca até mesmo pequenos graus de retenção de sódio podem resultar em insuficiência cardíaca Esses efeitos podem ser minimizados com o uso de esteroides sintéticos que não provocam retenção de sal com a restrição de sódio e com o uso criterioso de suplementos de potássio C supressão suprarrenal Quando se administram corticosteroides por mais de duas se manas pode ocorrer supressão suprarrenal Se o tratamento se estender por várias semanas a meses o paciente deve receber terapia suplementar apropriada em caso de estresse menor au mento de duas vezes na dose durante 24 a 48 horas ou estresse intenso aumento de até dez vezes na dose durante 48 a 72 ho ras como traumatismo acidental ou cirurgia de grande porte Se houver a necessidade de reduzir a dose de corticosteroides isso deve ser feito de modo lento e gradual Se for necessário in terromper a terapia o processo de redução deve ser muito lento quando a dose alcança níveis de reposição Podem ser necessá rios 2 a 12 meses para que o eixo hipotálamohipófisesuprar renal funcione adequadamente e a normalização dos níveis de cortisol pode exigir outros 6 a 9 meses A supressão induzida por glicocorticoides não representa um problema hipofisário e o tratamento com ACTH não diminui o tempo necessário para que ocorra normalização da função Se a dose for reduzida com muita rapidez em pacientes em uso de glicocorticoides para o tratamento de determinada do ença os sintomas do distúrbio podem reaparecer ou sua inten sidade pode aumentar Entretanto os pacientes sem distúrbios subjacentes p ex pacientes cirurgicamente curados da doença de Cushing também irão desenvolver sintomas com rápidas reduções dos níveis de corticosteroides Esses sintomas con sistem em anorexia náuseas vômitos perda de peso letargia cefaleia dor articular ou muscular e hipotensão postural Em bora muitos desses sintomas possam refletir uma verdadeira deficiência de glicocorticoides eles também podem ocorrer na presença de níveis plasmáticos normais ou até mesmo elevados de cortisol sugerindo uma dependência de glicocorticoides Contraindicações e precauções A Precauções especiais Os pacientes que recebem glicocorticoides devem ser cuida dosamente monitorados quanto ao possível desenvolvimento de hiperglicemia glicosúria retenção de sódio com edema ou hipertensão hipopotassemia úlcera péptica osteoporose e in fecções ocultas A dose deve ser mantida o mais baixo possível e devese utilizar uma administração intermitente p ex em dias alter nados quando for possível obter resultados terapêuticos satis fatórios com esse esquema Mesmo os pacientes mantidos com doses consideradas baixas de corticosteroides podem necessitar de terapia suplementar em situações de estresse como procedi mentos cirúrgicos doença intercorrente ou acidentes B Contraindicações Os glicocorticoides devem ser usados com muita cautela em pa cientes com úlcera péptica doença cardíaca ou hipertensão com insuficiência cardíaca certas doenças infecciosas como varicela e tuberculose psicose diabetes osteoporose ou glaucoma seleção do fármaco e esquemas de dosagem As preparações de glicocorticoides diferem nos efeitos anti inflamatórios e mineralocorticoides relativos na duração de ação no custo e nas formulações disponíveis Tabela 391 e esses fatores devem ser levados em consideração na escolha do fármaco que irá ser utilizado A ACTH versus esteroides adrenocorticais Em pacientes com glândulas suprarrenais normais o ACTH era usado para induzir a produção endógena de cortisol a fim de obter efeitos semelhantes Todavia exceto nos casos em que se pretende obter um aumento dos androgênios o uso do ACTH como agente terapêutico foi abandonado As circunstâncias em que o ACTH foi considerado mais efetivo do que os glicocor ticoides provavelmente foram decorrentes da administração de quantidades menores de corticosteroides do que as produzidas pelas doses de ACTH B Dosagem Ao determinar o esquema posológico a ser utilizado o médi co precisa considerar a gravidade da doença a quantidade do fármaco necessária para obter o efeito desejado e a duração da terapia Em algumas doenças a quantidade necessária para manter o efeito terapêutico desejado é menor do que a dose ne cessária para produzir o efeito inicial A menor dosagem possí vel capaz de produzir o efeito necessário deve ser determinada pela diminuição gradual da dose até a observação de um peque no aumento nos sinais e sintomas Quando há necessidade de manter níveis plasmáticos conti nuamente elevados de corticosteroides para suprimir o ACTH é imprescindível o uso de uma preparação parenteral de absor ção lenta ou pequenas doses orais a intervalos frequentes Ob servase a situação oposta em relação ao uso de corticosteroide no tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos A mesma quantidade total administrada em algumas doses pode ser mais efetiva quando fornecida em inúmeras doses menores ou em uma forma parenteral de absorção lenta Os distúrbios autoimunes graves que comprometem órgãos vitais precisam ser tratados de modo agressivo e um tratamen to insuficiente é tão perigoso quanto um tratamento intensivo Para minimizar o depósito de imunocomplexos e o influxo de leucócitos e macrófagos é necessário administrar inicialmente CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 691 1 mgkgdia de prednisona em doses fracionadas Essa dose é mantida até a obtenção de uma resposta das manifestações gra ves A seguir a dose pode ser gradualmente reduzida Quando há necessidade de grandes doses por períodos pro longados podese recorrer à administração do composto em dias alternados após a obtenção de um controle Nos casos em que se utiliza esse esquema quantidades muito grandes p ex 100 mg de prednisona algumas vezes podem ser administradas com efeitos colaterais menos pronunciados devido a um perío do de recuperação entre cada dose A transição para um esque ma em dias alternados pode ser efetuada após obtenção do con trole do processo mórbido A transição deve ser feita de modo gradual com medidas de suporte adicionais entre as doses Ao escolher um fármaco para uso em grandes doses é acon selhável administrar um esteroide sintético de ação média ou in termediária com pouco efeito mineralocorticoide Se possível o fármaco deve ser administrado em dose única pela manhã C Formas posológicas especiais A terapia local como preparações tópicas para doenças cutâ neas formas oftálmicas para doenças oculares injeções intraarticu lares para doenças articulares esteroides inalados para asma e enemas de hidrocortisona para tratamento da colite ulcerativa constitui uma maneira de fornecer grandes quantidades de este roides ao tecido acometido com redução dos efeitos sistêmicos Foi constatado que o dipropionato de beclometasona e vá rios outros glicocorticoides principalmente budesonida flu nisolida e furoato de mometasona administrados na forma de aerossóis são extremamente úteis no tratamento da asma ver Capítulo 20 O dipropionato de beclometasona a triancinolona acetoni da a budesonida a flunisolida e outros fármacos estão dispo níveis na forma de aerossóis nasais para o tratamento tópico da rinite alérgica Esses fármacos são efetivos em doses uma ou duas aplicações de aerossol 1 2 ou 3 vezes ao dia que na maioria dos pacientes resultam em níveis plasmáticos dema siado baixos para influenciar a função suprarrenal ou exercer qualquer outro efeito sistêmico Os corticosteroides incorporados em pomadas cremes loções e aerossóis são extensamente usados em dermatologia Essas pre parações são discutidas de modo mais detalhado no Capítulo 61 Recentemente novos comprimidos de hidrocortisona de liberação programada foram desenvolvidos para o tratamen to de reposição de pacientes addisonianos e com hiperplasia suprarrenal congênita Esses comprimidos produzem níveis plasmáticos de cortisol que se assemelham àqueles secretados normalmente de modo circadiano minerAlocorticoides Aldoste ronA desoxicorticosteronA fludrocortisonA Nos seres humanos a aldosterona é o mineralocorticoide mais importante Todavia pequenas quantidades de desoxicorticos terona DOC também são formadas e liberadas Embora as quantidades normalmente sejam insignificantes a DOC teve importância terapêutica no passado Suas ações seus efeitos e seu metabolismo assemelhamse qualitativamente aos descritos mais adiante para a aldosterona A fludrocortisona um corti costeroide sintético é o hormônio de retenção de sal mais co mumente prescrito Aldosterona A aldosterona é sintetizada principalmente na zona glomerular do córtex suprarrenal Sua estrutura e síntese estão ilustradas na Figura 391 A taxa de secreção da aldosterona está sujeita a várias influências O ACTH produz uma estimulação mode rada de sua liberação porém esse efeito não persiste por mais de alguns dias no indivíduo normal Embora a aldosterona seja apenas um terço tão efetiva quanto o cortisol na supressão do ACTH as quantidades de aldosterona produzidas pelo córtex da suprarrenal e suas concentrações plasmáticas são insuficien tes para exercer qualquer controle de retroalimentação signifi cativo da secreção de ACTH Na ausência de ACTH a secreção de aldosterona diminui para cerca da metade da taxa normal indicando que outros fatores como a angiotensina são capazes de manter e talvez regular sua secreção ver Capítulo 17 Além disso é possível demonstrar a existência de variações independentes entre a se creção de cortisol e a de aldosterona por lesões efetuadas no sistema nervoso como a descerebração que reduz a secreção de cortisol ao mesmo tempo em que aumenta a de aldosterona A efeitos fisiológicos e farmacológicos A aldosterona e outros esteroides com propriedades mineralo corticoides promovem a reabsorção de sódio da parte distal do túbulo contorcido distal e dos túbulos coletores corticais frou xamente acoplados à excreção de íons potássio e hidrogênio Em geral verificase também um aumento da reabsorção de só dio nas glândulas sudoríparas e salivares bem como na mucosa gastrintestinal e nas membranas celulares Os níveis excessivos de aldosterona produzidos por tumores ou em decorrência de superdosagem com outros mineralocorticoides sintéticos resul tam em hipopotassemia alcalose metabólica aumento do volu me plasmático e hipertensão Os mineralocorticoides atuam por meio de sua ligação ao receptor de mineralocorticoides no citoplasma das célulasalvo particularmente as células principais dos túbulos contorcidos distais e túbulos coletores do rim O complexo fármacorecep tor ativa uma série de eventos semelhantes aos descritos ante riormente para os glicocorticoides e ilustrados na Figura 394 É interessante assinalar que esse receptor tem a mesma afini dade pelo cortisol que está presente em concentrações muito mais altas no líquido extracelular A especificidade pelos mi neralocorticoides no rim parece decorrer pelo menos em par te da presença da enzima 11βhidroxiesteroidedesidrogenase tipo 2 que converte o cortisol em cortisona Esta última apre senta baixa afinidade pelo receptor e é inativa como minera locorticoide ou glicocorticoide no rim O principal efeito do receptor de aldosterona consiste em aumento da expressão da NaKATPase e do canal epitelial de sódio CENa B Metabolismo Nos indivíduos normais com ingestão moderada de sal na dieta a aldosterona é secretada em uma taxa de 100 a 200 mcgdia Os níveis plasmáticos no homem em repouso e decúbito dorsal são de cerca de 0007 mcgdL A meiavida da aldosterona inje tada em quantidades muito pequenas é de 15 a 20 minutos e o hormônio não parece ligarse firmemente às proteínas séricas O metabolismo da aldosterona assemelhase ao do cortisol e aparecem cerca de 50 mcg24 h na urina na forma de tetra hidroaldosterona conjugada Cerca de 5 a 15 mcg24 h são ex cretados na forma livre ou como 3oxo glicuronídeo CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 693 Aminoglutetimida A aminoglutetimida Figura 395 bloqueia a conversão do colesterol em pregnenolona ver Figura 391 e provoca uma redução na síntese de todo os esteroides hormonalmente ati vos Tem sido utilizada em associação com dexametasona ou hidrocortisona para reduzir ou eliminar a produção de estro gênios em pacientes com carcinoma de mama O fármaco foi bem tolerado em uma dose de 1 gdia entretanto com doses mais altas a letargia e a erupção cutânea foram efeitos comuns Hoje o uso da aminoglutetimida em pacientes com câncer de mama foi suplantado pelo tamoxifeno ou por outra classe de fármacos os inibidores da aromatase ver Capítulos 40 e 54 A aminoglutetimida pode ser utilizada com metirapona ou ceto conazol para reduzir a secreção de esteroides em pacientes com síndrome de Cushing causada por câncer adrenocortical que não responde ao mitotano A aminoglutetimida aparentemente também aumenta a depuração de alguns esteroides Foi demonstrado que o fárma co intensifica o metabolismo da dexametasona reduzindo sua meiavida de 4 a 5 horas para 2 horas Cetoconazol O cetoconazol um derivado imidazólico e antifúngico ver Ca pítulo 48 é um inibidor potente e não seletivo da síntese de es teroides suprarrenais e gonadais Esse composto inibe a clivagem da cadeia lateral do colesterol as enzimas P450c17 C1720liase 3βhidroxiesteroidedesidrogenase e P450c11 que são necessá rias para a síntese de hormônios esteroides A sensibilidade das enzimas P450 ao cetoconazol em tecidos de mamíferos é bem menor do que a necessária para o tratamento de infecções fún gicas de modo que seus efeitos inibitórios na biossíntese de este roides são observados apenas em altas doses O cetoconazol tem sido utilizado no tratamento de pacien tes com síndrome de Cushing de várias etiologias A admi nistração de doses de 200 a 1200 mgdia tem produzido uma redução dos níveis hormonais e melhora clínica em alguns pa cientes Esse fármaco produz certo grau de hepatotoxicidade e deve ser iniciado em uma dose de 200 mgdia que é lentamente aumentada em 200 mgdia a cada 2 a 3 dias até uma dose diá ria total de 1000 mg etomidato O etomidato R11etilfenilimidazol5etil éster é um fár maco singular usado para indução de anestesia geral e sedação Em doses subhipnóticas de 01 mgkgh esse fármaco inibe a esteroidogênese suprarrenal em nível da 11βhidroxilase e tem sido usado como única medicação parenteral disponível no tra tamento da síndrome de Cushing grave Metirapona A metirapona Figura 395 é um inibidor relativamente seleti vo da 11hidroxilação de esteroides que interfere na síntese de cortisol e de corticosterona Na presença de hipófise normal observase um aumento compensatório na liberação hipofisá ria de ACTH e secreção suprarrenal de 11desoxicortisol Essa resposta fornece uma medida da capacidade da adenohipófise de produzir ACTH e foi adaptada para uso clínico como exame complementar Embora a toxicidade da metirapona seja bem menor que a do mitotano ver adiante o fármaco pode provo car tontura e distúrbios gastrintestinais transitórios Esse agente não tem sido amplamente usado no tratamento da síndrome de Cushing Entretanto quando administrada em doses de 025 g duas vezes ao dia a 1 g quatro vezes ao dia a metirapona pode reduzir a produção de cortisol para níveis normais em alguns pacientes com síndrome de Cushing endógena Por conseguin te a metirapona pode ser útil no tratamento de manifestações graves de excesso de cortisol enquanto a causa do distúrbio está sendo determinada ou em combinação com radioterapia ou tratamento cirúrgico A metirapona é a única medicação inibidora das glândulas suprarrenais que pode ser administrada a mulheres grávidas com síndrome de Cushing Os principais efeitos colaterais observados consistem em retenção de sal e de água e hirsutismo em consequência do desvio do precursor 11desoxicortisol para a síntese de DOC e androgênios A metirapona é comumente utilizada em provas de fun ção suprarrenal Os níveis sanguíneos de 11desoxicortisol e a excreção urinária de 17hidroxicorticoides são determinados antes e depois da administração do composto Em condições normais verificase um aumento de duas vezes ou mais na excreção urinária de 17hidroxicorticoides Com frequência administrase uma dose de 300 a 500 mg a cada quatro horas em um total de seis doses e efetuamse coletas de urina no dia anterior e no dia seguinte ao tratamento Em pacientes com síndrome de Cushing a obtenção de uma resposta normal à metirapona indica que o excesso de cortisol não é devido à pre sença de carcinoma ou adenoma suprarrenal secretor de corti sol visto que a secreção por esses tumores provoca supressão do ACTH e atrofia do córtex da suprarrenal normal A função hipofisária também pode ser avaliada pela admi nistração de metirapona em uma dose oral de 2 a 3 g à meia noite com determinação dos níveis de ACTH ou de 11de soxicortisol em amostras de sangue coletadas às 8 horas da manhã ou comparandose a excreção urinária de 17hidroxi corticosteroides no período de 24 horas antes e depois da ad ministração do fármaco Em pacientes com lesões suspeitas ou comprovadas da hipófise esse procedimento é uma maneira de avaliar a capacidade da glândula de produzir ACTH A metira pona foi retirada do mercado nos Estados Unidos porém está disponível mediante solicitação em caso de necessidade Trilostano O trilostano é um inibidor da 3β17hidroxiesteroidedesidro genase que interfere na síntese dos hormônios suprarrenais e gonadais sendo comparável à aminoglutetimida Os efeitos co laterais do trilostano são predominantemente gastrintestinais ocorrem efeitos colaterais em cerca de 50 dos pacientes em uso de trilostano e aminoglutetimida Não há resistência cru zada nem superposição dos efeitos adversos desses compostos O trilostano não está disponível nos Estados Unidos Abiraterona A abiraterona é o mais recente inibidor da síntese de esteroi des a ser aprovado A abiraterona bloqueia a 17αhidroxilase P450c17 e a 1720liase Figura 391 e previsivelmente re duz a síntese de cortisol nas glândulas suprarrenais e de esteroi des gonadais nas gônadas Ocorre um aumento compensatório na síntese de ACTH e de aldosterona porém isso pode ser evi tado pela administração concomitante de dexametasona A abi raterona é um profármaco esteroide ativo por via oral que está aprovado para o tratamento de câncer de próstata refratário Mifepristona ru486 A pesquisa de um antagonista dos receptores de glicocorticoi des finalmente teve sucesso no início da década de 1980 com 694 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos o desenvolvimento do 19noresteroide 11βaminofenilsubs tituído denominado RU486 posteriormente mifepristona Diferentemente dos inibidores enzimáticos já discutidos a mi fepristona é um antagonista farmacológico do receptor de este roides Esse composto apresenta forte atividade antiprogestina e no início foi sugerido como agente contraceptivocontra gestivo A mifepristona quando administrada em altas doses exerce atividade antiglicocorticoide ao bloquear o receptor de glicocorticoides em virtude de sua ligação a esses receptores com alta afinidade causando 1 certa estabilização do comple xo hspreceptor de glicocorticoides e inibição da dissociação do receptor ligado a RU486 das proteínas chaperonas hsp e 2 alteração da interação do receptor de glicocorticoides com cor reguladores favorecendo a formação de um complexo transcri cionalmente inativo no núcleo da célula O resultado consiste em inibição da ativação do receptor de glicocorticoides A meiavida da mifepristona é em média de 20 horas Essa meiavida é mais longa que a de muitos agonistas glicocorticoi des tanto naturais como sintéticos a dexametasona tem meiavi da de 4 a 5 horas Ocorre excreção de menos de 1 da dose diá ria na urina sugerindo um papel mínimo dos rins na depuração desse composto A meiavida plasmática longa da mifepristona resulta de sua ligação extensa e forte às proteínas plasmáticas Menos de 5 do composto encontrase na forma livre quando o plasma é analisado por diálise de equilíbrio A mifepristona pode ligarse à albumina e à glicoproteína ácida α1 mas não exibe qualquer afinidade pela globulina de ligação dos corticosteroides Nos humanos a mifepristona provoca resistência generali zada aos glicocorticoides Quando administrada por via oral a vários pacientes com síndrome de Cushing causada por produ ção ectópica de ACTH ou por carcinoma suprarrenal a mife pristona foi capaz de reverter o fenótipo cushingoide eliminar a intolerância aos carboidratos normalizar a pressão arterial corrigir a supressão dos hormônios tireoidianos e gonadais e melhorar as sequelas psicológicas do hipercortisolismo nesses pacientes No momento esse uso da mifepristona só pode ser recomendado para pacientes inoperáveis com secreção ectópica de ACTH ou com carcinoma suprarrenal que não conseguiram responder a outras manipulações terapêuticas A farmacologia e o uso em mulheres como antagonista da progesterona são dis cutidos no Capítulo 40 Mitotano O mitotano Figura 395 um fármaco relacionado com a clas se de inseticidas do DDT tem ação citotóxica não seletiva sobre o córtex suprarrenal de cães e em menor grau dos seres huma nos Esse fármaco é administrado por via oral em doses fracio nadas de até 12 g ao dia Em cerca de um terço dos pacientes com carcinoma suprarrenal verificase uma redução da massa tumoral Em 80 dos pacientes os efeitos tóxicos do mitotano são graves o suficiente para exigir uma redução da dose Esses efeitos incluem diarreia náuseas vômitos depressão sonolên cia e exantemas O fármaco foi retirado do mercado nos Esta dos Unidos porém está disponível para uso mediante solicita ção em caso de necessidade AntAgonistAs dos minerAlocorticoides Além dos agentes que interferem na síntese de aldosterona ver anteriormente existem esteroides que competem com a aldosterona pelos receptores diminuindo seu efeito periferica mente A progesterona é levemente ativa nesse aspecto A espironolactona é uma 7αacetiltioespironolactona Seu início de ação é lento e os efeitos persistem por 2 a 3 dias após a suspensão do fármaco A espironolactona é utilizada no tra tamento do aldosteronismo primário em doses de 50 a 100 mg dia Esse agente reverte muitas das manifestações do aldoste ronismo Tem sido útil no estabelecimento do diagnóstico em pacientes bem como na melhora dos sinais e sintomas quan do a remoção cirúrgica de um adenoma é adiada Quando a espironolactona é usada para fins diagnósticos na detecção de aldosteronismo em pacientes hipopotassêmicos com hiperten são a administração de doses de 400 a 500 mgdia durante 4 a 8 dias com ingestão adequada de sódio e de potássio restau ra os níveis normais de potássio A espironolactona também se mostra útil na preparação desses pacientes para cirurgia Para essa finalidade são administradas doses de 300 a 400 mgdia durante duas semanas essas doses podem reduzir a incidência de arritmias cardíacas S C CH3 O H3C H3C O O O Espironolactona A espironolactona também atua como antagonista dos androgênios e por essa ação algumas vezes é usada no trata mento do hirsutismo em mulheres Em pacientes com hirsu tismo idiopático ou com hirsutismo secundário a um excesso de androgênio a administração de doses de 50 a 200 mgdia produz uma redução na densidade no diâmetro e na veloci dade de crescimento dos pelos faciais Em geral o efeito pode ser observado em dois meses e tornase máximo em cerca de seis meses A espironolactona como diurético é discutida no Capítu lo 15 O fármaco produz benefícios na insuficiência cardíaca que são maiores do que os previstos por seus efeitos diuréti cos apenas ver Capítulo 13 Os efeitos colaterais relatados incluem hiperpotassemia arritmia cardíaca anormalidades menstruais ginecomastia sedação cefaleia distúrbios gastrin testinais e exantemas A eplerenona outro antagonista da aldosterona foi apro vada para o tratamento da hipertensão ver Capítulos 11 e 15 À semelhança da espironolactona foi também constatado que a eplerenona reduz a taxa de mortalidade na insuficiência cardí aca Esse antagonista do receptor de aldosterona é ligeiramen te mais seletivo do que a espironolactona e não foi relatado qualquer efeito do fármaco sobre os receptores de androgênios A dosepadrão na hipertensão é de 50 a 100 mgdia A toxici dade mais comum consiste em hiperpotassemia que costuma ser leve A drospirenona uma progestina incluída em um anticon cepcional oral ver Capítulo 40 também antagoniza os efeitos da aldosterona CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 695 reFerÊNCiAs Alesci S et al Glucocorticoidinduced osteoporosis From basic mechanisms to clinical aspects Neuroimmunomodulation 2005121 Bamberger CM Schulte HM Chrousos GP Molecular determinants of glu cocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids Endocr Rev 199617245 Charmandari E et al Peripheral CLOCK regulates targettissue glucocorticoid receptor transcriptional activity in a circadian fashion in man PLoS ONE 20116e25612 Charmandari E Kino T Chrousos syndrome A seminal report a phylogene tic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signaling chan ges Eur J Clin Invest 201040932 Charmandari E Tsigos C Chrousos GP Neuroendocrinology of stress Ann Rev Physiol 200567259 Chrousos GP Stress and disorders of the stress system Nat Rev Endocrinol 20095374 Chrousos GP Kino T Glucocorticoid signaling in the cell Expanding clini cal implications to complex human behavioral and somatic disorders In Glucocorticoids and mood Clinical manifestations risk factors and mo lecular mechanisms Proc NY Acad Sci 20091179153 Elenkov IJ Chrousos GP Stress hormones TH1TH2 patterns proanti inflammatory cytokines and susceptibility to disease Trends Endocrinol Metab 199910359 Elenkov IJ et al Cytokine dysregulation inflammation and wellbeing Neu roimmunomodulation 200512255 Franchimont D et al Glucocorticoids and inflammation revisited The state of the art Neuroimmunomodulation 20020310247 Graber AL et al Natural history of pituitaryadrenal recovery following longterm suppression with corticosteroids J Clin Endocrinol Metab 19652511 Hochberg Z Pacak K Chrousos GP Endocrine withdrawal syndromes En docr Rev 200324523 Kalantaridou S Chrousos GP Clinical review 148 Monogenic disorders of puberty J Clin Endocrinol Metab 2002872481 Kino T Charmandari E Chrousos G editors Glucocorticoid action Basic and clinical implications Ann NY Acad Sci 20041024 entire volume Kino T et al The GTPbinding G protein β interacts with the activated glu cocorticoid receptor and suppresses its transcriptional activity in the nu cleus J Cell Biol 200520885 Koch CA Chrousos GP editors Endocrine hypertension Underlying me chanisms and therapy In Contemporary Endocrinology vol XIII Sprin ger 2013 Koch CA Pacak K Chrousos GP The molecular pathogenesis of hereditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tumors J Clin Endo crinol Metab 2002875367 Mao J Regelson W Kalimi M Molecular mechanism of RU 486 action A re view Mol Cellular Biochem 19921091 Marik PE et al Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critical illness Recommendations of an international task force Crit Care Med 2008361937 Meduri GU et al Steroid treatment in ARDS A critical appraisal of the ARDS network trial and the recent literature Intens Care Med 20083461 Meduri GU et al Activation and regulation of systemic inflammation in ARDS Rationale for prolonged glucocorticoid therapy Chest 20091361631 Merke DP et al Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21hydroxylase deficiency Ann Intern Med 2002136320 Nader N Chrousos GP Kino T Interactions of the circadian CLOCK system and the HPA axis Trends Endocrinol Metab 201021277 Pervanidou P KanakaGantenbein C Chrousos GP Assessment of metabo lic profile in a clinical setting Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006 9589 Preda VA et al Etomidate in the management of hypercortisolaemia in Cushings syndrome A review Eur J Endocrinol 2012167137 Tsigos C Chrousos GP Differential diagnosis and management of Cushings syndrome Annu Rev Med 1996 47443 Whitaker MJ et al An oral multiparticulate modifiedrelease hydrocortisone replacement therapy that provides physiological cortisol exposure Clin Endocrinol Oxf 201480554 NoMe GeNÉriCo GLICOCORTICOIDES PARA USO ORAL E PARENTERAL Acetato de hidrocortisona Acetato de metilprednisolona Acetato de prednisolona Betametasona Budesonida Cortisona Dexametasona Fosfato sódico de betametasona Fosfato sódico de dexametasona Fosfato sódico de hidrocortisona Fosfato sódico de prednisolona Hidrocortisona cortisol P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Metilprednisolona Prednisolona Prednisona Succinato sódico de hidrocortisona Succinato sódico de metilprednisolona Triancinolona acetonida Triancinolona hexacetonida TRIANCINOLONA HEXACETONIDA Acetato de fludrocortisona INIBIDORES DOS ESTEROIDES SUPRARRENAIS Cetoconazol Etomidato Mifepristona Mitotano Glicocorticoides para uso na forma de aerossol ver Capítulo 20 Glicocorticoides para uso dermatológico ver Capítulo 61 Glicocorticoides para uso gastrintestinal ver Capítulo 62 resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente deve receber uma reposição de hidrocortiso na oral 10 mgm2dia e fludrocortisona 75 mcgdia Ele deve usar uma pulseira com informações médicas e receber instruções para cobertura de situações de estresse menor e maior com glicocorticoides 2 e 10 vezes a dose de reposição de hidrocortisona durante 24 e 48 horas respectivamente CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 697 por células da granulosa e da teca A secreção de estrogênio alcança o pico imediatamente antes da metade do ciclo e as células da granulosa começam a secretar progesterona Essas alterações estimulam o breve surto de liberação de LH e de FSH que precede e causa a ovulação Quando o folículo sofre ruptura o óvulo é liberado na cavidade abdominal próximo ao óstio da tuba uterina Após a ocorrência dos eventos anteriormente descritos a ca vidade do folículo roto é preenchida com sangue corpo hemor rágico e as células da teca e da granulosa luteinizadas proliferam e substituem o sangue formando o corpo lúteo As células dessa estrutura produzem estrogênios e progesterona durante a parte restante do ciclo ou por mais tempo caso ocorra gravidez Se não ocorrer gravidez o corpo lúteo começa a degenerar e a produção de hormônio cessa transformandose finalmente em corpo albicans O endométrio que proliferou durante a fase folicular e desenvolveu a sua função glandular durante a fase lútea é eliminado no processo de menstruação Esses eventos estão resumidos na Figura 401 O ovário em geral interrompe a sua função gametogênica e endócrina com o passar do tempo Essa alteração é acompa nhada de cessação do sangramento uterino menopausa que ocorre em uma idade média de 52 anos nos Estados Unidos Apesar de a secreção de estrogênio pelo ovário cessar verificase a persistência de níveis significativos desse hormônio em muitas mulheres devido à conversão dos esteroides suprarrenais e ova rianos como a androstenediona em estrona e estradiol no teci do adiposo e possivelmente em outros tecidos não endócrinos Distúrbios da função ovariana Os distúrbios da função cíclica são comuns mesmo durante os anos de maior potencial de reprodução Uma minoria desses distúrbios decorre de processos inflamatórios ou neoplásicos que influenciam as funções do útero dos ovários ou da hipófise Muitos dos distúrbios menores que resultam em períodos de amenorreia ou em ciclos anovulatórios são autolimitados Com frequência estão associados a estresse emocional ou físico e re fletem alterações temporárias nos centros cerebrais de estresse que controlam a secreção de GnRH Os ciclos anovulatórios também estão associados a transtornos da alimentação bu limia anorexia nervosa e a exercícios físicos intensos como corrida de longa distância e natação Entre as causas orgânicas mais comuns dos distúrbios ovulatórios persistentes destacam se os prolactinomas hipofisários e as síndromes e tumores ca racterizados pela produção ovariana ou suprarrenal excessiva de androgênios A função ovariana normal pode ser modifica da por androgênios produzidos pelo córtex da suprarrenal ou por tumores que se originam nesse local O ovário também dá origem a neoplasias produtoras de androgênios como os ar renoblastomas bem como a tumores de células da granulosa produtores de estrogênio esTroGÊNios A atividade estrogênica é compartilhada por um grande núme ro de substâncias químicas Além da variedade de estrogênios siGLAs CBG Globulina de ligação dos corticosteroides transcortina corticosteroidbinding globulin DHeA Desidroepiandrosterona dehydroepiandrosterone DHeAs Sulfato de desidroepiandrosterona dehydroepiandrosterone sulfate ere Elemento de resposta dos estrogênios FsH Hormônio folículoestimulante folliclestimulating hormone GnrH Hormônio liberador de gonadotrofinas gonadotropinreleasing hormone HDL Lipoproteína de alta densidade highdensity lipoprotein LDL Lipoproteína de baixa densidade lowdensity lipoprotein LH Hormônio luteinizante luteinizing hormone Pre Elemento de resposta à progesterona progesterone response element serM Modulador seletivo do receptor de estrogênio selective estrogen receptor modulator sHBG Globulina de ligação dos hormônios sexuais sex hormonebinding globulin TrH Terapia de reposição hormonal também denominada TH TBG Globulina de ligação da tiroxina thyroxinebinding globulin 7 0 14 21 28 80 60 40 20 0 400 200 0 20 0 mUImL pgmL ngmL Gonadotrofinas Endométrio Desenvolvimento folicular Estradiol Progesterona Dias LH FSH 1 7 14 21 28 FiGurA 401 O ciclo menstrual mostrando os níveis plasmáticos de hormônios hipofisários e ovarianos bem como as alterações histológicas 698 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos esteroides derivados de fontes animais foram sintetizados vá rios estrogênios não esteroides Muitos fenóis são estrogênicos e foi identificada uma atividade estrogênica em diversas formas de vida como aquelas encontradas nos sedimentos dos ocea nos São encontrados compostos estrogêniomiméticos flavo noides em muitas plantas como no palmito na soja e em ou tros alimentos Os estudos realizados mostraram que uma dieta rica nesses produtos vegetais pode produzir efeitos estrogênicos discretos Além disso alguns compostos usados na fabricação de plásticos bifenois alquilfenois ftalato fenois demonstra ram ser estrogênicos Foi sugerido que esses agentes estão asso ciados a um aumento da incidência de câncer de mama tanto em mulheres como em homens nos países industrializados estrogênios naturais Os principais estrogênios produzidos pela mulher são o estra diol estradiol17β E2 a estrona E1 e o estriol E3 Figura 402 O estradiol constitui o principal produto secretor do ová rio Embora uma certa quantidade de estrona seja produzida pelo ovário a maior parte da estrona e do estradiol é sintetizada no fígado a partir do estradiol ou nos tecidos periféricos a par tir da androstenediona e outros androgênios ver Figura 391 Conforme assinalado anteriormente durante a primeira parte do ciclo menstrual ocorre produção de estrogênios no folículo ovariano pelas células da teca e da granulosa Após a ovulação os estrogênios bem como a progesterona são sintetizados pelas células da granulosa e da teca luteinizadas do corpo lúteo e as vias de biossíntese são um pouco diferentes Durante a gravidez ocorre síntese de grande quantidade de estrogênio pela unidade fetoplacentária que consiste na zona suprarrenal do feto a qual secreta o precursor androgênico e na placenta que o aromatiza em estrogênio O estriol sin tetizado pela unidade fetoplacentária é liberado na circulação materna e excretado na urina Ensaios repetidos de excreção urinária materna de estriol têm sido utilizados na avaliação do bemestar do feto Uma das fontes naturais mais abundantes de substâncias es trogênicas é o garanhão cavalo reprodutor que libera maiores quantidades desses hormônios do que a égua prenha ou a mu lher grávida Os estrogênios equinos a equilenina e a equilina e seus congêneres são insaturados no anel B bem como no anel A e excretados em grandes quantidades na urina a partir da qual podem ser recuperados e usados para fins medicinais Nas mulheres normais o estradiol é produzido em uma taxa que varia durante o ciclo menstrual resultando em níveis plasmáticos baixos de apenas 50 pgmL na fase folicular inicial até níveis de 350 a 850 pgmL por ocasião do pico préovulató rio Figura 401 Fase lútea Aromatase Fase folicular H3C H3C O Androstenediona O Testosterona OH HO 17βestradiol H3C H3C O OH H3C H3C Estrona O HO H3C 16αhidroxiestrona O HO OH HO Estriol OH H3C OH 2hidroxiestradiol e outros metabólitos 2hidroxiestrona e outros metabólitos Progesterona 17αhidroxipregnenolona 17αhidroxiprogesterona Desidroepiandrosterona Pregnenolona Pregnenolona 16 15 17 2 3 4 5 1 10 6 8 7 9 11 13 14 12 18 19 A B C D FiGurA 402 Biossíntese e metabolismo dos estrogênios e da testosterona CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 699 estrogênios sintéticos Foram efetuadas diversas alterações químicas nos estrogênios naturais O efeito mais importante dessas alterações consis te em aumentar a sua eficiência oral Algumas estruturas são mostradas na Figura 403 A Tabela 401 fornece uma lista dos estrogênios de uso terapêutico Além dos estrogênios esteroides diversos compostos não esteroides com atividade estrogênica foram sintetizados e são utilizados clinicamente Esses compostos incluem dienestrol dietilestilbestrol benzestrol hexestrol metestrol metalenestri la e clorotrianiseno Farmacocinética Quando liberado na circulação o estradiol ligase fortemente a uma α2globulina globulina de ligação dos hormônios sexuais SHBG e com menor afinidade à albumina O estrogênio li gado é relativamente indisponível para difusão no interior das células de modo que a fração livre é que constitui a forma ati va do ponto de vista fisológico O estradiol é convertido pelo fígado e por outros tecidos em estrona e estriol Figura 402 e em seus derivados 2hidroxilados e metabólitos conjugados que são muito insolúveis em lipídeos para atravessar a mem brana celular com facilidade e excretados na bile A estrona e o estriol exibem baixa afinidade com o receptor de estrogênio Todavia os conjugados podem ser hidroxilados no intestino a compostos ativos e reabsorvíveis Os estrogênios também são excretados em pequenas quantidades no leite materno durante a lactação Como os estrogênios e seus metabólitos ativos são excreta dos em quantidades significativas na bile e reabsorvidos a partir do intestino a circulação ênterohepática resultante assegura que os estrogênios administrados por via oral tenham uma elevada relação entre efeitos hepáticos e periféricos Conforme assinalado adiante acreditase que os efeitos hepáticos sejam responsáveis por algumas ações indesejáveis desses hormônios como síntese aumentada de fatores da coagulação e do substra to da renina plasmática Os efeitos hepáticos dos estrogênios podem ser minimizados pelas vias que evitam a exposição he pática de primeira passagem isto é vaginal e transdérmica ou por injeção efeitos fisiológicos A Mecanismo Os estrogênios no sangue e no líquido intersticial ligamse à SHBG a partir da qual se dissociam para atravessar a membrana celular entrar no núcleo e ligarse a seu receptor Dois genes co dificam duas isoformas dos receptores de estrogênio α e β que são membros da superfamília de receptores de esteroides este róis ácido retinoico e hormônios tireoidianos Diferentemente dos receptores de glicocorticoides os receptores de estrogênios são encontrados de forma predominante no núcleo ligados às proteínas de choque térmico que os estabiliza ver Figura 394 HO Estriol OH H3C OH HO Estradiol OH H3C H3C O HO Estrona HO Etinilestradiol OH H3C C CH 20 21 O Mestranol OH H3C C CH H3C O Quinestrol OH H3C C CH Esteroides naturais Esteroides sintéticos C CH3 CH3 COOH O H3C CH C2H5 Metalenestrila O H3C C C Cl O CH3 O CH3 Clorotrianiseno HO C C CH2 CH2 CH3 CH3 HO Dietilestilbestrol Não esteroides sintéticos FiGurA 403 Compostos com atividade estrogênica 700 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos A ligação do hormônio ao seu receptor modifica a sua con formação e o libera das proteínas estabilizadoras predomi nantemente Hsp90 O complexo receptorhormônio forma dímeros geralmente ERαERα ERβERβ ou ERαERβ que se ligam a uma sequência específica de nucleotídeos denomi nados elementos de resposta dos estrogênios ERE nas re giões reguladoras de vários genes regulando a sua transcrição O ERE é constituído de dois meioslocais dispostos como um palíndromo separados por um pequeno grupo de nucleotídeos denominado espaçador A interação de um dímero do receptor com o ERE também envolve várias proteínas nucleares os cor reguladores bem como componentes do processo de transcri ção Interações complexas com vários correguladores parecem ser responsáveis por alguns dos efeitos específicos teciduais que determinam as ações dos moduladores seletivos do receptor de estrogênio SERM ver adiante O receptor também pode ligarse a outros fatores de transcrição para influenciar os efeitos desses fatores sobre os genes responsivos É interessante assina lar que embora o ERβ tenha suas próprias ações separadas do ERα ele também atua como inibidor negativo dominante do ERα Por conseguinte enquanto o ERα apresenta muitas pro priedades promotoras do crescimento o ERβ exerce efeitos an ticrescimento Muitos fitoestrogênios atuam por meio do ERβ protegendo as células dos efeitos de prócrescimento do ERα As concentrações relativas e os tipos de receptores corregu ladores dos receptores e fatores de transcrição conferem a espe cificidade celular das ações do hormônio Os efeitos genômicos dos estrogênios são produzidos sobretudo por proteínas sinte tizadas por meio da tradução do RNA transcrito a partir de um gene responsivo Alguns dos efeitos dos estrogênios são indiretos e mediados pelas ações autócrinas e parácrinas de autacoides como fatores de crescimento lipídeos glicolipídeos e citocinas produzidos pelas célulasalvo em resposta ao estrogênio Os efeitos rápidos induzidos pelos estrogênios como cap tação de Ca2 pelas células da granulosa e aumento do fluxo sanguíneo uterino não exigem ativação gênica Parecem ser mediados por efeitos não genômicos do complexo clássico de receptor de estrogênioestrogênio influenciando diversas vias de sinalização intracelulares Recentemente foi constatado que os receptores de esteroi des à exceção dos receptores de mineralocorticoides apresen tam motivos de palmitoilação que possibilitam a adição enzi mática de palmitato e localização aumentada dos receptores na vizinhança das membranas plasmáticas Esses receptores estão disponíveis para interações diretas com várias proteínas asso ciadas à membrana ou citoplasmáticas e exercem efeitos sobre elas sem a necessidade de entrada no núcleo e indução de ações transcricionais B Amadurecimento da mulher Os estrogênios são necessários à maturação sexual e ao cresci mento normais da mulher Estimulam o desenvolvimento da vagina do útero e das tubas uterinas bem como das caracte rísticas sexuais secundárias Estimulam também o desenvol vimento do estroma e o crescimento dos ductos das mamas sendo responsáveis pela fase de crescimento acelerado e pelo fechamento das epífises dos ossos longos que ocorrem na pu berdade Contribuem para o crescimento dos pelos axilares e púbicos e alteram a distribuição da gordura corporal produzin do os contornos típicos do corpo feminino Os estrogênios em quantidades maiores também estimulam o desenvolvimento da pigmentação da pele mais proeminente na região dos mamilos e aréolas bem como na região genital C efeitos endometriais Além de seus efeitos sobre o crescimento do músculo uterino os estrogênios desempenham uma função importante no de senvolvimento do revestimento endometrial Quando a pro dução de estrogênio está adequadamente coordenada com a produção de progesterona durante o ciclo menstrual normal da mulher ocorrem sangramento e eliminação do revestimen to endometrial de modo periódico e regular A exposição con tínua a estrogênios durante períodos prolongados de tempo leva à hiperplasia do endométrio em geral associada a padrões anormais de sangramento D efeitos metabólicos e cardiovasculares Os estrogênios exercem vários efeitos metabólicos e cardio vasculares importantes Parecem responsáveis em parte pela manutenção da estrutura e função normais da pele e dos vasos sanguíneos nas mulheres Os estrogênios também diminuem a taxa de reabsorção óssea ao promoverem a apoptose dos oste oclastos e antagonizarem os efeitos osteoclastogênicos e pró osteoclásticos do paratormônio e da interleucina6 Os estro gênios também estimulam a produção de leptina pelo tecido adiposo e são responsáveis em parte pelos níveis mais elevados desse hormônio nas mulheres em comparação com os homens Além de estimular a síntese das enzimas e dos fatores de crescimento que resultam em crescimento e diferenciação do útero e das mamas os estrogênios alteram a produção e a ati vidade de muitas outras proteínas no corpo As alterações me tabólicas que ocorrem no fígado são de particular importância com consequente nível circulante mais elevado de proteínas como a transcortina globulina de ligação dos corticosteroides CBG a globulina de ligação da tiroxina TBG a SHBG a transferrina o substrato da renina e o fibrinogênio Esse pro cesso resulta em aumento dos níveis circulantes de tiroxina es trogênio testosterona ferro cobre e outras substâncias As alterações na composição dos lipídeos plasmáticos pro duzidas pelos estrogênios caracterizamse por um aumento das lipoproteínas de alta densidade HDL ligeira redução das li poproteínas de baixa densidade LDL e diminuição dos níveis plasmáticos totais de colesterol Os níveis plasmáticos de trigli cerídeos estão elevados Os estrogênios diminuem a oxidação hepática dos lipídeos do tecido adiposo em cetonas e aumen tam a síntese dos triglicerídeos TABeLA 401 estrogênios comumente usados Preparação Dose de reposição média Etinilestradiol 0005002 mgdia Estradiol micronizado 12 mgdia Cipionato de estradiol 25 mg a cada 34 semanas Valerato de estradiol 220 mg em semanas alternadas Estropipato 12525 mgdia Substâncias estrogênicas conjugadas esterificadas ou mistas Orais 03125 mgdia Injetáveis 022 mgdia Transdérmicas Adesivo Quinestrol 0102 mgsemana Clorotrianiseno 1225 mgdia Metalenestrila 39 mgdia CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 701 e efeitos sobre a coagulação sanguínea Os estrogênios aumentam a coagulabilidade do sangue Foram relatadas inúmeras alterações nos fatores que influenciam a coa gulação inclusive aumento dos níveis circulantes dos fato res II VII IX e X e diminuição da antitrombina III devido em parte aos efeitos hepáticos já mencionados Foram também observados aumentos nos níveis de plasminogênio e redução da adesão plaquetária ver Contracepção hormonal adiante F outros efeitos Os estrogênios induzem a síntese dos receptores de progestero na São responsáveis pelo comportamento dos animais no cio e podem influenciar o comportamento e a libido nos seres huma nos A administração de estrogênios estimula os componentes centrais do sistema de estresse inclusive a produção do hormô nio liberadores da corticotrofina e a atividade do sistema sim pático também promove sensação de bemestar nas mulheres que apresentam deficiência de estrogênio Além disso facilitam a perda de líquido intravascular para o espaço extracelular pro duzindo edema A consequente diminuição do volume plasmá tico provoca retenção compensatória de sódio e de água pelo rim Os estrogênios também modulam o controle da função do músculo liso pelo sistema nervoso simpático usos clínicos A Hipogonadismo primário Os estrogênios vêm sendo extensamente utilizados como tera pia de reposição em pacientes com deficiência desses hormô nios A deficiência de estrogênio pode resultar de insuficiência primária no desenvolvimento dos ovários menopausa prema tura castração ou menopausa O tratamento do hipogonadismo primário é normalmente iniciado entre 11 e 13 anos para estimular o desenvolvimento das características sexuais secundárias e a menstruação estimu lar o crescimento ideal impedir a ocorrência de osteoporose e evitar as consequências psicológicas da puberdade tardia e da deficiência de estrogênio O tratamento procura reproduzir a fisiologia da puberdade É iniciado com pequenas doses de es trogênio 03 mg de estrogênios conjugados ou 5 a 10 mcg de etinilestradiol nos dias 1 a 21 de cada mês com aumento lento para doses de adulto que em seguida são mantidas até a idade da menopausa em torno de 51 anos Adicionase uma pro gestina depois do primeiro episódio de sangramento uterino Concluído o crescimento a terapia crônica consiste na admi nistração de doses de estrogênios e progestinas para adultos conforme descrito adiante B Terapia hormonal pósmenopausa Além dos sinais e sintomas que acompanham estreitamente a interrupção da função ovariana normal como omissão de pe ríodos menstruais sintomas vasomotores distúrbios do sono e atrofia genital são observadas alterações de maior duração que influenciam tanto a saúde como o bemestar das mulheres na pósmenopausa Essas alterações incluem aceleração da per da óssea que em mulheres suscetíveis pode resultar em fratu ras vertebrais dos quadris e dos punhos bem como alterações dos lipídeos que podem contribuir para a aceleração da doen ça cardiovascular aterosclerótica observada em mulheres após a menopausa Os efeitos dos estrogênios sobre o osso foram O uso de estrogênios na contracepção é discutido adiante neste capítulo muito estudados e os da suspensão hormonal já estão bem ca racterizados Todavia a função dos estrogênios e das progesti nas na etiologia e na prevenção da doença cardiovascular que é responsável por 350000 mortes por ano bem como do câncer de mama que responde por 35000 mortes por ano ainda não está bem elucidada Quando a função ovulatória normal cessa e os níveis de es trogênio caem após a menopausa a ooforectomia ou a insufi ciência ovariana prematura verificase uma elevação acelerada nas concentrações plasmáticas de colesterol e de LDL ao passo que os receptores de LDL diminuem As HDL não são muito afetadas e os níveis permanecem mais elevados do que nos ho mens Os níveis de lipoproteínas de densidade muito baixa e de triglicerídeos também não são relativamente afetados Como os distúrbios cardiovasculares são responsáveis pela maioria dos casos fatais nesse grupo etário o risco desses distúrbios constitui o principal fator considerado no momento de decidir se a tera pia de reposição hormonal TRH também denominada cor retamente TH está ou não indicada e influencia a seleção dos hormônios a serem administrados A terapia de reposição com estrogênio tem um efeito benéfico sobre os lipídeos e sobre as li poproteínas circulantes Acreditavase que esse efeito era acom panhado de uma redução do infarto do miocárdio em cerca de 50 e dos acidentes vasculares encefálicos fatais em até 40 Entretanto esses achados foram questionados com os resulta dos de um grande estudo do projeto Womens Health Initiative WHI mostrando não haver nenhum benefício cardiovascular decorrente da terapia de reposição com estrogênio mais pro gestina em mulheres na perimenopausa ou na pósmenopausa de idade mais avançada Com efeito parece haver um pequeno aumento nos problemas cardiovasculares bem como no câncer de mama em mulheres que receberam terapia de reposição É interessante assinalar a observação de um pequeno efeito pro tetor contra o câncer de cólon Embora as diretrizes clínicas atu ais não recomendem a terapia hormonal de rotina em mulheres na pósmenopausa a validade do relatório do WHI tem sido questionada De qualquer modo não há nenhum aumento no risco de câncer de mama se a terapia for iniciada imediatamente após a menopausa ou nos primeiros 7 anos enquanto o risco cardiovascular depende do grau de aterosclerose no início da terapia A administração transdérmica ou vaginal de estrogênio pode estar associada a uma diminuição do risco cardiovascular visto que transpõe a circulação hepática As mulheres com me nopausa prematura devem receber terapia hormonal Em alguns estudos foi constatado um efeito protetor da te rapia de reposição com estrogênio contra a doença de Alzhei mer Todavia vários outros estudos não confirmaram esses resultados As progestinas antagonizam em grau variável os efeitos dos estrogênios sobre as LDL e HDL Entretanto um estudo de grande porte mostrou que a adição de progestina à terapia de reposição com estrogênio não influencia o risco cardiovascular O tratamento ideal da paciente na pósmenopausa exige uma cuidadosa avaliação dos sintomas além de considerar a sua idade e a presença ou riscos de doença cardiovascular os teoporose câncer de mama e câncer endometrial Tendo em vista os efeitos dos hormônios gonadais sobre cada um desses distúrbios as metas da terapia são então definidas e os riscos do tratamento são avaliados e discutidos com a paciente Se a ocorrência de ondas de calor e distúrbios do sono cons tituir a principal indicação para a terapia recomendase a menor 702 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos dose de estrogênio necessária à produção de alívio sintomático O tratamento pode ser necessário apenas durante um período limitado de tempo evitando o aumento do risco de câncer de mama Em mulheres submetidas à histerectomia os estrogênios como única medicação podem ser administrados cinco dias por semana ou de modo contínuo visto que as progestinas não são necessárias à redução do risco de hiperplasia e câncer endome trial As ondas de calor a sudorese a insônia e a vaginite atrófi ca são geralmente aliviadas pelos estrogênios muitas pacientes passam a ter uma sensação aumentada de bemestar e a depres são climatérica e outros estados psicopatológicos diminuem A função dos estrogênios na prevenção e no tratamento da osteoporose foi cuidadosamente estudada ver Capítulo 42 A quantidade de osso presente é máxima no adulto jovem ativo na terceira década de vida e começa a declinar com mais rapi dez na meiaidade em ambos os sexos O desenvolvimento de osteoporose também depende da quantidade de osso presente no início do processo do aporte de vitamina D e de cálcio e do grau de atividade física O risco de osteoporose é maior em fumantes magras brancas e inativas que apresentam baixa in gestão de cálcio e forte história familiar de osteoporose A de pressão também constitui um importante fator de risco para o desenvolvimento de osteoporose nas mulheres Os estrogênios devem ser utilizados na menor dose capaz de produzir alívio dos sintomas Nas mulheres submetidas à histe rectomia é mais conveniente prescrever estrogênio nos primeiros 21 a 25 dias de cada mês As doses recomendadas são de 03 a 125 mgdia de estrogênio conjugado ou 001 a 002 mgdia de etiniles tradiol Foi constatada uma eficiência máxima das doses situadas no meio dessas faixas para impedir a diminuição da densidade óssea que ocorre na menopausa Nessa perspectiva é importante começar o tratamento o mais cedo possível após a menopausa a fim de obter um efeito máximo Nessas pacientes e em outras que não usam estrogênio os suplementos de cálcio são úteis para elevar a ingestão diária total de cálcio para 1500 mg As pacientes com baixo risco de desenvolvimento de osteo porose que só manifestam vaginite atrófica leve podem ser tratadas com preparações tópicas A via de aplicação vaginal também é útil no tratamento dos sintomas do trato urinário nessas pacientes Entretanto é importante ter em mente que apesar de os estrogênios administrados localmente escaparem do efeito de primeira passagem com consequente redução de alguns efeitos hepáticos indesejáveis eles sofrem absorção quase completa na circulação de maneira que essas prepara ções devem ser administradas de modo cíclico Conforme assinalado anteriormente a administração de es trogênios está associada a um risco aumentado de carcinoma en dometrial A administração de um agente progestacional com o estrogênio impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e diminui bastante o risco desse câncer Quando o estrogênio é administrado nos primeiros 25 dias de cada mês e acrescentase a progestina medroxiprogesterona 10 mgdia nos últimos 10 a 14 dias o risco é reduzido apenas à metade daquele observado em mulheres que não recebem terapia de reposição hormonal Com esse esquema algumas mulheres voltam a apresentar sinto mas durante o período em que o estrogênio não é administrado Nessas pacientes o estrogênio pode ser administrado de modo contínuo Se a progestina produzir sedação ou outros efeitos in desejáveis a dose pode ser reduzida para 25 a 5 mg nos últimos 10 dias de cada ciclo com ligeiro aumento no risco de hiperpla sia endometrial Em geral esses esquemas são acompanhados de sangramento no final de cada ciclo Algumas mulheres apresen tam enxaqueca nos últimos dias do ciclo O uso de um esquema com estrogênio contínuo com frequência evita a ocorrência de enxaqueca As mulheres que relutam em aceitar o sangramento cíclico associado à terapia sequencial também podem considerar a terapia contínua A terapia diária com 0625 mg de estrogênios equinos conjugados e 25 a 5 mg de medroxiprogesterona eli mina o sangramento cíclico controla os sintomas vasomotores impede a atrofia genital mantém a densidade óssea e exibe um perfil lipídico favorável com pequena diminuição nas concen trações de LDL e aumento das HDL Essas mulheres apresentam atrofia endometrial na biópsia Em cerca da metade dessas pa cientes verificase a ocorrência de sangramento inesperado nos primeiros meses de terapia Ocorre amenorreia em 70 a 80 das mulheres após os primeiros 4 meses e observase a sua persis tência na maioria dos casos A principal desvantagem da terapia contínua consiste na necessidade de biópsia uterina se ocorrer sangramento depois dos primeiros meses Conforme assinalado anteriormente os estrogênios tam bém podem ser administrados por via vaginal ou transdérmica Quando administrados por essas vias não ocorre a sua passa gem pelo fígado na primeira circulação de forma que a relação entre efeitos hepáticos e periféricos é reduzida Em pacientes para as quais a terapia de reposição com es trogênio está contraindicada como as que apresentam tumores sensíveis ao estrogênio podese obter alívio dos sintomas vaso motores com o uso de clonidina C outros usos Os estrogênios associados a progestinas podem ser utilizados para suprimir a ovulação em pacientes com dismenorreia refra tária ou a função ovariana no tratamento do hirsutismo e da amenorreia em decorrência da secreção excessiva de androgê nios pelo ovário Nessas circunstâncias pode haver necessida de de maior supressão e pode ser necessária a administração de contraceptivos orais com 50 mcg de estrogênio ou uma combi nação de pílula com baixo conteúdo de estrogênio com supres são do GnRH efeitos colaterais Foram relatados efeitos colaterais de gravidade variável com o uso terapêutico dos estrogênios Muitos outros efeitos relatados em associação ao uso de contraceptivos hormonais podem estar relacionados com o conteúdo de estrogênio Esses efeitos são discutidos adiante A sangramento uterino A terapia com estrogênio constitui uma importante causa de sangramento uterino pósmenopausa Infelizmente o sangra mento vaginal nesse período da vida também pode decorrer de carcinoma do endométrio Para evitar qualquer confusão as pacientes devem ser tratadas com a menor quantidade possível de estrogênios O estrogênio deve ser administrado ciclicamen te de modo que o sangramento caso ocorra tenda a aparecer durante o período de interrupção do fármaco Conforme já mencionado podese evitar o desenvolvimento de hiperplasia endometrial pela administração de um agente progestacional com o estrogênio em cada ciclo B Câncer A relação entre a terapia com estrogênio e o câncer continua sendo objeto de intensa investigação Embora não se tenha de monstrado nenhum efeito adverso da estrogenioterapia em curto CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 703 prazo sobre a incidência do câncer de mama pode ocorrer um pequeno aumento na incidência desse tumor com a terapia pro longada Apesar de o fator de risco ser pequeno 125 o impacto pode ser significativo uma vez que esse tumor acomete 10 das mulheres e a adição de progesterona não confere nenhum efeito protetor Os estudos realizados indicam que após excisão unila teral do câncer de mama as mulheres tratadas com tamoxifeno um agonista parcial dos estrogênios ver adiante apresentam re dução de 35 no câncer de mama contralateral em comparação com os controles Esses estudos também demonstraram que o tamoxifeno é bem tolerado pela maioria das pacientes produz alterações semelhantes às do estrogênio nos níveis plasmáticos de lipídeos e estabiliza a perda de mineral ósseo Estudos reali zados sobre a possível eficácia do tamoxifeno e do raloxifeno em mulheres na pósmenopausa que correm alto risco de câncer de mama mostram uma redução do risco durante pelo menos cin co anos porém de duração adicional desconhecida Um estudo recente mostra que a terapia de reposição hormonal na pósme nopausa com estrogênios e progestinas esteve associada a maior proliferação e densidade das células epiteliais da mama do que os estrogênios como única medicação ou nenhuma terapia de repo sição Além disso com o uso de estrogênios e progestinas a pro liferação da mama limitouse à unidade ductolobular terminal que constitui o principal local de desenvolvimento de câncer de mama Por conseguinte são necessários estudos adicionais para avaliar de modo conclusivo a possível associação entre progesti nas e risco de câncer de mama Muitos estudos mostram um risco aumentado de carcinoma endometrial em pacientes tratadas apenas com estrogênios O ris co parece variar de acordo com a dose e a duração do tratamento é 15 vezes maior em pacientes em uso de altas doses de estrogênio durante cinco anos ou mais em comparação com um risco 2 a 4 vezes maior em pacientes que usam doses menores durante curtos períodos de tempo Todavia conforme assinalado anteriormente o uso concomitante de uma progestina evita esse risco aumentado e pode de fato reduzir a incidência de câncer do endométrio a um nível abaixo daquele observado na população geral Existem diversos relatos de adenocarcinoma da vagina em mulheres jovens cujas mães foram tratadas com grandes doses de dietilestilbestrol no início da gravidez Esses cânceres são mais comuns em mulheres jovens entre 14 e 44 anos A incidência é inferior a 1 a cada 1000 mulheres expostas ou seja demasiado baixa para se estabelecer com certeza uma relação de causa e efei to Todavia os riscos de infertilidade gravidez ectópica e parto prematuro também estão aumentados Na atualidade sabese que não existe nenhuma indicação para o uso do dietilestilbestrol durante a gravidez devendo a sua prescrição ser evitada Não se sabe se outros estrogênios possuem efeito semelhante ou se os fenômenos observados são peculiares ao dietilestilbestrol Esse agente ó deve ser usado no tratamento do câncer p ex de prós tata ou como contracepção do dia seguinte ver página 712 C outros efeitos É comum a ocorrência de náuseas e hipersensibilidade das mamas as quais podem ser minimizadas com o uso da menor dose efetiva de estrogênio Ocorre também hiperpigmentação A estrogenio terapia está associada a um aumento na frequência de enxaqueca bem como de colestase doença da vesícula biliar e hipertensão Contraindicações Os estrogênios não devem ser administrados a pacientes com neoplasias dependentes de estrogênio como carcinoma do endométrio ou a pacientes com carcinoma de mama ou com alto risco de desenvolvêlo Seu uso deve ser evitado em pacien tes com sangramento genital não diagnosticado doença hepá tica ou história de distúrbio tromboembólico Além disso o uso de esteroides deve ser evitado pelas fumantes inveteradas Preparações e dosagens As doses das preparações naturais e sintéticas de uso comum estão listadas na Tabela 401 Embora todos os estrogênios produzam quase os mesmos efeitos hormonais suas potências variam entre os fármacos e dependem da via de administração Conforme mencionado o estradiol é o estrogênio endógeno mais ativo que exibe maior afinidade com o receptor de estro gênio Todavia seus metabólitos estrona e estriol apresentam efeitos uterinos fracos Na presença de determinado nível de supressão das gonado trofinas as preparações orais de estrogênio exercem mais efeito sobre os níveis circulantes de CBG de SHBG e de numerosas outras proteínas hepáticas inclusive angiotensinogênio do que as preparações transdérmicas A via de administração oral pos sibilita a obtenção de maiores concentrações do hormônio no fígado aumentando assim a síntese dessas proteínas Foram desenvolvidas preparações transdérmicas para evitar esse efeito Quando administrado por via transdérmica o estradiol na dose de 50 a 100 mcg apresenta efeitos semelhantes aos de uma dose de 0625 a 125 mg de estrogênios conjugados orais sobre as con centrações de gonadotrofinas o endométrio e o epitélio vaginal Além disso as preparações de estrogênio por via transdérmica não aumentam de forma significativa as concentrações do subs trato de renina CGB e TBG e tampouco produzem as alterações características nos lipídeos séricos As preparações orais combi nadas com 0625 mg de estrogênios conjugados e 25 mg de ace tato de medroxiprogesterona estão disponíveis para terapia de reposição na menopausa Dispõese de comprimidos com 0625 mg de estrogênios conjugados e 5 mg de acetato de medroxipro gesterona para uso em combinação com estrogênios conjugados de modo sequencial Os estrogênios isoladamente são adminis trados nos dias 1 a 14 e a combinação nos dias 15 a 28 ProGesTiNAs Progestinas naturais progesterona A progesterona é a progestina mais importante nos seres hu manos Além de exercer efeitos hormonais importantes a pro gesterona atua como precursor dos estrogênios androgênios e esteroides adrenocorticais É sintetizada nos ovários nos tes tículos e no córtex da suprarrenal a partir do colesterol circu lante Durante a gravidez a placenta também sintetiza e libera grandes quantidades de progesterona No ovário a progesterona é produzida principalmente pelo corpo lúteo Os homens normais parecem secretar 1 a 5 mg de progesterona por dia resultando em níveis plasmáticos de cerca de 003 mcgdL O nível é apenas ligeiramente maior na mulher durante a fase folicular do ciclo quando são secretados apenas al guns miligramas de progesterona por dia Durante a fase lútea os níveis plasmáticos variam de 05 a mais de 2 mcgdL Figura 401 Os níveis plasmáticos de progesterona aumentam ainda mais e alcançam o seu valor máximo no terceiro trimestre de gravidez Progestinas sintéticas Foram sintetizados diversos compostos progestacionais Alguns são ativos quando administrados por via oral Não constituem 704 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos um grupo uniforme de compostos e todos diferem da progeste rona em um ou mais aspectos A Tabela 402 fornece uma lista de alguns desses compostos e seus efeitos Em geral os compos tos de 21 carbonos hidroxiprogesterona medroxiprogesterona megestrol e dimetisterona estão mais estreitamente relaciona dos tanto de ponto de vista farmacológico como químico com a progesterona Foi introduzido um novo grupo de progestinas sintéticas de terceira geração principalmente como componen tes de contraceptivos orais Esses compostos esteroides 19nor 13etila incluem o desogestrel Figura 404 o gestodeno e o norgestimato Afirmase que possuem menor atividade andro gênica do que as progestinas sintéticas mais antigas Farmacocinética A progesterona é absorvida com rapidez após administração por qualquer via A meiavida no plasma é de cerca de 5 minu tos e ocorre armazenamento temporário de pequenas quanti dades na gordura corporal A progesterona é quase totalmente metabolizada em uma passagem pelo fígado por esse motivo é muito ineficaz quando se administra a formulação habitual por via oral Entretanto foram desenvolvidas preparações de progesterona micronizada por via oral em altas doses que pro porcionam um efeito progestacional adequado No fígado a progesterona é metabolizada a pregnanediol e conjugada com ácido glicurônico É excretada na urina como glicuronídeo de pregnanediol A quantidade de pregnanediol na urina tem sido utilizada como índice de secreção de proges terona Essa medida tem sido de grande utilidade a despeito do fato de que a proporção de progesterona secretada e convertida nesse composto varia de dia para dia e de indivíduo para in divíduo Além da progesterona verificase também a presen ça de 20α e 20βhidroxiprogesterona 20α e 20βhidroxi4 pregnenano3ona Esses compostos exibem cerca de 20 da atividade progestacional da progesterona nos seres humanos e em outras espécies Pouco se sabe a respeito de sua função fi siológica todavia a 20αhidroxiprogesterona é produzida em grandes quantidades por algumas espécies e pode ter alguma importância biológica As vias habituais de administração e a duração de ação das progestinas sintéticas estão relacionadas na Tabela 402 A maioria desses agentes sofre extenso metabolismo a produtos inativos excretados principalmente na urina efeitos fisiológicos A Mecanismo O mecanismo de ação da progesterona descrito anteriormen te de modo mais detalhado assemelhase ao de outros hormô nios esteroides As progestinas penetram na célula e ligamse a receptores de progesterona que se encontram distribuídos entre o núcleo e o citoplasma O complexo ligantereceptor ligase a um elemento de resposta da progesterona PRE ativando a transcrição gênica O elemento de resposta à progesterona pa rece semelhante ao elemento de resposta dos corticosteroides e a especificidade da resposta depende do tipo de receptor pre sente na célula bem como de outros correguladores de recep tores e fatores de transcrição específicos da célula O complexo progesteronareceptor forma um dímero antes de sua ligação ao DNA À semelhança do receptor de estrogênio pode formar TABeLA 402 Propriedades de alguns agentes progestacionais Via Duração de ação Atividades1 Estrogênica Androgênica Antiestrogênica Antiandrogênica Anabólica Progesterona e derivados Progesterona IM 1 dia Caproato de hidroxiprogesterona IM 814 dias la la Acetato de medroxiprogesterona IM VO Comprimidos 13 dias injeção 412 semanas Acetato de megestrol VO 13 dias Derivados da 17etinil testosterona Dimetisterona VO 13 dias la Derivados da 19nortestosterona Desogestrel VO 13 dias Noretinodrel VO 13 dias Linestrenol2 VO 13 dias Noretisterona VO 13 dias la Acetato de noretisterona VO 13 dias la Diacetato de etinodiol VO 13 dias la lnorgestrel2 VO 13 dias 1interpretação ativo inativo la ligeiramente ativo Foi relatada a ocorrência de atividade em diversas espécies utilizando vários parâmetros de avaliação final essas atividades podem não se aplicar aos seres humanos 2Não disponível nos Estados Unidos CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 705 heterodímeros bem como homodímeros entre duas isoformas A e B Essas isoformas são produzidas por junção alternativa do mesmo gene B efeitos da progesterona A progesterona exerce pouco efeito sobre o metabolismo das proteínas O hormônio estimula a atividade da lipoproteína li pase e parece favorecer a deposição de gordura Os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos são mais pronunciados A pro gesterona aumenta os níveis basais de insulina e sua resposta à glicose Em geral não há nenhuma alteração manifesta na tole rância aos carboidratos No fígado a progesterona promove o armazenamento de glicogênio possivelmente ao facilitar o efei to da insulina A progesterona também promove a cetogênese A progesterona pode competir com a aldosterona pelo re ceptor de mineralocorticoides do túbulo renal causando uma diminuição na reabsorção de Na Esse processo leva à secreção aumentada de aldosterona pelo córtex da suprarrenal p ex durante a gravidez A progesterona aumenta a temperatura corporal nos seres humanos O mecanismo desse efeito não é conhecido entretanto foi sugerida uma alteração dos centros termorreguladores no hipotálamo A progesterona também al tera a função dos centros respiratórios A resposta ventilatória ao CO2 é aumentada pela progesterona porém as progestinas sintéticas com um grupo etinil não exercem efeitos respirató rios Esse efeito leva à diminuição mensurável da Pco2 arterial e alveolar durante a gravidez bem como na fase lútea do ciclo menstrual A progesterona e os esteroides relacionados tam bém exercem efeitos depressores e hipnóticos sobre o cérebro A progesterona é responsável pelo desenvolvimento alvéo lolobular do aparelho secretor da mama Participa também no surto préovulatório do LH e induz a maturação e as alterações secretoras do endométrio que são observadas após a ovulação Figura 401 A progesterona diminui os níveis plasmáticos de muitos aminoácidos e resulta em aumento da excreção urinária de nitrogênio Em animais de laboratório o hormônio induz alte rações na estrutura e na função do retículo endoplasmático liso Outros efeitos da progesterona e seus análogos são descritos adiante na seção Contracepção hormonal C Progestinas sintéticas Os análogos da progesterona de 21 carbonos antagonizam a retenção de sódio induzida pela aldosterona ver anterior mente Os demais compostos agentes de terceira geração de 19nortestosterona produzem uma alteração decidual no estroma endometrial não sustentam a gravidez em animais de laboratório são inibidores mais efetivos das gonadotrofinas e podem exibir atividade estrogênica e androgênica ou anabóli ca mínima Tabela 402 Figura 404 Algumas vezes são de signados como androgênios impedidos As progestinas sem atividade androgênica incluem o desogestrel o norgestimato e o gestodeno Os primeiros dois compostos estão disponíveis nos Estados Unidos em associação com o etinilestradiol para contracepção oral Tabela 403 Os contraceptivos orais que contêm as progestinas acetato de ciproterona que também é um antiandrogênio em associação com etinilestradiol estão em fase de pesquisa nos Estados Unidos usos clínicos A Aplicações terapêuticas Os hormônios gestacionais são usados sobretudo na terapia de reposição hormonal ver anteriormente e na contracepção hor monal ver adiante Além disso mostramse úteis na produção de supressão ovariana em longo prazo para outras finalidades Quando administrados isoladamente em grandes doses por via parenteral p ex acetato de medroxiprogesterona 150 mg por via intramuscular a cada 90 dias produzem anovulação e amenorreia prolongadas Essa terapia tem sido utilizada no tra tamento da dismenorreia da endometriose e dos distúrbios he morrágicos quando os estrogênios estão contraindicados bem 20C O Progesterona 21CH3 19 O 18 11 13 17 C O Hidroxiprogesterona OH CH3 CH3 O C O Medroxiprogesterona OH CH3 O CH3 C C Dimetisterona OH CH3 O C CH Noretisterona OH O C CH Desogestrel OH CH2 CH2 CH3 FiGurA 404 Progesterona e alguns agentes progestacionais em uso clínico 706 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos TABeLA 403 Alguns agentes contraceptivos orais e implantáveis em uso nos euA1 estrogênio mg Progestina mg Comprimidos de combinação monofásica Aviane Falmina Lessinea Lutera Orsythia Sronyx Etinilestradiol 002 lnorgestrel 01 Bayaz Gianvi Loryna Yaz Vestura Etinilestradiol 002 Drospirenona 3 Gildess 120 Junel Loestrin Microgestin Minastrin Etinilestradiol 002 Noretisterona 1 Apri Desogen OrthoCept Reclipsen Solia Etinilestradiol 003 Desonorgestrel 015 Altavera Chateal Introvate Jolessa Kurvelo Levora Marlissa Portia Etinilestradiol 003 lnorgestrel 015 Crysella Elinest LowOgestrel Etinilestradiol 003 Norgestrel 030 Ocella Safyral Syeda Yasmin Zarah Etinilestradiol 003 Drospirenona 3 Gildess Junel Loestrin Microgestin Etinilestradiol 003 Noretisterona 15 Cyclafem 135 Necon 135 Norinyl 135 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 1 Estarylla MonoNessa OrthoCyclen Previfem Sprintec Etinilestradiol 0035 Norgestimato 025 Alyacen 135 Cyclafem 135 Dasetta 135 Necon 135 Norinyl 135 Nortrel 135 OrthoNovum 135 Pirmella 135 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 1 Brevicon Modicon Necon 0535 Nortrel 0535 Wera Etinilestradiol 0035 Noretisterona 05 Ovcon35 Femcon Fe Balziva Briellyn Gildagia others Etinilestradiol 0035 Noretisterona 04 Ogestrel 0550 Etinilestradiol 005 dlnorgestrel 05 Norinyl 150 Necon 150 Mestranol 005 Noretisterona 1 Comprimidos de combinação bifásica Azurette Kariva Mircette Viorele Dias 121 Etinilestradiol 002 Desogestrel 015 Dias 2227 Etinilestradiol 001 Nenhuma Necon 1011 Dias 110 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 05 Dias 1121 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 10 Comprimidos de combinação trifásica Enpresse Levonest Myzilra Triphasil TriLevlen Trivora Dias 16 Etinilestradiol 003 lnorgestrel 005 Dias 711 Etinilestradiol 004 lnorgestrel 0075 Dias 1221 Etinilestradiol 003 lnorgestrel 0125 Casiant Cyclessa Cesia Velivet Dias 16 Etinilestradiol 0025 Desogestrel 01 Dias 714 Etinilestradiol 0025 Desogestrel 0125 Dias 1521 Etinilestradiol 0025 Desogestrel 015 Alyacen 777 Cyclafen 777 Dasetta 777 OrthoNovum 777 Necon 777 Nortrel 777 Pirmella 777 Dias 17 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 05 Dias 814 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 075 Dias 1521 Etinilestradiol 0035 Noretisterona 1 OrthoTriCyclen Dias 17 Etinilestradiol 0035 Norgestimato 018 Dias 814 Etinilestradiol 0035 Norgestimato 0215 Dias 1521 Etinilestradiol 0035 Norgestimato 025 continua CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 707 como para contracepção O principal problema associado a esse esquema consiste no tempo prolongado necessário para que haja retorno da função ovulatória em algumas pacientes após a interrupção da terapia Não deve ser utilizado em pacientes que planejam gravidez em futuro próximo Esquemas semelhantes produzem alívio das ondas de calor em algumas mulheres na menopausa e podem ser utilizados se a estrogenioterapia estiver contraindicada O acetato de medroxiprogesterona na dose de 10 a 20 mg por via oral duas vezes por semana ou por via intramuscular em doses de 100 mgm2 a cada 1 a 2 semanas impede a mens truação porém não interrompe a maturação óssea acelerada em crianças com puberdade precoce As progestinas não parecem desempenhar nenhuma função no tratamento da ameaça de aborto ou aborto habitual Os pri meiros relatos sobre a utilidade desses fármacos resultaram da pressuposição não fundamentada de que depois de vários abor tos a probabilidade de novos abortos ultrapassava 90 Quando foram administrados agentes progestacionais às pacientes com abortos anteriores obtevese uma taxa de salvamento de 80 Hoje sabese que pacientes semelhantes só abortam 20 das ve zes mesmo quando não tratadas Por outro lado a progesterona foi administrada de modo experimental para retardar o trabalho de parto prematuro com resultados alentadores A progesterona e a medroxiprogesterona têm sido usadas no tratamento de mulheres com dificuldade em conceber e que apresentam elevação lenta da temperatura corporal basal Não há evidências convincentes da efetividade desse tratamento Foram utilizadas preparações de progesterona e de medro xiprogesterona no tratamento da síndrome prémenstrual Os estudos controlados não confirmaram a eficiência dessa tera pia exceto quando foram administradas doses suficientes para suprimir a ovulação B usos diagnósticos A progesterona pode ser utilizada como teste de secreção de estrogênio A administração de progesterona em uma dose de 150 mgdia ou de medroxiprogesterona 10 mgdia durante 5 a 7 dias é seguida de sangramento por suspensão em pacientes com amenorreia apenas quando o endométrio foi estimulado por estrogênios Podese administrar uma associação de estro gênio e progestina para avaliar a responsabilidade do endomé trio em pacientes com amenorreia Contraindicações precauções e efeitos colaterais Os estudos realizados com compostos progestacionais apenas e com contraceptivos orais de associação indicam que a pro gestina nesses fármacos pode aumentar a pressão arterial em algumas pacientes As progestinas mais androgênicas também reduzem os níveis plasmáticos de HDL nas mulheres Ver Contracepção hormonal adiante Dois estudos recentes su gerem que a terapia de reposição combinada de progestina e estrogênio para mulheres na pósmenopausa pode aumentar de forma significativa o risco de câncer de mama em comparação com o risco observado em mulheres que só usam estrogênio Esses achados necessitam de cuidadoso exame e se forem con firmados deverão levar a mudanças importantes na prática de reposição hormonal na pósmenopausa ouTros HorMôNios oVAriANos O ovário normal produz pequenas quantidades de androgênios inclusive testosterona androstenediona e desidroepiandrostero na Desses androgênios apenas a testosterona apresenta um grau significativo de atividade biológica embora a androstenediona possa ser convertida em testosterona ou em estrona nos tecidos periféricos A mulher normal produz menos de 200 mcg de tes tosterona em 24 horas e cerca de um terço dessa quantidade é formado provavelmente de modo direto no ovário A importân cia fisiológica dessas pequenas quantidades de androgênios ainda não está estabelecida mas talvez sejam responsáveis em parte pelo crescimento normal dos pelos na puberdade pela estimula ção da libido feminina e possivelmente por efeitos metabólicos A produção de androgênios pelo ovário aumenta muito em al guns estados anormais geralmente em associação com hirsutis mo e amenorreia conforme já assinalado TABeLA 403 Alguns agentes contraceptivos orais e implantáveis em uso nos euA1 estrogênio mg Progestina mg Comprimidos de combinação tetrafásica Natazia Dias 12 Valerato de estradiol 3 Nenhuma Dias 38 Valerato de estradiol 2 Dienogest 2 Dias 925 Valerato de estradiol 2 Dienogest 3 Dias 2627 Valerato de estradiol 1 Nenhuma Comprimidos diários de progestina Camila Errin Heather Jencycla Jolivette Lyza NoraBE NorQD Ortho Micronor Nenhum Noretisterona 035 Contraceptivo em adesivo transdérmico aplicar 1 adesivo por semana Ortho Evra Etinilestradiol 00224 h Norgestromina 015024 h Preparação de progestina implantável Implanon Nexplanon Nenhum Etonogestrel um tubo de 68 mg 1Os compostos que contêm estrogênio estão listados por ordem de conteúdo crescente deste Há outras preparações O etinilestradiol e o mestranol apresentam potências semelhantes Continuação 708 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos O ovário também produz inibina e activina Esses peptí deos consistem em várias associações de subunidades α e β e são descritos de modo mais pormenorizado adiante O dímero αβ inibina inibe a secreção de FSH ao passo que o dímero ββ activina a aumenta Estudos realizados em primatas in dicam que a inibina não exerce nenhum efeito direto sobre a esteroidogênese ovariana já a activina modula a resposta ao LH e ao FSH Por exemplo o tratamento simultâneo com activina e FSH humano aumenta a estimulação da síntese de progeste rona pelo FSH e a atividade da aromatase nas células da granu losa Quando associada ao LH a activina suprime a resposta da progesterona induzida pelo LH em 50 ao mesmo tempo em que aumenta bastante a atividade da aromatase no estado basal e estimulada pelo LH A activina também pode atuar como fa tor de crescimento em outros tecidos Todavia a função fisioló gica desses moduladores não está de todo elucidada A relaxina é outro peptídeo extraído do ovário A estrutura tridimensional da relaxina está relacionada com a dos peptídeos promotores do crescimento e assemelhase àquela da insulina Apesar de sua sequência de aminoácidos ser diferente a relaxi na à semelhança da insulina consiste em duas cadeias unidas por ligações de dissulfeto clivadas a partir de um próhormô nio A relaxina é encontrada no ovário na placenta no útero e no sangue A síntese da relaxina foi demonstrada em células da granulosa luteinizadas do corpo lúteo Foi constatado que ela aumenta a síntese de glicogênio e a captação de água pelo miométrio enquanto diminui a contratilidade do útero Em algumas espécies a relaxina altera as propriedades mecânicas do colo do útero e dos ligamentos púbicos facilitando o parto Nas mulheres a relaxina tem sido medida por imunoensaio Os níveis apresentaramse mais elevados imediatamente após o surto do LH e durante a menstruação Ainda não foi estabeleci da a função fisiológica desse peptídeo Foram conduzidos estudos clínicos com relaxina em pa cientes com dismenorreia A relaxina também tem sido ad ministrada a mulheres em trabalho de parto prematuro bem como durante o trabalho de parto prolongado Quando apli cada ao colo do útero de mulheres a termo a relaxina facilita a dilatação e diminui o tempo de trabalho de parto Várias outras substâncias não esteroides são produzidas pelo ovário como o hormônio de liberação da corticotrofina a folistatina e as prostaglandinas Essas substâncias provavelmen te exercem efeitos parácrinos dentro do ovário CoNTrACePÇÃo HorMoNAL CoNTrACePTiVos orAis PAreNTerAis e iMPLANTADos Na atualidade dispõese de um grande número de contracep tivos orais contendo estrogênios ou progestinas ou ambos para uso clínico Tabela 403 Essas preparações variam tanto química como farmacologicamente e apresentam muitas pro priedades em comum bem como diferenças importantes para a escolha correta do melhor agente São utilizados dois tipos de preparações para contracepção oral 1 associações de estrogênios e progestinas e 2 terapia contínua com progestina sem administração concomitante de estrogênios Os agentes de associação são ainda divididos em formas monofásicas dose constante de ambos os componentes durante o ciclo e bifásicas ou trifásicas mudança na dose de um ou de ambos os componentes uma ou duas vezes durante o ciclo Todas as preparações para uso oral são adequadamente absorvidas e nas combinações nenhum dos fármacos tem a sua farmacocinética alterada de forma significativa pelo outro Na atualidade nos Estados Unidos dispõese apenas um contraceptivo administrado por meio de implante O etonoges trel também usado em alguns contraceptivos orais está dispo nível como implante subcutâneo listado na Tabela 403 Dis põese de vários contraceptivos hormonais na forma de anéis vaginais ou dispositivos intrauterinos A injeção intramuscular de grandes doses de medroxiprogesterona também proporcio na uma contracepção de longa duração efeitos farmacológicos A Mecanismo de ação As associações de estrogênios e progestinas exercem seu efeito contraceptivo em grande parte pela inibição seletiva da função hipofisária resultando em inibição da ovulação Os fármacos associados também produzem uma alteração no muco cervi cal no endométrio uterino e na motilidade e secreção das tubas uterinas diminuindo a probabilidade de concepção e implan tação O uso contínuo de progestinas como única medicação nem sempre inibe a ovulação Por conseguinte os outros fa tores mencionados desempenham uma importante função na prevenção da gravidez quando esses agentes são utilizados B efeitos sobre o ovário O uso crônico de agentes associados deprime a função ovaria na O desenvolvimento folicular é mínimo e os corpos lúteos os folículos maiores o edema do estroma e outras característi cas morfológicas normalmente observadas em mulheres que ovulam estão ausentes Em geral os ovários tornamse meno res mesmo quando aumentados antes da terapia A maioria das pacientes volta a ter um padrão menstrual normal quando esses fármacos são suspensos Cerca de 75 ovulam no primeiro ciclo após o tratamento e 97 no terceiro ciclo após o tratamento Cerca de 2 das pacientes permane cem amenorreicas por períodos de até vários anos após a inter rupção do tratamento Os achados citológicos nos esfregaços vaginais variam de pendendo da preparação utilizada Entretanto com quase to dos os fármacos associados verificase um baixo índice de ma turação devido à presença de agentes progestacionais C efeitos sobre o útero Após uso prolongado o colo do útero pode sofrer certo grau de hipertrofia com formação de pólipos São também observados efeitos significativos sobre o muco cervical tornandoo semelhan te ao muco da pósovulação isto é mais espesso e menos copioso Os agentes contendo ambos estrogênios e progestinas pro duzem alterações morfológicas e bioquímicas adicionais no es troma endometrial sob a influência da progestina que também estimula a secreção glandular durante a fase lútea Os fármacos que contêm 19nor progestinas particularmente aqueles com as menores quantidades de estrogênio tendem a provo car atrofia glandular e em geral menos sangramento D efeitos sobre a mama Ocorre estimulação das mamas na maioria das pacientes que usam agentes com estrogênio Em geral observase um cer to aumento de tamanho A administração de estrogênios e CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 709 de associações de estrogênios e progestinas tende a suprimir a lactação Quando as doses são pequenas os efeitos sobre a amamentação não são observados Os estudos realizados sobre a transferência dos contraceptivos orais para o leite materno su gere que apenas pequenas quantidades desses compostos pas sam para o leite não sendo consideradas significativas e outros efeitos dos contraceptivos orais 1 Efeitos sobre o sistema nervoso central SNC Os efei tos dos contraceptivos orais sobre o SNC ainda não foram bem elucidados nos humanos Nos animais foram observados di versos efeitos do estrogênio e da progesterona Os estrogênios tendem a aumentar a excitabilidade do cérebro ao passo que a progesterona tende a diminuíla Acreditase também que a ação termogênica da progesterona e de algumas das progestinas sintéticas ocorre no SNC É muito difícil avaliar quaisquer efeitos comportamentais ou emocionais desses compostos nos seres humanos Embora a incidência de alterações pronunciadas no humor afeto e com portamento pareça baixa é comumente relatada a ocorrência de alterações mais discretas Os estrogênios estão sendo utili zados com sucesso no tratamento da síndrome de tensão pré menstrual depressão pósparto e depressão climatérica 2 Efeitos sobre a função endócrina A inibição da secreção hipofisária de gonadotrofinas já foi mencionada Os estrogê nios também alteram a estrutura e a função das glândulas su prarrenais Quando administrados por via oral ou em altas do ses os estrogênios aumentam a concentração plasmática da α2 globulina que se liga ao cortisol globulina de ligação dos corti costeroides As concentrações plasmáticas podem ser mais de duas vezes os níveis observados em indivíduos não tratados e a excreção urinária de cortisol livre apresentase elevada Essas preparações provocam alterações no sistema renina angiotensinaaldosterona Foi constatado um aumento na ati vidade da renina plasmática e ocorre aumento na secreção de aldosterona O nível de globulina de ligação da tiroxina encontrase eleva do Em consequência os níveis plasmáticos totais de tiroxina T4 estão aumentados em relação aos comumente observados durante a gravidez Devido à ligação de uma maior quantidade de tiroxina o nível de tiroxina livre nessas pacientes apresentase normal Os estrogênios também aumentam os níveis plasmáticos de SHBG e diminuem os de androgênios livres por meio de um aumento na sua ligação em grandes quantidades os estrogênios podem dimi nuir os androgênios por supressão das gonadotrofinas 3 Efeitos sobre o sangue Os fenômenos tromboembólicos graves observados em mulheres em uso de contraceptivos orais levaram à realização de numerosos estudos sobre os efeitos des ses compostos na coagulação sanguínea Contudo ainda não surgiu um quadro bem definido desses efeitos Os contracepti vos orais não alteram consistentemente o tempo de sangramen to ou de coagulação As alterações observadas assemelhamse àquelas relatadas durante a gravidez Ocorrem aumento dos fatores VII VIII IX e X e diminuição da antitrombina III Po dem ser necessárias quantidades aumentadas de anticoagulan tes cumarínicos para prolongar o tempo de protrombina em pacientes em uso de contraceptivos orais Verificase um aumento nos níveis séricos de ferro e na ca pacidade total de ligação do ferro semelhante àquele relatado em pacientes com hepatite Não foram relatadas alterações significativas com qualquer consistência nos componentes celulares do sangue Em diver sos pacientes foi constatado o desenvolvimento de anemia por deficiência de ácido fólico 4 Efeitos sobre o fígado Esses hormônios também exercem efeitos profundos sobre a função hepática Alguns dos efeitos são deletérios os quais abordaremos adiante na seção sobre efeitos colaterais Os efeitos sobre as proteínas séricas resultam da ação dos estrogênios sobre a síntese das várias α2globulinas e do fibrinogênio As haptoglobulinas séricas produzidas no fí gado são diminuídas mais do que aumentadas pelo estrogênio Alguns dos efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos e dos lipídeos provavelmente são influenciados por alterações no me tabolismo hepático ver adiante Ocorrem também alterações significativas no metabolis mo e na excreção de fármacos pelo fígado Os estrogênios nas quantidades observadas durante a gravidez ou usadas em con traceptivos orais retardam a depuração da sulfobromoftaleína e reduzem o fluxo de bile A proporção de ácido cólico nos áci dos biliares está aumentada já a proporção de ácido quenode soxicólico encontrase diminuída Essas alterações talvez sejam responsáveis pelo aumento observado na colelitíase associada ao uso desses agentes 5 Efeitos sobre o metabolismo dos lipídeos Conforme assinalado anteriormente os estrogênios aumentam os níveis séricos de triglicerídeos bem como o colesterol livre e esterifi cado Os fosfolipídeos também estão aumentados assim como as HDL em geral observase redução dos níveis de LDL Em bora os efeitos sejam pronunciados com doses de 100 mcg de mestranol ou de etinilestradiol a administração de doses de 50 mcg ou menos têm efeitos mínimos As progestinas particu larmente os derivados da 19nortestosterona tendem a anta gonizar os efeitos dos estrogênios As preparações que contêm pequenas quantidades de estrogênio e uma progestina podem diminuir ligeiramente os triglicerídeos e as HDL 6 Efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos A admi nistração de contraceptivos orais provoca alterações no me tabolismo dos carboidratos semelhantes àquelas observadas durante a gravidez Ocorre redução na taxa de absorção de car boidratos a partir do trato gastrintestinal A progesterona au menta os níveis basais de insulina e os de insulina induzida pela ingestão de carboidratos As preparações com progestinas mais potentes como o norgestrel podem causar reduções progressi vas da tolerância aos carboidratos no decorrer de vários anos Entretanto as alterações na tolerância à glicose são reversíveis com a suspensão da medicação 7 Efeitos sobre o sistema cardiovascular Esses fármacos provocam pequenos aumentos do débito cardíaco associados à elevação das pressões sistólica e diastólica e da frequência car díaca A pressão normalizase quando o tratamento é concluí do Embora seja pequena na maioria das pacientes a magnitude da alteração da pressão arterial é pronunciada em alguns casos É importante acompanhar a pressão arterial em todas as pa cientes Há relatos de elevação da pressão arterial em algumas mulheres na pósmenopausa tratadas apenas com estrogênios 8 Efeitos sobre a pele Foi constatado que os contraceptivos orais aumentam a pigmentação da pele cloasma Esse efeito parece ser intensificado em mulheres de pele escura e expos tas à luz ultravioleta Algumas das progestinas semelhantes aos 710 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos androgênios podem aumentar a produção de sebo causando acne em algumas pacientes Entretanto como o androgênio ovariano está suprimido muitas pacientes percebem uma re dução na produção de sebo acne e crescimento terminal dos pelos As preparações de contraceptivos orais sequenciais bem como os estrogênios isoladamente com frequência diminuem a produção de sebo usos clínicos A contracepção oral constitui a aplicação mais importante dos estrogênios e progestinas combinados Dispõese de grande nú mero de preparações para essa finalidade específica algumas das quais estão relacionadas na Tabela 403 Elas são especial mente embaladas para facilitar a sua administração Em geral essas preparações são muito efetivas quando esses agentes são administrados de acordo com as instruções o risco de contra cepção é muito pequeno A taxa de gravidez com os agentes de associação é estimada em cerca de 5 a 12 por 100 mulheres ano de risco Em condições de adesão perfeita da paciente a taxa de gravidez deve ser de 05 a 1 por 100 mulheresano Foi observada a ocorrência de falha contraceptiva em algumas pacientes quando uma ou mais doses foram omitidas quando também utilizaram fenitoína que pode aumentar o catabolis mo dos compostos ou nos casos em que usaram antibióticos que alteram o ciclo ênterohepático dos metabólitos As progestinas e os estrogênios também são úteis no trata mento da endometriose Quando o principal sintoma consiste em dismenorreia grave a supressão da ovulação com estrogê nio isoladamente pode ser acompanhada de períodos sem dor Todavia na maioria das pacientes essa abordagem é inadequa da A administração em longo prazo de grandes doses de pro gestinas ou associações de progestinas e estrogênios impede a eliminação periódica do tecido endometrial e em alguns casos leva ao desenvolvimento de fibrose endometrial e impede a rea tivação de implantes por períodos prolongados de tempo A exemplo da maioria das preparações hormonais mui tos dos efeitos indesejáveis consistem em ações fisiológicas ou farmacológicas que são questionáveis apenas por não serem pertinentes à situação para a qual estão sendo usadas Por con seguinte devese escolher o produto que contém as menores quantidades efetivas de hormônios efeitos colaterais A incidência de toxicidades graves reconhecidas em associação ao uso desses fármacos é baixa bem inferior aos riscos asso ciados à gravidez Ocorrem diversas alterações reversíveis no metabolismo intermediário Os efeitos adversos menores são frequentes porém a maioria é discreta e muitos deles transi tórios Os problemas persistentes podem responder a uma sim ples mudança na formulação da pílula Embora não costume haver necessidade de suspender a medicação por esses motivos até um terço de todas as pacientes que começaram a tomar con traceptivos orais suspende o seu uso por motivos diferentes do desejo de engravidar A efeitos colaterais leves 1 Náuseas mastalgia sangramento inesperado e edema estão relacionados com a quantidade de estrogênio na prepara ção Com frequência esses efeitos podem ser aliviados por uma mudança da preparação escolhendose um produto com menores quantidades de estrogênio ou agentes que contenham progestinas com efeitos mais androgênicos 2 Alterações nas proteínas séricas e outros efeitos sobre a função endócrina ver anteriormente devem ser conside rados quando se avalia a função tireoidiana suprarrenal ou hipofisária Acreditase que os aumentos na velocidade de hemossedimentação decorram dos níveis aumentados de fibrinogênio 3 A cefaleia é discreta e com frequência transitória Todavia a enxaqueca com frequência se agrava e foi relatada a sua as sociação com o aumento de acidentes vasculares encefálicos Quando isso ocorre ou quando a enxaqueca surge durante a terapia com esses agentes devese interromper o tratamento 4 Algumas vezes não ocorre sangramento por suspensão mais frequentemente com preparações combinadas o que pode levar a certa confusão com relação à gravidez Se isso estiver perturbando a paciente podese recorrer a uma pre paração diferente ou a outros métodos de contracepção B efeitos colaterais moderados Qualquer um dos seguintes efeitos colaterais pode exigir a in terrupção dos contraceptivos orais 1 O sangramento inesperado constitui o problema mais co mum associado ao uso de agentes progestacionais isolada mente para contracepção Ocorre em até 25 das pacientes É observado com mais frequência em pacientes que tomam preparações em baixas doses do que naquelas que usam pí lulas de combinação com níveis mais elevados de progestina e estrogênio Os contraceptivos orais bifásicos e trifásicos Tabela 403 diminuem o sangramento inesperado sem aumentar o conteúdo total de hormônio 2 O ganho de peso é mais comum com o uso de fármacos combinados que contêm progestinas semelhantes aos an drogênios Em geral pode ser controlado ao se trocar o contraceptivo por uma preparação com menos efeito de progestina ou com dieta 3 Pode ocorrer aumento da pigmentação cutânea particular mente em mulheres de pele escura Tende a aumentar com o passar do tempo sendo a incidência de cerca de 5 no final do primeiro ano e de cerca de 40 depois de 8 anos Acreditase que o aumento da pigmentação seja exacerbado pela deficiência de vitamina B Com frequência é reversí vel com a interrupção da medicação mas pode desaparecer muito lentamente 4 A acne pode ser exacerbada por agentes que contêm pro gestinas semelhantes aos androgênios Tabela 402 já os agentes com grandes quantidades de estrogênio geralmente produzem uma acentuada melhora da acne 5 O hirsutismo pode ser agravado pelos derivados da 19nor testosterona e nessas pacientes preferese o uso de asso ciações com progestinas não androgênicas 6 Foi relatada a ocorrência de dilatação ureteral semelhante àquela observada durante a gravidez sendo a bacteriúria mais frequente 7 As infecções vaginais são mais comuns e de tratamento mais difícil em pacientes que usam contraceptivos orais 8 Ocorre amenorreia em algumas pacientes Após a interrup ção da administração de contraceptivos orais 95 das pa cientes com história menstrual normal apresentam perío dos regulares e todas à exceção de um pequeno número voltam a ter ciclos normais em poucos meses Todavia al gumas pacientes permanecem amenorreicas durante vários anos Muitas dessas pacientes também apresentam galac torreia As pacientes que tinham irregularidades menstruais CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 711 antes do uso de contraceptivos orais mostramse particu larmente suscetíveis à amenorreia prolongada quando os agentes são interrompidos Os níveis de prolactina devem ser determinados nessas pacientes visto que muitas delas apresentam prolactinomas C efeitos colaterais graves 1 Distúrbios vasculares A tromboembolia foi um dos pri meiros efeitos graves não previstos a serem relatados e tem sido o mais estudado a Doença tromboembólica venosa Em mulheres que não usam contraceptivos orais ocorre doença tromboembólica su perficial ou profunda em cerca de 1 a cada 1000 mulheresano A incidência global desses distúrbios em pacientes que utilizam contraceptivos orais em baixas doses é cerca de três vezes maior O risco desse distúrbio aumenta durante o primeiro mês de uso dos contraceptivos orais e permanece constante por vários anos ou mais O risco volta ao normal dentro de um mês quando se suspende o contraceptivo oral O risco de trombose venosa ou de embolia pulmonar apresentase aumentado entre mulheres com predisposição como estase alteração dos fatores da coagulação como antitrombina III níveis elevados de homocisteína ou lesão Os distúrbios genéticos inclusive mutações nos genes que con trolam a produção de proteína C fator V de Leiden proteína S cofator hepático II e outros aumentam muito o risco de trom boembolia venosa A incidência desses distúrbios é demasiado baixa para que se efetue uma triagem por métodos atuais com relação custobenefício favorável todavia a ocorrência pregressa de episódios ou a obtenção de uma história familiar podem ser úteis na identificação de pacientes com risco aumentado A incidência de tromboembolia venosa parece estar rela cionada com o conteúdo de estrogênio mas não de progestina dos contraceptivos orais e não relacionase com a idade com o número de partos com a presença de obesidade leve ou com o tabagismo A diminuição do fluxo sanguíneo venoso a prolife ração endotelial nas veias e artérias e o aumento da coagulabili dade do sangue em consequência de alterações nas funções pla quetárias e no sistema fibrinolítico contribuem para o aumento na incidência de trombose O principal inibidor plasmático da trombina a antitrombina III está consideravelmente diminuí do durante o uso de contraceptivos orais Essa alteração que já é observada no primeiro mês de tratamento perdura enquanto o tratamento for mantido porém desaparece dentro de um mês após a interrupção do fármaco b Infarto do miocárdio O uso de contraceptivos orais está associado a um risco ligeiramente maior de infarto do miocár dio em mulheres obesas com história de préeclâmpsia ou de hipertensão ou que apresentam hiperlipoproteinemia ou dia betes Verificase um risco muito mais alto nas mulheres que fumam O risco atribuível aos contraceptivos orais em mulhe res com 30 a 40 anos que não fumam é de cerca de 4 casos por 100000 usuárias por ano em comparação com 185 casos por 100000 entre mulheres de 40 a 44 anos que fumam bastante Acreditase que a associação ao infarto do miocárdio envolve uma aceleração da aterogênese devido à redução da tolerância à glicose aos níveis diminuídos de HDL aos níveis elevados de LDL e a um aumento da agregação plaquetária Além disso a facilitação do espasmo arterial coronariano pode desempenhar uma função em algumas dessas pacientes O componente pro gestacional dos contraceptivos orais diminui os níveis de HDL colesterol em proporção à atividade androgênica da proges tina Por conseguinte o efeito final dependerá da composição específica da pílula utilizada e da suscetibilidade da paciente aos efeitos específicos Estudos recentes sugerem que o risco de in farto não está aumentado em usuárias que abandonaram o uso de contraceptivos orais c Doença vascular cerebral O risco de acidente vascular en cefálico AVE concentrase em mulheres com mais de 35 anos Ele está aumentado em usuárias atuais de contraceptivos orais mas não nas que deixaram de usálos Entretanto foi consta tado um aumento na incidência de hemorragia subaracnoidea entre usuárias tanto atuais como passadas que pode aumentar com o passar do tempo O risco de AVE trombótico ou hemor rágico atribuível ao uso de contraceptivos orais com base em preparações mais antigas com doses mais altas foi estimado em cerca de 37 casos por 100000 usuárias por ano Em resumo os dados disponíveis indicam que os contra ceptivos orais aumentam o risco de vários distúrbios cardiovas culares em todas as idades tanto em fumantes como em não fu mantes Todavia esse risco parece concentrarse em mulheres com 35 anos ou mais que fumam intensamente É evidente que esses fatores de risco devem ser considerados em cada paciente para a qual se considera o uso de contraceptivos orais Alguns especialistas sugerem que se faça uma triagem quanto à coagu lopatia antes de se iniciar o uso de contraceptivo oral 2 Distúrbios gastrintestinais Foram relatos muitos casos de icterícia colestática em pacientes em uso de fármacos conten do progestina As diferenças na incidência desses distúrbios de uma população para outra sugerem a participação de fatores genéticos A icterícia causada por esses agentes assemelhase àquela produzida por outros esteroides 17alquil substituídos Ocorre com mais frequência nos primeiros três ciclos e é parti cularmente comum em mulheres com história de icterícia co lestática durante a gravidez A icterícia e o prurido desaparecem 1 a 8 semanas após a interrupção do fármaco Foi também constatado que esses agentes aumentam a in cidência de doença sintomática da vesícula biliar inclusive co lecistite e colangite Isso provavelmente resulta das alterações responsáveis pela icterícia e de alterações dos ácidos biliares já descritas Além disso parece que a incidência de adenomas hepáti cos aumenta em mulheres que usam contraceptivos orais Foi também relatada a ocorrência de doença intestinal isquêmica secundária à trombose das artérias celíaca e mesentéricas supe rior e inferior em mulheres que utilizam esses fármacos 3 Depressão Em cerca de 6 das pacientes tratadas com al gumas preparações ocorre depressão em grau suficiente para exigir a interrupção do tratamento 4 Câncer A ocorrência de tumores malignos em pacientes em uso de contraceptivos orais foi muito estudada Hoje tor nouse claro que esses compostos reduzem o risco de câncer endometrial e ovariano O risco de câncer de mama durante toda a vida na população como um todo não parece ser afe tado pelo uso de contraceptivos orais Alguns estudos mostra ram um risco aumentado em mulheres mais jovens e é possível que os tumores que se desenvolvem nessas mulheres se tornem clinicamente aparentes em uma idade mais precoce A relação entre o risco de câncer cervical e o uso de contraceptivos orais continua controversa Convém assinalar que vários estudos recentes associam o uso de contraceptivos orais em mulheres com infecção pelo papilomavírus humano a um risco aumenta do de câncer cervical 712 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos 5 Outros Além dos efeitos já mencionados foram relatadas várias outras reações adversas para as quais não se estabeleceu nenhuma relação causal Nesse grupo estão incluídos alopecia eritema multiforme eritema nodoso e outros distúrbios da pele Contraindicações e precauções Esses fármacos estão contraindicados para pacientes com trom boflebite fenômenos tromboembólicos bem como distúrbios cardiovasculares e vasculares cerebrais ou história pregressa desses distúrbios Os contraceptivos orais não devem ser utiliza dos no tratamento do sangramento vaginal quando a causa não é conhecida Seu uso deve ser evitado em pacientes com tumores de mama suspeitos ou diagnosticados ou com outras neoplasias dependentes de estrogênio Como essas preparações têm produ zido um agravamento dos distúrbios preexistentes devem ser evitadas ou usadas com cautela em pacientes com doença he pática asma eczema enxaqueca diabetes hipertensão neurite óptica neurite retrobulbar ou distúrbios convulsivos Os contraceptivos orais podem provocar edema por esse motivo devem ser utilizados com muita cautela em pacientes com insuficiência cardíaca ou nas quais o edema é indesejável ou perigoso Os estrogênios podem aumentar a velocidade de crescimen to de fibroides Por conseguinte para mulheres portadoras des ses tumores devemse escolher agentes com as menores quan tidades de estrogênio e as progestinas mais androgênicas O uso de agentes progestacionais isoladamente para contracepção pode ser de particular utilidade nesses pacientes ver adiante Esses fármacos estão contraindicados para adolescentes nas quais o fechamento das epífises não está completo As mulheres em uso de contraceptivos orais devem ser in formadas quanto à ocorrência de uma importante interação com os agentes antimicrobianos Como a flora gastrintestinal normal aumenta o ciclo ênterohepático e a biodisponibilidade dos estrogênios os agentes antimicrobianos que interferem nesses microrganismos podem reduzir a eficácia dos contraceptivos orais Além disso a coadministração com potentes indutores das enzimas do metabolismo microssômico hepático como a rifam picina pode aumentar o catabolismo hepático dos androgênios e das progestinas e diminuir a eficácia dos contraceptivos orais Contracepção apenas com progestinas As progestinas em pequenas doses quando administradas por via oral ou na forma de implantes sob a pele podem ser usadas para contracepção Mostramse particularmente apropriadas para uso em pacientes nas quais a administração de estrogênio não é indicada São quase tão efetivas quanto os dispositivos in trauterinos ou as pílulas de combinação que contêm 20 a 30 mcg de etinilestradiol Verificase uma alta incidência de sangramen to anormal Podese obter também uma contracepção efetiva mediante a injeção de 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de de pósito DMPA a cada 3 meses Depois de uma dose de 150 mg a ovulação é inibida durante pelo menos 14 semanas Quase to das as usuárias apresentam episódios de perda de sangue e de sangramento imprevisíveis A perda de sangue e o sangramento diminuem com o passar do tempo sendo comum a ocorrência de amenorreia Essa preparação não é desejável para mulheres que planejam uma gravidez pouco depois da interrupção do tratamento visto que a supressão da ovulação pode persistir algumas vezes por um período de até 18 meses após a última injeção O uso prolongado de DMPA diminui a perda de san gue menstrual e está associado a um risco diminuído de câncer endometrial A supressão da secreção endógena de estrogênio pode estar associada a uma redução reversível da densidade ós sea e as alterações nos lipídeos plasmáticos estão associadas a um risco aumentado de aterosclerose O método de implante de progestina utiliza a implantação subcutânea de cápsulas com etonogestrel Essas cápsulas libe ram de um quinto a um terço de esteroides em comparação com os agentes orais são muito efetivas e duram 2 a 4 anos Os baixos níveis de hormônio exercem pouco efeito sobre o metabolismo das lipoproteínas e dos carboidratos ou sobre a pressão arterial As desvantagens incluem a necessidade de inserção e remoção cirúrgicas das cápsulas bem como a ocorrência de sangramento irregular em lugar das menstruações previsíveis Em um peque no número de mulheres foi observado uma associação entre a hipertensão intracraniana e um tipo mais antigo de implan te que usa norgestrel As pacientes que apresentam cefaleia ou distúrbios visuais devem ser avaliadas à procura de papiledema A contracepção com progestinas mostrase útil em pacien tes com doença hepática hipertensão psicose ou deficiência intelectual ou tromboembolia anterior Os efeitos colaterais consistem em cefaleia tontura distensão e ganho de peso de 1 a 2 kg bem como redução reversível da tolerância à glicose Contraceptivos póscoito A gravidez pode ser evitada após o coito pela administração de estrogênio isoladamente progestina também isoladamente ou em associação contracepção do dia seguinte Quando o tratamento é iniciado dentro de 72 horas mostrase efetivo em 99 dos casos A Tabela 404 fornece alguns esquemas efe tivos Com frequência os hormônios são administrados com antieméticos visto que 40 das pacientes apresentam náuse as ou vômitos Outros efeitos colaterais consistem em cefaleia tontura hipersensibilidade das mamas e cólicas abdominais e câimbras nas pernas A proposta de tornar esses agentes dis poníveis sem a necessidade de prescrição nos Estados Unidos gerou considerável controvérsia A mifepristona um antagonista dos receptores de progeste rona e de glicocorticoides exerce um efeito luteolítico e mostra se efetiva como contraceptivo póscoito Quando associada a uma prostaglandina constitui também um abortivo efetivo efeitos benéficos dos contraceptivos orais Tornouse evidente que a redução na dose dos componentes dos contraceptivos orais diminuiu acentuadamente os efeitos adversos leves e graves proporcionando assim um método re lativamente seguro e conveniente de contracepção para mui tas mulheres jovens Foi também constatado que o tratamento com contraceptivos orais está associado a muitos benefícios TABeLA 404 esquemas para uso de contraceptivos póscoito Estrogênios conjugados 10 mg 3 dia durante 5 dias Etinilestradiol 25 mg 2 dia durante 5 dias Dietilestilbestrol 50 mgdia durante 5 dias Mifepristona 600 mg 1 com misoprostol 400 mcg 11 lnorgestrel 15 mg 1 2 l norgestrel 075 mg 2 dia no dia 12 Norgestrel 05 mg com etinilestradiol 005 mg2 2 comprimidos e a seguir 2 em 12 horas 1Mifepristona administrada no dia 1 misoprostol no dia 3 2Vendidos como kits contraceptivos de emergência 714 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos durante 2 dias resultou em término bemsucedido da gravidez em mais de 85 das mulheres estudadas O principal efeito co lateral consistiu em sangramento prolongado que na maioria das ocasiões não exigiu tratamento Foi constatada a eficácia da associação de uma dose única oral de 600 mg de mifepristona e de um pessário vaginal contendo 1 mg de prostaglandina E1 ou de misoprostol oral para interromper a gravidez em mais de 95 das pacientes tratadas durante as primeiras sete semanas após a concepção Os efeitos colaterais das medicações con sistiram em vômitos diarreia e dor abdominal ou pélvica Até 5 das pacientes apresentaram sangramento vaginal exigindo intervenção Devido a esses efeitos colaterais a mifepristona só é administrada por médicos em centros de planejamento fa miliar Nota em um número muito pequeno de casos o uso de um comprimido vaginal para a dose de prostaglandina foi associado à sepse de modo que se recomenda que ambos os fármacos sejam administrados por via oral a todas as pacientes A ZK 98734 lilopristona é um potente inibidor da proges terona experimental e abortivo em doses de 25 mg duas vezes ao dia À semelhança da mifepristona parece também exercer uma atividade antiglicocorticoide dAnAzol O danazol um derivado isoxazol da etisterona 17αetinil testosterona com fracas atividades progestacional androgêni ca e glicocorticoide é utilizado para suprimir a função ovaria na O danazol inibe o surto de LH e de FSH na metade do ciclo e pode impedir o aumento compensatório do LH e do FSH que ocorre após castração em animais todavia não diminui de for ma significativa nem suprime os níveis basais de LH ou de FSH em mulheres normais Figura 405 O danazol ligase aos re ceptores de androgênio progesterona e glicocorticoides e pode translocar o receptor de androgênio para dentro do núcleo dando início à síntese de RNA específica para androgênios O danazol não se liga a receptores intracelulares de estrogênio porém conectase à globulina de ligação dos hormônios sexuais e à globulina de ligação de corticosteroides Inibe a P450scc a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol a 3βhidro xiesteroide desidrogenase a 17αhidroxiesteroide desidroge nase a P450c17 17αhidroxilase a P450c11 11βhidroxilase e a P450c21 21βhidroxilase Todavia não inibe a aromata se a enzima necessária para a síntese de estrogênio O danazol aumenta a depuração média da progesterona provavelmente ao competir com o hormônio pelas proteínas de ligação pode exercer efeitos semelhantes sobre outros hormônios esteroides ativos A etisterona um importante metabólito do danazol exerce efeitos tanto progestacionais como androgênicos leves O danazol é metabolizado lentamente nos seres humanos com meiavida de mais de 15 horas Isso resulta em níveis cir culantes estáveis quando administrado duas vezes ao dia É muito concentrado no fígado nas glândulas suprarrenais e nos rins e excretado tanto nas fezes como na urina O danazol tem sido usado como inibidor da função gona dal e a sua principal aplicação é no tratamento da endometrio se Para essa finalidade pode ser administrado em uma dose de 600 mgdia A dose é reduzida para 400 mgdia depois de um mês e para 200 mgdia em dois meses Cerca de 85 das pacien tes exibem uma melhora acentuada em 3 a 12 meses O danazol também tem sido usado no tratamento da doen ça fibrocística da mama e em distúrbios hematológicos ou alér gicos incluindo a hemofilia a doença de Christmas a púrpura trombocitopênica idiopática e o edema angioneurótico Os principais efeitos colaterais consistem em ganho de peso edema diminuição do tamanho das mamas acne e pele oleosa maior crescimento dos pelos voz grave cefaleia ondas de calor alterações da libido e câimbras musculares Embora seja muito comum observar efeitos colaterais leves raramente é necessário interromper o uso do fármaco devido à ocorrência desses efeitos Em certas ocasiões em virtude de sua atividade glicocorticoide inerente o danazol pode causar supressão da suprarrenal O danazol deve ser usado com muita cautela em pacien tes com disfunção hepática pois há relatos de que o fármaco provoca lesão hepatocelular leve a moderada em algumas pa cientes com base nas alterações enzimáticas observadas Seu uso está contraindicado durante a gravidez e a amamentação porque pode produzir anormalidades urogenitais no lactente Expressão nas células responsivas ao estrogênio GnRH FSH LH Estradiol Estrona Estriol Fulvestranto Antagonistas do GnRH Agonistas do GnRH SERM Elemento de resposta dos estrogênios Testosterona Progesterona Fase lútea Androstenediona Clomifeno Contraceptivos orais danazol Anastrozol outros Cetoconazol danazol Hipotálamo Adeno hipófise Ovário FiGurA 405 Controle da secreção ovariana e ações de seus hor mônios Na fase folicular o ovário produz principalmente estrogênios na fase lútea estrogênios e progesterona SERM moduladores seleti vos dos receptores de estrogênio Ver o texto CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 715 outros inibidores O anastrozol um inibidor não esteroide seletivo da aromatase a enzima necessária para a síntese de estrogênio Figuras 402 e 405 mostrase efetivo em algumas mulheres cujos tumores de mama se tornaram resistentes ao tamoxifeno ver Capítu lo 54 O letrozol assemelhase ao anastrozol O exemestano uma molécula esteroide é um inibidor irreversível da aroma tase À semelhança do anastrozol e do letrozol o exemesta no foi aprovado para uso em mulheres com câncer de mama avançado ver Capítulo 54 Vários outros inibidores da aromatase estão sendo objeto de estudos clínicos em pacientes com câncer de mama O fadrozol é um inibidor não esteroide triazol oral da atividade da aroma tase Esses compostos parecem tão efetivos quanto o tamoxifeno Além de seu uso no câncer de mama os inibidores da aromatase têm sido utilizados com sucesso como adjuvantes dos antagonis tas dos estrogênios no tratamento da puberdade precoce e como tratamento primário na síndrome de aromatase excessiva O fulvestranto é um antagonista puro dos receptores de es trogênio que tem sido um pouco mais efetivo do que os agentes com efeitos agonistas parciais em algumas pacientes que se tor naram resistentes ao tamoxifeno O fulvestranto está aprovado para uso em pacientes com câncer de mama que se tornaram resistentes ao tamoxifeno O ICI 164384 é um antagonista mais recente que inibe a dimerização do receptor de estrogênio ocu pado e que interfere na sua ligação ao DNA O GnRH e seus análogos nafarrelina busserrelina etc tornaramse importantes tanto para estimular como para inibir a função ovariana Esses fármacos são discutidos no Capítulo 37 AGeNTes iNDuTores DA oVuLAÇÃo clomifeno O citrato de clomifeno um agonista estrogênico parcial está es treitamente relacionado com o estrogênio clorotrianiseno Figu ra 403 Esse composto é bem absorvido quando administrado por via oral Apresenta meiavida de 5 a 7 dias e é excretado pri mariamente na urina Apresenta ligação significativa às proteínas e circulação ênterohepática distribuise no tecido adiposo efeitos farmacológicos A Mecanismos de ação O clomifeno é um agonista parcial nos receptores de estrogê nio Os efeitos agonistas estrogênicos são mais bem demons trados em animais com deficiência gonádica pronunciada Foi também constatado que o clomifeno inibe efetivamente a ação de estrogênios mais potentes Nos seres humanos esse efeito leva ao aumento da secreção de gonadotrofinas e estrogênios ao inibir a retroalimentação negativa do estradiol sobre as gonado trofinas Figura 405 B efeitos A importância farmacológica desse composto reside na sua capacidade de estimular a ovulação em mulheres com oli gomenorreia ou amenorreia e com disfunção ovulatória A maioria das pacientes apresenta síndrome do ovário policís tico um distúrbio comum que acomete 7 das mulheres em idade reprodutiva A síndrome caracterizase por hiperandro genismo ovariano dependente de gonadotrofinas associado a anovulação e infertilidade Com frequência o distúrbio é acompanhado de hiperandrogenismo suprarrenal O clomife no provavelmente bloqueia a influência inibitória de retroali mentação dos estrogênios sobre o hipotálamo produzindo um surto de gonadotrofinas que resulta em ovulação usos clínicos O clomifeno é utilizado no tratamento de distúrbios da ovula ção em pacientes que desejam engravidar Em geral uma única ovulação é induzida por um ciclo único de terapia e a pacien te precisa ser tratada repetidas vezes até engravidar visto que a função ovulatória normal geralmente não se restabelece O composto não tem nenhum valor em pacientes com insuficiên cia ovariana ou hipofisária Quando se administra clomifeno em doses de 100 mgdia durante cinco dias observase uma elevação dos níveis plasmá ticos de LH e de FSH depois de vários dias Nas pacientes que ovulam a elevação inicial é seguida de um segundo aumento dos níveis de gonadotrofinas imediatamente antes da ovulação efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais comuns em pacientes tratadas com clomifeno consistem em ondas de calor que se assemelham àquelas apresentadas por pacientes na menopausa Essas ondas de calor tendem a ser discretas e desaparecem com a suspensão do fármaco Existem relatos ocasionais de sintomas oculares devido à intensificação e ao prolongamento de pósimagens Em geral esses sintomas são de curta duração Em certas oca siões foi relatada a ocorrência de cefaleia constipação intesti nal reações cutâneas alérgicas e queda reversível dos cabelos O uso efetivo do clomifeno está associado a alguma esti mulação dos ovários e em geral ao aumento de tamanho dos ovários O grau de aumento tende a ser maior e a sua incidência mais elevada em pacientes que já apresentam ovários aumenta dos no início da terapia Foram também relatados vários outros sintomas como náuseas vômitos aumento da tensão nervosa depressão fa diga hipersensibilidade das mamas ganho de peso frequência urinária e menstruação intensa Todavia esses sintomas pare cem resultar das alterações hormonais associadas a um ciclo menstrual ovulatório mais do que da medicação A incidência de gravidez múltipla é de cerca de 10 Não foi constatado ter o clomifeno qualquer efeito colateral quando administrado inad vertidamente a mulheres já grávidas Contraindicações e precauções É preciso ter precauções especiais em pacientes com ovários de tamanho aumentado Acreditase que essas mulheres sejam mais sensíveis ao fármaco devendo portanto receber peque nas doses Qualquer paciente que se queixe de sintomas abdo minais deve ser examinada cuidadosamente Ocorre aumento máximo do ovário depois de um curso de cinco dias de trata mento e muitas pacientes podem exibir um aumento palpável no tamanho do ovário em torno do 7o ao 10o dia O tratamento com clomifeno por mais de um ano pode estar associado a risco aumentado de câncer ovariano de baixo grau entretanto a evi dência desse efeito não é conclusiva Além disso é preciso ter precauções especiais com pacien tes que apresentam sintomas visuais associados à terapia com clomifeno pois esses sintomas podem tornar certas atividades mais perigosas como dirigir automóveis CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 717 a tornarse mais espessa e mais oleosa A laringe cresce e as cordas vocais tornamse mais espessas resultando em uma voz de timbre mais grave O crescimento do esqueleto é estimulado com aceleração do fechamento das epífises Outros efeitos são o crescimento da próstata e das glândulas seminais o escureci mento da pele e o aumento da circulação cutânea Os androgê nios desempenham uma importante função na estimulação e na manutenção da função sexual no homem Aumentam a massa corporal magra e estimulam o crescimento dos pelos corporais e a secreção de sebo Os efeitos metabólicos consistem em redu ção das proteínas de ligação hormonal e outras proteínas trans portadoras bem como aumento da síntese hepática de fatores da coagulação triglicerídeo lipase α1antitripsina haptoglobu lina e ácido siálico Além disso estimulam a secreção renal de eritropoietina e diminuem os níveis de HDL esteroides sintéticos com ações androgênicas e anabólicas A testosterona quando administrada por via oral é rapida mente absorvida Todavia é convertida em grande parte em metabólitos inativos e apenas cerca de um sexto da dose ad ministrada fica disponível na forma ativa A testosterona pode ser administrada por via parenteral neste caso apresenta um tempo de absorção mais prolongado e maior atividade nas for mas éster de propionato enantato undecanoato ou cipionato Esses derivados são hidrolisados liberando testosterona livre no local de injeção Os derivados da testosterona alquilados na posição 17 como a metiltestosterona e a fluoximesterona são ativos quando administrados por via oral A testosterona e seus derivados têm sido utilizados em vir tude de seus efeitos anabólicos bem como no tratamento da deficiência de testosterona Embora a testosterona e outros es teroides ativos conhecidos possam ser isolados na forma pura e medidos por peso os ensaios biológicos ainda são utilizados na investigação de novos compostos Em alguns desses estudos conduzidos em animais os efeitos anabólicos do composto medidos pelos efeitos tróficos sobre os músculos ou pela re dução da excreção de nitrogênio podem ser dissociados dos outros efeitos androgênicos Isso levou à comercialização de compostos que se afirma terem atividade anabólica associada a efeitos androgênicos apenas fracos Infelizmente essa dissocia ção é menos pronunciada nos seres humanos do que nos ani mais utilizados para o teste Tabela 405 e todos são poderosos androgênios efeitos farmacológicos A Mecanismo de ação À semelhança de outros esteroides a testosterona tem uma ação intracelular nas célulasalvo Na pele na próstata nas glândulas seminais e no epidídimo a testosterona é convertida em 5αdihidrotestosterona pela 5αredutase Nesses tecidos a dihidrotestosterona constitui o androgênio dominante A dis tribuição dessa enzima no feto é diferente e possui importantes implicações no desenvolvimento A testosterona e a dihidrotestosterona ligamse ao receptor de androgênio intracelular desencadeando uma série de even tos semelhantes aos descritos sobre o estradiol e sobre a pro gesterona levando ao crescimento à diferenciação e à síntese de uma variedade de enzimas e de outras proteínas funcionais B efeitos Na puberdade os androgênios nos indivíduos do sexo mascu lino desencadeiam o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ver anteriormente No homem adulto a testos terona em altas doses quando administrada isoladamente ou seus derivados suprimem a secreção de gonadotrofinas e provocam certa atrofia do tecido intersticial e dos túbulos dos testículos Em virtude da necessidade de doses bastante altas de androgênios para suprimir a secreção das gonadotrofinas foi postulado que a inibina em associação com androgênios é responsável pelo controle da secreção por retroalimentação Nas mulheres os androgênios são capazes de produzir altera ções semelhantes às observadas em indivíduos do sexo mascu lino prépuberais Essas alterações consistem em crescimento dos pelos faciais e corporais tonalidade mais grave da voz au mento do clitóris calvície frontal e musculatura proeminente Os androgênios naturais estimulam a produção de eritrócitos A administração de androgênios diminui a excreção de ni trogênio na urina indicando aumento da síntese de proteínas ou redução de sua degradação no corpo Esse efeito é muito mais pro nunciado nas mulheres e nas crianças do que nos homens normais usos clínicos A Terapia de reposição com androgênios nos homens Os androgênios são utilizados para repor ou aumentar a secre ção endógena desses hormônios em homens hipogonádicos Tabela 406 Mesmo na presença de deficiência hipofisária os androgênios são usados em lugar das gonadotrofinas exceto quando se pretende obter uma espermatogênese normal Em TABeLA 405 Androgênios preparações disponíveis e atividade androgênicaanabólica relativa em animais Fármaco Atividade androgênica anabólica Testosterona 11 Cipionato de testosterona 11 Enantato de testosterona 11 Metiltestosterona 11 Fluoximesterona 12 Oximetolona 13 Oxandrolona 13 a 113 Decanoato de nandrolona 125 a 14 TABeLA 406 Preparações de androgênio para terapia de reposição Fármaco Via de administração Dose Metiltestosterona Oral 2550 mgdia Sublingual bucal 510 mgdia Fluoximesterona Oral 210 mgdia Enantato de testosterona Intramuscular Ver o texto Cipionato de testosterona Intramuscular Ver o texto Testosterona Transdérmica 2510 mgdia Gel tópico 1 510 gdia 718 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos pacientes com hipopituitarismo os androgênios não são incluí dos no esquema de tratamento até a puberdade quando são en tão instituídos em doses gradualmente crescentes para induzir o estirão do crescimento e o desenvolvimento dos caracteres se xuais secundários Nesses pacientes a terapia deve ser iniciada com agentes de ação longa como o enantato ou o cipionato de testosterona por via intramuscular em doses de 50 mg inicial mente a cada quatro semanas a seguir a cada três e por fim a cada duas semanas sendo cada uma das mudanças efetuada a intervalos de três meses Em seguida aumentase a dose para 100 mg a cada duas semanas até o processo de maturação se completar Por fim a dose é substituída pela dose de reposição do adulto de 200 mg a intervalos de duas semanas O propionato de testosterona apesar de potente possui curta duração de ação e não é prático para uso prolongado O undecanoato de testosterona pode ser administrado por via oral utilizando grandes doses do esteroide duas vezes ao dia p ex 40 mgdia todavia essa dose não é recomendada visto que a administração oral de testosterona tem sido associada a tumores hepáticos A testosterona também pode ser adminis trada por via transdérmica existem discos cutâneos ou géis para aplicação na bolsa escrotal ou em outras áreas da pele Em geral são necessárias duas aplicações por dia para terapia de reposição As pérolas pellets implantadas e outras preparações de ação longa estão sendo objeto de estudo O desenvolvimento de policitemia ou de hipertensão pode exigir redução da dose B Distúrbios ginecológicos Em certas ocasiões os androgênios são utilizados no tratamen to de distúrbios ginecológicos entretanto os efeitos indesejá veis nas mulheres são tais que esses hormônios precisam ser usados com muita cautela Os androgênios têm sido prescritos para reduzir o ingurgitamento das mamas durante o período pósparto geralmente em associação com estrogênios Utiliza se o danazol um androgênio fraco no tratamento da endome triose ver anteriormente Algumas vezes os androgênios são administrados em as sociação com estrogênios para terapia de reposição no período pósmenopausa na tentativa de eliminar o sangramento endo metrial que pode ocorrer quando se utilizam apenas estrogê nios bem como para aumentar a libido Além disso têm sido utilizados na quimioterapia de tumores de mama em mulheres na prémenopausa C uso como agentes anabólicos proteicos Os androgênios e esteroides anabólicos vêm sendo utilizados em associação a medidas dietéticas e exercícios na tentativa de reverter a perda de proteína após traumatismo cirurgia ou imobilização prolongada bem como em pacientes com doen ças debilitantes D Anemia No passado eram utilizadas grandes doses de androgênios no tratamento de anemias refratárias como anemia aplásica ane mia de Fanconi anemia falciforme mielofibrose e anemias he molíticas A eritropoietina recombinante substituiu em grande parte os androgênios para essa finalidade e osteoporose Os androgênios e os agentes anabólicos têm sido usados no tra tamento da osteoporose como única medicação ou em associa ção a estrogênios Com exceção da terapia de substituição no hipogonadismo os bifosfonatos substituíram em grande parte o uso dos androgênios para essa finalidade F uso como estimulantes do crescimento Esses agentes vêm sendo utilizados para estimular o crescimento em meninos com puberdade tardia Se os fármacos forem utili zados com cuidado as crianças provavelmente devem alcançar a altura esperada do adulto Se o tratamento for demasiado vigo roso o paciente pode crescer rapidamente no início porém não alcançar a estatura final prevista devido ao fechamento acelerado das epífises É difícil controlar adequadamente esse tipo de te rapia mesmo com exames radiográficos frequentes das epífises visto que a ação dos hormônios sobre os centros epifisários pode prosseguir por muitos meses após a interrupção da terapia G Abuso de esteroides anabólicos e androgênios nos esportes O uso de esteroides anabólicos por atletas recebeu atenção mundial Muitos atletas e seus treinadores acreditam que os es teroides anabólicos em doses 10 a 200 vezes maiores do que a produção fisiológica normal diária aumentam a força e a agressividade melhorando assim o desempenho competitivo Esses efeitos foram demonstrados de modo inequívoco apenas em mulheres Além disso os efeitos colaterais desses fármacos tornam o seu uso claramente desaconselhável H envelhecimento A produção de androgênios declina com a idade nos homens e pode contribuir para a diminuição da massa muscular da força e da libido Estudos preliminares de reposição androgênica em homens idosos com baixos níveis de androgênio mostram um aumento da massa corporal magra e do hematócrito bem como uma diminuição da renovação óssea Todavia são necessários estudos de maior duração para avaliar a utilidade dessa terapia efeitos colaterais Os efeitos colaterais desses compostos são causados em grande parte por suas ações masculinizantes mais notáveis em mulhe res e crianças prépuberais Nas mulheres a administração de mais de 200 a 300 mg de testosterona por mês costuma estar as sociada à ocorrência de hirsutismo acne amenorreia aumento do clitóris e timbre mais grave da voz Esses efeitos podem ser observados mesmo com o uso de doses menores Alguns dos esteroides androgênicos exercem atividade progestacional e sua suspensão resulta em sangramento endometrial Esses hor mônios também alteram os lipídeos séricos e podem aumentar a suscetibilidade à doença aterosclerótica em mulheres Exceto em circunstâncias bastante excepcionais os andro gênios não devem ser usados em lactentes Estudos recentes realizados em animais sugerem que a administração de andro gênios no início da vida pode ter efeitos profundos sobre a ma turação dos centros do SNC que governam o desenvolvimento sexual particularmente no sexo feminino A administração desses fármacos a mulheres grávidas pode resultar em mascu linização ou deficiência de masculinização da genitália externa do feto dos sexos feminino e masculino respectivamente Em bora os efeitos anteriormente mencionados possam ser menos pronunciados com os agentes anabólicos eles efetivamente ocorrem A retenção de sódio e o aparecimento de edema não são comuns porém a sua ocorrência deve ser cuidadosamente in vestigada em pacientes com doença cardíaca e renal Os androgênios sintéticos e os agentes anabólicos são em sua maioria esteroides 17alquil substituídos A administração de fármacos com essa estrutura frequentemente está associada a sinais de disfunção hepática Em geral a disfunção hepática CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 719 surge no início do tratamento sendo o seu grau proporcional à dose Os níveis de bilirrubina podem aumentar até o apareci mento de icterícia clínica A icterícia colestática é reversível com a suspensão da terapia e não ocorrem alterações permanentes Em homens de mais idade podese verificar o desenvolvimento de hiperplasia prostática causando retenção urinária A terapia de reposição nos homens pode causar acne ap neia do sono eritrocitose ginecomastia e azoospermia A ad ministração de doses suprafisiológicas de androgênios produz azoospermia e diminuição dos testículos podendo a recupera ção de ambos levar vários meses após a suspensão da terapia Os androgênios alquilados quando administrados em altas doses podem produzir peliose hepática colestase e insuficiência he pática Diminuem os níveis plasmáticos de HDL e podem au mentar os de LDL Foi também relatado o desenvolvimento de adenomas e carcinomas hepáticos Os efeitos sobre o compor tamento incluem dependência psicológica aumento da agressi vidade e sintomas psicóticos Contraindicações e precauções O uso de esteroides androgênicos está contraindicado para mu lheres grávidas ou que podem engravidar durante o tratamento Os androgênios não devem ser administrados a homens com carcinoma de próstata ou de mama Até que sejam ad quiridos maiores conhecimentos acerca dos efeitos desses hor mônios sobre o SNC de crianças em desenvolvimento devese evitar o seu uso em lactentes e crianças de pouca idade É necessário ter cautela especial ao se prescrever esses fár macos a crianças com o objetivo de produzir um estirão de crescimento Na maioria dos pacientes o uso de somatostatina é mais apropriado ver Capítulo 37 Devese ter cuidado na administração desses fármacos a pa cientes que apresentam doença renal ou cardíaca com predis posição à formação de edema Se houver retenção de sódio e de água ela responde à terapia diurética A terapia com metiltestosterona está associada à creatinú ria porém a importância desse achado não é conhecida Precaução foram relatados vários casos de carcinoma hepato celular em pacientes com anemia aplásica tratados com androgê nios anabólicos Em lugar desses fármacos devemse utilizar eri tropoietina e fatores de estimulação de colônias ver Capítulo 33 suPressÃo ANDroGÊNiCA e ANTiANDroGÊNios suPressÃo AndrogÊnicA O tratamento do carcinoma de próstata avançado com frequên cia exige orquiectomia ou grandes doses de estrogênio para redu zir o androgênio endógeno disponível Os efeitos psicológicos da primeira e a ginecomastia produzida pelos estrogênios tornam ambas as abordagens inconvenientes Conforme assinalado no Capítulo 37 os análogos do GnRH como a gosserrelina a nafar relina a busserrelina e o acetato de leuprolida produzem supres são gonadal efetiva quando os níveis sanguíneos são contínuos e não pulsáteis ver Capítulo 37 e Figura 406 AntiAndrogÊnios A utilidade potencial dos antiandrogênios no tratamento de pa cientes que produzem quantidades excessivas de testosterona levou à investigação de fármacos efetivos passíveis de uso para essa finalidade Várias abordagens do problema em particular a inibição da síntese e o antagonismo dos receptores tiveram algum sucesso inibidores da síntese de esteroides O cetoconazol usado primariamente no tratamento de doen ças fúngicas é um inibidor da síntese de esteroides gonadais e suprarrenais conforme descrito no Capítulo 39 Não afeta a aromatase ovariana porém reduz a atividade da aromatase da placenta humana O cetoconazol desloca o estradiol e a dihi drotestosterona da proteína de ligação dos hormônios sexuais in vitro e aumenta a razão estradioltestosterona no plasma in Antagonistas do GnRH 1 Agonistas do GnRH 2 Cetoconazol espironolactona3 Testosterona Finasterida 4 Dihidrotestosterona Complexo androgênioreceptor Elemento de resposta dos androgênios Expressão de genes apropriados nas células responsivas aos androgênios Flutamida ciproterona espironolactona 5 GnRH LH Hipotálamo Gonadotrofos hipofisários Testículo 5α redutase FiGurA 406 Controle da secreção e da atividade dos androgênios e alguns locais de ação dos antiandrogênios 1 inibição competitiva dos receptores de GnRH 2 estimulação administração pulsátil ou inibição por meio de dessensibilização dos receptores de GnRH administração contínua 3 síntese diminuída de testosterona do testículo 4 síntese diminuída de dihidrotestosterona pela inibição da 5αredutase 5 competição pela ligação aos receptores de an drogênios no citosol 720 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos vivo por meio de um mecanismo diferente Todavia não parece clinicamente útil para mulheres com níveis elevados de andro gênios em virtude da toxicidade associada ao uso prolongado da dose necessária de 400 a 800 mgdia O fármaco também tem sido utilizado experimentalmente no tratamento do car cinoma de próstata porém os resultados não foram alentado res Os homens tratados com cetoconazol com frequência de senvolvem ginecomastia reversível durante o tratamento que pode ocorrer em virtude do aumento demonstrado na razão estradioltestosterona Conversão dos precursores esteroides em androgênios Foram desenvolvidos diversos compostos que inibem a 17hi droxilação da progesterona ou pregnenolona impedindo as sim a ação da enzima de clivagem da cadeia lateral e a con sequente transformação desses precursores esteroides em androgênios ativos Alguns desses compostos foram testados clinicamente porém foram demasiadamente tóxicos para uso prolongado Conforme assinalado no Capítulo 39 a abiratero na um inibidor mais recente da 17αhidroxilase foi aprovada para uso no câncer de próstata metastático Como a dihidrotestosterona mas não a testosterona parece ser o androgênio essencial na próstata os efeitos an drogênicos nesse tecido bem como em tecidos semelhantes dependentes de dihidrotestosterona podem ser reduzidos por um inibidor da 5αredutase Figura 406 A finasterida um inibidor dessa enzima semelhante aos esteroides é ativa por via oral e provoca redução dos níveis de dihidrotestosterona que começa dentro de 8 horas após a sua administração e perdura por cerca de 24 horas A meiavida é de cerca de 8 horas mais prolongada em indivíduos idosos É metabolizada 40 a 50 da dose mais da metade é excretada nas fezes Foi relatado que a finasterida é moderadamente efetiva na redução do tamanho da próstata em homens com hiperplasia prostática benigna e o fármaco foi aprovado para essa indicação nos Estados Unidos A dose é de 5 mgdia A dutasterida é um derivado esteroide semelhante ativo por via oral com início lento de ação e meia vida muito mais longa do que a da finasterida Foi aprovada para o tratamento da hiperplasia prostática benigna em uma dose de 05 mg ao dia Esses fármacos não foram aprovados para uso em mulheres ou em crianças embora a finasterida te nha sido usada com sucesso no tratamento do hirsutismo em mulheres e esteja aprovada para o tratamento da calvície inicial de padrão masculino em homens 1 mgdia H O Finasterida N H C O NHCCH33 CH3 CH3 inibidores dos receptores A ciproterona e o acetato de ciproterona são antiandrogênios eficazes que inibem a ação dos androgênios no orgãoalvo A forma acetato possui acentuado efeito progestacional que suprime o aumento do LH e do FSH por retroalimentação resultando em um efeito antiandrogênico mais efetivo Esses compostos têm sido utilizados em mulheres para o tratamento do hirsutismo bem como em homens para diminuir o impulso sexual excessivo e estão sendo estudados para outras condições nas quais a redução dos efeitos androgênicos seria útil O ace tato de ciproterona em uma dose de 2 mgdia administrada concomitantemente com um estrogênio é usado no tratamen to do hirsutismo em mulheres duplicandose a dose como con traceptivo nos Estados Unidos tratase de um fármacoórfão A flutamida uma anilida substituída é um potente antian drogênio que tem sido usado no tratamento do carcinoma de próstata Apesar de não ser um esteroide comportase como um antagonista competitivo no receptor de estrogênio A flu tamida é rapidamente metabolizada nos seres humanos Com frequência provoca ginecomastia leve provavelmente por au mentar a produção testicular de estrogênio e em certas ocasi ões causa hepatotoxicidade discreta porém reversível A admi nistração desse composto produz alguma melhora na maioria dos pacientes com carcinoma de próstata que não receberam anteriormente terapia endócrina Os estudos preliminares in dicam que a flutamida também tem utilidade no tratamento do efeito androgênico excessivo em mulheres O NH C Flutamida CH CH3 CH3 F3C O2N A bicalutamida a nilutamida e a enzalutamida são poten tes antiandrogênios ativos por via oral que podem ser admi nistrados em dose única diária e que são usados em pacientes com carcinoma de próstata metastático Estudos realizados em pacientes com carcinoma de próstata indicam que esses agen tes são bem tolerados A bicalutamida é recomendada para reduzir a exacerbação do tumor para uso em associação com um análogo do GnRH e pode ter menos efeitos colaterais gas trintestinais do que a flutamida É necessária uma dose de 150 a 200 mgdia quando utilizada isoladamente para reduzir os níveis do antígeno prostático específico a valores obtidos com a castração todavia quando usada em associação a um análogo do GnRH uma dose de 50 mgdia pode ser adequada A nilu tamida é administrada em uma dose de 300 mgdia durante 30 dias seguida de 150 mgdia A dose de enzalutamida é de 160 mgdia por via oral A espironolactona um inibidor competitivo da aldostero na ver Capítulo 15 também compete com a dihidrotestoste rona pelos receptores de androgênio nos tecidosalvo Diminui também a atividade da 17αhidroxilase reduzindo os níveis plasmáticos de testosterona e de androstenediona É prescrita em doses de 50 a 200 mgdia no tratamento do hirsutismo em mulheres e parece tão efetiva quanto a finasterida a flutamida ou a ciproterona nessa condição CoNTrACePÇÃo QuÍMiCA eM HoMeNs Embora vários estudos tenham sido conduzidos ainda não foi encontrado um contraceptivo oral efetivo e atóxico para CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais 721 homens Por exemplo vários androgênios inclusive a testos terona e o enantato de testosterona em uma dose de 400 mg por mês produziram azoospermia em pelo menos metade dos homens tratados Foram observadas reações adversas menores como ginecomastia e acne A testosterona em associação com o danazol foi bem tolerada porém não é mais efetiva do que a tes tosterona isoladamente Os androgênios em associação a uma progestina como o acetato de medroxiprogesterona tampouco tiveram maior eficácia Entretanto os estudos preliminares in dicam que a administração intramuscular de 100 mg de enan tato de testosterona por semana com 500 mg de levonorgestrel ao dia por via oral pode produzir azoospermia em 94 dos homens O ácido retinoico é importante na maturação dos es permatozoides e o testículo contém uma isoforma singular da enzima álcool desidrogenase que converte o retinol em ácido retinoico porém não foi encontrado até o momento nenhum inibidor atóxico dessa enzima O acetato de ciproterona um agente muito potente como progestina e antiandrogênio também provoca oligospermia todavia não produz contracepção confiável No momento os hormônios hipofisários e os potentes análogos antagonistas do GnRH estão recebendo maior aten ção Constatouse que um antagonista do GnRH em associação com testosterona provoca azoospermia reversível em primatas não humanos gossiPol Foram conduzidos estudos clínicos extensos desse derivado da semente do algodão na China Esse composto destrói elementos do epitélio seminífero mas não altera de forma significativa a função endócrina do testículo Em estudos chineses um grande número de homens foi tratado com 20 mgdia de gossipol ou ácido acético de gossi pol durante dois meses seguidos de uma dose de manutenção de 60 mgsemana Com esse esquema 99 dos homens apre sentaram contagens de espermatozoides inferiores a 4 milhões mL Os dados preliminares indicam que a recuperação norma lização da contagem de espermatozoides após a suspensão do gossipol tem mais probabilidade de ocorrer nos homens cujas contagens não caem para níveis extremamente baixos e quando a administração do fármaco não se estende por mais de dois anos O principal efeito adverso consiste em hipopotassemia que pode levar à paralisia transitória Em virtude de sua baixa eficácia e toxicidade significativa o gossipol foi abandonado como candidato a contraceptivo masculino NoMe GeNÉriCo ESTROGÊNIOS Cipionato de estradiol em óleo Dietilestilbestrol Estradiol Estradiol transdérmico Estrogênios conjugados equinos Estrogênios esterificados Estropipato Valerato de estradiol em óleo PROGESTINAS Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol Acetato de noretisterona Levonorgestrel Progesterona ANDROGÊNIOS E ESTEROIDES ANABÓLICOS Cipionato de testosterona em óleo Decanoato de nandrolona Enantato de testosterona em óleo Fluoximesterona Metiltestosterona Oxandrolona Oximetolona P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Pérolas pellets de testosterona Sistema transdérmico de testosterona Testosterona ANTAGONISTAS E INIBIDORES Ver também Capítulo 37 Abiraterona Anastrozol Bazedoxifeno em combinação com estrogênios conjugados equinos Bicalutamida Clomifeno Danazol Dutasterida Enzalutamida Exemestano Finasterida Flutamida Fulvestranto Letrozol Mifepristona Nilutamida Raloxifeno Tamoxifeno Toremifeno Os contraceptivos orais estão relacionados na Tabela 403 Retirado do mercado nos Estados Unidos 722 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos reFerÊNCiAs Acconcia F et al Palmitoylationdependent estrogen receptor alpha membra ne localization Regulation by 17betaestradiol Mol Biol Cell 200516231 Anderson GL et al for the Womens Health Initiative Steering Committee Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy JAMA 20042911701 Bacopoulou F Greydanus DE Chrousos GP Reproductive and contraceptive issues in chronically ill adolescents Eur J Contracept Reprod Health Care 201015389 Basaria S et al Adverse events associated with testosterone administration N Engl J Med 2010363109 Baulieu EE Contragestion and other clinical applications of RU 486 an anti progesterone at the receptor Science 19892451351 Bechlioulis A et al Endothelial function but not carotid intimamedia thick ness is affected early in menopause and is associated with severity of hot flushes J Clin Endocrinol Metab 2010951199 Böttner M Thelen P Jarry H Estrogen receptor beta Tissue distribution and the still largely enigmatic physiological function J Steroid Biochem Mol Biol 2014139245 Burkman R Schlesselman JJ Zieman M Safety concerns and health benefits associated with oral contraception Am J Obstet Gynecol 2004190Suppl 4S5 Chlebowski RT et al Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women JAMA 20103041684 Chrousos GP Perspective Stress and sex vs immunity and inflammation Science Signaling 20103e36 Chrousos GP Torpy DJ Gold PW Interactions between the hypothalamic pituitaryadrenal axis and the female reproductive system Clinical im plications Ann Intern Med 1998129229 Conzen SD Ellis M Mechanisms of action of selective estrogen receptor mo dulators UpToDate 2013 Cui J Shen Y Li R Estrogen synthesis and signaling pathways during aging From periphery to brain Trends Mol Med 201319197 Cuzick J et al SERM Chemoprevention of Breast Cancer Overview Group Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast can cer An updated metaanalysis of individual participant data Lancet 20133811827 DiamantiKandarakis E et al Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS Trends Endocrinol Metab 200718280 Finkelstein JS et al Gonadal steroids and body composition strength and se xual function in men N Engl J Med 20133691011 Gomes MPV Deitcher SR Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy A cli nical review Arch Intern Med 20041641965 Hall JM McDonnell DP Korach KS Allosteric regulation of estrogen recep tor structure function and coactivator recruitment by different estrogen response elements Mol Endocrinol 200216469 Harman SM et al Longitudinal effects of aging on serum total and free tes tosterone levels in healthy men Baltimore Longitudinal Study of Aging J Clin Endocrinol Metab 200186724 Imai Y et al Nuclear receptors in bone physiology and diseases Physiol Rev 201393481 Kalantaridou S Chrousos GP Monogenic disorders of puberty J Clin Endo crinol Metab 2002872481 Kalantaridou S et al Premature ovarian failure endothelial dysfunction and estrogenprogesterone replacement Trends Endocrinol Metab 2006 17101 Kalantaridou SN et al Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure Normalization with hormone therapy J Clin Endocrinol Metab 2004893907 KanakaGantenbein C et al Assisted reproduction and its neuroendocrine impact on the offspring Prog Brain Res 2010182C161 Lidegaard Ø et al Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormo nal contraception N Engl J Med 20123662257 Manson JE et al Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disea se N Engl J Med 2003349523 McDonnell DP Wardell SE The molecular mechanisms underlying the phar macological actions of ER modulators Implications for new drug disco very in breast cancer Curr Opin Pharmacol 201010620 Merke DP et al Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21hydroxylase deficiency Ann Intern Med 2002136320 Naka KK et al Effect of the insulin sensitizers metformin and pioglitazone on endothelial function in young women with polycystic ovary syndrome A prospective randomized study Fertil Steril 201195203 Nelson HD et al Use of medication to reduce risk for primary breast cancer A systematic review for the US Preventive Services Task Force Ann In tern Med 2013158604 Paulmurugan R et al In vitro and in vivo molecular imaging of estrogen recep tor α and β homo and heterodimerization exploration of new modes of receptor regulation Mol Endocrinol 2011252029 Price VH Treatment of hair loss N Engl J Med 1999341964 Rossouw JE et al Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post menopausal women Principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial JAMA 2002288321 Scher HI et al Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy N Engl J Med 20123671187 Smith RE A review of selective estrogen receptor modulators in national surgical adjuvant breast and bowel project clinical trials Semin Oncol 200330Suppl 164 Snyder PJ et al Effect of testosterone replacement in hypogonadal men J Clin Endocrinol Metab 2000852670 Stegeman BH et al Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis Systematic review and network metaanalysis Brit Med J 2013347f5298 US Preventive Services Task Force Hormone therapy for the prevention of chronic conditions in postmenopausal women Ann Intern Med 2005142855 Wehrmacher WH Messmore H Womens Health Initiative is fundamentally flawed Gend Med 200524 Zandi PP et al Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimers disease in older women JAMA 20022882123 resPosTA Do esTuDo De CAso A paciente deve ser orientada a iniciar a terapia diária com estradiol transdérmico 100 mcgdia em associação à pro gesterona natural oral 200 mgdia nos últimos 12 dias de cada ciclo de 28 dias Com esse esquema os sintomas de vem desaparecer normalizandose o sangramento uterino Além disso a paciente deve ser aconselhada a praticar exer cícios físicos adequados e a aumentar a ingestão de cálcio e de vitamina D como tratamento para a osteoporose CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 725 diferenças nos aminoácidos de ambas as cadeias de acordo com a espécie A proinsulina uma longa molécula proteica de ca deia simples é processada no interior do aparelho de Golgi das células beta e armazenada em grânulos onde é hidrolisada em insulina e em um segmento de conexão residual denominado peptídeo C por meio de remoção de quatro aminoácidos Fi gura 411 A insulina e o peptídeo C são secretados em quantidades equimolares em resposta a todos os secretagogos de insuli na ocorre também liberação de uma pequena quantidade de proinsulina não processada ou parcialmente hidrolisada Enquanto a proinsulina exibe alguma ação hipoglicemiante discreta o peptídeo C não desempenha nenhuma função fi siológica conhecida Os grânulos no interior das células beta armazenam a insulina nas formas de cristais que consistem em dois átomos de zinco e seis moléculas de insulina O pâncreas humano contém até 8 mg de insulina representando cerca de 200 unidades biológicas Originalmente a unidade era defi nida com base na atividade hipoglicemiante da insulina em coelhos Com o aprimoramento das técnicas de purificação a unidade é hoje definida com base no peso e os padrões atuais de insulina utilizados para fins de dosagem contêm 28 unida des por miligrama secreção da insulina A insulina é liberada das células beta do pâncreas em baixa taxa no estado basal e em uma taxa estimulada muito mais alta em resposta a uma variedade de estímulos em particular a glicose São também conhecidos outros estimulantes como outros açú cares p ex manose aminoácidos particularmente aminoáci dos gliconeogênicos p ex leucina arginina hormônios como o polipeptídeo 1 semelhante ao glucagon GLP1 polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose GIP glucagon cole cistocinina altas concentrações de ácidos graxos e atividade simpática βadrenérgica Os fármacos estimulantes incluem as sulfonilureias meglitinida e nateglinida isoproterenol e acetil colina Os sinais inibitórios consistem em hormônios inclusive a própria insulina e leptina atividade simpática αadrenérgica elevação crônica da glicose e baixas concentrações de ácidos graxos Os fármacos inibitórios incluem diazóxido fenitoína vimblastina e colchicina A Figura 412 fornece um diagrama do mecanismo de libe ração estimulada da insulina Conforme ilustrado a hiperglice mia resulta em aumento dos níveis intracelulares de ATP que fecham os canais de potássio dependentes de ATP A diminui ção do efluxo de potássio resulta de despolarização da célula beta e abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem O consequente aumento do cálcio intracelular desencadeia a secreção do hormônio O grupo de fármacos secretagogos da insulina sulfonilureias meglitinidas e dfenilalanina explora certos aspectos desse mecanismo Degradação da insulina O fígado e os rins são os dois principais órgãos que removem a insulina da circulação Em geral o fígado depura cerca de 60 da insulina circulante liberada pelo pâncreas em virtude de sua localização como sítio terminal do fluxo sanguíneo da veia porta ao passo que os rins removem 35 a 40 do hormô nio endógeno Entretanto em diabéticos tratados com insulina que recebem injeções subcutâneas do hormônio essa relação é invertida de modo que até 60 da insulina exógena são depu rados pelo rim já o fígado não remove mais do que 30 a 40 A meiavida da insulina circulante é de 3 a 5 minutos insulina circulante São encontrados níveis basais séricos de insulina de 5 a 15 µUmL 30 a 90 pmolL nos indivíduos normais com elevação máxima para 60 a 90 µUmL 360 a 540 pmolL durante as refeições Insulina Insulina Exocitose Glicose Transportador de glicose Metabolismo GLUT2 ATP Canal de K Sulfonilureias bloqueio despolarização Canal de Ca2 a despolarização abre o canal Ca2 Ca2 K Fechamento do canal despolarização da célula FiGurA 412 Modelo de controle da liberação de insulina da célula beta do pâncreas pela glicose e pelas sulfonilureias Na célula em repouso com níveis normais baixos de ATP o potássio sofre difusão ao longo de seu gradiente de concentração através dos canais de potássio regulados pelo ATP mantendo o potencial intracelular em um nível negativo totalmente polarizado A liberação da insulina é mínima Se houver elevação dos níveis de glicose a produção de ATP aumenta ocorre fechamento dos canais de potássio e as células sofrem despolarização Conforme observado no músculo e no nervo os canais de cálcio regulados por voltagem abremse em resposta à despolarização possibilitando a entrada de mais cálcio dentro da célula O aumento de cálcio intracelular resulta em secreção aumentada de insulina Os secretagogos da insulina fecham os canais de potássio dependentes de ATP com consequente despolarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo 726 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos receptor de insulina Após a sua entrada na circulação a insulina sofre difusão nos tecidos onde se liga a receptores especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos As respostas biológicas promovidas por esses complexos de insulinareceptor foram identificadas nos tecidosalvo primários que regulam o meta bolismo energético isto é no fígado no músculo e no tecido adiposo Os receptores ligamse à insulina com alta especifici dade e afinidade em quantidades da ordem de picomolares O receptor de insulina integral consiste em dois heterodímeros ligados de modo covalente contendo cada um deles uma su bunidade α que é totalmente extracelular e que constitui o sítio de reconhecimento e uma subunidade β que se estende pela membrana Figura 413 A subunidade β contém uma tirosi nacinase A ligação de uma molécula de insulina às subuni dades α na superfície externa da célula ativa o receptor e por meio de uma mudança de conformação determina a estreita aproximação das alças catalíticas das subunidades β citoplas máticas opostas Esse processo facilita a fosforilação mútua de resíduos de tirosina nas subunidades β e a atividade da tirosina cinase dirigida às proteínas citoplasmáticas As primeiras proteínas a serem fosforiladas pelas tirosinas cinase ativadas do receptor incluem as de atracagem os substra tos do receptor de insulina IRS Após a fosforilação da tirosina em vários sítios críticos as moléculas de IRS ligamse a outras cinases ativas envolvidas no metabolismo energético particu larmente a fosfatidilinositol3cinase resultando em mais fos forilações De modo alternativo podem estimular uma via mi togênica e ligarse a uma proteína adaptadora como a proteína de ligação do receptor de fatores de crescimento 2 que traduz o sinal da insulina em um fator de liberação de nucleotídeo de guanina que finalmente ativa a proteína de ligação do GTP Ras e o sistema de proteínascinase ativadas por mitógenos MAPK As tirosinascinase particulares fosforiladas por IRS apresentam especificidade de ligação a moléculas distais com base em suas sequências de 4 a 5 aminoácidos circundantes ou modelos que reconhecem domínios específicos de homologia Src 2 SH2 na outra proteína Essa rede de fosforilações dentro da célula repre senta o segundo mensageiro da insulina e resulta em múltiplos efeitos inclusive translocação de transportadores da glicose par ticularmente GLUT4 Tabela 412 para a membrana celular com consequente aumento da captação de glicose aumento da atividade da glicogêniosintase e da formação de glicogênio múl tiplos efeitos sobre a síntese de proteína lipólise e lipogênese e a ativação de fatores de transcrição que aumentam a síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células Vários agentes hormonais p ex glicocorticoides dimi nuem a afinidade dos receptores de insulina pelo hormônio o Receptor Domínio da tirosina cinase Via da fosfatidilinositol 3cinase Via da MAP cinase ATP Subunidades β P P ADP Tyr P IRS Tyr IRS Subunidades α Molécula de insulina Extracelular Citoplasma FiGurA 413 Diagrama esquemático do heterodímero do recep tor de insulina no estado ativado IRS substrato do receptor de insu lina MAP proteína ativada por mitógeno P fosfato Tyr tirosina TABeLA 412 Transportadores da glicose Transportador Tecidos Km da glicose mmolL Função GLUT1 Todos os tecidos particularmente os eritrócitos e o cérebro 12 Captação basal de glicose transporte através da barreira hematencefálica GLUT2 Células beta do pâncreas fígado rins intestino 1520 Regulação da liberação de insulina outros aspectos da homeostasia da glicose GLUT3 Cérebro placenta 1 Captação em neurônios outros tecidos GLUT4 Músculo tecido adiposo 5 Captação da glicose mediada pela insulina GLUT5 Intestino rim 12 Absorção da frutose hormônio do crescimento em excesso aumenta um pouco essa afinidade A fosforilação aberrante da serina e da treonina das subunidades β do receptor de insulina ou das moléculas de IRS pode resultar em resistência à insulina e infrarregulação do re ceptor funcional efeitos da insulina sobre seus alvos A insulina promove o armazenamento de gordura e de glicose am bas fontes de energia no interior das célulasalvo especializadas CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 727 Figura 414 e influencia o crescimento celular e as funções meta bólicas de uma ampla variedade de tecidos Tabela 413 Característica das preparações de insulina disponíveis As preparações de insulina comerciais diferem em diversos aspectos como diferenças nas técnicas de produção por DNA recombinante sequência de aminoácidos concentração solu bilidade e tempo de início e duração de sua ação biológica A Principais tipos e duração de ação das preparações de insulina Há quatro tipos principais de insulina injetáveis 1 de ação rápida com início muito rápido e curta duração 2 de ação curta com rápido início de ação 3 de ação intermediária e 4 de ação longa com início lento Figura 415 Tabela 414 As insulinas de ação rápida e de ação curta injetáveis são apre sentadas na forma de soluções transparentes em pH neutro e contêm pequenas quantidades de zinco para melhorar a sua estabilidade e o prazo de validade As insulinas NPH de ação intermediária injetáveis foram modificadas para se obter uma ação prolongada e são apresentadas na forma de suspensão tur va em pH neutro com protamina em tampão de fosfato in sulina com protamina neutra Hagedorn NPH A insulina glargina e a detemir são solúveis e transparentes de ação longa A meta da insulinoterapia por via subcutânea consiste em reproduzir a secreção fisiológica normal de insulina e repor a insulina basal noturna em jejum e entre as refeições bem como a insulina em bolo ou prandial durante as refeições Uma reprodução exata do perfil normal de glicemia não é tec nicamente possível em razão das limitações inerentes na admi nistração subcutânea de insulina Em geral os esquemas atuais usam análogos de insulina em virtude de sua ação mais previsí vel A terapia intensiva controle rigoroso procura restaurar os valores de glicemia a valores quase normais durante o dia e ao mesmo tempo minimizar o risco de hipoglicemia Os esquemas intensivos envolvendo injeções diárias múl tiplas IDM utilizam análogos da insulina de ação longa para proporcionar uma cobertura basal ao passo que os análogos de insulina de ação rápida suprem as necessidades nas horas das refeições Essas últimas insulinas são administradas como doses suplementares para corrigir a hiperglicemia transitória O esquema mais aprimorado de insulina administra análo gos de insulina de ação rápida por meio de um dispositivo de infusão contínua por via subcutânea A terapia convencional consiste em injeções de misturas de insulinas de ação rápida ou curta e de ação intermediária em doses fracionadas 1 Insulina de ação rápida Dispõese comercialmente de três análogos de insulina de ação rápida injetáveis insulina lispro insulina asparte e insulina glulisina As insulinas de ação rápida permitem uma reposição prandial mais fisiológica de insulina em virtude de seu rápido início de ação e ação má xima precoce que simulam melhor a secreção prandial normal de insulina endógena do que a insulina regular Além disso têm o benefício adicional de permitir a administração de insulina imediatamente antes da refeição sem sacrificar o controle da glicose Sua ação raramente passa de 4 a 5 horas o que dimi nui o risco de hipoglicemia pósprandial As insulinas de ação rápida injetáveis exibem a menor variabilidade de absorção cerca de 5 de todas as insulinas comerciais disponíveis em comparação com 25 para a insulina regular e de 25 a mais de 50 para as formulações do análogo de ação longa e insulina Pâncreas Nervo vago Gordura Fígado Músculo Intestino Substrato Insulina Hormônios betacitotrópicos FiGurA 414 A insulina promove a síntese a partir de nutrientes circulantes e o armazenamento de glicogênio triglicerídeos e pro teínas em seus principais tecidosalvo o fígado o tecido adiposo e o músculo A liberação de insulina pelo pâncreas é estimulada por níveis aumentados de insulina incretina e estimulação nervosa vagal e outros fatores ver o texto TABeLA 413 efeitos endócrinos da insulina efeito sobre o fígado Reversão das características catabólicas da deficiência de insulina Inibe a glicogenólise Inibe a conversão dos ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos Inibe a conversão dos aminoácidos em glicose Ação anabólica Promove o armazenamento da glicose na forma de glicogênio induz a glicocinase e a glicogêniosintase inibe a fosforilase Aumenta a síntese de triglicerídeos e a formação de lipoproteínas de densidade muito baixa efeitos sobre o músculo Aumento da síntese de proteínas Aumenta o transporte de aminoácidos Aumenta a síntese ribossômica de proteínas Aumento da síntese de glicogênio Aumenta o transporte de glicose Induz a glicogêniosintase e inibe a fosforilase efeitos sobre o tecido adiposo Aumento do armazenamento de triglicerídeos A lipoproteína lipase é induzida e ativada pela insulina hidrolisando triglicerídeos a partir de lipoproteínas O transporte de glicose para dentro da célula fornece fosfato de glicerol possibilitando a esterificação de ácidos graxos supridos pelo transporte de lipoproteínas A lipase intracelular é inibida pela insulina 728 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos intermediária respectivamente Elas constituem as insulinas preferidas para uso em dispositivos de infusão contínua de in sulina subcutânea A insulina lispro o primeiro análogo de insulina monomé rica comercializado é produzida por tecnologia recombinante em que dois aminoácidos situados próximo da extremidade carboxiterminal da cadeia B tiveram a sua posição invertida a prolina na posição B28 passou para a posição B29 ao passo que a lisina na posição B29 foi deslocada para a posição B28 Figu ra 411 A inversão desses dois aminoácidos não interfere de modo algum na ligação da lispro ao receptor de insulina na sua meiavida circulante ou na sua imunogenicidade que se asse melham às da insulina regular humana Todavia a vantagem desse análogo reside na sua tendência muito baixa em contras te com a insulina humana de se autoassociar de modo antipa ralelo formando dímeros Para aumentar o prazo de validade da insulina em frascos a lispro é estabilizada em hexâmeros por um conservante de cresol Quando injetada por via subcutânea a lispro dissociase com rapidez em monômeros e sofre rápi da absorção com início de ação em 5 a 15 minutos e atividade máxima em apenas 1 hora O tempo levado para exercer a ação máxima é relativamente constante não dependendo da dose 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tempo h Taxa de infusão de glicose mgkgmin Lispro asparte glulisina Regular NPH Glargina Detemir FiGurA 415 Extensão e duração de ação de vários tipos de insulina conforme indicado pelas taxas de infusão de glicose mgkgmin ne cessárias para se manter uma concentração constante de glicose As ações duram o indicado para uma dose média de 02 a 03 Ukg A duração da insulina regular e da NPH aumenta consideravelmente quando se aumenta a dose TABeLA 414 Algumas preparações de insulina disponíveis nos estados unidos1 Preparação espécie de origem Concentração Insulinas de ação rápida Insulina lispro Humalog Lilly Análoga humana 100 U Insulina asparte Novolog Novo Nordisk Análoga humana 100 U Insulina glulisina Apidra Aventis Análoga humana 100 U Insulinas de ação curta Regular Novolin R Novo Nordisk Humana 100 U Regular Humulin R Lilly Humana 100 U 500 U Insulinas de ação intermediária NPH Humulin N Lilly Humana 100 U NPH Novolin N Novo Nordisk Humana 100 U Insulinas prémisturadas Novolin 70 NPH30 regular Novo Nordisk Humana 100 U Humulin 70 NPH30 regular Lilly Humana 100 U 7525 NPL Lispro Lilly Análoga humana 100 U 7030 NPA Asparte Novo Nordisk Análoga humana 100 U Insulinas de ação longa Insulina detemir Levemir Novo Nordisk Análoga humana 100 U Insulina glargina Lantus AventisHoechst Marion Roussiel Análoga humana 100 U 1Esses agentes à exceção da lispro da asparte da detemir da glargina da glulisina e da Humulin regular 500U estão disponíveis sem prescrição Todas as insulinas são atualmente produzidas por tecnologia recombinante devem ser refrigeradas e levadas à temperatura ambiente imediatamente antes de sua injeção NPL protamina lispro neutra NPA protamina asparte neutra CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 729 A insulina asparte foi criada pela substituição da prolina na posição B28 por um ácido aspártico de carga negativa Figura 411 Essa modificação reduz a interação normal entre monô meros de ProB28 e GlyB23 inibindo assim a autoagregação da insulina Sua absorção e perfil de atividade assemelhamse aos da lispro além disso exibe maior reprodutibilidade do que a insulina regular porém apresenta propriedades de ligação ca racterísticas de atividade e mitogenicidade semelhantes às da insulina regular além de uma imunogenicidade equivalente A glulisina é formulada pela substituição da asparagina por lisina na posição B3 e de lisina pelo ácido glutâmico na posição B29 Sua absorção ação e características imunológicas asseme lhamse àquelas de outras insulinas de ação rápida injetáveis Após a interação de altas doses de glulisina com o receptor de insulina observamse diferenças distais na ativação da via IRS2 em comparação com a insulina humana A importância clínica dessas diferenças não está bem esclarecida 2 Insulina de ação curta A insulina regular é uma insulina zíncica cristalina solúvel de ação curta atualmente obtida por técnicas de DNA recombinante para produzir uma molécu la idêntica à da insulina humana Seu efeito aparece dentro de 30 minutos após injeção subcutânea atinge um pico entre 2 e 3 horas e em geral dura 5 a 8 horas Em altas concentrações por exemplo no frasco as moléculas de insulina regular sofrem auto agregação antiparalela formando dímeros que se estabilizam ao redor de íons de zinco produzindo hexâmeros de insulina A na tureza hexamérica da insulina regular determina um início tardio de ação e prolonga o tempo levado para alcançar a ação máxima Após uma injeção subcutânea os hexâmeros de insulina são de masiado grandes e volumosos para que sejam transportados pelo endotélio vascular até a corrente sanguínea À medida que a insu lina de depósito é diluída pelo líquido intersticial e a concentra ção começa a diminuir os hexâmeros sofrem decomposição em dímeros e por fim em monômeros Esse processo resulta em três taxas de absorção da insulina injetada com captação mais rápida da fase monomérica final a partir do local de injeção A consequência clínica quando a insulina regular é admi nistrada nas horas das refeições consiste em uma elevação mais rápida do nível de glicemia do que de insulina com consequen te hiperglicemia pósprandial precoce e risco aumentado de gli cemia pósprandial tardia Por conseguinte a insulina regular deve ser injetada 30 a 45 minutos ou mais antes das refeições para minimizar o desequilíbrio A exemplo de todas as formu lações de insulina mais antigas tanto a duração de ação como o tempo de início e a intensidade de ação máxima aumentam com o tamanho da dose Do ponto de vista clínico isso representa um problema crítico visto que a farmacocinética e a farmaco dinâmica de pequenas doses de insulina regular e insulina NPH diferem muito daquelas de grandes doses A absorção tardia a duração da ação dependente da dose e a variabilidade de absor ção cerca de 25 da insulina humana regular com frequência resultam em um desequilíbrio entre a disponibilidade de insu lina e sua necessidade de modo que o seu uso está diminuindo Todavia a insulina solúvel regular de ação curta constitui o único tipo de insulina passível de administração por via intra venosa visto que a diluição determina a dissociação imediata da insulina hexamérica em seus monômeros Mostrase parti cularmente útil na terapia intravenosa no tratamento da ceto acidose diabética bem como em casos nos quais a necessidade de insulina modificase rapidamente como após cirurgia ou durante infecções agudas 3 Insulinas de ação intermediária e de ação longa a Insulina NPH protamina neutra Hagedorn ou isófana A insulina NPH tem ação intermediária com absorção e início de ação retardados pela combinação de quantidades apropriadas de insulina e protamina de modo que nenhum dos componen tes está presente em uma forma não complexada isófana Após injeção subcutânea as enzimas teciduais proteolíticas de gradam a protamina possibilitando sua absorção A insulina NPH tem início de ação de cerca de 2 a 5 horas e duração de 4 a 12 horas Figura 415 em geral é misturada com insulina regular lispro asparte ou glulisina e administrada 2 a 4 vezes ao dia para reposição do hormônio A dose regula o perfil de ação especificamente pequenas doses apresentam picos mais baixos e mais precoces e curta duração observandose o inverso com o uso de grandes doses A ação da insulina NPH é imprevisível e a variabilidade de absorção é de mais de 50 O uso clínico da NPH está declinando em virtude de sua farmacocinética ad versa combinada com a disponibilidade de análogos de insulina de ação longa que apresentam ação mais previsível e fisiológica b Insulina glargina A glargina é um análogo de insulina de ação longa solúvel e sem pico ie exibe um amplo platô de concentração plasmática Esse produto foi desenvolvido para proporcionar uma produção de insulina basal reproduzível e conveniente A fixação de duas moléculas de arginina à extremi dade carboxiterminal da cadeia B e a substituição da asparagina por glicina na posição A21 criaram um análogo que é solúvel em solução ácida mas que precipita no pH mais neutro do corpo após injeção subcutânea As moléculas individuais de insulina dissolvemse lentamente do depósito cristalino e produzem bai xos níveis contínuos de insulina circulante A glargina apresenta início de ação lento 1 a 15 hora e alcança um efeito máximo depois de 4 a 6 horas Essa atividade máxima é mantida por 11 a 24 horas ou mais Em geral a glargina é administrada uma vez ao dia todavia alguns indivíduos muito sensíveis à insulina ou resistentes a ela beneficiamse de doses fracionadas 2 vezes ao dia Para manter a solubilidade a formulação é extremamente ácida pH de 4 e a glargina não deve ser misturada com outra insulina É preciso utilizar seringas separadas para minimizar o risco de contaminação e perda subsequente da eficácia O pa drão de absorção da glargina parece não depender do local ana tômico de injeção e esse fármaco está associado a menor imu nogenicidade do que a insulina humana em estudos realizados em animais A interação da glargina com o receptor de insulina assemelhase ao da insulina nativa e não apresenta nenhum au mento de atividade mitogênica in vitro Sua ligação é 6 a 7 vezes maior do que a da insulina nativa ao receptor do fator de cres cimento semelhante à insulina 1 IGF1 porém o significado clínico disso ainda não está bem esclarecido c Insulina detemir Tratase do análogo de insulina de ação longa mais recentemente desenvolvido A treonina terminal é suprimida da posição B30 e o ácido mirístico cadeia de ácidos graxos C14 é fixado à lisina na posição B29 terminal Essas modificações prolongam a disponibilidade do análogo injeta do aumentando tanto a autoagregação no tecido subcutâneo como a ligação reversível à albumina A detemir é a que tem o efeito mais reproduzível entre as insulinas de ação intermediá ria e de ação longa e o seu uso está associado ao menor grau de hipoglicemia do que a NPH A detemir tem um início de ação dependente da dose de 1 a 2 horas com duração de ação de mais de 12 horas É administrada duas vezes ao dia para obten ção de um nível basal uniforme de insulina 730 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos 4 Misturas de insulinas Como as insulinas NPH de ação intermediária necessitam de várias horas para alcançar níveis terapêuticos adequados seu uso em pacientes diabéticos ge ralmente exige suplementos de insulina de ação rápida ou de ação curta antes das refeições Para maior conveniência essas insulinas são com frequência misturadas na mesma seringa antes da injeção As insulinas lispro asparte e glulisina podem ser misturadas de forma aguda ie imediatamente antes de sua injeção com insulina NPH sem afetar a sua absorção rápida Entretanto as preparações prémisturadas têm sido até hoje instáveis Para remediar esse problema foram desenvolvidas insulinas intermediárias compostas de complexos isófanos de protamina com lispro e asparte Essas insulinas intermediárias foram denominadas NPL protamina lispro neutra e NPA protamina asparte neutra e sua ação dura o mesmo que a da insulina NPH Elas têm a vantagem de permitir associações prémisturadas de lispro e NPL e de NPA e asparte as quais de monstraram ser seguras e efetivas em estudos clínicos A FDA aprovou as formulações prémisturadas de 7525 de NPL insulina lispro e 7030 de NPAinsulina asparte Existem formulações com outras relações disponíveis fora dos Estados Unidos A glargina e a detemir precisam ser administradas em injeções separadas Não podem ser misturadas nem adminis tradas em uma preparação prémisturada com qualquer outra formulação de insulina Formulações prémisturadas de 7030 de insulina NPH regular continuam disponíveis Todas essas preparações apre sentam as limitações da insulina regular ou seja perfis de far macocinética e farmacodinâmica altamente dependentes da dose e variabilidade na sua absorção B Produção de insulina A produção em massa de insulina humana e dos análogos de insulina por técnicas de DNA recombinante é efetuada ao se inserir o gene da proinsulina humana ou o gene da proinsuli na humana modificado dentro de Escherichia coli ou em uma levedura e ao tratar a proinsulina extraída para que forme as moléculas de insulina ou de análogos C Concentração Todas as insulinas nos Estados Unidos e no Canadá estão dis poníveis em uma concentração de 100 UmL 100 U Dispõe se de um suprimento limitado de insulina humana regular de 500 U para uso em raros casos de grave resistência à insulina quando são necessárias doses maiores do hormônio sistemas de administração de insulina A Administraçãopadrão O modo padrão de insulinoterapia consiste em sua injeção sub cutânea com agulhas e seringas convencionais descartáveis B injetores portáteis do tipo caneta Para facilitar as múltiplas injeções subcutâneas de insulina parti cularmente durante a insulinoterapia intensiva foram desenvol vidos injetores portáteis do tamanho de uma caneta Esses injeto res contêm cartuchos de insulina e agulha substituíveis Dispõese também de injetores descartáveis de insulina para formulações selecionadas Incluem insulina regular lispro as parte glulisina glargina detemir e várias misturas de NPH com insulina regular lispro ou asparte Tabela 414 Esses in jetores foram bem aceitos pelos pacientes visto que eliminam a necessidade de transportar seringas e frascos de insulina para o trabalho e durante viagens C Dispositivos de infusão subcutânea contínua de insulina isCi bombas de insulina Os dispositivos de infusão subcutânea contínua de insulina consistem em bombas externas de alça aberta para a adminis tração de insulina Os dispositivos apresentam uma bomba programável pelo usuário que fornece doses de reposição ba sais individualizadas e em bolo de insulina com base nos resul tados de automonitoração do nível de glicemia De modo geral as taxas basais de 24 horas são préprogra madas e relativamente constantes de um dia para outro em bora possa ocorrer superposição de taxas temporariamente alteradas para ajuste de uma mudança em curto prazo nas ne cessidades Por exemplo talvez haja necessidade de diminuir a taxa de suprimento basal por várias horas devido ao aumento da sensibilidade à insulina associada a uma atividade intensa As doses na forma de bolo são usadas para corrigir níveis ele vados de glicemia e para atender às necessidades de insulina nas refeições com base no conteúdo de carboidratos dos alimentos e na atividade concomitante As quantidades para administração em bolo são dinamicamente programadas ou usam algoritmos préprogramados Quando os bolos são dinamicamente pro gramados o usuário calcula a dose com base na quantidade de carboidrato consumida e no nível de glicemia atual De modo alternativo o algoritmo para doses nas refeições ou lanches gra mas de carboidratos cobertos por uma unidade de insulina e o fator de correção para sensibilidade à insulina ou nível de gli cemia queda do nível de glicemia em resposta a uma unidade de insulina podem ser préprogramados na bomba Quando o usuário registra o conteúdo de carboidrato do alimento e o valor atual do nível de glicemia a bomba de insulina calcula a dose mais apropriada do hormônio As modernas bombas de insuli na também dispõem de um quadro de insulina que ajusta uma dose de correção de um elevado nível de glicemia para corrigir a atividade residual de doses em bolo anteriores A bomba tradicional que contém um reservatório de in sulina o chip do programa o teclado e o monitor tem apro ximadamente o tamanho de um pager Em geral é colocado no cinto ou em uma bolsa sendo a insulina infundida por meio de um tubo de plástico fino conectado ao equipamento de in fusão inserido por via subcutânea O abdome constitui o local preferido do equipamento de infusão embora o flanco e a coxa também sejam utilizados O reservatório de insulina o tubo e o equipamento de infusão precisam ser trocados utilizandose uma técnica estéril a cada 2 ou 3 dias Na atualidade apenas uma bomba não necessita de tubo Nesse modelo a bomba está fixada de forma direta ao equipamento de infusão A progra mação é feita por uma unidade manual que se comunica sem fio com a bomba O sistema de ISCI é considerado o método mais fisiológico de reposição da insulina O uso desses dispositivos de infusão contínua é incentivado em casos de indivíduos incapazes de obter o controle necessário com esquemas de múltiplas injeções ou em circunstâncias nas quais se deseja um controle excelente do nível de glicemia como durante a gravidez O uso ideal desses dispositivos requer parti cipação e compromisso do paciente As insulinas asparte lispro e glulisina foram especificamente aprovadas para uso em bombas e constituem as preferidas para esse tipo de aplicação visto que as suas características farmacocinéticas favoráveis possibilitam um controle da glicemia sem aumentar o risco de hipoglicemia CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 731 D insulina inalada Atualmente uma formulação em pó seco de insulina regular re combinante insulina de tecnologia tecnosfera foi aprovada para uso em adultos com diabetes Após a sua inalação a partir de um pequeno aparelho de uso individual os níveis máximos são al cançados em 12 a 15 minutos e declinam para valores basais em 3 horas com início significativamente mais rápido e duração mais curta do que a insulina subcutânea Nos ensaios clínicos reali zados a insulina inalada combinada com insulina basal injetada foi tão efetiva para reduzir a glicose quanto a insulina de ação rápida injetada combinada com insulina basal O efeito adver so mais comum da insulina inalada consistiu em tosse afetando 27 dos pacientes no ensaio clínico de modo que a função pul monar deve ser monitorada O fármaco está contraindicado para fumantes e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica Tratamento com insulina A classificação atual do diabetes melito identifica um grupo de pacientes que praticamente não apresenta nenhuma secreção de insulina e cuja sobrevida depende da administração de in sulina exógena Esse grupo dependente de insulina tipo 1 re presenta 5 a 10 da população diabética nos Estados Unidos A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 não necessita de insulina exógena para a sua sobrevida porém muitos exigem uma suplementação exógena da secreção endógena para obten ção de um estado de saúde ideal Benefício do controle glicêmico no diabetes melito O consenso da American Diabetes Association é o de que o controle intensivo da glicemia e a meta de obter um controle normal ou quase normal da glicose associado a um treinamento abrangente de autoadministração devem constituir a terapiapa drão nos pacientes diabéticos ver Quadro Benefícios do con trole rigoroso da glicemia no diabetes As exceções incluem pacientes com doença renal avançada e indivíduos idosos visto que nesses grupos os riscos de hipoglicemia podem superar o benefício de um controle normal ou quase normal da glicemia Em crianças com menos de 7 anos a extrema suscetibilidade do cérebro em desenvolvimento à lesão por hipoglicemia contrain dica qualquer tentativa de controle glicêmico intensivo esquemas de insulina A insulinoterapia intensiva São prescritos esquemas intensivos de insulina para quase to dos os indivíduos com diabetes tipo 1 associado à deficiência grave ou à ausência de produção endógena de insulina bem como para muitos pacientes com diabetes tipo 2 Em geral a necessidade diária total de insulina em unidades é igual ao peso em libras dividido por quatro ou 055 vezes o peso da pessoa em quilogramas Aproximadamente metade da dose diária total de insulina fornece uma cobertura para as ne cessidades basais do hormônio ao passo que o restante fornece uma cobertura para as necessidades durante refeições e lanches e correção dos níveis elevados de glicemia Tratase de um cál culo aproximado que deve ser individualizado Exemplos de necessidade reduzida de insulina incluem indivíduos recém diagnosticados e aqueles com produção contínua de insulina endógena diabetes de longa duração com sensibilidade à in sulina insuficiência renal significativa ou outras deficiências endócrinas De modo geral ocorre aumento das necessidades de insulina na obesidade durante a adolescência no último tri mestre de gravidez e em indivíduos com diabetes tipo 2 Nos esquemas de insulina intensivos os bolos para as refei ções ou lanches e para correção dos níveis elevados de glicemia são prescritos por fórmulas O paciente utiliza as fórmulas para calcular a dose de bolo de insulina de ação rápida ou conside rar a quantidade de carboidrato consumida na refeição ou no lanche o nível plasmático atual de glicose e o nívelalvo de gli cose A fórmula para o bolo administrado nas refeições ou nos lanches é expressa como a razão entre insulina e carboidrato que se refere à quantidade de carboidratos em gramas que será processada por 1 unidade de insulina de ação rápida A fórmula para a correção do nível elevado de glicemia é expressa como queda prevista da glicose plasmática em mgdL após a admi nistração de 1 unidade de insulina de ação rápida As variações diurnas na sensibilidade à insulina podem ser ajustadas pela prescrição de diferentes taxas basais e doses de insulina em bolo durante o dia Os dispositivos de infusão subcutânea contínua de insulina fornecem a reposição mais aprimorada e fisiológica de insulina B insulinoterapia convencional A insulinoterapia convencional é prescrita apenas para certos indivíduos com diabetes tipo 2 que não obtêm nenhum benefí cio com o controle intensivo da glicose O esquema de insulina varia de uma a muitas injeções diárias utilizando a insulina de ação intermediária ou longa isoladamente ou com insulina de ação curta ou rápida ou insulinas prémisturadas Designados como esquemas em escala móvel os esquemas de insulina con vencionais normalmente fixam a dose de insulina de ação in termediária ou longa porém variam a insulina de ação curta ou rápida com base nos níveis plasmáticos de glicose antes da inje ção O esquema de reposição de insulina pressupõe um esquema diário e um conteúdo de carboidratos nas refeições semelhantes Tratamento de situações especiais com insulina A Cetoacidose diabética A cetoacidose diabética CAD é uma emergência médica poten cialmente fatal causada por reposição inadequada ou ausente de insulina em indivíduos com diabetes tipo 1 e raras vezes naque les com diabetes tipo 2 Surge tipicamente em pacientes recém diagnosticados com diabetes tipo 1 ou naqueles que tentaram interromper a reposição de insulina e raramente em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam condições concomitantes estressantes como sepse ou pancreatite ou que estão recebendo esteroidoterapia em altas doses Os sinais e sintomas consistem em náuseas vômitos dor abdominal respiração profunda e len ta Kussmaul alteração do estado mental elevação dos níveis sanguíneos e urinários de cetonas e glicose pH arterial inferior a 73 e baixo nível de bicarbonato 15 mmolL O tratamento fundamental para a CAD consiste em hidra tação intravenosa agressiva e insulinoterapia além de manu tenção dos níveis de potássio e de outros eletrólitos A hidrata ção e a insulinoterapia baseiamse nas necessidades individuais de cada paciente e exigem reavaliação e modificação frequentes É preciso dispensar uma cuidadosa atenção à hidratação ao es tado renal aos níveis de sódio e potássio e à taxa de correção da glicose e da osmolalidade plasmáticas Em geral a hidratação começa com soro fisiológico normal A insulina humana regu lar deve ser administrada por via intravenosa com uma dose inicial habitual de cerca de 01 Ukgh 732 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos B síndrome hiperosmolar hiperglicêmica A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica SHH é diagnos ticada em indivíduos com diabetes tipo 2 e caracterizase por hiperglicemia profunda e desidratação A SHH está associada a hidratação oral inadequada particularmente em pacientes ido sos a outras doenças e ao uso de medicamentos que causam elevação do nível de glicemia ou desidratação como fenitoína esteroides diuréticos e βbloqueadores e diálise peritonial e hemodiálise As características diagnósticas consistem em de clínio do estado mental e até mesmo crises convulsivas nível plasmático de glicose acima de 600 mgdL e osmolalidade sérica calculada de mais de 320 mmolL Os indivíduos com SHH não apresentam acidose a não ser que ocorra também CAD O tratamento da SHH consiste em reidratação agressiva e restauração da glicose e dos eletrólitos a taxa de correção dessas variáveis precisa ser monitorada rigorosamente Pode haver necessidade de insulinoterapia em baixas doses Complicações da insulinoterapia A Hipoglicemia 1 Mecanismos e diagnóstico As reações hipoglicêmicas constituem a complicação mais comum da insulinoterapia Em geral resultam de um consumo inadequado de carboidratos de esforço físico incomum ou de uma dose de insulina demasia damente alta O rápido desenvolvimento de hipoglicemia em indivíduos com integridade do mecanismo de percepção da hipoglice mia provoca sinais de hiperatividade autônoma simpáticos taquicardia palpitações sudorese tremor e parassimpáticos náuseas fome podendo evoluir para convulsões e coma se o paciente não for tratado Em indivíduos expostos a frequentes episódios de hipoglice mia durante o controle rigoroso da glicemia os sinais autônomos de alerta da hipoglicemia são menos comuns ou até mesmo au sentes Essa perigosa condição adquirida é denominada incons ciência hipoglicêmica Quando o paciente carece dos sinais de alerta precoces de baixos níveis de glicemia podem não se tomar as medidas corretivas no momento necessário Em pacientes com hipoglicemia não tratada e persistente podem surgir as manifes tações de excesso de insulina confusão fraqueza comporta mento bizarro coma convulsões quando não são mais capazes de procurar ou de consumir com segurança alimentos contendo glicose A percepção de hipoglicemia pode ser restaurada ao se evitar a ocorrência frequente de episódios hipoglicêmicos Todo Benefícios do controle rigoroso da glicemia no diabetes Um estudo prospectivo randomizado de longo prazo envolven do 1441 pacientes com diabetes tipo 1 em 29 centros médicos relatou em 1993 que a quase normalização do nível de glice mia resultou em retardo no aparecimento e em acentuada re dução da progressão das complicações microvasculares e neu ropáticas do diabetes durante períodos de acompanhamento de até 10 anos Diabetes Control and Complications Trial DCCT Research Group 1993 No grupo de tratamento intensivo fo ram obtidos níveis médios de hemoglobina glicada HbA1c de 72 normal 6 e níveis médios de glicemia de 155 mgdL ao passo que no grupo que recebeu tratamento convencional o nível de HbA1c alcançou em média 89 com nível médio de glicemia de 225 mgdL No decorrer do período de estudo que se estendeu por 7 anos foi observada uma redução de cerca de 60 no risco de retinopatia nefropatia e neuropatia diabéticas no grupo de controle rigoroso em comparação com o grupo de controle convencional Além disso o estudo DCCT introduziu o conceito de memó ria glicêmica que compreende os benefícios em longo prazo de qualquer período significativo de controle glicêmico Durante um período de acompanhamento de 6 anos ambos os grupos de acompanhamento isto é intensivo e convencional apresen taram níveis semelhantes de controle glicêmico e ambos apre sentaram progressão na espessura da íntimamédia da carótida Todavia no grupo de tratamento intensivo a progressão da es pessura da íntima foi significativamente menor O United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS con sistiu em um estudo prospectivo randomizado de grande porte conduzido com o objetivo de pesquisar os efeitos do controle intensivo da glicemia em vários tipos de terapias bem como os efeitos do controle da pressão arterial em pacientes portadores de diabetes tipo 2 Ao todo foram estudados 3867 pacientes com diagnóstico recente de diabetes tipo 2 em um período de 10 anos Uma fração significativa desses pacientes apresentava sobrepeso e hipertensão Os pacientes receberam tratamento dietético apenas ou terapia intensiva com insulina clorpropami da glibenclamida ou glipizida A metformina foi uma opção para pacientes que tiveram resposta inadequada a outras terapias O controle rígido da pressão arterial foi acrescentado como variá vel com disponibilidade de um inibidor da enzima conversora de angiotensina um βbloqueador ou em alguns casos um bloque ador dos canais de cálcio para esse propósito Foi constatado que o controle rigoroso do diabetes com re dução dos níveis de HbA1c de 91 para 7 diminuiu o risco geral de complicações microvasculares em comparação com a terapia convencional principalmente com dieta apenas que diminuiu os níveis de HbA1c para 79 Não foram observadas quaisquer complicações cardiovasculares com qualquer tipo de terapia em particular o tratamento com metformina de forma isolada redu ziu o risco de doença macrovascular infarto do miocárdio aci dente vascular encefálico A análise epidemiológica do estudo sugeriu que para cada redução de 1 nos níveis de HbA1c havia uma redução estimada de risco de 37 para complicações micro vasculares 21 para qualquer parâmetro final relacionado com diabetes e morte por diabetes e 14 para infarto do miocárdio O controle rigoroso da hipertensão também teve um efeito surpreendentemente significativo sobre a doença microvascu lar bem como sobre as sequelas mais convencionais relaciona das com a hipertensão nesses pacientes diabéticos A análise epidemiológica dos resultados sugeriu que cada redução de 10 mmHg na pressão sistólica produziu uma redução estimada de risco de 13 de complicações microvasculares diabéticas 12 de qualquer complicação relacionada com o diabetes 15 de morte por diabetes e 11 de infarto do miocárdio A monitoração pósestudo mostrou que 5 anos depois da conclusão do UKPDS os benefícios do tratamento intensivo so bre os parâmetros diabéticos finais foram mantidos e a redução do risco de infarto do miocárdio tornouse significativa Os be nefícios da terapia com metformina foram mantidos Esses estudos mostram que o controle rigoroso da glice mia beneficia os pacientes portadores tanto do diabetes tipo 1 como de diabetes tipo 2 734 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos um receptor de sulfonilureia de alta afinidade de 140kDa que está associado a um canal de potássio sensível ao ATP retifi cador interno da célula beta Figura 412 A ligação de uma sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do canal com consequente despolarização A despolarização abre um ca nal de cálcio regulado por voltagem resultando em influxo de cálcio e liberação de insulina préformada eficácia e segurança das sulfonilureias As sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado e com a exce ção da acetoexamida os metabólitos são fracamente ativos ou inativos Os metabólitos são excretados pelos rins e no caso das sulfonilureias de segunda geração excretados em parte na bile As reações idiossincrásicas são raras ocorrendo erupções cutâneas ou toxicidade hematológica leucopenia trombocito penia em menos de 01 dos casos As sulfonilureias de segun da geração exibem maior afinidade pelo seu receptor em com paração com os agentes de primeira geração As doses efetivas e os níveis plasmáticos correspondentemente mais baixos dos agentes de segunda geração reduzem portanto o risco de inte rações medicamentosas com base na competição pelos locais de ligação plasmáticos ou pela ação das enzimas hepáticas Em 1970 o University Group Diabetes Program UGDP nos Estados Unidos relatou que o número de mortes causa das por doença cardiovascular em pacientes diabéticos trata dos com tolbutamida foi excessivo em comparação com pa cientes tratados com insulina ou com placebo Devido a falhas de planejamento esse estudo e suas conclusões não foram de modo geral aceitos No Reino Unido o UKPDS não identificou qualquer efeito cardiovascular adverso associado ao uso das sulfonilureias no seu grande estudo em longo prazo As sulfo nilureias continuam sendo amplamente prescritas e seis estão disponíveis no Estados Unidos Tabela 416 sulfonilureiAs de PrimeirA gerAçÃo A tolbutamida é bem absorvida porém metabolizada no fíga do com rapidez A duração do efeito é relativamente curta 6 a 10 horas com meiavida de eliminação de 4 a 5 horas sendo mais bem administrada em doses fracionadas p ex 500 mg antes de cada refeição Alguns pacientes necessitam apenas de um ou dois comprimidos ao dia A dose máxima é de 3000 mg ao dia Em virtude de sua meiavida e inativação pelo fígado a tolbutamida é relativamente segura para uso no idoso e em pa cientes com comprometimento renal Raras vezes foi relatada a ocorrência de hipoglicemia prolongada principalmente em pacientes em uso de certas sulfonamidas antibacterianas sul fisoxazol fenilbutazona para artralgias ou antifúngicos azois orais para o tratamento da candidíase Esses fármacos inibem o metabolismo da tolbutamida no fígado e aumentam seus níveis circulantes A clorpropamida cuja meiavida é de 32 horas é meta bolizada de forma lenta no fígado a produtos que conservam TABeLA 416 sulfonilureias sulfonilureias estrutura química Dose diária Duração de ação horas Tolbutamida O C NH NH H3C SO2 CH23 CH3 052 g em doses fracionadas 612 Tolazamida N O C NH NH H3C SO2 011 g em dose única ou em doses fracionadas 1014 Clorpropamida O C NH NH Cl SO2 CH22 CH3 0105 g em dose única Até 60 Glibenclamida gliburida1 O C NH NH SO2 O Cl C NH CH22 OCH3 12520 mg 1024 Glipizida glidiazinamida H3C O C NH NH SO2 NH CH22 O C N N 530 mg 20 mg em preparação de liberação prolongada 10242 Glimepirida N CONHCH2CH2 SO2NHCONH CH3 O H3C H5C2 14 mg 1224 1Nos Estados Unidos 2Meiavida de eliminação consideravelmente mais curta ver o texto CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 735 alguma atividade biológica Cerca de 20 a 30 são excretados em sua forma inalterada na urina A dose de manutenção média é de 250 mg ao dia administrados em dose única pela manhã As reações hipoglicêmicas prolongadas são mais comuns em pacientes idosos de modo que o fármaco está contraindicado para esse grupo etário Outros efeitos colaterais incluem rubor hiperêmico após o consumo de álcool em pacientes genetica mente predispostos e hiponatremia em virtude de seu efeito sobre a secreção e a ação da vasopressina A tolazamida é comparável à clorpropamida na sua potên cia porém apresenta ação mais curta A tolazamida é absorvi da mais lentamente do que as outras sulfonilureias e seu efeito sobre a glicemia só aparece depois de várias horas A meiavida do fármaco é de cerca de 7 horas A tolazamida é metabolizada a vários compostos que conservam os efeitos hipoglicemiantes Se houver necessidade de mais de 500 mgdia a dose deve ser fracionada e administrada duas vezes ao dia A acetoexamida não está mais disponível nos Estados Unidos A sua meiavida é de apenas cerca de 1 hora porém o seu metabólito mais ativo a hidroxihexamida apresenta uma meiavida de 4 a 6 horas por conseguinte a duração de ação do fármaco é de 8 a 24 horas Nos locais onde é disponível a sua dosagem é de 025 a 15 gdia em dose única ou em duas doses fracionadas Hoje em dia a clorpropamida a tolazamida e a acetoexami da são raramente usadas na prática clínica sulfonilureiAs de segundA gerAçÃo A glibenclamida gliburida a glipizida a gliclazida e a glime pirida são 100 a 200 vezes mais potentes do que a tolbutamida Devem ser usadas com cautela em pacientes com doença car diovascular ou idosos nos quais a hipoglicemia seria particu larmente perigosa A glibenclamida é metabolizada no fígado a produtos com atividade hipoglicemiante muito baixa A dose inicial habitual é de 25 mgdia ou menos com dose de manutenção média de 5 a 10 mgdia administrada uma única vez pela manhã Não se recomenda o uso de dose de manutenção acima de 20 mgdia Dispõese de uma formulação de glibenclamida micronizada em comprimidos de diversas concentrações Todavia há dúvidas quanto a sua bioequivalência em relação às formulações não mi cronizadas de modo que a FDA recomenda uma cuidadosa mo nitorização para retitulação da dose quando se efetua mudança das dosespadrão de glibenclamida ou de outras sulfonilureias A glibenclamida tem poucos efeitos colaterais além de seu potencial em causar hipoglicemia Raramente foi relatada a ocorrência de rubor após a ingestão de etanol e o composto aumenta um pouco a depuração de água livre A glibenclamida está contraindicada na presença de comprometimento hepáti co bem como em pacientes com insuficiência renal A glipizida é a que possui meiavida mais curta 2 a 4 horas entre os agentes mais potentes Para obter um efeito máximo na redução da hiperglicemia pósprandial esse fármaco deve ser ingerido 30 minutos antes do desjejum visto que sua ab sorção é retardada quando ingerido com alimentos A dose ini cial recomendada é de 5 mgdia com administração de até 15 mgdia em dose única Quando há necessidade de doses diárias mais altas elas devem ser fracionadas e administradas antes das refeições A dose total máxima diária recomendada pelo fabri cante é de 40 mgdia embora alguns estudos indiquem que o efeito terapêutico máximo é obtido com 15 a 20 mg do fármaco Uma preparação com liberação prolongada proporciona ação de 24 horas após a administração diária de uma dose única pela manhã máximo de 20 mgdia Todavia essa formulação pare ce ter sacrificado a sua menor tendência a causar hipoglicemia grave em comparação com a glibenclamida de ação mais longa sem demonstrar qualquer vantagem terapêutica visível sobre esta última que pode ser obtida como medicamento genéri co Pelo menos 90 da glipizida é metabolizada no fígado a produtos inativos ao passo que o restante é excretado em sua forma inalterada na urina Por conseguinte a terapia com glipi zida está contraindicada para pacientes com comprometimento hepático significativo Em virtude de sua menor potência e du ração de ação mais curta é preferível à glibenclamida no idoso A glimepirida foi aprovada para uso em dose única diária como monoterapia em associação à insulina A glimepirida consegue reduzir o nível de glicemia com a menor dose de to das as sulfonilureias Foi constatado que uma dose diária úni ca de 1 mg é eficaz e a dose máxima diária recomendada é de 8 mg A meiavida do fármaco com múltiplas doses é de 5 a 9 horas A glimepirida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos com atividade fraca ou sem atividade A glicazida não disponível nos Estados Unidos tem meia vida de 10 horas A dose inicial recomendada é de 40 a 80 mg ao dia com dose máxima de 320 mg ao dia Doses mais altas são geralmente fracionadas e administradas duas vezes ao dia A glicazida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos inativos Análogos dA meglitinidA A repaglinida é o primeiro membro do grupo de meglitinidas de secretagogos da insulina Tabela 417 Esses fármacos mo dulam a regulação da insulina pelas células beta controlando o efluxo de potássio pelos correspondentes canais anteriormente discutidos Observase uma superposição com as sulfonilureias no que concerne aos sítios moleculares de ação visto que as metiglinidas apresentam dois sítios de ligação em comum com as sulfonilureias e um único sítio próprio de ligação A repaglinida apresenta um início de ação muito rápido com concentração máxima e efeito máximo de aproximada mente 1 hora após a sua ingestão Todavia a duração de ação é de 4 a 7 horas É depurada pela CYP3A4 hepática com meia vida plasmática de 1 hora Em virtude de seu rápido início de ação a repaglinida está indicada para uso no controle das ex cursões de glicose pósprandiais O fármaco deve ser tomado imediatamente antes de cada refeição em doses de 025 a 4 mg dose máxima de 16 mgdia Existe o risco de hipoglicemia se a refeição for adiada ou omitida ou se o seu conteúdo de carboidratos for inadequado A repaglinida pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e no indivíduo idoso A repaglinida foi aprovada como monoterapia ou em associação com biguanidas Não existe enxofre na sua estrutura de modo que o fármaco pode ser utilizado em indivíduos com diabetes tipo 2 que apresentam alergia ao enxofre ou às sulfonilureias A mitiglinida não disponível nos Estados Unidos é um derivado do ácido benzilsuccínico que se liga ao receptor de sulfonilureias e que se assemelha à repaglinida nos seus efeitos clínicos Foi aprovada para uso no Japão 736 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos DERIVADO DA DFENILALANINA A nateglinida um derivado da dfenilalanina estimula a libe ração rápida e transitória de insulina das células beta por meio do fechamento dos canais de K sensíveis ao ATP É absorvida dentro de 20 minutos após a sua administração oral alcançan do uma concentração máxima em menos de 1 hora É metaboli zada no fígado pela CYP2C9 e CYP3A4 com meiavida de cer ca de 1 hora A duração global de sua ação é de cerca de 4 horas É ingerida antes das refeições e diminui a elevação pósprandial dos níveis de glicemia É disponível em comprimidos de 60 e 120 mg Utilizase a dose menor em pacientes com elevações discretas da HbA1c A nateglinida mostrase eficaz quando ad ministrada de forma isolada ou em associação com fármacos orais não secretagogos como a metformina A hipoglicemia constitui o principal efeito colateral A nateglinida pode ser usa da em pacientes com comprometimento renal e no idoso FárMACos Que reDuzeM PriNCiPALMeNTe os NÍVeis De GLiCose Por Meio De suAs AÇÕes soBre o FÍGADo o MÚsCuLo e o TeCiDo ADiPoso biguAnidAs A estrutura da metformina é mostrada adiante A fenformina uma biguanida mais antiga foi retirada do mercado nos Es tados Unidos em virtude de sua associação à acidose láctica A metformina é a única biguanida atualmente disponível nos Estados Unidos Metformina NH N C C N CH3 CH3 H2N H2N Mecanismos de ação Uma explicação completa do mecanismo de ação das bigua nidas continua sendo evasiva porém o seu principal efeito consiste em ativar a enzima proteínacinase ativada pelo AMP AMPK e reduzir a produção hepática de glicose Os pacien tes com diabetes tipo 2 apresentam consideravelmente menos hiperglicemia em jejum bem como menor hiperglicemia pós prandial após a administração de biguanidas todavia a hi poglicemia durante a terapia com esses fármacos é rara Por conseguinte as biguanidas são mais bem denominadas como agentes euglicemiantes Metabolismo e excreção A metformina cuja meiavida é de 15 a 3 horas não se liga às pro teínas plasmáticas não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo Em consequência do bloqueio da gli coneogênese pela metformina o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do ácido láctico Em pacientes com insufi ciência renal as biguanidas acumulamse e portanto aumentam o risco de acidose láctica que parece constituir uma complicação relacionada com a dose Nos Estados Unidos o uso da metfor mina não é recomendado com níveis séricos de creatinina de 14 mgdL ou mais em mulheres e de 15 mgdL nos homens No Reino Unido recomendase uma reavaliação de seu uso se o nível sérico de creatinina ultrapassar 15 mgdL taxa de filtração glomerular TFG estimada de 45 mLmin173 m2 com in terrupção do fármaco se a creatinina sérica ultrapassar 17 mgdL TFG estimada de 30 mLmin173 m2 uso clínico As biguanidas são recomendadas como terapia de primeira li nha para diabetes tipo 2 Como é um agente poupador de in sulina que não aumenta o peso corporal nem provoca hipogli cemia a metformina oferece vantagens óbvias sobre a insulina e sobre as sulfonilureias no tratamento da hipoglicemia nesses indivíduos O UKPDS relatou que a terapia com metformina diminui o risco de doença macrovascular bem como microvas cular isso contrasta com as outras terapias que apenas modi ficam a morbidade microvascular As biguanidas também são indicadas para uso em associação a secretagogos da insulina ou tiazolidinedionas em pacientes portadores de diabetes tipo 2 nos quais a monoterapia oral é inadequada A metformina mostrase útil na prevenção do diabetes tipo 2 o Diabetes Pre vention Program usado como referência concluiu que a me tformina é eficaz na prevenção de início recente do diabetes TABeLA 417 outros secretagogos da insulina Fármaco estrutura química Dose oral t12 Duração de ação horas Repaglinida O H3C CH3 N N H O OH O CH3 0254 mg antes das refeições 1 hora 47 Nateglinida O O HO CH3 CH3 NH 60120 mg antes das refeições 1 hora 4 CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 737 tipo 2 em indivíduos obesos de meiaidade com comprometi mento da tolerância à glicose e hiperglicemia em jejum É inte ressante assinalar que a metformina não impede o desenvolvi mento de diabetes em indivíduos prédiabéticos mais magros e de idade mais avançada Embora a dose máxima recomendada seja de 255 g ao dia observase pouco benefício acima de uma dose total de 2000 mg ao dia O tratamento é iniciado com 500 mg com uma refeição e aumentado gradualmente em doses fracionadas Os esque mas comuns consistem em 500 mg uma ou duas vezes ao dia com aumento para 1000 mg duas vezes ao dia A dose máxi ma é de 850 mg três vezes ao dia Os estudos epidemiológicos sugerem que o uso da metformina pode reduzir o risco de al guns cânceres Esses dados ainda são preliminares e o supos to mecanismo de ação consiste em uma redução dos níveis de insulina que também atua como fator de crescimento bem como efeitos celulares diretos mediados pela AMPK Outros estudos sugerem uma redução da mortalidade cardiovascular em seres humanos e um aumento de longevidade em camun dongos ver Capítulo 60 Toxicidades Os efeitos tóxicos mais comuns da metformina são gastrintesti nais anorexia náuseas vômito desconforto abdominal e diar reia e ocorrem em até 20 dos pacientes Esses efeitos estão relacionados com a dose tendem a ocorrer no início da terapia e com frequência são transitórios Entretanto pode ser neces sário suspender a metformina em 3 a 5 dos pacientes devido à ocorrência de diarreia persistente A metformina interfere na absorção dependente de cálcio do complexo vitamina B12fator intrínseco no íleo terminal e pode ocorrer deficiência de vitamina B12 depois de muitos anos de uso do fármaco Devese considerar uma triagem periódica para deficiência de vitamina B12 particularmente em pacientes com neuropatia periférica ou anemia macrocítica Um aumen to no aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12 induzida pela metformina Algumas vezes pode ocorrer acidose láctica durante a tera pia com metformina É mais provável que ocorra em condições de hipoxia tecidual quando há produção aumentada de ácido láctico e na insuficiência renal quando ocorre depuração di minuída da metformina Quase todos os casos relatados envol veram pacientes com fatores de risco associados que deveriam ter contraindicado o seu uso insuficiência renal hepática ou cardiorrespiratória alcoolismo A administração de meios de contraste radiológicos pode causar insuficiência renal aguda em pacientes com diabetes e nefropatia incipiente Por conse guinte a terapia com metformina deve ser temporariamente interrompida no dia de administração do meio de contraste radiológico e retomada dentro de um ou dois dias após confir mação de ausência de deterioração da função renal tiAzolidinedionAs As tiazolidinedionas atuam ao diminuir a resistência à insuli na As tiazolidinedionas são ligantes do receptor gama ativa do por proliferador peroxissômico PPARγ que pertence à superfamília de receptores nucleares de esteroides e hormô nios tireoidianos Esses receptores PPAR são encontrados no músculo no tecido adiposo e no fígado Os receptores PPARγ modulam a expressão dos genes envolvidos no metabolismo dos lipídeos e da glicose na transdução de sinais de insulina e na diferenciação dos adipócitos e de outros tecidos Os efei tos observados das tiazolidinedionas consistem em aumento da expressão do transportador de glicose GLUT1 e GLUT4 diminuição dos níveis de ácidos graxos livres diminuição do débito hepático de glicose aumento da adiponectina liberação diminuída de resistina dos adipócitos e diferenciação aumen tada dos préadipócitos em adipócitos Foi também constata do que as tiazolidinedionas diminuem os níveis do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 da metaloproteinase9 da matriz proteína C reativa e interleucina6 Na atualidade há duas tiazolidinedionas a pioglitazona e a rosiglitazona Tabela 418 Suas cadeias laterais distintas determinam a existência de diferenças na ação terapêutica no metabolismo no perfil de metabólitos e nos efeitos colaterais Um composto mais antigo a troglitazona foi retirado do mercado em virtude de sua hepa totoxicidade que se acredita esteja relacionada com sua cadeia lateral A pioglitazona possui alguma atividade no PPARα bem como no PPARγ É absorvida 2 horas após a sua ingestão Embora o alimento possa retardar a sua captação a biodispo nibilidade total não é afetada Ocorre diminuição da absorção com o uso concomitante de sequestradores de ácidos biliares A pioglitazona é metabolizada pela CYP2C8 e CYP3A4 a me tabólitos ativos A biodisponibilidade de numerosos outros fár macos que são também degradados por essas enzimas pode ser afetada pela terapia com pioglitazona incluindo contraceptivos TABeLA 418 Tiazolidinedionas Tiazolidinediona estrutura química Dose oral Pioglitazona O O O N S NH 1545 mg mg uma vez ao dia Rosiglitazona O O O S NH N CH3 28 mg uma vez ao dia 738 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos orais com estrogênio nesses casos são aconselhados métodos adicionais de contracepção A pioglitazona pode ser ingerida uma vez ao dia a dose inicial habitual é de 15 a 30 mgdia com dose máxima de 45 mgdia A pioglitazona é aprovada como monoterapia e em associação com metformina sulfonilureias e insulina para o tratamento de diabetes tipo 2 A rosiglitazona sofre rápida absorção e ligase de forma sig nificativa às proteínas É metabolizada no fígado a metabólitos com atividade mínima predominantemente pela CYP2C8 e em menor grau pela CYP2C9 É administrada uma ou duas vezes ao dia a dose total habitual é de 2 a 8 mg A rosiglitazona foi aprova da para uso no diabetes tipo 2 como monoterapia na terapia de dupla associação com uma biguanida ou sulfonilureia ou em as sociação quádrupla com uma biguanida sulfonilureia e insulina A combinação de uma tiazolidinediona com metformina tem a vantagem de não causar hipoglicemia Esses fármacos também têm alguns efeitos adicionais além de reduzir a glicose A pioglitazona diminui os níveis de trigli cerídeos e aumenta o HDL colesterol sem afetar o colesterol to tal e o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade LDL A rosiglitazona aumenta os níveis de colesterol total HDL coles terol e LDL colesterol porém não apresenta efeito significativo sobre os triglicerídeos Foi constatado que esses fármacos me lhoram as manifestações bioquímicas e histológicas da esteato se hepática não alcoólica Parecem exercer um efeito positivo sobre a função endotelial a pioglitazona diminui a proliferação neointimal após colocação de stent coronariano e foi demons trado que a rosiglitazona diminui a microalbuminúria As preocupações quanto à segurança e aos efeitos colaterais incômodos reduziram significativamente o uso dessa classe de fármacos Uma metanálise de 42 ensaios clínicos randomizados com rosiglitazona sugeriu que esse fármaco aumenta o risco de angina de peito ou infarto do miocárdio Em consequência o seu uso foi suspenso na Europa e seriamente restrito nos Estados Unidos Um ensaio clínico prospectivo subsequente de grande porte o estudo RECORD não conseguiu confirmar os achados da metanálise de modo que as restrições nos Estados Unidos fo ram retiradas O fármaco continua indisponível na Europa Ocorre retenção hídrica em cerca de 3 a 4 dos pacientes em monoterapia com tiazolidinedionas e com mais frequência 10 a 15 em pacientes com insulinoterapia concomitante Pode ocorrer insuficiência cardíaca e os fármacos estão contraindica dos para pacientes com estado cardíaco de classe III e IV da New York Heart Association ver Capítulo 13 O edema macular constitui um raro efeito colateral que melhora quando o fármaco é interrompido Com ambos os compostos foi descrita a ocor rência de perda da densidade mineral óssea e aumento de fratu ras atípicas de ossos dos membros em mulheres acreditase que esse problema se deva à diminuição na formação de osteoblastos Outros efeitos colaterais incluem anemia que pode ser causada por um efeito dilucional do volume plasmático aumentado e não por uma redução da massa eritrocitária Ocorre ganho de peso particularmente quando esses fármacos são usados em associa ção com uma sulfonilureia ou com insulina Parte do ganho pon deral consiste em retenção hídrica porém há também um au mento da massa de gordura total Nos ensaios préclínicos foram observados tumores vesicais em machos de ratos aos quais foi administrada pioglitazona Uma análise preliminar planejada de coorte observacional em longo prazo de pacientes tratados com pioglitazona verificou um risco aumentado de câncer cervical com o uso de doses aumentadas e maior duração do tratamen to Uma análise de segurança de um estudo planejado para ava liar um impacto da pioglitazona sobre eventos macrovasculares constatou 14 casos de câncer vesical no grupo tratado e 5 casos no grupo placebo constituindo uma diferença significativa Em bora atualmente não haja nenhuma recomendação sobre a tria gem para câncer vesical a sua ocorrência deve ser considerada em pacientes submetidos à terapia prolongada A troglitazona o primeiro medicamento dessa classe foi retirado do mercado em razão da ocorrência de casos fatais de insuficiência hepática Embora não se tenha relatado que a ro siglitazona e a pioglitazona causem insuficiência hepática não se recomenda o uso desses fármacos em pacientes com doença hepática ativa ou elevação da alanina aminotransferase ALT de 25 vezes acima do normal antes do tratamento Devemse efetuar provas de função hepática antes de iniciar o tratamento e em seguida periodicamente FárMACos Que AFeTAM A ABsorÇÃo De GLiCose Os inibidores da αglicosidase inibem competitivamente as enzimas αglicosidases intestinais e reduzem as excursões pós prandiais de glicose ao retardar a digestão e a absorção do ami do e dos dissacarídeos Tabela 419 A acarbose e o miglitol estão disponíveis nos Estados Unidos A voglibose está dispo nível no Japão na Coreia e na Índia A acarbose e o miglitol são potentes inibidores da glicoamilase αamilase e sacarase po rém têm menos efeito sobre a isomaltase e dificilmente exercem TABeLA 419 inibidores da αglicosidase inibidor da αglicosidase estrutura química Dose oral Acarbose O HN HO HO O CH2OH CH2OH O HO HO O O HO HO OH HO HO HO CH2OH CH3 25100 mg antes das refeições Miglitol HO HO OH OH N CH2 CH2 OH 25100 mg antes das refeições CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 739 qualquer efeito sobre a trehalase e a lactase A acarbose tem a massa molecular e as características estruturais de um tetras sacarídeo e é muito pouco absorvida Em contrapartida o mi glitol exibe semelhança estrutural com a glicose e é absorvido O tratamento com acarbose é iniciado em uma dose de 50 mg duas vezes ao dia com aumento gradual até 100 mg três vezes ao dia Esse fármaco diminui em 30 a 50 os níveis pós prandiais de glicose A terapia com miglitol é iniciada em uma dose de 25 mg três vezes ao dia A dose de manutenção habitual é de 50 mg três vezes ao dia porém alguns pacientes podem ne cessitar de 100 mg três vezes ao dia O fármaco não é metaboli zado e é depurado pelo rim Não deve ser usado na presença de insuficiência renal Os efeitos colaterais proeminentes dos inibidores da αgli cosidase consistem em flatulência diarreia e dor abdominal e resultam do aparecimento de carboidratos não digeridos no cólon que são então fermentados em ácidos graxos de cadeia curta com liberação de gases Esses efeitos colaterais tendem a diminuir com o uso contínuo visto que a exposição crônica a carboidratos induz a expressão da αglicosidase no jejuno e no íleo aumentando a absorção distal de glicose no intestino delgado e minimizando a passagem de carboidratos para o có lon Embora não constitua um problema com a monoterapia ou com a terapia de associação a biguanida pode ocorrer hi poglicemia com tratamento concomitante com sulfonilureias A hipoglicemia pode ser tratada com glicose dextrose e não com sacarose cuja degradação se bloqueia Foi observada uma elevação das aminotransferases hepáticas nos ensaios clínicos com acarbose particularmente com doses acima de 300 mg dia As anormalidades regridem com a interrupção do fármaco Esses fármacos são raramente prescritos nos Estados Uni dos em virtude de seus efeitos adversos gastrintestinais proe minentes e do benefício relativamente modesto da redução dos níveis de glicose FárMACos Que siMuLAM o eFeiTo DA iNCreTiNA ou Que ProLoNGAM A suA AÇÃo Uma carga de glicose oral provoca uma maior resposta da in sulina em comparação com uma dose equivalente de glicose administrada por via intravenosa A razão disso é que a glicose oral provoca a liberação de hormônios intestinais incretinas principalmente o peptídeo semelhante ao glucagon1 GLP1 e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose GIP que am plificam a secreção de insulina induzida pela glicose Quando o GLP1 é infundido em pacientes com diabetes tipo 2 ele estimula a liberação de insulina e diminui os níveis de glicose O efeito do GLP1 depende da glicose visto que a liberação de insulina é mais pronunciada quando os níveis de glicose estão elevados porém menos acentuada quando os níveis de glicose estão normais Por esse motivo o GLP1 apresenta um menor risco de causar hipo glicemia do que as sulfonilureias Além de seu efeito estimulador sobre a insulina o GLP1 exerce vários outros efeitos biológicos Suprime a secreção de glucagon retarda o esvaziamento gástri co e reduz a apoptose das ilhotas humanas em cultura Em ani mais o GLP1 inibe a ingestão de alimento por um mecanismo no sistema nervoso central SNC Pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP têm menos fome Ainda não foi esclarecido se esse efeito está relacionado com a desaceleração do esvaziamento gástrico ou se há também algum efeito no SNC O GLP1 é degradado pela dipeptidil peptidase4 DPP4 e por outras enzimas como a endopeptidase 2411 com rapi dez além disso é também depurado pelo rim Por conseguinte o peptídeo nativo não pode ser usado terapeuticamente Uma abordagem a esse problema tem sido o desenvolvimento de análogos ou derivados estáveis do ponto de vista metabólico do GLP1 que não estão sujeitos à mesma degradação enzimá tica ou depuração renal Dispõese para uso clínico de quatro desses agonistas do receptor de GLP1 a exenatida a liraglu tida a albiglutida e a dulaglutida A outra abordagem consis tiu em desenvolver inibidores da DDP4 e prolongar a ação do GLP1 e GIP liberados de modo endógeno Nos Estados Uni dos dispõese de quatro inibidores da DDP4 orais a sitaglipti na a saxagliptina a linagliptina e a alogliptina Outro inibidor a vildagliptina está disponível na Europa AgonistAs do recePtor de PePtídeo semelhAnte Ao glucAgon1 glP1 A exenatida um derivado do peptídeo exendina4 presente no veneno do monstrodegila apresenta uma homologia de 53 com o GLP1 nativo e uma substituição da glicina para redu zir a degradação da DPP4 A exenatida foi aprovada na forma injetável como terapia adjuvante em pacientes portadores de diabetes tipo 2 tratados com metformina ou com uma associa ção de metformina e sulfonilureia que ainda não apresentam ótimo controle da glicemia A exenatida é apresentada em canetas de doses fixas 5 mcg e 10 mcg É injetada por via subcutânea dentro de 60 minutos antes do desjejum e do jantar Alcança uma concentração má xima em cerca de 2 horas com duração de ação de até 10 horas A terapia é iniciada com 5 mcg duas vezes ao dia durante o pri meiro mês e se for tolerada pode ser aumentada para 10 mcg duas vezes ao dia A exenatida de ação longa é uma preparação administrada uma vez por semana apresentada na forma de pó 2 mg A suspensão é preparada no diluente fornecido imedia tamente antes da injeção Quando se acrescenta a exenatida à terapia com sulfonilureia já instituída pode ser necessário di minuir a dose do hipoglicemiante oral para evitar a ocorrência de hipoglicemia O principal efeito colateral consiste em náu seas cerca de 44 dos usuários que são dependentes da dose e que diminuem com o decorrer do tempo A monoterapia ou a terapia de combinação com exenatida resulta em redução dos níveis de HbA1c de 02 a 12 Ocorre perda de peso da ordem de 2 a 3 kg que contribui para a melhora do controle da glicose Em ensaios clínicos comparativos a preparação de ação longa reduz os níveis de HbA1c um pouco mais do que a preparação administrada duas vezes ao dia A exenatida sofre filtração glo merular e o fármaco não está aprovado para uso em pacientes com TFG estimada em menos de 30 mLmin Observase o desenvolvimento de altos títulos de anticorpos contra a exenatida em cerca de 6 dos pacientes e em metade desses casos verificase uma atenuação da resposta glicêmica A liraglutida é um análogo solúvel do GLP1 de ácidos graxos acilados A meiavida é de cerca de 12 horas possibili tando a administração de uma dose única ao dia A liraglutida foi aprovada para pacientes com diabetes tipo 2 que obtêm um controle inadequado com dieta e exercício além de receberem tratamento concomitante com metformina sulfonilureias ou 740 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos tiazolidinedionas O tratamento é iniciado com uma dose de 06 mg e aumentado depois de uma semana para 12 mg ao dia Se houver necessidade a dose pode ser aumentada para 18 mg ao dia Nos ensaios clínicos realizados a liraglutida resulta em uma redução dos níveis de HbA1c de 08 a 15 a perda de peso varia desde a sua ausência até 32 kg Os efeitos colaterais mais frequentes consistem em náuseas 28 e vômitos 10 A albiglutida é um dímero de GLP1 humano fundido com albumina humana A meiavida da albiglutida é de cerca de 5 dias e um estado de equilíbrio dinâmico é alcançado depois de 4 a 5 semanas de sua administração uma vez por semana A dose habitual é de 30 mg por semana por injeção subcutânea O fármaco é apresentado em canetas de autoinjeção contendo um pó que é reconstituído imediatamente antes de sua administra ção A perda de peso é muito menos comum do que aquela ob servada com a exenatida e liraglutida Os efeitos colaterais mais frequentes consistem em náuseas e eritema no local de injeção A dulaglutida consiste em duas moléculas de análogo de GLP1 ligadas de modo covalente a um fragmento Fc da IgG4 humana A molécula de GLP1 apresenta substituições de ami noácidos que resistem à ação da DPP4 A meiavida da dula glutida é de cerca de 5 dias A dose habitual é de 075 mg por semana por injeção subcutânea A dose máxima recomendada é de 15 mg por semana As reações adversas mais frequentes consistem em náuseas diarreia e vômitos Todos os agonistas do receptor de GLP1 podem aumentar o risco de pancreatite Os pacientes em uso desses fármacos devem ser aconselhados a procurar assistência médica imediata se tive rem dor abdominal intensa persistente e inexplicável Foram re latados casos de comprometimento renal e lesão renal aguda em pacientes em uso de exenatida Alguns desses pacientes tinham doença renal preexistente ou outros fatores de risco para lesão renal Vários desses pacientes relataram a ocorrência de náuseas vômitos e diarreia e é possível que a depleção de volume tenha contribuído para o desenvolvimento de lesão renal Tanto a exe natida como a liraglutida estimulam o desenvolvimento de tu mores de células C parafoliculares da tireoide em roedores As células C tireoidianas humanas expressam um número muito pequeno de receptores de GLP1 e a relevância para a terapia em seres humanos não está bem esclarecida Todavia esses fár macos não devem ser usados em indivíduos com história clínica ou familiar pregressa de câncer medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla NEM tipo 2 inibidores dA diPePtidil PePtidAse 4 dPP4 A sitagliptina que é administrada por via oral em dose diá ria única de 100 mg apresenta uma biodisponibilidade oral de mais de 85 alcança concentrações máximas dentro de 1 a 4 horas e tem uma meiavida de cerca de 12 horas É excretada sobretudo na urina em parte por secreção tubular ativa O metabolismo hepático é limitado e mediado em grande parte pela isoforma CYP3A4 do citocromo e em menor grau pela CPY2C8 Os metabólitos exibem atividade insignificante A dose deve ser reduzida em pacientes com comprometimento da função renal 50 mg se a TFG estimada for de 30 a 50 mLmin e 25 mg se for 30 mLmin A sitagliptina foi estudada como monoterapia e em associação com metformina sulfanilureias e tiazolidinedionas A terapia com sitagliptina resultou em redu ções dos níveis de HbA1c de 05 a 1 Os efeitos colaterais comuns consistem em nasofaringite infecções respiratórias superiores e cefaleia Pode ocorrer hi poglicemia quando o fármaco é associado a secretagogos da insulina ou à insulina Existem relatos após a comercialização do fármaco de pancreatite aguda fatal e não fatal e reações alérgicas e de hipersensibilidade graves A sitagliptina deve ser interrompida de imediato se for constatada a ocorrência de pancreatite ou de reações alérgicas e de hipersensibilidade A saxagliptina é administrada por via oral em uma dose diária de 25 a 5 mg O fármaco alcança concentrações máximas em 2 horas 4 horas para o metabólito ativo Ocorre ligação mínima às proteínas e o fármaco sofre metabolismo hepático pela CYP3A45 O principal metabólito é ativo e a excreção ocorre por via tanto renal como hepática A meiavida plasmá tica terminal é de 25 horas para a saxagliptina e de 31 horas para o metabólito ativo Recomendase um ajuste da dose para indivíduos com comprometimento renal e uso concomitante de inibidores potentes da CYP3A45 como agentes antivirais antifúngicos e certos agentes antibacterianos Foi aprovada como monoterapia e em associação a biguanidas sulfonilureias e tiazolidinedionas Nos ensaios clínicos realizados a monote rapia e a terapia de combinação com saxagliptina resultou em redução dos níveis de HbA1c de 04 a 09 Os efeitos colaterais consistem em aumento da taxa de in fecções vias respiratórias superiores e trato urinário cefaleias e reações de hipersensibilidade urticária edema facial Pode ser necessário reduzir a dose de um secretagogo da insulina ou da insulina concomitantemente administrada para impedir o desenvolvimento de hipoglicemia A linagliptina reduz os níveis de HbA1c em 04 a 06 quando adicionada à terapia com metformina sulfonilureias ou pioglitazona A dose é de 5 mg ao dia como o fármaco é excretado principalmente na bile não há necessidade de ajuste da dose na insuficiência renal As reações adversas consistem em nasofaringite e reações de hipersensibilidade urticária angioedema esfoliação locali zada da pele hiperreatividade brônquica O risco de pancrea tite pode estar aumentado A vildagliptina não disponível nos Estados Unidos reduz os níveis de HbA1c em 05 a 1 quando adicionada ao esquema terapêutico de pacientes com diabetes tipo 2 A dose é de 50 mg uma ou duas vezes ao dia As reações adversas consistem em infecções das vias respiratórias superiores nasofaringite ton tura e cefaleia Raramente o fármaco pode causar hepatite e devemse efetuar provas de função hepática trimestralmente no primeiro ano de uso e depois de forma periódica Em estudos de animais os inibidores da DPP4 e os agonis tas do GLP1 em altas doses provocam expansão das glândulas ductais pancreáticas e produção de lesões intraepiteliais pan creáticas PanIN prémalignas que têm o potencial de evoluir para o adenocarcinoma de pâncreas A relevância desse achado para a terapia em seres humanos não está bem esclarecida e atualmente não há evidências de que esses fármacos possam causar câncer de pâncreas nos seres humanos iNiBiDores Do CoTrANsPorTADor De sÓDioGLiCose 2 sGLT2 A glicose é filtrada pelos glomérulos renais de forma livre e sofre reabsorção nos túbulos proximais pela ação de transportadores CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 741 de sódioglicose SGLT O transportador de sódioglicose 2 SGLT2 é responsável por 90 da reabsorção de glicose e a sua inibição provoca glicosúria além de reduzir os níveis de glicose em pacientes com diabetes tipo 2 Os inibidores do SGLT2 a canaglifozina a dapagliflozina e a empagliflozina foram apro vados para uso clínico A canagliflozina diminui o limiar para a glicosúria de um limiar de glicose plasmática de aproximadamente 180 mgdL para 70 a 90 mgdL Foi constatado que a canagliflozina reduz os níveis de HbA1c em 06 a 1 quando usada como monote rapia ou em combinação com outros agentes orais ou com a insulina Resulta também em uma perda de peso modesta de 2 a 5 kg A dose habitual é de 100 mg ao dia O aumento da dose para 300 mg ao dia em pacientes com função renal normal pode reduzir os níveis de HbA1c em mais 05 A dapagliflozina reduz os níveis de HbA1c em 05 a 08 quando usada como monoterapia ou em combinação com ou tros agentes orais ou com a insulina Resulta também em uma perda de peso modesta de cerca de 2 a 4 kg A dose habitual é de 10 mg ao dia todavia recomendase inicialmente uma dose de 5 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática A empagliflozina reduz os níveis de HbA1c em 05 a 07 quando usada como monoterapia ou em combinação com ou tros agentes orais ou com a insulina Resulta também em uma perda modesta de peso de 2 a 3 kg A dose habitual é de 10 mg ao dia entretanto podese usar uma dose de 25 mgdia Conforme esperado a eficácia dos inibidores do SGLT2 é reduzida na doença renal crônica A canagliflozina e a empa gliflozina estão indicadas para pacientes cuja TFG estimada é inferior a 45 mLmin173 m2 A dapagliflozina não é reco mendada para uso em pacientes cuja TFG estimada é inferior a 60 mLmin173 m2 Os principais efeitos colaterais consistem em incidência aumentada de infecções genitais e infecções do trato urinário que acometem cerca de 8 a 9 dos pacientes A diurese osmótica também pode causar contração do volume intravascular e hipotensão A canagliflozina e a empagliflozina causaram uma elevação modesta nos níveis de LDL colesterol 4 a 8 Nos ensaios clínicos conduzidos pacientes em uso de dapagliflozina tiveram taxas mais elevadas de câncer de mama nove casos versus nenhum caso nos braços de comparação e câncer vesical nove casos versus um caso no braço placebo Essas taxas de câncer excederam as taxas esperadas em uma po pulação diabética de referência da mesma idade ouTros FárMACos HiPoGLiCeMiANTes A pranlintida é um análogo do polipeptídeo amiloide das ilho tas IAPP amilina O IAPP é um peptídeo de 37 aminoácidos presente nos grânulos secretores de insulina e secretado com a insulina Apresenta uma homologia de cerca de 46 com o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP ver Capítulo 17 e atua fisiologicamente como retroalimentação negativa na secreção de insulina Em doses farmacológicas a amilina reduz a secreção de glucagon retarda o esvaziamento gástrico por um mecanismo mediado pelo vago e diminui o apetite A pranlintida é um análogo do IAPP com substitui ções de prolina nas posições 25 28 e 29 Em virtude dessas mo dificações a pranlintida é solúvel e não sofre autoagregação sendo apropriada para uso farmacológico A pranlintida foi aprovada para uso em pacientes com diabetes tipo 1 tratados com insulina e diabetes tipo 2 que são incapazes de alcançar os níveisalvo de glicemia pósprandiais A pranlintida é absorvi da com rapidez após administração subcutânea os níveis al cançam seu valor máximo em 30 minutos e a duração de ação não ultrapassa 150 minutos É metabolizada e excretada pelos rins entretanto mesmo na presença de uma baixa depuração de creatinina não se observa nenhuma alteração significativa na sua biodisponibilidade Não foi avaliada em pacientes sub metidos à diálise A pranlintida é injetada imediatamente antes da ingestão de alimentos as doses variam de 15 a 60 mcg por via subcutâ nea para pacientes com diabetes tipo 1 e de 60 a 120 mcg para pacientes com diabetes tipo 2 A terapia com esse agente deve ser iniciada na menor dose possível e titulada Devido ao risco de hipoglicemia as doses concomitantes de insulina de ação rápida ou curta nas refeições devem ser reduzidas em 50 ou mais A pranlintida sempre deve ser injetada em uma seringa separada não pode ser misturada com a insulina Os principais efeitos colaterais da pranlintida consistem em hipoglicemia e sintomas gastrintestinais como náuseas vômitos e anorexia Como o fármaco retarda o esvaziamento gástrico a recupera ção da hipoglicemia pode ser problemática devido à demora na absorção de carboidratos de ação rápida Pacientes selecionados com diabetes tipo 1 que apresentam problemas com a hiperglicemia pósprandial podem usar efeti vamente a pranlintida para controlar a elevação da glicose em particular quando ingerem uma refeição rica em carboidratos O fármaco não é tão útil em pacientes com diabetes tipo 2 que podem usar em seu lugar agonistas do receptor de GLP1 O cloridrato de colesevelam o sequestrador de ácidos bi liares e fármaco de redução do colesterol está aprovado como terapia antihiperglicêmica para indivíduos com diabetes tipo 2 Perda de peso exercício metformina Metformina outro agente Metformina dois outros agentes Metformina esquema mais complexo de insulina outro agente não insulínico Passos a seguir se necessário para alcançar um nívelalvo individualizado de HbA1c depois de cerca de 3 meses FiGurA 416 Algoritmo sugerido para o tratamento do diabetes tipo 2 As sete principais classes de agentes são a metformina as sul fonilureias incluindo nateglinida repaglinida a pioglitazona agoni stas do receptor de GLP1 inibidores da DPP4 inibidores do SGLT2 insulinas os inibidores da αglicosidase o colesevelam a pranlintida e a bromocriptina não estão incluídos em razão de sua eficácia lim itada e reações adversas significativas Dados do grupo de consenso da American Diabetes Association European Association for the Study of Diabetes conforme descrito em Inzucchi SE et al Diabetes Care 2012351364 CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 743 resuMo Fármacos usados no diabetes subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações iNsuLiNAs De ação rápida lispro asparte glulisina regular inalada De ação curta regular De ação intermediária NPH De ação longa detemir glargina Ativam o receptor de insulina Reduzem a glicose circulante Diabetes tipo 1 e tipo 2 Parenteral SC ou IV a duração varia ver o texto Toxicidade hipoglicemia ganho de peso lipodistrofia rara suLFoNiLureiAs Glipizida Glibenclamida Glimepirida Gliclazida não disponível nos Estados Unidos Secretagogos da insulina fecham os canais de K nas células beta aumentam a liberação de insulina Reduzem a glicose circulante em pacientes com células beta funcionais Diabetes tipo 2 Ativas por via oral duração de 1024 h Toxicidade hipoglicemia ganho de peso Tolazamida tolbutamida clorpropamida acetoexamida sulfonilureias mais antigas de menor potência e maior toxicidade raramente usadas ANáLoGos DA MeGLiTiNiDA DeriVADo DA dFeNiLALANiNA Repaglinida nateglinida Mitiglinida1 Secretagogos da insulina semelhantes às sulfonilureias com alguma superposição nos locais de ligação Em pacientes com células beta funcionais reduzem a glicose circulante Diabetes tipo 2 Oral início de ação muito rápido duração de 58 h nateglinida 4 h Toxicidade hipoglicemia BiGuANiDAs Metformina Ativa a AMP cinase reduz a gliconeogênese hepática e renal Diminui a glicose circulante Diabetes tipo 2 Oral concentração plasmática máxima em 2 a 3 h Toxicidade sintomas gastrintestinais acidose láctica raramente não pode ser usada se houver comprometimento da função renalhepática insuficiência cardíaca congestiva ICC estados de hipoxia acidose alcoolismo continua essa ação sobre o intestino pode ser causada por mecanismos distintos pela adenililciclase usos clínicos A Hipoglicemia grave O glucagon é usado principalmente no tratamento de emergên cia das reações hipoglicêmicas graves que ocorrem em pacientes portadores de diabetes tipo 1 quando o estado de consciência impede a alimentação oral e o uso de glicose intravenosa não é possível Na atualidade dispõese de glucagon recombinante em frascos de 1 mg para uso parenteral IV IM ou SC Foram desenvolvidos aerossóis nasais para essa finalidade todavia ainda não receberam a aprovação da FDA B Diagnóstico endócrino Vários testes utilizam o glucagon para o diagnóstico de distúrbios endócrinos Em pacientes com diabetes tipo 1 um teste de pes quisa clássico da reserva secreta das células beta do pâncreas utili za 1 mg de glucagon administrado na forma de bolo intravenoso Como os pacientes tratados com insulina produzem anticorpos antiinsulina circulantes que interferem nos radioimunoensaios da insulina utilizase a determinação do peptídeo C para indi car a secreção das células beta C superdosagem de bloqueadores dos receptores βadrenérgicos O glucagon é algumas vezes útil para reverter os efeitos tardios de superdosagem dos agentes βbloqueadores em virtude de sua capacidade de aumentar a produção de AMPc no coração Todavia não é clinicamente útil no tratamento da insuficiência cardíaca D radiologia do intestino O glucagon tem sido muito usado em radiologia como auxiliar da visualização do intestino em virtude de sua capacidade de relaxálo reações adversas A administração de glucagon pode resultar em náusea tran sitória e vômitos ocasionais Em geral esses efeitos são leves e o glucagon é relativamente desprovido de reações adversas graves Não deve ser utilizado em pacientes com feocromo citoma 744 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações iNiBiDores DA αGLiCosiDADe Acarbose miglitol Voglibose1 Inibição das αglicosidases intestinais Reduz a conversão do amido e dissacarídeos a monossacarídeos reduz a glicemia pósprandial Diabetes tipo 2 Oral início rápido Toxicidade sintomas gastrintestinais não podem ser usados se houver comprometimento da função renalhepática distúrbios intestinais TiAzoLiDiNeDioNAs Pioglitazona rosiglitazona Regula a expressão gênica por meio de sua ligação ao PPARγ e PPARα Reduz a resistência à insulina Diabetes tipo 2 Oral ação longa 24 h Toxicidade retenção de líquido edema anemia ganho de peso edema macular fraturas ósseas em mulheres não pode ser usada na presença de ICC doença hepática AGoNisTAs Do reCePTor De PoLiPePTÍDeo seMeLHANTe Ao GLuCAGoN 1 GLP1 Exenatida liraglutida albiglutida dulaglutida Análogo do GLP1 ligamse aos receptores de GLP1 Reduz as excursões pós prandiais de glicose aumenta a liberação de insulina mediada pela glicose reduz os níveis de glucagon retarda o esvaziamento gástrico diminui o apetite Diabetes tipo 2 Parenteral SC Toxicidade náuseas cefaleia vômitos anorexia perda discreta de peso pancreatite tumores de células C em roedores iNiBiDores DA DiPePTiDiL PePTiDAse 4 DPP4 Sitagliptina saxagliptina linagliptina alogliptina vildagliptina1 Bloqueiam a degradação do GLP1 eleva os níveis circulantes de GLP1 Reduzem as excursões pósprandiais de glicose aumentam a liberação de insulina mediada pela glicose reduzem os níveis de glucagon retardam o esvaziamento gástrico diminuem o apetite Diabetes tipo 2 Oral meiavida de cerca de 12 h duração de ação de 24 h Toxicidade rinite infecções respiratórias altas cefaleia pancreatite raramente reações alérgicas iNiBiDores Do CoTrANsPorTADor De sÓDioGLiCose 2 sGLT2 Canagliflozina dapagliflozina empagliflozina Bloqueiam a reabsorção renal de glicose Aumentam a glicosúria reduzem os níveis plasmáticos de glicose Diabetes tipo 2 Oral meiavida de cerca de 10 a 14 h Toxicidade infecções genitais e do trato urinário poliúria prurido sede diurese osmótica constipação intestinal ANáLoGo Do PoLiPePTÍDeo AMiLoiDe DAs iLHoTAs Pranlintida Análogo da amilina Ligase aos receptores de amilina Reduz as excursões pós prandiais de glicose diminui os níveis de glucagon retarda o esvaziamento gástrico diminui o apetite Diabetes tipo 1 e tipo 2 Parenteral SC início rápido meiavida de cerca de 48 min Toxicidade náuseas anorexia hipoglicemia cefaleia seQuesTrADor De áCiDos BiLiAres Cloridrato de colesevelam Ligase aos ácidos biliares Reduz a glicose por mecanismos desconhecidos Reduz os níveis de glicose Diabetes tipo 2 Oral duração de ação de 24 h Toxicidade constipação intestinal indigestão flatulência AGoNisTAs DA DoPAMiNA Bromocriptina Agonista do receptor D2 reduz a glicose por mecanismos desconhecidos Reduz os níveis de glicose Diabetes tipo 2 Oral ação de 24 h Toxicidade náuseas vômitos tontura cefaleia 1Não disponível nos EUA CAPÍTuLo 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 745 NoMe GeNÉriCo SULFONILUREIAS Acetoexamida Clorpropamida Glibenclamida Gliclazida Glimepirida Glipizida Tolazamida Tolbutamida MEGLITINIDAS Mitiglinida Repaglinida DERIVADO DA DFENILALANINA Nateglinida BIGUANIDA Metformina ASSOCIAÇÕES COM METFORMINA Alogliptina mais metformina Glibenclamida mais metformina Glipizida mais metformina Linagliptina mais metformina Pioglitazona mais metformina Repaglinida mais metformina Rosiglitazona mais metformina Saxagliptina mais metformina Sitagliptina mais metformina DERIVADOS DA TIAZOLIDINEDIONA Pioglitazona Rosiglitazona ASSOCIAÇÃO COM TIAZOLIDINEDIONA Alogliptina mais pioglitazona P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Pioglitazona mais glimepirida Rosiglitazona mais glimepirida INIBIDORES DA ALFAGLICOSIDADE Acarbose Miglitol Voglibose AGONISTAS DOS RECEPTORES DO POLIPEPTÍDEO SEMELHANTE AO GLUCAGON 1 Albiglutida Dulaglutida Exenatida Liraglutida INIBIDORES DA DIPEPTÍDIL PEPTIDASE4 Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Sitagliptina Vildagliptina INIBIDORES DO COTRANSPORTADOR DE SÓDIOGLICOSE 2 Canagliflozina Dapagliflozina Empagliflozina ANÁLOGO DO POLIPEPTÍDEO AMILOIDE DAS ILHOTAS Pranlintida SEQUESTRADOR DE ÁCIDOS BILIARES Cloridrato de colesevelam AGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA Bromocriptina GLUCAGON Glucagon Ver Tabela 414 para as preparações de insulina Outras combinações estão disponíveis Não disponível nos EUA 746 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos reFerÊNCiAs Action to Control Cardiovascular Risks in Diabetes Study Group Effects of in tensive glucose lowering in type 2 diabetes N Engl J Med 20083582545 Adler AI et al Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes UKPDS 36 Prospective observational study Br Med J 2000321412 ADVANCE Collaborative Group Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes N Engl J Med 20083582560 Ahmadian M et al PPARγ signaling and metabolism The good the bad and the future Nat Med 201319557 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes melli tus Diabetes Care 201336Suppl 1S67 Andrianesis V Doupis J The role of kidney in glucose homeostasisSGLT2 inhibitors a new approach in diabetes treatment Expert Rev Clin Phar macol 20136519 Bennett WL et al Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes An update including new drugs and 2drug combinations Ann Intern Med 2011154 602 Erratum in Ann Intern Med 201115567 Butler PC et al A critical analysis of the clinical use of incretinbased thera pies Are the GLP1 therapies safe Diabetes Care 2013362118 Diabetes Prevention Program Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin N Engl J Med 2002346393 Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 200326Suppl 1S5 Gaede P et al Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes N Engl J Med 2008358580 Guo S Insulin signaling resistance and the metabolic syndrome Insights from mouse models to disease mechanisms J Endocrinol 2014220T1 Inzucchi SE et al Management of hyperglycemia in type 2 diabetes A patien tcentered approach Position statement of the American Diabetes Asso ciation ADA and the European Association for the Study of Diabetes EASD Diabetes Care 2012351364 Karagiannis T et al Dipeptidyl peptidase4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting Systematic review and meta analysis BMJ 201212344 Kitabchi A et al Thirty years of personal experience in hyperglycemic crises Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state J Clin En docrinol Metab 2008931541 Lefebvre P et al Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regula tion Physiol Rev 200989147 Miyazaki Y DeFronzo RA Rosiglitazone and pioglitazone similarly improve insulin sensitivity and secretion glucose tolerance and adipocytokines in type 2 diabetic patients Diabetes Obes Metab 2008101204 Nauck MA A critical analysis of the clinical use of incretinbased thera pies The benefits by far outweigh the potential risks Diabetes Care 2013362126 Nwose OM Jones MR Atypical mechanism of glucose modulation by cole sevelam in patients with type 2 diabetes Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2013675 Ratner RE et al Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long term glycemic and weight control in type 1 dia betes mellitus A 1year randomized controlled trial Diabetic Med 2004 211204 Reitman ML et al Pharmacogenetics of metformin response A step in the path toward personalized medicine J Clin Invest 20071171226 Rizzo M et al Nonglycemic effects of pioglitazone and incretinbased thera pies Expert Opin Ther Targets 201317739 Russell S Incretinbased therapies for type 2 diabetes mellitus A review of direct comparisons of efficacy safety and patient satisfaction Int J Clin Pharm 201335159 Standl E Schnell O Alphaglucosidase inhibitors 2012cardiovascular consi derations and trial evaluation Diab Vasc Dis Res 20129163 Switzer SM et al Intensive insulin therapy in patients with type 1 diabetes mellitus Endocrinol Metab Clin North Am 20124189 Turner RM et al Thiazolidinediones and associated risk of bladder cancer A systematic review and metaanalysis Br J Clin Pharmacol 2013 Dec 10 United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS Group Glycemic con trol with diet sulfonylurea metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus Progressive requirement for multiple therapies UKPDS 49JAMA 19992812005 United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS Group Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complica tions in type 2 diabetes UKPDS 38 Br Med J 1998317703 resPosTA Do esTuDo De CAso Esta paciente apresenta múltiplos fatores de risco para diabetes tipo 2 Embora não tenha história pregressa de hipoglicemia em jejum intolerância à glicose ou diabe tes gestacional existem outros fatores de risco Outras avaliações que devem ser obtidas incluem concentração de HbA1c exame de retina com pupila dilatada exames laboratoriais basais exame de urina para razão micro albuminacreatinina nível plasmático de creatinina e exame neurológico É preciso ensinar a paciente a utili zar um glicosímetro e a monitorar os níveis de glicemia com amostra de punção digital além disso é necessário encaminhála a um nutricionista para instruções die téticas e fornecerlhe uma orientação para automanejo do diabetes Pressupondose que ela não tenha nenhum comprometimento renal ou hepático as intervenções hi giênicas dieta e exercício e a administração de metfor mina devem constituir a primeira linha de tratamento Se a paciente não conseguir obter um controle adequado da glicemia com a metformina devese acrescentar outro agente como secretagogo da insulina ie sulfonilureias meglitinida ou nateglinida insulina ou outra medicação antidiabética 748 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos por meio de seu metabólito ativo a 125dihidroxivitamina D 125OH2D Figura 422 A função da calcitocina CT é menos importante na vida adulta mas pode desempenhar um maior papel durante a gravidez e a lactação O termo vitami na D quando empregado sem subscrito referese tanto à vita mina D2 ergocalciferol como à vitamina D3 colecalciferol Isso também se aplica aos metabólitos da vitamina D2 e D3 A vitamina D2 e seus metabólitos diferem da vitamina D3 e seus metabólitos apenas na cadeia lateral que apresenta uma dupla ligação entre C22 e C23 e um grupo metila em C24 Figu ra 423 A vitamina D é considerada um próhormônio visto que ela ainda precisa ser metabolizada para adquirir atividade biológica Figura 423 A vitamina D3 é produzida na pele na presença de radiação ultravioleta B UVB p ex luz solar a partir de seu precursor o 7desidrocolesterol O produto inicial a prévitamina D3 sofre isomerização sensível à temperatura re sultando em vitamina D3 O precursor da vitamina D2 é o ergos terol encontrado em plantas e fungos cogumelos Sofre uma transformação semelhante àquela da vitamina D2 na presença de radiação UVB Por conseguinte a vitamina D2 provém ex clusivamente da dieta ao passo que a vitamina D3 provém da pele da dieta ou de ambas O metabolismo subsequente dessas duas formas de vitamina D é essencialmente idêntico e segue a ilustração apresentada na Figura 423 para o metabolismo da vitamina D3 A primeira etapa consiste na 25hidroxilação da vitamina D em 25hidroxivitamina D 25OHD Essa função é desempenhada por diversas enzimas no fígado e em outros tecidos das quais a CYP2R1 é a mais importante Em seguida a 25OHD é metabolizada no hormônio ativo 125dihidroxi vitamina D 125OH2D no rim e em outros tecidos O PTH estimula a produção de 125OH2D no rim já o FGF23 é ini bitório A presença de níveis sanguíneos elevados de fosfato e de cálcio também inibe a produção de 125OH2D em parte devido a seus efeitos sobre o FGF23 os níveis elevados de fos fato estimulam a produção de FGF23 e sobre o PTH os níveis elevados de cálcio inibem a produção de PTH A 125OH2D inibe a sua própria produção todavia pelo menos tão importan te ela estimula a enzima 24hidroxilase CYP24A1 que começa o catabolismo da 125OH2D suprime a produção de PTH e es timula a síntese de FGF23 conspirando para reduzir os níveis de 125OH2D Outros tecidos também produzem 125OH2D o controle dessa produção difere daquele nos rins conforme dis cutido adiante A complexa interrelação entre o PTH o FGF23 e a 125OH2D é abordada de modo pormenorizado a seguir Resumindo a 125OH2D suprime a produção de PTH assim como o cálcio porém estimula a produção de FGF23 O fosfato estimula a secreção tanto do PTH como do FGF23 Por sua vez o PTH estimula a produção de 125OH2D ao passo que o FGF23 é inibitório A 125OH2D estimula a absorção intestinal de cálcio e de fosfato A 125OH2D e o PTH pro movem tanto a formação como a reabsorção óssea em parte ao estimularem a proliferação e a diferenciação dos osteoblastos e dos osteoclastos Tanto o PTH como a 125OH2D aumentam a retenção renal de cálcio entretanto o PTH promove a excre ção renal de fosfato assim como o FGF23 ao mesmo tempo em que a 125OH2D promove a reabsorção renal de fosfato Outros hormônios calcitocina prolactina hormônio do crescimento insulina hormônio tireoidiano glicocorticoides e esteroides sexuais influenciam a homeostasia do cálcio e do fosfato em determinadas circunstâncias fisiológicas podendo ser considerados como reguladores secundários A deficiência ou o excesso desses reguladores secundários dentro de uma faixa fisiológica não produzem o distúrbio da homeostasia do cálcio e do fosfato observado em situações de deficiência ou de excesso de PTH de FGF23 e de vitamina D Entretanto alguns desses reguladores secundários em particular a calcitocina os glicocorticoides e os estrogênios são terapeuticamente úteis e serão discutidos em seções posteriores Além desses reguladores hormonais o próprio cálcio e o fosfato outros íons como sódio e fluoreto e uma variedade de fármacos bifosfonatos plicamicina e diuréticos também alte ram a homeostasia do cálcio e do fosfato PriNCiPAis reGuLADores HorMoNAis DA HoMeosTAsiA Do MiNerAL Ósseo PArAtormônio Pth O PTH é um hormônio peptídico de cadeia simples constituí do por 84 aminoácidos É produzido pelas glândulas paratireoi des em uma forma precursora de 115 aminoácidos sendo 31 D D PTH CT D PTH Ca P séricos Ossos Intestino Ca P Ca P Ca P D PTH CT D PTH CT FGF23 Rim FiGurA 421 Mecanismos que contribuem para a homeostasia do mineral ósseo As concentrações séricas de cálcio Ca e de fósforo P são controladas principalmente por três hormônios a 125dihidroxivitami na D D o fator de crescimento dos fibroblastos 23 FGF23 e o parator mônio PTH por meio de suas ações sobre a absorção a partir do intes tino e do osso e sobre a excreção renal O PTH e a 125OH2D aumentam a passagem do cálcio e do fósforo do osso para o soro e estimulam a for mação óssea A 125OH2D também aumenta a absorção de cálcio e de fosfato pelo intestino No rim a 125OH2D diminui a excreção tanto de cálcio como de fosfato ao passo que o PTH reduz a excreção de cálcio mas aumenta a de fósforo A FGF23 estimula a excreção renal de fosfato A calcitonina CT é um regulador menos crítico da homeostasia do cál cio todavia em concentrações farmacológicas pode reduzir os níveis séricos de cálcio e de fósforo ao inibir a reabsorção óssea e ao estimu lar a sua excreção renal O processo de retroalimentação pode alterar os efeitos apresentados por exemplo a 125OH2D aumenta indiretamente a excreção de cálcio pela urina por meio de um aumento da absorção de cálcio pelo intestino e inibição de secreção de PTH assim como pode aumentar a excreção de fosfato pela urina em razão da absorção aumen tada de fosfato pelo intestino e estimulação da produção de FGF23 CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 749 aminoterminais remanescentes clivados antes de sua secreção No interior da glândula existe uma protease sensível ao cálcio com a capacidade de clivar o hormônio intacto em fragmen tos proporcionando assim um mecanismo pelo qual o cálcio limita a produção de PTH Um segundo mecanismo envolve o receptor sensor de cálcio que quando estimulado por ele dimi nui a produção e a secreção de PTH As glândulas paratireoides também contêm o receptor de vitamina D VDR e a enzima CYP27B1 que produz 125OH2D possibilitando assim a su pressão da produção de PTH pela 125OH2D circulante ou produzida de modo endógeno A 125OH2D também induz o CaSR tornando as glândulas paratireoides mais sensíveis à supressão pelo cálcio A atividade biológica reside na região aminoterminal do PTH de modo que o PTH 134 sintético disponível como teriparatida é totalmente ativo A perda dos primeiros aminoácidos aminoterminais elimina a maior parte da atividade biológica A depuração metabólica do PTH intacto é rápida com meiavida de desaparecimento calculada em minutos A maior parte da depuração ocorre no fígado e nos rins Os fragmen tos carboxiterminais inativos produzidos pelo metabolismo do hormônio intacto apresentam uma depuração muito mais baixa particularmente na presença de insuficiência renal No passado isso explicava os níveis muito elevados de PTH obser vados em pacientes com insuficiência renal quando o hormô nio era determinado por radioimunoensaio dirigido à região Intestino Ca2 no sangue PTH PTH B A Calcitonina Osso 25OHD Rim FGF23 Paratireoides Tireoide Préosteoclasto Préosteoblastos Célulastronco Monócito Bifosfonatos Calcitonina Estrogênio Osteoclasto Osteoblastos Osteoide RANKL MCSF OPG 125OH2D 125OH2D 125OH2D Osso calcificado PTH 125OH2D FiGurA 422 Interações hormonais no controle da homeostasia do mineral ósseo No organismo A a 125dihidroxivitamina D 125OH2D é produzida pelos rins sob o controle do PTH que estimula a sua produção e do FGF23 que inibe a sua produção Por sua vez a 125OH2D inibe a produção de PTH pelas glândulas paratireoides e estimula a liberação de 125OH2D do osso A 125OH2D é o principal regulador da absorção intestinal de cálcio e de fosfato No osso B tanto o PTH como a 125OH2D regulam a formação e a reabsorção ósseas sendo cada um capaz de estimular ambos os processos Esses efeitos ocorrem por meio da estimulação da proliferação e diferenciação dos préosteoblastos em osteoblastos a célula formadora de osso O PTH também estimula a formação dos osteoblastos indiretamente pela inibição da produção pelos osteócitos da esclerostina uma proteína que bloqueia a proliferação dos osteoblastos por meio da inibição da via wnt não mostrada O PTH e a 125OH2D estimulam a expressão do RANKL pelo osteoblasto que com o MCSF estimula a diferenciação e a ativação subsequente do osteoclasto a célula de reabsorção do osso A OPG bloqueia a ação do RANKL e pode ser inibida pelo PTH e pela 125OH2D O FGF23 em excesso leva ao desenvolvimento de osteomalacia por meio da inibição de 125OH2D e redução dos níveis de fosfato MCSF fator de estimulação de colônias de macrófagos OPG osteoprotegerina RANKL ligante do receptor para ativação do fator nuclear kB PTH paratormônio FGF23 fator de crescimento dos fibroblastos 23 750 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos carboxiterminal Na atualidade a maioria dos ensaios de PTH diferencia o PTH 134 intacto dos grandes fragmentos inati vos de modo que é possível avaliar de maneira mais apurada o estado do PTH biologicamente ativo em pacientes com insufi ciência renal O PTH regula o fluxo de cálcio e de fosfato através das membranas celulares no osso e nos rins resultando em aumen to dos níveis séricos de cálcio e redução dos de potássio Figura 421 No osso o PTH aumenta a atividade e o número de os teoclastos as células responsáveis pela absorção óssea Figura 422 Todavia essa estimulação dos osteoclastos não constitui um efeito direto Na verdade o PTH atua sobre o osteoblasto a célula formadora de osso induzindo formas solúveis ligadas à membrana e secretadas de uma proteína denominada ligante de RANK RANKL O RANKL atua sobre os osteoclastos e seus precursores aumentando tanto o número como a ativi dade dos osteoclastos Essa ação aumenta a remodelagem do osso uma sequência específica de eventos celulares iniciada pela reabsorção óssea osteoclástica e seguida de formação ós sea osteoblástica O denosumabe um anticorpo que inibe a ação do RANKL foi desenvolvido para o tratamento da rea bsorção óssea excessiva em pacientes com osteoporose e com certos cânceres O PTH também inibe a produção e a secreção de esclerostina pelos osteócitos A esclerostina é uma de várias proteínas que bloqueiam a proliferação dos osteoblastos ao ini bir a via wnt Por conseguinte o PTH aumenta de forma indi reta a proliferação dos osteoblastos as células responsáveis pela formação óssea Um anticorpo dirigido contra a esclerostina está em fase de ensaio clínico para o tratamento da osteopo rose Embora tanto a formação como a reabsorção óssea sejam 7desidrocolesterol Pré D3 D3 colecalciferol CH3 CH3 OH CH2 HO D3 CH2 CH3 HO 25 OHD3 CH2 P Ca 125OH2D PTH FGF23 P Ca PTH FGF23 O H HO Fígado Ultravioleta Calor Rim 2425 OH2D3 secalciferol CH2 O H O H HO 125 OH2D3 calcitriol CH2 O H OH HO HO 2 1 3 4 5 6 7 8 13 14 15 1716 12 11 9 19 20 21 22 23 24 25 26 27 18 20 21 26 22 23 24 25 27 10 28 FiGurA 423 Conversão do 7desidrocolesterol em vitamina D3 na pele e seu metabolismo subsequente a 25hidrovitamina D3 25OH D3 no fígado e a 125dihidroxivitamina D3 125OH2D3 e 2425dihidroxivitamina D3 2425OH2D3 no rim O controle do metabolismo da vitamina D é exercido principalmente nos rins onde as concentrações séricas elevadas de fósforo P e de cálcio Ca bem como o FGF23 ini bem a produção de 125OH2D3 indicada por um sinal negativo porém promovem a da 2425OH2D3 indicada por um sinal positivo Por outro lado o PTH estimula a produção de 125OH2D3 porém inibe a da 2425OH2D3 O detalhe sombreado mostra a cadeia lateral do ergosterol a vitamina D2 e os metabólitos ativos da vitamina D2 O ergosterol é convertido em vitamina D2 ergocalciferol por radiação UV de modo semelhante à conversão do 7desidrocolesterol em vitamina D3 Por sua vez a vitamina D2 é metabolizada a 25hidroxivitamina D2 125di hidroxivitamina D2 e 2425dihidroxivitamina D2 pelas mesmas enzimas que metabolizam a vitamina D3 Nos seres humanos os metabólitos correspondentes da D2 e D3 possuem efeitos biológicos equivalentes embora sejam diferentes na sua farmacocinética facilitação inibição PTH paratormônio FGF23 fator de crescimento do fibroblasto 23 CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 751 intensificadas pelo PTH o efeito final do excesso de PTH endó geno consiste em aumento da reabsorção óssea Entretanto a administração de PTH exógeno em doses pequenas e intermi tentes aumenta a formação óssea sem estimular inicialmente a reabsorção do osso Essa ação anabólica efetiva pode ser indi reta envolvendo outros fatores de crescimento como o fator de crescimento semelhante à insulina 1 IGF1 bem como a inibição da esclerostina conforme assinalado anteriormente Essas ações anabólicas levaram à aprovação do PTH 134 re combinante teriparatida para o tratamento da osteoporose Nos rins o PTH aumenta a reabsorção tubular de cálcio e de magnésio porém reduz a reabsorção de fosfato aminoácido bicarbonato cloreto e sulfato de sódio Conforme já assinalado outra ação importante do PTH sobre o rim consiste na estimu lação da produção de 125OH2D VitAminA d A vitamina D é um secosteroide produzido na pele a partir do 7desidrocolesterol sob a influência da irradiação ultravioleta A vitamina D também é encontrada em certos alimentos e é utilizada na suplementação de produtos derivados do leite e outros alimentos Tanto a forma natural vitamina D3 cole calciferol como a forma derivada de vegetais vitamina D2 ergocalciferol estão presentes na dieta Conforme discutido anteriormente essas formas diferem visto que o ergocalcife rol contém uma dupla ligação e um grupo metila adicional na cadeia lateral Figura 423 O ergocalciferol e seus metabólitos ligamse com menos firmeza do que o colecalciferol e seus me tabólitos à proteína de ligação da vitamina D DBP a principal proteína de transporte desses compostos no sangue além dis so ambos apresentam uma via de catabolismo diferente Em consequência suas meiasvidas são mais curtas do que as dos metabólitos do colecalciferol Isso influencia as estratégias de tratamento conforme discutido adiante Todavia as etapas es senciais no metabolismo e as atividades biológicas dos metabó litos ativos são comparáveis de modo que com essa exceção os comentários a seguir aplicamse de igual modo a ambas as formas de vitamina D A vitamina D é um precursor de diversos metabólitos bio logicamente ativos Figura 423 A vitamina D é a princípio hidroxilada no fígado e em outros tecidos formando 25OHD calcifediol Conforme já assinalado existem diversas enzimas com atividade de 25hidroxilase Esse metabólito é ainda con vertido nos rins em várias outras formas das quais as mais bem estudadas são 125OH2D calcitriol e a 2425dihidroxivita mina D 2425OH2D pelas enzimas CYP27B1 e CYP24A1 respectivamente A regulação do metabolismo da vitamina D é complexa envolvendo o cálcio o fosfato e uma variedade de hormônios dos quais os mais importantes são o PTH que es timula a produção de 125OH2D pelos rins e o FGF23 que a inibe ao passo que inibem ou promovem de modo recíproco a produção de 2425OH2D A importância da CYP24A1 a en zima que 24hidroxila a 25OHD e a 125OH2D é bem de monstrada em crianças que carecem dessa enzima e que apre sentam níveis elevados de cálcio e de 125OH2D resultando em lesão renal por nefrocalcinose e cálculos Entre os metabóli tos naturais apenas a vitamina D e a 125OH2D na forma de calcitriol estão disponíveis para uso clínico Tabela 421 Di versos análogos da 125OH2D foram sintetizados com a fina lidade de estender a utilidade desse metabólito a uma variedade de condições não clássicas O calcipotrieno calcipotriol por exemplo está sendo usado no tratamento da psoríase um dis túrbio cutâneo hiperproliferativo ver Capítulo 61 O doxer calciferol e o paricalcitol foram aprovados para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica O eldecalcitol está em fase 3 nos ensaios clínicos no Japão para o tratamento da osteoporose Outros análogos estão sendo investigados para o tratamento de várias doenças malignas A vitamina D e seus metabólitos circulam no plasma firme mente ligados à DBP Essa αglobulina ligase à 25OHD e à 2425OH2D com alta afinidade comparável e à vitamina D e 125OH2D com menor afinidade Há evidências crescentes de que a forma livre ou não ligada desses metabólitos é que pos sui atividade biológica Esse aspecto é de importância clínica visto que existem várias formas diferentes de DBP na popula ção com diferentes afinidades pelos metabólitos da vitamina D Esses indivíduos variam quanto à fração do metabólito livre disponível Além disso conforme assinalado anteriormente a afinidade da DBP pelos metabólitos D2 é menor do que a afi nidade pelos metabólitos D3 Nos indivíduos normais a meia vida terminal do calcifediol 25OHD injetado é de cerca de 23 dias ao passo que nos indivíduos anéfricos alcança cerca de 42 dias A meiavida da 2425OH2D é provavelmente se melhante Estudos com marcadores isotópicos com vitamina D demonstraram uma rápida depuração do sangue O fígado pa rece ser o principal órgão de depuração O excesso de vitamina D é armazenado no tecido adiposo Nos seres humanos a depu ração metabólica do calcitriol 125OH2D indica uma rápida renovação com meiavida terminal da ordem de horas Vários dos análogos da 125OH2D ligamse fracamente à DBP Em consequência a sua depuração é muito rápida com meiavida terminal da ordem de minutos Esses análogos possuem menos efeitos hipercalcêmicos e hipercalciúricos do que o calcitriol constituindo um importante aspecto de seu uso no tratamento de certas condições como a psoríase e o hiperparatireoidismo O mecanismo de ação dos metabólitos da vitamina D continua sendo objeto de investigação ativa Entretanto a 125OH2D está bem estabelecida como o estimulante mais potente para o transporte intestinal de cálcio e fosfato e para reabsorção óssea A 125OH2D parece atuar sobre o intestino ao induzir a síntese de nova proteína p ex proteína de ligação do cálcio e TRPV6 um canal de cálcio intestinal e ao modular o fluxo de cálcio por meio da borda em escova e das membranas TABeLA 421 Vitamina D e seus principais metabólitos e análogos Nomes químicos e genéricos Abreviação Vitamina D3 colecalciferol D3 Vitamina D2 ergocalciferol D2 25hidroxivitamina D3 calcifediol 25OH2 D3 125dihidroxivitamina D3 calcitriol 125OH2D3 2425dihidroxivitamina D3 secalciferol 24 25OH2 D3 Dihidrotaquisterol DHT Calcipotrieno calcipotriol Nenhuma 1αhidroxivitamina D2 doxercalciferol 1αOH D2 19nor125dihidroxivitamina D2 paricalcitol 19nor125OHD2 752 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos basolaterais por um processo que não exige a síntese de nova proteína A ação molecular da 125OH2D sobre o osso recebeu menos atenção Todavia à semelhança do PTH a 125OH2D pode induzir o RANKL nos osteoblastos bem como proteínas como a osteocalcina que pode regular o processo de minerali zação Os metabólitos 25OHD e 24 25OH2D são estimula dores muito menos potentes do transporte intestinal de cálcio e de fosfato ou da reabsorção óssea Existem receptores específicos da 125OH2D VDR em quase todos os tecidos e não apenas no intestino no osso e nos rins Em consequência muito esforço tem sido envidado para desenvolver análogos da 125OH2D que serão direcio nados para esses tecidos não clássicos sem aumentar os níveis séricos de cálcio Essas ações não clássicas incluem a regulação da secreção de PTH insulina e renina a diferenciação das cé lulas dendríticas bem como das células T e a proliferação e a diferenciação de diversas células cancerosas Por esse motivo a utilidade clínica da 125OH2D e de seus análogos está em fase de expansão fAtor de crescimento dos fibroblAstos 23 fgf23 O FGF23 é uma proteína de cadeia simples com 251 aminoá cidos incluindo uma sequêncialíder de 24 aminoácidos Esse fator inibe a produção de 125OH2D e a reabsorção do fosfa to por meio dos cotransportadores de fosfato de sódio NaPi 2a e 2c nos rins resultando em hipofosfatemia e níveis circu lantes inapropriadamente baixos de 125OH2D Embora o FGF23 tenha sido originalmente identificado em certos tumo res mesenquimatosos os osteoblastos e os osteócitos no osso parecem constituir o seu principal local de produção Outros tecidos também produzem o FGF23 embora em níveis mais baixos O FGF23 exige Oglicosilação para a sua secreção uma glicosilação mediada pela glicosiltransferase GALNT3 A ocor rência de mutações na GALNT3 resulta em depósito anormal de fosfato de cálcio nos tecidos periarticulares calcinose tumo ral com níveis elevados de fosfato e de 125OH2D O FGF23 normalmente é inativado por clivagem em um sítio RXXR aminoácidos 176179 A ocorrência de mutações nesse sítio leva a um excesso de FGF23 constituindo o problema subja cente ao raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante Uma doença semelhante o raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X devese a mutações na PHEX uma endopeptidase que a princípio se acreditava estar envolvida na clivagem do FGF23 Entretanto constatouse que esse conceito é inválido e o meca nismo pelo qual a ocorrência de mutações em PHEX leva a ní veis aumentados de FGF23 permanece obscuro O FGF23 liga se a receptores de FGF 1 e 3c na presença do receptor acessório Klotho Tanto o receptor Klotho como o receptor de FGF de vem estar presentes para sinalização A ocorrência de mutações em Klotho interrompe a sinalização do FGF23 resultando em níveis elevados de fosfato e de 125OH2D um fenótipo muito semelhante às mutações inativadoras de FGF23 ou GALNT3 A produção de FGF23 é estimulada pela 125OH2D e pelo fos fato e inibida direta ou indiretamente pela proteína da matriz da dentina DMP1 encontrada nos osteócitos A ocorrência de mutações na DMP1 leva a níveis elevados de FGF23 e ao desen volvimento de osteomalacia interAçÃo do Pth do fgf23 e dA VitAminA d A Tabela 422 fornece um resumo das principais ações do PTH do FGF23 e da vitamina D sobre os três tecidosalvo princi pais intestino rins e ossos O efeito líquido do PTH consiste em elevar os níveis séricos de cálcio e reduzir os de fosfato o efeito líquido do FGF23 é diminuir o nível sérico de fosfato o efeito líquido da vitamina D consiste em elevar ambos os níveis A regulação da homeostasia do cálcio e do fosfato é obtida por meio de importantes alças de retroalimentação O cálcio é um dos dois principais reguladores da secreção de PTH Ligase a um novo local de reconhecimento de íons que faz parte de um novo receptor acoplado à proteína Gq denominado receptor sensor de cálcio CaSR que utiliza o sistema de segundo men sageiro de fosfoinositídeo para estabelecer uma ligação entre alterações na concentração extracelular de cálcio e alterações do cálcio livre intracelular À medida que os níveis séricos de cálcio aumentam e ativam esse receptor os níveis intracelulares de cálcio aumentam e inibem a secreção de PTH Essa inibição da secreção de PTH pelo cálcio com a inibição da secreção de renina e do fator natriurético atrial é o oposto do efeito em outros tecidos como as células beta do pâncreas em que o cál cio estimula a sua secreção O fosfato regula a secreção de PTH direta e indiretamente por meio da formação de complexos com o cálcio no soro Como a glândula paratireoide detecta a concentração livre ionizada de cálcio extracelular os aumentos nos níveis séricos de fosfato reduzem o cálcio ionizado levando TABeLA 422 Ações do PTH da vitamina D e do FGF23 sobre o intestino os ossos e os rins PTH Vitamina D FGF23 Intestino Aumento da absorção de cálcio e de fosfato por meio da produção aumentada de 125OH2D Absorção aumentada de cálcio e de fosfato pela 125OH2D Absorção diminuída de cálcio e de fosfato por meio da produção diminuída de 125OH2D Rins Excreção diminuída de cálcio excreção aumentada de fosfato estimulação da produção de 125OH2D A excreção de cálcio e de fosfato pode ser diminuída pela 25OHD e 125OH2D1 Excreção aumentada de fosfato produção diminuída de 125OH2D Ossos Aumento da reabsorção de cálcio e de fosfato por altas doses As doses baixas aumentam a formação óssea Aumento da reabsorção de cálcio e de fosfato pela 125OH2D a formação óssea pode ser aumentada pela 125OH2D Diminuição da mineralização devido à hipofosfatemia e baixos níveis de 125OH2D Efeito líquido sobre os níveis séricos Aumento dos níveis séricos de cálcio diminuição dos níveis séricos de fosfato Aumento dos níveis séricos de cálcio e de fosfato Níveis séricos de fosfato diminuídos 1 Efeito direto A vitamina D também aumenta indiretamente o cálcio urinário devido ao aumento da absorção de cálcio pelo intestino e à diminuição do PTH CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 753 a uma maior secreção de PTH Essa regulação por retroalimen tação é apropriada para o efeito final do PTH que consiste em elevar os níveis séricos de cálcio e reduzir os de potássio De forma semelhante cálcio e fosfato em níveis elevados reduzem a quantidade de 125OH2D produzida pelos rins e aumentam a de 2425OH2D sintetizada Os níveis séricos elevados de cálcio atuam direta e indireta mente ao reduzir a secreção de PTH Os níveis séricos elevados de fosfato exercem uma ação direta e indireta aumentando os níveis de FGF23 A 125OH2D aumenta os níveis séricos de cálcio e de fosfato ao passo que a 2425OH2D exerce menos efeito essa regulação por retroalimentação também é apropria da A 125OH2D inibe diretamente a secreção de PTH inde pendentemente de seu efeito sobre o cálcio sérico por meio de um efeito inibitório direto sobre a transcrição do gene do PTH Esse processo fornece outra alça de retroalimentação ne gativa Em pacientes com insuficiência renal crônica que com frequên cia apresentam produção deficiente de 125OH2D a perda dessa alça de retroalimentação mediada pela 125OH2D aliada ao comprometimento da excreção e absorção intestinal de fosfato tende a provocar desenvolvimento de hiperparati reoidismo secundário A capacidade da 125OH2D de inibir a secreção de PTH está sendo explorada com o uso de calcitriol que exerce menos efeito sobre o nível sérico de cálcio devido a seu efeito menor sobre a absorção intestinal desse mineral Es ses fármacos são úteis no tratamento do hiperparatireoidismo secundário que acompanha a doença renal crônica e também podem ter utilidade em casos selecionados de hiperparatireoi dismo primário A 125OH2D também estimula a produção de FGF23 Isso completa a alça de retroalimentação negativa visto que o FGF23 inibe a produção de 125OH2D ao mesmo tempo em que promove a hipofosfatemia que por sua vez ini be a produção de FGF23 e estimula a de 125OH2D reGuLADores HorMoNAis seCuNDários DA HoMeosTAsiA Do MiNerAL Ósseo Diversos hormônios modulam as ações do PTH do FGF23 e da vitamina D no processo de regulação da homeostasia do mine ral ósseo Em comparação com o PTH o FGF23 e a vitamina D o impacto fisiológico dessa regulação secundária sobre a home ostasia do mineral ósseo é de menor importância Entretanto quando presentes em quantidades farmacológicas vários des ses hormônios inclusive a calcitonina os glicocorticoides e os estrogênios têm ações sobre os mecanismos homeostáticos do mineral ósseo passíveis de exploração terapêutica cAlcitoninA A calcitocina secretada pelas células parafoliculares da tireoide dos mamíferos é um hormônio peptídico de cadeia simples com 32 aminoácidos e peso molecular PM de 3600 A exis tência de uma ponte de dissulfeto entre as posições 1 e 7 é es sencial para a sua atividade biológica A calcitocina é produzida a partir de um precursor com PM de 15 mil Existem diversas formas circulantes de calcitocina cujo tamanho varia desde o monômero PM de 3600 até formas com PM aparente de 60 mil Não se sabe se essa heterogeneidade inclui formas pre cursoras ou oligômeros de ligação covalente Em virtude de sua heterogeneidade clínica as preparações de calcitocina são pa dronizadas por bioensaio em ratos A atividade é comparada com um padrão mantido pelo British Medical Research Coun cil MRC e expresso em unidades MRC Nos seres humanos o monômero de calcitocina tem meia vida de cerca de 10 minutos A calcitocina de salmão apresen ta meiavida mais longa de 40 a 50 minutos tornandoa mais apropriada como agente terapêutico Grande parte do processo de depuração ocorre nos rins por metabolismo e apenas uma pequena quantidade de calcitocina intacta aparece na urina Os principais efeitos da calcitocina consistem em reduzir os níveis séricos de cálcio e de fosfato por meio de suas ações sobre o osso e sobre os rins A calcitocina inibe a reabsorção óssea os teoclástica Embora a formação do osso não seja afetada de iní cio após a administração de calcitocina verificase uma redução na formação e na reabsorção do osso com o passar do tempo Nos rins a calcitocina reduz a reabsorção de cálcio e de fosfato bem como a de outros íons inclusive sódio potássio e magnésio A calcitocina também afeta outros tecidos além do osso e dos rins Em quantidades farmacológicas a calcitocina diminui a se creção de gastrina e reduz o débito de ácido gástrico ao mesmo tempo em que aumenta a secreção de sódio potássio cloreto e água no intestino A pentagastrina é um potente estimulador de sua secreção da mesma forma que a hipercalcemia sugerindo uma possível relação fisiológica entre a gastrina e a calcitocina No ser humano adulto não há desenvolvimento de qualquer problema facilmente demonstrável na presença de deficiência de calcitocina tireoidectomia ou excesso do hormônio carcino ma medular da tireoide Entretanto a capacidade da calcitocina de bloquear a reabsorção óssea e de reduzir os níveis séricos de cálcio fez com que se tornasse um fármaco útil no tratamento da doença de Paget da hipercalcemia e da osteoporose apesar de ser um fármaco menos eficaz do que outros agentes disponíveis glicocorticoides Os hormônios glicocorticoides alteram a homeostasia do mi neral ósseo ao antagonizarem o transporte intestinal de cálcio estimulado pela vitamina D ao estimularem a excreção renal de cálcio e ao bloquearem a formação óssea Embora essas obser vações ressaltem o impacto negativo dos glicocorticoides sobre a homeostasia do mineral ósseo esses hormônios demonstra ram ser úteis na reversão da hipercalcemia associada a linfomas e doenças granulomatosas como a sarcoidose em que ocorre produção ectópica desregulada de 125OH2D ou em casos de intoxicação pela vitamina D A administração prolongada de glicocorticoides constitui uma causa comum de osteoporose em adultos e pode levar a uma parada do desenvolvimento es quelético em crianças estrogÊnios Os estrogênios podem impedir a perda óssea acelerada durante o período da pósmenopausa imediata e pelo menos transito riamente aumentar o osso em mulheres na pósmenopausa A hipótese prevalecente formulada para explicar as obser vações feitas é a de que os estrogênios reduzem a absorção ós sea A administração de estrogênios resulta em aumento dos níveis sanguíneos de 125OH2D entretanto esses hormônios não têm nenhum efeito direto sobre a produção de 125OH2D in vitro Os níveis elevados de 125OH2D in vivo após tra tamento com estrogênio podem resultar da diminuição dos 754 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos níveis séricos de cálcio e de fosfato além do aumento do PTH Entretanto os estrogênios também aumentam a produção de DBP pelo fígado o que aumenta as concentrações totais dos metabólitos da vitamina D na circulação sem aumentar ne cessariamente os níveis da forma livre Foram encontrados re ceptores de estrogênio no osso e esse hormônio exerce efeitos diretos sobre a remodelagem óssea Relatos de casos de homens que carecem do receptor de estrogênio ou que são incapazes de produzir estrogênio em razão da deficiência de aromatase assinalaram a ocorrência de osteopenia pronunciada e ausên cia de fechamento das epífises Isso reforça a função dos estro gênios no desenvolvimento ósseo mesmo no sexo masculino A principal aplicação terapêutica da administração de estrogê nio em distúrbios da homeostasia do mineral ósseo consiste no tratamento ou na prevenção da osteoporose na pósmenopausa Entretanto o uso prolongado do estrogênio foi abandonado em virtude da preocupação acerca de seus efeitos colaterais Foram desenvolvidos moduladores seletivos do receptor de estrogênio SERM com vistas à conservação dos efeitos benéficos sobre o osso e à minimização dos efeitos deletérios sobre as mamas so bre o útero e sobre o sistema cardiovascular ver Quadro No vas terapias para a osteoporose e Capítulo 40 AGeNTes NÃo HorMoNAis Que AFeTAM A HoMeosTAsiA Do MiNerAL Ósseo bifosfonAtos Os bifosfonatos são análogos do pirofosfato em que a ligação POP foi substituída por uma ligação PCP não hidrolisável Figura 424 Os bifosfonatos atualmente disponíveis incluem o etidronato o pamidronato o alendronato o risedronato o tiludronato o ibandronato e o zoledronato Com o desen volvimento dos bifosfonatos mais potentes o etidronato rara mente é usado Os resultados de pesquisas em animais e de estudos clínicos indicam que menos de 10 de uma dose oral desses fármacos são absorvidos A presença de alimento reduz ainda mais a sua absorção exigindo a sua administração com estômago vazio Um importante efeito adverso das formas orais dos bifosfona tos risedronato alendronato ibandronato consiste em irrita ção esofágica e gástrica que limita o uso dessa via por pacientes portadores de distúrbios gastrintestinais altos Essa complicação Novas terapias para a osteoporose O osso sofre um processo de remodelagem contínua que en volve reabsorção e formação ósseas Qualquer processo capaz de afetar esse equilíbrio aumentando a reabsorção em relação à formação óssea leva ao desenvolvimento de osteoporose A produção inadequada de hormônios gonadais constitui uma importante causa de osteoporose em homens e mulheres A terapia de reposição com estrogênios na menopausa consti tui uma forma bem estabelecida de impedir a osteoporose em mulheres entretanto muitas temem os efeitos colaterais dos fármacos em particular o risco aumentado de câncer de mama em conse quência do uso contínuo de estrogênio o risco aumen tado e bem demonstrado de câncer endometrial é evitado pela associação do estrogênio com uma progestina e não desejam a persistência do sangramento menstrual que com frequência acompanha a terapia O entusiasmo médico por esse tipo de tra tamento diminuiu com a demonstração de que ele não protege contra o risco de doença cardíaca e que pode até aumentálo O raloxifeno é o primeiro dos moduladores seletivos dos recep tores de estrogênio SERM ver Capítulo 40 aprovado para a prevenção da osteoporose O raloxifeno compartilha alguns dos efeitos benéficos do estrogênio sobre o osso sem aumentar o risco de câncer de mama ou endometrial na verdade pode até reduzir o risco de câncer de mama Apesar de não ser tão efetivo quanto o estrogênio no aumento da densidade óssea foi cons tatado que o raloxifeno reduz a incidência de fraturas vertebrais Foram desenvolvidas formas não hormonais de terapia para a osteoporose com comprovada eficácia na redução do risco de fraturas Foi demonstrado conclusivamente que os bifosfonatos como o alendronato risedronato e o ibandronato aumentam a densidade óssea e reduzem as fraturas durante um período de pelo menos 5 anos quando usados de modo contínuo em uma dose de 10 mgdia ou 70 mgsemana de alendronato 5 mgdia ou 35 mgsemana de risedronato 25 mgdia ou 150 mgmês de ibandronato e 5 mg por ano de zoledronato intravenoso Estu dos clínicos comparativos entre o alendronato e a calcitonina outro fármaco não estrogênico aprovado para uso na osteopo rose indicaram maior eficácia do alendronato Por serem pouco absorvidos os bifosfonatos precisam ser administrados com o estômago vazio ou na forma de infusão intravenosa Nas dosa gens orais mais altas usadas no tratamento da doença de Paget o alendronato provoca irritação gástrica embora esse efeito adver so não represente um problema significativo nas doses recomen dadas para a osteoporose quando os pacientes são orientados a tomar o fármaco com água e permanecer em pé O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano dirigido contra o RANKL muito efetivo na inibição da osteoclastogênese e atividade dos osteoclastos O denosumabe é administrado em doses de 60 mg por via subcutânea a cada 6 meses Todos esses fármacos inibem a reabsorção óssea com efeitos secundários que inibem a forma ção do osso Por outro lado a teriparatida a forma recombinante do PTH 134 estimula diretamente a formação óssea bem como a sua reabsorção Entretanto a teriparatida é administrada dia riamente por injeção subcutânea Sua eficácia na prevenção de fraturas é pelo menos tão grande quanto a dos bifosfonatos Em todos os casos é necessário manter um aporte adequado de cál cio e de vitamina D Além disso existem várias outras formas de terapia em desen volvimento Na Europa o ranelato de estrôncio um fármaco que parece estimular a formação óssea e inibir a reabsorção óssea foi usado durante vários anos com resultados favoráveis em estudos clínicos de grande porte e aguardase a sua aprovação para uso nos Estados Unidos Outros tratamentos novos e promissores em fase de ensaios clínicos incluem um anticorpo contra a escleros tina que demonstrou estimular a formação óssea e inibidores da catepsina K uma enzima presente nos osteoclastos que faci lita a reabsorção óssea No Japão o eldecalcitol um análogo da 125OH2D demonstra ser promissor no tratamento da osteopo rose com efeitos mínimos sobre os níveis séricos de cálcio CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 755 pode ser evitada com infusões de pamidronato zoledronato e ibandronato A administração intravenosa também possibilita a entrada de maior quantidade do fármaco no corpo e diminui bastante a frequência de administração p ex o zoledronato é infundido uma vez por ano Quase metade do fármaco absor vido acumulase no osso sendo apenas o restante excretado na urina de modo inalterado A redução da função renal exige di minuição da dose A porção do fármaco retida no osso depende da taxa de renovação óssea o fármaco no osso com frequência é retido durante meses e até mesmo anos Os bifosfonatos exercem múltiplos efeitos sobre a homeos tasia do mineral ósseo tornandoos úteis no tratamento da hi percalcemia associada a neoplasias malignas doença de Paget e osteoporose ver Quadro Novas terapias para a osteoporose Pelo menos parte de sua utilidade clínica e toxicidade resulta de sua capacidade de retardar a formação e a dissolução dos cristais de hidroxiapatita dentro e fora do sistema esquelético Alguns dos bifosfonatos mais recentes parecem aumentar a densidade do mineral ósseo bem além do período de dois anos previsto para um fármaco cujos efeitos se limitam a diminuir a reabsor ção óssea Talvez isso se deva a outros efeitos celulares inclusive inibição da produção de 125OH2D inibição do transporte in testinal de cálcio alterações metabólicas das células ósseas como inibição da glicólise inibição do crescimento celular e alterações na atividade da fosfatase ácida e fosfatase alcalina Os aminobifosfonatos como alendronato e o risedronato ini bem a farnesilpirofosfato sintase uma enzima envolvida na via do mevalonato que parece ser crítica para a sobrevida do osteoclasto As estatinas que reduzem o colesterol p ex lovastatina e que bloqueiam a síntese do mevalonato ver Capítulo 35 estimulam a formação óssea pelo menos em estudos com animais Por con seguinte a via do mevalonato parece importante na função das células ósseas e proporciona novos alvos para o desenvolvimento de fármacos Os efeitos sobre a via do mevalonato variam confor me o bifosfonato apenas os aminobifosfonatos exibem essa pro priedade e podem ser responsáveis por algumas das diferenças clínicas observadas nos efeitos dos vários bifosfonatos sobre a ho meostasia do mineral ósseo Com exceção da indução de um defeito de mineralização por doses de etidronato acima daquelas aprovadas e da ocor rência de irritação gástrica e esofágica com os bifosfonatos orais esses fármacos demonstraram ser desprovidos de efeitos colaterais quando usados nas doses recomendadas para o tra tamento da osteoporose A irritação esofágica pode ser mini mizada ao se ingerir o fármaco com água permanecendo em pé durante 30 minutos ou pelo uso de formas intravenosas desses compostos Quanto a outras complicações a osteone crose da mandíbula recebeu considerável atenção porém é rara em pacientes em uso de doses habituais de bifosfonatos talvez 1100000 pacientesano Essa complicação é mais frequente quando são utilizadas altas doses intravenosas de zoledronato para controle de metástases ósseas e da hipercalcemia induzida por câncer Mais recentemente surgiu uma preocupação sobre a supressão excessiva da renovação óssea Isso pode estar na base da ocorrência de fraturas subtrocantéricas do fêmur em pacientes submetidos a tratamento em longo prazo com bifos fonatos Essa complicação parece rara comparável àquela da osteonecrose da mandíbula porém levou algumas autoridades a recomendar a interrupção temporária do fármaco feriado do fármaco drug holiday depois de 5 anos de tratamento se a condição clínica exigila ie se o risco de fratura com a suspen são do bifosfonato não for considerado alto denosumAbe O denosumabe é um anticorpo monoclonal totalmente huma no que se liga ao RANKL impedindo a sua ação Conforme descrito anteriormente o RANKL é produzido pelos osteoblas tos e por outras células incluindo os linfócitos T Ele estimula a osteoclastogênese por meio do RANK o receptor do RANKL encontrado em osteoblastos e seus precursores Ao interferir na função do RANKL o denosumabe inibe a formação e a atividade dos osteoclastos É pelo menos tão efetivo quanto os bifosfona tos potentes na inibição da reabsorção óssea recentemente foi aprovado para o tratamento da osteoporose na pósmenopausa e de alguns cânceres de próstata e de mama Nesta última apli cação o fármaco limita o desenvolvimento de metástases ósseas ou a perda de osso em decorrência do uso de fármacos que suprimem a função gonádica O denosumabe é administrado por via subcutânea a cada 6 meses O fármaco parece ser bem tolerado porém ainda existem três preocupações A primei ra delas referese ao número de células no sistema imune que também expressam o RANKL sugerindo a possibilidade de um risco aumentado de infecção associado ao uso do denosumabe Em segundo lugar como a supressão da renovação óssea pro duzida pelo denosumabe assemelhase àquela dos bifosfonatos potentes pode haver um aumento no risco de osteonecrose da mandíbula e fraturas subtrocantéricas embora essas complica ções não tenham sido relatadas nos ensaios clínicos que levaram à sua aprovação pela FDA Em terceiro lugar o denosumabe pode resultar em hipocalcemia transitória particularmente em pacientes com acentuada perda óssea e fome óssea ou com prometimento dos mecanismos reguladores do cálcio incluindo doença renal crônica e deficiência de vitamina D cAlcimiméticos O cinacalcete é o primeiro representante de uma nova classe de fármacos que ativam o receptor sensor de cálcio CaSR descrito C OH CH3 P OH OH P OH OH O O Etidronato etano1hidroxi1 1bifosfonato O P OH OH P OH OH O O Ácido pirofosfórico inorgânico C CH2 CH2 P OH OH P OH OH O O OH Pamidronato 3amino 1hidroxi propilideno bifosfonato NH2 Alendronato 4amino1hidroxi butilideno bifosfonato C CH2 CH2 P OH OH P OH OH O O OH CH2 NH2 FiGurA 424 Estrutura do pirofosfato e dos primeiros três bifos fonatos o etidronato o pamidronato e o alendronato que foram aprovados para uso nos Estados Unidos CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 757 de osso sendo o osso remanescente histologicamente normal osteomalacia formação anormal do osso devido à mineraliza ção inadequada ou osteíte fibrosa reabsorção óssea excessiva com substituição fibrótica das cavidades de reabsorção e me dula óssea Os marcadores bioquímicos de comprometimento esquelético incluem alterações nos níveis séricos da isoenzima esquelética da fosfatase alcalina osteocalcina propeptídeos N e C terminais do colágeno tipo 1 refletindo a atividade osteo blástica e níveis séricos e urinários de fosfatase ácida resistente ao tartarato e produtos de degradação do colágeno refletindo a atividade osteoclástica Ocorre comprometimento renal quan do o produto cálcio fosfato no soro aumenta acima do ponto em que surge calcificação ectópica nefrocalcinose ou quando o produto cálcio oxalato ou fosfato na urina excede a saturação com consequente desenvolvimento de nefrolitíase Os indicado res iniciais sutis desse comprometimento renal incluem poliúria noctúria e hipostenúria Em geral as evidências radiológicas de nefrocalcinose e cálculos são observadas somente em um estágio posterior A melhor maneira de se acompanhar o grau de in suficiência renal resultante consiste em monitorar o declínio da depuração de creatinina Além disso a doença renal crônica pode constituir uma importante causa de doença óssea devido à alteração do processamento de cálcio e de fosfato produção diminuída de 125OH2D e hiperparatireoidismo secundário NÍVeis sÉriCos ANorMAis De CáLCio e De FosFATo hiPercAlcemiA A hipercalcemia provoca depressão do sistema nervoso central inclusive coma É potencialmente letal e as principais causas além da terapia com tiazídicos consistem em hiperparatireoi dismo e câncer com ou sem metástases ósseas As causas me nos comuns incluem hipervitaminose D sarcoidose síndrome do leiteálcali insuficiência suprarrenal e imobilização Com a possível exceção da hipervitaminose D esses últimos distúrbios raramente exigem uma redução de emergência dos níveis séricos de cálcio São utilizadas diversas abordagens para o tratamento da crise hipercalcêmica Diurese salina Na hipercalcemia de gravidade suficiente para produzir sinto mas é necessário efetuar uma rápida redução dos níveis séricos de cálcio As primeiras etapas consistem em reidratação com soro fisiológico e diurese com furosemida embora a eficácia desse fármaco nessa situação não tenha sido comprovada e o seu uso para esse propósito pareça estar sendo abandonado Os pacientes que apresentam hipercalcemia grave exibem em sua maioria um componente significativo de azotemia prérenal devido à desidratação que impede os rins de compensar a ele vação dos níveis séricos de cálcio ao excretarem maiores quan tidades de cálcio na urina Por conseguinte a infusão inicial de 500 a 1000 mLh de soro fisiológico para reverter a desidrata ção e restaurar o fluxo urinário pode por si só baixar signifi cativamente o nível sérico de cálcio A adição de diurético de alça como a furosemida após a reidratação aumenta o fluxo urinário e também inibe a reabsorção de cálcio no ramo ascen dente da alça de Henle ver Capítulo 15 É importante obser var a pressão venosa central a fim de evitar o desenvolvimen to de insuficiência cardíaca e edema pulmonar em indivíduos predispostos Em muitos pacientes a diurese salina é suficiente para reduzir os níveis séricos de cálcio até um valor em que se pode estabelecer um diagnóstico mais definitivo além de insti tuir o tratamento do distúrbio subjacente Se este não for o caso ou se houver necessidade de tratamento clínico mais prolon gado da hipercalcemia há outros fármacos descritos a seguir discutidos por ordem de preferência Bifosfonatos O pamidronato na dose de 60 a 90 mg em infusão durante 2 a 4 horas e o zolendronato 4 mg em infusão durante pelo menos 15 minutos foram aprovados para o tratamento da hi percalcemia de processos malignos e substituíram em grande parte o etidronato menos efetivo para essa indicação Em geral os efeitos dos bifosfonatos persistem por várias semanas entre tanto podese repetir o tratamento depois de um intervalo de 7 dias se houver necessidade ou se a função renal não estiver comprometida Alguns pacientes apresentam uma síndrome semelhante à influenza autolimitada após a infusão inicial to davia as infusões subsequentes em geral não estão associadas a esse efeito colateral Doses repetidas desses fármacos têm sido associadas a deterioração renal e osteonecrose da mandíbula porém esse efeito colateral é raro Calcitonina A calcitocina tem se mostrado útil como tratamento auxiliar em alguns pacientes Ela em si raramente normaliza os níveis séricos de cálcio e com frequência há desenvolvimento de re fratariedade Todavia a ausência de toxicidade possibilita a sua administração frequente em altas doses 200 unidades MRC ou mais Observase um efeito sobre os níveis séricos de cálcio dentro de 4 a 6 horas com duração de 6 a 10 horas A calcitonina de salmão está disponível para administração parenteral e nasal Nitrato de gálio O nitrato de gálio foi aprovado pela FDA para o tratamento da hipercalcemia dos processos malignos Esse fármaco inibe a reab sorção óssea Em uma dose diária de 200 mgm2 de área de su perfície corporal administrada na forma de infusão intravenosa contínua em soro glicosado a 5 durante 5 dias o nitrato de gá lio demonstrou ser superior a calcitonina na redução dos níveis séricos de cálcio em pacientes com câncer Em virtude de sua ne frotoxicidade potencial os pacientes devem ser bem hidratados e apresentar um débito renal adequado antes do início da infusão Plicamicina mitramicina Em virtude de sua toxicidade a plicamicina mitramicina não constitui o fármaco de primeira escolha no tratamento da hiper calcemia Entretanto quando outras formas de terapia falham a administração intravenosa de 25 a 50 mcgkg de plicamicina em geral diminui de modo significativo os níveis séricos de cál cio dentro de 24 a 48 horas Esse efeito pode persistir por vá rios dias A dose pode ser repetida quando necessário O efeito tóxico mais perigoso consiste em ocorrência súbita de trombo citopenia seguida de hemorragia Além disso podem ocorrer hepatotoxicidade e toxicidade renal A hipocalcemia as náuseas e os vômitos podem limitar a terapia O uso desse fármaco deve ser acompanhado de cuidadosa monitoração da contagem das plaquetas função hepática e renal e níveis séricos de cálcio Fosfato A administração intravenosa de fosfato constitui provavelmen te a maneira mais rápida e mais segura de reduzir o nível sérico 758 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos de cálcio Entretanto tratase de um procedimento perigoso se não efetuado corretamente O fosfato intravenoso só deve ser usado depois que outros métodos de tratamento bifosfonatos calcitonina e diurese salina não conseguirem controlar a hiper calcemia sintomática O fosfato deve ser administrado de forma lenta 50 mmol ou 15 g de fósforo elementar durante 6 a 8 ho ras sendo substituído pelo fosfato oral 1 a 2 gdia de fósforo elementar na forma de um dos sais indicados adiante tão logo desapareçam os sintomas de hipercalcemia Os riscos da terapia com fosfato intravenoso incluem hipocalcemia súbita calcifica ção ectópica insuficiência renal aguda e hipotensão O fosfato por via oral também pode resultar em calcificação ectópica e in suficiência renal se os níveis séricos de cálcio e de fosfato não forem monitorados com cuidado todavia o risco é menor e o tempo de início mais prolongado O fosfato está disponível nas formas oral e intravenosa como sais de sódio ou de potássio As quantidades necessárias para se fornecer 1g de fósforo elementar são as seguintes Via intravenosa InPhos 40 mL ou HyperPhosK 15 mL Via oral Fleet PhosphoSoda 62 mL ou NeutraPhos 300 mL ou KPhosNeutral 4 comprimidos Glicocorticoides Os glicocorticoides não desempenham uma função bem defini da no tratamento imediato da hipercalcemia Entretanto a hi percalcemia crônica da sarcoidose da intoxicação por vitamina D e de certos cânceres pode responder dentro de vários dias à terapia com glicocorticoides Em geral prescrevese prednisona por via oral em doses de 30 a 60 mg ao dia embora a admi nistração de doses equivalentes de outros glicocorticoides seja efetiva Entretanto a justificativa para o uso de glicocorticoides difere nessas doenças A hipercalcemia da sarcoidose é secundá ria à produção aumentada de 125OH2D possivelmente pelo próprio tecido sarcoide A terapia com glicocorticoides com o objetivo de reduzir o tecido sarcoide resulta em restabeleci mento dos níveis séricos normais de cálcio e de 125OH2D O tratamento da hipervitaminose D com glicocorticoides prova velmente não altera de modo significativo o metabolismo da vi tamina D todavia acreditase que reduza o transporte intestinal de cálcio mediado pela vitamina D e aumente a excreção renal de cálcio Entretanto não foi excluída uma ação dos glicocorti coides na redução da reabsorção óssea mediada pela vitamina D O efeito dos glicocorticoides sobre a hipercalcemia do câncer é provavelmente duplo As neoplasias malignas que respondem de modo mais satisfatório aos glicocorticoides ie mieloma múltiplo e doenças linfoproliferativas relacionadas são sensí veis à ação lítica dos glicocorticoides Por conseguinte parte do efeito pode estar relacionada com a diminuição da massa e da atividade do tumor Além disso foi constatado que os glicocor ticoides inibem a secreção ou a eficiência das citocinas elabo radas pelo mieloma múltiplo e por cânceres relacionados que estimulam a reabsorção óssea osteoclástica Outras causas de hipercalcemia em particular o hiperparatireoidismo primário não respondem à terapia com glicocorticoide hiPocAlcemiA As principais características da hipocalcemia são neuromuscu lares tetania parestesias laringospasmo câimbras musculares e convulsões No adulto as principais causas de hipocalcemia consistem em hipoparatireoidismo deficiência de vitamina D doença renal crônica e má absorção A hipocalcemia também pode acompanhar a infusão de bifosfonatos potentes e de de nosumabe para o tratamento da osteoporose porém raramente tem qualquer importância clínica a não ser que o paciente já apresente hipocalcemia por ocasião do início da infusão A hi pocalcemia neonatal constitui um distúrbio comum que tende a regredir sem qualquer terapia A função do PTH da vitamina D e da calcitocina na síndrome neonatal está em fase de investi gação A administração de grandes infusões de sangue citratado pode produzir hipocalcemia em consequência da formação de complexos de citratocálcio O cálcio e a vitamina D ou seus metabólitos constituem a base do tratamento da hipocalcemia Cálcio Existem várias preparações de cálcio para uso intravenoso in tramuscular e oral O gliceptato de cálcio 045 mEq de cálcio mL o gliconato de cálcio 045 mEqmL de cálciomL e o cloreto de cálcio 068 a 136 mEqmL de cálciomL estão dis poníveis para terapia intravenosa Preferese o gliconato de cál cio por ser menos irritante para as veias As preparações orais incluem carbonato de cálcio 40 de cálcio lactato de cálcio 13 de cálcio fosfato de cálcio 25 de cálcio e citrato de cálcio 21 de cálcio O carbonato de cálcio com frequência constitui o tratamento de escolha em virtude de sua alta por centagem de cálcio fácil disponibilidade baixo custo e proprie dades antiácidas Em pacientes com acloridria o carbonato de cálcio deve ser administrado nas refeições para aumentar sua absorção ou substituído pelo citrato de cálcio que é absorvido mais adequadamente Há associações de vitamina D e cálcio porém o tratamento deve ser individualizado de acordo com cada paciente e cada doença em particular exigindo uma flexi bilidade que se perde com as associações de doses fixas O tratamento da hipocalcemia sintomática grave pode consis tir em uma infusão lenta de 5 a 20 mL de gliconato de cálcio a 10 A infusão rápida pode provocar arritmias cardíacas A hipocalce mia menos grave é mais bem tratada com formas orais suficientes para fornecer cerca de 400 a 1200 mg de cálcio elementar 1 a 3 g de carbonato de cálcio por dia A dose precisa de ajuste para se evitar o desenvolvimento de hipercalcemia e hipercalciúria Vitamina D Nos casos em que há necessidade de ação rápida a 125OH2D3 calcitriol em uma dose diária de 025 a 1 mcgdia é o metabó lito da vitamina D de escolha em virtude de sua capacidade de elevar os níveis séricos de cálcio dentro de 24 a 48 horas O calci triol também aumenta a concentração sérica de fosfato embora essa ação não seja normalmente observada na fase inicial do tra tamento Os efeitos combinados do calcitriol e de todos os outros metabólitos e análogos da vitamina D sobre o cálcio e sobre o fosfato exigem uma cuidadosa monitoração dos níveis desses mi nerais de particular importância a fim de se evitar a ocorrência de calcificação ectópica secundária a um produto anormalmente elevado de cálcio x fosfato sérico Como a escolha do metabó lito ou do análogo apropriado da vitamina D para tratamento em longo prazo da hipocalcemia depende da natureza da doença subjacente o leitor poderá encontrar uma discussão mais porme norizada do tratamento com vitamina D nas doenças específicas hiPerfosfAtemiA A hiperfosfatemia que representa uma complicação comum da insuficiência renal também é observada em todos os tipos CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 759 de hipotireoidismo idiopático cirúrgico e pseudohipoparati reoidismo na intoxicação por vitamina D e na rara síndrome de calcinose tumoral em geral devido à deficiência do FGF23 bioativo O tratamento de emergência da hiperfosfatemia rara mente é necessário mas pode ser efetuado por meio de diálise ou de infusões de glicose e insulina Em geral o controle da hiperfosfatemia envolve a restrição do fosfato dietético bem como o uso de géis de ligação do fosfato como o sevelâmer ou o carbonato de lantânio e suplementos de cálcio Em virtude de seu potencial de induzir doença óssea associada ao alumínio os antiácidos que contêm esse elemento devem ser usados de modo parcimonioso e apenas quando outras medidas não con seguem controlar a hiperfosfatemia Em pacientes com doença renal crônica o entusiasmo com o uso de grandes doses de cál cio para controlar a hiperfosfatemia diminuiu devido ao risco de calcificação ectópica hiPofosfAtemiA A hipofosfatemia está associada a uma variedade de condições inclusive hiperparatireoidismo primário deficiência de vitami na D hipercalciúria idiopática condições associadas ao aumen to do FGF23 bioativo p ex raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X e autossômico dominante e osteomalacia induzida por tumor outras formas de perda renal de fosfato p ex síndro me de Fanconi uso excessivo de agentes de ligação do fosfato e nutrição parenteral com conteúdo inadequado de fosfato A hipofosfatemia aguda pode resultar em diminuição dos níveis intracelulares de fosfatos orgânicos de alta energia p ex ATP interferir na transferência normal do oxigênio da hemoglobina para os tecidos ao diminuir os níveis eritrocitários de 23difos foglicerato e provocar rabdomiólise Entretanto raramente são observados efeitos clínicos agudos significativos da hipofosfate mia e o tratamento de emergência geralmente não está indicado Os efeitos em longo prazo incluem fraqueza muscular proximal e mineralização óssea anormal osteomalacia Por conseguinte o desenvolvimento de hipofosfatemia deve ser evitado quando se usam formas de terapia passíveis de levar à hipofosfatemia p ex agentes de ligação do fosfato certos tipos de nutrição parenteral e devem ser tratadas as condições que causam hipo fosfatemia como as várias formas de raquitismo hipofosfatêmi co As formas orais de fosfato já foram mencionadas DisTÚrBios esPeCÍFiCos eNVoLVeNDo os HorMôNios De reGuLAÇÃo Do MiNerAL Ósseo hiPerPArAtireoidismo Primário Essa doença comum quando associada a sintomas e hipercal cemia significativa é mais bem tratada com cirurgia Tentouse o uso de fosfato oral e bifosfonatos porém essa forma de tera pia não pode ser recomendada Com frequência os pacientes assintomáticos com doença leve não evoluem e podem não re ceber nenhum tratamento O agente calcimimético cinacalcete já abordado foi aprovado para o hiperparatireoidismo secun dário e está sendo objeto de estudos clínicos para o tratamento do hiperparatireoidismo primário Se esses fármacos demons trarem eficácia e custo satisfatório o tratamento clínico dessa doença precisará ser reavaliado O hiperparatireoidismo primá rio frequentemente está associado a baixos níveis de 25OHD sugerindo que a deficiência leve de vitamina D pode contribuir para os níveis elevados de PTH Nessas situações a suplemen tação de vitamina D demonstrou ser segura quanto a elevações adicionais nos níveis séricos e urinários de cálcio entretanto o cálcio deve ser monitorado quando se administra vitamina D hiPoPArAtireoidismo Na deficiência de PTH hipoparatireoidismo idiopático ou ci rúrgico ou em caso de resposta anormal dos tecidosalvo ao PTH peudohipoparatireoidismo os níveis séricos de cál cio caem enquanto aumentam os de fosfato Nesses pacien tes os níveis de 125OH2D costumam estar baixos refletin do presumivelmente a ausência de estímulo da produção de 125OH2D pelo PTH O esqueleto de pacientes com hipopara tireoidismo idiopático ou cirúrgico apresentase normal exceto por uma taxa lenta de renovação Alguns pacientes com pseu dohipoparatireoidismo parecem apresentar osteíte fibrosa o que sugere que os níveis normais ou elevados de PTH encon trados nesses casos são capazes de atuar sobre o osso mas não sobre os rins A distinção entre pseudohipoparatireoidismo e hipoparatireoidismo idiopático é feita com base nos níveis nor mais ou elevados de PTH porém resposta renal deficiente ie excreção diminuída de AMPc ou de fosfato em pacientes com pseudohipoparatireoidismo A principal meta terapêutica consiste em restaurar a normo calcemia e normofosfatemia No passado foram usados suple mentos de vitamina D D2 ou D3 25000 a 100000 UI três vezes por semana e de cálcio dietético Podemse obter aumentos mais altos dos níveis séricos de cálcio com o calcitriol Muitos pacien tes tratados com vitamina D desenvolvem episódios de hiper calcemia e hipercalciúria Essa complicação é mais rapidamen te revertida com a interrupção da terapia com calcitriol do que com vitamina D Esse aspecto é importante para o paciente no qual é comum a ocorrência de crises hipercalcêmicas Foi desen volvido o PTH de tamanho natural produzido pela técnica de DNA recombinante para o tratamento do hipoparatireoidismo e em ensaios clínicos de fase 3 foi demonstrado que ele diminui a necessidade de grandes doses de cálcio e de calcitriol com me nor risco de hipercalciúria Atualmente está sendo avaliado pela FDA para essa condição deficiÊnciA ou insuficiÊnciA nutricionAl de VitAminA d O nível de vitamina D que se acredita ser necessário para uma boa saúde está sendo reexaminado com o reconhecimento de que essa vitamina atua sobre numerosos tipos de células além daqueles responsáveis pelo metabolismo ósseo e mineral É ne cessário um nível de 25OHD acima de 10 ngmL para a pre venção do raquitismo ou da osteomalacia Entretanto dados epidemiológicos substanciais e alguns dados de estudos clíni cos prospectivos indicam a necessidade de um nível mais alto como 20 a 30 ngmL para otimizar a absorção intestinal de cál cio o acréscimo e a manutenção da massa óssea para reduzir quedas e fraturas e para impedir o desenvolvimento de uma ampla variedade de doenças inclusive diabetes melito hiper paratireoidismo doenças autoimunes e câncer Recentemen te um grupo de especialistas do Institute of Medicine IOM 760 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos recomendou um nível de 20 ngmL 50 nM como suficiente embora um nível de até 50 ngmL 125 nM tenha sido consi derado seguro Para indivíduos entre 1 e 70 anos 600 UIdia de vitamina D foram considerados suficientes para alcançar essas metas embora até 4000 UI tenham sido consideradas seguras Essas recomendações baseiamse principalmente em dados de ensaios clínicos controlados por placebo e randomi zados ECR que avaliaram a ocorrência de quedas e fraturas os dados que sustentam os efeitos não esqueléticos da vitamina D foram considerados muito preliminares para serem usados nas recomendações devido à falta de ECR para essas outras ações O nível mais baixo dessas recomendações foi considera do demasiado baixo e a extremidade superior muito restritiva por diversos especialistas em vitamina D A Endocrine Society publicou um conjunto diferente de recomendações sugerindo um valor de 30 ngmL como um limite inferior mais apropria do Todavia é necessária a obtenção de melhores dados clínicos dos ECR particularmente no que concerne às ações não esque léticas Essas diretrizes pelo menos no que concerne aos níveis mais baixos recomendados de suplementação de vitamina D provavelmente não irão corrigir a deficiência de vitamina D em indivíduos com obesidade pele escura capacidade limitada de exposição à luz solar e má absorção A deficiência ou insufi ciência de vitamina D podem ser tratadas com doses mais altas D2 ou D3 1000 a 4000 UIdia ou 50000 UIsemana durante várias semanas Nenhum outro metabólito da vitamina D está indicado Como a meiavida dos metabólitos da vitamina D3 no sangue é mais longa que a da vitamina D2 há vantagens no uso de vitamina D3 em lugar de suplementos de vitamina D2 embora quando administrada em um esquema diário ou se manal essas diferenças possam ser discutíveis A dieta também deve conter quantidades adequadas de cálcio visto que diversos estudos indicam a existência de um sinergismo entre o cálcio e a vitamina D no que diz respeito a várias de suas ações doençA renAl crônicA As principais sequelas da doença renal crônica que têm impacto na homeostasia do mineral ósseo consistem em produção defi ciente de 125OH2D retenção de fosfato com redução associada dos níveis de cálcio ionizado e desenvolvimento de hiperparati reoidismo secundário que resulta da resposta das glândulas para tireoides a uma redução do cálcio ionizado sérico e baixos níveis de FGF23 Os níveis de 125OH2D também estão elevados nes se distúrbio em parte devido ao aumento do fosfato o que pode diminuir ainda mais a produção renal de 125OH2D Embora ainda estejam em fase de pesquisa os anticorpos dirigidos con tra o FGF23 nos estágios iniciais da insuficiência renal resultam em normalização dos níveis de 125OH2D Com o comprome timento da produção de 125OH2D uma menor quantidade de cálcio é absorvida pelo intestino e ocorre menos reabsorção óssea sob a influência de PTH Em consequência verificase ha bitualmente o desenvolvimento de hipocalcemia favorecendo o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário Os ossos exibem uma mistura de osteomalacia e osteíte fibrosa Em contraste com a hipocalcemia com mais frequência asso ciada à doença renal crônica alguns pacientes podem desenvol ver hipocalcemia em decorrência do tratamento excessivo com cálcio Entretanto a causa mais comum de hipocalcemia consiste no desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário grave algumas vezes designado como terciário Nessas circunstân cias os níveis sanguíneos de PTH estão muito elevados Os níveis séricos de fosfatase alcalina também tendem a aumentar Em con sequência o tratamento exige paratireoidectomia Uma circuns tância menos comum que leva à hipercalcemia consiste em uma forma de doença óssea caracterizada por acentuada redução da atividade das células ósseas e perda da ação de tamponamento do cálcio do osso doença óssea adinâmica Na ausência de função renal todo cálcio absorvido do intestino acumulase no sangue Esses pacientes mostramse muito sensíveis à ação hipercalcêmi ca da 125OH2D Em geral esses indivíduos apresentam níveis séricos elevados de cálcio porém níveis quase normais de fos fatase alcalina e PTH Nesses pacientes o osso pode apresentar um conteúdo de alumínio elevado particularmente na frente de mineralização o que bloqueia a mineralização normal do osso Esses pacientes não respondem de modo favorável à paratireoi dectomia A desferroxamina um agente usado na quelação do ferro ver Capítulo 57 ligase também ao alumínio e está sendo utilizada como forma de tratamento desse distúrbio Entretanto com a redução no uso de agentes que ligam o fosfato e contêm alumínio a maioria dos casos de doença óssea adinâmica não está associada ao depósito de alumínio porém atribuída a uma excessiva supressão da secreção de PTH Preparações de vitamina D A escolha da preparação de vitamina D a ser utilizada no con texto da doença renal crônica depende do tipo e da extensão da doença óssea e do hiperparatireoidismo Os indivíduos com deficiência ou insuficiência de vitamina D devem ter em pri meiro lugar uma normalização dos níveis de 25OHD 20 a 30 ngmL com vitamina D A 125OH2D3 calcitriol corri ge a hipocalcemia com rapidez e reverte pelo menos em parte o hiperparatireoidismo secundário e a osteíte fibrosa Muitos pacientes com fraqueza muscular e dor óssea adquirem uma sensação de bemestar Dois análogos do calcitriol o doxercalciferol e o parical citol foram aprovados nos Estados Unidos para o tratamen to do hiperparatireoidismo secundário da doença renal crônica No Japão o maxacalcitol 22oxacalcitriol e o falecalcitriol 2627 F6125OH2D3 foram aprovados para esse propósito Sua principal vantagem reside no fato de que ambos têm me nos tendência do que o calcitriol a induzir hipercalcemia para qualquer redução do PTH o que é menos verdadeiro para o falecalcitriol Seu maior impacto é observado em pacientes nos quais o uso de calcitriol pode levar a níveis séricos de cálcio ina ceitavelmente elevados Independentemente do fármaco empregado é necessária uma cuidadosa atenção aos níveis séricos de cálcio e de fosfa to É conveniente ter um produto cálcio fosfato em mgdL inferior a 55 com o cálcio e o fosfato dentro da faixa normal Devemse efetuar ajustes do cálcio na dieta e no banho de di álise bem como uma restrição de fosfato dietética e com in gestão oral de agentes de ligação do fosfato juntamente com metabólitos da vitamina D A monitoração dos níveis séricos de PTH e de fosfatase alcalina é útil para determinar se a terapia está corrigindo o hiperparatireoidismo secundário ou impedin do o seu desenvolvimento Em pacientes submetidos à diálise um nível de PTH de aproximadamente duas vezes o limite su perior da normalidade é considerado desejável para se evitar a doença óssea adinâmica Apesar de não estarem geralmente disponíveis as biópsias ósseas percutâneas para histomorfome tria quantitativa podem ajudar na escolha da terapia apropriada e no acompanhamento de sua eficiência sobretudo nos casos de suspeita de doença óssea adinâmica Diferentemente das CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 761 alterações rápidas observadas nos valores séricos as mudanças na morfologia do osso levam meses a anos A monitoração dos níveis séricos dos metabólitos da vitamina D mostrase útil para se determinar a adesão do paciente ao tratamento bem como a absorção e o metabolismo osteodistrofiA intestinAl Diversas doenças gastrintestinais e hepáticas resultam em com prometimento da homeostasia do cálcio e do fosfato levando ao desenvolvimento de doença óssea À medida que a cirurgia bariátrica está sendo realizada com mais frequência esse pro blema tende a aumentar Nesses pacientes os ossos exibem uma combinação de osteoporose e osteomalacia Não ocorre osteíte fibrosa em contraste com a osteodistrofia renal A caracterís tica comum importante nesse grupo de doenças parece ser a má absorção de cálcio e de vitamina D Além disso a doen ça hepática pode reduzir a produção de 25OHD a partir da vi tamina D embora a sua importância nos pacientes à exceção dos que apresentam insuficiência hepática terminal permaneça controversa A má absorção de vitamina D provavelmente não se limita à vitamina exógena visto que o fígado secreta na bile uma quantidade substancial de metabólitos da vitamina D e conjugados que são reabsorvidos dentro da normalidade pre sumivelmente na porção distal do jejuno e no íleo Qualquer interferência nesse processo pode causar depleção dos metabó litos endógenos da vitamina D além de limitar a absorção da vitamina D dietética Nas formas leves de má absorção a vitamina D em altas do ses 25000 a 50000 UI três vezes por semanas deve ser sufi ciente para elevar os níveis séricos de 25OHD dentro da faixa normal Muitos pacientes com doença grave não respondem à vitamina D A experiência clínica com outros metabólitos é li mitada mas tanto o calcitriol como o calcifediol têm sido usa dos com sucesso em doses semelhantes àquelas recomendadas para o tratamento da osteodistrofia renal Em tese o calcifediol deve ser o fármaco de escolha nessas condições visto que não há comprometimento do metabolismo renal da 25OHD a 125OH2D e a 2425OH2D Todavia o calcifediol não está mais disponível nos Estados Unidos Tanto o calcitriol como a 24 25OH2D podem ser importantes na reversão da doença óssea Uma forma alternativa de terapia consistiria em injeções intramusculares de vitamina D porém no momento não se dis põe de nenhuma preparação intramuscular aprovada pela FDA nos Estados Unidos A pele continua sendo uma boa fonte de produção de vitamina D embora seja necessário um cuidado para evitar a exposição excessiva à UVB ie evitar queimadura solar para reduzir o risco de fotoenvelhecimento e câncer de pele Como no caso das outras doenças discutidas o tratamento da osteodistrofia intestinal com vitamina D e seus metabólitos deve ser acompanhado de suplementação dietética apropriada de cálcio e monitoração dos níveis séricos de cálcio e de fosfato osteoPorose A osteoporose é definida como uma perda anormal de osso pre dispondo a fraturas É mais comum em mulheres na pósmeno pausa mas também ocorre em homens Nos Estados Unidos o custo médico direto anual relacionado com fraturas em mulhe res e homens idosos é estimado em pelo menos 20 bilhões de dólares por ano e está aumentando com o envelhecimento da população A osteoporose costuma estar associada a uma per da da função gonadal como na menopausa mas também pode ocorrer como efeito colateral da administração em longo prazo de glicocorticoides e outros fármacos inclusive os que inibem a produção de esteroides sexuais como manifestação de doença endócrina a tireotoxicose ou o hiperparatireoidismo como ca racterística da síndrome da má absorção em consequência de abuso de álcool e do tabagismo ou sem nenhuma causa óbvia idiopática A Figura 425 ilustra a capacidade de alguns agen tes de reverter a perda óssea da osteoporose A osteoporose da pósmenopausa pode ser acompanhada de níveis diminuídos de 125OH2D e de redução do transporte intestinal de cálcio Essa forma de osteoporose é causada pela redução da produção de estrogênio e pode ser tratada com este hormônio associado a uma progestina em mulheres com útero para evitar o desen volvimento de carcinoma endometrial Entretanto a preocu pação de que o estrogênio aumente o risco de câncer de mama e não reduza o desenvolvimento de doença cardíaca e possa na realidade aumentálo diminuiu o entusiasmo por essa forma de terapia pelo menos em indivíduos idosos Estrogênio denosumabe calcitonina ou bifosfonato 40 20 0 10 0 1 2 3 4 5 Tempo anos Vitamina D PTH Sr2 Nenhum tratamento Porcentagem de alteração na densidade do mineral ósseo FiGurA 425 Alterações típicas na densidade do mineral ósseo com o decorrer do tempo após o início da menopausa com e sem trata mento Na condição não tratada ocorre perda de osso durante o processo de envelhecimento em ambos os sexos O estrôncio Sr2 o PTH e a vitamina D promovem a formação de osso e podem aumentar a densidade do mineral ósseo em indivíduos que respondem a esses fármacos durante o período de tratamento embora o PTH e a vitamina D em altas doses também ativem a reabsorção óssea Em contrapartida o estro gênio a calcitonina o denosumabe e os bifosfonatos bloqueiam a reabsorção óssea Isso leva a um aumento transitório da densidade do mineral ósseo visto que a formação óssea não é inicialmente diminuída Todavia com o passar do tempo tanto a formação como a reabsorção óssea diminuem com esses agentes antirreabsortivos puros e a densidade do mineral ósseo alcança um novo platô 762 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos Os bifosfonatos são potentes inibidores da reabsorção óssea Aumentam a densidade do osso e reduzem o risco de fraturas no quadril na coluna vertebral e em outros locais O alendronato o risedronato o ibandronato e o zoledrona to estão aprovados para uso no tratamento da osteoporose em esquemas de doses diárias de alendronato 10 mgdia risedronato 5 mgdia ou ibandronato 25 mgdia ou de doses semanais de alendronato 70 mgsemana ou risedrona to 35 mgsemana ou de doses mensais de ibandronato 150 mgmês ou trimestrais de ibandronato injeções de 3 mg ou anuais de zoledronato infusões de 5 mg Esses fármacos mostramse efetivos em ambos os sexos bem como no trata mento de várias causas de osteoporose Conforme assinalado foram desenvolvidos SERM modula dores seletivos dos receptores de estrogênio Capítulo 40 seme lhantes ao estrogênio que evitam o risco aumentado de câncer de mama e de útero associado ao estrogênio ao passo que man têm o benefício para o osso O raloxifeno é um SERM aprovado para o tratamento da osteoporose À semelhança do tamoxifeno o raloxifeno reduz o risco de câncer de mama O fármaco prote ge contra fraturas da coluna mas não contra fraturas do quadril ao contrário dos bifosfonatos do denosumabe e da teriparati da que protegem contra ambos os tipos de fraturas O raloxife no não impede a ocorrência de ondas de calor e está associado ao mesmo risco aumentado de tromboembolia venosa em com paração com os estrogênios Para contrabalancear o transporte intestinal reduzido do cálcio associado à osteoporose utilizase com frequência a terapia com vitamina D em associação com suplementos dietéticos de cálcio Todavia em vários estudos de grande porte foi constatado que a suplementação de vitamina D 800 UIdia com cálcio melhora a densidade óssea diminui as quedas e evita a ocorrência de fraturas Foi também demons trado que o calcitriol e seu análogo a 1αOHD3 aumentam a massa óssea e reduzem as fraturas O uso desses agentes no tratamento da osteoporose ainda não está aprovado pela FDA embora sejam utilizados com esse propósito em outros países A teriparatida a forma recombinante do PTH 134 está aprovada para o tratamento da osteoporose É administra da em uma dose de 20 mcg por via subcutânea diariamente A teriparatida estimula a formação de novo osso entretanto diferentemente do fluoreto esse novo osso parece ter uma es trutura normal e está associado à redução substancial na inci dência de fraturas O fármaco foi aprovado por apenas 2 anos de uso Estudos clínicos sobre o uso sequencial de teriparatida seguida de bifosfonato depois de 1 ou 2 anos estão em anda mento e parecem promissores A administração da teriparatida com um bifosfonato não demonstrou ter maior eficácia do que o bifosfonato isoladamente A calcitonina foi aprovada para uso no tratamento da oste oporose na pósmenopausa Foi constatado que ela aumenta a massa óssea e reduz as fraturas porém apenas na coluna Não parece ser tão efetiva quanto os bifosfonatos ou a teriparatida O denosumabe o inibidor do RANKL foi recentemente aprovado para o tratamento da osteoporose na pósmenopau sa É administrado por via subcutânea a cada 6 meses em dose de 60 mg À semelhança dos bifosfonatos o denosumabe supri me a reabsorção óssea e secundariamente a formação óssea O denosumabe diminui o risco de fraturas vertebrais e não ver tebrais com eficiência comparável à dos bifosfonatos potentes O ranelato de estrôncio não foi aprovado nos Estados Uni dos para o tratamento da osteoporose porém está sendo usado na Europa geralmente em uma dose de 2 gdia hiPofosfAtemiA ligAdA Ao x e AutossômicA dominAnte e doençAs relAcionAdAs Esses distúrbios manifestamse geralmente na infância na forma de raquitismo e hipofosfatemia embora possam surgir pela primeira vez em adultos Na hipofosfatemia tanto liga da ao X como autossômica dominante ocorre acúmulo do FGF23 biologicamente ativo levando à perda de fosfato na urina e à hipofosfatemia Na hipofosfatemia autossômica dominante mutações no gene do FGF23 substituem uma arginina necessária à proteólise resultando em aumento da estabilidade do FGF23 A hipofosfatemia ligada ao X é causa da por mutações de um gene que codifica a proteína PHEX uma endopeptidase Inicialmente acreditavase que o FGF23 fosse um substrato direto da PHEX mas isso já não parece o caso A osteomalacia induzida por tumor é uma síndrome fe notipicamente semelhante porém adquirida em adultos que resulta da expressão excessiva do FGF23 nas células tumorais O conceito atual em todas essas doenças é o de que o FGF23 bloqueia a captação renal de fosfato bem como a produção de 125OH2D resultando em raquitismo nas crianças e em osteomalacia nos adultos O fosfato é de grande importân cia para a mineralização normal do osso Quando as reservas de fosfato estão deficientes verificase o desenvolvimento de um quadro clínico e patológico que se assemelha ao raqui tismo dependente de vitamina D Todavia as crianças aco metidas não respondem às doses convencionais de vitamina D empregadas no tratamento do raquitismo nutricional Um defeito na produção de 125OH2D pelo rim contribui para o fenótipo visto que os níveis séricos de 125OH2D estão baixos em relação ao grau observado de hipofosfatemia Essa combinação de baixos níveis séricos de fosfato e níveis séri cos baixos ou normais baixos de 125OH2D fornece a base racional para o tratamento dos pacientes com fosfato oral 1 a 3 g ao dia e calcitriol 025 a 2 mcg ao dia Os relatos sobre a terapia de associação são alentadores nessa doença debili tante nos demais aspectos embora o tratamento prolongado com frequência leve ao desenvolvimento de hiperparatireoi dismo secundário rAquitismo Por PseudodeficiÊnciA de VitAminA d e rAquitismo resis tente À VitAminA d hereditário Essas doenças autossômicas recessivas nitidamente diferentes manifestamse na forma de raquitismo infantil que não res ponde a doses convencionais de vitamina D O raquitismo por pseudodeficiência de vitamina D é produzido por uma defi ciência isolada na produção de 125OH2D causada por mu tações na 25OHD1αhidroxilase CYP27B1 Essa condição é tratada com calcitriol 025 a 05 mcg ao dia O raquitismo resistente à vitamina D hereditário RRVDH é causado por mutações no gene do receptor de vitamina D Os níveis séricos de 125OH2D estão muito elevados no RRVDH porém ina propriadamente baixos para o nível de cálcio no raquitismo por pseudodeficiência de vitamina D O tratamento com grandes doses de calcitriol tem sido considerado efetivo para restaurar a normocalcemia em alguns pacientes com RRVDH presumi velmente aqueles com receptor de vitamina D parcialmente funcional embora muitos pacientes tenham uma resistência CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 763 completa a todas as formas de vitamina D Foi constatado que as infusões de cálcio e de fosfato corrigem o raquitismo em al gumas crianças de modo semelhante aos dados de estudos re alizados em camundongos nos quais foi efetuada uma deleção do gene VDR Essas doenças são raras síndrome nefróticA Os pacientes com síndrome nefrótica podem perder metabólitos da vitamina D na urina presumivelmente por meio da perda da proteína de ligação da vitamina D Esses pacientes podem apre sentar níveis muito baixos de 25OHD Alguns deles desenvol vem doença óssea Ainda não está bem esclarecida a importância da terapia com vitamina D nesses pacientes visto que ainda não foram conduzidos ensaios clínicos terapêuticos com vitamina D ou com qualquer metabólito da vitamina D Como o problema não está relacionado com o metabolismo da vitamina D não se pode prever qualquer vantagem no uso de seus metabólitos que são de maior custo em lugar da própria vitamina hiPercAlciúriA idioPáticA Os indivíduos com hipercalciúria idiopática caracterizada por hipercalciúria e nefrolitíase com níveis séricos normais de cálcio e de PTH foram divididos em três grupos 1 pacien tes com hiperabsorção isto é absorção intestinal aumentada de cálcio resultando em níveis séricos normais altos de cál cio normais baixos de PTH e aumento secundário do cálcio urinário 2 pacientes com perda renal de cálcio que exibem redução primária da reabsorção renal de cálcio filtrado resul tando em níveis séricos normais baixos de cálcio e normais altos de PTH 3 pacientes com perda renal de fosfato que apresentam redução primária da reabsorção renal de fosfato resultando em aumento da produção de 125OH2D da ab sorção intestinal de cálcio e do nível sérico de cálcio ionizado em níveis normais baixos de PTH e em aumento secundário do cálcio urinário Existem algumas divergências no que con cerne a essa classificação e em muitos casos os pacientes não são incluídos em uma das categorias Muitos apresentam hi pofosfatemia leve e foi usado o fosfato oral com algum suces so na redução da formação de cálcio Entretanto ainda não foi estabelecida nenhuma função bem definida para o fosfato no tratamento desse distúrbio Recomendase a terapia com hidroclorotiazida em uma dose de até 50 mg duas vezes ao dia ou clortalidona 50 a 100 mg ao dia Os diuréticos de alça como a furosemida e o ácido eta crínico não devem ser usados visto que aumentam a excreção urinária de cálcio A principal toxicidade dos diuréticos tiazídi cos além de hipopotassemia hipomagnesemia e hiperglicemia consiste no desenvolvimento de hipercalcemia Isso raramente representa mais do que uma observação bioquímica a não ser que o paciente tenha alguma doença em que a renovação óssea esteja acelerada como hiperparatireoidismo Por conseguinte devese proceder à triagem dos pacientes com esses distúrbios antes do início da terapia com tiazídicos e monitorar os níveis séricos e urinários de cálcio uma vez iniciado o tratamento O alopurinol constitui uma alternativa aos tiazídicos Alguns estudos indicam que a hiperuricosúria está associada à hipercalcemia idiopática e que a existência de um pequeno nicho de cristais de urato pode levar à formação de cristais de oxalato de cálcio típica da hipercalcemia idiopática O alopuri nol em uma dose diária de 100 a 300 mg pode reduzir a forma ção de cálculos ao diminuir a excreção de ácido úrico ouTros DisTÚrBios DA HoMeosTAsiA Do MiNerAL Ósseo doençA de PAget do osso A doença de Paget é um distúrbio ósseo localizado que se ca racteriza por reabsorção óssea osteoclástica descontrolada com aumento secundário na formação de osso pouco organizado A causa da doença de Paget permanece obscura embora alguns estudos tenham sugerido a possível participação de um vírus relacionado ao sarampo A doença é bastante comum embo ra a sua manifestação óssea sintomática seja menos frequen te Estudos recentes indicam que essa infecção pode produzir um fator que aumenta a estimulação da reabsorção óssea pela 125OH2D Os parâmetros bioquímicos de elevação dos ní veis séricos de fosfatase alcalina e de hidroxiprolina urinária são úteis para o estabelecimento do diagnóstico Juntamente com os achados radiológicos e de cintilografia óssea típicos essas de terminações bioquímicas constituem indicadores apropriados para a continuação da terapia O tratamento tem como meta reduzir a dor óssea e estabi lizar ou evitar outros problemas como deformidade progres siva perda da audição insuficiência cardíaca de alto débito e hipercalcemia por imobilização A calcitonina e os bifosfona tos constituem os agentes de primeira linha para essa doen ça Os fracassos terapêuticos podem responder à plicamicina A calcitonina é administrada por via subcutânea ou intramus cular em doses de 50 a 100 unidades MRC Medical Research Council diariamente ou em dias alternados A inalação nasal de 200 a 400 unidades por dia também é eficaz Foi recomen dado o uso de doses mais altas ou mais frequentes quando o esquema inicial não é eficaz O alívio da dor óssea e a redução dos níveis séricos de fosfatase alcalina e da excreção urinária de hidroxiprolina exigem várias semanas a meses Com fre quência os pacientes que respondem inicialmente perdem a resposta à calcitocina Essa refratariedade não está relaciona da com o desenvolvimento de anticorpos O etidronato de sódio o alendronato o risedronato e o tilu dronato são os bifosfonatos atualmente aprovados nos Estados Unidos para uso clínico na doença de Paget do osso Outros bi fosfonatos inclusive pamidronato são empregados em outros países As doses recomendadas de bifosfonatos são as seguintes etidronato 5 mgkgdia alendronato 40 mgdia risedronato 30 mgdia tiludronato 400 mgdia Esperase uma remissão em longo prazo meses a anos em pacientes que respondem a um bifosfonato O tratamento não deve ultrapassar 6 meses por ciclo mas pode ser repetido depois de 6 meses se houver necessidade A principal toxicidade do etidronato consiste no desenvolvimento de osteomalacia e em incidência aumentada de fraturas quando se aumenta significativamente a dose acima de 5 mgkgdia Os bifosfonatos mais recentes como o risedro nato e o alendronato não compartilham esse efeito adverso Alguns pacientes tratados com etidronato desenvolvem dor óssea de natureza semelhante à dor da osteomalacia Essa com plicação desaparece após a interrupção do fármaco O principal efeito adverso do alendronato e dos bifosfonatos mais recentes consiste em irritação gástrica quando esses fármacos são admi nistrados em altas doses Esse efeito adverso é reversível com a suspensão do fármaco 764 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos resuMo Principais fármacos usados em doenças da homeostasia do mineral ósseo subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Toxicidades ViTAMiNA D MeTABÓLiTos ANáLoGos Colecalciferol D3 Ergocalciferol D2 Calcitriol Doxercalciferol Paricalcitol Calcipotrieno Regulam a transcrição gênica por meio do receptor de vitamina D Estimulam a absorção intestinal de cálcio a reabsorção óssea a reabsorção renal de cálcio e fosfato diminuem o paratormônio PTH promovem a imunidade inata inibem a imunidade adaptativa Osteoporose osteomalacia insuficiência renal má absorção psoríase Hipercalcemia hipercalciúria as preparações de vitamina D têm meiavida muito mais longa do que os metabólitos e análogos BiFosFoNATos Alendronato Risedronato Ibandronato Pamidronato Zoledronato Suprimem a atividade dos osteoclastos em parte por meio da inibição da síntese de farnesil pirofosfato Inibem a reabsorção óssea e de forma secundária a formação óssea Osteoporose metástases ósseas hipercalcemia Osso adinâmico possível insuficiência renal osteonecrose rara da mandíbula fraturas subtrocantéricas raras fêmur HorMôNios Teriparatida Calcitonina Atuam por meio de seus receptores acoplados à proteína G A teriparatida estimula a renovação óssea a calcitonina suprime a reabsorção óssea Ambas são usadas na osteoporose a calcitonina é usada na hipercalcemia A teriparatida pode causar hipercalcemia e hipercalciúria MoDuLADores seLeTiVos Dos reCePTores De esTroGÊNio serM Raloxifeno Interage seletivamente com os receptores de estrogênio Inibe a reabsorção óssea sem estimular hiperplasia endometrial ou da mama Osteoporose O raloxifeno não impede as ondas de calor aumento do risco de tromboembolia venosa iNiBiDor Do LiGANTe rANK rANKL Denosumabe Anticorpo monoclonal liga se ao RANKL e impede que ele estimule a diferenciação e função dos osteoclastos Bloqueia a reabsorção óssea Osteoporose Possível aumento do risco de infecções AGoNisTA Dos reCePTores De CáLCio Cinacalcete Ativa o receptor sensor de cálcio Inibe a secreção de PTH Hiperparatireoidismo Náuseas MiNerAis Cálcio fosfato Estrôncio Realizam múltiplas ações fisiológicas por meio da regulação de múltiplas vias enzimáticas O estrôncio suprime a reabsorção óssea e aumenta a formação óssea o cálcio e o fosfato são necessá rios para a mineralização do osso Osteporose osteomalacia deficiência de cálcio ou de fosfato Calcificação ectópica O uso de um fármaco citotóxico potencialmente letal como a plicamicina em um distúrbio geralmente benigno como a doença de Paget só é recomendado quando outros agentes me nos tóxicos calcitonina alendronato não têm êxito e quando os sintomas são debilitantes Os dados clínicos disponíveis so bre o uso em longo prazo da plicamicina são insuficientes para se estabelecer a utilidade do fármaco na terapia prolongada Entretanto foram usados pequenos ciclos com dose de 15 a 25 mcgkgdia por via intravenosa durante 5 a 10 dias seguidos de 15 mcgkg por via intravenosa a cada semana para controlar a doença oxAlúriA entéricA Os pacientes com síndromes do intestino curto associadas à má absorção de gordura podem apresentar cálculos renais compostos de cálcio e oxalato Esses pacientes apresentam níveis urinários normais ou baixos de cálcio porém níveis elevados de oxalato Acreditase que existam duas razões para o desenvolvimento de oxalúria em primeiro lugar no lúmen intestinal o cálcio que está ligado à gordura não consegue ligarse ao oxalato e por isso não impede a sua absorção em segundo lugar a flora entérica ao atuar sobre o suprimento aumentado de nutrientes que che gam ao cólon produz maiores quantidades de oxalato Embora se evite tratar um paciente portador de cálculos de oxalato de cál cio com suplementação de cálcio esta é precisamente a conduta seguida em pacientes com oxalúria entérica O cálcio intestinal aumentado ligase ao excesso de oxalato impedindo a sua absor ção Podem ser administrados 1 a 2 g de carbonato de cálcio ao dia em doses fracionadas com monitoração cuidadosa dos níveis urinários de cálcio e de oxalato a fim de garantir uma redução do oxalato urinário sem aumento perigoso do cálcio urinário CAPÍTuLo 42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 765 reFerÊNCiAs Becker DJ Kilgore ML Morrisey MA The societal burden of osteoporosis Curr Rheumatol Rep 201012186 Bhattacharyya N et al Fibroblast growth factor 23 State of the field and future directions Trends Endocrinol Metab 201223610 Bikle DD Nonclassic actions of vitamin D J Clin Endocrinol Metabol 2009 9426 Clines GA Mechanisms and treatment of hypercalcemia of malignancy Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 201118339 Cooper C et al Longterm treatment of osteoporosis in postmenopausal wo men a review from the European Society for Clinical and Economic As pects of Osteoporosis and Osteoarthritis ESCEO and the International Osteoporosis Foundation IOF Curr Med Res Opin 201228475 Cummings SR et al Denosumab for prevention of fractures in postmenopau sal women with osteoporosis N Engl J Med 2009361756 Favus MJ Bisphosphonates for osteoporosis N Engl J Med 20103632027 Fukagawa M et al Vitamin D supplementation in renal disease Is calcitriol all that is needed Scand J Clin Lab Invest Suppl 2012243120 Green J Lipton A Anticancer properties of zoledronic acid Cancer Invest 201028944 Hagino H Eldecalcitol Newly developed active vitamin D3 analog for the tre atment of osteoporosis Expert Opin Pharmacother 201314817 Holick MF Vitamin D deficiency N Engl J Med 2007357266 NoMe GeNÉriCo VITAMINA D METABÓLITOS E ANÁLOGOS Calcitriol Oral Parenteral Colecalciferol D3 vitamina D3 Doxercalciferol Ergocalciferol D2 vitamina D2 calciferol Paricalcitol CÁLCIO Acetato de cálcio 25 de cálcio Carbonato de cálcio 40 de cálcio Citrato de cálcio 21 de cálcio Cloreto de cálcio 27 de cálcio Fosfato tricálcico 39 de cálcio Glibionato de cálcio 65 de cálcio Gliceptato de cálcio 8 de cálcio Gliconato de cálcio 9 de cálcio Lactato de cálcio 13 de cálcio P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo FOSFATOS E AGENTES DE LIGAÇÃO DO FOSFATO Carbonato de lantânio Carbonato ou cloridrato de sevelâmer Fosfato Oral solução BIFOSFONATOS Ácido zoledrônico Alendronato de sódio Etidronato dissódico Ibandronato de sódio Pamidronato dissódico Risedronato de sódio Tiludronato dissódico OUTROS FÁRMACOS Calcitonina de salmão Cinacalcete Denosumabe Fluoreto de sódio Nitrato de gálio Plicamicina mitramicina Teriparatida segmento 134 ativo do PTH Holick MF et al Evaluation treatment and prevention of vitamin D defi ciency An Endocrine Sociey Clinical Practice Guideline J Clin Endocri nol Metab 2011961911 Mosekilde L et al The pathogenesis treatment and prevention of osteoporo sis in men Drugs 20137315 Neer RM et al Effect of parathyroid hormone 134 on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis N Engl J Med 20013441434 Nemeth EF Shoback D Calcimimetic and calcilytic drugs for treating bone and mineralrelated disorders Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 201327373 Pettifor JM Rickets and vitamin D deficiency in children and adolescents En docrinol Metab Clin North Am 200534537 Qazi RA Martin KJ Vitamin D in kidney disease Pathophysiology and the utility of treatment Endocrinol Metab Clin North Am 201039355 Rizzoli R et al Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal wo men A 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoar thritis ESCEO Curr Med Res Opin 201329305 Ross AC et al The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine What clinicians need to know J Clin Endocrinol Metab 20119653 Zwolak P Dudek AZ Antineoplastic activity of zoledronic acid and denosu mab Anticancer Res 2013332981 766 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos resPosTA Do esTuDo De CAso Existem várias razões para a osteoporose do paciente in cluindo história de tabagismo possível alcoolismo e do ença inflamatória crônica tratada com glicocorticoides Os níveis elevados de citocinas em consequência da infla mação crônica ativam os osteoclastos Os glicocorticoi des aumentam as perdas urinárias de cálcio suprimem a formação óssea e inibem a absorção intestinal de cál cio além de diminuírem a produção de gonadotrofinas levando ao desenvolvimento de hipogonadismo O tra tamento deve incluir a determinação dos níveis séricos de testosterona cálcio e 25OHD e dos níveis de cálcio e creatinina na urina de 24 horas para verificar a inte gralidade da amostra com tratamento apropriado para essas causas secundárias juntamente da instituição da te rapia com bifosfonatos ou denosumabe como tratamento primário S E Ç Ã O VIII Fármacos quimioterápicos iNTroDuÇÃo Aos AGeNTes ANTiMiCroBiANos Os agentes antimicrobianos fornecem alguns dos exemplos mais notáveis dos avanços da medicina moderna Muitas do enças infecciosas outrora consideradas incuráveis e letais são hoje passíveis de tratamento com algumas doses de antibióti cos A atividade notavelmente poderosa e específica dos fárma cos antimicrobianos decorre de sua seletividade para alvos que são exclusivos dos microrganismos procariotas e dos fungos ou que são muito mais importantes nesses microrganismos do que nos seres humanos Entre esses alvos destacamse as enzimas envolvidas na síntese da parede celular de bactérias e fungos Capítulos 43 e 48 os ribossomos bacterianos Capítulos 44 e 45 as enzimas necessárias para a síntese de nucleotídeos e a replicação do DNA Capítulo 46 além da maquinaria da re plicação dos vírus Capítulo 49 O grupo especial de fármacos utilizados nas infecções micobacterianas é discutido no Capítu lo 47 Os antissépticos citotóxicos e desinfetantes são discutidos no Capítulo 50 O Capítulo 51 trata dos usos clínicos de muitos agentes antimicrobianos O principal problema que ameaça o sucesso continuado dos fármacos antimicrobianos é o desenvolvimento de organismos resistentes As bactérias inventaram os antibióticos há bilhões de anos e a resistência resulta principalmente da adaptação das bactérias à exposição a antibióticos durante milênios Os meca nismos de resistência aos antibióticos já existiam antes do uso clínico desses fármacos até mesmo aos fármacos sintéticos que foram desenvolvidos no século XX Como esses mecanismos de resistência já estão presentes na natureza uma consequência inevitável do uso de antimicrobianos consiste na seleção de mi crorganismos resistentes constituindo um dos exemplos mais evidentes da evolução em ação Nesses últimos 70 anos o uso dos antibióticos em pacientes e animais propiciou um acen tuado aumento na prevalência de patógenos resistentes a fár macos Nesses últimos anos microrganismos Gramnegativos altamente resistentes com novos mecanismos de resistência são cada vez mais relatados Algumas dessas cepas espalharamse por grandes áreas geográficas como resultado da busca de as sistência médica em diferentes países Muita atenção foi concentrada para eliminar o uso incorre to dos antibióticos a fim de diminuir a onda de resistência Os antibióticos são usados incorretamente de diversas maneiras incluindo a sua administração a pacientes que provavelmente não têm infecções bacterianas uso por períodos desnecessaria mente prolongados e uso de múltiplos agentes ou agentes de amplo espectro quando não são necessários Grandes quanti dades de antibióticos têm sido usadas na agricultura para esti mular o crescimento e evitar infecções na criação de animais contribuindo para a pressão da seleção que leva ao desenvolvi mento de microrganismos resistentes Em dezembro de 2013 a FDA anunciou um programa para suprimir o uso não tera pêutico dos antibióticos na pecuária Entretanto mesmo se esse programa tiver sucesso serão necessários anos para que os be nefícios se tornem evidentes A resistência aos antibióticos tem muitas consequências ne gativas A prevalência de microrganismos resistentes estimula o uso de antibióticos de espectro mais amplo menos eficazes ou mais tóxicos Não é surpreendente que as infecções causadas por patógenos resistentes a antibióticos estejam associadas a maiores custos morbidade e mortalidade Nos Estados Unidos a cada ano pelo menos 2 milhões de pessoas adquirem infec ções graves por bactérias resistentes Pelo menos 23 mil pessoas morrem anualmente em consequência direta dessas infecções resistentes a antibióticos O custo econômico total da resis tência aos antibióticos para a economia norteamericana tem sido difícil de calcular As estimativas variam porém alcançam 20 bilhões de dólares além dos custos diretos relacionados com os cuidados de saúde Lamentavelmente à medida que aumentaram as necessida des nesses últimos anos o desenvolvimento de novos antibió ticos diminuiu Várias das maiores companhias farmacêuticas abandonaram as pesquisas e o desenvolvimento desses fárma cos devido a uma redução do sucesso e dos lucros a conse quente redução na introdução de novos fármacos é mostrada na figura na página seguinte que mostra novos agentes antibac terianos sistêmicos aprovados pela FDA num período de 5 anos 768 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos até 2012 Foram identificados os alvos moleculares mais vulne ráveis dos fármacos antimicrobianos os quais foram em mui tos casos cristalizados e caracterizados Enquanto se aguarda a identificação de novos alvos e novos compostos é bem provável que no decorrer da próxima década teremos de recorrer às fa mílias de fármacos atualmente disponíveis Diante do contínuo desenvolvimento de resistência serão necessários consideráveis esforços para manter a eficiência desses grupos de fármacos 19831987 19881992 19931997 19982002 20032007 20082012 10 12 14 16 18 2 4 6 8 0 Aprovações Declínio no número de novos fármacos antibacterianos sistêmicos aprovados pela FDA no decorrer de um período de 30 anos Reproduzida com autorização de Boucher HW et al 10 20 progress development of new drugs active against gramnegative bacilli An update from the Infectious Diseases Society of Ame rica Clin Infect Dis 2013561685 By permission of Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America Modificada com autorização de Spellberg B et al Trends in antimicrobial drug development Implications for the future Clin Infect Dis 2004381279 Com a permissão de Oxford University Press 770 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos 1 Penicilinas p ex penicilina G Exibem maior atividade contra microrganismos Grampositivos cocos Gramnegativos e anaeróbios não produtores de βlactamase Entretanto apre sentam pouca atividade contra bastonetes Gramnegativos e são sensíveis à hidrólise pelas βlactamases 2 Penicilinas antiestafilocócicas p ex nafcilina Essas pe nicilinas mostramse resistentes às βlactamases estafilocócicas Exibem atividade contra estafilococos e estreptococos porém são inativas contra enterococos bactérias anaeróbias e cocos e bastonetes Gramnegativos C S N C O CH3 CH3 H COOH C C C N B R H H H Amidase Lactamase Penicilina Ácido 6aminopenicilânico substituído C S N C O H H CH2 C C C N B H H H Cefalosporina Ácido 7aminocefalosporânico substituído C COOH C O R1 R2 N O SO3H C C C N B H H H Monobactâmico Ácido 3amino4metilmonobactâmico substituído aztreonam C O R CH3 COOH HC O C C C N B HO H H H3C S R CH2 R NH CH2 NH CH Ácido 3hidroxietilcarbapenêmico substituído imipeném Carbapenêmico A A FiGurA 431 Estruturas centrais de quatro famílias de antibióti cos βlactâmicos O anel indicado com B em cada estrutura é o anel βlactâmico As penicilinas são sensíveis ao metabolismo bacteriano e à inativação por amidases e lactamases nos pontos assinalados Os carbapênicos exibem uma configuração estereoquímica diferente no anel lactâmico que confere resistência às βlactamases mais comuns Os substituintes para as famílias das penicilinas e das cefalosporinas são mostrados nas Figuras 432 e 436 respectivamente S CH CH C N N C R CH3 CH3 COOH H CH Penicilina G CH2 CH3 R Penicilina V OCH2 Oxacilina C C O C N CH3 NH2 Cl Dicloxacilina C CH Cl OC2H5 C2H5 C O C N Nafcilina Ampicilina NH2 CH HO Amoxicilina NHCO CH Piperacilina N N O O O Local de ação da amidase Local de ação da penicilinase ruptura do anel βlactâmico Ácido 6aminopenicilânico Cada uma das seguintes estruturas pode ser substituída em R para produzir uma nova penicilina FiGurA 432 Cadeias laterais de algumas penicilinas grupos R CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 771 3 Penicilinas de espectro ampliado aminopenicilinas e pe nicilinas antipseudomonas Esses fármacos conservam o espectro antibacteriano da penicilina e apresentam maior ati vidade contra microrganismos Gramnegativos Entretanto à semelhança da penicilina mostramse relativamente sensíveis à hidrólise pelas βlactamases B unidades e formulações da penicilina A atividade da penicilina G foi inicialmente definida em uni dades A penicilina G sódica cristalina contém cerca de 1600 unidades por mg 1 unidade 06 mcg 1 milhão de unida des de penicilina 06 g As penicilinas semissintéticas são prescritas por peso em vez de unidades A concentração inibitória mínima CIM de qualquer penicilina ou outro antimicrobiano é expressa em mcgmL As penicilinas são formuladas em sua maioria como sal sódico ou potássico do ácido livre A penicilina G potássica contém cerca de 17 mEq em K por milhão de unidades de penicilina 28 mEqg A nafcilina contém Na 28 mEqg Os sais de procaína e os de benzatina da penicilina G proporcionam formas de depósito para injeção intramuscular Em sua forma cristalina seca os sais de penicilina permanecem estáveis durante anos a 4ºC As soluções perdem rapidamente a sua atividade p ex 24 horas a 20ºC e precisam ser preparadas pouco antes de sua administração Mecanismo de ação As penicilinas à semelhança de todos os antibióticos βlactâ micos inibem o crescimento das bactérias ao interferir na rea ção de transpeptidação da síntese da parede celular bacteriana A parede celular é uma camada externa rígida que circunda to talmente a membrana citoplasmática Figura 433 mantém o formato e a integridade da célula e impede a sua lise em conse quência de pressão osmótica elevada A parede celular é consti tuída de um polímero complexo de polissacarídeos e polipeptí deos de ligação cruzada o peptidoglicano também conhecido como mureina ou mucopeptídeo O polissacarídeo contém aminoaçúcares alternados Nacetilglicosamina e ácido Nace tilmurâmico Figura 434 Existe um peptídeo de 5 aminoáci dos ligado ao açúcar do ácido Nacetilmurâmico Esse peptídeo termina em dalanildalanina A proteína de ligação da penici lina PBP uma enzima remove a alanina terminal no processo de formação de uma ligação cruzada com um peptídeo adjacen te As ligações cruzadas conferem à parede celular a sua rigidez estrutural Os antibióticos βlactâmicos análogos estruturais do substrato dAladAla natural ligamse de modo covalente ao local das PBP Essa ligação inibe a reação de transpeptidação Figura 435 e interrompe a síntese de peptidoglicano levando à morte da célula O mecanismo exato responsável pela morte celular ainda não está totalmente elucidado porém o processo βlactamase PBP Membrana citoplasmática Espaço periplasmático Parede celular Peptidoglicano Membrana externa PBP Porina FiGurA 433 Diagrama simplificado do envoltório celular de uma bactéria Gramnegativa Existe uma membrana externa que consiste em uma bicamada lipídica nos microrganismos Gramnegativos mas não nos Grampositivos Essa membrana é atravessada por porinas isto é proteínas que formam canais estabelecendo um acesso hidrofílico para a membrana citoplasmática A camada de peptidoglicano peculiar às bactérias é muito mais espessa nos microrganismos Grampositivos do que nos Gramnegativos Em seu conjunto a membrana externa e a camada de peptidoglicano constituem a parede celular As proteínas de ligação da penicilina PBP são do tipo transmembrana e estabelecem ligações cruzadas com o peptidoglicano As βlactamases quando presentes localizamse no espaço periplasmático ou sobre a superfície ex terna da membrana citoplasmática onde podem destruir os antibióticos βlactâmicos que penetram na membrana externa 772 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos envolve autolisinas e ruptura da morfogênese da parede celular Os antibióticos βlactâmicos são bactericidas apenas quando as células bacterianas estão em crescimento ativo e sintetizando a sua parede celular resistência A resistência às penicilinas e outros βlactâmicos é produzida por um de quatro mecanismos gerais 1 inativação do antibi ótico pela βlactamase 2 modificação das PBPalvo 3 pe netração reduzida do fármaco até as PBPalvo e 4 efluxo do antibiótico A produção de βlactamases constitui um mecanis mo mais comum de resistência Foram identificadas centenas de βlactamases diferentes Algumas delas como as produzidas por Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae e Escheri chia coli apresentam especificidade de substrato relativamen te estreita preferindo as penicilinas às cefalosporinas Outras βlactamases como a βlactamase AmpC produzida por Pseu domonas aeruginosa e Enterobacter sp e as βlactamases de es pectro ampliado ESBL hidrolisam as cefalosporinas e as pe nicilinas Os carbapenêmicos são muito resistentes à hidrólise pelas penicilinases e cefalosporinases porém são hidrolisados por uma metaloβlactamase e por carbapenemases A alteração das PBPalvo constitui a base da resistência à meticilina nos estafilococos e à penicilina nos pneumococos e enterococos Esses microrganismos resistentes produzem PBP que exibem baixa afinidade de ligação aos antibióticos βlac tâmicos de modo que não são inibidos exceto na presença de altas concentrações do fármaco as quais com frequência não podem ser alcançadas clinicamente A resistência como resultado da penetração reduzida do antibiótico nas PBPalvo só ocorre nas espécies Gramnega tivas devido à membrana externa impermeável de sua pare de celular que está ausente nas bactérias Grampositivas Os antibióticos βlactâmicos atravessam a membrana externa e penetram nos microrganismos Gramnegativos por meio de canais de proteína da membrana externa denominados pori nas A ausência do canal apropriado ou a infrarregulação de sua produção podem comprometer de forma acentuada a en trada do fármaco na célula A penetração reduzida do fármaco por si só não é suficiente para conferir resistência visto que uma quantidade adequada do antibiótico acaba penetrando na célula inibindo o seu crescimento Todavia essa barreira pode tornarse importante na presença de uma βlactamase mesmo uma relativamente inativa contanto que ela possa hidrolisar o fármaco com mais rapidez do que o fármaco entra na célula Os microrganismos Gramnegativos também produzem uma bomba de efluxo que consiste em componentes proteicos ci toplasmáticos e periplasmáticos que transportam de maneira eficiente alguns antibióticos βlactâmicos do periplasma de volta à membrana externa Farmacocinética A absorção após administração oral do fármaco difere muito entre as diversas penicilinas dependendo em parte de sua esta bilidade em ácido e da ligação às proteínas A absorção gastrin testinal da nafcilina é errática de modo que esse fármaco não é apropriado para administração oral A dicloxacilina a ampici lina e a amoxicilina são estáveis em ácido e relativamente bem absorvidas produzindo concentrações séricas na faixa de 4 a 8 mcgmL após uma dose oral de 500 mg A absorção da maioria das penicilinas por via oral à exceção da amoxicilina é afetada LAla M G M G M G M G R LAla DGlu LLys DAla DAla LAla DGlu M G M G M G M G R Transpeptidase LAla R LAla DGlu LLys DAla DAla LAla DGlu LLys DAla DAla Gly5 Gly5 LLys Gly5 Gly5 DAla DAla LAla R LAla R FiGurA 434 Reação de transpeptidação no Staphylococcus au reus que é inibida por antibióticos βlactâmicos A parede celular das bactérias Grampositivas é constituída de longas cadeias de polímeros de peptidoglicanos que consistem nas aminohexoses alternadas Nacetilglicosamina G e ácido Nacetilmurâmico M com cadeias laterais pentapeptídicas ligadas no S aureus por pontes de penta glicina A composição exata das cadeias laterais varia entre as espé cies O diagrama ilustra pequenos segmentos de duas dessas cadeias poliméricas e suas cadeias laterais de aminoácido Esses polímeros lineares precisam ser ligados de modo cruzado por transpeptidação das cadeias laterais nos pontos assinalados pelos asteriscos a fim de adquirirem a força necessária à viabilidade da célula CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 773 pelos alimentos de modo que esses fármacos devem ser admi nistrados pelo menos 1 a 2 horas antes ou depois das refeições A administração intravenosa de penicilina G é preferida à via intramuscular devido à irritação e dor local produzidas pela injeção intramuscular de grandes doses As concentrações séri cas dentro de 30 minutos após uma injeção intravenosa de 1 g de penicilina G equivalente a cerca de 16 milhão de unidades são de 20 a 50 mcgmL Apenas uma fração do fármaco total no soro está presente na forma livre cuja concentração é determi nada pela ligação às proteínas As penicilinas altamente ligadas às proteínas p ex nafcilina geralmente alcançam concentra ções mais baixas do fármaco livre no soro do que as penicilinas ligadas com menos força às proteínas p ex penicilina G ou ampicilina A ligação às proteínas tornase clinicamente rele vante quando a fração ligada atinge cerca de 95 ou mais As penicilinas distribuemse nos líquidos corporais e tecidos com poucas exceções Tratamse de moléculas polares de modo que as concentrações intracelulares estão bem abaixo daquelas en contradas nos líquidos extracelulares As penicilinas benzatina e procaína são formuladas para retardar a absorção resultando em concentrações prolonga das no sangue e nos tecidos Uma única injeção intramuscular de 12 milhão de unidades de penicilina benzatina mantém os níveis séricos acima de 002 mcgmL por 10 dias o suficiente para tratar infecções por estreptococos βhemolíticos Depois de três semanas os níveis ainda continuam superiores a 0003 mcgmL o que é suficiente para prevenir uma infecção por es treptococos βhemolíticos Uma dose de penicilina procaína de 660000 unidades produz concentrações máximas de 1 a 2 mcg mL e clinicamente úteis durante 12 a 24 horas após uma única injeção intramuscular As concentrações de penicilina na maioria dos tecidos são iguais às do soro A penicilina também é excretada no escarro e no leite em níveis de 3 a 15 dos níveis presentes no soro A penetração do fármaco no olho na próstata e no sistema ner voso central SNC é precária Todavia na presença de infla mação ativa das meninges como na meningite bacteriana con centrações de penicilina de 1 a 5 mcgmL podem ser alcançadas com uma dose parenteral diária de 18 a 24 milhões de unidades Essas concentrações são suficientes para matar as cepas sensí veis de pneumococos e meningococos A penicilina é excretada pelos rins com rapidez ao mesmo tempo em que pequenas quantidades são excretadas por outras vias A secreção tubular responde por cerca de 90 da excreção BP BP BP BP BP BP BP BP BP PP MG PP MG MG MG PP MG MG MG MG MG MG MG MG MG MG 4 3 2 2 5 Membrana citoplasmática Espaço periplasmático Citoplasma UDP UDP G UDP M LAla DGlu LLys DAla DAla DAla LAla P PP Pc UMP PPi UDP UMP UTP NAcGlc1P Glc6P PP M PP LAla DGlu LLys DAla DAla UDP M LAla DGlu LLys DAla DAla UDP M LAla DGlu LLys 1 GM PP LAla DGlu LLys DAla DAla GM PP LAla DGlu LLys DAla DAla 5Gly tRNA Gly5 1 Fosfomicina 2 Ciclosserina 3 Bacitracina 4 Vancomicina 5 βlactâmicos FiGurA 435 Biossíntese do peptidoglicano da parede celular mostrando os locais de ação de cinco antibióticos barras sombreadas 1 fosfo micina 2 ciclosserina 3 bacitracina 4 vancomicina 5 antibióticos βlactâmicos O bactoprenol BP é o carreador de membrana lipídico que transporta as unidades formadoras através da membrana citoplasmática M ácido Nacetilmurâmico Glc glicose NAcGlc ou G Nacetilglicosamina 774 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos renal ao passo que a filtração glomerular é responsável pelo res tante A meiavida normal da penicilina G é de cerca de 30 minu tos na insuficiência renal pode atingir até 10 horas A ampicilina e as penicilinas de espectro ampliado são secretadas mais deva gar do que a penicilina G e apresentam meiasvidas de 1 hora No caso das penicilinas depuradas pelos rins a dose precisa ser ajustada de acordo com a função renal com administração de aproximadamente 25 a 33 da dose normal se a depuração de creatinina for de 10 mLmin ou menos Tabela 431 A nafcilina é depurada sobretudo por excreção biliar A oxacilina a dicloxacilina e a cloxacilina são eliminadas por excreção tanto renal como biliar não há necessidade de ajus te da dose desses fármacos na presença de insuficiência renal Como a depuração das penicilinas é menos eficiente no recém nascido a administração de doses ajustadas apenas para o peso corporal resulta em concentrações sistêmicas mais altas por pe ríodos mais longos do que no adulto usos clínicos À exceção da amoxicilina oral as penicilinas devem ser ad ministradas 1 a 2 horas antes ou depois de uma refeição não devem ser tomadas com alimento para minimizar a ligação às proteínas alimentares e a sua ativação por ácido A amoxicilina pode ser administrada sem considerar os horários das refeições Os níveis sanguíneos de todas as penicilinas podem ser aumen tados com a administração simultânea de probenecida em uma dose de 05 g 10 mgkg em crianças a cada 6 horas por via oral que reduz a secreção tubular renal dos ácidos fracos como os compostos βlactâmicos As penicilinas nunca devem ser utilizadas para infecções virais e só devem ser prescritas quando houver suspeita razoável ou documentação de infecção causada por microrganismos sensíveis A Penicilina A penicilina G constitui o fármaco de escolha no tratamento de infecções causadas por estreptococos meningococos alguns enterococos pneumococos sensíveis à penicilina estafilococos não produtores de βlactamase Treponema pallidium e algu mas outras espiroquetas espécies de Clostridium Actinomyces e outros bastonetes Grampositivos e microrganismos Gram negativos anaeróbios não produtores de βlactamase Depen dendo do microrganismo do local e da gravidade da infecção as doses eficazes variam entre 4 e 24 milhões de unidades por dia administradas por via intravenosa em 4 a 6 doses fraciona das A penicilina G em altas doses também pode ser administra da em infusão intravenosa contínua A penicilina V a forma oral de penicilina só está indicada para infecções menores em virtude de sua biodisponibilidade relativamente baixa necessidade de administração 4 vezes ao dia e espectro antibacteriano estreito Em seu lugar costumase utilizar a amoxicilina ver adiante A penicilina G benzatina e a penicilina G procaína para inje ção intramuscular produzem níveis baixos porém prolongados do fármaco Uma única injeção intramuscular de 12 milhão de unidades de penicilina benzatina constitui um tratamento eficaz para a faringite causada por estreptococos βhemolítico quando TABeLA 431 Diretrizes para a dosagem de algumas penicilinas de uso comum Dose ajustada como porcentagem da dose normal na presença de insuficiência renal com base na depuração da creatinina Clcr Antibiótico via de administração Dose para adultos Dose pediátrica1 Dose neonatal2 Clcr de cerca de 50 mLmin Clcr de cerca de 10 mLmin Penicilinas Penicilina G IV 14 106 unidades cada 46 h 25000400000 unidades kgdia em 46 doses 75000150000 unidadeskgdia em 2 ou 3 doses 5075 25 Penicilina V VO 02505 g 4 dia 2550 mgkgdia em 4 doses Nenhuma Nenhuma Penicilinas antiestafilocócicas Cloxacilina dicloxacilina VO 02505 g 4 dia 1525 mgkgdia em 4 doses 100 100 Nafcilina IV 12 g a cada 46 h 50100 mgkgdia em 46 doses 5075 mgkgdia em 2 ou 3 doses 100 100 Oxacilina V IV 12 g a cada 46 h 50100 mgkgdia em 46 doses 5075 mgkgdia em 2 ou 3 doses 100 100 Penicilinas de espectro ampliado Amoxicilina VO 02505 g 3 dia 2040 mgkgdia em 3 doses 66 33 Amoxicilinaclavulanato de potássio VO 500125 mg 3 dia 875125 mg 2 dia 2040 mgkgdia em 3 doses 66 33 Piperacilina IV 34 g a cada 46 h 300 mgkgdia em 46 doses 150 mgkgdia em 2 doses 5075 2533 Ticarcilina IV 34 g a cada 46 h 200300 mgkgdia em 46 doses 150200 mgkgdia em 2 ou 3 doses 5075 2533 1 A dose total não deve ultrapassar a do adulto 2 A dose indicada deve ser administrada durante a primeira semana de vida A dose diária deve ser aumentada em cerca de 33 a 50 depois da primeira semana de vida Devese usar a faixa de dosagem mais baixa para recémnascido com peso inferior a 2 kg Depois do primeiro mês de vida é possível usar doses pediátricas CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 775 administrada por via intramuscular uma vez a cada 3 a 4 sema nas impede a ocorrência de reinfecção A penicilina G benzati na na dose de 24 milhões de unidades por via intramuscular uma vez por semana durante 1 a 3 semanas mostrase eficaz no tratamento da sífilis A penicilina G procaína foi usada com fre quência no tratamento de pneumonia pneumocócica e gonor reia não complicadas entretanto hoje em dia é pouco prescrita visto que muitas cepas gonocócicas são resistentes à penicilina e numerosos pneumococos necessitam de doses mais altas de penicilina G ou do uso de βlactâmicos mais potentes B Penicilinas resistentes à βlactamase estafilocócica meticilina nafcilina e isoxazolilpenicilinas Essas penicilinas semissintéticas estão indicadas para infecções por estafilococos produtores de βlactamase embora as cepas de estreptococos e pneumococos sensíveis à penicilina também sejam sensíveis a esses fármacos Listeria monocytogenes en terococos e cepas de estafilococos resistentes à meticilina são resistentes Nesses últimos anos o uso empírico dessas penicili nas diminuiu substancialmente em virtude de taxas crescentes de resistência à meticilina nos estafilococos Entretanto para infecções causadas por cepas de estafilococos sensíveis à metici lina e resistentes à penicilina as penicilinas semissintéticas são consideradas os fármacos de escolha Uma isoxazolil penicilina como a oxacilina a cloxacilina ou a dicloxacilina em uma dose de 025 a 05 g por via oral a cada 4 a 6 horas 15 a 25 mgkgdia para crianças é apropriada para o tratamento das infecções estafilocócicas localizadas leves a moderadas Esses fármacos são relativamente estáveis em áci dos e apresentam biodisponibilidade razoável Todavia o ali mento interfere na sua absorção de modo que esses fármacos devem ser administrados 1 hora antes ou depois das refeições A meticilina a primeira penicilina antiestafilocócica a ser desenvolvida não é mais usada clinicamente devido às ele vadas taxas de efeitos colaterais A oxacilina e a nafcilina em uma dose de 8 a 12 gdia administrada por infusão intravenosa intermitente de 1 a 2 g a cada 4 a 6 horas 50 a 100 mgkgdia para crianças são consideradas os fármacos de escolha para as infecções estafilocócicas sistêmicas C Penicilinas de espectro ampliado aminopenicilinas carboxipenicilinas e ureidopenicilinas Esses fármacos apresentam maior atividade do que a penicili na contra bactérias Gramnegativas em virtude de sua maior capacidade de penetrar na membrana externa dos microrga nismos Gramnegativos À semelhança da penicilina G essas penicilinas são inativadas por muitas βlactamases As aminopenicilinas a ampicilina e a amoxicilina apresen tam espectros de atividade muito semelhantes porém a amoxi cilina exibe melhor absorção oral A amoxicilina em uma dose de 250 a 500 mg 3 vezes ao dia equivale à mesma quantidade de ampicilina administrada 4 vezes ao dia A amoxicilina é ad ministrada por via oral no tratamento das infecções do trato urinário sinusite otite e infecções das vias respiratórias infe riores A ampicilina e a amoxicilina são as mais ativas entre os antibióticos βlactâmicos orais contra pneumococos com CIM elevadas para a penicilina e constituem os antibióticos βlactâ micos preferidos para o tratamento de infecções supostamente causadas por essas cepas A ampicilina mas não a amoxicili na mostrase efetiva na shigelose A ampicilina em doses de 4 a 12 gdia por via intravenosa mostrase útil no tratamento de infecções graves causadas por microrganismos sensíveis incluindo anaeróbios enterococos L monocytogenes e cepas βlactamase negativas de cocos e bacilos Gramnegativos como E coli e espécies de Salmonella As cepas de H influenzae não produtoras de βlactamase são geralmente sensíveis porém es tão surgindo cepas resistentes devido a alterações das PBP De vido à produção de βlactamases por bacilos Gramnegativos a ampicilina não pode ser mais usada no tratamento empíri co das infecções do trato urinário e febre tifoide A ampicilina não é ativa contra Klebsiella sp Enterobacter sp P aeruginosa Citrobacter sp Serratia marcescens Proteus indolpositivos e outros aeróbios Gramnegativos comumente encontrados em infecções hospitalares Esses microrganismos produzem intrin secamente βlactamases que inativam a ampicilina A carbenicilina a primeira carboxipenicilina antipseudo monas não é mais usada nos Estados Unidos visto que exis tem fármacos alternativos mais ativos e mais bem tolerados A ticarcilina é uma carboxipenicilina cuja atividade se assemelha à da carbenicilina É menos ativa do que a ampicilina contra os enterococos As ureidopenicilinas a piperacilina a mezlocilina e a azlocilina também são ativas contra bacilos Gramnegativos selecionados como Klebsiella pneumoniae Embora não se dis ponha de dados clínicos para sustentar a superioridade da tera pia de combinação sobre a monoterapia devido à tendência da P aeruginosa a desenvolver resistência durante o tratamento utilizase uma penicilina antipseudomonas em associação com um aminoglicosídeo ou com uma fluoroquinolona para as in fecções causadas por pseudomonas fora do trato urinário A ampicilina a amoxicilina a ticarcilina e a piperacilina também estão disponíveis em associação com um dos vários inibidores da βlactamase ácido clavulânico sulbactam ou tazobactam Em geral as penicilinas são bem toleradas o que incentiva infelizmente o seu uso inapropriado A adição de um inibidor da βlactamase amplia a atividade dessas penicilinas incluindo cepas de S aureus produtoras de βlactamase bem como algumas bactérias Gramnegativas produtoras de βlac tamase ver Inibidores da βlactamase adiante efeitos colaterais Em geral as penicilinas são bem toleradas o que incentiva in felizmente o seu uso incorreto Os efeitos colaterais devemse em sua maioria à ocorrência de hipersensibilidade Os deter minantes antigênicos consistem em produtos de degradação das penicilinas em particular o ácido peniciloico e produtos da hidrólise alcalina ligados às proteínas do hospedeiro A obten ção de história de reação à penicilina não é confiável cerca de 5 a 8 dos indivíduos fornecem esse tipo de história porém apenas um pequeno número irá apresentar uma reação alérgi ca ao receber penicilina Em menos de 1 dos indivíduos que receberam de forma prévia penicilina sem qualquer incidên cia observase a ocorrência de reação alérgica por ocasião da administração de penicilina Todavia devido ao potencial de anafilaxia a penicilina deve ser administrada com cautela ou devese usar um fármaco substituto se houver alguma história de alergia grave à penicilina Podese utilizar também o teste cutâneo de penicilina para avaliar a ocorrência de hipersensibi lidade tipo 1 Se o teste cutâneo for negativo podese adminis trar penicilina com segurança à maioria dos pacientes As reações alérgicas consistem em choque anafilático mui to raro 005 dos pacientes reações do tipo doença do soro atualmente raras como urticária febre edema articular edema CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 777 TABeLA 432 Diretrizes para a dosagem de algumas cefalosporinas comumente usadas e outros antibióticos inibidores da parede celular Dose ajustada como porcentagem da dose normal na presença de insuficiência renal com base na depuração da creatinina Clcr Antibiótico via de administração Dose para adultos Dose pediátrica1 Dose neonatal2 Clcr de cerca de 50 mLmin Clcr de cerca de 10 mLmin Cefalosporinas de primeira geração Cefadroxila VO 051 g 12 dia 30 mgkgdia em 2 doses 50 25 Cefalexina cefradina VO 02505 g 4 dia 2550 mgkgd em 4 doses 50 25 Cefazolina IV 052 g a cada 8 h 25100 mgkgdia em 3 ou 4 doses 50 25 Cefalosporinas de segunda geração Cefoxitina IV 12 g a cada 68 h 75150 mgkgdia em 3 ou 4 doses 5075 25 Cefotetana IV 12 g a cada 12 h 50 25 Cefuroxima IV 07515 g a cada 8 h 50100 mgkgdia em 3 ou 4 doses 66 2533 Cefalosporinas de terceira e quarta gerações inclusive ceftarolina fosamila Cefotaxima IV 12 g a cada 612 h 50200 mgkgdia em 46 doses 100 mgkgdia em 2 doses 50 25 Ceftazidima IV 12 g a cada 812 h 75100 mgkgdia em 3 doses 100150 mgkgdia em 2 ou 3 doses 50 25 Ceftriaxona IV 14 g a cada 24 h 50100 mgkgdia em 1 ou 2 doses 50 mgkgdia 1 xdia Nenhuma Nenhuma Cefepima IV 052 g a cada 12 h 75120 mgkgdia em 2 ou 3 doses fracionadas 50 25 Ceftarolina fosamila IV 600 mg a cada 12 h 5066 33 Carbapenêmicos Ertapeném IM ou IV 1 g a cada 24 h 1003 50 Doripeném 500 mg a cada 8 h 50 33 Imipeném IV 02505 g a cada 68 h 75 50 Meropeném IV 1 g a cada 8 horas 2 g a cada 8 horas em caso de meningite 60120 mgkgdia em 3 doses máximo de 2 g a cada 8 horas 66 50 Glicopeptídeos Vancomicina IV 3060 mgkgdia em 23 doses 40 mgkgdia em 3 ou 4 doses Dose de ataque de 15 mgkg a seguir 20 mgkgdia em 2 doses 40 10 Lipopeptídeos iV Daptomicina 46 mgkg IV ao dia Nenhuma 50 Telavancina 10 mgkg IV ao dia 75 50 1A dose total não deve ultrapassar a do adulto 2A dose indicada deve ser administrada durante a primeira semana de vida A dose diária deve ser aumentada em cerca de 3350 depois da primeira semana de vida Devese usar a faixa de dosagem mais baixa para recémnascido com peso inferior a 2 kg Depois do primeiro mês de vida é possível usar doses pediátricas 350 da dose para Clcr 30 mLmin contra P aeruginosa espécies de Proteus indolpositivas En terobacter sp S marcescens Citrobacter sp e Acinetobacter sp Os cocos anaeróbios p ex peptococos peptoestreptococos são geralmente sensíveis exceto o Bacteroides fragilis Farmacocinética e dosagem A oral A cefalexina a cefradina e a cefadroxila são absorvidas em graus variáveis pelo intestino Após a administração de doses orais de 500 mg os níveis séricos alcançam 15 a 20 mcgmL A concentração na urina costuma ser muito alta todavia na maioria dos tecidos os níveis são variáveis e em geral inferio res aos do soro A cefalexina e a cefradina são administradas por via oral em doses de 025 a 05 g quatro vezes ao dia 15 a 30 mgkgdia já a cefadroxila é administrada em doses de 05 a 1 g duas vezes ao dia Esses fármacos são excretados sobretudo por filtração glomerular e secreção tubular na urina Os agentes que bloqueiam a secreção tubular como a probenecida podem aumentar consideravelmente os níveis séricos Em pacientes com comprometimento da função renal é necessário reduzir a dose Tabela 432 778 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos B Parenteral A cefazolina é a única cefalosporina parenteral de primeira ge ração ainda em uso geral Após uma infusão intravenosa de 1 g o nível máximo de cefazolina é de 90 a 120 mcgmL A dose intravenosa habitual de cefazolina para adultos é de 05 a 2 g por via intravenosa a cada 8 horas A cefazolina também pode ser administrada por via intramuscular A excreção ocorre pelo rim e é preciso efetuar um ajuste da dose em caso de compro metimento da função renal usos clínicos Os fármacos orais podem ser usados para o tratamento das in fecções do sistema urinário e infecções causadas por estafiloco cos ou estreptococos inclusive celulite ou abscesso de tecidos moles Entretanto não se deve confiar nas cefalosporinas orais para o tratamento das infecções sistêmicas graves A cefazolina penetra bem na maioria dos tecidos Tratase de um fármaco de escolha para profilaxia cirúrgica A cefazoli na também pode constituir um fármaco de escolha em infec ções para as quais ela seja o fármaco menos tóxico p ex E coli ou K pneumoniae produtoras de penicilinase bem como no caso de indivíduos com infecções estafilocócicas ou estreptocó cicas com história de alergia à penicilina distinta da hipersensi bilidade imediata A cefazolina não penetra no sistema nervoso central e portanto não pode ser utilizada no tratamento da me ningite A cefazolina constitui uma alternativa da penicilina an tiestafilocócica para pacientes que apresentam reações alérgicas leves à penicilina e foi constatada a sua eficácia para infecções estafilocócicas graves como a bacteremia cefAlosPorinAs de segundA gerAçÃo Os membros das cefalosporinas de segunda geração incluem o cefaclor o cefamandol a cefonicida a cefuroxima a cefpro zila o loracarbefe e a ceforamida bem como as cefamicinas estruturalmente relacionadas cefoxitina cefmetazol e cefote tana que possuem atividade contra anaeróbios Tratase de um grupo heterogêneo de fármacos com notáveis diferenças indi viduais na atividade farmacocinética e toxicidade Em geral as cefalosporinas de segunda geração mostramse ativas contra microrganismos inibidos por fármacos de primeira geração to davia além disso proporcionam uma cobertura ampliada con tra microrganismos Gramnegativos Klebsiella sp inclusive espécies resistentes à cefalotina são habitualmente sensíveis O cefamandol a cefuroxima a cefonicida a ceforanida e o ce faclor são ativos contra o H influenzae mas não contra Ser ratia ou B fragilis Por outro lado a cefoxitina o cefmetazol e a cefotetana possuem atividade contra B fragilis e contra algumas cepas de Serratia porém são menos ativos contra o H influenzae À semelhança dos agentes de primeira geração nenhum membro desse grupo exibe atividade contra entero cocos ou P aeruginosa As cefalosporinas de segunda geração podem exibir atividade in vitro contra Enterobacter sp entre tanto observase a rápida seleção de mutantes resistentes que expressam constitutivamente uma βlactamase cromossômica que hidrolisa esses compostos e as cefalosporinas de terceira geração de modo que não devem ser usadas no tratamento das infecções causadas por Enterobacter Farmacocinética e dosagem A oral O cefaclor a axetilcefuroxima a cefprozila e o loracarbefe podem ser administrados por via oral A dose habitual para adultos é de 10 a 15 mgkgdia em 2 a 4 doses fracionadas as crianças devem receber 20 a 40 mgkgdia até uma dose máxi ma de 1 gdia À exceção da acetilcefuroxima esses fármacos não são ativos contra pneumococos não sensíveis às penicili nas e em geral não são usados para infecções pneumocócicas O cefaclor é mais suscetível à hidrólise por βlactamase em comparação com os outros agentes por isso sua utilidade está correspondentemente diminuída B Parenteral Após uma infusão intravenosa de 1 g os níveis séricos alcançam 75 a 125 mcgmL para a maioria das cefalosporinas de segun da geração A administração intramuscular é dolorosa e deve ser evitada As doses e os intervalos entre elas variam depen dendo do agente específico Tabela 432 Existem diferenças acen tuadas na meiavida na ligação às proteínas e no intervalo entre as doses Todas as cefalosporinas de segunda geração são depuradas pelos rins e exigem um ajuste nas doses na presença de insuficiência renal usos clínicos As cefalosporinas orais de segunda geração mostramse ativas contra H influenzae ou Moraxella catarrhalis produtores de βlactamase e têm sido utilizadas sobretudo no tratamento de sinusite otite e infecções das vias respiratórias inferiores nas quais esses microrganismos desempenham uma importante função Em virtude de sua atividade contra anaeróbios inclusi ve muitas cepas de B fragilis a cefoxitina a cefotetana ou o cef metazol podem ser usados no tratamento de infecções anaeró bias mistas como peritonite diverticulite e doença inflamatória pélvica A cefuroxima é usada no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade em virtude de sua atividade contra H influenzae e H pneumoniae produtores de βlactamase e também contra a maioria dos pneumococos Apesar de a cefu roxima atravessar a barreira hematencefálica é menos efetiva no tratamento da meningite do que a ceftriaxona ou a cefotaxi ma e por isso não deve ser usada cefAlosPorinAs de terceirA gerAçÃo Os agentes de terceira geração incluem cefoperazona cefota xima ceftazidima ceftizoxima ceftriaxona cefixima cefpo doxima proxetila cefdinir cefditoreno pivoxila ceftibuteno e moxalactam Atividade antimicrobiana Em comparação com os agentes de segunda geração esses fár macos proporcionam uma cobertura ampliada contra micror ganismos Gramnegativos e alguns deles têm a capacidade de atravessar a barreira hematencefálica Os fármacos de terceira geração com frequência são ativos contra Citrobacter S mar cescens e Providencia Essas cefalosporinas também são efeti vas contra cepas de Haemophilus e Neisseria produtoras de βlactamase A ceftazidima e a cefoperazona são as duas úni cas cefalosporinas de terceira geração com atividade útil contra CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 779 P aeruginosa À semelhança dos fármacos de segunda gera ção as cefalosporinas de terceira geração são hidrolisadas pela βlactamase AmpC constitutivamente produzida e não apre sentam atividade confiável contra espécies de Enterobacter As espécies de Serratia Providencia e Citrobacter também produ zem uma cefalosporinase codificada em nível cromossômico que quando expressa de modo constitutivo confere resistência às cefalosporinas de terceira geração A ceftizoxima e o moxa lactam mostramse ativos contra B fragilis A cefixima o cefdi nir o ceftibuteno e a cefpodoxima proxetila são agentes orais que apresentam atividades semelhantes à exceção da cefixima e do ceftibuteno que são muito menos ativos contra pneumo cocos e exibem pouca atividade contra S aureus Farmacocinética e dosagem A infusão intravenosa de 1 g de uma cefalosporina parenteral produz níveis séricos de 60 a 140 mcgmL As cefalosporinas de terceira geração penetram bem nos líquidos e tecidos corporais e à exceção da cefoperazona e de todas as cefalosporinas orais alcançam níveis no líquido cerebrospinal suficientes para inibir a maioria dos patógenos sensíveis As meiasvidas desses fármacos e o intervalo necessário entre as doses variam muito a ceftriaxona meiavida de 7 a 8 horas pode ser injetada a cada 24 horas em uma dose de 15 a 50 mgkgdia Uma dose única diária de 1g é suficiente para a maioria das infecções graves e recomendase a administração de 2 g a cada 12 horas no tratamento da meningite A cefope razona meiavida de 2 horas pode ser infundida a cada 8 a 12 horas em uma dose de 25 a 100 mgkgdia Os demais fármacos do grupo meiavida de 1 a 17 hora podem ser infundidos a cada 6 a 8 horas em doses de 2 a 12 gdia conforme a gravida de da infecção A cefixima pode ser administrada por via oral 200 mg duas vezes ao dia ou 400 mg uma vez ao dia para o tratamento das infecções do trato urinário Em virtude da re sistência crescente a cefixima não é mais recomendada para o tratamento da uretrite gonocócica e cervicite não complicadas A ceftriaxona intramuscular atualmente usada em associação com outro antibiótico constitui o fármaco de escolha no trata mento das infecções gonocócicas A dose de cefpodoxima pro xetila e de cefditoreno pivoxila para adultos é de 200 a 400 mg duas vezes ao dia a de ceftibuteno é de 400 mg uma vez ao dia a de cefdinir de 300 mg a cada 12 horas A excreção de cefope razona e ceftriaxona ocorre principalmente pelo trato biliar e não há necessidade de ajuste da dose na presença de insuficiên cia renal Os outros fármacos são excretados pelo rim e por tanto exigem um ajuste da dose em caso de insuficiência renal usos clínicos As cefalosporinas de terceira geração são usadas no tratamento de uma ampla variedade de infecções graves causadas por mi crorganismos resistentes à maioria dos outros fármacos Entre tanto as cepas que expressam βlactamases de espectro amplia do não são sensíveis Devese evitar o uso de cefalosporinas de terceira geração no tratamento das infecções por Enterobacter mesmo se o microrganismo isolado clínico for sensível in vitro devido à emergência de resistência A ceftriaxona e a cefotaxi ma foram aprovadas para o tratamento da meningite inclusive da meningite causada por pneumococos meningococos H in fluenzae e bastonetes Gramnegativos entéricos sensíveis mas não por L monocytogenes A ceftriaxona e a cefotaxima cons tituem as cefalosporinas mais ativas contra cepas de pneumo cocos não sensíveis à penicilina e seu uso é recomendado para a terapia empírica de infecções graves que podem ser causadas por essas cepas A meningite provocada por cepas de pneu mococos com CIM de 1 mcgmL para a penicilina podem não responder até mesmo a esses fármacos e recomendase a adição de vancomicina Outras indicações potenciais incluem a terapia empírica da sepse no paciente tanto imunocompe tente como imunocomprometido bem como o tratamento de infecções para as quais uma cefalosporina constitui o fármaco menos tóxico disponível Em pacientes imunocomprometidos com neutropenia e febre a ceftazidima com frequência é usada em associação a outros antibióticos cefAlosPorinAs de quArtA gerAçÃo A cefepima é um exemplo de cefalosporina de quarta geração É mais resistente à hidrólise por βlactamases cromossômicas p ex aquelas produzidas por Enterobacter Entretanto à se melhança dos compostos de terceira geração é hidrolisada por βlactamase de espectro ampliado A cefepima apresenta boa atividade contra P aeruginosa Enterobacteriaceae S aureus e S pneumoniae Mostrase altamente ativa contra Haemophi lus sp e Neisseria sp Penetra bem no líquido cerebrospinal é depurada pelos rins e apresenta meiavida de 2 horas suas propriedades farmacocinéticas assemelhamse bastante às da ceftazidima Entretanto ao contrário desta a cefepima tem boa atividade contra a maioria das cepas de estreptococos não sen síveis à penicilina e mostrase útil no tratamento das infecções causadas por Enterobacter Cefalosporinas ativas contra estafilococos resistentes à meticilina Na atualidade estão sendo desenvolvidos antibióticos βlactâ micos com atividade contra estafilococos resistentes à meticili na A ceftarolina fosamila o profármaco do metabólito ativo ceftarolina é o primeiro desses fármacos a receber aprovação para uso clínico nos Estados Unidos A ceftarolina apresenta uma ligação aumentada à proteína de ligação da penicilina 2a que medeia a resistência à meticilina nos estafilococos resul tando em atividade bactericida contra essas cepas Possui al guma atividade contra enterococos e amplo espectro contra microrganismos Gramnegativos à semelhança da ceftriaxona Não é ativa contra AmpC ou microrganismos produtores de βlactamase de espectro ampliado A ceftarolima está atual mente aprovada para o tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles e pneumonia adquirida na comunidade efeitos colAterAis dAs cefAlosPorinAs A Alergia As cefalosporinas produzem sensibilização e podem causar uma variedade de reações de hipersensibilidade idênticas àque las observadas com as penicilinas incluindo anafilaxia febre exantemas cutâneos nefrite granulocitopenia e anemia hemo lítica Os pacientes com anafilaxia documentada à penicilina correm risco aumentado de apresentar uma reação às cefalos porinas em comparação com pacientes sem história de aler gia à penicilina Todavia o núcleo químico das cefalosporinas difere o suficiente daquele das penicilinas de modo que mui tos indivíduos com história de alergia à penicilina toleram as cefalosporinas De modo geral a frequência de alergenicidade 782 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos por C difficile As doses parenterais devem ser administradas por via intravenosa Uma infusão intravenosa de 1 g com du ração de 1 hora produz níveis sanguíneos de 15 a 30 mcgmL durante 1 a 2 horas O fármaco distribuise amplamente pelo corpo Se houver inflamação das meninges são obtidos níveis no líquido cerebrospinal de 7 a 30 das concentrações séricas simultâneas Ocorre excreção de 90 do fármaco por filtração glomerular Na presença de insuficiência renal pode ocorrer acúmulo acentuado de vancomicina Tabela 432 Em pacien tes funcionalmente anéfricos a meiavida da vancomicina é de 6 a 10 dias Uma quantidade significativa cerca de 50 da van comicina é removida durante uma sessão de hemólise conven cional quando se utiliza uma membrana de alto fluxo moderna usos clínicos As principais indicações da vancomicina parenteral consistem em infecções da corrente sanguínea e endocardite causada por estafilococos resistentes à meticilina Todavia a vancomicina não é tão efetiva quanto uma penicilina contra os estafilococos para o tratamento de infecções graves como endocardite causada por cepas sensíveis à meticilina A vancomicina em associação com a gentamicina constitui um esquema alternativo para o tratamento da endocardite enterocócica em pacientes com alergia grave à pe nicilina A vancomicina em associação à cefotaxima ceftriaxona ou rifampicina também é recomendada para o tratamento da meningite suposta ou reconhecidamente causada por uma cepa de pneumococo resistente à penicilina ie CIM para a penicilina 1 mcgmL A dose recomendada para um paciente com função renal normal é de 30 a 60 mgkgdia em 2 ou 3 doses fracionadas O esquema tradicional em adultos com função renal normal é de 1 g a cada 12 horas cerca de 30 mgkgdia todavia essa dose ge ralmente não alcança as concentrações mínimas 15 a 20 mcgmL recomendadas para infecções graves No caso de infecções gra ves ver adiante devese administrar uma dose inicial de 45 a 60 mgkgdia com titulação para atingir níveis mínimos de 15 a 20 mcgmL A dosagem para crianças é de 40 mgkgdia em 3 ou 4 doses fracionadas A depuração da vancomicina é direta mente proporcional à da creatinina e devese reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal Para pacientes submetidos à hemodiálise um esquema posológico comum consiste em uma dose de ataque de 1 g seguida de 500 mg depois de cada sessão de diálise Nos pacientes que recebem um ciclo prolongado de terapia devemse verificar as concentrações mínimas de vanco micina As concentrações mínimas recomendadas são de 10 a 15 mcgmL para infecções leves a moderadas como a celulite e de 15 a 20 mcgmL para infecções mais graves como a endocar dite a meningite e a pneumonia necrosante A vancomicina oral na dose de 0125 a 025 g a cada 6 ho ras é utilizada no tratamento da colite causada por C difficile Em virtude da emergência de enterococos resistentes à vanco micina e da pressão seletiva potencial da vancomicina oral para esses microrganismos resistentes o metronidazol vem sendo a terapia inicial preferida nas últimas duas décadas Entretanto o uso da vancomicina oral não parece constituir um fator de risco significativo para a aquisição de enterococos resistentes à vancomicina Além disso dados clínicos recentes sugerem que a vancomicina está associada a uma resposta clínica mais satis fatória do que o metronidazol nos casos mais graves de colite por C difficile Por conseguinte a vancomicina oral pode ser usada como tratamento de primeira linha para casos graves ou que não respondem ao metronidazol efeitos colaterais São observadas reações adversas em cerca de 10 dos casos As reações são em sua maioria relativamente menores e reversíveis A vancomicina é irritante para os tecidos resultando em flebite no local de injeção Podem ocorrer calafrios e febre A ototoxici dade é rara e a nefrotoxicidade incomum com o uso das prepa rações atuais Entretanto a administração da vancomicina com outro fármaco ototóxico ou nefrotóxico como um aminoglico sídeo aumenta o risco dessas toxicidades Podese minimizar a ototoxicidade mantendose as concentrações séricas máximas abaixo de 60 mcgmL Entre as reações mais comuns destacase a denominada síndrome do homem vermelho Essa ruboriza ção relacionada à infusão é causada pela liberação de histamina Pode ser evitada em grande parte pelo prolongamento do pe ríodo de infusão para 1 a 2 horas ou por meio de prétratamento com antihistamínico como difenidramina teicoPlAninA A teicoplanina é um antibiótico glicopeptídico muito seme lhante à vancomicina no seu mecanismo de ação e espectro antibacteriano Ao contrário da vancomicina pode ser admi nistrada por via intramuscular bem como por via intravenosa A teicoplanina apresenta uma meiavida longa 45 a 70 horas possibilitando a sua administração em dose única por dia O fármaco está disponível na Europa porém ainda não foi aprovado para uso nos Estados Unidos telAVAncinA A telavancina é um lipoglicopeptídeo semissintético derivado da vancomicina A telavancina mostrase ativa contra bactérias Grampositivas e possui atividade in vitro contra numerosas cepas com sensibilidade reduzida à vancomicina A telavancina apresenta dois mecanismos de ação À semelhança da vanco micina a telavancina inibe a síntese da parede celular por meio de sua ligação à extremidade terminal dAladAla do pepti doglicano na parede celular em crescimento Além disso alte ra o potencial de membrana da célula bacteriana e aumenta a permeabilidade da membrana A meiavida da telavancina é de aproximadamente 8 horas permitindo a administração de uma dose intravenosa 1 vez por dia O fármaco foi aprovado para o tratamento das infecções complicadas da pele e dos tecidos moles e da pneumonia hospitalar em uma dose de 10 mgkg in travenosa ao dia Diferentemente da terapia com vancomicina não há necessidade de monitorar os níveis séricos de telavanci na A telavancina é potencialmente teratogênica de modo que a sua administração a mulheres grávidas deve ser evitada dAlbAVAncinA A dalbavancina é um lipoglicopeptídeo semissintético derivado da teicoplanina A dalbavancina compartilha o mesmo mecanismo de ação da vancomicina e da teicoplanina porém apresenta melhor atividade contra inúmeras bactérias Grampositivas inclusive S aureus resistente à meticilina e de resistência intermediária à van comicina A dalbavancina não é ativa contra a maioria das cepas de enterococos resistentes à vancomicina A dalbavancina tem uma meiavida extremamente longa de 6 a 11 dias possibilitando a sua administração intravenosa uma vez por semana A dalbavancina foi estudada para o tratamento das infecções da pele e dos tecidos moles e infecções da corrente sanguínea associadas a cateter Está sendo revisada para aprovação nos Estados Unidos 784 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos toxicidade sistêmica A bacitracina 500 unidadesg em poma da frequentemente associada com polimixina ou neomicina está indicada para a supressão da flora bacteriana mista em lesões superficiais da pele em feridas ou nas mucosas Podem se utilizar soluções de bacitracina contendo 100 a 200 uni dadesmL em soro fisiológico para irrigação de articulações feridas ou cavidade pleural ciclosserinA A ciclosserina é um antibiótico produzido por Streptomyces or chidaceous É hidrossolúvel e muito instável em pH ácido Inibe vários microrganismos Grampositivos e Gramnegativos po rém é usada quase exclusivamente na tuberculose causada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes aos agentes de primeira linha A ciclosserina é um análogo estrutural da dalanina e inibe a incorporação da dalanina no pentapetí deo proteoglicano ao inibir a alanina racemase que converte a lalanina em dalanina e a dalanildalanina ligase Figu ra 435 Após a ingestão de 025 g de ciclosserina os níveis sanguíneos alcançam 20 a 30 mcgmL o suficiente para ini bir muitas cepas de micobactérias e bactérias Gramnegativas O fármaco distribuise de forma ampla pelos tecidos A maior parte é excretada na forma ativa na urina A dose para o trata mento da tuberculose é de 05 a 1 gdia em duas ou três doses fracionadas A ciclosserina provoca grave toxicidade do sistema nervoso central relacionada com a dose com cefaleias tremores psico se aguda e convulsões Quando são mantidas doses abaixo de 075 gdia esses efeitos geralmente podem ser evitados K Ca2 Ca2 Ca2 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Daptomicina FiGurA 439 Mecanismo proposto de ação da daptomicina Inicialmente a daptomicina ligase à membrana citoplasmática etapa 1 e em seguida forma complexos de maneira dependente de cálcio etapas 2 e 3 A formação de complexos provoca uma rápida perda do potássio celular possivelmente pela formação de poros bem como despolarização da membrana Esse processo é seguido de interrupção na síntese de DNA RNA e proteína levando à morte celular Não ocorre lise celular resuMo Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações PeNiCiLiNAs Penicilina G Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular Rápida atividade contra bactérias sensíveis Infecções estreptocócicas e meningocócicas neurossífilis Administração IV depuração renal rápida meiavida de 30 min exigindo portanto uma dose a cada 4 h Toxicidade hipersensibilidade imediata exantema crises convulsivas Penicilina V oral os baixos níveis sistêmicos limitam o seu uso disseminado Penicilina benzatina penicilina procaína formulações de ação longa por via intramuscular Nafcilina oxacilina via intravenosa estabilidade adicional à βlactamase estafilocócica depuração biliar Ampicilina amoxicilina ticarcilina piperacilina maior atividade contra bactérias Gramnegativas a adição de um inibidor da βlactamase restaura a atividade contra muitas bactérias produtoras de βlactamase continua CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 785 subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações CeFALosPoriNAs Cefazolina Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular Rápida atividade contra bactérias sensíveis Infecções da pele e dos tecidos moles infecções do trato urinário profilaxia cirúrgica Administração IV depuração renal meiavida de 15 h administrada a cada 8 h pouca penetração no sistema nervoso central Toxicidade exantema febre medicamentosa Cefalexina cefalosporina de primeira geração oral usada no tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles e infecções do trato urinário Cefuroxima cefalosporina de segunda geração oral e intravenosa com melhor atividade contra pneumococo e H influenzae Cefotetana cefoxitina fármacos de segunda geração administrados por via intravenosa a sua atividade contra B fragilis possibilita o seu uso em infecções abdominaispélvicas Ceftriaxona cefalosporina de terceira geração intravenosa depuração mista com meiavida longa 6 horas boa penetração no SNC com muitas aplicações incluindo pneumonia meningite pielonefrite e gonorreia Cefotaxima cefalosporina de terceira geração intravenosa semelhante à ceftriaxona todavia a depuração é renal com meiavida de 1 hora Ceftazidima cefalosporina de terceira geração intravenosa pouca atividade contra microrganismos Grampositivos boa atividade contra Pseudomonas Cefepima cefalosporina de quarta geração administrada por via intravenosa com ampla atividade e melhor estabilidade à βlactamase cromossômica Ceftarolina cefalosporina intravenosa ativa contra estafilococos resistentes à meticilina ampla atividade contra microrganismos Gramnegativos sem incluir Pseudomonas CArBAPeNÊMiCos Imipeném cilastatina Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular Rápida atividade contra bactérias sensíveis Infecções graves como pneumonia e sepse Administração IV depuração renal meiavida de 1 h doses a cada 6 a 8 h adição de cilastina para evitar a hidrólise pela desidropeptidase renal Toxicidade crises convulsivas particularmente na presença de insuficiência renal e com altas doses 2 gdia Meropeném doripeném administrados por via intravenosa com atividade semelhante ao imipeném estável à desidropeptidase renal menor incidência de crises convulsivas Ertapeném administrado por via intravenosa a meiavida mais longa possibilita a administração de uma única dose ao dia carece de atividade contra Pseudomonas e Acinetobacter MoNoBACTÂMiCos Aztreonam Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular Rápida atividade contra bactérias sensíveis Infecções causadas por bactérias Gramnegativas em pacientes com hipersensibilidade imediata às penicilinas Administração IV depuração renal meiavida de 15 h doses a cada 8 h Toxicidade nenhuma alergenicidade cruzada com as penicilinas GLiCoPePTÍDeo Vancomicina Inibe a síntese da parede celular por meio de sua ligação à extremidade dAladAla do peptidoglicano nascente Atividade contra bactérias sensíveis destruição mais lenta do que os antibióticos βlactâmicos Infecções causadas por bactérias Grampositivas incluindo sepse endocardite e meningite colite causada por C difficile formulação oral Administração oral IV depuração renal meiavida de 6 h dose inicial de 30 mgkgdia em duas ou três doses fracionadas em pacientes com função renal normal concentrações mínimas de 10 a 15 mcgmL suficientes para a maioria das infecções Toxicidade síndrome do homem vermelho nefrotoxicidade Teicoplanina administrada por via intravenosa semelhante à vancomicina exceto por sua meiavida longa 45 a 70 horas que possibilita a administração de uma dose ao dia Dalbavancina administrada por via intravenosa com meiavida muito longa 6 a 11 dias permitindo a administração de uma dose uma vez por semana mais ativa do que a vancomicina Telavancina administrada por via intravenosa o seu duplo mecanismo de ação resulta em melhor atividade contra bactérias com sensibilidade reduzida à vancomicina dose uma vez ao dia LiPoPePTÍDeo Daptomicina Ligase à membrana celular causando despolarização e rápida morte celular Atividade contra bactérias sensíveis ação bactericida mais rápida do que a da vancomicina Infecções causadas por bactérias Grampositivas incluindo sepse e endocardite Administração IV depuração renal meiavida de 8 h dose administrada uma vez ao dia inativada pelo surfactante pulmonar de modo que não pode ser usada no tratamento da pneumonia Toxicidade miopatia recomendase a monitoração semanal dos níveis de creatinofosfocinase 786 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Antibiotic resistance threats in the Unites States 2013 Centers for Disease Control and Prevention CDC httpwwwcdcgovdrugresistance threatreport2013 Biek D et al Ceftaroline fosamil A novel broadspectrum cephalosporin with expanded Grampositive activity J Antimicrob Chemother 201065 Suppl 4iv9 Billeter M et al Dalbavancin A novel onceweekly lipoglycopeptide antibiotic Clin Infect Dis 200846577 Carpenter CF Chambers HF Daptomycin Another novel agent for treating infections due to drugresistant grampositive pathogens Clin Infect Dis 200438994 Chang C et al Overview of penicillin allergy Clinic Rev Allerg Immunol 2012 4384 ChovelSella A et al The incidence of rash after amoxicillin treatment in chil dren with infectious mononucleosis Pediatrics 20131311424 DePestel DD et al Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies J Am Pharm Assoc 200848530 Fowler VG et al Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus N Engl J Med 2006 355653 NoMe GeNÉriCo PENICILINAS Amoxicilina Amoxicilinaclavulanato de potássio1 Ampicilina Ampicilinasulbactam sódico2 Carbenicilina Dicloxacilina Nafcilina Oxacilina Penicilina G Penicilina G benzatina Penicilina G procaína Penicilina V Piperacilina Piperacilina e tazobactam sódico3 Ticarcilina Ticarcilinaclavulanato de potássio4 CEFALOSPORINAS E OUTROS βLACTÂMICOS Cefalosporinas de espectro estreito de primeira geração Cefadroxila Cefalexina Cefazolina Cefalosporinas de espectro intermediário de segunda geração Cefaclor Cefmetazol Cefotetana Cefoxitina P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Cefprozila Cefuroxima Loracarbefe Cefalosporinas de amplo espectro de terceira e de quarta gerações Cefdinir Cefditoreno Cefepima Cefixima Cefotaxima Cefpodoxima proxetila Ceftarolina fosamila Ceftazidima Ceftibuteno Ceftizoxima Ceftriaxona Monobactâmicos e carbapenêmicos Aztreonam Doripeném Ertapeném Imipenémcilastatina Meropeném OUTROS FÁRMACOS DISCUTIDOS NESTE CAPÍTULO Ciclosserina Daptomicina Fosfomicina Telavancina Vancomicina 1O conteúdo de clavulanato varia de acordo com a formulação ver a bula 2O conteúdo de sulbactam é metade do conteúdo de ampicilina 3O conteúdo de tazobactam é de 125 do conteúdo de piperacilina 4O conteúdo de clavulanato é de 01 g Jacoby GA MunozPrice LS The new betalactamases N Engl J Med 2005 352380 Keating GM Perry CM Ertapenem A review of its use in the treatment of bacterial infections Drugs 2005652151 Leonard SN Rybak MJ Telavancin An antimicrobial with a multifunctional mechanism of action for the treatment of serious grampositive infec tions Pharmacotherapy 200828458 Mandell L Doripenem A new carbapenem in the treatment of nosocomial infections Clin Infect Dis 200949Suppl 1S1 Noskin GA et al National trends in Staphylococcus aureus infection rates Impact on economic burden and mortality over a 6year period Clin Infect Dis 2007451132 Rybak M et al Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients A consensus review of the American Society of HealthSystem Pharmacists the Infectious Diseases Society of America and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Am J Health Syst Pharm 20096682 Sievart DM et al Vancomycinresistant Staphylococcus aureus in the United States 20022006 Clin Infect Dis 200846668 Tamma PD et al The use of cefepime for treating AmpC betalactamasepro ducing enterobacteriaceae Clin Infect Dis 201357781 Zar FA et al A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficileassociated diarrhea Clin Infect Dis 200745302 CAPÍTuLo 43 Antibióticos βlactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 787 resPosTA Do esTuDo De CAso Devese prescrever uma cefalosporina de terceira geração por via intravenosa ceftriaxona ou cefotaxima com pene tração adequada nas meninges inflamadas ativa contra as bactérias comuns que provocam pneumonia e meningite adquirida na comunidade pneumococo meningococo Haemophilus Devese administrar também vancomicina até a obtenção dos resultados de cultura e do antibiograma no caso de um paciente infectado por um pneumococo re sistente Embora o paciente tenha uma história pregressa de exantema como reação à amoxicilina o quadro clínico não é compatível com reação anafilática As aminopeni cilinas estão frequentemente associadas a exantemas que não são causados por hipersensibilidade tipo I Nesse caso é improvável a ocorrência de reatividade cruzada com uma cefaslosporina em particular com um fármaco de terceira geração e o paciente apresenta uma doença potencialmente fatal que exige uma cobertura antibiótica apropriada e comprovada CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas macrolídeos clindamicina cloranfenicol estreptograminas e oxazolidinonas 789 As tetraciclinas livres são substâncias anfotéricas e cristali nas de baixa solubilidade Estão disponíveis como cloridratos que são mais solúveis Essas soluções são ácidas e com exceção da clortetraciclina bastante estáveis As tetraciclinas quelam íons metálicos bivalentes o que pode interferir em sua absor ção e atividade Um novo análogo da tetraciclina a tigeciclina é uma glicilciclina e um derivado semissintético da minociclina Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de amplo es pectro que inibem a síntese proteica As tetraciclinas penetram nos microrganismos em parte por difusão passiva e em parte por um processo de transporte ativo dependente de energia Os organismos suscetíveis concentram o medicamento no nível in tracelular Uma vez dentro da célula as tetraciclinas se ligam de maneira reversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano bloqueando a ligação do aminoaciltRNA ao sítio aceptor no complexo mRNAribossomo Figura 441 Isso impede a adi ção de aminoácidos ao peptídeo em crescimento As tetraciclinas são ativas contra muitas bactérias Gram positivas e Gramnegativas inclusive determinados anaeró bios riquétsias clamídias e micoplasmas A atividade antibac teriana é similar na maioria das tetraciclinas exceto pelo fato de que as cepas resistentes à tetraciclina podem ser sensíveis à do xiciclina à minociclina e à tigeciclina que são substratos fracos para a bomba de efluxo se ela for o mecanismo da resistência As diferenças na eficácia clínica para organismos sensíveis são menores e atribuíveis em grande parte a aspectos da absorção distribuição e excreção de cada fármaco resistência Três mecanismos de resistência a análogos da tetraciclina fo ram descritos 1 influxo comprometido ou efluxo aumen tado por meio de uma bomba proteica transportadora ativa 2 proteção do ribossomo em razão da produção de proteí nas que interferem na ligação da tetraciclina com o ribossomo 3 inativação enzimática Os mais importantes são a produção de uma bomba de efluxo e a proteção do ribossomo As espécies Gramnegativas que expressam a bomba de efluxo TetAE são T C M 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 6 Ribossomo 50S 30S Aminoácido tRNA carregado mRNA t5 t5 t6 t6 tRNA livre FiGurA 441 Etapas da síntese proteica bacteriana e alvos de diversos antibióticos Os aminoácidos são apresentados como círculos nu merados O complexo 70S mRNA ribossomal está representado com suas subunidades 50S e 30S Na etapa 1 a unidade do tRNA carregada que transporta o aminoácido 6 ligase ao sítio aceptor no ribossomo 70S O tRNA peptidil no sítio doador com os aminoácidos 1 a 5 ligase então à cadeia de aminoácido em crescimento ao aminoácido 6 formação de ligação peptídica etapa 2 O tRNA livre deixado no sítio doa dor é liberado etapa 3 e a nova cadeia de 6 aminoácidos com seu tRNA se desloca até o sítio peptidil translocação etapa 4 Os sítios de ligação de antibióticos são apresentados esquematicamente como triângulos O cloranfenicol C e os macrolídeos M ligamse à subunidade 50S e bloqueiam a formação da ligação peptídica etapa 2 As tetraciclinas T ligamse à subunidade 30S e impedem a ligação da próxima unidade tRNA carregada etapa 1 790 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos resistentes às antigas tetraciclinas doxiciclina e minociclina No entanto são sensíveis à tigeciclina que não é um substrato para essas bombas De modo semelhante a bomba de efluxo TetK dos estafilococos confere resistência à tetraciclina mas não à doxiciclina à minociclina ou à tigeciclina que não são substratos para a bomba A proteína de proteção ribossomal TetM expressa por Grampositivos produz resistência à te traciclina à doxiciclina e à minociclina mas não à tigeciclina que em razão de seu volumoso constituinte tbutilglicilamido possui um efeito de bloqueio estérico sobre a TetM que se liga ao ribossomo A tigeciclina é um substrato para as bombas de efluxo codificadas por cromossomo das espécies de Proteus e Pseudomonas aeruginosa para múltiplos fármacos responsá veis por sua resistência intrínseca a todas as tetraciclinas inclu sive a tigeciclina Farmacocinética As tetraciclinas diferem em sua absorção após administração oral e em sua eliminação A absorção após administração oral é de aproximadamente 30 para a clortetraciclina de 60 a 70 para a tetraciclina oxitetraciclina demeclociclina e me taciclina e de 95 a 100 para a doxiciclina e minociclina A tigeciclina é mal absorvida por via oral e deve ser administra da por via intravenosa Uma parte da dose da tetraciclina ad ministrada por via oral permanece no lúmen intestinal altera sua flora e é excretada nas fezes A absorção ocorre principal mente na parte superior do intestino delgado e é prejudicada por alimentos exceto doxiciclina e minociclina por cátions bivalentes Ca2 Mg2 Fe2 Al3 por laticínios e antiácidos que contêm cátions multivalentes e por pH alcalino Há so luções de tetraciclina especialmente tamponadas preparadas para administração intravenosa As tetraciclinas ligamse em 40 a 80 com as proteínas séricas Doses orais de 500 mg de cloridrato de tetraciclina ou de oxitetraciclina a cada 6 horas produzem níveis sanguíneos máximos de 4 a 6 mcgmL As tetraciclinas administradas por via intravenosa fornecem níveis um pouco mais elevados mas apenas de maneira temporária Níveis máximos de 2 a 4 mcg mL são alcançados com uma dose de 200 mg de doxiciclina ou minociclina A concentração sérica máxima de tigeciclina no estado de equilíbrio é de 06 mcgmL com a dosepadrão As te traciclinas distribuemse amplamente por tecidos e líquidos or gânicos exceto pelo líquido cerebrospinal no qual as concen trações representam 10 a 25 daquelas no soro A minociclina atinge concentrações muito altas nas lágrimas e na saliva o que a torna útil na erradicação do estado de portador meningocóci co As tetraciclinas atravessam a placenta para alcançar o feto e também são excretadas no leite Em consequência da quelação com o cálcio as tetraciclinas se ligam e lesionam dentes e ossos em crescimento Carbamazepina fenitoína barbitúricos e a ingestão crônica de álcool podem encurtar a meiavida da doxiciclina em 50 por meio da indução das enzimas hepáticas que metabolizam o fármaco As tetraciclinas são excretadas principalmente na bile e na urina As concentrações na bile superam em dez vezes às do soro Parte do fármaco excretado na bile é reabsorvido no intestino circulação enterohepática e pode contribuir para a manutenção dos níveis séricos De 10 a 50 de diversas te traciclinas são excretadas na urina sobretudo por filtração glomerular De 10 a 40 do fármaco é excretado nas fezes A doxiciclina e a tigeciclina em contraste com outras tetraci clinas são eliminadas por mecanismos não renais não se acu mulam de forma significativa e não precisam de ajuste de dose na insuficiência renal As tetraciclinas são classificadas como de ação curta clor tetraciclina tetraciclina oxitetraciclina intermediária deme clociclina e metaciclina ou longa doxiciclina e minociclina com base nas meiasvidas séricas de 6 a 8 12 e 16 a 18 ho ras respectivamente A tigeciclina tem meiavida de 36 horas A absorção quase completa e a excreção lenta da doxiciclina e da minociclina permitem dose única diária em determinadas indicações mas por convenção os dois fármacos são geral mente administrados duas vezes ao dia usos clínicos Uma tetraciclina é o fármaco de escolha no tratamento de infecções provocadas por riquétsias As tetraciclinas também são excelentes para tratamento de Mycoplasma pneumoniae clamídias e de alguns espiroquetas São empregadas em com binação com outros medicamentos no tratamento da doença ulcerosa gástrica e duodenal por Helicobacter pylori Podem ser utilizadas em diversas infecções por bactérias Gramposi tivas e Gramnegativas inclusive infecções por Vibrio desde que o microrganismo não seja resistente Na cólera as tetraci clinas interrompem rapidamente a disseminação dos vibriões mas houve resistência ao medicamento durante epidemias As tetraciclinas permanecem eficazes na maioria das infecções por clamídia inclusive as sexualmente transmitidas A doxici clina em associação com ceftriaxona é uma alternativa para o tratamento de doença gonocócica Uma tetraciclina em combinação com outro antibiótico está indicada no trata mento de peste tularemia e brucelose As tetraciclinas são por vezes utilizadas no tratamento ou na profilaxia de infec ções por protozoários por exemplo aquelas decorrentes do Plasmodium falciparum ver o Capítulo 52 Os outros usos incluem tratamento de acne crises de bronquite pneumonia adquirida na comunidade doença de Lyme febre recidivante leptospirose e algumas infecções por micobactérias não tuber culosas p ex Mycobacterium marinum As tetraciclinas já foram usadas no tratamento de diversas infecções comuns in clusive gastrenterite bacteriana e infecções do trato urinário Contudo muitas cepas de bactérias causadoras de infecções tornaramse resistentes e outros agentes superaram em muito as tetraciclinas A minociclina 200 mgdia por via oral durante 5 dias pode erradicar o estado de portador meningocócico mas em razão dos efeitos colaterais e da resistência de muitas cepas meningo cócicas dáse preferência à rifampicina A demeclociclina ini be a ação do hormônio antidiurético no túbulo renal e tem sido utilizada no tratamento da secreção inadequada de hormônio antidiurético ou peptídeos similares por determinados tumores ver o Capítulo 15 A tigeciclina a primeira glicilciclina utilizada na prática clínica possui várias características peculiares em relação às tetraciclinas mais antigas Muitas cepas resistentes às tetracicli nas são suscetíveis à tigeciclina já que ela não é afetada pelos determinantes comuns da resistência Seu espectro de ação é muito amplo São sensíveis à tigeciclina sem exceção os es tafilococos coagulasenegativos e o Staphylococcus aureus in clusive cepas resistentes à meticilina cepas intermediárias e resistentes à vancomicina estreptococos sensíveis e resistentes CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas macrolídeos clindamicina cloranfenicol estreptograminas e oxazolidinonas 791 à penicilina enterococos inclusive as cepas resistentes à van comicina bastonetes Grampositivos enterobactérias cepas de Acinetobacter sp resistentes a múltiplos fármacos anaeróbios Grampositivos e Gramnegativos riquétsias Chlamydia sp e Legionella pneumophila e micobactérias de crescimento rápi do Contudo Proteus sp e P aeruginosa são intrinsicamente resistentes A tigeciclina com apresentação apenas para via intrave nosa é administrada com uma dose de ataque de 100 mg se guida por doses de 50 mg a cada 12 horas Da mesma maneira que todas as tetraciclinas a penetração tecidual e intracelular é excelente por conseguinte o volume de distribuição é bas tante grande e as concentrações séricas máximas são baixas A eliminação ocorre sobretudo por via biliar e não há neces sidade de qualquer ajuste da dose para os pacientes com in suficiência renal Além dos efeitos da classe das tetraciclinas o principal efeito colateral da tigeciclina é a náusea que ocor re em até um terço dos pacientes com vômitos ocasionais Nem as náuseas nem os vômitos exigem a interrupção do medicamento A tigeciclina está aprovada para tratamento de infecção cutânea e da estrutura cutânea infecções intraabdominais e pneumonia adquirida na comunidade Entretanto em uma metanálise de ensaios clínicos a tigeciclina foi associada a au mento pequeno mas significativo no risco de morte em compa ração a outros antibióticos usados para tratar essas infecções Esse fato levou a FDA a publicar uma advertência de que a ti geciclina deve ser reservada para situações em que não haja a possibilidade de tratamentos alternativos Como as concentra ções do medicamento ativo na urina são relativamente baixas a tigeciclina pode não ser efetiva para as infecções do trato uri nário e não está indicada para essa finalidade A tigeciclina de monstrou atividade in vitro contra uma variedade de patógenos nosocomiais multirresistentes p ex S aureus resistente à me ticilina Gramnegativos produtores de βlactamase de espectro estendido e espécies de Acinetobacter contudo sua eficácia clínica nas infecções por microrganismos multirresistentes em comparação a outros agentes não foi comprovada A Dosagem oral A posologia oral das tetraciclinas rapidamente excretadas equi valente ao cloridrato de tetraciclina é de 025 a 05 g quatro vezes ao dia para adultos e de 20 a 40 mgkgdia para crianças a partir de 8 anos Nas infecções sistêmicas graves indicam se doses mais altas pelo menos durante os primeiros dias A dose diária é de 600 mg de demeclociclina ou metaciclina 100 mg 1 a 2 vezes ao dia de doxiciclina e 100 mg 2 vezes ao dia de minociclina A doxiciclina é a tetraciclina oral preferencial porque pode ser administrada duas vezes ao dia e sua absor ção não é afetada de forma significativa pelo alimento Todas as tetraciclinas são queladas por metais e nenhuma deve ser administrada por via oral com leite antiácidos ou sulfato ferro so Para evitar a deposição nos dentes ou ossos em crescimento as tetraciclinas devem ser evitadas nas mulheres grávidas e em crianças com menos de 8 anos B Dosagem parenteral Diversas tetraciclinas estão disponíveis na forma de injeção in travenosa em doses de 01 a 05 g a cada 6 a 12 horas semelhan te às doses orais porém a doxiciclina é o agente comumente preferido na dose de 100 mg a cada 12 a 24 horas A injeção intramuscular não é recomendada por causa da dor e da infla mação no local da aplicação efeitos colaterais Reações de hipersensibilidade febre medicamentosa erupções cutâneas às tetraciclinas são incomuns Muitos efeitos colate rais se devem à toxicidade direta do fármaco ou à alteração da flora microbiana A efeitos colaterais gastrintestinais Náusea vômitos e diarreia são os motivos mais comuns de in terrupção das tetraciclinas Esses efeitos são atribuíveis à irrita ção local direta do trato intestinal Náuseas anorexia e diarreia geralmente podem ser controlados com a administração do fár maco com alimento ou com carboximetilcelulose com redução da dose ou com suspensão do medicamento As tetraciclinas alteram a flora gastrintestinal normal com supressão dos coliformes sensíveis e crescimento excessivo de pseudomonas Proteus estafilococos coliformes resistentes clostrídeos e Candida Isso pode resultar em distúrbios fun cionais intestinais prurido anal candidíase vaginal ou oral ou colite associada ao Clostridium difficile Entretanto o risco de colite por C difficile talvez seja menor com as tetraciclinas do que com outros antibióticos B estruturas ósseas e dentes As tetraciclinas ligamse de imediato ao cálcio depositado no osso ou no dente recentemente formado em crianças pequenas Quando uma tetraciclina é administrada durante a gravidez ela pode se depositar nos dentes fetais causando fluorescência alteração na cor e displasia de esmalte Também pode se depo sitar nos ossos onde é possível que cause deformidade ou ini bição do crescimento Em razão desses efeitos as tetraciclinas geralmente são evitadas na gravidez Quando o medicamento é administrado por longos períodos a crianças com menos de 8 anos podem ocorrer alterações similares C outras toxicidades As tetraciclinas podem comprometer a função hepática prin cipalmente durante a gravidez em pacientes com insuficiência hepática preexistente e quando doses altas são administradas por via intravenosa Há relatos de necrose hepática com doses diárias de 4 g ou mais por via intravenosa Acidose tubular renal e síndrome de Fanconi foram atri buídas à administração de preparações de tetraciclina fora da validade As tetraciclinas administradas com diuréticos podem causar nefrotoxicidade As tetraciclinas exceto a doxiciclina podem se acumular até níveis tóxicos em pacientes com função renal comprometida A injeção intravenosa pode causar trombose venosa A in jeção intramuscular produz irritação local dolorosa e deve ser evitada A tetraciclina administrada por via sistêmica em especial a demeclociclina pode induzir sensibilidade à luz solar ou ultra violeta em particular nas pessoas de pele clara Tontura vertigem náusea e vômitos foram observados particularmente com minociclina Com dose entre 200 a 400 mgdia de minociclina 35 a 70 dos pacientes apresentam es sas reações Esses sintomas também podem ocorrer com doses maiores de doxiciclina CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas macrolídeos clindamicina cloranfenicol estreptograminas e oxazolidinonas 793 A resistência aos macrolídeos também tem aumentado em pneumococos e M pneumoniae A eritromicina também foi usada em substituição à penicilina em indivíduos alérgicos à penicilina com infecção causada por estafilococos e estrepto cocos O surgimento de resistência à eritromicina nos estafilo cocos e em cepas de estreptococos do grupo A tornou menos interessante o uso dos macrolídeos como agentes de primeira linha no tratamento de faringites e infecções de pele e tecidos moles A eritromicina tem sido recomendada para profilaxia de endocardite durante procedimentos dentários em indivíduos com cardiopatia valvar embora a clindamicina mais bem to lerada a tenha substituído em grande parte Embora seja o sal mais bem absorvido o estolato de eritromicina impõe o maior risco de reações adversas Por conseguinte os sais de estearato ou de succinato talvez tenham preferência A dose oral de eritromicina base na forma de estearato ou de estolato é de 025 a 05 g a cada 6 horas para crianças 40 mgkgdia A dose de etilsuccinato de eritromicina é de 04 a 06 g a cada 6 horas A eritromicina base oral 1 g é por vezes combinada à neomicina ou à canamicina oral para o preparo préoperatório do cólon A dose intravenosa de gluceptato ou lactobionato de eritromicina é de 05 a 1 g a cada 6 horas para adultos e de 20 a 40 mgkgdia para crianças Recomendase a dose mais alta no tratamento de pneumonia causada por L pneumophila efeitos colaterais Anorexia náuseas vômitos e diarreia são comuns A intole rância gastrintestinal causada por estimulação direta da moti lidade intestinal é o motivo mais comum para interrupção da eritromicina e substituição por outro antibiótico As eritromicinas principalmente o estolato podem produ zir hepatite colestática aguda febre icterícia comprometimen to da função hepática provavelmente como reação de hiper sensibilidade Muitos pacientes se recuperam mas a hepatite reincide quando o fármaco é novamente administrado As ou tras reações alérgicas são febre eosinofilia e exantemas Os metabólitos da eritromicina inibem enzimas do cito cromo P450 e assim aumentam as concentrações séricas de inúmeros fármacos inclusive teofilina varfarina ciclosporina e metilprednisolona A eritromicina aumenta as concentra ções séricas da digoxina oral ao aumentar sua biodisponibi lidade clAritromicinA A claritromicina é derivada da eritromicina por adição de um grupo metila o que aumentou a estabilidade ácida e a absorção oral Seu mecanismo de ação é idêntico ao da eritromicina A claritromicina e a eritromicina assemelhamse em relação à ati vidade antibacteriana exceto pelo fato de que a claritromicina é mais ativa contra o complexo Mycobacterium avium ver Ca pítulo 47 A claritromicina também apresenta atividade contra Mycobacterium leprae Toxoplasma gondii e H influenzae Os estreptocos e estafilocos resistentes à eritromicina também são resistentes à claritromicina Uma dose de 500 mg de claritromicina produz concentra ções séricas de 2 a 3 mcgmL A meiavida mais longa da cla ritromicina 6 horas em comparação com a eritromicina per mite a administração duas vezes ao dia A dose recomendada é 250 a 500 mg duas vezes ao dia ou 1000 mg da formulação de liberação prolongada uma vez ao dia A claritromicina penetra bem na maioria dos tecidos com concentrações iguais ou supe riores às séricas A claritromicina é metabolizada no fígado O principal me tabólito é a 14hidroxiclaritromicina que também apresenta atividade antibacteriana Partes do fármaco ativo e este meta bólito principal são eliminados na urina recomendandose a redução da dosagem p ex uma dose de ataque de 500 mg seguida por 250 mg 1 ou 2 vezes ao dia para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mLmin A claritromicina possui interações medicamentosas similares às descritas para a eritromicina As vantagens da claritromicina em comparação com a eri tromicina são menor incidência de intolerância gastrintestinal e administração menos frequente AzitromicinA A azitromicina um composto macrolídeo com anel de lactona de 15 átomos deriva da eritromicina por meio da adição de um nitrogênio metilado no anel de lactona Seus espectros de ação mecanismo de ação e usos clínicos são similares aos da clari tromicina A azitromicina é ativa contra o complexo M avium e contra o T gondii A azitromicina é um pouco menos ativa do que a eritromicina e a claritromicina contra estafilococos e estreptococos mas um pouco mais ativa contra o H influenzae A azitromicina é bastante ativa contra espécies de Chlamydia A azitromicina difere da eritromicina e da claritromicina principalmente nas propriedades farmacocinéticas Uma dose de 500 mg de azitromicina produz concentrações séricas relati vamente baixas de cerca de 04 mcgmL No entanto a azitro micina penetra muito bem na maioria dos tecidos exceto no líquido cerebrospinal e nas células fagocíticas e as concentra ções no tecido excedem as do soro em 10 a 100 vezes O fárma co é liberado lentamente dos tecidos meiavida tecidual de 2 a 4 dias o que resulta em uma meiavida de eliminação de cerca de três dias Essas propriedades peculiares permitem a admi nistração de dose única diária e em muitos casos o encurta mento da duração do tratamento Por exemplo uma única dose de 1 g de azitromicina é tão efetiva quanto uma série de 7 dias de doxiciclina no tratamento de uretrite e cervicite por clamí dia A pneumonia adquirida na comunidade pode ser tratada com azitromicina administrada como uma dose de ataque de 500 mg seguida por uma dose única diária de 250 mg nos qua tro dias seguintes A azitromicina é rapidamente absorvida e bem tolerada por via oral Deve ser administrada uma hora antes ou duas horas após as refeições Antiácidos à base de alumínio e magnésio não alteram a biodisponibilidade porém retardam a absorção e reduzem as concentrações séricas máximas Como possui um anel de lactona de 15 componentes não de 14 a azitromicina não inativa as enzimas do citocromo P450 e por conseguinte está livre das interações medicamentosas que ocorrem com a eritromicina e com a claritromicina Os antibióticos macrolídeos prolongam o intervalo QT em razão do efeito sobre os canais de potássio O prolongamento do intervalo QT pode causar arritmia tipo torsades de pointes Trabalhos recentes sugerem que a azitromicina pode estar asso ciada a um pequeno aumento no risco de morte cardíaca CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas macrolídeos clindamicina cloranfenicol estreptograminas e oxazolidinonas 797 resuMo Tetraciclinas macrolídeos clindamicina cloranfenicol estreptograminas e oxazolidinonas subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações TeTrACiCLiNAs Tetraciclina Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar com a subunidade ribossomal 30S Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis Infecções causadas por micoplasmas clamídias riquétsias alguns espiroquetas malária H pylori acne Oral depuração mista meiavida de 8 h dose a cada 6 h os cátions bivalentes prejudicam a absorção oral Toxicidade desconforto gastrintestinal hepatotoxicidade fotossensibilidade deposição no osso e nos dentes Doxiciclina oral e IV meiavida mais longa 18 h administrada 2 dia eliminação não renal a absorção é minimamente afetada por cátions divalentes usada para tratar pneumonia adquirida na comunidade e crises de bronquite Minociclina oral meiavida mais longa 16 h administrada 2 dia frequentemente provoca toxicidade vestibular reversível Tigeciclina IV não afetada pelos mecanismos comuns de resistência à tetraciclina espectro de atividade muito amplo contra bactérias Gram positivas Gramnegativas e anaeróbias náuseas e vômitos são as principais reações adversas MACroLÍDeos Eritromicina Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis Pneumonia adquirida na comunidade pertússis infecções por corinebactérias e clamídias Oral IV depuração hepática meiavida de 15 h dose a cada 6 h inibidora do citocromo P450 Toxicidade desconforto gastrintestinal hepatotoxicidade prolongamento do QT Claritromicina oral meiavida mais longa 6 h administrada 2 dia atividade aumentada contra complexo M avium toxoplasma e M leprae Azitromicina oral IV a meiavida muito longa 68 h permite administração 1 dia e curso de 5 dias para pneumonia adquirida na comunidade não inibe enzimas do citocromo P450 Telitromicina oral não afetada por resistência mediada por efluxo assim é ativa contra muitas cepas de pneumococos resistentes à eritromicina raros casos de insuficiência hepática fulminante LiNCosAMiDA Clindamicina Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis Infecções da pele e dos tecidos moles infecções anaeróbias Oral IV depuração hepática meiavida de 25 h administrada a cada 68 h Toxicidade desconforto gastrintestinal colite por C difficile esTrePToGrAMiNAs Quinupristina dalfopristina Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S Atividade bactericida rápida contra a maioria das bactérias suscetíveis Infecções causadas por estafilococos ou por cepas de E faecium resistentes à vancomicina IV depuração hepática administrada a cada 812 h inibidora do citocromo P450 Toxicidade mialgias e artralgias intensas relacionadas à infusão CLorANFeNiCoL Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis O uso é raro no mundo desenvolvido em razão de reações adversas graves Oral IV depuração hepática meiavida de 25 h a posologia é 50 a 100 mgkgdia fracionados em quatro doses Toxicidade anemia relacionada com a dose anemia aplástica idiossincrásica síndrome do bebê cinzento oXAzoLiDiNoNAs Linezolida Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar com o RNA ribossomal 23S da subunidade 50S Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis Infecções provocadas por estafilococos resistentes à meticilina e enterococos resistentes à vancomicina Oral IV depuração hepática meiavida de 6 h administrada duas vezes ao dia Toxicidade supressão da medula óssea neuropatia e neurite óptica dependentes da duração síndrome serotoninérgica pode ocorrer quando administrada simultaneamente com outros fármacos serotoninérgicos p ex inibidores seletivos da recaptação de serotonina 798 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Chopra I Roberts M Tetracycline antibiotics Mode of action applications molecular biology and epidemiology of bacterial resistance Microbiol Mol Biol Rev 200165232 De Vriese AS et al Linezolidinduced inhibition of mitochondrial protein syn thesis Clin Infect Dis 2006421111 Dryden MS Linezolid pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical treatment 201166Suppl 4S7 Hancock RE Mechanisms of action of newer antibiotics for grampositive pa thogens Lancet Infect Dis 20055209 Leclerq R Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides Nature of the resistance elements and their clinical implications Clin Infect Dis 200234482 Lee M et al Linezolid for treatment of chronic extensively drugresistant tu berculosis N Engl J Med 20123671508 Livermore DM Tigecycline What is it and where should it be used J Antimi crob Chemother 200556611 Moran GJ et al Methicillinresistant S aureus infections among patients in the emergency department N Engl J Med 2006355666 Prokocimer P et al Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections JAMA 2013309559 Tasina E et al Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases A metaanalysis Lancet Infect Dis 201111834 Wayne RA et al Azithromycin and risk of cardiovascular death N Engl J Med 20123661881 Woytowish MR Rowe AS Clinical relevance of linezolidassociated serotonin toxicity Ann Pharmacother 201347388 Zuckerman JM Macrolides and ketolides Azithromycin clarithromycin teli thromycin Infect Dis Clin North Am 200418621 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Cloranfenicol TETRACICLINAS Demeclociclina Doxiciclina Minociclina Tetraciclinas Tigeciclina MACROLÍDEOS Azitromicina Claritromicina Eritromicina CETOLÍDEOS Telitromicina LINCOMICINA Clindamicina ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina e dalfopristina OXAZOLIDINONA Linezolida resPosTA Do esTuDo De CAso A cervicite por clamídia pode ser tratada efetivamente com uma tetraciclina ou com um macrolídeo A doxiciclina na dose de 100 mg por via oral duas vezes ao dia por sete dias é a tetraciclina preferida ao passo que a azitromicina em dose única de 1 g é o macrolídeo preferido Em caso de paciente grávida as tetraciclinas estão contraindicadas e a gestante deve ser tratada com azitromicina cujo uso é seguro na gravidez 800 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos provoca a incorporação de aminoácidos incorretos no peptídeo e resulta em uma proteína afuncional ou tóxica 3 clivagem dos polissomos em monossomos não funcionais Essas ativi dades ocorrem de modo mais ou menos simultâneo e o efeito global é irreversível e letal para a célula C Mecanismos de resistência Foram definidos três mecanismos principais 1 produção de uma enzima transferase ou de enzimas que inativam o amino glicosídeo por adenilação acetilação ou fosforilação Esse é o principal tipo de resistência encontrado clinicamente as enzi mas transferases específicas serão discutidas adiante 2 impe dimento da entrada do aminoglicosídeo na célula Esse meca nismo pode ser genotípico resultando de mutação ou deleção de uma proteína porina ou de proteínas envolvidas no trans porte e na manutenção do gradiente eletroquímico ou feno típico decorrendo por exemplo de condições de crescimento sob as quais o processo de transporte dependente de oxigênio acima descrito não esteja funcional 3 a proteína receptora na subunidade ribossomal 30S pode ser deletada ou alterada em consequência de uma mutação D Farmacocinética e dose única diária Os aminoglicosídeos são muito mal absorvidos no trato gastrin testinal e quase a totalidade da dose oral é excretada nas fezes após administração oral No entanto os fármacos podem ser absorvidos quando há ulcerações Os aminoglicosídeos geral mente são administrados por via intravenosa em infusão por 30 a 60 minutos Após injeção intramuscular os aminoglicosídeos são bem absorvidos proporcionando concentrações máximas no sangue em 30 a 90 minutos Após uma breve fase de distri buição as concentrações séricas máximas são idênticas àquelas encontradas após injeção intravenosa A meiavida normal dos aminoglicosídeos no soro é de 2 a 3 horas aumentando para 24 a 48 horas nos pacientes com comprometimento significativo da função renal Os aminoglicosídeos são removidos de modo par cial e irregular por hemodiálise por exemplo 40 a 60 para a gentamicina e de maneira ainda menos efetiva pela diálise peritonial Os aminoglicosídeos são compostos muito polariza dos que não penetram de imediato nas células São em grande parte excluídos do sistema nervoso central SNC e dos olhos CH3 CHO H2N CH3 O HO HO HO C C O O O NH NH NH NH HO HO CH2OH NH NH2 OH Estreptidina Estreptose Estreptobiosamina NmetilL glicosamina FiGurA 451 Estrutura da estreptomicina H2C NH2 O HO O 1 4 5 HO OH R 2 3 I NH2 NH 1 4 3 HO O O 2 6 5 II 4 3 1 2 CH2 OH OH 4 1 HO NH2 5 3 2 III 5 H2C NH2 O HO O I NH2 NH2 HO O O II CH2 OH OH HO NH2 III HC NH O O 4 5 NH2 NH2 R3 R2 R1 I NH2 NH 3 HO O O II OH HO Gentamicina netilmicina Tobramicina NH CH3 2 III R H Amicacina R O C CH CH2 OH CH2 NH2 CH3 Anel I R1 R3 R2 Ligação C4C5 Anel II Gentamicina C1 Gentamicina C2 Gentamicina C1a Netilmicina CH3 CH3 H H H H H C2H5 CH3 H H H Única Única Única Dupla Canamicina FiGurA 452 Estruturas de diversos antibióticos aminoglico sídeos importantes O anel II é a desoxiestreptamina Observese a se melhança entre canamicina e amicacina e entre gentamicina netilm icina e tobramicina Os números envoltos por círculo na molécula da canamicina indicam os pontos de ataque das enzimas transferase bac terianas mediadas por plasmídeos que podem inativar o fármaco ① ② e ③ acetiltransferase ④ fosfotransferase ⑤ adeniltransferase A amicacina é resistente à modificação em ② ③ ④ e ⑤ CAPÍTuLo 45 Aminoglicosídeos e espectinomicina 801 Na presença de inflamação ativa no entanto os níveis no líquido cerebrospinal alcançam 20 dos níveis plasmáticos na meningi te neonatal os níveis podem ser mais altos A injeção intratecal ou intraventricular se faz necessária para obter níveis elevados no líquido cerebrospinal Mesmo após a administração parenteral as concentrações dos aminoglicosídeos não são altas na maio ria dos tecidos excetuandose o córtex renal A concentração na maioria das secreções também é baixa na bile pode alcançar 30 do nível sanguíneo Com terapia prolongada a difusão para o interior do líquido pleural ou sinovial pode resultar em concen trações de 50 a 90 da concentração plasmática Tradicionalmente os aminoglicosídeos têm sido adminis trados em duas ou três doses distribuídas igualmente ao longo do dia nos pacientes com função renal normal Contudo a ad ministração de toda a dose diária em uma única injeção pode ser preferida em diversas situações clínicas por duas razões Os aminoglicosídeos apresentam a propriedade de morte depen dente da concentração isto é concentrações mais altas ma tam uma proporção maior de bactérias com maior velocidade Também apresentam um efeito pósantibiótico significativo de forma que a atividade antibacteriana persiste além do perío do em que o medicamento está presente em quantidade mensu rável O efeito pósantibiótico dos aminoglicosídeos pode durar várias horas Em razão dessas propriedades uma determinada quantidade total de aminoglicosídeo pode ter maior eficácia quando administrada na forma de uma grande dose única do que como múltiplas doses menores Quando administrados com um antibiótico ativo contra a parede bacteriana um βlactâmico ou a vancomicina os ami noglicosídeos apresentam um efeito de morte sinérgica contra determinadas bactérias O efeito combinado dos fármacos é maior do que o previsto para cada medicamento isoladamente isto é o efeito mortal da combinação é mais que aditivo Esta sinergia é importante em determinados quadros clínicos como na endocardite Os efeitos colaterais dos aminoglicosídeos dependem do tempo e da concentração É pouco provável que reações ad versas ocorram antes que se alcance um determinado limiar de concentração mas uma vez atingida essa concentração o tem po além desse limiar se torna crítico O limiar não é definido com exatidão mas uma concentração mínima acima de 2 mcg mL é preditiva de toxicidade Em doses clinicamente relevantes o tempo total acima do limiar é maior com múltiplas doses me nores do fármaco do que com uma única dose maior Inúmeros estudos clínicos demonstram que uma dose única diária de aminoglicosídeo é tão efetiva e provavelmente menos tóxica do que múltiplas doses menores Por conseguinte muitos especialistas hoje em dia recomendam que os aminoglicosídeos sejam administrados como uma dose única diária em diversas si tuações clínicas No entanto ainda resta ser definida a eficácia do aminoglicosídeo em dose única diária na terapia combinada para endocardite enterocócica e estafilocócica e a administração da dose menor padronizada três vezes ao dia ainda é recomendada Em contrapartida há dados limitados a corroborar a dose única diária na endocardite estreptocócica A função da dose única di ária na gestação e em neonatos também não está bem definida A dose única diária apresenta vantagens práticas potenciais Por exemplo provavelmente deixam de ser necessárias as dosa gens repetidas da concentração sérica a não ser que o aminoglico sídeo seja administrado por mais de três dias Administrar o fár maco apenas uma vez ao dia em vez de três gera menos trabalho E a dose única diária é mais apropriada à terapia ambulatorial mRNA Subunidade 30S 5 5 3 3 Cadeia peptídica nascente Subunidade 50S Códon de iniciação Célula bacteriana normal Célula bacteriana tratada com aminoglicosídeo Fármaco bloqueio do complexo de iniciação Fármaco cadeia peptídica erroneamente codificada Fármaco bloqueio da translocação Subunidade 30S mRNA FiGurA 453 Supostos mecanismos de ação dos aminoglicosídeos nas bactérias A síntese proteica normal é mostrada no painel superior Pelo menos três efeitos dos aminoglicosídeos foram descritos conforme mostrado no painel inferior o bloqueio da formação do complexo de iniciação a codificação errônea dos aminoácidos na cadeia peptídica em formação em razão de leitura errônea do mRNA o bloqueio da translo cação no mRNA O bloqueio do movimento do ribossomo pode ocorrer depois da formação de um único complexo de iniciação resultando em uma cadeia de mRNA com apenas um ribossomo o chamado monossomo Reproduzida com autorização de Trevor AT Katzung BG Masters SB Pharmaco logy Examination Board Review 6th ed McGrawHill 2002 Copyright The McGrawHill Companies Inc 802 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos Os aminoglicosídeos são depurados pelo rim e a excreção é diretamente proporcional à depuração da creatinina Para evi tar acúmulo e níveis tóxicos geralmente se evita usar dose úni ca diária de aminoglicosídeos quando a função renal está com prometida A modificação rápida da função renal que pode ocorrer em caso de lesão renal aguda também deve ser moni torada para evitar superdosagem ou subdosagem Desde que se evitem essas armadilhas a dose única diária de aminogli cosídeo é segura e efetiva Quando a depuração da creatini na é 60 mLmin recomendase uma dose única diária de 5 a 7 mgkg de gentamicina ou tobramicina 15 mgkg para a amicacina Para pacientes com depuração de creatinina 60 mLmin recomendase a posologia tradicional conforme descrito anteriormente Com a dose única diária não há neces sidade de verificar rotineiramente as concentrações séricas até o segundo ou terceiro dia de terapia dependendo da estabilidade da função renal e da duração prevista para o tratamento É des necessário verificar as concentrações máximas porque elas es tarão altas A meta consiste em administrar o fármaco de modo que concentrações inferiores a 1 mcgmL estejam presentes entre 18 e 24 horas após a dose Isso proporciona um interva lo suficiente para que ocorra a depuração do fármaco antes da administração da próxima dose Diversos nomogramas foram desenvolvidos e validados para auxiliar os médicos na adminis tração uma vez ao dia p ex referência de Freeman Com a posologia tradicional devem ser feitos ajustes para prevenir acúmulo do medicamento e efeitos tóxicos em pacien tes com insuficiência renal Assim a dose é mantida constante e o intervalo entre as doses é aumentado ou o intervalo é manti do e a dose reduzida Foram elaborados nomogramas e fórmu las relacionando os níveis séricos de creatinina com os ajustes necessários no esquema de tratamento Como a depuração do aminoglicosídeo é diretamente proporcional à depuração da creatinina um método para determinar a dose de aminoglico sídeo consiste em estimar a depuração da creatinina usandose a fórmula de CockcroftGault descrita no Capítulo 60 Para um esquema de dose tradicional de duas ou três vezes ao dia as concentrações séricas máximas devem ser determinadas a par tir de uma amostra de sangue obtida 30 a 60 minutos depois de uma dose as concentrações mínimas são obtidas a partir de uma amostra obtida imediatamente antes da próxima dose As doses de gentamicina e tobramicina devem ser ajustadas para manutenção de níveis máximos entre 5 e 10 mcgmL e mínimos abaixo de 2 mcgmL 1 mcgmL é ideal e efeitos colaterais Todos os aminoglicosídeos são ototóxicos e nefrotóxicos É mais provável a ocorrência de ototoxicidade e de nefrotoxicidade quando a terapia continua por mais de 5 dias em doses mais elevadas nos idosos e no quadro de insuficiência renal O uso concomitante com diuréticos de alça p ex furosemida áci do etacrínico ou outros agentes antimicrobianos nefrotóxicos p ex vancomicina ou anfotericina pode potencializar a ne frotoxicidade devendo ser evitado quando possível A ototo xicidade pode manifestarse como comprometimento auditivo resultando a princípio em zumbido e perda da audição de alta frequência ou como lesão vestibular evidenciado por verti gem ataxia e perda do equilíbrio A nefrotoxicidade resulta em níveis séricos crescentes de creatinina ou em depuração redu zida da creatinina embora a indicação mais precoce seja com frequên cia um aumento nas concentrações séricas mais baixas do aminoglicosídeo A neomicina a canamicina e a amicacina são os agentes mais ototóxicos A estreptomicina e a gentami cina são os mais vestibulotóxicos Neomicina tobramicina e gentamicina são os mais nefrotóxicos Em doses muito altas os aminoglicosídeos podem produzir um efeito semelhante ao do curare com bloqueio neuromus cular que resulta em paralisia respiratória Normalmente essa paralisia é reversível com o uso de gliconato de cálcio admi nistrado de imediato ou de neostigmina A hipersensibilidade não é frequente F Aplicações clínicas Os aminoglicosídeos são utilizados em sua maioria contra bac térias aeróbias Gramnegativas em particular quando existe a possibilidade de o isolado ser resistente ao medicamento e quando há suspeita de sepse São quase sempre utilizados em combinação com um antibiótico βlactâmico para estender a cobertura a fim de incluir potenciais patógenos Grampositivos com a vantagem do sinergismo entre as duas classes de fárma cos As combinações de penicilinaaminoglicosídeo também são empregadas para obter atividade bactericida no tratamento da endocardite enterocócica e para encurtar o tratamento em caso de estreptococo viridans e de alguns pacientes com endo cardite estafilocócica O aminoglicosídeo a ser empregado e a dose a ser utilizada dependem da infecção a ser tratada e da suscetibilidade do isolado estrePtomicinA A estreptomicina Figura 451 foi isolada a partir de uma cepa de Streptomyces griseus A atividade antimicrobiana da estrep tomicina é típica daquela de outros aminoglicosídeos assim como os mecanismos de resistência Há resistência na maio ria das espécies limitando a atual utilidade da estreptomicina com as exceções listadas adiante A resistência ribossomal à es treptomicina desenvolvese com rapidez limitando sua função como agente isolado usos clínicos A infecções por micobactérias A estreptomicina é usada principalmente como agente de se gunda linha para tratamento da tuberculose A posologia é de 05 a 1 gdia 75 a 15 mgkgdia para crianças com adminis tração por via intramuscular ou intravenosa Deve ser empre gada apenas em combinação com outros agentes de modo a impedir o surgimento da resistência No Capítulo 47 há infor mações adicionais sobre o uso da estreptomicina nas infecções por micobactérias B infecções não tuberculosas Na peste na tularemia e por vezes na brucelose a estreptomi cina 1 gdia 15 mgkgdia para crianças é administrada por via intramuscular em combinação com tetraciclina oral A penicilina associada à estreptomicina é eficaz para endo cardite enterocócica e para teratamento por duas semanas da endocardite por estreptococos viridans A gentamicina subs tituiu em grande parte a estreptomicina nessas indicações A estreptomicina permanece sendo útil no tratamento das in fecções enterocócicas porque alguns dos isolados enterocóci cos resistentes à gentamicina e portanto resistentes à netilmi cina tobramicina e amicacina serão sensíveis à estreptomicina CAPÍTuLo 45 Aminoglicosídeos e espectinomicina 803 efeitos colaterais Febre erupções cutâneas e outras manifestações alérgicas po dem resultar de hipersensibilidade à estreptomicina Isto ocorre com maior frequência nos cursos prolongados de tratamento p ex para tuberculose A dor no local da injeção é comum mas em geral não é in tensa O efeito tóxico mais grave decorrente do uso de estrepto micina é o distúrbio da função vestibular vertigem e perda do equilíbrio A frequência e a gravidade dos distúrbios são pro porcionais à idade do paciente aos níveis sanguíneos do fárma co e à duração da administração A disfunção vestibular pode ocorrer depois de algumas semanas de níveis sanguíneos inco mumente altos p ex nos indivíduos com função renal preju dicada ou meses com níveis sanguíneos relativamente baixos A toxicidade vestibular tende a ser irreversível A estreptomi cina administrada durante a gravidez pode causar surdez no neonato e por conseguinte está relativamente contraindicada gentAmicinA A gentamicina é uma mistura de três componentes intima mente relacionados os isolados C1 C1A e C2 Figura 452 do Micromonospora purpurea É eficaz contra organismos Gram positivos e Gramnegativos sendo que muitas de suas proprie dades se assemelham às de outros aminoglicosídeos Atividade antimicrobiana O sulfato de gentamicina 2 a 10 mcgmL inibe in vitro muitas cepas de estafilococos e coliformes e outras bactérias Gramnega tivas Ela é ativa isoladamente mas também tem efeito sinérgico com antibióticos βlactâmicos contra bastonetes Gramnegati vos que podem ser multirresistentes Como todos os aminoglico sídeos a gentamicina não tem atividade contra anaeróbios resistência Os estreptococos e os enterococos são relativamente resisten tes à gentamicina em razão de sua incapacidade de penetrar na célula Contudo a gentamicina em combinação com a vanco micina ou com penicilina produz um potente efeito bactericida que se deve em parte ao aumento na captação do fármaco que ocorre com a inibição da síntese da parede celular A resistên cia à gentamicina surge rapidamente nos estafilococos durante monoterapia em razão da seleção de mutantes de permeabili dade A resistência ribossomal é rara Entre as bactérias Gram negativas a resistência se deve mais comumente a enzimas modificadoras do aminoglicosídeo codificadas por plasmídeo As bactérias Gramnegativas resistentes à gentamicina comu mente são sensíveis à amicacina que é muito mais resistente à atividade da enzima modificadora A enzima enterocócica que modifica a gentamicina é uma enzima bifuncional que também inativa a amicacina a netilmicina e a tobramicina mas não a estreptomicina A última é modificada por outra enzima Isso acontece porque alguns enterococos resistentes à gentamicina são sensíveis à estreptomicina usos clínicos A Administração intramuscular ou intravenosa A gentamicina é usada principalmente nas infecções graves causadas por bactérias Gramnegativas com probabilidade de serem resistentes a outros fármacos em especial P aeruginosa Enterobacter sp Serratia marcescens Proteus sp Acinetobacter sp e Klebsiella sp Geralmente ela é empregada em combina ção com um segundo agente já que um aminoglicosídeo isolado pode não ser efetivo para infecções fora do trato urinário Por exemplo a gentamicina não deve ser utilizada como agente iso lado para tratar infecções estafilocócicas porque a resistência se desenvolve com rapidez Os aminoglicosídeos também não de vem ser usados no tratamento de pneumonia como agente iso lado porque a penetração do tecido pulmonar infectado é insu ficiente e as condições locais de pH baixo e pressão de oxigênio baixa contribuem para uma atividade insatisfatória Costumase administrar a gentamicina 5 a 6 mgkgdia por via intravenosa em três doses iguais porém a dose única diária é igualmente efe tiva em alguns organismos e menos tóxica ver anteriormente A gentamicina em combinação com um antibiótico ativo contra a parede celular também está indicada no tratamento da endocardite provocada por bactérias Grampositivas estrepto cocos estafilococos e enterococos Com o efeito sinérgico de eli minação da terapia combinada podese obter a atividade bacte ricida necessária à cura ou permitir reduzir a duração da terapia As doses de gentamicina usadas para sinergia contra bactérias Grampositivas são menores do que as doses tradicionais Nor malmente a posologia é 3 mgkgdia fracionados em três doses Os níveis máximos devem chegar a aproximadamente 3 mcgmL ao passo que os níveis mínimos devem ser 1 mcgmL Há dados limitados que suportam a administração de 3 mgkg na forma de uma única injeção diária no tratamento da endocardite estrep tocócica B Administração tópica e ocular Cremes pomadas e soluções com sulfato de gentamicina de 01 a 03 têm sido empregados para o tratamento de queimadu ras feridas ou lesões cutâneas infectadas e na tentativa de evitar infecções por cateter intravenoso A efetividade das prepara ções tópicas para essas indicações é incerta A gentamicina tó pica é parcialmente inativada por exsudatos purulentos Podem ser injetados 10 mg na região subconjuntival para tratamento de infecções oculares C Administração intratecal A meningite causada por bactérias Gramnegativas tem sido tra tada com injeção intratecal do sulfato de gentamicina 1 a 10 mg dia No entanto nem a gentamicina intratecal nem a intraventri cular foram benéficas nos neonatos com meningite a gentamici na intraventricular foi tóxica levantando dúvidas sobre a utilida de dessa terapia Além disso a disponibilidade das cefalosporinas de terceira geração para tratamento da meningite por Gram negativos tornou a gentamicina obsoleta na maioria dos casos efeitos colaterais A nefrotoxicidade geralmente é reversível Ocorre em 5 a 25 dos pacientes tratados com gentamicina por mais de 3 a 5 dias A toxicidade requer no mínimo o ajuste da posologia e deve levar à reconsideração imediata da necessidade do fármaco sobretudo quando há um agente alternativo menos tóxico A determinação dos níveis séricos de gentamicina é essencial A ototoxicidade que tende a ser irreversível manifestase principalmente na forma de disfunção vestibular Também é possível haver perda da audição A ototoxicidade é em par te geneticamente determinada tendo sido ligada a mutações 804 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos puntiformes no DNA mitocondrial ocorrendo em 1 a 5 dos pacientes tratados com gentamicina por mais de 5 dias As rea ções de hipersensibilidade à gentamicina são incomuns tobrAmicinA Este aminoglicosídeo Figura 452 possui espectro antibacteria no semelhante ao da gentamicina Embora seja possível haver algum grau de resistência cruzada entre gentamicina e tobrami cina ela é imprevisível em cepas específicas Consequentemen te há necessidade de testes de sensibilidade individualizados As propriedades farmacocinéticas da tobramicina são quase idênticas às da gentamicina A dose diária de tobramicina é de 5 a 6 mgkg por via intramuscular ou intravenosa divididos tradi cionalmente em três quantidades iguais e administrados a cada 8 horas A monitoração dos níveis sanguíneos na insuficiên cia renal é um guia essencial para uma posologia apropriada A tobramicina tem quase o mesmo espectro antimicrobia no que a gentamicina com algumas exceções A gentamicina é um pouco mais ativa contra S marcescens ao passo que a tobramicina é um pouco mais ativa contra a P aeruginosa o Enterococcus faecalis é suscetível à gentamicina e à tobramicina mas o E faecium é resiste à tobramicina A gentamicina e a to bramicina são por conseguinte clinicamente intercambiáveis Como outros aminoglicosídeos a tobramicina é ototóxica e nefrotóxica A nefrotoxicidade da tobramicina pode ser um pouco menor do que a da gentamicina A tobramicina também é formulada em solução inalan te 300 mg em 5 mL para tratamento de infecções respirató rias baixas por P aeruginosa que complicam a fibrose cística O fármaco é recomendado na dose de 300 mg independente de idade ou peso do paciente para administração duas vezes ao dia em ciclos repetidos de 28 dias de tratamento seguidos por 28 dias sem terapia As concentrações séricas uma hora após a inalação alcançam em média 1 mcgmL consequentemente ra ras são as ocorrências de nefrotoxicidade e ototoxicidade Deve se ter cautela quando se administra a tobramicina a pacientes com distúrbios renais vestibulares ou auditivos preexistentes AmicAcinA A amicacina é um derivado semissintético da canamicina é menos tóxica do que a molécula original Figura 452 Resiste a muitas enzimas que inativam a gentamicina e a tobramicina consequentemente pode ser utilizada contra alguns microrga nismos resistentes a esses fármacos Muitas bactérias Gramne gativas inclusive cepas de Proteus Pseudomonas Enterobacter e Serratia são inibidas in vitro por 1 a 20 mcgmL de amicacina Após a injeção de 500 mg de amicacina a cada 12 horas 15 mg kgdia por via intramuscular os níveis séricos máximos alcan çam 10 a 30 mcgmL As cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes inclusive à estreptomicina são geralmente suscetíveis à amica cina As cepas resistentes à canamicina podem apresentar re sistência cruzada à amicacina A posologia para a amicacina no tratamento da tuberculose é 75 a 15 mgkgdia uma única vez ao dia ou como injeção 2 a 3 vezes por semana sempre em com binação com outros fármacos aos quais o isolado seja sensível Como todos os aminoglicosídeos a amicacina é nefrotóxica e ototóxica principalmente para a porção auditiva do oitavo nervo As concentrações séricas devem ser monitoradas As concentrações séricas máximas desejadas para um esquema de dose a cada 12 horas são de 20 a 40 mcgmL e as concentrações mínimas devem ser mantidas entre 4 e 8 mcgmL netilmicinA A netilmicina compartilha muitas das características da genta micina e da tobramicina No entanto a adição de um grupa mento etila na posição 1amino do anel 2desoxiestreptamina anel II Figura 452 protege estericamente a molécula da ne tilmicina contra a degradação enzimática nas posições 3amino anel II e 2hidroxila anel III Consequentemente a netilmi cina pode ser ativa contra algumas bactérias resistentes à genta micina e à tobramicina A posologia 5 a 7 mgkgdia e as vias de administração são idênticas às da gentamicina A netilmicina é intercambiável em grande parte com a gentamicina e com a tobramicina mas não está mais disponível nos Estados Unidos neomicinA e cAnAmicinA A neomicina e a canamicina estão intimamente relacionadas A paromomicina é outro membro deste grupo Todas têm pro priedades similares Atividade antimicrobiana e resistência Os fármacos do grupo da neomicina são ativos contra bactérias Grampositivas e Gramnegativas e contra algumas micobacté rias Em geral a P aeruginosa e os estreptococos são resisten tes Os mecanismos de ação antibacteriana e de resistência são idênticos aos de outros aminoglicosídeos O uso disseminado desses medicamentos na preparação intestinal para cirurgia ele tiva resultou na seleção de organismos resistentes e em alguns surtos de enterocolite em hospitais A resistência cruzada entre canamicina e neomicina é completa Farmacocinética Os medicamentos do grupo da neomicina são mal absorvidos no trato gastrintestinal Após administração oral a flora intestinal é suprimida ou modificada e o fármaco é excretado nas fezes A excreção de qualquer quantidade absorvida do fármaco ocorre principalmente na urina por meio da filtração glomerular usos clínicos A neomicina e a canamicina estão limitadas ao uso tópico e oral A neomicina é muito tóxica para uso parenteral Com o advento de aminoglicosídeos mais potentes e menos tóxicos a administração parenteral da canamicina também foi em grande parte abandonada Recentemente demonstrouse que a paro momicina é eficaz contra a leishmaniose visceral quando ad ministrada por via parenteral ver Capítulo 52 o que talvez consista em um uso novo e relevante desse medicamento A pa romomicina pode ser usada para tratar infecção intestinal por Entamoeba histolytica e algumas vezes é usada em infestação intestinal por outros parasitas A Administração tópica Empregamse soluções contendo de 1 a 5 mgmL em superfícies infectadas ou para infiltração em articulações cavidade pleural espaços teciduais ou cavidades de abscessos onde haja infecção 806 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Busse HJ Wöstmann C Bakker EP The bactericidal action of streptomycin Membrane permeabilization caused by the insertion of mistranslated pro teins into the cytoplasmic membrane of Escherichia coli and subsequent caging of the antibiotic inside the cells due to degradation of these pro teins J Gen Microbiol 1992138551 Cheer SM Waugh J Noble S Inhaled tobramycin TOBI A review of its use in the management of Pseudomonas aeruginosa infections in patients with cystic fibrosis Drugs 2003632501 Freeman CD et al Oncedaily dosing of aminoglycosides Review and re commendations for clinical practice J Antimicrob Chemother 1997 39677 Jackson J et al Aminogylcosides How should we use them in the 21st century Curr Opin Infect Dis 201326516 Le T Bayer AS Combination antibiotic therapy for infective endocarditis Clin Infect Dis 200336615 Olsen KM et al Effect of oncedaily dosing vs multiple daily dosing of to bramycin on enzyme markers of nephrotoxicity Crit Care Med 2004 321678 Paul M et al Betalactam monotherapy versus betalactamaminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia Cochrane Da tabase Syst Rev 2013 Jun 296CD003038 Pena C et al Effect of adequate singledrug versus combination antimicrobial therapy on mortality in Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections Clin Infect Dis 201357208 Poole K Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa Antimicrob Agents Chemother 200549479 resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente apresenta função renal normal e assim quali ficase para uma dose única diária A tobramicina poderia ser administrada como uma única injeção diária na dose de 350 a 490 mg 5 a 7 mgkg Um nível sérico entre 15 e 6 mcgmL dosado 8 horas após a infusão correlacionase com um nível mínimo apropriado De forma alternativa a mesma dose diária total poderia ser dividida e administra da a cada 8 horas como uma estratégia de administração convencional Com a forma de administração convencio nal as concentrações máxima e mínima devem ser monito radas sendo que a máxima deve ficar entre 5 e 10 mcgmL e a mínima abaixo de 2 mcgmL P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Amicacina Canamicina Estreptomicina Gentamicina Neomicina Paromomicina Tobramicina 808 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos resistência Algumas bactérias carecem das enzimas necessárias à síntese de folato a partir do PABA e dependem de fontes exógenas de folato consequentemente não são sensíveis às sulfonamidas A resistência à sulfonamida pode ocorrer em razão de mu tações que 1 provocam produção em excesso de PABA 2 causam a produção de uma enzima sintetizadora de ácido fóli co com baixa afinidade para as sulfonamidas ou 3 compro metem a permeabilidade à sulfonamida A dihidropteroato sintetase de baixa afinidade com a sulfonamida é codificada em um plasmídeo que é transmissível e pode se disseminar rá pida e amplamente Mutantes com dihidropteroato sintetase resistente à sulfonamida também podem surgir sob pressão seletiva Farmacocinética As sulfonamidas podem ser divididas em três grupos prin cipais 1 orais absorvíveis 2 orais não absorvíveis e 3 tópicas As sulfonamidas orais absorvíveis classificamse como de ação curta intermediária ou longa com base em suas meiasvidas Tabela 461 São absorvidas no estômago e no intestino delgado e amplamente distribuídas para os tecidos e líquidos orgânicos inclusive para o sistema nervoso central SNC e para o líquido cerebrospinal placenta e feto A li gação proteica varia de 20 a mais de 90 As concentrações terapêuticas estão na faixa de 40 a 100 mcgmL de sangue Em geral os níveis sanguíneos alcançam o máximo em 2 a 6 horas após a administração oral Uma parte do fármaco absorvido é acetilada ou glicuroni zada no fígado As sulfonamidas e os metabólitos inativos são então excretados na urina principalmente por filtração glome rular Na insuficiência renal significativa a dose de sulfonami da deve ser reduzida usos clínicos As sulfonamidas raramente são empregadas como agentes iso lados Hoje encontrase resistência em muitas cepas de espécies TABeLA 461 Propriedades farmacocinéticas de algumas sulfonamidas e pirimidinas Fármaco Meiavida Absorção oral sulfonamidas Sulfacitina Curta Imediata níveis máximos em 14 h Sulfisoxazol Curta 6 h Imediata Sulfametizol Curta 9 h Imediata Sulfadiazina Intermediária 1017 h Lenta níveis máximos em 48 h Sulfametoxazol Intermediária 1012 h Lenta Sulfapiridina Intermediária 17 h Lenta Sulfadoxina Longa 79 dias Intermediária Pirimidinas Trimetoprima Intermediária 11 h Imediata Pirimetamina Longa 46 dias Imediata Dihidropteroato sintetase Dihidrofolato redutase Ácido paminobenzoico Sulfonamidas competem com o PABA Ácido dihidrofólico Trimetoprima Ácido tetrahidrofólico Purinas DNA FiGurA 462 Ações das sulfonamidas e da trimetoprima SO2NH2 COOH Sulfonilamida NH2 Ácido paminobenzoico PABA NH2 N SO2NH N O CH3 N CH3 Sulfadiazina NH2 Sulfisoxazol NH2 SO2NH Sulfatalidina ftalilsulfatiazol Sulfametoxazol NH2 SO2NH N COOH S NHCO NH2 CH3 O N SO2NH FiGurA 461 Estruturas de algumas sulfonamidas e do ácido paminobenzoico CAPÍTuLo 46 Sulfonamidas trimetoprima e quinolonas 809 originalmente sensíveis inclusive meningococos pneumoco cos estreptococos estafilococos e gonococos A associação em doses fixas de sulfametoxazoltrimetoprima é o fármaco pre ferencial para infecções como pneumonia por Pneumocystis jiroveci originalmente P carinii toxoplasmose nocardiose e ocasionalmente outras infecções bacterianas A Agentes orais absorvíveis O sulfisoxazol e o sulfametoxazol são agentes de ação curta a média utilizados quase exclusivamente no tratamento de in fecções do trato urinário A dosagem utilizada em adultos é de 1 g de sulfisoxazol 4 vezes ao dia ou de 1 g de sulfametoxazol 2 ou 3 vezes ao dia A sulfadiazina combinada com a pirimetamina forma a primeira linha no tratamento da toxoplasmose aguda A com binação de sulfadiazina e pirimetamina um potente inibidor da dihidrofolato redutase é sinérgica porque esses fármacos bloqueiam etapas sequenciais da via de síntese de folato Figura 462 A posologia para a sulfadiazina é 1 g 4 vezes ao dia com a pirimetamina sendo administrada como uma dose de ataque de 75 mg seguida por dose única diária de 25 mg O ácido fólico 10 mg por via oral ao dia também deve ser administrado para minimizar a supressão da medula óssea A sulfadoxina é uma sulfonamida de ação longa formulada em associação à pirimetamina Esta associação não está mais disponível comercialmente nos Estados Unidos mas pode ser encontrada em outros países onde é usada como segunda linha de tratamento de malária ver Capítulo 52 B Agentes orais não absorvíveis A sulfassalazina salicilazossulfapiridina é utilizada no trata mento de colite ulcerativa enterite e outras doenças inflamató rias intestinais ver Capítulo 62 C Agentes tópicos A pomada ou solução oftálmica de sulfacetamida sódica é efe tiva no tratamento de conjuntivite bacteriana e como terapia auxiliar para tracoma Outra sulfonamida o acetato de mafeni da é usada topicamente porém pode ser absorvida dos locais de queimadura O fármaco e seu principal metabólito inibem a anidrase carbônica e podem causar acidose metabólica um efeito colateral que limita sua utilização A sulfadiazina de prata é uma sulfonamida tópica muito menos tóxica e preferida à ma fenida para a prevenção da infecção de queimaduras efeitos colaterais Historicamente medicamentos contendo uma fração de sulfo namida incluindo sulfas antimicrobianas diuréticos diazóxido e os agentes hipoglicemiantes sulfanilureias eram considerados alergênicos cruzados Contudo evidências recentes sugerem que a reação cruzada é rara e os pacientes alérgicos a sulfona midas não antibióticas podem ser tratados com segurança com sulfonamidas antibióticas Os efeitos colaterais mais comuns são febre erupções cutâneas dermatite esfoliativa fotossensi bilidade urticária náuseas vômitos diarreia e dificuldades em relação ao trato urinário ver adiante A síndrome de Stevens Johnson embora relativamente incomum menos de 1 das séries de tratamento é um tipo de erupção de pele e mucosas particularmente grave e potencialmente fatal associada ao uso de sulfonamida Os outros efeitos indesejáveis incluem estomatite conjuntivite artrite distúrbios hematopoiéticos ver adiante hepatite e raramente poliarterite nodosa e psicose A Distúrbios do trato urinário As sulfonamidas podem sofrer precipitação na urina em espe cial em pH neutro ou ácido produzindo cristalúria hematúria ou até mesmo obstrução Isso raramente é um problema com as sulfonamidas mais solúveis p ex sulfisoxazol A sulfadiazi na pode provocar cristalúria quando administrada em grandes doses sobretudo se a ingestão hídrica for deficiente A cristalú ria é tratada com administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina e com oferta de líquidos a fim de aumentar o fluxo urinário As sulfonamidas também foram implicadas em diversos tipos de nefrose e na nefrite alérgica B Distúrbios hematopoiéticos As sulfonamidas podem provocar anemia hemolítica ou aplás tica granulocitopenia trombocitopenia ou reações leucemoi des As sulfonamidas podem provocar reações hemolíticas em pacientes com deficiência de glicose6fosfato desidrogenase As sulfonamidas administradas próximo ao final da gestação aumentam o risco de kernicterus em neonatos trimetoPrimA e AssociAções de sulfAmetoxAzoltrimetoPrimA Mecanismo de ação A trimetoprima uma trimetoxibenzilpirimidina inibe seleti vamente a ácido dihidrofólico redutase que converte o áci do dihidrofólico em ácido tetrahidrofólico uma etapa que conduz à síntese de purinas e por fim ao DNA Figura 462 A trimetoprima é um inibidor muito menos eficiente da re dutase do ácido dihidrofólico em mamíferos A pirimetami na outra benzilpirimidina inibe seletivamente a redutase do ácido dihidrofólico de protozoários em comparação com a das células de mamíferos Conforme observado anteriormen te a trimetoprima ou a pirimetamina associadas a uma sul fonamida bloqueiam etapas sequenciais na síntese do folato resultando em aumento acentuado sinergismo da atividade de ambos os fármacos Com frequência essa combinação é bactericida em comparação com a atividade bacteriostática da sulfonamida isolada CI C2H5 Pirimetamina CH2 Trimetoprima OCH3 OCH3 OCH3 H2N NH2 N N H2N NH2 N N CAPÍTuLo 46 Sulfonamidas trimetoprima e quinolonas 811 DNA positivamente superespiralado o que é necessário para a transcrição e a replicação normais A inibição da topoisomerase IV interfere na separação do DNA cromossomial replicado nas respectivas células filhas durante a divisão celular Atividade antibacteriana As primeiras quinolonas como o ácido nalidíxico não alcan çavam níveis antibacterianos sistêmicos e eram úteis apenas no tratamento das infecções do trato urinário inferior Os deriva dos fluorados ciprofloxacino levofloxacino e outros Figura 463 e Tabela 462 melhoraram muito a atividade antibacteria na em comparação com o ácido nalidíxico e alcançaram níveis bactericidas no sangue e nos tecidos As fluoroquinolonas foram originalmente desenvolvidas em razão de sua excelente atividade contra bactérias aeróbias Gramnegativas mas sua atividade era limitada contra orga nismos Grampositivos Vários agentes mais modernos têm atividade melhorada contra cocos Grampositivos Essa ati vidade relativa contra espécies Gramnegativas versus Gram positivas é útil na classificação dos agentes O norfloxacino é a fluoroquinolona com menos atividade contra ambos os or ganismos Gramnegativos e Grampositivos com concentra ções inibitórias mínimas CIM 4 a 8 vezes maiores do que as do ciprofloxacino Ciprofloxacino enoxacino lomefloxacino levofloxacino ofloxacino e pefloxacino formam um segundo grupo de agentes semelhantes que possuem excelente ativida de Gramnegativa e atividade moderada a boa contra bactérias Grampositivas As CIM para cocos e bacilos Gramnegativos incluindo Enterobacter sp P aeruginosa Neisseria meningitidis Haemophilus sp e Campylobacter jejuni são de 1 a 2 mcgmL e frequentemente menos Em geral as cepas de S aureus sen síveis à meticilina são suscetíveis às fluoroquinolonas mas as cepas de estafilococos resistentes à meticilina frequentemente são resistentes Os estreptococos e os enterococos tendem a ser menos sensíveis do que os estafilococos limitando a eficá cia das fluoroquinolonas nas infecções provocadas por esses organismos O ciprofloxacino é o agente mais ativo do grupo contra organismos Gramnegativos em particular contra a P aeruginosa O levofloxacino o lisômero do ofloxacino apre senta atividade superior contra os organismos Grampositivos inclusive Streptococcus pneumoniae Gatifloxacino gemifloxacino e moxifloxacino formam um terceiro grupo de fluoroquinolonas com atividade melhorada contra organismos Grampositivos principalmente S pneu moniae e alguns estafilococos O gemifloxacino é ativo in vi tro contra cepas de S pneumoniae ciprofloxacinoresistentes porém a eficácia in vivo ainda não foi comprovada Embora as CIM desses agentes contra os estafilococos sejam inferiores às do ciprofloxacino e dos demais compostos mencionados no parágrafo anterior não se sabe se a atividade aumentada é suficiente para permitir seu uso no tratamento de infecções causadas por cepas resistentes ao ciprofloxacino Em geral ne nhum dos agentes é tão ativo quanto o ciprofloxacino contra organismos Gramnegativos As fluoroquinolonas também são ativas contra agentes da pneumonia atípica p ex mico plasmas e clamídias e contra patógenos intracelulares como Legionella e algumas micobactérias inclusive Mycobacterium tuberculosis e complexo Mycobacterium avium O moxiflo xacino também apresenta atividade discreta contra bactérias anaeróbias Em razão da toxicidade o gatifloxacino não está mais disponível nos Estados Unidos resistência No tratamento com fluoroquinolona os organismos resistentes surgem em cerca de 1 a cada 107109 organismos em especial entre estafilococos P aeruginosa e Serratia marcescens A re sistência é causada por uma ou mais mutações puntiformes na região de ligação da quinolona na enzimaalvo ou por alteração na permeabilidade do organismo No entanto isso não explica a relativa facilidade com que a resistência se desenvolve em bac térias extremamente suscetíveis Recentemente foram descri tos dois tipos de resistência mediada por plasmídeo O primei ro tipo utiliza as proteínas Qnr que protegem a DNAgirase contra as fluoroquinolonas O segundo é uma variante de uma aminoglicosídeoacetiltransferase capaz de modificar o cipro floxacino Ambos os mecanismos conferem resistência de baixo nível a qual pode facilitar a mutação puntiforme que confere a resistência de alto nível A resistência a uma fluoroquinolona principalmente quando ela é de alto nível em geral implica re sistência cruzada a todos os outros membros da classe Farmacocinética Após administração oral as fluoroquinolonas são bem absorvi das biodisponibilidade de 80 a 95 e amplamente distribuídas nos líquidos e tecidos orgânicos Tabela 462 As meiasvidas Gemifloxacino N N N N O CO2H CH2O H2N F N N N Levofloxacino CH3 CH3 O O F COOH N N HN Ciprofloxacino O F COOH N N HN Gatifloxacino O O O CH3 CH3 F COOH N C2H5 HN Norfloxacino O F COOH N N N O Ácido nalidíxico COOH CH3 C2H5 N N Moxifloxacino H3C H N COOH F O FiGurA 463 Estruturas do ácido nalidíxico e algumas fluoroqui nolonas 812 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos séricas variam de 3 a 10 horas As meiasvidas relativamente longas de levofloxacino gemifloxacino gatifloxacino e moxi floxacino permitem uma dose única diária A absorção oral é prejudicada por cátions bivalentes e trivalentes inclusive aque les nos antiácidos Portanto as fluoroquinolonas orais devem ser administradas 2 horas antes ou 4 horas após qualquer pro duto contendo esses cátions As concentrações séricas do me dicamento administrado por via intravenosa assemelhamse às do administrado por via oral A maioria das fluoroquinolonas é eliminada por mecanismos renais quer secreção tubular quer filtração glomerular Tabela 462 Fazse necessário ajuste da dose para os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 mLmin e o ajuste exato depende do grau de comprome timento renal e da fluoroquinolona específica a ser utilizada O ajuste de dose na insuficiência renal não é necessário quan do se usa moxifloxacino As fluoroquinolonas depuradas por via não renal estão relativamente contraindicadas nos pacientes com insuficiência hepática usos clínicos As fluoroquinolonas com exceção do moxifloxacino cujos níveis urinários são relativamente baixos são efetivas no tra tamento de infecções do trato urinário provocadas por muitos organismos inclusive P aeruginosa Esses agentes também são efetivos no tratamento de diarreia bacteriana causada por Shi gella Salmonella E coli toxigênica e Campylobacter As fluo roquinolonas excetuandose o norfloxacino que não alcança concentrações sistêmicas adequadas foram utilizadas em in fecções de tecidos moles ossos e articulações bem como em infecções do trato respiratório e intraabdominais incluindo aquelas provocadas por organismos multirresistentes como Pseudomonas e Enterobacter O ciprofloxacino é o medicamen to preferencial para profilaxia e tratamento do antraz embora as fluoroquinolonas mais modernas sejam ativas in vitro e mui to provavelmente in vivo O ciprofloxacino e o levofloxacino não são mais recomen dados para tratamento da infecção gonocócica nos Estados Unidos já que atualmente a resistência é comum Contudo ambos são efetivos para tratamento de uretrite ou cervicite por clamídia O ciprofloxacino o levofloxacino ou o moxifloxacino são ocasionalmente utilizados no tratamento da tuberculose e de infecções por micobactérias atípicas Esses agentes são ade quados para erradicação de meningococos em portadores ou para profilaxia da infecção em pacientes neutropênicos com câncer Com suas atividades aumentadas contra Grampositivos e agentes de pneumonia atípica clamídias Mycoplasma e Legio nella levofloxacino gatifloxacino gemifloxacino e moxifloxa cino as chamadas fluoroquinolonas respiratórias são efeti vos e empregados cada vez mais no tratamento de infecções dos tratos respiratórios superior e inferior efeitos colaterais Em geral as fluoroquinolonas são bem toleradas Os efeitos mais comuns são náuseas vômitos e diarreia Ocasionalmen te ocorrem cefaleia tontura insônia exantemas cutâneos ou provas de função hepática anormais Há relato de fotossensibi lidade com o uso de lomefloxacino e de pefloxacino É possível haver prolongamento do intervalo QTc com o uso de gatifloxa cino levofloxacino gemifloxacino e moxifloxacino que devem ser evitados ou utilizados com cautela nos pacientes que apre sentem esse prolongamento ou hipopotassemia não corrigida naqueles sendo tratados com agentes antiarrítmicos de classe 1A p ex quinidina ou procainamida ou da classe III sota lol ibutilida amiodarona e nos que recebam outros agentes conhecidos por aumentarem o intervalo QTc p ex eritromi cina antidepressivos tricíclicos O gatifloxacino foi associado à hiperglicemia em pacientes diabéticos e à hipoglicemia em pacientes que também estejam sendo tratados com agentes hi poglicemiantes orais Em razão desses efeitos graves inclusive algumas fatalidades o gatifloxacino foi retirado do mercado nos Estados Unidos em 2006 As fluoroquinolonas podem comprometer a cartilagem em crescimento e provocar artropatia Por isso não se costuma recomendar esses fármacos a pacientes menores de 18 anos No entanto a artropatia é reversível e está se estabelecendo o consenso de que as fluoroquinolonas podem ser utilizadas em crianças em alguns casos p ex no tratamento das infecções por Pseudomonas em pacientes com fibrose cística A tendinite uma complicação rara reportada em adultos é potencialmente mais grave em razão do risco de ruptura do tendão Os fatores de ris co para tendinite incluem idade avançada insuficiência renal e uso concomitante de esteroide As fluoroquinolonas devem ser evitadas durante a gravidez já que não há dados específicos que comprovem sua segurança As fluoroquinolonas administradas por via oral ou intravenosa também foram associadas à neuro patia periférica A neuropatia pode ocorrer a qualquer momen to durante o tratamento com fluoroquinolonas e persistir por meses ou anos após a suspensão do medicamento Em alguns casos pode ser permanente TABeLA 462 Propriedades farmacocinéticas de algumas fluoroquinolonas Fármaco Meiavida h Biodisponibilidade oral Concentração sérica máxima mcgmL Dose oral mg Via de excreção primária Ciprofloxacino 35 70 24 500 Renal Gatifloxacino 8 98 34 400 Renal Gemifloxacino 8 70 16 320 Renal e não renal Levofloxacino 57 95 57 500 Renal Lomefloxacino 8 95 28 400 Renal Moxifloxacino 910 85 31 400 Não renal Norfloxacino 355 80 15 400 Renal Ofloxacino 57 95 29 400 Renal CAPÍTuLo 46 Sulfonamidas trimetoprima e quinolonas 813 resuMo sulfonamidas trimetoprima e fluoroquinolonas subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações ANTAGoNisTAs Do FoLATo Sulfametoxazol trimetoprima A associação sinérgica de antagonistas do folato bloqueia a produção de purina e a síntese de ácido nucleico Atividade bactericida contra bactérias sensíveis Infecções do trato urinário pneumonia por P jiroveci toxoplasmose nocardiose Oral IV depuração renal meiavida de 8 h administração a cada 812 h formulado em proporção de 51 para o sulfametoxazol em relação à trimetoprima Toxicidade exantemas febre hiperpotassemia Sulfisoxazol oral usado apenas para infecções do trato urinário inferior Sulfadiazina oral terapia de primeira linha para toxoplasmose quando combinada com pirimetamina Trimetoprima oral usada apenas para infecções do trato urinário inferior pode ser prescrita com segurança para pacientes com alergia à sulfonamida Pirimetamina oral terapia de primeira linha para a toxoplasmose quando combinada à sulfadiazina administrar concomitantemente com leucovorina para reduzir a toxicidade da medula óssea Sulfadoxinapirimetamina oral tratamento de segunda linha para malária FLuoroQuiNoLoNAs Ciprofloxacino Inibe a replicação do DNA ao se ligar com a DNAgirase e com a topoisomerase IV Atividade bactericida contra bactérias sensíveis Infecções do trato urinário gastrenterite osteomielite antraz Oral IV depuração mista meiavida de 4 h administrado a cada 12 h os cátions bivalentes e trivalentes comprometem a absorção oral Toxicidade desconforto gastrintestinal neurotoxicidade tendinite Ofloxacino oral apresenta farmacocinética e farmacodinâmica melhoradas o uso é limitado a infecções do trato urinário uretrite e cervicite não gonocócica Levofloxacino oral IV lisômero do ofloxacino dose única diária depuração renal a fluoroquinolona respiratória com atividade melhorada contra pneumococo Moxifloxacino oral IV fluoroquinolona respiratória dose única diária atividade melhorada contra anaeróbios e M tuberculosis a depuração hepática resulta em níveis urinários menores de modo que não se recomenda o uso nas infecções do trato urinário Gemifloxacino oral fluoroquinolona respiratória P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo SULFONAMIDAS PARA FINS GERAIS Sulfadiazina Sulfisoxazol SULFONAMIDAS PARA APLICAÇÕES ESPECIAIS Mafenida Sulfacetamida sódica oftálmica Sulfadiazina de prata TRIMETOPRIMA Sulfametoxazoltrimetoprima SMZTMP Trimetoprima PIRIMETAMINA Pirimetamina Sulfadoxinapirimetamina QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS Ciprofloxacino Gemifloxacino Levofloxacino Lomefloxacino Moxifloxacino Norfloxacino Ofloxacino reFerÊNCiAs Briasoulis A et al QT prolongation and torsade de pointes induced by fluo roquinolones Infrequent side effects from commonly used medications Cardiology 2011120103 Cohen JS Peripheral neuropathy associated with fluoroquinolones Ann Pharmacother 2001351540 Davidson R et al Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneu mococcal pneumonia N Engl J Med 2002346747 Gupta K et al International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women Clin Infect Dis 201152103 Keating GM Scott LJ Moxifloxacin A review of its use in the management of bacterial infections Drugs 2004642347 Mandell LA et al Infectious Disease Society of AmericaAmerican Thoracic Society consensus guidelines on the management of communityacqui red pneumonia Clin Infect Dis 200744S27 Mwenya DM et al Impact of cotrimoxazole on carriage and antibiotic resistan ce of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in HIVin fected children in Zambia Antimicrob Agents Chemother 2010543756 Nouira S et al Standard versus newer antibacterial agents in the treatment of severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease A randomized trial of trimethoprimsulfamethoxazole versus ciprofloxacin Clin Infect Dis 201051143 RodriguezMartinez JM et al Plasmidmediated quinolone resistance An update J Infect Chemother 201117149 Scheld WM Maintaining fluoroquinolone class efficacy Review of influen cing factors Emerg Infect Dis 200391 Schmitz GR et al Randomized controlled trial of trimethoprimsulfametho xazole for uncomplicated skin abscesses in patients at risk for commu nityassociated methicillinresistant Staphylococcus aureus infection Ann Emerg Med 201056283 Strom BL et al Absence of crossreactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics N Engl J Med 20033491628 814 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos Talan DA et al Prevalence of and risk factor analysis of trimethoprimsulfame thoxazole and fluoroquinoloneresistant E coli infection among emergency department patients with pyelonephritis Clin Infect Dis 2008 471150 Ziganshina LE et al Fluoroquinolones for treating tuberculosis presumed drug sensitive Cochrane Database Syst Rev 20136CD004795 resPosTA Do esTuDo De CAso Uma fluoroquinolona que alcance bons níveis urinários ci profloxacino ou levofloxacino seria uma escolha razoável para tratamento empírico da infecção complicada do trato urinário da paciente Sua recente exposição a múltiplas sé ries de sulfametoxazoltrimetoprima aumenta suas chances de infecção do trato urinário por isolado resistente a esse antibiótico tornando a associação sulfametoxazoltrimeto prima uma escolha ruim A paciente deve receber orienta ção para tomar fluoroquinolona 2 horas antes ou 4 horas após seu suplemento de cálcio já que os cátions bivalentes e trivalentes podem comprometer de maneira significativa a absorção das fluoroquinolonas administradas por via oral 816 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos CH3 OH CH2OH HOH2C Piridoxina Isoniazida CONHNH2 N N In vitro a isoniazida inibe a maior parte dos bacilos da tu berculose em concentrações iguais ou inferiores a 02 mcgmL e é ativa contra os bacilos da tuberculose com crescimento ati vo É menos efetiva contra espécies de micobactérias atípicas A isoniazida penetra nos macrófagos e é eficaz contra organis mos extracelulares e intracelulares Mecanismo de ação e bases da resistência A isoniazida inibe a síntese de ácidos micólicos que são com ponentes essenciais das paredes celulares das micobactérias A isoniazida é um profármaco ativado por KatG a catalasepe roxidase micobacteriana A forma ativada da isoniazida produz um complexo covalente com uma acilproteína transportadora AcpM e com a KasA uma sintetase da proteína transportadora betacetoacil que bloqueia a síntese de ácido micólico A resis tência à isoniazida está associada a mutações que resultam em expressão excessiva de inhA que codifica uma proteína trans portadora acilredutase dependente de NADH à mutação ou deleção do gene katG a mutações promotoras que resultam na expressão excessiva de ahpC um gene envolvido na proteção da célula contra o estresse oxidativo e a mutações no kasA Os baci los produtores excessivos de inhA expressam resistência de baixo nível à isoniazida e resistência cruzada à etionamida Os mutan tes de katG expressam resistência de alto nível à isoniazida e com frequência não apresentam resistência cruzada à etionamida Normalmente mutantes resistentes aos fármacos estão pre sentes em populações de micobactérias sensíveis em proporção aproximada de 1 bacilo em 106 Como as lesões tuberculosas com frequência contêm mais de 108 bacilos os mutantes re sistentes são selecionados de imediato quando a isoniazida ou outro fármaco qualquer é administrado como único agente O uso combinado de dois fármacos de ação independente é muito mais eficaz A probabilidade de que um bacilo seja ini cialmente resistente a ambos os fármacos é de cerca de 1 em 106 106 ou 1 em 1012 várias ordens de magnitude maior do que o número de organismos infectantes Assim pelo menos dois ou mais em determinados casos agentes ativos sempre devem ser empregados no tratamento da tuberculose ativa para se evitar resistência durante a terapia Farmacocinética A isoniazida é absorvida de imediato a partir do trato gastrin testinal Uma dose oral de 300 mg 5 mgkg em crianças atin ge concentrações plasmáticas máximas de 3 a 5 mcgmL em 1 a 2 horas A isoniazida difundese rapidamente para todos os TABeLA 471 Antimicrobianos usados no tratamento da tuberculose Fármaco Dosagem típica em adultos1 Agentes de primeira linha em ordem aproximada de preferência Isoniazida 300 mgdia Rifampicina 600 mgdia Pirazinamida 25 mgkgdia Etambutol 1525 mgkgdia Estreptomicina 15 mgkgdia Agentes de segunda linha Ácido aminossalicílico 812 gdia Amicacina 15 mgkgdia Bedaquilina 400 mgdia Capreomicina 15 mgkgdia Ciprofloxacino 1500 mgdia divididos Clofazimina 200 mgdia Ciclosserina 5001000 mgdia divididos Etionamida 500750 mgdia Levofloxacino 500750 mgdia Moxifloxacino 400 mgdia Rifabutina 300 mgdia2 Rifapentina 600 mg 1 ou 2 semana 1Supondo a função renal normal 2150 mgdia quando usada ao mesmo tempo com inibidor da protease TABeLA 472 Duração recomendada da terapia para tuberculose esquema em ordem aproximada de preferência Duração em meses Isoniazida rifampicina pirazinamida 6 Isoniazida rifampicina 9 Rifampicina etambutol pirazinamida 6 Rifampicina etambutol 12 Isoniazida etambutol 18 Todos os outros 24 A prevalência de resistência à isoniazida entre os isolados clí nicos nos Estados Unidos é de aproximadamente 10 A pre valência de resistência tanto à isoniazida como à rifampicina bacilos multirresistentes é de aproximadamente 3 A resis tência específica à rifampicina é rara isoniAzidA A isoniazida é o fármaco mais ativo no tratamento da tuber culose causada por cepas sensíveis É uma molécula pequena peso molecular de 137 totalmente solúvel em água A seme lhança estrutural com a piridoxina é demonstrada adiante CAPÍTuLo 47 Fármacos antimicobacterianos 817 líquidos e tecidos orgânicos A concentração no sistema nervo so central e no líquido cerebrospinal alcança entre 20 e 100 da concentração sérica simultânea O metabolismo da isoniazida sobretudo a acetilação pela Nacetiltransferase hepática é determinado por meios genéti cos ver Capítulo 4 A concentração plasmática média da iso niazida nos acetiladores rápidos é de cerca de um terço daquela dos acetiladores lentos e as meiasvidas médias são inferiores a 1 e 3 horas respectivamente A depuração mais rápida da iso niazida pelos acetiladores rápidos em geral não traz consequên cia terapêutica mas podem ocorrer concentrações subterapêu ticas quando o fármaco é administrado em dose única semanal ou em caso de má absorção Os metabólitos da isoniazida e uma pequena quantidade do fármaco inalterado são excretados principalmente na urina A dose não precisa ser ajustada quando há insuficiência renal O ajuste da dose não está bem definido nos pacientes com insu ficiência hepática grave preexistente e deve ser orientado pelas concentrações séricas quando se considera redução da dose usos clínicos A posologia típica da isoniazida é 5 mgkgdia a dose normal para um adulto é de 300 mg administrados uma vez ao dia Até 10 mgkgdia podem ser utilizados em quadros de infecção grave ou quando a má absorção é um problema Uma dose de 15 mgkg ou 900 mg pode ser utilizada em esquema de admi nistração duas vezes por semana em combinação com um se gundo agente antituberculose p ex 600 mg de rifampicina Recomendase o uso de piridoxina 25 a 50 mgdia para aqueles com condições que predisponham à neuropatia um efeito ad verso da isoniazida Em geral a isoniazida é administrada por via oral mas também podese usar a parenteral com a mesma dose A isoniazida como agente único também é indicada para tratamento de tuberculose latente A posologia é 300 mgdia 5 mgkgd ou 900 mg duas vezes por semana e o tratamento geralmente dura nove meses efeitos colaterais A incidência e a gravidade das reações indesejadas à isoniazida estão relacionadas com a dose e com a duração da administração A reações imunológicas Febre e erupções cutâneas são ocasionalmente observadas Há relato de lúpus eritematoso sistêmico induzido por fármaco B Toxicidade direta A hepatite induzida por isoniazida é o principal efeito tóxico mais comum Difere dos aumentos menores nas aminotrans ferases hepáticas até três ou quatro vezes o normal o que não requer a suspensão do fármaco e é observado em 10 a 20 dos pacientes que em geral estão assintomáticos A hepatite clí nica com perda de apetite náuseas vômitos icterícia e dor no quadrante superior direito ocorre em 1 dos pacientes trata dos com isoniazida e pode ser fatal principalmente quando o medicamento não é interrompido de imediato Há evidência histológica de lesão e necrose hepatocelular O risco de hepati te depende da idade A doença raramente ocorre em pacientes com menos de 20 anos manifestase em 03 daqueles com idade entre 21 e 35 anos em 12 daqueles com idade entre 36 e 50 anos e em 23 daqueles com 50 anos ou mais O risco de hepatite é maior nos indivíduos com dependência de álcool e possivelmente durante a gravidez e no período pósparto A evolução com hepatite por isoniazida contraindica o uso adi cional do fármaco Observase neuropatia periférica em 10 a 20 dos pacientes tratados com doses acima de 5 mgkgdia porém o quadro ra ramente é observado com a dose de 300 mg padronizada para adultos A neuropatia periférica é mais provável em acetiladores lentos e em pacientes com condições predisponentes como des nutrição alcoolismo diabetes melito Aids e uremia A neuro patia decorre de deficiência relativa de piridoxina A isoniazida promove excreção de piridoxina e essa reação adversa é rever tida de imediato por meio da administração de piridoxina na pequena dose de 10 mgdia A toxicidade para o sistema nervoso central menos comum inclui perda de memória psicose e con vulsões Esses efeitos também podem responder à piridoxina Outras reações incluem anormalidades hematológicas indu ção de anemia por deficiência de piridoxina zumbido e descon forto gastrintestinal A isoniazida pode reduzir o metabolismo da fenitoína aumentando seu nível sanguíneo e a toxicidade rifAmPicinA A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina um antibiótico produzido pelo Streptomyces mediterranei É ativa in vitro contra cocos Grampositivos e Gramnegativos algumas bactérias entéricas micobactérias e clamídias Os organismos sensíveis são inibidos com menos de 1 mcgmL Os mutantes resistentes estão presentes em todas as populações microbianas na proporção aproximada de 1 em cada 106 organismos sen do rapidamente selecionados quando a rifampicina é utiliza da como um fármaco único especialmente em pacientes com infecção ativa Não há resistência cruzada com outras classes de fármaco antimicrobianos mas sim com outros derivados da rifamicina como rifabutina e rifapentina Mecanismo de ação resistência e farmacocinética A rifampicina ligase à subunidade β da RNApolimerase de pendente do DNA bacteriano e assim inibe a síntese de RNA A resistência resulta de qualquer uma das várias mutações puntiformes possíveis em rpoB o gene para a subunidade β da RNApolimerase Essas mutações resultam em redução da ligação da rifampicina à RNApolimerase A RNApolimerase humana não se liga à rifampicina e não é inibida por ela A ri fampicina é eficaz contra micobactérias Penetra rapidamente na maioria dos tecidos e nas células fagocíticas Pode matar or ganismos pouco acessíveis a muitos outros fármacos como os intracelulares e aqueles sequestrados em abscessos e nas cavi dades pulmonares A rifampicina é bem absorvida após administração oral e é excretada principalmente no fígado pela bile Sofre então re circulação enterohepática sendo a maior parte excretada como metabólito deacilado nas fezes e uma pequena quantidade na urina O ajuste da dose em quadros de insuficiência renal ou he pática não se faz necessário As doses usuais resultam em níveis séricos de 5 a 7 mcgmL A rifampicina distribuise amplamente em tecidos e líquidos orgânicos O fármaco circula em boa parte ligado a proteína e concentrações adequadas no líquido cere brospinal são obtidas apenas quando há inflamação meníngea 818 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos usos clínicos A infecções por micobactérias A rifampicina em geral 600 mgdia 10 mgkgdia por via oral deve ser administrada com isoniazida ou outros fármacos antituberculose em pacientes com tuberculose ativa visando evitar o surgimento de micobactérias resistentes ao tratamen to Em algumas séries curtas de terapia administramse 600 mg de rifampicina 2 vezes por semana A rifampicina 600 mg diá rios ou 2 vezes por semana durante 6 meses também é eficaz em combinação com outros agentes em algumas infecções por micobactérias atípicas e na hanseníase A rifampicina 600 mg por dia durante 4 meses como fármaco único é uma alternati va à isoniazida nos casos de pacientes com tuberculose latente que não possam receber isoniazida ou que tenham sido expos tos à tuberculose ativa causada por cepa sensível à rifampicina e resistente à isoniazida B outras indicações A rifampicina tem outros usos em infecções bacterianas Com a administração por via oral de 600 mg duas vezes ao dia durante dois dias podese eliminar o estado de portador meningocóci co A rifampicina 20 mgkgdia por quatro dias é usada como profilaxia nos contatos de crianças com doença por Haemo philus influenzae do tipo b A rifampicina combinada com um segundo agente é utilizada para erradicar o estado de portador estafilocócico A terapia combinada com rifampicina também está indicada no tratamento de infecções estafilocócicas graves como osteomielite e endocardite de prótese valvar efeitos colaterais A rifampicina produz uma coloração alaranjada inócua à urina ao suor e às lágrimas as lentes de contato gelatinosas podem ser coradas de maneira permanente Entre os efeitos adversos ocasionais estão exantemas trombocitopenia e nefrite A rifam picina pode causar icterícia colestática e ocasionalmente hepa tite comumente provoca proteinúria de cadeia leve Quando administrada com frequência inferior a duas vezes por semana pode causar uma síndrome semelhante à gripe caracterizada por febre calafrios mialgias anemia e trombocitopenia Sua utili zação foi associada à necrose tubular aguda A rifampicina in duz intensamente a maioria das isoformas do citocromo P450 CYP1A2 2C9 2C19 2D6 e 3A4 o que aumenta a eliminação de vários outros fármacos inclusive metadona anticoagulantes ciclosporina alguns anticonvulsivantes inibidores da protease alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa an ticoncepcionais e vários outros ver Capítulos 4 e 66 A admi nistração concomitante de rifampicina resulta em níveis séricos muito menores desses fármacos etAmbutol O etambutol é um composto sintético hidrossolúvel termoes tável o dextroisômero da estrutura mostrada adiante dispen sado como o sal dicloridrato Etambutol H C NH CH22 CH2OH C2H5 C2H5 C H NH CH2OH Mecanismo de ação e usos clínicos As cepas sensíveis de Mycobacterium tuberculosis e de outras mi cobactérias são inibidas in vitro pelo etambutol 1 a 5 mcgmL O etambutol inibe as arabinosiltransferases das micobactérias que são codificadas pelo óperon embCAB As arabinosiltrans ferases estão envolvidas na reação de polimerização do arabi noglicano um componente essencial da parede celular das mi cobactérias A resistência ao etambutol é causada por mutações que resultam em expressão excessiva dos produtos do gene emb ou dentro do gene estrutural embB O etambutol é bem absorvido no intestino Após a ingestão de 25 mgkg obtémse nível sanguíneo máximo de 2 a 5 mcg mL em 2 a 4 horas Cerca de 20 do fármaco é excretado nas fe zes e 50 na urina na forma inalterada O etambutol acumula se na insuficiência renal e a dose deve ser reduzida pela meta de quando a depuração da creatinina for inferior a 10 mLmin O etambutol atravessa a barreira hematencefálica apenas quan do as meninges estão inflamadas As concentrações no líquido cerebrospinal mostramse bastante variáveis oscilando de 4 a 64 dos níveis séricos no quadro de inflamação meníngea Assim como ocorre com todos os fármacos antitubercu losos a resistência ao etambutol surge rapidamente quando o medicamento é empregado de forma isolada Portanto o etam butol sempre deve ser administrado em combinação com ou tros fármacos antituberculose O cloridrato de etambutol 15 a 25 mgkg geralmente é ad ministrado em dose única diária em combinação com isoniazi da ou rifampicina para tratamento de tuberculose ativa A dose mais elevada é recomendada para o tratamento da meningite tuberculosa Quando se usa o esquema de duas doses semanais a dosagem para o etambutol é 50 mgkg efeitos colaterais A hipersensibilidade ao etambutol é rara O evento adverso gra ve mais comum é a neurite retrobulbar resultando em perda da acuidade visual e em cegueira para as cores vermelho e verde Esse efeito colateral relacionado com a dose tem maior proba bilidade de ocorrer com esquema posológico de 25 mgkgdia mantido por vários meses Com 15 mgkgdia ou menos os dis túrbios visuais são muito raros O exame periódico da acuidade visual é desejável quando se utiliza a posologia de 25 mgkgdia O etambutol é relativamente contraindicado em crianças muito jovens cuja idade não permita a avaliação da acuidade visual e da discriminação das cores vermelho e verde PirAzinAmidA A pirazinamida é parente da nicotinamida e é usada apenas para tratamento de tuberculose É estável e levemente hidros solúvel É inativa em pH neutro mas em pH de 55 inibe os bacilos da tuberculose em concentrações de aproximadamente 20 mcgmL Esse fármaco é captado por macrófagos e exerce sua atividade contra as micobactérias que residem no ambiente ácido dos lisossomos Pirazinamida PZA N C O NH2 N CAPÍTuLo 47 Fármacos antimicobacterianos 819 Mecanismo de ação e usos clínicos A pirazinamida é convertida em ácido pirazinoico a forma ativa do fármaco pela pirazinamidase micobacteriana codifi cada pelo pncA O ácido pirazinoico interrompe o metabolismo da membrana celular das micobactérias e abala sua função de transporte A resistência pode decorrer de comprometimento da captação da pirazinamida ou de mutações no pncA que com prometem a conversão da pirazinamida na sua forma ativa Concentrações séricas de 30 a 50 mcgmL são alcançadas 1 a 2 horas após a administração oral da dose de 25 mgkgdia A pirazinamida é bem absorvida no trato gastrintestinal com ampla distribuição nos tecidos orgânicos inclusive nas me ninges inflamadas A meiavida é de 8 a 11 horas O composto original é metabolizado pelo fígado mas os metabólitos são de purados nos rins portanto a pirazinamida deve ser administra da na proporção de 25 a 35 mgkg três vezes por semana não diariamente nos pacientes em hemodiálise e naqueles em que a depuração da creatinina seja inferior a 30 mLmin Nos pa cientes com função renal normal uma dose de 40 a 50 mgkg é utilizada para esquemas de tratamento 2 ou 3 vezes por semana A pirazinamida é um importante fármaco de primeira linha em conjunto com a isoniazida e com a rifampicina nos esque mas de série curta ie 6 meses como agente de esterilização ativo contra os organismos intracelulares residuais que podem provocar recidiva Os bacilos da tuberculose desenvolvem re sistência à pirazinamida com bastante rapidez mas não há resistência cruzada com a isoniazida ou com outros fármacos antimicobacterianos efeitos colaterais Os principais efeitos colaterais da pirazinamida incluem hepa totoxicidade em 1 a 5 dos pacientes náuseas vômitos febre medicamentosa e hiperuricemia A última ocorre de maneira uniforme e não é motivo para interrupção da terapia A hiperu ricemia pode provocar artrite gotosa aguda estrePtomicinA O mecanismo de ação e outros aspectos farmacológicos da estreptomicina foram discutidos no Capítulo 45 A dose tí pica no adulto é 1 gdia 15 mgkgdia Quando a depuração da creatinina for inferior a 30 mLmin ou o paciente estiver em hemodiálise a dose passa a ser de 15 mgkg 2 ou 3 vezes por semana A maioria dos bacilos da tuberculose é inibida pela estreptomicina 1 a 10 mcgmL in vitro As espécies não tuberculosas das micobactérias diferentes do complexo Myco bacterium avium MAC e Mycobacterium kansasii são resis tentes Todas as grandes populações de bacilos da tuberculose contêm alguns mutantes resistentes à estreptomicina Em mé dia esperase que 1 em 108 bacilos da tuberculose seja resis tente à estreptomicina nas concentrações de 10 a 100 mcgmL A resistência pode ser causada por mutação puntiforme no gene rpsL que codifica a proteína ribossomal S12 ou no gene rrs que codifica o RNA ribossomal 16S o que modifica o sítio de ligação ribossomal A estreptomicina penetra mal nas células e é ativa principal mente contra os bacilos extracelulares da tuberculose O medi camento atravessa a barreira hematencefálica e alcança concen trações terapêuticas com as meninges inflamadas uso clínico na tuberculose O sulfato de estreptomicina é utilizado quando um fármaco in jetável é necessário ou desejável e no tratamento de infecções resistentes a outros fármacos A posologia geralmente utilizada é 15 mgkgdia por via intramuscular ou intravenosa para adul tos 20 a 40 mgkgdia não excedendo 1 a 15 g para crianças durante várias semanas seguidos por 1 a 15 g duas ou três ve zes por semana durante vários meses Concentrações séricas de aproximadamente 40 mcgmL são alcançadas 30 a 60 minutos após a injeção intramuscular de uma dose de 15 mgkg Os de mais fármacos sempre são administrados em combinação a fim de evitar o surgimento de resistência efeitos colaterais A estreptomicina é ototóxica e nefrotóxica A vertigem e a perda da audição são os efeitos colaterais mais comuns e podem ser permanentes A toxicidade mantém relação com a dose e o risco aumenta nos idosos Assim como ocorre com todos os amino glicosídeos a dose deve ser ajustada de acordo com a função re nal ver Capítulo 45 A toxicidade pode ser reduzida limitando se a terapia a não mais do que seis meses sempre que possível fármAcos de segundA linhA usAdos nA tuberculose Os fármacos alternativos listados adiante geralmente são con siderados apenas em caso de 1 resistência aos agentes de pri meira linha 2 insucesso clínico com a terapia convencional 3 reações medicamentosas adversas graves que restrinjam o tratamento Aconselhase solicitar orientação de especialista para lidar com os efeitos tóxicos dos fármacos de segunda linha Para muitos dos fármacos listados no texto a seguir dose sur gimento de resistência e toxicidade em longo prazo não foram totalmente estabelecidos etionamida A etionamida está quimicamente relacionada com a isoniazida e bloqueia de modo similar a síntese dos ácidos micólicos Ela é pouco hidrossolúvel e está disponível apenas em apresentação de uso oral É metabolizada pelo fígado C N Etionamida NH2 H5C2 S A maioria dos bacilos da tuberculose é inibida in vitro com 25 mcgmL ou menos de etionamida Algumas outras espé cies de micobactérias também são inibidas pela etionamida 10 mcgmL Concentrações séricas no plasma e nos tecidos de aproximadamente 20 mcgmL são alcançadas com a adminis tração de 1 gdia As concentrações no líquido cerebrospinal são iguais àquelas no soro A etionamida é administrada inicialmente na dose de 250 mg 1 vezdia aumentada em acréscimos de 250 mg até a dose reco mendada de 1 gdia ou 15 mgkgdia quando possível A dose de 1 gdia embora teoricamente desejável é mal tolerada em 820 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos razão de irritação gástrica e sintomas neurológicos que fre quentemente limitam a dose diária tolerada em 500 a 750 mg A etionamida também é hepatotóxica Os sintomas neurológicos podem ser aliviados pela piridoxina A resistência à etionamida como agente único desenvolve se com rapidez in vitro e in vivo Pode haver resistência cruza da de baixo nível entre isoniazida e etionamida Capreomicina A capreomicina é um antibiótico inibidor da síntese do peptí deo proteico obtido a partir do Streptomyces capreolus A inje ção diária de 1 g por via intramuscular resulta em níveis sanguí neos de 10 mcgmL ou mais Estas concentrações in vitro ini bem muitas micobactérias inclusive cepas multirresistentes de M tuberculosis A capreomicina 15 mgkgdia é um importante agente in jetável para tratamento da tuberculose resistente a fármacos As cepas de M tuberculosis resistentes à estreptomicina ou à ami cacina geralmente são sensíveis à capreomicina A resistência a esse medicamento quando ocorre pode ser causada por uma mutação em rrs A capreomicina é nefrotóxica e ototóxica Ocorrem zum bido surdez e distúrbios vestibulares A injeção causa dor local significativa podendo ocorrer abscessos estéreis A dosagem da capreomicina é idêntica àquela da estrepto micina A toxicidade é reduzida quando se administra 1 g duas ou três vezes por semana depois que uma resposta inicial tenha sido alcançada com um esquema de administração diária Ciclosserina A ciclosserina é um inibidor da síntese da parede celular discu tida no Capítulo 43 Concentrações de 15 a 20 mcgmL inibem muitas cepas de M tuberculosis A posologia para ciclosserina na tuberculose é 05 a 1 gdia fracionado em duas doses por via oral O fármaco é eliminado por via renal e a dose deve ser reduzida pela metade quando a depuração da creatinina for inferior a 50 mLmin Os efeitos tóxicos mais graves são neuropatia periférica e disfunção do sistema nervoso central inclusive depressão e rea ções psicóticas A piridoxina 150 mgdia deve ser administra da junto com a ciclosserina já que assim reduzse a toxicidade neurológica Os efeitos colaterais mais comuns durante as duas primeiras semanas de tratamento ocorrem em 25 ou mais dos pacientes em especial em doses mais elevadas Os efeitos colaterais podem ser minimizados com a monitoração das con centrações séricas máximas A concentração máxima é atingida 2 a 4 horas após a administração A faixa recomendada para as concentrações máximas é entre 20 e 40 mcgmL ácido aminossalicílico PAs O ácido aminossalicílico é um antagonista da síntese de folato ativo quase exclusivamente contra o M tuberculosis É estrutu ralmente similar ao ácido paminobenzoico PABA e às sulfo namidas ver Capítulo 46 Ácido aminossalicílico PAS OH NH2 COOH Em geral os bacilos da tuberculose são inibidos in vitro pelo ácido aminossalicílico 1 a 5 mcgmL O ácido aminossalicílico é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal Níveis séricos de 50 mcgmL ou mais são obtidos após dose oral de 4 g A posologia recomendada é 8 a 12 gdia por via oral para adultos e 300 mgkgdia para crianças O fármaco distribuise ampla mente nos tecidos e líquidos orgânicos exceto no líquido ce rebrospinal O ácido aminossalicílico é rapidamente excretado na urina em parte como ácido aminossalicílico ativo em parte como composto acetilado e outros produtos metabólicos Con centrações muito altas de ácido aminossalicílico são alcançadas na urina o que pode resultar em cristalúria O ácido aminossalicílico não é utilizado com frequên cia porque outros fármacos orais são mais bem tolerados Os sintomas gastrintestinais são comuns e podem ser reduzidos administrandose o medicamento durante as refeições e com antiácidos Há possibilidade de úlcera péptica e hemorragia Reações de hipersensibilidade manifestadas por febre dores articulares exantemas cutâneos hepatoesplenomegalia hepa tite adenopatia e granulocitopenia ocorrem com frequência após 3 a 8 semanas de tratamento com ácido aminossalicílico tornando necessária a suspensão temporária ou permanente do medicamento Canamicina e amicacina Os antibióticos aminoglicosídeos foram discutidos no Capítulo 45 A canamicina foi utilizada para tratamento da tuberculose provocada por cepas resistentes à estreptomicina mas a dispo nibilidade de alternativas menos tóxicas p ex capreomicina e amicacina a tornou obsoleta A amicacina está tendo uma função mais importante no tratamento da tuberculose em razão da prevalência de cepas multirresistentes A prevalência de cepas resistentes à amicaci na é baixa 5 e a maioria das cepas multirresistentes per manece sensível à amicacina O M tuberculosis é inibido em concentrações de 1 mcgmL ou menos A amicacina também é ativa contra micobactérias atípicas Não há resistência cruzada entre estreptomicina e amicacina porém a resistência à cana micina frequentemente indica resistência também à amicacina Concentrações séricas de 30 a 50 mcgmL são obtidas 30 a 60 minutos após a infusão intravenosa de 15 mgkg A amicaci na está indicada para o tratamento da tuberculose suspeita ou sabidamente causada por cepas resistentes à estreptomicina ou multirresistentes Esse medicamento deve ser utilizado em combinação com pelo menos um e preferivelmente dois ou três outro fármaco para o qual o isolado seja sensível no tra tamento dos casos resistentes a medicamentos As doses reco mendadas são idênticas às da estreptomicina Fluoroquinolonas Além de sua atividade contra muitas bactérias Grampositivas e Gramnegativas discutida no Capítulo 46 o ciprofloxacino o levofloxacino o gatifloxacino e o moxifloxacino inibem ce pas de M tuberculosis em concentrações inferiores a 2 mcgmL Também são ativos contra micobactérias atípicas O moxifloxa cino é o mais ativo contra o M tuberculosis in vitro O levoflo xacino tende a ser um pouco mais ativo do que o ciprofloxacino contra M tuberculosis ao passo que o ciprofloxacino é ligeira mente mais ativo contra as micobactérias atípicas As fluoroquinolonas são uma adição importante aos me dicamentos disponíveis para o tratamento da tuberculose em CAPÍTuLo 47 Fármacos antimicobacterianos 823 rifAmPicinA A rifampicina ver discussão anterior na posologia de 600 mg por dia é altamente efetiva na hanseníase e é administrada com pelo menos mais um medicamento para prevenção do surgi mento de resistência Até mesmo uma dose de 600 mg por mês pode ser benéfica na terapia combinada clofAziminA A clofazimina é um corante fenazínico usado no tratamento da hanseníase multibacilar definida pela presença de esfre gaço positivo de qualquer local de infecção Seu mecanismo de ação não está claramente definido A absorção intestinal da clofazimina é variável e uma parcela importante do me dicamento é excretada nas fezes A clofazimina é armazenada nos tecidos reticuloendoteliais e na pele e seus cristais po dem ser observados dentro das células reticuloendoteliais fa gocíticas É lentamente liberada desses depósitos de maneira que a meiavida sérica pode alcançar dois meses A posologia padrão para a clofazimina é 100 mgdia por via oral O efeito indesejado mais evidente é a alteração na coloração da pele e das conjuntivas Efeitos colaterais gastrintestinais também são comuns resuMo Fármacos antimicobacterianos de primeira linha subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações isoNiAziDA Inibe a síntese de ácidos micólicos um componente essencial das paredes celulares das micobactérias Atividade bactericida contra cepas sensíveis do M tuberculosis Agente de primeira linha para a tuberculose tratamento da infecção latente menos ativo contra outras micobactérias Oral IV depuração hepática meiavida de 1 h reduz os níveis de fenitoína Toxicidade hepatotoxicidade neuropatia periférica administrar piridoxina para prevenir riFAMiCiNAs Rifampicina Inibe a RNApolimerase dependente de DNA bloqueando assim a produção de RNA Atividade bactericida contra bactérias e micobactérias sensíveis a resistência surge com rapidez quando usada como agente único no tratamento da infecção ativa Agente de primeira linha para a tuberculose infecções por micobactérias atípicas erradicação de colonização meningocócica infecções estafilocócicas Oral IV depuração hepática meiavida de 35 h potente indutor do citocromo P450 confere cor alaranjada aos líquidos orgânicos Toxicidade exantemas nefrite trombocitopenia colestase síndrome semelhante à gripe com administração intermitente Rifabutina oral similar à rifampicina porém menor indução do citocromo P450 e menos interações medicamentosas Rifapentina oral análogo da rifampicina de ação longa que pode ser administrado uma vez por semana na fase de continuação do tratamento da tuberculose ou no tratamento de tuberculose latente PirAziNAMiDA Não totalmente compreendida a pirazinamida é convertida no ácido pirazinoico ativo sob condições ácidas nos lisossomos do macrófago Atividade bacteriostática contra cepas sensíveis de M tuberculosis pode ser bactericida contra organismos com divisão rápida Agente esterilizante usado durante os 2 primeiros meses de terapia permite que a duração total da terapia seja encurtada para 6 meses Oral depuração hepática meiavida de 9 h mas os metabólitos são eliminados por via renal então usar doses 3 semana quando a depuração da creatinina for 30 mLmin Toxicidade hepatotoxicidade hiperuricemia eTAMBuToL Inibe as arabinosil transferases micobacterianas que estão envolvidas na reação de polimerização do arabinoglicano um componente essencial da parede celular das micobactérias Atividade bacteriostática contra micobactérias sensíveis Administrado na terapia combinada inicial com quatro fármacos para tuberculose até que as sensibilidades medicamentosas sejam conhecidas também utilizado para infecções por micobactérias atípicas Oral depuração mista meiavida de 4 h a dose deve ser reduzida na insuficiência renal Toxicidade neurite retrobulbar esTrePToMiCiNA Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal ver também o Capítulo 45 Atividade bactericida contra micobactérias sensíveis Usada na tuberculose quando há necessidade de medicamento injetável e no tratamento de cepas resistentes a fármacos IM IV depuração renal meiavida de 25 h administrada a princípio diariamente depois 2 semana Toxicidade nefrotoxicidade ototoxicidade 824 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Gillespie SH et al Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid combination in smearpositive pulmonary tuberculosis J Antimicrob Chemother 2005561169 Griffith DE et al An official ATSIDSA statement Diagnosis treatment and prevention of nontuberculous mycobacterial disease Am J Respir Crit Care Med 2007175367 Hugonnet JE et al Meropenemclavulanate is effective against extensively drugresistant Mycobacterium tuberculosis Science 20093231215 Jasmer RM Nahid P Hopewell PC Latent tuberculosis infection N Engl J Med 20023471860 KinzigSchippers M et al Should we use Nacetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses Antimicrob Agents Chemother 2005491733 Lee M et al Linezolid for treatment of chronic extensively drugresistant tu berculosis N Engl J Med 20123671508 Mitnick CD et al Comprehensive treatment of extensively drugresistant tu berculosis N Engl J Med 2008359563 Provisional CDC Guidelines for the use and safety monitoring of bedaquiline fumarate Sirturo for the treatment of multidrugresistant tuberculosis MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013621 Recommendations for use of an isoniazidrifapentine regimen with direct observation to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011601650 Sulochana S Rahman F Paramasivan CN In vitro activity of fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis J Chemother 200517169 Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection Am J Respir Crit Care Med 20001614 Part 2S221 Update Adverse event data and revised American Thoracic SocietyCDC re commendations against the use of rifampin and pyrazinamide for treat ment of latent tuberculosis infection United States 2003 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 200352735 Zhang Y Yew WW Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tubercu losis Int J Tuberc Lung Dis 2009131320 Zumla A et al Current concepts Tuberculosis N Engl J Med 2013368745 P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo FÁRMACOS USADOS NA TUBERCULOSE Aminossalicilato sódico Capreomicina Ciclosserina Estreptomicina Etambutol Etionamida Fumarato de bedaquilina Isoniazida Pirazinamida Rifabutina Rifampicina Rifapentina FÁRMACOS USADOS NA HANSENÍASE Clofazimina Dapsona Os medicamentos usados contra micobactérias atípicas estão listados nos Capí tulos 4346 resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente deve ser tratado com um esquema de quatro fármacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambu tol Quando se utiliza um esquema antirretroviral à base de inibidor da protease para tratamento do HIV a rifabutina deve substituir a rifampicina por causa da grave interação medicamentosa entre a rifampicina e os inibidores da pro tease O paciente tem maior risco de hepatotoxicidade a partir da isoniazida e também da pirazinamida em razão da história da dependência crônica de álcool 826 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos coloidal de anfotericina B e desoxicolato sódico para injeção in travenosa Diversas formulações foram desenvolvidas nas quais a anfotericina B é embalada em um sistema de liberação asso ciado a lipídeos Tabela 481 e Quadro Formulação lipídica da anfotericina B Anfotericina B NH2 O O O O CH3 CH3 CH3 COOH O CH3 OH OH OH OH OH OH OH OH OH HO 37 1 A anfotericina B é mal absorvida no trato gastrintestinal As sim sua apresentação oral é eficaz apenas contra fungos dentro do lúmen do trato e não pode ser empregada no tratamento de doença sistêmica A injeção intravenosa de 06 mgkgdia de anfo tericina B resulta em níveis sanguíneos médios de 03 a 1 mcgmL o fármaco encontrase ligado em mais de 90 a proteínas sé ricas Embora metabolizada em sua maior parte um pouco da anfotericina B é excretado lentamente na urina ao longo de vários dias A meiavida sérica é de aproximadamente 15 dias Comprometimento hepático comprometimento renal e diálise têm pouco impacto sobre as concentrações do fármaco portan to não há necessidade de qualquer ajuste da dose O fármaco distribuise amplamente na maioria dos tecidos mas apenas 2 a 3 do nível sanguíneo é obtido no líquido cerebrospinal exigindo ocasionalmente terapia intratecal para determinados tipos de meningite fúngica Mecanismos de ação e resistência A anfotericina B é seletiva em seu efeito antifúngico porque explora a diferença na composição lipídica das membranas celulares de fungos e mamíferos O ergosterol um esterol da membrana celular é encontrado na membrana celular dos fun gos já o esterol predominante das células de bactérias e seres humanos é o colesterol A anfotericina B ligase ao ergosterol e altera a permeabilidade da célula ao formar poros associados à anfotericina B na membrana celular Figura 481 Conforme sugerido por sua bioquímica a anfotericina B se combina com os lipídeos ergosterol ao longo do lado de sua estrutura rica em ligações covalentes e se associa a moléculas de água ao longo do lado rico em hidroxila Essa característica anfipática facilita TABeLA 481 Propriedades da anfotericina B convencional e de algumas formulações lipídicas1 Fármaco Forma física Dosagem mgkgdia Cmáx Depuração Nefrotoxicidade Toxicidade infusional Custo diário Formulação convencional Anfotericina B Micelas 1 24 Formulações lipídicas Formulação lipídica 1 anfotericina B lipossomal Esferas 35 1300 Formulação lipídica 2 dispersão coloidal de anfotericina B Discos 5 660 Formulação lipídica 3 anfotericina B complexo lipídico Fitas 5 570 1As alterações em Cmáx concentração plasmática máxima depuração nefrotoxicidade e toxicidade infusional dizem respeito à anfotericina B convencional Formulação lipídica da anfotericina B A terapia com anfotericina B com frequência é limitada por sua toxicidade em particular o comprometimento renal induzido pelo fármaco Isso levou ao desenvolvimento de formulações li pídicas do medicamento na suposição de que o fármaco embe bido em lipídeo ligarseia à membrana dos mamíferos de for ma menos imediata permitindo o uso das doses efetivas com menor toxicidade As preparações de anfotericina lipossomal embalam o fármaco ativo em veículos lipídicos de liberação em contraste com as suspensões coloidais que outrora eram as únicas formas disponíveis A anfotericina ligase aos lipídeos nesses veículos com afinidade entre a do ergosterol fúngico e a do colesterol humano Então o veículo lipídico serve como reservatório de anfotericina reduzindo a ligação inespecífica às membranas celulares humanas A ligação preferencial permite reduzir a toxicidade sem sacrificar a eficácia e possibilita a uti lização de doses maiores Além disso alguns fungos contêm lipases que podem liberar a anfotericina B livre diretamente no local da infecção Três dessas formulações estão atualmente disponíveis e apresentam propriedades farmacológicas distintas conforme resumido na Tabela 481 Embora os ensaios clínicos tenham demonstrado diferentes graus de toxicidade renal e relaciona da com a infusão em comparação com a anfotericina B regular não há estudos que tenham comparado diretamente as dife rentes formulações Estudos limitados sugeriram no máximo melhora moderada na eficácia clínica das formulações lipídicas em comparação com a anfotericina B convencional Como as preparações lipídicas são muito mais caras sua utilização geral mente fica restrita aos pacientes que não toleram ou não res pondem ao tratamento com a anfotericina convencional CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos 827 a formação do poro por múltiplas moléculas de anfotericina com as porções lipofílicas ao redor do lado externo do poro e as regiões hidrofílicas revestindo o interno O poro permite ex travasamento de íons intracelulares e de macromoléculas le vando finalmente à morte celular Há algum nível de ligação com os esterois da membrana humana o que provavelmente contribui para a toxicidade proeminente do fármaco A resistência à anfotericina B ocorre quando a ligação com o ergosterol é prejudicada quer por redução na concentração de ergosterol da membrana quer por modificação da molécula de esterolalvo para reduzir sua afinidade com o fármaco Atividade antifúngica e usos clínicos A anfotericina B continua sendo o antifúngico com maior es pectro de ação Ela tem atividade contra leveduras clinicamente significativas inclusive Candida albicans e Cryptococcus neo formans contra organismos causadores de micoses endêmicas inclusive Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis contra fungos patogênicos como Asper gillus fumigatus e os agentes da mucormicose Alguns orga nismos fúngicos como Candida lusitaniae e Pseudallescheria boydii apresentam resistência intrínseca à anfotericina B Em razão de seu amplo espectro de atividade e ação fungi cida a anfotericina B continua a ser um agente útil para qua se todas as infecções micóticas com risco de morte embora os agentes mais modernos e menos tóxicos a tenham substituído na maioria das condições A anfotericina B com frequência é usada como regime de indução inicial para reduzir rapidamen te a carga fúngica para em seguida ser substituída por um dos agentes azois mais modernos descritos adiante para terapia crônica ou prevenção de recidiva Essa terapia de indução é par ticularmente importante em pacientes imunossuprimidos ou com pneumonia fúngica grave meningite criptocócica grave ou infecções disseminadas de uma das micoses endêmicas como histoplasmose ou coccidioidomicose Uma vez desencadeada a resposta clínica com frequência os pacientes prosseguem com terapia de manutenção utilizando um azol o tratamento pode ser pelo restante da vida nos pacientes com alto risco de reci diva da doença No tratamento da doença fúngica sistêmica a anfotericina B é administrada por infusão intravenosa lenta na dose de 05 a 1 mgkgdia A terapia intratecal para meningite fúngica é mal tolerada e temida pelas dificuldades relacionadas com a manutenção do acesso ao líquido cerebrospinal Assim a terapia intratecal com anfotericina B tem sido crescentemen te suplantada por outras terapias embora permaneça como opção nos casos de infecções fúngicas do sistema nervoso cen tral que não respondam a outros agentes A administração local ou tópica de anfotericina B tem sido utilizada com sucesso Úlceras de córnea e ceratite micóticas podem ser curadas com gotas tópicas bem como por injeção subconjuntival direta A artrite fúngica foi tratada com infiltra ção local adjunta diretamente na articulação A candidúria res ponde à irrigação vesical com anfotericina B e demonstrouse que essa via não produz toxicidade sistêmica significativa efeitos colaterais A toxicidade da anfotericina B pode ser dividida em duas gran des categorias reações imediatas relacionadas com a infusão do medicamento e aquelas que ocorrem mais lentamente A Toxicidade relacionada com a infusão As reações relacionadas com a infusão são quase universais e consistem em febre calafrios espasmos musculares vômitos cefaleia e hipotensão Diminuem quando se reduz a velocidade de infusão ou a dose diária A prémedicação com antitérmicos antihistamínicos petidina ou corticosteroides pode ajudar Ao Célula fúngica Parede celular e membrana celular fúngicas βglucanos Bicamada da membrana celular Esqualeno Epóxido de esqualeno Lanosterol Ergosterol Terbinafina Azois Anfotericina B nistatina Flucitosina βglucano sintase Equinocandinas Proteínas Quitina Síntese de DNA RNA FiGurA 481 Alvos dos medicamentos antifúngicos Excetuandose a flucitosina e possivelmente a griseofulvina não representada todos os antifúngicos atualmente disponíveis têm como alvo a membrana celular ou a parede celular fúngica 828 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos iniciar a terapia muitos médicos administram uma dose teste de 1 mg por via intravenosa a fim de calibrar a intensidade da reação Esse teste pode servir para orientar o esquema de dose inicial e a estratégia de prémedicação B Toxicidade cumulativa A lesão renal é a reação tóxica mais significativa Ela ocorre em quase todos os pacientes tratados com doses clinicamente sig nificativas de anfotericina O grau de azotemia é variável e com frequência estabilizase durante a terapia porém pode ser grave o suficiente para exigir diálise Um componente reversível está associado à redução da perfusão renal e representa uma forma de insuficiência renal prérenal O componente irreversível re sulta de lesão tubular renal e subsequente disfunção A forma ir reversível da nefrotoxicidade da anfotericina ocorre em cenário de administração prolongada dose cumulativa superior a 4 g Em geral a toxicidade renal se manifesta na forma de acidose tubular renal e perda grave de potássio e magnésio Há alguma evidência de que o componente prérenal pode ser atenuado com uma carga de sódio e é prática corrente administrar infu sões de soro fisiológico com as doses diárias de anfotericina B Anormalidades nas provas de função hepática são ocasio nalmente observadas assim como um grau variado de anemia decorrente de produção reduzida de eritropoietina pelas célu las tubulares renais lesionadas Com a terapia intratecal com anfotericina é possível haver convulsões e aracnoidite química frequentemente com sequelas neurológicas graves FLuCiTosiNA Química e farmacocinética A flucitosina 5FC foi descoberta em 1957 durante uma pes quisa por novos agentes antineoplásicos Embora desprovida de propriedades anticâncer ficou evidente que se tratava de um potente agente antifúngico A flucitosina é um análogo hidros solúvel da pirimidina relacionado com o agente quimioterápico 5fluoruracila 5FU Seu espectro de ação é muito menor do que o da anfotericina B F N N H Flucitosina NH2 O A flucitosina está disponível na América do Norte apenas em apresentação oral A posologia é 100 a 150 mgkgdia em pacientes com função renal normal O medicamento é bem ab sorvido 90 e as concentrações séricas alcançam seu valor máximo em 1 a 2 horas após a dose oral A flucitosina ligase pouco às proteínas e penetra bem em todos os compartimentos hídricos orgânicos inclusive no líquido cerebrospinal É elimi nada por filtração glomerular com meiavida de 3 a 4 horas e removida por hemodiálise Havendo comprometimento renal seus níveis aumentam com rapidez e podem provocar reações tóxicas É mais provável que ocorra toxicidade em pacientes com Aids ou com insuficiência renal As concentrações séricas máximas devem ser periodicamente dosadas nos pacientes com insuficiência renal e mantidas entre 50 e 100 mcgmL Mecanismos de ação e resistência A flucitosina é captada pelas células fúngicas por meio da en zima citosina permease É convertida em nível intracelular pri meiramente a 5FU e em seguida a monofosfato de 5fluoro deoxiuridina FdUMP e trifosfato de fluorouridina FUTP que inibem a síntese de DNA e de RNA respectivamente Fi gura 481 As células humanas são incapazes de converter o fármaco original em seus metabólitos ativos resultando em toxicidade seletiva Demonstrouse efeito sinérgico com a anfotericina B in vi tro e in vivo A sinergia pode estar relacionada com aumento da penetração da flucitosina pela membrana das células fúngicas lesionada pela anfotericina A sinergia com os azois também foi percebida in vitro embora o mecanismo seja desconhecido Acreditase que a resistência seja mediada por alterações no metabolismo da flucitosina e embora incomum em isolados primários ocorre com rapidez no curso de monoterapia usos clínicos e efeitos colaterais O espectro de atividade da flucitosina está restrito a C neofor mans algumas espécies de Candida e aos bolores dematiáceos que provocam a cromoblastomicose A flucitosina não é em pregada como agente isolado em razão do efeito sinérgico de monstrado com outros agentes e para evitar o desenvolvimento de resistência secundária Seu uso clínico está restrito à terapia combinada quer com a anfotericina B para a meningite cripto cócica quer com o itraconazol para a cromoblastomicose Os efeitos colaterais da flucitosina resultam do metabolis mo provavelmente pela flora intestinal para formar o com posto antineoplásico tóxico fluoruracila A toxicidade para a medula óssea produzindo anemia leucopenia e trombocitope nia é o efeito adverso mais comum alterações nas enzimas he páticas ocorrem com menor frequência É possível haver uma forma de enterocolite tóxica Parece haver uma janela terapêu tica estreita com aumento do risco de toxicidade nas concen trações maiores do medicamento e desenvolvimento rápido de resistência em concentrações subterapêuticas As dosagens da concentração do medicamento podem ser úteis para reduzir a incidência de reações tóxicas em especial quando a flucitosina é combinada a agentes nefrotóxicos como a anfotericina B Azois Química e farmacocinética Os azois são compostos sintéticos que podem ser classificados como imidazois ou triazois de acordo com o número de átomos de nitrogênio no anel azólico de cinco membros conforme indi cado adiante O grupo dos imidazois é formado por cetoconazol miconazol e clotrimazol Figura 482 As duas últimas substân cias são utilizadas apenas para tratamento tópico O grupo dos triazois é formado por itraconazol fluconazol voriconazol e po saconazol Outros triazois estão sendo investigados R N X X C imidazol X N triazol N Núcleo azólico CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos 829 A farmacologia de cada um dos azois é própria e contribui para algumas das variações no uso clínico A Tabela 482 resu me as diferenças entre cinco dos azois Mecanismos de ação e resistência A atividade antifúngica dos azois resulta da redução da síntese do ergosterol por meio da inibição de enzimas do citocromo P450 fúngicas Figura 481 A toxicidade seletiva dos fárma cos azois resulta de sua maior afinidade pelas enzimas fúngicas do citocromo P450 do que pelas humanas Os imidazois tem grau menor de seletividade do que os triazois contribuindo para a maior incidência de interações medicamentosas e efei tos adversos A resistência aos azois ocorre por meio de múltiplos meca nismos Outrora raras cepas resistentes têm sido cada vez mais Clotrimazol N N C Cl N N H2C H C O CH2 Cl Cl Cl Cl Miconazol Itraconazol N N C Cl N CH2 Cl O O CH2 O N N N N CH CH2 CH3 CH3 O N N N H2C Cl Cl Cetoconazol O O CH2 O N N C CH3 O F F N N N C CH2 OH CH2 N N N Fluconazol F F N N N CH3 N N F HO Voriconazol FiGurA 482 Fórmulas estruturais de alguns azois antifúngicos TABeLA 482 Propriedades farmacológicas de cinco medicamentos azois sistêmicos solubilidade em água Absorção relação da concentração LCs soro t½ horas eliminação Formulações Cetoconazol Baixa Variável 01 710 Hepática Oral Itraconazol Baixa Variável 001 2442 Hepática Oral IV Fluconazol Alta Alta 07 2231 Renal Oral IV Voriconazol Alta Alta 6 Hepática Oral IV Posaconazol Baixa Alta 25 Hepática Oral LCS líquido cerebrospinal 830 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos relatadas sugerindo que o uso crescente desses agentes para profilaxia e terapia talvez esteja selecionando organismos com resistência clinicamente evidente aos fármacos em determina dos ambientes usos clínicos efeitos colaterais e interações medicamentosas O espectro de ação dos azois é amplo incluindo muitas espécies de Candida C neoformans micoses endêmicas blastomicose coccidioidomicose histoplasmose dermatófitos e no caso do itraconazol e do voriconazol até mesmo as infecções por Asper gillus Os azois também são úteis no tratamento de organismos com resistência intrínseca à anfotericina como o P boydii Como grupo os azois são relativamente atóxicos A reação adversa mais comum é o desconforto gastrintestinal um efeito relativamente menor Relatouse que todos os azois provocam alterações nas enzimas hepáticas e muito raramente hepatite clínica Os efeitos colaterais específicos de cada agente são dis cutidos adiante Todos os azois tendem a produzir interações medicamento sas porque afetam o sistema de enzimas do citocromo P450 dos mamíferos em alguma extensão As reações mais significativas serão indicadas adiante cetoconAzol O cetoconazol foi o primeiro azol introduzido na prática clí nica Diferenciase dos triazois por sua maior propensão para inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos é menos seletivo em relação ao P450 fúngico do que os azois mais mo dernos Em consequência o cetoconazol sistêmico deixou de ser usado clinicamente nos Estados Unidos e não será discutido aqui Seu uso dermatológico é discutido no Capítulo 61 itrAconAzol O itraconazol está disponível em apresentações oral e intrave nosa e é usado em uma dose que varia de 100 a 400 mgdia A absorção do fármaco é aumentada por alimentos e por pH gás trico baixo Como outros azois lipossolúveis o itraconazol in terage com enzimas microssomais hepáticas embora menos do que o cetoconazol Uma interação medicamentosa importante é a menor biodisponibilidade do itraconazol quando adminis trado com as rifamicinas rifampicina rifabutina rifapentina Ele não afeta a síntese de esteroides nos mamíferos e seus efei tos no metabolismo de outros medicamentos depurados por via hepática são muito menores do que os do cetoconazol Ainda que o itraconazol apresente atividade antifúngica potente sua efetividade pode ser limitada pela biodisponibilidade reduzi da As formulações mais modernas inclusive uma apresenta ção oral líquida e uma intravenosa utilizaram a ciclodextrana como molécula transportadora para aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade Como o cetoconazol o itraconazol pene tra mal no líquido cerebrospinal O itraconazol é o azol prefe rencial para o tratamento de doença provocada pelos fungos dimórficos Histoplasma Blastomyces e Sporothrix O itracona zol apresenta atividade contra as espécies Aspergillus mas foi substituído pelo voriconazol como o azol preferencial no trata mento da aspergilose O itraconazol é muito utilizado no trata mento de dermatofitoses e da onicomicose fluconAzol O fluconazol apresenta alto grau de solubilidade em água e boa penetração no líquido cerebrospinal Diferente do cetocona zol e do itraconazol sua biodisponibilidade é alta por via oral As interações medicamentosas também são menos comuns porque o fluconazol apresenta o menor efeito entre todos os azois sobre as enzimas microssomais hepáticas Consideran do o menor número de interações com enzimas hepáticas e a melhor tolerância gastrintestinal o fluconazol possui o maior índice terapêutico dentre os azois permitindo posologias mais agressivas em diversas infecções por fungos O medicamento está disponível em apresentações de uso oral e intravenoso e é administrado em doses entre 100 a 800 mgdia O fluconazol é o azol preferencial para tratamento e profila xia secundária da meningite criptocócica Demonstrouse que o fluconazol intravenoso é equivalente à anfotericina B no tra tamento de candidemia em pacientes internados na UTI com contagem normal de leucócitos embora as equinocandinas possam ter atividade superior para essa indicação O fluconazol é o agente mais empregado no tratamento da candidíase muco cutânea Sua atividade contra fungos dimórficos está limitada à doença por coccidioides em particular na meningite na qual as altas doses de fluconazol com frequência evitam o uso de an fotericina B intratecal O fluconazol não demonstrou atividade contra o Aspergillus ou outros fungos filamentosos Demonstrouse que o uso profilático do fluconazol redu ziu a doença fúngica em receptores de transplante de medula óssea e nos pacientes com Aids mas o surgimento de fungos resistentes ao medicamento levantou preocupações sobre sua indicação VoriconAzol O voriconazol está disponível em apresentações de uso oral e intravenoso A dose recomendada é 400 mgdia O fármaco é bem absorvido por via oral sua biodisponibilidade supera 90 e ele apresenta menos ligação proteica do que o itraconazol O metabolismo é predominantemente hepático O voriconazol é um inibidor clinicamente relevante da CYP3A4 dos mamífe ros e há necessidade de redução da dose de inúmeros medica mentos quando o voriconazol é iniciado Entre esses estão a ci closporina o tacrolimo e os inibidores da HMGCoA redutase Os efeitos tóxicos observados são exantema e elevação das enzi mas hepáticas Os distúrbios visuais são comuns ocorrendo em até 30 dos pacientes tratados com voriconazol intravenoso englobando turvação e alterações na visão em cores ou lumino sidade As alterações costumam ocorrer imediatamente após a dose de voriconazol e desaparecem em 30 minutos A dermatite por fotossensibilidade é comum nos pacientes que recebem te rapia oral crônica O voriconazol é similar ao itraconazol em seu espectro de ação tendo excelente atividade contra espécies de Candida in clusive espécies resistentes ao fluconazol como a Candida kru sei e fungos dimórficos O voriconazol é menos tóxico do que a anfotericina B e é o tratamento preferencial para aspergilose invasiva e alguns bolores do meio ambiente ver Quadro Me ningite fúngica iatrogênica A dosagem do voriconazol pode ser preditiva de toxicidade e de eficácia clínica especialmente em pacientes imunocomprometidos Os níveis terapêuticos mí nimos devem estar entre 1 e 5 mcgmL CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos 831 PosAconAzol O posaconazol é o mais novo dos triazois a ser licenciado nos Estados Unidos Está disponível apenas em apresentação oral líquida e é utilizado na posologia de 800 mgdia fracionados em duas ou três doses A absorção aumenta quando adminis trado com refeições ricas em lipídeos Uma forma intraveno sa de posaconazol e uma forma em comprimidos com maior biodisponibilidade foram avaliadas em ensaios e talvez estejam disponíveis em pouco tempo O posaconazol distribuise com rapidez para os tecidos resultando em altos níveis teciduais mas níveis sanguíneos relativamente baixos Recomendase do sar o posaconazol nos pacientes com infecções fúngicas inva sivas graves especialmente infecções por bolores os níves de posaconazol no estado de equilíbrio devem estar entre 05 e 15 mcgmL Foram documentadas interações com medicamentos com níveis aumentados de substratos para a CYP3A4 como ta crolimo e ciclosporina O posaconazol é o membro da família dos azois com o maior espectro tendo atividade contra a maioria das espécies de Candida e Aspergillus É o único agente com atividade significa tiva contra os agentes da mucormicose Atualmente está licen ciado para uso na terapia de salvamento em casos de aspergilose invasiva bem como na profilaxia de infecções fúngicas durante quimioterapia de indução em casos de leucemia e em pacientes com transplante de medula óssea alogênico em razão de doença do enxerto versus hospedeiro eQuiNoCANDiNAs Química e farmacocinética As equinocandinas formam a classe mais nova de agentes an tifúngicos a ser desenvolvida São grandes peptídeos cíclicos ligados a um ácido graxo de cadeia longa Caspofungina mi cafungina e anidulafungina são os únicos agentes licenciados nesta categoria de antifúngicos embora outros fármacos este jam sob pesquisa ativa Esses agentes são ativos contra Candida e Aspergillus mas não contra C neoformans ou os agentes da zigomicose e da mucormicose As equinocandinas estão disponíveis apenas em apresen tações de uso intravenoso A caspofungina é administrada em uma dose única de ataque de 70 mg seguida por doses diárias de 50 mg A caspofungina é hidrossolúvel e se liga à proteína A meiavida é de 9 a 11 horas e seus metabólitos são excreta dos pelos rins e pelo trato gastrintestinal Ajustes da dose são necessários apenas quando há insuficiência hepática grave A micafungina tem propriedades similares com meiavida de 11 a 15 horas e é utilizada em uma dose de 150 mgdia no tra tamento da candidíase esofágica 100 mgdia no tratamento da candidemia e de 50 mgdia na profilaxia das infecções fúngicas A anidulafungina tem meiavida de 24 a 48 horas Na candidí ase esofágica é administrada por via intravenosa com 100 mg no primeiro dia e 50 mgdia a seguir durante 14 dias Na can didemia recomendase uma dose de ataque de 200 mg e a se guir 100 mgdia por no mínimo 14 dias após a última hemo cultura positiva Mecanismo de ação As equinocandinas agem ao nível da parede celular fúngica ini bindo a síntese do β13glicano Figura 481 Isso resulta em ruptura da parede celular fúngica e morte celular usos clínicos e efeitos colaterais A caspofungina está licenciada para uso no tratamento das in fecções por Candida disseminadas e mucocutâneas bem como na terapia antifúngica empírica em caso de neutropenia febril tendo em grande parte substituído a anfotericina B para essa última indicação Vale ressaltar que a caspofungina está licen ciada para uso na aspergilose invasiva apenas como terapia de salvamento nos pacientes que não respondam à anfotericina B e não como terapia primária A micafungina está licenciada para uso no tratamento da candidíase mucocutânea e da candi demia e na profilaxia das infecções por Candida em pacientes submetidos a transplante de medula óssea A anidulafungina está aprovada para uso na candidíase esofágica e candidíase in vasiva inclusive na candidemia Os agentes equinocandinos são muito bem tolerados com efeitos colaterais gastrintestinais menores e poucos relatos de rubor Observouse elevação das enzimas hepáticas em diver sos pacientes que receberam caspofungina em combinação com ciclosporina razão pela qual essa combinação deve ser evitada Demonstrouse que a micafungina aumenta os níveis de nife dipino ciclosporina e sirolimo A anidulafungina não parece ter interações medicamentosas significativas porém é possível haver liberação de histamina durante a infusão intravenosa Meningite fúngica iatrogênica Em setembro de 2012 os Centers for Disease Control CDC dos Estados Unidos em Atlanta receberam relatos de casos de meningite fúngica em pacientes que haviam recebido injeções do corticosteroide metilprednisolona A investigação revelou um surto em diversos Estados de artrite séptica infecções pa raespinais e meningite causadas por bolores do meio ambien te sendo o bolor negro Exserohilum rostratum a espécie mais comumente isolada O surto foi causado por injeções de me tilprednisolona contaminada durante sua preparação em uma farmácia de manipulação em New England Injeções de metil prednisolona são comumente administradas a pacientes com dor articular ou de coluna e nos casos em questão os pacientes não apenas foram inadvertidamente inoculados com esporos dos bolores ambientais como também sua reação imune nor mal a essa infecção estava inibida pelo efeito imunossupressor potente do corticosteroide A investigação do surto ainda está em curso mas até novembro de 2013 mais de 750 casos de in fecção fúngica haviam sido identificados em 20 estados com mais de 60 mortes O tratamento dessas infecções é difícil e as CDC recomendaram o uso de voriconazol intravenoso como primeira linha de tratamento com a adição de anfotericina B lipossomal nos casos de infecção grave CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos 833 resuMo Fármacos antifúngicos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações MACroLÍDeo PoLiÊNiCo Anfotericina B Forma poros nas membranas fúngicas que contêm ergosterol mas não nas membranas de mamíferos que contêm colesterol A perda do conteúdo intracelular pelos poros é fungicida amplo espectro de ação Candidemia localizada e sistêmica Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Aspergillus Oral mas não absorvido IV para uso sistêmico intratecal para meningite fúngica tópico para infecções oculares e vesicais duração dias Toxicidade reações infusionais comprometimento renal Interações efeito aditivo com outros fármacos tóxicos renais Formulações lipídicas menor toxicidade podem ser utilizadas doses mais elevadas ANáLoGo DA PiriMiDiNA Flucitosina Interfere com a síntese de DNA e RNA seletivamente nos fungos Sinérgica com a anfotericina toxicidade sistêmica no hospedeiro em razão dos efeitos sobre DNA e RNA Infecções por Cryptococcus e cromoblastomicose Oral duração horas excreção renal Toxicidade mielossupressão Azois Cetoconazol Bloqueia as enzimas P450 fúngicas e interfere na síntese de ergosterol Pouco seletivo também interfere na função do P450 de mamíferos Amplo espectro mas a toxicidade restringe o uso à terapia tópica Oral tópico Toxicidade e interações interfere na síntese de hormônios esteroides e no metabolismo de fármaco de fase 1 Itraconazol Idêntico ao cetoconazol Muito mais seletivo do que o cetoconazol Amplo espectro Candida Cryptococcus blastomicose coccidioidomicose histoplasmose Oral e IV duração 12 dias pouca interação com o sistema nervoso central SNC Toxicidade e interações baixa toxicidade Fluconazol voriconazol posaconazol o fluconazol tem excelente penetração no SNC usado na meningite fúngica eQuiNoCANDiNAs Caspofungina Bloqueia a βglicano sintase Impede a síntese da parede celular fúngica Fungicida para espécies de Candida também usada na aspergilose Apenas IV duração 1115 h Toxicidade efeitos gastrintestinais menores rubor Interações aumenta os níveis de ciclosporina evitar a combinação Micafungina anidulafungina a micafungina aumenta os níveis de nifedipino ciclosporina sirolimo a anidulafungina é relativamente livre desta interação ALiLAMiNA Terbinafina Inibe a epoxidação do esqualeno nos fungos níveis aumentados são tóxicos para fungos Reduz o ergosterol impede a síntese da membrana celular fúngica Infecções fúngicas mucocutâneas Oral duração dias Toxicidade desconforto gastrintestinal cefaleia hepatotoxicidade Interações nenhuma reportada 834 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Anfotericina B Parenteral Formulação convencional Formulações lipídicas Tópica Anidulafungina Butenafina Butoconazol Caspofungina Cetoconazol Clotrimazol Econazol Flucitosina Fluconazol Griseofulvina Itraconazol Micafungina Miconazol Naftifina Natamicina Nistatina Oxiconazol Posaconazol Sulconazol Terbinafina Terconazol Tioconazol Tolnaftato Voriconazol reFerÊNCiAs Andes D et al Antifungal therapeutic drug monitoring Established and emer ging indications Antimicrob Agents Chemother 20095324 Brüggemann RJ et al Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents Clin Infect Dis 2009481441 Cornely OA et al Posazonacole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia N Engl J Med 2007356348 Diekema DJ et al Activities of caspofungin itraconazole posaconazole ra vuconazole voriconazole and amphotericin B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi J Clin Microbiol 2003413623 Groll A Piscitelli SC Walsh TJ Clinical pharmacology of systemic antifungal agents A comprehensive review of agents in clinical use current inves tigational compounds and putative targets for antifungal drug develop ment Adv Pharmacol 199844343 Herbrecht R et al Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis N Engl J Med 2002347408 Kim R Khachikian D Reboli AC A comparative evaluation of properties and clinical efficacy of the echinocandins Expert Opin Pharmacother 200781479 Pasqualotto AC Denning DW New and emerging treatments for fungal in fection J Antimicrob Chemoth 200861Suppl 1i19 Rogers TR Treatment of zygomycosis Current and new options J Antimicrob Chemother 200861Suppl 1i35 WongBeringer A Jacobs RA Guglielmo BJ Lipid formulations of amphoteri cin B Clinical efficacy and toxicities Clin Infect Dis 199827603 resPosTA Do esTuDo De CAso As hifas não septadas semelhantes a halteres observadas nas culturas das amostras intraoperatórias do paciente são características de Rhizopus um dos agentes da mucormi cose Esse paciente deve ser tratado com uma série inicial prolongada de terapia com anfotericina B lipossomal e subsequente terapia supressiva crônica com posaconazol 49 Agentes antivirais esTuDo De CAso Sharon Safrin MD Uma mulher branca de 35 anos que recentemente rea lizou um teste soropositivo para HIV e para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B é encaminhada para avaliação Ela se sente bem no geral mas relata história de tabagismo de 25 maçosanos e bebe 3 a 4 cervejas por semana Relata também história de uso de heroína atual mente utiliza metadona Não tem nenhuma alergia conhe N de RT Maçosanos número médio de maços de cigarro fumados por dia multiplicado pelo número total de anos de tabagismo cida a medicamentos O exame físico revela sinais vitais normais sem qualquer anormalidade A contagem de leu cócitos é de 5800 célulasmm3 com contagem diferencial normal a hemoglobina é de 118 gdL todas as provas de função hepática estão dentro dos limites normais a con tagem de células CD4 é de 278 célulasmm3 e a carga viral RNA do HIV de 110000 cópiasmL Que outros exames laboratoriais devem ser solicitados Quais medicamentos antirretrovirais você administraria inicialmente Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios e a sua repli cação depende primariamente dos processos de síntese da cé lula hospedeira Por conseguinte para que tenham eficácia os agentes antivirais devem bloquear a entrada ou a saída do vírus na célula ou ser ativos no interior da própria célula hospedeira Assim os inibidores não seletivos da replicação viral podem in terferir na função da célula hospedeira e resultar em toxicidade Os progressos na quimioterapia antiviral começaram no iní cio da década de 1950 quando a pesquisa de agentes antineoplá sicos levou ao desenvolvimento de vários compostos novos capa zes de inibir a síntese do DNA viral Os dois fármacos antivirais de primeira geração a 5iododesoxiuridina e a trifluorotimidina tinham pouca especificidade ie inibiam o DNA tanto do vírus como da célula hospedeira tornandoos muito tóxicos para uso sistêmico Entretanto ambos são eficazes quando usados topica mente para o tratamento da ceratite herpética O conhecimento dos mecanismos envolvidos na replicação viral forneceu uma compreensão das etapas críticas do ciclo de vida dos vírus que podem atuar como alvos potenciais da terapia antiviral Recentemente as pesquisas têm sido direcio nadas para a identificação de fármacos com maior seletividade maior potência maior estabilidade in vivo e menor toxicidade Na atualidade dispõese de terapia antiviral para herpesvírus vírus da hepatite C HCV vírus da hepatite B HBV papilo mavírus vírus da influenza vírus da imunodeficiência humana HIV e vírus sincicial respiratório VSR Os agentes antivi rais compartilham a propriedade comum de serem virustáticos C A P Í T U L O siGLAs AzT Zidovudina anteriormente azidotimidina CMV Citomegalovírus CYP Citocromo P450 ddC Zalcitabina ddi Didanosina d4T Estavudina eBV Vírus EpsteinBarr FTC Entricitabina HBeAg Antígeno E da hepatite HBV HCV Vírus da hepatite B e C HHV6 8 Herpesvírus humano6 e 8 HiV Vírus da imunodeficiência humana HsV Herpesvírus simples iiNTF Inibidor da integrase de transferência de filamento iNNTr Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa iNTr Inibidor nucleosídeonucleotídeo da transcriptase reversa iP Inibidor da protease 3TC Lamivudina rVs Resposta viral sustentada uGT1A1 UDPglucuronosiltransferase 1A1 Vsr Vírus sincicial respiratório VzV Vírus da varicelazóster CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 837 O trifosfato de aciclovir inibe a síntese de DNA viral por dois mecanismos competição com o desoxiGTP pela DNApolime rase viral resultando em ligação ao modelo de DNA na forma de complexo irreversível e interrupção da cadeia após incorpo ração no DNA viral A biodisponibilidade do aciclovir oral é baixa 15 a 20 e não é afetada pela presença de alimento Dispõese de uma for mulação intravenosa As formulações tópicas produzem altas concentrações nas lesões herpéticas porém as concentrações sistêmicas do fármaco são indetectáveis por essa via O aciclovir é depurado principalmente por filtração glo merular e secreção tubular A meiavida é de 25 a 3 horas em pacientes com função renal normal e de 20 horas em pacientes com anúria O aciclovir sofre rápida difusão na maioria dos te cidos e líquidos orgânicos As concentrações no líquido cere brospinal são de 20 a 50 dos níveis séricos O aciclovir oral tem múltiplas aplicações Nos primeiros epi sódios de herpes genital o aciclovir oral diminui a duração dos sintomas em aproximadamente dois dias o tempo de cicatriza ção das lesões em quatro dias e a duração da disseminação viral em sete dias No herpes anogenital recorrente a duração do ci clo é encurtada em 1 a 2 dias O tratamento do primeiro episódio de herpes genital não altera a frequência nem a intensidade dos surtos recorrentes A supressão em longo prazo com aciclovir oral em pacientes com recidivas frequentes do herpes genital diminui a frequência de recidivas sintomáticas e de eliminação assintomática do vírus reduzindo assim a taxa de transmissão sexual Entretanto os surtos podem reaparecer com a interrup ção do aciclovir supressor No herpes labial recorrente o aci clovir oral tem benefício modesto Em contrapartida a terapia com aciclovir diminui de forma significativa o número total de lesões a duração dos sintomas e a eliminação do vírus em pacientes com varicela se for iniciado dentro de 24 horas após o aparecimento do exantema ou zóster cutâneo quando iniciado dentro de 72 horas o risco de neuralgia pósherpética também é reduzido quando o tratamento é iniciado precocemente En tretanto como o VZV é menos sensível ao aciclovir do que o HSV são necessárias doses mais altas Tabela 491 Quando administrado de modo profililático a pacientes submetidos a transplante de órgãos o aciclovir oral ou intravenoso impede a reativação da infecção pelo HSV e VZV Evidências de estudos clínicos recentes sugerem que o uso diário de aciclovir 400 mg 2 vezes ao dia pode reduzir tanto a carga viral plasmática do HIV1 como o risco de progressão de doença associada ao HIV em indivíduos infectados por HSV2 e HIV1 O aciclovir intravenoso constitui o tratamento de escolha para a encefalite por herpes simples infecção neonatal por HSV e infecções graves por HSV ou VZV Tabela 491 Nos recémnascidos com HSV no sistema nervoso central SNC a supressão com aciclovir oral durante 6 meses após tratamento agudo melhora os resultados do neurodesenvolvimento Nos pacientes imunocomprometidos com infecção por VZV o aci clovir em administração intravenosa diminui a incidência de disseminação cutânea e visceral O creme de aciclovir tópico é substancialmente menos efi caz do que a terapia oral na infecção primária por HSV Não tem nenhum benefício no tratamento do herpes genital recorrente Pode surgir resistência ao aciclovir em casos de infecção por HSV ou VZV por causa de uma alteração da timidinacinase ou da DNApolimerase do vírus e há relatos de infecções cli nicamente resistentes em hospedeiros imunocomprometidos Os vírus isolados clínicos são em sua maioria resistentes em consequência da deficiência da atividade da timidinacinase portanto exibem resistência cruzada ao valaciclovir ao fanci clovir e ao ganciclovir Agentes como o foscarnete o cidofovir e a trifluridina não necessitam de ativação pela timidinacinase viral e portanto mantêm a sua atividade contra as cepas resis tentes ao aciclovir Figura 492 O aciclovir é geralmente bem tolerado embora possam ocor rer náuseas diarreia e cefaleia A infusão intravenosa pode estar associada à toxicidade renal reversível ie nefropatia cristalina ou nefrite intersticial ou efeitos neurológicos p ex tremores delírios convulsões Todavia esses efeitos são incomuns com hidratação adequada e quando se evita a administração de in fusão rápida O aciclovir em altas doses provoca lesão cromos sômica e atrofia testicular em ratos porém não há evidências de teratogenicidade redução na produção de espermatozoides ou alterações citogenéticas dos linfócitos do sangue periférico em pacientes submetidos à supressão diária do herpes genital por mais de 10 anos Em um estudo recente não foi observada nenhuma evidência de aumento de defeitos congênitos em 1150 lactentes expostos ao aciclovir durante o primeiro trimestre De fato o American College of Obstetricians and Gynecologists recomenda a terapia supressora com aciclovir a partir de 36 semanas em mulheres grávidas com herpes genital recorrente ativo a fim de reduzir o risco de recidiva por ocasião do parto e possivelmente a necessidade de cesariana O impacto dessa intervenção sobre a infecção neonatal não foi estabelecido O uso concomitante de agentes nefrotóxicos pode aumen tar o potencial de nefrotoxicidade A probenecida e a cimetidi na diminuem a depuração do aciclovir e aumentam a exposi ção Podem ocorrer sonolência e letargia em pacientes em uso concomitante de zidovudina e aciclovir Monofosfato Difosfato DNA viral Trifosfato Cinases do hospedeiro Incorporação no DNA viral Enzimas específicas de vírus p ex timidinacinase UL97 Interrupção da cadeia Nucleosídeo Bloqueio por aciclovir penciclovir ganciclovir Bloqueio por trifluridina cidofovir Bloqueio por foscarnete FiGurA 492 Mecanismo de ação dos agentes antiherpéticos 838 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 491 Agentes usados no tratamento ou na prevenção das infecções por herpesvírus simples HsV e vírus varicelazóster VzV Via de administração indicação Dose e esquema recomendados para adultos Aciclovir1 Oral Tratamento do primeiro episódio de herpes genital 400 mg 3 dia por 710 dias Tratamento do herpes genital recorrente 800 mg 3 dia por 2 dias ou 800 mg 2 dia por 5 dias Supressão do herpes genital 400800 mg 2 dia2 Tratamento da proctite herpética 400 mg 5 dia até a cicatrização Tratamento do primeiro episódio de herpes orolabial 400 mg 3 dia por 710 dias Tratamento do herpes orolabial recorrente 400 mg 5 dia por 5 dias Supressão do herpes orolabial 400800 mg 23 dia2 Tratamento da varicela idade 2 anos 800 mg 4 dia por 5 dias Tratamento do zóster 800 mg 5 dia por 710 dias Intravenoso Tratamento da infecção grave por HSV 5 mgkg a cada 8 h por 710 dias Tratamento do herpes mucocutâneo no hospedeiro imunocomprometido 10 mgkg a cada 8 h por 714 dias Tratamento da encefalite herpética 1015 mgkg a cada 8 h por 1421 dias Tratamento da infecção neonatal pelo HSV 1020 mgkg a cada 8 h por 1421 dias Tratamento da varicela ou zóster no hospedeiro imunossuprimido 10 mgkg a cada 8 h por 7 dias Tópico creme a 5 Tratamento do herpes labial 5 dia por 4 dias Fanciclovir1 Oral Tratamento do primeiro episódio de herpes genital 250 mg 3 dia por 710 dias Tratamento do herpes genital recorrente 1000 mg 2 dia por 1 dia Tratamento do herpes genital no hospedeiro infectado pelo HIV 500 mg 2 dia por 510 dias Supressão do herpes genital 250500 mg 2 dia2 Tratamento do primeiro episódio de herpes orolabial 1500 mg 23 dia por 710 dias Tratamento do herpes orolabial recorrente 1500 mg em dose única Supressão do herpes orolabial 500 mg 2 dia Zóster 500 mg 3 dia por 7 dias Valaciclovir1 Oral Tratamento do primeiro episódio de herpes genital 1000 mg 2 dia por 710 dias Tratamento do herpes genital recorrente 500 mg 2 dia por 3 dias ou 1 g 1 dia por 5 dias Supressão do herpes genital 5001000 mg 12 dia2 Tratamento do primeiro episódio de herpes orolabial 1 g 2 dia por 710 dias Tratamento do herpes orolabial recorrente 2 g 2 dia por 1 dia Supressão do herpes orolabial 5001000 mg ao dia Varicela idade 2 anos 20 mgkg 3 dia por 5 dias máximo de 1 g 3 dia Zóster 1 g 3 dia por 7 dias Foscarnete1 Intravenoso Infecções por HSV e VZV resistentes ao aciclovir 4060 mgkg a cada 8 h até a cicatrização Docosanol Tópico creme a 10 Herpes labial recorrente A cada 2 h enquanto está acordado Ganciclovir Tópico gel a 015 Ceratite A cada 3 h enquanto está acordado Penciclovir Tópico creme a 1 Herpes labial ou herpes genital A cada 2 h enquanto está acordado Trifluridina Tópica solução a 1 Infecção pelo HSV resistente ao aciclovir 5 dia 1A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal 2São recomendadas as doses mais altas para pacientes imunocomprometidos VAlAcicloVir O valaciclovir é o éster lvalil do aciclovir É rapidamente con vertido em aciclovir após administração oral por hidrólise en zimática de primeira passagem no fígado e no intestino resul tando em níveis séricos 3 a 5 vezes maiores do que os obtidos com o aciclovir oral aproximandose daqueles alcançados com a administração intravenosa de aciclovir A biodisponibilidade oral é de 54 a 70 e os níveis no líquido cerebrospinal cor respondem a cerca de 50 dos níveis séricos A meiavida de eliminação é de 25 a 33 horas O valaciclovir duas vezes ao dia mostrase efetivo no trata mento dos primeiros episódios ou da recidiva do herpes genital e infecções por varicela e zóster está aprovado para tratamento de um dia do herpes orolabial e como tratamento de supressão das recidivas frequentes do herpes genital Tabela 491 Foi 840 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reativação de infecção latente A disseminação da infecção leva ao desenvolvimento de doenças de órgãos terminal inclusive retinite colite esofagite doença do sistema nervoso central e pneumonite Embora a incidência em pacientes infectados pelo HIV tenha diminuído bastante com o advento da potente te rapia antirretroviral a reativação clínica da infecção por CMV após transplante de órgãos continua prevalente A disponibilidade do valganciclovir oral diminuiu o uso do ganciclovir intravenoso do foscarnete intravenoso e do cidofo vir intravenoso para a profilaxia e o tratamento da doença de órgãos terminal por CMV Tabela 492 O valganciclovir oral substituiu o ganciclovir oral em virtude da menor quantidade necessária de comprimidos gAncicloVir O ganciclovir é um análogo acíclico da guanosina Figura e491 que exige a sua ativação por trifosforilação antes de inibir a DNApolimerase viral A fosforilação inicial é catalisada pela proteínacinase específica do vírus a fosfotransferase UL97 nas células infectadas pelo CMV O composto ativado inibe com petitivamente a DNApolimerase viral e provoca o término do alongamento do DNA viral Figura 492 O ganciclovir apre senta atividade in vitro contra CMV HSV VZV EBV HHV6 e HHV8 Sua atividade contra o CMV é até 100 vezes maior do que a do aciclovir O ganciclovir é administrado por via intravenosa a biodispo nibilidade do ganciclovir oral é baixa e o fármaco não está mais disponível nos Estados Unidos Dispõese do gel de ganciclovir para o tratamento da ceratite herpética aguda As concentrações no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de 50 das con centrações séricas do fármaco A meiavida de eliminação é de 4 horas e a intracelular é prolongada até 16 a 24 horas A depura ção do fármaco está relacionada linearmente com a da creatinina O ganciclovir é depurado de imediato por hemodiálise Foi constatado que o ganciclovir por via intravenosa retarda a progressão da retinite por CMV em pacientes imunocompro metidos A terapia dupla com foscarnete e ganciclovir é mais efe tiva para retardar a evolução da retinite do que a administração isolada de cada fármaco em pacientes com Aids ver Foscarne te embora os efeitos colaterais sejam combinados O ganciclo vir por via intravenosa também é usado no tratamento da colite esofagite e pneumonite por CMV com frequência esta última é tratada em associação com imunoglobulina anticitomegalovírus intravenosa em pacientes imunocomprometidos O ganciclovir intravenoso seguido de ganciclovir oral ou de altas doses de aci clovir oral diminui o risco de infecção por CMV em receptores de transplante Dados limitados obtidos de lactentes com doen ça neurológica congênita sintomática por CMV sugerem que o tratamento com ganciclovir IV pode reduzir a perda auditiva O risco de sarcoma de Kaposi é reduzido em pacientes com Aids submetidos a tratamento em longo prazo com ganciclovir pre sumivelmente em razão de sua atividade contra o HHV8 Podem ser usadas injeções intravítreas de ganciclovir para o tratamento da retinite por CMV Recomendase a terapia concomitante com um agente antiCMV sistêmico para evitar o desenvolvimento de doença de órgãos terminal por CMV em outros locais O implante de ganciclovir intraocular não está mais disponível nos Estados Unidos A resistência ao ganciclovir aumenta com a duração de seu uso A mutação mais comum que ocorre em UL97 resulta em níveis diminuídos da forma trifosforilada ie ativa do ganci clovir A mutação menos comum em UL54 na DNApolime rase resulta em níveis mais altos de resistência e em resistência cruzada potencial com cidofovir e foscarnete Recomendase a realização de um teste de sensibilidade antiviral em pacientes com suspeita clínica de resistência O efeito colateral mais comum do tratamento com ganci clovir por via intravenosa consiste em mielossupressão que embora seja reversível pode limitar a dose A mielossupressão pode ser aditiva em pacientes em uso concomitante de zidovu dina azatioprina ou micofenolato de mofetila Outros efeitos colaterais potenciais incluem náuseas diarreia febre exante ma cefaleia insônia e neuropatia periférica Raramente foi relatada a ocorrência de toxicidade do sistema nervoso central confusão convulsões transtorno psiquiátrico e hepatotoxici dade O ganciclovir intravítreo tem sido associado à hemorra gia vítrea e deslocamento de retina O ganciclovir é mutagênico em células de mamíferos e carcinogênico e embriotóxico em altas doses em animais e resulta em ausência de espermatogê nese A importância clínica desses dados préclínicos ainda não está bem esclarecida Os níveis de ganciclovir podem aumentar em pacientes em uso concomitante de probenecida ou trimetoprima A admi nistração concomitante de ganciclovir com didanosina pode resultar em níveis elevados de didanosina TABeLA 492 Fármacos usados no tratamento da infecção pelo citomegalovírus CMV Fármaco Via de administração indicação Dose recomendada para adultos1 Valganciclovir Oral Tratamento da retinite por CMV Indução 900 mg 2 dia por 21 dias Manutenção 900 mg diários Oral Profilaxia contra o CMV pacientes submetidos a transplante 900 mg diários Ganciclovir Intravenosa Tratamento da retinite por CMV Indução 5 mgkg a cada 12 h por 1421 dias Manutenção 5 mgkgdia ou 6 mgkg 5 vezes por semana Foscarnete Intravenosa Tratamento da retinite por CMV Indução 60 mgkg a cada 8 h ou 90 mgkg a cada 12 h por 1421 dias Manutenção 90120 mgkgdia Cidofovir Intravenosa Tratamento da retinite por CMV Indução 5 mgkgsemana por 2 semanas Manutenção 5 mgkg a cada semana 1A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 841 VAlgAncicloVir O valganciclovir é um profármaco éster lvalil do ganciclovir que existe como uma mistura de dois diastereômeros Após administração oral ambos os diastereômeros são hidrolisados com rapidez a ganciclovir por esterases presentes na parede in testinal e no fígado O valganciclovir é bem absorvido a biodisponibilidade do valganciclovir oral é de 60 e recomendase que o fármaco seja ingerido com alimentos A AUC024h que resulta do valganci clovir 900 mg 1 dia assemelhase àquela observada após a administração de 5 mgkg de ganciclovir intravenoso uma vez ao dia sendo aproximadamente 165 vez a do ganciclovir oral A principal via de eliminação é renal por filtração glomerular e secreção tubular ativa As concentrações plasmáticas de valgan ciclovir são reduzidas em cerca de 50 por hemodiálise O valganciclovir é tão eficaz quanto o ganciclovir intrave noso para o tratamento da retinite por CMV e também está in dicado para a prevenção da doença por CMV em receptores de transplante de órgãos sólidos e de medula óssea de alto risco Os efeitos adversos as interações medicamentosas e os padrões de resistência são iguais àqueles associados ao ganciclovir foscArnete O foscarnete ácido fosfonofórmico é um análogo do pirofos fato inorgânico que inibe a DNA polimerase do herpes vírus a RNA polimerase e a transcriptase reversa do HIV diretamente sem exigir ativação por fosforilação O foscarnete bloqueia o sí tio de ligação de pirofosfato dessas enzimas e inibe a clivagem do pirofosfato de trifosfatos de desoxinucleotídeo Apresen ta atividade in vitro contra HSV VZV CMV EBV HHV6 HHV8 HIV1 e HIV2 O foscarnete está disponível apenas em formulação intrave nosa sua baixa biodisponibilidade oral e a ocorrência de intole rância gastrintestinal impedem o seu uso oral As concentrações no líquido cerebrospinal ficam entre 43 e 67 das concentrações séricas no estado de equilíbrio dinâmico Embora a meiavida plasmática média do foscarnete seja de 3 a 7 horas até 30 do fármaco podem depositarse no osso com meiavida de vários meses As repercussões clínicas dessa deposição não são conheci das A depuração do foscarnete é sobretudo renal e diretamente proporcional à depuração da creatinina As concentrações séri cas do fármaco são reduzidas em cerca de 50 por hemodiálise O foscarnete mostrase eficaz no tratamento da doença de órgãos terminal por CMV ie retinite colite e esofagite incluindo a doença resistente ao ganciclovir é também eficaz contra as infecções por HSV e VZV resistentes ao aciclovir A dose de foscarnete precisa ser titulada de acordo com a depura ção da creatinina calculada antes de cada infusão O uso de uma bomba de infusão para controlar a velocidade de infusão é im portante a fim de impedir a ocorrência de toxicidade e são ne cessários grandes volumes de líquido devido à pouca solubili dade do fármaco A associação do ganciclovir com foscarnete é sinérgica in vitro contra o CMV e foi constatado ser superior a qualquer um dos agentes usados de forma isolada para retardar a progressão da retinite Entretanto observase também um au mento da toxicidade quando esses fármacos são administrados em concomitância À semelhança do ganciclovir foi observada uma redução da incidência de sarcoma de Kaposi em pacientes que receberam tratamento em longo prazo com foscarnete O foscarnete tem sido administrado por via intravítrea no tratamento da retinite por CMV em pacientes com Aids porém os dados sobre a sua eficácia e segurança estão incompletos A resistência ao foscarnete no HSV e CMV isolados devese a mutações pontuais no gene da DNApolimerase e está asso ciada à exposição prolongada ou repetida ao fármaco Foram também descritas mutações no gene da transcriptase reversa do HIV1 Embora os isolados de CMV resistentes ao foscarnete tenham resistência cruzada ao ganciclovir a atividade do fos carnete é mantida contra isolados de CMV resistentes ao gan ciclovir e ao cidofovir Os efeitos colaterais potenciais do foscarnete consistem em comprometimento renal hipo ou hipercalcemia hipo ou hiperfosfatemia hipopotassemia e hipomagnesemia A admi nistração prévia de soro fisiológico ajuda a evitar a nefrotoxi cidade devese evitar também a administração concomitante de fármacos com potencial nefrotóxico p ex anfotericina B pentamidina aminoglicosídeos O risco de hipocalcemia gra ve em decorrência da quelação de cátions divalentes aumenta com o uso concomitante de pentamidina As úlceras genitais associadas à terapia com foscarnete podem ser produzidas pe los níveis elevados do fármaco ionizado na urina Foi relatada a ocorrência de náuseas vômitos anemia elevação das enzimas hepáticas e fadiga o risco de anemia pode ser aditivo em pa cientes em uso concomitante de zidovudina Os efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso central consistem em cefaleia alucina ções e convulsões o risco de convulsões pode aumentar com o uso concomitante de imipeném Em estudos préclínicos o foscarnete provocou lesão cromossômica cidofoVir O cidofovir Figura e491 é um análogo de nucleotídeo de citosina com atividade in vitro contra CMV HSV1 HSV2 VZV EBV HHV6 HHV8 adenovírus poxvírus polioma vírus e papilomavírus humano Ao contrário do ganciclovir a fosforilação do cidofovir ao difosfato ativo não depende de en zimas virais Figura 492 por conseguinte a atividade é man tida contra cepas de CMV ou HSV com alteração ou deficiência da timidinacinase O difosfato de cidofovir atua como potente inibidor e como substrato alternativo da DNApolimerase viral inibindo competitivamente a síntese de DNA e incorporando se na cadeia de DNA viral Os vírus isolados com resistência ao cidofovir tendem a exibir resistência cruzada com o ganciclovir porém conservam a sua sensibilidade ao foscarnete Embora a meiavida terminal do cidofovir seja de cerca de 26 horas o metabólito ativo o difosfato de cidofovir apresenta meiavida intracelular prolongada de 17 a 65 horas possibili tando assim um grande intervalo entre as doses Um metabó lito separado a fosfocolina de cidofovir apresenta meiavida de pelo menos 87 horas e pode atuar como reservatório intracelu lar do fármaco ativo A penetração no líquido cerebrospinal é baixa A eliminação ocorre por secreção tubular renal ativa A hemodiálise de alto fluxo reduz os níveis séricos de cidofovir em aproximadamente 75 O cidofovir por via intravenosa é efetivo no tratamento da retinite por CMV e é usado experimentalmente no tratamento de infecções por adenovírus papilomavírus humano polio mavírus BK vaccínia e poxvírus O cidofovir por via intrave nosa deve ser administrado com probenecida em altas doses 2 g 3 horas antes da infusão e 1 g 2 e 8 horas depois que CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 843 TABeLA 493 Fármacos antirretrovirais atualmente disponíveis Fármaco Classe do fármaco Dose recomendada para adultos recomendação para administração efeitos colaterais característicos Comentários Abacavir INTR1 300 mg 2 dia ou 600 mgdia Recomendase a realização de teste para se excluir a presença do alelo HLAB5701 antes de se iniciar a terapia Exantema reação de hipersensibilidade náuseas Possível aumento de infarto do miocárdio Evitar o consumo de álcool Atazanavir IP2 400 mgdia ou 300 mgdia com ritonavir 100 mgdia Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática Tomar com alimentos Separar a dose da ddI ou de antiácidos com intervalo de 1 hora Separar a dose de cimetidina e de outros agentes redutores de ácido com intervalo de 12 horas Náuseas vômitos diarreia dor abdominal cefaleia neuropatia periférica exantema cutâneo hiperbilirrubinemia indireta prolongamento do intervalo PR eou QTc Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Além disso evitar o uso de etravirina fosamprenavir nevirapina e inibidores da bomba de prótons Evitar na presença de insuficiência hepática grave Darunavir IP2 Previamente tratados 600 mg 2 dia com ritonavir 100 mg 2 dia Sem experiência em tratamento 800 mgdia com ritonavir 100 mgdia Os comprimidos podem ser dissolvidos em água Tomar com alimentos Diarreia cefaleia náuseas exantema hiperlipidemia enzimas hepáticas amilase sérica Evitar a sua administração a pacientes com alergias às sulfonamidas Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Delavirdina INNTR 400 mg 3 dia Separar a dose da ddI ou de antiácidos com intervalo de 1 hora Exantema enzimas hepáticas cefaleia náuseas diarreia Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Evitar também o uso concomitante de fosamprenavir e rifabutina Teratogênica em ratos Didanosina ddI INTR1 Comprimidos 400 mgdia ou 200 mg 2 dia3 ajustados para o peso corporal Pó tamponado 250 mg 2 dia3 30 min antes ou 2 horas depois das refeições Separar a dose das fluoroquinolonas e das tetraciclinas com intervalo de 2 horas Neuropatia periférica pancreatite diarreia náuseas hiperuricemia Evitar o uso concomitante de fármacos neuropáticos p ex estavudina zalcitabina isoniazida ribavirina e álcool Não administrar com tenofovir Dolutegravir IINTF 50 mgdia Estabelecer um intervalo de 2 h com antiácidos Insônia cefaleia reação de hipersensibilidade enzimas hepáticas Ver nota 4 para medicamentos contraindicados A dofetilida também está contraindicada Efavirenz INNTR 600 mgdia Tomar com estômago vazio Recomendase inicialmente a administração da dose ao deitar para minimizar os efeitos colaterais sobre o SNC Efeitos sobre o SNC exantema enzimas hepáticas cefaleia náuseas Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Teratogênico em primatas Elvitegravir IINTF 150 mgdia Disponível apenas em formulação de associação com cobicistate tenofovir e entricitabina Tomar com alimentos Em fase de investigação Não deve ser iniciado se CrCl 70 mLmin e deve ser interrompido se CrCl 50 mL min Entricitabina INTR1 200 mgdia3 Os comprimidos podem ser dissolvidos em água Refrigerar a solução oral Cefaleia diarreia náuseas astenia hiperpigmentação cutânea Não administrar lamivudina concomitantemente Evitar o uso de dissulfiram e metronidazol com a solução oral Enfuvirtida Inibidor de fusão 90 mg por via subcutânea 2 xdia Conservar em temperatura ambiente na forma de pó refrigerar após reconstituição Reações no local de injeção reação de hipersensibilidade Estavudina INTR1 3040 mg 2 dia dependendo do peso corporal3 Neuropatia periférica lipodistrofia hiperlipidemia fraqueza neuromuscular ascendente rapidamente progressiva rara pancreatite Evitar o uso concomitante de zidovudina e fármacos neuropáticos p ex ddI zalcitabina isoniazida continua 844 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 493 Fármacos antirretrovirais atualmente disponíveis Fármaco Classe do fármaco Dose recomendada para adultos recomendação para administração efeitos colaterais característicos Comentários Etravirina INNTR 200 mg 2 dia Tomar depois de uma refeição completa Exantema náuseas diarreia Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Não administrar com outros INNTR indinavir atazanavirritonavir fosamprena virritonavir tipranavirritonavir ou qualquer IP não potenciado ou sem reforço unboosted Fosamprenavir IP2 1400 mg 2 dia ou 700 mg 2 dia com ritonavir 100 mg 2 dia ou 1400 mgdia com ritonavir 100200 mgdia Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática Separar a dose de antiácidos ou de didanosina com intervalo de 1 hora Evitar refeições concomitantes com alto teor de gordura Diarreia náuseas vômitos hipertrigliceridemia exantema cefaleia parestesias periorais enzimas hepáticas Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Não administrar com etravirina não administrar com lopinavirritonavir ou na presença de insuficiência hepática grave Evitar também o uso de cimetidina dissulfiram metronidazol vitamina E solução oral de ritonavir e álcool quando for administrada a solução oral Indinavir IP2 800 mg 3 dia ou 800 mg 2 dia com ritonavir 100200 mg 2 dia Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática Melhor com estômago vazio Ingerir pelo menos 1500 mL de líquido diariamente Separar a dose de ddI com intervalo de 1 hora Conservar no recipiente original que contém dessecante Nefrolitíase náuseas hiperbilirrubinemia indireta cefaleia astenia visão embaçada Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Não administrar com etravirina Lamivudina INTR1 150 mg 2 dia ou 300 mgdia3 Náuseas cefaleia tontura fadiga Não administrar com zalcitabina Lopinavir ritonavir IPIP2 Previamente tratados 400 mg100 mg 2 dia Sem experiência em tratamento 800 mg200 mgdia Pode ser necessário um ajuste da dose na presença de insuficiência hepática Tomar com alimentos Separar a dose de ddI com intervalo de 1 hora Conservar as cápsulas e a solução em refrigerador Diarreia dor abdominal náuseas hipertrigliceridemia cefaleia enzimas hepáticas Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Evitar também o uso de fosamprenavir Evitar o uso de dissulfiram e metronidazol com a solução oral Maraviroque Inibidor da CCR5 300 mg 2 dia 150 2 dia com inibidores da CYP3A 600 mg 2 dia com indutores da CYP3A3 Tosse dor muscular diarreia distúrbio do sono enzimas hepáticas Ver nota 4 para medicamentos que precisam ser coadministrados com cautela Nelfinavir IP2 750 mg 3 dia ou 1250 mg 2 dia Tomar com alimentos Diarreia náuseas flatulência Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Não administrar com efavirenz Nevirapina INNTR 200 mg 2 dia Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática Escalonar a dose a partir de 200 mgdia durante 14 dias para diminuir a frequência de exantema Exantema hepatite ocasionalmente fulminante náuseas cefaleia Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Não administrar com atazanavir Raltegravir IINTF 400 mg 2 dia Aumentar a dose para 800 mg 2 dia quando administrado com rifampicina Separar a dose de antiácidos com intervalo de 4 horas Insônia cefaleia diarreia náuseas tontura dores musculares enzimas hepáticas creatina cinase reação de hipersensibilidade Rilpivirina INNTR 25 mgdia Tomar com alimentos Evitar o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons Separar a dose de antiácidos com intervalo de 4 horas Insônia depressão exantema enzimas hepáticas Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Ritonavir IP2 600 mg 2 dia Tomar com alimentos Separar a dose de ddI com intervalo de 2 horas Escalonar a dose a partir de 300 mg 2 dia durante 12 semanas para melhorar a tolerância Refrigerar as cápsulas mas não a solução oral Náuseas diarreia parestesias hepatite Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Evitar o uso de dissulfiram e metronidazol com a solução oral continua Continuação CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 845 TABeLA 493 Fármacos antirretrovirais atualmente disponíveis Fármaco Classe do fármaco Dose recomendada para adultos recomendação para administração efeitos colaterais característicos Comentários Saquinavir IP2 1000 mg 2 dia com ritonavir 100 mg 2 dia Tomar 2 horas após uma refeição completa Recomendase a refrigeração Náuseas diarreia rinite dor abdominal dispepsia exantema Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Evitar na presença de insuficiência hepática grave Usar filtro solar devido a um aumento da fotossensibilidade Evitar o uso concomitante de cápsulas de alho Tenofovir INTR1 300 mgdia3 Tomar com alimentos Náuseas diarreia vômi tos flatulência cefaleia insuficiência renal Evitar o uso concomitante de atazanavir probenecida didanosina Tipranavir IP2 500 mg 2 dia com ritonavir 200 mg 2 dia Evitar o uso na presença de insuficiência hepática Tomar com alimentos Separar a dose de ddI com intervalo de pelo menos 2 horas Evitar o uso de antiácidos Evitar administração a pacientes com alergias às sulfonamidas Refrigeração necessária Diarreia náuseas vômitos dor abdominal exantema enzimas hepáticas hipercolesterolemia hipertrigliceridemia Ver nota 4 para medicamentos contraindicados Evitar o uso concomitante de fosamprenavir saquinavir etravirina Não administrar a pacientes com risco de sangramento Zidovudina INTR1 200 mg 3 dia ou 300 mg 2 dia3 Anemia macrocítica neutropenia náuseas cefaleia insônia astenia Evitar o uso concomitante de estavudina e fármacos mielossupressores p ex ganciclovir ribavirina 1Todos os INTR inclusive o tenofovir estão associados ao risco de acidose láctica com esteatose hepática como evento colateral potencial 2Todos os IP com a possível exceção do fosamprenavir estão associados ao risco de hiperlipidemia má distribuição de gordura hiperglicemia e resistência à insulina como efeitos colaterais potenciais 3Ajustar a dose na presença de insuficiência renal 4Devido a uma alteração da exposição sistêmica o uso concomitante dos seguintes fármacos está geralmente contraindicado antiarrítmicos flecainida propafenona antihis tamínicos astemizol terfenadina sedativoshipnóticos alprazolam diazepam flurazepam midazolam triazolam trazodona clorazepato neurolépticos pimozida deriva dos dos alcaloides do esporão de centeio inibidores da HMGCoA redutase atorvastatina sinvastatina lovastatina rosuvastatina anticonvulsivantes fenobarbital fenitoína contraceptivos orais etinilestadiolacetato de noretisterona cisaprida rifampicina rifapentina e ervadesãojoão Os fármacos que devem ser usados com cautela devido à alteração dos níveis incluem amiodarona bepridil quinidina lidocaína nifedipino nicardipino felodipino sildenafila vardenafila tadalafila alfuzosina varfarina levodopa tacrolimo ciclosporina rapamicina voriconazol itraconazol cetoconazol carbamazepina desipramina bupropiona dofetilida fluticasona atovaquona dapsona dexameta sona metadona omeprazol lansoprazol irinotecano e salmeterol As doses de rifabutina e de claritromicina devem ser diminuídas quando administradas concomitantemente IINTF inibidor da integrase de transferência de filamento INNTR inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa INTR inibidor nucleosídeonucleotídeo da transcriptase reversa IP inibidor da protease SNC sistema nervoso central CrCl depuração da creatinina Continuação glicuronidação e carboxilação hepáticas Como o fármaco é metabolizado pela álcool desidrogenase os níveis séricos de abacavir podem ser aumentados com a ingestão concomitan te de álcool ie etanol Os níveis no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de um terço dos níveis plasmáticos O abacavir está disponível em uma formulação de dose fixa com lamivudina bem como com zidovudina mais lamivudina A resistência de alto nível ao abacavir parece exigir pelo me nos duas ou três mutações concomitantes e portanto tende a desenvolverse lentamente Foram relatadas reações de hipersensibilidade algumas ve zes fatais em até 8 dos pacientes que recebem abacavir essas reações podem ser mais graves em associação a uma dose única ao dia Os sintomas que geralmente aparecem nas primeiras seis semanas de terapia consistem em febre fadiga náuseas vômitos diarreia e dor abdominal Podese verificar a presen ça de sintomas respiratórios como dispneia faringite e tosse e ocorre exantema em cerca de 50 dos pacientes Pode haver anormalidades laboratoriais como discreta elevação dos níveis séricos de aminotransferase ou de creatinacinase porém esses achados são inespecíficos Embora a síndrome tenda a regre dir rapidamente com a suspensão da medicação a reexposição ao abacavir resulta no reaparecimento dos sintomas dentro de poucas horas e pode ser fatal Recomendase a realização de um rastreamento para HLAB5701 antes de iniciar a terapia com abacavir a fim de identificar pacientes com risco acentu adamente elevado de reação de hipersensibilidade associada ao fármaco Embora o valor preditivo positivo desse teste seja de apenas cerca de 50 o seu valor preditivo negativo aproxima se de 100 Outros eventos adversos potenciais incluem exantema fe bre náuseas vômitos diarreia cefaleia dispneia fadiga e pan creatite rara Em alguns estudos mas não em outros o aba cavir foi associado a um maior risco de infarto do miocárdio Como o abacavir pode reduzir os níveis de metadona os pacien tes que fazem uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados à procura de sinais de abstinência de opioides e talvez haja necessidade de aumento da dose de metadona didAnosinA A didanosina ddI é um análogo sintético da desoxiadenosina A biodisponibilidade oral é de cerca de 40 O ideal é tomar o fármaco com estômago vazio porém são necessárias formula ções tamponadas para evitar a sua inativação pelo ácido gás trico Tabela 493 As concentrações do fármaco no líquido cerebrospinal são de aproximadamente 20 das concentrações 846 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos séricas A meiavida sérica é de 15 hora porém a meiavida intracelular do composto ativado alcança 20 a 24 horas O fár maco é eliminado por metabolismo celular e excreção renal A principal toxicidade clínica associada à terapia com dida nosina consiste no desenvolvimento de pancreatite dependente da dose Outros fatores de risco para pancreatite p ex abuso de álcool hipertrigliceridemia constituem contraindicações relati vas e devese evitar a administração concomitante de fármacos que podem causála inclusive zalcitabina estavudina ribavirina e hidroxiureia hidroxicarbamida Tabela 493 O risco de neu ropatia sensitiva distal periférica outro efeito tóxico potencial pode aumentar com o uso concomitante de estavudina isonia zida vincristina ou ribavirina Outros efeitos colaterais relatados incluem diarreia particularmente com a formulação tampona da hepatite ulceração do esôfago miocardiopatia e toxicidade do sistema nervoso central cefaleia irritabilidade insônia e hi pertrigliceridemia Devido a um risco aumentado de acidose lác tica e esteatose hepática quando associada com estavudina essa Transcrição reversa Integração Transcrição Núcleo DNA Tradução RNA Montagem do virion Brotamento e maturação Bloqueio por inibidores da protease Fusão e desencapsulamento Bloqueio por inibidores da fusão Bloqueio por INTR INNTR Bloqueio por inibidores da integrase gp120 gp41 Ligação Receptores de quimiocinas Membrana da célula hospedeira Bloqueio por antagonistas do receptor de CCR5 CD4 RNA FiGurA 493 Ciclo de vida do HIV A ligação das glicoproteínas virais aos receptores CD4 e de quimiocinas da célula do hospedeiro leva à fusão das membranas celulares do vírus e do hospedeiro por meio da gp41 com entrada do virion na célula Após desencapsulamento a tran scrição reversa faz uma cópia do genoma de RNA do HIV de fita simples em DNA de fita dupla que é integrado no genoma da célula hospedeira A transcrição gênica pelas enzimas da célula hospedeira produz RNA mensageiro que é traduzido em proteínas as quais passam pelo processo de montagem em virions não infecciosos imaturos que brotam a partir da membrana da célula hospedeira O amadurecimento em virions total mente infecciosos ocorre por clivagem proteolítica INNTR inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa INTR inibidores nucleosídeos nucleotídeos da transcriptase reversa CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 847 combinação deve ser evitada particularmente durante a gravidez A hiperuricemia previamente assintomática pode precipitar crises de gota em indivíduos suscetíveis o uso concomitante de alopurinol pode aumentar os níveis de didanosina A observa ção de alterações da retina e a ocorrência de neurite óptica em pacientes em uso de didanosina particularmente em adultos aos quais são administradas altas doses e em crianças exigem exa mes periódicos da retina A lipoatrofia parece mais comum em pacientes em uso de didanosina ou outros análogos da timidina O tampão nos comprimidos de didanosina interfere na ab sorção de indinavir delavirdina atazanavir dapsona itracona zol e fluoroquinolonas por conseguinte a administração deve ser separada por um intervalo de tempo Os níveis séricos de di danosina aumentam quando o fármaco é coadministrado com tenofovir ou ganciclovir ao passo que são diminuídos com o uso de atazanavir delavirdina ritonavir tipranavir e metadona Tabela 494 A didanosina não deve ser usada em associação com ribavirina entricitAbinA A entricitabina FTC é um análogo fluorado da lamivudina com meiavida intracelular longa 24 horas possibilitando a administração de uma dose única ao dia A biodisponibilida de oral das cápsulas é de 93 e não é afetada pela presença de alimento porém a penetração no líquido cerebrospinal é baixa A eliminação ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa A meiavida sérica do fármaco é de cerca de 10 horas A solução oral que contém propilenoglicol está contraindi cada para crianças pequenas mulheres grávidas pacientes com insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso de metronida zol ou dissulfiram Além disso em virtude de sua atividade con tra o HBV os pacientes coinfectados por HIV e HBV devem ser rigorosamente monitorados se o tratamento com entricitabina for interrompido ou suspenso devido à probabilidade de exa cerbação da hepatite A entricitabina está disponível em uma formulação em dose fixa com tenofovir isoladamente ou em associação com efavi renz rilpivirina ou elvitegravir mais cobicistate um agente de reforço ou potencialização boosting Com base nos resulta dos dos ensaios clínicos conduzidos a associação de tenofovir e entricitabina é atualmente recomendada como profilaxia pré exposição para reduzir a aquisição do HIV em homens ho mossexuais em homens e mulheres heterossexuais ativos e em usuários de drogas injetáveis À semelhança da lamivudina a mutação M184VI está com mais frequência associada ao uso de entricitabina e pode surgir rapidamente em pacientes submetidos a esquemas que não são de todo supressores Em virtude de seus mecanismos de ação e perfis de resistência semelhantes não se recomenda a associa ção de lamivudina e entricitabina Os efeitos colaterais mais comuns observados em pacientes em uso de entricitabina consistem em cefaleia diarreia náuseas e exantema Além disso observase a ocorrência de hiperpig mentação das palmas das mãos ou plantas dos pés cerca de 3 sobretudo em afroamericanos até 13 lAmiVudinA A lamivudina 3TC é um análogo da citosina Figura e492 com atividade in vitro contra o HIV1 sinérgica com uma va riedade de análogos de nucleosídeos antirretrovirais inclusive zidovudina e estavudina contra cepas de HIV1 tanto sensí veis como resistentes à zidovudina À semelhança da entricita bina a lamivudina apresenta atividade contra o HBV por con seguinte a suspensão do fármaco em pacientes com coinfecção TABeLA 494 interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo associações de dois fármacos antirretrovirais1 Fármaco Fármacos que aumentam seus níveis séricos Fármacos que diminuem seus níveis séricos Atazanavir Ritonavir Didanosina efavirenz etravirina nevirapina estavudina tenofovir tipranavir Darunavir Indinavir Lopinavirritonavir saquinavir Delavirdina Amprenavir didanosina fosamprenavir Didanosina Tenofovir Atazanavir ritonavir Dolutegravir Efavirenz etravirina Efavirenz Darunavir Etravirina nevirapina Etravirina Atazanavir lopinavirritonavir Darunavir efavirenz nevirapina ritonavir saquinavir tenofovir tipranavir Fosamprenavir Atazanavir delavirdina etravirina ritonavir Didanosina efavirenz lopinavirritonavir nevirapina tipranavir Indinavir Darunavir delavirdina nelfinavir ritonavir Didanosina efavirenz etravirina nevirapina Lopinavirritonavir Darunavir delavirdina Didanosina efavirenz nelfinavir nevirapina tipranavir Maraviroque Atazanavir darunavir lopinavirritonavir nevirapina saquinavir ritonavir Efavirenz etravirina tipranavir Nelfinavir Delavirdina indinavir ritonavir Nevirapina Etravirina Raltegravir Atazanavir Etravirina tipranavir Saquinavir Atazanavir delavirdina indinavir lopinavir ritonavir nelfinavir ritonavir Efavirenz nevirapina tipranavir Tenofovir Atazanavir Tipranavir Efavirenz 1Pode ser necessário um ajuste da dose em caso de coadministração 848 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos por HIV e HBV pode estar associada à exacerbação da hepatite A terapia com lamivudina leva rapidamente à seleção da mu tação M184V em esquemas que não são de todo supressores A biodisponibilidade oral ultrapassa 80 e não depende da presença de alimento Nas crianças a razão média entre líquido cerebrospinal e plasma da lamivudina foi de 02 A meiavida sérica é de 25 horas ao passo que a meiavida intracelular do composto trifosforilado é de 11 a 14 horas A maior parte do fármaco é eliminada de modo inalterado na urina A lamivu dina continua sendo um dos agentes antirretrovirais recomen dados em mulheres grávidas Tabela 495 A lamivudina está disponível em uma formulação de dose fixa com zidovudina e também com abacavir Os efeitos colaterais potenciais consistem em cefaleia ton tura insônia fadiga boca seca e desconforto gastrintestinal apesar de serem caracteristicamente leves e infrequentes A biodisponibilidade da lamivudina aumenta quando o fármaco é administrado concomitantemente com sulfametoxazoltrime toprima A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforila ção intracelular uma da outra por conseguinte devese evitar o seu uso concomitante se possível estAVudinA A estavudina d4T um análogo da timidina possui alta bio disponibilidade oral 86 que não depende da presença de alimentos A meiavida sérica é de 11 hora a meiavida intrace lular é de 3 a 35 horas e as concentrações médias no líquido ce rebrospinal correspondem a 55 dos níveis plasmáticos A ex creção ocorre por secreção tubular ativa e filtração glomerular A principal toxicidade consiste em neuropatia sensorial peri férica relacionada com a dose A incidência de neuropatia pode aumentar quando a estavudina é administrada com outros fár macos potencialmente neurotóxicos como didanosina vincris tina isoniazida ou ribavirina ou em pacientes com imunossu pressão avançada Os sintomas regridem por completo com a interrupção da estavudina nesses casos podese reiniciar com cautela o fármaco em uma dose reduzida Outros efeitos cola terais potenciais incluem pancreatite artralgias e elevação dos níveis séricos de aminotransferases A acidose láctica com estea tose hepática bem como a lipodistrofia parece ocorrer com mais frequência em pacientes em uso de estavudina do que naqueles recebendo outros INTR Além disso como a coadministração de estavudina e didanosina pode aumentar a incidência de acidose láctica e pancreatite devese evitar o seu uso concomitante Essa associação foi implicada em várias mortes de mulheres grávidas infectadas por HIV Um efeito colateral raro consiste em fraque za neuromuscular ascendente rapidamente progressiva Como a zidovudina pode reduzir a fosforilação da estavudina esses dois fármacos não devem ser administrados concomitantemente tenofoVir O tenofovir é um análogo fosfonato de nucleosídeo acíclico ie nucleotídeo da adenosina À semelhança dos análogos dos nu cleosídeos o tenofovir inibe competitivamente a transcriptase reversa do HIV e determina a interrupção da cadeia após a sua incorporação ao DNA Entretanto apenas duas fosforilações intracelulares em vez de três são necessárias para a inibição ativa da síntese de DNA O tenofovir também foi aprovado para o tratamento de pacientes com infecção por HBV O fumarato de tenofovir disoproxila é um profármaco hidros solúvel do tenofovir ativo Em pacientes em jejum a biodisponibi lidade oral do fármaco é de cerca de 25 aumentando para 39 após uma refeição com alto teor de gordura As meiasvidas sérica 12 a 17 horas e intracelular prolongadas possibilitam a sua admi nistração em uma dose única ao dia A eliminação ocorre por meio de filtração glomerular e secreção tubular ativa e recomendase um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal O tenofovir está disponível em várias formulações de dose fixa com entricitabina isoladamente ou em associação com efa virenz rilpivirina e elvitegravir mais cobicistate Com base nos resultados de vários ensaios clínicos a associação de tenofovir e entricitabina é atualmente recomendada como profilaxia pré exposição a fim de reduzir a aquisição do HIV em homens homossexuais em homens e mulheres heterossexuais ativos e em usuários de drogas injetáveis As principais mutações asso ciadas à resistência ao tenofovir são K65RN e K70E As queixas gastrintestinais p ex náuseas diarreia vômitos e flatulência constituem os efeitos colaterais mais comuns po rém raramente exigem a interrupção da terapia Como o teno fovir é formulado com lactose essas queixas podem ser obser vadas com mais frequência em pacientes intolerantes à lactose Outros efeitos colaterais potenciais incluem cefaleia exantema tontura e astenia Foi observada uma perda cumulativa da fun ção renal possivelmente intensificada com o uso concomi tante de esquemas de IP reforçados potenciados boosting Foi também relatada a ocorrência de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi Por esse motivo o tenofovir deve ser usado com cautela em pacientes com risco de disfunção renal Os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados duran te a terapia e o tenofovir deve ser interrompido em caso de ocorrência recente de proteinúria glicosúria e taxa de filtração glomerular calculada de 30 mLmin A tubulopatia renal pro ximal associada ao tenofovir provoca perda renal excessiva de fosfato e cálcio e defeitos na 1hidroxilação da vitamina D Foi demonstrada a ocorrência de osteomalacia em várias espécies animais e o uso do tenofovir tem representado um fator de ris co independente para fraturas ósseas em alguns estudos Por conseguinte devese considerar a monitoração da densidade mineral óssea com uso em longo prazo em pacientes com fa tores de risco para osteoporose ou conhecida bem como em crianças além disso devemse considerar agentes alternativos em mulheres na pósmenopausa O tenofovir pode competir com outros fármacos ativamente secretados pelos rins como cidofovir aciclovir e ganciclovir O uso concomitante de ataza navir ou lopinavirritonavir pode aumentar os níveis séricos de tenofovir Tabela 494 TABeLA 495 uso de agentes antirretrovirais durante a gravidez1 Fármacos recomendados Fármacos alternativos inibidores nucleosídeosnucleotídeos da transcriptase reversa iNTr Lamivudina zidovudina Abacavir entricitabina tenofovir inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa iNNTr Nevirapina inibidores da protease Pi Lopinavirritonavir atazanavirritonavir Darunavir saquinavir 1No momento os dados disponíveis são insuficientes para se recomendar o uso de inibidores da entrada ou inibidores da integrase durante a gravidez CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 849 zidoVudinA A zidovudina azidotimidina AZT é um análogo da desoxi timidina que é bem absorvida 63 e se distribui na maioria dos tecidos e líquidos corporais incluindo o líquido cerebros pinal no qual os níveis do fármaco correspondem a 60 a 65 dos níveis séricos Embora a meiavida sérica seja em média de 1 hora a meiavida intracelular do composto fosforilado é de 3 a 4 horas possibilitando a sua administração duas vezes ao dia A zidovudina é eliminada principalmente por excreção re nal após glicuronidação no fígado A zidovudina está disponível em uma formulação combina da de dose fixa com lamivudina isoladamente ou em associa ção com abacavir A zidovudina foi o primeiro agente antirretroviral a ser apro vado e tem sido bem estudada Foi constatado que a zidovudina diminui a taxa de progressão da doença clínica e prolonga a so brevida em indivíduos infectados pelo HIV A eficácia do fármaco também foi demonstrada no tratamento da demência e da trom bocitopenia associada ao HIV Os estudos que avaliaram o uso da zidovudina durante a gravidez o trabalho de parto e o período pósparto mostraram reduções significativas na taxa de transmis são vertical e a zidovudina continua sendo um dos agentes de pri meira linha para uso em mulheres grávidas Tabela 495 Em geral observase uma resistência de alto nível à zido vudina em cepas com três ou mais das cinco mutações mais comuns M41L D67N K70R T215F e K219Q Todavia o apa recimento de certas mutações que conferem menor suscetibi lidade a um fármaco p ex L74V para a didanosina e M184V para a lamivudina pode aumentar a sensibilidade à zidovudina em cepas previamente resistentes ao fármaco A interrupção da zidovudina pode permitir a reversão de isolados de HIV1 re sistentes à zidovudina no fenótipo suscetível de tipo selvagem O efeito colateral mais comum da zidovudina consiste em mielossupressão resultando em anemia macrocítica 1 a 4 ou neutropenia 2 a 8 Podem ocorrer intolerância gastrin testinal cefaleias e insônia que tendem a regredir durante a te rapia A lipoatrofia parece mais comum em pacientes em uso de zidovudina ou outros análogos da timidina Os efeitos tóxicos menos comuns incluem trombocitopenia hiperpigmentação das unhas e miopatia A administração de altas doses pode cau sar ansiedade confusão e tremor Pode ocorrer aumento dos níveis séricos de zidovudina com a administração concomitante de probenecida fenitoína me tadona fluconazol atovaquona ácido valproico e lamivudina por meio de inibição do metabolismo de primeira passagem ou diminuição da depuração do fármaco A zidovudina pode di minuir os níveis de fenitoína A toxicidade hematológica talvez esteja aumentada durante a coadministração de outros fárma cos mielossupressores como ganciclovir ribavirina e agentes citotóxicos Os esquemas de associação contendo zidovudina e estavudina devem ser evitados por causa de seu antagonismo in vitro iNiBiDores NÃo NuCLeosÍDeos DA TrANsCriPTAse reVersA iNNTr Os INNTR ligamse diretamente à transcriptase reversa do HIV1 Figura 493 resultando em inibição alostérica da atividade da DNApolimerase dependente de RNA e DNA O sítio de ligação dos INNTR situase próximo ao dos INTR po rém é distinto deste último Ao contrário dos INTR os INNTR não competem com trifosfatos de nucleosídeos nem necessitam de fosforilação para a sua atividade Recomendase a realização de um teste genotípico basal an tes de se iniciar o tratamento com INNTR visto que as taxas de resistência primária variam em cerca de 2 a 8 A resistên cia aos INNTR ocorre rapidamente com a monoterapia e pode resultar de uma única mutação As mutações K103N e Y181C conferem resistência aos INNTR de primeira geração mas não aos agentes mais recentes ie etravirina rilpivirina Outras mutações p ex L100I Y188C G190A também podem con ferir resistência cruzada entre a classe dos INNTR Entretanto não se observa nenhuma resistência cruzada entre os INNTR e os INTR com efeito alguns vírus resistentes a nucleosídeos exibem hipersensibilidade aos INNTR Os INNTR como classe tendem a estar associados a níveis variáveis de intolerância gastrintestinal e exantema cutâneo o último dos quais pode ser com baixa frequência grave p ex síndrome de StevensJohnson Outra limitação para o uso de agentes INNTR como componente da terapia antirretroviral é o seu metabolismo pelo sistema CYP450 levando a inúmeras interações medicamentosas potenciais Tabelas 493 e 494 Todos os agentes INNTR são substratos da CYP3A4 e podem atuar como indutores nevirapina inibidores delavirdina ou indutores e inibidores mistos efavirenz etravirina Tendo em vista os inúmeros medicamentos não HIV que também são me tabolizados por essa via ver Capítulo 4 esperase a ocorrên cia de interações medicamentosas que devem ser investigadas com frequência é necessário efetuar um ajuste da dose e algu mas associações estão contraindicadas delAVirdinA A delavirdina apresenta biodisponibilidade oral de cerca de 85 reduzida por antiácidos e bloqueadores H2 O fárma co ligase cerca de 98 às proteínas plasmáticas e apresenta níveis correspondentemente baixos no líquido cerebrospinal A meiavida sérica é de cerca de 6 horas Ocorre exantema cutâneo em até 38 dos pacientes trata dos com delarvidina geralmente aparece durante as primeiras 1 a 3 semanas de terapia e não impede uma reintrodução do fár maco Existem relatos de exantema grave embora raros como eritema multiforme e síndrome de StevensJohnson Outros efeitos colaterais possíveis incluem cefaleia fadiga náuseas diarreia e níveis séricos elevados de aminotransferases Cons tatouse que a delavirdina é teratogênica em ratos causando defeitos do septo ventricular e outras malformações em doses que não diferem daquelas obtidas em seres humanos Por con seguinte devese evitar a gravidez durante o uso de delavirdina A delavirdina é metabolizada pelas enzimas CYP3A e CYP2D6 e também inibe a CYP3A4 e 2C9 Por conseguinte é preciso considerar numerosas interações medicamentosas po tenciais Tabelas 493 e 494 Não se recomenda o uso conco mitante de delavirdina com fosamprenavir e rifabutina devido à diminuição dos níveis de delavirdina Outros medicamentos que tendem a alterar os níveis de delavirdina incluem didano sina lopinavir nelfinavir e ritonavir A coadministração de de lavirdina com indinavir ou saquinavir prolonga a meiavida de eliminação desses inibidores da protease possibilitando assim a sua administração duas vezes ao dia e não três 850 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos efAVirenz O efavirenz pode ser administrado uma vez ao dia em virtu de de sua meiavida longa 40 a 55 horas Tem absorção mo derada após administração oral 45 Como a toxicidade do fármaco pode aumentar em virtude de sua biodisponibilidade elevada após uma refeição rica em gordura o efavirenz deve ser tomado com estômago vazio O efavirenz é metabolizado sobretudo por CYP3A4 e CYP2B6 a metabólitos hidroxilados inativos o restante é eliminado nas fezes na forma inalterada O fármaco ligase intensamente à albumina cerca de 99 e os níveis no líquido cerebrospinal variam de 03 a 12 daqueles alcançados no plasma Os principais efeitos adversos do efavirenz envolvem o siste ma nervoso central A tontura a sonolência a insônia os pesade los e a cefaleia tendem a diminuir com a continuação da terapia a administração da dose ao deitar também pode ser útil Foram observados sintomas psiquiátricos como depressão mania e psi cose podendo exigir a interrupção do fármaco Foi também re latada a ocorrência de exantema cutâneo no início da terapia em até 28 dos pacientes em geral o exantema é de intensidade leve a moderada e regride mesmo com a continuação da medicação Em raros casos o exantema tem sido intenso ou potencialmente fatal Outras reações adversas potenciais incluem náuseas vômi tos diarreia cristalúria elevação das enzimas hepáticas e aumento dos níveis séricos totais de colesterol em 10 a 20 Foram obser vadas altas taxas de anormalidades fetais como defeitos do tubo neural em macacas prenhes expostas ao efavirenz em doses apro ximadamente equivalentes à dose administrada a seres humanos foram relatados vários casos de anomalias congênitas em huma nos Por conseguinte o efavirenz deve ser evitado em mulheres grávidas em particular no primeiro trimestre de gestação O efavirenz como indutor ou como inibidor da CYP3A4 induz o seu próprio metabolismo e interage com o metabolis mo de muitos outros fármacos Tabelas 493 e 494 Como o efavirenz pode reduzir os níveis de metadona os pacientes em uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados quando há sinais de abstinência de opioides e talvez necessitem de uma dose aumentada de metadona etrAVirinA A etravirina foi desenvolvida para ser eficaz contra cepas de HIV que desenvolveram resistência aos INNTR de primeira geração devido a certas mutações como K103N e Y181C e seu uso é recomendado para pacientes já tratados que apresentam resistência a outros INNTR Embora a etravirina tenha maior barreira genética à resistência do que os outros INNTR as mu tações selecionadas pela etravirina estão geralmente associadas a uma resistência ao efavirenz à nevirapina e à delavirdina A etravirina deve ser tomada com uma refeição para au mentar a exposição sistêmica Ligase altamente às proteínas e é metabolizada principalmente pelo fígado A meiavida terminal média é de aproximadamente 41 horas Os efeitos colaterais mais comuns da etravirina consistem em exantema náuseas e diarreia Em geral o exantema é leve e regride depois de 1 a 2 semanas sem interrupção da terapia Em casos raros o exantema tem sido intenso ou potencialmen te fatal As anormalidades laboratoriais incluem elevações dos níveis séricos de colesterol triglicerídeos glicose e transamina se hepática As elevações das transaminases são mais comuns em pacientes com coinfecção por HBV ou HCV A etravirina é um substrato indutor da CYP3A4 e um ini bidor de CYP2C9 e CYP2C19 apresenta inúmeras interações medicamentosas terapeuticamente significativas Tabelas 493 e 494 É difícil prever algumas das interações Por exemplo a etravirina pode diminuir as concentrações de itraconazol e de cetoconazol mas aumentar as de voriconazol A etravirina não deve ser administrada com outros INNTR inibidores da protease não potenciados unboosted atazanavirritonavir fo samprenavirritonavir ou tipranavirritonavir neVirAPinA A biodisponibilidade oral da nevirapina é excelente 90 e não depende da presença de alimento O fármaco é altamente lipofílico e alcança níveis no líquido cerebrospinal que corres pondem a 45 dos níveis plasmáticos A meiavida no soro é de 25 a 30 horas A nevirapina é metabolizada pela isoforma da CYP3A a metabólitos hidroxilados e a seguir excretada prin cipalmente na urina Uma dose única de nevirapina 200 mg mostrase eficaz na prevenção da transmissão do HIV da mãe ao recémnascido quando administrada a mulheres no início do trabalho de parto seguida de uma dose oral de 2 mgkg ao recémnascido três dias após o parto A nevirapina continua sendo um dos agentes reco mendados em mulheres grávidas Tabela 495 Não há nenhu ma evidência de teratogenicidade humana Entretanto foi do cumentada a ocorrência de resistência depois dessa dose única Em até 20 dos pacientes ocorre exantema que geralmen te consiste em uma erupção maculopapular que não acomete as palmas das mãos e plantas dos pés em geral nas primeiras 4 a 6 semanas de terapia O exantema apesar de ser em geral leve e autolimitado restringe a dose administrada em cerca de 7 dos pacientes As mulheres parecem ter uma incidência aumentada de exantema Quando se institui a terapia recomendase um escalonamento gradual da dose durante 14 dias a fim de dimi nuir a incidência de exantema Há relatos raros de ocorrência de exantema cutâneo grave e potencialmente fatal inclusive síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica A terapia com nevirapina deve ser imediatamente interrompi da em pacientes com exantema grave e naqueles com sintomas constitucionais associados como o exantema pode acompanhar a hepatotoxicidade devemse efetuar provas de função hepática A hepatotoxicidade sintomática que pode ocorrer em até 4 dos pacientes pode ser grave e é mais frequente naqueles com conta gens mais altas de células CD4 antes da terapia ie acima de 250 célulasmm3 em mulheres e de 400 célulasmm3 em homens em mulheres e em pacientes com coinfecção por HBV ou HCV Foi relatada a ocorrência de hepatite fulminante e potencialmente fa tal em geral nas primeiras 18 semanas de terapia Outros efeitos colaterais incluem febre náuseas cefaleia e sonolência A nevirapina é um indutor moderado do metabolismo da CYP3A resultando em níveis diminuídos de amprenavir in dinavir lopinavir saquinavir efavirenz e metadona Os fárma cos que induzem o sistema da CYP3A como a rifampicina a rifabutina e a ervadesãojoão podem diminuir os níveis de nevirapina ao passo que os inibidores da atividade da CYP3A como fluconazol cetoconazol e claritromicina podem aumen tálos Como a nevirapina pode reduzir os níveis de metadona os pacientes em uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados quanto a sinais de abstinência de opioides e talvez necessitem de uma dose aumentada de metadona CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 851 rilPiVirinA A rilpivirina é recomendada apenas para pacientes sem trata mento prévio com um nível de RNA do HIV de 100000 có piasmL e apenas em associação com pelo menos outros dois agentes antirretrovirais Está disponível em uma formulação de dose fixa com entricitabina e tenofovir A rilpivirina precisa ser administrada com uma refeição de preferência rica em gordura ou com 400 kcal A sua bio disponibilidade oral pode ser significativamente reduzida na presença de agentes redutores de ácido Deve ser usada com cautela com antiácidos e antagonistas dos receptores H2 O uso da rilpivirina com inibidores da bomba de prótons IBP está contraindicado O fármaco ligase altamente às proteínas e a sua meiavida de eliminação terminal é de 50 horas A substituição E138K emergiu mais frequentemente duran te o tratamento com rilpivirina comumente em associação com a substituição M184I Observase uma resistência cruzada com outros INNTR e não se recomenda a associação da rilpivirina com outros INNTR A rilpivirina é metabolizada principalmente pela CYP3A4 e portanto os fármacos que induzem ou inibem a enzima po dem afetar a depuração da rilpivirina Entretanto até o momen to não foram identificadas interações medicamentosas clinica mente significativas com outros agentes antirretrovirais O uso concomitante de carbamazepina dexametasona fenobarbital fenitoína inibidores da bomba de prótons rifabutina rifampi cina rifapentina e ervadesãojoão está contraindicado O seu uso concomitante pode precipitar abstinência de metadona Os efeitos colaterais mais comuns associados à terapia com rilpivirina consistem em exantema depressão cefaleia insônia e aumento dos níveis séricos de aminotransferases Foi relatada a ocorrência de níveis séricos elevados de colesterol e síndrome de redistribuição de gordura Doses mais altas foram associadas a um prolongamento de QTc iNiBiDores DA ProTeAse iP Durante os últimos estágios do ciclo de crescimento do HIV os produtos gênicos gag e gagpol são traduzidos em poliproteínas as quais se transformam em partículas de brotamento imaturas A protease do HIV é responsável pela clivagem dessas molécu las precursoras produzindo as proteínas estruturais finais do cerne do virion maduro Ao impedir a clivagem póstradução da poliproteína GagPol os inibidores da protease IP impe dem o processamento das proteínas virais em conformações funcionais resultando na produção de partículas virais imatu ras e não infecciosas Figura 493 Ao contrário dos INTR os IP não necessitam de ativação intracelular É bastante comum a ocorrência de alterações genotípicas específicas com esses fármacos que conferem resistência fe notípica contraindicando assim a monoterapia Algumas das mutações mais comuns que conferem uma ampla resistência aos IP consistem em substituições nos códons 10 46 54 82 84 e 90 o número de mutações pode prever o nível de resistência fenotípica A substituição I50L que emerge durante a terapia com atazanavir tem sido associada a um aumento de sensibi lidade a outros IP O darunavir e o tipranavir parecem exibir melhor atividade virológica em pacientes portadores do HIV1 resistente a outros IP Como classe os IP estão associados a náuseas leves a mo deradas diarreia e dislipidemia Foi observada uma síndrome de redistribuição e acúmulo de gordura corporal que resulta em obesidade central aumento da gordura dorsocervical giba de búfalo consumpção periférica e facial aumento das ma mas e aspecto cushingoide talvez menos comumente com o atazanavir ver adiante Foram também observados aumen tos concomitantes dos níveis de triglicerídeos e lipoproteínas de baixa densidade junto com hiperglicemia e resistência à insulina O abacavir o lopinavirritonavir e o fosamprenavir ritonavir têm sido associados a um risco aumentado de doença cardiovascular em alguns estudos mas não em todos eles To dos os IP podem estar associados a anormalidades da condução cardíaca incluindo prolongamento do intervalo PR ou QT ou ambos Devese considerar um eletrocardiograma basal e deve se evitar o uso de outros agentes que causam prolongamento do intervalo PR ou QT Foi relatada a ocorrência de hepatite induzida por fármacos e hepatotoxicidade grave rara em graus variáveis com todos os IP a frequência de eventos hepáticos é maior com o tipranavirritonavir do que com outros IP A as sociação dos IP à ocorrência de perda óssea e osteoporose após uso prolongado está em fase de investigação Os IP têm sido associados a aumento do sangramento espontâneo em pacien tes com hemofilia A ou B foi relatado um risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes em uso de tipranavir com ritonavir Todos os IP antirretrovirais são metabolizados pela CYP3A4 tendo o ritonavir o efeito inibitório mais pronunciado e o saqui navir o menos pronunciado Alguns IP como o amprenavir e o ritonavir também são indutores de isoformas específicas de CYP Em consequência existe um enorme potencial de intera ções medicamentosas com outros agentes antirretrovirais e ou tras medicações comumente usadas Tabelas 493 e 494 Fon tes especializadas sobre interações medicamentosas devem ser consultadas visto que há frequente necessidade de se proceder a um ajuste da dose e algumas associações estão contraindicadas É interessante assinalar que as propriedades inibitórias potentes do ritonavir para a CYP3A4 são usadas com vantagem clínica com vistas à produção de um reforço dos níveis de outros IP quando administrados em associação atuando assim como in tensificador farmacocinético mais do que como agente antirre troviral O reforço do ritonavir aumenta a exposição ao fármaco prolongando assim sua meiavida e possibilitando uma redu ção na frequência de sua administração além disso há aumento da barreira genética à resistência AtAzAnAVir O atazanavir Figura e492 é um IP azapeptídico com perfil farmacocinético que possibilita a sua administração uma vez ao dia O atazanavir necessita de um meio ácido para sua absor ção e exibe solubilidade aquosa dependente do pH por conse giunte deve ser tomado com as refeições e recomendase um intervalo de pelo menos 12 horas entre a sua administração e a ingestão de agentes redutores de ácido O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons está contraindicado O ataza navir é capaz de penetrar nos líquidos cerebrospinal e seminal A meiavida plasmática é de 6 a 7 horas aumentando para cerca de 11 horas quando o fármaco é coadministrado com ritonavir A principal via de eliminação é biliar O atazanavir não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave O atazanavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para mulheres grávidas Tabela 495 852 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos A resistência ao atazanavir tem sido associada a várias mu tações conhecidas de IP bem como à nova substituição I50L Enquanto algumas mutações de resistência ao atazanavir estão associadas in vitro a uma diminuição da sensibilidade a outros IP a mutação I50L foi associada a um aumento da sensibilidade a outros IP Os efeitos colaterais mais comuns em pacientes em uso de atazanavir consistem em diarreia e náuseas além disso podem ocorrer vômitos dor abdominal cefaleia neuropatia periféri ca e exantema À semelhança do indinavir podese observar a ocorrência de hiperbilirrubinemia indireta com icterícia franca em cerca de 10 dos pacientes em razão da inibição da enzima de glicuronidação UGT1A1 Foi também observada uma eleva ção das enzimas hepáticas em geral em pacientes com coinfec ção subjacente pelo HBV ou HCV Foi escrita a ocorrência de nefrolitíase em associação ao uso de atazanavir e a administra ção prolongada de atazanavir de reforço está associada a uma perda cumulativa da função renal Ao contrário de outros IP o atazanavir não parece estar associado a dislipidemia redistri buição de gordura ou síndrome metabólica Por ser um inibidor da CYP3A4 e CYP2C9 o potencial de interações medicamentosas com o atazanavir é grande Tabelas 493 e 494 A AUC do atazanavir está reduzida em até 76 quando o fármaco é associado a um inibidor da bomba de pró tons por conseguinte é preciso evitar essa associação Além dis so a coadministração do atazanavir com outros fármacos que inibem a UGT1A1 como o irinotecano pode aumentar seus níveis O tenofovir e o efavirenz não devem ser coadministra dos com atazanavir a não ser que se acrescente o ritonavir para reforço dos níveis dArunAVir O darunavir foi aprovado como um IP que deve ser coadminis trado com ritonavir O darunavir deve ser tomado com as refei ções para melhorar a sua biodisponibilidade Ligase altamente às proteínas e é metabolizado principalmente pelo fígado Os efeitos colaterais sintomáticos do darunavir consistem em diarreia náuseas cefaleia e exantema As anormalidades laboratoriais incluem dislipidemia embora talvez menos fre quente do que com outros esquemas de reforço de IP e eleva ções dos níveis de amilase e transaminase hepática Em alguns pacientes em uso de darunavir foi relatada a ocorrência de he patotoxicidade inclusive hepatite grave o risco de hepatotoxi cidade pode ser maior em indivíduos com HBV HCV ou outra doença hepática crônica O darunavir contém uma sulfonami da e pode causar uma reação de hipersensibilidade particular mente em pacientes com alergia às sulfonamidas O darunavir é metabolizado pelo sistema enzimático CYP3A e também o inibe resultando em inúmeras interações medicamentosas possíveis Tabelas 493 e 494 Além disso o ritonavir coadministrado é um potente inibidor da CYP3A e CYP2D6 e indutor de outros sistemas enzimáticos hepáticos fosAmPrenAVir O fosamprenavir é um profármaco do amprenavir hidrolisado com rapidez por enzimas no epitélio intestinal Em virtude do número de comprimidos diários significativamente menor o fosamprenavir substituiu as cápsulas de amprenavir para adul tos O fosamprenavir é administrado com mais frequência em associação com ritonavir em pequena dose Após hidrólise do fosamprenavir o amprenavir é rapida mente absorvido pelo trato gastrointestinal e o profármaco pode ser ingerido com ou sem alimento Todavia as refeições ricas em gorduras diminuem sua absorção e portanto devem ser evitadas A meiavida plasmática do fármaco é relativa mente longa 7 a 11 horas O amprenavir é metabolizado no fígado e deve ser usado com cautela na presença de insuficiên cia hepática Os efeitos colaterais mais comuns do fosamprenavir con sistem em cefaleia náuseas diarreia parestesias periorais e depressão O fosamprenavir contém uma metade sulfa e pode causar exantema em até 3 dos pacientes algumas vezes grave o suficiente para justificar a interrupção do fármaco O amprenavir é tanto indutor como inibidor da CYP3A4 e a sua administração está contraindicada com vários fármacos Tabelas 493 e 494 A solução oral que contém propilenogli col está contraindicada para crianças pequenas mulheres grá vidas pacientes com insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso de metronidazol ou dissulfiram Além disso as soluções orais de amprenavir e ritonavir não devem ser coadministradas visto que o propilenoglicol existente em uma delas e o etanol na outra podem competir pela mesma via metabólica levando ao acúmulo de um deles Como a solução oral também contém vitamina E em concentrações de várias vezes a dose diária reco mendada devese evitar qualquer suplementação dessa vitami na O amprenavir uma sulfonamida está contraindicado para pacientes com história de alergia às sulfonamidas O lopinavir e o ritonavir não devem ser coadministrados com o amprena vir devido à diminuição de amprenavir e exposição alterada de lopinavir Recomendase um aumento da dose de amprenavir quando ele for coadministrado com efavirenz com ou sem adi ção de ritonavir para reforçar os níveis indinAVir O indinavir exige um ambiente ácido para solubilidade máxima e portanto deve ser consumido com o estômago vazio ou com uma pequena refeição pobre em gordura e proteína para absor ção máxima do fármaco 60 a 65 A meiavida sérica é de 15 a 2 horas a ligação às proteínas é de aproximadamente 60 e o fármaco exibe um alto nível de penetração no líquido cerebros pinal até 76 dos níveis séricos A excreção é principalmente fecal Um aumento da AUC de 60 e da meiavida para 28 ho ras na presença de insuficiência hepática exige redução da dose Os efeitos colaterais mais comuns do indinavir consistem em hiperbilirrubinemia indireta e nefrolitíase devido à crista lização do fármaco na urina Pode ocorrer nefrolitíase em pou cos dias após o início da terapia com incidência estimada de 10 É importante o consumo diário de pelo menos 1500 mL de água para que se mantenha uma hidratação adequada Foi também relatada a ocorrência de trombocitopenia elevações dos níveis séricos de aminotransferases náuseas diarreia insô nia garganta seca ressecamento da pele e hiperbilirrubinemia indireta A resistência à insulina pode ser mais comum com o indinavir do que com os outros IP ocorrendo em 3 a 5 dos pacientes Foram também relatados casos raros de anemia he molítica aguda Como o indinavir é um inibidor da CYP3A4 podem ocorrer inúmeras interações medicamentosas complexas Tabelas 493 e 494 A associação ao ritonavir reforço possibilita a adminis tração de duas doses ao dia em lugar de três e elimina a restrição de alimento associada ao uso do indinavir Entretanto existe o CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 853 potencial de aumento da nefrolitíase com essa associação em comparação com o indinavir isoladamente por esse motivo aconselhase um alto consumo de líquido 15 a 2 Ldia loPinAVir O lopinavir é atualmente formulado apenas em associação com o ritonavir que inibe o metabolismo do lopinavir mediado por CYP3A resultando assim em exposição aumentada do fár maco Além de uma melhor adesão do paciente ao tratamento devido à redução do número de comprimidos necessários a associação de lopinavir e ritonavir é em geral bem tolerada O lopinavir ligase altamente às proteínas 98 a 99 e a sua meiavida é de 5 a 6 horas É extensamente metabolizado pela CYP3A que é inibida pelo ritonavir Os níveis séricos de lopina vir podem estar elevados em pacientes com comprometimento hepático O lopinavirritonavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para uso em mulheres grávidas Tabela 495 Os efeitos colaterais mais comuns do lopinavir consistem em diarreia dor abdominal náuseas vômitos e astenia O lopi navir reforçado com ritonavir pode ser mais comumente asso ciado a eventos adversos gastrintestinais do que outros IP É co mum a ocorrência de elevações nos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos O uso prolongado de lopinavir reforçado está associado a uma perda cumulativa da função renal e o uso do fármaco tem sido um fator de risco independente para fraturas ósseas em alguns estudos mas não em todas As interações medicamentosas potenciais são extensas Ta belas 493 e 494 Recomendase um aumento da dose de lo pinavirritonavir quando a associação é coadministrada com efavirenz ou nevirapina que induzem o metabolismo do lo pinavir Devese evitar o uso concomitante de fosamprenavir devido à exposição alterada ao lopinavir com níveis diminuídos de amprenavir Além disso o uso concomitante de lopinavir ritonavir e rifampicina está contraindicado devido ao risco au mentado de hepatotoxicidade Como a solução oral de lopina virritonavir contém álcool a administração concomitante de dissulfiram e metronidazol está contraindicada nelfinAVir O nelfinavir sofre alta absorção quando ingerido com alimento 70 a 80 é metabolizado pela CYP3A e excretado principal mente nas fezes Nos seres humanos a meiavida plasmática é de 35 a 5 horas e a ligação do fármaco às proteínas é de mais de 98 Os efeitos colaterais mais comuns associados ao nelfinavir consistem em diarreia e flatulência Com frequência a diarreia responde a medicamentos antidiarreicos mas pode limitar a dose do fármaco O nelfinavir é um inibidor do sistema CYP3A e podem ocorrer numerosas interações medicamentosas Tabe las 493 e 494 Recomendase o aumento da dose de nelfinavir quando ele é coadministrado com rifabutina com diminuição da dose de rifabutina enquanto uma redução da dose de saqui navir é sugerida com o uso concomitante de nelfinavir Devese evitar a coadministração com efarivenzo devido à redução dos níveis de nelfinavir ritonAVir O ritonavir Figura e492 apresenta alta biodisponibilidade cerca de 75 que aumenta com a ingestão de alimentos A ligação às proteínas alcança 98 e o fármaco tem meiavida sé rica de 3 a 5 horas Ocorre metabolização a um metabólito ativo por meio das isoformas de CYP3A e CYP2D6 e a excreção acontece sobretudo pelas fezes É preciso ter cautela quando se administra o fármaco a indivíduos com comprometimento da função hepática O ritonavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para uso em mulheres grávidas Tabela 495 Os efeitos adversos potenciais do ritonavir em particular quando administrado em dose integral consistem em distúr bios gastrintestinais parestesias periorais ou periféricas ele vação dos níveis séricos de aminotransferase alteração do pa ladar cefaleia e elevações dos níveis séricos de creatinacinase Em geral ocorrem náuseas vômitos diarreia ou dor abdominal durante as primeiras semanas de terapia entretanto esses efei tos colaterais podem diminuir com o passar do tempo ou se o fármaco for ingerido nas refeições Recomendase o escalona mento da dose durante 1 a 2 semanas com vistas à diminuição dos efeitos colaterais que limitam a dose O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4 resultando em numerosas interações medicamentosas potenciais Tabelas 493 e 494 Entretanto essa característica tem sido utilizada com vantagem quando o ritonavir é administrado em baixas doses 100 a 200 mg duas vezes ao dia em associação a qual quer um dos outros agentes IP visto que os níveis sanguíneos elevados destes últimos possibilitam uma dose mais baixa ou menos frequente ou ambas com maior tolerabilidade e poten cial de maior eficácia contra vírus resistentes Os níveis terapêu ticos de digoxina e de teofilina devem ser monitorados quando esses fármacos são coadministrados com ritonavir devido a um provável aumento de suas concentrações O uso concomitante de saquinavir e ritonavir está contraindicado devido a um risco aumentado de prolongamento do QT com torsades de pointes e prolongamento do intervalo PR sAquinAVir Em sua formulação original como cápsula de gel duro o saqui navir oral era pouco biodisponível apenas cerca de 4 após a ingestão de alimento Entretanto a reformulação do medi camento para dose única diária em associação com ritonavir em baixa dose melhorou a eficácia antiviral e também diminuiu os efeitos adversos gastrintestinais Não se dispõe mais de uma formulação anterior de saquinavir em cápsulas de gel mole O saquinavir deve ser tomado dentro de 2 horas após uma refeição gordurosa para melhor absorção do fármaco A ligação do saquinavir às proteínas alcança 97 e a meiavida sérica do fármaco é de aproximadamente 2 horas O saquinavir apresenta um grande volume de distribuição porém a sua penetração no líquido cerebrospinal é insignificante A excreção ocorre princi palmente nas fezes Os efeitos colaterais relatados consistem em desconforto gastrintestinal náuseas diarreia desconforto abdo minal e dispepsia e rinite Quando administrado em associação com ritonavir em baixa dose parece haver menos dislipidemia ou toxicidade gastrintestinal do que com alguns dos outros es quemas reforçados com IP Entretanto o uso concomitante de saquinavir e ritonavir pode conferir um risco aumentado de pro longamento do QT com torsades de pointes e do intervalo PR O saquinavir sofre extenso metabolismo de primeira pas sagem pela CYP3A4 e atua como inibidor e como substrato da CYP3A4 Por conseguinte existem inúmeras interações me dicamentosas potenciais Tabelas 493 e 494 Recomendase uma diminuição da dose de saquinavir quando coadministrado com nelfinavir Os níveis elevados de saquinavir quando coad ministrado com omeprazol exigem uma rigorosa monitoração 854 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos quanto à ocorrência de toxicidade Os níveis de digoxina po dem aumentar se ela for coadministrada com saquinavir e por tanto devem ser monitorados As provas de função hepatica devem ser monitoradas se o saquinavir for coadministrado com delavirdina ou rifampicina tiPrAnAVir O tipranavir é um IP mais recente indicado para uso em pacien tes previamente tratados que abrigam cepas resistentes a outros IP É usado em associação com ritonavir para obter níveis séri cos efetivos A biodisponibilidade é pequena porém aumenta quando se ingere o fármaco com uma refeição rica em gordura O tipra navir é metabolizado pelo sistema microssomal hepático e está contraindicado para pacientes com insuficiência hepática O tipranavir contém uma metade sulfonamida e não deve ser ad ministrado a pacientes com alergia conhecida às sulfonamidas Os efeitos colaterais mais comuns do tipranavir consistem em diarreia náuseas vômitos e dor abdominal A ocorrência de exantema urticariforme ou maculopapular é mais comum em mulheres e pode ser acompanhada de sintomas sistêmicos ou descamação Foi observada a ocorrência de hepatotoxicidade inclusive descompensação hepática potencialmente fatal que pode ser mais comum do que com outros IP particularmente em pacientes com infecção crônica por HBV ou HCV O tipra navir deve ser interrompido em pacientes que apresentam ní veis séricos elevados de transaminase que alcançam mais de 10 vezes o limite superior da normalidade ou mais de cinco vezes o normal em associação a níveis séricos aumentados de bilirru bina Devido ao risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes em uso de tipranavirritonavir o fármaco deve ser evitado em pacientes com traumatismo cranioencefálico ou di átese hemorrágica Outros efeitos colaterais potenciais incluem depressão elevação dos níveis de amilase e contagem diminuí da de leucócitos O tipranavir inibe e induz o sistema CYP3A4 Quando usa do em associação com ritonavir seu efeito final consiste em inibição O tipranavir também induz o transportador de Pgli coproteína e portanto pode alterar o processamento de muitos outros fármacos Tabela 494 Devese evitar a administração concomitante de tipranavir com fosamprenavir ou saquinavir devido aos níveis sanguíneos diminuídos desses fármacos A as sociação tipranavirritonavir também pode diminuir os níveis séricos de ácido valproico e omeprazol Pode ocorrer elevação dos níveis de lovastatina sinvastatina atorvastatina e rosuvas tatina aumentando o risco de rabdomiólise e miopatia iNiBiDores De eNTrADA O processo de entrada do HIV1 nas células hospedeiras é com plexo e cada etapa apresenta um alvo potencial de inibição A fi xação do vírus à célula hospedeira requer a ligação do complexo glicoproteico do envelope viral gp160 que consiste em gp120 e gp41 a seu receptor celular CD4 Essa ligação induz alterações na conformação da gp120 que permitem o acesso aos recep tores de quimiocinas CCR5 ou CXCR4 A ligação ao receptor de quimiocinas induz alterações adicionais na conformação da gp120 possibilitando a exposição à gp41 e resultando na fusão do envelope viral com a membrana celular do hospedeiro com entrada subsequente do cerne viral no citoplasma celular enfuVirtidA A enfuvirtida é um peptídeo sintético de 36 aminoácidos inibi dor da fusão que bloqueia a entrada do HIV na célula Figura 493 A enfuvirtida ligase à subunidade gp41 da glicoproteína do envelope viral impedindo as alterações de conformação ne cessárias à fusão das membranas viral e celular É administrada em associação com outros agentes antirretrovirais em pacientes que já receberam tratamento com evidências de replicação vi ral apesar da terapia antirretroviral contínua A enfuvirtida que deve ser administrada por injeção subcu tânea é o único agente antirretroviral de administração paren teral O metabolismo parece envolver hidrólise proteolítica sem a participação do sistema CYP450 A meiavida de eliminação é de 38 horas Pode ocorrer resistência à enfuvirtida em consequência de mutações na gp41 tanto a frequência como a importância des se fenômeno estão sendo investigadas Todavia a enfuvirtida carece de resistência cruzada com as outras classes de fármacos antirretrovirais atualmente aprovados Os efeitos colaterais mais comuns associados à terapia com enfuvirtida consistem em reações no local de injeção inclusive nódulos eritematosos dolorosos Apesar de sua frequência es sas reações são em geral leves a moderadas e raramente levam à interrupção do fármaco Outros efeitos colaterais podem in cluir insônia cefaleia tontura e náuseas Raras vezes ocorrem reações de hipersensibilidade de gravidade variável com possí vel recidiva devido a uma nova exposição ao fármaco A eosino filia constitui a principal anormalidade laboratorial observada com a administração de enfuvirtida Não foi identificada ne nhuma interação medicamentosa em virtude da qual houvesse necessidade de alteração da dose de fármacos antirretrovirais ou outros fármacos administrados concomitantemente mArAViroque O maraviroque Figura e492 está aprovado para uso em as sociação com outros antirretrovirais em pacientes adultos já tratados e infectados apenas pelo HIV1 trópico para CCR5 detectável que se mostram resistentes a outros agentes antir retrovirais O maraviroque ligase de modo específico e seleti vamente à proteína do hospedeiro CCR5 um dos dois recep tores de quimiocinas necessários para a entrada do HIV nas células CD4 Como o maraviroque é ativo contra o HIV que usa exclusivamente o correceptor CCR5 e não contra cepas de HIV com tropismo para CXCR4 duplo ou misto devese determinar o tropismo para correceptor por meio de um tes te específico antes de iniciar o tratamento com maraviroque usando o ensaio de tropismo de alta sensibilidade Proporções substanciais de pacientes particularmente aqueles com infec ção avançada pelo HIV tendem a apresentar um vírus que não é exclusivamente trópico para CCR5 A absorção do maraviroque é rápida porém variável sendo o tempo necessário para a sua absorção máxima geralmente de 1 a 4 horas após a ingestão do fármaco A maior parte do fár maco 75 é excretada nas fezes ao passo que cerca de 20 são excretados na urina A dose recomendada de maraviroque varia de acordo com a função renal e o uso concomitante de indutores ou inibidores da CYP3A O maraviroque está con traindicado para pacientes com comprometimento renal grave ou terminal que estão fazendo uso concomitante de inibidores ou indutores da CYP3A e recomendase ter cautela quando o fármaco é administrado a pacientes com comprometimento CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 855 hepático preexistente bem como a pacientes coinfectados pelo HBV ou HCV O maraviroque exibe uma excelente penetração no líquido cervicovaginal com níveis quase quatro vezes maio res do que as concentrações correspondentes no plasma A resistência ao maraviroque está associada a uma ou mais mutações na alça V3 da gp120 Não parece haver resistência cruzada com fármacos de qualquer outra classe incluindo o inibidor de fusão a enfuvirtida Entretanto a emergência de vírus CXCR4 previamente não detectado ou recém desenvol vido parece constituir uma causa mais comum de fracasso vi rológico do que o desenvolvimento de mutações de resistência O maraviroque é um substrato da CYP3A4 e portanto exige um ajuste da dose na presença de fármacos que interagem com essas enzimas Tabelas 493 e 494 Tratase também de um substrato para a Pglicoproteína o que limita as concentrações in tracelulares do fármaco A dose de maraviroque precisa ser dimi nuída se o fármaco for coadministrado com inibidores potentes da CYP3A p ex delavirdina cetoconazol itraconazol claritro micina ou qualquer inibidor da protease diferente do tipranavir ao mesmo tempo em que precisa ser aumentada quando coadmi nistrado com indutores da CYP3A p ex efavirenz etravirina rifampicina carbamazepina fenitoína ou ervadesãojoão Os efeitos colaterais potenciais do maraviroque consistem em tosse infecções das vias respiratórias altas dor muscular e articular diarreia distúrbio do sono e elevações dos níveis séri cos de aminotransferases Foi relatada a ocorrência de hepato toxicidade que pode ser precedida de reação alérgica sistêmica ie exantema pruriginoso eosinofilia ou nível elevado de IgE devese considerar a interrupção imediata do maraviroque se esse conjunto de sinais aparecer Além disso é preciso ter cau tela em pacientes com disfunção hepática preexistente ou que apresentam coinfecção pelo HBV ou HCV Foi observada a ocorrência de isquemia e infarto do miocárdio em pacientes em uso de maraviroque por esse motivo aconselhase ter cautela em pacientes com risco cardiovascular aumentado Tem havido alguma preocupação de que o bloqueio do re ceptor CCR5 de quimiocinas uma proteína humana possa resultar em diminuição da vigilância imune com aumento sub sequente do risco de neoplasia maligna p ex linfoma ou in fecção Todavia até o momento não houve nenhuma evidência de qualquer risco aumentado de neoplasia maligna ou infecção em pacientes tratados com maraviroque iNiBiDores DA iNTeGrAse De TrANsFerÊNCiA De FiLAMeNTo iiNTF Essa classe de agentes ligase à integrase uma enzima viral es sencial para a replicação do HIV1 e do HIV2 Por meio dessa ligação esses fármacos inibem a transferência de filamento a terceira e última etapa de integração do provírus interferindo assim na integração do DNA do HIV de transcrição reversa nos cromossomos da célula hospedeira Figura 493 Como classe esses agentes tendem a ser bem tolerados e os efeitos colaterais mais comumente relatados consistem em cefaleia e efeitos gastrintestinais Outros efeitos no sistema nervoso in cluindo neuropsiquiátricos são frequentemente relatados po rém são mais leves e menos frequentes do que aqueles obser vados com o efavirenz Dados limitados sugerem que os efeitos sobre o metabolismo dos lipídeos são favoráveis em compara ção com o efavirenz e os IP com achados mais variáveis para o elvitegravir do que para o raltegravir e dolutegravir devido à coadministração com o agente de reforço cobicistate Eventos raros e graves incluem reações de hipersensibilidade sistêmicas e rabdomiólise dolutegrAVir O dolutegravir pode ser tomado com ou sem alimentos A sua biodisponibilidade oral absoluta não foi estabelecida O dolute gravir deve ser tomado 2 horas antes ou 6 horas após o uso de antiácidos contendo cátions ou laxativos sucralfato suplementos de ferro orais suplementos de cálcio orais ou medicamentos tam ponados A meiavida terminal é de aproximadamente 14 horas O dolutegravir é metabolizado principalmente por meio do UGT1A1 com alguma contribuição da CYP3A Por conseguin te podem ocorrer interações medicamentosas Tabela 494 Devese evitar a sua coadministração com os indutores metabó licos fenitoína fenobarbital carbamazepina e ervadesãojoão O dolutegravir inibe o transportador renal de cátions orgânicos OCT2 aumentando assim as concentrações plasmáticas de fár macos eliminados pelo OCT2 como a dofetilida e a metformina Por esse motivo a coadministração com dofetilida está contrain dicada e recomendase uma monitoração rigorosa com possibi lidade de ajuste da dose para coadministração com metformina As evidências atuais sugerem que o dolutegravir mantém a sua atividade contra alguns vírus resistentes ao raltegravir e ao elvitegravir As reações adversas mais comuns associadas ao uso do dolutegravir consistem em insônia e cefaleia Foram relatadas reações de hipersensibilidade caracterizadas por exantema achados constitucionais e algumas vezes disfunção orgânica incluindo lesão hepática que podem ser potencialmente fatais O fármaco deve ser interrompido imediatamente se essas rea ções ocorrerem e não deve ser reiniciado Outros efeitos cola terais relatados incluem elevações dos níveis séricos de amino transferases e síndrome de redistribuição da gordura elVitegrAVir O elvitegravir exige reforço com um fármaco adicional como cobicistate um intensificador farmacocinético que inibe a CYP3A4 bem como certas proteínas de transporte intestinais ou ritonavir Por conseguinte o elvitegravir está disponível apenas como componente de uma associação de dose fixa com cobicistate entricitabina ou tenofovir A formulação de combi nação deve ser tomada com alimentos O cobicistate pode inibir a secreção tubular renal de cre atinina causando elevações do nível sérico de creatinina que podem não ser clinicamente significativas na formulação de dose fixa pode ser difícil diferenciar o efeito do cobicistate da nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir A recomendação é a de que a associação de dose fixa elvitegravircobicistatete nofovirentricitabina não deva ser iniciada em pacientes com depuração da creatinina calculada de 70 mLmin devendo ser interrompida naqueles com depuração da creatinina de 50 mLmin devese considerar a sua interrupção se o nível sérico de creatinina aumentar em 04 mgdL ou mais rAltegrAVir A biodisponibilidade absoluta do raltegravir um análogo da pi rimidinona não foi estabelecida mas não parece depender da CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 857 mais uniformes possibilitando assim a administração menos frequente de doses A eliminação renal responde por cerca de 30 da depuração a qual é reduzida aproximadamente à me tade em pacientes com comprometimento da função renal por esse motivo é preciso ajustar a dose Os efeitos colaterais da interferonaα consistem em síndro me de tipo gripal ie cefaleia febre calafrios mialgias e mal estar 6 horas após a administração do fármaco essa síndrome é observada em mais de 30 dos pacientes durante a primeira semana de tratamento e tende a desaparecer com a adminis tração contínua Ocorrem elevações transitórias das enzimas hepáticas nas primeiras 8 a 12 semanas de terapia que parecem mais comuns em pacientes que respondem ao tratamento Os efeitos colaterais potenciais durante a terapia crônica incluem neurotoxicidade transtornos do humor depressão sonolên cia confusão convulsões mielossupressão fadiga profunda perda de peso exantema tosse mialgia alopecia zumbido perda reversível da audição retinopatia pneumonite e possi velmente cardiotoxicidade Pode ocorrer indução de autoanti corpos causando exacerbação ou desmascarando uma doença autoimune sobretudo tireoidite A molécula de polietilenogli col é um polímero atóxico excretado de imediato na urina As contraindicações para a terapia com interferonaα in cluem descompensação hepática doença autoimune e histó ria de arritmia cardíaca Aconselhase cautela na presença de doença psiquiátrica epilepsia doença da tireoide cardiopatia isquêmica insuficiência renal grave e citopenia As interfero nasα são abortivas em primatas e não devem ser administradas durante a gravidez As interações medicamentosas potenciais incluem aumento dos níveis de teofilina e metadona Não se recomenda a coadministração com didanosina devido ao risco de insuficiência hepática e a coadministração com zidovudina pode exacerbar as citopenias TrATAMeNTo DA iNFeCÇÃo PeLo VÍrus DA HePATiTe B As metas da terapia para a infecção crônica pelo HBV consis tem em supressão do DNA do HBV para níveis indetectáveis soroconversão do HBeAg ou mais raramente do HBsAg de positva para negativa e redução dos níveis elevados de transa minase hepática Esses parâmetros finais estão correlacionados com uma melhora da doença necroinflamatória risco dimi nuído de carcinoma hepatocelular e cirrose e necessidade di minuída de transplante de fígado Todas as terapias atualmente aprovadas alcançam essas metas Entretanto como as terapias atuais suprimem a replicação do HBV sem erradicar o vírus as respostas iniciais podem não ser duráveis O DNA viral circu lar fechado de modo covalente ccc covalently closed circular existe indefinidamente em uma forma estável dentro da célula atuando como reservatório do HBV durante toda a vida da cé lula com consequente capacidade de reativação A recidiva é mais comum em pacientes coinfectados pelo HBV e pelo vírus da hepatite D Até 2013 sete fármacos foram aprovados nos Estados Unidos para tratamento da infecção crônica pelo HBV cin co análogos de nucleosídeosnucleotídeos orais lamivudina adefovir dipivoxila tenofovir entecavir e telbivudina e duas interferonas injetáveis interferonaα2b e interferonaα2a peguilada Tabela 496 O uso da interferona foi suplantado pela interferona peguilada de ação longa possibilitando a sua administração uma vez por semana em lugar da administração de doses diárias ou três vezes por semana Em geral as terapias com análogos de nucleosídeosnucleotídeos têm melhor tolera bilidade e produzem uma taxa mais alta de resposta do que as interferonas e atualmente são consideradas como tratamento de primeira linha A terapa de combinação pode reduzir o de senvolvimento de resistência A duração ideal da terapia per manece desconhecida Diversos agentes antiHBV também apresentam atividade antiHIV incluindo tenofovir lamivudina e adefovir dipivoxi la A entricitabina um INTR usado na infecção pelo HIV resul tou em excelente melhora bioquímica virológica e histológica em pacientes com infecção crônica pelo HBV embora não este ja aprovada para essa indicação Os agentes com dupla ativida de contra o HBV e o HIV são particularmente úteis como parte de um esquema de primeira linha para pacientes coinfectados Todavia é importante assinalar que pode ocorrer exacerbação aguda da hepatite com a suspensão ou interrupção desses agen tes podendo ser grave ou até mesmo fatal AdefoVir diPiVoxilA Embora tenha sido desenvolvido inicialmente e de modo in frutífero para o tratamento da infecção pelo HIV o adefovir dipivoxila foi aprovado em doses mais baixas e menos tóxicas para o tratamento da infecção pelo HBV O adefovir dipivoxila é o profármaco diéster do adefovir um análogo de nucleotídeo de adenina fosforado acíclico Figura e493 É fosforilado por cinases celulares ao metabólito difosfato ativo e a seguir inibe competitivamente a DNApolimerase do HBV e determina a interrupção da cadeia após a sua incorporação ao DNA viral O adefovir é ativo in vitro contra uma ampla variedade de vírus de DNA e de RNA incluindo HBV HIV e herpesvírus A biodisponibilidade oral do adefovir dipivoxila que é de cerca de 59 não é afetada pelas refeições sofre hidrólise rá pida e completa ao composto original por esterases intestinais e sanguíneas A ligação às proteínas é baixa 5 A meia vida intracelular do difosfato é prolongada variando de 5 a 18 horas em várias células tornando possível a administração de uma dose única ao dia O adefovir é excretado por meio de uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa e requer um ajuste da dose em caso de disfunção renal Todavia pode ser administrado a pacientes com doença hepática des compensada Entre os agentes orais o adefovir pode ser o mais lento na supressão dos níveis de DNA do HBV e o que tem menos pro babilidade de induzir soroconversão do HBeAg A emergência de resistência é de 20 a 30 depois de cinco anos de uso Foram descritos mutantes de HBV rt233 de ocorrência natural ie primários resistentes ao adefovir Não ocorre nenhuma resis tência cruzada entre o adefovir e a lamivudina ou entecavir O adefovir é bem tolerado Foi observada uma nefrotoxici dade dependente da dose que se manifesta por elevação dos ní veis séricos de creatinina e diminuição do fósforo sérico que é mais comum com o uso de doses mais altas 30 a 60 mgdia ou azotemia preexistente Outros efeitos colaterais potenciais in cluem cefaleia diarreia astenia e dor abdominal À semelhan ça de outros INTR a acidose láctica e a esteatose hepática são consideradas um risco em virtude da disfunção mitocondrial O ácido piválico um subproduto do metabolismo do adefovir 858 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos dipivoxila pode esterificar a carnitina livre resultando em di minuição dos níveis de carnitina Entretanto não se acredita que haja necessidade de administrar uma suplementação de carnitina com as baixas doses usadas no tratamento de pacien tes com HBV 10 mgdia Foram relatadas exacerbações agu das graves da hepatite em até 25 dos pacientes que interrom peram o adefovir O adefovir é embriotóxico em altas doses em ratos e é genotóxico em estudos préclínicos entecAVir O entecavir é um análogo do nucleosídeo de guanosina ad ministrado por via oral que inibe competitivamente todas as três funções da DNApolimerase do HBV inclusive iniciação priming de base transcrição reversa do filamento negativo e síntese do filamento positivo do DNA do HBV A biodisponi bilidade oral aproximase de 100 porém é reduzida pela pre sença de alimento por esse motivo o entecavir deve ser tomado com o estômago vazio A meiavida intracelular do composto fosforilado ativo é de 15 horas e a meiavida plasmática é pro longada em 128 a 149 horas possibilitando a administração de uma dose única ao dia O entecavir é excretado pelo rim e sofre tanto filtração glomerular como secreção tubular efetiva A supressão dos níveis de DNA do HBV foi maior com o entecavir do que com a lamivudina ou adefovir em ensaios clí nicos comparativos O entecavir parece ter uma maior barreira contra a emergência de resistência do que a lamivudina porém a resistência pode ser mais provável no contexto da resistência à lamivudina Embora se tenha documentado uma seleção de iso lados resistentes com a mutação S202G durante a terapia a re sistência clínica é rara 1 dentro de 4 anos O entecavir pos sui fraca atividade antiHIV e pode induzir o desenvolvimento da variante M184V em pacientes coinfectados pelo HBVHIV resultando em resistência à entricitabina e à lamivudina O entecavir é bem tolerado Os eventos colaterais poten ciais consistem em cefaleia fadiga tontura náuseas exante ma e febre Com exposição variável ao fármaco foi observa da a ocorrência de adenomas e carcinomas pulmonares em camundongos adenomas e carcinomas hepáticos em ratos e camundongos tumores vasculares em camundongos e gliomas cerebrais e fibromas cutâneos em ratos A coadministração do entecavir com fármacos que reduzem a função renal ou que competem para a secreção tubular ativa pode aumentar as con centrações séricas de entecavir ou do fármaco coadministrado lAmiVudinA A farmacocinética da lamivudina foi descrita anteriormente nes te capítulo ver seção Inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa A meiavida intracelular mais prolonga da observada nas linhagens de células infectadas pelo HBV 17 a 19 horas em comparação com linhagens de células infectadas pelo HIV 105 a 155 horas possibilita o uso de doses mais bai xas administradas a intervalos menos frequentes A lamivudina pode ser administrada com segurança a pacientes com doença hepática descompensada Foi constatado que o tratamento pro longado diminui a progressão clínica do HBV bem como o de senvolvimento de câncer hepatocelular em aproximadamente 50 Além disso a lamivudina tem sido efetiva na prevenção da transmissão vertical do HBV da mãe para o recémnascido quan do administrada nas últimas quatro semanas de gestação A lamivudina inibe a DNApolimerase do HBV e a trans criptase reversa do HIV ao competir com o trifosfato de deso xicitidina pela sua incorporação no DNA viral resultando em interrupção da cadeia Apesar de a lamivudina produzir inicial mente uma supressão rápida e potente do vírus a terapia crôni ca pode ser finalmente limitada pela emergência de isolados de HBV resistentes à lamivudina p ex L180M ou M204IV que ocorre segundo estimativas em 15 a 30 dos pacientes dentro de um ano e em 70 dentro de cinco anos de terapia A resis tência tem sido associada a exacerbações da hepatite e doença hepática progressiva Pode ocorrer resistência cruzada entre a lamivudina e a entricitabina ou o entecavir todavia o adefovir e o tenofovir mantêm a sua atividade contra cepas de HBV re sistentes à lamivudina Nas doses utilizadas para a infecção pelo HBV a lamivu dina apresenta um excelente perfil de segurança A cefaleia as náuseas a diarreia a tontura a mialgia e o malestar são raros A coinfecção pelo HIV pode aumentar o risco de pancreatite telbiVudinA A telbivudina é um nucleosídeo análogo da timidina com ati vidade contra a DNApolimerase do HBV É fosforilada por cinases celulares à forma ativa de trifosfato cuja meiavida intracelular é de 14 horas O composto fosforilado inibe com petitivamente a DNApolimerase do HBV resultando em sua incorporação no DNA viral e interrupção da cadeia O fármaco não é ativo in vitro contra o HIV1 A biodisponibilidade oral não é afetada pelo alimento A liga ção às proteínas plasmáticas é baixa 3 e o fármaco apresenta ampla distribuição A meiavida sérica é de cerca de 15 horas e a excreção é renal Não há metabólitos conhecidos nem interações identificadas com o sistema CYP450 ou outros fármacos A telbivudina induziu maiores taxas de resposta virológica do que a lamivudina ou o adefovir em ensaios clínicos com parativos Entretanto a emergência de resistência tipicamente decorrente da mutação M204I pode ser observada em até 22 dos pacientes com terapia de mais de 1 ano de duração poden do resultar em rebote virológico A telbivudina não é efetiva em pacientes com HBV resistente à lamivudina Os efeitos colaterais são leves e consistem em fadiga cefa leia tosse náuseas diarreia exantema e febre Foi relatada a ocorrência de mialgia e miopatia não complicadas concomi tantemente com níveis elevados de creatinacinase bem como neuropatia periférica À semelhança de outros análogos de nu cleosídeos podem ocorrer acidose láctica e hepatomegalia gra ve com esteatose durante a terapia bem como exacerbações da hepatite após a sua interrupção tenofoVir O tenofovir um análogo nucleotídeo da adenosina em uso como agente antirretroviral possui atividade potente contra o HBV As características do tenofovir foram descritas ante riormente neste capítulo O tenofovir mantém a sua atividade contra isolados de vírus da hepatite resistentes à lamivudina e ao entecavir porém apresenta atividade reduzida contra cepas resistentes ao adenofovir Embora seja semelhante ao adefovir dipivoxila na sua estrutura os ensaios clínicos comparativos mostraram uma taxa mais alta de resposta virológica e me lhora histológica bem como uma menor taxa de emergência CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 859 de resistência ao tenofovir em pacientes com infecção crônica pelo HBV Os efeitos colaterais mais comuns do tenofovir em pacientes com infecção pelo HBV consistem em náuseas dor abdominal diarreia tontura fadiga e exantema outros efeitos colaterais potenciais incluem aqueles listados anteriormente TrATAMeNTo DA iNFeCÇÃo PeLo VÍrus DA HePATiTe C Diferentemente do tratamento de pacientes com infecção crôni ca pelo HBV a principal meta do tratamento de pacientes com infecção pelo HCV consiste na erradicação do vírus Nos estu dos clínicos realizados o principal parâmetro final de eficácia consiste na obtenção de resposta viral sustentada RVS defini da como a ausência de viremia detectável durante 24 semanas após a conclusão da terapia A RVS está associada à melhora da histologia hepática à redução do risco de carcinoma hepatoce lular e em certas ocasiões à regressão da cirrose Ocorre recidi va tardia em menos de 5 dos pacientes que obtêm RVS Na hepatite C aguda a taxa de eliminação do vírus sem te rapia é estimada em 15 a 30 Em um estudo não controlado o tratamento da infecção aguda com interferonaα2b em do ses mais altas do que aquelas usadas para a hepatite C crônica resultou em taxa sustentada de eliminação de 95 em 6 meses Por conseguinte se o teste de RNA do HCV documentar a per sistência da viremia 12 semanas após a soroconversão inicial recomendase a terapia antiviral Recomendase o tratamento dos pacientes com infecção crônica pelo HCV para aqueles que correm risco aumentado de evolução para a cirrose Os parâmetros de seleção são com plexos Nos pacientes em que há necessidade de tratamento o padrão tradicional consiste na administração semanal de inter feronaα peguilada em associação com ribavirina oral diária As interferonasα2a e 2b peguiladas substituíram as interferonasα não modificadas em virtude sua eficaz superior em associação com ribavirina independentemente do genótipo A terapia de combinação com ribavirina oral é mais efetiva do que a monote rapia com interferona ou ribavirina de forma isolada Por con seguinte a monoterapia com interferonaα peguilada só é reco mendada para pacientes que não conseguem tolerar a ribavirina A terapia com interferona mais ribavirina mostrase ativa contra todos os genótipos de infecção por HCV com taxas de RVS de 70 a 80 entre pacientes com infecção pelo HCV do genótipo 2 ou 3 e taxas de 45 a 70 entre pacientes com qualquer um dos outros genótipos Uma variante genética próxima do gene que codifica a interferona lambda3 IL28B rs12979860 cons titui um forte preditor de resposta à interferonaα peguilada e ribavirina Entretanto o advento recente dos inibidores da protease NS34A e dos inibidores da polimerase NS5B está modificando a característica da terapia para a infecção crônica pelo HCV A administração de boceprevir simeprevir ou telaprevir em assoaciação com interferona peguilada e ribavirina aumentou acentuadamente a taxa de eliminação viral em pacientes com HCV do genótipo 1 o sofosbuvir é eficaz contra o HCV dos genótipos 1 2 3 e 4 Embora todos esses quatro novos agentes estejam aprovados para sua administração em associação com interferona peguilada e ribavirina os resultados recentes dos ensaios clínicos forneceram evidências de que um ou mais deles podem ser eficazes em esquemas sem interferona e ribavirina inibidores dA PolimerAse sofosbuvir O sofosbuvir é um análogo de nucleotídeo que inibe a RNA polimerase do HCV dependente de RNA NS5B em pacientes infectados pelo HCV do genótipo 1 2 3 ou 4 É administrado uma vez ao dia com ou sem alimento em associação com in terferonaα peguilada e ribavirina para um total de 12 a 24 se manas recomendase a maior duração em pacientes infectados pelo HCV do genótipo 3 Foram relatadas taxas muito altas de cura porém o fármaco é de custo extraordinariamente alto Cerca de 61 a 65 do sofosbuvir ligase às proteínas plas máticas e o fármaco é metabolizado no fígado ao análogo de nucleosídeo ativo trifosfato GS461203 A eliminação é por de puração renal porém a segurança do sofosbuvir ainda não foi estabelecida em pacientes com insuficiência renal grave O sofosbuvir é um substrato do transportador de fármaco Pgp por conseguinte indutores potentes do Pgp no intestino não devem ser coadministrados Os efeitos colaterais comu mente relatados consistem em fadiga e cefaleia inibidores dA ProteAse Três inibidores da protease NS34A orais tornaramse disponí veis recentemente para o tratamento da infecção pelo HCV do genótipo 1 em associação com interferona peguilada e ribaviri na o boceprevir o simeprevir e o telaprevir Esses agentes ini bem diretamente a replicação do HCV por meio de sua ligação à protease NS34A que cliva as poliproteínas codificadas pelo HCV Figura 494 O aspecto que preocupa é a sua toxicida de aumentada quando esses fármacos são usados em associação com peginterferona e ribavirina assim como o elevado poten cial de interações medicamentosas e a baixa barreira genética à resistência que pode desenvolverse dentro de apenas quatro dias após o início da terapia quando administrada como mono terapia Não se recomenda o uso desses agentes no tratamento de infecções por outros genótipos do HCV Esperase a ocorrên cia de resistência cruzada entre inibidores da protease NS34A Todos os três agentes são inibidores e substratos de ini bidores da CYP3A Esperase a ocorrência de interações me dicamentosas com muitos agentes administrados concomi tantemente em particular os INNTR e IP em pacientes com coinfecção por HIVHCV A coadministração com fortes indu tores da CYP3A4 incluindo rifampicina está contraindicada em virtude da diminuição potencial dos níveis séricos do agente antiHCV e a coadministração com estatinas também está con traindicada em virtude do aumento dos níveis séricos da estati na A eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida pela coadministração com boceprevir ou telaprevir Como o boceprevir o simeprevir e o telaprevir são sempre coadministrados com ribavirina seu uso está contraindicado em mulheres grávidas e em homens com parceiras grávidas Boceprevir A terapia com boceprevir é iniciada após a administração de terapia com interferona peguilada e ribavirina durante quatro semanas A duração do tratamento depende da obtenção de ní veis indetectáveis do vírus O boceprevir deve ser tomado com alimentos para maximizar sua absorção Cerca de 75 ligamse às proteínas e o fármaco tem uma meiavida plasmática média de aproximadamente 34 horas O boceprevir é metabolizado 860 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos pelas vias da aldocetorredutase e CYP3A45 e atua como ini bidor da CYP3A45 e transportador de Pglicoproteína A co administração do boceprevir com numerosos fármacos está contraindicada incluindo carbamazepina fenobarbital feni toína rifampicina derivados do esporão do centeio cisaprida lovastatina sinvastatina ervadesãojoão drospirenona alfu zosina sildenafila ou tadalafila quando usadas para hipertensão pulmonar pimozida triazolam midazolam e efavirenz Os efeitos colaterais mais comumente relatados em associa ção à terapia com boceprevir consistem em fadiga anemia neu tropenia náuseas cefaleia e disgeusia As taxas de anemia são mais altas em pacientes em uso de boceprevir com interferona peguilada e ribavirina do que naqueles que tomam interferona peguilada e ribavirina isoladamente cerca de 50 vs 25 res pectivamente as taxas de neutropenia também são mais altas simeprevir O simeprevir é administrado uma vez ao dia em associação com interferona peguilada e ribavirina por um período total de 12 semanas em pacientes com doença hepática compensada in cluindo cirrose infectados pelo HCV do genótipo 1 O simeprevir precisa ser tomado com alimento para maxi mizar a sua absorção Ligase extensamente às proteínas plas máticas 99 é metabolizado no fígado pelas vias CYP3A e sofre excreção biliar Sua segurança em pacientes com insufi ciência hepática moderada a grave não foi estabelecida A ex posição média ao simeprevir é mais três vezes superior em pa cientes asiáticos do que em pacientes brancos levando a uma frequência potencialmente maior de eventos colaterais O sime previr é um substrato e inibidor leve da CYP3A e um substrato e inibidor da Pgp e OATP1B13 A coadministração com ini bidores moderados ou potentes ou indutores da CYP3A pode aumentar ou diminuir de forma significativa a concentração plasmática de simeprevir A presença do polimorfismo NS3 Q80K em condições basais está associada a uma eficácia reduzida da terapia e recomenda se uma triagem antes de iniciar o tratamento A emergência de substituições de aminoácidos resultando em diminuição da sensibilidade ao fármaco foi documentada durante a terapia e pode estar associada a uma redução da resposta Os efeitos colaterais relatados incluem reação de fotossen sibilidade e exantema mais comuns nas primeiras 4 semanas de terapia Como o simeprevir contém uma metade sulfa é preciso ter cautela em pacientes com história de alergia às sul fonamidas Telaprevir A terapia com telaprevir mais interferona peguilada e ribavirina é administrada durante pelo menos 12 semanas em pacientes sem tratamento prévio com infecção pelo HCV À semelhança do boceprevir a duração do tratamento depende da obtenção de níveis indetectáveis do vírus Telaprevir precisa ser tomado com alimentos para maxi mizar a sua absorção Cerca de 59 a 76 ligamse às proteínas plasmáticas e a meiavida efetiva do fármaco em estado de equi líbrio dinâmico é de 9 a 11 horas O telaprevir é metabolizado pelas vias CYP no fígado e atua como inibidor da CYP3A4 e da Pglicoproteína A coadministração do telaprevir com vários fármacos está contraindicada incluindo rifampicina derivados do esporão do centeio cisaprida lovastatina sinvastatina alfu zosina sildenafila ou tadalafila quando usadas para hipertensão pulmonar pimozida ervadesãojoão triazolam e midazolam Devese aumentar a dose do telaprevir quando coadministrado com efavirenz devido à redução dos níveis de telaprevir Anticorpos neutralizantes Ligação ao receptor e endocitose Fusão e desencapsulamento RNA Oligonucleotídeos e siRNA Tradução e processamento da poliproteína Inibidores da ciclofilina B Inibidores da protease Replicação do RNA Inibidores da polimerase Montagem do vírus Transporte e liberação Inibidores da glicosilação Nucleocapsídeo Envelope RNA FiGurA 494 Ciclo de vida do HCV e mecanismos de ação dos fármacos Adaptada com autorização de Asselah T Marcellin P Directacting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C One pill a day for tomorrow Liver Int 201232 Suppl 188 CAPÍTuLo 49 Agentes antivirais 863 antihepatite a ribavirina como aerossol é administrada por meio de nebulizador 20 mgmL durante 12 a 18 horas por dia a crianças e lactentes com bronquiolite ou pneumonia graves causadas pelo vírus sincicial respiratório VSR a fim de redu zir a gravidade e a duração da doença A ribavirina como ae rossol também tem sido usada no tratamento da infecção pelos vírus influenza A e B porém não teve aceitação geral A absor ção sistêmica é baixa inferior a 1 A ribavirina em aerossol pode causar irritação conjuntival ou brônquica e o fármaco aerossolizado pode precipitar nas lentes de contato A ribavi rina é teratogênica e embriotóxica Os profissionais de saúde e as mulheres grávidas devem ser protegidos contra a exposição extensa à inalação A ribavirina por via intravenosa diminui a taxa de mortalida de em pacientes com febre de Lassa e outras febres hemorrágicas virais quando administrada precocemente O fármaco em altas concentrações inibe o vírus do Nilo Ocidental in vitro porém não se dispõe de dados clínicos Foi relatado um benefício clínico em casos de pneumonite grave do sarampo e certas encefalites e a infusão contínua de ribavirina diminuiu a disseminação do vírus em vários pacientes com infecções graves das vias respirató rias inferiores pelos vírus influenza ou parainfluenza No estado de equilíbrio dinâmico os níveis no líquido cerebrospinal corres pondem acerca de 70 dos níveis plasmáticos PAliVizumAbe O palivizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado di rigido contra um epítopo no sítio antigênico A da proteína de superfície F do VSR Foi aprovado para a prevenção da infecção por VSR em lactentes e crianças de alto risco como prematu ros e aqueles com displasia broncopulmonar ou cardiopatia congênita Um estudo clínico controlado por placebo que uti lizou injeções intramusculares 15 mgkg uma vez por mês durante cinco meses no início da estação do VSR demonstrou uma redução de 55 no risco de hospitalização devido ao VSR em pacientes tratados bem como uma redução na necessida de de oxigênio suplementar escore de gravidade da doença e necessidade de terapia intensiva Embora cepas resistentes te nham sido isoladas no laboratório ainda não foi identificado nenhum isolado clínico resistente Os efeitos colaterais poten ciais consistem em infecção do trato respiratório alto febre ri nite exantema diarreia vômitos tosse otite média e elevação dos níveis séricos de aminotransferase Os agentes em fase de investigação para o tratamento ou a profilaxia de pacientes com infecção pelo VSR incluem o ALNRSV01 terapêutico de interferência no RNA RNAi e o benzodiazepínico RSV604 imiquimode O imiquimode é um modificador da resposta imune que de monstrou eficácia no tratamento tópico das verrugas genitais externas e perianais ie condiloma acuminado ver Capítulo 61 O creme a 5 é aplicado três vezes por semana e removido 6 a 10 horas após cada aplicação As recidivas parecem menos comuns do que após o uso de terapia ablativa O imiquimode também é eficaz contra o molusco contagioso porém não foi aprovado nos EUA para essa indicação As reações cutâneas locais constituem os efeitos colaterais mais comuns porém ten dem a regredir semanas após a terapia Todavia as alterações cutâneas pigmentares podem persistir Em certas ocasiões fo ram relatados efeitos colaterais sistêmicos como fadiga e sín drome semelhante à influenza NoMe GeNÉriCo Abacavir Abacavirlamivudina Abacavirlamivudinazidovudina Aciclovir Adefovir Amantadina Atazanavir Boceprevir Cidofovir Darunavir deve ser administrado com ritonavir Delavirdina Didanosina didesoxinosina ddI Docosanol produto de venda livre Efavirenz Enfuvirtida Entecavir Entricitabina Entricitabinatenofovir Entricitabinatenofovirefavirenz Estavudina P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Etravirina Fanciclovir Fosamprenavir Foscarnete Ganciclovir Imiquimode Indinavir Interferonaα2a Interferonaα2b Interferonaα2bribavirina Interferona αcon 1 Interferonaαn3 Lamivudina Lamivudina zidovudina Lamivudinaabacavirzidovudina Lopinavirritonavir Maraviroque Nelfinavir Nevirapina Oseltamivir continua 864 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Antiviral drugs Med Lett Drugs Ther 20131119 Hsu J et al Antivirals for treatment of influenza A systematic review and me taanalysis of observational studies Ann Intern Med 2012156512 Liang TJ Ghany MG Current and future therapies for hepatitis C virus infec tion N Engl J Med 20133681907 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV1 infected adults and adolescents Department of Health and Human Services httpaidsinfonihgov Con tentFilesAdultandAdolescentGLpdf Panel on Treatment of HIVInfected Pregnant Women and Prevention of Peri natal Transmission Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV1Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States July 31 2012 httpaidsinfonihgovContentFilesPerinatalGLpdf Thompson MA et al Antiretroviral treatment of adult HIV infection 2012 recommendations of the International Antiviral Society USA panel JAMA 20123084387 Sites relevantes httpwwwaidsinfonihgov httpwwwhivdruginteractionsorg httpwwwhivinsitecom httpwwwiasusaorg NoMe GeNÉriCo Palivizumabe Peginterferonaα2a interferonaα2a peguilada Peginterferonaα2b interferonaα2b peguilada Penciclovir Raltegravir Ribavirina Ribavirina aerossol Ribavirina interferonaα2b Rilpivirina Rilpivirinaentricitabinatenofovir Rimantadina Ritonavir Saquinavir NoMe GeNÉriCo Sofosbuvir Telaprevir Telbivudina Tenofovir Tipranavir Trifluridina Valaciclovir Valganciclovir Zalcitabina didesoxicitidina ddC retirada do mercado Zanamivir Zidovudina azidotimidina AZT Zidovudinalamivudina Zidovudinalamivudinaabacavir resPosTA Do esTuDo De CAso A terapia antiviral de combinação contra o HIV e contra o vírus da hepatite B HBV está indicada para essa paciente tendo em vista a elevada carga viral e baixa contagem de cé lulas CD4 Entretanto o uso de metadona e possivelmente o consumo excessivo de álcool exigem cautela O tenofovir e a entricitabina dois inibidores nucleosídeosnucleotíde os da transcriptase reversa seriam uma escolha potencial mente excelente como componentes de um esquema inicial visto que ambos os fármacos são ativos contra o HIV1 e contra o HBV não interagem com a metadona e estão dis poníveis em associação de dose fixa para administração uma vez ao dia O efavirenz um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa poderia ser acrescentado manten dose ainda um esquema de administração uma vez ao dia Existem também várias outras alternativas Antes de iniciar esse esquema é necessário verificar a função renal o nível de DNA do HBV deve ser determinado além de considerar a realização de densitometria óssea A gravidez deve ser ex cluída e a paciente deve ser aconselhada no sentido de não tomar efavirenz em caso de gravidez Recomendase evitar o consumo de álcool O potencial de redução dos níveis de metadona com o efavirenz exige monitoração rigorosa e possivelmente aumento da dose de metadona Por fim a paciente deve estar ciente de que a interrupção abrupta des sas medicações pode precipitar uma exacerbação aguda da hepatite 866 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos de infecção por Trichomonas giardíase e amebíase Também é ativo contra bactérias anaeróbias mas não está aprovado pela Food and Drug Administration FDA para tratamento de in fecções por anaeróbios muPirocinA A mupirocina ácido pseudomônico é uma substância natural produzida por Pseudomonas fluorescens É rapidamente inati vada após a absorção e tem níveis sistêmicos indetectáveis Está disponível como pomada para aplicação tópica A mupirocina é ativa contra cocos Grampositivos inclusi ve cepas de Staphylococcus aureus sensíveis e resistentes à meti cilina A mupirocina inibe a isoleucil tRNAsintetase estafilocó cica A resistência de baixo nível definida como concentração inibitória mínima CIM de até 100 mcgmL se deve à mutação puntiforme no gene da enzimaalvo Observouse resistência de baixo nível com o uso prolongado No entanto as concen trações locais alcançadas com as aplicações tópicas estão bem acima dessa CIM e esse nível de resistência não causa insuces so clínico A resistência de alto nível com CIMs que superam 1000 mcgmL devese à presença de um segundo gene da iso leucil tRNAsintetase codificado por plasmídeo A resistência de alto nível resulta em perda completa da atividade As cepas com resistência de alto nível provocaram surtos hospitalares de infecção e colonização estafilocócicas Embora taxas mais elevadas de resistência sejam encontradas com o uso intensivo da mupirocina a maioria dos isolados estafilocócicos ainda é sensível A mupirocina está indicada no tratamento tópico de infec ções cutâneas menores como o impetigo ver Capítulo 61 A aplicação tópica sobre grandes áreas infectadas como úlceras de decúbito ou feridas cirúrgicas abertas é um importante fa tor para o surgimento de cepas resistentes à mupirocina não sendo então recomendada A mupirocina elimina efetiva mente o estado de portador nasal de S aureus em pacientes ou profissionais de saúde porém os resultados são mistos com relação à capacidade de evitar a subsequente infecção estafi locócica PolimixinAs As polimixinas formam um grupo de peptídeos básicos ativos contra bactérias Gramnegativas e nele estão incluídas a po limixina B e a polimixina E colistina As polimixinas são detergentes catiônicos Elas se fixam às membranas celulares bacterianas rompendoas Também se ligam e inativam a en dotoxina Os organismos Grampositivos Proteus sp e Neisse ria sp são resistentes Em razão das toxicidades significativas decorrentes de sua administração sistêmica especialmente nefrotoxicidade até recentemente as polimixinas estavam em grande parte restritas ao uso tópico As pomadas que contêm polimixina B 05 mgg em associação com bacitracina ou com neomicina ou ambas são aplicadas em lesões cutâneas superficiais infectadas O apa recimento de cepas de Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa e enterobactérias resistentes a todos os outros agen tes renovou o interesse pelas polimixinas como agentes paren terais para terapia de salvamento de infecções provocadas por esses organismos fidAxomicinA A fidaxomicina é um antibiótico macrocíclico de espectro re duzido ativo contra anaeróbios e aeróbios Grampositivos mas sem atividade contra bactérias Gramnegativas A fidaxomicina inibe a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade sigma da RNApolimerase Quando administrada por via oral a absor ção sistêmica é desprezível porém as concentrações fecais são elevadas A fidaxomicina foi aprovada pela FDA para tratamen to da colite por C difficile em adultos Ela é tão eficaz quanto a vancomicina oral e está associada a taxas menores de recidiva da doença A fidaxomicina é administrada por via oral em um comprimido de 200 mg duas vezes ao dia durante 10 dias AntisséPticos urinários Os antissépticos urinários são agentes administrados por via oral com atividade antibacteriana na urina mas pouco ou ne nhum efeito antibacteriano sistêmico Sua utilidade se limita às infecções do trato urinário inferior Nitrofurantoína Em doses terapêuticas a nitrofurantoína combate muitas bac térias Grampositivas e Gramnegativas no entanto a P aerugi nosa e muitas cepas de Proteus apresentam resistência inerente A nitrofurantoína tem mecanismo de ação complexo não total mente compreendido A atividade antibacteriana parece manter correlação com a rápida conversão intracelular da nitrofuranto ína em intermediários altamente reativos pelas redutases bac terianas Esses intermediários reagem de maneira inespecífica com muitas proteínas ribossomais e rompem a síntese de prote ínas RNA DNA e processos metabólicos Não se sabe qual das múltiplas ações da nitrofurantoína é a principal responsável por sua atividade bactericida Não há resistência cruzada entre a nitrofurantoína e outros agentes antimicrobianos e a resistência aparece lentamente À me dida que a resistência ao sulfametoxazoltrimetoprima e às fluoro quinolonas se torna mais comum com a Escherichia coli a nitro furantoína passa a ser um agente alternativo importante para uso oral no tratamento de infecção não complicada do trato urinário A nitrofurantoína é bem absorvida após a administração É metabolizada e excretada de forma tão rápida que não há qualquer ação antibacteriana sistêmica O fármaco é excretado na urina por meio de filtração glomerular e secreção tubular Com as doses diárias médias concentrações de 200 mcgmL são atingidas na urina Na insuficiência renal os níveis uriná rios são insuficientes para a ação antibacteriana mas os níveis sanguíneos elevados podem provocar toxicidade A nitrofuran toína está contraindicada nos pacientes com insuficiência renal significativa depuração da creatinina 60 mLmin A posologia para infecção do trato urinário em adultos é 100 mg por via oral administrados quatro vezes ao dia Uma apre sentação de ação longa pode ser administrada duas vezes ao dia Cada cápsula de ação prolongada contém duas formas de ni trofurantoína 25 do conteúdo é formado por nitrofuran toína macrocristalina com dissolução e absorção mais lentas que o monoidrato de nitrofurantoína e os 75 restantes são forma dos por nitrofurantoína monoidratada contida na mistura que quando exposta aos sucos gástrico e intestinal formam uma matriz em gel que libera a nitrofurantoína ao longo do tempo O fármaco não deve ser utilizado no tratamento de infecção do trato urinário superior É desejável manter o pH urinário 868 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos desinfetante a um detergente A prevenção da infecção tam bém pode ser alcançada com a lavagem que dilui o organismo potencialmente infeccioso ou com o estabelecimento de uma barreira por exemplo luvas conservante ou respirador o que impede que o patógeno tenha acesso ao hospedeiro A higiene das mãos é o meio mais importante de evitar a transmissão de agentes infecciosos de uma pessoa para outra ou de regiões com alta carga microbiana como boca nariz ou in testino para sítios potenciais de infecção A lavagem das mãos com solução à base de álcool e sabão com água aquecida são métodos usados para remover bactérias Desinfetantes da pele junto com detergente e água são geralmente usados como pre paro préoperatório para as mãos dos cirurgiões A avaliação da eficácia de antissépticos desinfetantes e esterilizantes embora aparentemente simples em princípio é muito complexa Os fatores a serem considerados em qualquer avaliação são resistência intrínseca do microrganismo quanti dade de microrganismos existente populações mistas de orga nismos quantidade de material orgânico presente p ex san gue fezes urina concentração e estabilidade do desinfetante e do esterilizante tempo e temperatura de exposição pH hidra tação e ligação do agente à superfície Há ensaios de atividade padronizados e definidos para cada uso específico A toxicidade para os seres humanos também deve ser avaliada Nos Estados Unidos a Environmental Protection Agency EPA regula os desinfetantes e esterilizantes e a FDA os antissépticos Os usuários de antissépticos desinfetantes e esterilizantes precisam considerar suas toxicidades em curto e longo prazos porque podem ter atividade biocida geral e se acumular no ambiente ou no organismo Os desinfetantes e os antissépticos também podem ser contaminados por microrganismos resis tentes como esporos P aeruginosa ou Serratia marcescens passando assim a transmitir infecção Muitos antissépticos tópicos interferem na cura de feridas em algum grau A limpeza simples de feridas com água e sabão pode ser menos lesiva do que a aplicação de antissépticos Algumas das classes químicas de antissépticos desinfetan tes e esterilizantes serão brevemente descritas adiante O leitor pode consultar as referências gerais para a descrição dos méto dos de desinfecção física e esterilização Alcoóis Os dois alcoóis mais empregados para antissepsia e desinfecção são o etanol e o álcool isopropílico isopropanol Eles atuam rapidamente matando bactérias vegetativas Mycobacterium tu berculosis e muitos fungos e inativando vírus lipofílicos A con centração bactericida ideal é de 60 a 90 por volume em água Os alcoóis provavelmente atuam por meio da desnaturação das proteínas Não são utilizados como esterilizantes porque não são esporicidas não penetram em material orgânico contendo proteína podem não ser ativos contra vírus hidrofílicos e care cem de ação residual pois evaporam por completo Seu efeito secante sobre a pele pode ser parcialmente aliviado com a adi ção de emolientes à formulação Demonstrouse que a higiene das mãos à base de álcool reduz a transmissão de patógenos bacterianos associados aos cuidados de saúde e é recomendada pelo Centers for Disease Control and Prevention CDC como o método preferencial de descontaminação das mãos em am bientes de atenção à saúde A higiene das mãos com álcool não é efetiva contra os esporos do C difficile e a lavagem assídua das mãos com água e sabão ainda é necessária para a desconta minação depois de se cuidar de paciente com infecção por esse organismo Os alcoóis são inflamáveis por isso devem ser armazena dos em áreas frias e bem ventiladas Devese permitir que eva porem antes de cauterização eletrocirurgia ou cirurgia a laser Os alcoóis podem ser lesivos quando aplicados diretamente no tecido corneal Por conseguinte instrumentos como tonôme tros desinfetados em álcool devem ser enxaguados com água estéril ou o álcool deve evaporar antes de sua utilização clorexidinA A clorexidina é uma biguanida catiônica com solubilidade mui to baixa em água O digliconato de clorexidina hidrossolúvel é empregado como antisséptico nas formulações à base de água A clorexidina é ativa contra bactérias vegetativas e micobacté rias e apresenta atividade moderada contra fungos e vírus Ela é fortemente adsorvida às membranas bacterianas causando ex travasamento de pequenas moléculas e precipitação de proteí nas citoplasmáticas É ativa em pH de 55 a 70 O gliconato de clorexidina tem ação mais lenta do que os alcoóis mas em ra zão de sua persistência possui atividade residual quando usado de forma repetida produzindo ação bactericida equivalente a dos alcoóis A clorexidina é mais efetiva contra cocos Grampo sitivos e menos ativa contra bastonetes Grampositivos e Gram negativos A germinação do esporo é inibida pela clorexidina O digliconato de clorexidina é resistente à inibição pelo sangue e materiais orgânicos Contudo os agentes aniônicos e não iô nicos em hidratantes sabões neutros e surfactantes podem neu tralizar sua ação As formulações de digliconato de clorexidina com concentração de 4 apresentam atividade antibacteriana um pouco maior do que as formulações a 2 mais modernas A combinação de gliconato de clorexidina e álcool a 70 dis ponível em alguns países inclusive nos Estados Unidos é o agente preferencial para a antissepsia cutânea em muitos proce dimentos cirúrgicos e percutâneos A vantagem dessa combina ção em relação à iodopovidona advém de sua ação mais rápida após a aplicação manutenção da atividade depois de exposição a líquidos orgânicos e persistência da atividade sobre a pele A clorexidina possui ação irritativa ou sensibilizante da pele muito baixa A toxicidade oral também é baixa porque a clo rexidina é muito mal absorvida no trato alimentar A clorexi dina não deve ser empregada durante cirurgia na orelha média porque provoca surdez neurossensorial Há toxicidade neural similar em neurocirurgias hAlogÊnios iodo O iodo em solução de 120000 é bactericida em um minuto e mata esporos em 15 minutos A tintura de iodo USP contém 2 de iodo e 24 de iodeto de sódio em álcool É o antisséptico mais ativo para a pele intacta Não se costuma utilizálo em ra zão das graves reações de hipersensibilidade que podem ocorrer e das manchas que produz em roupas e curativos iodóforos Os iodóforos são complexos de iodo com um agente de super fície ativo como a polivinilpirrolidona PVP iodopovidona Os iodóforos conservam a atividade do iodo Matam bactérias CAPÍTuLo 50 Agentes antimicrobianos diversos desinfetantes antissépticos e esterilizantes 869 vegetativas micobactérias fungos e vírus portadores de lipíde os Podem ser esporicidas com exposição prolongada Os io dóforos são empregados como antissépticos ou desinfetantes contendo mais iodo no caso da última função A quantidade de iodo livre é baixa porém é liberada à medida que a solução se dilui Uma solução iodófora deve ser diluída de acordo com as orientações do fabricante para que se obtenha a atividade plena Os iodóforos são menos irritantes e têm menor probabili dade de produzir hipersensibilidade cutânea do que a tintura de iodo Precisam de tempo de secagem sobre a pele antes que se tornem ativos o que pode ser uma desvantagem Embora tenham espectro de atividade mais amplo do que a clorexidina inclusive ação esporicida os iodóforos não têm atividade per sistente sobre a pele Cloro O cloro é um agente oxidante forte e desinfetante universal muito utilizado na forma de solução de hipoclorito de sódio a 525 formulação típica da água sanitária Como as fórmu las podem variar a concentração exata deve ser verificada no rótulo A diluição de 110 de água sanitária produzindo uma concentração de 0525 proporciona 5000 ppm de cloro dis ponível O CDC recomenda essa concentração para desinfec ção de sangue derramado Menos de 5 ppm matam as bactérias vegetativas ao passo que até 5000 ppm são necessários para a eliminação de esporos Uma concentração entre 1000 e 10000 ppm é tuberculocida A concentração de 100 ppm mata células vegetativas de fungos em uma hora mas os esporos de fungos requerem 500 ppm Os vírus são inativados por 200 a 500 ppm As diluições de hipoclorito de sódio a 525 feitas em pH de 75 a 80 em água corrente mantêm suas atividades por meses quando armazenadas em recipientes opacos e fechados A aber tura e o fechamento frequente do recipiente reduzem bastante sua atividade Como o cloro é inativado por sangue soro fezes e materiais que contêm proteína as superfícies devem estar limpas antes que se aplique o desinfetante à base de cloro O ácido hipoclo roso não dissociado HOCl é o agente biocida ativo Quan do se aumenta o pH formase o íon hipoclorito menos ativo OCl Quando soluções de hipoclorito entram em contato com o formaldeído formase o carcinógeno diclorometila A rápida evolução do gás de cloro irritante ocorre quando soluções de hipoclorito são misturadas a ácido ou a urina As soluções são corrosivas para alumínio prata e aço inoxidável Os compostos alternativos para liberação de cloro são o di óxido de cloro e a cloramina T Esses agentes retêm cloro por mais tempo e possuem ação bactericida prolongada fenólicos O próprio fenol talvez o mais antigo dos antissépticos cirúrgi cos deixou de ser empregado mesmo como desinfetante em razão de seu efeito corrosivo sobre os tecidos de sua toxicida de quando absorvido e de seu efeito carcinogênico As reações adversas são reduzidas com a formação de derivados nos quais um grupamento funcional substitui um átomo de hidrogê nio no anel aromático Os agentes fenólicos mais usados são ofenilfenol obenzilpclorofenol e aminofenol pterciário Com frequência são usadas composições de derivados fenóli cos Algumas derivam de destilados da hulha como cresois e xilenos A absorção e a irritação cutâneas ainda ocorrem com esses derivados sendo necessário cuidado em sua utilização Frequentemente são adicionados detergentes para limpeza e remoção de material orgânico que podem reduzir a atividade do composto fenólico Os compostos fenólicos rompem as membranas e paredes celulares precipitam proteínas e inativam enzimas São bacte ricidas inclusive contra micobactérias e fungicidas capazes de inativar os vírus lipofílicos Não são esporicidas As reco mendações dos fabricantes para diluição e tempo de exposição devem ser respeitadas Os desinfetantes fenólicos são usados para descontamina ção pesada de superfícies em hospitais e laboratórios como as soalhos leitos e bancadas Não são recomendados para uso em berçários sobretudo na proximidade de lactentes porque sua utilização foi associada à hiperbilirrubinemia O emprego do hexaclorofeno como desinfetante cutâneo provocou edema ce rebral e convulsões em lactentes prematuros e ocasionalmente em adultos comPostos de Amônio quAternário Os compostos de amônio quaternário quats são detergen tes catiônicos ativos em superfície O cátion ativo possui pelo menos uma cadeia longa de hidrocarbonetos que repele a água o que concentra as moléculas em uma camada disposta sobre a superfície de soluções e de partículas coloidais ou suspensas A porção de nitrogênio carregada do cátion possui alta afinida de com a água e impede a separação da solução A ação bacteri cida dos compostos quaternários foi atribuída à inativação das enzimas produtoras de energia à desnaturação de proteínas e à ruptura da membrana celular Esses agentes são fungistáti cos e esporostáticos e também inibem algas São bactericidas para bactérias Grampositivas e têm atividade moderada contra Gramnegativas Os vírus lipofílicos são inativados Não são tu berculicidas ou esporicidas e não inativam vírus hidrofílicos Os compostos de amônio quaternário se ligam à superfície da proteína coloidal no sangue no soro e no leite e às fibras em algodão esfregões tecidos e toalhas de papel usados para sua aplicação o que pode provocar a inativação do agente quando retirado da solução São inativados por detergentes aniônicos sabões por muitos detergentes não iônicos e por íons de cál cio magnésio ferro e alumínio Os compostos quaternários são utilizados para higienização de superfícies não críticas assoalhos bancadas etc Em razão da baixa toxicidade passaram a ser empregados como higieni zantes em instalações de produtos alimentares O CDC reco menda que os compostos de amônio quaternário como o clo reto de benzalcônio não sejam utilizados como antissépticos porque ocorreram vários surtos de infecções provocadas pelo crescimento de Pseudomonas e outras bactérias Gramnegati vas em soluções antissépticas de amônio quaternário Aldeídos O formaldeído e o glutaraldeído são usados para desinfecção ou esterilização de instrumentos como endoscópios de fibra óptica equipamentos de terapia respiratória hemodialisadores e instrumentais dentários que não suportam exposição às tem peraturas altas da esterilização por vapor Não corroem metal plástico ou borracha Esses agentes têm amplo espectro de ati vidade contra microrganismos e vírus Agem por alquilação de 870 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos grupamentos químicos em proteínas e ácidos nucleicos Falhas de desinfecção ou de esterilização podem ocorrer em conse quência de diluição abaixo da concentração sabidamente efe tiva de presença de material orgânico e de impossibilidade do líquido penetrar nos pequenos canais dos instrumentos Estão disponíveis banhos de circulação automática que aumentam a penetração da solução de aldeído no instrumento ao mesmo tempo em que diminuem a exposição do operador aos vapores irritantes O formaldeído encontrase disponível na forma de uma so lução de 40 do peso por volume em água formalina a 100 Uma solução de formaldeído a 8 em água possui amplo es pectro de atividade contra bactérias fungos e vírus A atividade esporicida pode durar até 18 horas A rapidez de sua ação au menta quando em solução de isopropanol a 70 As soluções de formaldeído são utilizadas para desinfecção de alto nível de hemodialisadores preparação de vacinas e preservação e em balsamamento de tecidos As soluções de formaldeído a 4 formalina a 10 utilizadas para fixação e para embalsama mento de tecidos podem não ser micobactericidas O glutaraldeído é um dialdeído 15pentanedial As solu ções de glutaraldeído a 2 de peso por volume são utilizadas com maior frequência A solução deve ser alcalinizada até atingir pH entre 74 e 85 para sua ativação As soluções ativadas eliminam bactérias esporos fungos e vírus hidrofílicos e lipofílicos O glu taraldeído possui maior atividade esporicida do que o formalde ído mas sua atividade tuberculicida pode ser menor A ação letal contra micobactérias e esporos pode exigir exposição prolongada Uma vez ativadas as soluções possuem vida de armazenamento de 14 dias após esse período a polimerização reduz sua atividade Outros meios de ativação e estabilização podem aumentar a vida útil de armazenamento Como as soluções de glutaraldeído são reutilizadas com frequência a razão mais comum para perda da atividade é a diluição e a exposição a material orgânico Recomen dase o uso de fitas de teste para medir a atividade residual O formaldeído possui odor pungente característico e é alta mente irritante para as mucosas respiratórias e olhos nas con centrações de 2 a 5 ppm A United States Occupational Safety and Health Administration OSHA declarou que o formalde ído é um carcinógeno potencial e estabeleceu um padrão para exposição ocupacional com limite de exposição média ponde rada no tempo TWA timeweighted average de 075 ppm em 8 horas Aconselhamse medidas de proteção para os profissio nais de saúde expostos a concentrações de glutaraldeído acima de 02 ppm Aumento da renovação do ar confinamento em gabinetes com exaustão tampas herméticas nos aparelhos de exposição e uso de equipamento de proteção individual como óculos respiradores e luvas podem ser necessários para que não se ultrapassem os limites de exposição O ortoftalaldeído OPA é um esterilizante químico dial deído fenólico com espectro de atividade comparável ao do glutaraldeído embora seja um bactericida de ação bem mais rápida Em geral a solução contém OPA a 055 Desinfecção de alto nível pode ser obtida em 12 minutos na temperatura ambiente em comparação com 45 minutos no caso de glutaral deído a 24 Diferentemente do glutaraldeído o OPA não re quer ativação irrita menos as mucosas e não exige monitoração da exposição Possui boa compatibilidade com materiais e perfil de segurança ambiental aceitável O OPA é útil para desinfec ção ou esterilização de endoscópios instrumentos cirúrgicos e outros equipamentos médicos águA suPeroxidAdA A eletrólise do soro fisiológico fornece uma mistura de oxidan tes principalmente ácido hipocloroso e cloro com potentes propriedades desinfetantes e esterilizantes A solução produzi da no processo que tem sido anunciada e comercializada para desinfecção de endoscópios e materiais dentários tem rápida ação bactericida fungicida tuberculicida e esporicida Obtém se desinfecção de alto nível com contato por 10 minutos A solução é atóxica e não causa irritação não exigindo precau ções de descarte especiais comPostos de PeroxigÊnio Os compostos de peroxigênio peróxido de hidrogênio e áci do peracético possuem grande atividade letal e amplo espectro contra bactérias esporos vírus e fungos quando utilizados na concentração apropriada Apresentam a vantagem de que seus produtos de decomposição não são tóxicos e não prejudicam o ambiente Consistem em oxidantes poderosos empregados so bretudo como desinfetantes e esterilizantes O peróxido de hidrogênio é um desinfetante muito eficaz quando usado em objetos inanimados ou materiais com baixo conteúdo orgânico como a água Os organismos portadores das enzimas catalase e peroxidase degradam rapidamente o peróxi do de hidrogênio Os produtos de degradação inócuos são oxi gênio e água As soluções concentradas contendo H2O2 a 90 em peso por volume são preparadas por meios eletroquímicos Quando diluídas em água desionizada de alta qualidade até 6 e 3 e colocadas em recipientes limpos permanecem estáveis As concentrações de peróxido de hidrogênio entre 10 e 25 são esporicidas O peróxido de hidrogênio em fase de vapor VPHP é um esterilizante gasoso frio com potencial de substituir os ga ses tóxicos ou carcinogênicos óxido de etileno e formaldeído O VHPH não precisa de compartimento pressurizado e é ativo em temperaturas maiores que 4ºC e em concentrações maiores que 4 mgL É incompatível com líquidos e produtos da celulo se Penetra na superfície de alguns plásticos Um equipamento automático que emprega peróxido de hidrogênio vaporizado ou peróxido de hidrogênio misturado com ácido fórmico está disponível para esterilização de endoscópios O ácido peracético CH3COOOH é preparado comercial mente a partir de peróxido de hidrogênio a 90 ácido acético e ácido sulfúrico como catalisador Em sua forma pura é explosi vo Costuma ser empregado em solução diluída e transportado em recipientes com tampas ventiladas para evitar aumento da pressão quando o oxigênio é liberado O ácido peracético é mais ativo do que o peróxido de hidrogênio como agente bacterici da e esporicida Concentrações de 250 a 500 ppm são efetivas contra uma ampla gama de bactérias em 5 minutos em pH 70 a 20ºC Os esporos bacterianos são inativados por 500 a 30000 ppm de ácido peracético Na presença de matéria orgânica há necessidade de concentrações apenas um pouco maiores Os ví rus exigem exposições variáveis Os enterovírus requerem 2000 ppm durante 15 a 30 minutos para que sejam inativados Um aparelho automático que emprega ácido peracético líquido tamponado com concentração de 01 a 05 foi de senvolvido para esterilização de instrumentos médicos cirúr gicos e odontológicos Os sistemas de esterilização com ácido peracético também foram adotados para hemodialisadores As indústrias de processamento de alimentos e bebidas empregam CAPÍTuLo 50 Agentes antimicrobianos diversos desinfetantes antissépticos e esterilizantes 871 muito o ácido peracético porque os produtos de clivagem em alta diluição não produzem odor sabor ou toxicidade questio náveis e não há necessidade de edulcoração O ácido peracético é um potente promotor tumoral mas um carcinógeno fraco Não é mutagênico no teste de Ames metAis PesAdos Os metais pesados sobretudo o mercúrio e a prata atualmente raras vezes são empregados como desinfetantes O mercúrio é um perigo ambiental e algumas bactérias patogênicas desen volveram resistência mediada por plasmídeo A hipersensibili dade ao timerosal é comum possivelmente em até 40 da po pulação Esses compostos são absorvidos da solução por fechos de borracha e plástico O timerosal a 0001 a 0004 ainda é usado com segurança como conservante de vacinas antitoxinas e soros imunes Embora nunca se tenha estabelecido uma liga ção etiológica com o autismo existem vacinas sem timerosal disponíveis para uso em crianças e mulheres grávidas Os sais de prata inorgânicos são fortemente bactericidas O nitrato de prata 11000 foi usado com frequência principal mente para prevenção de oftalmite gonocócica em neonatos As pomadas de antibiótico substituíram o nitrato de prata nessa indicação A sulfadiazina de prata libera prata lentamente e é empregada para suprimir o crescimento bacteriano em quei maduras ver Capítulo 46 esterilizAntes Durante muitos anos o vapor pressurizado autoclavagem a 120ºC durante 30 minutos foi o método básico de esterilização de instrumentos e outros materiais resistentes ao calor Quando a autoclavagem não é possível como é o caso de instrumentos com lentes e materiais que contêm plástico e borracha o óxido de etileno diluído com fluorocarbono ou dióxido de carbono para reduzir o risco de explosão é utilizado na concentração de 440 a 1200 mgL entre 45 e 60ºC com umidade relativa de 30 a 60 Concentrações mais altas têm sido utilizadas para aumentar a penetração O óxido de etileno é classificado como mutagênico e car cinogênico O limite de exposição permitido PEL permissible exposure limit pela OSHA para o óxido de etileno é 1 ppm calculada como média ponderada no tempo Os esterilizantes alternativos atualmente cada vez mais utilizados são peróxido de hidrogênio em fase de vapor ácido peracético ozônio plas ma gasoso dióxido de cloro formaldeído e oxido de propileno Cada um desses esterilizantes apresenta vantagens e problemas potenciais Os sistemas automatizados com ácido peracético es tão sendo cada vez mais empregados para descontaminação de alto nível e esterilização de endoscópios e hemodialisadores em razão de sua efetividade seus componentes automatizados e da baixa toxicidade dos produtos residuais de esterilização conserVAntes Os desinfetantes são empregados como conservantes para evi tar crescimento excessivo de bactérias e fungos em produtos farmacêuticos soros e reagentes laboratoriais produtos cos méticos e lentes de contato Os frascos de medicação para uso contínuo que podem ser repetidamente penetrados por meio de diafragma de borracha os colírios e as gotas nasais preci sam de conservantes Os conservantes não devem ser irritantes ou tóxicos para os tecidos nos quais serão aplicados devem ser eficazes na prevenção do crescimento de microrganismos que possam contaminálos e devem ter solubilidade e estabilidade suficientes para que permaneçam ativos Os agentes conservantes mais utilizados são os ácidos orgâ nicos como o ácido benzoico e seus sais os parabenos alquil ésteres do ácido phidroxibenzoico o ácido sórbico e seus sais os compostos fenólicos os compostos de amônio quaternário alcoóis e mercuriais como o timerosal em concentrações de 0001 a 0004 resuMo Antimicrobianos diversos subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações NiTroiMiDAzoL Metronidazol Ruptura da cadeia de transporte de elétrons Atividade bactericida contra bactérias anaeróbias e protozoários sensíveis Infecções por anaeróbios vaginite colite por C difficile Oral ou IV depuração hepática t½ 8 h reação semelhante à do dissulfiram quando administrado com álcool Toxicidade desconforto gastrintestinal sabor metálico neuropatia convulsões Tinidazol oral similar ao metronidazol porém administrado uma vez ao dia aprovado para Trichomonas giardíase e amebíase MACroLÍDeo Fidaxomicina Inibe a RNApolimerase bacteriana Bactericida para bactérias Grampositivas Colite por C difficile Oral níveis sanguíneos desprezíveis Toxicidade desconforto gastrintestinal inespecífico ANTissÉPTiCos uriNários Nitrofurantoína Não inteiramente esclarecido rompe a síntese proteica e inibe múltiplos sistemas enzimáticos bacterianos Atividade bacteriostática ou bactericida contra bactérias sensíveis Infecções não complicadas do trato urinário profilaxia em longo prazo Oral depuração renal rápida t½ 05 h níveis sanguíneos desprezíveis contraindicada na insuficiência renal Toxicidade desconforto gastrintestinal neuropatias pneumonite por hipersensibilidade Hipurato e mandelato de metenamina oral libera formaldeído em pH ácido na urina usado apenas para supressão de infecções do trato urinário e não para seu tratamento 872 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Bischoff WE et al Handwashing compliance by health care workers The im pact of introducing an accessible alcoholbased hand antiseptic Arch Intern Med 20001601017 Chambers HF Winston LG Mupirocin prophylaxis misses by a nose Ann Intern Med 2004140484 Gordin FM et al Reduction in nosocomial transmission of drugresistant bacteria after introduction of an alcoholbased handrub Infect Control Hosp Epidemiol 200526650 Humphreys PN Testing standards for sporicides J Hosp Infect 201177193 Louie TJ et al Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infec tion N Engl J Med 2011364422 Meyer GW Endoscope disinfection UpToDate 2012 Noorani A et al Systematic review and metaanalysis of preoperative anti sepsis with chlorhexidine versus povidoneiodine in cleancontaminated surgery Br J Surg 2010971614 Rutala WA Weber DJ New disinfection and sterilization methods Emerg In fect Dis 20017348 Tinidazole Med Lett Drugs Ther 20044670 Widmer AF Frei R Decontamination disinfection and sterilization In Mur ray PR et al editors Manual of Clinical Microbiology 7th ed American Society for Microbiology 1999 NoMe GeNÉriCo ANTIMICROBIANOS DIVERSOS Colistimetato sódico Fidaxomicina Hipurato de metenamina Mandelato de metenamina Metronidazol Mupirocina Nitrofurantoína Polimixina B sulfato DESINFETANTES ANTISSÉPTICOS E ESTERILIZANTES Benzalcônio P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Gliconato de clorexidina tópico Gliconato de clorexidina colutório 012 Glutaraldeído Hexaclorofeno Iodo aquoso solução de Lugol Iodopovidona Nitrato de prata Nitrofurazona Ortoftalaldeído Peróxido de benzoíla Timerosal Tintura de iodo resPosTA Do esTuDo De CAso O paciente deve ser tratado com metronidazol oral que é considerado o medicamento preferencial nos casos leves a moderados de colite associada ao C difficile A vancomi cina oral também é uma alternativa aceita O quarto deve ser limpo com solução de água sanitária 5000 ppm por ser esporicida Outros desinfetantes esporicidas também seriam eficazes 51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos esTuDo De CAso Harry W Lampiris MD e Daniel S Maddix PharmD Um paciente alcoolista de 51 anos apresentase ao departa mento de emergência com febre cefaleia rigidez da nuca e estado mental alterado há 12 horas Os sinais vitais são pres são arterial de 9055 mmHg pulso de 120min frequên cia respiratória de 30min temperatura retal de 40ºC O paciente se mostra minimamente responsivo à voz e não obedece aos comandos O exame é signifi cativo para para lisia do terceiro nervo craniano direito e rigidez da nuca Os exames laboratoriais revelam contagem de leucócitos de 24000mm3 com desvio para a esquerda mas outros valo res hematológicos e bioquímicos estão dentro dos limites de normalidade Uma tomografi a computadorizada TC craniana de emergência se mostra normal Hemoculturas são obtidas e uma punção lombar revela os seguintes valo res do líquido cerebrospinal LCS leucócitos 5000mm3 hemácias 10mm3 proteína 200 mgdL glicose 15 mgdL glicose sérica de 96 obtida ao mesmo tempo A coloração de Gram do LCS revela cocos Grampositivos em pares Qual é o diagnóstico mais provável deste paciente Quais organismos devem ser tratados de forma empírica Há outras intervenções farmacológicas a serem consideradas antes da terapia antimicrobiana O desenvolvimento de fármacos antimicrobianos represen ta um dos avanços mais importantes na terapêutica tanto no controle como na cura de infecções graves e na prevenção e no tratamento de complicações infecciosas de outras modalidades terapêuticas como quimioterapia do câncer imunossupres são e cirurgia No entanto é avassaladora a evidência de que os agentes antimicrobianos são prescritos em excesso nos am bientes ambulatoriais nos Estados Unidos e a disponibilidade de agentes antimicrobianos sem prescrição em muitos países em desenvolvimento já limitou muito as opções terapêuticas do tratamento de infecções com risco à vida ao facilitar o de senvolvimento da resistência Por conseguinte o médico deve determinar em primeiro lugar se a terapia antimicrobiana é justificada para determinado paciente As perguntas específicas que devem ser feitas incluem as seguintes 1 Há indicação de uso de agente antimicrobiano com base nas manifestações clínicas Ou é prudente aguardar até que es sas manifestações se evidenciem 2 Amostras clínicas apropriadas foram obtidas para estabele cer um diagnóstico microbiológico 3 Quais são os prováveis agentes etiológicos para a doença do paciente 4 Que medidas devem ser tomadas para proteger os indiví duos expostos ao casoíndice para evitar casos secundários C A P Í T U L O e que medidas devem ser implementadas para evitar expo sição adicional 5 Há evidência clínica p ex a partir de estudos clínicos bem executados de que a terapia antimicrobiana produzirá be nefício clínico para o paciente Uma vez identificada uma etiologia específica com base nos exames microbiológicos as seguintes perguntas adicionais de vem ser consideradas 1 Se um determinado patógeno microbiano tiver sido identi ficado é possível substituir o fármaco empírico inicial por um agente com espectro mais restrito 2 Um único agente é suficiente ou há necessidade de combi nação de agentes 3 Quais são a dose a via de administração e a duração da te rapia ideais para o caso 4 Quais exames específicos p ex teste de sensibilidade de vem ser realizados para identificar os pacientes que não res ponderão ao tratamento 5 Que medidas auxiliares podem ser realizadas para erradicar a infecção Por exemplo há indicação de cirurgia para re moção de tecido desvitalizado ou de corpos estranhos ou drenagem de abscesso nos quais os agentes antimicrobia nos podem ser incapazes de penetrar É possível reduzir a 876 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 511 Terapia antimicrobiana empírica com base na etiologia microbiológica Patógeno ou doença suspeitos ou comprovados Fármacos de primeira escolha Fármacos alternativos Cocos Gramnegativos aeróbios Moraxella Branhamella catarrhalis SMZTMP1 cefalosporinas segunda ou terceira geração2 Quinolona3 macrolídeo4 Neisseria gonorrhoeae Ceftriaxona cefixima Espectinomicina azitromicina Neisseria meningitidis Penicilina G Cloranfenicol ceftriaxona cefotaxima Bastonetes Gramnegativos aeróbios E coli Klebsiella Proteus Cefalosporinas primeira ou segunda geração2 SMZTMP1 Quinolona3 aminoglicosídeo5 Enterobacter Citrobacter Serratia SMZTMP1 quinolonas3 carbapeném6 Penicilina antipseudomona7 aminoglicosídeo5 cefepima Shigella Quinolona3 SMZTMP1 ampicilina azitromicina ceftriaxona Salmonella Quinolona3 ceftriaxona Cloranfenicol ampicilina SMZTMP1 Campylobacter jejuni Eritromicina ou azitromicina Tetraciclina quinolona3 Espécies de Brucella Doxiclina rifampicina ou aminoglicosídeo5 Cloranfenicol aminoglicosídeo5 ou SMZTMP1 Helicobacter pylori Inibidor da bomba de prótons amoxicilina claritromicina Bismuto metronidazol tetraciclina inibidor da bomba de prótons Espécies de Vibrio Tetraciclina Quinolona3 SMZTMP1 Pseudomonas aeruginosa Penicilina antipseudomona aminoglicosídeo5 Penicilina antipseudomona quinolona3 cefepima ceftazidima carbapenêmico antipseudomona6 ou aztreonam aminoglicosídeo5 Burkholderia cepacia anteriormente Pseudomonas cepacia SMZTMP1 Ceftazidima cloranfenicol Stenotrophomonas maltophilia anteriormente Xanthomonas maltophilia SMZTMP1 Minociclina ticarcilinaclavulanato tigeciclina ceftazidima quinolona3 Espécies de Legionella Azitromicina ou quinolona3 Claritromicina eritromicina Cocos Grampositivos aeróbios Streptococcus pneumoniae Penicilina8 Doxiciclina ceftriaxona quinololona antipneumococos3 macrolídeo4 linezolida Streptococcus pyogenes grupo A Penicilina clindamicina Eritromicina cefalosporina primeira geração2 Streptococcus agalactiae grupo B Penicilina aminoglicosídeo5 Vancomicina Estreptococos viridans Penicilina Cefalosporina primeira ou terceira geração2 vancomicina Staphylococcus aureus βlactamase negativo Penicilina Cefalosporina primeira geração2 vancomicina βlactamase positivo Penicilina resistente à penicilinase9 Idêntico ao anterior Resistente à meticilina Vancomicina SMZTMP1 minociclina linezolida daptomicina tigeciclina Espécies de Enterococcus10 Penicilina aminoglicosídeo5 Vancomicina aminoglicosídeo5 Bastonetes Grampositivos aeróbios Espécies de Bacillus não anthracis Vancomicina Imipeném quinolona3 clindamicina Espécies de Listeria Ampicilina aminoglicosídeo5 SMZTMP1 Espécies de Nocardia Sulfadiazina SMZTMP1 Minociclina imipeném amicacina linezolida Bactérias anaeróbias Grampositivas clostrídeos Peptococcus Actinomyces Peptostreptococcus Penicilina clindamicina Vancomicina carbapenêmico6 cloranfenicol Clostridium difficile Metronidazol Vancomicina bacitracina Bacteroides fragilis Metronidazol Cloranfenicol carbapenêmico6 combinações de βlactâmicoinibidor da βlactamase clindamicina Fusobacterium Prevotella Porphyromonas Metronidazol clindamicina penicilina Como para B fragilis continua CAPÍTuLo 51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos 877 TABeLA 511 Terapia antimicrobiana empírica com base na etiologia microbiológica Patógeno ou doença suspeitos ou comprovados Fármacos de primeira escolha Fármacos alternativos Micobactérias Mycobacterium tuberculosis Isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida Estreptomicina moxifloxacino amicacina etionamida ciclosserina PAS linezolida Mycobacterium leprae Multibacilar Dapsona rifampicina clofazimina Paucibacilar Dapsona rifampicina Mycoplasma pneumoniae Tetraciclina eritromicina Azitromicina claritromicina quinolona3 Chlamydia C trachomatis Tetraciclina azitromicina Clindamicina ofloxacino C pneumoniae Tetraciclina eritromicina Claritromicina azitromicina C psittaci Tetraciclina Cloranfenicol espiroquetas Borrelia recurrentis Doxiciclina Eritromicina cloranfenicol penicilina Borrelia burgdorferi Inicial Doxiciclina amoxicilina Cefuroxima axetila penicilina Tardia Ceftriaxona Espécies de Leptospira Penicilina Tetraciclina Espécies de Treponema Penicilina Tetraciclina azitromicina ceftriaxona Fungos Espécies de Aspergillus Voriconazol Anfotericina B itraconazol caspofungina Espécies de Blastomyces Anfotericina B Itraconazol fluconazol Espécies de Candida Anfotericina B equinocandina11 Fluconazol itraconazol voriconazol Cryptococcus neoformans Anfotericina B flucitosina 5FC Fluconazol voriconazol Coccidioides immitis Anfotericina B Fluconazol itraconazol voriconazol posaconazol Histoplasma capsulatum Anfotericina B Itraconazol Mucoraceae Rhizopus Absidia Anfotericina B Posaconazol Sporothrix schenckii Anfotericina B Itraconazol 1O sulfametoxazoltrimetoprima SMZTMP é uma mistura de uma parte de trimetoprima com cinco de sulfametoxazol 2Cefalosporinas de primeira geração cefazolina para administração parenteral cefadroxila ou cefalexina para administração oral Cefalosporinas de segundageração cefuroxima para administração parenteral cefaclor cefuroxima axetila cefprozila para administração oral Cefalosporinas de terceira geração ceftazidima cefotaxima ceftriaxona para administração parenteral cefixima cefpodoxima ceftibuteno cefdinir cefditoreno para administração oral Cefalosporina de quarta geração cefepima para administração parenteral Cefamicinas cefoxitina e cefotetana para administração parenteral 3Quinolonas ciprofloxacino gemifloxacino levofloxacino moxifloxacino norfloxacino ofloxacino O norfloxacino não é efetivo para tratamento de infecções sistêmi cas Gemifloxacino levofloxacino e moxifloxacino possuem excelente atividade contra pneumococos Ciprofloxacino e levofloxacino apresentam boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa 4Macrolídeos azitromicina claritromicina diritromicina eritromicina 5Em geral a estreptomicina e a gentamicina são empregadas para tratar infecções por organismos Grampositivos ao passo que gentamicina tobramicina e amicacina são usadas para tratar infecções por Gramnegativos 6Carbapenêmicos doripeném ertapeném imipeném meropeném O ertapeném não tem atividade contra enterococos Acinetobacter e P aeruginosa 7Penicilina antipseudomonas piperacilina piperacilinatazobactama ticarcilinaácido clavulânico 8Ver nota 3 na Tabela 512 para as diretrizes sobre o tratamento da meningite pneumocócica resistente à penicilina 9Nafcilina ou oxacilina parenteral oral dicloxacilina 10Não há esquema que seja confiavelmente bactericida para o enterococo resistente à vancomicina para o qual há extensa experiência clínica a daptomicina possui ativida de bactericida in vitro Os esquemas reportados como eficazes incluem a nitrofurantoína para infecção do trato urinário os possíveis esquemas para bacteremia incluem daptomicina linezolida e dalfopristinaquinupristina 11Equinocandinas anidulafungina caspofungina micafungina Continuação 878 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos sistemática para determinar a causa do fracasso Erros nos tes tes de sensibilidade são raros porém os resultados originais de vem ser confirmados por testes repetidos A dose e a absorção do fármaco devem ser verificadas e testadas diretamente com determinações séricas contagem de comprimidos ou terapia diretamente observada Os dados clínicos devem ser revistos para determinar se a função imune do paciente está adequada e quando não estiver o que pode ser feito para maximizála Por exemplo há granulóci tos em quantidade suficiente e há infecção por HIV desnutrição ou neoplasia não diagnosticada A presença de abscessos ou cor pos estranhos também deve ser considerada Por fim a cultura e os testes de sensibilidade devem ser repetidos para determinar se ocorreu superinfecção por outro organismo ou se o patógeno original desenvolveu resistência medicamentosa fArmAcodinÂmicA AntimicrobiAnA O tempo de concentração do fármaco está intimamente re lacionado com o efeito antimicrobiano no local da infecção e TABeLA 512 Terapia antimicrobiana empírica com base no local da infecção suposto local de infecção Patógenos comuns Fármacos de primeira escolha Fármacos alternativos endocardite bacteriana Aguda Staphylococcus aureus Vancomicina ceftriaxona Penicilina resistente à penicilinase1 gentamicina Subaguda Estreptococos viridans enterococos Penicilina gentamicina Vancomicina gentamicina Artrite séptica Criança Haemophilus influenzae S aureus estreptococos βhemolíticos Vancomicina ceftriaxona Vancomicina ampicilina sulbactam ou ertapeném Adulto S aureus Enterobacteriaceae Neisseria gonorrhoeae Vancomicina ceftriaxona Vancomicina ertapeném ou quinolona otite média aguda sinusite H influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Amoxicilina Amoxicilinaclavulanato cefuroxima axetila SMZTMP Celulite S aureus estreptococos do grupo A Penicilina resistente à penicilinase cefalosporina primeira geração2 Vancomicina clindamicina linezolida daptomicina Meningite Neonato Estreptococo do grupo B Escherichia coli Listeria Ampicilina cefalosporina terceira geração Ampicilina aminoglicosídeo cloranfenicol meropeném Criança H influenzae pneumococo meningococo Ceftriaxona ou cefotaxima vancomicina3 Cloranfenicol meropeném Adulto Pneumococo meningococo Ceftriaxona cefotaxima Vancomicina ceftriaxona ou cefotaxima3 Peritonite por víscera rompida Coliformes Bacteroides fragilis Metronidazol cefalosporina terceira geração piperacilina tazobactam Carbapenêmico tigeciclina Pneumonia Neonato Idêntico à meningite neonatal Criança Pneumococo S aureus H influenzae Ceftriaxona cefuroxima cefotaxima Ampicilinasulbactam Adulto adquirida na comunidade Pneumococcus Mycoplasma Legionella H influenzae S aureus Chlamydophila pneumonia coliformes Paciente ambulatorial macrolídeo4 amoxicilina tetraciclina Paciente ambulatorial quinolona Paciente internado macrolídeo4 cefotaxima ceftriaxona ertapeném ou ampicilina Paciente internado doxiciclina cefotaxima ceftriaxona ertapeném ou ampicilina quinolona respiratória5 septicemia6 Quaisquer Vancomicina cefalosporina terceira geração ou piperacilinatazobactam ou imipeném ou meropeném septicemia com granulocitopenia Quaisquer Penicilina antipseudomonas aminoglicosídeo ceftazidima cefepima imipeném ou meropeném considerar adição de terapia antifúngica sistêmica quando a febre persistir além de cinco dias com terapia empírica 1Ver nota 9 Tabela 511 2Ver nota 2 Tabela 511 3Quando a meningite por pneumococo resistente à penicilina é suspeitada recomendase a terapia empírica com esse esquema 4Podem ser usadas eritromicina claritromicina ou azitromicina um azalídeo 5As quinolonas empregadas para tratar as infecções pneumocócicas incluem levofloxacino moxifloxacino e gemifloxacino 6Medicamentos imunomoduladores auxiliares como a drotrecoginaalfa também podem ser considerados para pacientes com sepse grave CAPÍTuLo 51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos 879 com quaisquer efeitos tóxicos Os fatores farmacodinâmicos incluem testes de sensibilidade do patógeno atividade bacteri cida versus bacteriostática do fármaco sinergismo antagonis mo e efeitos pósantibióticos dos medicamentos Junto com a farmacocinética as informações farmacodinâmicas permitem a seleção dos esquemas posológicos ideais dos antimicrobianos Atividade bacteriostática versus bactericida Os agentes antibacterianos podem ser classificados como bacte riostáticos ou bactericidas Tabela 513 Para os agentes prin cipalmente bacteriostáticos as concentrações inibitórias do fár maco são muito menores que as concentrações bactericidas Em geral os agentes ativos contra a parede celular são bactericidas e os fármacos que inibem a síntese proteica são bacteriostáticos A classificação dos agentes antibacterianos como bacterici das ou bacteriostáticos tem limitações Alguns agentes que são considerados bacteriostáticos podem ser bactericidas contra determinados organismos Por outro lado os enterococos são inibidos mas não mortos por vancomicina penicilina ou am picilina usadas como agentes únicos Os agentes bacteriostáticos e bactericidas são equivalentes para o tratamento da maioria das doenças infecciosas em hos pedeiros imunocompetentes Os agentes bactericidas devem ser selecionados em vez dos bacteriostáticos nas circunstâncias em que as defesas locais ou sistêmicas do hospedeiro estiverem comprometidas Esses agentes são necessários para tratamento da endocardite e de outras infecções endovasculares meningite e infecções em pacientes neutropênicos com câncer Os agentes bactericidas podem ser divididos em dois gru pos agentes que produzem morte dependente da concen tração p ex aminoglicosídeos e quinolonas e agentes que produzem morte dependente do tempo p ex βlactâmicos e vancomicina Para os medicamentos cuja ação letal seja depen dente da concentração a velocidade e a extensão da morte au mentam em razão direta da concentração do fármaco A morte dependente da concentração é um dos fatores farmacodinâmi cos responsáveis pela eficácia da administração única diária dos aminoglicosídeos Para os fármacos cuja ação letal dependa do tempo a atividade bactericida persiste enquanto as concentra ções séricas forem maiores que a CBM efeito pósantibiótico A supressão persistente do crescimento bacteriano após expo sição limitada a um agente antimicrobiano é conhecida como efeito pósantibiótico PAE de postantibiotic effect O PAE pode ser expresso matematicamente como se segue PAE T C onde T é o tempo necessário para que a contagem viável na cultura de teste in vitro aumente dez vezes acima da contagem observada imediatamente antes da suspensão do fármaco e C é o tempo necessário para que a contagem em uma cultura não tratada aumente dez vezes acima da contagem observada ime diatamente após o término do mesmo procedimento emprega do na cultura de teste O PAE reflete o tempo necessário para que as bactérias voltem ao crescimento logarítmico Os mecanismos propostos incluem 1 recuperação lenta após lesão não letal reversível das estruturas celulares 2 per sistência do fármaco em um local de ligação ou dentro do espa ço periplasmático e 3 necessidade de sintetizar novas enzimas antes de retomar o crescimento A maioria dos antimicrobianos apresenta PAE in vitro significativos 15 hora contra cocos Grampositivos sensíveis Tabela 514 Os antimicrobianos com PAE significativos contra bacilos Gramnegativos limi tamse aos carbapenêmicos e aos agentes que inibem a síntese proteica ou do DNA Os PAE in vivo geralmente são muito maiores que os in vitro Acreditase que isso decorra do aumento leucocitário pósantibió tico PALE de postantibiotic leukocyte enhancement e à exposi ção das bactérias a concentrações de antibióticos subinibitórias A eficácia dos esquemas de dose única diária se deve em parte ao PAE Os aminoglicosídeos e as quinolonas possuem PAE depen dentes de concentração assim as doses altas de aminoglicosídeos administradas uma vez ao dia resultam em atividade bactericida TABeLA 513 Agentes antibióticos bactericidas e bacteriostáticos Agentes bactericidas Agentes bacteriostáticos Aminoglicosídeos Clindamicina Antibióticos βlactâmicos Cloranfenicol Antibióticos glicopeptídicos Etambutol Bacitracina Macrolídeos Cetolídeos Nitrofurantoína Daptomicina Novobiocina Estreptograminas Oxazolidinonas Isoniazida Sulfonamidas Metronidazol Tetraciclinas Pirazinamida Tigeciclina Polimixinas Trimetoprima Quinolonas Rifampicina TABeLA 514 Agentes antibacterianos com efeitos pósantibióticos in vitro 15 hora Contra cocos Grampositivos Contra bacilos Gramnegativos Aminoglicosídeos Aminoglicosídeos Antibióticos glicopeptídicos Carbapenêmicos Carbapenêmicos Cloranfenicol Cefalosporinas Quinolonas Cetolídeos Rifampicina Clindamicina Tetraciclinas Cloranfenicol Tigeciclina Daptomicina Estreptograminas Macrolídeos Oxazolidinonas Penicilinas Quinolonas Rifampicina Sulfonamidas Tetraciclinas Tigeciclina Trimetoprima CAPÍTuLo 51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos 883 volume de distribuição dos níveis máximos da depuração da ligação proteica e da biodisponibilidade Os agentes parenterais devem ser administrados no intervalo que se inicia 60 minu tos antes da incisão Na cesariana o antibiótico é administrado após o clampeamento do cordão umbilical Para muitos antimi crobianos a dose deve ser repetida caso o procedimento tenha duração acima de 26 horas A profilaxia em dose única é eficaz para a maioria dos procedimentos e resulta em redução da toxi cidade e da resistência A administração inadequada da profilaxia antimicrobiana leva a taxas excessivas de infecção da ferida cirúrgica Entre os erros comuns na profilaxia antibiótica estão seleção do antibi ótico errado administração muito precoce ou muito tardia da primeira dose não repetição da dose durante procedimentos prolongados duração excessiva da profilaxia e uso inadequado de antibióticos de amplo espectro Profilaxia não cirúrgica A profilaxia não cirúrgica inclui a administração de antimi crobianos para evitar colonização ou infecção assintomática bem como a administração de fármacos após colonização ou inoculação de patógenos mas antes do desenvolvimento da do ença A profilaxia não cirúrgica está indicada nos indivíduos que apresentem alto risco de exposição temporária a determi nados patógenos virulentos e naqueles com risco aumentado de desenvolvimento de infecção em razão de doença subjacente p ex hospedeiros imunocomprometidos A profilaxia é mais efetiva quando direcionada contra organismos previsivelmente sensíveis aos agentes antimicrobianos As indicações comuns e os fármacos usados na profilaxia não cirúrgica estão listados na Tabela 518 TABeLA 517 recomendações para profilaxia antimicrobiana cirúrgica Tipo de operação Patógenos comuns Fármaco de escolha Cardíaca com esternotomia mediana Estafilococos bastonetes Gramnegativos entéricos Cefazolina Não cardíaca torácica Estafilococos estreptococos bastonetes Gramnegativos entéricos Cefazolina Vascular abdominal e membro inferior Estafilococos bastonetes Gramnegativos entéricos Cefazolina Neurocirúrgica craniotomia Estafilococos Cefazolina Ortopédica com inserção de aparelhos Estafilococos Cefazolina Cabeça e pescoço com entrada na orofaringe Staphylococcus aureus flora oral Cefazolina metronidazol Gastroduodenal S aureus flora oral bastonetes Gramnegativos Cefazolina Trato biliar S aureus enterococos bastonetes Gramnegativos entéricos Cefazolina Colorretal cirurgia eletiva Bastonetes Gramnegativos entéricos anaeróbios Eritromicina oral neomicina1 Colorretal cirurgia de emergência ou obstrução Bastonetes Gramnegativos entéricos anaeróbios Cefoxitina cefotetana ertapeném ou cefazolina metronidazol Apendicectomia não perfurada Bastonetes Gramnegativos entéricos anaeróbios Cefoxitina cefotetana ou cefazolina metronidazol Histerectomia Bastonetes Gramnegativos entéricos anaeróbios enterococos estreptococos do grupo B Cefazolina cefotetana ou cefoxitina Cesariana Bastonetes Gramnegativos entéricos anaeróbios enterococos estreptococos do grupo B Cefazolina 1Em conjunto com preparo intestinal mecânico Critérios de classificação de feridas do National research Council NrC Limpa Procedimento eletivo com fechamento primário tratos respiratório gastrintestinal biliar geniturinário ou orofaríngeo não penetrados nenhuma inflamação aguda e nenhuma ruptura na técnica porcentagem de infecção es perada 2 Limpa contaminada Caso urgente ou de emergência que de outra forma seria limpo abertura eletiva e controlada dos tratos respiratório gastrintestinal biliar ou orofaríngeo ex travasamento mínimo ou ruptura menor na técnica porcen tagem de infecção esperada 10 Contaminada Inflamação não purulenta aguda ruptura maior na técnica ou extravasamento maior de órgão oco traumatismo perfurante ocorrido há menos de 4 horas fe ridas abertas crônicas a serem enxertadas ou cobertas por centagem de infecção esperada cerca de 20 suja Purulência ou abscesso perfuração préoperatória dos tratos respiratório gastrintestinal biliar ou orofaríngeo traumatismo perfurante ocorrido há mais de 4 horas por centagem de infecção esperada cerca de 40 meticilina ou S epidermidis O antibiótico deve estar presente em concentrações adequadas no local da cirurgia antes da inci são e durante todo o procedimento a dose inicial depende do 884 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 518 recomendações para profilaxia antimicrobiana não cirúrgica infecção a ser evitada indicações Fármaco de escolha eficácia Antraz Suspeita de exposição Ciprofloxacino ou doxiciclina Proposta como efetiva Cólera Contatos próximos de um caso Tetraciclina Proposta como efetiva Difteria Contatos não imunizados Penicilina ou eritromicina Proposta como efetiva Endocardite Procedimentos dentários orais ou do trato respiratório superior1 em pacientes em risco2 Amoxicilina ou clindamicina Proposta como efetiva Herpes simples genital Infecção recorrente 4 episódios por ano Aciclovir Excelente Infecção perinatal por herpes simples do tipo 2 Mães com HSV primário ou HSV genital recorrente frequente Aciclovir Proposta como efetiva Infecção por estreptococo do grupo B GBS Mães com colonização cervical ou vaginal por GBS e seus neonatos com um ou mais dos seguintes a início do trabalho de parto ou ruptura de membranas antes de 37 semanas de gestação b ruptura prolongada das membranas 12 horas c febre materna intraparto d história de bacteriúria por GBS durante a gravidez e mães de lactentes que apresentaram doença por GBS precoce ou com história de bacteriúria estreptocócica durante a gravidez Ampicilina ou penicilina Excelente Infecção por H influenzae do tipo B Contatos próximos em crianças imunizadas de maneira incompleta 48 meses de idade Rifampicina Excelente Infecção por HIV Profissionais de saúde expostos a sangue em caso de lesão por punção com agulha Tenofovirentricitabina e raltegravir Boa Mulheres grávidas infectadas pelo HIV que estejam com 14 semanas de gestação neonatos de mulheres infectadas pelo HIV durante as seis primeiras semanas de vida começando 8 a 12 horas após o nascimento HAART3 Excelente Influenza A e B Pacientes geriátricos não vacinados hospedeiros imunocomprometidos e profissionais de saúde durante surtos Oseltamivir Boa Malária Viajantes para regiões endêmicas da doença sensível à cloroquina Cloroquina Excelente Viajantes para regiões endêmicas da doença resistente à cloroquina Mefloquina doxiciclina ou atovaquonaproguanil Excelente Infecção meningocócica Contatos próximos Rifampicina ciprofloxacino ou ceftriaxona Excelente Complexo Mycobacterium avium Pacientes HIVpositivos com contagem de CD4 75mL Azitromicina claritromicina ou rifabutina Excelente Otite média Infecção recorrente Amoxicilina Boa Pertússis Contatos próximos Azitromicina Excelente Peste Contatos próximos Tetraciclina Proposta como efetiva Pneumococcemia Crianças com asplenia ou doença falciforme Penicilina Excelente Pneumonia por P jiroveci PCP Pacientes de alto risco p ex Aids leucemia transplante Sulfametoxazoltrimetoprima dapsona ou atovaquona Excelente Febre reumática História de febre reumática ou cardiopatia reumática conhecida Penicilina benzatina Excelente Toxoplasmose Pacientes HIVpositivos com anticorpos IgG para Toxoplasma e contagem de CD4 100mL Sulfametoxazol trimetoprima Boa Tuberculose Indivíduos com testes cutâneos positivos para a tuberculina e uma ou mais das seguintes situações a infecção por HIV b contatos próximos com doença recémdiagnosticada c conversão recente do teste cutâneo d condições clínicas que aumentem o risco de desenvolver tuberculose e idade 35 anos Isoniazida ou rifampicina ou isoniazida rifapentina Excelente Infecções do trato urinário ITU Infecção recorrente Sulfametoxazol trimetoprima Excelente 1A profilaxia é recomendada para os seguintes procedimentos dentários que envolvam manipulação de tecido gengival ou região periapical dos dentes ou perfuração da mucosa oral bem como procedimentos invasivos do trato respiratório que envolvam incisão da mucosa respiratória como tonsilectomia e adenoidectomia 2A profilaxia deve ser direcionada para aqueles pacientes com os seguintes fatores de risco prótese cardíaca endocardite bacteriana prévia malformações cardíacas con gênitas pacientes de transplante cardíaco que evoluam com valvopatia cardíaca 3 Terapia antirretroviral altamente ativa HAART highly active antiretroviral therapy Para diretrizes atualizadas consulte httpaidsinfonihgov CAPÍTuLo 51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos 885 reFerÊNCiAs American Thoracic Society Guidelines for the management of adults with hospitalacquired ventilatorassociated and healthcareassociated pneu monia Am J Respir Crit Care Med 2005171388 Baddour LM et al Infective endocarditis Diagnosis antimicrobial therapy and management of complications Circulation 20051113167 Baron EJ et al Guide to utilization of the microbiology laboratory for diagno sis of infectious diseases 2013 recommendations by the Infectious Disea ses Society of America IDSA and the American Society for Microbiolo gy ASM Clin Infect Dis 201357e22 Blumberg HM et al American Thoracic SocietyCenters for Disease Control and PreventionInfectious Diseases Society of America Treatment of tu berculosis Am J Respir Crit Care Med 2003167603 Boucher HW 10 20 ProgressDevelopment of new drugs active against gramnegative bacilli An update from the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis 2013561685 Bratzler DW et al Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery Am J Health Syst Pharm 201370195 Gonzales R et al Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults Background specific aims and me thods Ann Intern Med 2001134479 Gruchalla RS et al Antibiotic allergy N Engl J Med 2006354601 Jones RN Pfaller MA Bacterial resistance A worldwide problem Diagn Mi crobiol Infect Dis 199831379 Kaye KS Kaye D Antibacterial therapy and newer agents Infect Dis Clin Nor th Am 200923757 Mandell LA et al Infectious Diseases Society of AmericaAmerican Thoracic Society Consensus guidelines on the management of communityacqui red pneumonia in adults Clin Infect Dis 200744S27 Mazuski JE Surgical infections Surg Clin North Am 200989295 National Nosocomial Infections Surveillance NNIS System Report Data Summary from January 1992June 2004 issued October 2004 Am J In fect Control 200432470 Panel on Opportunistic Infections in HIVInfected Adults and Adolescents Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIVinfected adults and adolescents Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention the National Institutes of Health and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases So ciety of America Available at httpaidsinfonihgovcontentfileslvgui delines adultoipdf Accessed August 18 2013 Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010 Centers for Disease Con trol and Prevention MMWR Morb Mortal Wkly Rep 201059RR121 Simons FE Anaphylaxis J Allergy Clin Immunol 2010125Suppl 2S161 Spellberg B et al The future of antibiotics and resistance N Engl J Med 2013368299 Tunkel AR et al Practice guidelines for the management of bacterial meningi tis Clin Infect Dis 2004391267 Wilson W et al Prevention of infective endocarditis Guidelines from the American Heart Association Circulation 20071161736 resPosTA Do esTuDo De CAso O diagnóstico mais provável para este paciente é meningite por Streptococcus pneumoniae a etiologia bacteriana mais comum de meningite em adultos As outras etiologias mi crobiológicas possíveis são Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes e bacilos entéricos Gramnegativos Deve se iniciar a administração dos antibióticos intravenosos aos quais as cepas locais desses organismos sejam sensíveis enquanto se aguarda os resultados da cultura e dos testes de sensibilidade Além disso o emprego de dexametaso na em conjunto com a terapia antimicrobiana apropriada também se mostrou capaz de reduzir a mortalidade em adultos com meningite pneumocócica CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 887 quimioProfilAxiA e trAtAmento Quando os pacientes são aconselhados sobre a prevenção da malária é primordial enfatizar as medidas que impeçam as picadas de mosquito p ex uso de repelentes de inseto in seticidas e mosquiteiros uma vez que os parasitas estão cada vez mais resistentes a múltiplos fármacos e nenhum esquema quimioprofilático é totalmente protetor As recomendações atuais dos Centers for Disease Control and Prevention CDC incluem uso de cloroquina para quimioprofilaxia nas poucas áreas infestadas apenas por parasitas da malária sensíveis à clo roquina principalmente na ilha de São Domingos e América Central a oeste do Canal do Panamá e mefloquina atovaquo na mais proguanil ou doxiciclina para a maioria das demais áreas de malária sendo que a doxiciclina é preferida para as re giões com alta prevalência de malária por P falciparum multir resistente principalmente as regiões fronteiriças da Tailândia Tabela 522 As recomendações dos CDC devem ser verifi cadas regularmente uma vez que podem mudar em resposta a alterações no padrão de resistência e a experiência acumu lada com novos medicamentos Em algumas circunstâncias justificase que os viajantes carreguem consigo suprimentos de medicamentos para o caso de apresentarem doença febril em situação em que não haja atenção médica disponível Os esquemas de automedicação incluem as novas terapias com binadas à base de artemisinina ver adiante amplamente dis poníveis internacionalmente e no caso do arteméter mais lu mefantrina nos Estados Unidos atovaquona mais proguanil mefloquina e quinina A maioria das autoridades não reco menda quimioprofilaxia terminal rotineira com primaqui na para erradicar os estágios hepáticos latentes de P vivax e P ovale após uma viagem contudo esta conduta pode se jus tificar em algumas circunstâncias em especial para viajantes com alta exposição a esses parasitas Há muitos fármacos disponíveis para o tratamento da ma lária nos Estados Unidos Tabela 523 As infecções não falci parum e a malária por P falciparum de regiões sem resistência conhecida devem ser tratadas com cloroquina Para a malária por P vivax de regiões com suspeita de resistência à cloroquina inclusive Indonésia e Papua Nova Guiné devem ser emprega das outras terapias eficazes contra a malária por P falciparum Os casos de malária por P vivax e P ovale devem ser subse quentemente tratados com primaquina para erradicar as for mas hepáticas A malária por P falciparum não complicada da maioria das regiões costuma ser tratada com atovaquona mais proguanil porém novas combinações com artemisinina estão se tornando o padrão de atenção internacional e uma dessas combinações arteméter com lumefantrina já está disponível nos Estados Unidos Outros agentes que costumam ser efetivos contra a malária por P falciparum resistente são a mefloquina a quinina e a halofantrina todas com problemas de toxicidade nas doses necessárias ao tratamento A malária por P falcipa rum grave é tratada por via intravenosa com artesunato quini dina ou quinina a quinina intravenosa não está disponível nos Estados Unidos cloroquinA A cloroquina tem sido o medicamento preferencial para trata mento e quimioprofilaxia da malária desde a década de 1940 mas sua utilidade contra o P falciparum foi gravemente com prometida pela resistência medicamentosa Ela permanece sen do o medicamento preferencial para tratamento do P falcipa rum sensível e de outras espécies de malária humana Química e farmacocinética A cloroquina é uma 4aminoquinolina sintética Figura 522 formulada como sal de fosfato para uso oral Ela é absorvida ra pidamente e quase por completo no trato gastrintestinal atinge concentrações plasmáticas máximas em cerca de três horas e é rapidamente distribuída para os tecidos A cloroquina pos sui um volume de distribuição aparente muito grande de 100 a 1000 Lkg e é lentamente liberada dos tecidos e metabolizada Ela é excretada principalmente na urina com meiavida inicial de 3 a 5 dias mas com meiavida de eliminação terminal muito mais longa de 1 a 2 meses Ação antimalárica e resistência Quando não limitada pela resistência a cloroquina é um esqui zonticida altamente efetivo no sangue Ela também é modera damente efetiva contra os gametófitos de P vivax P ovale e P malariae mas não contra aqueles de P falciparum A clo roquina não é ativa contra os parasitas no estágio hepático Ela provavelmente age concentrandose nos vacúolos ali mentares do parasita impedindo a biocristalização do pro duto de clivagem da hemoglobina o heme em hemozoína e assim provocando toxicidade para o parasita por acúmulo do heme livre Esquizonticida sanguíneo Esquizonticida tecidual Sangue Gametocida Fígado Esquizontes Hipnozoítos FiGurA 521 Ciclo de vida dos parasitas da malária Apenas o es tágio eritrocitário assexuado da infecção causa malária clínica Todos os tratamentos antimaláricos eficazes são esquizonticidas sanguíneos que matam esse estágio Reproduzida de Baird JK Effectiveness of antimalarial drugs N Engl J Med 20053521565 888 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos CH3O CH N HO N CH2 CH2 CH CH2 Quinina N Cl NH CH CH2 CH2 CH2 N C2H5 C2H5 CH3 Cloroquina N N N N N N N N NH CH2 N C2H5 C2H5 Amodiaquina Piperaquina OH Cl Cl Cl N NH CH CH2 CH2 CH2 NH2 CH3 Primaquina CH3O CF3 HC N HO N H Mefloquina CF3 Cl C2H5 NH2 H2N Pirimetamina N N Cl NH HC N N H2N NH2 H3C CH3 Proguanil Quinolina metanóis 4aminoquinolinas 8aminoquinolina Antagonistas do folato CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH3 CH3 HOCHCH2CH2N Cl Cl Cl Cl HO Cl F3C Halofantrina Lumefantrina Quinona Fenantreno metanol H2N N H N N OCH3 OCH3 Sulfadoxina O O OH Cl Atovaquona Endoperóxidos O O O O R2 R1 Artemisininas múltiplas estruturas CH3 H3C CH3 S O O FiGurA 522 Fórmulas estruturais de alguns fármacos antimaláricos CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 889 TABeLA 522 Fármacos para a prevenção da malária em viajantes1 Fármaco uso2 Dose em adultos3 Cloroquina Áreas sem P falciparum resistente 500 mg por semana Atovaquona mais proguanil Áreas com P falciparum resistente à cloroquina 1 comprimido 250 mg de atovaquona100 mg de proguanil por dia Mefloquina Áreas com P falciparum resistente à cloroquina 250 mg por semana Doxiciclina Áreas com P falciparum multirresistente 100 mg diários Primaquina4 Profilaxia terminal das infecções por P vivax e P ovale alternativa para prevenção primária 526 mg 30 mg de base por dia durante 14 dias após a viagem para prevenção primária 526 mg 30 mg de base por dia 1As recomendações podem mudar uma vez que a resistência a todos os fármacos disponíveis está aumentando Ver texto para informações adicionais sobre toxicidades e precauções Para detalhes adicionais e podologia pediátrica ver as diretrizes dos CDC Os viajantes para regiões distantes devem considerar levar consigo os medicamentos para terapia efetiva ver texto para serem usados em caso de desenvolvimento de doença febril e impossibilidade de acesso rápido aos cuidados médicos 2As regiões sem P falciparum resistente à cloroquina são América Central a oeste do Canal do Panamá Haiti República Dominicana Egito e a maioria dos países com ma lária no Oriente Médio A associação atovaquona mais proguanil ou a mefloquina atualmente são recomendados para as outras regiões de malária com exceção daquelas fronteiriças da Tailândia onde se recomenda a doxiciclina 3Para outros fármacos que não a primaquina devese iniciar a administração 1 a 2 semanas antes da partida exceto para a doxiciclina e a atovaquona mais proguanil com início dois dias antes e manter por quatro semanas após a saída da região endêmica exceto atovaquona mais proguanil mantida por uma semana Todas as doses se referem aos sais 4Deve ser realizada triagem para deficiência de glicose6fosfatodesidrogenase G6PD antes do uso da primaquina TABeLA 521 Principais fármacos antimaláricos Fármaco Classe indicação Cloroquina 4aminoquinolina Tratamento e quimioprofilaxia da infecção por parasitas sensíveis Amodiaquina1 4aminoquinolina Tratamento da infecção por algumas cepas de P falciparum resistentes à cloroquina e em combinação fixa com o artesunato Piperaquina1 Biquinolina Tratamento da infecção por P falciparum em combinação fixa com a dihidroartemisinina Quinina Quinolina metanol Tratamento oral e intravenoso1 das infecções por P falciparum Quinidina Quinolina metanol Terapia intravenosa das infecções graves por P falciparum Mefloquina Quinolina metanol Quimioprofilaxia e tratamento das infecções por P falciparum Primaquina 8aminoquinolina Cura radical e profilaxia terminal das infecções por P vivax e P ovale quimioprofilaxia alternativa para todas as espécies Sulfadoxinapirimetamina Combinação de antagonistas do folato Tratamento das infecções por algum P falciparum resistente à cloroquina inclusive em combinação com o artesunato terapia preventiva intermitente nas regiões endêmicas Atovaquonaproguanil Combinação de quinina antagonista do folato Tratamento e quimioprofilaxia da infecção por P falciparum Doxiciclina Tetraciclina Tratamento com quinina das infecções por P falciparum quimioprofilaxia Halofantrina1 Fenantreno metanol Tratamento das infecções por P falciparum Lumefantrina2 Álcool amílico Tratamento da malária por P falciparum em combinação fixa com o arteméter Artemisininas artesunato arteméter2 dihidroartemisinina1 Endoperóxidos sesquiterpeno lactônico Tratamento das infecções por P falciparum terapias combinadas por via oral para doença não complicada artesunato intravenoso para a doença grave 1Indisponível nos Estados Unidos 2Disponível nos Estados Unidos apenas como combinação fixa de lumefantrinaarteméter Hoje a resistência à cloroquina é muito comum entre as cepas de P falciparum e incomum porém crescente para o P vivax No P falciparum mutações em um suposto transporta dor PfCRT foram correlacionadas com a resistência A resis tência à cloroquina pode ser revertida por determinados agen tes incluindo verapamil desipramina e clorfeniramina porém o valor clínico dos fármacos para reversão da resistência não está estabelecido usos clínicos 1 Tratamento A cloroquina é o fármaco preferencial no tra tamento de malária não complicada por P falciparum e não falciparum sensíveis Ela resolve rapidamente a febre em 24 a 48 horas e depura a parasitemia em 48 a 72 horas provo cada por parasitas sensíveis A cloroquina foi substituída por outros medicamentos principalmente terapias combinadas à 890 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos base de artemisinina como padrão de cuidado para malária falcípara na maioria dos países endêmicos Ela não elimina as formas hepáticas latentes do P vivax e do P ovale e por esse motivo devese acrescentar a primaquina para a cura radical dessas espécies 2 Quimioprofilaxia A cloroquina é o agente quimioprofilá tico preferencial nas regiões maláricas sem malária por P falci parum resistente A erradicação do P vivax e do P ovale requer uma série de primaquina para depurar os estágios hepáticos 3 Abscesso amebiano hepático A cloroquina alcança con centrações elevadas no fígado e pode ser usada para tratar abs cessos hepáticos que tenham sido resolvidos com a terapia ini cial com metronidazol ver adiante efeitos colaterais A cloroquina costuma ser muito bem tolerada mesmo com uso prolongado O prurido é comum principalmente nos africa nos Náuseas vômitos dor abdominal cefaleia anorexia mal estar turvação da visão e urticária são raros A administra ção após as refeições pode reduzir alguns efeitos adversos As reações raras incluem hemólise nas pessoas com deficiência de glicose6fosfatodesidrogenase G6PD comprometimento auditivo confusão psicose convulsões agranulocitose derma tite esfoliativa alopecia esbranquiçamento dos cabelos hipo tensão e alterações eletrocardiográficas alargamento do QRS anormalidades da onda T A administração em longo prazo de doses altas de cloroquina para doenças reumatológicas ver Capítulo 36 pode resultar em ototoxicidade irreversível re tinopatia miopatia e neuropatia periférica mas essas reações TABeLA 523 Tratamento da malária Quadro clínico Doses1 Fármacos alternativos Infecções por P falciparum e P malariae sensíveis à cloroquina Fosfato de cloroquina 1 g seguido por 500 mg em 6 24 e 48 h ou Fosfato de cloroquina 1 g em 0 e 24 h depois 05 g em 48 h Infecção por P vivax e P ovale Cloroquina idêntica ao anterior depois quando com G6PD normal primaquina 526 mg 30 mg de base por 14 dias Para infecções originárias de Indonésia Papua Nova Guiné e outras regiões com suspeita de resistência terapias listadas para infecções por P falciparum resistente à cloroquina não complicadas mais primaquina Infecções por P falciparum resistente à cloroquina não complicadas Arteméter 20 mg mais lumefantrina 120 mg 4 comprimidos 2dia durante 3 dias Atovaquona mais proguanil 4 comprimidos total de 1 g de atovaquona 400 mg de proguanil diariamente durante 3 dias ou Mefloquina 15 mgkg dose única ou 750 mg e a seguir 500 mg em 68 h ou Sulfato de quinina 650 mg 3 dia por 3 dias mais doxiciclina 100 mg 2 dia durante 7 dias ou clindamicina 600 mg 2 dia durante 7 dias ou Outros esquemas com base em associações com artemisinina ver Tabela 524 Infecções graves ou complicadas por P falciparum Artesunato2 24 mgkg IV a cada 12 h durante 1 dia depois diariamente por mais 2 dias seguir com série oral por 7 dias com doxiciclina ou clindamicina ou série de tratamento plena de associação arteméter mais lumefantrina ou atovaquona mais proguanil ou mefloquina ou Gliconato de quinidina45 10 mgkg IV durante 12 h depois 002 mgkg IVmin ou Gliconato de quinidina45 15 mgkg IV durante 4 h depois 75 mgkg IV durante 4 h a cada 8 h Arteméter3 32 mgkg IM depois 16kgdia IM seguidos por terapia oral como descrita para o artesunato ou Dicloridrato de quinina35 20 mgkg IV depois 10 mgkg a cada 8 h 1Todas as doses são orais e se referem aos sais exceto quando especificado Consulte o texto para informações adicionais sobre todos os agentes inclusive toxicidades e precauções Ver as diretrizes dos CDC para informações adicionais e posologia pediátrica 2Disponível nos Estados Unidos apenas em nível experimental por meio dos CDC 3Indisponível nos Estados Unidos 4Durante a administração intravenosa de quinidina ou de quinina o paciente deve ser mantido sob monitoração cardíaca Mudar para administração oral assim que o pa ciente for capaz de tolerar 5Evitar as doses de ataque nos indivíduos que tiverem recebido quinina quinidina ou mefloquina nas últimas 24 horas G6PD glicose6fosfatodesidrogenase CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 891 raramente são observadas com a dose padrão semanal para qui mioprofilaxia Injeções intramusculares ou infusões intraveno sas de cloridrato de cloroquina podem resultar em hipotensão grave e parada respiratória e cardíaca e devem ser evitadas Contraindicações e precauções A cloroquina é contraindicada em pacientes com psoríase ou porfiria Em geral ela não deve ser utilizada nos pacientes com anormalidades retinianas ou do campo visual ou com miopa tia A cloroquina deve ser usada com cautela nos pacientes com transtornos hepáticos neurológicos ou hematológicos O agen te antidiarreico caolim e os antiácidos com cálcio e magnésio interferem com a absorção da cloroquina e não devem ser ad ministrados concomitantemente A cloroquina é considerada segura na gravidez e para crianças pequenas outrAs quinolinAs A amodiaquina está intimamente relacionada com a cloro quina sendo provável que compartilhem mecanismos de ação e resistência A amodiaquina tem sido amplamente utilizada para tratar a malária em razão de seu baixo custo toxicida de limitada e em algumas regiões efetividade contra as cepas de P falciparum resistentes à cloroquina mas efeitos tóxicos como agranulocitose anemia aplástica e hepatotoxicidade li mitaram seu uso Contudo em reavaliação recente demons trouse que efeitos tóxicos graves são raros com a amodiaqui na O uso atual mais importante da amodiaquina é na terapia combinada A Organização Mundial de Saúde OMS lista a associação artesunato e amodiaquina como terapia recomen dada para a malária por P falciparum Tabela 524 Atual mente essa combinação está disponível em comprimido único e é considerada terapia de primeira linha para malária por P falciparum não complicada em muitos países na África Outra combinação amodiaquina mais sulfadoxinapirimetamina continua razoavelmente efetiva para tratamento da malária falciparum Devese evitar a quimioprofilaxia em longo prazo com amodiaquina em razão do aparente aumento da toxicida de com o uso continuado mas atualmente a OMS recomenda quimioprevenção sazonal de curto prazo com amodiaquina mais sulfadoxinapirimetamina doses mensais de tratamento por 3 a 4 meses durante a estação de transmissão para a região de Sahel na África A piperaquina é uma biquinolina que foi amplamente utili zada para tratar a malária por P falciparum resistente à cloro quina na China nos anos de 1970 a 1980 mas cujo uso decaiu com o aumento da resistência Recentemente a associação de piperaquina e dihidroartemisinina demonstrou excelentes eficácia e segurança no tratamento da malária por P falcipa rum sem aparente resistência medicamentosa A piperaquina possui meiavida mais longa cerca de 28 dias que a amodia quina cerca de 14 dias a mefloquina cerca de 14 dias ou a lumefantrina cerca de 4 dias levando a um maior período de profilaxia póstratamento com dihidroartemisininapipe raquina que com outras combinações importantes à base de artemisinina esse aspecto deve ser particularmente vantajoso nas regiões de alta transmissão A dihidroartemisininapipe raquina é atualmente a terapia de primeira linha para a malária sem complicações em alguns países da Ásia ArtemisinA e seus deriVAdos A artemisinina qinghaosu é um endoperóxido lactônico sesquiterpeno Figura 522 o componente ativo de um me dicamento à base de ervas que tem sido utilizado como um antitérmico na China há mais de 2000 anos A artemisinina é insolúvel e somente pode ser utilizada por via oral Foram sinte tizados análogos para aumentar a solubilidade e melhorar a efi cácia antimalárica Os mais importantes desses análogos são o artesunato hidrossolúvel para administração oral intraveno sa intramuscular e retal o arteméter lipossolúvel para admi nistração oral intramuscular e retal e a dihidroartemisinina hidrossolúvel para administração oral Química e farmacocinética A artemisinina e seus análogos são absorvidos com rapidez atingindo níveis plasmáticos máximos rapidamente A meia vida após administração oral é de 30 a 60 minutos para arte sunato e dihidroartemisinina e de 2 a 3 horas para arteméter A artemisinina o artesunato e o arteméter são rapidamente metabolizados até o metabólito ativo dihidroartemisinina Os níveis do medicamento parecem diminuir após vários dias de terapia Ação antimalárica e resistência As artemisininas atualmente estão bastante disponíveis mas a monoterapia para tratamento de malária não complicada é fortemente desestimulada Em vez da monoterapia são reco mendadas as terapias combinadas à base de artemisinina com formulação conjunta para melhorar a eficácia e evitar a seleção de parasitas resistentes à artemisinina O esquema de combi nação oral arteméterlumefantrina foi aprovado pela FDA em 2009 e pode ser considerado a nova terapia de primeira linha nos Estados Unidos para a malária por P falciparum não com plicada embora o medicamento talvez não esteja amplamente disponível O artesunato intravenoso foi disponibilizado pelos CDC em 2007 seu uso pode ser iniciado por contato com os TABeLA 524 recomendações da oMs para tratamento da malária por P falciparum esquema Notas Arteméterlumefantrina Formulado em conjunto terapia de primeira linha em muitos países aprovado nos Estados Unidos Artesunatoamodiaquina Formulado em conjunto terapia de primeira linha em muitos países africanos Artesunatomefloquina Formulado em conjunto terapia de primeira linha em regiões do Sudeste da Ásia e da América do Sul Dihidroartemisinina piperaquina Formulado em conjunto terapia de primeira linha em alguns países no sudeste da Ásia Artesunatosulfadoxina pirimetamina Terapia de primeira linha em alguns países mas com eficácia menor que a observada com outros esquemas na maioria das regiões Dados da Organização Mundial da Saúde OMS Guidelines for the Treatment of Malaria 2nd ed World Health Organization Geneva 2010 892 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos CDC que liberarão o medicamento para as indicações apro priadas malária por P falciparum com sinais de doença grave ou incapacidade de tomar medicação por via oral a partir dos estoques armazenados nos Estados Unidos A artemisinina e seus análogos são esquizonticidas com ação sanguínea muito rápida contra todos os parasitas da ma lária humana As artemisininas não têm efeito sobre os estágios hepáticos A atividade antimalárica das artemisininas parece resultar da produção de radicais livres que se segue à clivagem catalisada pelo ferro da ponte de endoperóxido da artemisinina A resistência à artemisinina ainda não é um grande problema mas a resolução retardada de infecções por P falciparum e a redução da eficácia do tratamento em parte do Sudeste Asiático revelam preocupantes focos de resistência usos clínicos A terapia combinada à base de artemisinina é atualmente o pa drão para tratamento da malária por P falciparum não com plicada em quase todas as regiões endêmicas para malária por P falciparum Os principais esquemas são bastante eficazes seguros e bem tolerados Esses esquemas foram desenvolvidos porque as meiasvidas plasmáticas curtas da artemisinina leva ram a taxas de recidiva inaceitavelmente altas após a terapia de curta duração que foram revertidas pela inclusão de fármacos de ação mais prolongada A terapia combinada também aju da a proteger contra a seleção de resistência à artemisinina No entanto com a suspensão da administração após três dias os componentes da artemisinina são eliminados com rapidez e dessa maneira a seleção da resistência aos fármacos auxiliares é preocupante A OMS recomenda cinco combinações à base de artemisini na para tratamento da malária por P falciparum não complica da Tabela 524 Dessas a associação artesunatosulfadoxina pirimetamina não é recomendada em muitas regiões em razão dos níveis inaceitáveis de resistência à sulfadoxinapirimetami na mas continua sendo a terapia de primeira linha em alguns paí ses na Ásia na América do Sul e no Norte da África Os ou tros esquemas recomendados estão disponíveis como formu lações combinadas embora os padrões de fabricação possam variar A associação artesunatomefloquina é altamente efetiva no Sudeste da Ásia onde a resistência a muitos antimaláricos é comum esta é a terapia de primeira linha em alguns países no Sudeste da Ásia e na América do Sul Esse esquema é me nos prático para outras regiões principalmente a África con siderando seu custo relativamente alto e a baixa tolerabilidade O artesunatoamodiaquina ou o arteméterlumefantrina são considerados atualmente o tratamento padrão para a malária por P falciparum não complicada na maioria dos países na África e em alguns países endêmicos em outros continentes A dihidroartemisininapiperaquina é um esquema mais moder no que mostrou excelente eficácia tratase da terapia de pri meira linha para a malária por P falciparum em algumas regi ões do Sudeste da Ásia As artemisininas também têm excelente eficácia no trata mento da malária por P falciparum complicada Ensaios ran domizados de grande porte e metanálises demonstraram que o arteméter intramuscular tem eficácia equivalente à da quinina e que o arteméter intravenoso é superior à quinina intravenosa em relação ao tempo de depuração do parasita e ainda mais importante à sobrevida do paciente O artesunato intraveno so também possui perfil de efeitos colaterais superior quando comparado com a quinina ou a quinidina intravenosa Assim o artesunato intravenoso substituiu a quinina como padrão de cuidados para o tratamento da malária grave por P falciparum embora ainda não esteja amplamente disponível em muitas re giões O artesunato e o arteméter também se mostraram efeti vos no tratamento da malária grave quando administrados por via retal oferecendo uma modalidade de tratamento valiosa quando a terapia parenteral não estiver disponível efeitos colaterais e precauções Em geral as artemisininas são muito bem toleradas Os efei tos colaterais mais comumente reportados são náuseas vômi tos diarreia e tontura sendo que com frequência podem ser gerados pela malária subjacente e não pelos fármacos As raras toxicidades graves incluem neutropenia anemia hemólise au mento das enzimas hepáticas e reações alérgicas Observouse neurotoxicidade irreversível em animais mas apenas após do ses muito superiores àquelas empregadas para tratar a malária As artemisininas foram embriotóxicas nos estudos em animais mas as taxas de anormalidades congênitas natimortos e abor tos não foram elevadas em comparação com aquelas dos con troles nas mulheres que receberam artemisininas durante a gestação Com base nessa informação e no risco significativo de malária durante a gravidez a OMS recomenda terapias combi nadas à base de artemisinina para o tratamento da malária por P falciparum não complicada durante o segundo e o terceiro trimestres da gestação quinina mais clindamicina no primeiro trimestre artemisinina ou quinina intravenosa para tratamen to da malária grave durante o primeiro trimestre e artesunato intravenoso para o tratamento da malária grave durante o se gundo e o terceiro trimestres da gravidez quininA e quinidinA A quinina e a quinidina continuam sendo terapias importantes para a malária por P falciparum principalmente para a doen ça grave embora a toxicidade possa complicar a terapia Química e farmacocinética A quinina é derivada da casca da árvore cinchona um remédio tradicional para as febres intermitentes da América do Sul O alcaloide quinina foi purificado em 1820 e tem sido utilizado no tratamento e na prevenção da malária desde então A qui nidina um estereoisômero dextrorrotatório da quinina é no mínimo tão efetiva quanto a quinina parenteral no tratamento da malária grave por P falciparum Após administração oral a quinina é rapidamente absorvida alcança níveis plasmáticos máximos em 1 a 3 horas e é bem distribuída nos tecidos orgâ nicos O uso de uma dose de ataque na malária grave permite a obtenção de níveis máximos em algumas horas A farmaco cinética da quinina varia entre as populações Os indivíduos com malária alcançam níveis plasmáticos mais altos do fárma co que os controles saudáveis mas a toxicidade não aumen ta aparentemente em razão do aumento da ligação proteica A meiavida da quinina também é mais longa naqueles indiví duos com malária grave 18 horas que nos controles saudáveis 11 horas A quinidina apresenta meiavida mais curta que a quinina em grande parte como resultado de menor ligação proteica A quinina é metabolizada principalmente no fígado e excretada na urina CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 893 Ação antimalárica e resistência A quinina é um esquizonticida altamente efetivo no sangue e de ação rápida contra as quatro espécies de parasitas da malá ria humana O fármaco é gametocida para o P vivax e P ovale mas não para o P falciparum Não há atividade contra os pa rasitas no estágio hepático O mecanismo de ação da quinina é desconhecido A resistência à quinina já é comum em algumas re giões do Sudeste da Ásia principalmente nas regiões frontei riças da Tailândia onde o fármaco pode falhar quando utiliza do de forma isolada para tratar a malária por P falciparum No entanto a quinina ainda proporciona um efeito terapêutico no mínimo parcial na maioria dos pacientes usos clínicos 1 Tratamento parenteral da malária por P falciparum grave Durante muitos anos o cloridrato de quinina ou o gli conato de quinidina foram os medicamentos preferenciais para malária por P falciparum mas atualmente o artesunato por via intravenosa é a melhor opção A quinina pode ser administrada de forma lenta por via intravenosa ou em solução diluída por via intramuscular mas as preparações parenterais desse fár maco não estão disponíveis nos Estados Unidos A quinidina está disponível embora nem sempre rapidamente acessível nos Estados Unidos para tratamento parenteral de malária por P falciparum grave A quinidina pode ser administrada em dose fracionada ou por infusão intravenosa contínua o trata mento deve começar com uma dose de ataque para alcançar rapidamente concentrações plasmáticas efetivas Em razão de sua toxicidade cardíaca e da relativa imprevisibilidade de sua farmacocinética a quinidina intravenosa deve ser administrada lentamente com monitoração cardíaca A terapia deve ser mo dificada para um agente oral efetivo assim que o paciente tenha melhorado e possa tolerar medicação por via oral 2 Tratamento oral da malária por P falciparum O sulfato de quinina é uma terapia apropriada para a malária por P fal ciparum não complicada exceto quando a infecção tenha sido transmitida em região sem comprovação de malária resistente à cloroquina A quinina costuma ser utilizada com um segundo fármaco mais frequentemente doxiciclina ou em crianças clin damicina para reduzir o tempo de uso comumente até três dias e limitar a toxicidade A quinina não costuma ser usada para tra tar malária não produzida por P falciparum porque é menos efetiva que a cloroquina contra esses parasitas e é mais tóxica 3 Quimioprofilaxia para malária A quinina geralmente não é utilizada na quimioprofilaxia em razão de sua toxicidade embora uma dose diária de 325 mg seja efetiva 4 Babesiosis A quinina é a terapia de primeira linha em combinação com a clindamicina no tratamento da infecção por Babesia microti ou de outras infecções babesiais humanas efeitos colaterais As doses terapêuticas da quinina e da quinidina comumente causam zumbido cefaleia náuseas tontura rubor e distúrbios visuais um conjunto de sintomas denominado cinchonismo Os sintomas leves do cinchonismo não determinam a interrup ção da terapia Os achados mais graves frequentemente com terapia prolongada incluem anormalidades visuais e auditivas mais acentuadas vômitos diarreia e dor abdominal As reações de hipersensibilidade incluem exantemas cutâneos urticária angioedema e broncospasmo As anormalidades hematológicas incluem hemólise principalmente com deficiência de G6PD leucopenia agranulocitose e trombocitopenia As doses tera pêuticas podem provocar hipoglicemia pela estimulação da liberação de insulina esse é um problema particular nas infec ções graves e nas pacientes grávidas que apresentam sensibili dade aumentada à insulina A quinina pode estimular as con trações uterinas em especial no terceiro trimestre No entanto esse efeito é leve e a quinina e a quinidina continuam sendo consideradas apropriadas para tratamento da malária por P fal ciparum grave mesmo durante a gravidez As infusões intra venosas desses fármacos podem causar tromboflebite A hipotensão grave pode suceder às infusões intravenosas muito rápidas de quinina ou quinidina Anormalidades eletro cardiográficas prolongamento do intervalo QT são bastante comuns com a quinidina intravenosa mas arritmias perigosas são raras quando o fármaco é administrado da forma adequada em ambiente monitorado A febre hemoglobinúrica é uma doença grave e rara que inclui hemólise acentuada e hemoglobinúria em cenário de te rapia com quinina para malária Parece ocorrer em razão de rea ção de hipersensibilidade ao fármaco embora sua patogê nese seja incerta Contraindicações e precauções A quinina ou a quinidina deve ser interrompida quando ocor rerem sinais de cinchonismo hemólise ou hipersensibilidade graves Se possível deve ser evitada em pacientes com proble mas visuais ou auditivos subjacentes Deve ser usada com gran de cautela naqueles com anormalidade cardíacas subjacentes A quinina não deve ser administrada junto com mefloquina e deve ser usada com cautela em paciente com malária que tenha recebido quimioprofilaxia anterior com mefloquina A absor ção pode ser bloqueada por antiácidos com alumínio A quini na pode elevar os níveis plasmáticos da varfarina e da digoxina A dose deve ser reduzida na insuficiência renal mefloquinA A mefloquina é eficaz contra muitas cepas de P falciparum re sistentes à cloroquina e contra outras espécies Embora a toxi cidade seja preocupante a mefloquina é um dos agentes qui mioprofiláticos recomendados para uso na maioria das regiões endêmicas para malária com cepas resistentes à cloroquina Química e farmacocinética O cloridrato de mefloquina é uma 4quinolina metanol sintéti ca quimicamente correlacionada com a quinina Ela só pode ser administrada por via oral uma vez que há irritação local grave com o uso parenteral O medicamento é bem absorvido sen do que concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em cerca de 18 horas A mefloquina se liga fortemente às proteínas distribuise de forma extensiva nos tecidos e é eliminada len tamente o que permite um esquema de tratamento com dose única A meiavida de eliminação terminal é de cerca de 20 dias permitindo o uso de doses semanais para quimioprofilaxia Com administração semanal obtêmse níveis terapêuticos no estado 894 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos de equilíbrio em algumas semanas A mefloquina e seus meta bólitos são excretados lentamente principalmente nas fezes Ação antimalárica e resistência A mefloquina tem forte atividade esquizonticida sanguínea contra P falciparum e P vivax mas não é ativa contra os está gios hepáticos ou gametócitos O mecanismo de ação é desco nhecido Houve relatos de resistência esporádica à mefloquina em muitas regiões No momento a resistência parece ser in comum exceto nas regiões do sudeste da Ásia com altas taxas de resistência a múltiplos fármacos principalmente nas regiões fronteiriças da Tailândia A resistência à mefloquina parece es tar associada à resistência à quinina e à halofantrina mas não à resistência à cloroquina usos clínicos 1 Quimioprofilaxia A mefloquina é efetiva na profilaxia contra a maioria das cepas de P falciparum e provavelmente contra todas as outras espécies de malária humana Portanto está entre os fármacos recomendados pelos CDC para quimio profilaxia em todas as regiões com malária exceto naquelas sem resistência à cloroquina onde a cloroquina é o agente pre ferencial e em algumas áreas rurais do sudeste da Ásia com alta prevalência de resistência à mefloquina Da mesma forma que ocorre com a cloroquina a erradicação de P vivax e P ovale requer uma série de primaquina 2 Tratamento A mefloquina é efetiva no tratamento da maioria dos casos de malária por falciparum O fármaco não é apropriado para tratar indivíduos com malária grave ou com plicada uma vez que a quinina a quinidina e a artemisina têm ação mais rápida e menor probabilidade de induzir resistência A combinação de artesunato mais mefloquina mostrou exce lente eficácia antimalárica em regiões do sudeste da Ásia com alguma resistência à mefloquina sendo que atualmente esse esquema é uma das terapias combinadas recomendadas pela OMS para tratamento da malária por P falciparum não com plicada Tabela 524 A associação artesunatomefloquina é a terapia de primeira linha para malária não complicada em inú meros países na Ásia e na América do Sul efeitos colaterais A dose semanal de mefloquina para quimioprofilaxia pode causar náuseas vômitos tontura transtornos do sono e de comportamento dor epigástrica diarreia dor abdominal cefa leia exantema e vertigem As reações neuropsiquiátricas rece beram grande publicidade mas apesar dos relatos anedóticos frequentes de convulsão e psicose alguns estudos controlados demonstraram que a frequência de efeitos colaterais graves com o uso de mefloquina não é maior que a de outros esquemas quimioprofiláticos antimaláricos comuns Entretanto preocu pações acerca de efeitos tardios produzidos pelo uso breve da mefloquina levaram a FDA a adicionar em 2013 uma tarja preta de aviso na embalagem sobre a possibilidade de efeitos tóxicos neurológicos e psiquiátricos Também houve relatos de leucoci tose trombocitopenia e aumento das aminotransferases Os efeitos adversos são mais comuns com as doses mais altas de mefloquina necessárias para o tratamento Esses efei tos podem ser reduzidos administrandose o fármaco em duas doses com intervalo de 6 a 8 horas A incidência de sintomas neuropsiquiátricos parece ser aproximadamente dez vezes maior do que com a dose usada para quimioprofilaxia com re latos de frequências variados chegando até a 50 Toxicidades neuropsi quiátricas graves depressão confusão psicose aguda ou convulsões foram relatadas em menos de 1 em 1000 trata mentos mas alguns especialistas acreditam que essas toxicida des sejam na realidade mais comuns A mefloquina também pode alterar a condução cardíaca tendo sido relatadas arritmias e bradicardia Contraindicações e precauções A mefloquina está contraindicada em pacientes com história de epilepsia transtornos psiquiátricos arritmia e defeitos da condução cardíaca ou sensíveis a substâncias correlatas Ela não deve ser administrada junto com quinina quinidina ou halofantrina devendose ter cautela quando a quinina ou a quinidina for utilizada para tratamento de malária após ter se usado a mefloquina para quimioprofilaxia Os CDC não fazem recomendações contra o uso da mefloquina nos pacien tes que estejam sendo tratados com antagonista do receptor βadrenérgico A mefloquina atualmente também é conside rada segura para uso em crianças e é o único agente além da cloroquina aprovado para quimioprofilaxia em crianças com peso inferior a 5 kg e em gestantes Os dados disponíveis su gerem que o medicamento é seguro durante toda a gravidez embora a experiência no primeiro trimestre seja limitada Uma antiga recomendação para evitar o uso da mefloquina naqueles que necessitem de habilidades motoras finas p ex pilotos de avião é controversa A quimioprofilaxia com mefloquina deve ser interrompida quando ocorrem sintomas neuropsiquiátri cos significativos PrimAquinA A primaquina é o medicamento preferencial para erradicação das formas hepáticas latentes de P vivax e P ovale podendo também ser empregada para quimioprofilaxia contra todas as espécies de malária Química e farmacocinética O fosfato de primaquina é uma 8aminoquinolina sintética Fi gura 522 O fármaco é bem absorvido por via oral alcançando níveis plasmáticos máximos em 1 a 2 horas A meiavida plas mática é de 3 a 8 horas A primaquina tem distribuição ampla nos tecidos mas apenas uma pequena quantidade fica ligada neles Ela é rapidamente metabolizada e excretada na urina Seus três metabólitos principais parecem ter menos atividade antimalárica porém maior potencial para indução de hemólise que o composto original Ação antimalárica e resistência A primaquina é ativa contra os estágios hepáticos de todos os parasitas da malária humana Ela constitui o único agente dis ponível ativo contra os estágios hipnozoítos latentes do P vivax e P ovale O fármaco também é gametocida para as quatro es pécies de malária em humanos e tem atividade fraca contra os parasitas do estágio eritrocítico O mecanismo da ação antima lárica é desconhecido Algumas cepas de P vivax na Nova Guiné no Sudeste da Ásia nas Américas Central e do Sul e em outras regiões são CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 895 relativamente resistentes à primaquina As formas hepáticas dessas cepas talvez não sejam erradicadas por um único trata mentopadrão o que pode exigir repetição da terapia Em razão da eficácia decrescente a posologia padrão para a primaquina visando a cura radical de infecção por P vivax foi duplicada em 2005 para 30 mg de base diária por 14 dias usos clínicos 1 Terapia cura radical de malária aguda por P vivax e ovale A terapiapadrão para essas infecções inclui cloro quina para erradicar formas eritrocitárias e primaquina para erradicar os hipnozoítos hepáticos e evitar recidiva subsequen te A cloroquina é administrada agudamente e a terapia com primaquina é postergada até que se tenha estabelecido o estado do paciente para G6PD Quando o nível de G6PD for normal administrase uma série de 14 dias de primaquina A dosagem imediata do nível de G6PD é útil uma vez que a primaquina parece ser mais efetiva quando iniciada antes do término da ad ministração da cloroquina 2 Profilaxia terminal para malária por P vivax e ovale A quimioprofilaxiapadrão não impede recidiva de malária por P vivax ou P ovale uma vez os hipnozoítos desses parasitas não são erradicados pela cloroquina ou por outros agentes esqui zonticidas sanguíneos disponíveis Para reduzir acentuadamen te a probabilidade de recidiva alguns especialistas defendem a utilização da primaquina no retorno de viagem para região en dêmica 3 Quimioprofilaxia da malária A primaquina foi estuda da como agente quimioprofilático diário O tratamento diário com 30 mg 05 mgkg de base proporcionou bons níveis de proteção contra malária por P falciparum e por P vivax No entanto as toxicidades potenciais com o uso em longo prazo permanecem sendo uma preocupação e em geral a primaqui na só é recomentada com essa finalidade quando não podem ser usadas a mefloquina a atovaquona mais proguanil e a do xiciclina 4 Ação gametocida Uma dose única de primaquina 45 mg base torna os gametócitos do P falciparum não infectantes dos mosquitos A atividade gametocida pode ser obtida com doses muito menores e a administração em massa ou os tratamentos breves com doses baixas de primaquina estão sendo estudados para melhorar o controle da malária por P falciparum 5 Infecção por Pneumocystis jiroveci A combinação de clindamicina e primaquina é um esquema alternativo para o tratamento da pneumocistose principalmente em caos de do ença leve a moderada Esse esquema oferece maior tolerância em comparação com a pentamidina ou o sulfametoxazoltri metoprima em doses altas embora sua eficácia contra a pneu monia grave por Pneumocystis não esteja bem estudada efeitos colaterais A primaquina nas doses recomendadas costuma ser bem tolera da Raramente causa náuseas dor epigástrica cólicas abdomi nais e cefaleia sendo que esses sintomas são mais comuns com as doses mais altas e quando o fármaco é administrado com o estômago vazio Os efeitos colaterais mais graves são raros e incluem leucopenia agranulocitose leucocitose e arritmias cardíacas As dosespadrão de primaquina podem provocar hemólise ou metemoglobinemia manifestada por cianose em especial nos indivíduos com deficiência de G6PD ou outros de feitos metabólicos hereditários Contraindicações e precauções A primaquina deve ser evitada nos pacientes com história de granulocitopenia ou metemoglobinemia naqueles que estejam sendo tratados com fármacos potencialmente mielossupres sores p ex quinidina e naqueles com patologias que comu mente implicam mielossupressão Nunca é administrada por via parenteral uma vez que pode causar hipotensão acentuada Os pacientes devem ser testados para deficiência de G6PD antes que a primaquina seja prescrita Quando o paciente for deficiente em G6PD as estratégias de tratamento podem ser suspender a terapia e tratar as recidivas subsequentes quando ocorrerem com cloroquina tratar os pacientes com a posolo giapadrão dando muita atenção ao seu estado hematológico ou tratar com primaquina semanal 45 mg de base por 8 sema nas Os indivíduos deficientes em G6PD de origem mediterrâ nea e asiática têm maior probabilidade de deficiência grave ao passo que aqueles de origem africana geralmente têm defeito bioquímico mais leve Essa diferença pode ser levada em con sideração na escolha da estratégia de tratamento De qualquer forma a primaquina deve ser suspensa se houver evidência de hemólise ou anemia A primaquina deve ser evitada na gestação porque o feto é relativamente deficiente de G6PD e portanto tem risco de hemólise AtoVAquonA A atovaquona uma hidroxinaftoquinona Figura 522 foi inicialmente desenvolvida como agente antimalárico e como componente da associação atovaquona mais proguanil e é recomendada para tratamento e prevenção de malária A ato vaquona também foi aprovada pela FDA para tratamento da pneumonia leve a moderada por P jiroveci O fármaco é administrado somente por via oral Sua biodis ponibilidade é baixa e errática mas a absorção aumenta com alimentos gordurosos A atovaquona se liga intensamente à proteína e tem meiavida de 2 a 3 dias A maior parte do fárma co é eliminada inalterada nas fezes A atovaquona age contra plasmódios rompendo o transporte de elétrons mitocondrial Ela é ativa contra os esquizontes teciduais e eritrocitários per mitindo que a quimioprofilaxia seja suspensa apenas uma se mana após o fim da exposição em comparação com quatro semanas para a mefloquina ou doxiciclina que carecem de ati vidade contra os esquizontes teciduais O uso inicial da atovaquona para tratamento de malária produziu resultados decepcionantes com insucessos frequen tes em razão da seleção de parasitas resistentes durante a te rapia Em contraste a associação fixa de atovaquona 250 mg e proguanil 100 mg é altamente eficaz no tratamento e na quimioprofilaxia da malária por P falciparum e está aprova da para ambas as indicações nos Estados Unidos Para a qui mioprofilaxia a associação deve ser administrada diariamente Tabela 522 Tem vantagem em relação à mefloquina e à do xiciclina por requerer períodos mais curtos de tratamento an tes e após o período de risco de transmissão da malária porém tem custo mais elevado em comparação com os outros agentes O fármaco deve ser ingerido com alimento 896 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos A atovaquona é uma alternativa terapêutica para pacientes com infecção por P jiroveci embora sua eficácia seja menor do que a da associação sulfametoxazoltrimetoprima A dosepa drão é 750 mg administrados com alimento duas vezes ao dia durante 21 dias Os efeitos colaterais incluem febre exantema náuseas vômitos diarreia cefaleia e insônia Os efeitos colate rais graves parecem ser mínimos embora a experiência com o fármaco ainda seja limitada A atovaquona também se mostrou efetiva em um pequeno número de pacientes imunocomprome tidos com toxoplasmose que não responderam a outros agentes embora sua função nessa doença não esteja bem definida Em geral a associação atavaquona mais proguanil é bem tolerada Os efeitos colaterais incluem dor abdominal náuseas vômitos diarreia cefaleia e exantema sendo que esses efeitos são mais comuns com as doses mais elevadas necessárias para o tratamento Foram relatadas elevações reversíveis nas enzimas hepáticas Não se conhece a segurança do uso de atovaquona na gravidez e não se recomenda seu uso em gestantes O fármaco é considerado seguro para uso em crianças com menos de 5 kg de peso corporal As concentrações plasmáticas desse fármaco são reduzidas em cerca de 50 pela administração concomitante de tetraciclina ou rifampicina inibidores dA síntese de folAto Os inibidores das enzimas envolvidas no metabolismo do folato são usados no tratamento e na prevenção de malária geralmen te em esquemas combinados Química e farmacocinética A pirimetamina é uma 24diaminopirimidina relacionada com a trimetoprima ver Capítulo 46 O proguanil é um deri vado biguanida Figura 522 Ambos são absorvidos de forma lenta mas adequada no trato gastrointestinal A pirimetamina atinge níveis plasmáticos máximos 2 a 6 horas após administra ção oral circula ligada a proteínas plasmáticas e tem meiavida de eliminação de cerca de 35 dias O proguanil alcança níveis plasmáticos máximos aproximadamente cinco horas após ad ministração oral e tem meiavida de eliminação de cerca de 16 horas Portanto o proguanil deve ser administrado diariamente para quimioprofilaxia ao passo que a pirimetamina pode ser tomada uma vez por semana A pirimetamina é extensamente metabolizada antes da excreção O proguanil é um profármaco apenas seu metabólito triazina os cicloguanil é ativo A asso ciação fixa de sulfonamida sulfadoxina 500 mg por comprimi do e pirimetamina 25 mg por comprimido é bem absorvida Seus componentes demonstram níveis plasmáticos máximos em 2 a 8 horas e são excretados principalmente pelos rins A meiavida média da sulfadoxina é de cerca de 170 horas Ação antimalárica e resistência A pirimetamina e o proguanil agem lentamente contra as for mas eritrocitárias de cepas sensíveis de todas as quatro espécies de malária humana O proguanil também possui alguma ativi dade contra as formas hepáticas Nenhum dos dois é adequada mente gametocida ou eficaz contra os estágios hepáticos persis tentes do P vivax ou P ovale As sulfonamidas e as sulfonas são pouco ativas contra esquizontes eritrocitários mas não contra os estágios hepáticos ou gametófitos Elas não são empregadas isoladamente como antimaláricos mas são eficazes em combi nação com outros agentes O mecanismo de ação da pirimetamina e do proguanil en volve inibição seletiva da dihidrofolatoredutase plasmodial uma enzima vital na via da síntese de folato As sulfonamidas e as sulfonas inibem outra enzima na via do folato a dihidrop teroatosintetase Conforme descrito no Capítulo 46 as com binações de inibidores dessas duas enzimas possuem atividade sinérgica ver Figura 462 A resistência aos antagonistas do folato e às sulfonamidas é comum em muitas regiões para o P falciparum e menos co mum para o P vivax A resistência se deve principalmente a mutações na dihidrofolatoredutase e na dihidropteroato sintetase com quantidades crescentes de mutações levando a níveis crescentes de resistência No momento a resistência limita gravemente a eficácia da sulfadoxinapirimetamina para o tratamento da malária em muitas regiões mas na África a maioria dos parasitas apresenta um nível intermediário de re sistência de modo que os antifolatos podem continuar a ter alguma eficácia protetora contra a malária Como diferentes mutações podem mediar a resistência a diferentes agentes a re sistência cruzada não é observada de maneira uniforme usos clínicos 1 Quimioprofilaxia A quimioprofilaxia com antagonistas de folato isolados não é mais recomendada em razão da frequente resistência mas alguns agentes são empregados em esquemas combinados A combinação de cloroquina 500 mg por sema na e proguanil 200 mg diários já foi amplamente utilizada porém com a resistência crescente a ambos os agentes não é mais recomendada As associações de sulfadoxinapirimetami na e de pirimetamina e sulfona dapsona são eficazes contra pa rasitas sensíveis com administração semanal mas não são mais recomendadas em razão de resistência e toxicidade O sulfame toxazoltrimetoprima uma combinação antifolato mais ativa contra bactérias do que contra os parasitas da malária está sen do cada vez mais utilizado como terapia profilática diária para pacientes infectados por HIV nos países em desenvolvimento Embora seja administrado principalmente para evitar infecções bacterianas e oportunistas típicas do HIV esse esquema oferece eficácia preventiva parcial contra malária na África 2 Terapia preventiva intermitente Uma nova estratégia para controle de malária é a terapia preventiva intermitente na qual pacientes de alto risco recebem tratamento intermitente para malária independentemente do seu estado de infecção Essa conduta é mais aceita na gravidez sendo que o uso de duas ou mais doses de sulfadoxinapirimetamina após o primeiro trimestre passou a ser a política padrão na África Nas crian ças a terapia preventiva intermitente não é amplamente aceita mas a OMS recomenda quimioprevenção sazonal para malária com amodiaquina mais sulfadoxinapirimetamina na região de Sahel na África onde a malária é altamente sazonal e a resistên cia aos antifolatos é bastante incomum Infelizmente na maior parte das demais regiões a resistência ao medicamento limita de forma grave a eficácia preventiva dos antifolatos 3 Tratamento da malária por P falciparum resistente à clo roquina Até recentemente a sulfadoxina mais pirimetamina era muito usada para tratar malária por P falciparum não compli cada As vantagens da associação são facilidade de administração uma dose única oral e baixo custo Contudo em razão de níveis inaceitáveis de resistência a associação não é mais recomenda da para o tratamento Em particular a associação não deve ser CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 897 utilizada para malária grave uma vez que sua ação é mais lenta do que a de outros agentes disponíveis A associação também não é seguramente eficaz na malária por P vivax sendo que sua uti lidade contra o P ovale e o P malariae não está suficientemente estudada A associação artesunato mais sulfadoxinapirimeta mina é recomendada pela OMS para tratamento de malária por P falciparum Tabela 524 mas a resistência limitou a eficácia des se esquema mais do que a de outras associações recomendadas 4 Toxoplasmose A pirimetamina em combinação com a sulfadiazina forma a primeira linha de tratamento da toxoplas mose incluindo infecção aguda infecção congênita e a doença em pacientes imunocomprometidos Para os pacientes imuno comprometidos é necessário que a terapia com dose alta seja seguida por terapia supressiva crônica O ácido fólico deve ser administrado para limitar a mielossupressão A toxicidade da combinação costuma ser causada principalmente pela sulfadia zina A substituição da sulfadiazina pela clindamicina resulta em um esquema alternativo eficaz 5 Pneumocistose O P jiroveci é a causa da pneumocistose humana e atualmente é reconhecido como um fungo mas o organismo será discutido neste capítulo porque responde aos antiprotozoários e não aos antifúngicos As espécies correlatas de P carinii foram reconhecidas como a causa das infecções em animais A terapia de primeira linha da pneumocistose é a associação sulfametoxazoltrimetoprima ver também Capítulo 46 O tratamentopadrão inclui terapia intravenosa ou oral em dose alta 15 mgkg de trimetoprima e 75 mgkg de sulfameto xazol por dia fracionados em três ou quatro doses por 21 dias A terapia em dose alta envolve toxicidade significativa princi palmente nos pacientes com Aids As reações tóxicas impor tantes incluem náuseas vômitos febre exantema leucopenia hiponatremia elevação das enzimas hepáticas azotemia ane mia e trombocitopenia Entre os efeitos menos comuns estão reações cutâneas graves alterações do estado mental pancrea tite e hipocalcemia A associação sulfametoxazoltrimetoprima também é o tratamento quimioprofilático padronizado para infecção por P jiroveci em indivíduos imunocomprometidos A dosagem é um comprimido de força dupla diariamente ou três vezes por semana A posologia quimioprofilática é mais bem tolerada que a terapia com dose alta nos pacientes imuno comprometidos mas exantema febre leucopenia ou hepatite podem exigir a mudança para outro medicamento efeitos colaterais e precauções A maioria dos pacientes tolera bem a pirimetamina e o progua nil Sintomas gastrintestinais exantema cutâneo e prurido são raros Úlceras da mucosa oral e alopecia foram descritas com o uso de proguanil A sulfadoxinapirimetamina não é mais reco mendada para quimioprofilaxia em razão de reações cutâneas raras porém graves incluindo eritema multiforme síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica As reações graves parecem ser muito menos comuns com a terapia com dose única ou intermitente e o uso do fármaco tem sido justifi cado pelos riscos associados à malária por P falciparum Os efeitos colaterais raros com uma dose única de sulfadoxi napirimetamina são aqueles associados a outras sulfonamidas inclusive toxicidade hematológica gastrintestinal do sistema nervoso central dermatológica e renal A pirimetaminadapsona não é mais recomendada para quimioprofilaxia em razão de ta xas inaceitavelmente altas de agranulocitose Os antagonistas do folato devem ser utilizados com cautela na presença de disfunção renal ou hepática Embora a pirimetamina seja teratogênica em animais a associação sulfadoxinapirimetamina tem sido usada com segurança em gestantes O proguanil é considerado seguro na gravidez Suplementos de folato devem ser rotineiramente ad ministrados durante a gestação mas nas mulheres que recebam terapia preventiva com sulfadoxinapirimetamina a suplemen tação de folato em dose alta p ex 5 mg diários provavelmente deve ser evitada uma vez que pode limitar a eficácia preventiva Antibióticos Inúmeros antibióticos além de antagonistas do folato e sulfona midas são antimaláricos discretamente ativos Os antibióticos que são inibidores da síntese proteica bacteriana parecem atuar contra os parasitas da malária ao inibir a síntese de proteína em uma organela semelhante ao procarionte plasmodial o api coplasto Nenhum dos antibióticos deve ser empregado como agente isolado no tratamento da malária uma vez que sua ação é muito mais lenta que a dos antimaláricos preconizados A tetraciclina e a doxiciclina ver Capítulo 44 são ativas contra esquizontes eritrocitários de todos os parasitas da malá ria em humanos Elas não são ativas contra os estágios hepáticos A doxiciclina é utilizada no tratamento da malária por P fal ciparum em conjunto com a quinina possibilitando um curso mais curto e mais bem tolerado A doxiciclina também é usada para completar as séries de tratamento após a terapia inicial da malária grave com quinina quinidina ou artesunato intraveno so Em todos esses casos procedese a um curso de tratamento de uma semana A doxiciclina também passou a ser considera da um agente quimioprofilático padrão especialmente para uso nas regiões do Sudeste da Ásia com altas taxas de resistências a outros antimaláricos inclusive mefloquina Os efeitos colaterais da doxiciclina incluem sintomas gastrintestinais vaginite por Candida e fotossensibilidade Sua segurança na quimioprofila xia em longo prazo não foi extensamente avaliada A clindamicina ver Capítulo 44 é lentamente ativa contra esquizontes eritrocitários e pode ser usada após séries de tra tamento com quinina quinidina ou artesunato naqueles casos para os quais a doxiciclina não é recomendada como crianças e gestantes Também foi demonstrada atividade antimalárica das fluoroquinolonas e da azitromicina mas sua eficácia para trata mento ou para quimioprofilaxia de malária foi subideal Os antibióticos também são ativos contra outros protozo ários A tetraciclina e a eritromicina são terapias alternativas para tratamento da amebíase intestinal A clindamicina em combinação com outros agentes é eficaz para toxoplasmose pneumocistose e babesiose A espiramicina é um antibiótico macrolídeo empregado para tratar toxoplasmose primária ad quirida durante a gravidez O tratamento reduz o risco de toxo plasmose congênita hAlofAntrinA e lumefAntrinA O cloridrato de halofantrina um fenantrenometanol é eficaz contra os estágios eritrocitários mas não outros de todas as quatro espécies de malária humana A absorção oral é variável e é estimulada pelo alimento Em razão de preocupações com a toxicidade o fármaco não deve ser administrado com as refei ções Os níveis plasmáticos atingem o máximo 16 horas após a CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 899 2 Giardíase O metronidazol é o medicamento preferencial para tratamento de giardíase A posologia para esse quadro é muito menor e o fármaco é mais bem tolerado que aquela para a amebíase A eficácia depois de um único tratamento é de cerca de 90 O tinidazol é no mínimo igualmente eficaz 3 Tricomoníase O metronidazol é o tratamento preferencial Uma dose única de 2 g é eficaz A resistência de microrganis mos ao metronidazol podem levar a insucesso no tratamento O tinidazol pode ser efetivo contra alguns desses organismos resistentes efeitos colaterais e precauções Náuseas cefaleia ressecamento da boca ou sabor metálico cos tumam ocorrer Entre os efeitos colaterais pouco frequentes estão vômitos diarreia insônia fraqueza tontura monilíase oral exantema disúria urina escura vertigem parestesias e neutropenia A administração do fármaco com as refeições di minui a irritação gastrintestinal Pancreatite e toxicidade grave no sistema nervoso central ataxia encefalopatia convulsões são raras O metronidazol tem efeito semelhante ao dissulfi ram de modo que é possível haver náuseas e vômitos se o pa ciente consome bebida alcoólica durante a terapia O fármaco deve ser utilizado com cautela nos pacientes com doença do sistema nervoso central Infusões intravenosas raramente cau sam convulsões ou neuropatia periférica A posologia deve ser ajustada para os pacientes com doença hepática ou renal grave O tinidazol possui perfil de efeitos colaterais similar embora pareça ser mais bem tolerado que o metronidazol Relatouse que o metronidazol potencializa o efeito de an ticoagulantes do tipo cumarina A fenitoína e o fenobarbital podem acelerar a eliminação do fármaco ao passo que a cime tidina pode diminuir a depuração plasmática É possível haver intoxicação por lítio quando o fármaco é usado com metroni dazol O metronidazol e seus metabólitos são mutagênicos em bactérias A administração crônica de grandes doses é tumo rigênica em camundongos Os dados sobre teratogenicidade são inconsistentes Assim é melhor evitar o metronidazol em gestantes ou nutrizes embora anormalidades congênitas não tenham sido claramente associadas ao uso em seres humanos iodoquinol O iodoquinol diiodohidroxiquina é uma hidroxiquinolina halogenada Tratase de um amebicida luminal eficaz Os dados farmacocinéticos são incompletos mas 90 do fármaco fica re tido no intestino e é excretado nas fezes O restante entra na circulação com meiavida de 11 a 14 horas e é excretado na uri na como glicuronídeos O mecanismo de ação do iodoquinol contra os trofozoítos é desconhecido O medicamento é efetivo contra os organismos no lúmem intestinal mas não contra tro fozoítos na parede intestinal ou em tecidos extraintestinais Os efeitos colaterais raros incluem diarreia que comu mente cessa após alguns dias anorexia náuseas vômitos TABeLA 525 Tratamento da amebíase1 Quadro clínico Fármacos preferenciais e posologia no adulto Fármacos alternativos e posologia no adulto Infecção intestinal assintomática Agente luminal furoato de diloxanida2 500 mg 3 dia por 10 dias ou Iodoquinol 650 mg 3 dia por 21 dias ou Paromomicina 10 mgkg 3 dia por 7 dias Infecção intestinal leve a moderada Metronidazol 750 mg 3 dia ou 500 mg IV a cada 6 h por 10 dias ou Tinidazol 2 g por dia por 3 dias mais Agente luminal ver acima Agente luminal ver acima e Tetraciclina 250 mg 3 dia por 10 dias ou Eritromicina 500 mg 4 dia por 10 dias Infecção intestinal grave Metronidazol 750 mg 3 dia ou 500 mg IV a cada 6 h por 10 dias ou Tinidazol 2 g por dia por 3 dias mais Agente luminal ver acima Agente luminal ver acima eou Tetraciclina 250 mg 3 dia por 10 dias ou Deidroemetina2 ou emetina2 1 mgkg SC ou IM por 35 dias Abscesso hepático ameboma e outras doenças extraintestinais Metronidazol 750 mg 3 dia ou 500 mg IV a cada 6 h por 10 dias ou Tinidazol 2 g por dia por 5 dias mais Agente luminal ver acima Deidroemetina2 ou emetina2 1 mgkg SC ou IM por 8 a 10 dias seguido por apenas no abscesso hepático cloroquina 500 mg 2 dia por 2 dias depois 500 mg por dia durante 21 dias mais Agente luminal ver acima 1A via é oral a menos que indicado de outra maneira Ver texto para detalhes adicionais e precauções 2Indisponível nos Estados Unidos 900 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos dor abdominal cefaleia exantema e prurido O fármaco pode aumentar o iodo sérico ligado à proteína causando redução na captação medida de 131I o que persiste por meses Algumas hidroxiquinolinas halogenadas podem causar neurotoxicidade grave com o uso prolongado em doses maiores que as recomen dadas Não se sabe se o iodoquinol produz esses efeitos na poso logia recomendada que jamais deve ser excedida O iodoquinol deve ser administrado com as refeições para limitar a toxici dade gastrintestinal Deve ser usado com cautela nos pacientes com neuropatia óptica doença renal ou tireoidiana ou doen ça hepática não amebiana O medicamento deve ser suspenso quando produzir diarreia persistente ou sinais de intoxicação por iodo dermatite urticária prurido febre Ele está con traindicado nos pacientes com intolerância ao iodo furoAto de diloxAnidA O furoato de diloxanida é um derivado da dicloroacetamida Tratase de amebicida luminal eficaz mas não ativo contra os trofozoítos teciduais No intestino o furoato de diloxani da é desdobrado em diloxanida e ácido furoico cerca de 90 da diloxanida é rapidamente absorvida e em seguida conju gada para formar a glicuronida que é prontamente excretada na urina A diloxanida não absorvida é a substância antiame biana ativa O mecanismo de ação do furoato de diloxanida é desconhecido Não está disponível comercialmente nos Estados Unidos mas pode ser obtido em algumas farmácias de mani pulação O fármaco é utilizado com um amebicida tecidual geralmente o metronidazol para tratar infecções intestinais e extraintestinais graves O furoato de diloxanida não produz efeitos colaterais graves A flatulência é comum mas náuseas e cólicas abdominais são pouco frequentes e os exantemas são raros O fármaco não é recomendado na gravidez sulfAto de PAromomicinA O sulfato de paromomicina é um antibiótico aminoglicosídeo ver também Capítulo 45 que não é absorvido de forma sig nificativa no trato gastrintestinal Ele é usado como amebicida luminal e não tem efeito contra as infecções amebianas extrain testinais A pequena quantidade absorvida é lentamente excre tada inalterada principalmente por filtração glomerular No entanto o fármaco pode acumularse nos pacientes com insufi ciência renal e contribuir para a toxicidade renal A paromomi cina parece ter eficácia similar e menor toxicidade que outros agentes luminais em um estudo recente a paromomicina foi superior ao furoato de diloxanida na resolução das infecções assintomáticas Como é facilmente disponível a paromomicina pode ser considerada o agente amebicida luminal preferencial nos Estados Unidos Os efeitos colaterais incluem desconforto Metronidazol I I Paromomicina Pentamidina 3Na Estibogliconato de sódio N N C C C CH3 CH2CH2OH O2N H Iodoquinol OH CH2OH OH O OH HO NH2 O H2N O NH2 O OH O CH2OH O H2N OH OH CH2NH2 O COO N CH3 COCHCl2 Furoato de diloxanida C HN H2N OCH2CH23CH2O C NH NH2 CH2OH CHOH CHO CHO CHO COO Sb OH O Sb O HOH2C HOHC OHC OHC OHC OOC N FiGurA 523 Fórmulas estruturais de outros fármacos antiprotozoários 902 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 527 Tratamento de outras infecções por protozoários1 organismo ou quadro clínico Fármacos de escolha2 Fármacos alternativos Espécies de Babesia Clindamicina 600 mg 3 dia por 7 dias mais Quinina 650 mg por 7 dias Atovaquona ou azitromicina Balantidium coli Tetraciclina 500 mg 4 dia por 10 dias Metronidazol 750 mg 3 dia por 5 dias Espécies de Cryptosporidium Paromomicina 500750 mg 3 ou 4 dia por 10 dias Azitromicina 500 mg por dia por 21 dias Cyclospora cayetanensis Sulfametoxazoltrimetoprima um comprimido de força dupla 4 dia por 714 dias Dientamoeba fragilis Iodoquinol 650 mg 3 dia por 20 dias Tetraciclina 500 mg 4 dia por 10 dias ou Paromomicina 500 mg 3 dia por 7 dias Giardia lamblia Metronidazol 250 mg 3 dia por 5 dias ou Tinidazol 2 g em dose única Furazolidona 100 mg 4 dia por 7 dias ou Albendazol 400 mgdia por 5 dias Isospora belli Sulfametoxazoltrimetoprima um comprimido de força dupla 4 dia por 10 dias depois 2 dia por 21 dias Pirimetamina 75 mgdia por 14 dias mais Ácido folínico 10 mgdia por 14 dias Microsporidia Albendazol 400 mg 2 dia por 2030 dias Leishmaniose Visceral L donovani L chagasi L infantum ou da mucosa L braziliensis Estibogliconato de sódio 20 mgkgdia IV ou IM por 28 dias Antimoniato de meglumina ou Pentamidina ou Anfotericina ou Miltefosina ou Paromomicina Cutânea L major L tropica L mexicana L braziliensis Estibogliconato de sódio 20 mgkgdia IV ou IM por 20 dias Antimoniato de meglumina ou Anfotericina ou Pentamidina ou Terapias tópicas ou intralesionais Pneumocystis jiroveci P carinii3 Sulfametoxazoltrimetoprima 15 a 20 mg do componente trimetoprimakgdia IV ou 2 comprimidos de força dupla a cada 8 h por 21 dias Pentamidina ou Trimetoprimadapsona ou Clindamicina mais primaquina ou Atovaquona Toxoplasma gondii Doença aguda congênita em imunocomprometidos Pirimetamina mais clindamicina mais ácido folínico Pirimetamina mais sulfadiazina mais ácido folínico Na gravidez Espiramicina 3 g por dia até o parto Continua CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 903 efeitos colaterais e precauções A pentamidina é uma substância altamente tóxica com efeitos colaterais observados em cerca de 50 dos pacientes recebendo 4 mgkgdia A administração intravenosa rápida pode levar a hipotensão grave taquicardia tontura e dispneia de modo que o fármaco deve ser administrado lentamente durante duas ho ras e os pacientes devem ficar em decúbito dorsal e ser monito rados rigorosamente durante o tratamento Com a administra ção intramuscular a dor no local da injeção é comum podendo haver o desenvolvimento de abscesso estéril A toxicidade pancreática é comum A hipoglicemia de corrente da liberação inadequada de insulina com frequência surge 5 a 7 dias após o início do tratamento podendo persistir durante dias a várias semanas e ser seguida por hiperglicemia Insuficiência renal reversível também é comum Os outros efeitos adversos incluem exantema paladar metálico febre sintomas gastrintestinais provas de função hepática anormais pancreatite aguda hipocalcemia trombocitopenia alucinações e arritmias cardíacas A pentamidina inalada costuma ser bem tolerada porém pode provocar tosse dispneia e broncospasmo estibogliconAto de sódio Os antimoniais pentavalentes inclusive o estibogliconato de só dio Figura 523 e o antimoniato de meglumina são os agentes de primeira linha para tratamento de leishmaniose cutânea e vis ceral exceto em regiões da Índia onde a eficácia desses fármacos diminuiu muito Os agentes são rapidamente absorvidos e distri buídos após administração intravenosa preferencial ou intra muscular e eliminados em duas fases com meiavida inicial curta cerca de duas horas e meiavida terminal muito mais longa 24 horas O tratamento é administrado na dose de 20 mgkgdia por via intravenosa ou intramuscular durante 20 dias na leishma niose cutânea e 28 dias na doença visceral e mucocutânea O mecanismo de ação dos antimoniais é desconhecido Sua eficácia contra diferentes espécies pode variar possivelmente com base nos padrões de resistência medicamentosa local As taxas de cura costumam ser boas porém a resistência ao es tibogliconato de sódio está aumentando em algumas regiões endêmicas notadamente na Índia onde em geral se recomen dam outros agentes p ex anfotericina ou miltefosina Inicialmente ocorrem poucos efeitos colaterais mas a to xicidade do estibogliconato aumenta no decorrer da terapia Os mais comuns são sintomas gastrintestinais febre cefaleia mialgias artralgias e exantemas As injeções intramusculares podem ser muito dolorosas e levar a abscessos estéreis Podem ocorrer alterações eletrocardiográficas mais comumente alte rações da onda T e prolongamento do intervalo QT Essas alte rações costumam ser reversíveis mas a terapia continuada pode causar arritmias perigosas Dessa maneira o eletrocardiograma deve ser monitorado durante a terapia A anemia hemolítica e os efeitos hepáticos renais e cardíacos graves são raros nitAzoxAnidA A nitazoxanida é um profármaco nitrotiazolilsalicilamida A ni tazoxanida foi aprovada recentemente nos Estados Unidos para uso contra Giardia lamblia e Cryptosporidium parvum Ela é ra pidamente absorvida e convertida em tizoxanida e conjugados da tizoxanida que são subsequentemente excretados na urina e nas fezes O metabólito ativo a tizoxanida inibe a via da piruvato ferredoxinaoxidorredutase A nitazoxanida parece ter atividade contra as cepas de protozoários resistentes ao metronidazol e é bem tolerada Diferente do metronidazol a nitazoxanida e seus metabólitos parecem livres de efeitos mutagênicos Os outros organismos que podem ser suscetíveis à nitazoxanida são E his tolytica Helicobacter pylori Ascaris lumbricoides diversas tênias e Fasciola hepatica A posologia recomendada para adultos é 500 mg duas vezes ao dia durante três dias outros fármAcos PArA triPAnossomíAse e leishmAniose As terapias disponíveis para todas as formas de tripanossomí ase são muito deficientes em eficácia segurança ou ambas A disponibilidade dessas terapias também é uma preocupação já que são supridas principalmente por doação ou produção sem fins lucrativos pelas companhias farmacêuticas Para a TABeLA 527 Tratamento de outras infecções por protozoários1 organismo ou quadro clínico Fármacos de escolha2 Fármacos alternativos Trichomonas vaginalis Metronidazol 2 g em dose única ou 250 mg 3 dia por 7 dias ou Tinidazol 2 g em dose única Trypanosoma cruzi Nifurtimox ou Benznidazol 1Algumas preparações não estão disponíveis nos Estados Unidos Informações adicionais podem ser obtidas a partir do Parasite Disease Drug Service Parasitic Diseases Branch CDC Atlanta Georgia httpwwwcdcgovlaboratorydrugserviceindexhtml 2Administramse esquemas de doses estabelecidos relativamente simples A via é oral a menos que indicado de outra forma Ver texto para informações adicionais toxici dades precauções e discussões da posologia para os medicamentos utilizados com menor frequência muitos dos quais são altamente tóxicos 3P jiroveci carinii em animais tradicionalmente era considerado um protozoário em razão de sua morfologia e sensibilidade a fármacos porém análises moleculares recen tes mostraram que está mais intimamente relacionado com os fungos Continuação 904 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos leishmaniose visceral há três novos tratamentos promissores São eles anfotericina lipossomal miltefosina e paromomicina combinações desses agentes também se mostraram particular mente promissoras A suramina A suramina é uma naftilamina sulfatada introduzida nos anos 1920 É a terapia de primeira linha para a fase inicial da tri panossomíase hemolinfática da África Oriental infecção por T brucei rhodesiense mas como não penetra no sistema ner voso central o fármaco não é efetivo contra a doença avançada A suramina é menos eficaz que a pentamidina para a fase inicial da tripanossomíase da África Ocidental O mecanismo de ação é desconhecido O fármaco é administrado por via intravenosa e tem farmacocinética complexa com ligação proteica muito in tensa A suramina tem meiavida inicial curta porém sua meia vida terminal é de cerca de 50 dias O fármaco é lentamente depurado por excreção renal A suramina deve ser administrada após uma dose de teste intravenosa de 200 mg Os esquemas que têm sido utilizados in cluem 1 g nos dias 1 3 7 14 e 21 ou 1 g a cada semana durante cinco semanas A terapia combinada com pentamidina pode au mentar a eficácia A suramina também pode ser utilizada para quimioprofilaxia contra a tripanossomíase africana Os efeitos colaterais são comuns As reações imediatas podem incluir fa diga náuseas vômitos e mais raramente convulsões choque e morte As reações tardias incluem febre exantema cefaleia pa restesias neuropatias anormalidades renais incluindo proteinú ria diarreia crônica anemia hemolítica e agranulocitose B Melarsoprol O melarsoprol é um arsênico trivalente disponível desde 1949 usado na terapia de primeira linha para o estágio avançado da tripanossomíase da África Oriental no sistema nervoso central sendo também a terapia de segunda linha depois da eflorniti na para a tripanossomíase avançada da África Ocidental Após administração intravenosa o fármaco é excretado com rapidez mas concentrações clinicamente relevantes se acumulam no sis tema nervoso central em quatro dias O melarsoprol é adminis trado em propilenoglicol por infusão intravenosa lenta na poso logia de 36 mgkgdia durante 3 a 4 dias com séries repetidas em intervalos semanais quando necessário Um novo esquema de 22 mgkg por dia durante 10 dias teve eficácia e toxicidade similares às observadas com três séries durante 26 dias O melar soprol é extremamente tóxico O emprego desse fármaco tóxico é justificado apenas pela gravidade da tripanossomíase avança da e pela falta de alternativas disponíveis Os efeitos colaterais imediatos incluem febre vômitos dor abdominal e artralgias A toxicidade mais importante é uma encefalopatia reativa que cos tuma aparecer na primeira semana de tratamento em 5 a 10 dos pacientes e provavelmente se deve à ruptura dos tripanos somos no sistema nervoso central As consequências comuns da encefalopatia incluem edema cerebral convulsões coma e morte Outras toxicidades graves são doença renal e cardíaca e reações de hipersensibilidade As taxas de insucesso com o me larsoprol parecem ter aumentado recentemente em regiões da África sugerindo a possibilidade de resistência medicamentosa C eflornitina A eflornitina difluorometilornitina um inibidor da ornitina descarboxilase é o único fármaco novo registrado para tratar a tripanossomíase africana nos últimos 50 anos Atualmente é o fármaco de primeira linha para a tripanossomíase avançada da África Ocidental mas não é eficaz para a doença da África Oriental A eflornitina é menos tóxica que o melarsoprol mas não está amplamente disponível O fármaco teve disponibilida de muito limitada até recentemente quando foi desenvolvido para uso como creme depilador tópico levando à sua doação para tratamento da tripanossomíase A eflornitina é adminis trada por via intravenosa alcançando níveis adequados do medicamento no sistema nervoso central A meiavida de eli minação é de cerca de três horas O esquema costuma ser de 100 mgkg por via intravenosa a cada seis horas durante 7 a 14 dias 14 dias teve melhor resultado para uma infecção re centemente diagnosticada A eflornitina parece ser tão eficaz quanto o melarsoprol contra a infecção avançada por T brucei gambiense porém sua eficácia contra o T brucei rhodesiense é limitada pela resistência medicamentosa A combinação de eflornitina com uma sequência de 10 dias de nifurtimox mos trou eficácia contra a tripanossomíase da África Ocidental si milar ao esquema de 14 dias apenas com a eflornitina com um tratamento mais simples e mais curto injeções a cada 12 horas durante 7 dias A toxicidade decorrente da eflornitina é signi ficativa mas é consideravelmente menor que aquela do melar soprol Os efeitos adversos incluem diarreia vômitos anemia trombocitopenia leucopenia e convulsões Esses efeitos geral mente são reversíveis O acúmulo de experiência com a eflorni tina e a maior disponibilidade do composto nas regiões endê micas podem levar à substituição de suramina pentamidina e melarsoprol no tratamento da infecção por T brucei gambiense D Benznidazol O benznidazol é um nitroimidazol administrado por via oral para tratamento da tripanossomíase americana doença de Chagas que provavelmente tem maiores eficácia e segurança em com paração com o nifurtimox A capacidade de ambos os medica mentos de eliminar os parasitas e prevenir a evolução para as sín dromes graves associadas à doença de Chagas crônica ou para tratálas não é ideal A disponibilidade do medicamento era um grande problema até recentemente A posologia padrão é 5 mg kgdia fracionados em duas ou três doses administradas com as refeições durante 60 dias Os efeitos tóxicos mais importantes ge ralmente reversíveis são exantema 20 a 30 dos tratados neu ropatia periférica sintomas gastrintestinais e mielossupressão e Nifurtimox O nifurtimox um nitrofurano é o medicamento padrão para doença de Chagas Também está sendo estudado para trata mento da tripanossomíase africana principalmente em com binação com a eflornitina O nifurtimox é bem absorvido após administração oral e eliminado com meiavida plasmática de cerca de três horas O fármaco é administrado com posologia de 8 a 10 mgkgdia fracionados em três doses administradas com as refeições durante 60 a 90 dias A toxicidade relacionada com o fármaco é comum Dentre os efeitos adversos estão náu seas vômitos dor abdominal febre exantemas inquietação insônia neuropatias e convulsões Esses efeitos geralmente são reversíveis mas costumam levar à suspensão da terapia antes do término da série padronizada F Anfotericina Esse importante fármaco antifúngico ver Capítulo 48 é um agente alternativo para tratamento da leishmaniose visceral CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 905 em especial nas regiões da Índia com alto nível de resistência ao estibogliconato de sódio A anfotericina lipossomal mostrou excelente eficácia na dose de 3 mgkgdia por via intravenosa nos dias 1 a 5 14 e 21 A anfotericina não lipossomal 1 mgkg por via intravenosa em dias alternados durante 30 dias tem custo muito menor também é eficaz e amplamente utilizada na Índia Contudo em um ensaio indiano uma única infusão de anfotericina lipossomal teve eficácia equivalente e custo infe rior em comparação com o curso padrão de anfotericina por 30 dias A anfotericina também é empregada contra a leishmanio se cutânea em algumas regiões O uso da anfotericina e prin cipalmente das preparações lipossomais é limitado nos países em desenvolvimento em razão de dificuldade de administração custo e toxicidade G Miltefosina A miltefosina é um análogo alquilfosfocolina o primeiro fár maco oral eficaz contra a leishmaniose visceral Recentemente demonstrouse excelente eficácia no tratamento da leishma niose visceral na Índia onde é administrada por via oral 25 mgkgdia com esquemas de administração variados durante 28 dias Também demonstrouse que é efetiva nos esquemas que incluem uma dose única de anfotericina lipossomal seguida por 7 a 14 dias de miltefosina Uma série de 28 dias de milte fosina 25 mgkgdia também foi eficaz para o tratamento da leishmaniose cutânea do Novo Mundo Vômitos e diarreia são comuns mas as reações tóxicas costumam ser de curta duração Também foram observadas elevações transitórias nas enzimas hepáticas e nefrotoxicidade O fármaco deve ser evitado na gra videz ou em mulheres que possam engravidar nos dois meses seguintes ao tratamento em razão de seus efeitos teratogênicos A miltefosina está registrada para tratamento da leishmaniose visceral na Índia e em alguns outros países e considerando as graves limitações de outros fármacos inclusive administração parenteral toxicidade e resistência há chance que se torne o tratamento preferencial para essa doença A resistência à milte fosina desenvolvese prontamente in vitro H Paromomicina O sulfato de paromomicina é um antibiótico aminoglicosídeo que até pouco tempo era utilizado em parasitologia apenas para tratamento oral de infecções parasitárias intestinais ver texto anterior Recentemente ele foi desenvolvido para tratamento da leishmaniose visceral Seu custo é menor do que o da anfoterici na ou da miltefosina Em um ensaio na Índia demonstrouse ex celente eficácia para essa doença com a administração intramus cular diária de 11 mgkg durante 21 dias proporcionando taxa de cura de 95 e igualdade na comparação com a anfotericina O fármaco foi registrado para tratamento da leishmaniose vis ceral na Índia em 2006 Contudo em um ensaio recente a efi cácia foi inferior na África com taxa de cura para a paromomi cina muito abaixo daquela observada com o estibogliconato de sódio Nos estudos iniciais a paromomicina foi bem tolerada com dor leve comum no sítio da injeção ototoxicidade inco mum elevações reversíveis das enzimas hepáticas e ausência de nefrotoxicidade A paromomicina também demonstrou boa eficácia quando aplicada topicamente isoladamente ou com gentamicina para tratamento da leishmaniose cutânea i Combinações de fármacos usadas no tratamento da leishmaniose visceral O uso de combinações de fármacos para aumentar a eficácia reduzir o tempo de tratamento e a seleção de parasitas resis tentes é uma área ativa de pesquisa Em um ensaio recente na Índia na comparação com o tratamento padrão de 30 dias em dias alternados com anfotericina observaramse eficácia se melhante e menos eventos adversos com uma dose única de an fotericina lipossomal mais curso de 7 dias de miltefosina com dose única de anfotericina lipossomal mais curso de 10 dias de paromomicina ou com curso de 10 dias de miltefosina mais pa romomicina Em um ensaio na África Oriental na comparação com o curso padrão de 30 dias com estibogliconato de sódio observouse eficácia semelhante com um curso de 17 dias de estibogliconato de sódio mais paromomicina NoMe GeNÉriCo Albendazol Arteméterlumefantrina Artesunato Atovaquona Atovaquonaproguanil Benznidazol Clindamicina Cloroquina Doxiciclina Eflornitina Estibogliconato de sódio Gliconato de quinidina Iodoquinol P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Mefloquina Melarsoprol Metronidazol Nifurtimox Nitazoxanida Paromomicina Pentamidina Pirimetamina Primaquina Quinina Sulfadoxinapirimetamina Suramina Tinidazol Disponível nos Estados Unidos apenas no Drug Service CDC Atlanta Georgia httpwwwcdcgovlaboratorydrugserviceindexhtml 906 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Gerais Drugs for parasitic infections Med Lett Drugs Ther 2013Supplement Kappa goda S Singh U Blackburn BG Antiparasitic therapy Mayo Clin Proc 201186561 Malária Baird JK Effectiveness of antimalarial drugs N Engl J Med 20053521565 Baird KJ Maguire JD Price RN Diagnosis and treatment of Plasmodium vi vax malaria Adv Parasitol 201280203 Boggild AK et al Atovaquoneproguanil Report from the CDC expert mee ting on malaria chemoprophylaxis II Am J Trop Med Hyg 200776208 Dondorp AM et al Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum mala ria N Engl J Med 2009361455 Dondorp AM et al Artesunate versus quinine in the treatment of severe falci parum malaria in African children AQUAMAT An openlabel rando mised trial Lancet 20103761647 Dorsey G et al Combination therapy for uncomplicated falciparum malaria in Ugandan children A randomized trial JAMA 20072972210 Efferth T Kaina B Toxicity of the antimalarial artemisinin and its derivatives Crit Rev Toxicol 201040405 Freedman DO Malaria prevention in shortterm travelers N Engl J Med 2008359603 German PI Aweeka FT Clinical pharmacology of artemisininbased combi nation therapies Clin Pharmacokinet 20084791 Hill DR et al Primaquine Report from CDC expert meeting on malaria che moprophylaxis I Am J Trop Med Hyg 200675402 John GK et al Primaquine radical cure of Plasmodium vivax A critical review of the literature Malar J 201211280 McGready R et al Adverse effects of falciparum and vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early pregnancy A populationbased study Lancet Infect Dis 201212388 Morris CA et al Review of the clinical pharmacokinetics of artesunate and its active metabolite dihydroartemisinin following intravenous intramuscu lar oral or rectal administration Malar J 201110263 Nadjm B Behrens RH Malaria An update for physicians Infect Dis Clin Nor th Am 201226243 Nosten F White NJ Artemisininbased combination treatment of falciparum malaria Am J Trop Med Hyg 200777Suppl 6181 Nosten F et al Antimalarial drugs in pregnancy A review Curr Drug Saf 200611 Phyo AP et al Emergence of artemisininresistant malaria on the western border of Thailand A longitudinal study Lancet 2012379 98301960 Rosenthal PJ Artesunate for the treatment of severe falciparum malaria N Engl J Med 20083581829 Rosenthal PJ The interplay between drug resistance and fitness in malaria parasites Mol Microbiol 2013891025 Stepniewska K White NJ Pharmacokinetic determinants of the window of selection for antimalarial drug resistance Antimicrob Agents Chemother 2008521589 Taylor WR White NJ Antimalarial drug toxicity A review Drug Saf 20042725 White NJ Cardiotoxicity of antimalarial drugs Lancet Infect Dis 20077549 White NJ et al Malaria Lancet 2014383723 Whitty CJ Chiodini PL Lalloo DG Investigation and treatment of imported malaria in nonendemic countries BMJ 2013346f2900 World Health Organization Guidelines for the treatment of malaria Geneva 2010 httpwwwwhointmalariapublicationsatoz9789241547925en indexhtml Infecções Intestinais por protozoários Fox LM Saravolatz LD Nitazoxanide A new thiazolide antiparasitic agent Clin Infect Dis 2005401173 Granados CE et al Drugs for treating giardiasis Cochrane Database Syst Rev 201212CD007787 Marcos LA Gotuzzo E Intestinal protozoan infections in the immunocom promised host Curr Opin Infect Dis 201326295 Pierce KK et al Update on human infections caused by intestinal protozoa Curr Opin Gastroenterol 20092512 Pritt BS Clark DG Amebiasis Mayo Clin Proc 2008831154 Ross AG et al Enteropathogens and chronic illness in returning travelers N Engl J Med 20133681817 Rossignol JF Cryptosporidium and Giardia Treatment options and prospects for new drugs Exp Parasitol 201012445 Wright SG Protozoan infections of the gastrointestinal tract Infect Dis Clin North Am 201226323 Tripanossomíase e leishmaniose Aronson NE et al A randomized controlled trial of local heat therapy versus intravenous sodium stibogluconate for the treatment of cutaneous Leish mania major infection PLoS Negl Trop Dis 20104e628 Ben Salah A et al Topical paromomycin with or without gentamicin for cuta neous leishmaniasis N Engl J Med 2013368524 Bhattacharya SK et al Phase 4 trial of miltefosine for the treatment of Indian visceral leishmaniasis J Infect Dis 2007196591 Bisser S et al Equivalence trial of melarsoprol and nifurtimox monotherapy and combination therapy for the treatment of secondstage Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness J Infect Dis 2007195322 Brun R Blum J Human African trypanosomiasis Infect Dis Clin North Am 201226261 Brun R et al Human African trypanosomiasis Lancet 2010375148 Goto H Lauletta Lindoso JA Cutaneous and mucocutaneous leishmaniasis Infect Dis Clin North Am 201226293 Hailu A et al Geographical variation in the response of visceral leishmaniasis to paromomycin in East Africa A multicentre openlabel randomized trial PLoS Negl Trop Dis 20104e709 Jackson Y et al Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic Chagas disease Clin Infect Dis 201051e69 Kennedy PG Clinical features diagnosis and treatment of human African trypanosomiasis sleeping sickness Lancet Neurol 201312186 Lescure FX et al Chagas disease Changes in knowledge and management Lancet Infect Dis 201010556 Lutje V Seixas J Kennedy A Chemotherapy for secondstage human African trypanosomiasis Cochrane Database Syst Rev 20136CD006201 Murray HW Leishmaniasis in the United States Treatment in 2012 Am J Trop Med Hyg 201286434 Murray HW et al Advances in leishmaniasis Lancet 20053661561 Musa A et al Sodium stibogluconate SSG paromomycin combination compared to SSG for visceral leishmaniasis in East Africa A randomised controlled trial PLoS Negl Trop Dis 20126e1674 Priotto G et al Nifurtimoxeflornithine combination therapy for secondstage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis A multicentre randomised phase III noninferiority trial Lancet 200937456 Rassi A Jr Rassi A Marcondes de Rezende J American trypanosomiasis Cha gas disease Infect Dis Clin North Am 201226275 Rassi A et al Chagas disease Lancet 20103751388 Reithinger R et al Cutaneous leishmaniasis Lancet Infect Dis 20077581 Rubiano LC et al Noninferiority of miltefosine versus meglumine antimoniate for cutaneous leishmaniasis in children J Infect Dis 2012205684 Sosa N et al Randomized doubleblinded phase 2 trial of WR 279396 paro momycin and gentamicin for cutaneous leishmaniasis in Panama Am J Trop Med Hyg 201389557 Sundar S et al Comparison of shortcourse multidrug treatment with stan dard therapy for visceral leishmaniasis in India An openlabel noninfe riority randomised controlled trial Lancet 2011377477 Sundar S et al Efficacy of miltefosine in the treatment of visceral leishmaniasis in India after a decade of use Clin Infect Dis 201255543 Sundar S et al Singledose liposomal amphotericin B for visceral leishmania sis in India N Engl J Med 2010362504 van Griensven J Diro E Visceral leishmaniasis Infect Dis Clin North Am 201226309 van Griensven J et al Combination therapy for visceral leishmaniasis Lancet Infect Dis 201010184 Vélez I et al Efficacy of miltefosine for the treatment of American cutaneous leishmaniasis Am J Trop Med Hyg 201083351 Wortmann G et al Liposomal amphotericin B for treatment of cutaneous leishmaniasis Am J Trop Med Hyg 2010831028 CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários 907 resPosTA Do esTuDo De CAso Esta criança apresenta malária aguda por P falciparum sendo que sua letargia e seus exames laboratoriais anor mais são compatíveis com a evolução para doença grave Ela deve ser hospitalizada e tratada em caráter de urgência com artesunato intravenoso ou quando este não estiver disponível quinina ou quinidina intravenosa A menina deve ser acompanhada com rigor quanto à evolução para malária grave em particular para suas complicações neu rológicas renais ou pulmonares e quando tratada com quinina ou quinidina deve ser mantida com monitoração cardíaca devido a toxicidades potenciais CAPÍTuLo 53 Fármacos antihelmínticos 909 TABeLA 531 Fármacos para o tratamento de infestações por helmintos1 organismo Fármaco de escolha Fármacos alternativos Nematódeos Ascaris lumbricoides lombriga Albendazol ou pamoato de pirantel ou mebendazol Ivermectina piperazina Trichuris trichiura Mebendazol ou albendazol Ivermectina Necator americanus Ancylostoma duodenale ancilóstomos Albendazol ou mebendazol ou pamoato de pirantel Strongyloides stercoralis Ivermectina Albendazol ou tiabendazol Enterobius vermicularis oxiúros Mebendazol ou pamoato de pirantel Albendazol Trichinella spiralis triquinose Mebendazol ou albendazol acrescentar corticosteroides para a infecção grave Espécies de Trichostrongylus Pamoato de pirantel ou mebendazol Albendazol Larva migrans cutânea erupção serpiginosa Albendazol ou ivermectina Tiabendazol tópico Larva migrans visceral Albendazol Mebendazol Angiostrongylus cantonensis Albendazol ou mebendazol Wuchereria bancrofti filariose Brugia malayi filariose eosinofilia tropical Loa loa loíase Dietilcarbamazina Ivermectina Onchocerca volvulus oncocercose Ivermectina Dracunculus medinensis verme da guiné Metronidazol Tiabendazol ou mebendazol Capillaria philippinensis capilaríase intestinal Albendazol Mebendazol Trematódeos Schistosoma haematobium bilharzíase Praziquantel Metrifonato Schistosoma mansoni Praziquantel Oxamniquina Schistosoma japonicum Praziquantel Clonorchis sinensis fascíola hepática espécies de Opisthorchis Praziquantel Albendazol Paragonimus westermani fascíola pulmonar Praziquantel Bitionol Fasciola hepatica fascíola hepática de caprinos Bitionol ou triclabendazol Fasciolopsis buski fascíola do intestino grosso Praziquantel ou niclosamida Heterophyes heterophyes Metagonimus yokogawai fascíola do intestino delgado Praziquantel ou niclosamida Cestódeos Taenia saginata tênia do boi Praziquantel ou niclosamida Mebendazol Diphyllobothrium latum tênia do peixe Praziquantel ou niclosamida Taenia solium tênia do porco Praziquantel ou niclosamida Cisticercose estágio larvar da tênia do porco Albendazol Praziquantel Hymenolepis nana tênia anã Praziquantel Niclosamida nitazoxanida Echinococcus granulosus hidatidose Echinococcus multilocularis Albendazol 1Informações adicionais podem ser obtidas no Parasitic Disease Drug Service Parasitic Diseases Branch Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia www cdcgov Alguns dos fármacos listados geralmente não estão disponíveis nos Estados Unidos em uma dose única de 400 mg por via oral repetida por 2 a 3 dias para infecções intensas por áscaris e em duas semanas para infecções por oxiú ros Em geral esses tratamentos alcan çam boas taxas de cura e acentuada redução nas contagens de ovos naqueles não curados Para infestações por ancilóstomos e tricuríase atualmente recomendase 400 mg por via oral de albendazol uma vez ao dia durante três dias sendo que se de monstrou maior eficácia do albendazol em comparação com o mebendazol Ademais a combinação de mebendazol ou de albendazol com ivermectina para tratamento de tricuríase me lhorou muito os resultados terapêuticos 2 Hidatidose O albendazol é o medicamento preferencial para tratamento clínico e um auxiliar útil para a remoção ci rúrgica ou aspiração de cistos Ele é mais ativo contra o Echino coccus granulosus do que contra o Echinococcus multilocularis 910 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos A posologia é 400 mg duas vezes ao dia junto com as refeições durante um mês ou mais A terapia diária por até seis meses foi bem tolerada Uma estratégia terapêutica publicada consiste em tratar com albendazol e praziquantel avaliar a resposta após um mês ou mais e dependendo da resposta tratar o paciente com quimioterapia continuada ou com uma combinação de te rapia cirúrgica e medicamentosa 3 Neurocisticercose As indicações para tratamento clínico da neurocisticercose são controversas uma vez que a terapia antihelmíntica não se mostrou claramente superior à terapia apenas com corticosteroides e pode agravar a doença neuro lógica É provável que a terapia seja mais apropriada para os cistos intraventriculares ou parenquimatosos sintomáticos Os corticosteroides geralmente são administrados com o fármaco antihelmíntico para diminuir a inflamação causada pelos or ganismos em fase terminal Hoje o albendazol é considerado o fármaco preferencial em detrimento do praziquantel em razão de o tratamento ser mais curto ter custo menor maior penetra ção no espaço subaracnóideo e maiores níveis do medicamento em oposição aos níveis reduzidos do praziquantel quando ad ministrado com corticosteroides O albendazol é administrado em uma dose de 400 mg duas vezes ao dia por até 21 dias 4 Outras infecções O albendazol é o medicamento prefe rencial para tratamento da larva migrans cutânea 400 mg por dia por três dias da larva migrans visceral 400 mg duas vezes ao dia por cinco dias da capilaríase intestinal 400 mg por dia por 10 dias das infecções por microsporídeos 400 mg duas vezes ao dia por duas semanas ou mais e da gnatostomíase 400 mg duas vezes ao dia por três semanas Ele também se mostrou ativo contra a triquinose 400 mg duas vezes ao dia por 1 a 2 semanas e na clonorquíase 400 mg duas vezes ao dia por uma semana Há relatos de efetividade no tratamento de opistorquíase toxocaríase e loíase O albendazol faz parte dos programas para controle da filariose linfática Ele parece ser menos ativo que a dietilcarbamazina ou que a ivermectina para essa indicação mas está incluído em combinação com um desses fármacos nos programas de controle O albendazol tem sido recomendado como terapia empírica para tratar aqueles que voltam dos trópicos com eosinofilia inexplicável persisten te No que se refere às infecções por protozoários o albendazol demonstrou eficácia semelhante à do metronidazol com menor toxicidade contra a giardíase reações adversas contraindicações e precauções Quando utilizado por 1 a 3 dias o albendazol é praticamente isento de efeitos colaterais significativos Desconforto epigás trico leve e transitório diarreia cefaleia náuseas tontura mal estar e insônia podem ocorrer No uso em longo prazo para hidatidose o albendazol é bem tolerado mas pode provocar desconforto abdominal cefaleias febre fadiga alopecia au mentos nas enzimas hepáticas e pancitopenia As contagens sanguíneas e as provas de função hepática devem ser monitoradas durante a terapia em longo prazo O fármaco não deve ser administrado para pacientes com hiper sensibilidade conhecida a outros fármacos benzimidazólicos ou para aqueles com cirrose A segurança do albendazol na gravi dez e em crianças com menos de dois anos não foi estabelecida bitionol O bitionol é uma alternativa ao triclabendazol para tratamento da fasciolíase fascíola hepática de caprinos e ao praziquantel no tratamento da paragonimíase Farmacologia básica e usos clínicos Após a ingestão o bitionol alcança níveis sanguíneos máximos em 4 a 8 horas A excreção parece ocorrer principalmente pelos rins Para o tratamento da paragonimíase e da fasciolíase a po sologia do bitionol é 30 a 50 mgkg fracionados em duas ou três doses administradas por via oral após as refeições em dias alternados até o total de 10 a 15 doses Para a paragonimíase pulmonar as taxas de cura são superiores a 90 Para a para gonimíase cerebral talvez haja necessidade de séries repetidas reações adversas contraindicações e precauções Os efeitos colaterais que ocorrem em até 40 dos pacientes costumam ser leves e transitórios mas ocasionalmente sua gravidade requer a interrupção da terapia Esses problemas in cluem diarreia cólicas abdominais anorexia náuseas vômitos tontura e cefaleia Erupções cutâneas podem ocorrer após uma semana ou mais de terapia sugerindo uma reação aos antígenos liberados a partir dos trematódeos em fase terminal O bitionol deve ser empregado com cautela em crianças com menos de dois anos considerando a experiência limitada e raros relatos de convulsões nessa faixa etária citrAto de dietilcArbAmAzinA A dietilcarbamazina é o medicamento preferencial no trata mento da filariose da loíase e da eosinofilia tropical Ela foi substituída pela ivermectina no tratamento da oncocercose Farmacologia básica A dietilcarbamazina um derivado sintético da piperazina é rapidamente absorvida no trato gastrintestinal com uma dose de 05 mgkg alcançamse níveis plasmáticos máximos em 1 a 2 horas A meiavida plasmática é de 2 a 3 horas quando a urina está ácida mas de cerca de 10 horas quando a urina está alcalina um efeito de retenção de HendersonHasselbalch ver Capítulo 1 O fármaco alcança rapidamente um estado de equilíbrio em todos os tecidos exceto o adiposo Ele é excre tado principalmente na urina inalterado e como o metabólito Nóxido A dose deve ser reduzida em pacientes com disfunção renal A dietilcarbamazina imobiliza as microfilárias e altera sua estrutura de superfície deslocandoas dos tecidos e tornando as mais suscetíveis à destruição pelos mecanismos de defesa do hospedeiro O modo de ação contra os vermes adultos é desco nhecido usos clínicos O fármaco deve ser administrado após as refeições 1 Wuchereria bancrofti Brugia malayi Brugia timori e Loa loa A dietilcarbamazina é o medicamento preferencial no tra tamento de infecções por esses parasitas considerando sua efi cácia e ausência de reações adversas graves As microfilárias de CAPÍTuLo 53 Fármacos antihelmínticos 911 todas as espécies são mortas com rapidez os parasitas adultos são mortos mais lentamente exigindo com frequência várias séries de tratamento O fármaco é altamente eficaz contra o L loa adulto Não se sabe a extensão em que os adultos de W ban crofti e B malayi são mortos mas após a terapia apropriada as microfilárias não reaparecem na maioria dos pacientes A fila riose linfática é tratada com 2 mgkg três vezes ao dia durante 12 dias e a loíase com o mesmo esquema durante 2 a 3 sema nas Antihistamínicos podem ser administrados nos primeiros dias da terapia para reduzir as reações alérgicas os corticoste roides devem ser iniciados e a dietilcarbamazina deve ter sua dose reduzida ou ser suspensa quando ocorrem reações graves Para a cura talvez sejam necessárias diversas séries de trata mento Para pacientes com cargas de vermes L loa muito eleva das mais de 2500 parasitas circulantesmL as estratégias para reduzir os riscos de toxicidade grave incluem aférese quando disponível para remoção de microfilárias antes do tratamento com dietilcarbamazina ou terapia com albendazol cuja ação é mais lenta e é mais bem tolerado antes da terapia com die tilcarbamazina ou ivermectina A dietilcarbamazina também pode ser empregada para a quimioprofilaxia contra infecção por filária 300 mgsemana ou 300 mg em 3 dias sucessivos a cada mês para loíase 50 mgmês para a filariose bancroftiana ou malaiana 2 Outras indicações Para a eosinofilia tropical a dietilcar bamazina é administrada por via oral na dose de 2 mgkg três vezes ao dia durante 23 semanas A dietilcarbamazina é eficaz nas infecções por Mansonella streptocerca uma vez que elimina formas adultas e microfilárias Contudo informações limitadas sugerem que esse medicamento não é efetivo contra formas adultas de Mansonella ozzardi ou Mansonella perstans e que sua ação é limitada contra as microfilárias desses parasitas Uma importante aplicação da dietilcarbamazina foi o tratamento em massa para reduzir a prevalência da infecção por W bancrofti geralmente em combinação com ivermectina ou albendazol Essa estratégia produziu grande aumento no controle da doen ça em muitos países reações adversas contraindicações e precauções As reações à dietilcarbamazina que costumam ser leves e tran sitórias incluem cefaleia malestar anorexia fraqueza náu seas vômitos e tontura Os efeitos colaterais também ocorrem como consequência da liberação de proteínas de microfilárias ou vermes adultos mortos As reações em geral são intensas com a oncocercose mas a dietilcarbamazina não é mais utiliza da para essa infecção uma vez que a ivermectina é igualmente eficaz e menos tóxica As reações às microfilárias mortas cos tumam ser leves com a W bancrofti mais intensas com a B malayie e ocasionalmente graves nas infecções por L loa As reações incluem febre malestar exantema papular cefaleia sintomas gastrintestinais tosse dor torácica e dor muscular ou articular A leucocitose é comum e a eosinofilia pode aumentar com o tratamento Também é possível haver proteinúria Há maior probabilidade de ocorrerem sintomas nos pacientes com infestações intensas de microfilárias Foram descritas hemor ragias retinianas e raramente encefalopatia É possível haver reações locais na proximidade de adultos ou formas imaturas que estão morrendo Essas reações incluem linfangite com edema localizado na infecção por W bancrofti e B malayi pe quenas pápulas na pele na infecção por L loa e pápulas planas nas infecções por M streptocerca Os pacientes com crises de linfangite causadas por infecção por W bancrofti ou B malayi devem ser tratados durante o período quiescente entre as crises Aconselhase cautela quando se emprega a dietilcarbamazina nos pacientes com hipertensão ou doença renal doxiciclinA Essa tetraciclina é descrita com mais detalhes no Capítulo 44 Recentemente demonstrouse que a doxiciclina possui ativi dade macrofilaricida significativa contra a W bancrofti suge rindo melhor atividade que qualquer outro fármaco disponível contra os vermes adultos Também foi demonstrada atividade contra a oncocercose A doxiciclina atua de maneira indireta eliminado a Wolbachia um simbionte bacteriano intracelular dos parasitas filariais A doxiciclina pode vir a ser um medi camento importante no tratamento da filariose tanto para a doença ativa como em campanhas de quimioterapia em massa iVermectinA A ivermectina é o fármaco preferencial na estrongiloidíase e na oncocercose Também é um fármaco alternativo para várias ou tras infecções por helmintos Tabela 531 Farmacologia básica A ivermectina uma lactona macrocíclica semissintética derivada do actinomiceto Streptomyces avermitilis do solo é uma mistura das avermectinas B1a e B1b A ivermectina está disponível apenas em apresentação para uso oral em humanos Ela é rapidamen te absorvida atingindo concentrações plasmáticas máximas em quatro horas após dose de 12 mg A ivermectina tem ampla dis tribuição tecidual e volume de distribuição de cerca de 50 L Sua meiavida é de cerca de 16 horas A excreção do fármaco e de seus metabólitos é quase exclusivamente por via fecal A ivermectina parece paralisar os nematódeos e os artrópo des ao intensificar a transmissão de sinais nos nervos periféricos mediada pelo ácido γaminobutírico GABA Na oncocercose a ivermectina é microfilaricida Ela não mata efetivamente os ver mes adultos porém bloqueia a liberação de microfilárias durante alguns meses após a terapia Após uma única dose padronizada as microfilárias na pele diminuem com rapidez em 2 a 3 dias mantêmse baixas por meses e em seguida aumentam gradual mente as microfilárias na câmara anterior do olho diminuem devagar com o passar dos meses e por fim desaparecem para en tão reaparecem de forma gradual Com doses repetidas de iver mectina o medicamento parece ter ação macrofilaricida de baixo nível e reduzir permanentemente a produção de microfilárias usos clínicos 1 Oncocercose O tratamento se faz com uma dose única oral de ivermectina 150 mcgkg em água com o estômago vazio As doses são repetidas os esquemas variam desde mensais a esquemas com doses menos frequentes a cada 6 a 12 meses Após a terapia aguda o tratamento é repetido com intervalos de 12 meses até que os vermes adultos morram o que pode levar 10 anos ou mais Exclusivamente no primeiro tratamento os pacientes com microfilárias na córnea ou na câmara anterior 912 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos do olho podem ser tratados com corticosteroides para evitar reações oculares inflamatórias A ivermectina também tem participação importante no controle da oncocercose Os tratamentos em massa anuais le varam a importantes reduções na transmissão da doença Con tudo a evidência de redução da responsividade após adminis tração em massa de ivermectina tem gerado preocupação em relação à seleção de parasitas resistentes a fármacos 2 Estrongiloidíase O tratamento é feito com 200 mcgkg uma vez ao dia durante dois dias Nos pacientes imunossuprimidos com infecção disseminada frequentemente há necessidade de repetição do tratamento e a cura talvez não seja possível Nesse caso a terapia supressiva ou seja uma vez ao mês pode ajudar 3 Outros parasitas A ivermectina reduz as microfilárias nas infecções por B malayi e M ozzardi mas não nas infecções por M perstans Ela tem sido utilizada com a dietilcarbamazina e o albendazol para controle da W bancrofti mas não mata os vermes adultos Na loíase embora reduza as concentrações de microfilárias ocasionalmente o fármaco pode induzir reações graves e parece ser mais perigoso nesse sentido que a dietilcar bamazina A ivermectina também é eficaz no controle de esca biose piolhos e larva migrans cutânea bem como na elimina ção de uma grande proporção de áscaris reações adversas contraindicações e precauções No tratamento da estrongiloidíase os efeitos adversos infre quentes incluem fadiga tontura náusea vômitos dor abdo minal e exantemas No tratamento da oncocercose os efeitos colaterais decorrem principalmente da morte de microfilárias e podem incluir febre cefaleia tontura sonolência fraqueza exantema prurido aumentado diarreia dores articulares e musculares hipotensão taquicardia linfadenite linfangite e edema periférico Essa reação começa no primeiro dia e atinge o máximo no segundo dia após o tratamento Ela ocorre em 5 a 30 dos indivíduos tratados e geralmente é leve mas pode ser mais frequente e mais grave naqueles que não residam há mui to tempo em regiões endêmicas para a oncocercose Reações mais intensas ocorrem em 1 a 3 das pessoas e graves em 01 incluindo febre alta hipotensão e broncospasmo Os corticos teroides estão indicados nesses casos por vezes durante vários dias A toxicidade é reduzida com doses repetidas Edemas e abscessos ocasionalmente ocorrem em 1 a 3 semanas presumi velmente nos locais de vermes adultos Alguns pacientes desen volvem opacificações da córnea e outras lesões oculares vários dias depois do tratamento Essas reações raramente são graves e em geral são resolvidas sem tratamento com corticosteroide É melhor evitar o uso concomitante de ivermectina com outros fármacos que aumentem a atividade do GABA como barbitú ricos benzodiazepínicos e ácido valproico A ivermectina não deve ser utilizada durante a gravidez A segurança em crianças com menos de cinco anos não foi estabelecida mebendAzol O mebendazol é um benzimidazol sintético que apresenta am plo espectro de atividade antihelmíntica e baixa incidência de efeitos colaterais Farmacologia básica Menos de 10 do mebendazol administrado por via oral é ab sorvido O fármaco absorvido se liga à proteína 90 é con vertido em metabólitos inativos com rapidez principalmente durante sua primeira passagem pelo fígado e possui meiavida de 2 a 6 horas É excretado de forma predominante na urina principalmente como derivados descarboxilados A absorção aumenta quando é ingerido com uma refeição gordurosa O mebendazol provavelmente atua inibindo a síntese de microtúbulos o fármaco original parece ser a forma ativa A eficácia varia com o tempo do trânsito gastrintestinal com a intensidade da infecção e talvez com a cepa do parasita O fármaco mata ancilóstomos áscaris e ovos de Trichuris usos clínicos O mebendazol está indicado para uso na ascaridíase na tricu ríase nas infecções por ancilóstomos e oxiúros e em outras de terminadas infecções helmínticas Pode ser administrado antes ou após as refeições os comprimidos devem ser mastigados antes da deglutição Para a infecção por oxiúros a posologia é 100 mg em dose única repetida após duas semanas Para ascaridíase tricuríase ancilostomíase e infecções por tricoes trongilos uma dosagem de 100 mg duas vezes ao dia por três dias é usada para adultos e crianças com mais de dois anos As taxas de cura são boas para infecções por oxiúros e ascaridíase mas foram desapontadoras em estudos recentes para tricurí ase embora a eficácia para tricuríase seja maior do que a do albendazol Essas taxas também são menores para as infecções por ancilóstomos mas ocorre redução acentuada na carga de vermes naqueles não curados Para a capilaríase intestinal o mebendazol é usado na dose de 200 mg duas vezes ao dia por 21 dias ou mais Na triquinose relatos limitados sugerem efi cácia contra vermes adultos no trato intestinal e contra larvas teciduais O tratamento consiste na administração do fármaco três vezes ao dia com alimentos gordurosos 200 a 400 mg por dose durante três dias e em seguida doses de 400 a 500 mg por 10 dias corticosteroides devem ser administrados ao mesmo tempo para as infecções graves reações adversas contraindicações e precauções A terapia com mebendazol por curto prazo para nematódeos intestinais é quase isenta de efeitos colaterais Há relatos raros de náuseas leves vômitos diarreia e dor abdominal Os efeitos colaterais raros que geralmente ocorrem com o tratamento em doses altas são reações de hipersensibilidade exantema urticá ria agranulocitose alopecia e elevação das enzimas hepáticas O mebendazol é teratogênico em animais e por conseguin te está contraindicado na gravidez Deve ser empregado com cautela em crianças com menos de dois anos em razão da ex periência limitada e dos raros relatos de convulsões nesse gru po etário Os níveis plasmáticos podem ser reduzidos pelo uso concomitante de carbamazepina ou fenitoína e aumentados pela cimetidina O mebendazol deve ser utilizado com cautela nos pacientes com cirrose metrifonAto O metrifonato é um fármaco alternativo seguro e de baixo custo para tratamento das infecções por Schistosoma haematobium Não é ativo contra S mansoni ou S japonicum Não está dispo nível nos Estados Unidos CAPÍTuLo 53 Fármacos antihelmínticos 913 Farmacologia básica O metrifonato um composto organofosfato é rapidamente absorvido após administração oral Depois da dose oral habi tual níveis sanguíneos máximos são atingidos em 1 a 2 horas a meiavida é de cerca de 15 hora A depuração parece ocor rer por meio da transformação não enzimática em diclorvos seu metabólito ativo O metrifonato e o diclorvos são bem dis tribuídos para os tecidos e eliminados por completo em 24 a 48 horas Acreditase que o modo de ação seja inibição da colineste rase Essa inibição paralisa temporariamente os vermes adultos resultando em seu deslocamento do plexo venoso vesical para as pequenas arteríolas dos pulmões onde são mortos O fár maco não é eficaz contra ovos do S haematobium ovos vivos continuam a ser eliminados na urina durante vários meses após a morte de todos os vermes adultos usos clínicos No tratamento do S haematobium uma dose oral de 75 a 10 mgkg é administrada três vezes em intervalos de 14 dias As taxas de cura nesse esquema são de 44 a 93 com redu ções acentuadas nas contagens de ovos naqueles não curados O metrifonato também tem sido eficaz como agente profilático quando administrado mensalmente em crianças em regiões al tamente endêmicas tendo sido utilizado em programas de tra tamento em massa Nas infecções mistas por S haematobium e S mansoni o metrifonato tem sido combinado com sucesso com a oxamniquina reações adversas contraindicações e precauções Alguns estudos observaram sintomas colinérgicos leves e tran sitórios incluindo náuseas e vômitos diarreia dor abdominal broncospasmo cefaleia sudorese fadiga fraqueza tontura e vertigem Esses sintomas podem começar em 30 minutos e persistir por até 12 horas O metrifonato não deve ser usado após exposição recente a inseticidas ou a fármacos que possam potencializar a inibição da colinesterase Está contraindicado na gravidez niclosAmidA A niclosamida é um medicamento de segunda linha para o tra tamento da maioria das infecções por cestódeos mas não está disponível nos Estados Unidos Farmacologia básica A niclosamida é um derivado da salicilamida Parece ser mi nimamente absorvida no trato gastrintestinal nem o fárma co nem seus metabólitos foram recuperados no sangue ou na urina Os vermes adultos mas não os ovos são mortos com rapidez presumivelmente em razão da inibição da fosforilação oxidativa ou pela estimulação da atividade da ATPase usos clínicos A posologia da niclosamida em adultos é 2 g em dose única ad ministrados pela manhã com o estômago vazio Os comprimidos devem ser totalmente mastigados e em seguida deglutidos com água 1 Taenia saginata tênia do boi Taenia solium tênia do porco e Diphyllobothrium latum tênia do peixe Uma dose única de 2 g de niclosamida resulta em taxas de cura aci ma de 85 para D latum e cerca de 95 para T saginata É provável que seja igualmente eficaz contra a T solium Teo ricamente é possível haver cisticercose após o tratamento de infecções por T solium já que ovos viáveis são liberados no lúmen intestinal após a digestão dos segmentos mas nenhum caso foi relatado 2 Outros cestódeos A maioria dos pacientes tratados com niclosamida para infecções por Hymenolepsis diminuta e Di pylidium caninum é curada com curso de 7 dias de tratamento e poucos requerem uma segunda série O praziquantel é supe rior para a infecção por Hymenolepis nana tênia anã A ni closamida não é efetiva contra cisticercose ou hidatidose 3 Fascíolas intestinais A niclosamida pode ser emprega da como um fármaco alternativo no tratamento das infecções por Fasciolopsis buski Heterophyes heterophyes e Metagonimus yokogawai A dosepadrão é administrada em três doses em dias alternados reações adversas contraindicações e precauções Eventos adversos infrequentes leves e transitórios incluem náuseas vômitos diarreia e desconforto abdominal O consu mo de álcool deve ser evitado no dia do tratamento e por mais um dia A segurança do fármaco não foi estabelecida na gravi dez ou para crianças com menos de dois anos oxAmniquinA A oxamniquina é uma alternativa ao praziquantel para o trata mento das infecções por S mansoni O fármaco tem sido exten sivamente utilizado para tratamento em massa Ele não é eficaz contra S haematobium ou S japonicum Não está disponível nos Estados Unidos Farmacologia básica A oxamniquina uma tetrahidroquinolina semissintética é prontamente absorvida por via oral deve ser administrada com alimentos Sua meiavida plasmática é de cerca de 25 horas O fármaco é extensamente metabolizado em metabólitos inativos e excretado na urina até 75 nas primeiras 24 horas Foram observadas variações interpessoais na concentração sérica o que pode explicar algumas falhas de tratamento A oxamniquina é ativa contra os estágios maduro e imaturo do S mansoni mas não parece ser cercaricida O mecanismo de ação é desconhecido A contração e a paralisia dos vermes resultam em descolamento das vênulas terminais no mesenté rio e em trânsito até o fígado onde muitos morrem as fêmeas sobreviventes voltam aos vasos mesentéricos mas param de depositar ovos As cepas de S mansoni nas diferentes regiões do mundo variam em sensibilidade A oxamniquina tem sido efetiva em casos de resistência ao praziquantel 914 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos usos clínicos A oxamniquina é segura e eficaz em todos os estágios da doença por S mansoni inclusive com hepatoesplenomegalia avançada Em geral o medicamento é menos eficaz em crianças que re querem doses maiores que os adultos Ele é mais bem tolerado com os alimentos Os esquemas posológicos ideais variam para as diferentes regiões do mundo No hemisfério ocidental e no oeste da Áfri ca a posologia para oxamniquina oral é 12 a 15 mgkg admi nistrados de uma só vez No norte e no sul da África o esque mapadrão é 15 mgkg duas vezes ao dia por dois dias No leste da África e na península arábica a posologia preconizada é 15 a 20 mgkg duas vezes no dia um As taxas de cura são de 70 a 95 com redução acentuada na excreção de ovos naqueles que não são curados Nas infecções mistas por esquistossoma a oxamniquina tem sido utilizada com sucesso em combinação com o metrifonato reações adversas contraindicações e precauções Sintomas leves iniciados cerca de três horas após a dose e du rando várias horas ocorrem em mais de um terço dos pacien tes É comum haver sintomas do sistema nervoso central ton tura cefaleia sonolência também ocorrem náusea e vômitos diarreia cólica prurido e urticária Os efeitos colaterais infre quentes são febre baixa coloração alaranjada a avermelhada na urina proteinúria hematúria microscópica e redução transitó ria nos leucócitos Raramente foram relatadas convulsões Como o fármaco pode causar tontura ou sonolência em muitos pacientes ele deve ser empregado com cautela naqueles que trabalhem ou cuja atividade exija alerta mental p ex não dirigir por 24 horas A oxamniquina deve ser usada com caute la nos pacientes com história de epilepsia A oxamniquina está contraindicada na gravidez PiPerAzinA A piperazina é uma alternativa para o tratamento da ascari díase com taxas de cura superiores a 90 quando administra da por dois dias mas não é recomendada para infecções por ou tros helmintos A piperazina está disponível como hexahidrato e como diversos sais Ela é prontamente absorvida e níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2 a 4 horas Grande parte do fármaco é excretada inalterada na urina em 2 a 6 horas sendo que a excreção é total em 24 horas A piperazina causa paralisia do áscaris ao bloquear a acetil colina na junção mioneural os vermes vivos são expelidos pela peristalse normal Para a ascaridíase a posologia para a piperazina como hexahidrato é 75 mgkg dose máxima de 35 g por via oral uma vez ao dia durante dois dias Para as infecções intensas o tratamento deve ser mantido por 3 a 4 dias ou repetido após uma semana Os efeitos colaterais leves ocasionais incluem náuseas vô mitos diarreia dor abdominal tontura e cefaleia Neurotoxi cidade e reações alérgicas são raras Os compostos de pipera zina não devem ser administrados a gestantes a pacientes com função renal ou hepática comprometida ou para aqueles com história de epilepsia ou doença neurológica crônica PrAziquAntel O praziquantel é eficaz no tratamento das infecções por esquis tossomas de todas as espécies e da maior parte das infecções por trematódeos e cestódeos inclusive cisticercose A segurança e a efetividade do medicamento em dose oral única também o tornaram útil no tratamento em massa de várias infecções Farmacologia básica O praziquantel é um derivado sintético da isoquinolinapira zina Ele é rapidamente absorvido com biodisponibilidade de cerca de 80 após administração oral Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 3 horas após a dose terapêu tica As concentrações de praziquantel no líquido cerebrospi nal atingem 14 a 20 da concentração plasmática do fármaco Cerca de 80 do praziquantel circula ligado às proteínas plas máticas Grande parte do medicamento é metabolizada com rapidez nos produtos mono e polihidroxilados inativos após a primeira passagem no fígado A meiavida é de 08 a 15 hora A excreção é feita principalmente pelos rins 60 a 80 e na bile 15 a 35 As concentrações plasmáticas do praziquan tel aumentam quando o fármaco é administrado com refeição rica em carboidratos ou com cimetidina a biodisponibilidade é acentuadamente reduzida com alguns antiepilépticos fenitoí na carbamazepina ou com corticosteroides O praziquantel parece aumentar a permeabilidade das membranas celulares de trematódeos e cestódeos ao cálcio re sultando em paralisia deslocamento e morte Nas infecções de cobaias por esquistossomas o praziquantel é efetivo contra ver mes adultos e estágios imaturos além de ter efeito profilático contra a infecção por cercárias usos clínicos Os comprimidos de praziquantel são administrados com líqui do depois de uma refeição devem ser deglutidos sem mastigar pois seu sabor amargo pode induzir ânsias de vômito e vômito 1 Esquistossomíase O praziquantel é o medicamento prefe rencial para todas as formas de esquistossomíase A posologia é 20 mgkg por dose por duas S mansoni e S haematobium ou três S japonicum e S mekongi doses em intervalos de 4 a 6 horas Altas taxas de cura 75 a 95 foram alcançadas nos pacientes avaliados em 3 e 6 meses houve redução acentuada na contagem de ovos naqueles não curados O medicamento é efetivo em adultos e crianças sendo em geral bem tolerado por pacientes no estágio hepatoesplênico da doença avançada Não há esquemapadrão para a esquistossomíase aguda sín drome de Katayama mas recomendamse as dosespadrão conforme descrito anteriormente com frequência com corti costeroides visando limitar a inflamação decorrente da respos ta imune aguda e dos vermes mortos Há evidências crescentes a indicar resistência rara do S mansoni aos fármacos que pode ser encontrada com séries estendidas de terapia p ex 3 a 6 dias na posologiapadrão ou no tratamento com oxamniquina A eficácia do praziquantel para quimioprofilaxia não foi esta belecida 2 Clonorquíase opistorquíase e paragonimíase A posolo giapadrão é 25 mgkg três vezes ao dia durante dois dias para cada uma dessas infecções por trematódeo CAPÍTuLo 53 Fármacos antihelmínticos 915 3 Teníase e difilobotríase Uma dose única de praziquantel 5 a 10 mgkg resulta em taxas de cura de quase 100 para as infecções por T saginata T solium e D latum Como o prazi quantel não mata os ovos é teoricamente possível que as larvas de T solium liberadas a partir dos ovos no intestino grosso pos sam penetrar na parede intestinal e originar a cisticercose mas é provável que esse risco seja mínimo 4 Neurocisticercose Atualmente o albendazol é o medica mento preferido mas quando ele não é apropriado ou não está disponível o praziquantel tem eficácia similar As indicações para o praziquantel são semelhantes àquelas para o albenda zol A posologia do praziquantel é 100 mgkgdia fracionados em três doses no primeiro dia seguidos por 50 mgkgdia para completar uma série de 2 a 4 semanas As respostas clínicas à terapia variam desde melhora dramática das convulsões e de outras manifestações neurológicas até nenhuma resposta e mesmo progressão da doença O praziquantel mas não o al bendazol apresenta biodisponibilidade reduzida quando to mado ao mesmo tempo com um corticosteroide As recomen dações quanto ao uso de antihelmínticos e corticosteroides na neurocisticercose variam 5 Hymenolepis nana O praziquantel é o fármaco preferen cial para as infecções por H nana e o primeiro a ser altamente eficaz Uma dose única de 25 mgkg é administrada inicialmen te e repetida em uma semana 6 Hidatidose Na hidatidose o praziquantel mata os protoes cóleces mas não afeta a membrana germinativa O praziquantel está sendo avaliado como auxiliar do albendazol na fase pré e póscirurgia Além de sua ação direta o praziquantel aumenta a concentração plasmática do albendazol 7 Outros parasitas Ensaios limitados demonstraram efeti vidade com posologia de 25 mgkg três vezes ao dia por 1 a 2 dias contra fasciolopsíase metagonimíase e outras formas de heterofiíases No entanto o praziquantel não foi efetivo para a fasciolíase mesmo em doses tão altas quanto 25 mgkg três vezes ao dia por 3 a 7 dias reações adversas contraindicações e precauções São comuns efeitos colaterais leves e transitórios Esses efei tos começam algumas horas após a ingestão do praziquantel e podem persistir durante cerca de um dia Os mais comuns são cefaleia tontura sonolência e malestar os outros incluem náuseas vômitos dor abdominal fezes amolecidas prurido urticária artralgia mialgia e febre baixa Elevações leves e tran sitórias das enzimas hepáticas foram reportadas Vários dias após o início da administração do praziquantel é possível haver febre baixa prurido e erupções cutâneas maculares e urticari formes provavelmente em decorrência da liberação de proteí nas dos vermes mortos e não toxicidade medicamentosa direta A intensidade e a frequência dos efeitos colaterais aumentam com a dose de modo que ocorrem em até 50 dos pacientes que recebem 25 mgkg três vezes ao dia Na neurocisticercose as alterações neurológicas podem ser agravadas por reações inflamatórias em torno dos parasitas mortos As manifestações comuns nos pacientes não tratados com corticosteroide e que em geral surgem durante ou logo após a terapia são cefaleia meningismo náuseas vômitos alterações mentais e convulsões com frequência acompanha das por pleocitose no líquido cerebrospinal Também podem ocorrer reações mais graves inclusive aracnoidite hipertermia e hipertensão intracraniana Os corticosteroides costumam ser utilizados com o praziquantel no tratamento da neuro cisticercose com o objetivo de reduzir a reação inflamatória mas essa conduta é controversa e complicada pelo fato de os corticosteroides diminuírem em até 50 o nível plasmático do praziquantel O praziquantel está contraindicado na cisticerco se ocular uma vez que a destruição do parasita no olho pode provocar dano irreparável Alguns pesquisadores também ad vertem contra o uso do fármaco na neurocisticercose medular O praziquantel é seguro e bem tolerado para uso em crian ças Se possível o medicamento deve ser evitado na gravidez Como o fármaco induz sonolência e tontura os pacientes não devem dirigir veículos durante o tratamento e devem ser ad vertidos em relação a atividades que exijam estado de alerta ou coordenação motora específica PAmoAto de PirAntel O pamoato de pirantel é um antihelmíntico de amplo espec tro bastante eficaz para tratamento de infecções por oxiúros ascaridíase e Trichostrongylus orientalis O fármaco é modera damente eficaz contra ambas as espécies de ancilóstomos Ele não é efetivo na tricuríase ou na estrongiloidíase O pamoato de oxantel um análogo do pirantel não disponível nos Esta dos Unidos tem sido empregado com sucesso no tratamento da tricuríase os dois fármacos têm sido combinados por sua atividade antihelmíntica de amplo espectro Farmacologia básica O pamoato de pirantel é um derivado tetrahidropirimidínico É mal absorvido no trato gastrintestinal e ativo contra organis mos luminais Níveis plasmáticos máximos são alcançados em 1 a 3 horas Mais da metade da dose administrada é recuperada inalterada nas fezes O pirantel é eficaz contra as formas madura e imatura dos helmintos sensíveis no interior do trato intestinal mas não contra os estágios migratórios nos tecidos ou contra os ovos O fármaco é um bloqueador neuromuscular que provoca liberação de acetilcolina e inibição da colinesterase isso resulta em paralisia dos vermes o que é seguido por sua expulsão usos clínicos A dosepadrão é de 11 mg basekg máximo de 1 g adminis trada por via oral uma vez ao dia com ou sem alimento Para o oxiúro a dose deve ser repetida em duas semanas sendo que as taxas de cura são superiores a 95 O fármaco está disponível nos Estados Unidos sem prescrição para essa indicação Para a ascaridíase uma dose única proporciona taxas de cura de 85 a 100 O tratamento deve ser repetido quando ovos são encontrados duas semanas após o tratamento Para as infecções por ancilóstomos uma dose única é eficaz contra os casos leves contudo para infestações intensas principalmente por Necator americanus uma série de três dias é necessária para alcançar taxas de cura de 90 O tratamento pode ser repetido em duas semanas 916 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reações adversas contraindicações e precauções Os efeitos colaterais são raros leves e transitórios Eles incluem náuseas vômitos diarreia cólicas abdominais tontura sono lência cefaleia insônia exantema febre e fraqueza O pirantel deve ser utilizado com cautela nos pacientes com disfunção he pática uma vez que foram observadas elevações transitórias nas aminotransferases A experiência com o fármaco em mulheres grávidas e em crianças com menos de dois anos é limitada tiAbendAzol O tiabendazol é uma alternativa para a ivermectina ou para o albendazol no tratamento de estrongiloidíase e larva migrans cutânea Farmacologia básica O tiabendazol é um composto benzimidazólico Embora seja um agente quelante que forma complexos estáveis com inú meros metais ele não se liga ao cálcio O tiabendazol é rapida mente absorvido Com a dosepadrão o medicamento atinge concentrações plasmáticas máximas em 1 a 2 horas a meiavi da é de 12 hora O fármaco é quase totalmente metabolizado no fígado para a forma 5hidroxi 90 são excretados na urina em 48 horas em grande parte como glicuronídeo ou sulfona to conjugado O tiabendazol também pode ser absorvido pela pele O mecanismo de ação do tiabendazol provavelmente é idêntico ao de outros benzimidazóis inibição da síntese dos microtúbulos O fármaco apresenta efeitos ovicidas contra alguns parasitas usos clínicos A dosepadrão 25 mgkg máximo de 15 g duas vezes ao dia deve ser administrada após as refeições Os comprimidos de vem ser mastigados Para a infecção por estrongiloides o tra tamento é feito por dois dias As taxas de cura relatadas são de 93 O tratamento pode ser repetido em uma semana quando indicado Nos pacientes com síndrome de hiperinfecção a dose padrão é mantida duas vezes ao dia durante 5 a 7 dias Para a larva migrans cutânea o creme de tiabendazol pode ser aplica do por via tópica ou o fármaco oral administrado por dois dias embora o albendazol seja menos tóxico e portanto preferido reações adversas contraindicações e precauções O tiabendazol é muito mais tóxico que outros benzimidazóis e que a ivermectina de modo que atualmente dáse preferên cia a outros agentes para a maioria das indicações Os efeitos colaterais comuns incluem tontura anorexia náuseas e vômi tos Os problemas menos comuns são dor epigástrica cólicas abdominais diarreia prurido cefaleia sonolência e sintomas neuropsiquiátricos Foram relatadas insuficiência hepática ir reversível e síndrome de StevensJohnson fatal A experiência com o tiabendazol é limitada em crianças com menos de 15 kg O fármaco não deve ser utilizado na gravidez ou na presença de doença hepática ou renal P r e P A r A Ç Ã o D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Albendazol Bitionol1 Dietilcarbamazina no Brasil não é comercializado mas distribuído pelo governo Ivermectina Mebendazol Metrifonato1 Niclosamida1 Oxamniquina1 Pamoato de oxantel1 Pamoato de oxantelpirantel1 Pamoato de pirantel Piperazina1 Praziquantel Tiabendazol 1Informações adicionais podem ser obtidas em Parasitic Disease Drug Service Parasitic Diseases Branch Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia wwwcdcgov reFerÊNCiAs Bagheri H et al Adverse drug reactions to anthelmintics Ann Pharmacother 200438383 Basáñez MG et al Effect of singledose ivermectin on Onchocerca volvulus A systematic review and metaanalysis Lancet Infect Dis 20088310 Bethony J et al Soiltransmitted helminth infections Ascariasis trichuriasis and hookworm Lancet 20063671521 Bockarie MJ et al Efficacy of singledose diethylcarbamazine compared with diethylcarbamazine combined with albendazole against Wuchereria bancrofti infection in Papua New Guinea Am J Trop Med Hyg 2007 7662 Brunetti E White AC Jr Cestode infestations Hydatid disease and cysticerco sis Infect Dis Clin North Am 201226421 Cabada MM White AC Jr New developments in epidemiology diagnosis and treatment of fascioliasis Curr Opin Infect Dis 201225518 Craig P Ito A Intestinal cestodes Curr Opin Infect Dis 200720524 DansoAppiah A et al Drugs for treating Schistosoma mansoni infection Co chrane Database Syst Rev 20132CD000528 Drugs for parasitic infections Med Lett Drugs Ther 2013Supplement Fox LM Ivermectin Uses and impact 20 years on Curr Opin Infect Dis 200619588 Fürst T et al Trematode infections Liver and lung flukes Infect Dis Clin Nor th Am 201226399 Fürst T et al Manifestation diagnosis and management of foodborne trema todiasis BMJ 2012344e4093 Gryseels B Schistosomiasis Infect Dis Clin North Am 201226383 Kappagoda S Singh U Blackburn BG Antiparasitic therapy Mayo Clin Proc 201186561 Keiser J Utzinger J Efficacy of current drugs against soiltransmitted hel minth infections Systematic review and metaanalysis JAMA 2008299 1937 Knopp S et al Albendazole and mebendazole administered alone or in com bination with ivermectin against Trichuris trichiura A randomized con trolled trial Clin Infect Dis 2010511420 Knopp S et al Nematode infections Filariases Infect Dis Clin North Am 201226359 Knopp S et al Nematode infections Soiltransmitted helminths and trichi nella Infect Dis Clin North Am 201226341 CAPÍTuLo 53 Fármacos antihelmínticos 917 Matthaiou DK et al Albendazole versus praziquantel in the treatment of neu rocysticercosis A metaanalysis of comparative trials PLoS Negl Trop Dis 20082e194 McManus DP et al Diagnosis treatment and management of echinococcosis BMJ 2012344e3866 Mejia R Nutman TB Screening prevention and treatment for hyperinfection syndrome and disseminated infections caused by Strongyloides stercora lis Curr Opin Infect Dis 201225458 Nash TE Garcia HH Diagnosis and treatment of neurocysticercosis Nat Rev Neurol 20117584 OseiAtweneboana MY Prevalence and intensity of Onchocerca volvulus in fection and efficacy of ivermectin in endemic communities in Ghana A twophase epidemiological study Lancet 20073692021 Reddy M et al Oral drug therapy for multiple neglected tropical diseases A systematic review JAMA 20072981911 Soukhathammavong PA et al Low efficacy of singledose albendazole and mebendazole against hookworm and effect on concomitant helminth in fection in Lao PDR PLoS Negl Trop Dis 20126e1417 Steinmann P et al Efficacy of singledose and tripledose albendazole and mebendazole against soiltransmitted helminths and Taenia spp a ran domized controlled trial PLoS One 20116e25003 Supali T et al Doxycycline treatment of Brugia malayiinfected persons re duces microfilaremia and adverse reactions after diethylcarbamazine and albendazole treatment Clin Infect Dis 2008461385 Taylor MJ et al Lymphatic filariasis and onchocerciasis Lancet 2010 Oct 23761175 Tisch DJ Michael E Kazura JW Mass chemotherapy options to control lym phatic filariasis A systematic review Lancet Infect Dis 20055514 Udall DN Recent updates on onchocerciasis Diagnosis and treatment Clin Infect Dis 2074453 resPosTA Do esTuDo De CAso A apresentação é altamente sugestiva de hidatidose cística infecção por Echinococcus granulosus transmitida por ovos originários de fezes de cão em contato com gado En tre as demais causas de coleções líquidas hepáticas estão os abscessos amebiano e piogênico mas estes não costumam apresentar aspecto cístico Para a equinococose uma lesão cística típica e sorologia positiva confirmam o diagnóstico e o tratamento em geral envolve albendazol em conjunto com cirurgia ou aspiração percutânea cautelosas Uma das abordagens envolve tratamento com albendazol seguido por aspiração para confirmar o diagnóstico e quando con firmado remoção da maior parte dos vermes infectantes 54 Quimioterapia do câncer esTuDo De CAso Edward Chu MD e Alan C Sartorelli PhD Um homem de 55 anos apresentase com fadiga crescente perda de peso de 7 kg e anemia microcítica A colonoscopia identifi ca uma massa no cólon ascendente e as amostras de biópsia revelam a presença de câncer colorretal CCR bem diferenciado O paciente é submetido à ressecção ci rúrgica e constatase que ele apresenta CCR de estágio III de alto risco com cinco linfonodos positivos Após a cirur gia o paciente sentese bem sem qualquer sintoma Além disso ele não apresenta outra doença comórbida Qual o prognóstico desse paciente Ele deve receber quimioterapia adjuvante O paciente é tratado com uma combinação de 5fl uoruracila 5FU leucovorina e oxaliplatina como te rapia adjuvante Uma semana após ter recebido o primeiro ciclo de terapia ele apresenta efeitos tóxicos signifi cativos como mielossupressão diarreia e alteração do estado men tal Qual a explicação mais provável para essa toxicidade au mentada A realização de testes genéticos teria algum papel para determinar a etiologia desse nível de toxicidade Em 2014 cerca de 16 milhão de novos casos de câncer foram diagnosticados nos Estados Unidos e quase 580000 indiví duos irão morrer dessa doença O câncer é a segunda causa mais co mum de morte nos Estados Unidos sendo responsável por 1 em cada 4 mortes Tratase de uma doença caracterizada por um defeito nos mecanismos normais de controle que governam a sobrevida a proliferação e a diferenciação celulares As célu las que sofreram transformação neoplásica costumam expres sar antígenos de superfície celular que podem ser do tipo fetal normal além disso podem exibir outros sinais de imaturidade aparente e apresentar anormalidades cromossômicas qualitati vas ou quantitativas incluindo várias translocações e o apare cimento de sequências gênicas amplificadas Na atualidade já está bem estabelecida a existência de uma pequena subpopu lação de células designadas célulastronco tumorais que resi dem no interior da massa tumoral Essas células conservam a capacidade de sofrer ciclos repetidos de proliferação e migrar para locais distantes no corpo colonizando diversos órgãos por um processo denominado metástase Por conseguinte podem expressar uma capacidade clonogênica formadora de colônias Essas célulastronco tumorais caracterizamse por anormalidades cromossômicas que refletem sua instabilidade genética levando à seleção progressiva de subclones que po dem sobreviver com mais facilidade no ambiente multicelular do hospedeiro Essa instabilidade genética também possibilita o desenvolvimento de resistência à quimioterapia e radiotera pia Os processos invasivos e metastáticos bem como uma série de anormalidades metabólicas associadas ao câncer resultam C A P Í T U L O em sintomas relacionados com o tumor e levam finalmente à morte do paciente a não ser que a neoplasia possa ser erradica da com tratamento cAusAs do cÂncer A incidência a distribuição geográfica e o comportamento dos tipos específicos de câncer estão relacionados com múltiplos fatores incluindo sexo idade raça predisposição genética e ex posição à carcinógenos ambientais Entre esses fatores a expo sição ambiental é provavelmente a mais importante A expo sição à irradiação ionizante já foi bem documentada como fator de risco significativo para certo número de cânceres como leu cemias agudas câncer de tireoide câncer de mama câncer de pulmão sarcoma de tecidos moles e cânceres basocelular e de células escamosas da pele Os carcinógenos químicos particu larmente aqueles encontrados na fumaça do tabaco bem como corantes azos aflatoxinas asbestos benzeno e radônio foram todos bem documentados na indução de uma ampla variedade de cânceres humanos Diversos vírus foram implicados na etiologia de vários cânceres humanos Por exemplo a hepatite B HBV e a hepa tite C HCV estão associadas ao desenvolvimento de câncer hepatocelular o HIV está associado a linfomas de Hodgkin e não Hodgkin o papilomavírus humano HPV está associa do ao câncer cervical aos cânceres anal e de pênis e ao câncer orofaríngeo de cabeça e pescoço e o vírus EpsteinBarr tam bém conhecido como herpesvírus humano 4 HHV4 está CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 919 associado ao câncer nasofaríngeo linfoma de Burkitt e linfo ma de Hodgkin A expressão de neoplasia induzida por vírus também pode depender de outros fatores ambientais e do hos pedeiro que modulam o processo de transformação Foram identificados genes celulares que são homólogos aos genes de transformação dos retrovírus uma família de vírus RNA e que induzem transformação oncogênica Foi constatado que esses genes celulares de mamíferos conhecidos como oncogenes codificam fatores de crescimento específicos e seus receptores correspondentes Esses genes podem ser amplificados aumen to no número de cópias do gene ou sofrer mutação podendo ambos os processos levar a uma hiperexpressão constitutiva em células malignas A família de genes bcl2 constitui uma série de genes de prósobrevida que promovem a sobrevida ao inibir diretamente a apoptose uma via essencial de morte celular programada Outra classe de genes os denominados genes supressores tumorais pode sofrer supressão ou mutação dando origem ao fenótipo neoplásico O p53 é o gene supressor tumoral mais bem estabelecido identificado até o momento e o gene tipo sel vagem normal parece desempenhar uma importante função na supressão da transformação neoplásica É interessante assinalar a ocorrência de mutação do p53 em até 50 de todos os tu mores sólidos humanos incluindo tumores de fígado mama cólon pulmão colo do útero bexiga próstata e pele modAlidAdes de trAtAmento do cÂncer Com os métodos atuais de tratamento quando o tumor per manece localizado no momento do diagnóstico obtémse uma cura em cerca de um terço dos pacientes por meio de estratégias de tratamento local como cirurgia ou radioterapia Quando es tabelecido em uma fase mais precoce o diagnóstico pode levar a uma maior taxa de cura com esses tipos de tratamento local Todavia nos casos remanescentes a ocorrência precoce de mi crometástases constitui um aspecto característico indicando a necessidade de uma abordagem sistêmica com quimioterapia para o tratamento efetivo do câncer Em pacientes com doença localmente avançada a quimioterapia costuma ser combinada com radioterapia para possibilitar uma ressecção cirúrgica e essa abordagem de modalidade combinada tem levado a uma melhora dos resultados clínicos No momento é possível curar cerca de 50 dos pacientes com diagnóstico inicial de câncer Por outro lado a quimioterapia isoladamente consegue curar menos de 10 de todos os pacientes com câncer quando o tu mor é diagnosticado em um estágio avançado Na atualidade a quimioterapia é usada em três situações clíni cas principais 1 tratamento de indução primária para a doença avançada ou para cânceres para os quais não existe outra abor dagem efetiva 2 tratamento neoadjuvante para pacientes que apresentam doença localizada para os quais as formas locais de terapia como cirurgia radioterapia ou ambas não se mostram adequadas e 3 tratamento adjuvante para métodos locais de tratamento incluindo cirurgia radioterapia ou ambas A quimioterapia primária referese à quimioterapia admi nistrada como tratamento primário a pacientes que apresentam câncer avançado para os quais não existe tratamento alternati vo A quimioterapia de indução primária tem sido a principal conduta no tratamento de pacientes com doença metastática avançada e na maioria dos casos tem por objetivo avaliar os sintomas relacionados com o tumor melhorar a qualidade global de vida e prolongar o tempo de progressão do tumor Estudos realizados com uma ampla variedade de tumores sóli dos mostraram que a quimioterapia em pacientes com doença avançada confere um benefício de sobrevida quando compara da com os cuidados de suporte fornecendo uma justificativa fundamentada para a instituição precoce do tratamento farma cológico Todavia a quimioterapia do câncer pode ser curativa em apenas um subgrupo de pacientes que apresentam doença avançada Nos adultos esses cânceres passíveis de cura incluem linfoma Hodgkin e nãoHodgkin leucemia mieloide aguda LMA câncer de células germinativas e coriocarcinoma já os cânceres infantis curáveis incluem leucemia linfoblástica agu da linfoma de Burkitt tumor de Wilms e rabdomiossarcoma embrionário A quimioterapia neoadjuvante referese ao uso de quimio terapia em pacientes que apresentam câncer localizado para o qual existem terapias locais alternativas como a cirurgia mas que não são totalmente efetivas Atualmente a terapia neoad juvante é administrada com mais frequência no tratamento de câncer anal câncer de bexiga câncer de mama câncer de esôfa go câncer laríngeo câncer de pulmão de células não pequenas CPCNP localmente avançado e sarcoma osteogênico Para algumas dessas doenças como o câncer anal o câncer gastre sofágico o câncer de laringe e o CPCNP o benefício clínico máximo é obtido quando a quimioterapia é administrada com siGLAs ABVD Doxorrubicina adriamicina hidroxidaunorrubicina bleomicina vimblastina dacarbazina BCNu Carmustina CCNu Lomustina CCr Câncer colorretal CHoP Ciclofosfamida doxorrubicina hidroxidaunorrubicina adriamicina vincristina prednisona CMF Ciclofosfamida metotrexato fluoruracila CoP Ciclofosfamida vincristina prednisona CPCNP Câncer de pulmão de células não pequenas FAC 5fluoruracila doxorrubicina adriamicina hidroxidaunorrubicina ciclofosfamida FeC 5fluoruracila epirrubicina ciclofosfamida 5Fu 5fluoruracila FoLFiri 5fluoruracila leucovorina irinotecano FoLFoX 5fluoruracila leucovorina oxaliplatina MP melfalano prednisona 6MP 6mercaptopurina MoPP Mecloretamina vincristina procarbazina prednisona MTX Metotrexato PCV Procarbazina lomustina vincristina PeB Cisplatina platina etoposídeo bleomicina 6TG 6tioguanina VAD Vincristina doxorrubicina adriamicina dexametasona XeLoX Capecitabina oxaliplatina N de RT O nome comercial da vincristina é Oncovin Daí sua inicial nas siglas 920 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos radioterapia seja concomitantemente ou de modo sequencial A meta da abordagem neoadjuvante consiste em reduzir o ta manho do tumor primário de modo que a ressecção cirúrgica possa ser realizada com mais facilidade Além disso em alguns casos como no câncer retal e no câncer de laringe a adminis tração de terapia de modalidade combinada antes da cirurgia pode possibilitar a preservação de órgãos vitais como o reto ou a laringe Na maioria dos casos administrase quimioterapia adicional após a realização da cirurgia Uma das funções mais importantes da quimioterapia do cân cer é como adjuvante de modalidades de tratamento local como a cirurgia Essa modalidade foi denominada quimioterapia ad juvante Nesse contexto a quimioterapia é administrada após a realização da cirurgia e o seu objetivo consiste em reduzir a incidência de recidiva local e sistêmica e em melhorar a sobre vida global dos pacientes Em geral os esquemas quimioterápi cos com atividade clínica contra a doença avançada podem ter potencial curativo após a ressecção cirúrgica do tumor primário contanto que se administrem a dose e o esquema apropriados A quimioterapia adjuvante mostrase efetiva para prolongar tanto a sobrevida sem doença SSD como a sobrevida global SG em pacientes com câncer de mama câncer de cólon câncer gástrico CPCNP tumor de Wilms astrocitoma anaplásico e sarcoma os teogênico Pacientes com melanoma maligno primário que apre sentam alto risco de recidiva local ou de metástases sistêmicas obtêm benefício clínico do tratamento adjuvante com interfero naα um agente biológico embora seja necessário administrar esse tratamento durante um ano para uma eficácia clínica máxi ma Por fim os agentes antihormonais tamoxifeno anastrozol e letrozol mostramse efetivos na terapia adjuvante de mulheres na pósmenopausa com câncer de mama em estágio inicial cujos tumores expressam o receptor de estrogênio para mais detalhes ver Capítulo 40 Entretanto como esses agentes são mais citos táticos do que citocidas precisam ser administrados por longo prazo com duração de cinco anos como recomendaçãopadrão funçÃo dA cinéticA do ciclo celulAr e efeito AntineoPlásico Os princípios básicos da cinética do ciclo celular foram inicial mente estabelecidos usandose a leucemia L1210 murina como modelo de sistema experimental Figura 541 Entretanto o tratamento farmacológico dos cânceres humanos exige uma clara compreensão das diferenças entre as características dessa leucemia de roedores e as dos cânceres humanos bem como um conhecimento das diferenças nas taxas de crescimento dos tecidosalvo normais entre camundongos e seres humanos Por exemplo a L1210 é uma leucemia de crescimento rápido com alta porcentagem de células que sintetizam DNA de acor do com a medição da captação da timidina tritiada o índice marcador Como a leucemia L1210 apresenta uma fração de crescimento de 100 ie todas as células estão ativamente progredindo pelo ciclo celular seu ciclo de vida é consistente e previsível Com base no modelo da L1210 murina os efeitos citotóxicos dos agentes antineoplásicos obedecem a uma ciné tica de destruição de células logarítmicas Dessa maneira pode se prever que um determinado agente irá matar uma fração constante de células em contraposição a um número constante Por conseguinte se uma determinada dose de um fármaco leva à morte de três logs de células cancerosas e diminui a carga tumoral de 1010 para 107 células a mesma dose empregada na presença de uma carga tumoral de 105 células irá reduzir a massa tumoral para 102 células Portanto a destruição celular é propor cional independentemente da carga tumoral A regra funda mental da quimioterapia a relação inversa invariável entre o número de células e a taxa de cura foi estabelecida com esse modelo e essa relação pode ser aplicada a outras neoplasias he matológicas Embora o crescimento das leucemias murinas simule a cinética celular exponencial os dados de modelos matemáti cos sugerem que a maioria dos tumores sólidos humanos não cresce dessa maneira exponencial Quando considerados em conjunto os dados experimentais de cânceres sólidos huma nos sustentam um modelo gompertziano de crescimento e re gressão tumorais A distinção fundamental entre o crescimento gompertziano e o exponencial é que a fração de crescimento do tumor não é constante na cinética gompertziana porém 1012 1010 108 106 104 102 100 Número de células tumorais escala de log Tempo Sintomas Morte Diagnóstico Subclínico Cirurgia FiGurA 541 Hipótese de morte celular logarítmica relação do número de células tumorais com a época do diagnóstico os sintomas o tratamento e a sobrevida São apresentadas três abordagens alternati vas de tratamento farmacológico comparadas com a evolução do cres cimento tumoral quando não se administra qualquer tratamento linha tracejada No protocolo esquematizado na parte superior do gráfico o tratamento indicado pelas setas é administrado com pouca frequên cia e o resultado consiste em prolongamento da sobrevida porém com recidivas dos sintomas entre os ciclos de tratamento e morte eventual do paciente O tratamento por poliquimioterapia esquematizado no meio do gráfico é instituído em uma fase mais precoce e de modo mais intensivo A destruição das células tumorais ultrapassa seu novo cresci mento não há desenvolvimento de resistência a fármacos e obtémse uma cura Nesse exemplo o tratamento foi mantido por muito tempo após o desaparecimento de todas as evidências clínicas de câncer 1 a 3 anos Essa abordagem foi considerada eficaz no tratamento da leuce mia aguda infantil dos cânceres testiculares e do linfoma Hodgkin No tratamento esquematizado na parte inferior do gráfico recorreuse à cirurgia precoce para remover o tumor primário e administrouse qui mioterapia adjuvante intensiva por um tempo suficiente até um ano para erradicar as células tumorais remanescentes que formavam as mi crometástases ocultas CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 921 diminui de modo exponencial com o passar do tempo o cres cimento exponencial é equilibrado pelo atraso exponencial de crescimento devido a limitações do suprimento sanguíneo e outros fatores A fração de crescimento alcança um pico quan do o tumor tem cerca de um terço de seu tamanho máximo No modelo gompertziano quando um paciente com câncer avan çado é tratado a massa tumoral é maior sua fração de cresci mento é baixa e a fração de células destruídas é portanto pe quena Um importante aspecto do crescimento gompertziano é o fato de que a resposta à quimioterapia nos tumores sensíveis a fármacos depende em grande parte do ponto onde se encontra o tumor em sua curva de crescimento particular As informações sobre a cinética celular e populacional das células cancerosas explicam em parte a eficiência limitada da maioria dos fármacos antineoplásicos disponíveis A Figura 542 fornece um resumo esquemático da cinética do ciclo celular Essa informação é relevante para o modo de ação as indicações e os esquemas dos fármacos específicos do ciclo celular ECC e ines pecíficos do ciclo celular ICC Os agentes que pertencem a essas duas grandes classes estão relacionados na Tabela 541 Função das associações de fármacos Com raras exceções p ex coriocarcinoma e linfoma de Burkitt os fármacos administrados como monoterapia em doses clinica mente toleráveis têm sido incapazes de curar o câncer Na década de 1960 e no início da década de 1970 foram desenvolvidos es quemas de associações de fármacos com base nas ações bioquí micas conhecidas dos agentes antineoplásicos disponíveis mais do que em sua eficácia clínica Todavia esses esquemas foram em grande parte ineficazes A era da poliquimioterapia efetiva começou quando diversos fármacos ativos de diferentes classes tornaramse disponíveis para uso em associação no tratamento das leucemias agudas e dos linfomas Após o sucesso inicial ob tido nas neoplasias malignas hematológicas a poliquimioterapia foi aplicada ao tratamento de tumores sólidos O uso da poliquimioterapia é importante por vários moti vos Em primeiro lugar possibilita uma destruição máxima das células dentro da faixa de toxicidade tolerada pelo hospedei ro para cada fármaco contanto que a dosagem não seja com prometida Em segundo lugar proporciona uma maior faixa de interação entre fármacos e células tumorais com diferentes anormalidades genéticas em uma população tumoral hetero gênea Por fim pode impedir ou retardar o desenvolvimento subsequente de resistência celular aos fármacos Os mesmos princípios aplicamse à terapia das infecções crônicas como a infecção pelo HIV e a tuberculose Certos princípios têm orientado a seleção dos fármacos nas associações mais eficazes e fornecem um paradigma para o de senvolvimento de novos programas terapêuticos farmacológicos S í n t e s e d e D N A Síntese de componentes celulares para a mitose Síntese de componentes celulares necessários para a síntese do DNA Replicação do genoma do DNA Diferenciação G0 2 Mitose 40 39 19 G2 S G1 M Ciclo celular FiGurA 542 Ciclo celular e câncer Representação conceitual das fases do ciclo celular pelas quais todas as células normais e neop lásicas devem passar antes e durante a divisão celular As porcenta gens indicadas representam a porcentagem aproximada de tempo consumido em cada fase por uma célula maligna típica entretanto a duração da fase G1 pode variar acentuadamente Muitos dos fármacos antineoplásicos eficazes exercem sua ação sobre as células que se en contram no ciclo celular razão pela qual são denominados fármacos ECC ver Tabela 541 Um segundo grupo de fármacos denominados fármacos ICC tem a capacidade de esterilizar as células tumorais in dependentemente de estarem atravessando o ciclo ou se encontra rem em repouso no compartimento G0 Os fármacos ICC são capazes de destruir tanto as células que se encontram em G0 como as que es tão no ciclo embora as células no ciclo celular sejam mais sensíveis TABeLA 541 efeitos das principais classes de fármacos antineoplásicos sobre o ciclo celular Fármacos específicos do ciclo celular eCC Fármacos inespecíficos do ciclo celular iCC Antimetabólitos fase s Fármacos alquilantes Capecitabina Altretamina Cladribina Bendamustina Clofarabina Bussulfano Citarabina araC Carmustina Fludarabina Ciclofosfamida 5fluoruracila 5FU Clorambucila Gencitabina Dacarbazina 6mercaptopurina 6MP Lomustina Metotrexato MTX Mecloretamina Nelarabina Melfalano Pralatrexato Temozolomida 6tioguanina 6TG Tiotepa inibidor da topoisomerase ii fase G1s Antibióticos antitumorais Etoposídeo Dactinomicina Mitomicina inibidores da topoisomerase i camptotecinas G2M Análogos da platina Carboplatina Cisplatina Oxaliplatina Irinotecano Topotecana Taxanos fase M Antraciclinas Cabazitaxel Daunorrubicina Docetaxel Doxorrubicina Paclitaxel Epirrubicina Paclitaxel ligado à albumina Idarrubicina Mitoxantrona Alcaloides da vinca fase M Vimblastina Vincristina Vinorelbina inibidor antimicrotúbulo fase M Ixabepilona Eribulina Antibióticos antitumorais fase G2M Bleomicina CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 923 amina uma etilenoimina ou uma nitrosureia Esses fárma cos são classificados em vários grupos diferentes Entre as biscloroetilaminas as de maior utilidade são a ciclofosfamida a mecloretamina o melfalano e a clorambucila A ifosfamida está relacionada com a ciclofosfamida porém exibe um espec tro de atividade e toxicidade um pouco diferente A tiotepa e o bussulfano são utilizados no tratamento dos cânceres de mama e ovariano e da leucemia mieloide crônica LMC respectiva mente As principais nitrosureias são a carmustina BCNU e a lomustina CCNU Mecanismo de ação Os fármacos alquilantes como classe exercem seus efeitos ci totóxicos pela transferência de seus grupos alquila para vários constituintes celulares A alquilação do DNA no interior do nú cleo provavelmente representa a principal interação que leva à morte celular Entretanto esses fármacos também reagem qui micamente com grupos sulfidrila amino hidroxila carboxila e fosfato de outros nucleófilos celulares O mecanismo geral de ação desses fármacos envolve uma ciclização intramolecular para formar um íon etilenoimônio que pode diretamente ou pela formação de um íon carbônio transferir um grupo alquila para um constituinte celular Figura 544 Além da alquilação existe um mecanismo secundário para as nitrosureias que en volve a carbamoilação de resíduos de lisina de proteínas pela formação de isocianatos O principal local de alquilação dentro do DNA é a posição N7 da guanina entretanto outras bases também são alquiladas ainda que em grau menor incluindo N1 e N3 da adenina N3 da citosina e O6 da guanina bem como átomos de fosfato e proteínas associadas ao DNA Essas interações podem ocorrer em uma única fita ou em ambas as fitas de DNA por meio de ligação cruzada visto que os principais fármacos alquilantes são em sua maioria bifuncionais apresentando dois grupos reativos A alquilação da guanina pode resultar em codificação defeituosa pelo emparelhamento anormal de bases com timina ou em despurinização pela excisão de resíduos de guanina Esse último efeito leva à ruptura da fita de DNA pela clivagem do es queleto de açúcarfosfato do DNA A ligação cruzada do DNA parece ser de suma importância para a ação citotóxica dos fár macos alquilantes e as células em fase de replicação mostram se mais suscetíveis a esses fármacos Por conseguinte embora os agentes alquilantes não sejam específicos do ciclo celular as células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 tardia e S do ciclo celular resistência O mecanismo de resistência adquirida aos agentes alquilantes podem envolver aumento da capacidade de reparo das lesões do DNA por meio da expressão e atividade aumentadas das en zimas de reparo do DNA diminuição do transporte do fármaco alquilante para dentro da célula e aumento na expressão e na R N CH2CH2CI CH2CH2CI P O O H N CH3 Ciclofosfamida Mecloretamina CH23 HOC O Clorambucila CH2 HOC O Melfalano NH2 C H Onde R é Biscloroetilaminas CH2CH2CI BCNU carmustina CCNU lomustina CH3 MetilCCNU semustina Onde R é Nitrosureias O C NH N O N CH2 CH2CI R Tiotepa Aziridinas Alquilsulfonato Bussulfano S O O O CH3 CH2 CH2 CH2 S O O O CH3 CH2 N P S N N Trietilenomelamina N N N N N N FiGurA 543 Estruturas das principais classes de fármacos alquilantes 924 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos atividade da glutationa e das proteínas associadas à glutationa que são necessárias para conjugar o agente alquilante ou o au mento na atividade da glutationa Stransferase que catalisa a conjugação efeitos colaterais Os efeitos adversos geralmente associados aos fármacos al quilantes costumam estar relacionados com a dose e ocorrem principalmente em tecidos de rápido crescimento como a medula óssea o trato gastrintestinal e o sistema reprodutor As náuseas e os vômitos podem representar um sério pro blema com vários desses fármacos Além disso são potentes vesicantes e podem causar lesão dos tecidos no local de admi nistração além de produzir toxicidade sistêmica Os fárma cos alquilantes como classe são de natureza carcinogênica e observase um risco aumentado de neoplasias secundárias em particular a LMA A ciclofosfamida é um dos fármacos alquilantes mais usa dos Uma das vantagens potenciais desse composto está relacio nada com sua alta biodisponibilidade oral Em consequência a ciclofosfamida pode ser administrada por via oral e por via in travenosa com eficácia clínica igual Ela é inativa em sua forma original e precisa ser ativada a formas citotóxicas por enzimas microssômicas hepáticas Figura 545 O sistema de oxidase de função mista do citocromo P450 converte a ciclofosfamida em 4hidroxiciclofosfamida que fica em equilíbrio com a aldofos famida Esses metabólitos ativos são transportados até o tumor e os tecidos normais onde ocorre clivagem não enzimática da aldofosfamida às formas citotóxicas mostarda de fosforamida e acroleína O fígado parece ser protegido pela formação en zimática dos metabólitos inativos a 4cetociclofosfamida e a carboxifosfamida Os principais efeitos tóxicos dos fármacos alquilantes estão relacionados na Tabela 542 e são discutidos adiante nitrosureiAs Esses fármacos parecem exibir resistência cruzada com outros fármacos alquilantes Todos exigem sua biotransformação que ocorre por decomposição não enzimática em metabólitos com atividade tanto alquilante como carbamoilante As nitrosureias são altamente lipossolúveis e têm a capacidade de atravessar a barreira hematencefálica tornandoas efetivas no tratamento de tumores cerebrais Embora a maior parte das alquilações pelas nitrosureias ocorra na posição N7 da guanina no DNA a alquilação crítica responsável pela citotoxicidade parece es tar na posição O6 da guanina resultando em ligações cruza das GC no DNA Após a administração oral de lomustina os níveis plasmáticos máximos dos metabólitos aparecem dentro de 1 a 4 horas as concentrações no SNC alcançam 30 a 40 da atividade presente no plasma A excreção urinária parece constituir a principal via de eliminação no corpo Uma nitrosu reia contendo açúcar de ocorrência natural a estreptozocina é interessante em virtude de sua toxicidade medular mínima Esse fármaco possui atividade no tratamento do carcinoma de células das ilhotas do pâncreas secretor de insulina fármAcos AlquilAntes nÃo clássicos Vários outros compostos apresentam mecanismos de ação que envolvem a alquilação do DNA como mecanismo citotóxico de ação Esses fármacos incluem a procarbazina a dacarbazina e a bendamustina Suas atividades clínicas e toxicidades estão rela cionadas na Tabela 542 Procarbazina A procarbazina é um derivado da metilhidrazina ativa por via oral que no contexto clínico é usado em esquemas de associação OH N R HO N N H2N N N N N DNA Resíduos de guanina com ligação cruzada DNA OH N N N DNA Guanina alquilada N R CH2 N R N R N R N N NH DNA O 3 1 7 9 CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 N CH2 CH2 N N CH2 CH2 Cl NH2 NH2 NH2 FiGurA 544 Mecanismo de alquilação da guanina do DNA Uma biscloroetilamina forma um íon etilenoimônio que reage com uma base como N7 da guanina no DNA produzindo uma purina alquilada A alquilação de um segundo resíduo de guanina pelo mecanismo ilustrado resulta em ligação cruzada das fitas de DNA CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 925 para o tratamento de linfomas Hodgkin e não Hodgkin bem como de tumores cerebrais O mecanismo preciso de ação da procarbazina é incerto Todavia o fármaco inibe a biossíntese do DNA do RNA e das proteínas prolonga a interfase e produz rupturas cromossô micas O metabolismo oxidativo da procarbazina por enzimas microssômicas gera azoprocarbazina e H2O2 que podem ser responsáveis pela clivagem das fitas de DNA São formados vá rios outros metabólitos do fármaco que podem ser citotóxicos Um dos metabólitos é um inibidor fraco da monoaminoxidase MAO e podem ocorrer efeitos adversos quando a procarba zina é administrada com outros inibidores da MAO bem como com agentes simpatomiméticos antidepressivos tricíclicos antihistamínicos depressores do SNC agentes antidiabéticos álcool e alimentos contendo tiramina Verificase um risco aumentado de cânceres secundários na forma de leucemia aguda e acreditase que seu potencial carci nogênico seja maior do que o da maioria dos outros fármacos alquilantes Dacarbazina A dacarbazina é um composto sintético que atua como fármaco alquilante após ativação metabólica no fígado por Ndesmetila ção oxidativa do derivado monometílico Esse metabólito sofre decomposição espontânea em diazometano gerando um íon metilcarbônio que se acredita seja a espécie citotóxica essen cial A dacarbazina é administrada por via parenteral e é usada no tratamento de melanoma maligno linfoma de Hodgkin sar coma de tecidos moles e neuroblastoma A principal toxicidade que limita a dose administrada é a mielossupressão entretanto as náuseas e os vômitos podem ser intensos em alguns casos Tratase de um potente vesicante e é preciso ter cuidado para evitar o extravasamento do fármaco durante sua administração Bendamustina A bendamustina é um fármaco alquilante bifuncional que con siste em um anel benzimidazol de purina e uma mostarda ni trogenada À semelhança de outros fármacos alquilantes a ben damustina forma ligações cruzadas com o DNA produzindo rupturas em fitas simples e duplas com consequente inibição da síntese e da função do DNA Essa molécula também inibe pontos de verificação da mitose e induz catástrofe mitótica levando à morte celular Convém assinalar que a resistência cruzada entre a bendamustina e outros fármacos alquilantes é apenas parcial o que proporciona uma base racional para sua atividade clínica apesar do desenvolvimento de resistência a outros fármacos alquilantes Esse agente está aprovado para uso no tratamento da LLC e observase também uma ativida de em linfomas de Hodgkin e não Hodgkin mieloma múltiplo e câncer de mama Os principais efeitos tóxicos que limitam a dose incluem mielossupressão náuseas discretas e vômitos Raramente ocorrem reações de hipersensibilidade à infusão exantema cutâneo e outras reações cutâneas Análogos dA PlAtinA Na atualidade são utilizados três análogos da platina na prática clínica a cisplatina a carboplatina e a oxaliplatina A cisplatina cisdiaminodicloroplatina II é um complexo metálico inor gânico inicialmente descoberto em consequência da observação casual de que os complexos de platina neutros inibem a divisão e o crescimento filamentoso da Escherichia coli Subsequente mente foram sintetizados vários análogos da platina Embora o mecanismo preciso de ação dos análogos da platina ainda não esteja bem esclarecido acreditase que eles exerçam seus efei tos citotóxicos da mesma maneira que os fármacos alquilantes NH P O O NCH2CH2Cl2 NCH2CH2Cl2 NCH2CH2Cl2 Ciclofosfamida NH P O O OH 4hidroxiciclofosfamida ativa NH P O O O 4cetociclofosfamida inativa CH O CH2 CH2 O P H2N O Aldofosfamida ativa Aldeído oxidase O P H2N O Carboxifosfamida inativa 2 CH2 CH HOC O CH CHO CH2 Acroleína citotóxica HO P H2N O Mostarda de fosforamida citotóxica Não enzimática Citocromo P450 oxidase do fígado NCH2CH2Cl2 NCH2CH2Cl2 NCH2CH2Cl2 FiGurA 545 Metabolismo da ciclofosfamida 926 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 542 Agentes alquilantes e análogos da platina atividade clínica e toxicidades Fármaco alquilante Mecanismo de ação Aplicações clínicas Toxicidade aguda Toxicidade tardia Mecloretamina Forma ligações cruzadas com o DNA resultando em inibição da síntese e da função do DNA Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin Náuseas e vômitos Depressão moderada na contagem do sangue periférico doses excessivas produzem grave depressão da medula óssea com leucopenia trombocitopenia e sangramento em certas ocasiões ocorrem alopecia e cistite hemorrágica com a ciclofosfamida podese evitar a cistite com hidratação adequada o bussulfano está associado a pigmentação cutânea fibrose pulmonar e insuficiência suprarrenal Clorambucila Igual ao anterior LLC e linfoma não Hodgkin Náuseas e vômitos Ciclofosfamida Igual ao anterior Câncer de mama câncer de ovário linfoma não Hodgkin LLC sarcoma de tecidos moles neuroblastoma tumor de Wilms rabdomiossarcoma Náuseas e vômitos Bendamustina Igual ao anterior LLC e linfoma não Hodgkin Náuseas e vômitos Melfalano Igual ao anterior Mieloma múltiplo câncer de mama câncer de ovário Náuseas e vômitos Tiotepa Igual ao anterior Câncer de mama câncer de ovário câncer de bexiga superficial Náuseas e vômitos Bussulfano Igual ao anterior LMC Náuseas e vômitos Carmustina Igual ao anterior Câncer cerebral linfoma Hodgkin e não Hodgkin Náuseas e vômitos Mielossupressão raramente doença pulmonar intersticial e nefrite intersticial Lomustina Igual ao anterior Câncer cerebral Náuseas e vômitos Altretamina Igual ao anterior Câncer de ovário Náuseas e vômitos Mielossupressão neuropatia periférica síndrome semelhante à gripe Temozolomida Metila o DNA e inibe sua síntese e função Câncer cerebral melanoma Náuseas e vômitos cefaleia e fadiga Mielossupressão elevação discreta nas provas de função hepática fotossensibilidade Procarbazina Metila o DNA e inibe sua síntese e função Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin tumores cerebrais Depressão do sistema nervoso central Mielossupressão reações de hipersensibilidade Dacarbazina Metila o DNA e inibe sua síntese e função Linfoma de Hodgkin melanoma sarcoma de tecidos moles Náuseas e vômitos Mielossupressão toxicidade para o sistema nervoso central com neuropatia ataxia letargia e confusão Cisplatina Forma ligações cruzadas intra e entre fitas do DNA ligação a proteínas nucleares e citoplasmáticas CPCNP CPCP câncer de mama câncer de bexiga colangiocarcinoma câncer gastresofágico câncer de cabeça e pescoço câncer de ovário câncer de células germinativas Náuseas e vômitos Nefrotoxicidade neuropatia sensitiva periférica ototoxicidade disfunção nervosa Carboplatina Igual ao anterior CPCNP e CPCP câncer de mama câncer de bexiga câncer de cabeça e pescoço câncer de ovário Náuseas e vômitos Mielossupressão raramente mielopatia periférica toxicidade renal disfunção hepática Oxaliplatina Igual ao anterior Câncer colorretal câncer gastresofágico câncer de pâncreas Náuseas e vômitos disestesia laringofaríngea Mielossupressão neuropatia sensitiva periférica diarreia LLC leucemia linfocítica crônica LMC leucemia mieloide crônica CPCP câncer de pulmão de células pequenas CPCNP câncer de pulmão de células não pequenas Desse modo os análogos da platina matam as células tumorais em todas as fases do ciclo celular e ligamse ao DNA pela forma ção de ligações cruzadas dentro das fitas e entre elas levando as sim à inibição da síntese e da função do DNA O principal local de ligação é a posição N7 da guanina entretanto pode ocorrer também uma interação covalente com a posição N3 da adenina e a posição O6 da citosina Além de terem como alvo o DNA foi constatado que os análogos da platina se ligam a proteínas tanto citoplasmáticas como nucleares o que também pode con tribuir para seus efeitos citotóxicos e antitumorais Os complexos de platina parecem exercer efeitos sinérgicos com alguns outros fármacos antineoplásicos incluindo os agentes alquilantes as fluoropirimidinas e os taxanos As principais toxicidades dos análogos da platina estão relacionadas na Tabela 542 Cl Pt Cl H3N H3N Cisplatina CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 927 A cisplatina possui atividade antitumoral importante con tra uma ampla variedade de tumores sólidos como o CPCNP e CPCP o câncer esofágico e gástrico o colangiocarcinoma o câncer de cabeça e pescoço e os cânceres geniturinários particu larmente os cânceres testicular de ovário e de bexiga Quando utilizada em esquema de associação a terapia à base de cisplati na tem produzido a cura do câncer testicular não seminomato so A cisplatina e outros análogos da platina são extensamente depurados pelos rins e excretados na urina Em consequência é necessário efetuar uma modificação da dose em pacientes com disfunção renal A carboplatina é um análogo da platina de segunda gera ção com os mecanismos de ação citotóxica e de resistência e a farmacologia clínica idênticos aos descritos para a cisplatina À semelhança da cisplatina a carboplatina possui atividade de amplo espectro contra uma grande variedade de tumores sóli dos Todavia diferentemente da cisplatina a carboplatina exibe toxicidade renal e toxicidade gastrintestinal significativamente menores Sua principal toxicidade que limita a dose é a mielos supressão Por conseguinte o fármaco tem sido bastante usado em esquemas de transplante para o tratamento de neoplasias hematológicas refratárias Além disso como não há necessida de de hidratação intravenosa durante a terapia a carboplatina é considerada um fármaco de administração mais fácil e por esse motivo tem substituído a cisplatina em diversos esquemas de poliquimioterapia A oxaliplatina é um análogo da platina diaminociclohe xano de terceira geração O mecanismo de ação e a farmaco logia clínica são idênticos aos da cisplatina e da carboplatina Entretanto os tumores que são resistentes à cisplatina ou à carboplatina com base em defeitos de reparo de pareamento impróprio não exibem resistência cruzada à oxaliplatina e esse achado pode explicar a atividade desse composto de platina no câncer colorretal A oxaliplatina foi inicialmente aprovada para uso como terapia de segunda linha em associação à fluoropiri midina à 5fluoruracila 5FU e à leucovorina constituindo o denominado esquema FOLFOX para tratamento do câncer co lorretal metastático Existem várias iterações do esquema FOL FOX que atualmente se tornou o esquema de combinação mais largamente usado no tratamento de primeira linha do câncer colorretal avançado Além disso esse esquema é amplamente usado na terapia adjuvante do câncer de cólon de estágio III e câncer de cólon de estágio II de alto risco Foi observada uma atividade clínica do fármaco em outros cânceres gastrintesti nais como câncer de pâncreas gastresofágico e hepatocelular A neurotoxicidade constitui a principal toxicidade que limita a dose administrada e manifestase na forma de neuropatia sen sorial periférica Existem duas formas de neurotoxicidade uma aguda que frequentemente é desencadeada e agravada pela ex posição ao frio e uma crônica que depende da dose Embora essa forma crônica dependa da dose cumulativa do fármaco administrado ela tende a ser reversível diferentemente da neu rotoxicidade induzida pela cisplatina ANTiMeTABÓLiTos O desenvolvimento de fármacos com ações sobre o metabolismo intermediário das células em proliferação tem sido importante tanto do ponto de vista conceitual como do clínico Embora ainda não se tenha descoberto qualquer propriedade bioquí mica peculiar compartilhada com todas as células cancerosas existem várias diferenças quantitativas no metabolismo entre as células cancerosas e as células normais que tornam as células cancerosas mais sensíveis aos antimetabólitos Muitos desses fármacos foram planejados racionalmente e sintetizados com base no conhecimento dos processos celulares fundamentais envolvidos na biossíntese do DNA Os antimetabólitos e seus respectivos espectros clínicos e toxicidades são apresentados na Tabela 543 e discutidos a seguir AntifolAtos Metotrexato O metotrexato MTX é um análogo do ácido fólico que se liga com alta afinidade ao sítio catalítico ativo da DHFR Isso resulta em inibição da síntese de tetrahidrofolato THF o importante transportador de um carbono para processos enzimáticos en volvidos na síntese original do timidilato de nucleotídeos da purina e dos aminoácidos serina e metionina Por conseguinte a inibição desses vários processos metabólicos interfere na for mação do DNA do RNA e de proteínaschave celulares ver Figura 333 A formação intracelular de metabólitos de poli glutamato com a adição de até 5 a 7 resíduos de glutamato é de grande importância para a ação terapêutica do MTX e esse processo é catalisado pela enzima folilpoliglutamatosintase FPGS Os poliglutamatos do MTX são seletivamente retidos no interior das células cancerosas e exercem efeitos inibitórios aumentados sobre as enzimas envolvidas na biossíntese de novo de nucleotídeos de purina e timidilato tornandoos importan tes determinantes da ação citotóxica do MTX N H C NH2 N N N N C O N H CH CH2 CH2 COOH COOH Ácido fólico H2 OH N CH3 C NH2 N N N N C O N H CH CH2 CH2 COOH COOH Metotrexato H2 NH2 Foram identificados vários mecanismos de resistência ao MTX que incluem 1 transporte diminuído do fármaco pelo carreador de folato reduzido ou pela proteína receptora de fo lato 2 formação diminuída de poliglutamatos de MTX cito tóxicos 3 níveis aumentados da enzimaalvo DHFR por meio de amplificação gênica e outros mecanismos genéticos e 4 al teração da proteína DHFR com afinidade reduzida pelo MTX Estudos recentes também sugeriram que o acúmulo diminuí do do fármaco pela ativação do transportador de resistência a 928 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos múltiplos fármacos a glicoproteína P170 também pode resul tar em resistência ao fármaco O MTX é administrado por via intravenosa intratecal ou oral Entretanto a biodisponibilidade oral é saturável e erráti ca em doses acima de 25 mgm2 A excreção renal constitui a principal via de eliminação mediada por filtração glomerular e secreção tubular Em consequência é necessário efetuar uma modificação da dose na presença de disfunção renal Além dis so é preciso ter cuidado quando o MTX é administrado na pre sença de fármacos como o ácido acetilsalicílico agentes anti inflamatórios não esteroides penicilina e cefalosporinas visto que esses fármacos inibem a excreção renal do MTX Os efeitos biológicos do MTX podem ser revertidos pela administração do folato reduzido leucovorina 5formiltetrahidrofolato ou pela lleucovorina que é o enantiômero ativo A leucovorina como resgate é usada em associação com a terapia com MTX em altas doses para resgatar as células normais de uma toxicida de excessiva e também tem sido usada em casos de superdosa gem acidental do fármaco Os principais efeitos colaterais estão relacionados na Tabela 543 Pemetrexede O pemetrexede é um análogo antifolato pirrolopirimidina com atividade na fase S do ciclo celular Como no caso do MTX o pemetrexede é transportado na célula pelo carreador de folato reduzido e exige sua ativação pela FPGS para produzir formas de poliglutamato Embora esse agente tenha como alvo a DHFR e as enzimas envolvidas na biossíntese original de nucleotídeos de purina seu principal mecanismo de ação consiste na ini bição da timidilatosintase Na atualidade esse antifolato está aprovado para uso em associação com cisplatina no tratamento do mesotelioma como fármaco isolado na terapia de segunda linha do CPCNP em associação com a cisplatina para o tra tamento de primeira linha do CPCNP e mais recentemente como terapia de manutenção de pacientes com CPCNP cuja doença não evoluiu depois de quatro ciclos de quimioterapia à base de platina À semelhança do MTX o pemetrexede é ex cretado principalmente na urina e é necessária uma modifica ção da dose em pacientes com disfunção renal Os principais efeitos colaterais incluem mielossupressão exantema cutâneo TABeLA 543 Antimetabólitos atividade clínica e toxicidades Fármaco Mecanismo de ação Aplicações clínicas Toxicidade Capecitabina Inibe a TS incorporação da FUTP no RNA resultando em alteração do processamento do RNA incorporação do FdUTP no DNA resultando em inibição da síntese e da função do DNA Câncer de mama câncer colorretal câncer gastresofágico câncer hepatocelular câncer de pâncreas Diarreia síndrome da mão e pé mielossupressão náuseas e vômitos 5fluoruracila Inibe a TS incorporação da FUTP no RNA resultando em alteração do processamento do RNA incorporação do FdUTP no DNA resultando em inibição da síntese e da função do DNA Câncer colorretal câncer anal câncer de mama câncer gastresofágico câncer de cabeça e pescoço câncer hepatocelular Náuseas mucosite diarreia depressão da medula óssea neurotoxicidade Metotrexato Inibe a DHFR inibe a TS inibe a síntese original de nucleotídeos de purina Câncer de mama câncer de cabeça e pescoço sarcoma osteogênico linfoma primário do SNC linfoma não Hodgkin câncer de bexiga coriocarcinoma Mucosite diarreia mielossupressão com neutropenia e trombocitopenia Pemetrexede Inibe a TS a DHFR e a síntese de nucleotídeo de purina Mesotelioma CPCNP Mielossupressão exantema cutâneo mucosite diarreia fadiga síndrome da mão e pé Citarabina Inibe o alongamento da cadeia de DNA a síntese e o reparo do DNA inibe a ribonucleotídeo redutase com formação reduzida de dNTP incorporação do trifosfato de citarabina no DNA LMA LLA LMC em crise blástica Náuseas e vômitos mielossupressão com neutropenia e trombocitopenia ataxia cerebelar Gencitabina Inibe a síntese e o reparo do DNA inibe a ribonucleotídeoredutase com formação reduzida de dNTP incorporação do trifosfato de gencitabina no DNA resultando na inibição de sua síntese e função Câncer de pâncreas câncer de bexiga câncer de mama CPCNP câncer ovariano linfoma não Hodgkin sarcoma de tecidos moles Náuseas vômitos diarreia mielossupressão Fludarabina Inibe a síntese e o reparo do DNA inibe a ribonucleotídeoredutase incorporação do trifosfato de fludarabina no DNA indução da apoptose Linfoma não Hodgkin LLC Mielossupressão imunossupressão náuseas e vômitos febre mialgias artralgias Cladribina Inibe a síntese e o reparo do DNA inibe a ribonucleotídeoredutase incorporação do trifosfato de cladribina no DNA indução da apoptose Leucemia de células pilosas LLC linfoma não Hodgkin Mielossupressão náuseas vômitos e imunossupressão 6mercaptopurina 6MP Inibe a síntese original de nucleotídeos de purina incorporação do trifosfato no RNA e no DNA LMA Mielossupressão imunossupressão e hepatotoxicidade 6tioguanina Igual ao da 6MP LLA LMA Igual à do anterior LLA leucemia linfoblástica aguda LMA leucemia mieloide aguda LLC leucemia linfocítica crônica LMC leucemia mieloide crônica DHFR dihidrofolato redutase dNTP trifosfato de desoxirribonucleotídeo FdUTP 5fluorodesoxiuridina5trifosfato FUTP 5fluoruridina5trifosfato TS timidilato sintase CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 929 mucosite diarreia fadiga e síndrome da mão e pé Convém as sinalar que a suplementação vitamínica com ácido fólico e vita mina B12 parece reduzir os efeitos tóxicos associados ao peme trexede sem interferir em sua eficácia clínica A síndrome da mão e pé manifestase por eritema doloroso e edema das mãos e dos pés e foi constatado que o tratamento com dexametasona é efetivo para reduzir tanto a incidência como a gravidade dessa toxicidade Pralatrexato O pralatrexato é um análogo antifolato 10deazaaminopterina que como no caso do MTX é transportado para dentro da célula pelo carreador de folato reduzido CFR exigindo sua ativação pela FPGS para produzir formas de poliglutamato Todavia essa molécula foi desenvolvida para ser um substra to mais potente da proteína carreadora CFR1 bem como um melhor substrato para a FPGS O pralatrexato inibe a DHFR e as enzimas envolvidas na biossíntese de novo dos nucleotídeos de purina bem como a TS Embora tenha sido originalmente desenvolvido para o tratamento do CPCNP o pralatrexato está aprovado hoje para uso no tratamento de linfomas de células T periférico refratário ou que sofreu recidiva À semelhança dos outros análogos de antifolato o pralatrexato é excretado prin cipalmente na urina e é necessária uma modificação da dose na presença de disfunção renal Os principais efeitos colaterais consistem em mielossupressão exantema cutâneo mucosite diarreia e fadiga A suplementação vitamínica com ácido fólico e vitamina B12 parece reduzir os efeitos tóxicos associados ao pralatrexato sem interferir em sua eficácia clínica fluoroPirimidinAs 5fluoruracila A 5fluoruracila 5FU é inativa em sua forma original e exi ge ativação por uma complexa série de reações enzimáticas aos metabólitos ribosil e desoxirribosil nucleotídeos Um des ses metabólitos o 5fluoro2desoxiuridina5monofosfato FdUMP forma um complexo ternário de ligação covalente com a enzima timidilatosintase e o folato reduzido 510me tilenotetrahidrofolato uma reação fundamental para a sín tese original do timidilato Esse processo leva à inibição da síntese do DNA por morte por falta de timina A 5FU é convertida em 5fluoruridina5trifosfato FUTP que é en tão incorporado ao RNA onde interfere no processo do RNA e na tradução do mRNA Além disso a 5FU é convertida em 5fluorodesoxiuridina5trifosfato FdUTP que pode ser in corporado no DNA celular resultando em inibição da síntese e da função do DNA Por conseguinte acreditase que a cito toxicidade da 5FU seja o resultado de seus efeitos combinados sobre eventos mediados pelo DNA e pelo RNA A 5FU é administrada por via intravenosa e a atividade clínica do fármaco depende de seu esquema de administra ção Em virtude de sua meiavida bastante curta na ordem de 10 a 15 minutos os esquemas de infusão têm sido preferidos aos esquemas de injeção direta em bolo Até 80 a 85 de uma dose de 5FU é catabolizada pela enzima dihidropirimidina desidrogenase DPD Convém assinalar a observação de uma síndrome farmacogenética envolvendo uma deficiência parcial ou completa da enzima DPD que ocorre em até 5 dos pacien tes com câncer Nesse contexto particular ocorre toxicidade grave na forma de mielossupressão diarreia náuseas e vômitos e neurotoxicidade Uracila N H HN O O H 5FU N H HN O O F A 5FU continua sendo o agente mais usado no tratamento do câncer colorretal tanto como terapia adjuvante como para a doença avançada Além disso possui atividade contra uma ampla variedade de tumores sólidos incluindo cânceres de mama estômago pâncreas esôfago fígado cabeça e pescoço e ânus Os principais efeitos tóxicos consistem em mielossupres são toxicidade gastrintestinal na forma de mucosite e diarreia toxicidade cutânea manifestada pela síndrome da mão e pé e neurotoxicidade Capecitabina A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina um pro fármaco com biodisponibilidade oral de 70 a 80 À seme lhança da 5FU a capecitabina é inativa em sua forma original e sofre extenso metabolismo no fígado pela enzima carboxi lesterase a um intermediário a 5desoxi5fluorocitidina Em seguida esse metabólito é convertido em 5desoxi5fluo ruridina pela enzima citidinadesaminase Essas duas etapas iniciais ocorrem principalmente no fígado O metabólito 5desoxi5fluoruridina é finalmente hidrolisado pela timidi nafosforilase a 5FU diretamente no tumor Foi constatado que a expressão da timidinafosforilase apresentase significa tivamente maior em uma ampla variedade de tumores sólidos do que no tecido normal correspondente particularmente no câncer de mama e no câncer colorretal A capecitabina é usada no tratamento do câncer de mama metastático como monoterapia ou em associação a outros agentes antineoplásicos incluindo docetaxel paclitaxel lapati nibe ixabepilona e trastuzumabe A capecitabina também foi aprovada para uso na terapia adjuvante do câncer de cólon de estágio III e de estágio II de alto risco bem como para o tra tamento do câncer colorretal metastático como monoterapia No momento esforços significativos estão sendo envidados para a associação desse fármaco com outros agentes citotóxi cos ativos como o irinotecano e a oxaliplatina O esquema de capecitabinaoxaliplatina é hoje muito usado para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático Os princi pais efeitos tóxicos da capecitabina consistem em diarreia e na síndrome da mão e pé Embora se possa observar também a ocorrência de mielossupressão náuseas vômitos e mucosite com esse fármaco sua incidência é significativamente menor do que a observada com a 5FU intravenosa AnálAgos dA desoxicitidinA Citarabina A citarabina araC é um antimetabólito específico da fase S que é convertido pela desoxicitidina cinase no 5mononucleotídeo 930 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos araCMP A araCMP é ainda metabolizada nos metabólitos difosfato e trifosfato e acreditase que o trifosfato de araCTP seja o principal metabólito citotóxico A araCTP inibe de for ma competitiva a DNApolimeraseα e a DNApolimerase β resultando assim em bloqueio da síntese e do reparo do DNA respectivamente Esse metabólito também é incorporado ao RNA e ao DNA A incorporação ao DNA resulta em inter ferência no alongamento da cadeia e em ligação defeituosa de fragmentos de DNA recémsintetizado A retenção celular da araCTP parece estar relacionada com sua letalidade para as cé lulas malignas Citosina desoxirribosídeo N N O NH2 O HO HOCH2 Citosina arabinosídeo citarabina N N O NH2 O HO HOCH2 HO Após administração intravenosa o fármaco sofre rápida depuração e a maior parte da dose administrada é desaminada em formas inativas O equilíbrio estequiométrico entre o nível de ativação e o catabolismo da citarabina é importante para de terminar sua eventual citotoxicidade A atividade clínica da citarabina depende muito de seu es quema de administração e em virtude de sua rápida degrada ção o fármaco costuma ser administrado por infusão contínua durante um período de 5 a 7 dias Sua atividade limitase ex clusivamente ao tratamento de neoplasias malignas hemato lógicas como a LMA e o linfoma não Hodgkin Esse fármaco não apresenta qualquer atividade contra os tumores sólidos Os principais efeitos colaterais associados à terapia com citarabina consistem em mielossupressão mucosite náuseas vômitos e neurotoxicidade com a terapia em altas doses Gencitabina A gencitabina é um análogo da desoxicitidina com flúor subs tituído que é inicialmente fosforilada pela enzima desoxici tidinacinase na forma monofosfato e em seguida por outras nucleosídeoscinase nas formas difosfato e trifosfato de nucleo tídeo Acreditase que o efeito antitumoral resulte de vários mecanismos inibição da ribonucleotídeoredutase pelo difos fato de gencitabina que diminui os níveis de trifosfatos de de soxirribonucleotídeos necessários à síntese do DNA inibição da DNApolimeraseα e da DNApolimeraseβ pelo trifosfato de gencitabina com consequente bloqueio da síntese e do re paro do DNA e incorporação do trifosfato de gencitabina ao DNA resultando em inibição da síntese e da função do DNA Após a incorporação do trifosfato de gencitabina ao DNA apenas um nucleotídeo adicional pode ser acrescentado à fita de DNA em crescimento resultando em terminação da cadeia N N O NH2 O HOCH2 OH F F Gencitabina Diferentemente da citarabina que é inativa nos tumores sólidos a gencitabina possui atividade de amplo espectro con tra tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas Esse análogo de nucleosídeo foi inicialmente aprovado para uso no tratamento do câncer de pâncreas avançado todavia hoje em dia é amplamente usada no tratamento de uma grande varie dade de neoplasias malignas incluindo CPCNP câncer de be xiga câncer de ovário sarcoma de tecidos moles e linfoma não Hodgkin A mielossupressão na forma de neutropenia constitui o principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco Ocorrem náuseas e vômitos em 70 dos pacientes tendo sido observada também uma síndrome semelhante à gripe Em raros casos foi relatada a ocorrência de síndromes de microangiopatia renal incluindo síndrome hemolíticourêmica e púrpura tromboci topênica trombótica AntAgonistAs dAs PurinAs 6tiopurinas A 6mercaptopurina 6MP foi o primeiro dos análogos das tiopurinas cuja eficácia foi constatada na terapia do câncer Esse fármaco é usado principalmente no tratamento da leu cemia aguda infantil e um análogo estreitamente relaciona do a azatioprina é utilizado como agente imunossupressor ver Capítulo 55 A exemplo de outras tiopurinas a 6MP é inativa em sua forma original e precisa ser metabolizada pela hipoxantinaguaninafosforribosiltransferase HGPRT para formar o monofosfato nucleotídeo ácido 6tioinosínico que por sua vez inibe várias enzimas envolvidas na síntese original de nucleotídeos de purina Figura 546 A forma monofosfato é finalmente metabolizada à forma trifosfato que pode ser en tão incorporada ao RNA e ao DNA Verificase também a for mação de quantidades significativas de ácido tioguanílico e de 6metilmercaptopurina ribotídeo MMPR a partir da 6MP Esses metabólitos podem contribuir para sua ação citotóxica A 6tioguanina 6TG também inibe várias enzimas na via de biossíntese original dos nucleotídeos de purina Figura 546 Em consequência são produzidas diversas lesões meta bólicas incluindo inibição da interconversão dos nucleotídeos de purina redução dos níveis intracelulares de nucleotídeo de guanina resultando em inibição da síntese de glicoproteínas interferência na formação do DNA e do RNA e incorporação de nucleotídeos de tiopurina tanto no DNA como no RNA A 6TG possui ação sinérgica quando utilizada em associação com citarabina no tratamento da leucemia aguda do adulto A 6MP é convertida em um metabólito inativo ácido 6tioúri co por uma reação de oxidação catalisada pela xantinaoxidase ao CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 931 passo que a 6TG sofre desaminação Isso representa um problema importante visto que o análogo da purina alopurinol um potente inibidor da xantinaoxidase frequentemente é usado como medi da de suporte no tratamento das leucemias agudas a fim de evitar o desenvolvimento de hiperuricemia que costuma ocorrer com a lise das células tumorais Como o alopurinol inibe a xantinaoxi dase a terapia simultânea com alopurinol e 6MP resultaria em ní veis aumentados de 6MP com consequente toxicidade excessiva Nessa situação é preciso reduzir a dose de mercaptopurina em 50 a 75 Em contrapartida essa interação não ocorre com a 6TG que pode ser administrada em doses integrais com o alopurinol Hipoxantina N N N H N OH 6mercaptopurina N N N H N SH Alopurinol N N N H N OH Guanina N N N H N OH H2N 6tioguanina N N N H N SH H2N As tiopurinas também são metabolizadas pela enzima tio purinametiltransferase TPMT em que um grupo metila está ligado ao anel tiopurina Os pacientes que apresentam síndro me farmacogenética envolvendo a deficiência parcial ou com pleta dessa enzima apresentam risco aumentado de desenvolver efeitos tóxicos graves na forma de mielossupressão e toxicidade gastrintestinal com mucosite e diarreia Fludarabina O fosfato de fludarabina sofre rápida desfosforilação a 2fluo roarabinofuranosiladenosina e em seguida fosforilação in tracelular pela desoxicitidina cinase ao monofosfato que é finalmente convertido no trifosfato O trifosfato de fludarabi na interfere nos processos de síntese e de reparo do DNA por meio da inibição da DNA polimerase α e da DNA polimerase β A forma trifosfato também pode ser diretamente incorpora da ao DNA resultando em inibição da síntese e da função do DNA O metabólito difosfato de fludarabina inibe a ribonucle otídeoredutase com consequente inibição dos trifosfatos de desoxirribonucleotídeo essenciais Por fim a fludarabina leva ao processo de apoptose nas células suscetíveis por mecanismos que ainda não foram elucidados Esse análogo de nucleotídeo de purina é usado principalmente no tratamento do linfoma não Hodgkin de baixo grau e da LLC A fludarabina é adminis trada por via parenteral e 25 a 30 do fármaco original é excre tado na urina A mielossupressão constitui a principal toxicida de que limita a dose administrada A fludarabina é um potente imunossupressor com efeitos inibitórios sobre as células T CD4 e CD8 Os pacientes apresentam risco aumentado de contrair infecções oportunistas como fungo herpes e pneumonia por Pneumocystis jiroveci PPC Os pacientes devem receber profi laxia contra PPC com sulfametoxazoltrimetoprima em com primidos de força dupla pelo menos três vezes por semana devendo esse esquema ser mantido por até um ano após inter rupção da terapia com fludarabina Cladribina A cladribina 2clorodesoxiadenosina é um análogo do nu cleosídeo de purina com alta especificidade para as células linfoides A cladribina que é inativa em sua forma original é inicialmente fosforilada pela desoxicitidinacinase na forma monofosfato e metabolizada finalmente à forma trifosfato que pode ser então incorporada ao DNA O metabólito trifosfato também pode interferir na síntese e no reparo do DNA pela inibição da DNApolimeraseα e da DNApolimeraseβ res pectivamente A cladribina está indicada para o tratamento da leucemia de células pilosas e apresenta atividade contra outras neoplasias linfoides de baixo grau como LLC e linfoma não Hodgkin de baixo grau Este fármaco em geral é administrado em infusão contínua durante sete dias nessas condições apre senta um perfil de segurança muito controlável e a principal toxicidade consiste em mielossupressão transitória A exemplo de outros análogos de nucleosídeo da purina o fármaco possui efeitos imunossupressores e foi observada uma redução das cé lulas T CD4 e CD8 de mais de um ano de duração ProDuTos NATurAis CoMo FárMACos QuiMioTeráPiCos PArA o CÂNCer AlcAloides dA VincA Vimblastina A vimblastina é um alcaloide derivado da planta pervinca Vinca rosea Seu mecanismo de ação envolve a inibição da polimeri zação da tubulina que impede a montagem dos microtúbulos uma importante parte do citoesqueleto e do fuso mitótico Esse efeito inibitório resulta em parada da mitose na metáfase inter rompendo a divisão celular com consequente morte da célula A vimblastina e outros alcaloides da vinca são metabolizados Inosinato IMP Adenilsuccinato Adenilato AMP Xantilato XMP Guanilato GMP DNA Mercaptopurina Tioguanina Hidroxiureia Mercaptopurina FiGurA 546 Mecanismo de ação da 6mercaptopurina e da 6tio guanina 932 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos TABeLA 544 Produtos naturais como fármacos quimioterápicos para o câncer atividade clínica e toxicidades Fármaco Mecanismo de ação Aplicações clínicas1 Toxicidade aguda Toxicidade tardia Bleomicina Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin câncer de células germinativas câncer de cabeça e pescoço Reações alérgicas febre hipotensão Toxicidade cutânea fibrose pulmonar mucosite alopecia Daunorrubicina Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA inibe a topoisomerase II intercalase no DNA LMA LLA Náuseas e vômitos febre urina vermelha sem hematúria Cardiotoxicidade ver texto alopecia mielossupressão Docetaxel Inibe a mitose Câncer de mama CPCNP câncer de próstata câncer gástrico câncer de cabeça e pescoço câncer de ovário câncer de bexiga Hipersensibilidade Neurotoxicidade retenção de líquido mielossupressão com neutropenia Doxorrubicina Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA inibe a topoisomerase II intercalase no DNA Câncer de mama linfoma de Hodgkin e não Hodgkin sarcoma de tecidos moles câncer ovariano CPCNP e CPCP câncer de tireoide tumor de Wilms neuroblastoma Náuseas urina vermelha sem hematúria Cardiotoxicidade ver texto alopecia mielossupressão estomatite Etoposídeo Inibe a topoisomerase II CPCNP e CPCP linfoma não Hodgkin câncer gástrico Náuseas vômitos hipotensão Alopecia mielossupressão Idarrubicina Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA inibe a topoisomerase II intercalase no DNA LMA LLA LMC em crise blástica Náuseas e vômitos Mielossupressão mucosite cardiotoxicidade Irinotecano Inibe a topoisomerase I Câncer colorretal câncer gastresofágico CPCNP e CPCP Diarreia náuseas vômitos Diarreia mielossupressão náuseas e vômitos Mitomicina Atua como fármaco alquilante e forma ligações cruzadas com o DNA formação de radicais livres de oxigênio que têm como alvo o DNA Câncer de bexiga superficial câncer gástrico câncer de mama CPCNP câncer de cabeça e pescoço em associação com radioterapia Náuseas e vômitos Mielossupressão mucosite anorexia e fadiga síndrome hemolíticourêmica Paclitaxel Inibe a mitose Câncer de mama CPCNP e CPCP câncer de ovário câncer gastresofágico câncer de próstata câncer de bexiga câncer de cabeça e pescoço Náuseas vômitos hipotensão arritmias hipersensibilidade Mielossupressão neuropatia sensorial periférica Topotecana Inibe a topoisomerase I CPCNP câncer de ovário Náuseas e vômitos Mielossupressão Vimblastina Inibe a mitose Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin câncer de células germinativas câncer de mama sarcoma de Kaposi Náuseas e vômitos Mielossupressão mucosite alopecia síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético SIADH eventos vasculares Vincristina Inibe a mitose LLA linfoma de Hodgkin e não Hodgkin rabdomiossarcoma neuroblastoma tumor de Wilms Nenhuma Neurotoxicidade com neuropatia periférica íleo paralítico mielossupressão alopecia SIADH Vinorelbina Inibe a mitose CPCNP câncer de mama câncer de ovário Náuseas e vômitos Mielossupressão constipação intestinal SIADH 1Ver Tabela 543 para as siglas pelo sistema P450 hepático e a maior parte do fármaco é ex cretada nas fezes pelo sistema hepatobiliar Por esse motivo é necessário efetuar uma modificação da dose na presença de dis função hepática Os principais efeitos colaterais estão relaciona dos na Tabela 544 e consistem em náuseas vômitos supressão da medula óssea e alopecia A vimblastina também é um po tente vesicante e é preciso ter cuidado em sua administração O fármaco possui atividade clínica no tratamento dos linfomas Hodgkin e não Hodgkin do câncer de mama e do câncer de células germinativas CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 933 Vincristina A vincristina é outro derivado alcaloide da V rosea estreitamen te relacionada com a vimblastina em sua estrutura O mecanis mo de ação o mecanismo de resistência e a farmacologia clínica desse fármaco são idênticos aos da vimblastina Apesar dessas semelhanças com a vimblastina a vincristina exibe um espectro de atividade clínica e perfil de segurança notavelmente diferente R CH3 N H N CH3O N R H OCOCH3 H OH C O CH3 O CH2CH3 H N H C CH3O O HO CH2 CH3 Vimblastina R O Vincristina C H A vincristina tem sido eficaz em associação com a predni sona para indução de remissão na leucemia linfoblástica aguda em crianças Também é ativa em diversas neoplasias hematoló gicas como os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e o mielo ma múltiplo bem como em vários tumores pediátricos como o rabdomiossarcoma o neuroblastoma o sarcoma de Ewing e o tumor de Wilms O principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco con siste em neurotoxicidade que costuma se manifestar na forma de neuropatia sensorial periférica embora se tenha observado a ocorrência de disfunção do sistema nervoso autônomo com hi potensão ortostática retenção urinária íleo paralítico ou cons tipação intestinal paralisia de nervos cranianos ataxia con vulsões e coma Apesar de sua ocorrência a mielossupressão é em geral mais discreta e muito menos significativa do que a observada com o uso da vimblastina O outro efeito adverso que pode surgir consiste na síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético SIADH Vinorelbina A vinorelbina é um derivado semissintético da vimblastina cujo mecanismo de ação é idêntico ao da vimblastina e da vincristi na isto é inibição da mitose das células na fase M pela inibição da polimerização da tubulina Esse agente possui atividade no CPCNP no câncer de mama e no câncer de ovário A mielos supressão com neutropenia constitui o efeito tóxico que limita a dose do fármaco entretanto outros efeitos colaterais incluem náuseas e vômitos elevações transitórias das provas de função hepática neurotoxicidade e SIADH tAxAnos e outros fármAcos Antimicrotúbulos O paclitaxel é um éster alcaloide derivado do teixo do Pacífico Taxus brevifolia e do teixo europeu Taxus baccata O fárma co atua como veneno do fuso mitótico por sua ligação de alta afinidade aos microtúbulos com aumento da polimerização da tubulina Essa promoção da montagem dos microtúbulos pelo paclitaxel ocorre na ausência de proteínas associadas aos mi crotúbulos e do trifosfato de guanosina resultando em inibição da mitose e divisão celular O paclitaxel possui atividade significativa em uma ampla variedade de tumores sólidos incluindo câncer de ovário cân cer de mama avançado CPCNP e CPCP cânceres de cabeça e pescoço de esôfago de próstata e de bexiga bem como sarco ma de Kaposi relacionado com a Aids O fármaco é extensa mente metabolizado pelo sistema hepático P450 e quase 80 do fármaco são excretados nas fezes por via hepatobiliar Por esse motivo é necessário efetuar uma redução da dose em pa cientes com disfunção hepática Os principais efeitos tóxicos que limitam a dose do fármaco estão relacionados na Tabela 544 Podem ser observadas reações de hipersensibilidade em até 5 dos pacientes todavia a incidência é significativamente reduzida por prémedicação com dexametasona difenidrami na e bloqueador H2 Foi aprovada uma nova formulação de paclitaxel ligado à albumina para uso no câncer de mama metastático Diferen temente do paclitaxel essa formulação não está associada a rea ções de hipersensibilidade não havendo necessidade de pré medicação para evitar essas reações Além disso esse fármaco apresenta efeitos mielossupressores significativamente redu zidos em comparação com o paclitaxel e a neurotoxicidade observada parece ser mais facilmente reversível do que aquela observada com o paclitaxel O docetaxel é um taxano semissintético derivado do teixo eu ropeu Seu mecanismo de ação o seu metabolismo e a eliminação são idênticos aos do paclitaxel O fármaco foi aprovado para uso como terapia de segunda linha no câncer de mama avançado e no CPCNP além disso apresenta atividade significativa no cân cer de cabeça e pescoço CPCP câncer gástrico câncer de ovário avançado refratário à platina e câncer de bexiga Os principais efeitos tóxicos estão relacionados na Tabela 544 O cabazitaxel é um taxano semissintético produzido a par tir de um precursor extraído do teixo com mecanismo de ação metabolismo e eliminação idênticos aos dos outros taxanos Todavia diferentemente dos demais taxanos o cabazitaxel é um substrato fraco para a bomba de efluxo da glicoproteína P de resistência a múltiplos fármacos e portanto pode ser útil no tratamento de tumores resistentes a múltiplos fármacos O cabazitaxel está aprovado em associação com prednisona na terapia de segunda linha no câncer de próstata metastático re fratário a hormônios previamente tratado com esquemas con tendo docetaxel Os principais efeitos tóxicos consistem em mielossupressão neurotoxicidade e reações alérgicas Apesar de não ser estritamente um taxano a ixabepilona é um análogo de epotilona B semissintético que atua como inibidor dos microtúbulos e que se liga diretamente às subu nidades de tubulina β nos microtúbulos resultando em ini bição da dinâmica microtubular normal Por conseguinte a ixabepilona é ativa na fase M do ciclo celular Esse agente hoje em dia está aprovado para o tratamento do câncer de mama metastático em associação com a fluoropirimidina oral a capecitabina ou como monoterapia Convém assinalar que a ixabepilona continua apresentando atividade contra tumo res resistentes a fármacos que hiperexpressam a glicoproteína P ou mutações da tubulina Os principais efeitos colaterais consistem em mielossupressão reações de hipersensibilidade e neurotoxicidade na forma de neuropatia sensorial periféri ca A eribulina é um análogo sintético da halicondrina B que 934 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos inibe a função dos microtúbulos com consequente bloqueio na fase G2M do ciclo celular Esse agente parece ser menos sensível à bomba de efluxo da glicoproteína P mediada por re sistência a múltiplos fármacos e continua tendo atividade nos tumores resistentes a fármacos que hiperexpressam a proteína P Está atualmente aprovada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ePiPodofilotoxinAs O etoposídeo é um derivado semissintético da podofilotoxina que é extraída da raiz do podófilo Podophyllum peltatum Nos Estados Unidos formulações intravenosas e orais do etoposí deo estão aprovadas para uso clínico A biodisponibilidade oral é de cerca de 50 de modo que a dose oral deve ser duas vezes a dose intravenosa Até 30 a 50 do fármaco são excretados na urina e é necessária uma redução da dose em pacientes com disfunção renal O principal modo de ação consiste na inibição da enzima do DNA a topoisomerase II O etoposídeo apresenta atividade clínica no câncer de células germinativas no CPCP e CPCNP nos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e no cân cer gástrico Os principais efeitos tóxicos estão relacionados na Tabela 544 cAmPtotecinAs As camptotecinas são produtos naturais derivados da árvore Camptotheca acuminata originalmente encontrada na China Essas substâncias inibem a atividade da topoisomerase I a enzi machave responsável pela quebra e religação das fitas simples de DNA A inibição da enzima resulta em lesão do DNA A to potecana e o irinotecano são dois análogos das camptotecinas que são usados na prática clínica nos Estados Unidos Apesar de ambos inibirem o mesmo alvo molecular seu espectro de atividade clínica é muito diferente A topotecana está indicada para o tratamento do câncer de ovário avançado como terapia de segunda linha após tratamen to inicial com terapia à base de platina Foi também aprovada como terapia de segunda linha do CPCP A principal via de eli minação é a excreção renal de modo que é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal O irinotecano é um profármaco convertido principalmente no fígado pela en zima carboxilesterase no metabólito SN38 que é 1000 vezes mais potente como inibidor da topoisomerase I do que o com posto original Diferentemente da topotecana o irinotecano e o metabólito SN38 são eliminados principalmente na bile e nas fezes e é necessário efetuar uma redução na dose na presença de disfunção hepática O irinotecano foi originalmente apro vado como terapia de segunda linha em pacientes com câncer colorretal metastático que não responderam à terapia à base de fluoruracila Na atualidade está aprovado como terapia de pri meira linha quando usado em associação com a 5FU e a leuco vorina A mielossupressão e a diarreia constituem os dois efeitos colaterais mais comuns Tabela 544 Existem duas formas de diarreia uma forma precoce que ocorre dentro de 24 horas após a administração do fármaco e que se acredita ser um evento coli nérgico tratado de forma efetiva com atropina e uma forma tar dia que costuma surgir dentro de 2 a 10 dias após o tratamento A diarreia tardia pode ser intensa resultando em desequilíbrio eletrolítico significativo e desidratação em alguns casos ANTiBiÓTiCos ANTiTuMorAis A triagem de produtos microbianos levou à descoberta de di versos compostos inibidores do crescimento que demonstra ram ser clinicamente úteis na quimioterapia do câncer Muitos desses antibióticos ligamse ao DNA por sua intercalação en tre bases específicas e bloqueiam a síntese de RNA DNA ou ambos produzem clivagem das fitas de DNA e interferem na replicação celular Todos os antibióticos atualmente utilizados na prática clínica contra o câncer são produtos de várias cepas dos microrganismos do solo Streptomyces Esses antibióticos incluem as antraciclinas a bleomicina e a mitomicina AntrAciclinAs Os antibióticos antraciclínicos isolados de Streptomyces peuce tius var caesius estão entre os fármacos antineoplásicos citotó xicos mais amplamente usados As estruturas de dois congêne res a doxorrubicina e a daunorrubicina estão ilustradas adiante Vários outros análogos das antraciclinas passaram a ser usados na prática clínica como a idarrubicina a epirrubicina e a mi toxantrona As antraciclinas exercem sua ação citotóxica por meio de quatro mecanismos principais 1 inibição da topoi somerase II 2 ligação de alta afinidade ao DNA por intercala ção com consequente bloqueio da síntese de DNA e RNA bem como ruptura das fitas de DNA 3 produção de radicais livres de semiquinona e radicais livres de oxigênio por um processo redutor mediado por enzima e dependente de ferro e 4 ligação às membranas celulares alterando a fluidez e o transporte de íons Embora os mecanismos precisos pelos quais as antracicli nas exercem seus efeitos citotóxicos ainda não estejam definidos e possam depender do tipo de tumor específico já está bem estabelecido que o mecanismo de radicais livres constitui a causa da cardiotoxicidade associada às antraciclinas Tabela 544 Doxorrubicina OH O OH O O CH3 O H R OH C CH2OH O R Daunorrubicina C CH3 O R HO NH2 O CH3 As antraciclinas são administradas por via intravenosa Esses fármacos são metabolizados extensamente no fígado com redu ção e hidrólise dos substituintes dos anéis O metabólito hidro xilado é uma espécie ativa ao passo que a aglicona é inativa Até 50 do fármaco é iluminado nas fezes por excreção biliar e é necessário reduzir a dose em pacientes com disfunção hepática Embora as antraciclinas sejam habitualmente administradas em um esquema a cada três semanas foi constatado que esquemas alternativos de administração como uma baixa dose por semana ou infusões contínuas de 72 a 96 horas produzem uma eficácia clínica equivalente com redução da toxicidade CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 935 A doxorrubicina é um dos fármacos antineoplásicos de maior importância na prática clínica com acentuada ativida de clínica nos cânceres de mama endométrio ovário testículo tireoide estômago bexiga fígado e pulmão nos sarcomas de tecido mole e em vários cânceres infantis incluindo neuroblas toma sarcoma de Ewing osteossarcoma e rabdomiossarcoma Além disso possui atividade clínica em neoplasias malignas hematológicas como a leucemia linfoblástica aguda o mie loma múltiplo e os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin Em geral a doxorrubicina é usada em associação com outros agen tes antineoplásicos p ex ciclofosfamida cisplatina e 5FU e verificase uma melhor atividade clínica com os esquemas de associação do que com a monoterapia A daunorrubicina foi o primeiro fármaco isolado dessa classe Ela continua sendo utilizada no tratamento da LMA Em contrapartida com a doxorrubicina sua eficácia em tumores sólidos é limitada A idarrubicina é um análogo de glicosídeo antraciclínico se missintético da daunorrubicina O fármaco está aprovado para uso em associação com a citarabina na terapia de indução da LMA Quando associada à citarabina a idarrubicina parece ser mais ativa do que a daunorrubicina na produção de remissões completas e na melhora de sobrevida em pacientes com LMA A epirrubicina é um análogo da antraciclina com mecanismo de ação e farmacologia clínica idênticos aos de todas as outras an traciclinas Foi aprovada inicialmente para uso como componen te da terapia adjuvante no câncer de mama de estágio inicial com linfonodos positivos porém também é utilizada no tratamento do câncer de mama metastático e do câncer gastresofágico A mitoxantrona dihidroxiantracenediona é um composto do antraceno cuja estrutura assemelhase ao anel da antracicli na Ela ligase ao DNA produzindo a quebra das fitas e inibe a síntese tanto do DNA como do RNA Na atualidade a mitoxan trona é utilizada no tratamento do câncer de próstata avançado refratário a hormônios e do linfoma não Hodgkin de baixo grau A mitoxantrona também está indicada para o tratamento do cân cer de mama bem como da LMA infantil e do adulto A mielos supressão com leucopenia constitui o efeito tóxico que limita a dose do fármaco e ocorrem também náuseas vômitos mucosite e alopecia Embora se acredite que a mitoxantrona seja menos cardiotóxica do que a doxorrubicina foi relatada a ocorrência de cardiotoxicidade tanto aguda como crônica Observase uma coloração azulada das unhas dos dedos das mãos da esclera e da urina em 1 a 2 dias após a administração do fármaco O principal efeito tóxico de todas as antraciclinas que limita sua dose é a mielossupressão sendo que a neutropenia é mais comumente observada que a trombocitopenia Em alguns casos a mucosite é limitante da dose Foram observadas duas formas de cardiotoxicidade A forma aguda ocorre durante os primeiros 2 a 3 dias e apresentase como arritmias e anormalidades na condu ção outras alterações eletrocardiográficas pericardite e miocar dite Esta forma é geralmente transitória e na maioria dos casos é assintomática A forma crônica resulta em miocardiopatia dila tada associada à insuficiência car día ca dependente da dose A to xicidade cardíaca crônica parece ser o resultado da produção au mentada de radicais no miocárdio Esse efeito é raramente visto com doses totais de doxorrubicina inferiores a 500 a 550 mgm2 O uso de doses mais baixas semanais ou de infusão contínua de doxorrubicina parece reduzir a incidência de toxicidade cardía ca Além disso o tratamento com o dexrazoxano ICRF187 um agente quelante do ferro está aprovado na prevenção ou redução da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas em mulheres com câncer de mama metastático que tenham recebi do uma dose cumulativa total de doxorrubicina de 300 mgm2 As antraciclinas também podem produzir uma reação de me mória à radiação com ocorrência de eritema e descamação da pele nos locais de radioterapia anterior mitomicinA A mitomicina mitomicina C é um antibiótico isolado do Streptomyces caespitosus Ela sofre ativação metabólica pela re dução mediada por enzima gerando um agente alquilante que estabelece uma ligação cruzada com o DNA As célulastronco tumorais hipóxicas dos tumores sólidos encontramse em um ambiente favorável a reações redutoras e são mais sensíveis aos efeitos citotóxicos da mitomicina do que as células normais e as células tumorais oxigenadas A mitomicina mostrase ativa em todas as fases do ciclo celular e é o melhor fármaco disponí vel para uso em associação à radioterapia para atacar as células tumorais hipóxicas Seu principal uso clínico consiste no trata mento do câncer de células escamosas do ânus em associação a 5FU e radioterapia Além disso a mitomicina é utilizada na poliquimioterapia para o carcinoma de células escamosas do colo do útero e para os cânceres de mama gástrico e pancreá tico Uma aplicação especial da mitomicina consiste no trata mento intravesical do câncer de bexiga superficial Como pra ticamente nenhuma mitomicina sofre absorção ocorre pouca ou nenhuma toxicidade sistêmica quando usada dessa maneira Os efeitos tóxicos comuns da mitomicina estão relaciona dos na Tabela 544 Foi relatada a ocorrência de síndrome he molíticourêmica manifestada na forma de anemia hemolítica microangiopática trombocitopenia e insuficiência renal bem como casos esporádicos de pneumonite intersticial bleomicinA A bleomicina é um pequeno peptídeo que contém uma região de ligação ao DNA e um domínio de ligação do ferro nas extre midades opostas da molécula Ela atua por sua ligação ao DNA resultando em rupturas de fitas simples e duplas após a formação de radicais livres com inibição da biossíntese do DNA A frag mentação do DNA devese à oxidação de um complexo de DNA bleomicinaFeII resultando em aberrações cromossômicas A bleomicina é um fármaco específico do ciclo celular que provoca acúmulo de células na fase G2 do ciclo celular A bleomicina está indicada para o tratamento dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin do tumor de células germinativas do câncer de cabeça e pescoço e do câncer de células escamosas da pele do colo do útero e da vulva Uma vantagem da bleomicina é que ela pode ser administrada pelas vias subcutânea intra muscular ou intravenosa Sua eliminação ocorre principalmen te por excreção renal e recomendase uma modificação da dose em pacientes com disfunção renal A toxicidade pulmonar limita a dose de bleomicina e em geral manifestase na forma de pneumonite com tosse disp neia estertores respiratórios secos ao exame físico e infiltrados na radiografia do tórax A incidência de toxicidade pulmonar aumenta em pacientes com mais de 70 anos nos que recebem doses cumulativas de mais de 400 unidades em pacientes com doença pulmonar subjacente e nos indivíduos anteriormente submetidos à irradiação do mediastino ou do tórax Em casos raros a toxicidade pulmonar pode ser fatal Outros efeitos tóxi cos estão relacionados na Tabela 544 936 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos FárMACos ANTiNeoPLásiCos DiVersos Vários fármacos antineoplásicos que não pertencem às catego rias tradicionais foram aprovados para uso clínico Esses fárma cos estão listados na Tabela 545 imAtinibe e outros inibidores dA tirosinAcinAse tKi O imatinibe é um inibidor do domínio da tirosinacinase da oncoproteína BcrAbl que impede a fosforilação do substra to de cinase pelo ATP Seu uso está indicado para o tratamen to da LMC um distúrbio das célulastronco hematopoiéticas pluripotentes caracterizado pela translocação do cromossomo Filadélfia Ph t922 Essa translocação resulta na proteína de fusão BcrAbl o agente etiológico da LMC presente em até 95 dos pacientes com essa doença Esse agente também inibe outras tirosinascinase receptoras para o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas PDGFR e ckit O imatinibe é bem absorvido por via oral e é metaboliza do no fígado com eliminação dos metabólitos principalmen te nas fezes por excreção biliar O fármaco foi aprovado para uso como terapia de primeira linha na fase crônica da LMC na crise blástica e como terapia de segunda linha na fase crôni ca da LMC que tenha evoluído durante a terapia anterior com interferonaα O imatinibe também é eficaz no tratamento dos tumores de células estrômicas gastrintestinais GIST que ex pressam a tirosinacinase ckit Os principais efeitos colaterais estão relacionados na Tabela 545 O dasatinibe é um inibidor oral de várias tirosinascinase incluindo BcrAbl Src ckit e PDGFRα Difere do imatinibe por sua ligação às conformações ativa e inativa do domínio de Abl cinase e supera a resistência ao imatinibe em consequên cia de mutações na BcrAbl cinase O dasatinibe está aprovado para uso na LMC e na LLA com cromossomo Filadélfia posi tivo com resistência ou intolerância à terapia com imatinibe O nilotinibe é uma molécula de fenilaminopirimidina de segunda geração que inibe as tirosinascinase BcrAbl ckit e PDGFRβ Apresenta maior afinidade de ligação até 20 a 50 vezes pela Abl cinase em comparação com o imatinibe e supe ra a resistência ao imatinibe em decorrência de mutações Bcr Abl O fármaco foi originalmente aprovado para a fase crônica e a fase acelerada da LMC com resistência ou intolerância à te rapia anterior incluindo o imatinibe e recentemente foi apro vado como terapia de primeira linha da fase crônica da LMC O bosutinibe é um potente inibidor da BcrAbl tirosina cinase e mantém a sua atividade em 16 das 18 mutações de BcrAbl resistentes ao imatinibe Todavia não é eficaz contra as mutações T315I e V299L que residem dentro do domínio de ligação do ATP da Abl tirosinacinase Atualmente está aprova do para o tratamento de pacientes adultos com LMC cromos somo Ph positiva crônica acelerada ou na fase blástica com resistência ou intolerância à terapia prévia O imatinibe e outros TKI são metabolizados no fígado prin cipalmente pela enzima microssômica hepática CYP3A4 Uma grande proporção de cada fármaco é eliminada nas fezes por via hepatobiliar É importante rever a lista atual de fármacos de pres crição e de venda livre do paciente visto que esses fármacos apre sentam interações medicamentosas iniciais particularmente com aqueles que também são metabolizados pelo sistema CYP3A4 Além disso os pacientes devem evitar produtos à base de pomelo toranja grapefruit e o uso da ervadesãojoão visto que podem alterar o metabolismo dessas pequenas moléculas inibidoras ver Capítulo 4 inibidores dos recePtores de fAtores de crescimento Cetuximabe e panitumumabe O receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR é um membro da família erbB dos receptores de fatores de cresci mento hiperexpresso em diversos tumores sólidos incluindo câncer colorretal câncer de cabeça e pescoço CPCNP e câncer de pâncreas A ativação da via de sinalização do EGFR resulta em ativação distal de vários eventos celulares essenciais que es tão envolvidos no crescimento e na proliferação celulares na invasão e nas metástases bem como na angiogênese Além dis so essa via inibe a atividade citotóxica de vários fármacos anti neoplásicos e da radioterapia presumivelmente pela supressão dos mecanismos apoptóticos importantes com consequente desenvolvimento de resistência celular a fármacos O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico diri gido contra o domínio extracelular do EGFR atualmente está aprovado para uso em associação com o irinotecano para casos refratários de câncer de cólon metastático ou como monoterapia para pacientes considerados refratários ao irinotecano Como o cetuximabe é do isotipo G1 sua atividade antitumoral também pode ser mediada em parte por mecanismos imunologicamente mediados Há evidências crescentes de que o cetuximabe possa ser associado com segurança e de modo efetivo à quimioterapia à base de irinotecano e oxaliplatina no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático Convém assinalar que a eficácia do cetuximabe está restrita apenas aos pacientes cujos tumores expressam KRAS do tipo selvagem Os esquemas que associam o cetuximabe à quimioterapia citotóxica podem ter benefício particular na terapia neoadjuvante em pacientes com doença limitada ao fígado Embora esse anticorpo tenha sido inicialmente aprovado para administração semanal estudos farmacocinéticos demonstraram que um esquema a cada duas semanas fornece o mesmo nível de atividade clínica que a admi nistração uma vez por semana O cetuximabe também está apro vado para uso em associação à radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado Esse fármaco é bem tolerado e os principais efeitos colaterais consistem em exantema cutâneo acneiforme reação de hipersensibilidade à in fusão e hipomagnesemia O panitumumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano dirigido contra o EGFR que atua pela inibição da via de sinalização do EGFR Diferentemente do cetuximabe esse anticorpo é do isotipo G2 de modo que não se deve esperar que exerça qualquer efeito imunologicamente mediado Na atuali dade o panitumumabe está aprovado para pacientes com câncer colorretal metastático refratário que tenham sido tratados com todos os outros fármacos ativos à semelhança do cetuximabe esse anticorpo é efetivo apenas no tratamento de pacientes cujos tumores expressam o KRAS do tipo selvagem Estudos clínicos recentes mostraram que esse anticorpo pode ser associado com segurança e de modo eficaz à quimioterapia à base de oxalipla tina e irinotecano no tratamento de primeira e de segunda linha do câncer colorretal metastático O exantema acneiforme e a CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 937 TABeLA 545 Fármacos antineoplásicos diversos atividade clínica e toxicidades Fármaco Mecanismo de ação1 Aplicações clínicas1 Toxicidade aguda Toxicidade tardia Bortezomibe Inibidor do proteossoma 26S resulta em infrarregulação da via de sinalização do NFkB Mieloma múltiplo linfoma de células do manto Náuseas e vômitos febre Neuropatia sensorial periférica diarreia hipotensão ortostática febre toxicidade pulmonar leucoencefalopatia posterior reversível LEPR insuficiência cardíaca congestiva ICC raros casos de prolongamento QT Carfilzomibe Inibidor do proteossoma 26S resulta em infrarregulação da via de sinalização do NFkB mantém a atividade nos tumores resistentes ao bortezomibe Mieloma múltiplo Febre Fadiga toxicidade cardíaca com ICC e infarto do miocárdio mielossupressão toxicidade pulmonar hepatotoxicidade hipotensão ortostática Erlotinibe Inibe a EGFR tirosinacinase resultando em inibição da sinalização do EGFR CPCNP câncer de pâncreas Diarreia Exantema cutâneo diarreia anorexia doença pulmonar intersticial Imatinibe Inibe a BcrAbl tirosinascinase e outras tirosinascinase receptoras incluindo PDGFR e ckit LMC tumor de células estrômicas gastrintestinal GIST LLA com cromossomo Filadélfia positivo Náuseas e vômitos Retenção de líquido com edema do tornozelo e periorbitário diarreia mialgias insuficiência cardíaca congestiva Bosutinibe Inibe a BcrAbl tirosinascinase e mantém a sua atividade nas mutações de BcrAbl resistentes ao imatinibe exceto para as mutações T315I e V299L Inibe a família Src de tirosinascinase LMC Náuseas e vômitos Diarreia retenção hídrica mielossupressão exantema cutâneo hepatotoxicidade Cetuximabe Ligase ao EGFR e inibe a sinalização distal do EGFR aumenta a resposta à quimioterapia e à radioterapia Câncer colorretal câncer de cabeça e pescoço utilizado em associação com radioterapia CPCNP Reação à infusão Exantema cutâneo hipomagnesemia fadiga doença pulmonar intersticial Panitumumabe Ligase ao EGFR e inibe a sinalização distal do EGFR aumenta a resposta à quimioterapia e à radioterapia Câncer colorretal Reação à infusão raramente Exantema cutâneo hipomagnesemia fadiga doença pulmonar intersticial Bevacizumabe Inibe a ligação do VEGF ao VEGFR resultando em inibição da sinalização do VEGF inibe a permeabilidade vascular do tumor aumenta o fluxo sanguíneo tumoral e o aporte de fármacos Câncer colorretal câncer de mama CPCNP câncer de células renais glioblastoma multiforme Hipertensão reação à infusão Eventos tromboembólicos arteriais perfuração gastrintestinal complicações da cicatrização de feridas complicações hemorrágicas proteinúria Zivaflibercepte Inibe a ligação do VEGFA VEGFB e PIGF ao VEGFR levando à inibição da sinalização do VEGF inibe a permeabilidade vascular do tumor aumenta o fluxo sanguíneo tumoral e a liberação de fármacos Câncer colorretal Hipertensão Eventos tromboembólicos arteriais perfuração gastrintestinal complicações da cicatrização de feridas complicações hemorrágicas diarreia mucosite proteinúria Sorafenibe Inibe múltiplas RTK incluindo raf cinase VEGFR2 VEGFR3 e PDGFRβ resultando em inibição da angiogênese invasão e metástase Câncer de células renais câncer hepatocelular Náuseas hipertensão Exantema cutâneo fadiga e astenia complicações hemorrágicas hipofosfatemia Sunitinibe pazopanibe Inibe múltiplas RTKs incluindo raf cinase VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFRα e PDGFRβ resultando em inibição da angiogênese invasão e metástase Câncer de células renais GIST Hipertensão Exantema cutâneo fadiga e astenia complicações hemorrágicas cardiotoxicidade resultando em ICC em casos raros 1Ver texto para siglas 938 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos hipomagnesemia constituem os dois efeitos colaterais principais associados a seu uso Apesar de ser um anticorpo totalmente hu mano são observadas reações relacionadas com a infusão em bora elas raramente ocorram erlotinibe O erlotinibe é uma pequena molécula inibidora do domínio da tirosinacinase associado ao EGFR Atualmente está apro vado como tratamento de primeira linha do CPCNP metastá tico em pacientes cujos tumores apresentam deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações do éxon 21 L858R que são refra tários a pelo menos um esquema de quimioterapia anterior O erlotinibe também está aprovado para terapia de manutenção de pacientes com CPCNP metastático cuja doença não evoluiu depois de quatro ciclos de quimioterapia à base de platina Os pacientes que não são fumantes e os que apresentam um sub tipo histológico broncoalveolar parecem ser mais responsivos a esses fármacos Além disso o erlotinibe foi aprovado para uso em associação com a gencitabina para o tratamento do câncer de pâncreas avançado É metabolizado no fígado pelo sistema enzimático CYP3A4 e a eliminação é principalmente hepática com excreção nas fezes É preciso ter cautela quando esses fár macos são administrados com medicamentos que também são metabolizados pelo sistema hepático CYP3A4 como a fenitoína e a varfarina e devese evitar o consumo de produtos contendo pomelo toranja grapefruit Os efeitos colaterais mais comuns observados com essas pequenas moléculas consistem em exan tema acneiforme diarreia anorexia e fadiga Tabela 545 Bevacizumabe zivaflibercepte sorafenibe sunitinibe e pazopanibe O fator de crescimento endotelial vascular VEGF de vascular endothelial growth factor é um dos fatores de crescimento angio gênico mais importantes O crescimento de tumores primários e metastáticos exige uma vasculatura intacta Por conseguinte a via de sinalização do VEGF representa um alvo atraente para a quimioterapia Foram desenvolvidas várias abordagens para inibir a sinalização do VEGF como a inibição das interações do VEGF com seu receptor pelo uso de anticorpos ou receptores quiméricos solúveis dirigidos para o ligante do VEGF ou a ini bição direta da atividade de tirosinacinase associada ao receptor de VEGF por pequenas moléculas inibidoras O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante cujos alvos incluem todas as formas de VEGFA Esse anticorpo ligase ao VEGFA e impede sua interação com os receptores alvo do VEGF O bevacizumabe pode ser associa do com segurança e de modo efetivo à quimioterapia à base de 5FU irinotecano e oxaliplatina no tratamento do câncer color retal metastático O bevacizumabe foi aprovado pela FDA como tratamento de primeira linha para o câncer colorretal metastáti co em associação a qualquer esquema contendo fluoropirimidina por via intravenosa Na atualidade também está aprovado em associação com quimioterapia para o CPCNP metastático e para o câncer de mama Uma vantagem potencial desse anticorpo re side no fato de que ele não parece exacerbar os efeitos tóxicos co mumente observados com a quimioterapia citotóxica As princi pais preocupações quanto à segurança do bevacizumabe incluem hipertensão incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais ataque isquêmico transitório acidente vascular encefá lico angina e infarto do miocárdio complicações de cicatrização de feridas perfurações gastrintestinais e proteinúria O zivaflibercepte é uma proteína de fusão recombinante composta de porções dos domínios extracelulares dos recepto res de VEGF VEGFR humanos 1 e 2 fundidas com a porção Fc da molécula de IgG1 humana Essa molécula atua como recep tor solúvel do VEGFA do VEGFB e do fator de crescimento placentário PIGF e ligase com afinidade significativamente maior pelo VEGFA do que o bevacizumabe Presumese que a ligação dos ligantes do VEGF impede suas interações subse quentes com os receptoresalvo do VEGF resultando em inibi ção da sinalização do VEGFR distal Esse agente foi aprovado pela FDA em associação com o esquema FOLFIRI para pacien tes com câncer colorretal metastático que evoluiu com quimio terapia à base de oxaliplatina Os principais efeitos colaterais assemelhamse àqueles observados com o bevacizumabe O sorafenibe é uma pequena molécula que inibe múltiplas tirosinascinase receptoras RTK de receptor tyrosine kinases particularmente VEGFR2 e VEGFR3 fator de crescimento derivado de plaquetas β PDGFRβ e raf cinase Foi inicial mente aprovado para o tratamento do câncer de células renais avançado estando também aprovado para o câncer hepatoce lular avançado O sunitinibe assemelhase ao sorafenibe visto que inibe múl tiplas RTK embora os tipos específicos sejam um pouco dife rentes Incluem o PDGFRα e PDGFRβ VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 e ckit O sunitinibe está aprovado para o tratamento do câncer de células renais avançado e dos tumores de células estrômicas gastrintestinais GIST após evolução da doença ou em caso de intolerância ao imatinibe O pazopanibe é uma pequena molécula que inibe múltiplas RTK particularmente VEGFR2 e VEGFR3 PDGFRβ e raf cinase Esse agente oral está aprovado para o tratamento do câncer de células renais avançado O sorafenibe o sunitinibe e o pazopanibe são metaboli zados no fígado pelo sistema CYP3A4 e a eliminação é prin cipalmente hepática com excreção do fármaco nas fezes Cada um desses fármacos apresenta interações potenciais com os fármacos que também são metabolizados pelo sistema CYP3A4 em particular a varfarina Além disso os pacientes devem evitar produtos contendo pomelo toranja grapefruit bem como o uso da ervadesãojoão visto que podem al terar a atividade clínica desses agentes Os efeitos colaterais mais comuns observados com esses fármacos consistem em hipertensão complicações hemorrágicas e fadiga Quanto ao sorafenibe observase a ocorrência de exantema cutâneo e síndrome da mão e pé em até 30 a 50 dos pacientes No que concerne ao sunitinibe observase também um risco aumen tado de disfunção cardíaca o que em alguns casos pode levar à insuficiência cardíaca congestiva AsPArAginAse A asparaginase lasparagina amidohidrolase é uma enzima ocasionalmente usada no tratamento da LLA infantil Ela hi drolisa a lasparagina circulante a ácido aspártico e amônia Como as células tumorais na LLA carecem de asparagina sintetase elas necessitam de uma fonte exógena de laspara gina Por conseguinte a depleção de lasparagina resulta em inibição efetiva da síntese de proteína Por outro lado as cé lulas normais são capazes de sintetizar a lasparagina e por tanto são menos suscetíveis à ação citotóxica da asparaginase O principal efeito colateral desse fármaco consiste em reação 940 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos para níveis normais elevar a concentração de hemoglobina para a faixa normal e aliviar os sintomas relacionados com a doença O inibidor da tirosinacinase imatinibe é considerado a terapiapadrão de primeira linha para pacientes com LMC na fase crônica não tratados previamente Quase todos os pacientes tratados com imatinibe apresentam uma resposta hematológi ca completa e até 40 a 50 dos pacientes exibem uma resposta citogenética completa Conforme descrito anteriormente esse fármaco costuma ser bem tolerado e está associado a efeitos colaterais considerados menores A princípio o dasatinibe e o nilotinibe foram aprovados para pacientes intolerantes ou resis tentes ao imatinibe cada um desses fármacos exibe atividade clí nica porém ambos também estão indicados atualmente como tratamento de primeira linha da LMC na fase crônica Além des ses inibidores da tirosinacinase outras opções de tratamento incluem a interferonaα o bussulfano outros agentes alquilan tes orais e a hidroxiureia leucemiA linfocíticA crônicA Os pacientes com leucemia linfocítica crônica LLC no estágio inicial apresentam um prognóstico relativamente satisfatório porém a terapia não tem modificado a evolução da doença En tretanto no contexto de doença de alto risco ou na presença de sintomas relacionados com a doença indicase o tratamento A clorambucila e a ciclofosfamida constituem os dois fár macos alquilantes mais utilizados no tratamento dessa doença A clorambucila frequentemente é associada à prednisona em bora não haja qualquer evidência clara de que essa associação possa produzir uma melhor taxa de resposta ou sobrevida em comparação com a clorambucila como medicação única Na maioria dos casos a ciclofosfamida é associada com vincristina e prednisona COP podendo também ser administrada com esses fármacos e doxorrubicina CHOP A bendamustina é o fármaco alquilante mais recente a ser aprovado para uso nessa doença como monoterapia ou em associação com prednisona A fludarabina um análogo do nucleosídeo de purina também é eficaz no tratamento da LLC Esse agente pode ser administra do de forma isolada em associação com a ciclofosfamida e com mitoxantrona e dexametasona ou associado ao rituximabe As terapias com anticorpos monoclonais estão sendo amplamente utilizadas na LLC sobretudo na recidiva ou na doença refratária O rituximabe é um anticorpo antiCD20 que apresenta atividade clínica documentada nesse contexto Esse anticorpo quimérico parece intensificar os efeitos antitumorais da quimioterapia cito tóxica sendo também efetivo em situações nas quais tenha havi do desenvolvimento de resistência à quimioterapia O ofatumu mabe é um anticorpo IgG1 totalmente humano que se liga a um epítopo CD20 diferente do rituximabe Convém assinalar que o ofatumumabe mantém a sua atividade nos tumores resistentes ao rituximabe atualmente está aprovado para o tratamento da LLC refratária à terapia com fludarabina e alentuzumabe LiNFoMAs De HoDGKiN e NÃo HoDGKiN linfomA de hodgKin O tratamento do linfoma de Hodgkin tem progredido de modo notável no decorrer dos últimos 40 anos Hoje esse linfoma é amplamente reconhecido como uma neoplasia de células B em que as células de ReedSternberg apresentam um rearranjo dos genes VH Além disso o genoma do vírus EpsteinBarr tem sido identificado em até 80 das amostras do tumor É necessário proceder a uma avaliação completa de esta diamento para que se possa fazer um plano definitivo de tra tamento Para os pacientes com a doença nos estágios I e IIA houve mudanças significativas na conduta terapêutica A prin cípio esses pacientes eram tratados com radioterapia de cam po extenso Todavia em virtude dos efeitos tardios bem docu mentados da radioterapia que incluem hipotireoidismo risco aumentado de cânceres secundários e doença arterial corona riana a conduta atual recomendada consiste em terapia de mo dalidade associada com um breve ciclo de poliquimioterapia e radioterapia de campo O principal progresso para os pacientes com linfoma Hodgkin avançado nos estágios III e IV provém do desenvolvimento da quimioterapia MOPP mecloretamina vincristina procarbazina e prednisona na década de 1960 A princípio esse esquema produziu uma elevada taxa de resposta completa da ordem de 80 a 90 com cura em até 60 dos pa cientes Recentemente foi constatado que o esquema contendo antraciclina denominado ABVD doxorrubicina bleomicina vimblastina e dacarbazina é mais eficaz e menos tóxico do que o MOPP particularmente no que concerne à incidência de infertilidade e neoplasias malignas secundárias Em geral são administrados quatro ciclos de ABVD Um esquema alternati vo denominado Stanford V utiliza um ciclo de 12 semanas de poliquimioterapia doxorrubicina vimblastina mecloretami na vincristina bleomicina etoposídeo e prednisona seguida de radioterapia Com todos esses esquemas esperase que mais de 80 dos pacientes previamente não tratados com linfoma de Hodgkin avançado estágios III e IV tenham uma remissão completa com o desaparecimento de todos os sintomas relacionados com a doença e das evidências objetivas dela Em geral cerca de 50 a 60 dos pacientes com linfoma Hodgkin são curados linfomA nÃo hodgKin O linfoma não Hodgkin é uma doença heterogênea e as ca racterísticas clínicas dos subgrupos dos linfomas não Hodgkin estão relacionadas com as manifestações histopatológicas sub jacentes e a extensão do comprometimento da doença Em ge ral os linfomas nodulares ou foliculares apresentam prognós tico muito mais satisfatório com sobrevida mediana de até sete anos em comparação com os linfomas difusos cuja sobrevida mediana é de cerca de 1 a 2 anos A poliquimioterapia constitui o tratamentopadrão para os pacientes com linfoma não Hodgkin difuso O esquema contendo antraciclina CHOP ciclofosfamida doxorrubicina vincristina e prednisona tem sido considerado o melhor trata mento em termos de terapia inicial Na atualidade os estudos clínicos de fase III randomizados mostraram que a associação do esquema CHOP com rituximabe resulta em melhores taxas de resposta sobrevida sem doença e sobrevida global em com paração com a quimioterapia com CHOP isoladamente Os linfomas foliculares nodulares são tumores de baixo grau e de crescimento considerado lento que tendem a se manifestar em um estágio avançado e que costumam estar confinados aos linfonodos à medula óssea e ao baço Essa forma de linfoma não Hodgkin quando manifestada em um estágio avançado é con siderada incurável sendo o tratamento geralmente paliativo CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 941 Até o momento não há evidências de que o tratamento ime diato com poliquimioterapia possa oferecer qualquer benefício clínico em relação à observação rigorosa e espera vigilante com instituição de quimioterapia por ocasião do aparecimento dos sintomas da doença MieLoMA MÚLTiPLo Essa neoplasia maligna de plasmócitos constitui um dos mode los de doença neoplásica nos seres humanos visto que se origi na de uma única célulatronco tumoral Além disso as células tumorais produzem uma proteína marcadora imunoglobulina do mieloma que permite a quantificação da carga corporal total de células tumorais O mieloma múltiplo acomete princi palmente a medula óssea e o osso provocando dor óssea lesões líticas fraturas ósseas e anemia bem como aumento da susce tibilidade à infecção Os pacientes com mieloma múltiplo são em sua maioria sintomáticos por ocasião do estabelecimento inicial do diag nóstico e necessitam de tratamento com quimioterapia cito tóxica O tratamento com a associação do fármaco alquilante melfalano e prednisona protocolo MP tem sido considerado um esquemapadrão por quase 30 anos Cerca de 40 dos pa cientes respondem à associação MP e a duração mediana da remissão é de 2 a 25 anos Em pacientes considerados candidatos à terapia em alta dose com transplante de célulatronco devese evitar o uso de melfalano e de outros fármacos alquilantes visto que eles po dem afetar o sucesso da coleta de célulastronco A talidomida é um fármaco bem estabelecido para o tra tamento da doença refratária ou com recidiva e cerca de 30 dos pacientes respondem a essa terapia Mais recentemente a talidomida passou a ser usada em associação com dexameta sona e foram observadas taxas de resposta que se aproximam de 65 Hoje existem estudos em andamento para comparar diretamente a associação de vincristina doxorrubicina e dexa metasona protocolo VAD com a associação de talidomida e dexametasona Em alguns pacientes em particular naqueles com estado de baixo desempenho a administração de dexame tasona em pulsos como fármaco único em uma base semanal pode ser efetiva na avaliação dos sintomas A lenalidomida e a pomalidomida são dois análogos imunomoduladores IMiD da talidomida A lenalidomida está aprovada em associação com dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam anteriormente pelo menos um tratamento e os dados clínicos obtidos mostram que essa associação é efetiva como terapia de primeira linha A pomalidomida é o IMiD mais recente a receber aprovação esse fármaco pode ser capaz de superar a resistência à talidomida e à lenalidomida Os perfis de efeitos colaterais desses IMiD parecem ser semelhantes em bora a neurotoxicidade seja observada mais comumente com a talidomida com ocorrência ligeiramente menos frequente com a pomalidomida e rara com a lenalidomida O bortezomibe foi o primeiro aprovado para uso no mie loma múltiplo refratário ou que sofreu recidiva Hoje em dia é amplamente usado como terapia de primeira linha Acredita se que esse fármaco exerça seus principais efeitos citotóxi cos por meio da inibição do proteassomo 26S resultando em infrarregulação da via de sinalização do fator nuclear capa B NFkB que é considerada uma importante via de sinalização nessa doença Convém assinalar que a inibição do NFkB tam bém demonstrou restaurar a quimiossensibilidade Com base nesse mecanismo de ação mais esforços estão sendo envidados para o desenvolvimento do bortezomibe em vários esquemas de associação O carfilzomibe é um inibidor do proteassomo 26S epoxicetona que foi aprovado para pacientes com mieloma múltiplo que receberam anteriormente pelo menos dois trata mentos incluindo o bortezomibe e um agente imunomodula dor O carfilzomibe é importante visto que é capaz de superar a resistência ao bortezomibe e estudos préclínicos e clínicos sugerem que ele possui uma atividade de amplo espectro nas neoplasias malignas hematológicas e nos tumores sólidos CÂNCer De MAMA estágios i e ii O tratamento do câncer de mama primário tem evoluído de modo notável em decorrência dos esforços envidados para o estabelecimento precoce do diagnóstico pelo incentivo do au toexame bem como da procura de centros de detecção do cân cer e a implantação de abordagens de modalidade combinada incorporando a quimioterapia sistêmica como adjuvante da ci rurgia e da radioterapia As mulheres com a doença no estágio I tumores primários pequenos e dissecção negativa dos linfo nodos axilares atualmente são tratadas apenas com cirurgia e apresentam uma probabilidade de cura de 80 As mulheres com doença com linfonodos positivos apre sentam alto risco de recidiva tanto local como sistêmica Por conseguinte o estado dos linfonodos indica diretamente o risco de micrometástases distantes ocultas Nessa situação foi constatado que o uso pósoperatório de quimioterapia adju vante sistêmica com seis ciclos de ciclofosfamida metotrexato e fluoruracila protocolo CMF ou de fluoruracila doxorrubi cina e ciclofosfamida FAC reduz de forma significativa a taxa de recidiva e prolonga a sobrevida Os esquemas alternativos com benefício clínico equivalente incluem quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida bem como seis ciclos de fluo ruracila epirrubicina e ciclofosfamida FEC Cada um desses esquemas quimioterápicos tem sido benéfico para mulheres com câncer de mama no estágio II com um ou mais linfono dos acometidos As mulheres com quatro ou mais linfonodos acometidos têm tido benefício limitado até o momento com a quimioterapia adjuvante Uma análise em longo prazo de monstrou claramente uma melhora nas taxas de sobrevida em mulheres na prémenopausa com linfonodos positivos tratadas de modo agressivo com poliquimioterapia utilizando múltiplos fármacos Os resultados de três ensaios clínicos randomizados claramente demonstram que a adição de trastuzumabe um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor HER2neu à quimioterapia adjuvante contendo antraciclina e taxano be neficia as mulheres com câncer de mama que hiperexpressam HER2 em termos de sobrevida sem doença e sobrevida global O câncer de mama foi a primeira neoplasia que demonstrou ser responsiva à manipulação hormonal O tamoxifeno é be néfico em mulheres na pósmenopausa quando administrado isoladamente ou em associação com quimioterapia citotóxica A recomendação atual consiste em administrar tamoxifeno du rante cinco anos de terapia contínua após ressecção cirúrgica Uma duração mais longa da terapia com tamoxifeno não pare ce oferecer qualquer benefício clínico adicional As mulheres na pósmenopausa que completarem 5 anos de terapia com tamo xifeno devem receber um inibidor da aromatase como o anas trozol durante pelo menos 25 anos embora a duração ideal 942 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos não seja conhecida Em mulheres que completarem 2 a 3 anos de terapia com tamoxifeno recomendase atualmente o trata mento com um inibidor da aromatase por um período total de cinco anos de terapia hormonal ver Capítulo 40 Os resultados de vários estudos clínicos randomizados de câncer de mama estabeleceram que a quimioterapia adjuvante para mulheres na prémenopausa e a administração de tamo xifeno adjuvante a mulheres na pósmenopausa são benéficas para os casos de câncer de mama no estágio I com linfonodos negativos Embora esse grupo de pacientes tenha o menor ris co geral de recidiva após cirurgia como único tratamento cerca de 35 a 50 no decorrer de 15 anos esse risco pode ser ainda mais reduzido com terapia adjuvante estágios iii e iV A abordagem a mulheres com câncer de mama avançado con tinua sendo um grande desafio visto que as opções atuais de tratamento são apenas paliativas A poliquimioterapia a tera pia endócrina ou uma associação de ambas resultam em taxas globais de resposta de 40 a 50 com taxa de resposta completa de apenas 10 a 20 Os cânceres de mama que expressam re ceptores de estrogênio ER ou receptores de progesterona PR conservam as sensibilidades hormonais intrínsecas da mama normal incluindo a resposta de estimulação do crescimento aos hormônios ovarianos suprarrenais e hipofisários As pa cientes que apresentam melhora com procedimentos de ablação hormonal também respondem à adição de tamoxifeno Na atua lidade os inibidores da aromatase anastrozol e letrozol estão aprovados como terapia de primeira linha para mulheres com câncer de mama avançado cujos tumores apresentam receptores de hormônios Além disso esses agentes e o exemestano foram aprovados como terapia de segunda linha após tratamento com tamoxifeno As pacientes com comprometimento significativo do pul mão do fígado ou do cérebro e aquelas com doença rapida mente progressiva raras vezes se beneficiam de manobras hormonais nesses casos indicase a quimioterapia sistêmica inicial Para os 25 a 30 dos casos de pacientes com câncer de mama cujos tumores expressam o receptor de superfície celular HER2neu dispõese do anticorpo monoclonal humanizado antiHER2neu o trastuzumabe para uso terapêutico como monoterapia ou em associação com quimioterapia citotóxica Cerca de 50 a 60 das pacientes com doença metastática respondem à quimioterapia inicial Uma ampla variedade de fármacos antineoplásicos tem atividade nessa doença incluin do antraciclinas doxorrubicina mitoxantrona e epirrubicina taxanos docetaxel paclitaxel e paclitaxel ligado à albumina com o inibidor de microtúbulos ixabepilona navelbina cape citabina gencitabina ciclofosfamida metotrexato e cisplatina As antraciclinas e os taxanos constituem duas das classes dos fármacos citotóxicos mais ativos Foi constatado que a poliqui mioterapia induz remissões maiores e de maior duração em até 50 a 80 das pacientes e hoje os esquemas que contêm antra ciclina são considerados o padrão de tratamento na terapia de primeira linha Com a maioria dos esquemas de associação as remissões parciais têm uma duração mediana de cerca de 10 meses ao passo que as remissões completas apresentam uma duração de cerca de 15 meses Infelizmente apenas 10 a 20 das pacientes obtêm remissões completas com qualquer um desses esquemas e conforme já assinalado as remissões com pletas não costumam ser prolongadas CÂNCer De PrÓsTATA O câncer de próstata foi o segundo tipo de câncer a demons trar uma resposta à manipulação hormonal O tratamento de escolha para a doença em estágio avançado consiste em elimi nar a produção de testosterona pelos testículos por meio de castração cirúrgica ou química A orquiectomia bilateral ou a estrogenioterapia na forma de dietilestilbestrol eram usadas como terapia de primeira linha Na atualidade a abordagem preferida consiste no uso de agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante LHRH incluindo agonistas da leuprolida e gosserrelina isoladamente ou em associação com um antiandrogênio p ex flutamida bicalutamida ou nilu tamida Não parece haver qualquer vantagem de sobrevida com bloqueio androgênico total pelo uso de uma associação de agonista do LHRH e agente antiandrogênico em compara ção com a monoterapia A abiraterona um inibidor da sínte se de esteroides ver Capítulo 39 foi recentemente aprovada O tratamento hormonal diminui os sintomas particularmen te a dor óssea em 70 a 80 dos pacientes e pode produzir uma redução significativa dos níveis de antígeno prostático específico PSA amplamente aceito como marcador substitu to da resposta ao tratamento no câncer de próstata Embora a manipulação hormonal inicial seja capaz de controlar os sinto mas por um período de até dois anos os pacientes costumam apresentar doença progressiva As terapias hormonais de se gunda linha consistem em aminoglutetimida mais hidrocorti sona o agente antifúngico cetoconazol mais hidrocortisona ou hidrocortisona como medicação única Infelizmente quase todos os pacientes com câncer de prós tata avançado tornamse refratários à terapia hormonal Um esquema de mitoxantrona e prednisona foi aprovado para os casos de câncer de próstata refratário a hormônios visto que proporciona paliação efetiva nos pacientes que apresentam dor óssea significativa A estramustina é um fármaco antimicro tubular que produz uma taxa de resposta de quase 20 como fármaco isolado Entretanto quando utilizada em associação com etoposídeo ou com um taxano como o docetaxel ou o paclitaxel as taxas de resposta aumentam em mais de duas ve zes alcançando 40 a 50 Recentemente foi constatado que a associação de docetaxel e prednisona confere uma vantagem em termos de sobrevida quando comparada ao esquema de mitoxantronaprednisona hoje essa associação é o padrão de tratamento para o câncer de próstata refratário aos hormônios CÂNCeres GAsTriNTesTiNAis O câncer colorretal CCR é o tipo mais comum de neoplasia maligna gastrintestinal Nos Estados Unidos quase 150 mil no vos casos são diagnosticados a cada ano no mundo inteiro são diagnosticados quase 12 milhão de casos anualmente Por oca sião de sua manifestação inicial apenas cerca de 40 a 45 dos casos são potencialmente curáveis com a cirurgia Os pacientes com doença nos estágios II e III de alto risco são candidatos à quimioterapia adjuvante com um esquema à base de oxalipla tina em associação com 5FU mais leucovorina FOLFOX ou FLOX ou com capecitabina oral XELOX sendo geralmente tratados por um período de seis meses após a ressecção cirúr gica O tratamento com esses esquemas de associação diminui a taxa de recidiva após a cirurgia em 35 e claramente melhora a sobrevida normal do paciente em comparação com a cirurgia apenas CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 943 No decorrer desses últimos 10 anos houve avanços signifi cativos no tratamento do CCR metastático Dispõese de quatro agentes citotóxicos ativos a 5FU a fluoropirimidina oral cape citabina a oxaliplatina e o irinotecano bem como cinco agentes biológicos ativos o anticorpo antiVEGF bevacizumabe a pro teína de fusão recombinante zivaflibercepte que é direcionada para o VEGFA VEGFB e PIGF os anticorpos antiEGFR ce tuximabe e panitumumabe e a pequena molécula inibidora TKI regorafenibe Em geral uma fluoropirimidina com 5FU por via intravenosa ou a capecitabina oral constitui a base dos esquemas de quimioterapia citotóxica Estudos clínicos recentes mostraram que em tumores com o homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten KRAS VKiras2 de tipo selvagem os esquemas FOLFOXFOLFIRI em associação com o anticorpo antiVEGF bevacizumabe ou com o anticorpo antiEGFR cetuximabe ou panitumumabe resultam em melhora significativa da eficácia clínica sem agravamento dos efeitos tóxicos normalmente ob servados com a quimioterapia Para que o paciente obtenha o benefício máximo ele deve ser tratado com cada um desses fár macos ativos em uma abordagem de tratamento contínuo Com essa estratégia a sobrevida global mediana está atualmente na faixa de 24 a 28 meses e em alguns casos aproximase de 3 anos A incidência de câncer gástrico câncer esofágico e câncer de pâncreas é muito menor que a do CCR todavia essas neoplasias malignas tendem a ser mais agressivas e resultam em maiores sintomas relacionados com o tumor Na maioria dos casos não podem ser ressecadas por completo na cirurgia visto que a maior parte dos pacientes apresenta doença localmente avançada ou metastática por ocasião do diagnóstico inicial A quimioterapia à base de 5FU que utiliza a 5FU intravenosa ou a capecitabina oral é considerada o principal suporte para esquemas específicos para os cânceres gastresofágicos Além disso os esquemas à base de cisplatina em associação com irinotecano ou com um dos ta xanos paclitaxel ou docetaxel também exibem atividade clínica Na atualidade estão sendo relatadas taxas de resposta na faixa de 40 a 50 Estudos recentes mostraram que a adição do fármaco biológico trastuzumabe a esquemas de quimioterapia contendo cisplatina proporciona um benefício significativo para pacientes com câncer gástrico cujos tumores hiperexpressam o receptor HER2neu Embora a gencitabina tenha sido aprovada para uso como único fármaco no câncer de pâncreas metastático a taxa de resposta global é inferior a 10 e as respostas completas são muito raras Esforços intensos continuam sendo envidados para incorporar a gencitabina a vários esquemas de associação e iden tificar novos fármacos dirigidos para as vias de transdução de sinais que se acredita serem críticas para o crescimento do cân cer de pâncreas Um desses fármacos é o erlotinibe Esse fármaco está aprovado para uso em associação com a gencitabina no cân cer de pâncreas localmente avançado ou metastático embora a melhora no benefício clínico seja considerada pequena Há tam bém evidências que sustentam o uso da quimioterapia adjuvante com gencitabina como único fármaco ou 5FUleucovorina em pacientes com câncer de pâncreas no estágio inicial submetidos à ressecção cirúrgica bemsucedida CÂNCer De PuLMÃo O câncer de pulmão é dividido em dois subtipos histopatológi cos principais de células não pequenas CPCNP e de células pequenas CPCP O CPCNP responde por cerca de 75 a 80 de todos os casos de câncer de pulmão e nesse grupo estão in cluídos o adenocarcinoma o câncer de células escamosas e o câncer de grandes células e o CPCP é responsável pelos 20 a 25 restantes Quando se estabelece o diagnóstico de CPCNP em um estágio avançado com doença metastática o prognós tico é pouco otimista com sobrevida mediana de cerca de oito meses É evidente que a prevenção principalmente ao evitar o tabagismo e a detecção precoce continuam sendo a maneira mais importante de controle Quando diagnosticado em um estágio inicial a ressecção cirúrgica leva à cura do paciente Além disso estudos recentes mostraram que a quimioterapia adjuvante à base de platina proporciona um benefício em ter mos de sobrevida para os pacientes com a doença nos estágios patológicos IB II e IIIA Entretanto na maioria dos casos já ocorreram metástases distantes por ocasião do diagnóstico Em certas ocasiões a radioterapia pode ser utilizada para a paliação da dor da obstrução das vias respiratórias ou do sangramento e para o tratamento dos pacientes cujo estado de desempenho não permita um tratamento mais agressivo Em pacientes com doença avançada em geral recomenda se a quimioterapia sistêmica Os esquemas de associação que incluem um agente de platina platinum doublets dupletos de platina parecem ser superiores aos esquemas com doublets sem platina e tanto a cisplatina como a carboplatina constituem agentes de platina apropriados para esses esquemas Quanto ao segundo fármaco o paclitaxel e a vinorelbina parecem ter ativi dade independente da histologia ao passo que o antifolato pe metrexede deve ser usado para o câncer de células não escamo sas e a gencitabina para o câncer de células escamosas Para os pacientes com bom estado de desempenho e para aqueles com histologia não escamosa a associação do anticorpo antiVEGF bevacizumabe com carboplatina e paclitaxel constitui a opção de tratamento padrão Em pacientes que não são considerados candidatos apropriados à terapia com bevacizumabe e naqueles com histologia de células escamosas uma estratégia de tratamen to razoável consiste em um esquema de quimioterapia à base de platina em associação ao anticorpo antiEGFR cetuximabe Na atualidade a quimioterapia de manutenção com pemetrexede é usada em pacientes com CPCNP não escamoso cuja doença não tenha progredido depois de quatro ciclos de quimioterapia de primeira linha à base de platina Por fim a terapia de primei ra linha com erlotinibe melhora os resultados em pacientes com CPCNP que apresentam mutações do EGFR sensibilizadoras O CPCP constitui a forma mais agressiva de câncer de pul mão Em geral é muito sensível pelo menos no início a es quemas de associação à base de platina incluindo cisplatina e etoposídeo ou cisplatina e irinotecano Infelizmente quase todos os pacientes com doença extensa acabam desenvolvendo resistência aos fármacos Quando diag nosticada em um estágio inicial essa doença tem muitas chan ces de cura com uma abordagem de modalidade combinada de quimioterapia e radioterapia A topotecana é usada como mo noterapia de segunda linha em pacientes que não conseguiram responder a um esquema à base de platina CÂNCer De oVário Na maioria das pacientes o câncer de ovário permanece ocul to e tornase sintomático somente após sofrer metástases para a cavidade peritonial Nesse estágio costuma manifestarse na forma de ascite maligna É importante efetuar um estadiamento acurado desse câncer com laparoscopia ultrassonografia e to mografia computadorizada As pacientes com a doença no es tágio I parecem beneficiarse de radioterapia de todo o abdome 944 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos e podem obter benefício adicional com a poliquimioterapia uti lizando cisplatina e ciclofosfamida A poliquimioterapia é a abordagempadrão para a doença nos estágios III e IV Estudos clínicos randomizados mostra ram que a associação com paclitaxel e cisplatina proporciona um benefício em termos de sobrevida em comparação com a combinaçãopadrão anterior de cisplatina e ciclofosfamida Re centemente a combinação de carboplatina e paclitaxel tornou se o tratamento de escolha Em pacientes que apresentam do ença recorrente a topotecana a altretamina ou a doxorrubicina lipossomal são usadas como monoterapia CÂNCer De TesTÍCuLo A introdução da poliquimioterapia à base de platina produziu uma mudança impressionante no tratamento de pacientes com câncer testicular avançado Na atualidade recomendase a qui mioterapia para os pacientes com seminomas nos estágios IIC e III e doença não seminomatosa Mais de 90 dos pacientes res pondem à quimioterapia e dependendo da extensão e da gra vidade da doença são obtidas remissões completas em até 70 a 80 dos casos Mais de 50 dos pacientes que obtêm remissão completa são curados com quimioterapia Nos pacientes com características de risco satisfatórias o uso de três ciclos de cis platina etoposídeo e bleomicina protocolo PEB ou de quatro ciclos de cisplatina e etoposídeo fornece resultados praticamen te idênticos Em pacientes com doença de alto risco podese utilizar a associação de cisplatina etoposídeo e ifosfamida bem como etoposídeo e bleomicina com cisplatina em altas doses MeLANoMA MALiGNo O melanoma maligno é curável com ressecção cirúrgica quando se manifesta localmente ver também Capítulo 61 Entretanto uma vez diagnosticada a ocorrência de metástases tratase de um dos cânceres de tratamento mais difícil devido à sua resis tência a fármacos Embora a dacarbazina a temozolomida e a cisplatina sejam os agentes citotóxicos mais ativos para essa doen ça as taxas de resposta global para esses fármacos permane cem baixas Os agentes biológicos incluindo a interferonaα e a interleucina2 IL2 exibem maior atividade do que os agentes citotóxicos tradicionais e o tratamento com IL2 em altas doses tem produzido curas ainda que em um subgrupo relativamen te pequeno de pacientes O ipilimumabe é o agente biológico mais recente aprovado para o melanoma metastático Essa mo lécula ligase ao antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos CTLA4 que está expresso na superfície das células T CD4 e CD8 ativadas Normalmente o CTLA4 atua como freio na atividade antitumoral das células T A ligação do ipilimumabe resulta em inibição da interação entre o CTLA4 e seus ligantes alvo CD80CD86 e assim potencializa as respostas imunes das células T incluindo ativação e proliferação das células T Foram relatadas respostas notáveis em um pequeno número de pacientes porém o fármaco apresenta toxicidade significativa Estudos estão pesquisando atualmente a associação da IL2 com ipilimumabe bem como esquemas de associação incluindo o ipilimumabe e outros inibidores de pontos de controle imunes direcionados para a via de sinalização do receptor de morte pro gramada 1 PD1 ligante de morte programada 1 PDL1 Foi identificada a mutação BRAFV600E na grande maioria dos melanomas Essa mutação resulta em ativação constituti va da BRAF cinase levando à ativação das vias de sinalização distais envolvidas no crescimento e na proliferação celulares Desde 2011 duas pequenas moléculas inibidoras orais e alta mente seletivas de BRAFV600E foram aprovadas para o me lanoma metastático vemurafenibe e dabrafenibe Estudos estão sendo realizados para determinar a sua atividade em asso ciação com outros agentes citotóxicos e biológicos para o me lanoma metastático bem como sua potencial função na terapia adjuvante e neoadjuvante do melanoma no estágio inicial Um novo agente o trametinibe foi aprovado para pacientes com melanoma metastático cujos tumores expressam a muta ção BRAFV600E ou V600K Essa pequena molécula atua como inibidor da cinase regulada por sinal extracelular ativada por mi tógeno MEK e embora esteja aprovada para uso como mono terapia os estudos clínicos conduzidos até o momento sugerem que a sua atividade clínica mais promissora é observada quando usada em associação com um inibidor de BRAF CÂNCer De CÉreBro Em geral a quimioterapia tem sido apenas de eficácia limitada no tratamento dos gliomas malignos Em virtude de sua capa cidade de atravessar a barreira hematencefálica as nitrosureias têm sido historicamente os fármacos mais ativos para essa do ença A carmustina BCNU tem sido usada como fármaco iso lado ou a lomustina CCNU pode ser usada em associação com procarbazina e vincristina esquema PCV Além disso o agente alquilante temozolomida apresenta atividade quando associado à radioterapia esse fármaco também é usado em pacientes com diagnóstico recente de glioblastoma multiforme GMB bem como naqueles com doença recorrente Foi constatado que o subtipo histopatológico oligodendroglioma é particularmente quimiossensível e o esquema PCV constitui o tratamento de escolha para essa doença Atualmente ficou bem estabelecido que o anticorpo antiVEGF bevacizumabe isoladamente ou em associação com quimioterapia apresenta atividade clínica docu mentada no GBM do adulto Na atualidade o bevacizumabe está aprovado como monoterapia para o GBM do adulto na presença de doença progressiva após quimioterapia de primeira linha NeoPLAsiAs seCuNDáriAs e QuiMioTerAPiA Do CÂNCer O desenvolvimento de neoplasias secundárias constitui uma complicação tardia dos fármacos alquilantes e da epipodofilo toxina etoposídeo Para ambas as classes de fármacos a neopla sia maligna secundária mais frequente é a leucemia mieloide aguda LMA Em geral ocorre desenvolvimento de LMA em até 15 dos pacientes com linfoma de Hodgkin submetidos à radioterapia mais quimioterapia MOPP bem como em pacien tes com mieloma múltiplo carcinoma de ovário ou carcinoma de mama tratados com melfalano Observase um risco aumen tado de LMA apenas 2 a 4 anos após o início da quimioterapia se tornando máximo em 5 e 9 anos Com a melhora da eficácia clínica de vários esquemas de poliquimioterapia resultando em sobrevida prolongada e em alguns casos em uma verdadei ra cura do câncer o problema de como os segundos cânceres podem afetar a sobrevida em longo prazo assume maior im portância Já existem evidências de que certos fármacos alqui lantes ciclofosfamida podem ser menos carcinogênicos do que outros p ex melfalano Além da LMA foram descritas outras neoplasias malignas secundárias incluindo linfoma não Hodgkin e câncer de bexiga sendo este último em geral mais associado à terapia com ciclofosfamida CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer 945 reFerÊNCiAs Livros e monografias Abeloff MD et al Clinical Oncology 5th ed Elsevier 2014 Barakat RR et al Principles and Practice of Gynecologic Oncology 5th ed Lip pincott Williams Wilkins 2009 Chabner BA Longo DL Cancer Chemotherapy and Biotherapy Principles and Practice 5th ed Lippincott Williams Wilkins 2011 Chu E DeVita VT Jr Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014 14th ed Jones Bartlett 2013 DeVita VT Jr Hellman S Rosenberg SA Cancer Principles and Practice of Oncology 9th ed Lippincott Williams Wilkins 2011 Harris JR et al Diseases of the Breast 4th ed Lippincott Williams Wilkins 2009 Hoppe R et al Textbook of Radiation Oncology 3rd ed Elsevier 2010 Kantoff PW et al Prostate Cancer Principles and Practice Lippincott Williams Wilkins 2001 Kelsen DP et al Gastrointestinal Oncology Principles and Practices 2nd ed Lippincott Williams Wilkins 2007 Kufe D et al Cancer Medicine 7th ed BC Decker 2006 Mendelsohn J et al The Molecular Basis of Cancer 3rd ed Saunders 2008 Pass HI et al Principles and Practice of Lung Cancer The Official Reference Text of the International Association for the Study of Lung Cancer IASLC 4th ed Lippincott Williams Wilkins 2010 Pizzo PA Poplack AG Principles and Practice of Pediatric Oncology 6th ed Lippincott Williams Wilkins 2010 Weinberg RA Biology of Cancer 2nd ed Taylor Francis 2013 Artigos e revisões DeVita VT Chu E The history of cancer chemotherapy Cancer Res 2008 688643 Redmond KM et al Resistance mechanisms to cancer chemo therapy Front Biosci 2008135138 resuMo Fármacos antineoplásicoss Ver Tabelas 542 a 545 resPosTA Do esTuDo De CAso A taxa de sobrevida de cinco anos para pacientes com CCR de estágio III de alto risco é da ordem de 25 a 30 Como o paciente não apresentou sintomas depois da ci rurgia e não tem qualquer doença comórbida ele seria um candidato apropriado à quimioterapia adjuvante agressi va A quimioterapia adjuvante costuma ser iniciada den tro de 4 a 6 semanas após a cirurgia visando propiciar um tempo suficiente para a cicatrização da ferida cirúrgica A recomendação habitual consiste na administração duran te seis meses de quimioterapia à base de oxaliplatina com infusão de 5FU ou capecitabina oral como a fluoropirimi dina básica em associação com oxaliplatina Os pacientes com deficiência parcial ou completa da enzima dihidropirimidina desidrogenase DPD apre sentam uma incidência aumentada de toxicidade grave às fluoropirimidinas na forma de mielossupressão toxi cidade gastrintestinal na forma de mucosite e diarreia e neurotoxicidade Embora a ocorrência de mutações na DPD possa ser identificada em células mononucleares do sangue periférico quase 50 dos pacientes que apresen tam efeitos tóxicos graves da 5FU não têm uma muta ção definida no gene DPD Além disso essas mutações podem não levar a uma expressão reduzida da proteína DPD nem a uma alteração da atividade enzimática Por esse motivo o teste genético não é recomendado nesse momento como parte da prática clínica de rotina Atual mente dispõese de um imunoensaio que pode medir os níveis de 5FU no sangue periférico o que pode ajudar a orientar a dosagem de 5FU mesmo em pacientes com deficiência de DPD CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 947 Na resposta inflamatória deflagrada por infecção neutrófi los e monócitos vindos da circulação periférica penetram nos tecidos Esse influxo celular é mediado pela ação das citoci nas quimiotáticas quimiocinas p ex interleucina8 IL8 CXCL8 proteína quimiotática de macrófago 1 MCP1 de macrophage chemotactic protein1 CCL2 e proteína inflama tória 1α do macrófago MIP1α de macrophage inflammatory protein1α CCL3 liberadas de células endoteliais ativadas e de células imunes em sua maioria macrófagos teciduais no local da inflamação A saída das células imunes dos vasos sanguíne os para o sítio inflamatório é mediada por interações adesivas entre receptores da superfície celular p ex lselectina integri nas nas células imunes e ligantes p ex sialilLewis x molécu la de adesão intercelular 1 ICAM1 de intercellular adhesion molecule1 na superfície da célula endotelial ativada Os ma crófagos teciduais assim como as células dendríticas expres sam receptores de reconhecimento de padrão PRRs de pattern recognition receptors que incluem os receptores semelhantes a Toll TLR de Tolllike receptors os receptores semelhantes ao domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeo NOD de nucleotidebinding oligomerization domain NLR de NODlike receptors os receptores de depuração os receptores de manose e a proteína de ligação de lipopolissacarídeos LPS que reco nhecem componentes importantes do patógeno conservados pela evolução referidos como padrões de moléculas associados a patógeno PAMP de pathogenassociated molecular patterns São exemplos de PAMP o DNA CpG não metilado derivado do micróbio a flagelina o RNA de fita dupla os peptideoglicanos e a LPS Os PRR reconhecem os PAMP em diversos componentes dos patógenos e estimulam a liberação de citocinas próinfla matórias quimiocinas e interferonas Quando a resposta imune inata é executada com sucesso o patógeno invasor é ingerido degradado e eliminado e a doença é evitada ou encurtada Além dos monócitos e neutrófilos as células natural killer NK natural killer T NKT e gama delta T γδT recrutadas para o sítio inflamatório contribuem para a resposta inata ao secretar interferonagama IFNγ e interleucina17 IL17 que respectivamente ativam macrófagos teciduais e células dendríticas residentes e recrutam neutrófilos para eliminar com sucesso os patógenos invasores As células NK são assim de nominadas por serem capazes de reconhecer e destruir células normais infectadas por vírus e células tumorais sem estimu lação prévia Essa atividade é regulada por receptores seme lhantes à imunoglobulina da célula destruidora KIR de killer cell immunoglobulinlike receptors na superfície da célula NK específicos para as moléculas de classe I do complexo de his tocompatibilidade principal MHC Quando as células NK se ligam às proteínas de classe I do MHC expressas em todas as células nucleadas esses receptores liberam sinais inibitórios impedindo que elas matem as células normais do hospedei ro As células tumorais ou as células infectadas por vírus que apresentam expressão infrarregulada do MHC de classe I não se acoplam a esses KIR resultando na ativação das células NK e subsequente destruição da célulaalvo As células NK matam célulasalvo liberando grânulos citotóxicos como perforinas e granzimas que induzem a morte celular programada As células NKT expressam receptores de célula T bem como receptores comumente encontrados nas células NK As células NKT reconhecem os antígenos lipídicos microbianos apresenta dos por uma classe única de moléculas semelhantes a MHC co nhecidas como CD1 e foram implicadas na defesa do hospedeiro contra agentes microbianos doenças autoimunes e tumores o sistema imune adaptativo O sistema imune adaptativo é mobilizado a partir de indícios advindos da resposta inata quando os processos inatos são in capazes de lidar com uma infecção O sistema imune adaptativo tem algumas características que contribuem para seu sucesso na eliminação de patógenos Entre elas estão as capacidades de 1 responder a diversos antígenos cada qual de uma manei ra específica 2 discriminar entre antígenos estranhos não próprios patógenos e antígenos próprios do hospedeiro e 3 responder a um antígeno previamente encontrado de uma maneira aprendida desencadeando uma vigorosa resposta de memória Essa resposta adaptativa culmina na produção de an ticorpos que são os efetores da imunidade humoral e na ativa ção de linfócitos T que são os efetores da imunidade mediada por células A indução de resposta imune adaptativa específica requer a participação das células apresentadoras de antígenos APC incluindo células dendríticas DCs macrófagos e linfócitos B Essas células têm participação central na indução de resposta imune adaptativa em razão de sua capacidade de fagocitar antíge nos particulares p ex patógenos ou de realizar a endocitose de antígenos proteicos e digerilos enzimaticamente para gerar pep tídeos que são então carregados nas proteínas MHC de classe Interferonas e interleucinas são citocinas que serão discutidas mais adiante neste capítulo siGLAs ADA Adenosinadesaminase ALG Globulina antilinfocitária APC Célula apresentadora de antígeno ATG Globulina antitimocitária CsF Fator estimulador de colônias CTL Linfócito T citotóxico DC Célula dendrítica DeVH Doença do enxerto versus hospedeiro DTH Hipersensibilidade do tipo tardia FKBP Proteína de ligação de FK HAMA Anticorpo humano anticamundongo HLA Antígeno leucocitário humano iDCs Imunodeficiência combinada severa iFN Interferona igiV Imunoglobulina intravenosa iL Interleucina LFA Antígeno associado à função leucocitária MAB Anticorpo monoclonal MHC Complexo de histocompatibilidade principal NK Célula Célula natural killer destruidora natural TCr Receptor da célula T TGFβ Fator transformador de crescimento β Th1 Th2 Células T auxiliares dos tipos 1 e 2 TNF Fator de necrose tumoral 948 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos I ou de classe II e apresentados ao receptor de células T TCR de superfície celular Figura 552 As células T CD8 reconhe cem os complexos de peptídeo e MHC de classe I já as células T CD4 reconhecem os complexos de peptídeo e MHC de classe II Pelo menos dois sinais são necessários para a ativação de células T O primeiro sinal é produzido após o acoplamento do TCR a moléculas MHC ligadas a peptídeo Na ausência de um segundo sinal as células T se tornam não responsivas anérgicas ou so frem apoptose O segundo sinal envolve a ligação de moléculas coestimuladoras CD40 CD80 também conhecida como B71 e CD86 também conhecida como B72 sobre as APC aos seus respectivos ligantes CD40L para CD40 CD28 para CD80 ou CD86 A ativação das células T é regulada por uma alça de re troalimentação feedback negativa envolvendo outra molécula conhecida como antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxi co CTLA4 de cytotoxic Tlymphocyteassociated antigen 4 Após o acoplamento da CD28 com CD80 ou CD86 o CTLA 4 no citoplasma é mobilizado até a superfície da célula onde em decorrência de sua maior afinidade de ligação com a CD80 e a CD86 supera ou desloca a CD28 resultando em supressão da ativação e da proliferação da célula T Essa propriedade do CTLA4 foi explorada como estratégia para manter respostas imunes desejáveis como aquela direcionada contra o câncer Macrófago Opsonização Macrófago Local da inflamação Bactérias Monócito Corrente sanguínea Célula endotelial 2 1 3 2 1 3 C3a C5a C3a C5a C3a C5a Quimiotaxia Complemento C1C9 C5b C6 C7 C8 C9 Lise bacteriana Liberação de sais proteínas água etc Destruição bacteriana Receptor C3b C3b A B C C3b MAC FiGurA 551 Função do complemento na imunidade inata O complemento é formado por nove proteínas C1C9 desdobradas em frag mentos durante a ativação A Os componentes do complemento C3a C5a atraem fagócitos 1 até os locais inflamatórios 2 onde ingerem e degradam os patógenos 3 B Os componentes do complemento C5b C6 C7 C8 e C9 se associam para formar um complexo de ataque de membrana MAC que lisa as bactérias provocando sua destruição C O componente do complemento C3b é uma opsonina que reveste as bactérias 1 e facilita sua ingestão 2 e digestão 3 pelos fagócitos Célula apresentada de antígeno APC CD40 Linfócito T Célula T TCR MHC CD40L ICAM1 LFA1 CD28 CD8086 CTLA4 CD2 LFA3 Célula dendrítica DC 1 2 FiGurA 552 A ativação da célula T por uma APC requer engaja mento do receptor da célula T pelo complexo MHCpeptídeo sinal 1 e ligação das moléculas coestimuladoras CD80 CD86 na DC com o CD28 na célula T sinal 2 Os sinais de ativação são fortalecidos pelas interações CD40CD40L e ICAM1LFA1 Em uma resposta imune normal a ativação da célula T é regulada pelo CTLA4 derivado da cé lula T que se liga ao CD80 ou ao CD86 com maior afinidade do que ao CD28 e envia sinais inibitórios para o núcleo da célula T CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 949 Um anticorpo humanizado recombinante ipilimumabe ligase ao CTLA4 e impede sua associação com CD80CD86 Ao fazer isso o estado ativado das células T é mantido Estudos vacinais recentemente finalizados em pacientes com melanoma metas tático recebendo anticorpo antiCTLA4 reportaram respostas clínicas objetivas e duráveis em alguns pacientes Infelizmente essas respostas benéficas foram associadas ao desenvolvimento de toxicidade autoimune em alguns pacientes gerando preocu pação acerca desta abordagem Os linfócitos T desenvolvemse e aprendem a reconhecer os antígenos próprios e não próprios no timo aquelas células T que se ligam com alta afinidade aos antígenos próprios no timo sofrem apoptose seleção negativa ao passo que aquelas capazes de reconhecer os antígenos estranhos na presença das moléculas MHC próprias são retidas e expandidas seleção po sitiva para serem enviadas para a periferia linfonodos baço tecido linfoide associado à mucosa sangue periférico onde são ativadas ao encontrar os peptídeos apresentados pelo MHC Fi guras 552 e 553 Estudos empregando clones de célula T murinas demons traram a presença de dois subgrupos de linfócitos T auxiliares Th1 e Th2 com base nas citocinas que secretam após a ativa ção O subgrupo Th1 produz caracteristicamente IFNγ IL2 e IL12 e induz a imunidade celular por ativação de macrófagos linfócitos T citotóxicos CTL e células NK O subgrupo Th2 produz IL4 IL5 IL6 e IL10 por vezes IL13 que induzem Bactérias opsonizadas Macrófago Lisossoma IL2 IL10 IFNγ IL2 IL4 IL5 Macrófago ativado mata bactérias Célula NK ativada mata células infectadas por vírus e células tumorais Célula T citotóxica ativada mata células tumorais e células infectadas por vírus Imunidade mediada por células Plasmócitos Imunidade humoral Células B de memória Linfócito B MHC de classe II Peptídeo Classes de imunoglobulina IgG IgM IgA IgD IgE Célula apresentadora de antígeno IL1 TH TH1 TH2 IL2 Linfócito T Proliferação IFNγ IFNγ TNFβ Diferenciação FiGurA 553 Esquema de interações celulares durante a geração de respostas imunes mediadas por células e humorais ver texto O braço celular da resposta imune envolve ingestão e digestão do antígeno por APC como os macrófagos As células Th ativadas secretam IL2 o que induz a proliferação e a ativação dos linfócitos T citotóxicos e dos subgrupos de células Th1 e Th2 As células Th1 também produzem IFNγ e TNFβ capazes de ativar diretamente macrófagos e células NK A resposta humoral é deflagrada quando os linfócitos B se ligam ao antígeno por meio de sua imuno globulina de superfície Eles são então induzidos pela IL4 derivada da Th2 e pela IL5 a proliferar e a se diferenciar em células de memória e células plasmáticas secretoras de anticorpo As citocinas reguladoras como a IFNγ e a IL10 infrarregulam as respostas de Th2 e Th1 respectivamente 950 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos a proliferação e a diferenciação das células B em células plasmá ticas secretoras de anticorpos A IL10 produzida pelas células Th2 inibe a produção de citocinas pelas células Th1 por meio de infrarregulação da expressão do MHC pelas APC Em con trapartida o IFNγ produzido pelas células Th1 inibe a prolife ração das células Th2 Figura 553 Embora esses subgrupos tenham sido bem descritos in vitro a natureza da provocação antigênica que desperta um fenótipo Th1 ou Th2 é menos clara Em geral as bactérias extracelulares causam a produção de citocinas Th2 culminando na produção de anticorpos neu tralizantes ou opsonizantes Em contraste os organismos intra celulares p ex micobactérias geram a produção de citocinas Th1 que levam à ativação de células efetoras como os macró fagos Foi descrito um subgrupo de células T menos definido Th3 que produz o TGFβ responsável dentre várias outras funções pela infrarregulação da proliferação e diferenciação dos linfócitos T Recentemente um subgrupo de células T CD4 que secretam IL17 Th17 foi implicado no recrutamento do neutrófilo para os locais de inflamação As células T reguladoras Treg formam uma população de células T CD4 essencial para evitar autoi munidade e alergia bem como para manter a homeostasia e a tolerância aos antígenos próprios Essa população celular existe como células Treg naturais nTreg derivadas diretamente do timo e como células Treg induzidas adaptativas iTreg gera das a partir de células T CD4 virgens na periferia Demonstrou se que ambas as populações inibem as respostas imunes antitu morais e estão implicadas no favorecimento do crescimento e da progressão tumoral Tentativas recentes para diferenciar ambas as populações resultaram na descoberta de um fator de transcri ção Helios nas células nTreg mas não nas iTreg Os linfócitos T CD8 reconhecem os peptídeos processa dos endogenamente e apresentados por células infectadas por vírus ou por células tumorais Esses peptídeos geralmente são fragmentos de nove aminoácidos derivados do vírus ou de antígenos tumorais proteicos no citoplasma e são carregados sobre as moléculas MHC de classe I Figura 552 no retículo endoplasmático Em contraste as moléculas MHC de classe II apresentam peptídeos geralmente com 11 a 12 aminoácidos derivados de patógenos extracelulares exógenos às células T auxiliares CD4 Em alguns casos os antígenos exógenos após a ingestão pelas APC podem ser apresentados em moléculas MHC de classe I para as células T CD8 Esse fenômeno conhe cido como apresentação cruzada envolve a retrotranslocação dos antígenos do endossoma para o citosol para a produção do peptídeo no proteossoma e acreditase que seja útil na gera ção de respostas imunes efetivas contra células do hospedeiro infectadas que sejam incapazes de ativar linfócitos T Após a ativação as células T CD8 induzem a morte da célulaalvo por meio de enzimas granulosas líticas granzimas perforinas e vias de apoptose do ligante FasFas FasFasL Os linfócitos B sofrem seleção na medula óssea durante a qual os clones autorreativos são deletados ao passo que clones de células B específicas para antígenos não próprios são pre servados e expandidos O repertório de especificidades antigê nicas pelas células T é geneticamente determinado e tem ori gem no rearranjo do gene receptor de células T ao passo que as especificidades das células B surgem do rearranjo do gene da imunoglobulina para ambos os tipos de células essas determi nações ocorrem antes de encontros com os antígenos Após o encontro com um antígeno uma célula B madura se liga a ele internalizando e processando o antígeno e apresentando seus peptídeos ligados ao MHC de classe II às células auxiliares CD4 que por sua vez secretam IL4 e IL5 Essas interleucinas estimulam a proliferação e a diferenciação das células B em cé lulas B de memória e em células plasmáticas secretoras de anti corpo A resposta de anticorpo primária consiste em sua maior parte de imunoglobulinas da classe IgM A estimulação antigê nica subsequente resulta em uma vigorosa resposta de refor ço acompanhada por mudança da classe isotipo para pro duzir anticorpos IgG IgA e IgE com diversas funções efetoras Figura 553 Esses anticorpos também sofrem maturação de afinidade o que permite que se liguem de modo mais eficiente ao antígeno Com o passar do tempo isso resulta em elimina ção acelerada de microrganismos nas infecções subsequentes Os anticorpos medeiam suas funções ao atuarem como opso ninas para aumentar a fagocitose e a citotoxicidade celular e ao ativarem o complemento para gerar uma resposta inflamatória e induzir a lise bacteriana Figura 554 resPostAs imunes AnormAis Embora a resposta imune com funcionamento normal possa neutralizar com sucesso toxinas inativar vírus destruir célu las transformadas e eliminar patógenos respostas inadequadas podem levar à extensa lesão tecidual hipersensibilidade ou à reatividade contra os próprios antígenos autoimunidade em contrapartida é possível haver comprometimento da reativida de aos alvos adequados imunodeficiência com abolição dos mecanismos de defesa essenciais Hipersensibilidade A hipersensibilidade pode ser classificada como mediada por an ticorpo ou mediada por célula Três tipos de hipersensibilidade são mediados por anticorpo tipos I a III ao passo que o quarto é mediado por células tipo IV A hipersensibilidade ocorre em duas fases a fase de sensibilização e a fase efetora A sensibili zação acontece após o encontro inicial com um antígeno a fase efetora envolve a memória imunológica e resulta em patologia tecidual após encontro subsequente com o mesmo antígeno 1 Tipo I A hipersensibilidade imediata ou do tipo I é mediada pela IgE com os sintomas geralmente ocorrendo minutos após o reencontro do paciente com o antígeno A hipersensibilidade do tipo I resulta da ligação cruzada da IgE ligada à membrana nos basófilos sanguíneos ou mastócitos teciduais com o antígeno Essa ligação cruzada causa desgranulação celular liberando substân cias como histamina leucotrienos e fator quimiotático do eosinó filos que induzem anafilaxia asma febre do feno ou urticária nos indivíduos afetados Figura 555 Uma reação de hipersensibili dade do tipo I grave como a anafilaxia sistêmica p ex a partir de picada de inseto ingestão de determinados alimentos ou hi persensibilidade a fármacos requer intervenção médica imediata 2 Tipo II A hipersensibilidade do tipo II resulta da formação de complexos antígenoanticorpo entre o antígeno estranho e as imunoglobulinas IgM ou IgG Um exemplo desse tipo de hiper sensibilidade é a reação à transfusão de sangue que pode ocorrer quando o sangue não é adequadamente testado Os anticorpos préformados se ligam aos antígenos da membrana do eritrócito que ativam a cascata do complemento gerando um complexo de ataque da membrana que lisa os eritrócitos transfundidos Na CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 951 doença hemolítica do recémnascido os anticorpos IgG antiRh produzidos por uma mãe Rhnegativa atravessam a placenta ligamse aos eritrócitos de um feto Rhpositivo e os danificam A doença é evitada nas gestações subsequentes pela administra ção de anticorpos antiRh para a mãe no prazo de 24 a 48 horas a partir do parto ver Anticorpos imunossupressores adiante A hipersensibilidade do tipo II também pode ser induzida por medicamento e pode ocorrer durante a administração de peni cilina por exemplo para pacientes alérgicos Nesses pacientes a penicilina se liga aos eritrócitos ou a outros tecidos do hos pedeiro para formar um neoantígeno que provoca a produção de anticorpos capazes de induzir lise eritrocitária mediada por complemento Em algumas circunstâncias a administração subsequente do medicamento pode levar à anafilaxia sistêmica hipersensibilidade do tipo I 3 Tipo III A hipersensibilidade do tipo III se deve à presença de níveis elevados de complexos antígenoanticorpo na circulação que por fim se depositam nas membranas basais dos tecidos e vasos O depósito de imunocomplexos ativa o complemen to para produzir componentes com atividades anafilotóxicas e quimiotáticas C5a C3a C4a que aumentam a permeabilida de vascular e recrutam neutrófilos para o local com depósito do complexo A deposição de complexo e a ação das enzimas líticas liberadas por neutrófilos podem gerar erupções cutâneas glomerulonefrite e artrite nesses indivíduos Quando os pacien tes apresentam hipersensibilidade do tipo III contra um deter minado antígeno os sintomas clínicos costumam ocorrer 3 a 4 dias após a exposição ao antígeno 4 Tipo IV hipersensibilidades do tipo tardia Diferente mente das hipersensibilidades de tipo I II e III a hipersensibi lidade do tipo tardia DTH de delayedtype hypersensitivity é mediada por células e as respostas ocorrem 2 a 3 dias após a exposição ao antígeno sensibilizador A DTH é provocada por células Th1 DTH antígenoespecíficas e induz resposta SS SS Receptor Fc Região Fc Opsonização Região de ligação de antígeno Região de dobra Bactérias C B A Epítopo Macrófago Lise bacteriana Ativação do complemento SS SS Região determinante da complementariedade CDR CH1 VH CH2 CH3 VL CL FiGurA 554 O anticorpo possui múltiplas funções O anticorpo prototípico é formado por duas cadeias pesadas H e duas leves L cada qual subdividida nos domínios constante CL CH e variável VL VH A estrutura é mantida por pontes dissulfeto intracadeia e intercadeia A A CDR da porção de ligação de antígeno do anticorpo unese ao determinante antigênico epítopo de forma análoga à chave e fechadura B Os complexos antígenoanticorpo ativam o complemento para produzir componentes de complemento desdobrados que causam a lise bacteriana C A porção Fc dos anticorpos se liga aos receptores Fc nos fagócitos p ex macrófagos neutrófilos e facilita a captação das bactérias opsonização 952 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos inflamatória local que causa lesão tecidual caracterizada por influxo de células inflamatórias inespecíficas para o antígeno principalmente macrófagos Essas células são recrutadas sob a influência de citocinas produzidas pelas células Th1 Figura 556 que são quimiotáticas para monócitos e para neutrófi los circulantes induzem mielopoiese e ativam os macrófagos Os macrófagos ativados são os principais responsáveis pela lesão tecidual associada à DTH Embora sejam consideradas deletérias as respostas de DTH são muito efetivas na elimi nação de infecções causadas por patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis e espécies de Leishmania As manifestações clínicas da DTH incluem hipersensibili dades à tuberculina e de contato Confirmase exposição à tuberculose com um teste cutâneo de DTH As respostas são ditas positivas quando há eritema e induração causados por acúmulo dos macrófagos e de células T DTH TDTH no local de injeção da tuberculina O toxicodendro sumagre veneno so é a causa mais comum de hipersensibilidade de contato na qual o pentadecacatecol a substância química lipofílica no to xicodendro modifica o tecido celular e resulta em resposta de célula T DTH Autoimunidade A doença autoimune surge quando o corpo monta uma resposta imune contra si próprio em razão de falha em diferenciar os te cidos próprios e as células de antígenos estranhos não próprios ou à perda da autotolerância Esse fenômeno deriva da ativação de linfócitos T e B autorreativos que geram respostas imunes mediadas por células ou humorais direcionadas contra antígenos próprios As consequências patológicas dessa reatividade são di versos tipos de doenças autoimunes As doenças autoimunes são altamente complexas em razão da genética do MHC das condi ções ambientais das patologias infecciosas e de regulação imune disfuncional Entre os exemplos dessas doenças estão artrite reu matoide lúpus eritematoso sistêmico esclerose múltipla e diabe tes melito insulinodependente diabetes tipo 1 Na artrite reu matoide são produzidos anticorpos IgM fatores reumatoides que reagem com a porção Fc da IgG e podem formar imuno complexos que ativam a cascata do complemento provocando inflamação crônica de articulações e rins No lúpus eritematoso sistêmico são produzidos anticorpos contra DNA histonas eri trócitos plaquetas e outros componentes celulares Na esclerose múltipla e no diabetes tipo 1 o ataque autoimune celular destrói Efeitos Contração da musculatura lisa Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Agregação plaquetária Ativação do complemento Secreção de muco Mediadores Histamina Serotonina Leucotrienos Prostaglandinas Bradicininas Proteases Fator quimiotático do eosinófilo Fator quimiotático do neutrófilo Sintomas clínicos Asma Rinite Exantemas cutâneos Anafilaxia local Anafilaxia sistêmica Célula B primitiva IL45 Célula T auxiliar IgE ligase aos receptores IgE Fcε nos mastócitos ou basófilos Célula plasmática secretora de IgE A IgE é específica para o alérgeno O alérgeno faz ligação cruzada com a IgE no mastócito ou basófilo e deflagra desgranulação e liberação de mediadores farmacológicos Fase de sensibilização Fase efetora FiGurA 555 Mecanismo da hipersensibilidade de tipo I A exposição inicial ao alérgeno fase de sensibilização leva à produção de IgE por plasmócitos diferenciados de células B específicas para o alérgeno não representadas A IgE secretada ligase aos receptores IgEespecíficos FcεR nos basófilos sanguíneos e mastócitos teciduais A reexposição ao alérgeno leva à ligação cruzada da IgE ligada à membrana fase efeto ra Essa ligação cruzada causa desgranulação dos grânulos citoplasmáticos e liberação de mediadores que induzem vasodilatação contração da musculatura lisa e aumento da permeabilidade vascular Esses efeitos levam aos sintomas clínicos característicos da hipersensibilidade do tipo I CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 953 respectivamente a mielina que circunda as células nervosas e as células β da ilhota pancreática produtoras de insulina No diabe tes tipo 1 acreditase que as células T CD4 DTH ativadas que se infiltram nas ilhotas de Langerhans e reconhecem os próprios peptídeos da célula β da ilhota produzam citocinas que estimu lam os macrófagos a produzir enzimas líticas que destroem as células β da ilhota Autoanticorpos direcionados contra antíge nos da célula β da ilhota são produzidos mas não contribuem de maneira significativa para a doença Diversos mecanismos foram propostos para explicar a au toimunidade 1 Exposição de antígenos previamente sequestrados do siste ma imune p ex proteína do cristalino proteína básica da mielina aos linfócitos T autorreativos 2 Mimetismo molecular por patógenos invasores e neste caso as reações imunes seriam dirigidas para determinan tes antigênicos nos patógenos compartilhados por epítopos idênticos ou similares no tecido normal do hospedeiro Esse fenômeno ocorre na febre reumática após infecção por Streptococcus pyogenes na qual acreditase que a lesão car díaca tenha origem em resposta imune direcionada contra antígenos estreptocócicos compartilhados com o músculo cardíaco A etiologia viral sugerida das doenças autoimunes tem sido atribuída às respostas imunes tanto mediadas por células como humorais dirigidas contra epítopos virais que mimetizam antígenos próprios 3 Expressão inadequada de moléculas MHC de classe II nas membranas de células que normalmente não expressam o MHC de classe II p ex células β das ilhotas pancreáticas A expressão aumentada de MHC II pode aumentar a apre sentação de peptídeos próprios para as células T auxiliares que por sua vez induzem as células CTL TDTH e os linfóci tos B que reagem contra antígenos próprios Doenças de imunodeficiência As doenças de imunodeficiência resultam de função inade quada no sistema imune as consequências incluem aumento da suscetibilidade às infecções e maior duração e gravidade da doença As doenças de imunodeficiência são congênitas ou têm origem em fatores extrínsecos como infecções bacterianas ou virais ou tratamento medicamentoso Os indivíduos afetados com frequência sucumbem às infecções provocadas por orga nismos oportunistas de baixa patogenicidade para o hospedeiro imunocompetente Os exemplos de doenças de imunodeficiên cia congenitamente adquiridas incluem agamaglobulinemia li gada ao X síndrome de DiGeorge e imunodeficiência combina da severa IDCS devido à deficiência de adenosinadesaminase ADA A agamaglobulinemia ligada ao X é uma doença que afe ta o sexo masculino e se caracteriza por falha dos linfócitos B imaturos em amadurecer em plasmócitos produtores de anti corpos Esses indivíduos são suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes embora as respostas celulares contra vírus e fun gos estejam preservadas A síndrome de DiGeorge decorre de ausência de desenvolvimento do timo resultando em redução das respostas de células T TDTH CTL ao passo que a resposta humoral permanece funcional mas não se beneficia da ajuda das células T A enzima ADA normalmente impede o acúmulo da desoxi ATP tóxica nas células A desoxiATP é particularmente tóxica para os linfócitos e leva à morte das células T e B A ausência da enzima resulta por conseguinte na IDCS A infusão da enzima purificada pegademase de fontes bovinas e a transferência de linfócitos modificados para o gene da ADA foram utilizadas com sucesso para tratar essa doença A Aids representa o exemplo clássico de doença de imu nodeficiência causada por infecção viral extrínseca nesse caso Fase de sensibilização contato inicial com o antígeno Fase efetora contato secundário com o antígeno Macrófago APC p ex macrófago célula de Langerhans MHC de classe II TCR CD4 IL1 IL1 IL2 IL2 IL2 TDTH de memória Receptor de IL2 Alérgeno Proliferação e diferenciação Célula T auxiliar TH1 TDTH Citocinas Quimiotaxia de macrófagos Ativação dos macrófagos aumento das atividades fagocítica e microbicida Indução da mielopoiese de precursores de macrófagos e neutrófilos Quimiotaxia e extravasamento dos macrófagos IL8 MIF MCP IFNγ TNFβ IL3 GMCSF IL8 TNFα MIP Efeitos FiGurA 556 Mecanismo da hipersensibilidade tipo IV DTH Na fase de sensibilização o alérgeno processado p ex o toxicodendro é apresentado às células Th1 CD4 por APC em associação com o MHC de classe II As células T são induzidas a expressar os receptores de IL2 e são estimuladas a proliferar e a se diferenciar em células TDTH de memória O contato secundário com o antígeno deflagra a fase efetora na qual as células TDTH liberam citocinas que atraem e ativam macrófagos e neutrófilos inflamatórios inespecíficos Essas células apresentam aumento de atividades fagocítica e microbicida e liberam grandes quantidades de enzimas líticas que causam extensa lesão tecidual CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 955 contribuam para seus efeitos benéficos em doenças como púr pura trombocitopênica idiopática e artrite reumatoide Os gli cocorticoides modulam as reações alérgicas e são úteis no trata mento de doenças como asma ou para prémedicação de outros agentes p ex hemoderivados quimioterapia que poderiam causar respostas imunes indesejáveis Os glicocorticoides re presentam a terapia imunossupressora de primeira linha para receptores de transplante de órgão sólido e de célulastronco hematopoiéticas com resultados variáveis As toxicidades da terapia com glicocorticoides em longo prazo podem ser graves e são discutidas no Capítulo 39 inibidores dA cAlcineurinA Ciclosporina A ciclosporina ciclosporina A CSA é um agente imunossu pressor com eficácia no transplante de órgãos humanos no tra tamento da doença do enxerto versus hospedeiro DEVH após transplante de célulastronco hematopoiéticas e no tratamento de distúrbios autoimunes selecionados A ciclosporina é um antibiótico peptídico que parece atuar em um estágio inicial na diferenciação das células T induzida por receptor de antígeno e que bloqueia sua ativação A ciclosporina se liga à ciclofilina membro de uma classe de proteínas intracelulares chamadas de imunofilinas Ciclosporina e ciclofilina formam um complexo que inibe uma fosfatase citoplasmática a calcineurina necessá ria para a ativação de um fator de transcrição específico de cé lulas T O fator de transcrição NFAT está envolvido na síntese das interleucinas p ex IL2 por células T ativadas Estudos in vitro indicaram que a ciclosporina inibe a transcrição do gene da IL2 da IL3 da IFNγ e de outros fatores produzidos pelas células T estimuladas por antígeno mas não bloqueia o efeito desses fatores sobre as células T estimuladas nem bloqueia a interação com o antígeno A ciclosporina pode ser administrada por via intravenosa ou oral embora seja absorvida de forma lenta e incompleta 20 a 50 O fármaco absorvido é metabolizado principalmente pelo sistema de enzima P450 3A no fígado o que resulta em múltiplas interações medicamentosas Essa propensão à intera ção medicamentosa contribui para a significativa variabilidade da biodisponibilidade interpacientes de modo que a ciclospo rina requer ajustes de dose a cada paciente com base nos níveis sanguíneos no estado de equilíbrio e nas faixas terapêuticas desejadas para o fármaco A solução oftálmica de ciclosporina atualmente está disponível para tratar a síndrome do olho seco grave bem como para a DEVH ocular A ciclosporina inalada está sendo investigada para uso no transplante de pulmão As toxicidades são numerosas e incluem nefrotoxicidade hi pertensão hiperglicemia disfunção hepática hiperpotassemia alteração do estado mental convulsões e hirsutismo A ciclos porina causa poucos efeitos tóxicos na medula óssea Embora se tenha observado aumento da incidência de linfoma e de outros cânceres sarcoma de Kaposi câncer de pele nos receptores de transplante tratados com ciclosporina outros agentes imunossu pressores também podem predispor receptores ao câncer Algu mas evidências sugerem que tumores podem surgir após trata mento com ciclosporina porque o fármaco induz o TGFβ que promove invasão e metástase tumoral A ciclosporina pode ser utilizada de forma isolada ou em combinação com outros imunossupressores principalmente os glicocorticoides Ela tem sido usada como imunossupressor único para transplante cadavérico de rim pâncreas e fígado tendo se mostrado muito útil também no transplante cardíaco Em combinação com metotrexato a ciclosporina forma o es quema profilático padrão para evitar a DEVH após transplante de célulastronco alogênico A ciclosporina também mostrou se útil em vários distúrbios autoimunes inclusive uveíte ar trite reumatoide psoríase e asma Sua combinação com agen tes mais modernos tem demonstrado considerável eficácia em quadros clínicos e experimentais nos quais se faz necessária imunossupressão efetiva e menos tóxica Novas formulações de ciclosporina têm sido desenvolvidas com melhora na adesão do paciente ao tratamento comprimidos menores e com melhor sabor e aumento da biodisponibilidade Tacrolimo O tacrolimo FK 506 é um antibiótico macrolídeo imunossu pressor produzido pelo Streptomyces tsukubaensis O medica mento não está quimicamente relacionado com a ciclosporina mas seus mecanismos de ação são similares Ambos os fárma cos se ligam às peptidilpropilisomerases citoplasmáticas que são abundantes em todos os tecidos Enquanto a ciclosporina se liga à ciclofilina o tacrolimo se liga à imunofilina proteína de ligação FK FKBP de FKbinding protein Ambos os comple xos inibem a calcineurina necessária para a ativação do fator de transcrição específico para célula T NFAT Com base no peso o tacrolimo é 10 a 100 vezes mais po tente que a ciclosporina na inibição das respostas imunes O tacrolimo é utilizado para as mesmas indicações que a ciclos porina em particular no transplante de órgãos e de célulastron co Estudos multicêntricos nos Estados Unidos e na Europa in dicam que as sobrevidas tanto do enxerto como do paciente são similares para os dois fármacos O tacrolimo se mostrou efetivo para prevenção de rejeição em pacientes com transplante de ór gão sólido mesmo após insucesso da terapia padrão de rejeição incluindo anticorpos anticélulas T Atualmente é considerado um agente profilático padrão geralmente em combinação com metotrexato ou micofenolato de mofetila para DEVH O tacrolimo pode ser administrado por via oral ou intra venosa A meiavida da forma intravenosa é de cerca de 9 a 12 horas Como a ciclosporina o tacrolimo é metabolizado prin cipalmente pelas enzimas P450 no fígado com potencial para interações medicamentosas A dose é determinada pelo nível sanguíneo mínimo no estado de equilíbrio Seus efeitos tóxicos são semelhantes àqueles da ciclosporina e incluem nefrotoxici dade neurotoxicidade hiperglicemia hipertensão hiperpotas semia e queixas gastrintestinais Em razão da efetividade do tacrolimo sistêmico em algumas doenças dermatológicas há atualmente disponível uma prepa ração tópica A pomada de tacrolimo é usada hoje na terapia da dermatite atópica e da psoríase inibidores do sinAl de ProliferAçÃo Em uma nova classe de agentes imunossupressores denomi nada inibidores do sinal de proliferação PSI de proliferation signal inhibitors estão o sirolimo rapamicina e seu derivado everolimo O mecanismo de ação dos PSI difere daquele dos inibidores da calcineurina Os PSI se ligam à imunofilina cir culante proteína 12 de ligação do FK506 resultando em um complexo ativo que bloqueia o alvo molecular da rapamicina 956 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos mTOR O mTOR é um componente essencial de uma com plexa via de sinalização intracelular envolvida nos processos ce lulares como crescimento e proliferação da célula angiogênese e metabolismo Dessa maneira o bloqueio do mTOR pode por fim levar à inibição da proliferação da célula T derivada da in terleucina Ambos everolimo e sirolimo também podem inibir a proliferação de células B e a produção de imunoglobulina O sirolimo está disponível apenas em apresentação de uso oral Sua meiavida é de aproximadamente 60 horas ao passo que a do everolimo é de cerca de 43 horas Ambos os fármacos são rapidamente absorvidos e a eliminação é similar àquela da ciclosporina e do tacrolimo sendo substratos para o citocro mo P450 3A e para a glicoproteína P Portanto podem ocorrer interações medicamentosas significativas Por exemplo o uso com ciclosporina pode aumentar os níveis plasmáticos do siro limo e do everolimo de modo que essas substâncias precisam ser monitoradas Os limites para a dose alvo desses fármacos variam em função da indicação clínica O sirolimo tem sido utilizado efetivamente isolado e em combinação com outros imunossupressores corticosteroides ciclosporina tacrolimo e micofenolato de mofetila MMF para evitar rejeição de aloenxertos de órgãos sólidos Ele é em pregado para profilaxia e tratamento da DEVH aguda e crô nica refratária a esteroides em receptores de transplante de célulastronco hematopoiéticas O sirolimo tópico também é empregado em alguns distúrbios dermatológicos e em com binação com a ciclosporina no tratamento da uveorretinite Recentemente demonstrouse que os stents coronarianos com eluição de sirolimo reduzem a taxa de reestenose e outros eventos cardíacos adversos em pacientes com doença arterial coronariana grave O everolimo é o fármaco que mais recen temente demonstrou eficácia clínica semelhante à do sirolimo em receptores de transplante de órgão sólido O everolimo está sendo investigado como agente terapêutico adicional para tra tamento da vasculopatia crônica de aloenxerto cardíaco Entre as possíveis toxicidades dos PSI estão mielossupressão profunda principalmente trombocitopenia hepatotoxicidade diarreia hipertrigliceridemia pneumonite e cefaleia Como a ne frotoxicidade é uma grande preocupação quando se administram inibidores da calcineurina e considerando que a toxicidade renal é menos comum com os PSI tem havido interesse crescente no uso precoce desses últimos agentes No entanto o seu uso cres cente nos esquemas de transplante de célulastronco para profila xia da DEVH revelou maior incidência de síndrome hemolítico urêmica principalmente quando combinado com o tacrolimo micofenolAto de mofetilA mmf O MMF é um derivado semissintético do ácido micofenólico isolado a partir do bolor Penicillium glaucus In vitro o medica mento inibe as respostas dos linfócitos T e B inclusive as respos tas mitogênica e linfocitária mista provavelmente por meio de inibição da síntese de purinas O MMF é hidrolisado em ácido micofenólico a molécula imunossupressora ativa e é sintetizado e administrada como MMF para aumento da biodisponibilidade O micofenolato de mofetila está disponível nas formas oral e intravenosa A forma oral é rapidamente metabolizada em ácido micofenólico Embora o sistema do citocromo P450 3A não esteja envolvido ainda ocorrem algumas interações medi camentosas Os níveis plasmáticos do fármaco são monitorados frequentemente O MMF é usado em pacientes de transplante de órgãos só lidos para rejeição refratária e em combinação com a predni sona como alternativa para a ciclosporina ou o tacrolimo nos pacientes que não toleram esses fármacos Suas propriedades antiproliferativas o tornam o fármaco de primeira linha para prevenção ou redução da vasculopatia crônica em aloenxerto nos receptores de transplante cardíaco O MMF é usado para profilaxia e tratamento da DEVH tanto aguda como crônica nos pacientes de transplante de célulastronco hematopoiéticas As aplicações imunossupressoras mais modernas para o MMF incluem nefrite lúpica artrite reumatoide doença inflamatória intestinal e alguns distúrbios dermatológicos As toxicidades incluem distúrbios gastrintestinais náuseas e vômitos diarreia dor abdominal cefaleia hipertensão e mie lossupressão reversível principalmente neutropenia tAlidomidA A talidomida é um agente sedativo por via oral retirado do mer cado nos anos de 1960 em razão dos seus desastrosos efeitos teratogênicos quando usado durante a gravidez Contudo a ta lidomida tem ações imunomoduladoras significativas e atual mente está em uso ativo ou em ensaios clínicos para mais de 40 doenças distintas A talidomida inibe a angiogênese e pos sui efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores Ela inibe o TNFα reduz a fagocitose por neutrófilos aumenta a produção de IL10 altera a expressão da molécula de adesão e aumenta a imunidade celular por interações com as células T As comple xas ações da talidomida continuam a ser estudadas à medida que sua utilização clínica evolui Atualmente a talidomida é usada no tratamento do mieloma múltiplo quando do diagnóstico inicial e para a doença recorren terefratária Em geral os pacientes mostram sinais de resposta em 2 a 3 meses a partir do início da administração com taxas de resposta de 20 a 70 Quando combinada com a dexametasona as taxas de resposta no mieloma chegam a 90 ou mais em al guns estudos Muitos pacientes apresentam respostas duradou ras até 12 a 18 meses na doença refratária e até mesmo por mais tempo em alguns pacientes tratados por ocasião do diagnóstico O sucesso da talidomida no mieloma levou a inúmeros ensaios clínicos em outras patologias como síndrome mielodisplásica leucemia mieloide aguda e DEVH bem como em tumores sóli dos como câncer de cólon carcinoma de células renais melano ma e câncer de próstata com resultados variados até o momento A talidomida foi usada por muitos anos no tratamento de algu mas manifestações da hanseníase e foi reintroduzida nos Estados Unidos para tratar eritema nodoso hansênico também é útil no controle das manifestações cutâneas do lúpus eritematoso O perfil de efeitos adversos da talidomida é extenso A to xicidade mais importante é a teratogenicidade Por causa desse efeito a prescrição e o uso desse fármaco são rigorosamente regulados pelo fabricante Os outros efeitos adversos da tali domida incluem neuropatia periférica constipação exante mas fadiga hipotireoidismo e risco aumentado de trombose vensosa profunda A trombose é suficientemente frequente em particular na população com neoplasia hematológica para que a maioria dos pacientes receba algum tipo de anticoagulante quando se inicia o tratamento com a talidomida Em razão do perfil grave de toxicidade desse fármaco esfor ços têm sido envidados para o desenvolvimento de análogos Os derivados imunomoduladores da talidomida são denominados CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 957 IMiDs Alguns IMiDs são muito mais potentes que a talidomida na regulação de citocinas e nos efeitos sobre a proliferação de células T A lenalidomida é um IMiD de uso oral que nos estu dos em animais e in vitro mostrouse semelhante à talidomida em sua ação porém com menor toxicidade em especial quan to à teratogenicidade A lenalidomida foi aprovada pela FDA quando ensaios demonstraram sua efetividade no tratamento da síndrome mielodisplásica com a deleção do cromossomo 5q31 Ensaios clínicos usando lenalidomida no tratamento de mieloma múltiplo demonstraram eficácia semelhante levando a sua aprovação para uso no mieloma primário e recorrente refratário A pomalidomida anteriormente codificada como CC4047 é o mais recente IMiD de uso oral a ser aprovado pela FDA Assim como os demais IMiDs ela tem diversos mecanis mos de ação incluindo atividade antiangiogênica inibição do TNFα e estimulação da apoptose e da atividade citotóxica de células T A maior parte dos ensaios clínicos com a pomalidomi da teve como alvo pacientes com mieloma múltiplo recorrente refratário indicação para a qual o fármaco foi aprovado pela FDA em 2013 Ambas lenalidomida e pomalidomida têm perfil de efeitos colaterais semelhante ao da talidomida Agentes citotóxicos Azatioprina A azatioprina é um profármaco da mercaptopurina e assim como a mercaptopurina funciona como antimetabólito ver Capítulo 54 Embora sua ação seja presumivelmente mediada pela conversão em mercaptopurina e metabólitos adicionais a azatioprina tem sido mais utilizada do que a mercaptopurina para imunossupressão em seres humanos Esses agentes são prototípicos do grupo dos fármacos imunossupressores citotó xicos denominados antimetabólitos sendo que muitos outros agentes que eliminam células proliferativas parecem funcionar em um nível similar na resposta imune A azatioprina é bem absorvida no trato gastrintestinal e é metabolizada principalmente em mercaptopurina A xantina oxidase desdobra grande parte do material ativo em ácido 6tioúrico para excreção na urina Após a administração da azatioprina pequenas quantidades do fármaco inalterado e de mercaptopurina também são excretadas pelo rim e é possível haver aumento de até duas vezes na toxicidade nos pacientes anéfricos ou anúricos Como grande parte da inativação do fár maco depende da xantinaoxidase os pacientes que também estejam sendo tratados com alopurinol ver Capítulos 36 e 54 para controle de hiperuricemia devem ter a dose de azatioprina reduzida para um quarto a um terço da quantidade usual de modo a evitar toxicidade excessiva A azatioprina e a mercaptopurina parecem produzir imu nossupressão por interferência com o metabolismo da purina do ácido nucleico nas etapas que são necessárias para a onda de proliferação de células linfoides que sucede a estimulação an tigênica Assim os análogos da purina são agentes citotóxicos que destroem as células linfoides estimuladas Embora a síntese continuada de RNA mensageiro seja necessária para a sínte se sustentada de anticorpos pelos plasmócitos esses análogos parecem ter menos efeito sobre esse processo do que sobre a síntese de ácido nucleico nas células em proliferação A imuni dade celular e as respostas primária e secundária de anticorpos séricos podem ser bloqueadas por esses agentes A azatioprina e a mercaptopurina parecem ser benéficas para manutenção de aloenxertos renais e talvez tenham valor no transplante de outros tecidos Esses antimetabólitos também têm sido usados com algum sucesso no tratamento de pacientes com glomerulonefrite aguda no componente renal do LES e em alguns casos de artrite reumatoide doença de Crohn e es clerose múltipla Os fármacos ocasionalmente foram usados na púrpura trombocitopênica idiopática resistente à prednisona e nas anemias hemolíticas autoimunes O principal efeito tóxico da azatioprina e da mercaptopuri na é a supressão da medula óssea em geral manifestada como leucopenia embora possam ocorrer anemia e trombocitopenia Ocorrem erupções cutâneas febre náuseas e vômitos e por ve zes diarreia com os sintomas gastrintestinais sendo percebidos principalmente com doses mais altas A disfunção hepática manifesta por níveis séricos muito elevados de fosfatase alcalina e icterícia leve ocorre ocasionalmente em especial nos pacien tes com disfunção hepática preexistente Ciclofosfamida O agente alquilante ciclofosfamida é um dos fármacos imunos supressores mais eficazes disponíveis A ciclofosfamida destrói as células linfoides em proliferação ver Capítulo 54 mas tam bém parece alquilar algumas células em repouso Observouse que doses muito altas p ex 120 mgkg por via intravenosa durante vários dias podem induzir uma aparente tolerância es pecífica a um novo antígeno quando o fármaco é administrado junto ou pouco tempo após esse antígeno Em doses menores a ciclofosfamida tem sido eficaz contra distúrbios autoimunes inclusive lúpus eritematoso sistêmico e nos pacientes com an ticorpos adquiridos para o fator XIII e síndromes hemorrági cas anemia hemolítica autoimune aplasia pura da série verme lha induzida por anticorpo e granulomatose de Wegener O tratamento com doses altas de ciclofosfamida implica risco considerável de pancitopenia e de cistite hemorrágica sendo portanto geralmente combinado com procedimentos de salvamento de célulastronco transplante Embora a ciclo fosfamida pareça induzir tolerância para enxertos de medula ou de células imunes sua utilização não impede a DEVH subse quente que pode ser grave ou letal quando o doador apresenta histocompatibilidade cruzada inadequada apesar da imunos supressão intensa induzida por altas doses de ciclofosfamida O fármaco também pode causar cistite hemorrágica que pode ser prevenida ou tratada com mesna Os demais efeitos colate rais da ciclofosfamida são náuseas vômitos toxicidade cardíaca e distúrbios eletrolíticos inibidores da síntese de pirimidina A leflunomida é um profármaco de um inibidor da síntese de pirimidina A teriflunomida é o principal metabólito ativo da leflunomida Ambas inibem de forma reversível a enzima mi tocondrial dihidroorotato desidrogenase envolvida na síntese da pirimidina o que em última análise resulta em redução na ativação de linfócitos Elas têm atividade antiinflamatória além de propriedades imunomoduladoras A leflunomida é ativa por via oral sendo que o metabólito ativo apresenta meiavida longa de várias semanas Assim o fármaco deve ser iniciado com uma dose de ataque mas pode ser administrado uma vez ao dia depois de atingir o estado de equilíbrio A leflunomida no momento está aprovada apenas para tratamento de artrite reumatoide embora haja estudos em 958 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos andamento combinando a leflunomida com o micofenolato de mofetila para vários distúrbios cutâneos autoimunes e inflamató rios assim como para preservação de aloenxertos em transplante de órgão sólido A leflunomida também parece a partir de dados em murinos ter atividade antiviral Os efeitos tóxicos incluem elevação das enzimas hepáticas com algum risco de lesão hepática e de comprometimento renal Os pacientes com doença hepática grave não devem ser tratados com leflunomida Esse fármaco é teratogênico e contraindicado na gravidez Foram relatados efei tos cardiovasculares angina taquicardia com baixa frequência A teriflunomida está aprovada pela FDA para tratamento de esclerose múltipla recorrenteremitente Embora tenha efeito imunomodulador o mecanismo de ação exato no tratamento da esclerose múltipla não está esclarecido A hipótese é que reduza o número de linfócitos ativados no sistema nervoso central Trata se de medicamento para administração oral uma vez ao dia que diferentemente da leflunomida não requer dose de ataque O per fil de efeitos colaterais da teriflunomida é semelhante ao da leflu nomida e o medicamento está contraindicado em gestantes e em portadores de doença hepática grave A incidência de neutropenia em pacientes que fazem uso do medicamento é de 15 e 10 dos pacientes apresentam redução na contagem de plaquetas Hidroxicloroquina A hidroxicloroquina é um agente antimalárico com proprieda des imunossupressoras Acreditase que ela suprima o proces samento de antígeno intracelular e o carregamento de peptí deos nas moléculas MHC de classe II ao aumentar o pH dos compartimentos lisossomal e endossomal reduzindo assim a ativação de células T Em razão dessas atividades imunossupressoras a hidroxi cloroquina é usada para tratar alguns distúrbios autoimunes ver Capítulo 36 como artrite reumatoide e LES Também tem sido utilizada para tratar e evitar a DEVH após transplante de célulastronco alogênicas outros agentes citotóxicos Outros agentes citotóxicos inclusive metotrexato vincristina e citarabina ver Capítulo 54 também possuem propriedades imunossupressoras O metotrexato tem sido extensivamente uti lizado na artrite reumatoide ver Capítulo 36 e no tratamento da DEVH Embora os outros agentes possam ser usados para a imunossupressão sua utilização não foi tão ampla quanto a dos antagonistas da purina e suas indicações para imunossupressão são menos definidas O uso do metotrexato que pode ser admi nistrado por via oral parece justificado nos pacientes com reações idiossincrásicas aos antagonistas da purina O antibiótico dactino micina também tem sido empregado com algum sucesso em caso de rejeição iminente de transplante renal A vincristina parece ser bastante útil na púrpura trombocitopênica idiopática refratária à prednisona Demonstrouse que alcaloide da vinca correlato vim blastina previne a desgranulação de mastócitos in vitro ao se ligar com unidades de microtúbulos no interior da célula e evitar a libe ração de histamina e outros compostos vasoativos A pentostatina é um inibidor da adenosinadesaminase usa do principalmente como agente antineoplásico para as neoplasias linfoides produz linfopenia intensa Na atualidade esse fármaco é utilizado com frequência para a DEVH resistente a esteroides após transplante de célulastronco alogênico bem como nos es quemas preparatórios antes desses transplantes de modo a pro duzir imunossupressão intensa e evitar a rejeição do aloenxerto outros agentes Há três outros imunomoduladores aprovados pela FDA que são usados exclusivamente no tratamento de esclerose múltipla recorrenteremitente O dimetil fumarato DMF é o metil éster do ácido fumá rico Seu mecanismo de ação exato não é conhecido ainda que ele pareça ativar a via transcricional do fator nuclear derivado de eritroide tipo 2 NFR2 A ativação da via do NFR2 resulta em redução do estresse oxidativo que contribui para a desmie linização também parece ajudar a proteger as células nervosas da inflamação O DMF é administrado por via oral A linfopenia pode ser significativa e portanto devese manter monitoração regular da contagem de células sanguíneas e o medicamento deve ser evitado em caso de infecção ativa No início do trata mento é comum haver rubor que tende a ceder com o tempo Outros efeitos adversos menos comuns são náuseas diarreia dor abdominal elevação das enzimas hepáticas e eosinofilia O acetato de glatirâmer GA é uma mistura de polipep tídeos sintéticos e quatro aminoácidos lácido glutâmico lalanina llisina e ltirosina em proporção molar fixa Seu mecanismo de imunomodulação na esclerose múltipla não está esclarecido Há estudos que sugerem que o GA infrarregula a resposta imune a antígenos mielínicos por meio de indução e ativação de células T supressoras que migram para o sisema nervoso central É administrado na forma de injeção subcutâ nea não intravenosa com doses e esquemas variados Entre os efeitos tóxicos estão hipersensibilidade e raramente lipoatrofia e necrose cutânea no local da injeção Outros possíveis efeitos adversos são rubor dor torácica dispneia constrição da gar ganta e palpitação todos leves e autolimitados O cloridrato de fingolimode FH é um modulador do receptor de esfingosina 1fosfato S1P ativo por via oral e derivado do metabólito fúngico miriocina O receptor de S1P subtipo 1 controla a liberação de linfócitos dos linfonodos e do timo O FH é metabolizado a fosfato de fingolimode que subsequentemente se liga ao receptor S1P e eventualmente reduz o número de linfócitos circulantes na periferia e no sis tema nervoso central Os receptores de S1P também estão ex pressos em neurônios e assim o FH talvez afete também os processos de neurodegeneração e gliose além de mecanismos de reparo endógeno assim como pode resultar em linfopenia para modificar a atividade da doença em pacientes com escle rose múltipla O FH pode causar toxicidade cardíaca grave in cluindo bradicardia prolongamento do intervalo QT e outras arritmias Em razão dessas possíveis complicações o fármaco requer monitoração cardíaca por 6 horas após a primeira dose administrada O FH está contraindicado em pacientes com al guns quadros preexistentes como bloqueio cardíaco de grau II ou III prolongamento de QTc infarto do miocárdio recente ou insuficiência cardíaca Outros efeitos adversos menos comuns são edema macular aumento das enzimas hepáticas cefaleia diarreia e tosse O medicamento é metabolizado principalmen te pelo sistema do citocromo P450 assim é preciso cautela ao utilizálo em combinação com outros medicamentos metaboli zados da mesma maneira AnticorPos imunossuPressores O desenvolvimento da tecnologia do hibridoma por Milstein e Kohler em 1975 revolucionou o campo dos anticorpos e aumentou de forma radical a pureza e a especificidade dos CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 959 anticorpos empregados na clínica e para exames diagnósticos no laboratório Os hibridomas são células B fundidas a plasmo citomas imortais que secretam anticorpos monoclonais especí ficos para um antígenoalvo A indústria farmacêutica emprega aparelhos de cultura em larga escala de hibridomas para pro dução de anticorpos monoclonais para utilização em exames diagnósticos e na clínica Recentemente a biologia molecular vem sendo empregada para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais Bibliote cas combinatoriais de cDNAs que codificam as cadeias leve e pesada da imunoglobulina expressas nas superfícies de bacte riófagos são triadas contra antígenos purificados O resultado é um fragmento de anticorpo com especificidade e alta afinidade pelo antígeno de interesse Essa técnica tem sido utilizada para desenvolver anticorpos específicos para vírus p ex HIV pro teínas bacterianas antígenos tumorais e até mesmo citocinas Diversos anticorpos desenvolvidos dessa maneira estão aprova dos pela FDA para uso em seres humanos Outras técnicas de engenharia genética envolvem a produção de versões quiméricas e humanizadas de anticorpos monoclonais murinos a fim de reduzir sua antigenicidade e aumentar a meia vida do anticorpo no paciente Os anticorpos murinos admi nistrados como tais para pacientes humanos geram produção de anticorpos humanos anticamundongos HAMA que depuram as proteínas murinas originais com muita rapidez A humani zação envolve substituir a maior parte do anticorpo murino por regiões equivalentes humanas ao mesmo tempo em que man têm intactas apenas as regiões antígenoespecíficas variáveis Os anticorpos quiméricos murinohumanos possuem propriedades similares com substituição menos completa dos componentes murinos A atual convenção de denominação para essas substân cias elaboradas utiliza o sufixo umabe ou zumabe para os anticorpos humanizados e imabe ou ximabe para os pro dutos quiméricos Esses procedimentos têm sido bemsucedidos na redução ou prevenção da produção de HAMA para muitos dos anticorpos discutidos adiante Anticorpos antilinfócito e antitimócito e moléculas quiméricas Antissoros direcionados contra linfócitos têm sido prepa rados esporadicamente há mais de 100 anos Com o advento do transplante de órgãos humanos como opção terapêutica a globulina antilinfocitária heteróloga ALG de heterologous an tilymphocyte globulin ganhou nova importância A ALG e a globulina antitimocitário ATG de antithymocyte globulin já estão sendo usadas clinicamente em muitos centros médicos principalmente em programas de transplante O antissoro cos tuma ser obtido por imunização de cavalos carneiros ou coe lhos com células linfoides humanas A ALG age principalmente sobre pequenos linfócitos perifé ricos de vida longa que circulam entre o sangue e a linfa Com a administração continuada os linfócitos timodependentes T originários de folículos linfoides também são depletados uma vez que normalmente participam do pool recirculante Em con sequência da destruição ou inativação de células T ocorre com prometimento da hipersensibilidade tardia e da imunidade celu lar ao passo que a formação de anticorpos humorais permanece relativamente intacta A ALG e a ATG são úteis para suprimir de terminados compartimentos maiores ie células T do sistema imune e desempenham uma função bem definida no tratamento dos transplantes de órgãos sólidos e de medula óssea Anticorpos monoclonais dirigidos contra proteínas específi cas da superfície celular como CD2 CD3 CD25 CD40 e diver sas integrinas influenciam de forma muito mais seletiva a função de subgrupos de células T A alta especificidade desses anticorpos aumenta a seletividade e reduz a toxicidade do tratamento além de alterar o curso de diversas doenças autoimunes distintas No tratamento de transplantes a ALG e os anticorpos mono clonais podem ser utilizados para indução de imunossupressão tratamento da rejeição inicial e tratamento da rejeição resistente a esteroides Houve algum sucesso no uso da ALG e da ATG mais ciclosporina para a preparação de receptores de transplan te de medula óssea Nesse procedimento o receptor é tratado com ALG ou ATG em grandes doses por 7 a 10 dias antes do transplante das células da medula óssea do doador A ALG pa rece destruir as células T no enxerto de medula do doador com redução da probabilidade de síndrome do DEVH grave Os efeitos colaterais da ALG são em sua maioria aqueles associados à injeção de uma proteína estranha Frequentemen te ocorrem dor e eritema no local da injeção hipersensibilida de do tipo III Como a resposta humoral se mantém ativa no receptor é possível haver reação cutânea e formação de anti corpos precipitantes contra a ALG estranha Reações similares ocorrem com anticorpos monoclonais de origem murina cau sadas por liberação de citocinas por células T e monócitos Têmse observado reações anafiláticas e doença do soro contra ALG e anticorpos monoclonais murinos que em geral requerem suspensão do tratamento Complexos de anticorpos do hospedeiro com a ALG equina podem sofrer precipitação nos glomérulos e causar doença renal imunoglobulina intravenosa igiV Uma outra abordagem para imunomodulação consiste no uso intravenoso de imunoglobulina humana policlonal Essa prepa ração de imunoglobulina comumente IgG é feita de pools de milhares de doadores saudáveis sendo que nenhum antígeno específico é o alvo do anticorpo terapêutico Em vez disso esperase que o pool de diferentes anticorpos tenha efeito nor malizador sobre a rede imune do paciente A IgIV em doses altas 2 gkg se mostrou efetiva para diversas aplicações distintas variando desde deficiência de imunoglobulina a distúrbios autoimunes doença por HIV e transplante de medula óssea Nos pacientes com doença de Ka wasaki demonstrouse que a IgIV é segura e efetiva reduzindo a inflamação sistêmica e evitando os aneurismas de artéria co ronária O tratamento também produziu boas respostas clínicas no lúpus eritematoso sistêmico e na púrpura trombocitopênica idiopática refratária Os possíveis mecanismos de ação da IgIV incluem redução de células T auxiliares diminuição na produ ção espontânea de imunoglobulina bloqueio do receptor Fc aumento do catabolismo de anticorpos e interações idiotípicas antiidiotípicas com anticorpos patológicos Embora seu me canismo exato de ação ainda seja desconhecido a IgIV traz be nefícios clínicos inegáveis para muitos pacientes com diversas síndromes imunes imunoglobulina antirhoD Um dos primeiros avanços importantes na imunofarmacologia foi o desenvolvimento da técnica para evitar a doença hemolíti ca do Rh do neonato A técnica tem como base a observação de que uma resposta primária de anticorpos a um antígeno estra nho pode ser bloqueada quando se administram passivamente 960 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos anticorpos específicos para aquele antígeno no momento da ex posição A imunoglobulina RhoD é uma solução concentrada 15 de IgG humana contendo título mais alto de anticorpos contra o antígeno RhoD do eritrócito A sensibilização de mães Rhnegativas ao antígeno D costu ma ocorrer no momento do nascimento de lactente RhoDpo sitivo ou Dupositivo quando os eritrócitos fetais extravasam para a corrente sanguínea da mãe A sensibilização também pode ocorrer as vezes com abortos ou gestações ectópicas Nas gestações subsequentes o anticorpo materno contra as células Rhpositivas é transferido para o feto durante o terceiro trimes tre levando ao desenvolvimento da eritroblastose fetal doença hemolítica do recémnascido Quando uma injeção de anticorpo RhoD é administrada para a mãe nas primeiras 24 a 72 horas após o nascimento de lactente Rhpositivo a resposta própria de anticorpos da mãe às células RhoDpositivas estranhas é suprimida uma vez que os eritrócitos do lactente são depurados da circulação antes que a mãe possa gerar uma resposta de células B contra o RhoD Portanto a mãe não produz células B de memória que possam ser ativadas em gestações subsequentes de feto RhoDpositivo Nos casos em que a mãe foi tratada dessa maneira não se observou doença hemolítica do recémnascido em gestações sub sequentes Para que esse tratamento profilático seja bemsucedi do a mãe deve ser RhoDnegativa e Dunegativa e não deve ter sido imunizada antes para o fator RhoD O tratamento também costuma ser aconselhado para mães Rhnegativas antes do parto com 26 a 28 semanas de gestação que tenha tido sangramentos gestações ectópicas ou abortos quando o tipo sanguíneo do feto não é conhecido Nota A imunoglobulina RhoD é administrada para a mãe e não deve ser fornecida ao lactente A dose usual de imunoglobulina RhoD é de 2 mL por via in tramuscular contendo cerca de 300 mcg de IgG antiRhoD As reações adversas são raras e consistem em desconforto local no área da injeção ou raramente elevação discreta da temperatura imunoglobulinas hiperimunes As imunoglobulinas hiperimunes são preparações de IgIV feitas a partir de pools de doadores humanos ou animais selecionados com altos títulos de anticorpos contra determinados antígenos de interesse como vírus ou toxinas ver também Apêndice I Diversas IgIV hiperimunes estão disponíveis para tratamento de vírus sincicial respiratório citomegalovírus varicela zós ter herpesvírus humano 3 vírus da hepatite B raiva tétano e superdosagem de digoxina A administração intravenosa de globulinas hiperimunes é a transferência passiva de altos títulos de anticorpos que reduzem o risco ou a gravidade da infecção A globulina hiperimune para raiva é injetada ao redor da ferida e administrada por via intramuscular A globulina hiperimune para tétano é administrada por via intravenosa quando indica da para a profilaxia As globulinas hiperimunes para cascavel e cobra coral antivenenos são de origem equina ou ovina e são efetivas para as cascaveis das Américas do Norte e do Sul e algu mas cobras corais mas não para a cobra coral do Arizona Os antivenenos equinos e ovinos estão disponíveis para acidentes ofídicos por cascaveis mas somente o antiveneno equino está disponível para a picada da cobra coral Há disponível um an tiveneno equino para o escorpião casca do Arizona Centru roides sculpturatus Fab2 Essa preparação previne as ma nifestações neurológicas produzidas pela toxina do escorpião e geralmente é utilizada em crianças menores e lactentes AnticorPos monoclonAis mAb A evolução na capacidade de manipular genes de imunoglo bulinas resultou no desenvolvimento de muitos anticorpos monoclonais humanizados e quiméricos dirigidos a alvos te rapêuticos Como descrito anteriormente os únicos elementos murinos dos MAB humanizados são as regiões determinantes da complementaridade nos domínios variáveis das cadeias pe sada e leve da imunoglobulina Essas regiões são responsáveis principalmente pela capacidade de ligação ao antígeno dos an ticorpos Em geral os anticorpos quiméricos contêm regiões variáveis murinas de ligação ao antígeno e regiões constantes humanas A seguir são mostradas breves descrições sobre os anticorpos fabricados que foram aprovados para uso clínico Anticorpos monoclonais antitumorais O alentuzumabe é uma IgG1 humanizada com uma cadeia capa k que se liga ao CD52 encontrado em linfócitos T e B normais e malignos células NK monócitos macrófagos e uma pequena população de granulócitos O alentuzumabe foi pre viamente aprovado para tratamento da leucemia linfocítica crônica LLC de células B em pacientes tratados com agentes alquilantes e que não obtiveram sucesso com a terapia com flu darabina O alentuzumabe parece depletar as células leucêmi cas e normais por lise direta dependente de anticorpo Recente mente o alentuzumabe foi aprovado na comunidade europeia para tratamento de pacientes diagnosticados com esclerose múltipla recorrenteremitente Nessa última o alentuzumabe depleta células T e B autoimunes enquanto está circulando Os linfócitos repopulantes parecem reequilibrar temporariamen te o sistema imune Os pacientes que recebem esse anticorpo se tornam linfopênicos podendo também ficar neutropênicos anêmicos e trombocitopênicos Em consequência disso os pa cientes devem ser monitorados com rigor para infecções opor tunistas e para toxicidade hematológica O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 huma nizado que se liga ao fator de crescimento do endotélio vascular VEGF de vascular endothelial growth factor e inibe a ligação do VEGF a seu receptor em especial nas células endoteliais Tratase de um fármaco antiangiogênico que se mostrou capaz de inibir o crescimento de vasos angiogênese nos tumores Está aprovado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático de forma isolada ou em com binação com a quimioterapia com base em 5FU Também está aprovado para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas glioblastoma multiforme que tenha progredido após tratamento prévio e câncer de rim metastático quando usado com interferonaα Como o bevacizumabe é antiangiogênico não deve ser administrado até que os pacientes tenham se recu perado da cirurgia Os pacientes tratados com o fármaco devem ser observados quanto a hemorragia perfurações gastrintesti nais e problemas de cura da ferida O bevacizumabe também tem sido utilizado sem indicação formal na forma de injeção intravítrea para retardar a progressão da degeneração macular neovascular ver ranibizumabe em Outros anticorpos mono clonais a seguir O catumaxomabe é um anticorpo IgG híbrido monoclonal recombinante de ratocamundongo biespecífico trifuncional com alvo na molécula de adesão à célula epitelial EpCAM de epithelial cell adhesion molecule em células tumorais e na pro teína CD3 nas células T Esse MAB biespecífico está aprovado CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 961 na Europa e nos Estados Unidos como medicamento único para tratamento de ascite em pacientes com cânceres de ovário e de estômago A justificativa por trás das características biespe cíficas do catumaxomabe é aproximar células T antitumor que expressem CD3 das células tumorais que expressem EpCAM A porção Fc do anticorpo também recruta células fagocíticas que medeiam a citotoxicidade celular anticorpodependente e o complemento resultando em toxicidade de células tumorais complementodependente O cetuximabe é um anticorpo monoclanal humanocamun dongo quimérico com alvo no receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR de epidermal growth factor receptor A liga ção do cetuximabe ao EGFR inibe o crescimento da célula tu moral por diversos mecanismos inclusive redução na atividade da cinase e da metaloproteinase da matriz e produção do fator de crescimento além de aumento da apoptose Está aprovado para uso em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço EGFRpositivo junto com radioterapia ou quimiote rapia apropriada Também está aprovado para tratamento de câncer colorretal metastático kRasnegativo EGFRpositivo em combinação com radioterapia ou quimioterapia apropriada ou como agente único em pacientes que não tolerem determinadas quimioterapias O cetuximabe pode ser administrado em com binação com o irinotecano ou isoladamente em pacientes que não toleram esse quimioterápico HAMA são gerados em cerca de 4 dos pacientes tratados com cetuximabe O ofatumumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 hu mano direcionado contra um epítopo no CD20 de linfócitos O rituximabe o primeiro MAB antiCD20 ver adiante se liga a diferentes epítopos CD20 O ofatumumabe está aprovado para uso em pacientes com LLC refratários ao tratamento com fludarabina e alentuzumabe O ofatumumabe ligase a todas as células B inclusive a LLCB Acreditase que produza lise de células LLCB na presença de complemento e que medeie a ci totoxicidade dependente de anticorpo Nos pacientes tratados com ofatumumabe há um pequeno risco de reativação do vírus da hepatite B O panitumumabe é um anticorpo monoclonal IgG2 com cadeia leve capa k totalmente humano Está aprovado para tratamento do carcinoma colorretal metastático que expresse EGFR nos casos com progressão da doença durante ou após es quemas quimioterápicos contendo fluoropirimidina oxalipla tina e irinotecano O panitumumabe ligase ao EGFR similar ao cetuximabe impedindo que o fator de crescimento epidér mico se ligue a seu receptor e evitando a autofosforilação indu zida pelo ligante e a ativação de cinases associadas ao receptor Ele inibe o crescimento celular induz apoptose reduz a produ ção de fator de crescimento vascular e suprime a internalização do EGFR Embora as toxicidades dermatológicas e relacionadas ao processo de infusão sejam comuns seguindose à infusão do panitumumabe sua vantagem distintiva sobre o cetuximabe é o fato de ser totalmente humano ie não desencadeia HAMA e assim apresenta meiavida estendida na circulação Esse é o primeiro MAB aprovado pela FDA produzido a partir de ca mundongo transgênico que expressa loci do gene da imunoglo bulina humana O pertuzumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 recom binante humanizado Está aprovado para tratamento de câncer de mama metastático ou localmente avançado HER2neu positivo em combinação com o trastuzumabe ver adiante e docetaxel como terapia neoadjuvante Esse anticorpo impede o crescimento do tumor prevenindo a heterodimerização do receptor do crescimento epidérmico humano HER2neu com outros membros da família HER inibindo assim a sinalização intracelular mediada por ligante pelas vias da MAP cinase e da PI3 cinase O pertuzumabe também medeia a citotoxicidade dependente de anticorpo e mediada por células sobre as células tumorais HER2neupositivas O rituximabe é uma IgG1 monoclonal quimérica murina humana Fc humano que se liga à molécula CD20 em linfó citos B normais e malignos e que está aprovado para a terapia de pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes cé lulas B CD20positivas ou linfoma não Hodgkin de baixo grau ou folicular de células B recidivante ou refratário como agen te único ou em combinação com quimioterapia apropriada Está aprovado para tratamento de LLC em combinação com quimioterapia O fármaco também está aprovado para trata mento da artrite reumatoide em combinação com metotrexato nos pacientes nos quais a terapia antiTNFα tenha fracassado A indicação mais recente para o rituximabe é o tratamen to de granulomatose de Wegener e poliangeíte microscópica O mecanismo de ação inclui lise mediada por complemento citotoxicidade dependente de anticorpo e indução de apopto se de células de linfoma maligno e de células B envolvidas na patogênese da artrite reumatoide e na granulomatose e polian geíte No linfoma esse fármaco parece ter efeito sinérgico ao da quimioterapia p ex fludarabina CHOP ver Capítulo 54 Anemia ou neutropenia são efeitos adversos importantes que podem ser combatidos com fator estimulador de colônia de granulócitos GCSF Outros efeitos adversos são hipotensão exantema distúrbios gastrintestinais febre e fadiga O trastuzumabe é um MAB humanizado derivado de DNA recombinante que se liga ao domínio extracelular do HER2 neu Esse anticorpo impede que o ligante natural se ligue e in frarregula o receptor O trastuzumabe está aprovado para tra tamento de tumores HER2neupositivos em pacientes com câncer de mama e naqueles com adenocarcinoma da junção gastresofágica ou gástrico metastático Como agente isolado ele induz remissão em cerca de 15 a 20 dos casos de câncer de mama em combinação com a quimioterapia ele aumenta as taxas de resposta e sua duração bem como a sobrevida em um ano O trastuzumabe está sob pesquisa para outros tumores que expressam HER2neu ver Capítulo 54 Os pacientes tratados com esse medicamento devem ser observados quanto à possível miocardiopatia Anticorpos monoclonais utilizados para liberar isótopos e toxinas para tumores A adotrastuzumabe entansina é um conjungado anticorpo fármaco no qual o anticorpo antiHER2neu trastuzumabe ver anteriormente está quimicamente ligado ao agentes cito tóxico mertansina um disruptor de microtúbulos A adotras tuzumabe entansina está aprovada para pacientes com câncer de mama HER2neupositivo que tenham sido tratadas com trastuzumabe e um taxano separadamente ou em combinação e cuja doença tenha recidivado ou progredido durante o trata mento prévio As toxicidades são idênticas às do trastuzumabe de forma isolada mas incluem a hepatoxicidade relacionada com a entansina O arcitumomabe é um fragmento Fab murino oriundo de um anticorpo antiantígeno carcinoembrionário CEA de carci noembryonic antigen marcado com tecnécio 99m 99mTc que 962 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos é usado para a realização de exames de imagem nos pacientes com carcinoma colorretal metastático imunocintilografia para determinar a extensão da doença O CEA frequentemente está suprarregulado em pacientes com carcinomas gastrintesti nais A utilização do fragmento Fab reduz a imunogenicidade do agente de modo que ele pode ser administrado mais de uma vez os MAB murinos intactos gerariam HAMA mais intenso O brentuximabe vedotina é um novo conjugado anticor pofármaco que se liga ao CD30 um marcador na superfície celular na superfamília do receptor TNF expressa nas células de linfomas de grandes células T e nas células de ReedStern berg no linfoma de Hodgkin também pode estar expresso em leucócitos ativados O brentuximabe vedotina é uma IgG1 qui mérica camundongohumana ligada à monometilauristatina E MMAE um agente disruptor de microtúbulos indutor de parada do ciclo celular e de apoptose Quando esse conjuga do anticorpofármaco se liga ao CD30 na superfície celular o complexo é internalizado e seguese clivagem proteolítica do MMAE a partir da IgG O brentuximabe está aprovado para tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin que não te nham tido sucesso com transplante autólogo de células tronco ou após insucesso com no mínimo dois esquemas quimiote rápicos Também está aprovado para pacientes com linfoma anaplásico de grandes células após insucesso de no mínimo um esquema quimioterápico multiagentes Os pacientes tratados com brentuximabe vedotina devem ser monitorados principal mente para neutropenia e neuropatia sensitiva periférica O capromabe pendetida é um MAB murino para antíge no de membrana específico para a próstata Ele é acoplado a um isótopo do índio 111In e utilizado em imunocintilografia para pacientes com câncer de próstata confirmado por biópsia e após prostatectomia nos pacientes com nível de anticorpo prós tataespecífico crescente para determinar a extensão da doença O ibritumomabe tiuxetana é um MAB murino antiCD20 marcado com o isótopo do ítrio 90Y ou com 111In A radiação do isótopo acoplado ao anticorpo proporciona a principal ativi dade antitumoral desse fármaco O ibritumomabe está aprova do para uso em pacientes com linfoma não Hodgkin de células B ou folicular de baixo grau e refratário incluindo pacientes com doença folicular refratária ao rituximabe O fármaco é usa do em conjunto com o rituximabe em um esquema terapêutico de duas etapas Anticorpos monoclonais utilizados como imunossupressores e antiinflamatórios Adalimumabe certolizumabe pegol etanercepte golimuma be e infliximabe são anticorpos que se ligam ao TNFα uma citocina próinflamatória importante na artrite reumatoide e em doenças inflamatórias similares O abatacepte é uma pro teína de fusão recombinante composta do domínio extracelu lar do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico CTLA4 fundido aos domínios de dobra CH2 e CH3 da IgG1 humana O tocilizumabe é a IgG1 humanizada recombinante que se liga aos receptores de IL6 solúvel e associados à membrana Ele ini be a sinalização mediada pela IL6 em linfócitos suprimindo os processos inflamatórios Esses fármacos estão aprovados para uso na artrite reumatoide e em outras formas de artrite e foram discutidos no Capítulo 36 O alefacepte é uma proteína fabricada que formada pela porção de ligação de CD2 do antígeno 3 associado à função do leucócito LFA3 de leukocytefunctionassociated antigen3 fundida com a região Fc da IgG1 humana dobra CH2 e CH3 O fármaco está aprovado para tratamento da psoríase em placa Ele inibe a ativação das células T ao se ligar com a CD2 da superfície celular inibindo a interação CD2LFA3 normal Figura 557 O tratamento dos pacientes com alefacepte também resulta em redução dosedependente da quantidade total de células T cir culantes em especial dos subgrupos efetores de memória CD8 e CD4 que predominam nas placas de psoríase As contagens de células T periféricas dos pacientes que recebem alefacepte devem ser monitoradas e o fármaco interrompido quando os níveis de linfócitos CD4 caem abaixo de 250 célulasµL O basiliximabe é uma IgG1 quimérica murinahumana que se liga ao CD25 o receptor de cadeia α da IL2 nos linfócitos ativa dos O daclizumabe é uma IgG1 humanizada que também se liga à subunidade α do receptor de IL2 Ambos os agentes funcionam como antagonistas da IL2 impedindo que ela se ligue aos linfóci tos ativados e são portanto imunossupressores Estão indicados para profilaxia de rejeição aguda de órgãos nos pacientes de trans plante renal podendo ser usados como parte de esquema imunos supressor que também inclui glicocorticoides e ciclosporina A O canaquinumabe é um anticorpo IgG de cadeia capa k monoclonal humano que evita a ligação da IL1β ao seu recep tor O medicamento está aprovado para tratamento das sín dromes periódicas associadas à criopirina CAPS em adultos e crianças com mais de 4 anos Entre as CAPS estão a síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio síndrome de Muck leWells e artrite idiopática juvenil sistêmica em crianças com idade igual ou superior a 2 anos Essas doenças são causadas por mutações no gene NLRP3 que codifica a criopirina um com ponente importante do inflamassoma Mutações no NLRP3 causam aumento na liberação de IL1β produzindo inflamação imune que resulta em febre exantema urticariforme artralgia mialgia fadiga e conjuntivite O natalizumabe é um MAB humanizado tipo IgG4 que se liga à subunidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7 expressas na Célula apresentada de antígeno CD40 Linfócito T Célula T TCR MHC CD40L Célula dendrítica Basiliximabe e daclizumabe ICAM1 LFA1 CD28 CD8086 CTLA4 CD2 Alefacepte Abatacepte Ipilimumabe LFA3 FiGurA 557 Ações de alguns anticorpos monoclonais em ver melho A proteína de fusão CTLA4lgFc CTLA4lg abatacepte liga se a CD8086 na célula dendrítica e inibe a coestimulação de células T O alefacepte inibe a ativação de células T ao bloquear a interação entre LFA3 e CD2 O basiliximabe e o daclizumabe impedem a IL2 de se ligar ao receptor de IL2 CD25 nas células T evitando sua ativação o CD25 também é importante para a sobrevida das células T reguladoras A ati vação da célula T pode ser mantida ou restaurada quando a interação do CTLA4 com o CD8086 é bloqueada com o uso de um anticorpo antiCTLA4 ipilimumabe o ipilimumabe inibe a sinalização do CTLA4 e prolonga a ativação CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 965 TABeLA 552 As citocinas Citocina Propriedades Citocina Propriedades Interferonaα IFNα Antiviral oncostática ativa as células NK Interleucina19 IL19 Próinflamatória Interferonaβ IFNβ Antiviral oncostática ativa as células NK Interleucina20 IL20 Promove a diferenciação cutânea Interferonaγ IFNγ Antiviral oncostática secretada por e ativa ou suprarregula células Th1 células NK CTL e macrófagos Interleucina21 IL21 Promove a proliferação das células T ativadas maturação das células NK Interleucina1 IL1 Ativação da célula T proliferação e diferenciação da célula B Interleucina22 IL22 Regulador das células Th2 Interleucina2 IL2 Proliferação da célula T Th1 e NK ativação da célula LAK Interleucina23 IL23 Promove a proliferação das células de memória Th1 Interleucina3 IL3 Proliferação e diferenciação do precursor hematopoiético Interleucina24 IL24 Induz a apoptose tumoral induz as respostas Th1 Interleucina4 IL4 Ativação de Th2 e CTL proliferação da célula B Interleucina27 IL27 Estimula as células CD4 puras a produzir IFNγ Interleucina5 IL5 Proliferação do eosinófilo proliferação e diferenciação da célula B Interleucina28 e 29 IL28 IL29 Antiviral propriedades semelhantes à interferona Interleucina6 IL6 Proliferação de HCF Th2 CTL e célula B Interleucina30 IL30 Subunidade p28 da IL27 Interleucina7 IL7 Proliferação de CTL NK LAK e célula B estimulação do precursor tímico Interleucina31 IL31 Contribui para hipersensibilidades do tipo I e respostas Th2 Interleucina8 IL8 Quimiotaxia do neutrófilo próinflamatória Interleucina32 IL32 Envolvida na inflamação Interleucina9 IL9 Proliferação da célula T Interleucina34 IL34 Estimula a proliferação do monócito por meio do receptor CSF1 CSF1R Interleucina10 IL10 Supressão da Th1 ativação da CTL proliferação da célula B Interleucina35 IL35 Induz as células T reguladoras iTR35 Interleucina11 IL11 Proliferação do megacariócito diferenciação da célula B Fator de necrose tumoral α TNFα Oncostática ativação do macrófago próinflamatória Interleucina12 IL12 Proliferação e ativação de Th1 e CTL Fator de necrose tumoral β TNFβ Oncostática próinflamatória quimiotático Interleucina13 IL13 Modulação da função do macrófago proliferação da célula B Fator estimulador da colônia de granulócito Produção de granulócito Interleucina14 IL14 Proliferação e diferenciação da célula B Fator estimulador da colônia de granulócito macrófago Granulócito monócito produção de eosinófilo Interleucina15 IL15 Ativação de Th1 CTL e NKLAK expansão de pools de memória da célula T Fator estimulador da colônia de macrófago Produção de monócito ativação Interleucina16 IL16 Quimiotaxia do linfócito T suprime a replicação do HIV Eritropoietina epoietina EPO Produção de eritrócitos Interleucina17 IL17 Produção de citocina pela célula do estroma Trombopoietina TPO Produção de plaquetas Interleucina18 IL18 Induz as respostas Th1 HCF cofator hematopoiético LAK célula destruidora ativada por linfocina Nota Muitas atividades da interleucina sobrepõemse e são influenciadas umas pelas outras Os fibroblastos e as células epiteliais produzem IFNβ A IFNγ comumente é o produto dos linfócitos T ativados As IFN interagem com receptores celulares para produzir uma ampla variedade de efeitos que dependem dos tipos de célula e de IFN As IFN principalmente a IFNγ apresentam propriedades de acentuação da imunidade que incluem aumento da apresen tação de antígeno e ativação de macrófagos células NK e CTL As IFN também inibem a proliferação celular Nesse sentido a IFNα e a IFNβ são mais potentes que a IFNγ Outra ação evidente da IFN é o aumento na expressão de moléculas MHC nas superfícies celulares Embora todos os três tipos de IFN induzam moléculas MHC de classe I apenas a IFNγ induz a expressão da classe II Nas células gliais a IFNβ antagoniza esse efeito e pode na realida de reduzir a apresentação de antígeno no sistema nervoso A IFNα está aprovada para tratamento de diversas neo plasias inclusive leucemia de células pilosas leucemia mieloide crônica melanoma maligno e sarcoma de Kaposi e para o uso nas infecções por hepatite B e C Também mostrou atividade como agente anticâncer no carcinoma de células renais na síndrome carcinoide e na leucemia de células T A IFNβ está aprovada para uso na esclerose múltipla do tipo recidivante A IFNγ está aprovada para tratamento de doença granuloma tosa crônica e a IL2 para carcinoma de células renais metas tático e para melanoma maligno Pesquisas clínicas de outras citocinas inclusive IL1 IL3 IL4 IL6 IL10 IL11 e IL12 estão em andamento As toxicidades das IFN que incluem fe bre calafrios malestar mialgias mielossupressão cefaleia e depressão podem restringir bastante seu uso clínico A TNFα foi extensivamente testada no tratamento de di versas neoplasias mas os resultados foram desapontadores em razão das toxicidades limitadoras de dose Uma exceção é o uso do TNFα em dose alta intraarterial para melanoma maligno e sarcoma de tecidos moles de membros Nesses quadros foram observadas taxas de resposta acima de 80 CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 967 se liga e faz ligação cruzada com a IgE de superfície de basófi los e mastócitos para sinalizar a liberação dos mediadores p ex histamina leucotrienos ver Capítulos 16 e 18 a partir dos grâ nulos A liberação do mediador está associada a influxo de cál cio e redução no AMPc intracelular no mastócito Muitos dos fármacos que bloqueiam a liberação de mediador parecem atuar via AMPc p ex catecolaminas glicocorticoides teofilina ao passo que alguns bloqueiam a liberação de histamina e outros ainda bloqueiam os receptores de histamina Outras substâncias vasoativas como cininas também podem ser produzidas du rante a liberação de histamina Esses mediadores desencadeiam relaxamento imediato da musculatura lisa vascular aumento da permeabilidade vascular hipotensão edema e broncoconstrição Tratamento medicamentoso da alergia imediata Podese testar um indivíduo para uma possível sensibilidade a um medicamento por meio de um simples teste de arranhadu ra ou seja pela aplicação de uma solução extremamente diluída do fármaco na pele e realização de arranhadura com a extremi dade de uma agulha Se houver alergia ocorrerá imediatamente em 10 a 15 minutos uma reação formada por pápula edema e rubor fluxo sanguíneo aumentado No entanto os testes cutâneos podem ser negativos apesar de haver hipersensibili dade por IgE para um hapteno ou para um produto metabólico do fármaco em especial quando o paciente estiver fazendo uso de corticosteroides ou de antihistamínicos Os fármacos que modificam as respostas alérgicas atuam em várias ligações nessa cadeia de eventos A prednisona fre quentemente empregada nas reações alérgicas graves é imu nossupressora ela bloqueia a proliferação de clones produtores de IgE e inibe a produção de IL4 pelas células T auxiliares na resposta de IgE uma vez que os glicocorticoides costumam ser tóxicos para linfócitos No ramo eferente da resposta alérgica o isoproterenol a epinefrina e a teofilina reduzem a liberação de mediadores de mastócitos e basófilos e produzem bronco dilatação A epinefrina faz oposição à histamina ela relaxa a musculatura lisa bronquiolar e contrai a musculatura vascular aliviando o broncospasmo e a hipotensão Como observado no Capítulo 8 a epinefrina é o fármaco preferencial para tra tamento de reações anafiláticas Os antihistamínicos inibem competitivamente a histamina que caso contrário produziria broncoconstrição e aumento da permeabilidade capilar nos ór gãosalvo Os glicocorticoides também podem atuar para redu zir a lesão tecidual e o edema no tecido inflamado assim como para facilitar as ações das catecolaminas nas células que podem ter ficado refratárias à epinefrina ou ao isoproterenol Diversos agentes inibidores dos leucotrienos podem ser úteis nos distúr bios inflamatórios e alérgicos agudos ver Capítulo 20 Dessensibilização dos fármacos Quando alternativas razoáveis não estão disponíveis deter minados fármacos p ex penicilina insulina devem ser uti lizados para tratar doenças potencialmente letais mesmo na presença de sensibilidade alérgica conhecida Nesses casos a dessensibilização também chamada de hipossensibilização pode por vezes ser obtida iniciandose a administração com do ses muito pequenas do fármaco e aumentandose gradualmen te a dose ao longo de horas até se chegar à faixa terapêutica ple na ver Capítulo 43 Essa prática é perigosa e deve ser realizada sob supervisão médica direta com epinefrina disponível para aplicação imediata uma vez que é possível ocorrer anafilaxia antes que a dessensibilização tenha sido alcançada Acredita se que a administração lenta e progressiva do fármaco produ za ligação gradual de todas as IgE disponíveis nos mastócitos deflagrando liberação também gradual dos grânulos Quando toda a IgE na superfície dos mastócitos tiver sido ligada e as células tiverem sofrido desgranulação as doses terapêuticas do fármaco agressor poderão ser administradas com reação imune adicional mínima Portanto o paciente estará dessensibilizado apenas durante a administração do fármaco reAções Autoimunes tiPo ii Aos fármAcos Determinadas síndromes autoimunes podem ser induzidas por fármacos Os exemplos incluem o lúpus eritematoso sistêmico após terapia com hidralazina ou procainamida hepatite lupoi de causada por sensibilidade a catárticos anemia hemolítica autoimune resultante da administração de metildopa púrpura trombocitopênica causada por quinidina e agranulocitose de corrente de diversos fármacos Conforme indicado em outros ca pítulos deste livro inúmeros fármacos estão associados a reações do tipo I e do tipo II Nesses estados autoimunes induzidos por fármaco anticorpos IgG se ligam ao tecido modificado pelo fár maco e são destruídos pelo sistema complemento ou por células fagocíticas com receptores Fc Felizmente as reações autoimunes aos fármacos costumam diminuir alguns meses após a suspensão do fármaco agressor A terapia imunossupressora está indicada apenas quando a resposta autoimune é anormalmente grave doençA do soro e reAções VAsculíticAs tiPo iii As reações imunológicas aos fármacos resultando em doença do soro são mais comuns que as respostas anafiláticas imediatas mas com frequência há sobreposição das hipersensibilidades dos tipos II e III As manifestações clínicas da doença do soro in cluem erupções cutâneas urticariformes e eritematosas artralgia ou artrite linfadenopatia glomerulonefrite edema periférico e febre Em geral as reações duram de 6 a 12 dias e costumam di minuir quando o fármaco agressor é eliminado Anticorpos das classes IgM ou IgG geralmente estão envolvidos O mecanismo de lesão tecidual é formação e deposição de imunocomplexos so bre a membrana basal p ex pulmão rim seguidas por ativação do complemento e infiltração de leucócitos causando destruição tecidual Os glicocorticoides são úteis na atenuação das reações graves da doença do soro por fármacos Nos casos graves pode se empregar plasmaférese para remover o fármaco agressor e os imunocomplexos da circulação A vasculite imune também pode ser induzida por fármacos Sulfonamidas penicilina tiouracila anticonvulsivantes e io detos foram todos implicados no desencadeamento de angeíte por hipersensibilidade O eritema multiforme é um distúrbio cutâneo vasculítico relativamente leve que pode ser secundá rio à hipersensibilidade a fármaco É provável que a síndrome de StevensJohnson seja uma forma mais grave dessa reação de hipersensibilidade e é formada por eritema multiforme artrite nefrite anormalidades do sistema nervoso central e miocardite Ela foi associada com frequência à terapia com sulfonamida A administração de anticorpos monoclonais ou policlonais não humanos como o antídoto para o veneno da cobra cascavel pode provocar doença do soro 968 seÇÃo Viii Fármacos quimioterápicos reFerÊNCiAs Imunologia geral Bonneville M et al γd T cell effector functions A blend of innate program ming and acquired plasticity Nat Rev Immunol 201010467 Kumar H Kawai T Akira S Tolllike receptors and innate immunity Biochem Biophys Res Comm 2009388621 Levinson WE Review of Medical Microbiology and Immunology 13th ed McGrawHill 2014 Murphy KM Travers P Walport M editors Janeways Immunobiology 7th ed Garland Science 2008 Thornton AM et al Expression of helios an ikaros transcription factor fa mily member differentiates thymicderived from peripherally induced Foxp3 T regulatory cells J Immunol 20101843433 Hipersensibilidade Hausmann O Drug hypersensitivity reactions involving skin Handbk Exper Pharmacol 201019629 Phillips EJ Pharmacogenetics of drug hypersensitivity Pharmacogenomics 201011973 Autoimunidade Bousvaros A Use of immunomodulators and biologic therapies in children with inflammatory bowel disease Expert Rev Clin Immunol 20106659 Carroll WM Clinical trials of multiple sclerosis therapies Improvements to demonstrate longterm patient benefit Mult Scler 200915951 Kircik LH et al How and when to use biologics in psoriasis J Drugs Dermatol 20109s106 La Cava A Anticytokine therapies in systemic lupus erythematosus Immu notherapy 20102575 Ma MH et al Remission in early rheumatoid arthritis J Rheumatol 2010 371444 Doenças de imunodeficiência Wood PM Primary antibody deficiency syndromes Curr Opin Hematol 201017356 Agentes imunossupressores Braun J Optimal administration and dosage of methotrexate Clin Exp Rheu matol 201028S46 Filippini G et al Immunomodulators and immunosuppressants for mul tiple sclerosis A network metaanalysis Cochrane Database Syst Rev 20136CD008933 Galustian C The anticancer agents lenalidomide and pomalidomide inhibit the proliferation and function of T regulatory cells Cancer Immunol Immunother 2009581033 Li S Gill N Lentzch S Recent advances of IMiDs in cancer therapy Curr Opin Oncol 201022579 Ponticelli C Calcineurin inhibitors in renal transplantation still needed but in reduced doses A review Transplant Proc 2010422205 NoMe GeNÉriCo Abatacepte Abciximabe Acetato de glatirâmer Adalimumabe Alefacepte Alentuzumabe Anacinra Antiveneno de escorpião equino Fab2 Azatioprina Basiliximabe Bevacizumabe Canaquinumabe Certolizumabe Cetuximabe Ciclosporina Cloridrato de fingolimode Daclizumabe Denileucina diftitox Denosumabe Dimetil fumarato Etanercepte Globulina antitimocitária Golimumabe Ibritumomabe tiuxetana Imunoglobulina antilinfocitária Imunoglobulina intravenosa IgIV Infliximabe Interferonaα2a P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Interferonaα2a peguilada Interferonaα2b Interferonaα2b peguilada Interferonaβ1a Interferonaβ1b Interferonaγ1b Interleucina2 IL2 aldesleucina Ipilimumabe Leflunomida Lenalidomida Micofenolato de mofetila Microdose de imunoglobulina RhoD Natalizumabe Ofatumumabe Omalizumabe Panitumumabe Pegademase bovina adenosinadesaminase bovina Pegaptanibe Ranibizumabe Rilonacepte Rituximabe Sirolimo Tacrolimo FK 506 Talidomida Tocilizumabe Trastuzumabe Ustequinumabe Vários fármacos discutidos neste capítulo estão disponíveis como fármacos isolados mas não estão listados aqui Outros não listados serão encontrados em outros capí tulos ver Índice CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia 969 VicariChristensen M Tacrolimus Review of pharmacokinetics pharmaco dynamics and pharmacogenetics to facilitate practitioners understan ding and offer strategies for educating patients and promoting adherence Prog Transplant 200919277 Zhou H Updates of mTOR inhibitors Anticancer Agents Med Chem 2010 10571 globulina antilinfocitária e anticorpos monoclonais Cummings SR Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis N Engl J Med 2009361756 Gürcan HM Information for healthcare providers on general features of IGIV with emphasis on differences between commercially available products Autoimmunity Rev 20109553 Nelson AL Development trends for human monoclonal antibody therapeu tics Nat Rev Drug Discov 20109767 Stone JH Overview of biologic agents in the rheumatic diseases UpToDate 2014 topic 7966 Taylor PC Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases Curr Opin Pharmacol 201010308 Weiner LM Monoclonal antibodies Versatile platforms for cancer immuno therapy Nat Rev Immunol 201010317 Citocinas Foster GR Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C Pharmacological and clinical differences between peginterferonalpha2a and peginterferonalpha2b Drugs 201070147 Gabay C IL1 pathways in inflammation and human diseases Nat Rev Rheu matol 20106232 Alergia aos fármacos Castells MC Solensky R Rapid drug desensitization for immediate hypersen sitivity reactions UpToDate 2014 topic 2071 Hamilton RG Human IgE antibody serology A primer for the practi cing North American allergistimmunologist J Allergy Clin Immunol 201012633 Khan DA Drug allergy J Allergy Clin Immunol 2010125S126 resPosTA Do esTuDo De CAso Nas 24 a 72 horas seguintes ao parto a parturiente deve receber uma injeção intramuscular de 2 mL de 300 mcg de imunoglobulina antiRhoD Isso irá depurar qualquer eritrócito Rhpositivo fetal de sua circulação de modo que ela não produza células B antiRhoD que poderiam colo car em risco qualquer gestação futura S E Ç Ã O IX Toxicologia C A P Í T U L O 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental Daniel T Teitelbaum MD mais comum mas está longe de ser frequente e assim muitas vezes é muito difícil estabelecer a extensão da exposição sua duração e sua dose Essas informações são indispensáveis para identificar o distúrbio tóxico e definir a forma de condução Toxicologia ocupacional A toxicologia ocupacional lida com as substâncias químicas encontradas no ambiente de trabalho A principal ênfase da toxicologia ocupacional é identificar os agentes preocupantes identificar os quadros agudos e crônicos que podem produzir definir as condições em que podem ser usados com segurança e prevenir a absorção de quantidades nocivas dessas substân cias químicas O médico toxicologista ocupacional também é chamado a tratar as doenças causadas por esses agentes O toxicologista ocupacional também pode definir e liderar pro gramas de vigilância em saúde dos trabalhadores expostos e do ambiente em que trabalham Frequentemente trabalha lado a lado com higienistas ocupacionais profissionais de segurança do trabalho e enfermeiros especializados em saúde do trabalha dor em suas atividades Há normas e diretrizes voluntárias para definir as concen trações seguras no ar para muitos agentes químicos encontrados no ambiente de trabalho Grupos de trabalho governamentais e supragovernamentais em todo o mundo produziram normas de segurança e proteção à saúde do trabalhador incluindo limites de exposição de curto e longo prazo Nos Estados Unidos os limites de exposição permitidos PELs de permissible exposure limits têm força de lei Cópias dos padrões da US Occupational Safety and Health Administration OSHA podem ser encontra das na página da OSHA em httpwwwoshagov Cópias dos pa drões da US Mine Safety and Health Administration MSHA podem ser encontradas em httpwwwmshagov Além dos Os humanos vivem em um mundo químico Eles inalam inge rem e absorvem pela pele essas substâncias químicas O toxico logista ocupacionalambiental ocupase principalmente com os efeitos adversos em humanos que resultam da exposição a subs tâncias químicas encontradas no trabalho e no ambiente em geral Na prática clínica o toxicologista ocupacionalambiental deve identificar e tratar efeitos adversos à saúde produzidos por essas exposições Além disso o toxicologista ocupacionalam biental graduado poderá avaliar e identificar riscos associados ao uso de substâncias químicas no ambiente de trabalho ou in troduzidos no ambiente humano Os casos de toxicologia ocupacionalambiental apresentam problemas extraordinariamente complexos A exposição ocu pacional e ambiental raramente é limitada a um único tipo de molécula Em sua maioria os materiais no local de trabalho e no ambiente são compostos ou misturas e seus componentes com frequência são mal descritos na documentação disponível para a revisão do médico Além disso embora as agências reguladoras de muitos países tenham normas para divulgação de materiais perigosos e seus impactos sobre a saúde exceções em razão de informações protegidas por patente frequentemente dificultam a compreensão daqueles que tratam pacientes intoxicados no trabalho ou no ambiente sobre a natureza e a extensão do qua dro em questão Como essas manifestações têm longo período de latência em geral há necessidade de um trabalho de investi gação quando os pacientes finalmente se apresentam com um estado de doença para que seja possível determinar a exposi ção e relacionála com o efeito clínico O acompanhamento das concentrações de exposição no ambiente de trabalho tem sido O autor agradece ao finado Gabriel L Plaa PhD autor anterior deste capítulo por suas contribuições 972 seÇÃo iX Toxicologia PELs encontrados nas suas publicações a página da OSHA di vulga padrões para materiais específicos com toxicidade parti cularmente grave Esses padrões são desenvolvidos a partir de estudos científicos extensos manifestações de interessados em audiências públicas comentários públicos e outras etapas como publicação no registro federal Federal Register Esses padrões têm força de lei e os empregadores que utilizam esses materiais são obrigados a obedecêlos Os padrões da OSHA podem ser encontrados em sua página em httpwwwoshagov Organizações de voluntários como a American Conferen ce of Governmental Industrial Hygienists ACGIH preparam periodicamente listas de valores limites de tolerância TLVs de threshold limit values para muitos agentes químicos que es tão sempre sendo atualizadas Nos Estados Unidos as normas imperativas também podem ser atualizadas de tempos em tem pos quando novas informações sobre toxicidade são disponibi lizadas Entretanto esse processo é lento e requer informações de diversas fontes exceto em situações extraordinárias Nesses casos podem ser feitas alterações emergenciais nas normas e uma norma temporária emergencial é promulgada após os pro cedimentos regulatórios apropriados As TLVs da ACGIH são úteis como pontos de referência na avaliação do potencial de exposição no ambiente de trabalho A conformidade com essas normas voluntárias não substitui a conformidade com as exi gências da OSHA nos Estados Unidos As TLVs não têm for ça de lei As listas atuais de TLV podem ser obtidas no site da ACGIH em httpwwwacgihorg Toxicologia ambiental A toxicologia ambiental lida com o impacto potencialmente nocivo de agentes químicos presentes como poluentes do am biente nos organismos vivos O termo ambiente inclui todo o entorno dos organismos mas particularmente o ar o solo e a água Embora os humanos sejam considerados uma espécie alvo de interesse particular outras espécies têm grande im portância como possíveis alvos biológicos Estudos científicos sobre eventos sinalizadores em animais frequentemente pro porcionam avisos precoces de eventos iminentes em humanos resultantes de impactos ecotóxicos A poluição do ar geralmente é produto de industrialização desenvolvimento tecnológico e aumento da urbanização Rara mente fenômenos naturais como erupções vulcânicas resultam em poluição do ar com gases vapores ou partículas nocivas aos humanos Os humanos também podem ser expostos a agentes químicos usados na agricultura como os agrotóxicos ou no processamento de alimentos permanecendo como agrotóxicos ou ingredientes nos produtos alimentares Os contaminantes do ar são regulados nos Estados Unidos pela Environmental Protection Agency EPA com base em considerações de saúde e estéticas Tabelas com os contaminantes primários e secun dários do ar e outras questões regulatórias relacionadas com contaminantes do ar nos Estados Unidos podem ser encontra das em httpwwwepagov Muitos Estados norteamericanos têm normas específicas sobre contaminação do ar que podem ser mais rigorosas do que as da EPA Muitos outros países e organizações supragovernamentais regulam os contaminantes do ar No caso dos países vizinhos problemas de poluição do ar e da água ultrapassando as fronteiras têm sido uma questão de batida nos últimos anos Substâncias particuladas chuva ácida e problemas semelhantes resultaram em contaminação cruzada do ar e da água em diversos países A contaminação do mar também tem produzido preocupação acerca da poluição oceâ nica com impacto sobre a pesca de alguns países Esse tipo de poluição é atualmente objeto de muitas pesquisas e de tratados internacionais recentes A Joint Expert Commission sobre Aditivos Alimentares da Organização para Alimentação e Agricultura das Nações Unidas e da Organização Mundial da Saúde FAOOMS ado tou o conceito de ingestão diária aceitável IDA que denota a ingestão diária de um agente químico junto com o alimento que considerado todo o período de vida parece não impli car risco relevante Essas diretrizes são reavaliadas quando novas informações são disponibilizadas Nos Estados Unidos a Food and Drug Administration FDA e o Department of Agriculture são responsáveis pela regulamentação de conta minantes como pesticidas fármacos e agentes químicos nos alimentos Ocorreram grandes problemas internacionais em razão do comércio entre nações de alimentos contaminados ou adulterados vindos de países cujas normas e fiscalização sobre a pureza dos alimentos são permissivas ou inexistentes Por exemplo recentemente ocorreram doenças em humanos e em animais em razão da ingestão de produtos importados da China contendo melamina ecotoxicologia A ecotoxicologia ocupase dos efeitos tóxicos de agentes quí micos e físicos sobre populações e comunidades de organismos vivos com ecossistemas definidos estão incluídas as vias de transferência desses agentes e suas interações com o ambien te A toxicologia tradicional ocupase dos efeitos tóxicos sobre indivíduos a ecotoxicologia ocupase do impacto sobre popu lações de organismos vivos ou sobre ecossistemas A pesquisa em ecotoxicologia se tornou uma das principais áreas de estudo para os toxicologistas termos e definições em toxicologiA Perigo e risco Perigo é a capacidade que um agente químico tem de causar lesão em uma determinada situação ou ambiente as condi ções de uso e exposição são as principais considerações Para avaliar o perigo há necessidade de conhecer a toxicidade inerente da substância e as quantidades a que os indivíduos podem ser expostos O perigo frequentemente é uma des crição com base em uma estimativa subjetiva e não em uma avaliação objetiva O risco é definido como a frequência esperada de ocorrên cia de um efeito indesejado em razão da exposição a um agen te químico ou físico Para a estimativa de risco utilizamse da dos de doseresposta e extrapolação das relações observadas para as respostas esperadas nas doses ocorrendo nas situações reais de exposição A qualidade e a adequabilidade dos dados biológicos usados nessas estimativas são grandes fatores li mitantes A avaliação de risco se tornou parte integrante do processo de regulamentação na maioria dos países Contudo muitas das pressuposições dos cientistas da avaliação de ris co ainda não foram comprovadas e apenas com a observação em longo prazo de causas e resultados em populações será 974 seÇÃo iX Toxicologia O dióxido de enxofre e a fumaça com origem da combustão incompleta de carvão foi associada a efeitos adversos agudos em crianças idosos e indivíduos com doença cardíaca ou res piratória preexistente A poluição do ar ambiente foi implicada como causa de doença cardíaca bronquite doença pulmonar obstrutiva enfisema pulmonar asma brônquica e câncer de vias aéreas Há uma vasta literatura publicada em ciências bási cas e em epidemiologia clínica sobre toxicologia dos poluentes do ar que levou a modificações nas normas reguladoras para poluentes do ar As normas da EPA para essas substâncias apli camse ao ambiente geral e as normas da OSHA aplicamse à exposição no ambiente de trabalho As normas para ar ambien te para monóxido de carbono e cinco outros poluentes nocivos matéria particulada dióxido de nitrogênio ozônio dióxido de enxofre e chumbo podem ser encontradas em httpwww epagovaircriteriahtml Monóxido de carbono O monóxido de carbono CO é um gás incolor insípido ino doro e não irritante subproduto de combustão incompleta A concentração média de CO na atmosfera é cerca de 01 ppm em locais com tráfego pesado a concentração pode passar de 100 ppm Os valores atuais recomendados como limite de exposi ção permitido PEL são apresentados na Tabela 561 consulte ainda httpwwwoshagov 19101000 Tabela Z1 1 Mecanismo de ação O CO combinase firme mas reversi velmente com os sítios de ligação do oxigênio na hemoglobina e sua afinidade a esses sítios é cerca de 220 vezes maior que a do oxigênio O produto formado a carboxiemoglobina não transporta oxigênio Além disso a presença de carboxiemoglo bina interfere com a dissociação do oxigênio na oxiemoglobina remanescente como consequência do efeito Bohr Isso reduz a transferência de oxigênio para os tecidos Os órgãos com a maior demanda de oxigênio cérebro coração e rins são os mais afetados Adultos normais não tabagistas apresentam ní veis de carboxiemoglobina inferiores a 1 da saturação 1 da hemoglobina total encontrase na forma de carboxiemoglo bina isso foi atribuído à formação endógena de CO a partir do catabolismo do heme Os tabagistas podem apresentar sa turação de CO de 5 a 10 O nível depende do grau de taba gismo Um indivíduo que respirasse ar contendo 01 de CO 1000 ppm evoluiria com nível de carboxiemoglobina ao re dor de 50 em pouco tempo 2 Efeitos clínicos Os principais sinais de intoxicação por CO são os mesmos da hipoxia Eles evoluem na seguinte sequência 1 disfunção psicomotora 2 cefaleia e sensação de constrição Bioacumulação e biomagnificação Se a ingestão de um contaminante de longa duração por um organismo excede sua capacidade de metabolizar ou excretar a substância o agente químico se acumula nos tecidos do orga nismo Isso denominase bioacumulação Embora a concentração de um contaminante possa ser pra ticamente indetectável na água ela é amplificada de centenas a milhares de vezes quando o contaminante passa à cadeia ali mentar Isso denominase biomagnificação A biomagnificação de bifenilas policloradas PCBs nos Grandes Lagos da América do Norte é ilustrada a seguir pelos valores residuais disponíveis em um relatório clássico do Envi ronment Canada publicado pelo governo canadense e em ou tros locais A biomagnificação dessa substância na cadeia alimentar iniciando no fitoplâncton e terminando na gaivota prateada se aproxima de 50 mil vezes Animais domésticos e humanos po dem comer peixes com origem nos Grandes Lagos resultando em resíduos de PCB nessas espécies origem Concentração de PCB ppm1 Concentração relativa ao fitoplâncton Fitoplâncton 00025 1 Zooplâncton 0123 492 Eperlano arcoíris Osmerus mordax 104 416 Truta do Lago 483 1932 Gaivota prateada 124 49600 1Fontes Environment Canada The State of Canadas Environment 1991 Government of Canada Ottawa e outras publicações N de RT Espécie de salmão parecida com a truta TABeLA 561 exemplos de valores de limites de exposição permitidos PeLs de alguns poluentes comuns do ar e solventes em partes por milhão ppm1 Composto PeL2 ppm Benzeno 1 Monóxido de carbono 50 Tetracloreto de carbono 10 Clorofórmio 50 Dióxido de nitrogênio 5 Ozônio 01 Dióxido de enxofre 5 Tetracloroetileno 100 Tolueno 200 111tricloroetano 350 Tricloroetileno 100 1Esses limites de exposição podem ser encontrados em httpwwwoshagov 19101000 Tabelas Z1 e Z2 As normas da OSHA são frequentemente atualizadas e os leitores são instados a consultar a página na internet para obter a informação atual 2Os PELs são valores para 8 horas de TWA time weighted average média ponderada no tempo considerando uma jornada de trabalho normal de 8 horas por dia a qual os trabalhadores podem ser repetidamente expostos sem efeitos adversos CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 975 na região temporal 3 confusão e perda de acuidade visual 4 taquicardia taquipneia síncope e coma e 5 coma profun do convulsões choque e insuficiência respiratória Há grande variabilidade nas respostas individuais à concentração de car boxiemoglobina Níveis de carboxiemoglobina abaixo de 15 podem produzir cefaleia e malestar com 25 muitos traba lhadores se queixam de cefaleia fadiga redução da capacida de de atenção e perda de coordenação motora fina Colapso e síncope podem ocorrer ao redor de 40 e com níveis acima de 60 é possível haver morte como resultado de danos irrever síveis ao cérebro e ao miocárdio Os efeitos clínicos podem ser agravados por trabalho pesado grandes altitudes e temperatura ambiente elevada A intoxicação por CO geralmente é conside rada como uma forma de intoxicação aguda Há evidências de que a exposição crônica a níveis baixos de CO podem causar efeitos cardíacos adversos distúrbios neurológicos e transtor nos emocionais O feto em desenvolvimento é muito suscetível aos efeitos da exposição ao CO A exposição de uma gestante a níveis elevados de CO nos períodos críticos do desenvolvi mento fetal pode causar morte fetal ou malformações graves e irreversíveis mas com sobrevida ao nascer 3 Tratamento Os pacientes que tenham sido expostos ao CO devem ser imediatamente afastados da fonte de exposição A ventilação deve ser mantida e iniciada terapia com alto fluxo e alta concentração de oxigênio o antagonista específico do CO rapidamente Se houver insuficiência respiratória haverá necessidade de ventilação mecânica Concentrações muito altas de oxigênio podem ser tóxicas e contribuir para o desenvolvi mento da síndrome do desconforto respiratório agudo SDRA Portanto os pacientes devem ser tratados com alta concen tração apenas por período curto Com ar ambiente a 1 atm o meiotempo de eliminação do CO é cerca de 320 minutos com oxigênio a 100 o meiotempo é reduzido para cerca de 80 minutos e com oxigênio hiperbárico 23 atm o meiotempo pode ser reduzido para cerca de 20 minutos Embora haja con trovérsia sobre o uso de oxigênio hiperbárico para tratamento de intoxicação por CO essa terapia pode ser usada se estiver imediatamente disponível Ela é particularmente recomenda da para o tratamento de gestantes expostas ao CO A terapia com hipotermia para reduzir a demanda metabólica do cére bro também tem sido usada O edema cerebral que resulta da intoxicação por CO não parece responder ao uso de manitol ou à terapia com esteroide e pode ser persistente A recuperação progressiva com o tratamento da intoxicação por CO mesmo quando grave pode ser total mas alguns pacientes manifestam disfunção neuropsicológica e motora por longo período após terem se recuperado de intoxicação aguda Dióxido de enxofre O dióxido de enxofre SO2 é um gás incolor irritante gerado principalmente pela combustão de combustíveis fósseis con tendo enxofre O PEL atual da OSHA Tabela 561 pode ser encontrado na página da OSHA ver httpwwwoshagov 19101000 Tabela Z1 1 Mecanismo de ação Em temperatura ambiente a solu bilidade do SO2 é de aproximadamente 200 g SO2L de água Em razão de sua alta solubilidade quando em contato com as mucosas o SO2 forma transitoriamente ácido sulfuroso Este ácido tem efeitos irritantes graves sobre olhos mucosas e pele Aproximadamente 90 do SO2 inalado é absorvido pelo trato respiratório onde produz seus principais efeitos A inalação de SO2 produz constrição dos brônquios e broncorreia abundante reflexos parassimpáticos e alteração do tônus da musculatura lisa parecem estar envolvidos O resultado clínico é uma crise aguda de asma irritativa A exposição a 5 ppm de SO2 por 10 mi nutos causa aumento da resistência das vias aéreas na maioria dos humanos Há relatos de que a exposição a 5 a 10 ppm causa broncospasmo grave estimase que 10 a 20 da população de adultos jovens e saudáveis sejam reativos a concentrações ainda menores Há relato do fenômeno de adaptação a concentrações normalmente irritantes em trabalhadores Entretanto os estu dos mais recentes não confirmaram esse fenômeno Indivíduos asmáticos são particularmente sensíveis ao SO2 2 Efeitos clínicos e tratamento Os sinais e sintomas de into xicação são irritação nos olhos nariz e garganta broncoconstri ção reflexa e aumento da secreção brônquica Em asmáticos a exposição ao SO2 pode resultar em crise aguda de asma Se tiver ocorrido exposição intensa é possível haver edema pulmonar de instalação tardia Os efeitos cumulativos da exposição crôni ca a níveis baixos de SO2 não são impressionantes particular mente em humanos mas esses efeitos foram associados a agra vamento de doença cardiopulmonar crônica Quando ocorre exposição combinada a cargas elevadas de partículas no ar res pirado e SO2 a sobrecarga mista de irritantes pode aumentar a resposta respiratória tóxica O tratamento não é específico para SO2 e depende das manobras terapêuticas usadas para irritação do trato respiratório e asma Em algumas áreas urbanas inten samente poluídas concentrações elevadas de SO2 combinadas com cargas elevadas de partículas em suspensão no ar levaram a situações críticas de poluição com grande aumento dos casos de bronquite asmática aguda Crianças e idosos parecem ter os maiores riscos A principal fonte urbana de SO2 é queima de carvão tanto para aquecimento doméstico quanto em plantas de produção de energia a partir da queima de carvão Combus tíveis para transporte com alto teor de enxofre também contri buem Ambos também contribuem para a carga de partículas finas em suspensão no ar respirado e para aumentar a morbi dade e a mortalidade cardiorrespiratórias nos centros urbanos Óxidos de nitrogênio O dióxido de nitrogênio NO2 é um gás irritante marrom al gumas vezes associado à combustão Também é formado em silos de armazenamento a exposição de fazendeiros ao NO2 no interior de silos pode levar à doença do enchedor de silo uma forma grave e potencialmente letal de SDRA A doença é rara atualmente Mineiros expostos à exaustão de equipamentos a diesel com regularidade têm sido particularmente afetados por emissão de óxido de nitrogênio com efeitos respiratórios gra ves Atualmente a fonte mais comum de exposição humana ao nitrogênio incluindo NO2 são as emissões de automóveis e ca minhões Os inventários recentes de poluição do ar em cidades com grandes congestionamentos de tráfego demonstraram a função importante dos motores de combustão interna na cres cente poluição do ar urbano por NO2 Diversos distúrbios dos sistemas respiratório e cardiovascular além de outros proble mas de saúde foram associados à exposição ao NO2 1 Mecanismo de ação O NO2 é um irritante pulmonar pro fundo relativamente insolúvel Ele é capaz de produzir edema 976 seÇÃo iX Toxicologia pulmonar e SDRA A inalação danifica a infraestrutura dos pulmões responsável pela produção do surfactante necessá rio para permitir a expansão suave e sem esforço dos alvéolos pulmonares As células tipo I dos alvéolos parecem ser as mais afetadas pela exposição aguda por inalação leve a moderada Com níveis maiores de exposição células alveolares de ambos os tipos I e II são danificadas Se apenas células do tipo I forem danificadas é provável que com tratamento usando equipamen tos modernos de ventilação e medicamentos haja recuperação após um período agudo de desconforto intenso Após esse tipo de agressão respiratória alguns pacientes evoluem com asma não alérgica ou vias aéreas hiperresponsivas A substituição das células tipo I pode ser difícil em caso de lesão grave das cé lulas alveolares tipos I e II é possível haver fibrose progressiva que finalmente levará a ablação brônquica e colapso alveolar Isso pode resultar em doença pulmonar permanente do tipo restritivo Além do efeito direto profundo na árvore pulmonar a exposição em longo prazo a concentrações baixas de dióxido de nitrogênio foi associada a doença cardiovascular aumento da incidência de acidente vascular encefálico e outras doenças crônicas O PEL atual para NO2 encontrase na Tabela 561 A ex posição a 25 ppm de NO2 produz irritação em alguns indiví duos 50 ppm é moderadamente irritante aos olhos e ao nariz A exposição por 1 hora a 50 ppm pode causar edema pulmonar e talvez lesões pulmonares subagudas ou crônicas 100 ppm podem causar edema pulmonar e morte 2 Efeitos clínicos Os sinais e sintomas de exposição aguda ao NO2 incluem irritação nos olhos e nariz tosse produção mu coide ou de escarro espumoso dispneia e dor torácica O edema pulmonar pode aparecer em 1 a 2 horas Em alguns indiví duos os sinais clínicos podem ocorrer em cerca de duas semanas o paciente pode então passar para um segundo estágio com gravidade abruptamente crescente incluindo edema pulmo nar recorrente e destruição fibrótica dos bronquíolos terminais bronquiolite obliterante A exposição crônica de animais de laboratório a 10 a 25 ppm de NO2 resultou em alterações enfi sematosas assim preocupam os efeitos crônicos em humanos 3 Tratamento Não há tratamento específico para intoxi cação aguda por NO2 utilizamse medidas terapêuticas para condução dos casos de irritação pulmonar profunda e edema pulmonar não cardiogênico Essas medidas incluem manuten ção da troca gasosa com oxigenação e ventilação alveolar ade quadas A terapia medicamentosa inclui broncodilatadores se dativos e antibióticos Foram desenvolvidas novas abordagens para condução dos casos de SDRA induzida por NO2 e há muita controvérsia sobre o protocolo respiratório preciso a ser usado em cada paciente ozônio e outros óxidos O ozônio O3 é um gás azulado irritante encontrado na atmos fera da Terra onde atua como absorvente importante da luz ultravioleta em grandes altitudes Ao nível do solo o ozônio é um poluente importante A poluição atmosférica por ozônio tem origem na fotólise dos óxidos de nitrogênio compostos orgânicos voláteis e CO Esses compostos são produzidos prin cipalmente quando combustíveis fósseis como a gasolina óleo ou carvão são queimados ou pela evaporação de algumas subs tâncias químicas p ex solventes Os óxidos de nitrogênio são emitidos de usinas ou centrais energéticas veículos automoto res e outras fontes de combustão de alto calor Compostos orgâ nicos voláteis são emitidos de motores de veículos fábricas de produtos químicos refinarias fábricas postos de combustível tintas e outras fontes Podese encontrar um relatório da EPA sobre os níveis de ozônio ao nível do solo suas fontes e conse quências em httpwwwepagovglo O ozônio pode ser gerado no ambiente de trabalho por equipamentos elétricos de alta voltagem e ao redor de ozoni zadores usados para purificação de ar e água As fontes de ozô nio na agricultura também são importantes Há um gradiente quase linear entre exposição ao ozônio 1 hora 20100 ppb e resposta da musculatura lisa brônquica Ver a Tabela 561 para o atual PEL para ozônio 1 Mecanismo de ação e efeitos clínicos O ozônio é um ir ritante das mucosas A exposição leve produz irritação do trato respiratório superior A exposição grave pode causar irritação pulmonar profunda com edema pulmonar quando são ina ladas concentrações suficientes A penetração do ozônio nos pulmões depende do volume corrente consequentemente o exercício pode aumentar a quantidade de ozônio alcançando os segmentos distais dos pulmões Alguns dos efeitos do O3 lem bram aqueles encontrados em casos de radiação sugerindo que a toxicidade do O3 pode resultar da formação de radicais livres reativos O gás causa respiração superficial e acelerada e redu ção da complacência pulmonar Também se observa aumento da sensibilidade dos pulmões aos broncoconstritores A expo sição ao redor de 01 ppm de O3 por 10 a 30 minutos causa ir ritação e secura da garganta acima de 01 ppm ocorrem altera ções na acuidade visual dor retroesternal e dispneia A função pulmonar é prejudicada nas concentrações excedendo 08 ppm Hipersensibilidade e inflamação das vias aéreas foram obser vadas em humanos A reação pulmonar ao O3 é dinâmica As al terações morfológicas e bioquímicas são resultado de lesão direta e de reações secundárias à lesão inicial Em animais a exposição em longo prazo resulta em alterações morfológicas e funcionais nos pulmões Bronquite crônica bronquiolite fibrose e altera ções enfisematosas foram relatados em diversas espécies incluin do a humana expostas a concentrações acima de 1 ppm Há re latos de aumento das consultas em atendimentos de emergência para doença cardiopulmonar durante alertas de ozônio Um es tudo das respostas fisiológicas básicas de humanos à exposição ao ozônio e dos biomarcadores evocados produz informações úteis sobre os impactos toxicológicos fundamentais do ozônio 2 Tratamento Não há tratamento específico para a intoxi cação aguda por O3 A conduta está pautada pelas medidas te rapêuticas usadas para irritação pulmonar profunda e edema pulmonar não cardiogênico que tenha resultado em SDRA Os padrões nacionais atuais sobre qualidade do ar ambiente para ozônio estão listados em httpwwwepagovaircriteriahtml solVentes Hidrocarbonetos alifáticos halogenados Esses agentes halohidrocarbonetos já foram amplamente utilizados como solventes industriais agentes desengorduran tes e agentes de limpeza As substâncias são tetracloreto de car bono clorofórmio percloroetileno e 111tricloroetano metil clorofórmio Muitos hidrocarbonetos alifáticos halogenados CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 977 são classificados como carcinógenos humanos conhecidos ou prováveis O tetracloreto de carbono e o tricloroetileno foram em grande parte removidos dos locais de trabalho Percloroe tileno e tricloroetano ainda são usados para lavagem a seco e como solvente desengordurante mas é provável que seu uso seja muito restrito no futuro A EPA atualmente considera o percloroetileno como um provável carcinógeno em humanos Os dados da EPA podem ser encontrados em httpwwwepa govttnatw01hltheftetethyhtml A lavagem a seco é ocupa ção listada como atividade carcinogênica classe 2B pela Inter national Agency for Research on Cancer IARC O Canadian Center for Occupational Health and Safety lista profissões e ex posições a carcinógenos ocupacionais em httpwwwccohsca oshanswersdiseasescarcinogenoccupationhtml Os alifáticos fluorados como o freon e compostos intima mente relacionados também foram usados em ambientes de trabalho em produtos de consumo e em sistemas de condicio nadores de ar fixos e móveis Em razão do grande dano que causam na camada de ozônio na troposfera seu uso foi restrito ou eliminado em tratados internacionais Os solventes alifáticos halogenados comuns também causam problemas graves como poluentes persistentes da água Eles são amplamente encontra dos nos lençóis freáticos e na água de beber como resultado de práticas indevidas de descarte Na Tabela 561 estão os PELs recomendados pela OSHA para diversos desses compostos ver também httpwwwosha gov Tabela Z1 1 Mecanismo de ação e efeitos clínicos Em animais de la boratório os hidrocarbonetos halogenados causam depressão do sistema nervoso central SNC lesão hepática lesão renal e algum grau de cardiotoxicidade Diversos deles também são car cinogênicos em animais e considerados prováveis carcinógenos em humanos O tricloroetileno e o tetracloroetileno estão classi ficados como previsão justificada de que sejam carcinógenos em humanos pelo US National Toxicology Program e na classe 2A da IARC como prováveis carcinógenos para humanos Essas substâncias atuam como depressores do SNC em humanos A exposição crônica no ambiente de trabalho a esses solventes hi drocarbonetos halogenados pode causar neurotoxicidade signi ficativa com prejuízo da memória e neuropatia periférica Todos os solventes halohidrocarbonetos podem causar arritmias car díacas em humanos particularmente em situações envolvendo estimulação simpática e liberação de norepinefrina Outro efeito tóxico comum é sobre o fígado que pode ocorrer em humanos após exposição aguda ou crônica aos halohidrocarbonetos É possível haver nefrotoxicidade em hu manos expostos a tetracloreto de carbono clorofórmio e triclo roetileno Observouse efeito carcinogênico com clorofórmio tetracloreto de carbono tricloroetileno e tetracloroetileno em estudos sobre exposição em toda a vida realizados em ratos e camundongos e em alguns estudos epidemiológicos em huma nos O diclorometano cloreto de metileno é uma neurotoxina potente gerador de CO em humanos e um provável carcinóge no em humanos Foi amplamente usado como removedor de tinta cola plástica e para outras finalidades Estudos epidemio lógicos com trabalhadores exposto a solventes hidrocarbonetos alifáticos inclusive diclorometano tricloroetileno e tetracloro etileno encontraram associações significativas entre os agentes e câncer de rim próstata e testículo O tricloroetileno atualmente é considerado carcinógeno classe 1 em humanos pela IARC há relatos de câncer renal e de linfoma não Hodgkin Observouse aumento de outros cânceres mas sua incidência não alcançou significância estatística 2 Tratamento Não há tratamento específico para a intoxi cação aguda por exposição aos hidrocarbonetos halogenados A conduta depende do sistema orgânico afetado Hidrocarbonetos aromáticos O benzeno é usado como solvente e como intermediário na síntese de outros produtos químicos Continua sendo um com ponente importante da gasolina Nas gasolinas premium o benzeno é encontrado em concentração de cerca de 15 Em regiões de clima frio como o Alasca a concentração de ben zeno na gasolina chega a 5 a fim de aumentar a octanagem Tratase de um dos compostos mais utilizados nas indústrias químicas em todo o mundo O PEL atual é 1 ppm no ar ver a Tabela 561 e em httpwwwoshagov Tabela Z1 com limi te de 5 ppm recomendado para exposição cutânea O National Institute for Occupational Safety and Health NIOSH entre outros recomendou que os limites de exposição para o benzeno fossem reduzidos para 01 ppm uma vez que houve um número excessivo de cânceres sanguíneos com o PEL atual O efeito tóxico agudo do benzendo é depressão do SNC A exposição a 7500 ppm por 30 minutos pode ser fatal A expo sição a concentrações acima de 3000 ppm pode causar euforia náuseas problemas locomotores e coma Vertigem tontura cefaleia e náuseas podem ocorrer em concentrações entre 250 e 500 ppm Não há tratamento específico para os efeitos agudos tóxicos do benzeno A exposição crônica ao benzeno pode resultar em efeitos tó xicos muito graves sendo o mais importante a lesão da medu la óssea Ocorrem anemia aplástica leucopenia pancitopenia e trombocitopenia assim como leucemia A exposição crôni ca a níveis baixos de benzeno foi associada a diversos tipos de leucemia assim como a linfoma mieloma e síndrome mielo displásica Trabalhos recentes demonstraram a ocorrência de leucemia após exposições tão baixas quanto 2 ppmanos As célulastronco pluripotentes da medula óssea parecem ser alvos do benzeno ou de seus metabólitos e outras célulastronco tal vez sejam alvos também Há muito se sabe que o benzeno tem atividade clastogênica potente ou seja é um mutagênico que atua causando quebra de cromossomos Estudos recentes sugeriram reorganização de cromossomo e padrões genômicos específicos associados à leucemia induzida por benzeno Dados epidemiológicos confir mam associação causal entre exposição ao benzeno e leucemia e outros cânceres de medula óssea em trabalhadores A IARC classifica o benzeno como carcinógeno classe 1 em humanos A maioria das organizações nacionais e internacionais classifica o benzeno como carcinógeno humano notório O tolueno metilbenzeno não tem as propriedades mie lotóxicas do benzeno nem foi associados à leucemia Não é considerado carcinogênico e está listado como classe 3 pela IARC Contudo é um depressor do SNC e irritante da pele e dos olhos Também é tóxico para os fetos Para os PELs veja a Tabela 561 e as Tabelas Z1 e Z2 da OSHA httpwww oshagov A exposição a 800 ppm pode causar fadiga intensa e ataxia 10000 ppm podem rapidamente causar perda de cons ciência Os efeitos crônicos da exposição em longo prazo ao to lueno não estão esclarecidos porque nos estudos realizados em 978 seÇÃo iX Toxicologia humanos que indicam efeitos comportamentais geralmente há exposição a vários solventes Entretanto em estudos ocupacio nais de pequeno porte não se observaram interações metabó licas ou modificação dos efeitos do tolueno em trabalhadores expostos a outros solventes Graus menos refinados de tolueno contêm benzeno Se for usado tolueno de grau técnico em am biente com possibilidade de contato ou exposição de humanos é prudente analisar o conteúdo de benzeno no material O xileno dimetilbenzeno substituiu o benzeno em muitas operações utilizando solvente como desengordurante Assim como o tolueno os três xilenos não têm as propriedades mielo tóxicas do benzeno nem estão associados à leucemia O xileno é depressor do SNC e irritante da pele Graus menos refinados de xileno contêm benzeno Os TLVTWA e TLVSTEL estimados são respectivamente 100 e 150 ppm Os PELs atuais da OSHA podem ser encontrados em httpwwwoshagov Tabela Z1 PesticidAs Pesticidas organoclorados Esses agentes geralmente são classificados em quatro grupos DDT clorofenotano e seus análogos hexacloreto de benzeno ciclodienos e toxafenos Tabela 562 Tratamse de compostos aril carbocíclicos ou heterocíclicos com substituição por cloro Cada composto difere substancialmente nas propriedades de biotransformação e capacidade de armazenamento nos tecidos toxicidade e armazenamento nem sempre mantêm correlação direta Eles podem ser absorvidos pela pele assim como por inalação ou ingestão por via oral Contudo há diferenças quan titativas importantes entre os diversos derivados o DDT em solução é pouco absorvido pela pele ao passo que a absorção cutânea da dieldrina é bem eficiente Os pesticidas organoclo rados foram em grande parte banidos em razão dos graves da nos ambientais que causam Sabese que produzem distúrbios endócrinos em animais e em humanos O DDT continua tendo uso restrito para eliminação de mosquitos domésticos em re giões da África endêmicas para malária Esse uso é controverso mas muito efetivo e é provável que continue sendo indicado no futuro próximo Os resíduos dos pesticidas organoclorados em humanos animais e meio ambiente estão relacionados com problemas de longo prazo não inteiramente conhecidos 1 Toxicologia humana As propriedades tóxicas agudas de todos os pesticidas organoclorados em humanos são qualita tivamente semelhantes Esses agentes interferem com a inati vação do canal de sódio em membranas excitáveis e causam disparos repetitivos rápidos na maioria dos neurônios Ocorre inibição do transporte de cálcio Esses eventos afetam a repola rização e aumentam a excitabilidade de neurônios O principal efeito é a estimulação do SNC Com o DDT o tremor pode ser a primeira manifestação possivelmente evoluindo com convul são ao passo que com os outros compostos as convulsões são o primeiro sinal de intoxicação Não há terapia específica para o estado de intoxicação aguda e o tratamento é sintomático O potencial carcinogênico dos pesticidas organoclorados foi extensamente estudado e os resultados indicam que a ad ministração crônica em animais de laboratório por períodos longos resultou em aumento da carcinogênese O mecanismo postulado foi ruptura da via endócrina Foram postulados me canismos do tipo xenoestrogênio semelhante aos estrogênios para explicar a carcinogênese Contudo até o momento os grandes estudos epidemiológicos realizados em humanos não encontraram associação significativa entre risco de câncer e compostos específicos ou níveis séricos de metabólitos de pes ticidas organoclorados Os resultados de um estudo tipo caso controle conduzido para investigar a relação entre os níveis de diclorodifenildicloroetileno DDE o principal metabólito do DDT e de DDT no tecido adiposo mamário e risco de câncer de mama não confirmaram uma associação positiva Por outro lado em um trabalho recente confirmouse associação entre exposição prépuberal ao DDT e câncer de cérebro Trabalhos recentes também sugerem que o risco de câncer de testículo e de linfoma não Hodgkin é maior em indivíduos com níveis eleva dos de organoclorados Os desfechos não neoplásicos também são preocupantes Trabalhos recentes associaram criptorquidia e hipospadia em recémnascidos com níveis de metabólitos de clordano no tecido adiposo materno Esses resíduos também estão associados ao câncer de testículo 2 Toxicologia ambiental Os pesticidas organoclorados são considerados substâncias químicas persistentes Sua degrada ção é muito lenta quando comparada com a de outros pesti cidas e sua bioacumulação particularmente nos ecossistemas aquáticos está bem documentada Sua mobilidade no solo TABeLA 562 Pesticidas organoclorados Classe química Compostos Classificação da toxicidade1 iDA2 DDT e análogos Diclorodifeniltricloroetano DDT 4 0005 Metoxicloro 3 01 Tetraclorodifeniletano TDE 3 Hexacloreto de benzeno Hexacloreto de benzeno BHC hexaclorociclohexano 4 0008 Lindano 4 0008 Ciclodienos Aldrina 5 00001 Clordano 4 00005 Dieldrina 5 00001 Heptacloro 4 00001 Toxafenos Toxafeno canfecloro 4 1Classificação de toxicidade dose provavelmente letal em humanos para classe 3 5005000 mgkg classe 4 50500 mgkg e classe 5 550 mgkg Ver Gosselin et al 1984 2IDA ingestão diária aceitável mgkgdia CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 979 depende da composição do solo a presença de matéria orgânica favorece a adsorção desses compostos químicos pelas partícu las do solo ao passo que a adsorção é pobre nos solos areno sos Uma vez adsorvidos não são facilmente removidos Esses compostos induzem anormalidades significativas no equilíbrio endócrino de animais e espécies de pássaros sensíveis além do impacto adverso em humanos Desde o início dos anos 1960 quando o trabalho e o livro subsequente de Rachel Carson Primavera Silenciosa chamaram atenção para o problema os pesticidas organoclorados passaram a ser reconhecidos como toxinas perniciosas ao meio ambiente Seu uso foi banido na maioria das jurisdições Pesticidas organofosforados Esses agentes alguns dos quais estão listados na Tabela 563 são usados no combate a uma grande variedade de pestes Eles são pesticidas úteis quando em contato direto com insetos ou quando usados no sistema vegetal ou seja transportados para o interior da planta onde produzem seus efeitos sobre os inse tos que dela se alimentam As diversas variedades atualmente em uso são aplicadas com técnicas de dispersão manual com trator e métodos aéreos Frequentemente são espalhados pelo vento e por condições climáticas e estão sujeitos a ampla dis persão Os pesticidas organofosforados têm origem em com postos como soman sarin e tabun desenvolvidos como armas químicas Alguns dos compostos organofosforados menos tóxicos são usados em medicina humana e veterinária como antiparasitários tópicos ou sistêmicos ver os Capítulos 7 e 53 Os compostos são absorvidos pela pele assim como pe los tratos respiratório e gastrintestinal A biotransformação é rápida particularmente quando comparada com a velocidade observada com os pesticidas hidrocarbonetos clorados Storm e colaboradores revisaram os limites de exposição ocupacional atuais e sugeridos de 30 pesticidas organofosforados para hu manos ver em Referências 1 Toxicologia humana Em mamíferos assim como em in setos o principal efeito desses agentes é inibição da acetilcoli nesterase por meio de fosforilação do sítio esterásico Os sinais e sintomas que caracterizam a intoxicação aguda são causados pela inibição da enzima e acúmulo de acetilcolina alguns dos agentes também apresentam atividade colinérgica direta Há tratamento específico com antídotos e antagonistas úteis Ade mais o prétratamento com fisostigmina e outros compostos de ação breve desde que utilizados oportunamente provê pro teção contra esses pesticidas ou contra seus análogos gases usa dos como armas químicas Esses efeitos e seu tratamento estão descritos nos Capítulos 7 e 8 deste livro A exposição a esses pesticidas foi associada à alteração de funções neurológicas e cognitivas assim como a sintomas psicológicos de duração va riável Além disso há alguma indicação de associação entre bai xa atividade da arilesterase e sintomas neurológicos complexos em veteranos da guerra do Golfo Adicionalmente à e independentemente da inibição da acetilcolinesterase alguns desses agentes são capazes de fosforilar outra enzima presente no tecido neural a chamada esterasealvo das neuropatias NTE de neuropathy target es terase O resultado é desmielinização progressiva dos maio res nervos Associada a paralisia e degeneração axonal essa lesão é algumas vezes denominada polineuropatia retardada induzida por organofosforados OPIDP Em alguns pacien tes intoxicados é possível haver neuropatia central e autô noma retardada As galinhas são particularmente sensíveis a essas propriedades e se mostraram muito úteis para o estudo da patogênese da lesão e para identificar derivados organofos forados potencialmente tóxicos Não há tratamento específico para toxicidade da NTE Em humanos observouse neurotoxicidade axonal pro gressiva crônica com triortocresil fosfato TOCP um com posto organofosforado não inseticida Também se acredita que ocorra com os pesticidas diclorvós triclorfon leptofós meta midofós mipafox tricloronat e outros A polineuropatia geral mente se inicia com sensações de queimação e formigamento em particular nos pés evoluindo com perda de força motora alguns dias depois As dificuldades sensitivas e motoras podem se estender às pernas e às mãos A marcha é afetada e é possível haver ataxia Alterações no SNC e sistema nervoso autônomo podem ocorrer mais tarde Não há tratamento específico para esta forma de neurotoxicidade retardada O prognóstico em longo prazo para inibição da NTE é altamente variável Foram publicados relatórios sobre esse tipo de neuropatia e outros efeitos tóxicos em trabalhadores na produção de pesticidas e em seus aplicadores na agricultura ver Referências Observações clínicas recentes também definiram uma sín drome intermediária em pacientes gravemente intoxicados por organofosforados Essa síndrome é caracterizada por disfunção da transmissão neuromuscular e insuficiência cardíaca mais típicas da intoxicação nicotínica do que da muscarínica A in suficiência neuromuscular progressiva leva à perda de força dos músculos da respiração e eventualmente a óbito As anorma lidades fisiológicas são complexas mas envolvem decremento progressivo da eficiência da transmissão na junção neuromus cular Os pacientes que desenvolvem essa síndrome interme diária têm grande risco de insuficiência cardiorrespiratória e podem necessitar de ventilação mecânica Como a intoxicação por organofosforados frequentemente ocorre em regiões me nos desenvolvidas do planeta onde os recursos médicos são muito limitados a evolução com a síndrome intermediária frequentemente é uma complicação fatal Ela não é tratada de forma efetiva com o protocolo convencional para intoxicação por pesticida organofosforado TABeLA 563 Pesticidas organofosforados Composto Classificação da toxicidade1 iDA2 Azinfosmetil 5 0005 Clorfenvinfós 0002 Diazinona 4 0002 Diclorvós 0004 Dimetoato 4 001 Fenitrotion 0005 Malationa 4 002 Parationa 6 0005 Metilparationa 5 002 Triclorfon 4 001 1Classificação da toxicidade dose oral provavelmente letal em humanos para clas se 4 50500 mgkg classe 5 550 mgkg e classe 6 5 mgkg dados não encontrados Ver Gosselin et al 1984 2IDA ingestão diária aceitável mgkgdia 980 seÇÃo iX Toxicologia 2 Toxicologia ambiental Os pesticidas organofosforados não são considerados persistentes Eles são relativamente instá veis e decompõemse no ambiente como resultados de hidrólise e fotólise Como categoria são considerados como produtores de pequeno impacto permanente no ambiente a despeito dos seus efeitos agudos sobre o organismo Pesticidas carbamatos Esses compostos Tabela 564 inibem a acetilcolinesterase do sítio esterásico Consequentemente eles têm propriedades tóxi cas associadas à inibição desta enzima conforme descrito para os pesticidas organofosforados Entretanto como descrito nos Capítulos 7 e 8 a ligação é relativamente fraca ocorrendo dis sociação em minutos a horas e os efeitos clínicos têm duração menor do que aqueles observados com os compostos organo fosforados A reativação espontânea da colinesterase é mais rá pida em caso de inibição por carbamatos O índice terapêutico ou relação entre as doses que causam toxicidade grave ou morte e aquelas que resultam em intoxicação menor é maior com os carbamatos do que com os agentes organofosforados Embora a abordagem clínica ao paciente com intoxicação por carbamato seja semelhante à daquele com intoxicação por organofosfora do o uso de pralidoxima não é recomendado Os carbamatos são considerados pesticidas não persisten tes Seu impacto sobre o ambiente é pequeno Pesticidas botânicos Os pesticidas derivados de fontes naturais incluem nicotina rotenona e epiretrina A nicotina é obtida de folhas secas de Nicotiana tabacum e N rustica Ela é absorvida com rapidez pelas superfícies mucosas o alcaloide livre mas não seu sal é rapidamente absorvido pela pele A nicotina reage com o re ceptor de acetilcolina na membrana póssináptica gânglios simpáticos e parassimpáticos junção neuromuscular resul tando em despolarização da membrana Doses tóxicas causam estimulação seguida por bloqueio da transmissão Essas ações foram descritas no Capítulo 7 O tratamento é direcionado à manutenção dos sinais vitais e à supressão das crises convulsi vas Os análogos da nicotina neonicotinoides foram desen volvidos para uso como agrotóxicos e têm sido acusados de se rem responsáveis pelo colapso nas colônias de abelhas A rotenona Figura 561 é obtida a partir de Derris elliptica D mallaccensis Lonchocarpus utilis e L urucu A ingestão oral da rotenona produz irritação gastrintestinal Também podem ocorrer conjuntivite dermatite faringite e rinite O tratamento é sintomático A piretrina é formada por seis ésteres inseticidas conheci dos piretrina I Figura 561 piretrina II cinerina I cinerina II jasmolina I e jasmolina II Os piretroides sintéticos respon dem pelo aumento na porcentagem de uso de pesticidas em todo o mundo A piretrina pode ser absorvida por inalação ou ingestão Quando absorvida em quantidade suficiente o principal local de ação tóxica é o SNC podem ocorrer excita ção convulsão e paralisia tetânica Os canais de sódio cálcio e cloreto controlados por voltagem são considerados alvos as sim como os receptores benzodiazepínicos de tipo periférico O tratamento da exposição geralmente é direcionado ao con trole dos sintomas Os anticonvulsivantes não são consisten temente efetivos O agonista do canal de cloreto ivermectina pode ser útil assim como o pentobarbital e a mefenesina Os piretroides são altamente irritantes para olhos pele e árvo re respiratória Eles causam asma irritativa e possivelmente síndrome de disfunção reativa da vias aéreas RADS de reac tive airways dysfunction syndrome e até mesmo anafilaxia As lesões mais comumente relatadas em humanos resultam de seus efeitos alergênicos e irritativos sobre as vias aéreas e a pele Foram relatadas parestesias cutâneas em trabalhadores que aplicam piretroides sintéticos O uso de piretroide sin téticos persistentes para eliminação de insetos em aeronaves causou problemas respiratórios e cutâneos assim como quei xas neurológicas em comissários de bordo e funcionários que trabalham nas aeronaves Exposições ocupacionais graves aos piretroides sintéticos na China resultaram em efeitos evidentes sobre o SNC incluindo crises convulsivas Outras manifesta ções tóxicas previamente não relatadas foram manifestas por indivíduos expostos à piretrina herbicidAs Herbicidas clorofenoxi Ácido 24diclorofenoxiacético 24D ácido 245triclo rofenoxiacético 245T e seus sais e ésteres têm sido usado como herbicidas para destruição de ervas daninhas Figura 561 Esses compostos apresentam toxicidade relativamente baixa para humanos Entretanto apesar de pouco perigosos agudamente eles causam toxicidade grave em longo prazo aos humanos e ao meio ambiente O 24D continua sendo mui to usado e comercializado para controle de ervas daninhas O 245T tinha utilização semelhante mas foi vergonhosamen te incorporado ao agente laranja utilizado como desfolhante durante a guerra do Vietnã O agente laranja foi contaminado com o 2378tetraclorodibenzopdioxina um potente carci nógeno em animais e um provável carcinógeno em humanos e outros compostos policlorados tóxicos persistentes e nefas tos Quando esta toxicidade foi descoberta o US Department of Agriculture cancelou o registro como pesticida doméstico dos herbicidas triclorofenoxi e esses compostos não são mais TABeLA 564 Pesticidas carbamatos Composto Classificação da toxicidade1 iDA2 Aldicarbe 6 0005 Aminocarbe 5 Carbarila 4 001 Carbofurano 5 001 Dimetano 4 Dimetilano 4 Isolan 5 Metomil 5 Propoxur 4 002 Piramat 4 Pirolano 5 Zectrano 5 1Classificação de toxicidade dose oral provavelmente letal para humanos para classe 4 50500 mgkg classe 5 550 mgkg e classe 6 5 mgkg Ver Gosselin et al 1984 2IDA ingestão diária aceitável mgkgdia dados não encontrados CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 981 utilizados Contudo outros compostos menos estudados como xantenos clorados estão presentes nos herbicidas diclorofenoxi e triclorofenoxi ver adiante Em humanos o 24D em grandes doses pode causar coma e hipotonia muscular generalizada Raramente a perda de força muscular e a hipotonia acentuada podem persistir por várias semanas Em animais de laboratório foram relatados sinais de disfunção hepática e renal com herbicidas clorofenoxi Diver sos estudos epidemiológicos realizados pelo US National Can cer Institute confirmaram ligação causal entre 24D e linfoma não Hodgkin As evidências para ligação causal com sarcoma de tecidos moles são consideradas duvidosas Descobriuse que o diclorofenoxi e os herbicidas relaciona dos contêm e geram dimetilnitrosamina Nnitrosodimetilami na NDMA um potente carcinógeno em humanos durante sua transformação no meio ambiente assim como na desinfec ção da água sem cloro Estudos realizados pela Environment Canada e outros questionaram o uso desse composto em ra zão da contaminação da água Estudos sobre compostos her bicidas formadores de nitrosamina levantaram questão sobre a conveniência desses compostos para controle geral de ervas daninhas Contudo em razão do elevadíssimo valor econômico dos herbicidas para a comunidade que vive da agricultura deci sões de longo prazo sobre seu uso foram postergadas Glifosato O glifosato Nfosfonometil glicina Figura 561 o principal ingrediente do Roundup é atualmente o herbicida mais usa do no mundo Atua como herbicida de contato e é absorvido pelas folhas e raízes de plantas Geralmente é formulado com surfactante para amplificar do efeito desejado sobre plantas no civas Como não é seletivo pode danificar a própria colheita e plantas ornamentais mesmo quando usado segundo as instru ções Portanto plantas geneticamente modificadas como soja milho e algodão resistentes ao glicosato foram desenvolvidas e patenteadas Elas agora crescem em todo o mundo Quase todas as plantações de soja e muitas das de milho atualmente são do tipo resistente ao glicosato Esses vegetais geneticamente mo dificados GMO são produzidos com sementes patenteadas e têm grande valor econômico para os produtores rurais além de CH3 N 2CI Dicloreto de paraquat H3C N CI Diclorodifeniltricloroetano DDT CI C CCI3 H 2378tetraclorodibenzodioxina TCDD CI CI O O CI CI Ácido 24diclorofenoxiacético 24D CI O CH2 COOH CI Ácido 245triclorofenoxiacético 245T CI O CH2 COOH CI CI O CH3 O H3C O O O H O H C CH3 CH2 Rotenona H H CH2 CH CH CH CH2 CH3 COO H CH3 H3C H C C H H3C H3C Piretrina I O Glifosato HO OH CH2 CH2 OH O C P NH O FiGurA 561 Estruturas químicas de alguns herbicidas e pesticidas 982 seÇÃo iX Toxicologia contribuírem para o suprimento de alimentos de forma signifi cativa Entretanto em algumas jurisdições seu uso é altamente controverso Embora não haja evidências de que a safra modifi cada seja tóxica ou perigosa aos humanos ou aos animais o im pacto em longo prazo para a agricultura com o uso disseminado de herbicidas glifosatos sobre as safras resistentes ainda precisa ser determinado Além disso o impacto produzido pela elimi nação efetiva das ervas daninhas sobre o habitat alimentar de espécies essenciais de insetos como as abelhas e de alguns pás saros migratórios têm sido fonte de preocupações crescentes Em razão da ampla disponibilidade e uso desse herbicida é comum a ocorrência de intoxicação por glifosatosurfactante Muitos dos relatos de ingestão e intoxicação têm origem nos países em desenvolvimento onde é comum o suicídio por pes ticidas Muitas lesões são menores mas foram relatadas algu mas intoxicações graves e letais O glifosato é muito irritante para olhos e pele Quando ingerido pode causar erosão leve a moderada do esôfago Também causa pneumonia por aspira ção e insuficiência renal Houve alguns relatos de efeitos tera togênicos em trabalhadores que manipulavam e que aplicavam o glifosato mas as evidências epidemiológicas não são definiti vas Há literatura crescente sobre a condução em caso de into xicação aguda por glifosato O tratamento é sintomático e não há um protocolo específico indicado Em caso de insuficiência renal temse usado hemodiálise com sucesso Embora o glifosato pareça ter persistência e toxicidade me nores que outros herbicidas as formulações comercializadas frequentemente contêm surfactantes e outros compostos ativos que complicam a toxicidade do produto Alguns dos efeitos tó xicos estão relacionados com o material surfactante Herbicidas bipiridilos O paraquat é o agente mais importante dessa categoria Figu ra 561 Dizse que seu mecanismo de ação é semelhante em plantas e animais e envolve a redução de um único elétron do herbicida para radicais livres A ingestão acidental ou suicida provoca uma das intoxicações por pesticida mais graves e po tencialmente letais Muitas das exposições graves ocorrem em países em desenvolvimento onde há recursos insuficientes para tratamento disponíveis O paraquat acumulase lentamente nos pulmões por um processo ativo e causa edema pulmonar alveolite e fibrose progressiva Ele provavelmente inibe a supe róxidodismutase resultando em toxicidade intracelular por radicais livres Em humanos os primeiros sinais e sintomas após exposição oral são hematêmese e fezes sanguinolentas Contudo em pou cos dias ocorre a toxicidade retardada com desconforto res piratório e desenvolvimento de edema pulmonar hemorrágico congestivo acompanhado por proliferação celular disseminada No período agudo a oxigenoterapia deve ser usada com caute la para atenuar a dispneia ou a cianose porque ela pode agravar as lesões pulmonares É possível haver envolvimento hepático renal ou miocárdico O intervalo entre ingestão e morte pode ser de várias semanas Considerando a toxicidade pulmonar retardada a imo bilização imediata do paraquat para prevenir sua absorção é muito importante Adsorventes p ex carvão ativado terra de Fuller são administrados rotineiramente para que se li guem ao paraquat a fim de minimizar sua absorção Não se recomenda lavagem gástrica já que pode causar aspiração do estômago para os pulmões Uma vez que o paraquat tenha sido absorvido o tratamento é bemsucedido em menos de 50 dos casos A monitoração das concentrações plasmáti cas e urinárias do paraquat é útil para a avaliação prognóstica Imagens de tomografia computadorizada TC também têm sido usados para acompanhar as lesões pulmonares à medi da que se desenvolvem e para auxiliar no prognóstico A fase proliferativa pulmonar se inicia 1 a 2 semanas após a ingestão do paraquat Embora alguns relatos indiquem algum sucesso com o uso de diálise hemodiálise e hemoperfusão elas rara mente alteram a evolução clínica Muitas abordagens foram testadas para interromper ou retardar a fibrose pulmonar pro gressiva A imunossupressão com corticosteroides e ciclofos famida é amplamente praticada mas as evidências de eficácia são fracas Antioxidantes como acetilcisteína e salicilatos po dem ser benéficos por eliminação de radicais livres efeito an tiinflamatório e inibição do fator de transcrição nuclear capa kB Entretanto não há ensaios com humanos publicados A taxa de casosfatalidade é alta em todos os centros a despeito das grandes variações no tratamento Os pacientes requerem observação prolongada e tratamento para insuficiência respi ratória e renal caso sobrevivam a fase aguda da intoxicação Poluentes AmbientAis Bifenilas policloradas e polibromadas Compostos de tipo bifenila altamente halogenados com pro priedades desejáveis para isolamento retardo do fogo e muitas outras utilidades foram produzidos em grandes quantidades em meados do século 20 As quantidades produzidas e a disper são quase universal dos materiais em que foram incorporados resultaram em um imenso problema ambiental As bifenilas cloradas e bromadas são perigosas para o ambiente e significa tivamente tóxicas e seu uso está banido As bifenilas policloradas PCBs bifenilas coplanares eram usadas como soluções dielétricas e transmissoras de ca lor óleo lubrificante plastificante diluentes de cera e retar dadores de chama Nos Estados Unidos seu uso industrial e venda foram proibidos em 1977 Os produtos clorados usados comercialmente eram de fato misturados a isômeros de PCB e homólogos contendo 1268 de cloro Esses compostos quími cos são muito estáveis altamente lipofílicos insuficientemente metabolizados e muito resistentes à degradação no ambiente assim sofrem bioacumulação na cadeia alimentar Os alimentos são a principal fonte de resíduos de PCB em humanos O acúmulo de PCB em peixes levou o Canadá e os Estados Unidos a restringirem o comércio de pescados e a limi tarem o consumo de peixes originados nos Grandes Lagos da América do Norte ver Quadro Bioacumulação e biomagni ficação Além disso contaminação industrial despejo ilegal migração de locais altamente contaminados e outras fontes em larga escala assim como uso disseminado das PCBs em trans formadores elétricos levaram à ocorrência de diversas áreas localizadas de contaminação e exposição humana O vazamen to de solução dielétrica de transformadores em ruas e quintais causou um número significativo de episódios graves mas mui to localizados de exposição à PCB Há vários relatos de exposição de grandes populações às PCBs Um episódio grave de exposição à PCB durante vários CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 983 meses ocorreu no Japão em 1968 como resultado de conta minação de óleo de cozinha com PCB doença de Yusho Um surto semelhante denominado doença de Yucheng ocorreu quase ao mesmo tempo em Taiwan Foram relatados efeitos sobre fetos e sobre o desenvolvimento das proles de mulhe res Sabese atualmente que o óleo de cozinha contaminado continha não apenas PCB mas também dibenzofuranos po liclorados PCDF e tetrafenis policlorados PCQ É prová vel que os efeitos inicialmente atribuídos às PCBs tenham na verdade sido causados pela mistura de contaminante Os tra balhadores com exposição ocupacional às PCBs desenvolve ram problemas dermatológicos incluindo cloracne foliculite eritema secura exantema hiperceratose e hiperpigmentação Algumas anormalidades hepáticas foram encontradas em ca sos de intoxicação por PCB com aumento dos triglicerídeos plasmáticos As informações sobre os efeitos das PCBs sobre a reprodu ção e o desenvolvimento estão se acumulando Os pesticidas halogenados são disruptores endócrinos potentes e há grande preocupação acerca dos efeitos estrogênicos persistentes des ses agentes químicos Em muitos estudos com animais foram observados efeitos adversos sobre a função reprodutora com o uso de PCB Efeitos teratogênicos diretos em humanos ain da não foram definidos os estudos com trabalhadores e na população geral de indivíduos expostos a níveis moderados a muito elevados de PCB não foram conclusivos Foram re latados efeitos adversos sobre o comportamento em lacten tes Descreveuse uma associação entre exposição prénatal à PCB e déficits na função intelectual na infância para crianças nascidas de gestantes que ingeriram grandes quantidades de peixe contaminado Estudos epidemiológicos detectaram au mento em vários tipos de câncer incluindo melanoma câncer de mama de pâncreas e de tireoide Esses achados e estudos realizados em animais proveram base suficiente para a IARC classificar algumas PCBs coplanares como substância de clas se 1 como carcinogênicos humanos no volume 100 das suas monografias Um relatório abrangente da EPA sobre as PCBs pode ser encontrado em httpwwwepa govepawasteha zardtsdpcbsindexhtm As bifenilas polibromadas PBBs e seus ésteres PBDEs compartilham muitas das qualidades persistentes tóxicas e ambientalmente danosas das PCBs Eles foram introduzidos como retardadores de fogo nos anos 1950 e têm sido usados em quantidades massivas desde então As bifenilas não são mais produzidas e talvez não sejam usadas mas os seus és teres continuam em uso como retardadores de fogo em plás ticos para colchões e em estofamento de carros A contami nação por PPB retardadora de fogo foi extensa na região dos Grandes Lagos tendo resultado em grande exposição da po pulação As PBBs são consideradas IARC classe 2a prováveis carcinógenos em humanos Os PDBEs não estão classificados Um relatório técnico da EPA sobre PBBs e PBDEs pode ser acessado em httpwww2epagovfedfactechnicalfactshe etpolybrominateddiphenyletherspbdesandpolybromi natedbiphenylspbbs As dibenzopdioxinas policromadas PCDDs ou dio xinas formam um grupo de congêneres halogenados dos quais a tetraclorobenzodioxina TCDD é a mais estudada Há um grande grupo de compostos semelhantes à dioxina in cluindo dibenzofuranos policlorados PCDFs e as bifenilas coplanares Embora as PCBs fossem usadas comercialmente PCDDs e PCDFs eram subprodutos indesejados que surgiam no ambiente e nos produtos manufaturados como contami nantes em razão de processos de combustão impropriamen te controlados Eles também são produzidos quando ocorre aquecimento inesperado a temperaturas acima de 600C como em descargas de raio ou em fogo elétrico em transfor madores que contêm PCB Assim como as PCBs esses com postos químicos são muito estáveis e altamente lipofílicos Também são insuficientemente metabolizados e muito resis tentes à degradação no ambiente Ocorreram vários episódios significativos de contaminação ambiental envolvendo dio xinas e furanos em plantas industriais Publicações recentes demonstraram aumento na incidência de doenças crônicas p ex diabetes melito síndrome metabólica e obesidade em indivíduos expostos Dosagens laboratoriais de TCDD e seus metabólitos no sangue deram pistas sobre a persistência e o metabolismo dos contaminantes Em animais de laboratório a TCDD produziu diversos efei tos tóxicos Foram produzidos síndrome consumptiva perda de peso intensa acompanhada por redução da massa muscular e de tecido adiposo atrofia do timo alterações epidérmicas hepatotoxicidade imunotoxicidade efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento teratogenicidade e carcinogenicidade Os efeitos observados em trabalhadores envolvidos na produção do 245T e assim presumivelmente expostos à TCDD fo ram dermatite de contato e cloracne Em pacientes gravemente intoxicados por TCDD a cloracne pode ser a única manifesta ção isolada Supôsse que a presença de TCDD no 245T tenha sido responsável por outros efeitos tóxicos em humanos associados ao uso do herbicida Não há evidências epidemiológicas de as sociação entre exposição ocupacional dos herbicidas fenoxi e aumento na incidência de linfoma não Hodgkin A TCDD con taminante nesses herbicidas parece ter participação em alguns cânceres como sarcomas de tecidos moles câncer de pulmão linfoma de Hodgkin entre outros A TCDD é considerada IARC classe 1 um carcinógeno reconhecido em humanos Ou tros compostos halogenados desse tipo não estão atualmente classificados quanto à carcinogenicidade estão listados como IARC classe 3 Compostos perfluorados PFCs Há interesse comercial nos hidrocarbonetos fluorados desde meados no século 20 Entre seus usos estão material de resfria mento em sistemas de condicionadores de ar substâncias arti ficiais transportadoras de oxigênio em ensaios clínicos experi mentais e cobertura antiaderente resistente a calor e mancha para panelas tecidos e outros materiais Os fluorocarbonos fo ram produzidos em grandes quantidades e se tornaram comuns no meio ambiente Posteriormente quando se tornou evidente que a migração de fluorocarbonos de baixo peso molecular para a troposfera tinha efeito deletério sobre a camada de ozônio seu uso foi banido Os compostos mais fluorados e de maior peso molecular atualmente denominados substâncias perfluoradas p ex Teflon continuaram sendo usados Assim como ocor reu com os hidrocarbonetos altamente clorados e bromados sua utilidade comercial foi complicada pelo reconhecimento de impactos negativos para o ambiente e pela suspeita de efeitos tóxicos para humanos que lembram algumas das qualidades adversas dos outros hidrocarbonetos halogenados Uma refe rência interessante é o relatório dos Centers for Disease Control 984 seÇÃo iX Toxicologia CDC sobre os PFCs Ele pode ser acessado em httpwww cdcgovbiomonitoringpdfPFCsFactSheetpdf 1 Toxicologia humana As preocupações acerca da toxico logia dos PFCs concentramse em suas propriedades estrogê nicas e de acúmulo e persistência em humanos A exposição humana aos compostos perfluorados ocorre por ingestão e inalação Como esses compostos entram na cadeia alimentar e em fontes de água e são persistentes a ingestão de alimentos e água contaminados representa uma grande fonte de acumula ção em humanos Estimase a meiavida do PFOA em humanos em cerca de três anos Como composto químico persistente e disruptor endócrino é provável que produza efeitos adversos em longo prazo sobre função reprodutiva proliferação celular e outros mecanismos da homeostasia celular Concluiuse que diversos PFCs mas não os compostos perfluorados derivados do PFOA atuam como proliferadores de células cancerígenas mamárias Contudo em um grande estudo epidemiológico demonstrouse recentemente uma associação estatisticamente significativa entre níveis séricos altos a muito altos de PFOA em trabalhadores e câncer de rim câncer de ovário e linfoma não Hodgkin Também foram observadas associações discre tas com elevação do colesterol e anormalidades no ácido úrico Finalmente um quadro pulmonar agudo a febre do vapor de polímero é causada pela pirólise do PFOA Semelhante à febre de vapor de metal encontrada em soldadores como resultado da vaporização do cádmio a febre do vapor de polímero tem instalação aguda horas após a exposição ao PFOA vaporizado e pode causar desconforto respiratório grave A ocorrência de sintomas sistêmicos como malestar calafrios e febre além do desconforto respiratório é característica das febres por vapo res Embora a febre de vapor de polímero geralmente seja leve e autolimitada houve relatos de edema pulmonar não cardiogê nico Sempre que o PFOA é aquecido além de 350 a 400C há emissão de vapores capazes de causar febre de vapor de políme ro O hiperaquecimento de panelas de cozinha ou a queima de tecidos revestidos implicam este risco Outros efeitos em humanos não estão claramente definidos embora estudos em animais tenham demonstrado efeitos tó xicos sobre as funções imune hepática e endócrina e algum aumento nos tumores e nas mortes neonatais Há um relatório interessante da American Cancer Society sobre o assunto que pode ser acessado em httpwwwcancerorgcancercancer causesothercarcinogensathometeflonandperfluoroocta noicacidpfoa 2 Toxicologia ambiental Os compostos perfluorados são persistentes no ambiente e produzem um grande impacto ambiental O PFOA e os compostos relacionados atualmente são encontrados em abundância na água no solo e em mui tas espécies de animais terrestres e alados Os organismos aquáticos acumularam cargas significativas de PFC O Envi ronment Canada realizou uma ampla avaliação de risco dos compostos perfluorados e foram editadas diretrizes para o manejo do PFOA e compostos relacionados Essas diretrizes podem ser consultadas em httpwwwecgccaeseeesdefault asplangEnn451C95ED1 Disruptores endócrinos Como descrito anteriormente os possíveis efeitos perigosos de alguns compostos químicos no meio ambiente têm recebido grande atenção em razão de suas propriedades semelhantes ao estrogênio ou antiandrogênicas Os compostos que afetam a função tireoidiana também são preocupantes Desde 1998 os processos de priorização triagem e testes de compostos quími cos para essas ações têm se desenvolvido em todo o mundo Es ses agentes químicos imitam amplificam ou inibem uma ação hormonal Entre esses compostos estão constituintes de plantas fitoestrogênios e alguns micoestrogênios assim como com postos químicos industriais agentes organoclorados persisten tes p ex DDT PCBs e retardantes de chama bromados Há preocupação em razão do grau crescente de contaminação do ambiente surgimento de bioacumulação e seu potencial de to xicidade Ensaios in vitro isoladamente não são confiáveis para propósitos regulatórios e estudos em animais são considerados indispensáveis Foram observadas modificações das respostas endócrinas em répteis e invertebrados marinhos Entretanto em humanos não foi possível estabelecer uma relação causal entre um agente específico no ambiente e efeito adverso na saú de causado por modulação endócrina Estão em curso estudos epidemiológicos de populações expostas a altas concentrações de compostos químicos disruptores endócrinos encontrados no ambiente Há indicações de que cânceres de mama e outros do sistema reprodutor sejam mais frequentes nesses pacientes É prudente que a exposição a esses compostos químicos no am biente seja reduzida Asbesto O asbesto em muitas de suas formas tem sido amplamente utilizado na indústria por mais de 100 anos Demonstrouse que todas as formas de asbesto causam fibrose pulmonar pro gressiva asbestose câncer de pulmão e mesotelioma Todas as formas de asbesto incluindo o amianto crisotila causam au mento na frequência de câncer de pulmão e de mesotelioma O câncer de pulmão ocorre em indivíduos expostos a concen trações bem abaixo daquelas que causam asbestose Estudos em larga escala com trabalhadores em isolamento demonstraram que o tabagismo e a exposição a produtos de decomposição do radônio aumentam de forma sinérgica a incidência de câncer de pulmão causado por asbesto Exposição ao asbesto e tabagis mo é uma combinação muito perigosa Todas as formas de asbesto causam também mesotelioma de pleura ou de peritônio em doses muito baixas Outros cân ceres cólon laringe estômago e talvez linfoma têm maior incidência em pacientes expostos ao asbesto O mecanismo por meio do qual o asbesto produz câncer não está esclareci do Os argumentos de que a crisotila não causaria mesotelio ma foram rechaçados por diversos estudos epidemiológicos com populações de trabalhadores O reconhecimento de que todas as formas de asbesto são perigosas e carcinogênicas le vou muitos países a banir todos os usos da substância Países como Canadá Zimbábue Rússia Brasil entre outros que ain da permitem a produção de asbesto argumentam que é possível utilizálo com segurança desde que haja controle rigoroso do ambiente de trabalho Entretanto os estudos realizados sobre as práticas industriais tornam muito pouco provável o uso se guro do asbesto As tentativas recentes de limitar o comércio internacional de asbesto foram frustradas pela forte pressão da indústria e dos países produtores Informações sobre os países que já baniram o asbesto e sobre o movimento internacional Ban Asbestos podem ser encontradas em httpibasecretariat orgalphabanlistphp CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 985 metAis O envenenamento ambiental e ocupacional com metais meta loides e compostos metálicos é um grande problema de saúde A exposição a metais tóxicos ocorre em muitas indústrias em domicílios e em outros ambientes não ocupacionais Os metais tóxicos clássicos arsênico chumbo e mercúrio continuam sendo amplamente usado o tratamento da intoxicação por es ses agentes é discutido no Capítulo 57 A exposição e a intoxi cação ocupacionais a metais como berílio cádmio manganês e urânio representam problemas ocupacionais relativamente recentes Berílio O berílio Be é um metal leve alcalino que confere propriedades especiais a ligas e cerâmicas às quais seja incorporado As ligas de beríliocobre são usadas em componentes de computador no in vólucro do primeiro estágio de armas nucleares em dispositivos que requeiram têmpera como os cones das ogivas de mísseis e no revestimento de blindagem de calor usado em veículos espa ciais Em razão do uso de berílio em instrumentos odontológicos os odontólogos e os fabricantes desses instrumentos frequente mente são expostos à poeira de berílio em concentrações tóxicas e podem desenvolver a doença do berílio O berílio é altamente tóxico por inalação e é classificado pela IARC na classe 1 carcinogênico humano comprovado A inalação de partículas de berílio produz doença do berílio tanto aguda como crônica caracterizada por fibrose pulmonar progressiva Os trabalhadores expostos ao berílio também de senvolvem doença de pele A doença pulmonar é denominada doen ça crônica por berílio DCB e é uma fibrose granuloma tosa crônica Nos 5 a 15 da população imunologicamente sen sível ao berílio a DCB resulta da ativação de ataque autoimune contra a pele e os pulmões A doença é progressiva e pode levar a incapacidade grave câncer e morte Embora haja algumas abordagens terapêuticas promissoras para DCB o prognóstico é reservado na maioria dos casos Os níveis de exposição ao berílio atualmente permitidos de 001 mcgm3 distribuídos ao longo de 30 dias ou de 2 mcgm3 ao longo de 8 horas não conferem proteção suficiente para pre venção de DCB Tanto a NIOSH como a ACGIH recomenda ram que a PEL e o TLV fossem reduzidos para 005 mcgm3 Essas recomendações ainda não foram implementadas As in formações atuais da OSHA sobre o berílio estão disponíveis em httpswwwoshagovSLTCberylliumindexhtml A exposição ambiental ao berílio não costuma ser consi derada uma ameaça à saúde humana exceto nas vizinhanças de parques industriais onde tenha havido contaminação de ar água e solo Cádmio O cádmio Cd é um metal de transição amplamente usado na indústria Trabalhadores são expostos ao cádmio na produção de baterias de níquelcádmio pigmentos misturas eutéticas com baixo ponto de fusão soldas telas de televisão e em ope rações de revestimento Também é muito utilizado em semi condutores e em plásticos como estabilizador Com frequência N de RT Misturas de dois sólidos que em uma dada composição e temperatura fundemse sem que haja alteração na composição da fase líquida durante o processo de fusão ocorre fusão de cádmio a partir de poeira residual nas operações de fusão de chumbo e os trabalhadores de fundição enfrentam intoxicação tanto de cádmio como de chumbo O cádmio é tóxico por inalação e por ingestão Quando metais que tenham sido laminados ou soldados com matérias contendo cádmio são vaporizados pelo calor de maçarico ou de instrumentos cortantes a poeira e os vapores liberados pro duzem um distúrbio respiratório denominado febre do vapor de cádmio Esse distúrbio comum em soldadores geralmente é caracterizado por calafrios com tremores tosse febre e mal estar Embora possa produzir pneumonia em geral é transitó rio Contudo a exposição crônica à poeira de cádmio produz uma fibrose pulmonar progressiva muito mais grave Se a expo sição permanece o cádmio também produz lesão renal grave incluindo insuficiência renal O cádmio é carcinogênico para humanos e está classificado no grupo 1 carcinogênico humano comprovado pela IARC Atualmente a PEL da OSHA para o cádmio é 5 mcgm3 mas confere proteção insuficiente para a saúde do trabalhador O padrão da OSHA para o cádmio pode ser consultado em ht tpswwwoshagovplsoshawebowadispshowdocument ptablestandardspid10035 Nanomateriais Os nanomateriais são definidos como qualquer material natu ral ou manufaturado cuja menor dimensão fique entre 1 e 100 namômetros nm O Stanford University Health and Safety Department apresenta uma definição mais precisa em http wwwstanfordedudeptEHSprodresearchlabIHnano whatarenanomaterialshtml Os nanomateriais têm despertado crescente interesse co mercial e atualmente estão sendo usados para uma extraordi nária variedade de propósitos Na indústria farmacêutica as nanopartículas estão sendo testadas para a administração de quimioterapia para câncer e outros medicamentos Entre os nanomateriais atualmente produzidos estão nanofios de ouro prata cádmio germânio cerâmica e óxido de alumínio nano tubos de carbono sílica e germânio nanocristais de óxido de zinco e nanocubos de óxido de cobre O uso crescente de na nomateriais levou à liberação dessas substâncias em nanoescala nos ambientes de trabalho e no meio ambiente geral Como os nanomateriais se comportam de forma peculiar no que se refere à reatividade química e física sua toxicologia frequentemente é uma novidade e as informações disponíveis são insuficientes para determinar a probabilidade de haver impacto negativo sobre os humanos e sobre o ambiente em função de sua dis persão no meio ambiente O manual de segurança e saúde do laboratório da University of North Carolina lista os problemas do trabalho com nanomateriais em laboratório e discorre so bre seu uso seguro em httpehsuncedumanualslaboratory docslsm18pdf 1 Toxicologia humana Inalação ingestão oral absorção dérmica e administração parenteral de nanomateriais são as fontes de exposição de humanos Em razão de suas proprieda des fisicoquímicas únicas sua toxicidade pode ser semelhante ou muito diferente daquela encontrada em materiais maiores nos estudos toxicológicos clássicos A natureza da exposição influencia a probabilidade de os nanomateriais alcançarem ór gãos e célulasalvos Os nanomateriais podem atravessar mem branas celulares penetrar no material nuclear e na informação 986 seÇÃo iX Toxicologia genética e impactar a resposta celular em nanoescala Demons trouse que nanopartículas de sílica causam toxicidade renal em humanos e que nanoparticulas de óxido de zinco são tóxicas para hepatócitos Nanotubos de carbono de múltiplas paredes mostraramse citotóxicos para células pulmonares humanas Nanopartículas de dióxido de titânio amplamente utilizados em filtros solares produtos cosméticos e farmacêuticos e mui tos outros produtos se mostraram tóxicas para os pulmões e outros órgãos 2 Toxicologia ambiental Os nanomateriais podem pe netrar no ambiente em todos os estágios de seu ciclo de vida industrial incluindo fabricação distribuição utilização e des carte Quando colocados em correntes de despejo os nanomate riais podem penetrar no sistema aquático ou ser transportados por vento ou solo e penetrar na cadeia alimentar Há um relató rio da EPA sobre nanomateriais no meio ambiente disponível em httpwwwepagovathensresearchnanohtml A crescente produção de nanomateriais e suas múltiplas utilizações levaram à contaminação do ambiente Muitas espé cies incluindo bactérias pequenos mamíferos e peixes e outros organismos aquáticos foram estudadas em avaliações labora toriais sobre a toxicidade dos nanomateriais A ecotoxicologia dos nanomateriais continua sendo uma área de muita preo cupação e pesquisas contínuas reFerÊNCiAs Bräuner EV et al A prospective study of organochlorines in adipose tis sue and risk of non Hodgkin lymphoma Environ Health Perspect 2012120105 Buckley A et al Hyperbaric oxygen for carbon monoxide poisoning A syste matic review and critical analysis of the evidence Toxicol Rev 20052475 Carlsen HK et al Ozone is associated with cardiopulmonary and stroke emer gency hospital visits in Reykjavík Iceland 20032009 Environ Health 20131228 Cha YS et al Pyrethroid poisoning Features and predictors of atypical presen tations Emerg Med J 2013 Aug 19 doi 101136emermed2013202908 Epub ahead of print Cummings KJ et al A reconsideration of acute Beryllium disease Environ Health Perspect 20091171250 Dockery DW et al Effect of air pollution control on mortality and hospital admissions in Ireland Res Rep Health Eff Inst 20131763 Fanelli V et al Acute respiratory distress syndrome New definition current and future therapeutic options J Thorac Dis 20135326 Fucic A et al Environmental exposure to xenoestrogens and oestrogen related cancers Reproductive system breast lung kidney pancreas and brain Environ Health 201211Suppl 1S8 Gawarammana IB Buckley NA Medical management of paraquat ingestion Br J Clin Pharmacol 201172745 Geusau A et al Severe 2378tetrachlorodibenzopdioxin TCDD intoxi cation Clinical and laboratory effects Environ Health Perspect 2001 109865 Gosselin RE Smith RP Hodge HC Clinical Toxicology of Commercial Pro ducts 5th ed Williams Wilkins 1984 Goyal P Mishra D Kumar A Vehicular emission inventory of criteria pollu tants in Delhi Springerplus 20132216 Haley RW et al Association of low PON1 type Q type A arylesterase activity with neurologic symptom complexes in Gulf War veterans Toxicol Appl Pharmacol 1999157227 Hamm JI Chen CY Birnbaum LS A mixture of dioxin furans and nonortho PCBs based upon consensus toxic equivalency factors produces dioxin like reproductive effects Toxicol Sci 200374182 Hatch GE et al Biomarkers of dose and effect of inhaled ozone in resting ver sus exercising human subjects Comparison with resting rats Biomark Insights 2013853 Heinrich J et al Longterm exposure to NO2 and PM10 and allcause and causespecific mortality in a prospective cohort of women Occup Environ Med 201370179 Jacobson JL Jacobson SW Association of prenatal exposure to an environ mental contaminant with intellectual function in childhood J Toxicol Clin Toxicol 200240467 Järvholm B Reuterwall C A comparison of occupational and nonoccupatio nal exposure to diesel exhausts and its consequences for studying health effects Occup Environ Med 201269851 Kao JW Nanagas KA Carbon monoxide poisoning Emerg Med Clin North Am 200422985 Kelleher P Pacheco K Newman LS Inorganic dust pneumonias The me talrelated parenchymal disorders Environ Health Perspect 2000108 Suppl 4685 Lorenzoni PJ et al An electrophysiological study of the intermediate syndro me of organophosphate poisoning J Clin Neurosci 2010171217 Lotti M Moretto A Organophosphateinduced delayed polyneuropathy To xicol Rev 20052437 Mann A Early GL Acute respiratory distress syndrome Mo Med 2012109371 Maras M et al Estrogenlike properties of fluorotelemer alcohols as revealed by mcg7 breast cancer cell proliferation Environ Health Perspect 2006114100 Mrema EJ et al Persistent organochlorinated pesticides and mechanisms of their toxicity Toxicology 201330774 Nowack B et al Analysis of the occupational consumer and environmental exposure to engineered nanomaterials used in 10 technology sectors Nanotoxicology 201371152 Rappaport SM et al Human benzene metabolism following occupational and environmental exposures Chem Biol Interact 2010184189 Raub JA et al Carbon monoxide poisoning a public health perspective To xicology 20001451 Ray DE Fry JR A reassessment of the neurotoxicity of pyrethroid insecticides Pharmacol Ther 2006111174 Rusyn I et al Trichloroethylene Mechanistic epidemiologic and other sup porting evidence of carcinogenic hazard Pharmacol Ther 201414155 Sadasivaiah S Tozan Y Breman JG Dichlorodiphenyltrichloroethane DDT for indoor residual spraying in Africa How can it be used for malaria control Am J Trop Med Hyg 2007776 Suppl249 Sharifi S et al Toxicity of nanomaterials Chem Soc Rev 2012412323 Shusterman DJ Polymer fume fever and other fluorocarbon pyrolysisrelated syndromes Occup Med 19938519 Soderlund DM et al Mechanisms of pyrethroid neurotoxicity Implications for cumulative risk assessment Toxicology 20021713 St Hilaire S et al Estrogen receptor positive breast cancers and their associa tion with environmental factors Int J Health Geogr 20111010 Storm JE Rozman KK Doull J Occupational exposure limits for 30 organo phosphate pesticides based on inhibition of red blood cell acetylcholines terase Toxicology 20001501 Trabert B et al Maternal pregnancy levels of transnonachlor and oxychlorda ne and prevalence of cryptorchidism and hypospadias in boys Environ Health Perspect 2012120478 Vieira VM et al Perfluorooctanoic acid exposure and cancer outcomes in a contaminated community A geographic analysis Environ Health Pers pect 2013121318 Warheit DB How to measure hazardsrisks following exposures to nanoscale or pigmentgrade titanium dioxide particles Toxicol Lett 2013220193 Warner M et al Diabetes metabolic syndrome and obesity in relation to se rum dioxin concentrations The Seveso womens health study Environ Health Perspect 2013121906 Wigfield YY McLenaghan CC Levels of Nnitrosodimethylamine in nitrogen fertilizersherbicide mixtures containing 24D present as dimethylamine salt Bull Environ Contam Toxicol 199045847 988 seÇÃo iX Toxicologia pela pele A causa mais comum de intoxicação industrial é a absorção de poeira de chumbo pela via respiratória O trato in testinal é a principal via de entrada nos casos de exposição não industrial Tabela 571 A absorção pelo trato gastrintestinal varia com a natureza do composto de chumbo mas de forma geral os adultos absorvem cerca de 10 a 15 da quantidade in gerida ao passo que as crianças absorvem até 50 Uma dieta deficiente em cálcio e ferro e ingestão com estômago vazio fo ram associadas ao aumento na absorção de chumbo Uma vez absorvido por via respiratória ou pelo trato gastrin testinal o chumbo penetra na corrente sanguínea onde cerca de 99 fica ligado aos eritrócitos e 1 encontrase presente no plas ma Subsequentemente esse metal é distribuí do aos tecidos mo les na medula óssea cérebro rins fígado músculos e gônadas a seguir é distribuído à superfície subperiosteal dos ossos e mais tarde à matriz óssea O chumbo atravessa a barreira placentária e representa perigo potencial para o feto A cinética da depura ção desse metal segue um modelo de múltiplos compartimentos composto predominantemente por sangue e tecidos moles com meiavida de 1 a 2 meses e esqueleto ósseo com meiavida de anos ou décadas Cerca de 70 do chumbo eliminado aparece na urina com quantidades menores excretadas pela bile pele pelos unhas suor e leite materno A fração não excretada de imediato cerca da metade do chumbo absorvido pode ser incorporada ao esqueleto ósseo o repositório de mais de 90 da carga de chum bo corporal em adultos Nos pacientes com carga de chumbo elevada nos ossos a liberação lenta a partir do esqueleto talvez eleve a concentração sanguínea por anos após ter cessado a ex posição e nos estados patológicos que levam ao aumento da re novação óssea como hipertireoidismo ou imobilização prolon gada é possível que haja intoxicação aguda franca A migração de fragmentos de projéteis de arma de fogo retidos para o espaço articular ou para uma região adjacente ao osso tem sido associada ao desenvolvimento de sinais de intoxicação por chumbo anos ou décadas após a lesão por arma de fogo Farmacodinâmica O chumbo produz efeitos tóxicos multissistêmicos que são me diados por diversos modos de ação incluindo inibição de fun ção enzimática interferência com a ação de cátions essenciais particularmente cálcio ferro e zinco geração de estresse oxida tivo alterações na expressão gênica alterações na sinalização celular e rompimento de membranas de células e organelas intracelulares A sistema nervoso O sistema nervoso central SNC em desenvolvimento do feto e da criança pequena é o órgãoalvo mais sensível aos efeitos tóxicos do chumbo Estudos epidemiológicos sugerem que concentrações sanguíneas desse metal inferiores a 5 mcgdL podem resultar em déficits subclínicos na função neurocogni tiva em crianças expostas sem qualquer limiar demonstrável TABeLA 571 Toxicologia de alguns compostos de arsênico chumbo e mercúrio Forma de entrada no organismo Principal via de absorção Distribuição Principais efeitos clínicos Mecanismo de ação Metabolismo e eliminação Arsênico Sais inorgânicos de arsênico Gastrintestinal respiratória todas as superfícies mucosas Predominantemente tecidos moles maior em fígado e rins Ligase avidamente à pele pelos e unhas Cardiovascular choque arritmias SNC encefalopatia neuropatia periférica Gastrenterite pancitopenia câncer muitos locais Inibição enzimática interferência com a fosforilação oxidativa alteração da sinalização celular e da expressão gênica Metilação Renal principal suor e fezes secundários Chumbo Compostos inorgânicos óxidos e sais de chumbo Gastrintestinal respiratória Tecidos moles redistribuído para o esqueleto 90 da carga corporal do adulto Déficits do SNC neuropatia periférica anemia nefropatia hipertensão toxicidade reprodutiva Inibição de enzimas interferência com cátions essenciais alteração da estrutura da membrana Renal principal fezes e leite materno secundários Orgânico chumbo tetraetila Pele gastrintestinal respiratória Tecidos moles especialmente fígado SNC Encefalopatia Desalquilação hepática rápida trialquil metabólitos lenta dissociação a chumbo Urina e fezes principais suor secundário Mercúrio Mercúrio elementar Trato respiratório Tecidos moles especialmente rins SNC SNC tremor compor tamental eretismo gengivoestomatite neuropatia periférica acrodinia pneumonite dose alta Inibição de enzimas alteração de membrana Hg elementar convertido a Hg2 Urina e fezes principais suor secundário Inorgânico Hg menos tóxico Hg2 mais tóxico Gastrintestinal pele secundária Tecidos moles especialmente rins Necrose tubular aguda renal gastrenterite efeitos no SNC raros Inibição de enzimas alteração de membrana Urina Orgânico alquil aril Gastrintestinal pele respiratória secundária Tecidos moles Efeitos no SNC defeitos congênitos Inibição de enzimas alteração de microtúbulos estrutura neuronal Desalquilação Fecal alquil principal urina Hg2 após dealquilação secundária CAPÍTuLo 57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 989 ou concentração sem qualquer efeito A função doseresposta entre concentração sanguínea de chumbo e cognição em crian ças não é linear de forma que a perda de inteligência associada a aumento do chumbo sanguíneo de um valor inferior a 1 para 10 mcgdL 62 pontos no QI excede aquela associada a varia ções de 10 para 30 mcgdL 3 pontos no QI Os adultos são menos sensíveis aos efeitos desse metal no SNC mas a exposição em longo prazo a concentrações san guíneas de chumbo na ordem de 10 a 30 mcgdL pode estar associada a efeitos subclínicos sobre a função neurocognitiva Nas concentrações acima de 30 mcgdL podem surgir gradual mente sinais ou sintomas comportamentais e neurocognitivos incluindo irritabilidade fadiga redução da libido anorexia distúrbios do sono redução da coordenação visualmotora e lentificação da reação Cefaleia artralgias e mialgias são queixas menos frequentes Ocorrem tremores porém mais raramente A encefalopatia por chumbo que costuma ocorrer com con centrações acima de 100 mcgdL é acompanhada por aumen to da pressão intracraniana podendo causar ataxia estupor coma convulsões e morte Estudos epidemiológicos recentes sugerem que em adultos idosos esse metal talvez acentue o de clínio da função cognitiva relacionado ao envelhecimento Em experimentos com animais a exposição ao chumbo na fase de desenvolvimento possivelmente atuando por mecanismos epi genéticos foi associada a aumento na expressão de βamiloide aumento na proteína tau fosforilada lesão oxidativa no DNA e aspecto patológico semelhante ao da doença de Alzheimer no cérebro envelhecido Há grande variabilidade individual no grau de exposição ao chumbo necessário para causar sinais e sintomas francos relacionados com o metal É possível surgir neuropatia periférica evidente após expo sição crônica a doses elevadas de chumbo em geral após meses a anos com concentrações sanguíneas acima de 100 mcgdL De caráter predominantemente motor a neuropatia pode se apresentar do ponto de vista clínico com fraqueza indolor dos extensores em especial nos membros superiores resultando no clássico sinal de queda do punho mão em gota É possível identificar sinais préclínicos da disfunção de nervo periférico induzida por chumbo por meio de testes eletrodiagnósticos B sangue O chumbo pode induzir anemia normocítica ou microcítica e hipocrômica Esse metal interfere com a síntese do heme blo queando a incorporação do ferro à protoporfirina IX e inibin do a função de enzimas na via de síntese do heme incluindo a ácido aminolevulínico desidratase e a ferroquelatase Em 2 a 8 semanas após elevação na concentração sanguínea de chumbo em geral para 30 a 50 mcgdL ou mais é possível detectar au mento nos precursores do heme em particular de protoporfiri na eritrocitária livre ou ligada ao zinco zincoprotoporfirina no sangue total O chumbo também contribui para a anemia au mentando a fragilidade da membrana eritrocitária e reduzindo o tempo de vida das hemácias Com a exposição a concentra ções elevadas pode haver hemólise franca A identificação de pontilhado basofílico no esfregaço de sangue periférico que se acredita ser consequência da inibição pelo chumbo da 35pi rimidinanucleotidase é um indicador sugestivo ainda que insensível e inespecífico de intoxicação por chumbo C rins A exposição crônica a doses altas de chumbo em geral associa da a meses ou anos com concentrações sanguíneas acima de 80 mcgdL pode resultar em fibrose intersticial renal e nefroscle rose A nefropatia por chumbo pode ter período de latência de anos Esse metal pode alterar a excreção renal de ácido úrico resultando em crises recorrentes de gota gota saturnínica A exposição aguda a doses altas pode produzir azotemia tran sitória possivelmente como consequência de vasoconstrição intrarrenal Pesquisas conduzidas em amostras da população geral comprovaram associação entre concentração sanguínea de chumbo e medidas para avaliação da função renal incluindo creatinina sérica e depuração da creatinina A presença de ou tros fatores de risco de insuficiência renal como hipertensão e diabetes aumenta a suscetibilidade à disfunção renal induzida por chumbo D Órgãos reprodutores A exposição a doses elevadas de chumbo é reconhecidamente um fator de risco para natimortalidade ou abortamento espon tâneo Nos estudos epidemiológicos avaliando o impacto da exposição a baixos níveis de chumbo sobre desfechos reprodu tivos como baixo peso ao nascer parto prematuro ou aborto espontâneo os resultados obtidos foram inconclusivos Contu do em um estudo casocontrole bem delineado e estabelecido detectouse uma razão de probabiilidade para aborto espontâ neo de 18 IC de 95 entre 11 e 31 para cada 5 mcgdL de aumento na concentração sanguínea de chumbo na mãe para limites aproximados de 5 a 20 mcgdL Pesquisas recentes asso ciaram exposição prénatal a concentrações baixas de chumbo p ex concentrações sanguíneas maternas entre 5 e 15 mcgdL a prejuízos no desenvolvimento físico e cognitivo avaliados no período neonatal e na primeira infância No sexo masculino concentrações sanguíneas acima de 40 mcgdL têm sido asso ciadas a produção aberrante ou reduzida de espermatozoides e Trato gastrintestinal A intoxicação moderada causa perda de apetite constipação intestinal e mais raramente diarreia Concentrações mais al tas podem causar episódios intermitentes de cólica abdominal intensa cólica saturnina O mecanismo por trás da cólica saturnina não foi esclarecido mas acreditase que envolva a contração espasmódica de músculos lisos da parede intestinal mediada por alterações na transmissão sináptica na junção neu romuscular da musculatura lisa Em indivíduos muito expostos e com higiene dental precária a reação do metal circulante com íons de enxofre liberados pela ação microbiana pode produzir depósitos escuros de sulfato de chumbo na borda gengival li nha de chumbo gengival Embora no passado fosse menciona da como um sinal diagnóstico importante atualmente essa linha gengival é um sinal considerado raro da exposição ao chumbo F sistema cardiovascular Dados epidemiológicos experimentais e mecanicistas in vitro indicam que a exposição ao chumbo aumenta a pressão arte rial em animais de experimentação e em humanos suscetíveis O efeito do chumbo sobre a pressão arterial talvez seja mediado por interação com a contração da musculatura lisa vascular me diada por cálcio assim como por geração de estresse oxidativo e interferência associada nas vias de sinalização do óxido nítrico Em populações submetidas à exposição ambiental ou ocupa cional a concentração sanguínea desse metal está associada ao aumento nas pressões sistólica e diastólica arteriais Em pesqui sas realizadas com homens e mulheres de meiaidade ou idosos 990 seÇÃo iX Toxicologia observouse que níveis de exposição ao chumbo relativamente baixos na população geral seriam fatores de risco independen tes para hipertensão A exposição ao chumbo também foi asso ciada a prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma Estudos epidemiológicos recentes sugerem que níveis baixos a moderados de exposição ao chumbo representam fator de risco para aumento da mortalidade por causa cardiovascular o que é um problema considerável de saúde pública Principais formas de intoxicação por chumbo A intoxicação por chumbo inorgânico Tabela 571 1 Aguda A intoxicação aguda por chumbo inorgânico é rara atualmente Costuma resultar de inalação industrial de grandes quantidades de óxido de chumbo na forma de fragmentos de tinta com base em chumbo pequenos obje tos como brinquedos pintados ou fabricados com chum bo ou alimentos e bebidas contaminados A instalação de sintomas graves em geral requer vários dias ou semanas de exposição recorrente e os sinais e sintomas manifestos são cólica ou aqueles típicos de encefalopatia É possível encon trar evidências de anemia hemolítica ou anemia com pon tilhado basofílico caso a exposição tenha sido subaguda e aumento das aminotransferases hepáticas O diagnóstico de intoxicação aguda por chumbo inor gânico pode ser difícil e dependendo dos sintomas de apre sentação essa condição pode ser confundida com apendi cite úlcera péptica cólica biliar pancreatite ou meningite infecciosa Os quadros subagudos com cefaleia fadiga có licas abdominais intermitentes mialgia e artralgia com fre quência são confundidos com doença viral tipo influenza Nos casos em que tiver havido ingestão de fragmentos de tinta verniz projéteis ou pesos contendo chumbo será pos sível identificar opacidades na radiografia do abdome 2 Crônica O paciente com intoxicação crônica sintomática por chumbo caracteristicamente apresenta achados mul tissistêmicos incluindo queixas de anorexia fadiga e mal estar queixas neurológicas incluindo cefaleia dificuldade de concentração e irritabilidade ou depressão fraqueza artralgia ou mialgia e sintomas gastrintestinais Devese suspeitar desse tipo de intoxicação sempre que um pacien te se apresentar com cefaleia dor abdominal e anemia e menos frequentemente com neuropatia motora gota e in suficiência renal O diagnóstico de intoxicação crônica por chumbo deve ser considerado em qualquer criança com déficit neurocognitivo retardo no crescimento ou atraso do desenvolvimento É importante ressaltar que os efeitos colaterais produzidos por chumbo com grande importância para a saúde pública como redução subclínica no desenvol vimento neurológico de crianças e hipertensão em adultos geralmente são inespecíficos e talvez não chamem a atenção do médico O diagnóstico de intoxicação deve ser confirmado com dosagem de chumbo no sangue total Embora esse exame reflita a concentração do metal contida no momento no san gue e nos tecidos moles a maioria dos pacientes com doen ça relacionada com chumbo apresenta concentrações acima da variação normal As concentrações sanguíneas médias na América do Norte e na Europa foram reduzidas em 90 nas últimas décadas e estimouse a média geométrica da concentração sanguínea de chumbo no período entre 2009 e 2010 nos Estados Unidos em 112 mcgdL Embora seja fundamentalmente um instrumento de pesquisa a concen tração de chumbo nos ossos avaliada pela quantificação de linhas K com fluorescência de raios X tem sido correlacio nada com exposição cumulativa em longo prazo e sua rela ção com diversas doenças associadas ao chumbo vem sendo objeto de pesquisas em andamento A medição da excreção desse metal na urina após dose única de agente quelante o assim chamado teste de provocação com quelante refle te principalmente o conteúdo de chumbo em tecidos mo les e talvez não seja um marcador confiável de exposição em longo prazo exposição remota ou carga de chumbo no esqueleto ósseo Em consequência esse exame raramente é indicado na prática clínica Em razão do período de latência para elevação dos precursores de heme na circulação indu zida por chumbo o achado de concentração sanguínea do metal igual ou superior a 30 mcgdL sem aumento conco mitante na zincoprotoporfirina sugere exposição recente B intoxicação por chumbo orgânico A intoxicação por compostos orgânicos de chumbo atualmente é muito rara em grande parte em razão da abolição mundial do uso de chumbo tetraetílico e tetrametílico como aditivos an tidetonantes na gasolina Entretanto compostos orgânicos de chumbo como estearato de chumbo ou naftenato de chumbo ainda estão em uso em alguns processos comerciais Em razão de sua volatilidade ou lipossolubilidade esses compostos ten dem a ser bem absorvidos pelo trato respiratório ou pela pele Os compostos orgânicos de chumbo atingem predominante mente o sistema nervoso central produzindo efeitos dependen tes da dose incluindo déficit neurocognitivo insônia delírio alucinações tremores convulsão e morte Tratamento A intoxicação por chumbo inorgânico O tratamento da intoxicação por chumbo inorgânico requer interrupção imediata da exposição cuidados de suporte e uso judicioso de terapia com quelante A quelação será discuti da mais adiante neste capítulo A encefalopatia por chumbo é uma emergência médica que requer atenção em unidade intensiva O edema cerebral pode ser reduzido com corticos teroides e manitol e talvez haja necessidade de anticonvulsi vantes para tratamento de convulsões A presença de opacida des à radiografia do abdome sugere a presença de objetos de chumbo retidos o que implica procedimento de desconta minação gastrintestinal Devese manter débito urinário ade quado mas evitando superhidratação Administrase edetato dissódico de cálcio CaNa2EDTA com posologia de 1000 a 1500 mgm2dia cerca de 30 a 50 mgkgdia em infusão con tínua por até cinco dias Alguns médicos defendem que o tra tamento com quelação para encefalopatia por chumbo seja ini ciado com injeção intramuscular de dimercaprol seguida em 4 horas pela administração concomitante do mesmo dimerca prol e EDTA A quelação parenteral deve ser limitada a 5 dias ou menos momento em que será substituída por outro quelante administrado por via oral como o succímero Nos indivíduos com intoxicação sintomática por chumbo sem encefalopatia o tratamento algumas vezes pode ser iniciado com succímero O desfecho esperado para a quelação é a resolução dos sintomas CAPÍTuLo 57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 991 ou retorno à concentração sanguínea normal de chumbo Nos pacientes com exposição crônica a suspensão da quelação pode ser seguida por efeito rebote na concentração sanguínea de chumbo à medida que ocorre redistribuição a partir das reser vas ósseas Embora a maioria dos médicos seja favorável à quelação de pacientes sintomáticos com elevação na concentração sanguínea de chumbo a decisão sobre quelação em pacientes assintomáti cos é controversa Desde 1991 os Centers for Disease Control and Prevention CDC recomendam que se proceda à quelação de todas as crianças com chumbo sanguíneo igual ou superior a 45 mcgdL Contudo em um ensaio randomizado duplocego controlado por placebo avaliando o uso de succímero em crian ças com chumbo sanguíneo entre 25 e 44 mcgdL não foram constatados benefícios sobre a função neurocognitiva ou redu ção do chumbo sanguíneo em longo prazo O uso profilático de agentes quelantes em locais de trabalho não deve substituir a re dução ou a prevenção de exposição em excesso A condução de casos de crianças e adultos com elevação na concentração sanguínea de chumbo deve incluir esforços para identificar e reduzir possíveis fontes de exposição futura Mui tas agências locais estaduais e federais mantêm programas de prevenção de intoxicação por chumbo que podem auxiliar na condução dos casos Indicase o rastreamento de familiares e colegas de trabalho dos pacientes com intoxicação por esse me tal para investigação do alcance da exposição Em 2012 os CDC adotaram um nova política na qual foram consideradas eleva das concentrações de chumbo iguais ou superiores a 5 mcgdL em crianças com indicação de acompanhamento clínico e in vestigação ambiental Apesar de as normas da Occupational Safety and Health Administration OSHA criadas no final da década de 1970 determinarem que os trabalhadores sejam reti rados de ambientes com exposição ao chumbo sempre que apre sentarem concentrações sanguíneas acima de 50 a 60 mcgdL um painel de especialistas em 2007 recomendou que a retira da deva ser iniciada a partir de uma única dosagem com nível de chumbo acima de 30 mcgdL ou com duas medições con secutivas com intervalo de 4 semanas iguais ou superiores a 20 mcgdL As metas em longo prazo estabelecidas para trabalha dores são para manter os níveis de chumbo abaixo de 10 mcgdL e para gestantes evitarem exposição ocupacional ou relacionada com lazer que resulte em níveis sanguíneos acima de 5 mcgdL As normas da Environmental Protection Agency EPA vigen tes desde 2010 determinam que os construtores que realizem reformas consertos e pinturas em residências construídas antes de 1978 e em locais ocupados por crianças devem ser certifica dos e seguir normas específicas de trabalho para prevenção de contaminação por chumbo B intoxicação por chumbo orgânico O tratamento inicial consiste em descontaminação da pele e prevenção de exposição adicional O tratamento das convulsões requer o uso de anticonvulsivantes apropriados Podese tentar quelação empírica caso haja concentrações altas de chumbo no sangue ArsÊnico O arsênico é um elemento que ocorre naturalmente na crosta terrestre com longa história de uso como constituinte de pro dutos comerciais e industriais como componente de produtos farmacêuticos e como agente de envenenamento deliberado Entre as aplicações comerciais recentes do arsênico estão seu uso na manufatura de semicondutores conservantes de ma deira para aplicação industrial p ex madeira naval ou pos tes elétricos ligas não ferrosas vidro herbicidas e nitarsona um arsênico orgânico usado em produtos farmacêuticos para aves domésticas Em algumas regiões do mundo a água do solo pode conter níveis altos de arsênico que tenham vazado de de pósitos minerais naturais A presença de arsênico na água po tável no delta do Ganges na Índia e em Bangladesh atualmente é reconhecida como um dos maiores problemas ambientais do mundo Avaliações de risco ambiental sugeriram que o arsê nico com origem nos resíduos da combustão de carvão p ex cinzas de carvão em depósito de lixo não pavimentado pode contaminar o lençol freático A arsina um gás de hidreto de arsênico AsH3 é utilizada predominantemente em semicon dutores mas também pode ser produzida por acidente quando uma combinação natural de minerais contendo arsênico entra em contato com soluções ácidas É de interesse histórico que a solução de Fowler que con tém 1 de arsenito de potássio tenha sido muito utilizada como medicamento para diversas doenças entre o século XVIII e mea dos do século XX Os arsênicos orgânicos foram os pri meiros antimicrobianos tendo sido amplamente usados na primeira metade do século XX até serem suplantados pelas sul fonamidas e por outros agentes mais efetivos e menos tóxicos Outros arsênicos orgânicos em especial a lewisita diclo ro2clorovinilarsina foram desenvolvidos no início do sé culo XX como arma química O trióxido de arsênico foi reintro duzido na farmacopeia dos Estados Unidos no ano 2000 como fármacoórfão para tratar recidiva de leucemia promielocítica aguda e seu uso tem aumentado em protocolos experimentais para tratamento de câncer ver Capítulo 54 O melarsoprol outro arsênico trivalente é usado no tratamento da tripanosso míase africana avançada ver Capítulo 52 Farmacocinética Os compostos solúveis de arsênico são bem absorvidos pelos tratos respiratório e gastrintestinal Tabela 571 A absorção percutânea é limitada mas pode ser clinicamente significativa após exposição intensa a reagentes de arsênico concentrado A maior parte do arsênico inorgânico absorvido é submetida à metilação principalmente no fígado a ácido monometilar sônico e ácido dimetilarsônico que são secretados junto com o arsênico inorgânico residual pela urina Quando a absorção crônica diária é inferior a 1000 mcg de arsênico inorgânico insolúvel cerca de dois terços da dose absorvida são excretados na urina em 2 a 3 dias Após ingestões maciças a meiavida de eliminação é prolongada A inalação de compostos de arsênico de baixa solubilidade pode resultar em retenção prolongada nos pulmões e talvez não se reflita em maior excreção urinária de arsênico Esse elemento se liga a grupos sulfidrila presentes em tecidos ceratinizados e cessada a exposição é possível en contrar níveis elevados em pelos unhas e pele mesmo após os valores urinários terem voltado ao normal Entretanto a pre sença de arsênico em pelos e unhas como resultado de depo sição externa talvez seja indistinguível daquela decorrente de absorção interna A bala mágica magic bullet de Paul Ehrlich para sífilis arsfenamina salvarsan era um arsênico 992 seÇÃo iX Toxicologia Farmacodinâmica Acreditase que os compostos arsênicos exerçam seus efeitos tóxicos por diversos modos de ação A interferência na função enzimática pode resultar de ligação com grupo sulfidrila por arsênico trivalente ou por substituição de fosfato O arsênico inorgânico ou seus metabólitos talvez induzam estresse oxida tivo alterem a expressão gênica e interfiram na transdução de sinal celular Embora considerando a base molar o arsênico trivalente inorgânico As3 arsenito geralmente é 2 a 10 vezes mais tóxico do que o arsênico pentavalente inorgânico As5 arsenato Sabese que há interconversão in vivo e observou se todo o espectro de toxicidade do arsênico após exposição suficiente de ambas as formas Pesquisas recentes sugerem que a forma trivalente dos metabólitos metilados p ex ácido mo nometilarsônico MMAIII seja mais tóxica do que os com postos inorgânicos originais A menor eficiência na metilação de MMA a DMA resultando em maior porcentagem de MMA na urina tem sido associada a aumento do risco de efeitos co laterais crônicos A metilação do arsênico requer a presença de Sadenosilmetionina um doador universal de metil no organis mo e os distúrbios associados ao arsênico no metabolismo do carbono 1 podem ressaltar alguns efeitos epigenéticos induzi dos pelo arsênico como alteração na expressão gênica O gás arsina é oxidado in vivo e produz efeito hemolítico potente associado a alteração no fluxo iônico pela membrana dos eritrócitos também prejudica a respiração celular em ou tros tecidos O arsênico é comprovadamente carcinogênico em seres humanos e tem sido associado a câncer de pulmão pele e bexiga Os organismos marinhos podem conter grandes quan tidades do arsênico orgânico trimetilado arsenobetaína assim como grande variedade de arsenoaçúcares e arsenolipídeos A arsenobetaína não produz efeitos tóxicos conhecidos quan do ingerida por mamíferos e é excretada inalterada na urina os arsenoaçúcares são parcialmente metabolizados a ácido dimetilarsínico Há pouco tempo identificouse o ácido tio dimetilarsínico como um metabólito comum porém menor do arsênico em seres humanos com importância toxicológica desconhecida Principais formas de intoxicação por arsênico A intoxicação aguda por arsênico inorgânico Minutos a horas após a exposição a altas doses dezenas a centenas de miligramas de compostos arsênicos inorgânicos insolúveis muitos sistemas são afetados Os sinais e sintomas gastrintestinais iniciais incluem náuseas vômitos diarreia e dor abdominal Derrame capilar difuso e perda gastrintestinal de líquidos podem causar hipotensão choque e morte A toxi cidade cardiopulmonar incluindo miocardiopatia congestiva edema pulmonar cardiogênico ou não cardiogênico e arritmias ventriculares pode ocorrer imediatamente ou após algumas se manas A pancitopenia costuma ocorrer em uma semana e o pontilhado basofílico de eritrócitos surge logo após Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluindo delírio encefalopatia e coma podem ocorrer nos primeiros dias de intoxicação Após 2 a 6 semanas é possível surgir neuropatia periférica sensório motora ascendente Essa neuropatia finalmente pode envol ver a musculatura proximal e causar insuficiência respiratória neuromuscular Meses após uma intoxicação aguda é possível identificar estrias brancas linhas de AldrishMees nas unhas A possibilidade de intoxicação aguda por arsênico inorgâ nico deve ser considerada em indivíduos que se apresentem com gastrenterite de instalação súbita associada à hipotensão e acidose metabólica As suspeitas crescem quando a esses acha dos iniciais acrescentamse disfunção cardíaca pancitopenia e neuropatia periférica O diagnóstico pode ser confirmado com a demonstração de quantidades aumentadas de arsênico inorgânico e seus metabólitos na urina caracteristicamente na ordem de vários milhares de microgramas nos primeiros 2 a 3 dias após a intoxicação aguda sintomática O arsênico desapa rece com rapidez do sangue e exceto em pacientes anúricos os níveis sanguíneos não devem ser usados com propósitos diag nósticos O tratamento é feito com base em descontaminação intestinal cuidados intensivos de suporte e quelação imediata com unitiol 3 a 5 mgkg por via intravenosa a cada 4 a 6 horas ou dimercaprol 3 a 5 mgkg por via intramuscular a cada 4 a 6 horas Em pesquisas realizadas em animais a eficácia da quela ção foi maior quando administrada minutos após a exposição portanto se a suspeita for grande o tratamento não deve ser postergado por dias a semanas até que se possa obter confirma ção laboratorial O succímero também se mostrou efetivo em modelos ani mais e possui maior índice terapêutico que o dimercaprol En tretanto como nos Estados Unidos só se encontra disponível para administração oral seu uso não é aconselhável para trata mento inicial de intoxicação aguda por arsênico uma vez que a gastrenterite intensa e o edema esplâncnico provavelmente limitariam a absorção por essa via de administração B intoxicação crônica por arsênico inorgânico A intoxicação crônica por arsênico inorgânico também resulta em sinais e sintomas multissistêmicos Efeitos não carcinogêni cos francos podem ser evidenciados após absorção crônica de mais de 001 mgkgdia 500 a 1000 mcgdia em adultos O período até o aparecimento dos sintomas varia com a dose e com a tolerância interindividual Sintomas constitucionais como fadiga perda de peso e fraqueza podem estar presentes assim como anemia queixas gastrintestinais inespecíficas e neuropatia periférica sensóriomotora particularmente dises tesia com distribuição em meia e luva As alterações cutâneas entre os efeitos mais característicos se desenvolvem anos após a exposição e incluem hiperpigmentação com padrão em pingos de chuva e hiperceratoses envolvendo mãos e pés Fi gura 571 Também podem ocorrer doença vascular periféri ca e hipertensão portal não cirrótica Estudos epidemiológicos sugerem uma possível ligação entre hipertensão mortalidade por doença cardiovascular diabetes doença respiratória crôni ca não maligna e resultados adversos na reprodução Muitos anos após a exposição a doses de arsênico não suficientemente altas para desencadear outros efeitos agudos ou crônicos po dem surgir câncer de pulmão pele bexiga e até em outras lo calizações Algumas pesquisas sugerem que a fumaça de tabaco pode interagir de forma sinérgica com o arsênico aumentando o risco de alguns resultados adversos para a saúde A administração de arsenito em esquemas quimioterápicos contra câncer frequentemente em doses diárias de 10 a 20 mg durante semanas a poucos meses foi associada a prolongamen to do intervalo QT no ECG e às vezes a arritmias ventriculares malignas como torsades de pointes O diagnóstico de intoxicação crônica por arsênico envolve a integração de achados clínicos com a confirmação de exposição CAPÍTuLo 57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 993 A concentração urinária somada de arsênico inorgânico e seus metabólitos primários MMA e DMA é inferior a 20 mcgL na população geral A elevação na concentração urinária associada aos efeitos adversos fracos pode retornar ao normal dias após a cessação da exposição Considerando a grande quantidade de arsênico orgânico não tóxico todos os frutos do mar devem ser evitados por no mínimo três dias antes da coleta de urina com propósitos diagnósticos O conteúdo de arsênico em pelos e unhas normalmente inferior a 1 ppm algumas vezes revela ex posição passada mas os resultados devem ser interpretados com cautela tendo em vista a possibilidade de contaminação externa O tratamento de pacientes com intoxicação crônica por arsênico consiste primariamente na interrupção da exposição e em cuidados inespecíficos de suporte Embora nos pacientes sintomáticos com concentração urinária alta de arsênico seja possível considerar a utilização empírica de quelação oral de curto prazo com unitiol ou com succímero não foram com provados benefícios adicionais em comparação com suspensão isolada da exposição Estudos preliminares sugerem que a su plementação dietética com folato que se acredita ser um cofa tor na metilação do arsênico tenha algum valor em indivíduos expostos particularmente do sexo masculino e com deficiência de folato C intoxicação por gás arsina O envenenamento por gás arsina produz um padrão distintivo de intoxicação dominado por efeitos hemolíticos profundos Após período de latência que pode variar de 2 a 24 horas desde a inalação dependendo do grau de exposição ocorre hemólise intravascular maciça Os sintomas iniciais incluem mal estar cefaleia dispneia fraqueza náuseas vômitos dor abdominal icterícia e hemoglobinúria A insuficiência renal oligúrica consequência de depósito de hemoglobina nos túbulos renais frequentemente surge em 1 a 3 dias Nas exposições maciças podem ocorrer efeitos letais sobre a respiração celular antes do desenvolvimento de insuficiência renal Os níveis urinários de arsênico aumentam mas raramente há oportunidade de confir mar o diagnóstico durante o período crítico de doença O trata mento se baseia em cuidados intensivos de suporte incluindo exsanguineotransfusão hidratação agressiva e nos casos com insuficiência renal hemodiálise Os agentes quelantes disponí veis atualmente não se mostraram úteis do ponto de vista clíni co nos casos de envenenamento por arsina mercúrio O mercúrio metálico o único metal que se encontra na forma líquida em condições normais desde a antiguidade vem atrain do o interesse acadêmico e científico Cedo descobriuse que a mineração de mercúrio era uma atividade perigosa para a saúde Como a utilização industrial de mercúrio se tornou comum nos últimos 200 anos novas formas de toxicidade foram sendo iden tificadas em associação a diversas transformações do metal No início dos anos 1950 uma misteriosa epidemia de malformações congênitas e de doenças neurológicas ocorreu na vila de pesca dores de Minamata no Japão Descobriuse que o agente causa dor foi o metilmercúrio contaminando frutos do mar a partir da descarga industrial de uma fábrica localizada nas proximidades Além do mercúrio elementar e do alquilmercúrio incluindo o metilmercúrio outros mercuriais importantes são sais de mer cúrio inorgânico e compostos de aril mercúrio cada um deles com padrão clínico relativamente peculiar de toxicidade O mercúrio é minerado predominantemente como HgS em combinação natural no cinábrio para então ser convertido a diversas formas químicas comerciais As principais aplicações comerciais e industriais do mercúrio são encontradas na pro dução eletrolítica de cloro e soda cáustica na manufatura de equipamentos elétricos termômetros e outros instrumentos em lâmpadas fluorescentes e em amálgama dentário A utilização ampla do mercúrio elementar na produção artesanal de ouro é um problema crescente em diversos países em desenvolvimen to Desde 2014 um tratado internacional firmado no âmbito das Nações Unidas restringe estritamente a transferência interna cional de mercúrio elementar O uso de mercúrio na indústria farmacêutica e em biocidas foi bastante reduzido nos últimos anos mas ainda pode ser encontrado em antissépticos e em medicamentos populares O timerosal um conservante organo mercurial em parte metabolizado a etilmercúrio foi removido de quase todas as vacinas em que era utilizado A liberação am biental do mercúrio a partir da queima de combustíveis fósseis que contribui para a bioacumulação de metilmercúrio em pei xes continua sendo fonte de preocupação em algumas regiões do mundo Há exposição a baixas concentrações de mercúrio a partir de restaurações dentárias feitas com amálgama mas não se confirmou toxicidade sistêmica a partir dessa fonte Farmacocinética A absorção de mercúrio varia consideravelmente dependen do da forma química do metal O mercúrio elementar é muito FiGurA 571 Lesões dermatológicas associadas à ingestão crônica de arsênico na água Fotografia cortesia de Dipankar Chakraborti PhD 994 seÇÃo iX Toxicologia volátil e pode ser absorvido pelos pulmões Tabela 571 O metal é mal absorvido pelo trato gastrintestinal íntegro A ina lação de mercúrio é a principal forma de exposição ocupacio nal Os compostos orgânicos de alquilmercúrio de cadeia curta são voláteis e de potencial maléfico tanto por inalação como por ingestão A absorção percutânea do mercúrio metálico e do mercúrio inorgânico pode representar um problema clínico após exposição maciça aguda ou crônica em longo prazo Os compostos de alquilmercúrio parecem ser bem absorvidos pela pele e o contato agudo com poucas gotas de dimetilmercúrio tem resultado em toxidade tardia grave Após a absorção o mercúrio é distribuído aos tecidos em poucas horas sendo que a concentração máxima ocorre nos rins O mercúrio inorgâni co é excretado na urina e nas fezes A excreção segue um mo delo de multicompartimentos a maior parte é excretada em semanas a meses mas uma fração pode ficar retida nos rins e no cérebro por anos Após inalação de vapor de mercúrio ele mentar os níveis urinários de mercúrio declinam com meia vida de cerca de 1 a 3 meses O metilmercúrio com meiavida total no sangue e no corpo de cerca de 50 dias é excretado na bile e na circulação ênterohepática com mais de dois terços posteriormente excretados nas fezes O mercúrio se liga a gru pos sulfidrila nos tecidos ceratinizados e assim como ocorre com o chumbo e o arsênico são encontrados traços nos pelos e nas unhas Principais formas de intoxicação por mercúrio O mercúrio interage com grupos sulfidrila in vivo inibindo enzimas e alterando membranas celulares O padrão clínico de intoxicação por mercúrio depende em grande parte da forma química do metal e da via e intensidade da exposição A Aguda A inalação aguda de vapores de mercúrio elementar pode cau sar pneumonite química e edema pulmonar não cardiogênico É possível haver gengivoestomatite aguda e sequelas neuroló gicas ver texto adiante A ingestão aguda de sais de mercúrio inorgânico como cloreto de mercúrio pode resultar em gas trenterite hemorrágica corrosiva potencialmente letal seguida em horas ou dias por necrose tubular aguda e insuficiência re nal oligúrica B Crônica A intoxicação crônica por inalação de vapor de mercúrio re sulta na tríade clássica formada por tremor distúrbios neuro psiquiátricos e gengivoestomatite O tremor costuma se iniciar como tremor intencional fino das mãos mas a face também pode estar envolvida podendo evoluir para movimentos corei formes dos membros As manifestações neuropsiquiátricas são comuns e incluem perda de memória fadiga insônia e anorexia É possível haver mudanças insidiosas no humor como acanha mento isolamento e depressão juntamente com raiva explosiva ou rubor um padrão de comportamento referido como eretis mo Pesquisas recentes sugerem que a exposição a doses baixas pode produzir efeitos neurológicos subclínicos Após exposição a doses altas pode ocorrer gengivoestomatite algumas vezes acompanhada por amolecimento de dentes Com testes eletro diagnósticos é possível detectar lesão de nervo periférico mas é raro que haja neuropatia periférica franca A acrodinia é uma reação idiossincrásica rara à exposição subaguda ou crônica ao mercúrio e ocorre principalmente em crianças Caracterizase por eritema doloroso dos membros e pode estar associada a hi pertensão diaforese anorexia insônia irritabilidade ou apatia e exantema miliar A exposição crônica a sais de mercúrio inorgâ nico algumas vezes via aplicação tópica em cremes cosméticos tem sido associada a sintomas neurológicos e toxicidade renal em relatos e séries de casos A intoxicação por metilmercúrio afeta principalmente o sistema nervoso central e resulta em parestesias ataxia disacu sia disartria e redução progressiva do campo visual Os sinais e sintomas da intoxicação podem surgir várias semanas a meses após o início da exposição O metilmercúrio é uma toxina que afeta a função reprodutiva A exposição prénatal a doses eleva das pode levar a deficiência intelectual e síndrome tipo paralisia cerebral na prole A exposição prénatal a baixas concentrações de metilmercúrio tem sido associada a risco de déficit subclíni co no desenvolvimento neurológico Em um relatório publicado em 2004 pelo Comitê de Re visão Sobre Segurança de Vacinas Immunization Safety Re view Committee do Institute of Medicine concluiuse que as evidências disponíveis seriam favoráveis à rejeição de relação causaefeito entre as vacinas contendo timerosal e o autismo De forma semelhante em um recente estudo de coorte retros pectivo conduzido pelos CDC não se confirmou associação causal entre exposição precoce prénatal ou pósnatal a vacinas contendo timerosal e distúrbios neuropsicológicos tardios na infância O dimetilmercúrio é uma forma de mercúrio orgânico rara mente encontrada mas bastante neurotóxica podendo ser letal em pequenas quantidades O diagnóstico de intoxicação por mercúrio envolve a inte gração dos dados obtidos com anamnese exame físico e exames laboratoriais confirmatórios ou outras evidências de exposição Se não houver exposição ocupacional a concentração urinária do metal costuma ser inferior a 5 mcgL e o mercúrio corporal total é inferior a 5 mcgL Em 1990 o Comitê para Índices de Exposição Biológica Biological Exposure Index BEI Com mittee da American Conference of Governmental Industrial Hygienists ACGIH recomendou que a exposição em locais de trabalho deveria resultar em concentração urinária inferior a 35 mcg por grama de creatinina e concentração de mercúrio cor poral total inferior a 15 mcgL após uma semana de trabalho Para reduzir o risco de neurotoxicidade por metilmercúrio a EPA e a Food and Drug Administration FDA têm adverti do gestantes mulheres que possam estar grávidas lactantes e crianças menores a evitar consumir peixes com níveis elevados de mercúrio p ex peixeespada e a limitar o consumo de pei xes com baixo teor de mercúrio a não mais que 340 g ou duas refeições médias por semana Tratamento A exposição aguda Além dos cuidados de suporte intensivos a quelação imediata com unitiol pelas vias oral ou intravenosa dimercaprol intra muscular ou succímero oral pode ser útil para reduzir a nefro toxicidade após exposição aguda a sais de mercúrio inorgânico A hidratação agressiva ajuda a manter o débito urinário mas se houver insuficiência renal aguda é possível que haja necessi dade de hemodiálise ou de hemodiafiltração em conjunto com 996 seÇÃo iX Toxicologia dimercAProl 23dimercAPtoProPAnol bAl O dimercaprol Figura 573 um líquido oleoso incolor e com odor intenso semelhante ao de mercaptano foi desenvolvido no Reino Unido durante a Segunda Guerra Mundial como antí doto terapêutico contra o envenenamento produzido pela arma química lewisita contendo arsênico Ficou conhecido então como British antiLewisite ou BAL Considerando que as so luções aquosas de dimercaprol são instáveis e sofrem oxidação rapidamente o medicamento é dispensado em solução de óleo de amendoim a 10 e deve ser administrado por injeção intra muscular frequentemente dolorosa Em modelos animais o dimercaprol evita e reverte a inibi ção pelo arsênico das enzimas que contêm sulfidrila e quando administrado logo após a exposição tem capacidade de prote ger contra os efeitos letais de arsênicos inorgânicos e orgâni cos Os dados obtidos em seres humanos indicam que o me dicamento pode aumentar a taxa de excreção de arsênico e de chumbo com possível benefício terapêutico no tratamento de intoxicação aguda por arsênico chumbo e mercúrio indicações e toxicidade O dimercaprol está aprovado pela FDA para tratamento como agente único de envenenamento agudo por arsênico e mer cúrio inorgânicos e para tratamento de envenenamento gra ve por chumbo quando usado em combinação com edetato dissódico de cálcio EDTA ver adiante Embora os estudos sobre seu metabolismo em seres humanos sejam limitados o dimercaprol parece ser absorvido com rapidez e metabolizado após administração intramuscular sendo excretado pelos rins em 4 a 8 horas Os modelos animais indicam que talvez haja excreção biliar mas o papel dessa via de excreção em seres hu manos e outros detalhes de sua biotransformação seguem sem esclarecimento Quando usado em doses terapêuticas o dimercaprol foi associado a alta incidência de efeitos colaterais incluindo hi pertensão taquicardia náuseas vômitos lacrimejamento sa livação febre particularmente em crianças e dor no local da injeção Seu uso também foi associado a trombocitopenia e au mento do tempo de protrombina fatores que podem limitar as injeções intramusculares em razão do risco de formação de hematoma no local de aplicação Apesar de seus efeitos pro tetores em animais bastante intoxicados o dimercaprol pode provocar redistribuição de arsênico e mercúrio para o sistema nervoso central e não está indicado para tratamento dos casos com intoxicação crônica Os análogos hidrossolúveis do dimer caprol unitiol e succímero apresentam maiores índices tera pêuticos e o substituíram em vários cenários succímero ácido dimercAPtossuccínico dmsA O succímero é um análogo hidrossolúvel do dimercaprol e as sim como esse agente em pesquisas com animais mostrouse capaz de prevenir e reverter a inibição induzida pelo metal de enzimas contendo sulfidrila e proteger contra os efeitos letais do arsênico Em seres humanos o tratamento com succímero está associado a aumento na excreção urinária e a redução na concentração sanguínea de chumbo Também é capaz de redu zir o conteúdo de mercúrio nos rins principais órgãosalvo dos sais de mercúrio inorgânico Nos Estados Unidos o succíme ro é formulado apenas para uso por via oral mas há relatos de sucesso com formulações por via intravenosa em outros países Após administração oral sua absorção é rápida porém um pou co variável Os níveis máximos de succímero ocorrem em cerca de três horas O fármaco se liga in vivo ao aminoácido cisteí na para formar dissulfetos mistos 11 e 12 possivelmente nos rins e talvez sejam esses complexos que atuem como quelan tes Dados experimentais sugerem que a proteína de resistência multifármaco 2 Mrp2 de multidrugresistance protein2 parte de um grupo de proteínas envolvidas na excreção celular de xe nobióticos facilita a excreção renal de compostos de mercúrio ligados ao succímero transformado e ao unitiol A meiavida de eliminação do succímero transformado é de cerca de 2 a 4 horas indicações e toxicidade O succímero foi aprovado pela FDA para tratamento de crian ças com concentrações sanguíneas de chumbo acima de 45 mcgdL mas também costuma ser usado em adultos A poso logia é 10 mgkg por via oral três vezes ao dia A administração oral de succímero produz efeitos comparáveis aos do EDTA parenteral na redução da concentração sanguínea de chumbo e superou o EDTA no tratamento em regime ambulatorial de pa cientes capazes de absorver o fármaco por via oral Contudo a despeito da capacidade demonstrada do succímero e do EDTA de aumentar a eliminação de chumbo seu valor na reversão de toxicidade estabelecida por esse metal ou sua capacidade de melhorar os resultados clínicos ainda deverão ser confirmados SH CH COOH COOH OH O N O C CONH CH25 CH25 CH25 CH22 CH22 CONH O N O C O N O C CH3 H2N Fe3 Feroxamina H2C H2C SH HC SH Dimercaprol 23dimercaptopropanol H3C C NH2 Penicilamina CH3 CH C OH SH O SH CH Succímero DMSA FiGurA 573 Estrutura química de diversos quelantes A feroxami na ferioxamina sem o ferro quelado é a desferroxamina Aqui é rep resentada para mostrar os grupos funcionais o ferro é na realidade mantido em um sistema de aprisionamento As estruturas in vivo dos complexos metalquelante para dimercaprol succímero penicilami na e unitiol ver texto não são conhecidas e talvez envolvam a forma ção de ligações dissulfeto com aminoácidos Adaptada com autorização de Meyers FH Jawetz E e Goldfien A Review of Medical Pharmacology 7th ed Origi nalmente publicado por Lange Medical Publications McGrawHill 1980 Copyright The McGrawHill Companies Inc CAPÍTuLo 57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 997 por ensaio clínico controlado com placebo Em um trabalho recente realizado em ratos jovens expostos ao chumbo doses elevadas de succímero reduziram a disfunção neurocognitiva produzida pelo chumbo quando administrado a animais com exposição a doses moderadas e doses elevadas do metal Por ou tro lado quando administrado ao grupo controle não exposto ao chumbo o succímero foi associado à redução no desempe nho neurocognitivo Com base em sua ação protetora contra os efeitos do arsênico em animais e em sua capacidade de mobili zar mercúrio dos rins o succímero também tem sido usado no tratamento de intoxicações por arsênico e por mercúrio Em ensaios clínicos restritos o succímero foi bem tole rado Ele produz impacto desprezível nas reservas de cálcio ferro e magnésio do organismo Ele induz aumento leve na excreção urinário de zinco e de forma menos consistente de cobre Esse efeito sobre o equilíbrio de oligoelementos não tem sido associado a efeitos adversos francos mas seu impac to em longo prazo sobre o desenvolvimento nervoso não foi determinado Os efeitos colaterais mais comuns são os dis túrbios gastrintestinais incluindo anorexia náuseas vômi tos e diarreia que ocorrem em menos de 10 dos pacientes Foram relatadas erupções cutâneas algumas vezes levando à suspensão do medicamento em menos de 5 dos pacientes Observaramse elevações leves e reversíveis nas aminotrans ferases em 6 a 10 dos pacientes além de casos isolados de neutropenia leve a moderada edetAto dissódico de cálcio ácido etilenodiAminotetrAcético edtA O ácido etilenodiaminotetracético Figura 572 é um que lante eficiente in vitro de muitos metais divalentes e triva lentes Para prevenção de depleção de cálcio potencialmen te letal o tratamento da intoxicação pelo metal só deve ser rea lizado com a forma dissódica de cálcio do EDTA edetato dissódico de cálcio O EDTA penetra relativamente mal na membrana celular e portanto sua ação como quelante é muito melhor para íons de metais extracelulares do que para íons intracelulares O caráter iônico altamente polar do EDTA limita sua ab sorção quando administrado por via oral Além disso a admi nistração oral pode aumentar a absorção de chumbo nos intes tinos Consequentemente o EDTA deve ser administrado via infusão intravenosa Em pacientes com função renal preserva da o EDTA é excretado com rapidez por filtração glomerular com 50 da dose injetada aparecendo na urina em uma hora O EDTA mobiliza chumbo de tecidos moles causando aumento marcante em sua excreção urinária e declínio correspondente em sua concentração sanguínea Nos pacientes com insuficiên cia renal a excreção do fármaco e seus efeitos de mobilização do metal pode ser retardada indicações e toxicidade O edetato dissódico de cálcio está indicado principalmente para quelação de chumbo mas pode ser usado também em casos de envenenamento por zinco manganês e alguns radionuclí deos pesados Em um recente ensaio prospectivo randomizado duplocego placebocontrolado avaliando o edetato dissódi co e não o edetato dissódico de cálcio observouse redução significativa nos eventos cardiovasculares em um subgrupo de pacientes diabéticos com histórico de infarto do miocárdio Há necessidade de estudos complementares para replicar os acha dos e explorar os possíveis mecanismos benéficos Considerando que o fármaco e os metais mobilizados são excretados pela urina o fármaco é contraindicado em pacien tes anúricos Nesses casos foi descrito o uso de doses baixas de EDTA em combinação com hemodiálise de alto fluxo ou hemo filtração Há relatos de nefrotoxicidade do EDTA mas na maio ria dos casos esse efeito pode ser prevenido mantendose débito urinário adequado evitandose dose excessiva e limitandose o curso de tratamento a cinco dias consecutivos ou menos O EDTA pode resultar em depleção temporária de zinco com im portância clínica não esclarecida Análogos do EDTA os sais dissódicos de cálcio e zinco do pentetato de DTPA têm sido usados para remover remoção terapêutica de material radiativo decorporation certos transurâmicos terras raras metais da transição e isótopos e em 2004 foram aprovados pela FDA para tratamento de contaminação por plutônio amerício e cúrio unitiol ácido dimercAPto ProPAnossulfônico dmPs O unitiol um agente quelante dimercapto hidrossolúvel aná logo ao dimercaprol está disponível na Rússia e em outros an tigos países soviéticos desde 1958 e na Alemanha desde 1976 Nos Estados Unidos está disponível em farmácias de manipu lação desde 1999 O unitiol pode ser administrado por via oral ou intravenosa Sua biodisponibilidade por via oral é de cerca de 50 com níveis sanguíneos máximos em aproximadamente 4 horas Mais de 80 da dose intravenosa é excretada na urina em geral como sulfetos cíclicos de DMPS A meiavida média de eliminação de unitiol total fármaco original e produtos de sua transformação é de cerca de 20 horas O unitiol apresenta efeitos protetores contra a ação tóxica do mercúrio e arsênico em modelos animais e aumenta a excreção de mercúrio ar sênico e chumbo em seres humanos Pesquisas com animais e alguns relatos de caso sugerem que o unitiol possa ser útil no tratamento de intoxicação por compostos de bismuto CH2 Unitiol SH CH SH CH2 SO2H indicações e toxicidade O unitiol não tem indicações aprovadas pela FDA mas as pes quisas experimentais e a análise de seu perfil farmacológico e farmacodinâmico sugerem que a administração intravenosa desse fármaco seja vantajosa em comparação com o dimerca prol intramuscular ou com succímero oral para o tratamento inicial de intoxicação aguda grave por mercúrio ou arsênico inorgânicos As formulações aquosas de unitiol geralmente 50 mgmL em água destilada podem ser administradas na dosa gem de 3 a 5 mgkg a cada 4 horas por infusão intravenosa lenta ao longo de 20 minutos Se após alguns dias de tratamento ob servarse estabilização dos estados cardiovascular e gastrintesti nal talvez seja possível mudar para administração oral de 4 a 8 mgkg a cada 6 a 8 horas O unitiol oral também é considerado uma alternativa ao succímero oral no tratamento de intoxica ção por chumbo 998 seÇÃo iX Toxicologia O unitiol está associado a baixa incidência global de efei tos colaterais 4 Reações dermatológicas autolimitadas exantema ou urticária são os efeitos colaterais mais comu mente relatados embora tenham sido publicados casos isola dos de reações alérgicas maiores incluindo eritema multiforme e síndrome de StevensJohnson Considerando que a infusão intravenosa rápida pode produzir vasodilatação e hipotensão o unitiol deve ser administrado em infusão lenta ao longo de 15 a 20 minutos PenicilAminA ddimetilcisteínA A penicilamina Figura 573 é um derivado hidrossolúvel da penicilina de cor branca e cristalina A dpenicilamina é menos tóxica do que o lisômero e consequentemente é a forma te rapêutica preferencial A penicilamina é absorvida com rapidez no intestino e é resistente à degradação metabólica indicações e toxicidade A penicilamina é usada principalmente para tratar intoxicação por cobre ou evitar acúmulo de cobre como ocorre na doença de Wilson degeneração hepatocelular Também é utilizada no tratamento de artrite reumatoide grave ver Capítulo 36 Sua capacidade de aumentar a excreção urinária de chumbo e mer cúrio levou a seu uso no tratamento ambulatorial de pacientes com intoxicação por esses metais mas o succímero com seu maior poder de mobilização de metais e melhor perfil de efeitos adversos tem substituído a penicilamina para essas indicações Observamse efeitos colaterais em até um terço dos pacien tes tratados com penicilamina As reações de hipersensibilidade incluem exantema prurido e febre e o fármaco deve ser usado com extrema cautela ou não ser usado no caso de pacientes com história de alergia à penicilina Também há relatos de ne frotoxicidade com proteinúria e o uso prolongado pode cau sar insuficiência renal A pancitopenia tem sido associada à ingestão do fármaco por período prolongado A deficiência de piridoxina é um efeito tóxico frequente relacionado com ou tras formas da substância mas raramente é encontrada com o isômero d Um derivado acetilado a Nacetilpenicilamina tem sido usada de forma experimental em casos de intoxicação por mercúrio e talvez tenha maior capacidade de mobilização de metal mas não está comercialmente disponível desferroxAminA A desferroxamina é isolada a partir do Streptomyces pilosus Ligase avidamente ao ferro Figura 573 mas pouco a oligoe lementos metálicos essenciais Além disso embora competindo por ferro livre em proteínas carreadoras hemossiderina e fer ritina não compete por ferro biologicamente quelado como o encontrado em citocromos e hemoproteínas microssomais e mitocondriais Em consequência é o quelante parenteral pre ferencial para os casos de intoxicação por ferro ver Capítulos 33 e 58 O tratamento com desferroxamina mais hemodiálise pode ser útil para toxicidade por alumínio em pacientes com in suficiência renal A desferroxamina é mal absorvida quando ad ministrada por via oral podendo aumentar a absorção de ferro quando administrada por essa via Portanto deve ser usada por via intramuscular ou preferencialmente intravenosa Acredi tase que seja metabolizada mas a via não foi determinada O complexo quelante de ferro é excretado na urina frequente mente tornandoa laranja avermelhada A administração intravenosa rápida pode resultar em hi potensão Reações idiossincrásicas adversas como rubor des conforto abdominal e exantema também têm sido observadas Complicações pulmonares p ex síndrome de desconforto respiratório agudo foram relatadas em alguns pacientes tra tados com infusão de desferroxamina por mais de 24 horas e neurotoxicidade e maior suscetibilidade a algumas infecções p ex Yersinia enterocolitica foram descritas após tratamen to em longo prazo de doenças com sobrecarga de ferro p ex talassemia maior deferAsirox O deferasirox é um quelante tridentado com alta afinidade por ferro e baixa afinidade por outros metais como zinco e cobre É ativo e bem absorvido por via oral Na circulação ligase ao fer ro e o complexo é excretado na bile O deferasirox foi aprovado pela FDA em 2005 para tratamento oral de sobrecarga de ferro causada por transfusões de sangue um problema relacionado com o tratamento de talassemia e de síndrome mielodisplásica A experiência acumulada em mais de cinco anos sugere que o uso diário em longo prazo geralmente é bem tolerado com os efeitos colaterais mais comuns sendo distúrbios gastrintestinais leves a moderados 15 dos pacientes e exantema cutâneo 5 dos pacientes Azul dA PrússiA hexAciAnoferrAto férrico O hexacianoferrato férrico azul da prússia insolúvel é um composto cristalino hidratado no qual átomos de Fe2 e Fe3 são coordenados com grupos cianetos em estrutura molecular cúbica Embora tenha sido usado como pigmento comercial azulescuro por quase 300 anos apenas há três décadas sua possível utilidade como quelante farmacológico foi reconhe cida Primeiro por troca iônica e então por aprisionamento mecânico ou adsorção o composto tem alta afinidade para determinados cátions univalentes particularmente césio e tálio Utilizado por via oral o azul da prússia insolúvel tem absorção gastrintestinal mínima 1 Considerando que os complexos que ele forma com césio ou tálio não são ab sorvíveis a administração oral do quelante reduz a absorção intestinal ou interrompe a circulação ênterohepática ou en teroentérica desses cátions acelerando então sua eliminação nas fezes Nas séries de casos clínicos o uso do azul da prússia foi associado a declínio na meiavida biológica ie retenção in vivo de césio radiativo e tálio indicações e toxicidade Em 2003 a FDA aprovou o azul da prússia para tratamento de contaminação por césio radiativo 137Cs e intoxicação por sais de tálio A aprovação foi acelerada por preocupações sobre a pos sibilidade de disseminação de contaminação por césio radiativo por ação de terroristas usando dispositivos de dispersão bom ba suja O fármaco é parte da estratégia nacional de estocagem de matériaprima farmacêutica e material médico mantida pelo CDC httpwwwbtcdcgovstockpilematerial Nota embo ra formas solúveis de azul da prússia como hexacianoferrato CAPÍTuLo 57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 999 férrico de potássio possam mais úteis nos casos de intoxicação por tálio apenas a forma insolúvel está atualmente disponível como fármaco Após exposição ao 137Cs ou a sais de tálio a dosagem apro vada para tratamento de adultos é de 3 g por via oral 3 vezes ao dia a dosagem pediátrica correspondente 2 a 12 anos é de 1 g por via oral 3 vezes ao dia O acompanhamento seriado da radiatividade urinária e fecal 137Cs e da concentração urinária de tálio determina a duração do tratamento Medidas adjuntas de suporte para possível doença aguda causada por radiação 137Cs ou para toxicidade sistêmica do tálio devem ser instituí das de acordo com a necessidade O azul da prússia não foi associado a efeitos colaterais sig nificativos A constipação que pode ocorrer em alguns casos deve ser tratada com laxantes ou dieta com maior teor de fibras dietéticas P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Azul da prússia Deferasirox Desferroxamina Dimercaprol BAL em óleo Edetato cálcico EDTA de cálcio bersenato de cálcio dissódico Penicilamina Pentetato de cálcio trissódico DTPA cálcico e pentetato de zinco trissódico DTPA zíncico Succímero Unitiol reFerÊNCiAs Chumbo Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention of the Centers for Disease Control and Prevention Low Level Lead Exposure Harms Chil dren A Renewed Call for Primary Prevention CDC Atlanta GA 2012 http wwwcdcgovncehleadACCLPPFinalDocument030712pdf Brubaker CJ et al The influence of age of lead exposure on adult gray matter volume Neurotoxicology 201031259 Carlisle JC et al A blood lead benchmark for assessing risks from childhood lead exposure J Environ Sci Health Part A 2009441200 Centers for Disease Control and Prevention CDC Guidelines for the Iden tification and Management of Lead Exposure in Pregnant and Lactating Women CDC 2010 httpwwwcdcgovncehleadpublications Lea dandPregnancy2010pdf Environmental Protection Agency Integrated Science Assessment for Lead EPA Research Triangle Park NC 2013 Available at httpepagovncea isa leadhtm Eum KD et al Prospective cohort study of lead exposure and electrocardio graphic conduction disturbances in the Department of Veterans Affairs Normative Aging Study Environ Health Perspect 2011119940 Kosnett MJ et al Recommendations for medical management of adult lead exposure Environ Health Perspect 2007115463 Lanphear BP et al Lowlevel environmental lead exposure and childrens in tellectual development An international pooled analysis Environ Health Perspect 2005113894 Weisskopf MG et al A prospective study of bone lead concentration and death from all causes cardiovascular diseases and cancer in the Department of Veterans Affairs Normative Aging Study Circulation 20091201056 Arsênico Caldwell KL et al Levels of urinary total and speciated arsenic in the US po pulation National Health and Nutrition Examination Survey 20032004 J Exp Sci Environ Epid 20091959 Chen Y et al Arsenic exposure from drinking water and mortality from cardiovascular disease in Bangladesh Prospective cohort study BMJ 2011342d2431 Gamble MV Folate and arsenic metabolism A doubleblind placebocon trolled folic acid supplementation trial in Bangladesh Am J Clin Nutr 2006841093 National Research Council Critical Aspects of EPAs IRIS Assessment of Inor ganic Arsenic Interim Report Washington DC The National Academies Press 2013 Naujokas MF et al The broad scope of health effects from chronic arsenic exposure update on a worldwide public health problem Environ Health Perspect 2013121295 Parvez F et al A prospective study of respiratory symptoms associated with chronic arsenic exposure in Bangladesh findings from the Health Effects of Arsenic Longitudinal Study HEALS Thorax 201065528 Vahter M Effects of arsenic on maternal and fetal health Annu Rev Nutr 200929381 Mercúrio Bellinger DC et al Dental amalgam restorations and childrens neuropsycho logical function The New England Childrens Amalgam Trial Environ Health Perspect 2007115440 Caldwell KL et al Total blood mercury concentrations in the US population 19992006 Int J Hyg Environ Health 2009212588 Centers for Disease Control and Prevention CDC Mercury exposure among household users and nonusers of skinlightening creams produced in MexicoCalifornia and Virginia 2010 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012 6133 Environmental Protection Agency What you need to know about mercury in fish and shellfish httpwaterepagovscitechswguidancefishshellfish outreachadviceindexcfm Franzblau A et al Lowlevel mercury exposure and peripheral nerve function Neurotoxicology 201233299 Grandjean P et al Adverse effects of methylmercury Environmental health research implications Environ Health Perspect 20101181137 HertzPicciotto I et al Blood mercury concentrations in CHARGE study chil dren with and without autism Environ Health Perspect 2010118161 Lederman SA et al Relation between cord blood mercury levels and early child development in a World Trade Center cohort Environ Health Pers pect 20081161085 Yorifuji T et al Longterm exposure to methylmercury and neurologic signs in Minamata and neighboring communities Epidemiology 2008193 Agentes quelantes Agarwal MB Deferasirox Oral once daily iron chelatoran expert opinion Indian J Pediatr 201077185 Bradberry S Vale A A comparison of sodium calcium edetate edetate cal cium disodium and succimer DMSA in the treatment of inorganic lead poisoning Clin Toxicol 200947841 Dargan PI et al Case report Severe mercuric sulphate poisoning treated with 23dimercaptopropane1sulphonate and haemodiafiltration Crit Care 20037R1 Escolar E et al The effect of an EDTAbased chelation regimen on patients with diabetes mellitus and prior myocardial infarction in the Trial to Assess Chelation Therapy TACT Circ Cardiovasc Qual Outcomes 20147115 Kosnett MJ Chelation for heavy metals arsenic lead and mercury Protecti ve or perilous Clin Pharmacol Ther 201088412 Kosnett MJ The role of chelation in the treatment of arsenic and mercury poisoning J Med Toxicol 20139347 Smith D et al The scientific basis for chelation animal studies and lead chela tion J Med Toxicol 20139326 Thompson DF Called ED Soluble or insoluble prussian blue for radiocesium and thallium poisoning Ann Pharmacother 2004381509 1000 seÇÃo iX Toxicologia resPosTA Do esTuDo De CAso O quadro é altamente suspeito de intoxicação aguda por chumbo Tintas à base de chumbo são utilizadas como co bertura anticorrosiva em estruturas de ferro e aço e poli mento e cortes usando maçarico podem resultar em expo sição a alta dose de poeira de chumbo inalada A dosagem do chumbo no sangue total seria um exame diagnóstico es sencial Caso fosse confirmada a elevação na concentração sanguínea de chumbo a principal intervenção terapêutica deveria ser o afastamento do indivíduo do trabalho evi tando a exposição até que a concentração sanguínea fos se reduzida e os sintomas desaparecessem Se a concen tração sanguínea de chumbo estiver acima de 80 mcgdL cerca de 4 µmolL o tratamento com um agente quelan te como succímero oral ou edetato dissódico de cálcio deve ser enfaticamente considerado Ao retornar ao tra balho o paciente deverá usar equipamento individual de proteção respiratória sendo essencial a adesão às medidas de proteção do trabalhador 1004 seÇÃo iX Toxicologia sedativos Ruídos intestinais hiperativos cólicas abdominais e diarreia são comuns nos envenenamentos por organofosfora dos ferro arsênico teofilina A phalloides e A muscaria 6 Sistema nervoso Um exame neurológico minucioso é essencial Convulsão focal ou déficit motor sugerem lesão es trutural p ex hemorragia intracraniana causada por trau matismo e não encefalopatia tóxica ou metabólica Nistagmo disartria e ataxia são característicos de fenitoína carbamaze pina álcool e outros sedativos Fasciculações e hiperatividade muscular são comuns com atropina e outros anticolinérgicos além de cocaína e outros simpatomiméticos Rigidez muscular pode ser causada por haloperidol e outros agentes antipsicóti cos e por estricnina ou tétano A hipertonicidade generaliza da de músculos e o clônus de membro inferior são típicos da síndrome serotoninérgica As convulsões com frequência são causadas por superdose de antidepressivos em especial antide pressivos tricíclicos e bupropiona como no estudo de caso cocaína anfetaminas teofilina INH e difenidramina Coma flácido com abolição de reflexos e até mesmo eletrencefalo grama isoelétrico podem ser encontrados nos casos de coma profundo causado por sedativohipnótico ou outro depressor do SNC podendo haver confusão com morte cerebral Laboratórios e procedimentos de imagem A Gasometria arterial A hipoventilação resulta em aumento da Pco2 hipercapnia e redução da Po2 hipoxia A Po2 também pode estar baixa em pacientes com pneumonia de aspiração ou edema pulmonar in duzido por fármaco A oxigenação tecidual insuficiente causada por hipoxia hipotensão ou envenenamento por cianeto resulta em acidose metabólica A Po2 mede apenas o oxigênio dissolvi do no plasma e não o conteúdo de oxigênio no sangue total ou a saturação de oxiemoglobina podendo parecer normal em pa cientes com intoxicação grave por monóxido de carbono O oxí metro de pulso também pode fornecer leituras falsamente nor mais nos casos de envenenamento por monóxido de carbono B eletrólitos Devem ser medidos sódio potássio cloro e bicarbonato O in tervalo aniônico anion gap é então calculado subtraindose os ânions dos cátions medidos Intervalo aniônico Na K HCO3 Cl Normalmente a soma dos cátions excede a soma dos ânions em não mais de 12 a 16 mEqL ou 8 a 12 mEqL se a fórmula usada para estimar o intervalo aniônico omitir o ní vel de potássio Um intervalo aniônico acima do esperado é causado pela presença de ânions não medidos lactato etc acompanhando a acidose metabólica Isso pode ocorrer em diversas situações como cetoacidose diabética insuficiência renal ou acidose láctica induzida por choque Entre os fárma cos com capacidade de induzir elevação no intervalo aniônico Tabela 581 estão ácido acetilsalicílico metformina metanol etilenoglicol isoniazida e ferro Alterações no nível sérico de potássio são perigosas porque podem causar arritmias cardíacas Entre os fármacos capazes de causar hiperpotassemia a despeito de função renal normal estão o próprio potássio βbloqueadores glicosídeos digitálicos diu réticos poupadores de potássio e flúor Os fármacos associados à hipopotassemia são bário βagonistas cafeína teofilina e diu réticos tiazídicos ou de alça C Provas de função renal Algumas toxinas têm efeitos nefrotóxicos diretos em outros casos a falência renal é causada por choque ou mioglobinúria Há indicação para dosagem de ureia e creatinina e de exame de urina O aumento da creatinacinase CK de creatine kinase sérica e da mioglobina urinária sugere necrose muscular cau sada por convulsão ou rigidez muscular Cristais de oxalato em grande número na urina sugerem intoxicação por etilenoglicol D osmolalidade sérica A osmolalidade sérica calculada varia principalmente em fun ção do sódio e da glicose séricos e do nitrogênio ureico sanguí neo BUN e pode ser estimada a partir da seguinte fórmula 2 Na mEqL Glicose mgdL 18 BUN mgdL 3 Esse valor calculado é normal entre 280 e 290 mOsmL O etanol e outros álcoois podem contribuir de forma significativa para a osmolalidade sérica medida mas como não estão inclu ídos no cálculo produzem um intervalo osmolar Intervalo osmolar Osmolalidade medida Osmolalidade calculada Na Tabela 582 encontramse a concentração e a contribui ção esperada para a osmolalidade sérica em casos de envenena mento por etanol metanol etilenoglicol e isopropanol N de RT A ureia sérica é a forma comumente usada no Brasil com valores normais de 15 a 45 mgdL A literatura mundial geralmente des creve resultados sob a forma de nitrogênio ureico sanguíneo BUN de blood urea nitrogen cujos valores correspondem a cerca de metade da ureia sérica 8 a 25 mgdL TABeLA 581 exemplos de acidose com aumento do intervalo aniônico induzida por fármaco Tipo de elevação do intervalo aniônico Agentes Metabólitos de ácidos orgânicos Metanol etilenoglicol dietilenoglicol Acidose láctica Cianeto monóxido de carbono ibuprofeno isoniazida metformina salicilatos ácido valproico convulsão hipoxia ou hipotensão induzidas por qualquer fármaco Nota O intervalo aniônico normal calculado a partir de Na K HCO3 Cl fica entre 12 e 16 mEqL calculado a partir de Na HCO3 Cl fica entre 8 e 12 mEqL TABeLA 582 Algumas substâncias que causam intervalo osmolar substância1 Concentração sérica mgdL intervalo osmolar correspondente mosmkg Etanol 350 75 Metanol 80 25 Etilenoglicol 200 35 Isopropanol 350 60 1 Outras substâncias que podem aumentar o intervalo osmolar são propilenoglicol e outros glicois acetona manitol e magnésio CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado 1005 e eletrocardiograma O alargamento do complexo QRS para mais de 100 milisse gundos é típico de superdosagem por antidepressivos tricícli cos e por quinidina Figura 581 O intervalo QTc pode estar aumentado para mais de 440 milissegundos em muitos en venenamentos incluindo os por quinidina antidepressivos e antipsicóticos lítio e arsênico consultar também httpswww crediblemedsorgeveryonecompositelistallqtdrugs Blo queio atrioventricular AV variável e diversas arritmias atriais e ventriculares são comuns nos casos de envenenamento por digoxina ou outros glicosídeos digitálicos A hipoxemia causa da por envenenamento por monóxido de carbono pode resultar em alterações isquêmicas identificadas no ECG F exames de imagem A radiografia simples do abdome pode ser útil porque alguns comprimidos particularmente de ferro e de potássio podem ser radiopacos A radiografia de tórax pode revelar pneumonia por aspiração pneumonia por hidrocarboneto ou edema pul monar Quando houver suspeita de traumatismo craniano re comendase a realização de tomografia computadorizada TC exames de rastreamento em toxicologia É um equívoco comum supor que um rastreamento toxico lógico amplo seja a melhor maneira de diagnosticar e conduzir um caso de envenenamento agudo Infelizmente um reastrea mento toxicológico abrangente demanda tempo e tem custo ele vado e pode levar dias para os resultados ficarem disponíveis Além disso muitos fármacos altamente tóxicos como bloquea dores dos canais de cálcio βbloqueadores e isoniazida não es tão incluídos no processo de rastreamento O exame clínico do paciente e alguns exames laboratoriais de rotina geralmente são suficientes para um diagnóstico presuntivo e um plano apro priado de tratamento Embora os testes de rastreamento pos sam ser úteis para confirmar uma intoxicação suspeita ou para afastar envenenamento como causa de morte cerebral aparente sua realização não deve postergar o tratamento necessário Quando um antídoto específico ou outro tratamento está sendo considerado é possível que haja indicação de exames laboratoriais quantitativos Por exemplo a dosagem da con centração de paracetamol é útil para avaliar a necessidade de terapia antidotal com acetilcisteína Os níveis séricos de salici lato ácido acetilsalicílico etilenoglicol metanol teofilina car bamazepina lítio ácido valproico e outros fármacos e venenos podem indicar se há necessidade de hemodiálise Tabela 583 Descontaminação Os procedimentos de descontaminação devem ser realizados simultaneamente com estabilização inicial investigação diag nóstica e avaliação laboratorial A descontaminação envolve a remoção de toxinas da pele e do trato gastrintestinal A Pele Roupas contaminadas devem ser removidas por completo e embaladas duplamente para prevenção de envenenamento dos profissionais de saúde e possível análise laboratorial Devese lavar a pele contaminada com água e sabão B Trato gastrintestinal Há controvérsia acerca da eficácia de medidas para esvaziamen to como êmese ou lavagem estomacal especialmente quando o tratamento é iniciado mais de uma hora após a ingestão Na maioria dos casos os toxicologistas clínicos recomendam a administração simples de carvão ativado para que se ligue à substância tóxica ingerida antes que seja absorvida no intestino como no estudo de caso Em circunstâncias incomuns pode se indicar indução de êmese ou lavagem gástrica A B C FiGurA 581 Alterações no ECG causadas por superdosagem de antidepressivos tricíclicos A Redução na velocidade de condução in traventricular resultando em prolongamento do intervalo QRS 018 s normal 008 s B e C Taquicardia supraventricular com alargamento progressivo do QRS podendo ser confundida com taquicardia ven tricular Reproduzida com autorização de Benowitz NL Goldschlager N Cardiac disturbances In Haddad LM Shannon MW Winchester JF editors Clinical Manage ment of Poisoning and Drug Overdose 3rd ed WB Saunders 1998 Elsevier TABeLA 583 Hemodiálise em casos de superdosagem de fármacos ou de envenenamento1 A hemodiálise pode ser indicada dependendo da gravidade da intoxicação ou da concentração sanguínea Ácido valproico Carbamazepina Etilenoglicol Fenobarbital Lítio Metanol Metformina Salicilato Teofilina A hemodiálise não é eficaz ou não é útil Anfetaminas Antidepressivos Antipsicóticos Benzodiazepínicos Bloqueadores dos canais de cálcio Digoxina Metoprolol e propranolol Opioides 1Essa listagem não é abrangente CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado 1007 AnfetAminAs e outros estimulAntes As drogas estimulantes comumente usadas de forma abusiva nos Estados Unidos incluem metanfetamina crank cristal metileno dioximetanfetamina MDMA ecstasy e cocaína crack além de alguns fármacos como pseudoefedrina e efedrina como no fi toterápico Mahuang ver Capítulo 32 A cafeína costuma ser adicionada a suplementos dietéticos como acelerador do me tabolismo ou para queimar gorduras Novos análogos sin téticos das anfetaminas como 34metilenodioxipirovalerona MDPV e diversos derivados da metcatinona estão se tornan do drogas populares vendidas nas ruas como sais de banho com nomes como IvoryWave Bounce Bubbles MadCow e MeowMeow Nas doses geralmente utilizadas como estimulante por adic tos euforia e vivacidade são acompanhadas por sensação de poder e bemestar Em doses maiores podem ocorrer inquie tação agitação e psicose aguda acompanhadas por hipertensão N de T Em tradução livre onda de marfim pancada bolhas vaca louca e miau miau respectivamente TABeLA 584 exemplos de antídotos específicos Antídoto Veneno Comentários Acetilcisteína Paracetamol Melhores resultados quando administrada nas 810 h seguintes à superdosagem Acompanhar com provas de função hepática e dosagem dos níveis sanguíneos de paracetamol Pode ser administrada pelas vias intravenosa IV e oral VO Atropina Intoxicação por anticolinesterase organofosforados carbamatos Uma dose inicial de 12 mg para crianças 005 mgkg é administrada por via IV e se não houver resposta deve ser dobrada a cada 1015 min sendo a redução do sibilo e da secreção pulmonar o desfecho terapêutico esperado Atropina Intoxicação com instalação rápida por cogumelos com predominância de sintomas muscarínicos Útil para controle dos sintomas muscarínicos Nota inútil nos casos de envenenamento de início tardio por cogumelos Bicarbonato de sódio Fármacos cardiotóxicos depressores de membrana antidepressivos tricíclicos quinidina etc Com 12 mEqkg em bolo por via IV geralmente revertemse os efeitos cardiotóxicos alargamento de QRS hipotensão Administrar com cautela nos casos com insuficiência cardíaca evitar sobrecarga de sódio Cálcio Fluoreto bloqueadores dos canais de cálcio Nos casos com superdosagem grave de bloqueador dos canais de cálcio podem ser necessárias grandes doses Iniciar com 15 mgkg por via IV Desferroxamina Sais de ferro Se o envenenamento for grave administrar 15 mgkgh por via IV Um total de 100 mg de desferroxamina elimina 85 mg de ferro Anticorpos antidigoxina Digoxina e glicosídeos cardíacos relacionados Um frasco neutraliza 05 mg de digoxina entre as indicações estão arritmias graves hiperpotassemia Esmolol Teofilina cafeína metaproterenol βbloqueador de ação breve Realizar infusão de 2550 mcgkgmin por via IV Etanol Metanol etilenoglicol Calculase uma dose de ataque a fim de proporcionar concentração sanguínea de no mínimo 100 mgdL 42 g70 kg em adultos O fomepizol ver adiante é mais fácil de usar Flumazenil Benzodiazepínicos A dosagem para adultos é de 02 mg por via IV repetida se necessário até o máximo de 3 mg Não administrar a pacientes com convulsão dependência de benzodiazepínico ou superdosagem de tricíclicos Fomepizol Metanol etilenoglicol Mais convenientes que o etanol Administrar 15 mgkg repetir a cada 12 h Glucagon βbloqueadores A administração de 510 mg em bolo por via IV pode reverter hipotensão e bradicardia Hidroxocobalamina Cianeto Dose para adultos de 5 g por via IV sendo administrados durante 15 min Converte cianeto em cianocobalamina vitamina B12 Naloxona Narcóticos outros derivados opioides Antagonista específico de opioides administrar 042 mg inicialmente por via IV IM ou subcutânea SC Podem ser necessárias doses maiores para reverter os efeitos das superdosagens de propoxifeno codeína ou fentanila A duração da ação 23 h pode ser significativamente menor do que a do opioide sendo antagonizado Oxigênio Monóxido de carbono Administrar a 100 com alto fluxo em máscara sem reinalação O uso de câmara hiperbárica é controverso mas frequentemente recomendado nos envenenamentos graves Fisostigmina Sugerida nos casos de delírio causado por agentes anticolinérgicos Dose em adultos de 051 mg por via IV administrada lentamente Os efeitos são transitórios 3060 min e a dose mínima efetiva pode ser repetida quando os sintomas retornarem Pode causar bradicardia aumento de secreções brônquicas e convulsão Manter atropina pronta para reverter efeitos excessivos Não utilizar em casos de superdosagem por antidepressivos tricíclicos Pralidoxima 2PAM Organofosforados inibidores da colinesterase Dose em adultos de 1 g por via IV a ser repetida a cada 3 ou 4 h de acordo com a necessidade ou preferencialmente em infusão constante de 250400 mgh Não foram comprovados benefícios no envenenamento por carbamatos benefícios incertos no envenenamento estabelecido por organofosforados 1008 seÇÃo iX Toxicologia e taquicardia Hiperatividade muscular prolongada ou convul sões podem contribuir para hipertermia e rabdomiólise Foram relatadas temperaturas corporais de até 42ºC A hipertermia pode causar lesão cerebral hipotensão coagulopatia e insufi ciência renal O tratamento para a toxicidade do estimulante inclui me didas gerais de suporte conforme descrito anteriormente Não há antídoto específico As convulsões e a hipertermia são as manifestações mais perigosas e devem ser tratadas de modo agressivo As convulsões costumam ser tratadas com benzodia zepínicos intravenosos p ex lorazepam A temperatura é re duzida com remoção das roupas pulverização com água tépida e estimulação do resfriamento por evaporação com ventilador Nos casos de temperatura corporal muito elevada p ex 40 a 41ºC utilizase paralisia neuromuscular para abolir rapida mente a atividade muscular Agentes Anticolinérgicos Um grande número de fármacos de venda livre ou sob prescri ção médica assim como diversas plantas e cogumelos inibe os efeitos da acetilcolina nos receptores colinérgicos Alguns fár macos usados com outros objetivos p ex antihistamínicos também possuem efeitos anticolinérgicos além de outras ações tóxicas potenciais Por exemplo antihistamínicos como a di fenidramina podem causar convulsões antidepressivos tricí clicos que possuem efeitos anticolinérgicos compostos seme lhantes à quinidina e αbloqueadores podem causar toxicidade cardiovascular significativa A síndrome anticolinérgica tecnicamente antimuscarí nica pode ser relembrada pelas expressões vermelho como beterraba rubor cutâneo quente como uma lebre hiper termia seco como um osso membranas mucosas secas ausência de sudorese cego como um morcego visão em baçada cicloplegia e louco como um chapeleiro confusão delírio Os pacientes em geral apresentam taquicardia sinusal e pupilas dilatadas ver Capítulo 8 É possível que haja delírio com agitação ou coma É comum haver miofasciculações mas convulsões são raras a menos que o paciente tenha tomado an tihistamínico ou antidepressivo tricíclico A retenção urinária é comum especialmente em homens idosos O tratamento da síndrome anticolinérgica é em grande par te de suporte Os pacientes agitados podem necessitar de seda ção com benzodiazepínico ou com um antipsicótico p ex ha loperidol O antídoto específico para a síndrome anticolinérgica central e periférica é a fisostigmina com efeito rápido e drástico sendo útil especialmente para os pacientes que estejam muito agitados Esse antídoto é administrado em pequenas doses intra venosas 05 a 1 mg com monitoração cuidadosa uma vez que pode causar bradicardia e convulsão caso seja administrado mui to rápido A fisostigmina não deve ser administrada a paciente sob suspeita de superdosagem de antidepressivo tricíclico uma vez que pode agravar os efeitos tóxicos cardiológicos resultan do em bloqueio cardíaco ou assistolia Talvez haja necessidade de instalação de cateter vesical para evitar distensão excessiva da bexiga N de RT No original red as a beet hot as a hare dry as a bone blind as a bat e mad as a hatter A graça das expressões que facilita a memorização dos sintomas se perde na tradução A última expressão referese ao Chapeleiro Louco personagem do livro Alice no País das Maravilhas de Lewis Carroll AntidePressiVos Os antidepressivos tricíclicos p ex amitriptilina desiprami na doxepina entre outros ver Capítulo 30 estão entre os me dicamentos prescritos mais envolvidos em superdosagem com ameaça à vida A ingestão de mais de 1 g ou cerca de 15 a 20 mgkg é considerada potencialmente letal Os antidepressivos tricíclicos são antagonistas competitivos atuando nos receptores colinérgicos muscarínicos e é comum encontrar sinais anticolinérgicos taquicardia dilatação de pu pilas boca seca mesmo com doses moderadas Alguns tricícli cos também são αbloqueadores potentes o que pode levar à vasodilatação Agitação e convulsão de mediação central podem ser seguidas por depressão e hipotensão O mais importante é o fato de os tricíclicos terem efeitos depressores semelhantes aos da quinidina sobre os canais de sódio cardíacos causando de saceleração da condução com alargamento do intervalo QRS e redução da contratilidade cardíaca Esses efeitos tóxicos cardía cos podem resultar em arritmias graves Figura 581 incluin do bloqueio da condução ventricular e taquicardia ventricular O tratamento da superdosagem de antidepressivos tricí clicos inclui cuidados gerais de suporte conforme já descrito É possível que haja necessidade de intubação endotraqueal e ventilação assistida Administramse líquidos intravenosos para a hipotensão adicionandose dopamina ou norepinefri na quando necessário Muitos toxicologistas recomendam a norepinefrina como fármaco inicial preferencial para tratar a hipotensão induzida por tricíclicos O antídoto para toxicidade cardíaca semelhante à da quinidina manifesta por alargamento do complexo QRS é bicarbonato de sódio bolo de 50 a 100 mEq ou 1 a 2 mEqkg proporciona aumento rápido do sódio extracelular que ajuda a sobrepujar o bloqueio dos canais de sódio Não use fisostigmina Embora seja eficaz para reverter os sintomas anticolinérgicos esse agente pode agravar a depressão da condução cardíaca além de causar convulsão Os inibidores da monoaminoxidase MAO p ex tranil cipromina fenelzina são antidepressivos mais antigos utiliza dos ocasionalmente para casos resistentes de depressão Po dem causar reação hipertensiva grave quando interagem com alimentos ou fármacos ver Capítulos 9 e 30 e interagir com inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Os novos antidepressivos p ex fluoxetina paroxetina citalopram venlafaxina em sua maioria são ISRS e costumam ser mais seguros que os antidepressivos tricíclicos e que os ini bidores da MAO embora possam causar crises convulsivas A bupropiona não é um ISRS causou convulsão mesmo em doses terapêuticas Alguns antidepressivos têm sido associados a prolongamento de QT e arritmia tipo torsades de pointes Os ISRS podem interagir entre si ou especialmente com inibido res da MAO causando a síndrome serotoninérgica caracteri zada por agitação hiperatividade muscular e hipertermia ver Capítulo 16 AntiPsicóticos Entre os fármacos antipsicóticos incluemse os mais antigos fenotiazina e butirofenona assim como os mais novos ditos atípicos Todos podem causar depressão do SNC convulsões e hipotensão Alguns podem causar prolongamento de QT Os potentes bloqueadores dos receptores D2 dopaminérgicos tam bém estão associados a distúrbios parkinsonianos do movimento CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado 1009 reações distônicas e em raros casos à síndrome neuroléptica maligna caracterizada por rigidez em cano de chumbo hiper termia e instabilidade autonômica ver Capítulos 16 e 29 ácido AcetilsAlicílico sAlicilAtos A intoxicação por salicilatos ver Capítulo 36 passou a ser uma causa muito menos comum de morte por intoxicação na infân cia desde a introdução de recipientes resistentes a crianças e da redução no uso de ácido acetilsalicílico infantil Esse fármaco ainda é responsável por muitos casos de intoxicação acidental ou tentativas de suicídio A ingestão aguda de mais de 200 mg kg provavelmente produzirá intoxicação Também é possí vel haver intoxicação por supermedicação crônica isso ocor re principalmente em idosos que utilizam salicilatos para dor crônica e que ficam confusos sobre a posologia A intoxicação produz desacoplamento da fosforilação oxidativa e distúrbio do metabolismo celular normal O primeiro sinal de toxicidade por salicilatos com frequên cia inclui hiperventilação e alcalose respiratória causadas por estimulação bulbar Seguemse acidose metabólica e aumento do intervalo aniônico por acúmulo de lactato assim como por excreção de bicarbonato pelos rins para compensar a alcalose respiratória A gasometria arterial revela alcalose respiratória e acidose metabólica A temperatura corporal pode estar elevada em razão do desacoplamento da fosforilação oxidativa Nos ca sos mais graves a hipertermia pode ser intensa Vômitos diar reia e hipertermia contribuem para a perda de líquidos e desi dratação Nos envenenamentos muito graves é possível haver acidose metabólica profunda crises convulsivas coma edema pulmonar e colapso cardiovascular A absorção de salicilatos e os sinais de toxicidade podem ser tardios quando são ingeridas grandes doses de comprimidos com cobertura entérica Os cuidados gerais de suporte são essenciais Após ingestão maciça de ácido acetilsalicílico p ex mais de 100 comprimi dos aconselhase descontaminação gastrintestinal agressiva incluindo lavagem gástrica e doses repetidas de carvão ativa do devendose considerar a realização de irrigação intestinal Líquidos intravenosos são usados para repor o volume perdi do por taquipneia vômitos e febre Para a intoxicação mode rada administrase bicarbonato de sódio por via intravenosa para alcalinizar a urina e promover a excreção de salicilatos aprisionandoos em sua forma ionizada polar Para os casos de intoxicação grave p ex pacientes com acidose grave coma e nível sérico de salicilato 100 mgdL indicase hemodiálise de emergência para retirada mais rápida e restauração do equi líbrio acidobásico e hidreletrolítico βbloqueAdores Nos casos com superdosagem os βbloqueadores inibem os receptores adrenérgicos β1 e β2 com doses elevadas a seletivi dade se havia deixa de existir O βbloqueador mais tóxico é o propranolol Quantidades 2 a 3 vezes a dosagem terapêutica podem causar toxicidade grave Talvez isso possa ser explicado pelo fato de o fármaco em altas doses ter efeito bloqueador dos canais de sódio semelhante ao observado nos fármacos quinidí nicos e ainda ser lipofílico o que permite sua entrada no SNC ver Capítulo 10 Bradicardia e hipotensão são as manifestações mais comuns de toxicidade Agentes com atividade agonista parcial p ex pindolol podem causar taquicardia e hipertensão arterial Na superdosagem de propranolol é possível haver crises convul sivas e bloqueio da condução cardíaca alargamento do QRS Cuidados gerais de suporte devem ser administrados con forme descrito anteriormente As medidas usuais para elevação da pressão arterial e da frequência cardíaca como administra ção intravenosa de fluidos fármacos βagonistas e atropina em geral não são eficazes O glucagon é um antídoto utilizado que assim como os βagonistas atua sobre as células cardíacas aumentando o AMPc intracelular mas de forma independente dos receptores βadrenérgicos O glucagon aumenta a frequên cia cardíaca e a pressão arterial quando administrado em doses elevadas 5 a 20 mg por via intravenosa bloqueAdores dos cAnAis de cálcio Os bloqueadores dos canais de cálcio podem causar toxicidade grave ou morte com superdosagem relativamente baixa Esses fármacos deprimem a automaticidade do nodo sinusal e retar dam a condução no nodo AV ver Capítulo 12 Também re duzem o débito cardíaco e a pressão arterial Observase hipo tensão grave com nifedipino e dihidropiridínicos relacionados mas nos casos com superdosagem grave todos os efeitos cardio vasculares podem ocorrer com qualquer um dos bloqueadores dos canais de cálcio O tratamento requer cuidados gerais de suporte Conside rando que a maioria dos antagonistas do cálcio é ingerida em formas farmacêuticas de liberação lenta talvez seja possível eliminar os antagonistas antes que sejam absorvidos completa mente devese iniciar irrigação intestinal total e administração oral de carvão ativado assim que possível antes que ocorra íleo paralítico causado pelo antagonista do cálcio A administração intravenosa de cálcio na dosagem de 2 a 10 g é um antídoto eficaz para a redução da contratilidade cardíaca mas menos efetivo para o bloqueio nodal ou para o colapso vascular perifé rico Outros tratamentos considerados úteis para o tratamento da hipotensão associada à intoxicação por bloqueadores dos canais de cálcio são glucagon e insulina em altas doses 05 a 1 unidadekgh mais suplementação de glicose para manter gli cemia satisfatória Foram publicados recentemente relatos de casos que sugerem benefício com a administração de emulsão lipídica utilizado como suplemento nutricional intravenoso em casos de superdose grave de verapamil monóxido de cArbono e outros gAses tóxicos O monóxido de carbono CO é um gás incolor inodoro e oni presente porque é formado sempre que há queima de material contendo carbono O envenenamento por monóxido de carbo no é a principal causa de morte por envenenamento nos Esta dos Unidos A maioria dos casos é de vítimas de incêndios mas também são comuns as exposições acidentais e tentativas de suicídio O diagnóstico e o tratamento de envenenamento por monóxido de carbono foram descritos no Capítulo 56 Muitos outros gases tóxicos são produzidos em incêndios ou liberados em acidentes industriais Tabela 585 inibidores dA colinesterAse Os organofosforados e os carbamatos inibidores da colineste rase ver Capítulo 7 são bastante usados como inseticidas e pesticidas A maioria dos casos graves de envenenamento por 1010 seÇÃo iX Toxicologia esses agentes resulta de ingestão intencional por suicidas mas há relatos de casos ocorrendo no trabalho aplicação de pestici da ou empacotamento ou raramente como resultado de con taminação de alimentos ou ataque terrorista p ex a liberação da arma química sarin no metrô de Tóquio em 1995 A estimulação dos receptores muscarínicos causa cólica ab dominal diarreia salivação excessiva transpiração frequência urinária e aumento de secreções brônquicas ver Capítulos 6 e 7 A estimulação de receptores nicotínicos causa ativação ganglionar generalizada que pode levar a hipertensão e taqui cardia ou bradicardia Tremores e miofasciculações podem evoluir para fraqueza e paralisia dos músculos respiratórios Os efeitos no SNC incluem agitação confusão e convulsão O mne mônico DUMBELS diarreia diurese urina miose e fraqueza muscular broncospasmo excitação lacrimejamento e convul sões sudorese e salivação do inglês diarrhea urination miosis and muscle weakness bronchospasm excitation lacrimation and seizures sweating and salivation ajuda a lembrar os acha dos comuns Podemse realizar testes sanguíneos para compro var redução na atividade das hemácias acetilcolinesterase e de enzimas plasmáticas butirilcolinesterase com estimativa indireta da atividade da colinesterase nas sinapses Devemse prover cuidados gerais de suporte conforme des crito anteriormente Estão indicadas precauções para assegurar que a equipe de resgate e os profissionais de saúde não tenham sido intoxicados por exposição a roupas ou pele contaminadas Essa precaução é muito importante para as substâncias mais potentes como parationa ou gases neurotóxicos Os antídotos são atropina e pralidoxima Tabela 584 A atropina é um ini bidor muscarínico competitivo eficaz mas sem efeito nos sítios nicotínicos A pralidoxima administrada precocemente talvez restaure a atividade da colinesterase e é ativa nos receptores muscarínicos e nicotínicos ciAneto Sais de cianeto CN e cianeto de hidrogênio HCN são subs tâncias altamente tóxicas usadas em sínteses químicas como rodenticida gopher getter a princípio como método de exe cução e como agente de suicídio ou de homicídio O cianeto de hidrogênio é formado a partir da queima de plásticos lã e mui tos outros produtos sintéticos e naturais O cianeto também é liberado após a ingestão de diversas plantas p ex mandioca e sementes p ex maçã pêssego e damasco O cianeto ligase rapidamente à citocromoxidase inibindo a utilização de oxigênio pelas células e levando à hipoxia celular e à acidose láctica Os sintomas de envenenamento por cianeto incluem respiração curta agitação e taquicardia seguidas por convulsão coma hipertensão e morte A acidose metabólica grave é característica A concentração venosa de oxigênio pode estar aumentada em razão de não utilização pelas células O tratamento do envenenamento por cianeto inclui adminis tração rápida de carvão ativado embora tenha ligação fraca com o cianeto o carvão pode reduzir a absorção e cuidados gerais de suporte O kit antídoto convencional disponível nos Estados Unidos inclui duas formas de nitrito nitrito de amila e nitrito de sódio além de tiossulfato de sódio Os nitritos induzem mete moglobinemia que se liga ao CN criando a cianometemoglobi na que é menos tóxica o tiossulfato é um cofator na conversão enzimática de CN a tiocianato SCN muito menos tóxico Em 2006 a Food and Drug Administration FDA apro vou um novo antídoto do cianeto uma forma concentrada de hidroxocobalamina A hidroxocobalamina uma forma de vi tamina B12 combinase rapidamente com o CN para formar cianocobalamina outra forma de vitamina B12 digoxinA Os digitálicos e outros glicosídeos e cardenolídeos cardíacos são encontrados em várias plantas ver Capítulo 13 e na pele de alguns sapos É possível haver toxicidade como resultado de superdosagem ou por acúmulo de digoxina em paciente com insuficiência renal ou por administração de fármaco que inter fira com sua eliminação Os pacientes tratados com digoxina N de RT Algo como absorvedor de gêomis ou gêomio gopher em inglês roedor norteamericano da família dos geomidas semelhante a uma ratazana TABeLA 585 Características do envenenamento por alguns gases Gás Mecanismo de toxicidade Características clínicas e tratamento Gases irritantes p ex cloro amônia dióxido de enxofre óxidos de nitrogênio Efeito corrosivo sobre as vias respiratórias superiores e inferiores Tosse estridor sibilos pneumonia Tratamento oxigênio umidificado broncodilatadores Monóxido de carbono Ligase à hemoglobina reduz o fornecimento de oxigênio aos tecidos Cefaleia tontura náuseas vômitos convulsão coma Tratamento oxigênio a 100 considerar oxigênio hiperbárico Cianeto Ligase ao citocromo bloqueia o uso do oxigênio celular Cefaleia náuseas vômitos síncope convulsão coma Tratamento o kit antídoto convencional é formado por nitritos que se ligam ao cianeto para induzir metemoglobinemia e tiossulfato que acelera a conversão de cianeto a tiocianato menos tóxico um novo kit antídoto consiste em hidroxocobalamina concentrada que converte diretamente cianeto em cianocobalamina Sulfeto de hidrogênio Semelhante ao cianeto Semelhante ao cianeto Odor de ovo podre Tratamento não há antídoto específico alguns autores recomendam a parte nitrito do kit convencional de antídoto para cianeto Agentes oxidantes p ex óxidos de nitrogênio Podem causar metemoglobinemia Dispneia cianose causada pela cor marrom da metemoglobinemia síncope convulsão coma Tratamento cloreto de metiltionínio também chamado de azuldemetileno que acelera a conversão para hemoglobina normal CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado 1011 em longo prazo também fazem uso de diuréticos o que pode causar depleção eletrolítica particularmente de potássio É comum haver vômitos nos pacientes com superdosagem de digitálicos A hiperpotassemia pode ser causada por super dosagem aguda de digitálico ou por envenenamento grave ao passo que a hipopotassemia resulta de tratamento em longo prazo com diurético Os digitálicos não causam hipopotasse mia Diversos distúrbios do ritmo cardíaco podem ocorrer in cluindo bradicardia sinusal bloqueio AV taquicardia atrial com bloqueio ritmo juncional acelerado batimentos ventriculares prematuros taquicardia ventricular bidirecional e outras arrit mias ventriculares Devemse instituir os cuidados gerais de suporte A atro pina costuma ser efetiva para bradicardia ou bloqueio AV O uso de anticorpos antidigoxina ver Capítulo 13 revolucionou o tratamento do envenenamento por digoxina esses anticorpos devem ser administrados por via intravenosa na dosagem re comendada na embalagem Os sintomas geralmente melhoram em 30 a 60 minutos Os anticorpos antidigoxina também po dem ser usados em casos de envenenamento por outros glicosí deos cardíacos p ex digitoxina oleandro embora talvez em doses maiores em razão de reatividade cruzada parcial etAnol e sedAtiVoshiPnóticos As superdosagens por etanol e fármacos sedativoshipnóticos p ex benzodiazepínicos barbitúricos γhidroxibutirato GHB carisoprodol ver Capítulos 22 e 23 ocorrem com fre quência em razão de sua disponibilidade fácil e uso comum Os pacientes com superdosagem de etanol ou outros sedati voshipnóticos podem se apresentar eufóricos ou brigões em briagados ou em estado de estupor ou coma Os pacientes comatosos com frequência apresentam depressão do impulso respiratório A depressão dos reflexos de proteção das vias res piratórias pode resultar em aspiração pulmonar do conteúdo gástrico levando à pneumonia É possível que haja hipotermia causada por exposição ao ambiente e à diminuição dos tremo res Concentrações sanguíneas de etanol acima de 300 mgdL em geral causam coma profundo mas os usuários regulares fre quentemente desenvolvem tolerância ao etanol e podem estar deambulando apesar de concentrações ainda maiores Os pa cientes com superdosagem de GHB com frequência mantêmse em coma profundo por 3 a 4 horas para então despertar com pletamente em minutos Devemse instituir os cuidados gerais de suporte Com pro teção cuidadosa das vias aéreas incluindo intubação endotra queal a maioria dos pacientes se recupera quando os efeitos do fármaco desaparecem A hipotensão em geral responde à admi nistração de líquidos ao aquecimento do corpo em caso de frio e quando necessário à utilização de dopamina Os pacientes com superdosagem apenas de benzodiazepínico talvez despertem após a administração de flumazenil um antagonista dos benzo diazepínicos Contudo esse fármaco não é muito utilizado como terapia empírica para superdosagem uma vez que pode desen cadear crise convulsiva em pacientes adictos a benzodiazepíni cos ou que tenham ingerido fármaco com efeito convulsivante p ex antidepressivo tricíclico Não há antídotos para etanol barbitúricos ou para a maioria dos demais sedativoshipnóticos etilenoglicol e metAnol Etilenoglicol e metanol são alcoóis e toxinas importantes em razão do seu metabolismo a ácidos orgânicos altamente tóxicos ver Capítulo 23 Eles podem causar depressão do SNC e esta do de embriaguez semelhante ao produzido pelo etanol Além disso seus produtos metabólicos ácido fórmico metanol ou ácidos hipúrico oxálico e glicólico etilenoglicol causam acidose metabólica grave e podem levar ao coma e causar ce gueira no caso do ácido fórmico ou insuficiência renal ácido oxálico e ácido glicólico Inicialmente o paciente aparenta es tar embriagado mas após algumas horas evidenciase acidose metabólica com grande intervalo aniônico acompanhada por hiperventilação e alteração do estado mental Os pacientes com intoxicação por metanol podem apresentar distúrbios visuais variando de borramento da visão até cegueira O metabolismo do etilenoglicol a seus produtos tóxicos pode ser bloqueado inibindose a enzima álcooldesidrogenase com um fármaco competitivo como o fomepizol 4metilpira zol O etanol também é um antídoto eficaz mas pode haver dificuldade de se alcançar níveis sanguíneos efetivos e seguros ferro e outros metAis O ferro é amplamente utilizado em complexos vitamínicos de venda livre e é a principal causa de morte por envenenamento na infância Até 10 a 12 multivitamínicos contendo ferro utili zados no prénatal podem causar quadros graves em um lac tente O envenenamento por outros metais chumbo mercúrio arsênico também é importante em especial na indústria Para uma discussão detalhada sobre intoxicação por ferro e outros metais ver Capítulos 33 56 e 57 oPioides Os opioides ópio morfina heroína petidina metadona etc são substâncias comumente consumidas de forma abusiva ver Capítulos 31 e 32 e superdosagens são comuns em razão do uso das formulações não padronizadas vendidas nas ruas Para uma discussão detalhada sobre superdosagem de opioides e seu tratamento ver Capítulo 31 enVenenAmento Por cAscAVel Nos Estados Unidos a cascavel é o réptil venenoso mais co mum As picadas raramente são fatais e em 20 dos casos não há veneno envolvido Entretanto cerca de 60 das picadas causam morbidade significativa em razão das enzimas diges tivas destrutivas encontradas na peçonha Entre os sinais de envenenamento por cascavel estão dor intensa edema hema toma formação de bolhas hemorrágicas e as evidentes marcas das presas Entre os efeitos sistêmicos estão náuseas vômitos miofasciculações dormência e gosto metálico na boca choque e coagulopatia sistêmica com aumento do tempo de coagulação e redução na contagem de plaquetas Estudos demonstraram que medidas emergenciais popula res como incisão e sucção torniquete e compressa de gelo são muito mais lesivas do que úteis Por outro lado evitar movimen tos desnecessários ajuda a reduzir a disseminação do veneno O tratamento definitivo tem como base a administração intrave nosa de soro específico que deve ser iniciada assim que possível teofilinA Embora tenha sido amplamente substituída pelos βagonistas inalados a teofilina continua sendo usada para tratamento de 1012 seÇÃo iX Toxicologia broncospasmo por alguns pacientes com asma e bronquite ver Capítulo 20 Uma dose de 20 a 30 comprimidos pode causar intoxicação grave ou fatal Também é possível haver intoxicação subaguda ou crônica como resultado de dosagem excessiva aci dental ou de uso de fármaco que interfira com o metabolismo da teofilina p ex cimetidina ciprofloxacino eritromicina ver Capítulo 4 Além de taquicardia sinusal e tremor é comum haver vô mitos após superdosagem Hipotensão taquicardia hipopotas semia e hiperglicemia podem ocorrer provavelmente em razão de ativação β2adrenérgica A causa dessa ativação não foi total mente esclarecida mas os efeitos são amenizados com o uso de βbloqueadores ver adiante As arritmias cardíacas incluem taquicardias atriais contrações ventriculares prematuras e ta quicardia ventricular Nos casos de envenenamento grave p ex superdosagem aguda com concentração sérica 100 mgL com frequência ocorrem convulsões que em geral são resisten tes aos anticonvulsivantes habituais Os efeitos tóxicos podem ser retardados em várias horas após a ingestão de comprimidos com formulações de liberação retardada Devemse instituir os cuidados gerais de suporte Há in dicação para descontaminação gastrintestinal agressiva utili zando doses repetidas de carvão ativado e irrigação de todo o intestino O propranolol e outros βbloqueadores p ex esmolol são antídotos úteis para os casos com hipotensão e taquicardia mediada por receptores β Para o tratamento das convulsões o fenobarbital é melhor que a fenitoína a maioria dos anticonvulsivantes não é eficaz nesses casos A hemodiá lise está indicada nos casos com concentrações séricas acima de 100 mgL e para convulsões intratáveis em pacientes com níveis menores reFerÊNCiAs Dart RD editor Medical Toxicology 3rd ed Lippincott Williams Wilkins 2004 Goldfrank LR et al editors Goldfranks Toxicologic Emergencies 9th ed McGrawHill 2010 Olson KR et al editors Poisoning Drug Overdose 6th ed McGrawHill 2011 POISINDEX Revised Quarterly ThomsonMicromedex resPosTA Do esTuDo De CAso A superdosagem de bupropiona pode causar convulsões frequentemente recorrentes ou prolongadas As convul sões induzidas pelo fármaco devem ser tratadas com um benzodiazepínico intravenoso como lorazepam ou dia zepam Caso o tratamento não seja efetivo podese usar fenobarbital ou outro depressor mais potente do sistema nervoso central Para evitar que fármacos e tóxicos sejam absorvidos sistemicamente com frequência administrase uma pasta de carvão ativado por via oral ou por tubo na sogástrico 59 Farmacologia perinatal e pediátrica Gideon Koren MD Os efeitos dos fármacos sobre fetos e lactentes recémnascidos têm como base os princípios gerais descritos nos Capítulos 1 a 4 Entretanto os contextos fisiológicos nos quais as leis far macológicas operam são diferentes em gestantes e em lactentes em rápido desenvolvimento No presente os fatores farmaco cinéticos específicos que operam nesses pacientes começam a ser compreendidos ao passo que as informações acerca de di ferenças farmacodinâmicas p ex características e respostas de receptores ainda são incompletas fArmAcoterAPiA nA grAVidez Farmacocinética A maioria dos fármacos administrados em gestantes atravessa a barreira placentária e expõe embrião e feto a seus efeitos farma cológicos e eventualmente teratogênicos Entre os fatores mais importantes que afetam a transferência placentária e o efeito de fármacos sobre o feto estão 1 as propriedades físicoquímicas do fármaco 2 a velocidade com que o fármaco atravessa a bar reira placentária e a quantidade que chega ao feto 3 a duração da exposição ao fármaco 4 as características de distribuição nos diferentes tecidos fetais 5 o estágio do desenvolvimen to placentário e fetal no momento da exposição ao fármaco e 6 os efeitos dos fármacos usados em combinação S E Ç Ã O X Tópicos especiais C A P Í T U L O Patrocinado por doações do Canadian Institutes for Health Research Research Leadership for Better Pharmacotherapy During Pregnancy and Lactation e Shoppers Drug Mart Canadá A Lipossolubilidade Assim como ocorre com outras membranas biológicas a pas sagem de fármacos pela placenta depende da lipossolubilidade e do grau de ionização Substâncias lipofílicas tendem a se di fundir pela placenta e entrar rapidamente na circulação fetal Por exemplo o tiopental um fármaco que costuma ser usado em cesarianas atravessa a placenta quase imediatamente e pode produzir sedação ou apneia no recémnascido Fárma cos altamente ionizados como o suxametônio e a tubocurari na também utilizados em cesarianas atravessam lentamente a placenta e atingem baixas concentrações no feto A imper meabilidade da placenta a compostos polares é relativa Quan do são atingidos gradientes maternofetais altos o suficiente os compostos polares atravessam a placenta em quantidades substanciais O salicilato ionizado quase por completo em pH fisiológico atravessa a placenta com rapidez Isso ocorre porque a pequena quantidade de salicilato não ionizada é al tamente lipossolúvel B Peso molecular e pH O peso molecular do fármaco também influencia a velocidade de transferência e a quantidade do fármaco transferido pela pla centa Substâncias com peso molecular entre 250 e 500 atraves sam facilmente a placenta dependendo de sua lipossolubilida de e grau de ionização aquelas com peso molecular entre 500 e 1000 têm mais dificuldade para atravessar a placenta e aquelas com peso molecular acima de 1000 têm muita dificuldade para atravessar a placenta Uma aplicação clínica importante dessa propriedade é na escolha da heparina como anticoagulante a ser usado em gestantes Por ser uma molécula muito grande e polar a heparina não atravessa a placenta Ao contrário da 1014 seÇÃo X Tópicos especiais varfarina que é teratogênica e deve ser evitada no primeiro trimestre da gravidez e mesmo depois disso uma vez que o cérebro continua a se desenvolver a heparina pode ser ad ministrada com segurança a gestantes que necessitem de an ticoagulação Todavia a placenta contém transportadores de substâncias capazes de levar moléculas maiores até o feto Por exemplo diversos anticorpos maternos atravessam a placenta e podem causar morbidade fetal como na incompatibilidade de Rh Considerando que o sangue materno tem pH 74 ao passo que o pH do sangue fetal é 73 as substâncias que forem bases fracas com pKa acima de 74 estarão mais ionizadas no compar timento fetal levando a aprisionamento iônico e consequente mente a maiores concentrações no feto ver Capítulo 1 Ioniza ção de ácidos fracos e bases fracas C Transportadores placentários Ao longo da última década foram identificados muitos trans portadores na placenta bem como seus efeitos sobre o trans porte de substâncias para o feto Por exemplo o transportador Pglicoproteína codificado pelo gene MDR1 bombeia de volta à circulação materna diversas substâncias inclusive fármacos utilizados no tratamento de câncer p ex vimblastina e do xorrubicina e outros agentes De forma semelhante inibidores das proteases virais que são substratos para a Pglicoproteína atingem baixas concentrações no feto um efeito que talvez aumente o risco de transmissão vertical de HIV da mãe para o feto O hipoglicemiante glibenclamida apresenta concentração plasmática muito menor no feto do que na mãe Em pesquisa recente comprovouse que esse agente é eliminado da circu lação fetal pelo transportador BCRP assim como pelo trans portador MRP3 localizado na borda em escova da membrana placentária Além disso o percentual elevado de ligação protei ca da glibenclamida 988 também contribui para os níveis fetais baixos em comparação com os encontrados no sangue materno D Ligação proteica O grau com que um fármaco se liga às proteínas plasmáticas particularmente à albumina também afeta a taxa de transfe rência e a quantidade transferida Contudo se um composto for muito lipossolúvel p ex alguns gases anestésicos sua trans ferência não será muito afetada pelo grau de ligação às proteí nas A transferência desses fármacos mais lipossolúveis e suas taxas globais de equilíbrio variam mais e proporcionalmente em função do fluxo sanguíneo placentário Isso ocorre porque substâncias muito lipossolúveis se difundem pela placenta tão rapidamente que suas taxas globais de equilíbrio não dependem de haver concentrações iguais de substância livre em ambos os lados Se uma substância for pouco lipossolúvel e estiver ioniza da sua transferência será lenta e provavelmente bloqueada por estar ligada a proteínas maternas O diferencial na capacidade de ligação proteica também é importante considerando que al guns fármacos apresentam maior ligação a proteínas no plasma materno do que no fetal em razão de menor afinidade à ligação a proteínas fetais Esse fato foi demonstrado para sulfonamidas barbitúricos fenitoína e agentes anestésicos locais e Metabolismo placentário e fetal dos fármacos Dois mecanismos ajudam a proteger o feto de substâncias en contradas na circulação materna 1 a placenta ela própria exerce função de barreira semipermeável e local de metaboli zação de algumas substâncias que passam por ela Foram com provados diversos tipos de reação de oxidação aromática p ex hidroxilação Ndesalquilação desmetilação que ocorrem no tecido placentário O pentobarbital é oxidado dessa forma Por outro lado é possível que a capacidade metabólica da placenta leve à produção de metabólitos tóxicos e sendo assim a placen ta pode aumentar a toxicidade p ex etanol benzopirenos 2 Os fármacos que atravessam a placenta entram no feto pela veia umbilical Cerca de 40 a 60 do fluxo de sangue venoso umbilical entram no fígado fetal o restante é desviado do fíga do e entra na circulação fetal geral Um fármaco que entra pelo fígado pode ser parcialmente metabolizado antes de ganhar a circulação fetal Além disso uma grande proporção do fárma co presente na artéria umbilical retornando à placenta pode sofrer desvio através da placenta retornando à veia umbilical e novamente ao fígado Devese notar que os metabólitos de al guns fármacos podem ser mais ativos que o composto original podendo afetar o feto de modo adverso Farmacodinâmica A Ações maternas do fármaco Os efeitos dos fármacos sobre os tecidos reprodutores mamas útero etc da gestante algumas vezes são alterados pelo am biente endócrino próprio ao estágio da gravidez Os efeitos far macológicos sobre outros tecidos maternos coração pulmões rins sistema nervoso central etc não são significativamente alterados pela gravidez embora o contexto fisiológico débito cardíaco fluxo sanguíneo renal etc possa estar alterado re querendo a utilização de fármacos que não seriam necessários para a mesma mulher quando não gestando Por exemplo gli cosídeos cardíacos e diuréticos podem ser necessários para tra tar uma insuficiência cardíaca desencadeada pelo aumento da sobrecarga cardíaca determinado pela gravidez ou pode haver necessidade de administrar insulina para controle da glicemia em casos de diabetes gestacional B Ações terapêuticas dos fármacos no feto A terapêutica fetal é uma área emergente da farmacologia peri natal Tratase da administração de fármacos à gestante tendo como alvo o feto Atualmente são utilizados corticorsteroides para estimular a maturação pulmonar fetal quando há expecta tiva de parto prematuro A administração de fenobarbital à grá vida com gestação próxima ao termo pode induzir a atividade das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação da bi lirrubina e a incidência de icterícia é menor em neonatos cujas mães tenham sido tratadas com fenobarbital em comparação com as que não foram tratadas Antes de a fototerapia ter se tor nado o tratamento preferencial da hiperbilirrubinemia indireta no neonato o fenobarbital era usado com essa indicação A ad ministração de fenobarbital à gestante foi recentemente sugeri da como meio de reduzir o risco de sangramento intracraniano em lactentes prematuros Contudo ensaios randomizados de grande porte não confirmaram esse efeito Fármacos antiarrít micos também têm sido administrados a gestantes para tratar arritmias cardíacas fetais Embora sua eficácia ainda não tenha sido comprovada por pesquisas controladas digoxina flecai nida procainamida verapamil e outros antiarrítmicos mostra ramse eficazes em estudos de casos Ao longo das últimas duas décadas demonstrouse que a administração de zidovudina à gestante reduz em 66 a transmissão de HIV de mãe para filho CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1015 e que com o uso combinado de três agentes antirretrovirais é possível eliminar quase inteiramente a possibilidade de trans missão ver Capítulo 49 C Ações tóxicas previsíveis em fetos O uso crônico de opioides pela gestante pode induzir depen dência no feto e no recémnascido Essa dependência pode se manifestar após o nascimento na forma de síndrome de absti nência no neonato Um efeito tóxico não bem compreendido é causado pelo uso dos inibidores da enzima conversora de an giotensina durante a gravidez Esses fármacos podem produzir lesão renal significativa e irreversível no feto e são portanto contraindicados em gestantes Os efeitos adversos também po dem ser retardados como no caso de fetos do sexo feminino ex postos ao dietilestilbestrol com maior risco de adenocarcinoma vaginal após a puberdade D Ações teratogênicas dos fármacos Uma exposição isolada a um fármaco pode afetar a estrutura fetal em rápido desenvolvimento no momento da exposição A talidomida é um exemplo de fármaco capaz de afetar profunda mente o desenvolvimento dos membros com exposição breve Essa exposição contudo deve ocorrer no momento crítico do desenvolvimento dos membros O risco de focomelia da tali domida ocorre entre a quarta e a sétima semanas de gestação período em que ocorre o desenvolvimento dos braços e das per nas Figura 591 1 Mecanismos teratogênicos Os mecanismos pelos quais diferentes fármacos produzem efeitos teratogênicos não estão es clarecidos por completo e provavelmente são multifatoriais Por exemplo os fármacos podem ter efeito direto sobre os tecidos ma ternos com efeitos indiretos ou secundários sobre os tecidos fetais As substâncias podem interferir com a passagem de oxigênio ou de nutrientes pela placenta e dessa forma produzir efeitos sobre os tecidos fetais com metabolismo mais acelerado Por fim os fármacos podem ter ações diretas importantes sobre os processos de diferenciação dos tecidos em desenvolvimento Por exemplo demonstrouse que a vitamina A retinol possui ações relevantes na diferenciaçãodestinação de tecidos normais Diversos aná logos da vitamina A isotretinoína etretinato são teratogênicos potentes o que sugere que modificam os processos normais de di ferenciação A deficiência de substâncias essenciais parece ter uma função em alguns tipos de anomalia Por exemplo a suplementa ção de ácido fólico durante a gravidez parece reduzir a incidência de defeitos do tubo neural p ex espinha bífida A exposição contínua a um teratogênico pode produzir efeitos cumulativos ou afetar vários órgãos em diversos está gios do desenvolvimento O consumo crônico de altas doses de etanol durante a gravidez particularmente durante os dois pri meiros trimestres pode resultar na síndrome alcoólica fetal ver Capítulo 23 Nessa síndrome são afetados o sistema nervoso central crescimento e desenvolvimento facial 2 Definindo um teratógeno Para ser considerada terato gênica uma substância ou um processo deve 1 produzir um Defeitos fisiológicos e anomalias morfológicas menores 20 a 38 A termo Período fetal semanas Período embrionário semanas 38 16 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Coração SNC Olhos Olhos Coração Braços Pernas Dentes Genitália externa Sistema nervoso central Braços Olhos Pernas Dentes Palato Genitália externa Orelhas Anomalias morfológicas maiores Morte prénatal Geralmente não suscetível a teratógenos Cérebro Período de divisão do zigoto nidação e embrião bilaminar Palato Indicação dos locais mais comuns de ação teratogênica Coração Ore lhas FiGurA 591 Diagrama esquemático dos períodos críticos do desenvolvimento humano Reproduzida com autorização de Moore KL The Developing Human Clinically Oriented Embryology 4th ed Saunders 1988 Elsevier 1016 seÇÃo X Tópicos especiais conjunto característico de malformações indicando seletividade para determinados órgãosalvo 2 produzir seus efeitos em um estágio particular do desenvolvimento fetal como durante o pe ríodo limitado de organogênese dos órgãosalvo Figura 591 e 3 apresentar incidência dosedependente Alguns fármacos sa bidamente com efeitos teratogênicos ou outros efeitos colaterais durante a gravidez estão listados na Tabela 591 Os efeitos tera togênicos não estão limitados apenas às principais malformações mas incluem restrição ao crescimento fetal p ex tabagismo abortamento p ex álcool natimortalidade p ex fumaça de cigarros e retardo neurocognitivo p ex álcool ácido valproico O amplamente citado sistema de classificação do potencial teratogênico da FDA Tabela 592 é uma tentativa de quanti ficar o risco teratogênico classificando o fármaco entre A se guro e X risco teratogênico confirmado em seres humanos Esse sistema foi criticado como impreciso e pouco prático Por exemplo vários fármacos foram classificados como X apesar de haver dados substanciais sobre segurança em seres huma nos p ex contraceptivos orais O diazepam e outros benzo diazepínicos são classificados como D apesar de ausência de evidências positivas quanto ao risco para fetos humanos Atual mente a FDA está modificando seu sistema passando da gra duação A B C para uma classificação narrativa que resumirá o conhecimento com base em evidência sobre cada fármaco em termos de risco e segurança para o feto 3 Orientações às pacientes sobre risco teratogênico Desde o desastre da talidomida a medicina tem sido praticada como se todos os fármacos fossem potencialmente teratogênicos para se res humanos quando na realidade menos de 30 fármacos foram identificados como tal com centenas de agentes tendo sido com provados como seguros para o concepto Considerando o alto ní vel de ansiedade entre as gestantes e tendo em vista que metade das gestações na América do Norte não é planejada a cada ano milhares de mulheres demandam orientações sobre a exposição fetal a fármacos químicos e radiação No programa Motherisk de Toronto milhares de mulheres recebem orientações todos os meses e comprovouse que o aconselhamento apropriado evita abortos desnecessários Os médicos que desejarem prestar esse tipo de aconselhamento a gestantes devem estar seguros de que a informação dada esteja atualizada e tenha base em evidências e que a gestante compreenda que o risco teratogênico basal de qual quer gravidez ou seja o risco de anomalia neonatal sem exposição a qualquer teratogênico conhecido é de cerca de 3 Também é muito importante abordar os riscos maternofetais das doenças mantidas sem tratamento a fim de evitar o uso de medicações Pesquisas recentes demonstraram morbidade grave em mulheres que suspenderam o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina para tratamento de depressão durante a gravidez fArmAcoterAPiA em lActentes e criAnçAs Os processos fisiológicos que influenciam as variáveis farma cocinéticas em lactentes são alterados de forma significativa no primeiro ano de vida particularmente nos primeiros meses Portanto devese dar atenção especial à farmacocinética nes sa faixa etária As diferenças farmacodinâmicas entre pacientes pediátricos e não pediátricos não foram exploradas em detalhes e provavelmente são pequenas exceto para tecidosalvo especí ficos que sofrem maturação no nascimento ou imediatamente após p ex o canal arterial Absorção do fármaco A absorção de fármacos em lactentes e crianças segue os mesmos princípios gerais observados em adultos Os fatores específicos que influenciam a absorção de fármacos são o fluxo de sangue no local da administração determinado pelo estado fisiológico do lactente ou da criança e para os fármacos administrados por via oral a função gastrintestinal que se altera com rapidez nos primeiros dias após o nascimento A idade após o nascimento também influencia a regulação da absorção de fármacos A Fluxo sanguíneo no local da administração A absorção após injeção intramuscular ou subcutânea depen de principalmente tanto em neonatos como em adultos da taxa de fluxo sanguíneo para o músculo ou a região subcutânea injetados As condições patológicas que podem reduzir o flu xo de sangue a essas regiões são choque cardiovascular vaso constrição por agentes simpatomiméticos e insuficiência car díaca Contudo lactentes prematuros enfermos necessitando de injeções intramusculares têm pouca massa muscular o que implica em menor perfusão periférica nessas regiões Nesses casos a absorção se torna irregular e difícil de predizer pois o fármaco pode permanecer no músculo e ser absorvido mais lentamente do que seria esperado Se a perfusão melhora subi tamente é possível que haja um aumento súbito e imprevisível na quantidade de fármaco que entra na circulação resultando em concentrações altas e potencialmente tóxicas São exemplos de fármacos perigosos nessas situações os glicosídeos cardíacos os antibióticos aminoglicosídeos e os anticonvulsivantes B Função gastrintestinal Ocorrem alterações bioquímicas e fisiológicas significativas no trato gastrintestinal do neonato logo após o nascimento Em lactentes nascidos a termo a secreção ácida gástrica se inicia logo após o nascimento e aumenta gradualmente ao longo de várias horas Nos prematuros a secreção ácida gástrica ocorre de forma mais lenta com concentrações maiores surgindo no quarto dia de vida Assim fármacos que sejam total ou parcial mente inativados pelo pH baixo do conteúdo gástrico não de vem ser administrados por via oral O tempo de esvaziamento gástrico é prolongado até 6 ou 8 horas no primeiro dia após o nascimento Portanto fármacos que sejam absorvidos principalmente pelo estômago podem ter absorção mais completa que o esperado No caso de fármaco com absorção no intestino delgado o efeito terapêutico pode ser retardado No neonato a peristalse é irregular e pode ser menor A quantidade de fármaco absorvido no intestino del gado consequentemente pode ser imprevisível é possível haver absorção além do previsto se a peristalse estiver lenta resultan do em toxicidade com dosepadrão A Tabela 593 resume os dados sobre biodisponibilidade oral de vários fármacos com parando neonatos a crianças maiores e adultos O aumento da peristalse como costuma ocorrer nas diarreias tende a reduzir a extensão da absorção pois o tempo de contato com a grande área de absorção intestinal é reduzido A atividade das enzimas gastrintestinais tende a ser me nor no neonato em comparação com adultos A atividade da αamilase e de outras enzimas pancreáticas no duodeno é me nor em lactentes com até quatro meses de idade Os neonatos também apresentam baixas concentrações de ácidos biliares e de lipase o que pode reduzir a absorção de fármacos lipos solúveis CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1017 TABeLA 591 Fármacos com efeitos teratogênicos ou outros efeitos colaterais significativos sobre o feto Fármaco Trimestre efeito Ácido valproico Todos Malformações do tubo neural cardíacas e dos membros Aminopterina Primeiro Múltiplas anomalias macroscópicas Androgênios Segundo e terceiro Masculinização de fetos femininos Anfetaminas Todos Suspeita de padrões anormais de desenvolvimento desempenho escolar deficiente Antidepressivos tricíclicos Terceiro Relatos de sintomas de abstinência neonatal em poucos casos usando clomipramina desipramina e imipramina Barbitúricos Todos O uso crônico pode causar dependência neonatal Bussulfano Todos Diversas malformações congênitas baixo peso ao nascer Carbamazepina Primeiro Defeitos do tubo neural Ciclofosfamida Primeiro Várias malformações congênitas Citarabina Primeiro segundo Várias malformações congênitas Clomipramina Terceiro Letargia hipotonia cianose e hipotermia do neonato Clorpropamida Todos Hipoglicemia neonatal sintomática prolongada Cocaína Todos Risco aumentado de aborto espontâneo descolamento de placenta e parto prematuro infarto cerebral neonatal desenvolvimento anormal e déficit de desempenho escolar Diazepam Todos O uso crônico pode causar dependência neonatal Dietilestilbestrol Todos Adenose vaginal adenocarcinoma de células claras da vagina Etanol Todos Risco de síndrome alcoólica fetal e defeitos no desenvolvimento neural relacionados com o álcool Etretinato Todos Risco elevado de múltiplas malformações congênitas Fenciclidina Todos Exame neurológico anormal déficits no reflexo de sucção e na alimentação Fenitoína Todos Síndrome hidantoínica fetal Heroína Todos O uso crônico causa dependência neonatal Inibidores da ECA Todos especialmente segundo e terceiro Lesão renal hipocalvaria Inibidores da recaptação de serotonina Terceiro Síndrome de abstinência neonatal hipertensão pulmonar persistente no recémnascido Iodeto Todos Bócio hipotireoidismo congênito Isotretinoína Todos Risco extremamente elevado de malformações no SNC na face nas orelhas entre outras malformações Lítio Primeiro terceiro Anomalia de Ebstein toxicidade neonatal no terceiro trimestre Metadona Todos O uso crônico pode causar síndrome de abstinência neonatal Metiltiouracila Todos Hipotireoidismo Metotrexato Primeiro Múltiplas malformações congênitas Metronidazol Primeiro Talvez seja mutagênico pesquisas em animais não há evidências de efeitos mutagênicos ou teratogênicos em seres humanos Micofenolato de mofetila Primeiro Malformações graves na face nos membros e em outros órgãos Misoprostol Primeiro Sequência de Möbius Penicilamina Primeiro Cútis laxa outras malformações congênitas Propiltiouracila Todos Bócio congênito Solventes orgânicos Primeiro Múltiplas malformações Tabagismo constituintes da fumaça de tabaco Todos Retardo do crescimento intrauterino prematuridade síndrome da morte súbita do lactente complicações perinatais Talidomida Primeiro Focomelia encurtamento ou ausência dos ossos longos dos membros e muitas malformações internas Tamoxifeno Todos Risco aumentado de abortamento espontâneo ou de lesão fetal Tetraciclinas Todos Alteração na cor e defeitos nos dentes e alteração no crescimento ósseo Trimetadiona Todos Múltiplas anormalidades congênitas Varfarina Primeiro Hipoplasia da ponte nasal condrodisplasia Segundo Malformações do SNC Terceiro Risco de sangramento Suspender o uso um mês antes do parto 1018 seÇÃo X Tópicos especiais Distribuição À medida que a composição do corpo se altera com o desenvolvi mento também são alterados os volumes de distribuição O neo nato apresenta maior percentual de água na composição de seu peso corporal 70 a 75 em comparação com os adultos 50 a 60 Podem ser observadas diferenças também entre o neonato a termo a água representa 70 do peso corporal e o neonato prematuro a água representa 85 do peso corporal De forma semelhante a água extracelular representa 40 do peso corporal nos neonatos contra 20 nos adultos A maioria dos neonatos apresenta diurese nas primeiras 24 a 48 horas de vida Conside rando que muitos fármacos são distribuídos por todo o volume do espaço extracelular o tamanho volume do compartimento de água extracelular pode ser um fator importante que determina a concentração do fármaco nos locais receptores Isto é particular mente importante para os fármacos hidrossolúveis como os ami noglicosídeos e menos relevante para os agentes lipossolúveis Os lactentes prematuros possuem muito menos gordura que os nascidos a termo A gordura corporal total em lactentes prematuros compõe cerca de 1 do peso corporal total contra 15 nos neonatos a termo Assim os órgãos que normalmen te acumulam alta concentração de fármacos lipossolúveis nos adultos e em outras crianças concentram quantidades menores desses agentes em lactentes imaturos Outro fator importante que determina a distribuição do fármaco é sua ligação a proteínas plasmáticas A albumina é a proteína plasmática com maior capacidade de ligação Em geral a taxa de ligação de fármacos a proteínas é menor nos neonatos Esse fato tem sido observado em anestésicos locais diazepam fenitoína ampicilina e fenobarbital Portanto a concentração de fármaco livre não ligado no plasma é inicialmente maior Considerando que o fármaco livre exerce seu efeito farmacoló gico é possível que haja maior efeito ou efeito tóxico a despei to de concentração plasmática total ligado mais livre normal ou até mesmo reduzida Considere a dose terapêutica de um medicamento p ex diazepam administrada a um paciente A concentração total do medicamento no plasma é 300 mcgL O medicamento encontrase 98 ligado a proteínas em crian ças maiores ou em adultos e portanto a concentração do me dicamento livre é 6 mcgL Suponha que esta concentração do medicamento livre produza o efeito desejado no paciente sem toxicidade Entretanto se o mesmo fármaco for administrado a um lactente prematuro em dose ajustada ao peso corporal produzindo uma concentração plasmática total de 300 mcgL considerando que apenas 90 do fármaco estará ligado a proteí nas então a concentração de fármaco livre será de 30 mcgL ou cinco vezes mais alta Embora a concentração mais alta de fármaco livre resulte em eliminação mais rápida ver Capítulo 3 essa concentração pode ser inicialmente muito tóxica Alguns fármacos competem com a bilirrubina sérica na li gação com a albumina Os fármacos administrados a neonatos com icterícia podem deslocar a bilirrubina da albumina Em razão da maior permeabilidade da barreira hematencefálica no neo nato quantidades substanciais de bilirrubina podem entrar no cérebro e causar kernicterus Esse fato foi observado quan do se administrou sulfonamida a neonatos prematuros como profilaxia para sepse Por outro lado à medida que a bilirrubina sérica aumenta por razões fisiológicas ou por haver incompati bilidade sanguínea a bilirrubina pode deslocar um fármaco da albumina e aumentar de forma substancial a concentração de fármaco livre Isso pode ocorrer sem alterar a concentração total do fármaco e resultaria em maior efeito terapêutico ou em to xicidade apesar de haver concentração normal Demonstrouse que isso ocorre com a fenitoína Metabolismo do fármaco O metabolismo da maioria dos fármacos ocorre no fígado ver Capítulo 4 As atividades metabólicas de oxidação e de con jugação dependentes de enzimas do citocromo P450 estão TABeLA 592 Classificação da FDA para risco teratogênico Categoria Descrição A Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre e não há evidências de risco nos demais trimestres e a possibilidade de dano fetal parece ser remota B Estudos reprodutivos em animais não demonstraram risco fetal mas não foram feitos estudos controlados em gestantes ou revelaram efeitos adversos além de redução da fertilidade que não se confirmaram em estudos controlados em mulheres no primeiro trimestre e não há evidência de risco nos demais trimestres C Estudos em animais revelaram efeitos adversos sobre o feto teratogênico embriocida ou outros e não foram realizados estudos controlados em mulheres ou não há estudos disponíveis em mulheres ou em animais Os fármacos devem ser administrados apenas se os benefícios potenciais justificarem o possível risco para o feto D Há evidências positivas de risco para fetos humanos mas os benefícios em gestantes talvez tornem seu uso aceitável apesar do risco p ex se o fármaco for necessário em situação potencialmente letal ou para tratar uma doença grave para a qual fármacos mais seguros não possam ser usados ou não sejam efetivos X Estudos realizados em animais ou em seres humanos demonstraram anormalidades fetais ou há evidências de risco fetal com base na experiência humana ou ambos e o risco de usar o fármaco em gestantes não se justifica em função de qualquer possível benefício O fármaco é contraindicado em mulheres que estejam grávidas ou possam engravidar TABeLA 593 Absorção oral biodisponibilidade de vários fármacos em neonatos em comparação com crianças maiores e adultos Fármaco Absorção oral Ampicilina Aumentada Diazepam Normal Digoxina Normal Fenitoína Reduzida Fenobarbital Reduzida Paracetamol Reduzida Penicilina G Aumentada Sulfonamidas Normal CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1019 substancialmente reduzidas na vida neonatal 50 a 70 dos valores em adultos O ponto de desenvolvimento em que a atividade enzimática é máxima depende do sistema enzimáti co específico em questão A formação de glicuronídeo atinge os valores de adultos por quilograma de peso corporal entre o terceiro e o quarto ano de vida Em razão da menor capaci dade dos neonatos de metabolizar fármacos muitos fármacos apresentam menor taxa de depuração e meiavida de elimina ção prolongada Se as doses e a posologia não forem alteradas apropriadamente a imaturidade predisporá o neonato a efeitos adversos de fármacos que sejam metabolizados no fígado A Tabela 594 demonstra como a meiavida de eliminação do fár maco em neonatos e adultos pode diferir e como a meiavida do fenobarbital e da fenitoína é reduzida à medida que o neonato cresce O processo de maturação deve ser considerado quando se administram fármacos nessa faixa etária principalmente no caso de fármacos administrados por longos períodos Outra consideração a ser feita no tratamento de neonatos é se a mãe estava ou não recebendo fármacos p ex fenobar bital que possam ter induzido maturação precoce de enzimas hepáticas Nesse caso a capacidade do neonato de metabolizar determinados fármacos será maior do que a esperada e have rá menos efeito terapêutico e menor concentração plasmática quando a dose utilizada para neonatos for administrada No pe ríodo entre 12 a 36 meses de vida a taxa metabólica de muitos fármacos excede os valores para adultos o que implica doses maiores por quilograma do que em períodos posteriores excreção dos fármacos A taxa de filtração glomerular é muito menor em neonatos do que em crianças maiores ou em adultos e essa limitação persiste durante os primeiros dias de vida Calculada com base na área de superfície corporal a taxa de filtração glomerular no neonato é apenas 30 a 40 do valor encontrado em adultos Essa taxa é ainda menor em neonatos nascidos antes de 34 semanas de ges tação A função melhora substancialmente durante a primeira semana de vida Ao final da primeira semana a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal terão aumentado 50 a partir do primeiro dia Ao final da terceira semana a taxa de filtração glomerular será 50 a 60 o valor encontrado em adul tos após 6 a 12 meses são alcançados os valores observados em adultos por unidade de área de superfície Subsequentemen te no período entre 12 e 36 meses a taxa de eliminação excede os valores de adultos e com frequência são necessárias doses maiores por quilograma do que em adultos como descrito ante riormente para a taxa metabólica Portanto os fármacos que de pendam da função renal para sua eliminação do organismo são depurados de forma muito lenta nas primeiras semanas de vida As penicilinas por exemplo são depuradas em lactentes prematuros com 17 da taxa de adultos com base na compara ção das áreas de superfície e com 34 da taxa de adultos quan do ajustada ao peso corporal A posologia da ampicilina para neonatos com menos de 7 dias de vida é de 50 a 100 mgkgdia fracionados em duas doses com intervalos de 12 horas A poso logia para neonatos com mais de sete dias de vida é de 100 a 200 mgkgdia em três doses com intervalos de oito horas Também se observou redução na taxa de eliminação renal de antibióti cos aminoglicosídeos canamicina gentamicina neomicina e estreptomicina em neonatos A posologia para gentamicina em neonatos com menos de sete dias de vida é de 5 mgkgdia em duas doses com intervalos de 12 horas A posologia para neonatos com mais de sete dias de idade é de 75 mgkgdia em três doses com intervalos de oito horas A depuração corporal total de digoxina depende diretamente de haver função renal adequada e é possível haver acúmulo de digoxina quando se re duz a taxa de filtração glomerular Considerando que a função renal em um lactente enfermo talvez não melhore na velocidade prevista para as primeiras semanas e meses de vida os ajustes necessários na posologia e na forma de administração podem ser muito difíceis Nessa situação o melhor é fazer os ajustes com base nas concentrações plasmáticas do fármaco dosadas em intervalos regulares ao longo do tratamento Embora naturalmente muita atenção seja dada ao neonato é importante lembrar que as crianças entre 1 e 3 anos podem ter meiavida de eliminação de fármacos menor do que crianças mais velhas e adultos provavelmente em razão de maior elimi nação renal e metabolismo Por exemplo a dose por quilogra ma de digoxina é muito maior em crianças nessa faixa etária 12 a 36 meses do que em adultos Os mecanismos envolvidos nessas alterações no desenvolvimento não estão bem compre endidos Características farmacodinâmicas específicas do neonato O uso apropriado de fármacos tornou possível a sobrevida de neonatos com anomalias graves que de outra forma morre riam em dias ou semanas Por exemplo a administração de indometacina ver Capítulo 36 produz fechamento rápido de canal arterial patente evitando assim a necessidade de fecha mento cirúrgico em lactentes com coração normal A infusão de prostaglandina E1 por outro lado faz o canal se manter pérvio o que pode salvar a vida de um lactente com transposição dos grandes vasos ou com tetralogia de Fallot ver Capítulo 18 Um efeito inesperado dessa infusão foi descrito quando o fármaco causou hiperplasia do antro com obstrução do trato de saída gástrico como manifestação clínica em 6 de 74 lactentes tra tados Esse fenômeno parece ser dosedependente Os neona tos também são mais sensíveis aos efeitos depressores centrais TABeLA 594 Comparação da meiavida de eliminação de diversos fármacos em neonatos e adultos Fármaco idade neonatal Neonatos t½ horas Adultos t½ horas Diazepam 25100 4050 Digoxina 6070 3060 Fenobarbital 05 dias 200 64140 515 dias 100 130 meses 50 Fenitoína 02 dias 80 1218 314 dias 18 1450 dias 6 Paracetamol 225 0922 Salicilato 4511 1015 Teofilina Neonato 1326 510 Criança 34 1020 seÇÃo X Tópicos especiais dos opioides em comparação com crianças maiores e adultos implicando cautela extra quando expostos a algum narcótico p ex codeína com transmissão por leite materno No nascimento a função dos transportadores de fármacos pode ser muito reduzida por exemplo a Pglicoproteína que bombeia morfina da barreira hematencefálica para a circulação sistêmica O nível de função baixo da Pglicoproteína no nasci mento pode explicar porque os neonatos são tão mais sensíveis que as crianças maiores aos efeitos depressores do sistema ner voso central da morfina APresentAções PediátricAs e AdesÃo Ao trAtAmento A forma de apresentação de um fármaco e o modo como os pais o administram à criança determinam a dose real utilizada Muitos fármacos são preparados para crianças nas formas de elixir ou de suspensão O elixir é uma solução alcoólica na qual as moléculas do fármaco encontramse dissolvidas e igualmen te distribuídas Não há necessidade de agitar antes de usar e a menos que tenha havido evaporação do veículo a primeira e a última dose do frasco devem conter quantidades equivalentes do fármaco As suspensões contêm partículas não dissolvidas do fármaco que devem ser distribuídas pelo veículo agitandose o frasco antes de usar Se a agitação do frasco não for completa a cada dose administrada as primeiras doses podem conter me nos fármaco do que as últimas e consequentemente no início do tratamento a concentração plasmática e o efeito obtido po dem ser menores do que o esperado Por outro lado é possível haver efeitos tóxicos inesperados no final do tratamento Essa distribuição desigual é uma possível causa de ineficácia ou de to xicidade em crianças que estejam sendo tratadas com suspensão de fenitoína Portanto é essencial que o médico ao prescrever conheça a forma de apresentação do fármaco e forneça instru ções apropriadas ao farmacêutico e ao paciente ou seus pais A adesão pode ser mais difícil em pediatria uma vez que en volve não apenas o esforço dos pais para seguir a prescrição mas também problemas práticos como erros de medição e incidentes como derramar o remédio ou o paciente cuspilo Por exemplo o volume medido das colheres de chá varia entre 25 e 78 mL Os pais devem obter uma colher ou seringa medicinal calibrada junto à farmácia Esses dispositivos aumentam a precisão da dose medi da e simplificam a administração do fármaco às crianças Ao avaliar a adesão com frequência é útil perguntar se hou ve tentativa de dar uma segunda dose depois de a criança ter cuspido metade da primeira que lhe fora oferecida Nem sem pre os pais serão capazes de afirmar com segurança a dose real mente recebida pela criança Os pais devem ser instruídos se devem ou não despertar o lactente a cada seis horas dia ou noi te Essas questões devem ser discutidas e compreendidas sem que reste qualquer dúvida acerca do que os pais podem ou não fazer É comum que haja falta de adesão quando se administram antibióticos para tratar otite média ou infecção do trato uriná ria e a criança se sente melhor após 4 ou 5 dias de tratamento Os pais podem supor que não há razão para continuar adminis trando a medicação mesmo ela tendo sido prescrita por 10 ou 14 dias Essa situação é comum e deve ser prevista de modo que os pais sejam informados sobre a importância de manter a me dicação por todo o período prescrito mesmo quando a criança aparente estar curada Devese optar por formas de administração e esquemas po sológicos práticos e convenientes sempre que possível Quan to mais fácil for a forma de administração do medicamento e quanto mais simples de seguir for o esquema de doses maior será a chance de se obter adesão ao tratamento De acordo com sua capacidade de compreender e cooperar deve ser dada à criança alguma responsabilidade sobre o cuida do de sua própria saúde e sobre a administração da medicação Essa questão deve ser discutida em termos apropriados com a criança e com seus pais Também devem ser discutidos os possí veis efeitos colaterais e interações farmacológicas com fármacos de venda livre ou alimentos Sempre que não se obtenha o efeito terapêutico desejado com um fármaco devese considerar a pos sibilidade de não adesão ao tratamento Há amplas evidências de que nesses casos os relatos dos pais e das crianças podem ser totalmente imprecisos A contagem randômica de comprimidos e as medições das concentrações séricas podem auxiliar a desco brir casos de não adesão O uso de frascos computadorizados de comprimidos que registram cada abertura da tampa mostrouse muito efetivo para aferição da conformidade Considerando que muitas doses pediátricas são calculadas por exemplo usando o peso corporal e não simplesmente reproduzidas a partir de uma listagem é possível haver grandes erros de dosagem a partir de cálculos incorretos É comum ha ver erros de 10 vezes pela colocação da vírgula na casa decimal errada No caso da digoxina por exemplo quando a dose pre tendida de 01 mL contendo 5 mcg do fármaco é substituída por uma dose de 10 mL ainda um volume pequeno o resultado pode ser superdosagem fatal Uma boa regra para evitar erros da casa decimal é usar um 0 inicial antes da vírgula ao lidar com doses inferiores a 1 e evitar usar zeros após a vírgula ver Capítulo 65 uso de fármAcos durAnte A lActAçÃo Independentemente do fato de a maioria dos fármacos ser ex cretada no leite materno em quantidades muito pequenas para causarem efeitos adversos no neonato milhares de mulheres que tomam medicações evitam amamentar seus filhos em ra zão de percepção equivocada sobre o risco Infelizmente os médicos contribuem muito para esse preconceito É importante lembrar que as fórmulas para aleitamento artificial estão asso ciadas a maiores morbidade e mortalidade em todos os grupos socioeconômicos Em sua maioria os fármacos administrados a mães que es tejam amamentando aparecem no leite materno Felizmente as concentrações dos fármacos no leite materno costumam ser baixas Tabela 595 Portanto a quantidade total que o lactente receberia em um dia seria substancialmente menor que aquela considerada uma dose terapêutica Se a nutriz tiver que to mar medicações e o fármaco for relativamente seguro o ideal é que a dose seja tomada 30 a 60 minutos após amamentar e 3 a 4 horas antes da próxima amamentação Em alguns casos isso pode dar tempo para que os medicamentos sejam parcial mente eliminados do sangue materno e consequentemente a concentração no leite será relativamente baixa A maioria dos antibióticos tomados pela mãe é detectada no leite materno As concentrações de tetraciclina no leite correspondem a cerca de 70 da sérica e representam risco de manchas permanentes nos CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1021 dentes do lactente A isoniazida atinge rapidamente equilíbrio entre o sangue e o leite maternos As concentrações alcançadas no leite são altas o suficiente para causar sinais de deficiência de piridoxina no lactente caso a mãe não receba suplementação A maioria dos sedativoshipnóticos atinge concentrações no leite materno capazes de produzir efeitos farmacológicos nos lactentes Os barbitúricos administrados em doses hipnó ticas à mãe produzem letargia sedação e redução do reflexo de sucção no lactente O hidrato de cloral pode produzir sedação se o lactente for alimentado no momento de concentração má xima no leite materno O diazepam pode produzir efeito sedati vo sobre o lactente amamentado no seio mas o mais importan te é a possibilidade de haver acúmulo significativo em razão de sua meiavida longa Opioides como heroína metadona e morfina chegam ao leite materno em quantidades potencialmente suficientes para TABeLA 595 Fármacos frequentemente utilizados durante a lactação e possíveis efeitos sobre o lactente amamentado Fármaco efeitos sobre o lactente Comentários Ácido acetilsalicílico Mínimos Doses ocasionais são seguras doses elevadas podem produzir concentração significativa no leite materno Ampicilina Mínimos Nenhum efeito colateral significativo é possível ocorrer diarreia ou sensibilização alérgica Cafeína Mínimos A ingestão moderada é segura baixa concentração no leite materno Canamicina Mínimos Não há relato de efeitos colaterais Cloranfenicol Significativos Concentrações muito baixas para causar síndrome do bebê cinzento há possibilidade de supressão da medula óssea recomendase não tomar cloranfenicol na fase de aleitamento Clorotiazida Mínimos Não há relato de efeitos colaterais Clorpromazina Mínimos Parece ser insignificante Codeína Variáveis com base em polimorfismo genético Segura na maioria dos casos Toxicidade neonatal descrita quando a mãe é metabolizadora ultrarrápida do citocromo 2D6 produzindo mais morfina a partir da codeína Contraceptivos orais Mínimos Em doses elevadas podem suprimir a lactação Dicumarol Mínimos Não há relato de efeitos colaterais talvez haja indicação para acompanhar o tempo de protrombina do lactente Digoxina Mínimos Quantidades desprezíveis entram no leite materno Espironolactona Mínimos Quantidades muito pequenas presentes no leite materno Etanol Moderados O consumo moderado pela mãe provavelmente não produza efeitos no lactente o consumo em grande quantidade pela mãe pode produzir efeitos do álcool sobre o lactente Fenitoína Moderados As quantidades presentes no leite materno não são suficientes para causar efeitos colaterais no lactente Fenobarbital Moderados Doses hipnóticas podem causar sedação do lactente Heroína Significativos Presente no leite materno podendo prolongar a dependência neonatal a narcóticos Hidrato de cloral Significativos Pode causar sonolência caso o lactente seja amamentado no pico da concentração no leite Iodo radiativo Significativos Presente no leite materno em quantidade suficiente para supressão da tireoide do lactente Isoniazida INH Mínimos Concentração no leite materno igual à plasmática Possibilidade de deficiência de piridoxina no desenvolvimento do lactente Lítio Variáveis Em alguns casos mas não em todos grandes quantidades chegam ao leite materno Metadona Significativos Ver heroína Sob supervisão próxima do médico é possível manter o aleitamento materno Pode haver sinais de abstinência no lactente caso a mãe suspenda abruptamente o uso de metadona ou a amamentação Penicilina Mínimos Concentrações muito baixas no leite materno Prednisona Moderados A administração de doses baixas 5 mgdia provavelmente é segura Doses duas ou mais vezes a quantidade fisiológica 15 mgdia provavelmente devam ser evitadas Propiltiouracila Variáveis Raramente suprime a função tireoidiana dos lactentes Propranolol Mínimos Quantidades muito pequenas presentes no leite materno Teofilina Moderados Presente no leite materno em quantidade moderada mas é improvável que produza efeitos adversos Tetraciclinas Moderados Podem causar manchas permanentes nos dentes em desenvolvimento do lactente Devem ser evitadas durante a lactação Tiroxina Mínimos Nenhum efeito colateral nas doses terapêuticas Tolbutamida Mínimos Baixa concentração no leite materno Varfarina Mínimos Quantidades muito baixas no leite materno 1022 seÇÃo X Tópicos especiais prolongar o estado neonatal de dependência a narcóticos caso a mãe tenha feito uso crônico durante a gravidez Se as condi ções forem bem controladas e houver uma boa relação entre a mãe e seu médico o lactente pode ser amamentado enquanto a mãe estiver tomando metadona Entretanto ela não poderá suspender o fármaco abruptamente o lactente deverá ter a dose de metadona reduzida de modo progressivo junto com a mãe A criança deve ser observada buscandose por sinais de absti nência de narcótico Embora se acreditasse que a codeína fosse segura um caso recente de morte neonatal por toxicidade com opioides revelou que a mãe era uma metabolizadora ultrarrá pida de substratos do citocromo 2D6 produzindo quantidades substancialmente maiores de morfina Assim o polimorfismo no metabolismo materno de fármacos pode afetar a exposição e a segurança do neonato Um estudo subsequente de casocon trole demonstrou que essa situação não é rara A FDA publicou um aviso a mães lactantes para que tenham extrema cautela ao usar analgésicos que contenham codeína Doses mínimas de álcool consumidas pela mãe não pare cem causar malefícios ao lactente sendo amamentado Contu do quantidades excessivas de álcool podem produzir efeitos nocivos sobre a criança A concentração de nicotina no leite materno de mães fumantes é baixa e não produz efeito sobre os lactentes A cafeína é excretada em quantidades muito peque nas no leite materno das mães que bebem café O lítio ocorre no leite materno em concentração igual à en contrada no soro da mãe A depuração dessa substância é quase totalmente dependente de eliminação renal e as mulheres que estejam sendo tratadas com lítio podem expor seus filhos lac tentes a grandes quantidades do fármaco Substâncias radiativas como albumina com iodo125 e iodo radiativo podem causar supressão tireoidiana em lactentes e aumentar em até 10 vezes o risco de câncer subsequente da ti reoide O aleitamento materno está contraindicado após gran des doses devendo ser suspenso por dias a semanas após doses menores De forma semelhante devese evitar aleitamento ma terno em casos de mães que estejam recebendo quimioterapia contra câncer ou sendo tratadas com citotóxicos ou imunomo duladores para doenças do colágeno como lúpus eritematoso ou após transplante de órgão PosologiA PediátricA Em razão das diferenças na farmacocinética observadas em lac tentes e crianças a simples redução proporcional da dose apli cada a adultos talvez não seja adequada para determinar a poso logia segura e efetiva para a população pediátrica A informação mais confiável sobre a posologia pediátrica é aquela fornecida pelo fabricante na embalagem do produto Entretanto essa in formação não está disponível na maioria dos produtos mes mo quando há estudos publicados na literatura médica o que reflete a relutância por parte dos produtores de comercializar seus produtos para uso em crianças Recentemente a FDA ma nifestou a expectativa de que os fabricantes testem seus novos produtos em lactentes e crianças Ainda assim a maioria dos fármacos existentes nos formulários que costumam ser usados por médicos como o Physicians Desk Reference não está apro vada especificamente para crianças em parte porque falta aos fabricantes incentivo econômico para avaliar esses fármacos para uso no mercado pediátrico Em sua maioria os fármacos aprovados para uso em crian ças apresentam posologia pediátrica recomendada em geral formulada em miligramas por quilo Na ausência de recomen dações explícitas sobre a dose pediátrica é possível fazer um cálculo aproximado com base em um dos diversos métodos que consideram idade peso ou área de superfície corporal Essas fórmulas não são precisas e não devem ser usadas nas situações em que o fabricante forneça a posologia pediátrica Quando a dose pediátrica é calculada seja por um dos métodos descritos adiante ou de acordo com as instruções fornecidas pelo fabri cante jamais deve ser maior que a dose para adultos A atual proporção epidêmica da obesidade infantil deman da atenção particular às posologias pediátricas Estudos reali zados em adultos indicam que a posologia com base no peso corporal em quilos pode produzir superdosagem uma vez que em indivíduos obesos os medicamentos são distribuídos com base no peso corporal magro área de superfície idade e peso Os cálculos de dose realizados com base em idade ou peso ver adiante são conservadores e tendem a subestimar a dose neces sária As doses calculadas com base na área de superfície Tabe la 596 têm maior chance de serem adequadas Idade fórmula de Young Dose Dose para adultos Idade anos Idade 12 Peso a fórmula de Clarke é um pouco mais precisa Dose Dose para adultos Peso kg 70 Independente dessas aproximações apenas com a condu ção de ensaios clínicos com crianças é possível determinar as doses seguras e efetivas para cada faixa etária TABeLA 596 Determinação da dose dos medicamen tos com base na área de superfície corporal1 Peso kg idade aproximada área de superfície m2 Percentual da dose de adultos 3 Recémnascido 02 12 6 3 meses 03 18 10 1 ano 045 28 20 55 anos 08 48 30 9 anos 1 60 40 12 anos 13 78 50 14 anos 15 90 60 Adulto 17 102 70 Adulto 176 103 1 Por exemplo se a dose para adulto for de 1 mgkg a dose para um lactente de três meses será de 018 mgkg ou 11 mg no total Reproduzida com autorização de Silver HK Kempe CH Bruyn HB Handbook of Pediatrics 14th ed Publicado originalmente por Lange Medical Publications 1983 by the McGrawHill Companies Inc CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1023 reFerÊNCiAs American Heart Association AHA guidelines for cardiopulmonary resusci tation CPR and emergency cardiovascular care ECC of pediatric and neonatal patients Pediatric basic life support Circulation 200511224 SupplIV1 Briggs GG Freeman RK Yaffe SJ Drugs in Pregnancy and Lactation A Refe rence Guide to Fetal and Neonatal Risk 9th ed Williams Wilkins 2011 de Wildt SN et al Ontogeny of midazolam glucuronidation in preterm infants Eur J Clin Pharmacol 201066165 Gavin PJ Yogev R The role of protease inhibitor therapy in children with HIV infection Paediatr Drugs 20024581 Hansten PD Horn JR Drug Interactions Analysis and Management Facts Comparisons Quarterly Iqbal MM Sohhan T Mahmud SZ The effects of lithium valproic acid and carbamazepine during pregnancy and lactation J Toxicol Clin Toxicol 200139381 Ito S Drug therapy for breast feeding women N Engl J Med 2000343118 Kearns GL et al Developmental pharmacologydrug disposition action and therapy in infants and children N Engl J Med 20033491157 Koren G Medication Safety during Pregnancy and Breastfeeding A Clinicians Guide 4th ed McGrawHill 2006 Koren G Klinger G Ohlsson A Fetal pharmacotherapy Drugs 200262757 Koren G Nordeng H Antidepressant use during pregnancy The benefitrisk ratio Am J Obstet Gynecol 2012207157 Koren G Pastuszak A Prevention of unnecessary pregnancy terminations by counseling women on drug chemical and radiation exposure during the first trimester Teratology 199041657 Koren G Pastuszak A Ito E Drugs in pregnancy N Engl J Med 19983381128 Koren G et al Sex differences in the pharmacokinetics and bioequivalence of the delayedrelease combination of doxylamine succinatepyridoxine hydrochloride Implications for pharmacotherapy in pregnancy J Clin Pharmacol 2013531268 Loebstein R Koren G Clinical pharmacology and therapeutic drug monito ring in neonates and children Pediatr Rev 199819423 Madadi P et al Pharmacogenetics of neonatal opioid toxicity following mater nal use of codeine during breastfeeding A case control study Clin Phar macol Ther 20098531 NamouzHaddad S Koren G Fetal pharmacotherapy 2 Fetal arrhythmia J Obstet Gynaecol Can 2013351023 Neubert D Reproductive toxicology The science today Teratog Carcinog Mutagen 200222159 Peled N et al Gastricoutlet obstruction induced by prostaglandin therapy in neonates N Engl J Med 1992327505 SickKids Drug Handbook and Formulary 20132014 The Hospital for Sick Children Toronto Tetelbaum M et al Back to basics Understanding drugs in children Pharma cokinetic maturation Pediatr Rev 200526321 Van Lingen RA et al The effects of analgesia in the vulnerable infant during the perinatal period Clin Perinatol 200229511 60 Farmacologia geriátrica esTuDo De CAso Bertram G Katzung MD PhD Um homem de 77 anos procura atendimento médico por in sistência da esposa Tem hipertensão moderada documenta da há 18 anos porém não gosta de tomar as medicações Diz não ter qualquer queixa real contudo a esposa comenta que ultimamente está fi cando muito mais esquecido e que qua se deixou de ler o jornal e assistir televisão O Miniexame do Estado Mental MEM revela que ele está orientado quanto ao nome e ao local porém é incapaz de dizer o mês ou o ano em que se encontra O homem não consegue lembrar os nomes dos três fi lhos adultos nem de três palavras aleatórias p ex árvore bandeira cadeira depois de dois minutos Não há catarata visível porém ele é incapaz de ler um jornal comum sem uma lupa Por que ele não toma as medicações antihipertensivas Que medidas terapêuticas estão dispo níveis para o tratamento da doença de Alzheimer Como a degeneração macular poderia ser tratada Tradicionalmente a sociedade classifica como idoso qual quer indivíduo com mais de 65 anos Entretanto a maioria das autoridades considera que o campo da geriatria se apli ca a indivíduos com mais de 75 anos embora esta também seja uma definição arbitrária Além disso a idade cronológica constitui apenas um determinante das alterações relaciona das com a terapia farmacológica e observadas em indivíduos de idade mais avançada Além das doenças crônicas do adul to o idoso apresenta uma incidência aumentada de muitas condições como doença de Alzheimer doença de Parkinson demência vascular acidente vascular encefálico compro metimento visual particularmente cataratas e degeneração macular aterosclerose doença coronariana e insuficiência cardíaca diabetes artrite osteoporose e fraturas câncer e incontinência Em consequência existe uma grande neces sidade de tratamento farmacológico nesse grupo etário E à medida que o tempo de sobrevida se aproxima dos 80 anos e em alguns países já ultrapassa essa idade essa necessidade aumenta de forma acentuada Quando todos os fatores geradores de confusão são conside rados a idade em si continua sendo o fator de risco mais forte para doenças cardiovasculares e neurodegenerativas bem como para a maior parte dos tipos de câncer As pesquisas relacionadas com a base molecular do envelhecimento responderam a algu mas questões e levaram à formulação de muitas outras Sabese há muito tempo que a restrição calórica por si só pode prolongar o tempo de vida dos animais incluindo os mamíferos Algumas evidências sugerem que os camundongos com restrições calóri cas também permanecem mais saudáveis por maior tempo Os fármacos que simulam uma restrição calórica demonstraram C A P Í T U L O aumentar o tempo de vida do nematódeo Caenorhabditis elegans bem como de outras espécies incluindo camundongos A met formina e a rapamicina aumentam o tempo de vida e parecem exercer efeitos sinérgicos quando são administradas em conjun to As sirtuínas uma classe de enzimas desacetilases endógenas podem estar ligadas ao tempo de vida em algumas espécies po rém não foi demonstrado que ativadores como o resveratrol de certas sirtuínas possam prolongar a vida em camundongos Pres supondo que possam ser encontradas alternativas mais seguras para a metformina ou a rapamicina alguém com mais de 40 ou 60 anos deveria tomar esse tipo de fármaco Alguns sustentariam que um simples aumento no número de anos de vida tempo de vida só é desejável quando acompanhado por um aumento nos anos de vida saudável tempo de vida saudável Em muitos indivíduos surgem alterações importantes nas respostas a alguns fármacos com o aumento da idade Para ou tros fármacos as alterações relacionadas com a idade são míni mas em especial no idoso sadio Os padrões de uso de fárma cos também sofrem alterações em consequência da incidência crescente de doença com a idade e da tendência a uma prescri ção maciça para pacientes de clínicas geriátricas As mudanças gerais na vida dos indivíduos mais idosos exercem efeitos signi ficativos sobre o modo como os fármacos são utilizados Entre essas mudanças destacamse o aumento da incidência com o avanço da idade de várias doenças simultâneas problemas nu tricionais diminuição dos recursos financeiros e em alguns pacientes menor adesão ao tratamento compliance por di versas razões O profissional de saúde deve estar consciente das alterações que podem ocorrer nas respostas farmacológicas de indivíduos mais idosos e saber lidar com essas mudanças CAPÍTuLo 60 Farmacologia geriátrica 1025 AlterAções fArmAcológicAs AssociAdAs Ao enVelhecimento Na população geral as determinações da capacidade funcional da maioria dos principais sistemas orgânicos exibem um declí nio que começa no adulto jovem e prossegue durante toda a vida do indivíduo Como mostra a Figura 601 não existe um platô de meiaidade porém um declínio linear que começa a partir dos 45 anos Todavia esses dados refletem a média e não se aplicam a todas as pessoas depois de uma certa idade por exemplo um terço dos indivíduos sadios não exibe qualquer redução da depuração da creatinina relacionada com a idade até os 75 anos Por conseguinte os indivíduos idosos não per dem funções específicas em uma taxa acelerada em compara ção com adultos jovens e de meiaidade porém acumulam mais deficiências com o passar do tempo Algumas dessas mudanças resultam em alterações da farmacocinética Para o farmacolo gista e o médico a mais importante dessas alterações consiste na redução da função renal Outras alterações e doenças conco mitantes podem alterar as características farmacodinâmicas de determinados fármacos em certos pacientes Alterações farmacocinéticas A Absorção Existem poucas provas da ocorrência de qualquer alteração significativa na absorção de fármacos com o envelhecimento Entretanto as condições associadas à idade podem modificar a taxa de absorção de alguns fármacos Essas condições incluem alterações dos hábitos nutricionais maior consumo de fárma cos vendidos sem prescrição médica p ex antiácidos e laxati vos e alterações no esvaziamento gástrico que com frequência é mais lento nos indivíduos idosos particularmente em diabé ticos idosos B Distribuição Em comparação com adultos jovens os indivíduos idosos apre sentam redução da massa corporal magra diminuição da água corporal e aumento da gordura como porcentagem da massa cor poral Algumas dessas alterações estão indicadas na Tabela 601 Em geral observase uma diminuição da albumina sérica que se liga a muitos fármacos em especial a ácidos fracos Pode ocorrer um aumento concomitante do orosomucoide αglicoproteína ácida sérico uma proteína que se liga a muitos fármacos bási cos Por conseguinte a razão entre fármaco ligado e fármaco livre pode estar significativamente alterada Conforme explicado no Capítulo 3 essas alterações podem modificar a dose de ataque apropriada de um fármaco Entretanto tanto a depuração como os efeitos dos fármacos estão relacionados com sua concentração livre assim os efeitos de um esquema de dose de manutenção no estado de equilíbrio dinâmico não devem ser alterados apenas por esses fatores Por exemplo a dose de ataque da digoxina em um paciente idoso com insuficiência cardíaca deve ser reduzida ou não utilizada devido à diminuição do volume aparente de distribuição Pode ser necessário reduzir a dose de manutenção em virtude da depuração diminuída do fármaco C Metabolismo A capacidade do fígado de metabolizar fármacos não parece de clinar com a idade de modo consistente para todos os fármacos Estudos realizados em animais e alguns clínicos sugeriram que certos fármacos são metabolizados mais lentamente no idoso alguns desses fármacos estão relacionados na Tabela 602 As maiores alterações são observadas nas reações de fase I isto é naquelas efetuadas pelos sistemas P450 microssomais São ob servadas alterações muito menores na capacidade do fígado de efetuar reações de conjugação fase II ver Capítulo 4 Algu mas dessas alterações podem ser provocadas pela redução do fluxo sanguíneo hepático Tabela 601 uma variável impor tante na depuração de fármacos que apresentam uma elevada razão de extração hepática Além disso com a idade verificase um declínio da capacidade do fígado de se recuperar de alguma lesão como aquela causada pelo álcool ou pela hepatite viral Por conseguinte uma história de doença hepática recente em uma pessoa idosa exige cautela na dosagem de fármacos que são depurados principalmente pelo fígado mesmo após recu peração aparentemente completa da agressão hepática Por fim a desnutrição e as doenças que afetam a função hepática por Capacidade respiratória máxima Índice cardíaco 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Filtração glomerular 30 40 50 60 70 80 90 Idade anos Porcentagem de função remanescente FiGurA 601 Efeito da idade sobre algumas funções fisiológicas Adaptada com autorização de Kohn RR Principles of Mammalian Aging Copyright 1978 by PrenticeHall Inc Usada com autorização de Pearson Education Inc TABeLA 601 Algumas alterações relacionadas com o envelhecimento que afetam a farmacocinética dos fármacos Variável Adultos jovens 20 a 30 anos Adultos de idade mais avançada 60 a 80 anos Água corporal do peso corporal 61 53 Massa corporal magra do peso corporal 19 12 Gordura corporal do peso corporal 2633 mulheres 1820 homens 3845 3638 Albumina sérica gdL 47 38 Peso renal do adulto jovem 100 80 Fluxo sanguíneo hepático do adulto jovem 100 5560 1026 seÇÃo X Tópicos especiais exemplo insuficiência cardíaca são mais comuns nos indiví duos idosos A insuficiência cardíaca pode alterar radicalmente a capacidade do fígado de metabolizar os fármacos ao reduzir o fluxo sanguíneo hepático De modo semelhante as deficiências nutricionais graves que ocorrem com mais frequência na idade avançada podem comprometer a função hepática D eliminação Como o rim é o principal órgão de depuração dos fármacos do corpo o declínio da capacidade funcional dos rins relacionado com a idade é muito importante Ocorre redução da depuração da creatinina em cerca de dois terços da população É importante assinalar que esse declínio não reflete uma elevação equivalente da creatinina sérica visto que a produção de creatinina também diminui à medida que a massa muscular diminui com a idade Por conseguinte o nível sérico de creatinina por si só não cons titui uma medida adequada da função renal O resultado prático dessa alteração consiste em um prolongamento acentuado da meiavida de muitos fármacos e na possibilidade de acúmulo em níveis tóxicos se não for feita uma redução no tamanho ou na frequência das doses As recomendações posológicas para indi víduos idosos costumam apresentar um ajuste para a depuração renal reduzida Caso se conheça apenas a dosagem para adultos jovens de um fármaco que sofre depuração renal podese efetuar uma correção aproximada utilizando a fórmula de Cockcroft Gault que pode ser aplicada a pacientes de 40 a 80 anos Depuração estimada da creatinina mLmin 140 Idade Peso em kg 72 Creatinina sérica em mgdL Para as mulheres o resultado deve ser multiplicado por 085 devido à redução da massa muscular É preciso ressaltar que essa estimativa constitui na melhor das hipóteses uma estima tiva em relação à população podendo não se aplicar a determi nados pacientes Se o paciente tiver uma função renal normal até um terço dos pacientes idosos a dose corrigida com base nessa estimativa será excessivamente baixa todavia a admi nistração de uma dose baixa é inicialmente desejável se houver incerteza quanto à função renal do paciente Dispõese de cal culadoras online simples que utilizam a fórmula mais moderna de modificação da dieta na doença renal MDRD de modifica tion of diet in renal disease por exemplo httpnkdepnihgov labevaluationgfrcalculatorsshtml Se houver necessidade de uma medida precisa devese proceder à determinação da depuraçãopadrão de creatinina de 12 ou de 24 horas Conforme assinalado anteriormente as mudanças nutricionais alteram os parâmetros farmacocinéti cos O paciente gravemente desidratado o que não é incomum em pacientes que sofreram acidente vascular encefálico ou com outro comprometimento motor pode apresentar uma redução adicional acentua da na depuração renal de fármacos que é to talmente reversível com a reidratação Os pulmões são importantes para a excreção de fármacos voláteis Em consequência da redução da capacidade respirató ria Figura 601 e da incidência aumentada de doença pulmo nar ativa no indivíduo idoso o uso de anestesia por via inala tória é menos comum sendo mais frequente o uso de agentes parenterais nesse grupo etário Ver Capítulo 25 Alterações farmacodinâmicas Durante muito tempo acreditouse que os pacientes geriátricos fossem muito mais sensíveis à ação de diversos fármacos im plicando uma alteração na interação farmacodinâmica dos fár macos com seus receptores Hoje sabese que muitas e talvez a maioria dessas mudanças aparentes resultam da alteração da farmacocinética ou de uma diminuição das respostas home ostáticas Estudos clínicos efetuados sustentaram a ideia de que o indivíduo idoso é mais sensível a alguns sedativohipnóticos e analgésicos Além disso existem alguns dados de estudos em animais que sugerem a ocorrência de verdadeiras alterações re lacionadas à idade nas características ou no número de alguns receptores Os estudos mais extensos sugerem uma redução da responsividade a agonistas dos receptores βadrenérgicos Ou tros exemplos são discutidos adiante Certos mecanismos de controle homeostático parecem estar atenuados no indivíduo idoso Como as respostas homeostáticas constituem com frequência componentes importantes da res posta global a determinado fármaco essas alterações fisiológicas podem modificar o padrão ou a intensidade da resposta aos fár macos No sistema cardiovascular o aumento do débito cardíaco necessário em razão de um exercício físico leve ou moderado é suprido de forma adequada até pelo menos 75 anos nos indiví duos sem doença cardíaca evidente todavia o aumento resulta principalmente do acréscimo do volume sistólico no idoso e não de taquicardia como ocorre nos adultos jovens A pressão arte rial média aumenta com a idade na maioria dos países ociden tais porém a incidência de hipotensão ortostática sintomática também aumenta acentuadamente Assim é importante avaliar a possibilidade de hipotensão ortostática em cada consulta De modo semelhante o nível médio de glicemia pósprandial em duas horas aumenta em cerca de 1 mgdL a cada ano acima dos 50 anos A regulação da temperatura também está comprometi da e a hipotermia é pouco tolerada pelo indivíduo idoso Alterações no comportamento e no estilo de vida O processo de envelhecimento é acompanhado por importan tes mudanças nas condições de vida diária o que exerce um TABeLA 602 efeitos da idade sobre a depuração hepática de alguns fármacos Diminuição da depuração hepática relacionada com a idade Nenhuma diferença obser vada relacionada com a idade Alprazolam Etanol Barbitúricos Isoniazida Carbenoxolona Lidocaína Clordiazepóxido Lorazepam Clormetiazol Nitrazepam Clobazam Oxazepram Desmetildiazepam Prazosina Diazepam Salicilato Flurazepam Varfarina Imipramina Petidina Nortriptilina Fenilbutazona Propranolol Quinidina quinina Teofilina Tolbutamida 1028 seÇÃo X Tópicos especiais Foram identificadas as formas familiar e esporádica O início precoce da doença de Alzheimer está associado a vários defei tos gênicos incluindo trissomia do 21 cromossomo 21 uma mutação do gene da presenilina1 no cromossomo 14 e um ale lo anormal e4 para a proteína associada a lipídeos ApoE no cromossomo 19 Diferentemente das formas comuns ApoE e2 e e3 a forma e4 correlacionase fortemente com a formação de depósitos amiloides β ver adiante As alterações observadas consistem em aumento dos depó sitos do peptídeo amiloide beta Aβ no córtex cerebral que finalmente leva à formação de placas extracelulares e lesões vasculares cerebrais bem como emaranhados fibrilares inter neuronais compostos de proteína tau Figura 602 Ocorre perda progressiva dos neurônios particularmente dos neurô nios colinérgicos bem como adelgaçamento do córtex A perda dos neurônios colinérgicos resulta em diminuição acentuada da colina acetiltransferase e de outros marcadores da atividade co linérgica Com frequência os pacientes com doença de Alzhei mer mostramse extremamente sensíveis aos efeitos tóxicos de fármacos com efeitos antimuscarínicos sobre o sistema nervoso central Há também algumas evidências implicando uma exci tação excessiva pelo glutamato como fator que contribui para a morte neuronal Além disso anormalidades da função mito condrial também podem contribuir para a morte neuronal Muitos métodos de tratamento da doença de Alzheimer têm sido explorados Tabela 603 A maior parte das atenções tem sido concentrada nos fármacos colinomiméticos devido à evi dência de perda dos neurônios colinérgicos Foi sugerido que a inibição da monoaminoxidase MAO tipo B com selegilina ldeprenil possui alguns efeitos benéficos Dispõese de um fármaco que inibe os receptores de Nmetildaspartato NMDA glutamato ver adiante e as ampacinas substân cias que facilitam a atividade sináptica nos receptores AMPA de glutamato estão em fase de estudo intenso Algumas evidências sugerem que as estatinas que reduzem os lipídeos exerçam um efeito benéfico Em um estudo preliminar foi relatado que a rosiglitazona um agente PPARγ receptor γ ativado por pro liferador peroxissômico de peroxisome proliferatoractivated receptorγ apresenta efeitos benéficos Infelizmente esse fár maco pode estar associado a um aumento do risco cardiovascu lar e o seu uso foi restrito ver Capítulo 41 Os denominados vasodilatadores cerebrais não são eficazes A tacrina tetrahidroaminoacridina THA um inibidor da colinesterase de ação longa e modulador muscarínico foi o primeiro fármaco a apresentar um efeito benéfico na doença de Alzheimer Em virtude de sua hepatotoxicidade a tacrina foi substituída na clínica por inibidores da colinesterase mais re centes donepezila rivastigmina e galantamina Esses fármacos que são ativos por via oral apresentam penetração adequada no SNC e são muito menos tóxicos do que a tacrina Embora as evi dências do benefício dos inibidores da colinesterase e meman tina ver adiante sejam estatisticamente significativas o grau de benefício é modesto e não impede a evolução da doença Os inibidores da colinesterase produzem efeitos colaterais significa tivos como náuseas vômitos e outros efeitos colinomiméticos periféricos Esses fármacos devem ser utilizados com cautela em pacientes em uso de outros fármacos que inibem as enzimas do citocromo P450 p ex cetoconazol quinidina ver Capítulo 4 As preparações disponíveis estão relacionadas no Capítulo 7 Foi postulado que a ativação excitotóxica da transmissão do glutamato por intermédio dos receptores NMDA contribui para a fisiopatologia da doença de Alzheimer A memantina Emaranhados neurofibrilares Tau Sinapse prejudicada E4 truncada Mitocôndria ApoE4 Placa amiloide Oligômeros Aβ Micróglia Neurônio Núcleo Neurito Moléculas de sinalização FiGurA 602 Alguns processos envolvidos na doença de Alzheimer A partir da esquerda disfunção mitocondrial envolvendo possivel mente a utilização da glicose síntese da proteína tau e agregação em emaranhados filamentosos síntese de amiloide beta Aβ e secreção no espaço extracelular onde pode interferir na sinalização sináptica acumulandose em placas Reproduzida com autorização de Roberson ED Mucke L 100 years and counting Prospects for defeating Alzheimers disease Science 2006314781 Reimpressa com autorização de AAAS CAPÍTuLo 60 Farmacologia geriátrica 1029 ligase aos canais dos receptores NMDA de modo dependen te do uso e produz um bloqueio não competitivo Sua eficácia modesta na doença de Alzheimer assemelhase àquela dos ini bidores da colinesterase ou pode ser até menor Entretanto esse fármaco pode ser mais bem tolerado e menos tóxico do que os inibidores da colinesterase A terapia de combinação com me mantina e um dos inibidores da colinesterase produziu resulta dos mistos A memantina está disponível em comprimidos de 5 e 10 mg Pesquisas recentes focalizaram o amiloide beta uma vez que as placas características são constituídas principalmente desse peptídeo Infelizmente dois anticorpos antiamiloide o solanezumabe e o bapineuzumabe não produziram nenhuma melhora da cognição e tampouco retardaram a progressão em ensaios clínicos de fase 2 recentes Outro estudo sugere que o acúmulo de emaranhados filamentosos de proteína tau cons titui um componente de importância crítica da lesão neuronal na doença de Alzheimer e em vários outros distúrbios neurode generativos O acúmulo da proteína tau parece estar associado a uma dissociação dos microtúbulos nos neurônios o que esti mulou o interesse por fármacos capazes de inibir a desmonta gem dos microtúbulos como a epotilonaD fármAcos cArdioVAsculAres Fármacos antihipertensivos A pressão arterial particularmente a pressão sistólica aumen ta com a idade nos países ocidentais e na maioria das culturas nas quais a ingestão de sal é elevada Nas mulheres o aumento observado é mais pronunciado depois dos 50 anos Embora al gumas vezes ignorada no passado a maioria dos médicos hoje acredita que a hipertensão deva ser tratada no indivíduo idoso Os princípios básicos do tratamento não diferem no gru po etário geriátrico daqueles descritos no Capítulo 11 todavia devemse tomar as precauções habituais em relação à farmaco cinética alterada e aos mecanismos compensatórios atenuados Em virtude de sua segurança convém estimular o tratamento não farmacológico redução do peso corporal nos indivíduos obesos e restrição de sal Os tiazídicos constituem uma pri meira etapa razoável no tratamento farmacológico A hipo potassemia a hiperglicemia e a hiperuricemia causadas por esses agentes são mais relevantes nos idosos devido à maior incidência de arritmias diabetes tipo 2 e gota nesses pacientes Por conseguinte é importante utilizar doses baixas de agentes antihipertensivos em vez de doses máximas de diuréticos Os bloqueadores dos canais de cálcio mostramse efetivos e seguros quando titulados para a resposta apropriada e são particularmente úteis para pacientes que também apresentam angina aterosclerótica ver Capítulo 12 Os βbloqueadores são potencialmente perigosos para pacientes com doença obstruti va das vias respiratórias e são considerados menos úteis do que os bloqueadores dos canais de cálcio em pacientes com idade mais avançada a não ser que tenham insuficiência cardíaca Os inibidores da enzima conversora de angiotensina também são considerados menos úteis no idoso a menos que se verifique a presença de insuficiência cardíaca ou diabetes Raras vezes há necessidade de fármacos mais potentes como o minoxidil Todo paciente em uso de fármacos antihipertensivos deve ser submetido a uma avaliação regular à procura de hipotensão or tostática devido ao risco de isquemia cerebral e quedas Fármacos inotrópicos positivos A insuficiência cardíaca é uma doença comum e particularmente letal no indivíduo idoso O medo dessa afecção é uma das razões pelas quais os médicos usam os glicosídeos cardíacos em excesso nesse grupo etário Os efeitos tóxicos da digoxina são perigosos na população geriátrica visto que o indivíduo idoso é mais suscetível a arritmias A depuração da digoxina em geral está diminuída no grupo etário mais avançado e enquanto o volume de distribuição com frequência também está reduzido a meiavida desse fármaco pode aumentar em 50 ou mais Como o fármaco é depurado em sua maior parte pelos rins é preciso considerar o estado da função renal quando se planeja um esquema de dosagem Não há evidên cias de que ocorra qualquer aumento da sensibilidade farmacodi nâmica aos efeitos terapêuticos dos glicosídeos cardíacos de fato estudos realizados em animais sugerem uma possível diminuição da sensibilidade terapêutica Por outro lado é provável ocorrer um aumento da sensibilidade às ações tóxicas arritmogênicas A hipopotassemia a hipomagnesemia a hipoxemia em decor rência de doença pulmonar e a aterosclerose coronariana contri buem para a elevada incidência de arritmias induzidas por digitá licos em pacientes geriátricos Os efeitos tóxicos menos comuns dos digitálicos como delírio alterações visuais e anormalidades endócrinas ver Capítulo 13 também ocorrem com mais frequ ência nos indivíduos idosos do que nos pacientes mais jovens TABeLA 603 Algumas estratégias potenciais para a prevenção ou o tratamento da doença de Alzheimer Terapia Comentário Inibidores da colinesterase Aumento da atividade colinérgica quatro fármacos aprovados Antagonistas do Nmetil daspartato glutamato Inibição da excitotoxicidade do glutamato um fármaco aprovado Modificadores da utilização da glicose Agonistas do PPAR γ Fármacos antilipídeos Estatinas uso não indicado na bula Receptor de retinoide X Redução transitória do bexaroteno Aβ em camundongos Antiinflamatórios não esteroides Resultados decepcionantes com inibidores da cicloxigenase COX2 porém o interesse continua Vacinas antiamiloides Em fase de estudo clínico Anticorpos antiamiloides O bapineuzumabe e o solanezumabe não tiveram sucesso em ensaios clínicos porém modificaram a cinética Aβ o tratamento deve ser iniciado antes do aparecimento dos sintomas Inibidores da síntese de Aβ Estudos de moduladores da γsecretase em andamento Estabilizadores dos microtúbulos Fármacos que inibem a desmontagem dos microtúbulos reduzem o acúmulo de emaranhados da proteína tau em camundongos Anticorpos anticitocinas Anticorpos antiIL12 e 23 reverteram o declínio cognitivo e o acúmulo de Aβ relacionados com a idade em camundongos Antioxidantes Resultados decepcionantes Fator de crescimento dos nervos Um estudo clínico de porte muito pequeno Inibidor da PERK GSK2606414 Estudo preliminar em camundongos Aβ amiloide beta IL interleucina PERK ER cinase semelhante à proteínacinase RNA PPARγ receptor gama ativado por proliferador peroxissômico 1030 seÇÃo X Tópicos especiais Fármacos antiarrítmicos O tratamento das arritmias no paciente idoso representa um desafio particular devido à falta de uma boa reserva hemodinâ mica à frequência de distúrbios eletrolíticos e à elevada preva lência de doença coronariana As depurações da quinidina e da procainamida diminuem e suas meiasvidas aumentam com a idade do paciente A disopiramida deve ser evitada na população geriátrica visto que seus principais efeitos tóxicos ação anti muscarínica resultando em problemas de micção nos homens e efeitos cardíacos inotrópicos negativos com consequente de senvolvimento de insuficiência cardíaca são indesejáveis nesses pacientes A depuração da lidocaína parece ser pouco alterada todavia a meiavida do fármaco está aumentada no indivíduo idoso Embora essa observação implique um aumento do volume de distribuição foi recomendada uma redução da dose de ata que desse fármaco para pacientes geriátricos em virtude de sua maior sensibilidade aos efeitos tóxicos do fármaco Evidências recentes indicam que muitos pacientes com fi brilação atrial uma arritmia muito comum no indivíduo ido so respondem igualmente ao simples controle da frequência ventricular e à conversão para um ritmo sinusal normal É ne cessário tomar medidas como o uso de anticoagulantes para reduzir o risco de tromboembolia na fibrilação atrial crônica terAPiA AntimicrobiAnA Diversas alterações relacionadas com a idade contribuem para a elevada incidência de infecções em pacientes geriátricos Pare ce haver uma redução das defesas do hospedeiro no indivíduo idoso manifestada por um aumento tanto das infecções graves como do câncer Isso pode refletir uma alteração da função dos linfócitos T Nos pulmões a redução da depuração mucociliar dependente da idade e do tabagismo aumenta de forma sig nificativa a suscetibilidade à infecção No sistema urinário a incidência de infecção grave é acentuadamente aumentada pela retenção urinária e pelo uso de cateterização nos homens As vacinações preventivas devem ser mantidas a vacina contra in fluenza deve ser administrada anualmente o toxoide tetânico a cada 10 anos e as vacinas pneumocócica e contra herpeszóster uma vez Desde 1940 os agentes antimicrobianos têm contribuído mais do que qualquer outro grupo de fármacos para o prolon gamento da vida devido a sua capacidade de compensar em certo grau essa deterioração das defesas naturais Os princípios básicos do tratamento do paciente idoso com esses fármacos não diferem daqueles aplicados a pacientes mais jovens e foram descritos no Capítulo 51 As principais alterações farmacociné ticas relacionamse com a diminuição da função renal como os antibióticos β lactâmicos os aminoglicosídeos e as fluoroqui nolonas são excretados em sua maioria por essa via podese esperar a ocorrência de alterações importantes na meiavida desses fármacos Esse aspecto é bastante importante no caso dos aminoglicosídeos visto que provocam nos rins e em outros órgãos toxicidade que depende da concentração e do tempo Ocorre um aumento de mais de duas vezes nas meiasvidas da gentamicina da canamicina e da netilmicina O aumento pode ser menos acentuado no caso da tobramicina fármAcos AntiinflAmAtórios A osteoartrite é uma doença muito comum nos idosos A artrite reumatoide é um problema menos exclusivamente geriátrico porém a mesma terapia farmacológica é em geral utilizada em ambos os tipos de doença Os princípios básicos e as proprie dades dos fármacos antiinflamatórios descritos no Capítulo 36 aplicamse aqui Os fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE de vem ser utilizados com cuidado especial em pacientes geriá tricos visto que provocam efeitos tóxicos aos quais o paciente idoso é muito suscetível No caso do ácido acetilsalicílico os efeitos mais importantes consistem em irritação e sangramento gastrintestinais No caso dos AINE mais recentes o problema mais importante consiste em lesão renal que pode ser irreversí vel Como sua depuração é efetuada principalmente pelos rins esses fármacos acumulamse de modo mais rápido no paciente geriátrico e sobretudo no paciente cuja função renal já esteja comprometida além da faixa média para sua idade Um círcu lo vicioso é estabelecido com facilidade no qual o acúmulo de AINE provoca mais lesão renal que por sua vez causa maior acúmulo Não há evidências de que os AINE cicloxigenase COX2 seletivos sejam mais seguros em relação à função re nal Os pacientes idosos aos quais são administradas altas do ses de qualquer AINE devem ser cuidadosamente monitorados quanto a alterações da função renal Os corticosteroides são bastante úteis em pacientes idosos que não podem tolerar doses integrais de AINE Todavia pro vocam de forma consistente um aumento da osteoporose rela cionado com a dose e a duração do tratamento um efeito tóxico particularmente perigoso no indivíduo idoso Não se sabe ao cer to se esse efeito induzido pelo fármaco pode ser reduzido por um aumento no suprimento de cálcio e vitamina D contudo parece prudente considerar o uso desses fármacos e de bifosfonatos se já houver osteoporose além de estimular a prática de exercícios frequentes em qualquer paciente em uso de corticosteroides fármAcos oftálmicos Fármacos usados no glaucoma O glaucoma é mais comum no idoso porém seu tratamento não difere daquele do glaucoma de início mais precoce O tra tamento do glaucoma é discutido no Capítulo 10 Degeneração macular A degeneração macular relacionada com a idade DMRI consti tui a causa mais comum de cegueira no idoso nos países desenvol vidos São reconhecidas duas formas de DMRI avançada a forma úmida neovascular que está associada à intrusão de novos va sos sanguíneos no espaço subretiniano e uma forma seca mais comum que não está associada a uma vascularização anormal Embora se desconheça a causa da DMRI o tabagismo constitui um fator de risco documentado e acreditase há muito tempo que o estresse oxidativo desempenhe uma função em sua etiolo gia Com base nessa premissa têm sido usados antioxidantes para prevenir ou retardar o início da DMRI Dispõese de formulações orais comerciais de vitaminas C e E βcaroteno óxido de zinco e óxido cúprico As evidências da eficácia desses antioxidantes são modestas ou inexistentes Os fármacos orais nos estudos clínicos conduzidos incluem os carotenoides luteína e zeaxantina e os áci dos graxos poliinsaturados de cadeia longa n3 Na DMRI avançada o tratamento tem sido moderadamente bemsucedido porém apenas para a forma neovascular Hoje a DMRI neovascular é tratada com fototerapia com laser ou com anticorpos dirigidos contra o fator de crescimento endotelial vas cular VEGF de vascular endothelial growth factor Dispõese 1032 seÇÃo X Tópicos especiais cataratas e degeneração macular em um grande número de pacientes com mais de 70 anos Por conseguinte as letras dos rótulos devem ser grandes o suficiente para que o paciente com visão reduzida possa ler ou devem ser coloridas caso o pacien te possa enxergar mas não consiga ler Em virtude da audição diminuída até mesmo as instruções cuidadosamente forneci das sobre o uso dos medicamentos podem não ser compreendi das pelo paciente pode ser útil fornecer instruções por escrito O tratamento farmacológico tem um potencial considerável na produção de efeitos tanto úteis como prejudiciais ao pacien te geriátrico O equilíbrio pode ser direcionado para o caminho correto se forem seguidos alguns princípios 1 Obter uma história medicamentosa cuidadosa A doença a ser tratada pode ser induzida por fármacos ou os fármacos em uso podem resultar em interações com os fármacos a serem prescritos 2 Prescrever apenas para uma indicação específica e racional Não prescrever omeprazol para dispepsia Diretrizes es pecializadas são publicadas regularmente por organizações nacionais e websites como wwwuptodatecom 3 Definir o objetivo do tratamento farmacológico A seguir iniciar com pequenas doses e titular para a resposta desejada Aguardar pelo menos três meiasvidas ajustadas para a idade antes de aumentar a dose Se não ocorrer a resposta esperada com a dose normal para adultos verificar os níveis sanguíneos Se não for observada a resposta esperada na presença de níveis sanguíneos apropriados mudar para outro fármaco 4 Manter um índice de suspeita elevado quanto a reações e interações medicamentosas É preciso saber quais os outros fármacos que o paciente está tomando incluindo aqueles de venda livre e fitoterápicos 5 Simplificar o esquema o máximo possível Quando são prescritos múltiplos fármacos procurar utilizar aqueles que podem ser tomados no mesmo horário Sempre que possí vel reduzir o número de fármacos prescritos reFerÊNCiAs American College of Cardiology Foundation Task Force ACCFAHA 2011 Expert consensus document on hypertension in the elderly J Am Coll Cardiol 2011572037 AncolliIsrael S Ayalon L Diagnosis and treatment of sleep disorders in older adults Am J Geriatr Psychiatry 20061495 Aronow WS Drug treatment of systolic and diastolic heart failure in elderly persons J Gerontol A Biol Med Sci 2005601597 Calcado RT Young NS Telomere diseases N Engl J Med 20093612353 Chatap G Giraud K Vincent JP Atrial fibrillation in the elderly Facts and management Drugs Aging 200219819 Cockcroft DW Gault MH Prediction of creatinine clearance from serum cre atinine Nephron 19761631 Dergal JM et al Potential interactions between herbal medicines and con ventional drug therapies used by older adults attending a memory clinic Drugs Aging 200219879 Docherty JR Agerelated changes in adrenergic neuroeffector transmission Auton Neurosci 2002968 Drugs for cognitive loss and dementia Treatment Guidelines 20131195 Ferrari AU Modifications of the cardiovascular system with aging Am J Ge riatr Cardiol 20021130 Gandy S Lifelong management of amyloidbeta metabolism to prevent Alzheimers disease N Engl J Med 2012367864 Guarente L Sirtuins aging and medicine N Engl J Med 20113642235 Hubbard BP Sinclair DA Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and agerelated diseases Trends Pharmacol Sci 201435146 Jager RD Mieler WF Miller JW Agerelated macular degeneration N Engl J Med 20083582606 Kennedy BK Pennypacker JK Drugs that modulate aging the promising yet difficult path ahead Translat Res 20131631 Kirby J et al A systematic review of the clinical and costeffectiveness of me mantine in patients with moderately severe to severe Alzheimers disease Drugs Aging 200623227 Lamming DW et al Rapamycininduced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity Science 20123351638 Levey AS et al Using standardized serum creatinine values in the modifica tion of diet in renal disease study equation for estimating glomerular fil tration rate Ann Int Med 2006145247 Mangoni AA Cardiovascular drug therapy in elderly patients Specific age related pharmacokinetic pharmacodynamic and therapeutic considera tions Drugs Aging 200522913 Moreno JA et al Oral treatment targeting the unfolded protein response pre vents neurodegeneration and clinical disease in prioninfected mice Sci Transl Med 20135206ra138 Morrison LJ Morrison RS Palliative care and pain management Med Clin N Am 200690983 Palmer AM Neuroprotective therapeutics for Alzheimers disease Progress and prospects Trends Pharmacol Sci 201132141 Press D Alexander M Treatment of dementia wwwuptodatecom 2014 topic 5073 Qato DM et al Use of prescription and overthecounter medications and die tary supplements among older adults in the United States JAMA 2008 3002867 Rabow MW Pantilat SZ Care at the end of life In McPhee SJ Papadakis MA edi tors Current Medical Diagnosis Treatment 50th ed McGrawHill 2011 Roberson ED Mucke L 100 Years and counting Prospects for defeating Alzheimers disease Science 2006314781 Rodriguez EG et al Use of lipidlowering drugs in older adults with and wi thout dementia A communitybased epidemiological study J Am Geriatr Soc 2002501852 Sawhney R Sehl M Naeim A Physiologic aspects of aging Impact on cancer management and decision making part I Cancer J 200511449 Staskin DR Overactive bladder in the elderly A guide to pharmacological management Drugs Aging 2005221013 Steinman MA Hanlon JT Managing medications in clinically complex elders JAMA 20103041592 Vik SA et al Medication nonadherence and subsequent risk of hospitalisation and mortality among older adults Drugs Aging 200623345 Wade PR Aging and neural control of the GI tract I Agerelated changes in the enteric nervous system Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002 283G489 resPosTA Do esTuDo De CAso Esse paciente apresenta várias condições que necessitam de tratamento cuidadoso A hipertensão é eminentemente tratável as etapas descritas no Capítulo 11 são apropria das e eficazes para o idoso bem como para pacientes jo vens A educação do paciente é de suma importância para vencer sua relutância em tomar as medicações A doença de Alzheimer pode responder temporariamente a um dos agentes anticolinesterásicos donepezila rivastigmina ga lantamina Como alternativa podese tentar a memanti na Infelizmente a degeneração macular relacionada com a idade a causa mais provável das dificuldades visuais não é facilmente tratada entretanto a variedade úmida neovascular pode responder de modo satisfatório a um dos fármacos disponíveis no momento bevacizumabe ra nibizumabe pegaptanibe Todavia essas terapias são de custo elevado 1034 seÇÃo X Tópicos especiais hidratar o estrato córneo aumentando assim a penetração es tabilidade do agente terapêutico no veículo interações quími cas e físicas entre veículo estrato córneo e agente ativo Dependendo do veículo as formulações dermatológicas podem ser classificadas em tinturas curativos úmidos loções géis aerossóis pós pastas cremes espumas e pomadas A ca pacidade do veículo de retardar a evaporação da superfície da pele aumenta sequencialmente sendo menor nas tinturas e nos curativos úmidos e maior nas pomadas De modo geral a in flamação aguda com secreção vesículas e crostas é mais bem tratada com preparações que produzem ressecamento como tinturas curativos úmidos e loções ao passo que a inflamação crônica com xerose descamação e liquenificação é mais bem tratada com preparações lubrificantes como cremes e poma das Tinturas loções géis espumas e aerossóis são convenien tes para aplicação no couro cabeludo ou em outras regiões com pelos Os cremes emulsificados evanescentes podem ser usados nas regiões intertriginosas sem causar maceração Agentes emulsificadores asseguram formulações estáveis quando misturas de líquidos imiscíveis como óleo e água são combinados Alguns pacientes desenvolvem irritação causada por esses agentes A substituição por uma formulação que não os contenha ou a redução na sua concentração são medidas que talvez resolvam o problema Fármaco O fármaco difundese pelo estrato córneo Metabolizado Distribuição do fármaco para a derme O fármaco se liga ao receptor O fármaco se liga ao receptor Distribuição do fármaco no estrato espinhoso Absorção pela corrente sanguínea Distribuição do fármaco no tecido subcutâneo Veículo Superfície da pele Estrato córneo Estrato espinhoso Zona da membrana basal Gordura subcutânea Reservatório Metabolizado FiGurA 611 Diagrama esquemático da absorção percutânea Redesenhada a partir de Orkin M Maibach HI Dahl MV Dermatology Appleton Lange 1991 1036 seÇÃo X Tópicos especiais contendo associações de antibióticos incluindo polimixina B É difícil obter concentrações séricas detectáveis a partir de apli cação tópica mas a dose diária total aplicada à pele desnuda ou a feridas abertas não deve exceder 200 mg a fim de se reduzir a probabilidade de neurotoxicidade e nefrotoxicidade É rara a ocorrência de dermatite de contato alérgica com o uso tópico de sulfato de polimixina B neomicinA e gentAmicinA Neomicina e gentamicina são antibióticos aminoglicosídeos ativos contra microrganismos Gramnegativos inclusive E coli Proteus Klebsiella e Enterobacter A gentamicina geral mente apresenta maior atividade contra a P aeruginosa do que a neomicina A gentamicina também é mais ativa contra estafilococos e contra o estreptococo βhemolítico do grupo A Devese evitar o uso amplo de gentamicina tópica especial mente no ambiente hospitalar a fim de reduzir o surgimento de organismos resistentes A neomicina está disponível em diversas formulações tópi cas tanto isoladamente como em associação com polimixina bacitracina e outros antibióticos Também está disponível em pó estéril para uso tópico A gentamicina encontrase disponí vel como pomada ou creme Raramente a aplicação tópica de neomicina resulta em concentrações séricas detectáveis Entretanto no caso da gen tamicina é possível haver concentração sérica entre 1 e 18 mcgmL quando o fármaco é aplicado por meio de preparação miscível em água a grandes áreas de pele exposta como ocorre em pacientes queimados Ambos os fármacos são hidrossolú veis e excretados primariamente na urina Nos pacientes com insuficiência renal há acúmulo desses antibióticos com pos sibilidade de haver nefrotoxicidade neurotoxicidade e ototo xicidade A neomicina com frequência causa dermatite de contato alérgica particularmente se aplicada a dermatoses eczematosas ou se formulada em veículo oleoso Quando ocorre sensibiliza ção é possível haver reação cruzada com estreptomicina cana micina paromomicina e gentamicina Antibióticos tóPicos nA Acne Vários antibióticos sistêmicos tradicionalmente usados com sucesso no tratamento da acne vulgar mostraramse eficazes quando aplicados topicamente Atualmente quatro desses anti bióticos são usados fosfato de clindamicina eritromicina base metronidazol e sulfacetamida A efetividade do tratamento tó pico é menor do que com o mesmo antibiótico por via sistê mica Portanto o tratamento tópico é indicado apenas para os casos leves a moderados de acne inflamatória Clindamicina A clindamicina tem ação in vitro contra o Propionibacterium acnes postulouse que esse seria o mecanismo de sua ação be néfica no tratamento da acne Aproximadamente 10 da dose aplicada é absorvida Foram relatados casos raros de diarreia com sangue e colite pseudomembranosa após a aplicação tó pica de clindamicina A preparação em veículo hidroalcoólico e em espuma pode causar ressecamento e irritação da pele com queixas de queimação e sensação de picadas As for mulações em gel e loção à base de água são bem toleradas e têm menor probabilidade de causarem irritação É raro haver dermatite de contato alérgica A clindamicina também se en contra disponível em gel em associação fixa com peróxido de benzoíla e com tretinoína eritromicina Nas preparações tópicas utilizase eritromicina base e não seus sais para facilitar a penetração O mecanismo de ação da eritro micina tópica na acne vulgar inflamatória é desconhecido mas presumese que esteja relacionado com seus efeitos inibitórios sobre o P acnes Uma das possíveis complicações do tratamen to tópico é o desenvolvimento de cepas resistentes a antibió ticos inclusive de estafilococos Se isso ocorrer em associação com infecção clínica a eritromicina tópica deve ser suspensa e iniciado tratamento sistêmico apropriado Entre as possíveis reações locais à solução de eritromicina estão sensação de ar dência no momento da aplicação ressecamento e irritação da pele O gel com base em água resseca menos e é mais bem tole rado É raro haver dermatite de contato alérgica A eritromicina também encontrase disponível em preparações com associa ção fixa com peróxido de benzoíla para tratamento tópico de acne vulgar Metronidazol A aplicação tópica de metronidazol é eficaz no tratamento da rosácea O mecanismo de ação é desconhecido mas talvez es teja relacionado com seus efeitos inibitórios sobre o Demodex brevis alternativamente o fármaco talvez atue como agente an tiinflamatório por efeito direto sobre a função dos neutrófilos O metronidazol oral mostrouse carcinogênico em roedores e portanto não se recomenda seu uso tópico durante a gravidez nem em mães que estejam amamentando ou em crianças Entre os efeitos adversos locais da formulação em gel à base de água estão ressecamento queimação e ardência As formulações que produzem menos ressecamento talvez sejam mais bem toleradas Devese ter cautela ao se aplicar o metro nidazol próximo dos olhos a fim de se evitar lacrimejamento excessivo sulfacetamida sódica A sulfacetamida está disponível para uso tópico isoladamente na forma de loção a 10 ou solução a 10 e em várias formu lações associadas a enxofre para tratamento de acne vulgar e rosácea Acreditase que o mecanismo de ação consista na ini bição do P acnes por competição inibitória para utilização do ácido paminobenzoico Aproximadamente 4 da sulfacetami da aplicada topicamente é absorvida por via percutânea e seu uso portanto está contraindicado nos pacientes com hipersen sibilidade conhecida às sulfonamidas Dapsona A dapsona para uso tópico está disponível em gel a 5 e é usada no tratamento da acne vulgar O mecanismo de ação é desconhecido O uso tópico em pacientes com deficiência de glicose6fosfatodesidrogenase G6PD não causou hemólise clínica ou anemia clinicamente relevantes Contudo observou se uma pequena redução na concentração de hemoglobina em pacientes com deficiência de G6PD sugerindo hemólise leve 1038 seÇÃo X Tópicos especiais É comum haver recorrência após a suspensão do tratamento e as infecções de palmas solas e unhas geralmente não respon dem ao tratamento apenas com tolnaftato O pó e o pó aerossol podem ser usados cronicamente após tratamento inicial em pa cientes suscetíveis a infecções por tinha O tolnaftato em geral é bem tolerado e raramente causa irritação ou dermatite de con tato alérgica nistAtinA e AnfotericinA b A nistatina e a anfotericina B são úteis para tratamento tópico de infecções por C albicans mas ineficazes contra dermatófi tos O uso de nistatina está limitado ao tratamento tópico de infecções cutâneas e da mucosa por Candida em razão do seu espectro de ação restrito e absorção desprezível pelo trato gas trintestinal quando administrada por via oral A anfotericina B tem espectro de ação antifúngica mais amplo e pode ser usada por via intravenosa no tratamento de diversas micoses sistêmi cas ver Capítulo 48 e em menor extensão de infecções cutâ neas por Candida O esquema recomendado para as formulações tópicas de nistatina no tratamento da paroníquia por Candida e candi díase intertriginosa é a aplicação 2 a 3 vezes ao dia A candidía se oral sapinho é tratada mantendose 5 mL de nistatina oral 2 mL em lactentes na boca por vários minutos antes de ser engolida quatro vezes ao dia Uma forma alternativa de trata mento é manter um comprimido vaginal na boca até que esteja totalmente dissolvido quatro vezes ao dia Os casos recalcitran tes ou recorrentes de candidíase perianal vaginal vulvar e na região da fralda talvez respondam ao uso de nistatina oral 05 a 1 milhão de unidades em adultos 100000 unidades nas crian ças quatro vezes ao dia além da terapia local A candidíase vul vovaginal pode ser tratada com a inserção de um comprimido vaginal duas vezes ao dia durante 14 dias e a seguir uma vez à noite por mais 14 a 21 dias A anfotericina B encontrase disponível para uso tópico na forma de creme ou de loção A posologia recomendada no tra tamento de paroníquia por Candida e candidíase intertriginosa é uma aplicação 2 a 4 vezes ao dia na região afetada Entre os efeitos adversos associados à administração oral de nistatina estão náuseas leves diarreia e ocasionalmente vômi tos A aplicação tópica não produz irritação e a dermatite de contato alérgica é rara A anfotericina B tópica é bem tolerada e apenas ocasionalmente causa irritação local O fármaco pode causar manchas amareladas temporárias na pele sobretudo quando usado na forma de creme AGeNTes ANTiFÚNGiCos orAis deriVAdos Azólicos Por ViA orAl Os derivados azólicos atualmente disponíveis para tratamento de infecções por Candida e dermatófitos por via oral são fluconazol e itraconazol Conforme discutido no Capítulo 48 os derivados imidazólicos atuam alterando a permeabilidade da membrana celular das células sensíveis por meio de modificações na bios síntese de lipídeos especialmente esteroides na célula fúngica O fluconazol e o itraconazol são efetivos no tratamento de in fecções cutâneas por espécies de Epidermophyton Microsporum e Tricophyton assim como de Candida A pitiríase versicolor res ponde a cursos breves de azois por via oral O fluconazol é bem absorvido após administração oral com meiavida plasmática de 30 horas Considerando essa meiavida longa doses diárias de 100 mg serão suficientes no tratamento de candidíase cutâneomucosa na infecção por dermatófitos será suficiente a mesma dose em dias alternados A meiavida plasmática do itraconazol é semelhante à do fluconazol e as concentrações terapêuticas são mantidas no estrato córneo por até 28 dias após o término do tratamento O itraconazol é efeti vo no tratamento de onicomicoses na dosagem de 200 mg por dia a serem ingeridos com alimentos para assegurar absorção máxima durante 3 meses consecutivos Relatos recentes de in suficiência cardíaca em pacientes tratados com itraconazol em casos de onicomicose resultaram na recomendação de não se utilizar o medicamento para essa finalidade em pacientes com disfunção ventricular Além disso recomendase avaliação ro tineira da função hepática de pacientes com onicomicose trata dos com itraconazol A administração de azois por via oral junto com midazo lam ou triazolam resultou em aumento de sua concentração plasmática e possível potencialização e prolongamento dos seus efeitos hipnóticos e sedativos Demonstrouse que a ad ministração junto com inibidores da HMGCoAredutase está associada a risco significativo de rabdomiólise Conse quentemente a administração de azois por via oral junto com midazolam triazolam ou inibidores da HMGCoA está con traindicada griseofulVinA A griseofulvina por via oral é eficaz no tratamento de infecções pelos dermatófitos Epidermophyton Microsporum e Trico phyton Não é eficaz contra Candida e P orbiculare O meca nismo da ação antifúngica da griseofulvina não está totalmente esclarecido mas o medicamento é ativo apenas contra células em crescimento Após a administração oral de 1 g de griseofulvina micro nizada é possível detectar o fármaco no estrato córneo em 4 a 8 horas A redução no tamanho da partícula do medicamento aumentou muito sua absorção As formulações que contêm as menores partículas são rotuladas como ultramicronizadas A griseofulvina ultramicronizada atinge níveis plasmáticos bioequivalentes com metade da dose do fármaco micronizado Além disso a solubilização da griseofulvina em polietilenogli col aumenta ainda mais a absorção A griseofulvina microniza da encontrase disponível em comprimidos com 250 mg e 500 mg e na forma ultramicronizada em comprimidos de 125 mg 165 mg 250 mg e 330 mg e cápsulas de 250 mg A posologia comum em adultos da forma micronizada do fármaco é de 500 mg por dia em dose única ou em frações tomadas durante as refeições ocasionalmente indicase 1 gdia no tratamento de infecções recalcitrantes A posologia pediá trica é 10 mgkg de peso corporaldia em dose única ou em frações tomadas durante as refeições O medicamento está dis ponível em suspensão oral para uso pediátrico A griseofulvina é mais eficaz no tratamento de infecções por tinha do couro cabeludo e da pele glabra sem pelos Em geral as infecções do couro cabeludo respondem ao tratamento du rante 4 a 6 semanas e aquelas em pele glabra 3 ou 4 semanas 1042 seÇÃo X Tópicos especiais A concentração e a frequência de aplicações podem ser re duzidas se houver irritação excessiva A aplicação tópica de ácido retinoico deve ser feita apenas sobre a pele seca com cuidado para evitar contato com os ângulos do nariz olhos boca e membranas mucosas Nas primeiras 4 a 6 semanas de tratamento comedões anteriormente não evidentes podem surgir dando a impressão de agravamento da acne Contudo mantido o tratamento as lesões irão desaparecer e em 8 a 12 semanas chegarseá à melhoria clínica ideal Para pacientes mais sensíveis há uma formulação de liberação controlada contendo microesferas de tretinoína liberando a medicação progressivamente Os efeitos da tretinoína sobre ceratinização e descamação são benéficos para pacientes cuja pele apresente lesões causadas pela luz O uso prolongado de tretinoína estimula a síntese do colágeno dérmico formação de novos vasos sanguíneos e es pessamento da epiderme o que reduz rugas e linhas de expres são Cremes hidratantes especialmente formulados a 005 são vendidos com esse objetivo Os efeitos colaterais mais comuns do uso tópico do ácido retinoico são eritema e secura que ocorrem nas primeiras se manas de uso mas que se espera sejam resolvidos mantendose o tratamento Estudos em animais sugerem que esse fármaco talvez aumente o potencial tumorigênico da radiação ultravio leta Em razão disso os pacientes em uso do ácido retinoico devem ser orientados a evitar ou reduzir a exposição ao sol e a utilizar filtro solar como proteção É raro haver dermatite de contato produzida por ácido retinoico tópico O adapaleno é um derivado do ácido naftoico que se parece com o ácido retinoico em estrutura e efeitos Encontrase dis ponível para aplicação diária na forma de gel creme ou loção a 01 e gel a 03 Diferentemente da tretinoína o adapaleno é fotoquimicamente estável e apresenta pequena redução de efi cácia quando usado em associação com peróxido de benzoíla O adapaleno produz menos irritação do que a tretinoína e é mais eficaz em pacientes com acne vulgar leve a moderada O adapaleno também se encontra disponível em combinação fixa com o peróxido de benzoíla O tazaroteno é um retinoide acetilênico disponível na for ma de gel ou creme a 01 para tratamento de acne facial leve a moderadamente grave Nas mulheres em idade fértil o taza roteno somente deve ser usado após aconselhamento de méto dos contraceptivos Não se recomenda o uso de tazaroteno em gestantes isotretinoínA A isotretinoína é um retinoide sintético restrito ao uso oral para tratamento de acne cística grave que seja recalcitrante às terapias convencionais O mecanismo de ação preciso da iso tretinoína na acne cística não está esclarecido embora pareça atuar inibindo a função e reduzindo o tamanho das glândulas sebáceas O fármaco é bem absorvido extensivamente ligado a proteínas plasmáticas e tem meiavida de eliminação de 10 a 20 horas Há pouco tempo uma preparação solubilizada em lipídeo a CIPisotretinoína foi aprovada com absorção mais consistente e que pode ser administrada com ou sem alimentos A maioria dos pacientes com acne cística responde a 1 a 2 mgkg fracionados em duas doses diárias durante 4 a 5 meses Se a acne cística grave persistir após tratamento inicial duran te dois meses um segundo curso pode ser iniciado Os efeitos colaterais mais comuns são semelhantes aos da hipervitamino se A com secura e prurido na pele e mucosas Entre os efeitos colaterais menos comuns estão cefaleia opacidade da córnea pseudotumor cerebral doença inflamatória intestinal anore xia alopecia e dor nos músculos e articulações Esses efeitos são todos reversíveis com a suspensão do tratamento Observouse hiperostose esquelética em pacientes tratados com isotretinoí na e fechamento prematuro das epífises em crianças que usa ram o medicamento Anormalidades lipídicas triglicerídeos lipoproteínas de alta densidade são frequentes sua importân cia clínica não foi determinada A teratogenicidade é um risco significativo para pacientes que usam isotretinoína assim as mulheres em idade fértil de vem fazer uso de método contraceptivo eficaz no mínimo um mês antes durante todo o período de tratamento e por um ou dois ciclos menstruais após a suspensão do medicamento Além disso a paciente deve ter um teste de gravidez negativo duas se manas antes de iniciar o tratamento o que deve ocorrer apenas no segundo ou terceiro dias da menstruação seguinte Nos Es tados Unidos profissionais de saúde farmacêuticos e pacientes devem utilizar o registro obrigatório iPLEDGE além do siste ma de acompanhamento Peróxido de benzoílA O peróxido de benzoíla é um agente tópico eficaz para o tra tamento da acne vulgar Ele penetra no estrato córneo ou nos orifícios foliculares e é metabolizado a ácido benzoico dentro da epiderme e da derme Menos de 5 da dose aplicada é ab sorvida pela pele em um período de 8 horas Postulouse que o mecanismo de ação do peróxido de benzoíla na acne esteja re lacionado com sua atividade antimicrobiana contra o P acnes além dos seus efeitos descamativos e comedolíticos Para reduzir a probabilidade de irritação a aplicação deve se limitar a formulações com baixa concentração 25 uma vez ao dia na primeira semana de tratamento com aumento da intensidade e da frequência caso o medicamento seja bem tolerado As formulações em combinações fixas com peróxido de benzoíla a 5 e eritromicina base a 3 ou clindamicina a 1 e peróxido de benzoíla a 25 com clindamicina a 12 ou ainda com adapaleno a 01 parecem mais efetivas do que cada agente isoladamente Em estudos experimentais o peróxido de benzoíla mostrou se um sensibilizante potente de contato e este efeito colateral pode ocorrer em até 1 dos pacientes com acne Devese ter cuidado para evitar contato com olhos e mucosas O peróxido de benzoíla é um oxidante e raramente causa branqueamento do cabelo ou de tecidos coloridos ácido AzelAico O ácido azeláico é um ácido dicarboxílico saturado de cadeia linear eficaz no tratamento da acne vulgar e na acne rosácea Seu mecanismo de ação não foi totalmente determinado mas os estudos preliminares demonstraram atividade antimicrobia na para P acnes assim como efeitos inibitórios in vitro sobre a conversão de testosterona a dihidrotestosterona O tratamento é iniciado com uma aplicação diária de creme a 20 ou de gel a 15 nas regiões afetadas por uma semana e aplicações duas vezes por dia daí em diante A maioria dos pacientes se queixa CAPÍTuLo 61 Farmacologia dermatológica 1045 vezes Não há necessidade de fluoração do corticoide para se aumentar a potência Após a aplicação à pele normal a absorção dos corticoides é mínima por exemplo aproximadamente 1 da dose de solução de hidrocortisona aplicada à face ventral do antebraço é absor vida A oclusão em longo prazo com filme impermeável como um envoltório plástico é um método efetivo para aumentar a penetração permitindo o incremento de dez vezes na absorção Há variações anatômicas regionais notáveis na penetração dos corticosteroides Comparada à absorção no antebraço a hidro cortisona é absorvida 014 vezes mais no arco plantar do pé 083 na palma da mão e 35 no couro cabeludo 6 vezes mais na região da fronte 9 na pele vulvar e 42 na pele do saco escrotal A penetração aumenta várias vezes na pele inflamada da der matite atópica em doenças esfoliativas graves como a psoríase eritrodérmica parece haver redução das barreiras à penetração Estudos experimentais sobre a absorção percutânea de hidrocortisona não revelaram aumento significativo na ab sorção quando o fármaco foi aplicado de forma repetitiva e uma aplicação diária parece efetiva na maioria dos casos As pomadas parecem produzir maior atividade do corticos teroide do que veículos como cremes ou loções O aumento na concentração de corticosteroides aumenta a absorção mas não de forma proporcional Por exemplo aproximadamente 1 de solução de hidrocortisona a 025 é absorvido no an tebraço O aumento de 10 vezes na concentração produz au mento de apenas 4 vezes na absorção A solubilidade no veícu lo é um determinante importante para a absorção percutânea de corticosteroides tópicos Observase aumento acentuado da eficácia quando são usados veículos ideais como demons trado com as novas formulações de dipropionato de betame tasona e diacetato de diflorasona A Tabela 612 agrupa as formulações de corticoides de acordo com sua eficácia relativa aproximada A Tabela 613 lista as principais doenças dermatológicas na ordem de sua responsividade a esses fármacos No primeiro grupo de doen ças corticosteroides de eficácia baixa a média com frequência produzem remissão clínica No segundo grupo geralmente há necessidade de preparações de alta eficácia terapia oclu siva ou ambas Uma vez obtida a remissão todos os esforços TABeLA 612 eficácia relativa de alguns corticosteroides tópicos em diversas formulações Concentração nas preparações comumente usadas Fármaco Concentração nas preparações comumente usadas Fármaco eficácia mínima 01 005 005 0025 005 005 01 0025 Prednicarbato Propionato de fluticasona Desonida Halcinonida1 Desoximetasona1 Flurandrenolida1 Triancinolona acetonida1 Fluocinolona acetonida1 02525 025 01 10 05 02 Hidrocortisona Acetato de metilprednisolona Dexametasona1 Acetato de metilprednisolona Prednisolona Betametasona1 Baixa eficácia 001 001 0025 005 0025 01 003 Fluocinolona acetonida1 Valerato de betametasona1 Fluorometolona1 Dipropionato de alclometasona Triancinolona acetonida1 Pivalato de clocortolona1 Pivalato de flumetasona1 Alta eficácia 005 005 01 025 05 02 005 01 Fluocinonida1 Dipropionato de betametasona1 Ancinonida1 Desoximetasona1 Triancinolona acetonida1 Fluocinolona acetonida1 Diacetato de diflorasona1 Halcinonida1 eficácia intermediária 02 01 01 01 0025 0025 01 Valerato de hidrocortisona Furoato de mometasona Butirato de hidrocortisona Probutato de hidrocortisona Benzoato de betametasona1 Flurandrenolida1 Valerato de betametasona1 eficácia máxima 005 005 005 005 Betametasona dipropionato em veículo otimizado1 Diacetato de diflorasona1 em veículo otimizado Propionato de halobetasol1 Propionato de clobetasol1 1 Corticosteroides fluorados CAPÍTuLo 61 Farmacologia dermatológica 1047 terapêuticos não está bem compreendido O fármaco talvez so lubilize proteínas na superfície celular que mantêm o estrato córneo intacto produzindo assim descamação de restos cera tóticos O ácido salicílico é ceratolítico em concentrações entre 3 e 6 Em concentrações acima de 6 é capaz de destruir tecidos Ácido salicílico OH COOH Há relatos de salicilismo e morte após aplicação tópica Em um adulto 1g de ácido salicílico a 6 aplicado topicamente au mentará em não mais de 05 mgdL a concentração sérica de salicilato o limiar de toxicidade é 30 a 50 mgdL Podem ocor rer níveis séricos mais altos em crianças que portanto correm mais risco de salicilismo Nos casos de intoxicação grave a he modiálise é o tratamento preferencial ver Capítulo 58 É pru dente limitar a quantidade total de ácido salicílico aplicado e a frequência de aplicação Podem ocorrer reações urticariformes e anafiláticas além de eritema multiforme em pacientes alérgi cos a salicilatos O uso tópico pode estar associado a irritação local em inflamações agudas e até mesmo ulceração com o uso em altas concentrações Devese ter cuidado especial ao se usar o fármaco nos membros de pacientes com diabetes melito ou doença vascular periférica ProPilenoglicol O propilenoglicol é bastante usado em formulações tópicas por ser um veículo excelente para compostos orgânicos Tem sido usado isoladamente como agente ceratolítico em concentrações entre 40 e 70 com oclusão plástica ou em gel com ácido sali cílico a 6 Quantidades mínimas da dose aplicada topicamente são absorvidas pelo estrato córneo normal O propilenoglicol ab sorvido por via percutânea é oxidado no fígado a ácido láctico e pirúvico com utilização subsequente no metabolismo geral do organismo Aproximadamente 12 a 45 do agente absorvido é excretado inalterado na urina O propilenoglicol é um ceratolítico eficaz na remoção de fragmentos hiperceratóticos Também é um umectante efe tivo e aumenta a proporção de água no estrato córneo Suas características higroscópicas ajudamno a produzir um gra diente osmótico no estrato córneo e assim maior hidratação das camadas mais externas retirando água das camadas mais internas da pele O propilenoglicol é aplicado sob oclusão por polietileno ou com ácido salicílico a 6 para tratamento de ictiose ceratoder mias palmar e plantar psoríase pitiríase rubra pilar ceratose pilar e líquen plano hipertrófico Em concentrações acima de 10 o propilenoglicol pode ter efeito irritante em alguns pacientes aqueles com derma tite eczematosa talvez sejam mais sensíveis É possível haver dermatite de contato alérgica com o propilenoglicol e reco mendase solução aquosa a 4 de propilenoglicol para teste cutâneo ureiA cArbAmidA A ureia preparada na forma de creme ou de pomada tem efeito amaciante e hidratante sobre o estrato córneo torna cremes e loções menos oleosos e essa propriedade tem sido usada em fórmulas dermatológicas para reduzir a sensação de oleosidade que de outra forma as tornaria desagradáveis Tratase de pó branco cristalino com odor de amônia quando umedecido A ureia é absorvida por via percutânea embora em quanti dade mínima Distribuise predominantemente no espaço ex tracelular e é excretada na urina A ureia é um produto natural do metabolismo e não há possibilidade de toxicidade sistêmica com a aplicação tópica A ureia aumenta o conteúdo de água no estrato córneo pre sumivelmente como resultado de características higroscópicas dessa molécula de ocorrência natural A ureia também é cera tolítica O mecanismo de ação parece envolver alterações na préceratina e na ceratina levando a aumento da solubilização Além disso a ureia é capaz de quebrar ligações de hidrogênio que mantêm intacto o estrato córneo Como umectante a ureia é usada em concentrações entre 2 e 20 na forma de creme ou loção Como agente ceratolí tico é usada a 20 em doenças como ictiose vulgar hiperce ratose de palmas das mãos e solas dos pés xerose e ceratose pilar A ureia tem sido usada em concentrações entre 30 e 50 aplicada à lâmina ungueal para amolecimento da unha antes de avulsão resinA PodofílicA e Podofilox A resina do podofilo um extrato alcoólico de Podophyllum pel tatum também conhecida como raiz de mandrágora ou maçã demaio é usada no tratamento do condiloma acuminado e outras verrugas Tratase de uma mistura de podofilotoxina peltatinaα e β desoxipodofilotoxina dihidropodofilotoxina e outros compostos É solúvel em álcool éter clorofórmio e no composto tintura de benjoim A absorção percutânea da resina de podofilo ocorre par ticularmente nas áreas intertriginosas e quando aplicada em grandes condilomas úmidos É lipossolúvel e portanto dis tribuída em todo o organismo inclusive no sistema nervoso central A principal utilidade da resina de podofilo é no tratamento do condiloma acuminado A podofilotoxina e seus derivados são agentes citotóxicos ativos com afinidade específica para a proteína dos microtúbulos do fuso mitótico A formação nor mal do fuso é impedida e a mitose suspensa na metáfase Para o tratamento do condiloma acuminado recomendase a con centração de 25 da resina de podofilo em tintura de benjoim A aplicação deve ser restrita às verrugas para limitar a quanti dade total de medicamento usada e para evitar que haja erosão intensa nos tecidos adjacentes Ao tratar casos com condilo mas volumosos é prudente limitar a aplicação a seções da área afetada para reduzir a absorção sistêmica O paciente deve ser orientado a remover a formulação 2 a 3 horas após a aplicação uma vez que a reação irritante varia Dependendo da reação in dividual esse período poderá ser estendido a 6 ou 8 horas nas aplicações subsequentes Se com 3 a 5 aplicações não se tiver obtido resolução significativa devese considerar outros méto dos de tratamento CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1053 Em estreita proximidade com as células parietais encon tramse as células endócrinas intestinais denominadas células semelhantes às enterocromafins ECL As células ECL tam bém possuem receptores de gastrina e de acetilcolina que esti mulam a liberação de histamina A histamina ligase ao receptor H2 sobre a célula parietal resultando em ativação da adenililci clase que aumenta a concentração intracelular de monofosfato de adenosina cíclico AMPc e ativa proteínascinase que es timulam a secreção de ácido pela HK Nos seres humanos acreditase que o principal efeito da gastrina sobre a secreção ácida seja mediado indiretamente pela liberação de histamina das células ECL mais do que pela estimulação direta das células parietais Além disso a acetilcolina proporciona uma poderosa estimulação direta das células parietais Antiácidos Os antiácidos são utilizados há séculos no tratamento de pa cientes com dispepsia e doenças ácidopépticas Constituíram a base do tratamento dos distúrbios ácidopépticos até o advento H H H H H Lúmen do fundo gástrico Ácido luminal Lúmen do antro gástrico Peptídeos dietéticos Célula G Célula D Somatostatina Somatostatina Gastrina GRPR Vaso sanguíneo do antro gástrico Antro gástrico Nervo vago préganglionar Nervo vago préganglionar Fundo gástrico Vaso sanguíneo do fundo gástrico Gastrina Gastrina Célula parietal ACh H2R GCCKBR Histamina Histamina Célula ECL M3R M3R GCCKBR AChR H HK K K ATPase Ácido luminal FiGurA 621 Modelo esquemático do controle fisiológico da secreção de íons de hidrogênio ácido pelas células parietais das glândulas do fundo gástrico As células parietais são estimuladas a secretar ácido H pela gastrina que atua no receptor de gastrinaCCKB acetilco lina receptor M3 e histamina receptor H2 O ácido é secretado por meio da membrana canalicular da célula parietal pela bomba de prótons HKATPase no lúmen gástrico A gastrina é secretada pelas células G do antro gástrico nos vasos sanguíneos em resposta à presença de peptídeos dietéticos intraluminais No corpo gástrico a gastrina passa dos vasos sanguíneos para o tecido submucoso das glândulas do fundo gástrico onde se liga a receptores de gastrinaCCKB nas células parietais e nas células semelhantes às enterocromafins ECL O nervo vago estimula os neurônios pósganglionares do sistema nervoso entérico para a liberação de acetilcolina ACh que se liga aos receptores M3 existentes nas células parietais e nas células ECL A estimulação das células ECL pela gastrina receptor de CCKB ou pela acetilcolina re ceptor de M3 estimula a liberação de histamina No antro gástrico a estimulação vagal dos neurônios entéricos pósganglionares intensifica a liberação de gastrina diretamente pela estimulação das células G do antro por meio do peptídeo de liberação de gastrina GRP e indire tamente pela inibição da secreção de somatostatina das células D do antro A secreção de ácido deve ser finalmente suspensa As células D do antro são estimuladas a liberar somatostatina por intermédio da elevação da concentração intraluminal de H e da liberação de CCK na corrente sanguínea pelas células I duodenais em resposta à presença de proteínas e gorduras não ilustradas A ligação da somatostatina aos receptores nas células G adjacentes do antro inibe a liberação adicional de gastrina ATPase bomba de prótons HKATPase CCK col ecistocinina M3R receptores muscarínicos 1054 seÇÃo X Tópicos especiais dos antagonistas dos receptores H2 e dos inibidores da bomba de prótons IBP Continuam sendo usados como remédios de ven da livre para tratamento da pirose e da dispepsia intermitentes Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido clo rídrico gástrico formando sal e água Seu principal mecanismo de ação consiste em reduzir a acidez intragástrica Depois de uma refeição são secretados cerca de 45 mEqh de ácido clorí drico Uma dose única de 156 mEq de antiácido administrada 1 hora depois de uma refeição neutraliza efetivamente o ácido gástrico por um período de até 2 horas Entretanto a capacida de de neutralização do ácido entre diferentes formulações co merciais de antiácidos é bastante variável dependendo de sua velocidade de dissolução comprimido versus líquido hidros solubilidade taxa de reação com ácido e taxas de esvaziamento gástrico O bicarbonato de sódio reage rapidamente com o ácido clorídrico HCl produzindo dióxido de carbono e cloreto de sódio A formação de dióxido de carbono resulta em disten são gástrica e eructações O álcali que não reage é absorvido de imediato podendo causar alcalose metabólica quando admi nistrado em altas doses ou a pacientes com insuficiência renal A absorção de cloreto de sódio pode exacerbar a retenção de líquido em pacientes com insuficiência cardíaca hipertensão e insuficiência renal O carbonato de cálcio é menos solúvel e reage com mais lentidão do que o bicarbonato de sódio com HCl formando dióxido de carbono e cloreto de cálcio CaCl2 À semelhança do bicarbonato de sódio o carbonato de cálcio pode causar eructação ou alcalose metabólica O carbonato de cálcio é utilizado para diversas outras indicações além de suas propriedades antiácidas ver Capítulo 42 O uso de doses ex cessivas de bicarbonato de sódio ou de carbonato de cálcio com derivados do leite contendo cálcio pode levar ao desenvolvi mento de hipercalcemia insuficiência renal e alcalose metabó lica síndrome do leiteálcali As formulações que contêm hidróxido de magnésio ou hi dróxido de alumínio reagem lentamente com o HCl forman do cloreto de magnésio ou cloreto de alumínio e água Como não há produção de gás não ocorre eructação A alcalose me tabólica também é incomum devido à eficiência da reação de neutralização Como os sais de magnésio não absorvidos po dem causar diarreia osmótica e os sais de alumínio podem provocar constipação intestinal esses fármacos costumam ser administrados juntos em formulações comerciais para mini mizar o impacto sobre a função intestinal Tanto o magnésio como o alumínio são absorvidos e excretados pelos rins Por conseguinte os pacientes com insuficiência renal não devem tomar esses fármacos por um longo período de tempo Todos os antiácidos podem afetar a absorção de outras me dicações por causa de sua ligação ao fármaco reduzindo a sua absorção ou do aumento do pH intragástrico com consequente alteração na dissolução ou solubilidade do fármaco em particu lar os fármacos pouco básicos ou ácidos Por conseguinte não se devem administrar antiácidos dentro de 2 horas após a ingestão de doses de tetraciclinas fluoroquinolonas itraconazol e ferro AntAgonistAs dos recePtores h2 Desde a sua introdução na década de 1970 até o início da dé cada de 1990 os antagonistas dos receptores H2 comumente designados como H2bloqueadores foram os fármacos mais prescritos no mundo inteiro ver Usos clínicos Com o reco nhecimento da função desempenhada pelo H pylori na doença ulcerosa que pode ser tratada com terapia antibacteriana apro priada e o advento dos IBP houve um acentuado declínio na prescrição dos bloqueadores H2 Química e farmacocinética São utilizados clinicamente quatro H2antagonistas a cime tidina a ranitidina a famotidina e a nizatidina Esses quatro agentes são absorvidos com rapidez pelo intestino A cimeti dina a ranitidina e a famotidina sofrem metabolismo hepáti co de primeira passagem resultando em biodisponibilidade de cerca de 50 A nizatidina exibe pouco metabolismo de primeira passagem A meiavida sérica dos quatro fármacos varia de 11 a 4 horas entretanto a duração de ação depende da dose administrada Tabela 621 Os H2antagonistas são depurados por uma combinação de metabolismo hepático filtração glomerular e secreção tubular renal É necessário re duzir a dose em pacientes com insuficiência renal moderada a grave e possivelmente insuficiência hepática grave No in divíduo idoso observase um declínio de até 50 na depura ção dos fármacos bem como redução significativa no volume de distribuição N S NH CH2 CH2 CH2 CH3 CH3 HC C N HN Cimetidina NH C TABeLA 621 Comparações clínicas entre bloqueadores dos receptores H2 Fármaco Potência relativa Dose para obter uma inibição de ácido de 50 durante 10 h Dose habitual em caso de úlcera duodenal ou gástrica aguda Dose habitual em caso de doença do refluxo gastresofágico Dose habitual para se prevenir o sangramento relacionado com estresse Cimetidina 1 400800 mg 800 mg ao deitar ou 400 mg 2 dia 800 mg 2 dia Infusão contínua de 50 mgh Ranitidina 410 150 mg 300 mg ao deitar ou 150 mg 2 dia 150 mg 2 dia Infusão contínua de 625 mgh ou 50 mg IV a cada 68 h Nizatidina 410 150 mg 300 mg ao deitar ou 150 mg 2 dia 150 mg 2 dia Não disponível Famotidina 2050 20 mg 40 mg ao deitar ou 20 mg 2 dia 20 mg 2 dia 20 mg IV a cada 12 h CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1055 Farmacodinâmica Os antagonistas dos receptores H2 exibem inibição competitiva nos receptores H2 das células parietais e suprimem a secreção ácida tanto basal como estimulada por uma refeição Figura 622 de modo linear e dependente da dose São altamente seletivos e não afetam os receptores H1 ou H3 ver Capítulo 16 Ocorre também redução do volume de secreção gástrica e da concen tração de pepsina Os antagonistas dos receptores H2 reduzem a secreção de ácido estimulada pela histamina bem como pela gastrina e pe los fármacos colinomiméticos por meio de dois mecanismos Em primeiro lugar a histamina liberada das células ECL pela gastrina ou por estimulação vagal tem a sua ligação ao receptor H2 da célula parietal bloqueada Em segundo lugar a estimu lação direta da célula parietal pela gastrina ou pela ACh exerce um efeito diminuído sobre a secreção de ácido na presença de bloqueio dos receptores H2 A potência dos quatro antagonistas dos receptores H2 varia em mais de 50 vezes Tabela 621 Entretanto quando admi nistrados em doses habituais de prescrição todos inibem 60 a 70 da secreção total de ácido em 24 horas Os antagonistas H2 mostramse particularmente efetivos na inibição da secreção ácida noturna que depende em grande parte da histamina ao passo que exercem impacto moderado sobre a secreção de ácido estimulada pelo alimento que é estimulada pela gastrina pela acetilcolina e pela histamina Por conseguinte o pH intra gástrico noturno e em jejum aumenta para 4 a 5 já o impacto sobre o perfil do pH diurno estimulado pelo alimento é menor As doses recomendadas mantêm uma inibição do ácido de mais de 50 durante 10 horas por esse motivo esses fármacos cos tumam ser administrados 2 vezes ao dia Nas doses disponíveis em formulações de venda livre a duração da inibição do ácido é de menos de 6 horas usos clínicos Os antagonistas dos receptores H2 continuam sendo prescritos porém estão sendo substituídos de maneira uniforme por IBP ver adiante na maioria das indicações clínicas Entretanto as preparações de H2antagonistas de venda livre ainda são muito usadas pelo público 1 Doença do refluxo gastresofágico DRGE Os pacientes com pirose ou dispepsia pouco frequentes menos de 3 vezes por semana podem tomar antiácidos ou antagonistas H2 de modo intermitente Como proporcionam uma rápida neutra lização do ácido os antiácidos produzem alívio sintomático mais rápido do que os antagonistas dos receptores H2 Todavia o efeito dos antiácidos é de curta duração 1 a 2 horas em com paração com os antagonistas H2 6 a 10 horas Os antagonis tas dos receptores H2 podem ser tomados de modo profilático antes das refeições com o intuito de reduzir a probabilidade de pirose A pirose de ocorrência frequente é mais bem tratada com antagonistas H2 duas vezes ao dia Tabela 621 ou IBP Em pacientes com esofagite erosiva cerca de 50 dos pacientes com DRGE os antagonistas dos receptores H2 pruduzem ci catrização em menos de 50 dos pacientes Por esse motivo os IBP são preferidos devido à sua inibição ácida superior 2 Doença ulcerosa péptica Os IBP substituíram em grande parte os antagonistas dos receptores H2 no tratamento da doen ça ulcerosa péptica aguda Entretanto os H2antagonistas ainda são utilizados algumas vezes A supressão noturna da secreção de ácido pelos H2antagonistas permite uma cicatrização efetiva da úlcera na maioria dos pacientes com úlceras gástricas e duo denais não complicadas Por conseguinte todos os fármacos podem ser administrados uma vez ao dia ao deitar resultando em taxas de cicatrização das úlceras de cerca de 80 a 90 de pois de 6 a 8 semanas de terapia Para os pacientes com úlceras Desjejum Café Almoço Chá Jantar Ceia 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Acidez mediana por hora mmol litro 1 9h 12h 15h 18h 21h Hora do dia 24h 3h Bloqueador H2 PPI Ácido controle 6h 8h FiGurA 622 Acidez intragástrica mediana de 24 horas antes do tratamento em vermelho e depois de 1 mês de tratamento com ranitidina 150 mg 2 vezes ao dia em azul bloqueador H2 ou omeprazol 20 mg 1 vez ao dia na cor verde IBP Os antagonistas dos receptores H2 exer cem acentuado efeito sobre a secreção noturna de ácido porém têm apenas efeito modesto sobre a secreção estimulada por uma refeição Os inibidores da bomba de prótons IBP suprimem bastante a secreção de ácido noturna e estimulada por uma refeição Dados de LanzonMiller S et al Twentyfourhour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole Aliment Pharmacol Ther 19871239 1056 seÇÃo X Tópicos especiais causadas por ácido acetilsalicílico ou outros AINE o AINE deve ser interrompido Se houver necessidade de continuar a administração de AINE por razões clínicas apesar de ulceração ativa devese administrar um IBP em lugar de uma antagonista H2 para promover de modo mais seguro a cicatrização da úl cera Para pacientes com úlceras pépticas agudas causadas pelo H pylori os antagonistas dos receptores H2 não desempenham mais uma função terapêutica significativa O H pylori deve ser tratado com um ciclo de terapia de 10 a 14 dias incluindo um IBP e dois antibióticos ver adiante 3 Dispepsia não ulcerosa Os antagonistas dos receptores H2 são comumente usados como fármacos de venda livre ou ad quiridos com prescrição para o tratamento da dispepsia inter mitente não causada por úlcera péptica Entretanto nunca foi possível demonstrar de modo convincente o benefício desses fármacos em comparação com o placebo 4 Prevenção do sangramento da gastrite relacionada com estresse Ocorre sangramento clinicamente importante de erosões ou úlceras do trato gastrintestinal superior em 1 a 5 dos pacientes em estado crítico devido ao comprometimento dos mecanismos de defesa da mucosa causado pela perfusão deficiente Embora a maioria dos pacientes em estado crítico tenha uma secreção de ácido normal ou diminuída numerosos estudos mostraram que os agentes que aumentam o pH intra gástrico antagonistas dos receptores H2 ou IBP reduzem a in cidência de sangramento clinicamente significativo Todavia o fármaco ideal ainda não está bem definido Para pacientes sem sonda nasoentérica ou com íleo significativo os antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa são preferíveis aos IBP intravenosos devido à sua eficácia comprovada e menor custo As infusões contínuas de antagonistas dos receptores H2 são em geral preferidas às infusões em bolo visto que produzem uma elevação mais consistente e duradoura do pH intragástrico efeitos colaterais Os antagonistas dos receptores H2 são fármacos extremamente seguros São observados efeitos colaterais em menos de 3 dos pacientes que consistem em diarreia cefaleia fadiga mialgias e constipação intestinal Alguns estudos sugerem que os antagonis tas dos receptores H2 intravenosos ou os IBP podem aumentar o risco de pneumonia hospitalar em pacientes em estado crítico Podem ocorrer alterações do estado mental confusão alu cinações agitação com a administração de antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa particularmente em pacien tes na unidade de terapia intensiva ou que são idosos ou que apresentam disfunção renal ou hepática Esses eventos podem ser mais comuns com o uso de cimetidina Raramente ocorrem alterações do estado mental em pacientes ambulatoriais A cimetidina inibe a ligação da dihidrotestosterona aos receptores de androgênio inibe o metabolismo do estradiol e aumenta os níveis séricos de prolactina Quando usada em longo prazo ou em altas doses pode causar ginecomastia ou impotência nos homens e galactorreia nas mulheres Esses efei tos são específicos da cimetidina e não ocorrem com os outros antagonistas dos receptores H2 Embora não exerçam nenhum efeito prejudicial conhecido sobre o feto os H2antagonistas atravessam a placenta Por con seguinte não devem ser administrados a mulheres grávidas a não ser que isso seja absolutamente necessário Os antagonistas dos receptores H2 são secretados no leite materno e por isso podem afetar os lactentes amamentados ao seio Os antagonistas dos receptores H2 raramente podem causar discrasias sanguíneas O bloqueio dos receptores H2 cardíacos pode causar bradicardia porém esse evento raras vezes tem importância clínica A infusão intravenosa rápida pode causar bradicardia e hipotensão por meio do bloqueio dos receptores H2 cardíacos Por esse motivo as injeções intravenosas devem ser administradas durante 30 minutos Os antagonistas dos re ceptores H2 quase nunca causam anormalidades reversíveis na bioquímica hepática interações medicamentosas A cimetidina interfere em diversas vias hepáticas importantes do metabolismo de fármacos pelo citocromo P450 inclusive as catalisadas por CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 e CYP3A4 ver Capítulo 4 Por conseguinte as meiasvidas dos fármacos me tabolizados por essas vias podem ser prolongadas A ranitidina ligase com uma afinidade 4 a 10 vezes menor do que a cime tidina ao citocromo P450 Observase uma interação insignifi cante com a nizatidina e com a famotidina Os antagonistas dos receptores H2 competem com a creati nina e com certos fármacos p ex procainamida por sua se creção tubular renal Todos esses fármacos à exceção da famo tidina inibem o metabolismo gástrico de primeira passagem do etanol particularmente nas mulheres Embora a importância disso seja controversa o aumento da biodisponibilidade do eta nol pode resultar em níveis sanguíneos aumentados de etanol inibidores dA bombA de Prótons ibP Desde a sua introdução no final da década de 1980 esses agentes inibidores eficazes da secreção de ácido assumiram a principal função no tratamento dos distúrbios ácidopépticos Hoje em dia os IBP estão entre os fármacos mais amplamente prescritos no mundo inteiro em virtude de sua notável eficácia e segurança Química e farmacocinética Seis IBP estão disponíveis para uso clínico omeprazol eso meprazol lansoprazol dexlansoprazol rabeprazol e panto prazol Todos são benzimidazólicos substituídos que se asse melham aos antagonistas dos receptores H2 na sua estrutura Figura 623 mas que apresentam um mecanismo de ação totalmente diferente O omeprazol e o lanzoprazol são mistu ras racêmicas dos isômeros R e S O esomeprazol é o isômero S do omeprazol ao passo que o dexlansoprazol é o isômero R do lansoprazol Todos esses fármacos estão disponíveis em for mulações orais O esomeprazol e o pantoprazol também estão disponíveis em formulações intravenosas Tabela 622 Os IBP são administrados como profármacos inativos Para proteger o profármaco ácidolábil de sua rápida destruição no lúmen gástrico os produtos orais são formulados para liberação tardia na forma de cápsulas ou comprimidos de revestimento entérico resistentes a ácido Após passar pelo estômago e alcan çar o lúmen intestinal alcalino o revestimento entérico dissolve se e o profármaco é absorvido Para crianças ou pacientes com disfagia ou com sondas de alimentação enteral as formulações em cápsulas mas não os comprimidos podem ser abertas e os microgrânulos misturados com suco de maçã ou de laranja ou com alimentos moles O esomeprazol o omeprazol e o pantopra zol também estão disponíveis em suspensões orais O lansoprazol está disponível na forma de comprimido que se desintegra na CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1057 boca já o rabeprazol está disponível em uma formulação que pode ser polvilhada no alimento O omeprazol também está disponível em pó cápsula ou envelope contendo bicarbonato de sódio 1100 a 1680 de NaHCO3 304 a 460 mg de sódio para proteger o fármaco desnudo sem revestimento entérico da degradação pelo ácido Quando administrada com estômago vazio por via oral ou tuboenteral essa suspensão tem liberação imediata resultando em rápida absorção do omeprazol Tmáx 30 minutos e início da inibição do ácido Os IBP são bases fracas lipofílicas pKa de 4 a 5 que após absorção intestinal sofrem rápida difusão pelas membranas li pídicas para dentro dos compartimentos acidificados p ex ca nalículo das células parietais O profármaco é protonado com rapidez no interior do canalículo e concentrado em mais de 1000 vezes por retenção de HendersonHasselbalch ver Capí tulo 1 Nesse local sofre rápida conversão molecular na forma ativa um cátion de sulfonamida tiofílico reativo que estabele ce uma ligação de dissulfeto covalente com a HKATPase inativando de modo irreversível a enzima A farmacocinética dos IBP disponíveis é apresentada na Tabela 622 O omeprazol de liberação imediata tem um início mais rápido de inibição do ácido do que outras formulações orais Embora as diferenças nos perfis farmacocinéticos possam afetar a velocidade de início e a duração da inibição do ácido nos primeiros dias de terapia são de pouca importância clínica com a administração diária contínua A biodisponibilidade de todos os fármacos é reduzida a aproximadamente 50 pelo alimento por conseguinte os fármacos devem ser administrados com o estômago vazio Em jejum apenas 10 das bombas de prótons secretam ativamente ácido e são suscetíveis à inibição Os IBP devem ser administrados cerca de 1 hora antes de uma refeição normalmente no desjejum de modo que a concentração sérica máxima coincida com a atividade máxima de secreção da bom ba de prótons Os fármacos apresentam meiavida sérica curta de cerca de 15 hora todavia a duração da inibição da secreção de ácido alcança 24 horas em virtude da inativação irreversí vel da bomba de prótons São necessárias pelo menos 18 horas para a síntese de novas moléculas da bomba de HKATPase Como nem todas as bombas de prótons são inativadas com a primeira dose da medicação são necessários 3 a 4 dias de medi cação diária para se alcançar todo o potencial inibidor de ácido De forma semelhante após a interrupção do uso do fármaco o retorno completo da secreção de ácido leva 3 a 4 dias Os IBP sofrem rápido metabolismo hepático e sistêmico de primeira passagem e apresentam depuração renal insignificante Não há necessidade de redução da dose em pacientes com insu ficiência renal ou com doença hepática leve a moderada entre tanto deve ser considerada em pacientes que apresentam grave O S H N N N CH2 OCH3 OCH3 OCF2H O S Na N N N CH2 O CH2 O CH3 CH2 CH2 CH3 O S H N N N CH2 CH3 CH3 OCH3 OCH3 O CH2 CF3 O S H N N N CH2 CH3 Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol FiGurA 623 Estrutura molecular dos inibidores da bomba de prótons omeprazol lansoprazol pantoprazol e sal sódico do rabeprazol O omeprazol e o esomeprazol possuem a mesma estrutura química ver texto TABeLA 622 Farmacocinética dos inibidores da bomba de prótons Fármaco pKa Biodisponibilidade t12 h Tmáx h Dose habitual em caso de úlcera péptica ou DrGe Omeprazol 4 4065 051 13 2040 mgdia Esomeprazol 4 80 15 16 2040 mgdia Lansoprazol 4 80 12 17 30 mgdia Dexlansoprazol 4 ND 12 5 3060 mgdia Pantoprazol 39 77 119 254 40 mgdia Rabeprazol 5 52 12 31 20 mgdia DRGE doença do refluxo gastresofágico ND dados não disponíveis 1058 seÇÃo X Tópicos especiais comprometimento hepático Apesar da existência de outras bom bas de prótons no organismo a HKATPase parece ocorrer apenas nas células parietais e mostrase distinta de outras enzimas transportadoras de H em nível tanto estrutural como funcional As formulações intravenosas de esomeprazol e pantopra zol possuem características semelhantes às dos fármacos orais Quando administrados a um paciente em jejum esses fármacos inativam as bombas de ácido que estão em secreção ativa po rém não exercem nenhum efeito sobre as bombas que se encon tram em vesículas não secretoras quiescentes Como a meia vida de uma única injeção da formulação intravenosa é curta a secreção de ácido retorna dentro de várias horas à medida que as bombas passam das tubulovesículas para a superfície canali cular Por conseguinte para se obter uma inibição máxima du rante as primeiras 24 a 48 horas de tratamento as formulações intravenosas precisam ser administradas na forma de infusão contínua ou de injeções intravenosas diretas repetidas Ainda não foi estabelecida a dose ideal dos IBP por via intravenosa para obter um bloqueio máximo nos pacientes em jejum Do ponto de vista farmacocinético os IBP são fármacos ideais apresentam meiavida sérica curta são concentrados e ativados próximo de seu local de ação e têm longa duração de ação Farmacodinâmica Diferentemente dos antagonistas dos receptores H2 os IBP ini bem a secreção tanto em jejum como estimulada por uma re feição visto que eles bloqueiam a via comum final de secreção de ácido a bomba de prótons Quando administrados em doses convencionais os IBP inibem 90 a 98 da secreção de ácido em 24 horas Figura 622 Quando administrados em doses equi valentes os diferentes agentes exibem pouca diferença na sua eficácia clínica Em um estudo cruzado de pacientes submeti dos a terapia em longo prazo com cinco IBP o pH intragástrico médio de 24 horas variou de 33 pantoprazol 40 mg a 4 eso meprazol 40 mg e o número médio de horas durante as quais o pH foi superior a 4 variou de 101 pantoprazol 40 mg a 14 esomeprazol 40 mg Embora se disponha de uma formulação de liberação tardia do dexlansoprazol que resulta em Tmáx mais longo e maior AUC do que outros IBP ele parece ser compará vel a outros agentes na sua capacidade de suprimir a secreção de ácido Isso se deve ao fato de que a supressão de ácido depende mais da inativação irreversível da bomba de prótons do que da farmacocinética dos diferentes agentes usos clínicos 1 Doença do refluxo gastresofágico Os IBP constituem os agentes mais eficazes para o tratamento da doença do refluxo não erosiva e erosiva das complicações esofágicas da doença do refluxo estenose péptica ou esôfago de Barrett e das manifes tações extraesofágicas da doença do refluxo A administração de uma única dose ao dia proporciona alívio efetivo dos sintomas e leva à cicatrização tecidual em 85 a 90 dos pacientes Até 15 dos pacientes necessitam de dose 2 vezes ao dia Os sintomas da DRGE sofrem recidiva em mais de 80 dos pacientes dentro de seis meses após a interrupção de um IBP Para pacientes com esofagite erosiva ou com complicações eso fágicas é habitualmente necessária uma terapia de manutenção diária em longo prazo com uma dose integral ou metade da dose do IBP Muitos pacientes com DRGE não erosiva podem ser tratados com sucesso com ciclos intermitentes de IBP ou de antagonistas dos receptores H2 usados quando necessário para os sintomas recorrentes Na prática clínica muitos pacientes com DRGE sintomática são tratados de modo empírico com medicações sem endosco pia prévia isto é sem se saber se o paciente apresenta doença do refluxo erosiva ou não erosiva O tratamento empírico com IBP proporciona alívio sintomático duradouro em 70 a 80 dos pacientes em comparação com 50 a 60 daqueles tratados com antagonistas H2 Devido a uma redução recente de custo os IBP passaram a ser usados cada vez mais como tratamento de primeira linha para pacientes com DRGE sintomática A supressão duradoura da secreção de ácido com IBP adminis trados duas vezes ao dia durante pelo menos três meses é utiliza da no tratamento das complicações extraesofágicas da doença do refluxo asma tosse crônica laringite e dor torácica não cardíaca 2 Doença ulcerosa péptica Em comparação com os antago nistas dos receptores H2 os IBP proporcionam alívio mais rápido dos sintomas e cicatrização também mais rápida das úlceras no caso das úlceras duodenais e em menor grau das úlceras gástri cas Todos os IBP produzem cicatrização de mais de 90 das úl ceras duodenais dentro de quatro semanas e cicatrização de uma porcentagem semelhante de úlceras gástricas em 6 a 8 semanas a Úlceras associadas ao H pylori Para as úlceras associadas a H pylori existem duas metas terapêuticas a cicatrização da úlce ra e a erradicação do microrganismo Os esquemas mais efetivos para a erradicação do H pylori consistem em associações de dois antibióticos e um IBP Os IBP promovem a erradicação do H pylori por meio de vários mecanismos propriedades antimicro bianas diretas de menor importância e por meio de elevação do pH intragástrico redução das concentrações inibitórias mí nimas dos antibióticos contra H pylori O melhor esquema de tratamento consiste em um esquema de 14 dias de terapia trípli ce um IBP duas vezes ao dia claritromicina 500 mg duas vezes ao dia e amoxicilina 1 g duas vezes ao dia ou metronidazol 500 mg duas vezes ao dia Uma vez completada a terapia tríplice o IBP deve ser mantido uma vez ao dia para um total de 4 a 6 semanas a fim de assegurar uma cicatrização completa da úlce ra De modo alternativo um tratamento sequencial de 10 dias consistindo em um IBP nos dias 1 a 5 duas vezes ao dia mais amoxilicina 1 g duas vezes ao dia seguido nos dias 6 a 10 de 5 dias adicionais de um IBP duas vezes ao dia mais claritromicina 500 mg duas vezes ao dia e tinidazol 500 mg duas vezes ao dia demonstrou ser um esquema de tratamento altamente eficaz b Úlceras associadas ao uso de AINE Para pacientes com úlceras causadas por ácido acetilsalicílico ou outros AINE os antagonistas dos receptores H2 ou os IBP proporcionam uma rápida cicatrização das úlceras contanto que o AINE seja sus penso Todavia o uso contínuo do AINE compromete a cicatri zação da úlcera Em pacientes com úlceras induzidas por AINE que necessitam de terapia continuada com esses fármacos o tratamento com um IBP uma ou duas vezes ao dia promove de modo mais confiável a cicatrização das úlceras Verificase o desenvolvimento de ulceração péptica assinto mática em 10 a 20 dos indivíduos em uso frequente de AINE e surgem complicações relacionadas com a úlcera sangra mento perfuração em 1 a 2 dos indivíduos por ano Os IBP quando administrados uma vez ao dia são efetivos na redução da incidência de úlceras e suas complicações em pacientes em uso de ácido acetilsalicílico ou de outros AINE c Prevenção da recorrência de sangramento das úlceras pépticas Em pacientes que apresentam sangramento gastrin testinal agudo em consequência de úlceras pépticas ocorre um aumento no risco de sangramento recorrente de úlceras que CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1059 possuem um vaso sanguíneo visível ou um coágulo aderente A recorrência do sangramento nesse subgrupo de úlceras de alto risco é significativamente reduzida com IBP administrados du rante 3 a 5 dias na forma de terapia oral em altas doses p ex omeprazol 40 mg VO 2dia ou de infusão intravenosa con tínua Acreditase que a presença de um pH intragástrico acima de 6 possa aumentar a coagulação e a agregação plaquetária A dose ideal do IBP por via intravenosa necessária para alcançar e manter esse nível de inibição quase completa de ácido não é conhecida entretanto recomendase comumente a adminis tração inicial de injeção intravenosa direta de esomeprazol ou pantoprazol 80 mg seguida de infusão constante 8 mgh 3 Dispepsia não ulcerosa Os IBP exibem eficácia modesta no tratamento da dispepsia não ulcerosa produzindo resulta dos benéficos em 10 a 20 mais pacientes do que o placebo Apesar de seu uso para essa indicação a superioridade dos IBP em relação aos antagonistas dos receptores H2 ou até mesmo ao placebo não foi demonstrada de modo conclusivo 4 Prevenção do sangramento da mucosa relacionado com estresse Conforme discutido anteriormente ver Antago nistas dos receptores H2 os IBP administrados por via oral por sonda nasogástrica ou por infusão intravenosa podem ser usados para reduzir o risco de sangramento clinicamente signi ficativo da mucosa relacionado com estresse em pacientes em estado crítico O único IBP aprovado pela FDA para essa indi cação é uma formulação de omeprazol oral de liberação ime diata que é administrada por sonda nasogástrica duas vezes ao dia no primeiro dia e em seguida uma vez ao dia Embora não tenham sido aprovadas para essa indicação outras formulações de IBP em suspensão esomeprazol omeprazol pantoprazol também podem ser usadas Para pacientes com sondas nasoen téricas as suspensões de IBP podem ser preferidas aos antago nistas dos receptores H2 intravenosos ou aos IBP devido a sua eficácia comparável menor custo e facilidade de administração No caso de pacientes sem sonda nasoentérica ou com íleo significativo os antagonistas dos receptores H2 por via intra venosa são preferidos aos IBP intravenosos em virtude de sua eficácia comprovada Embora os IBP sejam cada vez mais utili zados não foram conduzidos ensaios clínicos controlados para demonstrar a sua eficácia ou dose ideal 5 Gastrinoma e outros distúrbios de hipersecreção Os pa cientes com gastrinomas isolados são mais bem tratados com ressecção cirúrgica Em pacientes com gastrinomas metastáti cos ou não ressecáveis a hipersecreção maciça de ácido resulta em ulceração péptica esofagite erosiva e má absorção Antiga mente esses pacientes eram submetidos à vagotomia e necessi tavam de doses extraordinariamente altas de antagonistas dos receptores H2 que ainda resultavam em supressão subideal da secreção de ácido Com os IBP é possível obter uma excelen te supressão do ácido em todos os pacientes A dose é titulada para reduzir o débito de ácido basal a menos de 5 a 10 mEqh As doses típicas de omeprazol são de 60 a 120 mgdia efeitos colaterais 1 Gerais Os IBP são extremamente seguros Foi relatada a ocorrência de diarreia cefaleia e dor abdominal em 1 a 5 dos pacientes embora a frequência desses eventos esteja apenas um pouco aumentada em comparação com o placebo Foram rela tados casos crescentes de nefrite intersticial aguda Os IBP não são teratogênicos em modelos animais entretanto a sua segu rança durante a gravidez ainda não foi estabelecida 2 Nutrição O ácido é importante para a liberação da vitamina B12 dos alimentos Observase uma pequena redução na absorção oral de cianocobalamina durante a inibição da bomba de pró tons resultando potencialmente em níveis subnormais de vita mina B12 com tratamento prolongado O ácido também promove a absorção de minerais ligados a alimentos ferro não hêmico sais insolúveis de cálcio magnésio Vários estudos de controle de casos sugeriram um aumento modesto no risco de fratura de quadril em pacientes em uso prolongado de IBP em compara ção com controles em condições equivalentes Embora não se tenha comprovado uma relação causal os IBP podem reduzir a absorção de cálcio ou inibir a função dos osteoclastos Ao mesmo tempo em que se aguardam estudos adicionais os pacientes que necessitam de tratamento em longo prazo com IBP particular mente aqueles com fatores de risco para osteoporose devem ter a sua densidade óssea monitorada e receber suplementos de cál cio Foram relatados casos de hipomagnesemia grave e potencial mente fatal com hipocalcemia secundária devido ao uso de IBP entretanto o mecanismo de ação envolvido não é conhecido 3 Infecções respiratórias e entéricas O ácido gástrico atua como importante barreira à colonização e à infecção do estô mago e do intestino por bactérias ingeridas São detectados au mentos nas concentrações gástricas de bactérias em pacientes em uso de IBP porém a sua importância clínica não é conheci da Alguns estudos relataram um risco aumentado de infecções respiratórias adquiridas na comunidade e de pneumonia hospi talar entre pacientes em uso de IBP Existe um aumento de 2 a 3 vezes no risco de infecção por Clostridium difficile hospitalar e adquirida na comunidade nos pacientes em uso de IBP Observase também um pequeno au mento no risco de outras infecções entéricas p ex Salmonella Shigella E coli Campylobacter que deve ser considerado quando o indivíduo viaja para países subdesenvolvidos 4 Problemas potenciais devido a um aumento dos níveis séricos de gastrina Os níveis de gastrina são regulados pela acidez intragástrica A supressão de ácido altera a inibição nor mal por retroalimentação de modo que ocorre um aumen to mediano de 15 a 2 vezes nos níveis séricos de gastrina em pacientes que utilizam IBP Embora permaneçam dentro dos limites normais na maioria dos pacientes os níveis de gastri na ultrapassam 500 pgmL normal 100 pgmL em 3 dos casos Com a interrupção do fármaco os níveis normalizamse dentro de 4 semanas A elevação dos níveis séricos de gastri na estimula a hiperplasia das células ECL e das parietais o que pode causar hipersecreção de rebote transitória de ácido com aumento da dispepsia ou pirose após a interrupção do fármaco que regride dentro de 2 a 4 semanas após a normalização da secreção de gastrina e de ácido Em fêmeas de ratos às quais se administram IBP por períodos prolongados de tempo a hiper gastrenemia levou ao desenvolvimento de tumores carcinoides gástricos em áreas de hiperplasia das células ECL Embora os seres humanos que tomam IBP por um longo período também possam exibir hiperplasia das células ECL não foi documenta da a formação de tumores carcinoides No momento atual não se recomenda a monitoração rotineira dos níveis séricos de gas trina em pacientes submetidos à terapia prolongada com IBP 5 Outros problemas potenciais devido à diminuição da acidez gástrica Entre pacientes infectados por H pylori a supressão de ácido em longo prazo resulta em aumento da in flamação crônica no corpo gástrico e diminuição da inflamação no antro Surgiram preocupações quanto à possibilidade de a 1060 seÇÃo X Tópicos especiais inflamação gástrica aumentada acelerar a atrofia das glândulas gástricas gastrite atrófica e o desenvolvimento de metaplasia intestinal fatores de risco conhecidos em caso de adenocarci noma gástrico O Gastrointestinal Advisory Committee especial da FDA concluiu que não há evidências de que a terapia prolon gada com IBP possa produzir o tipo de gastrite atrófica gastrite atrófica multifocal ou de metaplasia intestinal que é associado a um risco aumentado de adenocarcinoma Não se recomenda a realização de um teste de rotina para H pylori em pacientes que necessitam de tratamento prolongado com IBP A terapia em longo prazo com IBP está associada ao desenvolvimento de pó lipos pequenos e benignos das glândulas do fundo gástrico em um pequeno número de pacientes que podem desaparecer após a interrupção do fármaco e cuja importância clínica é incerta interações medicamentosas A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção dos fárma cos cuja biodisponibilidade é afetada pela acidez intragástrica como cetoconazol itraconazol digoxina e atazanavir Todos os IBP são metabolizados pelos citocromos P450 hepáticos incluindo CYP2C19 e CYP3A4 Em virtude das meiasvidas curtas dos IBP as interações medicamentosas clinicamente sig nificativas são raras O omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina do diazepam e da fenitoína O esomeprazol tam bém pode diminuir o metabolismo do diazepam O lansopra zol pode intensificar a depuração da teofilina O rabeprazol e o pantoprazol não têm interações medicamentosas significativas A FDA divulgou um alerta sobre uma interação adver sa potencialmente importante entre o clopidogrel e os IBP O clopidogrel é um profármaco cuja ativação exige a isoenzima hepática P450 CYP2C19 que também está envolvida em graus variáveis no metabolismo dos IBP particularmente o omepra zol o esomeprazol o lansoprazol e o dexlansoprazol Por con seguinte os IBP podem reduzir a ativação do clopidogrel e sua ação antiplaquetária em alguns pacientes Vários estudos re trospectivos de grande porte relataram uma incidência aumen tada de eventos cardiovasculares graves em pacientes em uso de clopidogrel e IBP Por outro lado três estudos clínicos rando mizados prospectivos de menor porte não detectaram um risco aumentado Enquanto se aguarda outros estudos os IBP só de vem ser prescritos a pacientes em uso de clopidogrel se houver um risco aumentado de sangramento gastrintestinal ou se a sua administração for necessária para DRGE crônica ou doença ul cerosa péptica caso em que são preferidos agentes com inibição mínima da CYP2C19 pantoprazol ou rabeprazol FárMACos ProTeTores DA MuCosA A mucosa gastroduodenal desenvolveu vários mecanismos de defesa para se proteger contra os efeitos nocivos do ácido e da pepsina Tanto o muco como as junções firmes entre células epiteliais restringem a difusão retrógrada de ácido e de pepsi na A secreção epitelial de bicarbonato estabelece um gradien te de pH dentro da camada mucosa em que o pH varia de 7 na superfície da mucosa até 1 a 2 no lúmen gástrico O fluxo sanguíneo transporta o bicarbonato e os nutrientes essenciais para as células da superfície As áreas de lesão do epitélio são rapidamente reparadas por restituição um processo em que a migração de células do colo da glândula leva ao fechamento de pequenas erosões restabelecendo a integridade do epitélio As prostaglandinas da mucosa parecem importantes ao esti mularem a secreção de muco e de bicarbonato bem como o fluxo sanguíneo da mucosa Dispõese de diversos agentes que potencializam esses mecanismos de defesa da mucosa para a prevenção e para o tratamento dos distúrbios ácidopépticos sucrAlfAto Química e farmacocinética O sucralfato é um sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado Em água ou soluções ácidas forma uma pasta viscosa e de consistência firme que se liga seletivamente às úlceras e erosões por um período de até 6 horas O sucralfato apresenta solubilidade limitada e sofre decomposição em sulfa to de sacarose de carga fortemente negativa e sal de alumínio Menos de 3 do fármaco intacto e alumínio são absorvidos pelo trato intestinal ao passo que o restante é excretado nas fezes Farmacodinâmica Diversos efeitos benéficos foram atribuídos ao sucralfato po rém o mecanismo preciso de ação ainda não está bem escla recido Acreditase que o sulfato de sacarose de carga negativa ligase a proteínas de carga positiva na base das úlceras ou das erosões formando uma barreira física que restringe qualquer lesão cáustica adicional e que estimula a secreção de prostaglan dinas e de bicarbonato pela mucosa usos clínicos O sucralfato é administrado em uma dose de 1 g quatro vezes ao dia com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes das re feições No momento os usos clínicos do fármaco são limita dos O sucralfato administrado na forma de massa semifluida por meio de sonda nasogástrica diminui a incidência de san gramento gastrintestinal superior clinicamente significativo em pacientes em estado crítico hospitalizados na unidade de tera pia intensiva embora seja um pouco menos efetivo do que os antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa O sucralfa to continua sendo usado por muitos médicos na prevenção do sangramento relacionado com estresse devido à preocupação de que os tratamentos inibidores da secreção de ácido antiáci dos antagonistas dos receptores H2 e IBP possam aumentar o risco de pneumonia hospitalar efeitos colaterais Como não é absorvido o sucralfato é praticamente desprovido de efeitos adversos sistêmicos Ocorre constipação intestinal em 2 dos pacientes em razão do sal de alumínio Devido à absorção de uma pequena quantidade de alumínio o sucralfa to não deve ser usado por períodos prolongados em pacientes com insuficiência renal interações medicamentosas O sucralfato pode ligarse a outras medicações comprometen do a sua absorção Análogos dAs ProstAglAndinAs Química e farmacocinética A mucosa gastrintestinal humana sintetiza diversas prostaglan dinas ver Capítulo 18 sendo as principais as prostaglandinas 1062 seÇÃo X Tópicos especiais aferentes extrínsecos estimulando a ocorrência de náusea vô mitos ou dor abdominal A serotonina também estimula os receptores 5HT1P submucosos dos nervos aferentes primários intrínsecos NAPI que contêm o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP e a acetilcolina e que se projetam para interneurônios do plexo mioentérico Os receptores 5HT4 sobre os terminais présinápticas dos NAPI parecem intensifi car a liberação de CGRP ou de acetilcolina Os interneurônios mioentéricos são importantes no controle do reflexo peristálti co promovendo a liberação de mediadores excitatórios proxi malmente e de mediadores inibitórios distalmente A motilina pode estimular diretamente os neurônios excitatórios ou as células musculares A dopamina atua como neurotransmissor inibitório no trato gastrintestinal diminuindo a intensidade das contrações esofágicas e gástricas Apesar da existência de pelo menos 14 subtipos de recepto res de 5HT o desenvolvimento de fármacos 5HT para aplica ção gastrintestinal concentrouse até o momento em antago nistas dos receptores 5HT3 e agonistas dos receptores 5HT4 Esses fármacos que exercem efeitos sobre a motilidade gas trintestinal e sobre a sensação aferente visceral são discutidos nas seções Fármacos usados na síndrome do intestino irritável e Fármacos antieméticos Os outros fármacos que atuam nos receptores de 5HT são discutidos nos Capítulos 16 29 e 30 fármAcos colinomiméticos Os agonistas colinomiméticos como o betanecol estimulam os receptores M3 muscarínicos nas células musculares e nas si napses do plexo mioentérico ver Capítulo 7 O betanecol foi utilizado no passado para o tratamento da DRGE e da gastro paresia Em virtude dos múltiplos efeitos colinérgicos e como resultado do advento de agentes menos tóxicos o betanecol é hoje raramente utilizado O inibidor da acetilcolinesterase neostigmina pode aumentar o esvaziamento gástrico do intes tino delgado e do cólon A neostigmina intravenosa é usada para o tratamento de pacientes hospitalizados com distensão aguda do intestino grosso conhecida como pseudobstrução colônica aguda ou síndrome de Ogilvie A administração de 2 mg resulta em evacuação colônica imediata de flato e fezes na maioria dos pacientes Os efeitos colinérgicos incluem salivação excessiva náuseas vômitos diarreia e bradicardia metocloPrAmidA e domPeridonA A metoclopramida e a domperidona são antagonistas dos re ceptores dopamínicos D2 No trato gastrintestinal a ativação dos receptores de dopamina inibe a estimulação colinérgica do músculo liso acreditase que o bloqueio desse efeito constitui o principal mecanismo procinético de ação desses fármacos Esses fármacos aumentam a amplitude peristáltica do esôfago elevam a pressão do esfíncter esofágico inferior e aceleram o esvazia mento gástrico porém não exercem nenhum efeito sobre a mo tilidade do intestino delgado ou do cólon A metoclopramida e a domperidona também bloqueiam os receptores dopamínicos D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo área postrema resultando em poderosa ação antináusea e antiemética usos clínicos 1 Doença do refluxo gastresofágico A metoclopramida está disponível para uso clínico nos Estados Unidos a domperidona é encontrada em muitos outros países Esses fármacos são algumas vezes utilizados no tratamento da DRGE sintomática porém não se mostram efetivos para pacientes com esofagite erosiva Em vir tude da eficácia e segurança superiores dos agentes antissecretores no tratamento da pirose os fármacos procinéticos são usados so bretudo em associação com fármacos antissecretores em casos de pacientes com regurgitação ou pirose refratária 2 Comprometimento do esvaziamento gástrico Esses fármacos são amplamente usados no tratamento de pacientes com esvaziamento gástrico tardio devido a distúrbios pós cirúrgicos vagotomia antrectomia e gastroparesia diabética A metoclopramida é algumas vezes administrada a pacientes hospitalizados para facilitar a introdução de sondas de alimen tação nasoentéricas do estômago para o duodeno 3 Dispepsia não ulcerosa Esses fármacos levam a uma me lhora sintomática em um pequeno número de pacientes com dispepsia crônica 4 Prevenção dos vômitos Em virtude de sua poderosa ação antiemética a metoclopramida e a domperidona são usadas na prevenção e no tratamento dos vômitos 5 Estimulação da lactação pósparto A domperidona é al gumas vezes recomendada para promover a lactação pósparto ver também Efeitos colaterais Para o SNC Raiz dorsal ou aferente de nervo craniano Neurônio do SNE ACh CGRP 5HT4R 5HT3R 5HTIPR Alosetrona 5HT Tegaserode NAPI da submucosa Pressão outros estímulos EC Lúmen intestinal FiGurA 624 A liberação de 5HT pelas células enterocromafins EC em consequência de distensão intestinal estimula os neurônios aferentes primários intrínsecos NAPI da submucosa por meio dos receptores de 5HT1P bem como os neurônios aferentes primários extrínsecos por intermédio dos receptores de 5HT3 5HT1PR 5HT3R Os NAPI da submucosa ativam os neurônios entéricos responsáveis pelas atividades peristáltica e reflexa secretora A estimulação dos receptores 5HT4 5HT4R nos terminais présinápticos dos NAPI in tensifica a liberação de acetilcolina ACh e do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina CGRP promovendo a atividade reflexa SNC sistema nervoso central SNE sistema nervoso entérico Dados de Gershon MD Serotonin and its implications for the management of irriTabela bowel syndrome Rev Gastroenterol Dis 20033Suppl 2S25 1064 seÇÃo X Tópicos especiais ideal do intestino devem ser ingeridos rapidamente 1 a 2 L da solução no decorrer de 1 a 2 horas à noite antes do procedi mento e mais uma vez dentro de 4 a 6 horas antes da realização do procedimento Para o tratamento ou para a prevenção da constipação intestinal crônica doses menores de pó de PEG podem ser misturadas com água ou com suco 17 g e ingeri das todos os dias Diferentemente do sorbitol ou da lactulose o PEG não provoca cólicas ou flatulência significativas lAxAtiVos estimulAntes Os laxativos estimulantes catárticos induzem evacuação in testinal por meio de vários mecanismos pouco elucidados Incluem a estimulação direta do sistema nervoso entérico e a secreção colônica de eletrólitos e líquido Tem havido preocu pação quanto ao fato de o uso prolongado de catárticos resultar em dependência e destruição do plexo mioentérico com con sequente atonia e dilatação do cólon Pesquisas mais recentes sugerem que o uso desses fármacos em longo prazo provavel mente é seguro na maioria dos pacientes Os catárticos podem ser necessários em longo prazo sobretudo em pacientes com comprometimento neurológico e em pacientes acamados em instituições de cuidados prolongados Derivados da antraquinona O aloe o sene e a cáscara sagrada ocorrem naturalmente em plantas Esses laxantes são pouco absorvidos e após hidrólise no cólon produzem evacuação em 6 a 12 horas quando administra dos por via oral e dentro de duas horas quando administrados por via retal Seu uso crônico leva a uma pigmentação castanha ca racterística do cólon conhecida como melanose do cólon Tem havido alguma preocupação quanto a uma possível carcinogeni cidade desses fármacos todavia os estudos epidemiológicos con duzidos não sugerem nenhuma relação com o câncer colorretal Derivados do difenilmetano O bisacodil está disponível em comprimidos e supositórios para o tratamento da constipação intestinal aguda e crônica É também usado com soluções de PEG para limpeza colônica an tes da colonoscopia O bisacodil produz evacuação dentro de 6 a 10 horas quando administrado por via oral e em 30 a 60 minu tos quando administrado por via retal Sofre absorção sistêmica mínima e parece ser seguro para uso agudo e prolongado AtiVAdor dos cAnAis de cloreto A lubiprostona é um derivado do ácido prostanoico indicado para uso na constipação intestinal crônica e na síndrome do in testino irritável SII com constipação predominante Sua ação consiste em estimular o canal de cloreto tipo 2 ClC2 no intes tino delgado Isso aumenta a secreção de líquido rico em cloreto no intestino o que estimula a motilidade intestinal e diminui o tempo de trânsito intestinal Mais de 50 dos pacientes apresen tam evacuação dentro de 24 horas após a administração de uma dose A dose de 24 mcg por via oral duas vezes ao dia é a dose recomendada para o tratamento da constipação crônica Não parece haver nenhuma perda da eficácia do fármaco com tra tamento em longo prazo Após a interrupção da lubiprostona a constipação pode retornar à sua gravidade antes do tratamento A lubiprostona sofre absorção sistêmica mínima porém foi in cluída na categoria C para gravidez devido a um aumento da perda fetal em cobaias A lubiprostona pode causar náuseas em até 30 dos pacientes devido ao esvaziamento gástrico tardio A linaclotida é um peptídeo de 14 aminoácidos que sofre absorção mínima e que estimula a secreção intestinal de clore to por meio de um mecanismo diferente todavia está também aprovada para o tratamento da constipação intestinal crônica e SII com constipação intestinal predominante A linaclotida liga se à guanililciclase C na superfície epitelial intestinal luminal e a ativa resultando em aumento do GMPc intracelular e extra celular com consequente ativação do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística CFTR que leva a um aumen to de secreção rica em cloreto e aceleração do trânsito intestinal A linaclotida 145 mcg por via oral uma vez ao dia resulta em aumento médio de 1 a 2 evacuações por semana que é normal mente observado na primeira semana de tratamento Com a in terrupção do fármaco a frequência de evacuações normalizase dentro de 1 semana O efeito colateral mais comum consiste em diarreia que ocorre em até 20 dos pacientes com diarreia gra ve em 2 A linaclotida sofre absorção insignificante em doses convencionais porém é considerada dentro da categoria C para gravidez devido a um aumento de mortalidade materna em ratos quando administrada em doses maciças 8000 vezes a dose humana recomendada Está também contraindicada para pacientes pediátricos devido a uma mortalidade aumentada em camundongos jovens O crofelêmer é uma pequena molécula com efeito oposto atua como inibidor do canal de CFTR e re centemente foi aprovado para o tratamento da diarreia induzida por fármacos em pacientes com HIV AntAgonistAs dos recePtores de oPioides A terapia aguda e crônica com opioides pode causar constipa ção intestinal ao diminuir a motilidade intestinal resultando em prolongamento do tempo de trânsito e absorção aumentada de água fecal ver Capítulo 31 O uso de opioides após cirurgia para tratamento da dor e os opioides endógenos também po dem prolongar a duração do íleo pósoperatório Esses efeitos são principalmente mediados pelos receptores de opioides mu m intestinais Dispõese no mercado de dois antagonistas se letivos dos receptores de opioides μ o brometo de metilnaltre xona e o alvimopan Como esses agentes não atravessam com facilidade a barreira hematencefálica eles inibem os receptores opioides m periféricos sem produzir efeitos analgésicos no sis tema nervoso central A metilnaltrexona foi aprovada para o tratamento da constipação induzida por opioides em pacientes que recebem cuidados paliativos para a doença avançada que não obtiveram uma resposta adequada a outros fármacos É ad ministrada como injeção subcutânea 015 mgkg a cada dois dias O alvimopan está aprovado para uso em curto prazo para reduzir o período de íleo pósoperatório em pacientes hospita lizados que foram submetidos a ressecção do intestino delgado ou grosso O alvimopan cápsula de 12 mg é administrado por via oral dentro de cinco horas antes da cirurgia e duas vezes ao dia no pósoperatório até a recuperação da função intestinal porém sem ultrapassar sete dias Em virtude de sua possível to xicidade cardiovascular o alvimopan está restrito para uso em curto prazo apenas em pacientes hospitalizados AgonistAs dos recePtores 5ht4 de serotoninA A estimulação dos receptores de 5HT4 no terminal présinápti co dos nervos aferentes primários intrínsecos da submucosa CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1067 com biodisponibilidade de 50 a 60 e meiavida plasmática de 15 hora porém com duração de ação muito mais longa A alosetrona sofre extenso metabolismo hepático pelo citocro mo P450 com excreção renal da maioria dos metabólitos O fármaco ligase com maior afinidade e dissociase mais len tamente dos receptores 5HT3 do que os outros antagonistas 5HT3 o que pode explicar a sua longa duração de ação usos clínicos A alosetrona está aprovada para o tratamento de mulheres com SII grave nas quais a diarreia constitui o sintoma predominan te SII com diarreia predominante A eficácia do fármaco nos homens ainda não foi estabelecida Em uma dose de 1 mg 1 ou 2 vezes ao dia a alosetrona diminui a dor abdominal bai xa as cólicas a urgência e a diarreia associadas à SII Cerca de 50 a 60 dos pacientes relatam alívio adequado da dor e do desconforto com a alosetrona em comparação com 30 a 40 dos pacientes tratados com placebo Além disso produz uma redução no número médio de evacuações por dia bem como melhora na consistência das fezes A alosetrona não foi avaliada para o tratamento de outras causas de diarreia efeitos colaterais Diferentemente do excelente perfil de segurança de outros antagonistas dos receptores 5HT3 a alosetrona está associa da a uma toxicidade gastrintestinal rara porém grave Ocorre constipação em até 30 dos pacientes com SII com diarreia predominante exigindo a interrupção do fármaco em 10 dos casos Ocorreram complicações graves da constipação intesti nal exigindo hospitalização ou cirurgia em 1 em cada 1000 pacientes Foram relatados episódios de colite isquêmica al guns fatais em até 3 de cada 1000 pacientes Tendo em vista a gravidade desses eventos adversos a alosetrona tem o seu uso restrito a mulheres com SII grave com diarreia predominante que não respondem à terapia convencional e que foram orien tadas sobre os riscos e benefícios relativos interações medicamentosas Apesar de ser metabolizada por várias enzimas CYP a alose trona não parece ter interações clinicamente significativas com outros fármacos AtiVAdores dos cAnAis de cloreto Conforme discutido anteriormente a lubiprostona é um deri vado do ácido prostanoico que estimula o canal de cloreto tipo 2 CIC2 no intestino delgado A lubiprostona foi aprovada para o tratamento de mulheres com SII que apresentam constipação intestinal predominante A sua eficácia para homens com SII ainda não foi comprovada A dose aprovada para tratamento da SII é de 8 mcg duas vezes ao dia em comparação com 24 mcg 2 vezes ao dia para a constipação crônica Nos ensaios clínicos NH NH2 OH O N N N NH CH3 CH3 O N N N CH3 CH3 CH2 CH3 CH3 O NH N N N O H N H O N O Serotonina Ondansetrona Tegaserode Granisetrona Dolasetrona Alosetrona NH NH NH NH CH3 N CH3 FiGurA 625 Estrutura química da 5HT os antagonistas dos receptores 5HT3 ondansetrona granisetona dolasetrona e alosetrona e o agonista parcial dos receptores 5HT4 tegaserode CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1069 3 Os nervos aferentes vagais e espinais do trato gastrintesti nal são ricos em receptores 5HT3 A irritação da mucosa gastrintestinal por quimioterapia radioterapia distensão ou gastrenterite infecciosa aguda determina a liberação de 5HT da mucosa e a ativação desses receptores que esti mulam o influxo aferente vagal para o centro do vômito e a zona de gatilho quimiorreceptora 4 O sistema nervoso central desempenha um papel no vômi to devido a transtornos psiquiátricos estresse e vômito an tecipatório antes da quimioterapia para o câncer A identificação dos diferentes neurotransmissores envol vidos no vômito possibilitou o desenvolvimento de um grupo distinto de fármacos antieméticos que possuem afinidade por vários receptores Com frequência são usadas associações de fármacos antieméticos com diferentes mecanismos de ação so bretudo em pacientes com vômitos causados por agentes qui mioterápicos AntAgonistAs dos recePtores 5ht3 de serotoninA Farmacocinética e farmacodinâmica Os antagonistas seletivos dos receptores 5HT3 possuem pro priedades antieméticas potentes que são mediadas em parte por meio do bloqueio dos receptores 5HT3 centrais no centro do vômito e na zona de gatilho quimiorreceptora porém prin cipalmente pelo bloqueio dos receptores 5HT3 periféricos nos nervos aferentes espinais e vagais intestinais extrínsecos A ação antiemética desses fármacos limitase aos vômitos atribuíveis à estimulação vagal p ex pósoperatórios e à quimioterapia ou tros estímulos eméticos como a cinetose são pouco controlados Nos Estados Unidos dispõese de quatro fármacos a on dansetrona a granisetrona a dolasetrona e a palonosetrona A tropisetrona está disponível fora dos Estados Unidos Os primeiros três fármacos ondansetrona granisetrona e dola setrona Figura 625 apresentam uma meiavida sérica de 4 a 9 horas e podem ser administrados uma vez ao dia por via oral ou por via intravenosa Todos esses três fármacos têm eficácia e tolerabilidade comparáveis quando administrados em doses equipotentes A palonosetrona é um agente intravenoso mais recente que exibe maior afinidade pelo receptor 5HT3 e apre senta meiavida sérica longa de 40 horas Todos os quatro fár macos sofrem extenso metabolismo hepático e são eliminados por excreção renal e hepática Entretanto não há necessidade de redução da dose em pacientes geriátricos ou naqueles com insuficiência renal Para pacientes com insuficiência hepática pode ser necessário reduzir a dose de ondansetrona Os antagonistas dos receptores 5HT3 não inibem os recep tores dopamínicos ou muscarínicos Não exercem efeitos sobre a motilidade esofágica ou gástrica mas podem retardar o trân sito colônico usos clínicos 1 Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia Os anta gonistas dos receptores 5HT3 constituem os principais agentes para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos induzidos pela quimioterapia Quando usados isoladamente esses fárma cos têm pouca ou nenhuma eficácia na prevenção das náuseas e dos vômitos tardios ie que ocorrem 24 horas após a quimio terapia Os fármacos são mais efetivos quando administrados em dose única por injeção intravenosa 30 minutos antes da administração da quimioterapia nas seguintes doses ondanse trona 8 mg granisetrona 1 mg dolasetrona 100 mg ou pa lonosetrona 025 mg Uma dose oral única administrada uma hora antes da quimioterapia pode ser igualmente efetiva nos se guintes esquemas ondansetrona 8 mg 2 vezes ao dia ou 24 mg 1 vez ao dia granisetrona 2 mg dolasetrona 100 mg Embora os antagonistas dos receptores 5HT3 sejam efetivos como fárma cos isolados para a prevenção das náuseas e dos vômitos induzi dos por quimioterapia sua eficácia é potencializada pela terapia de combinação com um corticosteroide dexametasona e um antagonista dos receptores NK1 ver adiante 2 Náuseas e vômitos pósoperatórios e pósradioterapia Os antagonistas dos receptores 5HT3 são usados na prevenção ou no tratamento das náuseas ou dos vômitos pósoperatórios Em virtude dos efeitos colaterais e das restrições aumentadas no uso de outros fármacos antieméticos os antagonistas dos receptores 5HT3 estão sendo cada vez mais utilizados para essa indicação Mostramse também efetivos na prevenção e no tra tamento das náuseas e dos vômitos em pacientes submetidos à radioterapia corporal total ou do abdome efeitos colaterais Os antagonistas dos receptores 5HT3 são agentes bem tolerados com excelente perfil de segurança Os efeitos colaterais mais rela tados consistem em cefaleia tontura e constipação intestinal To dos os quatro fármacos provocam um prolongamento pequeno porém estatisticamente significativo do intervalo QT que é mais pronunciado com a dolasetrona Embora as arritmias cardíacas não tenham sido associadas ao uso da dolasetrona esse fármaco não deve ser administrado a pacientes com prolongamento do intervalo QT nem em associação a outras medicações passíveis de prolongar esse intervalo ver Capítulo 14 interações medicamentosas Não foi relatada nenhuma interação medicamentosa significa tiva com os antagonistas dos receptores 5HT3 Todos os quatro fármacos sofrem certo grau de metabolismo pelo sistema hepá tico do citocromo P450 porém não parecem afetar o metabo lismo de outros fármacos Entretanto outros fármacos podem reduzir a depuração hepática dos antagonistas dos receptores 5HT3 alterando a sua meiavida corticosteroides Os corticosteroides dexametasona metilprednisolona pos suem propriedades antieméticas porém a base desses efeitos permanece desconhecida A farmacologia dessa classe de fár macos é discutida no Capítulo 39 Esses fármacos parecem au mentar a eficácia dos antagonistas dos receptores 5HT3 para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos e tardios em pa cientes submetidos a esquemas de quimioterapia moderada a muito emetogênicos Embora diversos corticosteroides tenham sido utilizados costumase administrar dexametasona em uma dose de 8 a 20 mg por via intravenosa antes da quimioterapia seguida de 8 mg por dia por via oral durante 2 a 4 dias AntAgonistAs dos recePtores de neurocininA Os antagonistas dos receptores de neurocinina 1 NK1 pos suem propriedades antieméticas que são mediadas por meio 1070 seÇÃo X Tópicos especiais do bloqueio central na área postrema O aprepitanto uma formulação oral é um antagonista altamente seletivo dos re ceptores NK1 que atravessa a barreira hematencefálica e ocu pa os receptores NK1 cerebrais Não tem nenhuma afinidade pelos receptores de serotonina dopamina ou corticosteroides O fosaprepitanto é uma formulação intravenosa convertida em aprepitanto dentro de 30 minutos após a sua infusão Farmacocinética A biodisponibilidade oral do aprepitanto é de 65 e a sua meiavida sérica é de 12 horas O aprepitanto é metabolizado pelo fígado principalmente pela via CYP3A4 usos clínicos O aprepitanto é usado em associação com antagonistas dos receptores 5HT3 e corticosteroides na prevenção das náuseas e dos vômitos tardios e agudos em consequência de esquemas quimioterápicos muito emetogênicos A terapia combinada com aprepitanto um antagonista dos receptores 5HT3 e dexa metasona impede a ocorrência de vômitos agudos em 80 a 90 dos pacientes em comparação com menos de 70 tratados sem aprepitanto Ocorre prevenção dos vômitos tardios em mais de 70 dos pacientes que recebem terapia combinada versus 30 a 50 tratados sem aprepitanto Os antagonistas dos recepto res NK1 podem ser administrados por 3 dias de acordo com o seguinte esquema 125 mg de aprepitanto oral ou 115 mg de fosaprepitanto intravenoso administrados 1 hora antes da qui mioterapia e seguidos de aprepitanto oral 80 mgdia durante 2 dias após a quimioterapia efeitos colaterais e interações medicamentosas O aprepitanto pode estar associado a fadiga tontura e diar reia O fármaco é metabolizado pela CYP3A4 e pode inibir o metabolismo de outros fármacos metabolizados pela via da CYP3A4 Vários fármacos quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4 como o docetaxel o paclitaxel o etoposídeo o irinotecano o imatinibe a vimblastina e a vincristina Os fár macos que inibem o metabolismo da CYP3A4 podem aumen tar de forma significativa os níveis plasmáticos de aprepitanto p ex cetoconazol ciprofloxacino claritromicina nefazodo na ritonavir nelfinavir verapamil e quinidina O aprepitanto diminui a razão normalizada internacional INR em pacientes em uso de varfarina fenotiAzinAs e butirofenonAs As fenotiazinas são fármacos antipsicóticos que podem ser utili zados pelas suas potentes propriedades antieméticas e sedativas ver Capítulo 29 As propriedades antieméticas das fenotiazi nas são mediadas por meio da inibição dos receptores dopamí nicos e muscarínicos As propriedades sedativas devemse à sua atividade antihistamínica Os agentes mais comumente usados como antieméticos são a proclorperazina a prometazina e a tietilperazina As butirofenonas antipsicóticas também possuem pro priedades antieméticas em virtude do bloqueio dopaminérgi co central ver Capítulo 29 O principal agente utilizado é o droperidol que pode ser administrado por injeção intramus cular ou intravenosa Em doses antieméticas o droperidol é um sedativo extremamente forte Anteriormente era muito utilizado para as náuseas e para os vômitos pósoperatórios em associação com opiáceos e benzodiazepínicos com vistas à sedação em procedimentos cirúrgicos e endoscópicos à neu roleptanalgesia e à indução e manutenção da anestesia geral Podem ocorrer efeitos extrapiramidais e hipotensão O drope ridol pode prolongar o intervalo QT resultando raramente em episódios fatais de taquicardia ventricular incluindo torsades de pointes Por conseguinte o droperidol não deve ser admi nistrado a pacientes com prolongamento do intervalo QT e só deve ser usado em pacientes que não responderam de modo satisfatório a fármacos alternativos benzAmidAs substituídAs As benzamidas substituídas incluem a metoclopramida já abordada e a trimetobenzamida Acreditase que o principal mecanismo de ação antiemética desses fármacos consiste no bloqueio dos receptores dopamínicos A trimetobenzamida também apresenta atividade antihistamínica fraca Para a pre venção e o tratamento das náuseas e dos vômitos a metoclo pramida pode ser administrada na dose relativamente alta de 10 a 20 mg por via oral ou intravenosa a cada 6 horas A dose habitual de trimetobenzamida é de 300 mg por via oral ou 200 mg por injeção intramuscular Os principais efeitos colaterais desses antagonistas dopamínicos centrais são extrapiramidais inquietação distonia e sintomas parkinsonianos AntihistAmínicos h1 e fármAcos Anticolinérgicos A farmacologia dos anticolinérgicos é discutida no Capítulo 8 e a dos fármacos antihistamínicos H1 no Capítulo 16 Como agentes isolados esses fármacos possuem atividade antiemética fraca embora sejam de particular utilidade na prevenção ou no tratamento da cinetose Seu uso pode ser limitado pela ocor rência de tontura sedação confusão boca seca cicloplegia e retenção urinária A difenidramina e um de seus sais o dime nidrinato são antagonistas dos receptores H1 de histamina de primeira geração que também possuem propriedades anticoli nérgicas significativas Em virtude de suas propriedades sedati vas a difenidramina é muito utilizada em associação com ou tros antieméticos para o tratamento dos vômitos induzidos pela quimioterapia A meclizina é um fármaco antihistamínico H1 com propriedades anticolinérgicas mínimas que também pro duz menos sedação É utilizada na prevenção da cinetose e no tratamento da vertigem causada por disfunção do labirinto A hioscina escopolamina um protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é um dos melhores agentes para a prevenção da cinetose Entretanto apresenta uma incidência muito alta de efeitos anticolinérgicos quando administrada por via oral ou parenteral É mais bem tolerada na forma de adesivo transdérmico A sua superioridade em relação ao dimenidrina to não foi comprovada benzodiAzePínicos Os benzodiazepínicos como o lorazepam ou o diazepam são utilizados antes do início da quimioterapia para reduzir os vô mitos antecipatórios ou os vômitos causados pela ansiedade A farmacologia desses fármacos é apresentada no Capítulo 22 1072 seÇÃo X Tópicos especiais formulações apresentam 5ASA recoberto por uma resina sen sível ao pH que se dissolve em pH de 6 a 7 o pH encontrado no íleo distal e cólon proximal Outra formulação também utiliza uma resina dependente de pH que envolve um núcleo de mul timatriz Com a dissolução da resina sensível ao pH no cólon a água penetra lentamente no núcleo hidrofílico e lipofílico com liberação lenta de mesalazina em toda a extensão do cólon O 5ASA também pode ser liberado em altas concentrações no reto e no cólon sigmoide por meio de formulações de enema ou supositórios Farmacocinética e farmacodinâmica Embora o 5ASA não formulado seja absorvido de imediato pelo intestino delgado a sua absorção pelo cólon é extrema mente lenta Em contrapartida cerca de 20 a 30 do 5ASA das formulações orais atuais de mesalazina sofrem absorção sistêmica no intestino delgado O 5ASA absorvido sofre N acetilação no epitélio intestinal e no fígado resultando em um metabólito que carece de atividade antiinflamatória significa tiva O metabólito acetilado é excretado pelos rins Entre os compostos azo 10 da sulfassalazina e menos de 1 da balsalazida são absorvidos na forma de compostos na tivos Após decomposição da sulfassalazina pela azorredutase mais de 85 da molécula carreadora de sulfapiridina sofre ab sorção pelo cólon A sulfapiridina sofre metabolismo incluin do acetilação seguido de excreção renal Em contrapartida após a decomposição da azorredutase mais de 70 do peptídeo carreador é recuperado em sua forma intacta nas fezes ocor rendo absorção sistêmica de apenas uma pequena quantidade O mecanismo de ação do 5ASA não está bem esclarecido A ação primária do salicilato e de outros AINEs devese ao blo queio da síntese de prostaglandinas pela inibição da cicloxigena se Todavia os aminossalicilatos possuem efeitos variáveis sobre a produção de prostaglandinas Acreditase que o 5ASA modu la os mediadores inflamatórios derivados das vias da cicloxige nase e da lipoxigenase Outros mecanismos potenciais de ação dos fármacos de 5ASA estão relacionados com a sua capacidade de interferir na produção das citocinas inflamatórias O 5ASA inibe a atividade do fator nuclear kB NFkB um importante fator de transcrição das citocinas próinflamatórias O 5ASA Balsalazida sódica N N NaOOCCH2CH2NH C OH COONa O Olsalazina N N HO OH COONa NaCOO Sulfassalazina Ácido 5aminossalicílico 5ASA Mesalazina NH2 OH COOH CH2CONH OH COOH N N NHSO2 OH COOH N Sulfapiridina NH2 NHSO2 N Ácido 5acetil aminossalicílico Ac5ASA FiGurA 628 Estruturas químicas e metabolismo dos aminossalicilatos Os compostos azo balsalazida olsalazina sulfassalazina são conver tidos pela azorredutase bacteriana em ácido 5aminossalicílico mesalazina o componente terapêutico ativo Estômago Intestino delgado Jejuno Íleo Cólon Proximal Distal Reto Sulfassalazina Balsalazida Supositório de 5ASA Enema de 5ASA Liberação de 5ASA dependente de pH Cápsulas de 5ASA de liberação retardada FiGurA 629 Locais de liberação do ácido 5aminossalicílico 5ASA de diferentes formulações no intestino delgado e intestino grosso CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1073 também pode inibir as funções celulares das células natural kil ler dos linfócitos da mucosa e dos macrófagos podendo remo ver metabólitos reativos do oxigênio usos clínicos Os fármacos 5ASA induzem e mantêm a remissão na retoco lite ulcerativa e são considerados os fármacos de primeira linha no tratamento da retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada Sua eficácia na doença de Crohn ainda não está comprovada embora muitos médicos utilizem fármacos 5ASA como tera pia de primeira linha para a doença leve a moderada que aco mete o cólon ou o íleo distal A eficácia da terapia com 5ASA depende em parte da obtenção de concentrações elevadas do fármaco no local da doença ativa Por conseguinte os supositórios ou enemas de 5ASA mostramse úteis em pacientes com retocolite ulcerati va ou doença de Crohn restrita ao reto proctite ou ao cólon distal proctossigmoidite Nos pacientes com retocolite ulce rativa ou colite de Crohn que se estende até o cólon proximal tanto os compostos azo como as formulações de mesalazina são úteis Para o tratamento da doença de Crohn que acomete o intestino delgado os compostos de mesalazina que liberam 5ASA no intestino delgado têm uma vantagem teórica sobre os compostos azo efeitos colaterais A sulfassalazina apresenta uma incidência elevada de efeitos co laterais a maioria atribuível aos efeitos sistêmicos da molécula de sulfapiridina Os acetiladores lentos da sulfapiridina apre sentam efeitos colaterais mais frequentes e mais graves do que os acetiladores rápidos Até 40 dos pacientes não conseguem tolerar doses terapêuticas de sulfassalazina Os problemas mais comuns estão relacionados com a dose e consistem em náu seas desconforto gastrintestinal cefaleias artralgias mialgias supressão da medula óssea e malestar A hipersensibilidade à sulfapiridina ou raramente ao 5ASA pode resultar em febre dermatite esfoliativa pancreatite pneumonite anemia hemolí tica pericardite ou hepatite A sulfassalazina também tem sido associada à oligospermia que desaparece com a interrupção do fármaco A sulfassalazina compromete a absorção e o proces samento do folato por conseguinte recomendase uma suple mentação dietética com 1 mgdia de ácido fólico Diferentemente da sulfassalazina outras formulações de aminossalicilatos são bem toleradas Na maioria dos estudos clínicos conduzidos a frequência de eventos adversos associa dos ao fármaco assemelhase àquela observada em pacientes tratados com placebo Por motivos ainda não esclarecidos a ol salazina pode estimular a ocorrência de diarreia secretora que não deve ser confundida com DII ativa em 10 dos pacientes Podem ocorrer reações de hipersensibilidade raras com todos os aminossalicilatos porém muito menos comuns do que com a sulfassalazina Estudos cuidadosos documentaram alterações sutis indicando lesão tubular renal em pacientes tratados com altas doses de aminossalicilatos Foram relatados casos raros de nefrite intersticial sobretudo em associação a doses altas de formulações de mesalazina podendo o processo ser atribuído aos níveis séricos mais elevados de 5ASA alcançados com esses fármacos A sulfassalazina e outros aminossalicilatos raramente provocam o agravamento da colite que pode ser interpretado de modo incorreto como colite refratária glicocorticoides Farmacocinética e farmacodinâmica Na prática gastrintestinal a prednisona e a prednisolona cons tituem os glicocorticoides orais usados com mais frequência Esses fármacos têm duração intermediária de atividade bioló gica permitindo a administração de uma dose uma vez ao dia Os enemas a espuma ou os supositórios de hidrocortisona são usados para maximizar os efeitos sobre o tecido colônico e minimizar a absorção sistêmica por meio de tratamento tópico da DII ativa no reto e no cólon sigmoide A absorção de hidro cortisona é reduzida com a sua administração retal embora 15 a 30 da dose administrada seja absorvida A budesonida é um potente análogo sintético da predniso lona que possui alta afinidade pelo receptor de glicocorticoides mas que sofre rápido metabolismo hepático de primeira passa gem em parte pela CYP3A4 resultando em baixa biodisponi bilidade oral Dispõese de duas formulações orais de liberação retardada controlada por pH de budesonida que liberam o fár maco no íleo distal e no cólon pH 55 ou no cólon pH 7 onde é absorvido A biodisponibilidade das cápsulas de budeso nida de liberação controlada é de cerca de 10 Como em outros tecidos os glicocorticoides inibem a pro dução das citocinas inflamatórias TNFα IL1 e das quimio cinas IL8 reduzem a expressão das moléculas de adesão das células inflamatórias e inibem a transcrição gênica da óxido nítrico sintase fosfolipase A2 cicloxigenase2 e NFkB usos clínicos Os glicocorticoides são comumente usados no tratamento de pacientes com DII ativa moderada a grave A doença ativa cos tuma ser tratada com uma dose oral inicial de 40 a 60 mgdia de prednisona ou prednisolona O uso de doses mais altas não demonstrou ser mais eficaz e produz efeitos colaterais signifi cativamente maiores Quando o paciente responde à terapia inicial em geral dentro de 1 a 2 semanas a dose é reduzida de modo gradual para minimizar o desenvolvimento dos efeitos colaterais Em pacientes com enfermidade grave os fármacos são administrados por via intravenosa Para o tratamento da DII que acomete o reto ou o cólon sigmoide preferese a administração retal de glicocorticoides devido a sua menor absorção sistêmica As formulações orais de budesonida de liberação controla da 9 mgdia descritas anteriormente são usadas no tratamen to da doença de Crohn leve a moderada que acomete o íleo e o cólon proximal e da retocolite ulcerativa Essas formulações são ligeiramente menos efetivas do que a prednisolona na obtenção de uma remissão clínica porém apresentam um número menor de efeitos Os corticosteroides não são úteis para manter a remissão da doença Para esse propósito devemse utilizar outras medi cações como aminossalicilatos ou agentes imunossupressores efeitos colaterais As formulações orais de budesonida de liberação controlada são metabolizadas extensamente no fígado pela CYP3A4 Os inibidores potentes da CYP3A4 podem aumentar várias vezes os níveis plasmáticos de budesonida aumentando a probabili dade de efeitos colaterais Os efeitos adversos gerais dos glico corticoides são revisados no Capítulo 39 1074 seÇÃo X Tópicos especiais Análogos dA PurinA AzAtioPrinA e 6mercAPtoPurinA Farmacocinética e farmacodinâmica A azatioprina e a 6mercaptopurina 6MP são antimetabóli tos da purina com propriedades imunossupressoras ver Capí tulos 54 e 55 A biodisponibilidade da azatioprina 80 é maior do que a da 6MP 50 Após absorção a azatioprina é rapidamente convertida em 6MP por meio de um processo não enzimáti co Na sequência a 6MP sofre biotransformação complexa por meio de enzimas catabólicas competitivas xantina oxidase e tiopurina metiltransferase as quais produzem metabólitos inativos e por meio de vias anabólicas que levam à formação de nucleotídeos de tioguanina ativos A azatioprina e a 6MP apresentam meiavida sérica de menos de 2 horas entretan to os nucleotídeos de 6tioguanina ativos concentramse nas células resultando em meiavida prolongada de vários dias A cinética prolongada do nucleotídeo de 6tioguanina resulta em demora mediana de 17 semanas para o aparecimento do be nefício terapêutico da azatioprina ou 6MP orais em pacientes com DII usos clínicos A azatioprina e a 6MP são agentes importantes na indução e na manutenção da remissão da retocolite ulcerativa e da doença de Crohn Embora a dose ideal seja incerta os pacientes com atividade normal da tiopurinaSmetiltransferase TPMT ver a seguir são tratados em sua maioria com 6MP em uma dose de 1 a 15 mgkgdia ou com azatioprina em uma dose de 2 a 25 mgkgdia Depois de 3 a 6 meses de tratamento 50 a 60 dos pacientes com doença ativa obtêm remissão Esses agentes ajudam a manter a remissão em até 80 dos pacientes Entre os indivíduos que dependem de terapia prolongada com glicocor ticoides para controle da doença ativa os análogos da purina possibilitam uma redução da dose ou eliminação dos esteroides na maioria dos casos efeitos colaterais Os efeitos tóxicos da azatioprina ou da 6MP relacionados com a dose consistem em náuseas vômitos depressão da medula óssea levando ao desenvolvimento de leucopenia macrocitose anemia ou trombocitopenia e hepatotoxicidade Em todos os pacientes é necessário proceder a uma monitoração laborato rial de rotina com hemograma completo e provas de função hepática Em geral a leucopenia ou a elevação dos valores da bioquímica hepática respondem a uma redução da dose do fár maco A leucopenia grave pode predispor a infecções oportu nistas há possibilidade de responder ao tratamento com fator de estimulação dos granulócitos O catabolismo da 6MP pela TPMT apresentase baixo em 11 da população e ausente em 03 levando à produção aumentada dos metabólitos ativos da 6tioguanina e maior risco de depressão da medula óssea Os níveis de TPMT podem ser determinados antes de iniciar o tratamento Esses fármacos não devem ser administrados a pa cientes na ausência de atividade da TPMT e devem ser iniciados em doses mais baixas naqueles que apresentam atividade inter mediária Ocorrem reações de hipersensibilidade à azatioprina ou à 6MP em 5 dos pacientes Essas reações incluem febre exantema pancreatite diarreia e hepatite À semelhança dos receptores de transplante submetidos a tratamento prolongado com 6MP ou azatioprina parece haver um risco aumentado de linfoma entre pacientes com DII Esses fármacos atravessam a placenta todavia existem muitos relatos de gestações bemsucedidas em mulheres em uso desses fárma cos e o risco de teratogenicidade parece ser pequeno interações medicamentosas O alopurinol diminui acentuadamente o catabolismo dos aná logos da purina pela xantina oxidase aumentando potencial mente os nucleotídeos de 6tioguanina ativos que podem re sultar em leucopenia grave Não se deve administrar alopurinol a pacientes em uso de 6MP ou de azatioprina exceto em situa ções com monitoração cuidadosa metotrexAto Farmacocinética e farmacodinâmica O metotrexato é outro antimetabólito que exerce efeitos bené ficos em diversos casos de doenças inflamatórias crônicas in clusive na doença de Crohn e na artrite reumatoide ver Capí tulo 36 bem como no câncer ver Capítulo 54 O metotrexato pode ser administrado por via oral subcutânea ou intramuscu lar A biodisponibilidade oral relatada é de 50 a 90 nas doses utilizadas em pacientes com doenças inflamatórias crônicas O metotrexato por via intramuscular ou subcutânea exibe bio disponibilidade quase completa O principal mecanismo de ação consiste na inibição da di hidrofolato redutase uma enzima importante na produção de timidina e purinas Nas altas doses empregadas para quimiote rapia o metotrexato inibe a proliferação celular Todavia nas baixas doses prescritas para o tratamento da DII 12 a 25 mg semana os efeitos antiproliferativos podem não ser eviden tes O metotrexato pode interferir nas ações inflamatórias da interleucina1 Além disso pode estimular a liberação aumen tada de adenosina um autacoide antiinflamatório endógeno O metotrexato também pode estimular a apoptose e a morte dos linfócitos T ativados usos clínicos O metotrexato é utilizado para induzir e manter a remissão em pacientes com doença de Crohn A sua eficácia na retocolite ulcerativa é incerta Para induzir remissão os pacientes são tra tados com 15 a 25 mg de metotrexato uma vez por semana por injeção subcutânea Se for obtida uma resposta satisfatória dentro de 8 a 12 semanas a dose é reduzida para 15 mgsemana efeitos colaterais Em doses mais altas o metotrexato pode causar depressão da medula óssea anemia megaloblástica alopecia e mucosite Nas doses usadas para o tratamento da DII esses eventos são inco muns porém justificam uma redução da dose caso ocorram A suplementação com folato diminui o risco desses eventos sem comprometer a ação antiinflamatória Em pacientes com psoríase tratada com metotrexato é co mum a ocorrência de lesão hepática todavia entre pacientes com DII e artrite reumatoide o risco é significativamente me nor A insuficiência renal pode aumentar o risco de acúmulo e toxicidade hepática CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1075 terAPiA com AntifAtor de necrose tumorAl Farmacocinética e farmacodinâmica Ocorre desregulação da resposta das células T auxiliares tipo 1 Th1 e das células T reguladoras Tregs na DII particularmen te na doença de Crohn Uma das citocinas próinflamatórias es senciais na DII é o fator de necrose tumoral TNF O TNF é produzido pelo sistema imune inato p ex células dendríticas macrófagos pelo sistema imune adaptativo particularmente as células Th1 e por células não imunes fibroblastos células mus culares lisas O TNF ocorre em duas formas biologicamente ati vas TNF solúvel e TNF ligado à membrana A atividade bioló gica do TNF solúvel e do ligado à membrana é mediada pela sua ligação aos receptores de TNF TNFR que estão presentes em algumas células em particular nas células Th1 nas células imu nes inatas e nos fibroblastos A ligação do TNF ao TNFR ativa inicialmente componentes inclusive o NFkB que estimulam a transcrição o crescimento e a expansão As ações biológicas atri buídas à ativação do TNFR compreendem liberação de citocinas próinflamatórias pelos macrófagos ativação e proliferação das células T produção de colágeno pelos fibroblastos suprarregu lação das moléculas de adesão endoteliais responsáveis pela mi gração dos leucócitos e estimulação dos reagentes de fase aguda hepáticos A ativação do TNFR pode levar à apoptose morte celular programada das células ativadas Quatro anticorpos monoclonais dirigidos contra o TNF humano estão aprovados para o tratamento da DII o inflixi mabe o adalimumabe o golimumabe e o certolizumabe Ta bela 623 O infliximabe o adalimumabe e o golimumabe são anticorpos da subclasse IgG1 O certolizumabe é um anticorpo recombinante que contém um fragmento Fab que é conjugado com polietilenoglicol PEG mas que carece de uma porção Fc A porção Fab do infliximabe é um anticorpo murinohumano quimérico já o adalimumabe o certolizumabe e o golimuma be são totalmente humanizados O infliximabe é administrado na forma de infusão intravenosa Em doses terapêuticas de 5 a 10 mgkg a meiavida do infliximabe é de cerca de 8 a 10 dias resultando em desaparecimento dos anticorpos do plasma no decorrer de 8 a 12 semanas O adalimumabe o golimumabe e o certolizumabe são administrados por injeção subcutânea Suas meiasvidas são de cerca de duas semanas Todos os três fármacos associamse com alta afinidade ao TNF solúvel e ligado à membrana impedindo a ligação da ci tocina a seus receptores A ligação dos três anticorpos ao TNF ligado à membrana também provoca sinalização inversa supri mindo a liberação de citocina Quando o infliximabe ou o ada limumabe conectamse ao TNF ligado à membrana a porção Fc da região da IgG1 humana promove apoptose mediada por anticorpo ativação do complemento e citotoxicidade celular dos linfócitos T ativados e macrófagos O certolizumabe que não tem uma porção Fc carece dessas propriedades usos clínicos O infliximabe o adalimumabe e o certolizumabe estão aprova dos para o tratamento agudo e crônico de pacientes com doença de Crohn moderada a grave que tiveram uma resposta inade quada às terapias convencionais O infliximabe o adalimuma be e o golimumabe estão aprovados para o tratamento agudo e crônico da retocolite ulcerativa moderada a grave Com terapia de indução todos os três fármacos levam a uma melhoria sinto mática em 60 dos pacientes com doença de Crohn moderada a grave e a uma remissão da doença em 30 inclusive pacientes que dependiam de glicocorticoides ou que não responderam ao tratamento com 6MP ou metotrexato O tempo mediano para a obtenção de uma resposta clínica é de 2 semanas A terapia de indução é geralmente administrada da seguinte maneira infli ximabe infusão intravenosa de 5 mgkg nas semanas 0 2 e 6 adalimumabe 160 mg em doses fracionadas de início e inje ção subcutânea de 80 mg dentro de 2 semanas e certolizumabe injeção subcutânea de 400 mg nas semanas 0 2 e 4 Os pacientes que respondem podem ser tratados com terapia de manutenção crônica da seguinte maneira infliximabe infusão intravenosa de 5 mgkg a cada 8 semanas adalimumabe injeção subcutânea de 40 mg a cada 2 semanas e certolizumabe injeção subcutânea de 400 mg a cada 4 semanas Com terapia regularmente admi nistrada e crônica a resposta clínica é mantida em mais de 60 TABeLA 623 Anticorpos antiTNF usados na doença inflamatória intestinal infliximabe Adalimumabe Certolizumabe Golimumabe Classe Anticorpo monoclonal Anticorpo monoclonal Anticorpo monoclonal Anticorpo monoclonal humano 75 100 95 100 estrutura IgG1 IgG1 Fragmento Fab fixado ao PEG falta a porção Fc IgG1 Via de administração Intravenosa Subcutânea Subcutânea Subcutânea Meiavida 810 dias 1020 dias 14 dias 14 dias Neutraliza o TNF solúvel Sim Sim Sim Sim Neutraliza o TNF ligado à membrana Sim Sim Sim Sim induz apoptose das células que expressam o TNF ligado à membrana Sim Sim Não Sim Citotoxicidade mediada por complemento das células que expressam o TNF ligado à membrana Sim Sim Não Sim Dose de indução 5 mgkg nas semanas 0 2 e 6 160 mg 80 mg e 40 mg nas semanas 0 2 e 4 400 mg nas semanas 0 2 e 4 200 mg 100 mg nas semanas 0 e 2 Dose de manutenção 5 mgkg a cada 8 semanas 40 mg a cada 2 semanas 400 mg a cada 4 semanas 100 mg a cada 4 semanas TNF fator de necrose tumoral 1076 seÇÃo X Tópicos especiais dos pacientes e se obtém uma remissão da doença em 40 dos casos Entretanto cerca de 33 dos pacientes acabam perdendo a capacidade de resposta apesar de doses mais altas ou de inje ções mais frequentes A perda da resposta em muitos pacientes talvez se deva ao desenvolvimento de anticorpos dirigidos con tra o anticorpo antiTNF ou a outros mecanismos O infliximabe está aprovado para o tratamento de pacientes com retocolite ulcerativa moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada à mesalazina ou aos corticosteroides Após terapia de indução com 5 a 10 mgsemana nas semanas 0 2 e 6 70 dos pacientes apresentam uma resposta clínica e cerca de 33 obtêm uma remissão clínica Com infusões de manu tenção contínuas a cada 8 semanas cerca de 50 dos pacien tes apresentam resposta clínica duradoura O adalimumabe e o golimumabe foram recentemente aprovados para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave porém parecem ser menos efetivos do que o infliximabe intravenoso Após tera pia de indução menos de 55 dos pacientes apresentam uma resposta clínica e menos de 20 obtêm uma remissão Não se sabe ao certo o motivo pelo qual as formulações subcutâneas de antiTNF são menos efetivas do que o infliximabe intravenoso efeitos colaterais Ocorrem eventos colaterais graves em até 6 dos pacientes sub metidos à terapia com antiTNF O efeito adverso mais impor tante desses fármacos consiste em infecção devido à supressão da resposta inflamatória Th1 Isso pode levar a infecções graves como sepse bacteriana tuberculose microrganismos fúngicos invasivos reativação da hepatite B listeriose e outras infecções oportunistas Ocorre reativação da tuberculose latente com dis seminação Antes da administração da terapia com antiTNF todos os pacientes devem ser submetidos a um teste cutâneo com tuberculina ou a ensaios de liberação de gamainterferona A terapia profilática para a tuberculose justificase para pacien tes com testes positivos antes de iniciar a terapia com antiTNF As infecções mais comuns porém geralmente menos graves in cluem infecções respiratórias altas sinusite bronquite e pneu monia e celulite O risco de infecções graves aumenta muito em pacientes em uso concomitante de corticosteroides Pode ocorrer desenvolvimento de anticorpos dirigidos con tra o anticorpo ATA com os quatro agentes Esses anticor pos podem atenuar ou eliminar a resposta clínica e aumentar a probabilidade de desenvolvimento de reações agudas ou tardias à infusão ou injeção A formação de anticorpos tem muito me nos probabilidade de ocorrer em pacientes que recebem terapia episódica com antiTNF em lugar de esquemas regulares de injeções Em pacientes com terapia de manutenção crônica a prevalência de ATA é de 10 com o infliximabe de 8 com o certolizumabe e 3 com o adalimumabe ou golimumabe O desenvolvimento de anticorpos também é menos provável em pacientes que recebem terapia concomitante com imuno moduladores ie 6MP ou metotrexato O tratamento con comitante com agentes antiTNF e imunomoduladores pode aumentar o risco de linfoma As infusões intravenosas de infliximabe produzem reações adversas agudas à infusão em até 10 dos pacientes todavia a interrupção da infusão devido a reações graves só é necessária em menos de 2 dos casos As reações às infusões são mais comuns com a segunda infusão e infusões subsequentes do que com a primeira As reações iniciais leves consistem em febre cefaleia tontura urticária ou sintomas cardiopulmonares discretos que incluem dor torácica dispneia ou instabilidade hemodinâmica As reações às infusões subsequentes podem ser reduzidas com administração profilática de paracetamol difenidramina ou cor ticosteroides As reações agudas graves consistem em hipoten são significativa dispneia espasmos musculares e desconforto torácico essas reações podem exigir tratamento com oxigênio epinefrina e corticosteroides Em 1 dos pacientes pode ocorrer uma reação tardia se melhante à doença do soro dentro de 1 a 2 semanas após a tera pia com antiTNF Essas reações consistem em mialgia artral gia rigidez da mandíbula febre exantema urticária e edema e em geral exigem a interrupção do fármaco Em um pequeno número de pacientes verificase o desenvolvimento de fatores antinucleares positivos e antiDNA de fita dupla É raro haver desenvolvimento de uma síndrome semelhante ao lúpus que regride após a interrupção do fármaco Efeitos colaterais raros porém graves observados com to dos os fármacos antiTNF incluem reações hepáticas graves que levam à insuficiência hepática aguda distúrbios desmieli nizantes reações hematológicas e desenvolvimento ou agrava mento de insuficiência cardíaca congestiva em pacientes com doença cardíaca subjacente Os fármacos antiTNF podem cau sar uma variedade de exantemas cutâneos psoriásicos que em geral regridem após a interrupção do fármaco A incidência de linfoma parece aumentar em pacientes com DII não tratada Os fármacos antiTNF podem aumentar ainda mais o risco de linfoma nessa população embora o risco rela tivo seja incerto Foi observado um número aumentado de ca sos de linfoma de células T hepatoesplênico uma doença rara porém geralmente fatal em crianças e adultos jovens todos os quais receberam terapia combinada com imunomoduladores fármacos antiTNF ou corticosteroides terAPiA com AntiintegrinA As integrinas são uma família de moléculas de adesão encontradas na superfície dos leucócitos as quais podem interagir com outra classe de moléculas de adesão presentes na superfície do endoté lio vascular conhecidas como selectinas possibilitando a adesão dos leucócitos circulantes ao endotélio vascular e a sua migração subsequente através da parede vascular para dentro do tecido As integrinas consistem em heterodímeros que contêm duas subuni dades α e β O natalizumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra a subunidade α4 por conseguinte bloqueia várias integrinas nas células inflamatórias circulantes e impede dessa maneira a ligação às moléculas de adesão vasculares e migração subsequente para os tecidos adjacentes O natalizumabe demonstrou eficácia significativa em um subgrupo de pacientes com doença de Crohn moderada a gra ve Infelizmente os pacientes tratados com natalizumabe podem desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva LMP devido à reativação de um poliomavírus humano vírus JC que está presente na forma latente em mais de 80 dos adultos Os pacientes positivos para anticorpo contra o vírus JC apresentam um risco médio de LMP de 391000 pacientes todavia o ris co tornase acentuadamente aumentado em pacientes tratados por mais de 24 meses ou naqueles que recebem outros agentes imunossupressores O natalizumabe está atualmente aprovado por meio de um programa restrito para pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não responderam a outras tera pias A dose aprovada é de 300 mg a cada 4 semanas por infusão intravenosa e os pacientes não devem usar outros agentes imu nossupressores Cerca de 50 dos pacientes respondem à terapia CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1079 resuMo Fármacos usados principalmente nas doenças gastrintestinais subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações FárMACos usADos NAs DoeNÇAs áCiDoPÉPTiCAs Inibidores da bomba de prótons IBP p ex omeprazol lansoprazol Bloqueio irreversível da bomba de HKATPase nas células parietais ativas do estômago Redução prolongada da secreção de ácido noturna e estimulada Úlcera péptica doença do refluxo gastresofágico DRGE gastrite erosiva Meiasvidas muito mais curtas do que a duração de ação baixa toxicidade a redução do ácido gástrico pode diminuir a absorção de alguns fármacos e aumentar a de outros Bloqueadores dos receptores H2 p ex cimetidina redução efetiva da secreção noturna de ácido porém menos efetivos contra a secreção estimulada muito seguros disponíveis para venda livre A cimetidina mas não outros bloqueadores H2 é um agente antiandrogênico fraco e um potente inibidor das enzimas CYP Sucralfato sofre polimerização no local de lesão tecidual leito da úlcera e protege contra qualquer lesão adicional muito insolúvel sem efeitos sistêmicos deve ser administrado 4 dia Antiácidos medicação de venda livre popular para alívio sintomático da pirose não são tão úteis quanto os IBP e os bloqueadores dos receptores H2 nas doenças pépticas FárMACos Que esTiMuLAM A MoTiLiDADe Metoclopramida Bloqueador dos receptores D2 remove a inibição dos neurônios da acetilcolina no sistema nervoso entérico SNE Aumenta o esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal Paresia gástrica p ex no diabetes antiemético ver adiante Sintomas parkinsonianos devido ao bloqueio dos receptores D2 do sistema nervoso central SNC Domperidona semelhante à metoclopramida porém com menos efeito no SNC não disponível nos Estados Unidos Colinomiméticos a neostigmina é frequentemente usada para a pseudobstrução colônica em pacientes hospitalizados Macrolídeos a eritromicina é útil na gastroparesia diabética porém ocorre desenvolvimento de tolerância LAXATiVos Hidróxido de magnésio outros sais e açúcares não absorvíveis Os agentes osmóticos aumentam o conteúdo de água das fezes Em geral provocam evacuação dentro de 46 h mais cedo quando usados em grandes doses Constipação intestinal simples preparação do intestino para endoscopia particularmente soluções de polietilenoglicol PEG O magnésio pode ser absorvido e causar toxicidade na presença de comprometimento renal Laxantes formadores de massa metilcelulose psílio etc aumentam o volume do cólon estimulam a evacuação Estimulantes sene cáscara sagrada estimulam a atividade podem causar cólica Surfactantes fecais docusato óleo mineral lubrificam as fezes facilitam a evacuação Ativadores dos canais de cloreto a lubiprostona um derivado do ácido prostanoico estimula a secreção de cloreto no intestino aumentando o conteúdo de líquido a linaclotida um agonista da guanililciclase C estimula a secreção de cloreto pelo CFTR Antagonistas dos receptores opioides alvimopan metilnaltrexona bloqueiam os receptores opioides m intestinais mas não penetram no SNC de modo que a analgesia é mantida FárMACos ANTiDiArreiCos Loperamida Ativa os receptores opioides μ no SNE Retarda a motilidade do intestino com efeitos insignificantes no SNC Diarreia inespecífica não infecciosa Cólicas discretas porém com pouca ou nenhuma toxicidade para o SNC Difenoxilato semelhante à loperamida porém a administração de altas doses pode causar efeitos opioides no SNC e toxicidade Compostos de bismuto coloidal dispõese de subsalicilato e sais de citrato Preparações de venda livre populares têm algum valor na diarreia do viajante devido à absorção de toxinas Caolim pectina compostos absorventes disponíveis em preparações de venda livre em alguns países FárMACos usADos NA sÍNDroMe Do iNTesTiNo irriTáVeL sii Alosetrona Antagonista dos receptores 5HT3 de alta potência e duração de ligação Reduz a atividade do músculo liso no intestino Aprovada para SII grave com diarreia predominante em mulheres Constipação rara porém grave colite isquêmica infarto Anticolinérgicos ação não seletiva sobre a atividade intestinal geralmente associados à toxicidade antimuscarínica típica Ativador dos canais de cloreto lubiprostona ver anteriormente útil na SII com constipação intestinal predominante em mulheres linaclotida ver anteriormente útil em adultos com SII com constipação intesetinal predominante continua 1080 seÇÃo X Tópicos especiais subclasse fármaco Mecanismo de ação efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética toxicidades interações FárMACos ANTieMÉTiCos Ondansetrona outros antagonistas dos receptores 5HT3 Bloqueio dos receptores 5HT3 no intestino e no SNC com duração mais curta de ligação do que a alosetrona Extremamente efetivos na prevenção das náuseas e dos vômitos pósoperatórios e induzidos por quimioterapia Agentes de primeira linha na quimioterapia do câncer também úteis para os vômitos no pósoperatório Normalmente administrados por via IV porém ativos por via oral na profilaxia duração de ação de 49 horas toxicidade muito baixa mas podem diminuir a velocidade do trânsito colônico Aprepitanto Bloquedor do receptor NK1 no SNC Interfere no reflexo do vômito nenhum efeito sobre os receptores de 5HT de dopamina de ou esteroides Efetivo para reduzir os vômitos tanto precoces quanto tardios na quimioterapia do câncer Administrado por via oral fosaprepitanto IV disponível fadiga tontura diarreia interações com CYP Corticosteroides mecanismo desconhecido porém úteis em associações de antieméticos IV Antimuscarínicos escopolamina efetivos nos vômitos da cinetose não em outros tipos de vômitos Antihistamínicos eficácia moderada na cinetose e vômitos induzidos pela quimioterapia Fenotiazinas atuam principalmente por meio do bloqueio dos receptores D2 e muscarínicos Canabinoides dispõese do dronabinol para uso nas náuseas e nos vômitos induzidos pela quimioterapia todavia está associado aos efeitos da maconha no SNC FárMACos usADos NA DoeNÇA iNFLAMATÓriA iNTesTiNAL Dii 5aminossalicilatos p ex mesalazina em muitas formulações Sulfassalazina Mecanismo incerto podem inibir os mediadores inflamatórios eicosanoides Ação terapêutica tópica a absorção sistêmica pode causar toxicidade Doença de Crohn leve a moderadamente grave e retocolite ulcerativa A sulfassalazina provoca toxicidade das sulfonamidas e pode causar desconforto GI mialgias artralgias mielossupressão outros aminossalicilatos com toxicidade muito menor Análogos da purina e antimetabólitos p ex 6mercapto purina metotrexato Mecanismo incerto podem promover a apoptose das células imunes o metotrexato bloqueia a dihidrofolato redutase Supressão generalizada dos processos imunes Doença de Crohn moderadamente grave a grave e retocolite ulcerativa Desconforto GI mucosite mielossupressão os análogos da purina podem causar hepatotoxicidade que é rara com o metotrexato administrado em baixas doses Anticorpos antiTNF p ex infliximabe outros Ligamse ao fator de necrose tumoral e impedem a sua ligação aos receptores Supressão de vários aspectos da função imune particularmente dos linfócitos Th1 Infliximabe doença de Crohn moderadamente grave a grave e retocolite ulcerativa outros fármacos aprovados na doença de Crohn Reações à infusão reativação da tuberculose latente risco aumentado de infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas perigosas Corticosteroides efeito antiinflamatório generalizado ver Capítulo 39 suPLeMeNTos De eNziMAs PANCreáTiCAs Pancrelipase Enzimas de reposição de extratos pancreáticos animais Melhora a digestão das gorduras proteínas e carboidratos da dieta Insuficiência pancreática devido a fibrose cística pancreatite pancreatectomia Tomada em cada refeição pode aumentar a incidência de gota Pancreatina extratos pancreáticos semelhantes porém com eficácia muito menor raramente utilizada TrATAMeNTo CoM áCiDo BiLiAr PArA CáLCuLos BiLiAres Ursodiol Diminui a secreção de colesterol na bile Dissolve os cálculos biliares Cálculos biliares em pacientes que recusam ser submetidos à cirurgia ou que não são elegíveis para cirurgia Pode causar diarreia FárMACos usADos NAs HeMorrAGiA De VArizes Octreotida Análogo da somatostatina mecanismo incerto Pode alterar o fluxo sanguíneo portal e a pressão nas varizes Pacientes com varizes hemorrágicas ou com alto risco de sangramento repetido Redução da atividade pancreática endócrina e exócrina outras anormalidades endócrinas desconforto GI Betabloqueadores reduzem o débito cardíaco e o fluxo sanguíneo esplâncnico ver Capítulo 10 CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1081 NoMe GeNÉriCo ANTIÁCIDOS Carbonato de cálcio Gel de hidróxido de alumínio Preparações de associação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE HISTAMINA H2 Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS SELECIONADOS Atropina Diciclomina Escopolamina Glicopirrolato Hiosciamina Tintura de alcaloides da beladona INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS Dexlansoprazol Esomeprazol estrôncio Esomeprazol magnésico Lansoprazol Omeprazol Omeprazolbicarbonato de sódio Pantoprazol Rabeprazol FÁRMACOS PROTETORES DA MUCOSA Sucralfato ENZIMAS DIGESTIVAS Pancrelipase FÁRMACOS PARA DISTúRBIOS DA MOTILIDADE E ANTIEMÉTICOS SELECIONADOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5HT3 Alosetrona Dolasetrona Granisetrona Ondansetrona Palonosetrona OUTROS FÁRMACOS PARA DISTúRBIOS DA MOTILIDADE E ANTIEMÉTICOS Aprepitanto Dronabinol Escopolamina Fosaprepitanto P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Metoclopramida Nabilona Proclorperazina Prometazina Trimetobenzamida FÁRMACOS ANTIINFLAMATÓRIOS SELECIONADOS USADOS NA DOENÇA GASTRINTESTINAL VER TAMBÉM CAPÍTULO 55 Adalimumabe Balsalazida Budesonida Certolizumabe Golimumabe Hidrocortisona Infliximabe Mesalazina Oral Retal Metilprednisolona Olsalazina Sulfassalazina FÁRMACOS ANTIDIARREICOS SELECIONADOS Difenoxilato Difenoxina Loperamida Subsalicilato de bismuto LAXATIVOS FORMADORES DE MASSA Metilcelulose Psílio OUTROS LAXATIVOS SELECIONADOS Alvimopan Bisacodil Brometo de metilnaltrexona Cáscara sagrada Docusato Fosfato de sódio Hidróxido de magnésio leite de magnésia sal de Epsom Lactulose Linaclotida Lubiprostona Policarbofila Sene Solução eletrolítica de polietilenoglicol FÁRMACOS QUE DISSOLVEM CÁLCULOS BILIARES Ursodiol Formulações de venda livre Encontrados também em formulações de venda livre 1082 seÇÃo X Tópicos especiais reFerÊNCiAs Doenças ácidopépticas Alhazzani W et al Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor anta gonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients A systematic review and metaanalysis Crit Care Med 2013 41693 Bredenoord AJ et al Gastrooesophageal reflux disease Lancet 2013381 98811933 Chen J et al Recent safety concerns with proton pump inhibitors J Clin Gas troenterol 20124693 Chen J et al Pharmacodynamic impacts of proton pump inhibitors on the efficacy of clopidogrel in vivo A systematic review Clin Cardiol 2013356184 Chu S Gastric secretion Curr Opin Gastroenterol 20129636 Gerson L Proton pump inhibitors and potential interactions with clopidogrel An update Curr Gastroenterol Rep 201315329 Kate V et al Sequential therapy versus standard tripledrug therapy for Heli cobacter pylori eradication A systematic review of recent evidence Dru gs 201373815 Malfertheiner P et al Management of Helicobacter pylori infectionThe Ma astricht IVFlorence Consensus report Gut 201261646 Medlock S et al Coprescription of gastroprotective agents and their effi cacy in elderly patients taking nonsteroidal antiinflammatory drugs A systematic review of observational studies Clin Gastroenterol Hepatol 2013111259 Neumann I et al Comparison of different regimens of proton pump inhi bitors for acute peptic ulcer bleeding Cochrane Database Syst Rev 201312CD007999 Sigterman KE et al Shortterm treatment with proton pump inhibitors H2receptor antagonists and prokinetics for gastrooesophageal reflux diseaselike symptoms and endoscopy negative reflux disease Cochrane Database Syst Rev 20135CD002095 Tang RS et al Therapeutic management of recurrent peptic ulcer disease Dru gs 2012721605 Yang YX et al Safety of proton pump inhibitor exposure Gastroenterology 20101391115 Distúrbios da motilidade Camilleri M et al Clinical guideline Management of gastroparesis Am J Gas troenterol 201310818 Enweluzo C et al Gastroparesis A review of current and emerging treatment options Clin Exp Gastroenterol 20136161 Farmer AD Diabetic gastroparesis Pathophysiology evaluation and manage ment Br J Hosp Med 201273451 Laxativos Bharucha AE et al American Gastroenterological Association Medical Posi tion Statement on constipation Gastroenterology 2013144211 Brock C et al Opioidinduced bowel dysfunction Pathophysiology and ma nagement Drugs 2012721847 Ehrenpresis ED et al Renal risks of sodium phosphate tablets for colonoscopy preparation A review of adverse drug reactions reported to the US Food and Drug Administration Colorect Dis 201113e270 Fleming JA et al Splitdose picosulfate magnesium oxide and citric solution markedly enhances colon cleansing before colonoscopy A randomized controlled trial Gastrointest Endosc 201275537 Ford AC et al Laxatives for chronic constipation in adults BMJ 2012345 e6168 GonzalezMartinez MA et al Novel pharmacological therapies for the mana gement of chronic constipation J Clin Gastroenterol 20144821 Hoy SM Sodium picosulfatemagnesium citrate A review of its use as a colo rectal cleanser Drugs 200969123 Kilgore TW et al Bowel preparation with splitdose polyethylene glycol before colonoscopy A metaanalysis of randomized controlled trials Gastroin test Endosc 2011731240 Linaclotide Linzess for constipation Med Lett Drugs Ther 20125491 Rex DK et al A randomized clinical study comparing reducedvolume oral sulfate solution with standard 4liter sulfatefree electrolyte lavage so lution as preparation for colonoscopy Gastrointest Endosc 201072328 Schey R et al Lubiprostone for the treatment of adults with constipation and irritable bowel syndrome Dig Dis Sci 2011561619 Antidiarreicos Kent AJ Pharmacologic management of diarrhea Gastroenterol Clin N Am 201039496 Li Z et al Treatment of chronic diarrhea Best Pract Clin Gastroenterol 201226677 OdunsiShiyanbade ST et al Effects of chenodeoxycholate and a bile acid sequestrant colesevelam on intestinal transit and bowel function Clin Gastroenterol Hepatol 20108159 Fármacos usados na síndrome do intestino irritável Chey WD et al Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation A 26week randomized doubleblind placebocontrolled trial to evaluate efficacy and safety Am J Gastroenterol 20121071702 Vazquez RM et al Linaclotide a synthetic guanylate cyclase C agonist for the treatment of functional gastrointestinal disorders associated with consti pation Expert Rev Gastroenterol Hepatol 20115301 Wilkins T et al Diagnosis and management of IBS in adults Am Fam Phys 201286419 Agentes antieméticos Basch E et al Antiemetics American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update J Clin Oncol 2011294189 Ettinger DS et al Antiemesis J Natl Canc Comp Netw 201210 456 Haske th PJ Chemotherapyinduced nausea and vomiting N Engl J Med 2008 3582482 Le TP et al Update on the management of postoperative nausea and vomiting and postdischarge nausea vomiting in ambulatory surgery Anesthesiol Clin 201028225 Fármacos usados na doença intestinal inflamatória Baumgart D et al Crohns disease Lancet 20123801590 Bernstein CN et al World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010 Inflamm Bowel Dis 201016112 Bloomgren G et al Risk of natalizumabassociated progressive multifocal leu koencephalopathy N Engl J Med 201236620 Cheifetz AS et al Management of active Crohn disease JAMA 20133092150 Columbel JF et al Infliximab azathioprine or combination therapy for Crohns disease N Engl J Med 20103621383 Etchevers MJ et al Optimizing the use of tumor necrosis factor inhibitors in Crohns disease A practical approach Drugs 201070190 Ford AC et al Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease A systematic review and metaanalysis Am J Gastroenterol 2011106644 Ford A et al Efficacy of oral vs topical or combined oral and topical 5amino salicylates in ulcerative colitis A systematic review and metaanalysis Am J Gastroenterol 2012107167 Ford A et al Ulcerative colitis BMJ 2013346f432 Kornbluth A et al Ulcerative colitis guidelines in adults American College of Gastroenterology Practice Parameters Committee Am J Gastroenterol 2010105501 Mowat C et al Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults Gut 201160571 Ordas I Ulcerative colitis Lancet 20123801606 Pola S et al Strategies for the care of adults hospitalized for active ulcerative colitis Clin Gastroenterol Hepatol 2012101315 Prefontaine E et al Azathioprine or 6mercaptopurine for induction of remis sion in Crohns disease Cochrane Database Syst Rev 201016CD000545 Sandborn WJ et al Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderatetosevere ulcerative colitis Gastroenterology 2012142257 Sandborn WJ et al Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate to severe ulcerative colitis Gastro enterology 201414685 Sandborn WJ et al Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderatetosevere ulcerative colitis Gastroenterology 201414696 CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1083 Suplementos de enzimas pancreáticas Forsmark C Management of chronic pancreatitis Gastroenterology 2013 1441282 Whitcomb DC et al Pancrelipase delayedrelease capsules CREON for exo crine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis or pancreatic sur gery A doubleblind randomized trial Am J Gastroenterol 20101052276 Wier HA et al Pancreatic enzyme supplementation Curr Opin Pediatr 2011 23541 Ácidos biliares para o tratamento dos cálculos biliares Hempfling W Dilger K Beuers U Systematic review Ursodeoxycholic acidAdverse effects and drug interactions Aliment Pharmacol Ther 200318963 Fármacos para a hipertensão portal Ahmed ME Treatment of portal hypertension World J Gastroenterol 2012 181166 GarciaTsao G et al Management of varices and variceal hemorrhage in cir rhosis N Engl J Med 2010362823 Fármacos para a síndrome do intestino curto Buchman AL Teduglutide and short bowel syndrome Every night without parenteral fluids is a good night Gastroenterology 20121431416 Jeppesen PB et al Teduglutide reduces need for parenteral support among patients with short bowel syndrome with intestinal failure Gastroente rology 20121431473 resPosTA Do esTuDo De CAso Os objetivos imediatos da terapia consistem em melhorar os sintomas de dor abdominal diarreia perda de peso e fadiga dessa mulher Outros objetivos igualmente impor tantes consistem em reduzir a inflamação intestinal na esperança de impedir a evolução para estenose intestinal fistulização e necessidade de cirurgia No momento uma opção é avançar a terapia com a administração de um ciclo lento e gradual de corticosteroides sistêmicos p ex prednisona durante 8 a 12 semanas a fim de se obter um controle rápido dos sintomas e da inflamação enquanto se inicia também o tratamento com um imunomodulador p ex azatioprina ou mercaptopurina na esperança de conseguir uma remissão em longo prazo da doença Se não for obtido um controle satisfatório da doença dentro de 3 a 6 meses devese recomendar então a terapia com um agente antiTNF De modo alternativo os pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não respondem à mesalazina podem ser tratados com a administração con comitante de um fármaco antiTNF e imunomoduladores produzindo taxas de remissão mais altas do que qualquer um dos fármacos isoladamente e podendo melhorar os re sultados em longo prazo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre Robin L Corelli PharmD esTuDo De CAso Um paciente de 66 anos procura auxílio médico por es tar com agravamento de taquipneia congestão torácica e sintomas intensos de gripe tosse rinorreia congestão nasal sonolência ao longo da última semana Sua história clínica pregressa é signifi cativa com insufi ciência cardía ca hipertensão e hiperlipidemia Suas medicações atuais incluem succinato de metoprolol 50 mgdia lisinopril 20 mgdia atorvastatina 20 mgdia furosemida 40 mgdia e cloreto de potássio 20 mEqdia O paciente relata excelente adesão ao tratamento prescrito e admite ter feito uso de diversos fármacos de venda livre nos úl timos cinco dias para combater os sintomas recentes de gripe incluindo uma formulação com ácido acetilsalicíli ca maleato de clorfeniramina e bitartarato de fenilefrina 2 comprimidos a cada 4 horas ao longo do dia um des congestionante nasal à base de pseudoefedrina 60 mg a cada 6 horas e uma associação de ibuprofeno e difenidra mina 2 comprimidos na hora de dormir O paciente tem história signifi cativa de consumo de bebidas alcoólicas 3 a 4 cervejasnoite Seus sinais vitais apirético pressão arterial de 17294 mmHg pulso 84 bpm frequência res piratória 16min Ao exame o paciente apresenta galope de B3 e edema de membros inferiores de 3 com cacifo a ausculta pulmonar revela estertores inspiratórios bilate ralmente Quais dos fármacos sem prescrição podem ter contribuído para a hipertensão arterial em curso Alguma dessas formulações pode estar implicada nos sinais de in sufi ciência cardíaca Nos Estados Unidos os fármacos são divididos em duas cate gorias aqueles cuja venda é restrita e depende de prescrição médica e aqueles cuja recomendação de uso pelo público pode ser informal Essa última categoria forma o grupo de fármacos de venda livre ou overthecounter OTC Nessa categoria não estão incluídos suplementos vitaminas minerais fitoterápicos e outros medicamentos à base de vegetais que estão sujeitos a normas e regulamentos específicos Capítulo 64 Em 2013 o público norteamericano gastou aproximadamente 331 bi lhões de dólares em produtos de venda livre para automedica ção de problemas diversos de acne a verrugas Esses produtos contêm cerca de 800 ingredientes ativos em diversas formas e associações É evidente que muitos dos medicamentos de venda livre são do tipo eu também ou seja produtos iguais cuja propaganda C A P Í T U L O faz parecer ao público que existem diferenças significativas en tre eles Por exemplo existem mais de 100 produtos vendidos como analgésicos sistêmicos diferentes e quase todos contêm ácido acetilsalicílico paracetamol antiinflamatórios não este roides AINE como o ibuprofeno ou alguma associação desses fármacos como componente principal da fórmula Os produtos são ditos diferentes uns dos outros pela adição de componen tes questionáveis como cafeína ou antihistamínicos por no mes comerciais escolhidos para sugerir uma utilidade específica ou uma potência especial feminino enxaqueca artrite máximo por formulações especiais comprimidos de absor ção entérica comprimidos gelatinosos solução comprimidos mastigáveis produtos de liberação retardada formulações em pó comprimidos efervescentes Há um preço associado a cada uma dessas características e na maioria dos casos é possível encontrar produtos genéricos de menor custo e igual eficácia Podese afirmar com segurança que o público é impressionado e confundido com a ampla variedade de produtos oferecidos e provavelmente usa aqueles mais divulgados N de E Apesar da maior parte deste capítulo referirse à realidade norteamericana ele foi mantido como orientação adicional aos leitores CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1085 Ao longo das últimas quatro décadas a Food and Drug Administration FDA dedicouse a uma revisão metódica dos ingredientes dos medicamentos de venda livre no que se refe re à segurança e eficácia Essa revisão teve duas consequências principais 1 os ingredientes considerados não efetivos para o uso terapêutico recomendado estão sendo eliminados dos produtos de venda livre p ex os agentes antimuscarínicos foram eliminados dos produtos de venda livre para ajudar a dormir e atapulgita e policarbofila não podem mais ser ven didas como produtos antidiarreicos e 2 os fármacos ante riormente disponíveis sob prescrição só podem se tornar me dicamentos de venda livre se forem considerados pelo painel revisor como seguros e efetivos para uso pelo consumidor sem supervisão médica Tabela 631 O processo de mudança de produtos vendidos com receita para medicamentos de venda livre aumentou de forma significativa as opções de autocuida do para os consumidores nos Estados Unidos De fato mais de 100 produtos de venda livre contêm ingredientes e doses que há menos de 40 anos estavam disponíveis para venda apenas com receita médica Alguns fármacos como o doco sanol e as pastilhas lozenge de nicotina polacrilex pularam a fase de venda com prescrição e foram lançados diretamen te como medicamentos de venda livre Outros componentes previamente disponíveis como medicamentos de venda livre em doses baixas estão agora disponíveis em formulações de maior intensidade ou nas doses originalmente vendidas com prescrição médica São exemplos de medicamentos vendidos com prescrição que talvez sejam reclassificados como de ven da livre no futuro contraceptivos orais terapia de reposição de nicotina inalador oral ou aerossol nasal para combate ao tabagismo inibidores da bomba de prótons pantoprazol para azia e antihistamínicos não sedativos de segunda geração desloratadina levocetirizina para alívio de sintomas alérgi cos ou de resfriados A frequência de mudança de categoria comum em meados dos anos 1990 reduziu bastante na última década O processo de reclassificação para medicamentos de venda livre é caro e rigoroso e poucos medicamentos com ne cessidade de prescrição são candidatos apropriados à mudança p ex quando o consumidor é capaz de autodiagnosticar e tratarse com segurança Por exemplo os agentes redutores de colesterol colestiramina lovastatina e pravastatina tiveram negada a autorização para se tornarem medicamentos de ven da livre com base no argumento de que não podem ser usados de forma segura e eficaz no cenário de venda livre no mercado O comitê consultor para fármacos vendidos sem prescrição considerou que seria necessário o cuidado de um profissional de saúde para o acompanhamento dos casos de hiperlipidemia um problema crônico e assintomático cujas consequências são potencialmente graves Por motivo semelhante não foi apro vada a comercialização do aciclovir como medicamento de venda livre para tratamento de herpes genital recorrente em função da preocupação com erros no diagnóstico e uso inapro priado levando ao aumento da resistência viral Há três razões pelas quais se considera essencial que o mé dico esteja familiarizado com os produtos classificados como de venda livre Primeiro muitos fármacos de venda livre são efe tivos no tratamento de queixas comuns por isso é importante que o médico esteja capacitado a ajudar o paciente a escolher um produto seguro e eficaz Em razão do estímulo à redução N de RT Pequeno disco açucarado contendo um medicamento de custos no cuidado da saúde muitos médicos recomendam o uso de fármacos de venda livre eficazes a seus pacientes uma vez que esses medicamentos raramente têm cobertura pelos planos de saúde Tabela 632 Ademais muitos dos compo nentes ativos nos fármacos de venda livre podem agravar qua dros clínicos preexistentes ou interagir com fármacos prescri tos Ver Capítulo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos Por fim o uso inapropriado ou exagera do de produtos de venda livre pode desencadear complicações clínicas importantes A fenilpropanolamina por exemplo um simpatomimético antigamente encontrado em muitos produ tos para tratamento de resfriados alergias e controle do peso foi retirada do mercado nos Estados Unidos pela FDA com base em relatos de que o fármaco aumentaria o risco de aci dente vascular encefálico hemorrágico O dextrometorfano um antitussígeno encontrado em muitas formulações para tra tamento de resfriado e tosse foi utilizado com doses muito altas p ex mais de 5 a 10 vezes a dose recomendada por adoles centes como alucinógeno Embora sejam raras as complicações graves associadas à superdosagem de dextrometorfano como fármaco único muitos produtos associados em sua fórmula contêm outros componentes paracetamol antihistamínicos e simpatomiméticos cuja superdosagem pode ser fatal Além disso a pseudoefedrina um descongestionante contido em di versas fórmulas antigripais de venda livre é usada na manu fatura ilícita de metanfetamina O conhecimento geral acerca desses produtos e suas fórmulas permite ao médico avaliar de forma mais ampla a possibilidade de problemas relacionados ao uso de venda livre em seus pacientes A Tabela 632 lista exemplos de produtos de venda livre que podem ser usados de forma eficaz no tratamento de problemas de saúde A escolha de um ingrediente em detrimento de outro pode ser importante em pacientes com determinados quadros clínicos ou naqueles que utilizam outros medicamentos Essas questões foram discutidas com detalhes em outros capítulos As recomendações listadas na Tabela 632 fundamentamse na eficácia dos componentes e nos princípios descritos nos pará grafos que se seguem 1 Selecione o produto que tenha a fórmula mais simples no que se refere a componentes e forma de administração De forma geral devese dar preferência a produtos com postos por um só fármaco Embora algumas associações contenham doses efetivas de todos os componentes outras contêm doses terapêuticas de alguns e subterapêuticas de outros Ademais é possível que os componentes tenham duração de ação distinta e sempre há a possibilidade de médico ou paciente desconhecerem a presença de algum componente ativo do produto Por exemplo muitos pro dutos antigripais e antitussígenos contêm paracetamol é possível que o paciente que desconheça esse fato tome doses separadas do analgésico paracetamol além daquela contida no produto antigripal o que poderia causar hepa totoxicidade 2 Opte por um produto que contenha uma dose terapeutica mente efetiva 3 Os consumidores e os profissionais de saúde devem ler com cuidado o rótulo do produto a fim de determinar que com ponentes são adequados com base nos sintomas e na con dição de saúde subjacente do paciente e em tudo aquilo que se saiba sobre os medicamentos já utilizados Esse ponto é 1086 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA 631 Alguns agentes que tiveram sua categoria alterada pela Food and Drug Administration de medicamentos vendidos sob prescrição a medicamentos de venda livre Componente indicação Ano de alteração da categoria Agentes sistêmicos Cetirizina Antihistamínico 2007 Cimetidina Redutor da acidez gástrica bloqueador H2 1995 Esomeprazol Redutor da acidez gástrica IBP 2014 Famotidina Redutor da acidez gástrica bloqueador H2 1995 Fexofenadina Antihistamínico 2011 Goma de mascar de nicotina Abandono do tabagismo 1996 Ibuprofeno Analgésico antipirético AINE 1984 Lansoprazol Redutor da acidez gástrica IBP 2009 Levonorgestrel Contraceptivos de emergência 2006 Loratadina Antihistamínico 2002 Naproxeno sódico Analgésico antipirético AINE 1994 Nicotina transdérmica Abandono do tabagismo 1996 Omeprazol Redutor da acidez gástrica IBP 2003 Orlistate Auxiliar na perda de peso 2007 Polietilenoglicol Laxativo 2006 Ranitidina Redutor da acidez gástrica bloqueador H2 1995 Agentes tópicos Butenafina Antifúngico tópico 2001 Cetoconazol Xampu anticaspa 1997 Cromoglicato dissódico Antialérgico nasal 1997 Fumarato de cetotifeno Antihistamínico oftálmico 2006 Miconazol Antifúngico vaginal 1991 Minoxidil Estimulante do crescimento capilar 1996 Nafazolinafeniramina Antihistamínico descongestionante oftálmico 1994 Oxibutinina Bexiga hiperativa anticolinérgico transdérmico 2013 Propionato de fluticasona Esteroide intranasal para rinite alérgica 2014 Terbinafina Antifúngico tópico 1999 Tioconazol Antifúngico vaginal 1997 Triancinolona acetonida Esteroide intranasal para rinite alérgica 2013 AINE antiinflamatório não esteroide IBP inibidor da bomba de prótons essencial porque muitos produtos com a mesma marca con têm componentes diferentes indicados para usos distintos Essa estratégia de marketing de extensão da marca em uma linha de produtos embora legal gera confusão e pode levar a erros de medicação 4 Sempre que possível recomende um produto genérico 5 Fique atento a propagandas que proclamem superioridade específica sobre produtos similares 6 Para as crianças dose posologia e palatabilidade do produ to são considerações primordiais Determinados componentes de produtos de venda livre de vem ser evitados ou usados com cautela em alguns pacientes considerando que podem agravar problemas médicos preexis tentes ou interagir com outros fármacos que o paciente esteja utilizando Muitos dos componentes mais potentes vendidos livremente estão ocultos em produtos nos quais sua presença não seria esperada Tabela 633 Embora os fármacos de venda livre tenham rotulagem padronizada quanto a forma e conteú do com exigência de informações sobre indicação dose alertas e componentes ativos e inativos contidos no produto muitos CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1087 TABeLA 632 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre Categoria de medicamento de venda livre Componentes e posologia habitual em adultos Comentários Antihelmínticos infestação por oxiúros Pamoato de pirantel 11 mgkg máximo 1 g Tratar todos os habitantes da casa Para crianças com menos de 2 anos ou menos de 11 kg consulte o pediatra Roupas de baixo pijamas e roupas de cama devem ser lavados diariamente até que o problema se resolva Se os sintomas persistirem por mais de 2 semanas contate um médico para determinar se há indicação para repetir a administração Antiinflamatórios tópicos Hidrocortisona 05 creme pomada loção 1 creme gel pomada loção aerossol São usados para alívio temporário de prurido e inflamação associada a erupções menores por dermatite de contato alérgica picadas de insetos e hemorroidas Aplicase esporadicamente nas regiões afetadas 2 a 4 dia Analgésicos e antipiréticos Paracetamol 325 a 650 mg a cada 4 a 6 h 650 a 1300 mg liberação prolongada a cada 8 h O paracetamol não tem atividade antiinflamatória mas está disponível em apresentação líquida esta apresentação é usada principalmente em lactentes e crianças que não possam mastigar ou engolir comprimidos O uso de produtos contendo paracetamol aumenta o risco de lesão hepática grave em indivíduos que consumam mais de 4 g em 24 h que utilizem outros medicamentos contendo paracetamol ou que consumam três ou mais doses de bebida alcoólica por dia Há diversos tipos de produtos inclusive aqueles com associação de antiácidos e cafeína comprimidos com cobertura entérica e efervescentes apresentações de ação longa ou extrafortes e diversas associações de analgésicos Nenhuma tem vantagem substancial sobre os produtos contendo um único componente O ácido acetilsalicílico deve ser usado com cautela em alguns indivíduos ver no texto O uso de produtos que contêm ácido acetilsalicílico aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal grave nos indivíduos que consumam 3 ou mais doses de bebida alcoólica por dia O uso de produtos contendo AINE aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal grave nos indivíduos com idade igual ou superior a 60 anos que tenham tido úlcera péptica ou problemas de sangramento façam uso de anticoagulantes fármacos esteroides ou outros fármacos com ou sem prescrição que contenham AINE consumam mais de 3 doses de bebida alcoólica por dia ou que utilizem fármacos em dose maior ou período superior aos recomendados O uso contínuo em longo prazo de AINE aumenta o risco de ataque cardíaco e de acidente vascular encefálico Ácido acetilsalicílico 325 a 650 mg a cada 4 a 6 h Ibuprofeno 200 a 400 mg a cada 4 a 6 h não exceder 1200 mg em 24 h Naproxeno sódico 220 mg a cada 8 a 12 h não exceder 660 mg em 24 h Antiácidos Hidróxido de magnésio e de alumínio isoladamente ou em associações carbonato de cálcio em doses variadas consulte o rótulo do produto As associações combinando magnésio e alumínio com menor probabilidade de causarem constipação ou diarreia têm alta capacidade neutralizadora Algumas formulações incluem a dimeticona um antiflatulento para alívio de distensão e pressão Antidiarreicos Subsalicilato de bismuto 524 mg a cada 30 a 60 min de acordo com a necessidade até 8 doses diárias Os antidiarreicos não devem ser usados se a diarreia for acompanhada por febre acima de 385º C ou se houver sangue e muco presente nas fezes Os sais de bismuto podem escurecer a língua eou as fezes Os salicilatos são absorvidos e podem causar tinito se forem administrados junto com ácido acetilsalicílico Loperamida 4 mg inicialmente seguidos por 2 mg a cada evacuação diarreica sem exceder 8 mg em 24 h A loperamida um opioide sintético atua na musculatura lisa intestinal reduzindo a motilidade e permitindo maior absorção de água e eletrólitos O fármaco penetra pouco no SNC e tem baixo risco de efeitos colaterais em comparação com o difenoxilato ou opioides Não é uma substância de venda controlada continua 1088 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA 632 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre Continuação Categoria de medicamento de venda livre Componentes e posologia habitual em adultos Comentários Antifúngicos tópicos Butenafina 1 creme aplicado às regiões afetadas 1 dia Eficaz no tratamento da tinha do pé pé de atleta e tinha do corpo O clotrimazol e miconazol também são efetivos contra Candida albicans Clotrimazol 1 creme talco solução aplicado nas regiões afetadas 2 dia manhã e noite Miconazol 2 creme talco solução aplicado nas regiões afetadas 2 dia manhã e noite Terbinafina 1 creme gel solução aplicado nas regiões afetadas 1 dia tinha pé de atleta ou 2 dia manhã e noite Tolnaftato 1 creme talco aerossol solução aplicado nas regiões afetadas 2 dia manhã e noite Antifúngicos vaginais Clotrimazol creme vaginal a 1 2 comprimidos 100 mg 200 mg ver comentários sobre a forma de administração Antifúngicos tópicos vaginais devem ser usados apenas para tratamento de vulvovaginite recorrente por Candida em mulheres saudáveis e não gestantes previamente diagnosticadas por médico Insira uma dose com aplicador vaginal 1 ou um comprimido 100 mg intravaginal na hora de dormir durante 7 dias consecutivos Alternativamente insira uma dose com aplicador vaginal 2 ou um comprimido 200 mg intravaginal na hora de dormir durante 3 dias consecutivos Miconazol creme vaginal 2 4 supositórios vaginais 100 mg 200 mg 1200 mg ver comentários sobre a forma de administração Insira o conteúdo do aplicador intravaginal na hora de dormir por 3 dias consecutivos 4 ou 7 dias consecutivos 2 Alternativamente insira um supositório intravaginal na hora de dormir no dia 1 1200 mg 3 dias consecutivos 200 mg ou 7 dias consecutivos 100 mg Tioconazol pomada vaginal 65 o conteúdo de um aplicador vaginal por via intravaginal na hora de dormir dose única Antitussígenos Codeína 10 a 20 mg a cada 4 a 6 h sem exceder 120 mg em 24 h com guaifenesina Atua em nível central para aumentar o limiar da tosse Nas doses necessárias para supressão da tosse a tendência à dependência associada à codeína é baixa As associações contendo codeína são classificadas como narcóticos Grupo V e em alguns Estados a venda como medicamento de venda livre é proibida Dextrometorfano 10 a 20 mg a cada 4 h ou 30 mg a cada 6 a 8 h 60 mg suspensão com liberação prolongada a cada 12 h O dextrometorfano é um congênere não opioide do levorfanol sem propriedade analgésica ou tendência a causar dependência Com frequência é usado em associação com antihistamínicos descongestionantes e expectorantes Em doses altas 2 mgkg o dextrometorfano pode induzir efeitos alucinógenos semelhantes aos da fenciclidina Auxiliares do sono Difenidramina 25 a 50 mg na hora de dormir Difenidramina e doxilamina são antihistamínicos com efeitos depressores do SNC bem documentados Considerando que a insônia pode ser indicativa de problemas subjacentes graves que requerem tratamento médico os pacientes devem consultar um médico caso a insônia persista por mais de duas semanas Doxilamina 25 mg 30 min antes de ir para cama continua CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1089 TABeLA 632 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre Continuação Categoria de medicamento de venda livre Componentes e posologia habitual em adultos Comentários Auxiliares no abandono do tabagismo Goma de mascar de nicotina polacrilex posologia variável consulte o rótulo do produto Os produtos para reposição de nicotina associados a programas de suporte comportamental dobram as taxas de cessação de tabagismo em longo prazo em comparação com placebo Revise com cuidado as recomendações de uso uma vez que a intensidade do produto varia podendo haver necessidade de autotitulação e retirada progressiva Pastilha lozenge de nicotina polacrilex posologia variável consulte o rótulo do produto Nicotina sistema transdérmico posologia variável consulte o rótulo do produto Auxiliares para perda de peso Orlistate 60 mg nas refeições contendo gordura não ultrapassar 180 mgdia Está aprovado como auxiliar na perda de peso de adultos com idade igual ou superior a 18 anos desde que usado em associação com dieta de baixa caloria e baixo teor de gordura e programa de atividades físicas O orlistate é um inibidor não absorvido sistemicamente da lipase gastrintestinal que bloqueia a absorção da gordura contida na dieta A formulação para venda livre é uma versão de menor potência em comparação com o produto vendido com prescrição Contraceptivos de emergência Levonorgestrel comprimidos de 15 mg tomados assim que possível nas 72 h seguintes ao ato sexual sem proteção O levonorgestrel evita a ovulação e pode inibir a fertilização ou a implantação Reduz em até 89 a chance de gravidez quando tomado de acordo com a orientação no prazo de 72 h após a relação sexual sem proteção Descongestionantes sistêmicos Fenilefrina 10 mg a cada 4 h Os descongestionantes orais têm ação mais duradoura mas causam mais efeitos sistêmicos inclusive nervosismo excitabilidade inquietação e insônia Também estão disponíveis em produtos com associações de anti histamínicos antitussígenos expectorantes e analgésicos As normas federais para desestimular a produção ilícita de metanfetamina especificam que todos os produtos contendo pseudoefedrina devem ser mantidos em locais trancados ou atrás do balcão da farmácia e que só podem ser vendidos em quantidade limitada a consumidores que se identifiquem com documento contendo foto e assinem um livro de registro Pseudoefedrina 60 mg a cada 4 a 6 h ou 120 mg liberação prolongada a cada 12 h ou 240 mg liberação prolongada a cada 24 h Descongestionantes tópicos Oximetazolina solução nasal a 005 2 a 3 aplicações em cada narina a cada 10 a 12 h São simpatomiméticos tópicos eficazes para controle temporário de rinorreia aguda associada aos quadros de resfriado e alergia Os agentes de ação longa produtos contendo oximetazolina em geral são os mais usados embora a fenilefrina seja igualmente efetiva Os descongestionantes tópicos não devem ser utilizados por mais de 3 dias para evitar que haja congestão de rebote Fenilefrina solução nasal 05 a 1 2 a 3 aplicações em cada narina com tempo mínimo de 4 h entre as aplicações Estimulantes do crescimento capilar Minoxidil solução a 2 para mulheres espuma ou solução a 5 para homens aplicar ½ tampa espuma ou 1 mL solução às regiões afetadas do couro cabeludo 2 dia O minoxidil parece capaz de estimular os folículos pilosos resultando em aumento da espessura do cabelo e redução da perda capilar Talvez haja necessidade de tratamento por 4 meses ou mais para que os resultados sejam evidentes Se for observado crescimento de cabelo novo é necessário manter o tratamento já que a densidade capilar retorna aos níveis prétratamento meses após a suspensão do fármaco Expectorantes Guaifenesina 200 a 400 mg a cada 4 h 600 a 1200 mg liberação prolongada a cada 12 h É o único expectorante de venda livre reconhecido pela FDA como seguro e efetivo Com frequência é usado com antihistamínicos e antitussígenos Formulações para acne Peróxido de benzoíla 5 10 Uma das formulações mais eficazes para tratamento de acne Aplicar esporadicamente 1 ou 2dia Reduzir a concentração ou a frequência caso haja irritação da pele continua 1090 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA 632 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre Continuação Categoria de medicamento de venda livre Componentes e posologia habitual em adultos Comentários Formulações para alergia e resfriados Clorfeniramina 4 mg a cada 4 a 6 h 8 mg liberação prolongada a cada 8 a 12 h 12 mg liberação prolongada a cada 12 h Os antihistamínicos isoladamente aliviam a maior parte dos sintomas associados a rinite alérgica ou febre do feno Clorfeniramina bronfeniramina e clemastina talvez causem menos sonolência do que a difenidramina Cetirizina fexofenadina e loratadina segunda geração de antihistamínicos são terapeuticamente comparáveis aos fármacos da primeira geração seus efeitos anticolinérgicos são mínimos e portanto estão associados a menor incidência de sedação Ocasionalmente os sintomas não aliviados com antihistamínicos respondem à associação de descongestionante simpatomimético A venda de produtos de venda livre contendo pseudoefedrina é restrita ver os comentários no item Descongestionantes sistêmicos de venda livre Clemastina 134 mg a cada 12 h Cetirizina 10 mg a cada 24 h Difenidramina 25 a 50 mg a cada 4 a 6 h Fexofenadina 60 mg a cada 12 h 180 mg a cada 24 h Loratadina 10 mg a cada 24 h Bronfeniramina 4 mg com fenilefrina 10 mg a cada 4 h Cetirizina 5 mg com pseudoefedrina 120 mg a cada 12 h Clorfeniramina 4 mg com fenilefrina 10 mg a cada 12 h Fexofenadina 180 mg com pseudoefedrina 240 mg a cada 24 h Loratadina 5 mg com pseudoefedrina 120 mg a cada 12 h Loratadina 10 mg com pseudoefedrina 240 mg a cada 24 h Laxativos Formadores de massa policarbofila psílio e metilcelulose A posologia varia consulte o rótulo do produto Os laxantes mais seguros para uso crônico são os formadores de massa e os emolientes Laxantes salinos e estimulantes podem ser usados agudamente mas não cronicamente consulte o texto Os formadores de massa retêm água e expandem o bolo fecal estimulando a peristalse Hiperosmóticos glicerina supositório com 2 a 3 g por via retal diariamente Polietilenoglicol 3350 pó 17 g dissolvidos em 120 a 240 mL de líquido diariamente A glicerina induz ação irritante local combinada ao efeito osmótico As formulações contendo polietilenoglicol são formadas por moléculas grandes mal absorvidas que provocam efeito osmótico causando distensão e efeito catártico Emolientes docusato de sódio 50500 mgdia Docusato de cálcio 240 mgdia Amolecem a matéria fecal por meio de ação detergente que permite a entrada de água nas fezes Laxativos estimulantes bisacodil 5 a 15 mgdia Sena com posologia variável consulte o rótulo do produto As ações estimulantes incluem irritação direta da mucosa intestinal ou estimulação do plexo mientérico resultando em peristalse Esses fármacos também podem alterar a absorção de líquidos e eletrólitos resultando em acúmulo de líquido no lúmen e evacuação dos intestinos continua CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1091 TABeLA 632 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre Continuação Categoria de medicamento de venda livre Componentes e posologia habitual em adultos Comentários Pediculicidas piolho do couro cabeludo Permetrina 1 As instruções de uso variam consulte o rótulo do produto Evite contato com os olhos Use pente fino para remoção das lêndeas Roupas de cama pijamas escovas e pentes devem ser lavados diariamente até a eliminação da infestação Para produtos com piretrina repetir a aplicação em 7 a 10 dias para eliminar parasitos recém eclodidos Os produtos à base de permetrina têm efeito residual por 10 dias portanto não há necessidade de nova aplicação a não ser que haja lêndeas visíveis 7 dias após o tratamento inicial Piretrinas 03 associadas a butóxido de piperonila 34 Redutores da acidez gástrica antagonistas H2 Cimetidina 200 mg 1 ou 2 dia Essas formulações foram aprovadas para alívio de azia associada à má digestão e acidez estomacal Elas não devem ser tomadas por mais de duas semanas e não são recomendadas a crianças com 12 anos de idade Famotidina 10 a 20 mg 1 ou 2 dia Ranitidina 75 a 150 mg 1 ou 2 dia Redutores da acidez gástrica inibidores da bomba de prótons Esomeprazol magnésio 223 mg 1 dia durante 14 dias Os inibidores da bomba de prótons estão aprovados para tratamento de azia frequente em adultos idade igual ou acima de 18 anos com sintomas de azia por 2 ou mais dias por semana Esses produtos não são usados para alívio imediato uma vez que seu efeito pleno pode demorar 1 a 4 dias Não devem ser tomados por mais de 14 dias ao longo de 4 meses a não ser que tenham sido prescritos por médico 223 mg de esomeprazol magnésio equivalem a 20 mg de esomeprazol força de prescrição 206 mg de omeprazol magnésio equivalem a 20 mg de omeprazol força de prescrição Lansoprazol 15 mg 1 dia durante 14 dias Omeprazol magnésio 206 mg 1 dia durante 14 dias Omeprazol 20 mg com bicarbonato de sódio 1100 mg 1 dia durante 14 dias Tratamento da bexiga hiperativa Oxibutinina transdérmica 1 adesivo aplicado sobre a pele do abdome quadril ou nádega a cada 4 dias Aprovado para tratamento dos sintomas de bexiga hiperativa frequência e urgência urinárias e incontinência de urgência em mulheres A oxibutinina atua como antagonista muscarínico competitivo resultando em relaxamento da musculatura lisa vesical com aumento da capacidade da bexiga urinária A oxibutinina transdérmica libera 39 mgdia ao longo de 4 dias desde a aplicação à pele intacta A apresentação de venda livre contém a mesma dose do produto vendido com prescrição consumidores não leem com atenção ou não compreendem as informações O desconhecimento acerca dos ingredientes con tidos em produtos de venda livre e a noção que muitos pro fissionais de saúde têm de que esses produtos são ineficazes e inócuos podem causar confusão diagnóstica e interferir no tra tamento Inúmeros produtos de venda livre inclusive analgési cos e fórmulas antialérgicas antigripais e antitussígenas contêm simpatomiméticos Esses agentes devem ser evitados ou usados com cautela por pacientes com diabetes tipo 1 hipertensão angina ou hipertireoidismo Não se deve utilizar ácido acetil salicílico em crianças e adolescentes com infecção viral com ou sem febre em razão do risco aumentado de síndrome de Reye O ácido acetilsalicílico e outros AINE devem ser evita dos por indivíduos com doença ulcerosa péptica em atividade ou distúrbios plaquetários e por aqueles pacientes que estejam sendo tratados com anticoagulantes orais A cimetidina um antagonista do receptor H2 é notoriamente uma inibidora do metabolismo hepático capaz de aumentar os níveis sanguíneos e a toxicidade de agentes como fenitoína teofilina e varfarina O uso excessivo ou inapropriado de produtos de venda li vre pode induzir problemas médicos significativos Um bom exemplo é a congestão de rebote causada pelo uso regular de descongestionantes nasais por mais de 3 dias O uso impróprio em longo prazo de alguns antiácidos p ex hidróxido de alu mínio pode causar constipação intestinal e até mesmo impac tação de fezes em idosos além de hipofosfatemia O uso abusi vo de laxantes pode resultar em cólicas abdominais e distúrbios hidreletrolíticos Insônia nervosismo e inquietação podem re sultar do uso de simpatomiméticos e cafeína encontrados em muitos produtos de venda livre Tabela 633 O uso em longo prazo de analgésicos que contêm grandes quantidades de ca feína pode produzir cefaleia de rebote e o uso em longo prazo de analgésicos também foi associado à nefrite intersticial Pro dutos de venda livre que contêm ácido acetilsalicílico outros salicilatos paracetamol ibuprofeno ou naproxeno aumentam o risco de hepatotoxicidade e de hemorragia gastrintestinal em indivíduos que consomem três ou mais doses de bebida alcoó lica por dia Evidências recentes sugerem que o uso em longo 1092 seÇÃo X Tópicos especiais prazo de alguns AINE aumenta o risco de ataque cardíaco ou de acidente vascular encefálico Além disso a ingestão aguda de grandes quantidades de paracetamol por adultos ou crianças pode causar hepatotoxicidade grave com frequência fatal Os antihistamínicos podem causar sedação ou sonolência sobre tudo quando tomados concomitantemente com sedativoship nóticos tranquilizantes bebidas alcoólicas ou outros depresso res do sistema nervoso central Os antihistamínicos e outras substâncias contidos em produtos de uso tópico ou vaginal po dem induzir reações alérgicas Por fim o uso de fórmulas de venda livre para tratamento de gripe e tosse em crianças foi examinado pela FDA com base em dados que indicam a ineficácia em crianças com menos de 12 anos e relatos de toxicidade grave Após uma revisão me ticulosa a FDA recomendou que agentes de venda livre para tosse e resfriados p ex produtos contendo antitussígenos ex pectorantes descongestionantes e antihistamínicos não sejam usados em lactentes e crianças com menos de 2 anos em razão de eventos adversos graves e potencialmente letais associados à superdosagem acidental incluindo arritmias alucinações e en cefalopatia Estão em curso na FDA revisões sobre segurança acerca do uso desses agentes em crianças com idade entre 2 e 11 anos Há três fontes principais de informação sobre produtos de venda livre O Handbook for Nonprescription Drugs é a fonte TABeLA 633 Componentes ocultos em produtos de venda livre Fármaco ou classe de fármaco oculta Classe de produto de venda livre contendo o fármaco Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos Antiácidos Antidiarreicos Produtos para a menstruação Formulações para resfriadosalergias Álcool porcentual de etanol Xaropes para tosse formulações para resfriados Colutórios Anestésico local geralmente benzocaína Antitussígenospastilhas lozenges Formulações dermatológicas Produtos para hemorroidas Dor de dente dor de garganta e produtos para a dentição Antihistamínicos Analgésicos Produtos para a menstruação Auxiliares do sono Cafeína mgcomprimido ou como indicado Analgésicos Produtos para a menstruação Estimulantes Simpatomiméticos Analgésicos Produtos para asma Formulações para resfriadosalergiatosse Produtos para hemorroidas Sódio mgcomprimido ou como indicado Analgésicos Antiácidos Formulações para resfriadostosse Laxativos mais abrangente para fármacos de venda livre a obra avalia os componentes contidos nas principais classes de fármacos de venda livre e lista os componentes de muitos produtos de venda livre O Nonprescription Drug Therapy é uma referência online atualizada mensalmente fornece informações detalhadas sobre produtos de venda livre e instruções para orientação do pacien te Já o Physicians Desk Reference for Nonprescription Drugs um compêndio de informações fornecidas pelos fabricantes acerca de produtos de venda livre é publicado anualmente mas é incompleto no que se refere ao número de produtos contido Os profissionais de saúde que procurem por informações mais específicas sobre os produtos de venda livre poderão encontrá las nas referências a seguir reFerÊNCiAs Conca AJ Worthen DR Nonprescription drug abuse J Pharm Pract 2012 2513 Consumer Healthcare Products Association website httpwwwchpaorg Handbook of Nonprescription Drugs 17th ed American Pharmacists Associa tion 2011 Nonprescription Drug Therapy Facts and Comparisons Clinical eAnswers online Wolters Kluwer Health 2014 Physicians Desk Reference for Nonprescription Drugs 35th ed Thomson He althcare 2014 US Food and Drug Administration website FDA Approved Drug Products httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfdaindexcfm CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1093 resPosTA Do esTuDo De CAso Os fármacos para resfriados vendidos sem receita médica contêm antihistamínicos p ex bronfeniramina clorfe niramina difenidramina antitussígenos p ex dextro metorfano expectorantes p ex guaifenesina e descon gestionantes nasais p ex fenilefrina pseudoefedrina Os descongestionantes nasais sistêmicos presentes nas formulações de ácido acetilsalicílico clorfeniramina fenilefrina e de descongestionantes com pseudoefedrina estimulam os receptores α1adrenérgicos e podem aumen tar a pressão arterial em função de vasoconstrição direta Além disso os AINE como o ibuprofeno contido na sua associação com difenidramina aumentam a pressão arte rial e podem reduzir a efetividade dos agentes antihiper tensivos Os AINE também podem agravar a insuficiência car díaca aumentando a retenção hídrica e elevando a pres são arterial A associação de ácido acetilsalicílico clorfeni ramina e fenilefrina para tratamento de resfriados deve ser evitada em pacientes com insuficiência cardíaca em razão do alto teor de sódio que pode levar à retenção hídrica O conteúdo de sódio em uma dose da associação 948 mg dose fornece mais da metade do sódio máximo diário reco mendado para pacientes com insuficiência cardíaca 64 Suplementos dietéticos e fi toterápicos esTuDo De CAso Cathi E Dennehy PharmD e Candy Tsourounis PharmD Um paciente de 65 anos e com história de doença arterial coronariana colesterol elevado diabetes tipo 2 e hiperten são arterial procura seu médico para esclarecer uma dú vida sobre um suplemento dietético O paciente está em bom estado geral exercitase regularmente e alimentase com dieta com baixo teor de gordura e sal Os exames mais recentes demonstram que o LDLcolesterol ainda se en contra um pouco acima do valor ideal com 120 mgdL meta 100 mgdL e a hemoglobina A1C está bem con trolada em 6 A pressão arterial também está controlada O paciente utiliza sinvastatina metformina benazepril e ácido acetilsalicílico Ele também toma regularmente as vi taminas do complexo B e coenzima Q10 O paciente per gunta se o uso de suplemento de alho o ajudaria a reduzir o LDLcolesterol para um valor abaixo de 100 mgdL Cite duas razões que expliquem o uso da coenzima Q10 Há algum suplemento que possa aumentar o risco de sangra mento quando tomado junto com ácido acetilsalicílico O uso medicinal de plantas na sua forma natural e sem proces samento sem dúvida se iniciou quando os primeiros animais inteligentes perceberam que determinadas plantas comestíveis alteravam funções específicas do organismo Embora haja uma grande quantidade de informações históricas acerca do uso de suplementos à base de plantas também há informações não confiáveis obtidas em ensaios clínicos mal desenhados com er ros de randomização vieses de confusão e o que é mais im portante efeito placebo que pode contribuir com 30 a 50 das respostas observadas Como a literatura acerca dos suplementos dietéticos tem evoluído devem ser usadas fontes de evidências com boa reputação para avaliar as alegações e orientar as de cisões terapêuticas Um compêndio sem vieses e regularmente atualizado com trabalhos básicos e clínicos acerca de compos tos botânicos é o Pharmacists LetterPrescribers Letter Natural Medicines Comprehensive Database ver em Referências Outra fonte fundamentada em evidências é o Natural Stan dard que inclui um site internacional e multidisciplinar http wwwnaturalstandardcom As recomendações neste banco de dados são limitadas em razão da qualidade das pesquisas existentes acerca de cada ingrediente dos suplementos dietéti cos Essas duas fontes talvez se associem em futuro próximo C A P Í T U L O Como resultado todas as afirmativas sobre benefícios devem ser consideradas preliminares e as conclusões relativas à segu rança devem ser consideradas duvidosas nesse momento Do ponto de vista legal os suplementos dietéticos são di ferentes dos fármacos de prescrição derivados de plantas mor fina digitálicos atropina etc por estarem disponíveis sem necessidade de prescrição e ao contrário dos medicamentos de venda livre são considerados legalmente suplementos dietéti cos e não medicamentos Essa distinção elimina a necessidade de prova de eficácia e de segurança antes da liberação de venda além de colocar sobre os ombros da FDA a responsabilidade da prova de que o suplemento é perigoso antes que seu uso possa ser restringido ou que o produto seja retirado do mer cado Além disso as substâncias vendidas como suplementos dietéticos não são testadas quanto às relações doseresposta ou quanto à toxicidade e não são realizados testes suficientes sobre mutagenicidade carcinogenicidade e teratogenicidade Embo ra os fabricantes sejam proibidos de vender produtos inseguros ou não eficazes a FDA tem enfrentado dificuldades com a in dústria de suplementos em grande parte em razão do intenso lobby dos fabricantes e das interpretações variadas do Dietary Supplement Health and Education Act DSHEA O DSHEA define como suplementos dietéticos vitaminas minerais ervas ou outros produtos botânicos aminoácidos ou suplementos usados para suprir a dieta aumentando a ingestão ou usando concentrados metabólitos constituintes extratos ou qualquer O marketing desses produtos tem substituído os termos ervas medici nais e medicamentos botânicos por suplementos dietéticos a fim de evitar questões legais e normas governamentais No que se refere a este capítulo essas expressões são consideradas idênticas 1096 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA 641 Diversos suplementos e alguns riscos associados Nomes comerciais nomes científicos partes das plantas uso pretendido Agentes e efeitos tóxicos Comentários Acônito Espécies de Aconitum Analgésico Alcaloide efeitos cardíacos e sobre o sistema nervoso central Evitar Ácido aristolóquico Espécies de Aristolochia Medicina tradicional chinesa diversos usos Carcinogênico nefrotoxicidade Evitar Acteia negra black cohosh Cimicifuga racemosa Sintomas da menopausa Hepatotoxicidade Evitar1 Borragem Borrago officinalis folhas partes aéreas Antiinflamatório diurético Alcaloides pirrolizidínicos hepatotoxicidade Evitar Chaparral Larrea tridentata Ramos folhas Antiinfeccioso antioxidante anticâncer Hepatotoxicidade Evitar Casco de cavalo Tussilago farfara Folhas e flores Infecções das vias respiratórias superiores Alcaloides pirrolizidínicos hepatotoxicidade Evitar a ingestão de qualquer parte da planta as folhas podem ser usadas topicamente com efeitos anti inflamatórios por até 4 a 6 semanas Confrei Espécies de Symphytum Folhas e raízes Digestivo uso tópico para cicatrizar feridas Alcaloides pirrolizidínicos hepatotoxicidade Evitar a ingestão o uso tópico deve ser limitado a 4 a 6 semanas Efedra Mahuang Espécies de Ephedra Auxiliar em dietas estimulante broncodilatador Toxicidade para o sistema nervoso central toxicidade cardíaca Evitar em pacientes com risco de acidente vascular encefálico infarto do miocárdio hipertensão não controlada crises convulsivas e transtornos de ansiedade Ervacarvalhinha Teucrium chamaedrys Folhas partes aéreas Auxiliar em dietas Hepatotoxicidade Evitar Extratos derivados de glândulas timo suprarrenal tireoide Reposição hormonal Risco de transmissão bacteriana viral ou de príon conteúdo hormonal variável Evitar Derivados da placenta humana Antirreumático anti inflamatório Risco de transmissão bacteriana viral ou de príon Evitar Jin BuHuan Analgésico sedativo Hepatotoxicidade Evitar Kavakava Ansiedade Hepatotoxicidade Evitar Poejo Extrato de Mentha pulegium ou Hedeoma pulegioides Auxiliar da digestão indução de fluxo menstrual abortivo Pulegona e metabólitos da pulegona insuficiência hepática insuficiência renal Evitar Ervatintureira Phytolacca americana Antirreumático Gastrite hemorrágica Evitar Geleia real de Apis mellifera mel de abelha Tônico Broncospasmo anafilaxia Evitar em pacientes com alergia crônica ou doenças respiratórias asma doença pulmonar obstrutiva crônica enfisema atopia Sassafrás Sassafras albidum Raiz casca da árvore Afinador do sangue antiagregante plaquetário Óleo de safrol hepatocarcinogênico em animais Evitar 1Ocorreram casos de hepatotoxicidade esses casos são raros dado o uso difundido da acteia negra efeitos farmacológicos 1 Imunomodulação O efeito da equinácea sobre o sistema imune é controverso As pesquisas in vivo em humanos utilizan do as formulações comercializadas de E purpurea demonstraram aumento da fagocitose e do número total de monócitos neutró filos e células destruidoras naturais natural killer circulantes indicativo de imunomodulação geral Nas pesquisas in vitro um extrato em etanol padronizado formado a partir das partes aéreas acima do solo da E purpurea conhecida como Echi naforce inibiu o aumento das citocinas próinflamatórias e das interleucinas 6 e 8 além de também ter inibido a secreção de mu cina causada pela exposição ao rinovírus tipo 1A em um modelo de tecido 3D do epitélio das vias aéreas humanas Com esse tipo de modelo pretendese reproduzir o que seria encontrado in vivo O extrato não produziu efeito sobre as ações das citocinas CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1097 2 Efeitos antiinflamatórios Determinados constituintes da equinácea apresentaram propriedades antiinflamatórias in vi tro É possível que haja inibição de cicloxigenase 5lipoxigena se e hialuronidase Em animais a aplicação de E purpurea antes de algum irritante tópico reduziu o edema em patas e orelhas A despeito desses resultados laboratoriais não foram realizados ensaios clínicos randomizados e controlados com equinácea para cicatrização de feridas em humanos 3 Efeitos antibacterianos antifúngicos antivirais e anti oxidantes Pesquisas in vitro relataram alguma atividade antibacteriana antifúngica antiviral e antioxidante de compo nentes da equinácea Por exemplo o Echinaforce demonstrou atividade viricida CIM100 1 mcgmL contra influenza e her pesvírus simples e atividade bactericida contra Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila em células brônquicas humanas Em estudos in vitro o Echinaforce inativou tanto o vírus influenza aviário H5N1 H7N7 como o vírus influenza porcino H1N1 em doses compatíveis com as recomendadas para uso oral O extrato bloqueou etapaschave ie atividade de hemaglutinação viral e atividade da neura minidase in vitro envolvidas na replicação inicial dos vírus e na penetração nas células O extrato mostrouse menos efeti vo contra o vírus intracelular Pesquisas recentes in vitro com fibroblastos cutâneos humanos também sugeriram atividade bactericida e inibição da secreção de citocinas inflamatórias produzidas pelo Propionibacterium acnes com o Echinaforce ensaios clínicos A equinácea é usada com maior frequência para melhorar a fun ção imune em indivíduos com resfriados e outras infecções do trato respiratório Duas revisões avaliaram a eficácia da equinácea para essa indicação primária Uma revisão pela Cochrane Colla boration envolveu 24 ensaios randomizado duplocegos com 33 comparações de monopreparações de equinácea com placebo Foram incluídos aqueles ensaios em que foi utilizada equinácea para tratamento ou prevenção de resfriado nos quais o desfecho primário foi incidência de resfriado nos ensaios de prevenção e duração dos sintomas nos ensaios de tratamento Em geral a revisão não encontrou evidências significativas de benefício da equinácea entre todas as espécies para tratamento de resfria dos As formulações feitas com as partes aéreas das plantas de E purpurea e preparadas como extratos alcoólicos ou sucos frescos foram consideradas como possivelmente superiores às outras formulações para tratamento de resfriados em adultos mas ainda com efeito geral terapêutico fraco Nos ensaios sobre prevenção os resultados combinados sugeriram uma pequena redução no risco relativo de desenvolvimento entre 10 a 20 mas sem bene fícios estatisticamente significativos em cada ensaio Uma metanálise envolvendo 14 ensaios randomizados contro lados com placebo usando equinácea para tratamento ou preven ção de resfriado foi publicado na Lancet Nesta revisão a equinácea reduziu em 58 o risco de desenvolvimento de sinais e sintomas claros de resfriado e a duração dos sintomas em 125 dia A revi são contudo foi prejudicada em sua consistência pela inclusão de quatro ensaios clínicos de preparações de equinácea com múltiplos componentes além de três estudos usando inoculação de rinovírus comparada com desenvolvimento natural do resfriado A equinácea tem sido usada experimentalmente para me lhorar a recuperação hematológica após quimioterapia Tam bém tem sido utilizada como tratamento adjunto de infec ções fúngicas vaginais e no trato urinário Essas indicações necessitam de mais pesquisas antes de serem aceitas na prática clínica A E purpurea não é eficaz para tratamento de herpes genital recorrente efeitos colaterais Os efeitos colaterais com as formulações orais comercializadas são mínimos e com maior frequência incluem gosto desagra dável desconforto gastrintestinal ou exantema Em um grande ensaio clínico pacientes pediátricos que usaram um produto de equinácea por via oral tiveram probabilidade significativamen te maior de desenvolver exantema do que aqueles que tomaram placebo interações medicamentosas e precauções Até que a função da equinácea na imunomodulação seja mais bem definida esse agente deve ser evitado em pacientes com imunodeficiência p ex Aids câncer ou distúrbios autoimu nes p ex esclerose múltipla artrite reumatoide Embora não haja relatos de interações medicamentosas com equinácea te oricamente ela deve ser evitada em quem esteja fazendo uso de imunossupressores p ex receptores de transplante de órgão Dosagem Recomendase seguir as recomendações no rótulo do produto uma vez que é possível haver variações da dose em função do procedimento usado na manufatura do produto Em adultos e para tratamento do resfriado comum devese dar preferência às formulações padronizadas feitas a partir das partes aéreas da E purpurea Echinaforce Echinaguard em extrato alcoólico ou suco da planta fresca desde que administradas nas primei ras 24 horas dos sintomas do resfriado Não deve ser usada de forma contínua por mais de 10 a 14 dias Alho ALLIUM SATIVUM Química A atividade farmacológica do alho envolve uma variedade de compostos organossulfurados As preparações secas e tritura das contêm muitos dos compostos encontrados no alho cru e geralmente são padronizadas em relação ao conteúdo de alicina e aliína A alicina é responsável pelo odor do alho e a aliína é seu precursor químico As preparações em pó seco com frequência recebem cobertura entérica para proteção da enzima alinase a enzima que converte aliína em alicina contra a degradação pe los ácidos estomacais O extrato de alho envelhecido também foi estudado em ensaios clínicos mas em menor extensão do que o pó seco O extrato de alho envelhecido não contém alií na ou alicina nem odor Seus principais constituintes são com postos organossulfurados hidrossolúveis e os produtos podem conter uma padronização do composto Salilcisteína efeitos farmacológicos 1 Efeitos cardiovasculares In vitro a alicina e os compostos relacionados inibem a HMGCoA redutase envolvida na bios síntese do colesterol ver Capítulo 35 e apresentam propriedades antioxidantes Diversos ensaios clínicos investigaram o potencial do alho como redutor de lipídeos Uma metanálise conduzida por Reinhart e colaboradores envolveu 29 ensaios randomizados duplocegos placebocontrolados e encontrou uma redução pe quena mas significativa tanto no colesterol total 019 mmolL 6 mgdL como nos triglicerídeos 0011 mmolL 11 mgdL 1098 seÇÃo X Tópicos especiais mas sem nenhum efeito sobre as lipoproteínas de baixa LDL e alta HDL densidades Em uma metanálise mais recente com 26 ensaios randomizados duplocegos placebocontrolados observouse redução significativa no colesterol total 028 mmolL 93 mgdL com o alho comparado ao placebo Não se observou qualquer impacto sobre LDL ou HDL Ensaios de maior duração 12 semanas demonstraram maior redução no colesterol total e nos triglicerídeos em comparação com os de curta duração 04 semanas sendo que o pó de alho e as formulações com extrato de alho produziram os maiores bene fícios Em conjunto esses dados sugerem um benefício peque no mas significativo na redução do colesterol total e dos trigli cerídeos Contudo a ausência de alteração no HDL e no LDL indica ser improvável que o alho seja clinicamente relevante em pacientes com hiperlipidemia Ensaios clínicos relataram efeitos antiplaquetários possi velmente por meio de inibição da síntese de tromboxano ou por estimulação da síntese de óxido nítrico após ingestão de alho A maioria dos estudos em humanos também sugere aumento da atividade fibrinolítica Esses efeitos em combinação com a atividade antioxidante p ex maior resistência à oxidação de LDL e redução no colesterol total podem ser benéficos para pa cientes com aterosclerose Em um ensaio clínico randomizado e controlado realizado com indivíduos portadores de doença arterial coronariana avançada que consumiram pó de alho seco durante quatro anos demonstraramse reduções significativas nos marcadores secundários acúmulo de placas em artérias ca rótidas e femorais em comparação com placebo mas os desfe chos primários morte acidente vascular encefálico infarto do miocárdio não foram avaliados Os constituintes do alho podem afetar a elasticidade dos va sos sanguíneos e a pressão arterial Vários mecanismos foram propostos Foram realizados poucos ensaios randomizados e controlados em humanos com essa indicação Dez ensaios fo ram incluídos em uma revisão sistemática com metanálise na qual não se encontraram efeitos sobre as pressões sistólica e diastólica em pacientes com pressão sistólica normal mas observouse redução significativa nas pressões sistólica e dias tólica em pacientes com pressão arterial sistólica aumentada Em uma revisão Cochrane sobre os efeitos da monoterapia com alho na prevenção de morbidade e mortalidade cardiovas culares em pacientes hipertensos identificouse poucos ensaios clínicos randomizados e controlados para inclusão Embora os ensaios não tenham tido resultados capazes de permitir avaliar o impacto sobre eventos cardiovasculares a revisão identificou redução significativa nas pressões sistólica e diastólica em com paração com placebo Em uma outra revisão Cochrane acerca dos efeitos do alho sobre a doença oclusiva periférica não foi possível corroborar essa indicação 2 Efeitos endócrinos O efeito do alho sobre a homeostasia da glicose não parece significativo em indivíduos com diabe tes Determinados constituintes organossulfurados do alho contudo demonstraram efeitos hipoglicemiantes em modelos animais não diabéticos 3 Efeitos antimicrobianos Os efeitos antimicrobianos do alho não foram muito estudados em ensaios clínicos Há rela tos de que a alicina teria atividade in vitro contra algumas bac térias Grampositivas e Gramnegativas assim como contra alguns fungos Candida albicans protozoários Entamoeba histolytica e vírus O mecanismo primário envolve a inibição de enzimas contendo tiol necessárias a esses microrganismos Considerando a disponibilidade de medicamentos antimicro bianos seguros e eficazes a utilidade do alho nessa área parece limitada 4 Efeitos antineoplásicos Em estudos feitos com roedores o alho inibiu prócarcinogênicos do cólon esôfago pulmão mama e estômago possivelmente por desintoxicação de car cinógenos e redução da ativação de carcinógeno Diversos es tudos epidemiológicos de casocontrole demonstraram menor incidência de cânceres de estômago esôfago e colorretais em indivíduos com alto consumo de alho na dieta Os atuais estu dos anticâncer se concentram em compostos organossulfurados específicos do alho em modelos animais in vivo e nos seus efei tos in vitro sobre linhagens celulares cancerígenas em humanos efeitos adversos Após a ingestão oral de produtos de alho os efeitos adversos podem ser náuseas 6 hipotensão 13 alergia 11 e sangramento raro Houve relato de odor no hálito e no corpo com incidência entre 20 e 40 nas doses recomendadas utili zando formulações em pó com cobertura entérica É possível haver dermatite de contato ao se manipular o alho cru interações medicamentosas e precauções Em razão dos relatos de efeitos antiplaquetários os pacientes que utilizam fármacos anticoagulantes p ex varfarina ácido acetilsalicílico ibuprofeno devem ter cautela ao usarem o alho Há necessidade de monitoração da pressão arterial e de sinais e sintomas de sangramento O alho pode reduzir a biodisponibi lidade de saquinavir um antiviral inibidor da protease mas não parece interferir na biodisponibilidade do ritonavir Dosagem Os produtos de alho seco em pó devem ser padronizados para que contenham 13 de aliína precursor da alicina ou um po tencial gerador de alicina de 06 Recomendamse prepara ções com cobertura entérica para se reduzir a degradação das substâncias ativas A posologia mais comum é 600 a 900 mgdia do alho em pó Isto equivale a um dente de alho 24 g por dia Uma cabeça de alho pode conter até 18 de aliína ginKgo gINKgo BILoBA Química O extrato de Ginkgo biloba é preparado a partir das folhas da ár vore de ginkgo A formulação mais usada é preparada concen trandose 50 partes da folha crua para se obter uma parte do ex trato Os constituintes ativos do ginkgo são glicosídeos da flavona e terpenoides incluindo ginkgolídeos A B C J e bilobalídeos efeitos farmacológicos 1 Efeitos cardiovasculares Em modelos animais e em al guns estudos com seres humanos demonstrouse que o ginkgo aumenta o fluxo sanguíneo reduz a viscosidade do sangue e promove vasodilatação aumentando assim a perfusão dos te cidos Em modelos animais observaramse aumento do óxido nítrico endógeno ver Capítulo 19 e antagonismo ao fator de ativação plaquetária O Ginkgo biloba tem sido estudado em função dos efeitos que produz sobre doença arterial obstrutiva periférica leve e moderada Entre 11 ensaios randomizados controlados com CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1099 placebo com 477 participantes usando extrato padronizado de folhas de ginkgo EGb761 por até 6 meses observouse ten dência estatisticamente não significativa a aumento na distân cia de caminhada sem dor aumento de 645 metros p 006 Os autores concluíram que o extrato padronizado não produ ziu benefícios para essa indicação O ensaio Ginkgo Evaluation of Memory GEM e o recen temente publicado GuidAge avaliaram desfechos cardiovascu lares como incidência e tempo médio de ocorrência de demên cia de Alzheimer associados ao uso em longo prazo de ginkgo por 5 a 6 anos em 3000 idosos idade igual ou superior a 70 anos com cognição normal ou disfunção leve O uso diário de 240 mg de EGb761 não alterou a incidência de hipertensão nem reduziu a pressão dos indivíduos com hipertensão ou com pré hipertensão Não foram observados efeitos significativos sobre mortalidade episódios isquêmicos ou acidente vascular encefá clico isquêmico ou hemorrágico 2 Efeitos metabólicos Observaramse propriedades an tioxidantes e depuradoras de radicais na fração flavonoide do ginkgo assim como em alguns constituintes terpenos In vitro há relatos de que o ginkgo teria propriedades semelhantes às da superóxidodismutase e depuradoras de radicais superóxido aniônicos e hidroxilados A fração flavonoide também apre senta propriedades antiapoptose Em alguns estudos concluise haver também efeito protetor limitando a formação de radicais livres em modelos animais de lesão isquêmica e reduzindo mar cadores de estresse oxidativo em pacientes submetidos a cirur gia de bypass da artéria coronária 3 Efeitos sobre o sistema nervoso central Em modelos utilizando animais envelhecidos a administração crônica de ginkgo por 3 a 4 semanas levou a modificações em receptores e neurotransmissores do sistema nervoso central Observouse aumento na densidade de receptores muscarínicos α2 e 5HT1a e redução de receptores βadrenérgicos Também foi relatado aumento na concentração sérica de acetilcolina e norepinefri na além de recaptação de serotonina nas sinapses Outros efei tos incluem redução da síntese de corticosterona e inibição da formação de amiloide β O ginkgo tem sido usado no tratamento de insuficiência ce rebral e demência do tipo Alzheimer Contudo a denominação insuficiência cerebral inclui diversas manifestações desde difi culdade de concentração e confusão até ansiedade e depressão além de queixas físicas como disacusia e cefaleia Por esse mo tivo os estudos sobre insuficiência cerebral tendem a ser mais inclusivos e difíceis de avaliar do que aqueles sobre demência A Cochrane Collaboration publicou uma metanálise dos en saios avaliando o uso de ginkgo para tratamento de disfunção cognitiva ou demência Foram revisados 36 ensaios randomi zados duplocegos controlados com placebo com duração va riando entre 3 e 52 semanas Foram observadas melhoras na cognição e nas atividades cotidianas na semana 12 mas não na semana 24 Contudo melhoras clínicas globais significativas foram observadas na semana 24 mas não na semana 12 Os au tores concluíram que os resultados do ginkgo no tratamento de disfunção cognitiva e demência eram imprevisíveis e que seria improvável que fossem clinicamente relevantes Em uma outra metanálise de nove ensaios randomizados duplocegos oito controlados com placebo e um ensaio com parando com donepezila utilizando EGb761 por 12 a 52 sema nas com critério de inclusão limitado a pacientes com demên cia de Alzheimer vascular ou de tipo mista Foram observadas melhoras significativas na cognição em todos os pacientes com demência e melhoras significativas na cognição e nas atividades cotidianas nos pacientes com demência do tipo Alzheimer re cebendo gingko em comparação com placebo Esses resultados sugerem que os pacientes com diagnóstico de demência têm maior probabilidade de serem beneficiados do que aqueles com disfunção cognitiva leve No ensaio GEM e GuidAge avaliaramse os efeitos do ginkgo como profilático para progressão de demência Não foram iden tificados benefícios com 5 a 6 anos de tratamento com ginkgo 4 Outros efeitos O ginkgo foi estudado sobre seus efeitos em broncoconstrição alérgica e asmática memória de curto prazo em indivíduos adultos saudáveis sem demência disfunção erétil zum bido e disacusia e degeneração da mácula Não há evidências sufi cientes para indicar seu uso clínico para nenhum desses quadros efeitos colaterais Foram relatados efeitos adversos com frequência comparável à do placebo Entre eles estão náuseas cefaleia desconforto gás trico diarreia alergia ansiedade e insônia Há poucos relatos de casos de sangramento em pacientes utilizando ginkgo Em alguns desses casos os pacientes também estavam utilizando ácido acetilsalicílico ou varfarina interações medicamentosas e precauções O ginkgo também possui propriedades antiplaquetárias e não deve ser usado em associação com fármacos antiplaquetários ou anticoagulantes Em outros relatos de caso foram observados falência virológica quando o ginkgo foi associado ao efavirenz sedação quando combinado com trazodona priapismo quando associado à risperidona e crise convulsiva quando combinado com ácido valproico e fenitoína todos esses casos merecem estudos farmacocinéticos complementares antes que se possa concluir algo Há relato de crise convulsiva como efeito tóxico de ginkgo provavelmente relacionado com contaminação das folhas com sementes As sementes não cozidas de ginkgo têm efeito convulsivante em razão da presença de ginkgotoxina As formulações com ginkgo devem ser evitadas em indivíduos com distúrbio convulsivo preexistente Dose O extrato de folhas secas de Ginkgo biloba geralmente é padro nizado para que contenha 24 de glicosídeos da flavona e 6 de lactonas terpenoides A dose diária varia entre 120 e 240 mg do extrato seco fracionados em duas ou três doses ginseng Química O ginseng pode ser derivado de qualquer uma das diversas espécies do gênero Panax As preparações brutas ou os ex tratos de Panax ginseng a variedade chinesa ou coreana e de P quinquefolium a variedade americana são as mais encon tradas pelos consumidores dos Estados Unidos Os princípios ativos parecem ser as saponinas do grupo de glicosídeos triter penos denominados ginsenosídeos ou panaxosídeos dos quais há aproximadamente 30 tipos diferentes Recomendase que as formulações comercializadas de P ginseng sejam padronizadas para que contenham de 4 a 10 de ginsenosídeos Há outras preparações vegetais vendidas sob a denomina ção ginseng mas que não são feitas com espécies de Panax 1100 seÇÃo X Tópicos especiais Incluem o ginseng siberiano Eleutherococcus senticosus e o brasileiro Pfaffia paniculata Delas o ginseng siberiano talvez seja o mais disponível nos Estados Unidos O ginseng siberia no contém eleuterosídeos mas não ginsenosídeos Atualmente não há padronização recomendada para o conteúdo de eleute rosídeos nos produtos de ginseng siberiano efeitos farmacológicos Há literatura extensa sobre os possíveis efeitos farmacológicos dos ginsenosídeos Infelizmente as pesquisas diferem bastante quanto às espécies de Panax utilizadas de ginsenosídeos estuda dos grau de purificação aplicado aos extratos espécies animais estudadas doses ou concentrações envolvidas e parâmetros usa dos para avaliação das respostas Entre os efeitos farmacológicos benéficos relatados está a modulação da função imune expres são induzida de mRNA para interleucinas2 e 1α interferonaγ e fator estimulador de colônias de granulócitosmacrófagos ativação de células T e B células destruidoras naturais natural killer e macrófagos Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem aumento da capacidade de proliferação de progenitores neurais e aumento nos níveis de acetilcolina serotonina norepi nefrina e dopamina no córtex central Outros efeitos são ativida de antioxidante efeitos antiinflamatórios inibição de fator de necrose tumoralα interleucina1β e moléculas de adesão vascu lares e intracelulares atividade antiestresse ie estimulação do sistema hipófiseadrenocortical efeito agonista sobre o receptor de glicocorticoide analgesia inibição da substância P efeitos vasorreguladores aumento no ácido nítrico endotelial inibição da produção de prostaciclina atividade protetora do coração redução do remodelamento ventricular e da hipertrofia car díaca em modelos animais de isquemia do miocárdio atividade antiplaquetária melhora da homeostase da glicose redução da morte das células beta pancreáticas aumento da liberação de in sulina do número de receptores de insulina e da sensibilidade à insulina e propriedades anticâncer redução da angiogênese tumoral aumento da apoptose de células tumorais Essas alega ções extensas requerem replicação cuidadosa ensaios clínicos O ginseng ajudaria a melhorar o desempenho físico e mental ou funcionaria como adaptógeno um agente capaz de auxiliar o organismo a voltar ao estado normal após ser exposto a estímu los nocivos ou fatigantes Infelizmente os ensaios clínicos que avaliaram o ginseng quanto a essas indicações demonstraram pouco ou nenhum benefício Em alguns ensaios clínicos rando mizados avaliando qualidade de vida e cognição afirmouse ter havido benefícios significativos em algumas escalas subsidiá rias de avaliação de comportamento função cognitiva ou quali dade de vida mas raramente na pontuação global composta Fo ram observados resultados melhores com P quinquefolium e P ginseng quanto à redução da glicemia pósprandial em indivídu os com e sem diabetes melito Esse fato foi objeto de uma revisão sistemática recente na qual 15 estudos 13 randomizados e 2 não randomizados foram avaliados Nove desses estudos concluí ram ter havido redução significativa da glicemia Alguns ensaios randomizados e controlados com placebo relataram benefícios imunomoduladores com o uso de P quinquefolium e P ginseng na prevenção de infecções no trato respiratório superior O uso de ginseng por 2 a 4 meses em idosos saudáveis talvez reduza o risco de resfriados comuns assim como a duração dos sintomas Em razão da heterogeneidade desses ensaios os dados obtidos são insuficientes para que se recomende o uso de ginseng para essa finalidade Estudos preliminares também sugerem um efei to específico não orgânico preventivo de câncer com a adminis tração em longo prazo de P ginseng e melhora de alguns sinto mas de fadiga relacionados com câncer com a administração de P quinquefolium em comparação com placebo pelo período de 2 meses Em resumo os dados atuais mais robustos corroboran do o uso de P ginseng ou de P quinquefolium dizem respeito a seus efeitos na prevenção de resfriados redução da glicemia pós prandial e prevenção inespecífica de câncer e possivelmente melhora da fadiga relacionada com câncer efeitos colaterais Sangramento vaginal e mastalgia são descritos em relatos de ca sos sugerindo efeitos estrogênicos Foram observados estimu lação no sistema nervoso central p ex insônia nervosismo e hipertensão em pacientes que usaram doses elevadas mais de 3 gdia de P ginseng As metilxantinas encontradas na planta do ginseng talvez contribuam para esses efeitos É improvável que os efeitos vasorreguladores do ginseng tenham importância clínica interações medicamentosas e precauções Irritabilidade insônia e comportamento maníaco foram relata dos em pacientes psiquiátricos usando ginseng em combinação com outros medicamentos fenelzina lítio neurolépticos O gin seng deve ser usado com cautela em pacientes que tomam qual quer medicamento psiquiátrico estrogênico ou hipoglicemiante O ginseng tem ação antiplaquetária e não deve ser usado em com binação com a varfarina Observouse estimulação de citocina com P ginseng com P Quinquefolium in vitro e em modelos ani mais Em um ensaio randomizado duplocego controlado com placebo o P ginseng aumentou significativamente a atividade de células destruidoras naturais em comparação ao placebo com 8 e 12 semanas de uso Os indivíduos imunocomprometidos aque les que usam estimulantes imunológicos e aqueles com distúrbios autoimunes devem ter cautela ao usarem produtos com ginseng Dosagem Considerase padrão um ou dois gramas da raiz bruta de P gin seng ou equivalente por dia Dois gramas de extrato padroni zado de P ginseng equivalem a 1 g da raiz bruta Uma prepara ção com marca registrada na forma de extrato padronizado foi usada em alguns ensaios clínicos e encontrase disponível nos Estados Unidos cArdo mAriAno SILYBUM MARIANUM Química O fruto e as sementes do cardo mariano contêm uma mistu ra lipofílica de flavonolignanos conhecida como silimarina A silimarina consiste em 2 a 3 da erva seca e é composta por três isômeros primários silibina também conhecida como si libinina silicristina e silidianina A silibina é a mais prevalente e potente dos três isômeros compondo 5070 do complexo de silimarina Os produtos devem ser padronizados para que contenham de 70 a 80 de silimarina efeitos farmacológicos 1 Doença hepática Em modelos animais o cardo mariano aparentemente reduz a lesão hepática associada a diversas to xinas inclusive dos cogumelos amanita galactosamina tetra cloreto de carbono paracetamol radiação isquemia por frio e CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1101 etanol Estudos in vitro e alguns in vivo indicam que a silima rina reduz a peroxidação de lipídeos promove a depuração de radicais livres e aumenta os níveis de glutationa e superóxido dismutase Isso pode contribuir para a estabilização da mem brana e reduzir a entrada de toxinas O cardo mariano parece ter propriedades antiinflamatórias In vitro a silibina inibe bastante e de forma não competitiva a ati vidade da lipoxigenase e reduz a formação de leucotrienos Obser vouse inibição da migração de leucócitos em estudos in vivo o que pode ser um fator importante quando há inflamação aguda A silimarina inibe o fator nuclear capa B NFκB um mediador da resposta inflamatória Um dos mecanismos mais incomuns alega do para o cardo mariano envolve o aumento da atividade da RNA polimerase I em hepatócitos não malignos mas não no hepatoma ou em outras linhagens de células malignas Com o aumento da atividade dessa enzima há melhoria da síntese proteica e é pos sível o aumento da regeneração celular em indivíduos saudáveis mas não nas células malignas Em um modelo animal de cirrose o cardo mariano reduziu o acúmulo de colágeno em um modelo in vitro reduziuse a expressão da citocina fibrogênica transformado ra do fator de crescimento β Se confirmado é possível que o cardo mariano tenha um papel no tratamento da fibrose hepática Em modelos animais a silimarina tem efeito estimulador dependente da dose sobre o fluxo de bile que pode ser benéfico em casos de colestase Contudo até o momento as evidências são insuficientes para corroborar o uso de cardo mariano com essa finalidade 2 Efeitos quimioterápicos Foram realizados estudos preli minares in vitro e em animais sobre os efeitos da silimarina e da silibinina em várias linhagens de células cancerígenas Em modelos murinos de câncer de pele concluiuse que a silibinina e a silimarina reduziriam a iniciação e a promoção de tumores Também foi relatada indução de apoptose usando silimarina em diversas linhagens malignas em humanos p ex melanoma câncer de próstata cólon células leucêmicas papiloma de célu las transicionais da bexiga e células de hepatoma Também foi observada inibição de crescimento e proliferação celulares por meio de indução da interrupção do ciclo celular em G1 em linha gens de células cancerígenas de mama e de próstata cultivadas O uso do cardo mariano cardoleiteiro no tratamento de câncer ainda não foi adequadamente estudado mas ensaios prelimina res em pacientes submetendose à quimioterapia demonstraram a possibilidade de melhora da função hepática ie redução na concentração de transaminases no sangue Os dados são insu ficientes para corroborar o uso em pacientes com câncer O po tencial antioxidante do cardo mariano deve ser levado em consi deração antes da administração de agentes quimioterápicos que possam ser afetados por compostos antioxidantes 3 Lactação Historicamente o cardo mariano tem sido usado por fitoterapeutas e parteiras para induzir lactação em gestantes ou no pósparto Em ratas o cardo mariano mostrouse capaz de aumentar a produção de prolactina Assim é possível que tenha efeito sobre a produção de leite em seres humanos Con tudo faltam ensaios clínicos sobre essa indicação assim como dados sobre segurança para uso em lactantes e lactentes Até que haja mais dados disponíveis o cardo mariano não deve ser usa do com essa finalidade ensaios clínicos O cardo mariano tem sido usado no tratamento de hepatite vi ral aguda e crônica doença hepática causada por alcoolismo e lesão hepática induzida por toxina em seres humanos Em uma revisão sistemática com 13 ensaios randomizados envolvendo 915 pacientes com doença hepática causada por álcool ou por hepatites B ou C não foram encontradas reduções significativas da mortalidade por qualquer causa da histopatologia hepática ou das complicações de doença hepática depois de seis meses de uso Alegouse redução significativa da mortalidade relacionada com fígado em dados de todos os ensaios pesquisados mas não quando a análise foi limitada aos ensaios com desenho e con trole adequados Concluiuse que os efeitos do cardo mariano na melhoria da função hepática ou da mortalidade por doença hepática no momento estão mal consubstanciados Em um re cente ensaio clínico multicêntrico duplocego controlado com placebo incluindo pacientes com hepatite C refratários ao tra tamento com interferona não se demonstrou benefício com 24 semanas de cardo mariano 420 mg e 700 mg para redução dos níveis de alanina aminotransferase O cardo mariano também não produziu qualquer efeito sobre os níveis séricos médios do RNA do vírus da hepatite C HCV em 24 semanas Por outro lado o uso intravenoso de succinato de silibinina produziu al gum benefício na redução dos níveis de RNA do HCV e nos níveis de alanina aminotransferase em pacientes com hepatite C resistente a tratamento Isto sugere que a formulação e a bio disponibilidade oral influenciam os resultados do tratamento Embora o cardo mariano não tenha sido confirmado como antídoto após exposição aguda a toxinas hepáticas em huma nos a silibina intravenosa é comercializada e usada na Euro pa como antídoto para a intoxicação pelo cogumelo Amanita phalloides Esse uso é baseado em resultados favoráveis obtidos em estudos de casocontrole efeitos colaterais Há relatos raros de efeitos colaterais produzidos pelo cardo ma riano quando utilizado nas doses recomendadas Em ensaios clí nicos a incidência de efeitos adversos p ex distúrbios gastrin testinais e dermatológicos cefaleia foi comparável à do placebo Em doses maiores acima de 1500 mg é possível haver efeito laxante causado pela estimulação de secreção e fluxo biliares interações medicamentosas precauções e posologia O cardo mariano não altera significativamente a farmacociné tica de outros medicamentos transportados pelo transportador de glicoproteína P ou metabolizados por enzimas do citocro mo Em uma revisão recente o impacto da erva foi classificado como sem risco de interação medicamentosa em humanos A posologia recomendada é 280 a 420 mgdia calculados com base na silibina e fracionados em 3 doses erVAdesÃojoÃo HYPERICUM PERFoRATUM Química A ervadesãojoão também conhecida como hipérico contém diversos constituintes que podem contribuir para a alegada ati vidade farmacológica no tratamento da depressão Supunhase que a hipericina o marcador de padronização dos produtos comercializados fosse o principal componente antidepressivo Recentemente deuse atenção à hiperforina mas é provável 1102 seÇÃo X Tópicos especiais que o efeito seja uma combinação de diversos compostos As formulações comercializadas são preparadas em geral embe bendose as flores secas trituradas em metanol para criar um extrato hidroalcoólico que é então secado efeitos farmacológicos 1 Ação antidepressiva Inicialmente relatouse que a fração hipericina teria propriedades de inibição de MAOA e B Estudos posteriores concluíram que a concentração necessária para essa inibição seria maior que a obtida com as doses recomendadas Em estudos in vitro usando o extrato hidroalcoólico comercial mente formulado demonstrouse inibição da recaptação de se rotonina norepinefrina e dopamina no terminal nervoso Em bora o constituinte hipericina não tenha demonstrado inibição da recaptação para qualquer um desses sistemas o componente hiperforina comprovou esse efeito Também foi relatado que a administração crônica do extrato comercializado produziu in frarregulação significativa da expressão de βadrenoceptores cor ticais e sobrerregulação da expressão de receptores de serotonina 5HT2 em estudos utilizando roedores Outros efeitos observados in vitro incluem ligação ao re ceptor sigma utilizandose a fração de hipericina e ao receptor GABA usandose o extrato comercial A produção de interleu cina6 também é reduzida na presença do extrato a Ensaios clínicos para depressão A revisão sistemáti ca com metanálise mais recente envolveu 29 ensaios clínicos randomizados duplocegos controlados 18 comparando a ervadesãojoão a placebo cinco a antidepressivos tricíclicos e 12 a inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Foram incluídos apenas os trabalhos que respeitaram os crité rios de classificação para depressão maior A ervadesãojoão foi considerada mais eficaz do que o placebo e equivalente aos tratamentos de referência com fármacos prescritos inclusive ISRS para depressão leve a moderada mas com menos efeitos colaterais Na maioria dos ensaios foram utilizados 900 mgdia de ervadesãojoão durante 4 a 12 semanas A intensidade da depressão foi de leve a moderada em 19 ensaios moderada a grave em nove e não determinada em um Em um ensaio de maior duração porém não controlado o uso da erva por até 52 semanas reduziu os escores de depressão em pacientes com depressão leve a moderada Esses dados e o mecanismo de ação relatado anteriormente sugerem uma possível função para a ervadesãojoão na melhora de sintomas de depressão leve a moderada Considerando a pequena duração desses ensaios clí nicos a eficácia além de 12 semanas requer mais estudos para ser confirmada b Outros quadros relacionados com o humor A ervade sãojoão foi estudada para diversas outras indicações relacio nadas com humor inclusive disforia prémenstrual queixas no climatério transtornos somatoformes e ansiedade Foram reali zados poucos estudos para que se chegasse a alguma conclusão definitiva acerca da eficácia 2 Efeitos antivirais e anticarcinogênicos O constituinte hi pericina da ervadesãojoão é fotolábil e pode ser ativado por exposição a determinados comprimentos de onda no espectro visível ou da luz ultravioleta A As formulações parenterais da hipericina fotoativadas imediatamente antes da administração têm sido objeto de investigação para tratamento de infecção por HIV por via intravenosa e dos carcinomas basal e espinocelular administradas em injeção intralesional In vitro a hipericina fotoativada inibe diversos vírus envelopados e não envelopados assim como o crescimento de algumas células neoplásicas A ini bição da proteínacinase C e da geração de radicais livres foram propostos como mecanismos possíveis O último mecanismo pode inibir o crescimento celular ou causar apoptose Esses es tudos foram realizados utilizandose o constituinte hipericina isolado da ervadesãojoão o extrato hidroalcoólico da erva desãojoão utilizado geralmente não foi estudado quanto a es sas indicações e não deve ser recomendado para pacientes com doença viral ou câncer efeitos colaterais Há fotossensibilização relacionada com os constituintes hipe ricina e pseudohipericina da ervadesãojoão Os consumi dores devem ser orientados a usar filtro solar e proteção dos olhos enquanto estiverem usando o produto e expostos ao sol Hipomania mania e estimulação autônoma foram relatadas em pacientes utilizando a ervadesãojoão interações medicamentosas e precauções A inibição da recaptação de diversas aminas transmissoras foi destacada como possível mecanismo de ação da ervadesão joão Fármacos com mecanismos semelhantes ou seja anti depressivos estimulantes devem ser usados com cautela ou evitados em pacientes tratados com ervadesãojoão em razão do risco de síndrome serotoninérgica ver Capítulos 16 e 30 A erva pode induzir as enzimas hepáticas do sistema CYP 3A4 2C9 1A2 e a glicoproteína P transportadora de fármacos Essa ação levou a relatos de casos de concentrações subterapêuticas de diversos fármacos inclusive digoxina anticoncepcionais com subsequente gravidez ciclosporina inibidores não nu cleosídeos da transcriptase reversa e da protease do HIV varfa rina irinotecano teofilina e anticonvulsivantes Dosagem A formulação comercial mais encontrada da ervadesãojoão é o extrato seco em solução hidroalcoólica Os produtos devem ser padronizados com 2 a 5 de hiperforina embora a maioria seja produzida com o padrão antigo contendo 03 de hipericina A posologia recomendada para depressão leve a moderada é 900 mg do extrato seco por dia fracionados em três doses O início do efeito pode demorar 2 a 4 semanas Os benefícios em longo pra zo além de 12 semanas não foram suficientemente estudados PAlmito serrA SERENoA REPENS oU SABAL SERRULATA Química Os constituintes ativos dos frutos do palmito serra não estão definidos Fitoesterois p ex βsitosterol alcoóis alifáticos compostos polifenólicos e flavonoides estão presentes As for mulações comercializadas são extratos secos lipofílicos padro nizados que contenham 85 a 95 de ácidos graxos e esterois efeitos farmacológicos O palmito serra é comercializado para tratamento da hiperpla sia prostática benigna HPB O palmito serra inibe in vitro a conversão enzimática de testosterona a dihidrotestosterona 1104 seÇÃo X Tópicos especiais Q10 endógena com o início do tratamento com estatinas fato que pode bloquear etapas na geração de energia das células musculares levando possivelmente à miopatia relacionada com estatinas Não se sabe se a redução nos níveis intramusculares da coenzima Q10 levam à miopatia por estatina ou se a mio patia causa lesão celular capaz de reduzir os níveis intramuscu lares da coenzima Q10 Em um dos maiores estudos quando a rosuvastatina foi usada em pacientes com insuficiência cardía ca não se observou associação entre redução nos níveis de co enzima Q10 induzida por estatina e piora na evolução da insufi ciência cardíaca Além disso no estudo não foram encontradas diferenças na incidência de miopatia induzida por estatinas independentemente dos níveis endógenos da coenzima Q10 Há necessidade de mais informações para se determinar que pacientes com miopatia relacionada com estatinas podem ser beneficiados com a suplementação da coenzima Q10 especial mente no que se relaciona ao tipo específico de estatina dose e duração do tratamento efeitos colaterais A coenzima Q10 é bem tolerada e raramente leva a efeitos co laterais com doses de até 3000 mgdia Em ensaios clínicos foram relatados distúrbios gastrintestinais como diarreia náu seas azia e anorexia com incidência inferior a 1 Muito rara mente foram observados casos de exantema maculopapular e trombocitopenia Outros efeitos adversos raros são irritabilida de tontura e cefaleia interações medicamentosas A coenzima Q10 tem estrutura semelhante à da vitamina K e observouse interação entre coenzima Q10 e varfarina Os su plementos que contêm coenzima Q10 talvez reduzam os efeitos do tratamento com varfarina Essa combinação deve ser evitada ou monitorada com muito cuidado Dosagem Como suplemento nutricional considerase adequada a dose de 30 mg de coenzima Q10 para reposição em caso de níveis endó genos baixos Para efeitos cardíacos a posologia recomendada é de 100 a 600 mgdia administrados em duas a três doses diárias Essas doses aumentam os níveis endógenos para 2 a 3 mcgmL sendo o normal em adultos saudáveis 07 a 1 mcgmL glicosAminA A glicosamina é encontrada em tecidos humanos como subs trato para a produção de cartilagem articular e serve como substância nutritiva para as cartilagens A glicosamina comer cializada é derivada de caranguejos e outros crustáceos Como suplemento dietético a glicosamina é usada sobretudo para tratamento de dor associada a osteoartrite de joelho Está dis ponível na forma de sulfato e de cloridrato mas pesquisas re centes demonstraram que como cloridrato a glicosamina não é eficaz efeitos farmacológicos e usos clínicos A glicosamina endógena é utilizada para a produção de glico saminoglicanos e outros proteoglicanos na cartilagem articular Nos pacientes com osteoartrite a taxa de produção de carti lagem nova excede a velocidade de degradação da cartilagem existente Acreditase que a suplementação de glicosamina aumente o suprimento dos glicosaminoglicanos necessários à produção dos blocos levando à melhor manutenção da carti lagem existente Foram conduzidos vários ensaios clínicos para avaliar os efeitos da administração oral e intraarticular de glicosamina Os estudos iniciais concluíram ter havido melhora significativa em mobilidade global arco de movimento e força nos pacientes com osteoartrite Nos estudos mais recentes os resultados fo ram conflitantes com evoluções positivas e negativas Um dos maiores e mais bem desenhados ensaios clínicos que comparou glicosamina sulfato de condroitina a combinação celecoxibe e placebo não encontrou benefícios do tratamento com condroi tina na doença leve a moderada Infelizmente os pesquisado res usaram a formulação com cloridrato de condroitina que se mostrou inferior à formulação com sulfato A formulação da glicosamina parece ter importante função na eficácia e esse talvez seja um fator contribuinte para a variabilidade observa da nos trabalhos publicados Há necessidade de mais pesquisas para definir melhor a formulação ideal de glicosamina e as po pulações específicas de pacientes que tendem a ser beneficiadas com o sulfato de glicosamina efeitos colaterais O sulfato de glicosamina é muito bem tolerado por via oral Em ensaios clínicos ocasionalmente foram relatadas diarreia leve cólica abdominal e náuseas A alergia cruzada em indivíduos alérgicos a frutos do mar é uma preocupação contudo é im provável se a formulação tiver sido apropriadamente preparada e purificada interações medicamentosas e precauções O sulfato de glicosamina pode aumentar a razão normalizada internacional INR em pacientes que tomam varfarina elevan do o risco de hematomas e sangramentos O mecanismo não está bem esclarecido e talvez dependa da dose uma vez que se observou aumento da INR quando a dose de glicosamina foi aumentada Até que se saiba mais é prudente evitar essa asso ciação ou monitorar o paciente com cuidado Dosagem A posologia mais usada nos ensaios clínicos é 500 mg três vezes ao dia ou 1500 mg uma vez ao dia A glicosamina não produz efeito analgésico direto e a melhora na função se houver talvez só seja observada após 1 ou 2 meses melAtoninA Acreditase que a melatonina um derivado da serotonina pro duzido pela glândula pineal e por alguns outros tecidos ver também Capítulo 16 seja responsável pela regulação do ciclo sonovigília Sua liberação coincide com o escuro normalmen te se inicia ao redor das 21 horas e se mantém até as 4 horas A liberação de melatonina é suprimida pela luz do dia A mela tonina também tem sido estudada para diversas outras funções inclusive contracepção proteção contra oxidantes endógenos prevenção de envelhecimento tratamento de depressão infec ção por HIV e diversos tipos de câncer Atualmente a melato nina é mais usada para prevenção de dissincronose jet lag e para indução do sono CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1105 efeitos farmacológicos e usos clínicos 1 Dissincronose jet lag A dissincronose um distúrbio do ciclo sonovigília ocorre quando há disparidade entre o horário externo ou seja horas de luz e escuridão e o ciclo circadiano endógeno do viajante horário interno O horário interno re gula não apenas o ritmo de sono diário mas também a tempe ratura corporal e muitos sistemas metabólicos A sincronização do ciclo circadiano baseiase na luz como o mais importante zeitgeber marcador do tempo A dissincronose é comum entre viajantes frequentes e tri pulantes de aeronaves Os sintomas mais característicos são sonolência diurna insônia despertar frequente e desconforto gastrintestinal Os estudos clínicos com melatonina relatam re dução subjetiva na fadiga diurna melhoria do humor e menor tempo de recuperação retorno aos padrões normais de sono energia e alerta Embora não se tenha demonstrado que a ad ministração de melatonina regule os padrões circadianos da sua liberação é possível que ajude as pessoas com o sono uma vez que tenham chegado ao destino Quando se viaja atravessando cinco ou mais fusos horários o uso de melatonina próximo da hora de dormir entre 22 h e meianoite no novo destino reduz os sintomas da dissincronose Acreditase que a melatonina seja mais eficaz quanto mais zonas de fuso horário sejam cruzadas Além disso a melatonina parece mais eficaz nas viagens para o leste do que para o oeste Finalmente quanto maior a exposição à luz do dia na chegada ao destino melhor será a readaptação do relógio interno 2 Insônia A melatonina tem sido estudada no tratamento de diversos distúrbios do sono inclusive insônia e síndrome de atraso nas fases do sono Há relatos de que a melatonina melhora o início a duração e a qualidade do sono quando ad ministrada a voluntários saudáveis o que sugere um efeito far macológico hipnótico A melatonina também se mostrou capaz de aumentar o sono REM Essas observações foram aplicadas no desenvolvimento da ramelteona um medicamento hipnó tico que atua como agonista nos receptores de melatonina ver Capítulo 22 Ensaios clínicos realizados com pacientes portadores de insônia primária demonstraram que a suplementação oral de melatonina pode alterar a estrutura do sono A melatonina pa rece ser efetiva em alguns pacientes que evoluem com insônia causada por βbloqueador Foram relatadas melhorias subjeti vas e objetivas em qualidade início e duração do sono Especi ficamente demonstrouse que a melatonina quando tomada no horário em que se deseja dormir com as luzes do quarto apagadas foi capaz de aumentar o estado de alerta matinal e a qualidade do sono em comparação ao placebo Esses efeitos foram observados em adultos jovens e idosos 18 a 80 anos É interessante observar que os níveis endógenos basais de mela tonina não foram preditivos da eficácia da melatonina exógena 3 Função reprodutora feminina Foram identificados re ceptores de melatonina na membrana celular da granulosa ova riana quantidades significativas de melatonina foram detecta das no líquido folicular A melatonina foi associada à supressão do pico e da liberação do hormônio luteinizante no meio do ciclo Isto pode resultar em inibição parcial da ovulação Doses N de T Sinais ambientais que ajudam a regular e sincronizar as fun ções do meio interno noturnas de melatonina 75 a 300 mg administradas com uma progestina no período entre os dias 1 e 21 do ciclo menstrual resultaram em redução nos níveis médios de hormônio luteini zante Portanto a melatonina não deve ser usada por gestantes ou por mulheres que estejam tentando engravidar Além dis so a suplementação de melatonina pode reduzir a liberação de prolactina em mulheres e portanto só pode ser usada com cautela em lactantes 4 Função reprodutora masculina Em homens saudáveis a administração crônica de melatonina 6 meses ou mais reduz a qualidade do esperma possivelmente em razão de inibição da aromatase nos testículos Contudo quando são dosados os níveis endógenos de melatonina em homens saudáveis con centrações mais altas foram associadas à melhor qualidade do esperma e a exposição de curto prazo in vitro à melatonina aumentou a motilidade dos espermatozoides Até que se saiba mais a melatonina não deve ser usada por casais que estejam tentando conceber efeitos colaterais A melatonina parece ser bem tolerada e com frequência é usa da preferencialmente aos fármacos de venda livre auxiliares do sono Embora esteja associada a poucos efeitos colaterais foram relatados episódios de sonolência diurna assim como fadiga tontura cefaleia e irritabilidade Há relatos raros de sin tomas depressivos e disforia transitórios A melatonina pode afetar a pressão arterial tendo sido observados aumento e re dução Recomendase monitoração cuidadosa particularmente em pacientes que estejam iniciando o tratamento com melato nina ao mesmo tempo em que utilizam antihipertensivos interações medicamentosas As interações medicamentosas da melatonina não foram es tudadas formalmente Contudo diversos trabalhos sugerem que a concentração de melatonina é alterada por vários fárma cos inclusive antiinflamatórios não esteroides antidepressi vos agonistas e antagonistas βadrenérgicos escopolamina e valproato de sódio A relevância desse efeito é desconhecida A melatonina é metabolizada por CYP450 1A2 e pode intera gir com outros fármacos que inibam ou induzam a isoenzima 1A2 inclusive a fluvoxamina A melatonina reduz o tempo de protrombina e teoricamente prejudica os efeitos do tratamento com varfarina De acordo com uma análise in vitro sugeriu se a existência de relação doseresposta entre concentração plasmática de melatonina e atividade de coagulação Se houver indicação de tratamento combinado recomendase monito ração cuidadosa principalmente se houver pretensão de uso de melatonina em curto prazo O fármaco pode interagir com o nifedipino possivelmente levando a aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca O mecanismo exato não foi esclarecido Dosagem 1 Dissincronose Doses diárias de 05 a 5 mg parecem igual mente eficazes para tratamento da dissincronose entretanto a dose de 5 mg resultou em início mais rápido e melhor qualidade do sono do que doses menores Dáse preferência à preparação de liberação imediata que deve ser administrada no horário ideal para início do sono entre 22 h e meianoite na chegada 1106 seÇÃo X Tópicos especiais ao destino da viagem e durante 1 a 3 dias Ao utilizar melatoni na é importante manter um ambiente escuro e quando possí vel devese apagar as luzes do quarto O valor das formulações de liberação prolongada não foi definido mas as evidências su gerem que com sua ação breve e pico de efeito máximo as for mulações de liberação imediata são mais efetivas A exposição à luz do dia no novo fuso horário também é importante para regular o ciclo sonovigília 2 Insônia Foram usadas doses entre 03 e 10 mg das for mulações de liberação imediata uma vez à noite Devese optar pela dose mínima efetiva que pode ser repetida em 30 minu tos até o máximo de 10 a 20 mg As formulações de liberação retardada são eficazes e podem ser usadas mas conforme assinalado anteriormente parecem inferiores às formulações de liberação imediata As formulações de liberação retardada também têm maior custo reFerÊNCiAs Agbabiaka TB et al Serenoa repens saw palmetto A systematic review of adverse events Drug Saf 200932637 Barnes J et al Echinacea species Echinacea angustifolia DC Hell Echina cea pallida Nutt Nutt Echinacea purpurea L Moench A review of their chemistry pharmacology and clinical properties Pharm Pharmacol 200557929 Birks J Evans JG Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia Co chrane Database Syst Rev 20091CD003120 Brattstrom A Long term effects of St Johns wort Hypericum perforatum treatment A 1 year safety study in mild to moderate depression Phyto medicine 200916277 Brzezinski A et al Effects of exogenous melatonin on sleep A metaanalysis Sleep Med Rev 2005941 Buck AC Is there a scientific basis for the therapeutic effects of Serenoa re pens in benign prostatic hyperplasia Mechanisms of action J Urol 20041721792 Butterweck V Schmidt M St Johns wort Role of active compounds for its mechanism of action and efficacy Wien Med Wochenschr 2007157356 Capasso A Antioxidant action and therapeutic efficacy of Allium sativum L Molecules 201318690 Fotino AD ThompsonPaul AM Bazzano LA Effect of coenzyme Q10 supple mentation on heart failure A metaanalysis Am J Clin Nutr 201397268 Fried MW et al Effect of silymarin milk thistle on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy JAMA 2012308274 Herxheimer A Petrie KJ Melatonin for the prevention and treatment of jet lag Cochrane Database Syst Rev 20022CD001520 Ho MJ Bellusci A Wright JM Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension Cochrane Database Syst Rev 20094 CD007435 Hudson JB Applications of phytomedicine Echinacea purpurea Purple Coneflower in infectious diseases J Biomed and Biotechnology 2012 2012769896 Izzo AA Interactions between herbs and conventional drugs Overview of the clinical data Med Princ Pract 201221404 Jellin JM et al Pharmacists LetterPrescribers Letter Natural Medicines Com prehensive Database 14th ed Therapeutic Research Faculty 2010 Kang S Min H Ginseng the immunity boost Effects of Panax ginseng on the immune system J Ginseng Res 201236354 KarschVölk M et al Echinacea for preventing and treating the common cold Cöchrane Database Syst Rev 20142CD000530 Kim HJ Kim P Shin CY A comprehensive review of the therapeutic and phar macologic effects of ginseng and ginsenosides in central nervous system J Ginseng Res 2013378 Linde K St Johns wortan overview Forsch Komplementmed 200916146 Linde K et al St Johns wort for major depression Cochrane Database Syst Rev 20084CD000448 Loguercio C Festi D Silybin and the liver From basic research to clinical practice World J Gastroenterol 2011172288 Mengs U Pohl RT Mitchell T Legalon SIL The antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning Curr Pharmaceut Biotechnol 2012131964 Natural Standard httpwwwnaturalstandardcom Evidencebased com pendium authored by academics available to institutions Newmaster SG et al DNA barcoding detects contamination and substitution in North American herbal products BMC Med 201311222 Nicolai SP et al Ginkgo biloba for intermittent claudication Cochrane Data base Syst Rev 20136CD006888 Ramaswami R Stebbing J Ginseng Panacea among herbal remedies Lancet Oncol 20133195 Rambaldi A et al Milk thistle for alcoholic andor hepatitis B or C virus liver diseases Cochrane Database Syst Rev 20074CD003620 Reinhart KM et al Effects of garlic on blood pressure in patients with and without systolic hypertension A metaanalysis Ann Pharmacother 2008 421766 Reinhart KM et al The impact of garlic on lipid parameters A systematic re view and metaanalysis Nutr Res Rev 20092239 Scheer FAJL et al Repeated melatonin supplementation improves sleep in hypertensive patients treated with betablockers A randomized control led trial Sleep 2012351395 Schergis JL et al Panax ginseng in randomized controlled trials A systematic review Phytother Res 201327949 Seida JK Durec T Kuhle S North American Panax quinquefolius and Asian ginseng Panax ginseng preparations for prevention of the common cold in healthy adults A systematic review Evid Based Complement Alternat Med 20112011282151 Sharma M et al Bactericidal and antiinflammatory properties of a standar dized Echinacea extract Echinaforce Dual actions against respiratory bacteria Phytomedicine 201017563 Sharma M et al The efficacy of Echinacea in a 3D tissue model of human airway epithelium Phytother Res 201024900 Shi C et al Ginkgo biloba extract in Alzheimers disease From action mecha nisms to medical practice Int J Mol Sci 201011107 Tacklind J et al Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia Cochrane Database Syst Rev 201212CD001423 Van Vijven JP et al Symptomatic and chondroprotective treatment with colla gen derivatives in osteoarthritis A systematic review Osteoarthritis Car tilage 201220809 Vellas B et al Long term use of standardized ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimers disease GuidAge A randomized placebo controlled trial Lancet Neurol 201211836 Weinmann S et al Effects of ginkgo biloba in dementia Systematic review and metaanalysis BMC Geriatr 20101014 Wu D et al Efficacies of different preparations of glucosamine for the tre atment of osteoarthritis A metaanalysis of randomised doubleblind placebocontrolled trials Int J Clin Pract 201367585 Zeng T et al A metaanalysis of randomized doubleblind placebocontrol led trials for the effects of garlic on serum lipid profiles J Sci Food Agric 2012921892 CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1107 resPosTA Do esTuDo De CAso Não há comprovação de que o alho seja capaz de reduzir de forma significativa o LDLcolesterol Demonstrouse que produz um efeito redutor do colesterol total pequeno mas significativo porém apenas quando não há controle dietético estabelecido Há poucas evidências de que o alho reduza a carga de placas ateromatosas em pacientes com doença arterial coronariana DAC Aconselhase a mo nitoração da pressão arterial durante duas semanas após início da suplementação com alho já que o paciente está em uso de medicamentos para hipertensão Ele pode es tar usando coenzima Q10 para DAC ou para hipertensão ou porque faz uso de sinvastatina A literatura médica não confirma haver redução do risco de miopatia relacionada com sinvastatina Os dados corroborando benefícios do uso de coenzima Q10 em pacientes com DAC são preli minares e limitados a estudos em indivíduos com infarto prévio do miocárdio Diversos outros suplementos nutri cionais revisados neste capítulo alho ginkgo e ginseng têm efeito antiplaquetário que pode ser aditivo ao do áci do acetilsalicílico Se esse paciente também estiver sendo tratado com varfarina é possível que ocorram interações adicionais com coenzima Q10 estrutura semelhante à da vitamina K ervadesãojoão indutor do citocromo P450 1A2 2C9 3A4 e melatonina redução in vitro do tempo de protrombina ocasionando redução do efeito da varfarina ou com glicosamina aumento da razão nor malizada internacional levando ao aumento do efeito da varfarina 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição Paul W Lofh olm PharmD e Bertram G Katzung MD PhD Uma vez que um paciente com um problema clínico tenha sido avaliado e um diagnóstico tenha sido estabelecido o médico com frequência pode optar entre diversas abordagens tera pêuticas Medicamentos cirurgia tratamento psiquiátrico ra dioterapia fisioterapia outras consultas segunda opinião ou nenhum tratamento são algumas das opções disponíveis Entre elas o tratamento farmacológico é a opção escolhida com maior frequência Na maioria dos casos isso requer uma prescrição por escrito Uma prescrição por escrito é a receita do profissio nal para preparar ou dispensar um tratamento específico em geral medicação para um paciente específico Quando um paciente vem para uma consulta o médico ou outro profissio nal de saúde autorizado prescreve medicações em 67 das ve zes com média de uma prescrição por consulta realizada já que é possível haver mais de uma prescrição a cada consulta Neste capítulo apresentamos um plano para prescrição O modelo de prescrição os principais erros ao prescrever e as obrigações legais que determinam diversas características do processo de prescrição serão discutidos a seguir Por fim serão descritos alguns dos fatores sociais e econômicos envolvidos com a prescrição de fármacos e sua utilização PrescriçÃo rAcionAl Assim como ocorre com outros processos nos cuidados à saú de a prescrição deve ser feita com base em uma série de etapas racionais 1 Estabelecer um diagnóstico específico As prescrições fei tas apenas com base no desejo de satisfazer as necessidades psicológicas do paciente por algum tipo de tratamento com frequência mostramse insatisfatórias e podem resultar em efeitos adversos Para que se possa seguir à próxima etapa há necessidade de um diagnóstico mesmo que presuntivo Por exemplo em um paciente com suspeita de artrite reumatoi de tanto o diagnóstico como as razões que o corroboram devem ser esclarecidos e compartilhados com o paciente 2 Considerar as implicações fisiopatológicas do diagnósti co Se o distúrbio estiver bem compreendido o profissional C A P Í T U L O estará em condições muito melhores de oferecer uma tera pia eficaz Por exemplo o conhecimento crescente acerca dos mediadores da inflamação permite o uso mais eficaz de agentes antiinflamatórios não esteroides AINE e de ou tros agentes usados na artrite reumatoide O paciente deve receber informações em quantidade e profundidade apro priadas sobre a fisiopatologia Muitas farmácias páginas na internet e agências públicas e privadas voltadas para doen ças p ex Arthritis Foundation American Heart Associa tion American Cancer Society fornecem informações que julgam adequadas aos pacientes 3 Escolher um objetivo terapêutico específico Devese es colher um objetivo terapêutico para cada processo fisio patológico dentre os definidos na etapa anterior Em um paciente com artrite reumatoide o alívio da dor por meio da redução do processo inflamatório é um dos principais objetivos terapêuticos que identificam os grupos de medi camentos a serem considerados A interrupção da evolução da doença é outro objetivo terapêutico nos casos de artrite reumatoide o que pode levar à consideração de outros gru pos de fármacos e novas prescrições 4 Selecione o fármaco preferencial Um ou mais grupos se rão indicados para cada objetivo terapêutico determinado na etapa anterior A escolha de um fármaco preferencial entre aqueles do grupo deve ser feita considerando as ca racterísticas específicas do paciente e de sua apresentação clínica Para determinados fármacos características como faixa etária outras doenças e outros fármacos usados em razão do risco de terapia duplicada ou de interação medi camentosa são extremamente importantes para a escolha do fármaco apropriado a ser utilizado para o controle da queixa em questão No exemplo do paciente com suspeita de artrite reumatoide seria importante saber se o indivíduo tem história de intolerância ao ácido acetilsalicílico ou de doença ulcerosa péptica ou se o custo da medicação é um fator a ser considerado além da natureza da cobertura do seguro de saúde e se há necessidade de posologia uma vez ao dia Com base nessas informações seria possível selecio nar um fármaco do grupo dos AINE Se o paciente não for portador de úlcera péptica mas tiver necessidade de trata mento de baixo custo ibuprofeno ou naproxeno seriam as opções racionais N de RT Apesar de o conteúdo deste capítulo poder ser aplicado à realidade brasileira não resta dúvida que ele reflete caracteristicamente o panorama norteamericano Mesmo assim a título de orientação adicio nal este capítulo foi mantido N de RT Existem organizações semelhantes no Brasil CAPÍTuLo 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1109 5 Determinar a posologia apropriada O esquema posológi co é determinado principalmente pela farmacocinética do fármaco no paciente Em caso de portador de doença no órgão encarregado de eliminar o fármaco escolhido haverá necessidade de ajuste da posologia Para um fármaco como o ibuprofeno eliminado principalmente pelos rins a fun ção renal deve ser avaliada Se estiver normal a meiavida do ibuprofeno cerca de duas horas irá requerer adminis tração três ou quatro vezes ao dia A posologia sugerida nes te livro nos guias terapêuticos e na literatura do fabricante é de 400 a 800 mg quatro vezes ao dia 6 Estabelecer um plano para a monitoração da ação do fármaco e determinar um desfecho para o tratamento O profissional deve ser capaz de descrever ao paciente os efeitos esperados com o uso do fármaco e a forma como se rão monitorados incluindo exames laboratoriais se neces sário e sinais e sintomas que o paciente deve relatar Para condições que requeiram um curso limitado de tratamento p ex a maioria das infecções a duração deve ser escla recida ao paciente para que não interrompa o tratamento prematuramente e compreenda por que a prescrição pre cisa ser renovada Para o paciente com artrite reumatoide a necessidade de tratamento prolongado provavelmente por tempo indefinido deve ser explicada incluindo a for ma de obter novo suprimento O profissional também deve especificar que alterações no quadro do paciente podem determinar modificações no tratamento Por exemplo em caso de artrite reumatoide a evolução com sangramento gastrintestinal determinaria a modificação imediata do tra tamento além de providências para estancar o sangramen to As principais toxicidades que exigem atenção imediata devem ser explicadas com clareza ao paciente 7 Planejar um programa educacional para o paciente O médico e outros membros da equipe de saúde devem estar preparados para repetir estender e reforçar as infor mações transmitidas ao paciente tantas vezes quanto for necessário Quanto mais tóxico o fármaco prescrito maior a importância desse programa educacional Devese reco nhecer o valor de informar e envolver o paciente em cada uma das etapas discutidas como mostra a experiência com fármacos teratogênicos ver Capítulo 59 Muitas farmácias rotineiramente fornecem esse tipo de informação para cada prescrição aviada mas ao prescrever o médico não deve presumir que isso vá ocorrer A PrescriçÃo Embora a prescrição possa ser feita em qualquer pedaço de papel desde que sejam cumpridas todas as exigências legais em geral ela é realizada em um formulário específico A Figura 651 mostra um tipo padronizado de prescrição impressa para pacientes ambulatoriais No ambiente hospitalar os fármacos são prescritos em ficha específica no prontuário do paciente chamada folha de pres crição médica physicians order sheet POS ou chart order O conteúdo da prescrição é especificado nas normas para a equipe médica pelo Comitê de Terapêutica e Farmácia do hos pital O nome do paciente deve ser digitado ou escrito em le tra de forma a prescrição deve conter nome e concentração da medicação posologia via e frequência de administração data e outras informações pertinentes além da assinatura do médico Se a duração do tratamento ou o número de doses não esti ver especificado o que ocorre com frequência a medicação é mantida até que seja retirada da ficha de prescrição ou até que seja suspensa em função de política institucional Uma fichapadrão de prescrição pode ser como se segue 12032014 10h30 1 Ampicilina 500 mg IV 66 h 23 doses 5 dias 2 Ácido acetilsalicílico 06 g via retal 66 h se temp acima de 385 C Ass Janet B Doe MD Assim os elementos da prescrição hospitalar são equiva lentes aos principais elementos 5 8 a 11 15 da prescrição de pacientes ambulatoriais elementos dA PrescriçÃo Os primeiros quatro elementos da prescrição de pacientes am bulatoriais ver numerais circulados na Figura 651 estabele cem a identidade do prescritor nome licença grau profissio nal endereço e número de telefone do consultório Antes de dispensar a prescrição o farmacêutico deve confirmar as cre denciais do prescritor e contatálo por telefone se houver algu ma dúvida O elemento 5 é a data em que foi feita a prescrição Deve estar localizada no alto da prescrição ou no início mar gem esquerda do impresso Considerando que a prescrição tem valor legal e que em geral há alguma relação com a data da consulta com o prescritor o farmacêutico deve recusarse a aviar a prescrição sem antes solicitar confirmação telefônica caso tenha se passado muito tempo desde a data registrada JOHN B DOE MD 1234 SOUTH NORTHEAST DR WEST CITY CA 94999 234 555 6789 PARA AD1234567 LICENÇA ESTADUAL Nº ENDEREÇO REPOR ASS AVISO OU ATÉ SEM FRASCO COM PROTEÇÃO PARA CRIANÇAS VEZES DATA MD NOME E DOSE DO MEDICAMENTO QUANTIDADE 10 11 9 8 1 2 3 4 6 7 5 12 13 14 15 16 17 FiGurA 651 Formapadrão para prescrição ambulatorial Os números circulados são explicados no texto 1110 seÇÃo X Tópicos especiais Os elementos 6 e 7 identificam o nome e o endereço do paciente Nome e endereço completos devem estar claramente descritos No corpo da prescrição estão os elementos 8 a 11 que es pecificam a medicação a potência e a quantidade a ser dispensa da a posologia e as instruções para a administração Ao escrever o nome do fármaco elemento 8 podese usar o comercial ou o genérico As razões para usar um ou outro serão discutidas adiante A potência da medicação 9 deve ser escrita em unida de métrica Contudo o prescritor deve estar familiarizado com ambos os sistemas atualmente em uso o métrico e o apotecário Para fins práticos as seguintes conversões aproximadas são úteis 1 grão gr 0065 gramas g frequentemente arredon dado para 60 miligramas mg 15 gr 1 g 1 onça oz por volume 30 mililitros mL 1 colher de chá cc 5 mL 1 colher de sopa cs 15 mL 1 quarto de galão 1000 mL 1 mínimo 1 gota gt 20 gotas 1 mL 22 libras lb 1 quilograma kg A força de uma solução geralmente é expressa pela quantida de de soluto em solvente suficiente para completar 100 mL por exemplo solução de cloreto de potássio a 20 significa que há 20 gramas de KCl por decilitro gdL da solução final Tanto a con centração como o volume devem ser descritos explicitamente Para estabelecerse a quantidade de medicação prescrita de vese considerar a duração antecipada do tratamento custo ne cessidade de contato permanente com o médico potencial de uso abusivo e potencial de toxicidade ou superdosagem Também deve ser considerada a quantidade contida nas embalagens dis poníveis e se a prescrição está sendo feita pela primeira vez ou se é uma repetição Se forem necessários 10 dias de tratamento para curar efetivamente uma infecção estreptocócica a quantidade prescrita deve ser suficiente para suprir todo o curso previsto As pílulas anticoncepcionais em geral são prescritas por um ano ou até a consulta seguinte Entretanto algumas pacientes talvez não tenham condições financeiras de arcar com o custo do suprimento de um ano assim podese prescrever a quantidade suficiente para três meses com instruções para repor três vezes ou por um ano elemento 12 Alguns planos terceirizados seguro limitam a quantidade de remédios que pode ser dispensada com frequên cia apenas o suprimento para um mês Finalmente ao prescrever pela primeira vez alguma medicação que deverá ser usada para o tratamento de uma doença crônica a quantidade inicial deve ser pequena com previsão de reposição de quantidades maiores O propósito de iniciar o tratamento prescrevendo uma quantida de menor de cada fármaco é reduzir o custo caso o paciente não esteja em condição de bancálo Uma vez que se determine não ter havido intolerância ao fármaco a compra de maior quantida de com menor frequência talvez seja mais econômica As instruções de uso elemento 11 devem ser específicas para o paciente Quanto mais simples melhor e quanto me nor o número de doses e de fármacos por dia melhor A não adesão ao tratamento pacientes que não seguem o esquema prescrito é uma das principais causas de fracasso terapêutico Para auxiliar os pacientes a lembrar de tomar suas medicações os médicos com frequência os instruem a fazerem uso dos fár macos durante ou próximo das refeições ou na hora de dormir Contudo é importante questionar sobre os hábitos alimentares do paciente assim como outros hábitos de vida considerando que muitos não se alimentam três vezes por dia com intervalos regulares entre as refeições As instruções sobre como e quando tomar os medicamentos a duração do tratamento e os objetivos da prescrição devem ser explicados a cada paciente tanto pelo médico como pelo farma cêutico Nenhum deve pressupor que o outro já o tenha feito Além disso o nome do fármaco o objetivo de sua prescrição e a duração do tratamento devem estar escritos no rótulo de modo que o fármaco possa ser rapidamente identificado em caso de su perdosagem A instrução tomar conforme indicado talvez pou pe o tempo necessário à redação da receita mas com frequência leva a não adesão confusão e erros na medicação As instruções de uso devem ser claras e concisas para prevenir a ocorrência de toxicidade e para obter benefício máximo com o tratamento Embora as instruções de uso não sejam mais escritas em la tim muitas abreviações apotecárias latinas e algumas outras incluídas adiante ainda estão em uso O conhecimento dessas abreviações é essencial para o farmacêutico e com frequência será útil para o prescritor Algumas dessas abreviações ainda utilizadas estão listadas na Tabela 651 Nota é sempre mais seguro escrever a prescrição sem abre viações Os elementos 12 a 14 incluem as informações sobre re posição de necessidade expressa de frascos especiais para evi tar o acesso de crianças e instruções adicionais para rotulagem p ex avisos como possibilidade de causar sonolência não consumir bebidas alcoólicas A não ser que instruídos de ou tra forma os farmacêuticos colocam o nome do medicamento no rótulo e alguns têm o nome impresso nos comprimidos ou nas cápsulas Os farmacêuticos devem colocar o prazo de vali dade do medicamento no rótulo A não ser que especificamen te dispensado pelo prescritor ou pelo paciente o farmacêutico deve alocar o medicamento em frascos especiais para evitar o acesso de crianças Os farmacêuticos não devem repor medica mentos sem autorização do prescritor Os prescritores podem renovar a autorização para entrega do fármaco por escrito no momento da prescrição original diretamente por contato tele fônico ou por meio eletrônico Os elementos 15 a 17 são a assinatura do prescritor e outros dados de identificação como National Provider Identification NPI número na Drug En forcement Agency DEA ou número da licença estadual State License erros nA PrescriçÃo Infelizmente é comum haver erros de prescrição Diversos grupos fornecem informações online acerca de práticas criadas para reduzir ou para documentar esses erros por exemplo Ins titute for Safe Medication Practices ISMP httpwwwismp org e National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention Program MERP httpwwwncc merporgaboutNCCMERPhtml Todas as prescrições devem ser legíveis inequívocas da tadas e com hora em caso de prescrição hospitalar e assina das claramente para facilitar a comunicação entre prescritor farmacêutico e enfermagem Além disso uma boa receita ou prescrição hospitalar deve conter informações suficientes para permitir ao farmacêutico ou enfermeiro descobrir possíveis er ros antes que o medicamento seja dispensado ou administrado CAPÍTuLo 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1111 TABeLA 651 Abreviações e convenções usadas em receitas e fichas de prescrição euA Abreviaçãoconvenção explicação Abreviaçãoconvenção explicação a antes PO via oral ac antes das refeições PR via retal agit agitar prn quando necessário Aq água q a cada Aq dest água destilada qam om a cada manhã bid duas vezes ao dia qd não usar a cada dia escrever diariamente c com qh q1h a cada hora cap cápsula q2h q3h etc 22 h 33 h etc D5W D5W Glicose a 5 em água qhs todas as noites na hora de dormir dil dissolver diluir qid quatro vezes ao dia disp dis dispensar qod não usar em dias alternados elix elixir qs em quantidade suficiente ext extrato rept repet pode ser repetido g gramas Rx tomar gr grão s sem gtt gotas SC SQ subcutâneo h hora sid veterinária 1 vez ao dia hs na hora de dormir Sig S rótulo IA intraarterial sos se necessário IM intramuscular s s ss metade IV intravenoso stat imediatamente IVPB IV piggyback sup supp supositório kg quilograma susp suspensão mcg μg não usar micrograma sempre escrever micrograma tab comprimido mEq meq miliequivalente tbsp T não usar colher de sopa escrever sempre 15 mL mg miligrama tid 3 vezes ao dia no número Tr tinct tintura non rep não repetir tsp não usar colher de chá escrever sempre 5 mL OD olho direito U não usar unidades escrever sempre unidades OS OL olho esquerdo vag vaginal OTC venda livre overthecounter i ii iii iv etc um dois três quatro etc OU ambos os olhos não usar dracma medida de volume de 37 mL p após não usar onça medida de volume de 296 mL pc após as refeições Alguns tipos de erros de prescrição são particularmente co muns entre eles estão omissão de informações necessárias letra ilegível levando a erros na dose ou no horário de administração e prescrição de fármacos inapropriados para a situação específica omissão de informações Erros de omissão são comuns nas prescrições hospitalares e podem incluir instruções como retomar os fármacos préope ratórios o que pressupõe a existência de registro completo e preciso dos fármacos préoperatórios manter a hidratação IV atual na qual não há definição exata do tipo de solução a ser usada em que volume e por quanto tempo ou manter as gotas oftálmicas o que omite fármaco concentração e fre quência de administração Na ficha de prescrição talvez não haja a suspensão de medicamento previamente prescrito quan do se inicia um novo pode também não haver as instruções de uso de formulação regular ou de ação longa e as instruções sobre a dosagem no caso de formulações de ação longa ou pode haver a indicação do uso quando necessário prn sem estabe lecer que condições justificam a necessidade 1112 seÇÃo X Tópicos especiais escrita deficiente A escrita deficiente é tradicionalmente exemplificada pela prá tica de escrever com letra ilegível Entretanto há outros tipos e com frequência mais perigosos Um dos mais importantes é a colocação da vírgula em casa decimal ambígua Assim 1 é fa cilmente lido de forma equivocada como 1 uma dose dez ve zes maior Esse erro é facilmente evitado com a colocação de um zero precedendo a casa decimal Por outro lado a colocação de um zero desnecessário após um ponto decimal aumenta o risco de sobredose porque 10 mg pode ser facilmente lido de modo errado como 10 mg ao contrário de 1 mg A barra inclinada já foi usada como substituto para uma casa decimal Isto não deve ser feito porque é muito fácil entender erroneamente como o numeral 1 De forma semelhante a abreviação U para unidades não deve ser usada pois 10U podem facilmente ser confundidas com 100 por isso a palavra unidades deve sempre ser escrita As doses em microgramas também devem sempre ser escritas pois a forma abreviada µg é facilmente confundida com mg uma dose 1000 vezes maior Não se de vem fazer prescrições especificando apenas as unidades a serem aplicadas e não a dose total necessária nos casos em que houver mais de uma possibilidade de concentração por unidade do fár maco Por exemplo é inaceitável a prescrição de uma ampola de furosemida considerando que há ampolas com 20 40 ou 100 mg do fármaco A abreviação od deve ser usada apenas ou não ser usada para indicar o olho direito essa abreviação já foi usada indicando diariamente o que causou a adminis tração inadequada do fármaco no olho De forma semelhante qd ou qd não devem ser utilizados pois com frequência são entendidos como qid resultando em quatro doses diárias em vez de uma Acrônimos ou abreviações como AAS ácido ace tilsalicílico 5ASA ácido 5aminossalicílico 6MP 6mer captopurina entre outros não devem ser usados os nomes dos fármacos devem ser escritos por extenso A escrita obscura pode ser letal quando há fármacos com nomes semelhantes mas efei tos muito diferentes como acetazolamida e acetoexamida ou metotrexato e metolazona Nessas situações os erros podem ser evitados anotandose a indicação para o fármaco no corpo da prescrição por exemplo acetazolamida para glaucoma Prescrições inapropriadas A prescrição de um fármaco inadequado é resultado de não re conhecimento de contraindicações impostas por outras doen ças que o paciente seja portador não obtenção de informações sobre outros fármacos que o paciente esteja utilizando incluin do os de venda livre ou não reconhecimento de incompatibi lidades físicoquímicas entre fármacos que possam reagir uns com outros As contraindicações ao uso de fármacos em função de outras doenças ou de características farmacocinéticas foram listadas nas discussões dos fármacos existentes neste livro A bula do fabricante em geral contém informação semelhante Algumas das interações mais importantes estão listadas no Ca pítulo 66 assim como nas bulas dos fabricantes As incompatibilidades físicoquímicas são particularmen te preocupantes quando se planeja administração parenteral Por exemplo algumas apresentações de insulina não devem ser misturadas De forma semelhante a administração simultânea de antiácidos ou de produtos com alto conteúdo de metais pode comprometer a absorção intestinal de muitos medicamentos como das tetraciclinas As bulas e o Handbook on Injectable Drugs ver Referências também são boas fontes para esse tipo de informação PrescriçÃo eletrônicA As prescrições eletrônicas estão ganhando ímpeto nos Estados Unidos O Congresso norteamericano aprovou legislação re gulando essa iniciativa A prescrição eletrônica representa uma forma de comunicação entre prescritor intermediário farmácia e plano de saúde O plano de saúde pode fornecer informações sobre a aptidão do paciente para receber o fármaco além de for mulários benefícios custos e algumas vezes um histórico dos fármacos usados O prescritor escolhe fármaco dose posologia quantidade e instruções de uso e a prescrição é transmitida à farmácia onde os dados são preenchidos O farmacêutico revi sa a prescrição e se estiver tudo certo dispensa os medicamen tos O sistema eletrônico deve estar de acordo com a lei Health Insurance Portability and Accountability Act HIPAA e deve haver um acordo de associação entre a farmácia e o plano de seguro envolvido Os prescritores podem obter informações que os ajudem a decidir como informações sobre as interações fármacodoença e interações medicamentosas ou sobre os custos dos fármacos antes de prescrever como parte dos dados fornecidos pelos planos de saúde Com as prescrições digitadas não há risco de haver letra ilegível mas a escolha a partir de listas de fármacos pode gerar novos erros As renovações de prescrições podem ser processadas eletronicamente sendo possível identificar uso impróprio ou abusivo Teoricamente o tempo para processa mento da prescrição deveria ser reduzido e os pacientes deve riam ter acesso aos fármacos assim que recebidos pela farmácia A Drug Enforcement Administration iniciou tentativas de criar normas para a prescrição eletrônica de substâncias con troladas Atualmente apenas profissionais registrados têm per missão para prescrever de forma eletrônica e há necessidade de várias fontes independentes para a confirmação da identi ficação senha individual leitor de retina ou leitor de impres são digital O objetivo é impedir que haja comércio ilegal de fármacos As farmácias atualmente podem solicitar fármacos controlados via computador utilizando um formulário espe cífico uma vez que estejam certificadas Controlled Substances Ordering System AdesÃo O termo adesão compliance referese ao grau de atendimento do paciente às instruções de tratamento Há quatro tipos de não adesão que levam a erros na medicação e aumentos dos custos de saúde 1 O paciente não consegue obter o fármaco Alguns estudos sugerem que 33 dos pacientes não obtêm os medicamentos prescritos Alguns deixam o hospital sem os fármacos pres critos ao passo que outros deixam o hospital sem a retomada dos fármacos que utilizavam antes da internação Outros ain da não podem pagar pelos medicamentos prescritos 2 O paciente não toma o fármaco na forma prescrita Exem plos incluem doses erradas erros na frequência de admi nistração sequenciamento equivocado erros na via ou na técnica de administração ou uso do fármaco com objetivo equivocado Esses erros costumam resultar da falta de co municação entre o paciente o profissional que realizou a prescrição e o farmacêutico 3 O paciente suspende o medicamento prematuramente Isso pode ocorrer por exemplo se o paciente presume CAPÍTuLo 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1113 erroneamente que o fármaco não é mais necessário porque o frasco está vazio ou por estar se sentindo melhor 4 O paciente ou outra pessoa toma fármacos de forma ina propriada Por exemplo o paciente pode compartilhar o fármaco com outros por diversos motivos Vários fatores estimulam a não adesão Algumas doenças não produzem sintomas p ex hipertensão desse modo os pacientes com essas doenças podem não ter sintomas para lem brálos da necessidade de serem medicados Os pacientes com condições dolorosas como a artrite podem continuamente tro car de fármacos na esperança de encontrarem algum que seja mais eficaz As características do próprio tratamento podem limitar o grau de adesão os pacientes que tomam o fármaco uma vez por dia têm probabilidade muito maior de aderirem ao tratamento do que aqueles que devem tomar 4 vezes ao dia Diversos fatores ligados ao paciente influenciam a adesão Os indivíduos que vivem sozinhos têm menor chance de adesão em comparação com os casados da mesma faixa etária A em balagem também pode ser um obstáculo os pacientes idosos com artrite têm dificuldade de abrir o frasco dos fármacos As dificuldades de transporte assim como diversas crenças pesso ais ou culturais acerca do uso de medicamentos também po dem ser barreiras à adesão Entre as estratégias utilizadas para aumentar a adesão ao tra tamento estão melhora na comunicação entre pacientes e mem bros da equipe de profissionais de saúde avaliação das condições sociais e econômicas de cada indivíduo que com frequência se refletem em seu modo de vida criação de uma rotina para a ad ministração dos fármacos p ex durante as refeições caso o pa ciente tenha refeições regulares provisão de sistemas para auxi liar a tomar os medicamentos ie portaremédios que separem as doses por dia da semana ou alarmes que lembrem os pacientes dos horários dos fármacos ou envio pelo correio de avisos de re novação pelo farmacêutico aos pacientes que façam uso crônico de fármacos O paciente que tiver que suspender o uso em razão de algum problema relacionado ao fármaco deve ser instruído sobre como monitorar e perceber os efeitos do fármaco A ade são pode ser aumentada pela incitação do comprometimento do paciente a participar de seu próprio tratamento fAtores legAis euA O governo norteamericano reconhece duas classes de fárma cos 1 os de venda livre OTC de overthecounter e 2 aqueles que requerem prescrição de um profissional licenciado Rx Only Os fármacos de venda livre são aqueles que podem ser autoadministrados com segurança para tratamentos de qua dros autolimitados e para os quais devem ser criados rótulos e instruções apropriados para a compreensão de leigos ver Capí tulo 63 Cinquenta por cento dos fármacos consumidos pelos norteamericanos são classificados como de venda livre Médicos dentistas podólogos e veterinários e em al guns estados farmacêuticos especializados enfermeiros agen tes de saúde e optometristas estão autorizados a prescrever N de T Expressão que significa venda apenas com receita N de T No original physicians assistant que por definição é um profissional de saúde autorizado pelo estado a praticar medicina como parte de uma equipe de saúde que contenha médicos A figura que mais se aproxima dessa definição na realidade brasileira é o agente de saúde ainda que os conceitos na prática pareçam distintos A tradução literal seria auxiliar do médico fármacos perigosos aqueles que recebem o rótulo federal Rx Only com base em seu treinamento para diagnóstico e tra tamento ver Quadro Quem pode prescrever Os farma cêuticos estão autorizados a dispensar as prescrições de acordo com as diretivas do prescritor desde que o fármaco prescrito seja apropriado e racional para o quadro do paciente Os enfer meiros estão autorizados a administrar fármacos a pacientes de acordo com as ordens do prescritor Em razão da multiplicidade de financiadores privados se guros de saúde e das reivindicações do Medicare e do Medicaid o conceito de processamento eletrônico de prescrições pres crição eletrônica tornouse urgente Para mais informa ções sobre o assunto consulte httpwwwcmsgovMedicare EHealthEprescribing Para padronizar a transmissão e a cobrança da prescrição eletrônica o Centers for Medicare and Medicaid CMS publicou normas com efeito a partir de 2008 exigindo que todos os provedores de saúde nos Estados Uni dos obtivessem um número nacional de identificação NPI de national provider identification Esse número que contém 10 dígitos é fornecido pelo National Plan and Provider Enumera tion System NPPES em httpsNPPEScmshhsgov O objeti vo do NPI é identificar todas as transações no sistema de saúde e os custos associados relacionadas com cada praticante por meio de um único número Além de um número de identificação único para cada profis sional de saúde alguns estados exigem que as prescrições de subs tâncias controladas sejam impressas em formulários de prescriçao de segurança invioláveis O objetivo dessa legislação é prevenir falsificações e tornar mais rígido o controle dos impressos para prescrição Em 2008 o conceito de prescrição segura foi estendido pelo governo federal a todas as prescrições feitas para pacientes do sistema Medicaid Para que o farmacêutico seja remunerado por seu serviço todas as prescrições para pacientes desse siste ma devem ser feitas em formulário seguro Em compensação eliminouse a necessidade de prescrição em três vias tendo sido substituída pelo sistema de transmissão eletrônica on line por meio do qual as prescrições definidas como Grupo II e Grupo III são transmitidas a uma companhia que atua como depositá ria dessas transações Na Califórnia o programa é denominado CURES Controlled Substances Utilization Review and Eva luation System Outras informações sobre o CURES podem ser obtidas em httpoagcagovcurespdmp Nos Estados Unidos os fármacos com exigência de prescri ção são controlados pela FDA conforme descrito no Capítulo 1 A declaração federal no rótulo e a bula contida na embalagem fazem parte das exigências feitas a todos os fármacos vendidos sob prescrição A bula é o folheto oficial contendo indicações contraindicações avisos e posologia do fármaco O autor da prescrição ao preencher e assinar uma recei ta controla quem pode obter fármacos cujo acesso dependa de prescrição O farmacêutico pode vender esses fármacos mas eles só podem ser dispensados de acordo com o pedido de um prescritor qualificado Assim o termo prescrição na realidade descreve três situações a prescrição descrita no prontuário do paciente a ordem por escrito consultada pelo farmacêutico ao dispensar os fármacos e o próprio frasco do fármaco com um rótulo afixado N de T No original federal legend statement declaração que deve obrigatoriamente constar nos rótulos de fármacos cuja venda dependa de prescrição A declaração obrigatória é Federal law prohibits dispensing without prescription a lei federal proíbe a dispensação sem prescrição 1114 seÇÃo X Tópicos especiais Enquanto o governo federal controla os fármacos e sua ro tulagem e distribuição os estados controlam quem tem autori zação para prescrever por meio do conselho de licenciamento por exemplo o Board of Medical Examiners Os prescritores devem passar por exames pagar taxas e em alguns estados e para algumas profissões satisfazer outras exigências como participação em atividades de educação continuada Se essas exigências forem satisfeitas o candidato obterá a licença para prescrever os fármacos vendidos apenas com receita O governo federal e os estados impõem restrições específi cas a alguns fármacos em função do potencial para uso abusivo Tabela 652 Entre esses fármacos estão opioides alucinóge nos estimulantes depressores e esteroides anabolizantes Para a prescrição desses fármacos há necessidade de cumprir exigên cias específicas O Controlled Drug Act requer que prescritores e dispensadores sejam registrados na DEA paguem uma taxa recebam um número de registro e mantenham registros de todos os fármacos controlados prescritos ou dispensados Cada vez que um fármaco com controle especial é prescrito um número válido para o DEA deve aparecer no local próprio da prescrição A dispensação de substâncias com alto potencial de uso abusi vo Grupo II não pode ser refeita sem uma nova prescrição Con tudo podem ser feitas diversas prescrições para o mesmo medica mento com instruções para que não seja dispensado antes de uma determinada data e pelo prazo máximo de 90 dias As prescrições para fármacos dos Grupos III IV e V podem ser renovadas mas até o máximo de cinco vezes e sob nenhuma circunstância é pos sível haver renovação após seis meses contados a partir da data da prescrição Os fármacos do Grupo II não podem ser prescritos por telefone e em alguns estados exigese prescrição em formulário à prova de falsificações para reduzir a chance de comércio ilegal Essas leis restritivas da prescrição visam limitar a quantidade de fármacos de uso abusivo disponíveis ao público consumidor Infelizmente a inconveniência causada por essas leis e o temor injustificado de alguns médicos quanto ao risco de causar tolerância e dependência em seus pacientes continua a preju dicar o tratamento adequado em casos de doença terminal Esse fato tem sido observado com mais frequência em crianças e ido sos com câncer Não há justificativa para não proporcionar tra tamento adequado de dor aos pacientes terminais a dependência não apenas é irrelevante nesses casos como também é incomum em pacientes que estejam sendo tratados para dor ver Capítulo 31 Em alguns estados reconheceuse a subutilização de fárma cos para o tratamento de dor associada a quadros terminais Na Califórnia por exemplo há uma lei para condução do pacien te com dor intratável que reduziu as exigências para renovação de prescrição de opioides Sob a proteção dessa lei com a có pia de uma receita p ex por fax de um prescritor habilitado Quem pode prescrever TABeLA 652 Classificação das substâncias controladas para exemplos ver no verso da capa Grupo Potencial para uso abusivo outros comentários I Alto Proibido o uso medicinal não há segurança para ser usado como medicamento II Alto Uso medicinal permitido O uso abusivo pode levar à dependência física ou psicológica III Inferior a I ou II Uso medicinal permitido Potencial baixo ou moderado de dependência física e potencial elevado de dependência psicológica IV Inferior a III Uso medicinal permitido Potencial limitado de dependência V Inferior a IV Uso medicinal permitido Possibilidade limitada de dependência O direito de prescrever tradicionalmente tem sido de médicos odontologistas médicos podólogos ou veterinários Atualmente esse direito inclui em diversos estados e em graus variados farmacêuticos enfermeiros enfermeiros obstétricos agentes de saúde e optometristas ver adiante No futuro fisioterapeutas talvez sejam licenciados para prescrever medicamentos relevan tes à sua prática O desenvolvimento de grandes organizações de profissionais de saúde fortaleceu muito essa expansão dos direitos de prescrição por oferecer a esses órgãos extremamente poderosos economicamente um meio de reduzir suas despesas As principais organizações que controlam o privilégio de prescrever nos Estados Unidos são os conselhos de estado sob o poder a eles delegado pelos legisladores estaduais Muitos desses conselhos estaduais tentaram de alguma forma reservar a responsabilidade primária da prescrição aos médicos requisi tando que as categorias auxiliares trabalhassem com ou sob a supervisão de médicos de acordo com protocolos específicos Na Califórnia esse protocolo deve incluir descrição do treina mento necessário supervisão do prescritor e exigências docu mentais sobre a organização com especificações sobre as indi cações para encaminhamento os limites na lista de fármacos que podem ser prescritos ou seja um formulário e o método de avaliação pelo médico supervisor O protocolo deve ser pu blicado e é periodicamente atualizado As seguintes normas regulam a prescrição por não médicos nos diversos estados no momento da produção desta obra Em quase todos os estados enfermeiros praticantes NPs de nurse practioners e médicos auxiliares PAs de physician assis tants podem prescrever com ou sem supervisão dependendo do estado De modo semelhante optometristas podem prescre ver determinados medicamentos com indicação oftalmológica Os farmacêuticos podem iniciar prescrições em três esta dos Montana Novo México e Carolina do Norte Eles podem trabalhar com médicos em programas de colaboração para acompanhamento de farmacoterapia CDTM collaborative drug therapy management em 47 estados todos exceto Nova York Maine Oklahoma e Alabama Os farmacêuticos podem prescre ver substâncias controladas sob supervisão médica em Califór nia Massachusetts Montana Novo México Carolina do Norte Dakota do Norte e Washington No Novo México psicólogos clínicos com formação avança da estão autorizados a prescrever CAPÍTuLo 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1115 o farmacêutico pode aviar a prescrição de uma substância do Grupo II para um paciente que viva em casa de repouso ou sob os cuidados de enfermeiros licenciados ou no caso de a expecta tiva de vida do paciente ser menor do que seis meses e desde que o prescritor confirme a prescrição por fax a palavra exceção com o número de código regular é escrita em um formulário pró prio possibilitando assim fácil acesso para os doentes terminais uso de fármacos com e sem indicação formal Nos EUA a FDA aprova cada medicamento para ser usado apenas para as indicações específicas propostas e compro vadas pelo fabricante em sua New Drug Application ver Capítu lo 1 Essas indicações aprovadas labeled estão inclusas na bula que acompanha o fármaco Por diversas razões essas indicações formais podem não incluir todas as situações nas quais o fármaco pode ser útil Assim um médico pode prescre ver um agente para algum quadro clínico sem indicação oficial offlabel muitas vezes com base em evidências científicas ade quadas ou mesmo convincentes As leis federais que regem as normas da FDA e a utilização de fármacos não fazem restrições a esse tipo de uso Mesmo quando o paciente sofre alguma lesão causada pelo fármaco sua prescrição para uso em quadro sem indicação for mal não é considerada em si imperícia Entretanto os tri bunais podem cogitar que a bula seja uma lista completa das indicações para as quais o fármaco é considerado seguro a não ser que o médico possa demonstrar por meio do testemunho idôneo de especialistas que para outras indicações o fármaco em questão também é seguro Vigilância da segurança dos fármacos As agências reguladoras governamentais são responsáveis pela monitoração da segurança dos fármacos Nos Estados Unidos o programa Med Watch mantido pela FDA coleta dados sobre segurança e efeitos adversos de fármacos ADE de adverse drug effects por meio de relatos obrigatórios dos fabricantes volun tários e pelos profissionais de saúde Os profissionais de saúde podem relatar qualquer suspeita de efeito adverso de fármaco ou dispositivo utilizado em medicina utilizando um formulário simples obtido em httpwwwfdagovmedwatchindexhtml Esperase que a FDA utilize esses dados para definir uma taxa de efeitos adversos Não está claro se a FDA possui recursos sufi cientes para cumprir essa tarefa mas a instituição tem poder para determinar novas ações reguladoras se julgar necessário Há um programa semelhante para vacinas com o objetivo de monitorar sua segurança A página na internet da FDA pode ser encontrada em httpwwwfdagovdefaulthtm A FDA também aumentou suas exigências para rotulagem de fármacos que impliquem riscos específicos Os dispensadores são instados a distribuir Guias de Medicamentos aos pacientes ao dispensar esse tipo de medicamento Esses guias são produzi dos pelos fabricantes Além disso os farmacêuticos com frequ ência distribuem material educativo aos pacientes descrevendo o N de T Requerimento formal para licença de produção e venda de novo fármaco com indicações específicas que devem ser comprovadas Uma vez que um produto tenha sido aprovado para venda o médico po derá prescrevêlo para suas indicações ou em esquemas de tratamento ou para populações de pacientes que não estejam incluídas na classificação aprovada Esses usos não aprovados ou mais precisamente não rotula dos podem ser adequados e justificados em determinadas circunstâncias e podem de fato refletir abordagens terapêuticas medicamentosas ex tensivamente descritas na literatura médica FDA Drug Bull 1982124 fármaco suas indicações efeitos adversos forma adequada de es tocagem forma de administração o que fazer quando se esquece uma dose e a possível necessidade de tratamento contínuo fAtores socioeconômicos Prescrição de genéricos A prescrição usando nomes genéricos proporciona flexibilida de ao farmacêutico para selecionar o produto de acordo com a receita e com a capacidade econômica do paciente quando há competição no mercado Por exemplo o produto com o nome comercial de Valium é um sedativo popular produzido pela Ho ffmannLaRoche O nome genérico público não comercial da substância química adotado pelo United States Adopted Names USAN e aprovado pela FDA é diazepam Todos os produtos contendo o fármaco diazepam nos Estados Unidos reúnem os padrões farmacêuticos expressos na Farmacopeia dos Estados Unidos USP de United States Pharmacopeia Contudo há vários fabricantes e os preços variam muito Para os fármacos de uso comum a diferença de preço entre produtos de marca e produtos genéricos varia entre menos de duas vezes até mais de 100 vezes Na maioria dos estados e dos hospitais os farmacêuticos têm a opção de suprimento com fármacos genéricos equivalentes mesmo quando o nome comercial tenha sido especificamente mencionado na prescrição Se o prescritor desejar um produ to de marca específico terá que escrever dispensar conforme descrito ou qualquer outra frase com significado equivalente Alguns programas de saúde subsidiados pelo governo e muitas seguradoras de saúde exigem que os farmacêuticos dispensem o produto genérico de menor custo disponível no estoque subs tituição por genérico Entretanto os princípios que regem a es colha de produtos por farmacêuticos não permitem substituir um agente terapêutico por outro substituição terapêutica ou seja a dispensação de triclorometiazida em vez de hidroclorotia zida não seria permitida sem a autorização do prescritor mesmo esses dois diuréticos sendo considerados equivalentes do ponto de vista farmacodinâmico Os farmacêuticos em organizações de saúde podem seguir políticas diferentes ver adiante Não se pode pressupor que todos os produtos genéricos sejam tão satisfatórios quanto os produtos de marca embora sejam raros os exemplos de genéricos insatisfatórios A biodis ponibilidade a absorção efetiva do produto farmacológico varia entre os produtores e algumas vezes entre lotes diferentes de um produto do mesmo fabricante Apesar das evidências muitos profissionais evitam prescrever genéricos o que au menta os gastos em saúde Para um número muito restrito de fármacos que em geral têm baixo índice terapêutico baixa solubilidade ou grande proporção de ingredientes inertes em relação ao fármaco ativo o produto de um fabricante especí fico talvez produza resultados mais consistentes No caso de doenças potencialmente letais as vantagens da substituição por genéricos podem ser superadas pela urgência clínica e assim a prescrição deve ser seguida conforme escrito Em um esforço para codificar informações sobre bioequi valência a FDA publica o Approved Drug Products with The rapeutic Equivalence Evaluations com suplementos mensais comumente denominado Orange Book Livro Laranja O livro contém listas de produtos de diversas fontes em uma N de T Medicamentos aprovados com avaliações sobre equivalência terapêutica 1116 seÇÃo X Tópicos especiais de duas categorias os produtos com código iniciado pela letra A são considerados bioequivalentes a uma formulação usada como padrão de referência e a todas as demais versões do pro duto que tenham o mesmo código A Os produtos não con siderados bioequivalentes são codificados como B Dos cerca de 8 mil produtos listados 90 estão codificados como A O código é complementado com letras e numerais que indicam a via de administração aprovada e outras variáveis A escolha obrigatória do produto em função do custo é uma prática comum nos Estados Unidos porque os financiadores companhias de seguro organizações de saúde etc impõem normas para economia de recursos Fora dessas organizações o prescritor algumas vezes pode ignorar esses controles com a mensagem dispensar conforme escrito em prescrição de pro duto de marca Entretanto nesses casos o paciente talvez tenha que arcar com a diferença no valor entre o produto dispensado e o de menor custo Dentro da maioria das organizações de saúde os formulários de controle são criados de modo a forçar a escolha de fármacos de menor custo sempre que disponíveis Nos ambientes de or ganizações de atenção à saúde o prescritor com frequência opta por um grupo de fármacos e não por um fármaco específico e o farmacêutico dispensa um fármaco desse grupo Por exemplo se um prescritor dentro de uma dessas organizações decide que um paciente necessita de um diurético tiazídico o farmacêutico au tomaticamente dispensa o único diurético tiazídico existente no formulário da organização Conforme assinalado anteriormente a escolha de fármacos para os formulários das organizações po dem mudar de tempos em tempos dependendo da negociação de preço e descontos obtidos de diferentes laboratórios outros fatores de custo As farmácias privadas estabelecem seus preços com base no custo de cada fármaco mais uma taxa por seus serviços profis sionais Todas as vezes que uma prescrição é dispensada cobra se uma taxa O prescritor controla a frequência de renovação das prescrições autorizandoas e especificando a quantidade a ser dispensada Entretanto para fármacos usados no tratamento de doenças crônicas a quantidade coberta pelo seguro de saúde pode ser limitada à quantidade utilizada em um mês ou 30 dias Assim o prescritor pode ajudar seu paciente a economizar pres crevendo quantidades padronizadas de modo que os fárma cos não tenham que ser embalados novamente e nos casos de tratamento crônico prescrevendo a maior quantidade possível em função de segurança custo e cobertura do plano de saúde A prescrição ideal para economizar custos com fre quência en volve a comunicação entre prescritor e farmacêutico Conside rando o aumento crescente nos preços de fármacos nos Estados Unidos os custos com prescrições aumentaram drasticamente nas últimas três décadas entre 1999 e 2009 o número de pres crições vendidas aumentou 39 ao passo que a população au mentou 9 ver Quadro O custo das prescrições o custo das prescrições O custo das prescrições aumentou exponencialmente nas úl timas décadas O preço médio de cada prescrição nos Estados Unidos em 2004 era de 55 dólares Em 2006 essa média tinha aumentado para 75 dólares No Medicaid Sector da Califórnia o custo médio foi de 80 dólares sendo que com produtos ge néricos a média foi de 40 dólares por prescrição ficando acima de 140 dólares com nomes de marca O aumento foi ocasiona do por novas tecnologias custos com marketing e expectativas de acionistas A indústria farmacêutica normalmente lucra 10 a 15 por ano ao passo que no varejo o lucro é de 3 O custo para o paciente de muitos fármacos novos como as estatinas excede 1000 dólares por ano O custo de alguns anticorpos te rapêuticos p ex MABs está acima de 10000 dólares por ano Os custos farmacêuticos tendem a ser os mais prejudiciais ao paciente considerando que outros serviços são cobertos pelos seguros de saúde ao contrário das prescrições embora essa re alidade pareça estar mudando Em razão de pressões públicas e políticas motivadas pelo problema o Congresso dos Estados Unidos aprovou em 2003 o Medicare Modernization Act criando o plano Medicare Part D Esse plano de prescrição voluntário permite o pagamento parcial por seguradoras de saúde privadas de algumas prescrições para pacientes qualificados para o Medicare Infelizmente a complexi dade da legislação e os planos dela resultantes muito confusos com falhas de cobertura limitações na quantidade e nas formu lações disponíveis assim como o tratamento economicamente favorável dado à indústria farmacêutica impediram que o novo plano resolvesse o problema do alto custo dos fármacos Os custos elevados com fármacos levaram financiadores e consumidores a buscar alternativas Como a maioria dos go vernos por exemplo o Canadá foi mais eficiente no controle dos preços dos fármacos o mesmo fármaco costuma ter cus to menor nos outros países em comparação com os Estados Unidos Esse fato levou muitos cidadãos norteamericanos a tentar adquirir os fármacos em diversos países para uso pes soal em quantidades suficientes para três meses de consumo com economia substancial chegando a 50 Contudo nem sempre se pode ter certeza se esses fármacos são exatamente o que seus fabricantes apregoam ou que serão entregues no prazo adequado ou ainda que haja uma relação entre médico farmacêuticopaciente com as salvaguardas que esse tipo de relação oferece Sem o desenvolvimento de um programa real de acesso universal para a saúde o custo dos fármacos nos Estados Unidos continuará dependendo do poder de negociação ou de sua fal ta de seguradoras consórcios de hospitais Health Maintenance Organization HMO pequenas farmácias do varejo entre outros e será determinado fundamentalmente pela política econômica dos grandes laboratórios farmacêuticos Na maioria das compa nhias essas políticas favorecem a compensação de executivos e a distribuição de dividendos aos acionistas em detrimento dos interesses dos consumidores ou dos trabalhadores Até o momento apenas o sistema da US Veterans Administration a maior HMO e algumas grandes redes de farmácias provaramse suficientemente fortes para controlar os custos por meio de com pras maciças de fármacos e negociações sérias de preços com os fabricantes Até que uma nova legislação confira a outras orga nizações o mesmo poder de negociação ou até que as políticas de preços promovam maior equidade não se pode esperar qual quer solução para o problema dos custos dos fármacos CAPÍTuLo 65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1117 reFerÊNCiAs American Pharmacists Association and The National Association of Chain Drug Stores MTM in Pharmacy Practice Core Elements v 2 2008 Avorn J Part D for defectiveThe Medicare drug benefit chaos N Engl J Med 20063541339 Bell D A toolset for eprescribing implementation Rand Health US AHRQ 2011 California Business and Professions Code Chapter 9 Division 2 Pharmacy Law Department of Consumer Affairs Sacramento California 2011 Graber MA EastonCarr R Poverty and pain Ethics and the lack of opioid pain medications in fixedprice lowcost prescription plans Ann Phar macother 2008421913 Hendrickson R editor Remingtons Practice and Science of Pharmacy Advan ced Concepts Institute 2005 Institute for Safe Medication PracticesISMP httpwwwismporg Jerome JB Sagan P The USAN nomenclature system JAMA 1975232294 Kesselheim AS et al Clinical equivalence of generic and brandname drugs used in cardiovascular disease A systematic review and metaanalysis JAMA 20083002514 Prescription drug costs httpwwwkaisereduorgIssueModulesPrescrip tionDrugCostsBackgroundBriefaspx Schnipper JL et al Role of pharmacist counseling in preventing adverse drug events after hospitalization Arch Intern Med 2006166565 Schumock GT et al National trends in prescription drug expenditures and projections for 2014 Am J Health Syst Pharm 2014 Mar 1571482 Trissel LA Handbook on Injectable Drugs 13th ed American Society of Hos pital Pharmacists 2005 With supplements 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos John R Horn PharmD FCCP Um dos fatores que podem alterar a resposta aos fármacos é a administração concomitante de outros fármacos Há vários mecanismos por meio dos quais os fármacos interagem con tudo em sua maioria esses mecanismos podem ser classifica dos em farmacocinéticos absorção distribuição metabolismo excreção farmacodinâmicos efeitos aditivos sinérgicos ou antagônicos ou interações combinadas Os princípios gerais da farmacocinética foram discutidos nos Capítulos 3 e 4 e os princípios gerais da farmacodinâmica no Capítulo 2 Medicamentos fitoterápicos ervas medicinais podem interagir uns com os outros ou com fármacos convencionais C A P Í T U L O Infelizmente os fitoterápicos são muito menos estudados do que os outros fármacos e assim há poucas informações sobre suas interações As interações farmacodinâmicas dos fitoterápi cos foram descritas no Capítulo 64 As interações farmacociné ticas já documentadas p ex ervadesãojoão estão listadas na Tabela 661 O conhecimento acerca do mecanismo por meio do qual ocorre uma interação medicamentosa geralmente é útil clinica mente uma vez que pode influenciar a forma e o método para evitar a interação Algumas interações medicamentosas impor tantes ocorrem como resultado de dois ou mais mecanismos TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas álcool O alcoolismo crônico resulta em indução enzimática A intoxicação alcoólica aguda tende a inibir o metabolismo dos fármacos seja o indivíduo alcoolista ou não A disfunção hepática grave induzida por álcool pode inibir a capacidade de metabolização de fármacos Reação tipo dissulfi ram na presença de determinados fármacos Depressão aditiva do sistema nervoso central com outros depressores do sistema nervoso central Acitretina P Aumento na conversão de acitretina em etretinato teratogênico Anticoagulantes orais NE Aumento do efeito hipoprotrombinêmico com introxicação alcoólica aguda Depressores do sistema nervoso central AP Depressão do sistema nervoso central aditiva ou sinergística insulina NE A ingestão aguda de álcool pode aumentar o efeito hipoglicemiante da insulina especialmente nos pacientes em jejum Paracetamol NE Aumento na formação de metabólitos hepatotóxicos do paracetamol em alcoolistas crônicos Fármacos que podem produzir reação tipo dissulfi ram Cefalosporinas NP Reações tipo dissulfi ram são observadas com cefamandol cefoperazona cefotetana e moxalactam Dissulfi ram AP Inibição da aldeídodesidrogenase Hidrato de cloral NP Mecanismo não estabelecido Metronidazol NP Mecanismo não estabelecido sulfonilureias NE A clorpropamida provavelmente produz uma reação tipo dissulfi ram a ingestão aguda de álcool pode aumentar o efeito hipoglicemiante especialmente em pacientes em jejum E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insufi cientes para estimar a probabilidade de haver interação continua CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1119 Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Alopurinol Inibição de enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos O febuxostate outro fármaco usado na gota também inibe o metabolismo da azatioprina e da mercaptopurina Anticoagulante oral NP Aumento do efeito hipoprotrombinêmico Azatioprina P Redução da desintoxicação da azatioprina resultando em aumento de sua toxicidade Mercaptopurina P Redução do metabolismo da mercaptopurina resultando em aumento de sua toxicidade Antiácidos Os antiácidos podem adsorver fármacos no trato gastrintestinal reduzindo assim sua absorção Os antiácidos tendem a acelerar o esvaziamento gástrico o que acelera a passagem dos fármacos até o sítio de absorção do intestino Alguns antiácidos p ex hidróxido de alumínio alcalinizam a urina e alteram a excreção de fármacos sensíveis ao pH urinário Atazanavir P Redução da absorção de atazanavir requer ácido para absorção Cetoconazol P Redução da absorção gastrintestinal do cetoconazol em razão do aumento no pH cetoconazol requer ácido para dissolução Dasatinibe P Redução da absorção de dasatinibe Digoxina NP Redução da absorção gastrintestinal da digoxina Ferro P Redução da absorção gastrintestinal do ferro com antiácidos contendo cálcio indinavir P Redução da absorção do indinavir requer ácido para absorção itraconazol P Redução da absorção gastrintestinal do itraconazol causada por aumento do pH itraconazol requer ácido para dissolução Poliestirenossulfonato de sódio NE Ligase a cátions antiácidos no intestino resultando em alcalose metabólica Quinolonas AP Redução da absorção gastrintestinal de ciprofloxacino norfloxacino e enoxacino e provavelmente outras quinolonas rosuvastatina P Redução da absorção de rosuvastatina salicilatos P Aumento da depuração renal dos salicilatos causado por aumento do pH urinário ocorre apenas com doses muito altas de salicilatos Tetraciclinas AP Redução da absorção gastrintestinal das tetraciclinas Tiroxina NP Redução da absorção gastrintestinal da tiroxina Anticoagulantes orais Indução da eliminação de varfarina apixabana dabigatrana e rivoroxabana Suscetível à inibição do metabolismo mediado pela CYP2C9 varfarina CYP3A4 apixabana rivaroxabana e glicoproteína P apixabana dabigatrana rivaroxabana Alto grau de ligação da varfarina às proteínas plasmáticas Anticoagulação alterada por fármacos que afetem a síntese ou o catabolismo de fatores da coagulação Fármacos que podem aumentar o efeito anticoagulante Amiodarona P Inibição do metabolismo do anticoagulante Antiinflamatórios não esteroides P Inibição da função plaquetária erosão gástrica alguns agentes aumentam a resposta hipoprotrombinêmica improvável com diclofenaco ibuprofeno ou naproxeno Cetoconazol P Redução da eliminação de apixabana dabigatrana rivaroxabana Cimetidina AP Redução do metabolismo da varfarina Clofibrato P Mecanismo não estabelecido Clopidogrel NP Redução do metabolismo da varfarina e inibição da função plaquetária Cloranfenicol NE Redução do metabolismo do dicumarol provavelmente também da varfarina Danazol NE Comprometimento da síntese dos fatores da coagulação Dextrotiroxina P Aumento do catabolismo dos fatores da coagulação Dissulfiram P Redução do metabolismo da varfarina efavirenz NP Redução do metabolismo da varfarina eritromicina NP Provavelmente inibe o metabolismo do anticoagulante esteroides anabolizantes P Alteração na disposição do fator de coagulação Fluconazol P Redução do metabolismo da varfarina Fluoxetina P Redução do metabolismo da varfarina Genfibrozila NE Mecanismo não estabelecido Hormônios tireoidianos P Aumento do catabolismo dos fatores da coagulação Lovastatina NP Redução do metabolismo da varfarina Metronidazol P Redução do metabolismo da varfarina Miconazol NE Redução do metabolismo da varfarina E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação 1120 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Anticoagulantes orais cont Paracetamol NE Comprometimento da síntese de fatores da coagulação Propafenona NE Provavelmente reduz o metabolismo dos anticoagulantes Quinidina NP Efeito hipoprotrombinêmico aditivo ritonavir P Redução da eliminação de apixabana dabigatrana rivaroxabana salicilatos AP Inibição das plaquetas com ácido acetilsalicílico mas não com outros salicilatos P doses maiores têm efeito hipoprotrombinêmico sinvastatina NP Redução do metabolismo da varfarina sulfametoxazoltrimetoprima P Inibição do metabolismo da varfarina sulfimpirazona NE Inibição do metabolismo da varfarina sulfonamidas NE Inibição do metabolismo da varfarina Verapamil P Redução da eliminação de apixabana dabigatrana e rivaroxabana Voriconazol NP Redução do metabolismo da varfarina Ver também Álcool Alopurinol Fármacos que podem reduzir o efeito anticoagulante Aminoglutetimida P Aumento do metabolismo do anticoagulante Barbitúricos P Aumento do metabolismo do anticoagulante Bosentana P Aumento do metabolismo do anticoagulante Carbamazepina P Aumento da eliminação do anticoagulante Colestiramina P Redução na absorção de anticoagulante ervadesãojoão NE Aumento da eliminação do anticoagulante Fenitoína NE Aumento do metabolismo do anticoagulante o efeito anticoagulante pode aumentar transitoriamente no início do tratamento com fenitoína em razão de deslocamento da ligação proteica da varfarina Glutetimida P Aumento do metabolismo do anticoagulante Nafcilina NE Aumento do metabolismo do anticoagulante Primidona P Aumento do metabolismo do anticoagulante rifabutina P Aumento da eliminação do anticoagulante rifampicina P Aumento da eliminação do anticoagulante Efeitos dos anticoagulantes sobre outros fármacos Fenitoína P O dicumarol inibe o metabolismo da fenitoína Hipoglicemiantes orais P O dicumarol inibe o metabolismo da fenitoína Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos Inibição da captação de aminas no neurônio adrenérgico pósganglionar Efeitos antimuscarínicos podem ser aditivos aos de outros fármacos antimuscarínicos Indução do metabolismo Suscetíveis à inibição do metabolismo via CYP2D6 CYP3A4 e outras enzimas do complexo CYP450 Amiodarona P Redução do metabolismo de antidepressivos Barbitúricos P Aumento do metabolismo de antidepressivos Bupropiona NE Redução do metabolismo de antidepressivos Carbamazepina NE Aumento do metabolismo de antidepressivos Cimetidina P Redução do metabolismo de antidepressivos Clonidina P Redução do efeito antihipertensivo da clonidina Guanadrel P Redução da captação do guanadrel nos locais de ação Guanetidina P Redução da captação de guanetidina para os locais de ação Haloperidol P Redução do metabolismo de antidepressivos inibidores da monoaminoxidase iMAo NP Alguns casos de excitação hiperpirexia mania e convulsões especialmente com antidepressivos serotonérgicos tais como clomipramina e imipramina mas muitos pacientes foram tratados com a associação sem efeitos danosos E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1121 TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos cont inibidores seletivos da recaptação de serotonina isrs P A fluoxetina e a paroxetina inibem a CYP2D6 e reduzem o metabolismo dos antidepressivos metabolizados por esta enzima p ex desipramina Citalopram sertralina e fluvoxamina são inibidores fracos da CYP2D6 mas a fluvoxamina inibe a CYP1A2 e a CYP3A4 e portanto pode inibir o metabolismo dos antidepressivos metabolizados por essas enzimas Quinidina NP Redução do metabolismo de antidepressivos rifampicina P Aumento do metabolismo de antidepressivos simpatomiméticos P Aumento da resposta pressórica a norepinefrina epinefrina e fenilefrina Terbinafina P Redução do metabolismo de antidepressivos Antifúngicos azóis Inibição da CYP3A4 itraconazol cetoconazol posaconazol voriconazol fluconazol Inibição da CYP2C9 fluconazol voriconazol Suscetíveis a indutores enzimáticos itraconazol cetoconazol voriconazol Absorção gastrintestinal pHdependente itraconazol cetoconazol posaconazol Inibição da glicoproteína P itraconazol cetoconazol posaconazol Alcaloides do esporão de centeio ergot P Redução do metabolismo dos alcaloides do esporão de centeio Analgésicos opioides P Redução da eliminação de alfentanila fentanila metadona oxicodona sufentanila Antagonistas do receptor H2 NE Redução da absorção de itraconazol cetoconazol e posaconazol Antivirais P Redução do metabolismo de amprenavir atazanavir darunavir delavirdina indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir Barbitúricos P Aumento do metabolismo de itraconazol cetoconazol e voriconazol Benzodiazepínicos P Redução do metabolismo de alprazolam midazolam triazolam Bloqueadores dos canais de cálcio P Redução do metabolismo do bloqueador dos canais de cálcio Carbamazepina P Redução do metabolismo da carbamazepina Possível aumento do metabolismo de antifúngicos azóis Ciclosporina P Redução da eliminação da ciclosporina Cisaprida NP Redução do metabolismo da cisaprida possibilidade de arritmias ventriculares Colchicina P Redução do metabolismo e do transporte de colchicina Digoxina NE Aumento da concentração plasmática de digoxina com itraconazol posaconazol e cetoconazol Fenitoína P Redução do metabolismo da fenitoína com fluconazol e provavelmente com voriconazol inibidores da bomba de prótons P Redução da absorção de itraconazol cetoconazol e posaconazol inibidores da fosfodiesterase P Redução do metabolismo do inibidor da fosfodiesterase inibidores da HMGCoAredutase AP Redução do metabolismo de lovastatina sinvastatina e em menor extensão atorvastatina Pimozida NE Redução do metabolismo da pimozida Quinidina P Redução do metabolismo da quinidina rifabutina P Redução do metabolismo da rifabutina Aumento do metabolismo de itraconazol cetoconazol e voriconazol rifampicina P Aumento do metabolismo de itraconazol cetoconazol e voriconazol sirolimo P Redução da eliminação do sirolimo Tacrolimo P Redução da eliminação do tacrolimo Ver também Antiácidos Anticoagulantes orais E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua 1122 seÇÃo X Tópicos especiais Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Antiinflamatórios não esteroides AiNe A inibição de prostaglandina pode resultar em redução da excreção renal de sódio menor resistência a estímulos hipertensivos e redução da excreção renal de lítio A maioria dos AINE inibe a função plaquetária aumento da probabilidade de sangramento por outros fármacos que prejudiquem a hemostasia Bloqueadores do receptor da angiotensina ii BrA P Redução da resposta antihipertensiva Diuréticos tiazídicos P Redução das ações diurética natriurética e antihipertensiva Furosemida P Redução das ações diurética natriurética e antihipertensiva da furosemida Hidralazina NE Redução da resposta antihipertensiva à hidralazina inibidores da eCA P Redução da resposta antihipertensiva inibidores seletivos da recaptação de serotonina isrs Aumento do risco de sangramento em razão da inibição plaquetária Metotrexato NE Possível aumento da toxicidade do metotrexato especialmente com as doses usadas para tratamento de câncer Triantereno NE Observouse redução da função renal em indivíduos saudáveis ou não com a associação trianterenoindometacina Ver também Anticoagulantes orais Bloqueadores de βadrenoceptores Lítio Barbitúricos Indução das enzimas microssomais hepáticas responsáveis pelo metabolismo de fármacos Efeito aditivo depressor do sistema nervoso central ao de outros fármacos depressores ácido valproico P Redução do metabolismo do fenobarbital Bloqueadores de βadrenoceptores P Aumento do metabolismo dos βbloqueadores Bloqueadores dos canais de cálcio P Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Ciclosporina NE Aumento do metabolismo da ciclosporina Corticosteroides P Aumento do metabolismo dos corticosteroides Delavirdina P Aumento do metabolismo da delavirdina Depressores do sistema nervoso central AP Efeito depressor aditivo no sistema nervoso central Doxiciclina P Aumento do metabolismo da doxiciclina estrogênios P Aumento do metabolismo dos estrogênios Fenotiazina P Aumento do metabolismo da fenotiazina inibidores das proteases NE Aumento do metabolismo dos inibidores das proteases Metadona NE Aumento do metabolismo da metadona Quinidina P Aumento do metabolismo da quinidina sirolimo NE Aumento do metabolismo do sirolimo Tacrolimo NE Aumento do metabolismo do tacrolimo Teofilina NE Aumento do metabolismo da teofilina redução do efeito da teofilina Ver também Anticoagulantes orais Antidepressivos tricíclicos Bloqueadores de βadrenoceptores O bloqueio β especialmente com fármacos não seletivos como o propranolol altera a resposta aos simpatomiméticos com atividade βagonista p ex epinefrina albuterol Os βbloqueadores que são submetidos a metabolismo de primeira passagem extenso podem ser afetados por fármacos capazes de alterar esse processo Os βbloqueadores podem reduzir o fluxo sanguíneo hepático Fármacos capazes de aumentar o efeito βbloqueador Amiodarona P Redução do metabolismo dos βbloqueadores metabolizados por CYP2D6 timolol propranolol metoprolol carvedilol Aumento de efeitos na condução miocárdica Cimetidina P Redução do metabolismo dos βbloqueadores que são eliminados principalmente pelo fígado como o propranolol Pouco ou nenhum efeito sobre aqueles eliminados pelos rins como atenolol nadolol Difenidramina P Redução do metabolismo dos βbloqueadores metabolizados por CYP2D6 timolol propranolol metoprolol carvedilol inibidores seletivos da recaptação de serotonina isrs P A fluoxetina e a paroxetina inibem a CYP2D6 e aumentam as concentrações de timolol propranolol metoprolol carvedilol e labetalol Terbinafina P Redução do metabolismo dos βbloqueadores metabolizados por CYP2D6 timolol propranolol metoprolol carvedilol E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1123 Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Bloqueadores de βadrenoceptores cont Fármacos capazes de reduzir o efeito βbloqueador Antiinflamatórios não esteroides AiNe P A indometacina reduz o efeito antihipertensivo outros inibidores da prostaglandina provavelmente também tenham interação Efeitos dos βbloqueadores sobre outros fármacos Clonidina NE Reação hipertensiva quando a clonidina é suspensa enquanto o paciente estiver tomando propranolol insulina P Inibição da recuperação da glicose após hipoglicemia inibição dos sintomas de hipoglicemia exceto sudorese aumento da pressão arterial durante hipoglicemia Prazosina P Aumento da resposta hipotensiva à primeira dose de prazosina simpatomiméticos P Aumento da resposta pressórica à epinefrina e possivelmente a outros simpatomiméticos mais provável ocorrer com βbloqueadores não seletivos Ver também Barbitúricos Teofilina Bloqueadores dos canais de cálcio Verapamil diltiazem e talvez nicardipino inibem as enzimas metabolizadoras hepáticas e a glicoproteína P O metabolismo via CYP3A4 de diltiazem felodipino nicardipino nifedipino verapamil e provavelmente de outros bloqueadores dos canais de cálcio estão sujeitos a indução e inibição Atazanavir NE Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Carbamazepina P Redução do metabolismo da carbamazepina com diltiazem e verapamil possível aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Ciclosporina P Redução da eliminação da ciclosporina com diltiazem nicardipino e verapamil Cimetidina NP Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Claritromicina P Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Colchicina P Redução do metabolismo da colchicina e do transporte com diltiazem e verapamil Conivaptana P Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio eritromicina P Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Fenitoína P Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio rifampicina P Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio sirolimo P Redução da eliminação do sirolimo com diltiazem nicardipino verapamil Tacrolimo P Redução da eliminação do tacrolimo com diltiazem nicardipino verapamil Ver também Antifúngicos azóis Barbitúricos Teofilina Glicosídeos digitálicos Carbamazepina Indução das enzimas microssomais hepáticas envolvidas com o metabolismo de fármacos principalmente por CYP3A4 Atazanavir NE Redução do metabolismo da carbamazepina Ciclosporina P Aumento do metabolismo da ciclosporina e possível redução do metabolismo da carbamazepina Cimetidina P Redução do metabolismo da carbamazepina Claritromicina P Redução do metabolismo da carbamazepina Corticosteroides P Aumento do metabolismo dos corticosteroides Danazol P Redução do metabolismo da carbamazepina Doxiciclina P Aumento do metabolismo da doxiciclina eritromicina NE Redução do metabolismo da carbamazepina ervadesãojoão P Aumento do metabolismo da carbamazepina estrogênios P Aumento do metabolismo dos estrogênios Fluvoxamina NE Redução do metabolismo da carbamazepina Haloperidol P Aumento do metabolismo do haloperidol inibidores seletivos da recaptação de serotonina isrs NE A fluoxetina e a fluvoxamina reduzem o metabolismo da carbamazepina E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação 1124 seÇÃo X Tópicos especiais Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Carbamazepina cont isoniazida P Redução do metabolismo da carbamazepina Nefazodona NE Redução do metabolismo da carbamazepina Propoxifeno AP Redução do metabolismo da carbamazepina e possível aumento do metabolismo do propoxifeno rifampicina P Aumento do metabolismo da carbamazepina sirolimo P Aumento do metabolismo do sirolimo Tacrolimo P Aumento do metabolismo do tacrolimo Teofilina NE Aumento do metabolismo da teofilina Ver também Anticoagulantes orais Antidepressivos tricíclicos Antifúngicos azóis Bloqueadores dos canais de cálcio Ciclosporina Indução do metabolismo Suscetível à inibição da eliminação por CYP3A4 e glicoproteína P Tacrolimo e sirolimo parecem ter interações semelhantes Aminoglicosídeos NE Possível efeito nefrotóxico aditivo Anfotericina B NE Possível efeito nefrotóxico aditivo Fármacos que podem aumentar o efeito da ciclosporina Amiodarona P Redução da eliminação da ciclosporina Amprenavir P Redução da eliminação da ciclosporina Androgênios NE Aumento da ciclosporina sérica Atazanavir NE Redução do metabolismo da ciclosporina Claritromicina P Redução da eliminação da ciclosporina eritromicina NP Redução da eliminação da ciclosporina indinavir P Redução da eliminação da ciclosporina Lovastatina NP Redução do metabolismo da lovastatina Miopatia e rabdomiólise observadas em pacientes em uso de lovastatina e ciclosporina Nefazodona P Redução do metabolismo da ciclosporina Quinupristina P Redução do metabolismo da ciclosporina ritonavir P Redução da eliminação da ciclosporina sinvastatina NP Redução do metabolismo da sinvastatina Miopatia e rabdomiólise observadas em pacientes em uso de sinvastatina e ciclosporina Fármacos que podem diminuir o efeito da ciclosporina Barbitúricos P Aumento da eliminação da ciclosporina Bosentana P Aumento da eliminação da ciclosporina Carbamazepina P Aumento da eliminação da ciclosporina efavirenz P Aumento do metabolismo da ciclosporina ervadesãojoão NP Aumento da eliminação da ciclosporina Fenitoína P Aumento do metabolismo da ciclosporina rifabutina NP Aumento do metabolismo da ciclosporina rifampicina P Aumento da eliminação da ciclosporina Ver também Antifúngicos azois Barbitúricos Bloqueadores dos canais de cálcio Cimetidina Inibição das enzimas microssomais hepáticas envolvidas com o metabolismo de fármacos Ranitidina famotidina a nizatidina não causa esta interação Capaz de inibir a secreção tubular renal de bases fracas Atazanavir NP Redução da absorção do atazanavir há necessidade ácido para sua absorção estimase que H2bloqueadores e inibidores da bomba de prótons tenham o mesmo efeito Benzodiazepínicos P Redução do metabolismo de alprazolam clordiazepóxido diazepam halazepam prazepam e clorazepato mas não de oxazepam lorazepam ou temazepam Carmustina NE Supressão da medula óssea Dofetilida Redução da excreção renal de dofetilida Fenitoína NE Redução do metabolismo da fenitoína aumento da concentração sérica de fenitoína E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1125 Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Cimetidina cont indinavir NP Redução da absorção de indinavir há necessidade de ácido para sua absorção estimase que H2bloqueadores e inibidores da bomba de prótons tenham o mesmo efeito Lidocaína P Redução do metabolismo da lidocaína aumento da concentração sérica de lidocaína Procainamida P Redução da excreção renal de procainamida aumento da concentração sérica de procainamida Quinidina P Redução do metabolismo da quinidina aumento da concentração sérica de quinidina Teofilina P Redução do metabolismo da teofilina aumento da concentração plasmática de teofilina Ver também Anticoagulantes orais Antidepressivos tricíclicos Antifúngicos azóis Bloqueadores de βadrenoceptores Bloqueadores dos canais de cálcio Carbamazepina Cisaprida Suscetível à inibição do metabolismo por inibidores da CYP3A4 Níveis séricos elevados de cisaprida podem causar arritmias ventriculares Atazanavir NE Redução do metabolismo da cisaprida possível arritmia ventricular Ciclosporina NE Redução do metabolismo da cisaprida possível arritmia ventricular Claritromicina P Redução do metabolismo da cisaprida possível arritmia ventricular eritromicina P Redução do metabolismo da cisaprida possível arritmia ventricular inibidores seletivos da recaptação de serotonina isrs NP A fluvoxamina inibe a CYP3A4 e provavelmente reduza o metabolismo da cisaprida possível arritmia ventricular Nefazodona NP Possível redução do metabolismo da cisaprida pela CYP3A4 possível arritmia ventricular ritonavir E Redução do metabolismo da cisaprida possível arritmia ventricular Ver também Antifúngicos azóis Cloranfenicol Inibição das enzimas hepáticas envolvidas com o metabolismo de fármacos Fenitoína P Redução do metabolismo da fenitoína sulfonilureias hipoglicemiantes P Redução do metabolismo da sulfonilureia Ver também Anticoagulantes orais Colchicina Suscetível à inibição do metabolismo pela CYP3A4 e do transporte por glicoproteína P Amiodarona NP Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Amprenavir P Redução do metabolismo da colchicina Boceprevir P Redução do metabolismo da colchicina Carbamazepina P Aumento do metabolismo da colchicina Ciclosporina P Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Claritromicina P Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Conivaptana P Redução do metabolismo da colchicina Diltiazem P Redução da eliminação da colchicina Dronedarona NE Redução do transporte da colchicina eritromicina P Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Fluconazol P Redução da eliminação da colchicina imatinibe P Redução da eliminação de colchicina Nefazodona NE Redução do metabolismo da colchicina Posaconazol P Redução da eliminação da colchicina rifampicina P Aumento do metabolismo da colchicina ritonavir P Redução do metabolismo da colchicina Verapamil P Redução da eliminação da colchicina Ver também Antifúngicos azois Bloqueadores dos canais de cálcio E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação 1126 seÇÃo X Tópicos especiais Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Dissulfiram Inibição da CYP2C9 Inibição da aldeídodesidrogenase Benzodiazepínicos P Redução do metabolismo do clordiazepóxido e do diazepam mas não do lorazepam e do oxazepam Fenitoína P Redução do metabolismo da fenitoína Metronidazol NE Relatos de confusão mental e psicose em pacientes tratados com essa combinação mecanismos desconhecidos Ver também Álcool Anticoagulantes orais Diuréticos poupadores de potássio amilorida eplerenona espironolactona triantereno Efeito aditivo ao de outros fármacos que também aumentam o potássio sérico É possível haver alteração da excreção renal de outras substâncias além do potássio p ex digoxina íons hidrogênio Bloqueadores do receptor da angiotensina ii NP Efeito hiperpotassêmico aditivo Diuréticos poupadores de potássio P Efeito hiperpotassêmico aditivo inibidores da eCA ieCA NP Efeito hiperpotassêmico aditivo suplementos de potássio P Efeito hiperpotassêmico aditivo especialmente problemático quando há disfunção renal Ver também Glicosídeos digitálicos Agentes antiinflamatórios não esteroides estrogênios Indução do metabolismo A circulação ênterohepática dos estrogênios pode ser interrompida por alterações na flora intestinal p ex causada por antibióticos Ampicilina NP Interrupção da circulação ênterohepática dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais Alguns antibióticos administrados por via oral podem ter efeito semelhante Bosentana NP Indução enzimática levando a redução do efeito do estrogênio Corticosteroides P Redução do metabolismo dos corticosteroides levando a aumento de seu efeito ervadesãojoão P Aumento do metabolismo dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais Fenitoína P Aumento do metabolismo dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais Griseofulvina NE Aumento do metabolismo dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais Primidona P Aumento do metabolismo dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais rifabutina P Aumento do metabolismo dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais rifampicina P Aumento do metabolismo dos estrogênios possível redução da eficácia de contraceptivos orais Ver também Barbitúricos Carbamazepina Fenitoína Indução das enzimas hepáticas microssomais envolvidas no metabolismo de fármacos Suscetível à inibição do metabolismo via CYP2C9 e em menor extensão via CYP2C19 Fármacos cujo metabolismo e estimulado pela fenitoína Corticosteroides P Redução da concentração sérica dos corticosteroides Doxiciclina P Redução da concentração sérica de doxiciclina Metadona P Redução da concentração sérica de metadona cuidado com sintomas de abstinência Mexiletina NE Redução da concentração sérica de mexiletina Quinidina P Redução da concentração sérica de quinidina Teofilina NE Redução da concentração sérica de teofilina Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio Ciclosporina Estrogênios Fármacos que inibem o metabolismo da fenitoína Amiodarona P Aumento da fenitoína sérica possível redução da amiodarona sérica Capecitabina NE Aumento da fenitoína plasmática Cloranfenicol P Aumento da fenitoína plasmática Felbamato P Aumento da fenitoína plasmática Fluoruracila NE Aumento da fenitoína plasmática Fluvoxamina NE Aumento da fenitoína plasmática isoniazida NP Aumento da fenitoína sérica problemas principalmente com pacientes acetiladores lentos da isoniazida E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1127 Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Fenitoína cont Metronidazol NP Aumento da fenitoína plasmática sulfametoxazol P Aumento da fenitoína plasmática Ticlopidina NP Aumento da fenitoína plasmática Ver também Antifúngicos azois Cimetidina Dissulfiram Fármacos que aumentam o metabolismo da fenitoína Bosentana P Redução da fenitoína plasmática Carbamazepina P Redução da fenitoína plasmática ervadesãojoão P Redução da fenitoína plasmática rifampicina P Redução da fenitoína plasmática Ferro Ligase a fármacos no trato gastrintestinal reduzindo sua absorção Hormônios tireoidianos P Redução da absorção de tiroxina Metildopa NE Redução da absorção de metildopa Micofenolato P Redução da absorção de micofenolato Quinolonas P Redução da absorção de ciprofloxacino e outras quinolonas Tetraciclinas P Redução da absorção de tetraciclinas redução da eficácia do ferro Ver também Antiácidos Glicosídeos digitálicos A digoxina é suscetível a alterações na absorção gastrintestinal É possível haver aumento na toxicidade do digitálico por desequilíbrio eletrolítico induzido por fármacos p ex hipopotassemia Excreção renal e não renal de digoxina suscetível à inibição Fármacos capazes de aumentar o efeito dos digitálicos Amiodarona P Aumento da concentração plasmática de digoxina Azitromicina NP Aumento da concentração plasmática de digoxina Ciclosporina P Aumento das concentrações plasmáticas de digoxina Claritromicina P Aumento da concentração plasmática de digoxina Diltiazem P Aumento da concentração plasmática de digoxina e efeito aditivo sobre a condução AV eritromicina NP Aumento da concentração plasmática de digoxina espironolactona NE Redução da excreção renal de digoxina e interferência com a dosagem de digoxina no soro Fármacos que causam depleção de potássio P Maior probabilidade de intoxicação digitálica Propafenona P Aumento do nível plasmático de digoxina Quinidina AP Aumento da concentração plasmática de digoxina deslocamento da digoxina dos sítios de ligação nos tecidos ritonavir P Aumento das concentrações plasmáticas de digoxina Verapamil P Aumento da concentração plasmática de digoxina e efeito aditivo sobre a condução AV Ver também Antifúngicos azóis Fármacos capazes de reduzir o efeito dos digitálicos Caolimpectina P Redução da absorção gastrintestinal da digoxina rifampicina NE Aumento do metabolismo da digitoxina e eliminação da digoxina sulfassalazina NE Redução da absorção gastrintestinal da digoxina Ver também Antiácidos Resinas ligantes de ácidos biliares inibidores da HMGCoAredutase Lovastatina sinvastatina e em menor extensão atorvastatina são suscetíveis aos inibidores da CYP3A4 lovastatina sinvastatina e em menor extensão atorvastatina são suscetíveis aos indutores da CYP3A4 efeito aditivo com risco aumentado de miopatia com outros fármacos que podem causar miopatia Amiodarona NP Redução do metabolismo das estatinas Atazanavir NP Redução do metabolismo das estatinas Boceprevir P Redução do metabolismo das estatinas Bosentana P Aumento do metabolismo das estatinas Carbamazepina P Aumento do metabolismo das estatinas Ciclosporina P Redução do metabolismo das estatinas Claritromicina P Redução do metabolismo das estatinas Clofibrato NP Aumento do risco de miopatia E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação 1128 seÇÃo X Tópicos especiais Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas inibidores da HMGCoAredutase cont Delavirdina P Redução do metabolismo das estatinas Diltiazem NE Redução do metabolismo das estatinas eritromicina P Redução do metabolismo das estatinas ervadesãojoão NP Aumento do metabolismo das estatinas Fenitoína P Aumento do metabolismo das estatinas Genfibrozila NP Aumento da lovastatina e da sinvastatina no plasma e maior risco de miopatia imatinibe P Redução do metabolismo das estatinas indinavir NE Redução do metabolismo das estatinas Nefazodona NE Redução do metabolismo das estatinas rifampicina P Aumento do metabolismo das estatinas ritonavir NE Redução do metabolismo das estatinas Verapamil NE Redução do metabolismo das estatinas Ver também Antifúngicos azois Ciclosporina inibidores da monoaminoxidase iMAo Aumento do armazenamento de norepinefrina nos neurônios adrenérgicos A liberação desse estoque por outros fármacos pode produzir reação hipertensiva Os IMAOs têm atividade hipoglicemiante intrínseca Agentes antidiabéticos P Efeito hipoglicemiante aditivo Analgésicos narcóticos NP Alguns pacientes evoluem com hipertensão arterial rigidez excitação a petidina tem maior probabilidade de interagir do que a morfina Anorexígenos P Episódios de hipertensão arterial causados por liberação da norepine frina armazenada benzfetamina anfepramona mazindol fendimetrazina fentermina Buspirona NE Possibilidade de síndrome serotoninérgica evitar uso concomitante Dextrometorfano NE Foram relatadas reações graves hiperpirexia coma morte Fenilefrina P Episódios de hipertensão arterial uma vez que a fenilefrina é metabolizada pela monoaminoxidase Guanetidina P Reversão da ação hipotensiva da guanetidina inibidores seletivos da recaptação de serotonina isrs P Foram relatados casos fatais por síndrome serotoninérgica contraindicados em pacientes usando IMAO Mirtazapina NE Possibilidade de síndrome serotoninérgica evitar uso concomitante Nefazodona NE Possibilidade de síndrome serotoninérgica evitar uso concomitante sibutramina NE Possibilidade de síndrome serotoninérgica evitar uso concomitante simpatomiméticos ação indireta AP Episódios de hipertensão arterial causados por liberação da norepinefrina armazenada anfetaminas efedrina isometepteno fenilpropanolamina pseudoefedrina Tramadol NE Possibilidade de síndrome serotoninérgica evitar uso concomitante Venlafaxina NE Possibilidade de síndrome serotoninérgica evitar uso concomitante Ver também Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos Levodopa inibidores seletivos da recaptação de serotonina Os inibidores seletivos da recap tação de serotonina ISRS podem levar a resposta excessiva à sero tonina quando administrados com outros fármacos serotoninérgicos p ex IMAO Alguns ISRS inibem várias enzimas do citocromo P450 incluindo CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 e CYP2C19 Teofilina P Redução do metabolismo por inibição da CYP induzida por fluvoxamina Ver também Anticoagulantes orais Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos Bloqueadores de βadrenoceptores Carbamazepina Cisaprida Colchicina Ciclosporina Inibidores da HMGCoAredutase Inibidores da monoaminoxidase Antiinflamatórios não esteroides Fenitoína Pimozida Levodopa A levodopa é degradada no intestino antes de atingir os locais de absorção Os agentes que alteram a motilidade gastrintestinal podem modificar o grau de degradação intraluminal O efeito antiparkinsoniano da levodopa é suscetível à inibição por outros fármacos Clonidina NE Inibição do efeito antiparkinsoniano Fenitoína NE Inibição do efeito antiparkinsoniano Fenotiazinas P Inibição do efeito antiparkinsoniano inibidores da monoaminoxidase P Reação hipertensiva carbidopa previne a interação Papaverina NE Inibição do efeito antiparkinsoniano Piridoxina P Inibição do efeito antiparkinsoniano carbidopa previne a interação E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1129 Fármaco ou grupo de fármacos Propriedades que promovem interação medicamentosa interações clinicamente comprovadas Lítio A excreção renal de lítio é sensível a alterações no balanço do sódio A depleção de sódio tende a causar retenção de lítio Suscetibilidade a fármacos aumenta a toxicidade do lítio no sistema nervoso central Antiinflamatórios não esteroides NE Redução da excreção renal de lítio exceto sulindaco e salicilatos Bloqueadores do receptor da angiotensina ii NE Provavelmente reduzem a depuração renal do lítio aumento do efeito do lítio Diuréticos especialmente tiazídicos P Redução da excreção do lítio a furosemida talvez produza menos esse efeito do que os tiazídicos Haloperidol NP Ocasionalmente casos de neurotoxicidade em pacientes maníacos em especial com doses elevadas de um ou de ambos os fármacos inibidores da eCA NE Provavelmente reduzam a depuração renal do lítio aumento do efeito do lítio Metildopa NE Aumento da chance de toxicidade por lítio no sistema nervoso central Teofilina P Aumento da excreção renal de lítio redução do efeito do lítio Macrolídeos Os macrolídeos claritromicina e eritromicina são conhecidos por inibirem a CYP3A4 e a glicoprote ína P A azitromicina não parece inibir a CYP3A4 mas é uma inibi dora discreta da glicoproteína P Alcaloides do esporão de centeio ergot P Redução da eliminação dos alcaloides do esporão de centeio Benzodiazepínicos P Redução do metabolismo de alprazolam midazolam triazolam inibidores da fosfodiesterase P Redução do metabolismo do inibidor da fosfodiesterase Pimozida NE Aumento da concentração de pimozida Quinidina P Aumento da concentração sérica de quinidina Teofilina P Redução da concentração de teofilina Ver também Anticoagulantes orais Bloqueadores dos canais de cálcio Carbamazepina Cisaprida Colchicina Ciclosporina Glicosídeos digitálicos Inibidores da HMGCoAredutase Pimozida Suscetível a inibidores da CYP3A4 é possível haver efeitos aditivos aos de outros fármacos que prolongam o intervalo QTc Nefazodona NE Redução do metabolismo da pimozida Ver também Antifúngicos azóis Ciclosporina Macrolídeos Probenecida Interferência com a excreção renal de fármacos submetidos à secreção tubular ativa especialmente ácidos fracos Inibição da conjugação de outros fármacos glicuronídeos Clofibrato P Redução da conjugação de ácido clofíbrico a glicuronídeo Metotrexato P Redução da excreção renal de metotrexato possível toxicidade do metotrexato Pralatrexato P Redução da excreção renal de pralatrexato possível toxicidade do metotrexato Penicilina P Redução da excreção renal de penicilina salicilatos P Redução do efeito uricosúrico da probenecida interação improvável com doses diárias de salicilato inferiores a 15 g Quinidina Substrato para CYP3A4 Inibição da CYP2D6 Excreção renal suscetível a alterações no pH urinário Efeito aditivo ao de outros fármacos que prolonguem o intervalo QTc Acetazolamida P Redução da excreção renal de quinidina em razão de aumento do pH urinário aumento da quinidina sérica Amiodarona NP Aumento da quinidina sérica Caolimpectina NE Redução da absorção gastrintestinal de quinidina rifampicina P Aumento do metabolismo hepático da quinidina Tioridazina NE Redução do metabolismo da tioridazina efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc Ver também Anticoagulantes orais Antidepressivos tricíclicos Barbitúricos Cimetidina Glicosídeos digitálicos Macrolídeos Fenitoína Quinolonas Suscetíveis à inibição da absorção gastrintestinal Algumas quinolonas inibem a CYP1A2 Cafeína P Ciprofloxacino enoxacino ácido pipemídico e em menor extensão norfloxacino inibem o metabolismo da cafeína sucralfato AP Redução da absorção gastrintestinal de ciprofloxacino norfloxacino e provavelmente de outras quinolonas Teofilina P Ciprofloxacino enoxacino e em menor extensão norfloxacino inibem o metabolismo da teofilina gatifloxacino levofloxacino lomefloxacino ofloxacino e esparfloxacino parecem ter pouco efeito Ver também Antiácidos Anticoagulantes orais Ferro E esperado AP altamente previsível a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos P previsível a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação NP não previsível a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação NE não estabelecido os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação continua TABeLA 661 interações medicamentosas importantes Continuação CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1131 raramente é relevante do ponto de vista clínico enquanto a re dução na extensão da absorção será clinicamente importante se resultar em concentrações séricas subterapêuticas Entre os mecanismos pelos quais as interações medica mentosas alteram a distribuição dos fármacos estão 1 compe tição por ligação às proteínas plasmáticas 2 deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos e 3 alterações nas barreiras tecidu ais como inibição da glicoproteína P na barreira hematencefá lica Embora a competição por ligação às proteínas plasmáticas possa aumentar a concentração livre e consequentemente o efeito do fármaco no plasma esse aumento será transitório em razão da maior distribuição compensatória A importância clí nica do deslocamento da ligação às proteínas foi sobrevaloriza da evidências atuais sugerem que essas interações provavelmen te não resultam em efeitos adversos O deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos tenderia a aumentar transitoriamente a concentração sanguínea do fármaco deslocado O metabolismo dos fármacos pode ser estimulado ou inibi do por terapia concomitante e a importância do efeito pode ser tanto desprezível quanto drástica O metabolismo do fármaco ocorre primariamente no fígado e na parede do intestino del gado mas há outros locais incluindo plasma pulmões e rins A indução estimulação das isozimas do citocromo P450 no fígado e no intestino delgado pode ser causada por fármacos como barbitúricos bosentana carbamazepina efavirenz nevi rapina fenitoína primidona rifampicina rifabutina e ervade sãojoão Os indutores enzimáticos também podem aumentar a atividade metabólica de fase II como a glicuronidação A in dução enzimática não ocorre rapidamente os efeitos máximos costumam ocorrer após 7 a 10 dias e há necessidade de perío do igual ou superior para voltar ao normal após interrupção da indução A rifampicina entretanto pode produzir indução en zimática com poucas doses A inibição do metabolismo geral mente ocorre mais rápido do que a indução enzimática e pode iniciar assim que se atinge concentração tecidual suficiente do inibidor Entretanto se a meiavida do fármaco afetado ob jeto for maior é possível que seja necessária uma semana ou mais três ou quatro meiasvidas para que se alcance um novo estado de equilíbrio da concentração sérica Entre os fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos pelo citocromo P450 estão amiodarona androgênios atazanavir cloranfeni col cimetidina ciprofloxacino claritromicina ciclosporina delavirdina diltiazem difenidramina dissulfiram enoxacino eritromicina fluconazol fluoxetina fluvoxamina furanocu marínicos substâncias presentes no suco de pomelo toranja grapefruit indinavir isoniazida itraconazol cetoconazol metronidazol mexiletina miconazol omeprazol paroxetina quinidina ritonavir sulfametizol sulfametoxazol verapamil voriconazol zafirlucaste e zileutona A excreção renal do fármaco ativo também pode ser afe tada por tratamento concomitante com outros fármacos A excreção renal de determinados fármacos que sejam ácidos fracos ou bases fracas pode ser influenciada por outros fárma cos que afetem o pH urinário Esse fato pode ser explicado por alterações na ionização do fármaco conforme descrito no Ca pítulo 1 no item Ionização de ácidos fracos e de bases fracas a equação de HendersonHasselbalch Para alguns fármacos a secreção ativa nos túbulos renais é uma via importante de eli minação Glicoproteí na P transportadores de ânions orgânicos e transportadores de cátions orgânicos estão envolvidos na se creção ativa de alguns fármacos nos túbulos e a inibição desses transportadores pode inibir a eliminação renal com aumento na concentração sérica do fármaco Entre os medicamentos parcialmente eliminados pela glicoproteína P estão digoxina ci closporina dabigatrana colchicina daunorrubicina e tacrolimo A concentração plasmática desses medicamentos pode ser au mentada por inibidores da glicoproteína P como amiodarona claritromicina eritromicina cetoconazol ritonavir e quinidina mecAnismos fArmAcodinÂmicos Quando são administrados medicamentos com efeitos farmaco lógicos semelhantes geralmente observase uma resposta aditiva ou sinérgica Os dois fármacos podem ou não atuar no mesmo receptor para produzir esse efeito Teoricamente os fármacos que atuam no mesmo receptor ou no mesmo processo costu mam ter efeito aditivo como benzodiazepínicos e barbitúricos Os fármacos que atuam em receptores ou processos sequen ciais diferentes podem atuar sinergicamente como nitratos e sildenafila ou sulfonamidas mais trimetoprima Por outro lado fármacos com efeitos farmacológicos opostos podem reduzir a resposta de um ou de ambos As interações farmacodinâmicas são relativamente comuns na prática clínica mas os efeitos co laterais em geral podem ser minimizados se for conhecida a far macologia dos fármacos envolvidos Dessa forma as interações podem ser antecipadas e tomadas contramedidas adequadas toxicidAde combinAdA O uso combinado de dois ou mais fármacos cada um com efei tos tóxicos sobre o mesmo órgão aumenta muito a probabili dade de lesão orgânica Por exemplo a administração concomi tante de dois fármacos nefrotóxicos pode produzir lesão renal mesmo quando a dose administrada de cada um seja insuficien te para que haja efeito tóxico Além disso alguns fármacos au mentam a toxicidade de outros fármacos mesmo sem ter efeito tóxico intrínseco sobre o órgão reFerÊNCiAs Boobis A et al Drug interactions Drug Metab Rev 200941486 DeGorter MK et al Drug transporters in drug efficacy and toxicity Annu Rev Pharmacol Toxicol 201252249 DuBuske LM The role of Pglycoprotein and organic aniontransporting polypeptides in drug interactions Drug Saf 200528789 Hansten PD Horn JR Drug Interactions Analysis and Management Facts Comparisons 2013 Quarterly Hansten PD Horn JR The Top 100 Drug Interactions A Guide to Patient Ma nagement HH Publications 2014 Hillgren KM et al Emerging transporters of clinical importance An update from the international transporter consortium Clin Pharmacol Ther 20139452 Horn JR et al Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases Ann Pharmacother 200741674 Hukkanen J Induction of cytochrome P450 enzymes A view on human in vivo findings Expert Rev Clin Pharmacol 20125569 Juurlink DN et al Drugdrug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity JAMA 20032891652 Leucuta SE Vlase L Pharmacokinetics and metabolic drug interactions Curr Clin Pharmacol 200615 Lin JH Yamazaki M Role of Pglycoprotein in pharmacokinetics Clinical im plications Clin Pharmacokinet 20034259 Pelkonen O et al Inhibition and induction of human cytochrome P450 enzy mes Current status Arch Toxicol 200882667 Roberts JA et al The clinical relevance of plasma protein binding changes Clin Pharmacokinet 2013521 Tatro DS editor Drug Interaction Facts Facts Comparisons 2011 Quarterly Thelen K Dressman JB Cytochrome P540mediated metabolism in the hu man gut wall J Pharm Pharmacol 200961541 Williamson EM Drug interactions between herbal and prescription medici nes Drug Saf 2003261075 Apêndice vacinas imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos Harry W Lampiris MD e Daniel S Maddix PharmD As vacinas e os produtos biológicos relacionados formam um grupo importante de agentes que interligam disciplinas como microbiologia infectologia imunologia e imunofar macologia Neste capítulo é apresentada uma lista das pre parações mais importantes O leitor que necessitar de infor mação mais completa deve buscar as fontes listadas ao final deste apêndice imunizAçÃo AtiVA A imunização ativa consiste na administração de antígeno ao hospedeiro para induzir a formação de anticorpos e a imunida de mediada por células A imunização é realizada a fim de indu zir proteção contra muitos agentes infecciosos podendo utili zar organismos inativados mortos ou vivos atenuados Tabela A1 Entre as características desejáveis para um imunógeno ideal estão prevenção total da doença prevenção do estado de portador produção de imunidade prolongada com número mínimo de imunizações ausência de toxicidade e disponibili dade para imunização em massa p ex baixo custo e facilida de de administração Em geral a imunização ativa é preferida em detrimento da passiva na maioria dos casos porque níveis mais altos de anticorpos são mantidos por maior período re querendo imunizações menos frequentes e em alguns casos em razão do desenvolvimento concomitante de imunidade ce lular Entretanto a imunização ativa requer tempo e portanto pode estar inativa no momento de uma exposição específica p ex para casos de exposição parenteral ao vírus da hepati te B administramse concomitantemente IgG antihepatite B anticorpos passivos e imunização ativa As recomendações atuais para imunização ativa rotineira de crianças são apresentadas na Tabela A2 imunizAçÃo PAssiVA A imunização passiva consiste na transferência de imunida de a um hospedeiro usando produtos imunológicos préfor mados Do ponto de vista prático apenas imunoglobulinas têm sido usadas para imunização passiva considerando que a administração passiva de componentes celulares do sistema imune é tecnicamente difícil e está associada a reações do tipo enxerto contra hospedeiro Os produtos do sistema imune celular p ex interferonas também têm sido usados no tra tamento de diversas doenças infecciosas e hematológicas ver Capítulo 55 A imunização passiva com anticorpos pode ser feita com imunoglobulinas animais ou humanas com graus variáveis de purificação As preparações podem conter títulos elevados contra um antígeno específico ou como ocorre nas polivalen tes conter anticorpos encontrados na maioria da população A imunização passiva é útil para 1 indivíduos incapazes de formar anticorpos p ex agamaglobulinemia congênita 2 prevenção de doença quando o tempo não permite imuni zação ativa p ex após exposição 3 tratamento de algumas doenças normalmente prevenidas com imunização p ex té tano e 4 tratamento de situações em que não há imunização ativa disponível p ex acidentes ofídicos As complicações advindas da administração de imuno globulinas humanas são raras As injeções são moderada mente dolorosas e é raro ocorrer abscesso estéril no local da aplicação Ocasionalmente ocorrem hipotensão e prurido transitórios com a administração intravenosa de imunoglo bulina mas costumam ser leves Os indivíduos portadores de alguns estados de deficiência de imunoglobulina espe cífica deficiência de IgA etc às vezes podem desenvolver reações de hipersensibilidade à imunoglobulina limitando o tratamento As imunoglobulinas convencionais contêm agregados de IgG e causam reações intensas quando admi nistradas por via intravenosa Entretanto se os anticorpos administrados passivamente forem derivados de soro de ani mais é possível que ocorra reação de hipersensibilidade va riando desde anafilaxia até doença do soro As imunoglobu linas altamente purificadas obtidas em especial de roedores ou lagomorfos são as que têm menor chance de causar re ações Para evitar reações anafiláticas devem ser realizados testes para hipersensibilidade ao soro animal Se não houver uma preparação alternativa e se a administração do anticor po específico for considerada essencial podese proceder à dessensibilização N de RT Ordem de pequenos mamíferos herbívoros que inclui coe lho lebres e octonídeos 1134 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA A1 Materiais comumente usados para imunização ativa nos estados unidos1 Vacina Tipo de agente Via de administração imunização primária reforço2 indicações Conjugada para Haemophilus influenzae tipo b Hib3 Polissacarídeo bacteriano conjugado a proteína Intramuscular IM Uma dose ver esquema infantil na Tabela A2 Não recomendado 1 Todas as crianças 2 Asplenia e outras condições de risco Difteria tétano acelular pertússis DTaP Toxoides e componentes inativados das bactérias IM Ver Tabela A2 Nenhum Todas as crianças Febre amarela Vírus vivo Subcutânea SC Uma dose 10 anos a 10 dias antes de viagem A cada 10 anos 1 Equipe de laboratório que possa ser exposta ao vírus da febre amarela 2 Viajantes para regiões onde haja ocorrência de febre amarela Febre tifoide vacina polissacarídica capsular Vi Polissacarídeos bacterianos IM Uma dose A cada 2 anos Risco de exposição à febre tifoide Febre tifoide Ty21a oral Bactéria viva Oral Quatro doses administradas em dias alternados Quatro doses a cada 5 anos Risco de exposição à febre tifoide Hepatite A Vírus inativado IM Dose única ver a Tabela A2 para esquema infantil administre ao menos 24 semanas antes de viajar para área endêmica Em 6 a 12 meses para imunidade em longo prazo 1 Viajantes para regiões endêmicas para hepatite A 2 Homens que fazem sexo com homens HSM 3 Usuários de drogas ilícitas injetáveis ou não 4 Hepatopatia crônica ou distúrbios dos fatores da coagulação 5 Indivíduos com risco ocupacional de infecção 6 Indivíduos habitantes ou em mudança para regiões endêmicas 7 Coabitantes ou parceiros sexuais de indivíduos com hepatite A gamaglobulina adicional em alguns pacientes 8 Todas as crianças 9 Indivíduos não vacinados que esperem contato próximo com um adotado internacional durante seus primeiros 60 dias nos Estados Unidos vindo de país com endemicidade alta ou intermediária continua Apêndice vacinas imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos 1135 Hepatite B Antígeno viral inativado recombinante IM injeção subcutânea é aceitável em indivíduos com distúrbios hemorrágicos Três doses aos 0 1 e 6 meses ver a Tabela A2 para esquema infantil Não recomendada rotineiramente 1 Todos os lactentes 2 Préadolescentes adolescentes e adultos jovens 3 Indivíduos com risco ocupacional ambiental ou em função dos hábitos de vida 4 Adultos diabéticos com 60 anos 5 Indivíduos com doença renal em estágio terminal HIV ou doença hepática crônica 6 Profilaxia pósexposição 7 Coabitantes e contatos sexuais de indivíduos com hepatite B aguda ou crônica Influenza inativado Vírus ou componentes virais inativados IM há uma vacina intradérmica disponível para adultos na faixa entre 18 e 64 anos Uma dose crianças com 9 anos que estejam recebendo vacina de influenza pela primeira vez devem receber duas doses administradas com intervalo mínimo de 4 semanas Vacina anual com o vírus sazonal 1 Todos os adultos 18 anos 2 Todas as crianças entre 6 meses e 18 anos Influenza vivo atenuado Vírus vivo Intranasal Dividir a dose em ambas as narinas Crianças com idade entre 5 e 8 anos que estejam recebendo vacina de influenza pela primeira vez devem receber duas doses administradas com intervalo mínimo de 610 semanas Vacina anual com o vírus sazonal Indivíduos saudáveis com idade entre 19 e 49 anos que desejem proteção contra influenza Pode ser substituída por vacina de vírus inativado em crianças saudáveis com idade entre 218 anos exceto 1 asmáticos e 2 aqueles com idade entre 24 anos com crise de sibilos no último ano Papilomavírus humano HPV4 Partículas semelhantes ao vírus da principal proteína do capsídeo IM Três doses aos 0 2 e 6 meses HPV4 ou 0 1 e 6 meses HPV24 Nenhum 1 HPV2 ou HPV4 para mulheres entre 9 e 26 anos HPV4 para homens entre 9 e 26 anos 2 HSH até os 26 anos 3 Indivíduos imunocomprometidos até 26 anos Raiva Vírus inativado IM Préexposição 3 doses nos dias 0 7 e 21 ou 28 Pósexposição 4 doses nos dias 0 3 7 e 14 Sorologia a cada 6 meses a 2 anos nos indivíduos com alto risco 1 Préexposição Profilaxia em indivíduos com risco de contato com o vírus da raiva 2 Pósexposição Profilaxia administrar com imunoglobulina antirrábica em indivíduos não vacinados previamente Rotavírus Vírus vivo Oral Ver Tabela A2 Nenhum Todos os lactentes Sarampocaxumba rubéola MMR Vírus vivo SC Ver Tabela A2 Nenhum 1 Todas as crianças 2 Adultos nascidos após 1956 Tétano difteria pertússis Tdap Toxoides e componentes inativados das bactérias IM Substituir uma dose de Tdap por Td em todos os adultos Nenhum Todos os adultos as gestantes devem receber uma dose a cada gravidez preferencialmente entre 27 e 36 semanas de gestação continua 1136 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA A1 Materiais comumente usados para imunização ativa nos estados unidos1 Continuação Vacina Tipo de agente Via de administração imunização primária reforço2 indicações Tétanodifteria Td ou DT5 Toxoide IM Duas doses com intervalo de 48 semanas e uma terceira dose 612 meses após a segunda A cada 10 anos 1 Todos os adultos 2 Profilaxia pósexposição se tiverem se passado 5 anos desde a última dose Vacina antipólio com vírus inativado IPV Vírus inativados de todos os três sorotipos SC Ver esquema para crianças na Tabela A2 Adultos duas doses com intervalo de 48 semanas e uma terceira dose 612 meses após a segunda Reforço único em adultos com maior risco de exposição 1 Todas as crianças 2 Adultos que não tenham sido vacinados e que apresentem maior risco ocupacional ou em razão de viagem Vacina conjugada contra meningococos Polissacarídeos bacterianos conjugados ao toxoide diftérico IM Uma dose A cada cinco anos se persistir o risco de exposição 1 Todos os adolescentes 2 Dáse preferência em detrimento da vacina polissacarídica em indivíduos com idade entre 11 e 55 anos ver indicações adicionais em vacina polissacarídica meningocócica 3 Calouro escolar com 22 anos que viva em dormitório 4 Recrutas militares Vacina conjugada contra pneumococos Polissacarídeos bacterianos conjugados a proteína IM ou SC Ver Tabela A2 Nenhum 1 Todas as crianças 2 Adultos imunocomprometidos asplenia derrame de líquido cerebrospinal ou implante coclear Vacina polissacarídica meningocócica Polissacarídeos bacterianos dos sorotipos ACYW135 SC Uma dose A cada cinco anos se persistir o risco de exposição 1 Viajantes para regiões hiperendêmicas ou em caso de epidemia 2 Indivíduos com asplenia ou deficiência de complemento duas séries de doses 3 Microbiologistas que estejam rotineiramente expostos a amostras de Neisseria meningitidis Vacina polissacarídica pneumocócica Polissacarídeos bacterianos de 23 sorotipos IM ou SC Uma dose Repetir após cinco anos nos pacientes de alto risco 1 Adultos 65 anos 2 Indivíduos com risco aumentado para doença pneumocócica ou suas complicações Varicela Vírus vivo SC Duas doses com intervalo de 48 semanas em indivíduos que tenham completado 13 anos ver esquema infantil na Tabela A2 Desconhecido 1 Todas as crianças 2 Indivíduos que tenham completado 13 anos sem história de varicela ou de imunização 3 Profilaxia pósexposição em indivíduos suscetíveis Zóster Vírus vivo SC Uma dose Nenhum Todos os adultos 60 anos 1 As doses do produto específico incluindo variações para as faixas etárias devem ser obtidas no encarte produzido pelo fabricante 2 Uma dose a não ser que indicado diferente 3 Há três vacinas conjugadas disponíveis contra Hib 1 Hib conjugada a oligossacarídeo HbOC 2 fosfato de polirribosilribitol conjugada com toxoide tetânico PRPT e 3 vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b conjugada a proteína meningocócica PRPOMP 4 Há duas vacinas disponíveis contra HPV 1 vacina tetravalente HPV4 para prevenção de câncer de colo uterino vagina e vulva e condiloma genital para ambos os sexos e 2 bivalente HPV2 para prevenção de câncer de colo uterino 5 Td representa a vacina com toxoides de tétano e difteria para uso em indivíduos com idade 7 anos contém menos toxoide diftérico do que DPT e DT DT é a vacina com toxoides tetânico e diftérico para uso em indivíduos com 7 anos contém a mesma quantidade de toxoide diftérico do que a DPT Apêndice vacinas imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos 1137 Com o uso de anticorpos derivados de soro humano evitase não apenas o risco de reações de hipersensibilida de mas também se obtém maior meiavida cerca de 23 dias para anticorpos IgG em comparação com aqueles de origem animal 5 a 7 dias ou menos Como consequência podem ser administradas doses muito menores de anticorpos para obter concentrações terapêuticas durante várias semanas Essas vantagens tornam desejável o uso de anticorpos huma nos para proteção passiva sempre que possível Os materiais disponíveis para imunização passiva estão resumidos na Ta bela A3 TABeLA A2 esquema recomendado para imunização infantil de rotina idade imunização Comentários Nascimento até 2 meses Vacina para hepatite B HBV Lactentes nascidos de mães soronegativas a administração deve ser iniciada antes da alta hospitalar sendo a segunda dose aplicada no mínimo 4 semanas após a primeira Lactentes nascidos de mães soropositivas devem receber a primeira dose nas 12 horas seguintes ao nascimento com imunoglobulina antihepatite B a segunda dose com 1 a 2 meses e a terceira dose com 6 a 18 meses 2 meses Toxoide diftérico e tetânico e vacina acelular contra pertússis DTaP antipólio inativada IPV vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b Hib1 vacina conjugada contra pneumococo PCV e vacina contra rotavírus RV2 1 a 2 meses HBV A segunda dose deve ser administrada no mínimo 4 semanas após a primeira 4 meses DTaP Hib1 IPV PCV RV2 6 meses DTaP Hib1 PCV RV2 A terceira dose de RV só é necessária se tiver sido usada a RV5 em uma ou ambas as primeiras doses 618 meses HBV IPV influenza A terceira dose de HBV deve ser aplicada no mínimo 16 semanas após a primeira e no mínimo 8 semanas após a segunda mas não antes dos 6 meses de idade A vacina contra influenza deve ser aplicada anualmente para as crianças com idade entre 6 meses e 18 anos A vacina para influenza com vírus atenuado não pode ser administrada antes de 2 anos de idade 1215 meses Sarampocaxumbarubéola MMR Hib1 PCV varicela A primeira dose da MMR deve ser administrada 6 a 11 meses antes da saída dos Estados Unidos para viagens internacionais Esses lactentes devem receber duas doses adicionais com o intervalo padrão Crianças com 12 meses devem receber uma segunda dose no mínimo 4 semanas após a primeira antes da saída dos Estados Unidos para viagem internacional 1218 meses DTaP entre 15 e 18 meses A DTaP pode ser administrada já aos 12 meses de vida desde que tenham se passado 6 meses desde a terceira dose 1223 meses Vacina contra hepatite A Duas doses com intervalo 6 meses 46 anos DTaP IPV MMR varicela A segunda dose de MMR deve ser administrada rotineiramente com 46 anos mas pode ser aplicada em qualquer consulta desde que se tenham passado 4 semanas desde a primeira dose A segunda dose deve ser aplicada antes de se completarem 11 ou 12 anos 1112 anos Tétano difteria pertússis Tdap papilomavírus humano HPV3 vacina conjugada contra meningococo MCV Três doses de HPV devem ser aplicadas às pacientes do sexo feminino nos meses 0 1 a 2 e 6 podendo ser iniciada já aos 9 anos A HPV4 deve ser aplicada aos indivíduos do sexo masculino entre 9 e 18 anos para reduzir a probabilidade de desenvolvimento de condiloma genital Administrar uma dose de Tdap às adolescentes grávidas entre 27 e 36 semanas de cada gestação Uma dose de reforço de MCV deve ser administrada aos 16 anos 1Há três vacinas conjugadas disponíveis contra Hib 1 Hib conjugada a oligossacarídeo HbOC 2 fosfato de polirribosilribitol conjugada com toxoide tetânico PRPT e 3 vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b conjugada a proteína meningocócica PRPOMP As crianças imunizadas com PRPOMP aos 2 e 4 meses não necessitam de nova dose aos 6 meses A PRPT só deve ser usada como dose de reforço em crianças com idade entre 12 e 15 meses 2Há duas vacinas disponíveis contra RV 1 RV1 vacina de rotavírus vivos atenuados monovalente com administração oral aprovada para série de duas doses e 2 RV5 vacina pentavalente de rotavírus humanobovino reabsorvidos vivos atenuados aprovada para uma série de três doses 3Há duas vacinas disponíveis contra HPV 1 vacina tetravalente HPV4 para prevenção de câncer de colo uterino vagina e vulva e condiloma genital para ambos os sexos e 2 bivalente HPV2 para prevenção de câncer de colo uterino Adaptada de MMWR Morb Mortal Wkly Rep 201362Suppl 1 resPonsAbilidAde legAl em cAso de reAções indesejAdAs É responsabilidade do médico informar o paciente sobre os ris cos da imunização e do uso de vacinas e soros com anticorpos Para tanto talvez haja necessidade de realizar testes cutâneos para avaliação do risco de reação indesejada Contudo alguns dos ris cos previamente descritos não são evitáveis no momento tudo considerado o paciente e a sociedade em geral são evidentemen te beneficiados ao aceitar os riscos da administração rotineira de imunógenos p ex vacina contra influenza e toxoide tetânico 1138 seÇÃo X Tópicos especiais TABeLA A3 Materiais disponíveis para imunização passiva1 indicação Produto Dose Comentários Acidente ofídico cobra coral Soro antiveneno Micrurus fulvius equino No mínimo 3 a 5 frascos 30 a 50 mL IV inicialmente nas 4 horas seguintes à picada Podem ser necessárias doses adicionais Neutraliza o veneno da cobra coral oriental e do Texas Ocorre doença do soro em praticamente todos os pacientes que recebem 7 frascos Acidente ofídico crotalídeos Antiveneno Crotalidae Fab imune polivalente ovino Uma dose inicial de 4 a 6 frascos administrada em infusão IV ao longo de uma hora A dose deve ser repetida caso não se obtenha controle Após o controle inicial devemse administrar 2 frascos a cada 6 h totalizando até 3 doses Para tratamento de envenenamento leve a moderado por crotalídeos norteamericanos Botulismo Antitoxina botulínica heptavalente equina Tipos AG Consultar o CDC3 Tratamento de botulismo sintomático Disponível a partir do CDC3 Incidência de reações ao soro 1 Imunoglobulina para botulismo intravenosa IV 100 mgkg IV Para o tratamento de pacientes com idade 1 ano com botulismo do lactente causado por toxina tipo A ou B Citomegalovírus CMV Imunoglobulina anticitomegalovírus IV Consultar as doses recomendadas pelo fabricante Profilaxia de infecção por CMV em receptores de transplante de medula óssea rim fígado pulmão pâncreas e coração Crianças infectadas por HIV Imunoglobulina IV2 400 mgkg IV a cada 28 dias Crianças infectadas por HIV com infecções bacterianas graves recorrentes ou com hipogamaglobulinemia Difteria Antitoxina diftérica equina 20000 a 100000 unidades IV ou IM dependendo da gravidade e da duração da doença Tratamento precoce da difteria respiratória Disponível a partir de solicitação ao CDC3 Reações anafiláticas em 7 dos adultos e reações ao soro em 510 dos adultos Doença de Kawasaki Imunoglobulina IV2 400 mgkg IV diariamente durante 4 dias consecutivos no período de 4 dias desde a instalação da doença Uma dose única de 2 gkg IV em 10 h também é eficaz Efetiva para prevenção de aneurisma coronariano A ser usada em pacientes que atendem estritamente os critérios para diagnóstico de doença de Kawasaki Hepatite A Imunoglobulina intramuscular IM Profilaxia préexposição 002 mLkg IM para risco antecipado 3 meses 006 mLkg para risco antecipado 3 meses repetir a cada 4 a 6 meses em caso de exposição contínua Pósexposição 002 mLkg IM assim que possível após a exposição até duas semanas Profilaxia de hepatite A pré e pósexposição A disponibilidade da vacina para hepatite A reduziu muito a necessidade de profilaxia préexposição Pacientes com 40 anos devem receber vacina contra hepatite A além de profilaxia pósexposição Hepatite B Imunoglobulina antihepatite B HBIG 006 mLkg IM assim que possível após contato de até 1 semana para exposição percutânea ou 2 semanas para exposição sexual 05 mL IM no período de 12 horas após o nascimento para exposição perinatal Profilaxia pósexposição em pessoas não imunes após exposição percutânea da mucosa sexual ou perinatal A vacina contra hepatite B também deve ser administrada Imunodeficiências primárias Imunoglobulina IV2 Consultar as recomendações do fabricante quanto às doses para o produto específico a ser usado As imunodeficiências primárias incluem deficiências de anticorpos específicos p ex agamaglobulinemia ligada ao X e deficiências combinadas p ex imunodeficiências combinadas graves Leucemia linfocítica crônica LLC Imunoglobulina IV2 400 mgkg IV a cada 3 ou 4 semanas As doses devem ser ajustadas para cima caso ocorra infecção bacteriana Pacientes com LLC e hipogamaglobulinemia e história de no mínimo uma infecção bacteriana grave Picada de aranha viúvanegra Soro antiveneno Latrodectus mactans equino Um frasco 6000 unidades com administração IV ou IM Alguns pacientes podem necessitar repetir a dose Para indivíduos com doença cardiovascular hipertensiva ou idade 16 ou 60 anos Picada de escorpião Centruroides Soro antiescorpião FAB2 3 frascos IV ao longo de 10 min Administrar assim que possível após a picada do escorpião Púrpura trombocitopênica idiopática PTI Imunoglobulina IV2 Consultar as recomendações do fabricante quanto às doses para o produto específico a ser usado As respostas em crianças com PTI é maior do que em adultos Os corticosteroides são o tratamento preferencial em adultos exceto para PTI grave associada a gravidez continua Apêndice vacinas imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos 1139 Os fabricantes devem ser legalmente responsabilizados caso deixem de respeitar os padrões existentes para a produção de imunobiológicos Contudo na atual atmosfera litigante nos Es tados Unidos a abertura de grandes processos pelas vítimas es tatisticamente inevitáveis das boas práticas de saúde pública fez com que muitos fabricantes desistissem de produzir e desen volver agentes terapêuticos pouco lucrativos mas medicamente valiosos como as vacinas Como a venda e a utilização desses produtos estão sujeitas a fiscalização e aprovação por instâncias governamentais como Surgeon Generals Advisory Committee on Immunization Practices e FDA o regime legal de responsa bilização estrita sobre o produto responsabilidade sem culpa talvez não seja apropriado para ser aplicado quando ocorrem reações raras a imunobiológicos que tenham sido produzidos e administrados de acordo com as diretrizes governamentais imunizAções recomendAdAs Aos Adultos ViAjAntes Todos os adultos viajantes ou não devem ser imunizados com toxoide tetânico e também para poliomielite sarampo para os nascidos após 1956 e difteria Além disso todos os viajantes devem cumprir as exigências das autoridades dos países a se rem visitados quanto à imunização Essas exigências podem ser encontradas no Health Information for International Travel do cumento que pode ser obtido junto ao Superintendent of Docu ments United States Government Printing Office Washington DC 20402 Uma página útil na internet é httpwwwnccdcgov travel O Medical Letter on Drugs and Therapeutics também oferece recomendações periodicamente atualizadas para viajan tes internacionais ver Treatment Guidelines from The Medical TABeLA A3 Materiais disponíveis para imunização passiva1 indicação Produto Dose Comentários Raiva Imunoglobulina antirrábica 20 UIkg A dose completa deve ser infiltrada ao redor da ferida e qualquer volume remanescente ser administrado por via IM em um local anatômico distante daquele utilizado para a aplicação da vacina Profilaxia da raiva pósexposição em indivíduos não previamente imunizados com vacina antirrábica Deve ser combinada com a vacina antirrábica Rubéola Imunoglobulina IM 055 mLkg IM Gestantes não imunes expostas à rubéola e que não aceitem a ideia de aborto terapêutico A administração não previne rubéola no feto de gestante exposta Sarampo Imunoglobulina IM Hospedeiros normais 025 mLkg IM Hospedeiros imunocomprometidos 05 mLkg IM no máximo 15 mL por paciente Profilaxia pósexposição até seis dias após a exposição de contatos não imunes de casos agudos Tétano Imunoglobulina para tétano Profilaxia pósexposição 250 unidades IM Para feridas graves ou quando a administração tenha sido retardada recomendamse 500 unidades Tratamento 3000 a 6000 unidades IM Tratamento do tétano e profilaxia pósexposição em casos de feridas não limpas extensas em indivíduos inadequadamente imunizados menos de 2 doses de toxoide tetânico ou menos de 3 doses caso a ferida tenha 24 h Transplante de medula óssea Imunoglobulina IV2 500 mgkg IV nos dias 7 e 2 antes de transplante e então uma vez por semana até o dia 90 depois do transplante Profilaxia para reduzir o risco de infecção pneumonia intersticial e doença aguda enxerto versus hospedeiro em adultos submetidos a transplante de medula óssea Vaccínia Imunoglobulina para vaccínia Consultar o CDC3 Tratamento de reações graves à vacinação contra varíola incluindo eczema vacinal necrose e vaccínia ocular Disponível junto ao CDC3 Varicela Imunoglobulina para varicelazóster Pesokg Dose unidades 2 625 IM 2110 125 IM 10120 250 IM 20130 375 IM 30140 500 IM 40 625 IM Profilaxia pósexposição preferencialmente no prazo de 48 h mas não após 96 h da exposição em indivíduos imunocomprometidos suscetíveis gestantes selecionadas e recémnascidos expostos no período perinatal Vírus sincicial respiratório VSR Palivizumabe 15 mgkg IM 1 vez antes do início da estação do VSR e 1 vez por mês até o final da estação Para uso em lactentes e crianças 24 meses com doença pulmonar crônica cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa ou história de nascimento prematuro 35 semanas de gestação 1 A imunoterapia ou imunoprofilaxia passiva deve sempre ser administrada assim que possível após a exposição Antes da administração de soro animal os pacientes devem ser questionados sobre hipersensibilidade e testados para essa condição 2 Ver referências para análise complementar das utilidades da administração intravenosa de imunoglobulinas Ratko TA et al Recommendations for offlabel use of intrave nously administered immunoglobulin preparations JAMA 19952731865 e Feasby T et al Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions Transfus Med Rev 2007212 Suppl 1S57 3Centers for Disease Control and Prevention httpwwwcdcgovlaboratorydrugserviceformularyhtml Continuação 1140 seÇÃo X Tópicos especiais Letter 20121045 As imunizações feitas em preparação para viagens devem ser documentadas em um Certificado Interna cional de Imunização Nota a vacinação contra varíola não é recomendada nem exigida para viagem a qualquer país reFerÊNCiAs Ada G Vaccines and vaccination N Engl J Med 20013451042 Advice for travelers Treat Guidel Med Lett 20121045 Avery RK Immunizations in adult immunocompromised patients Which to use and which to avoid Cleve Clin J Med 200168337 CDC websites httpwwwcdcgovvaccinesand httpwwwnccdcgovtravel Centers for Disease Control and Prevention Advisory Committee on Immu nization Practices ACIP recommended immunization schedules for persons aged 0 through 18 years and adults aged 19 years and older United States 2013 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 201362Suppl 11 Dennehy PH Active immunization in the United States Developments over the past decade Clin Micro Rev 200114872 Gardner P Peter G Vaccine recommendations Challenges and controversies Infect Dis Clin North Am 2001151 Gardner P et al Guidelines for quality standards for immunization Clin Infect Dis 200235503 General recommendations on immunization Recommendations of the Advi sory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR Morb Mor tal Wkly Rep 20116021 Hill DR et al The practice of travel medicine Guidelines by the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis 2006431499 Keller MA Stiehm ER Passive immunity in prevention and treatment of in fectious diseases Clin Microbiol Rev 200013602 Pickering LK et al Immunization programs for infants children adolescents and adults Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis 200949817 Zumula A et al Travel medicine Infect Dis Clin North Am 201226575 Índice Nota Neste índice as letras q f e t indicam que os termos podem ser encontrados em quadros figuras e tabelas respectivamente A Abacavir 842 843t 845 polimorfismos HLA nas reações de hipersensibilidade ao 77t 79t 83 83t 84f Abarrelix 654655 Abatacepte 625626 962 ABC cassete ligado ao ATP família 8 ABCG5 mutação 607 ABCG8 mutação 607 Abciximabe 585f 596 963 Abiraterona ações antagonistas adrenocorticais da 681f 693 ações antiandrogênicas da 720 721t para câncer de próstata 942 Abordagem da concentraçãoalvo para esquema de dosagem racional 4951 dose de ataque na 45f 5051 51f dose de manutenção na 50 50q 51f Aborto eicosanoides para 324325 Abreviações prescrições e gráficos 1111t Absorção 7 extensão da 47 47f 47t na concentraçãoalvo 5152 percutânea 1033 1034f taxa de 47f 48 Abstinência 554555 Ver também substâncias específicas de opioides 537 do álcool 391 391f 394t 395t sedativoshipnóticos para 379 Abuso de esteroides androgênicos em esportes 718 Acamprosato para alcoolismo 392 394t 395t Ação do fármaco dependente do estado 232 234f Ação do fármaco dependente do uso 232 234f Ação do fármaco duração da 67 Acarbose 738739 738t 743t Acatisia por antipsicóticos 500501 tardia 485 Acebutolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β para hipertensão 179 Acetaldeído metabolismo do 385f 386 Acetato de desmopressina 598t 599 Acetato de desoxicorticosterona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos Acetato de zinco para doença de Wilson 486 Acetazolamida 255256 255t 267t para epilepsia 414 Acetilador lento 68 Acetilcolina ACh Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares estrutura da 107 107f 457f funções da 92t no sistema nervoso central 362f 364t 366 Acetilcolinesterase AChE 92 colinomiméticos na 106f 107 Acetilcolinesterase inibidores da 5 para doença de Alzheimer 117 Acetoexamida 733735 743t Ver também Sulfonilureias Aciclovir dermatológico tópico 1039 para HSV e VZV 836837 837f 838t Ácido 245triclorofenoxiacético 245T 980981 981f Ácido 24diclorofenoxiacético 24D 980981 981f Ácido 5aminossalicílico 5ASA para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f 1080t Ácido acetilsalicílico 621 621t 622f efeitos antiplaquetários do 595 resistência aos 596 em agentes de venda livre 1092t interações medicamentosas do 1130t para dismenorreia 326 para doença arterial periférica e claudicação intermitente 206 para inflamação 328 para prevenção de ataque cardíaco e AVE 327 tratamento da intoxicação por 10081009 Ácido aminocaproico EACA para distúrbios da coagulação 587f 599600 para fibrólise 587 587f Ácido aminolevulínico para ceratose actínica 1048 Ácido aminossalicílico PAS para tuberculose 816t 820 Ácido araquidônico AA 313314 314f manipulação dietética do metabolismo do 328 mediadores prostanoides do 619 622f Ácido azelaico 10421043 Ácido benzoico 871 Ácido cainíco KA sistema nervoso central 363 Ácido clavulânico 780781 780f Ácido dimercaptopropanossulfônico DMPS 997998 Ver Unitiol Ácido dimercaptossuccínico DMSA 996997Ver Succímero Ácido epoxieicosatrienoico EET 317 efeitos do 323 Ácido etacrínico para diurese 257259 257f 257t 258t 267t Ácido fíbrico derivados do 610612 611f com resinas de ligação de ácidos biliares 615 Ácido fólico 574576 575q 575f 582t dilema de saúde pública do 575q farmacocinética do 573f 575576 farmacodinâmica do 573f 576 farmacologia clínica do 576 na hematopoiese 568 preparações disponíveis 583t química do 574575 575f Ácido fraco exemplos de 10t ionização de 9 Ácido fumárico ésteres para psoríase 1044 Ácido gama γaminobutírico GABA funções do 92t neurofarmacologia do 375 no cérebro 361 no sistema nervoso central 363366 364t Ácido gama γhidroxibutírico GHB abuso de 556f alvos do 556f ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 559 560f Ácido hidroeicosatetraenoico Ver HETE Ácido lisérgico dietilamida do LSD 286289 291t 556t 557 Ver também Alcaloides do esporão de centeio ergot 1142 ÍNDiCe ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 559560 Ácido meclofenâmico 620f 621t Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE Ácido peracético 870871 Ácido pteroilglutâmico 582t Ver também Ácido fólico Ácido retinoico derivados do 10411042 Ácido salicílico ações ceratolíticas do 10461047 Ácido tranexâmico 600 Ácido valproico valproato 508t para convulsões 401f 412413 419t para profilaxia da enxaqueca 285 para transtorno bipolar 506 508t Ácidos carbâmicos 113114 113f Ácidos linoleicos no metabolismo do ácido araquidônico 328 Acidose metabólica hiperclorêmica por diuréticos poupadores de potássio 261 por inibidores da anidrase carbônica 255t 256 hipopotassêmica por diuréticos de alça 258 por diuréticos tiazídicos 260 Ácido αamino3hidroxi5metilisoxazol4 propiônico 363 Ácido αlinoleico no metabolismo do ácido araquidônico 328 Acinesia do final da dose 476 Acitretina para psoríase 1043 Aclidínio para DPOC 344 349 Acne preparações para ácido azeláico 10421043 antibacterianos 10361037 brimonidina 1043 de venda livre 1087t derivados do ácido retinoico 10411042 isotretinoína 1042 peróxido de benzoíla 1042 Acoplamento definição de 22 receptorefetor e receptores extras 2123 22f Acromegalia 648 agonistas dopaminérgicos para 656 Activina no ovário 708 nos testículos 716 Açúcares ou sais não absorvíveis 1063 Acúmulo de fármaco 4647 46f Adalimumabe para distúrbios reumáticos 629 630f para doença inflamatória intestinal 10751076 1075t para psoríase 1044 Adapaleno para acne 1042 Adefovir dipivoxil para hepatite B 857858 Adenililciclase ativação e inibição da 135 136f Adenohipófise 643 644f Adenosina ações vasodilatoras da 203q no sistema nervoso central 368 nos rins 254 para arritmia 235t 236t 242243 247t Adenosina desaminase ADA deficiência de 953954 Adesão ao tratamento 11121113 Adição Ver também Drogas de abuso cocaína 552 566 como aprendizagem mal adaptativa 555557 556f 556t definição de 531 farmacologia clínica da 564 hipótese dopaminérgica da 555q modelos animais de 553 nicotina 560561 opioides 543 receptores na 553 556f acoplados à proteína Gio 553 554f 556f ionotrópicos 553 554f 556f 556t recidiva 555556 transportador de dopamina na 553 554f 556t Administração Ver também fármacos específicos taxa de 51 vias alternativas de efeito de primeira passagem em 47t 48 Adrenoceptor 96 97t 134138 agonistas tendenciosos em 137 138q alfa 134f 135 135t beta 135136 135t 136f definição de 96 dessensibilização do 137 dopamina 135t 136137 estrutura do 134 134f polimorfismos do 138 regulação do 137 seletividade e afinidades do 137 137t αadrenoceptor 96 97t 134f 135 135t afinidades do 137 137t efeitos farmacológicos do cardiovasculares 153 153f 154f outros 153 estrutura e mecanismos de ação no 152153 153f farmacologia clínica do 156158 aplicações dos α2antagonistas 158 disfunção erétil 158 doença vascular periférica 157 emergências hipertensivas 157 feocromocitoma 156157 157f hipertensão crônica 157 obstrução urinária 157 fármacos alfuzosina 156 clorpromazina e haloperidol 156 doxazosina 155 155t ergotamina e dihidroergotamina 156 fenoxibenzamina 155 155t fentolamina 155 155t indoramina 156 ioimbina 156 labetalol e carvedilol 156 prazosina 155 155t silodosina 156 tansulosina 155156 155t terazosina 155 155t trazodona 156 urapidil 156 para hipertensão 180 188t preparações disponíveis 167t α1adrenoceptor ativação do sistema cardiovascular por 141 142t 143f 144f ativação do 134 134f βadrenoceptor 135136 135t 136f afinidades do 137 137t ativação do sistema cardiovascular por 141142 142t 143f α2adrenoceptores ativação do sistema cardiovascular por 141 Adrenocorticosteroides 680692 Ver também tipos específicos classificação dos 680 corticosteroides sintéticos 686692 Ver também Corticosteroides sintéticos estruturas e propriedades dos 680 681f glicocorticoides naturais 681685 Ver também Glicocorticoides naturais Adrenomedulina AM 307308 Agamaglobulinemia ligada ao X 953 Agentes alquilantes 922927 análogos da platina 925927 926t procarbazina 924925 926t efeitos adversos dos 924 925f bendamustina 925 926t dacarbazina 925 926t estruturas dos 922923 923f mecanismos de ação dos 923 924f nitrosureias 923f 924 resistência aos 923924 Agentes antiarrítmicos 232248 Ver também agentes específicos classificação e visão geral dos 233 235t 246t247t fármacos bloqueadores de beta adrenoceptores classe 2 239 246t fármacos bloqueadores dos canais de cálcio classe 4 241242 247t diltiazem 235t 236t 241242 247t verapamil 235t 236t 241242 247t fármacos bloqueadores dos canais de sódio classe 1 233239 235t 236t 246t classe 1A disopiramida 235t 236237 236t 246t procainamida 233235 235t 236t 246t quinidina 235236 235t 236t 246t ÍNDiCe 1143 classe 1B lidocaína 235t 236t 237238 237f 246t mexiletina 235t 236t 238 246t classe 1C flecainida 235t 236t 238 246t moricizina 235t 236t 239 246t propafenona 235t 236t 238239 246t fármacos de canais de cloro 244 fármacos que prolongam o potencial de ação classe 3 239241 246t amiodarona 235t 236t 239240 246t dofetilida 235t 236t 241 246t dronedarona 235t 236t 240 246t ibutilida 235t 236t 241 246t sotalol 235t 236t 240241 246t mecanismos de ação dos 228f 232233 234f no envelhecimento 10291030 outros adenosina 235t 236t 242243 247t ivabradina 243 magnésio 243 247t potássio 243 247t ranolazina 243 preparações disponíveis 247t uso clínico dos avaliação prétratamento 244 condução da terapia 245 para fibrilação atrial 245q riscos e benefícios 244245 Agentes antibacterianos dermatológicos tópicos bacitracina e gramicidina 1035 fundamentos dos 1035 mupirocina 1035 neomicina e gentamicina 1036 para acne clindamicina 1036 dapsona 10361037 eritromicina 1036 metronidazol 1036 sulfacetamida de sódio 1036 retapamulina 1035 sulfato de polimixina B 10351036 Agentes anticolinérgicos Ver também agentes específicos para síndrome do intestino irritável 1066 propriedades antieméticas dos 1070 tratamento da intoxicação por 1007t 1008 Agentes antidepressivos 510530 528t Ver também agentes específicos envenenamento por tratamento 1008 farmacocinética dos agentes tetracíclicos e unicíclicos 518t 519 antidepressivos tricíclicos 518t 519 inibidores da MAO 518t 519 IRSNs 518 518t IRSSs 517518 518t moduladores dos receptores de 5HT 518t 519 farmacodinâmica dos 519521 agentes tetracíclicos e unicíclicos 520t 521 antidepressivos tricíclicos 520 520t inibidores da MAO 520t 521 IRSNs 520 520t IRSSs 519520 520t moduladores dos receptores de 5HT 520t 521 farmacologia clínica dos 521527 dosagem dos 524 524t efeitos adversos dos agentes tetracíclicos e unicíclicos 525 inibidores da MAO 525 IRSNs e antidepressivos tricíclicos 525 ISRSs 524525 moduladores dos receptores de 5HT 525 indicações clínicas depressão 521522 distúrbios de dor 522 interrupção do tabagismo 522 outros usos 523 transtorno disfórico prémenstrual 522 transtornos de alimentação 523 transtornos de ansiedade 522 interações medicamentosas moduladores dos receptores de 5HT 526527 inibidores da MAO 527 IRSNs e antidepressivos tricíclicos 526 ISRSs 526 526t tetracíclicos e unicíclicos 526t 527 seleção dos 523 superdosagem 525526 fisiopatologia da depressão e 511514 511f 513f indicações para 510 interações medicamentosas antidepressivos heterocíclicos 1121t antidepressivos tricíclicos 1121t no envelhecimento 520t 1027 no NET 93 outros usos além da depressão 511 preparações disponíveis 529t prevalência do uso de 510511 química e subgrupo dos 515517 inibidores da MAO 517 inibidores da recaptação de serotoninanorepinefrina antidepressivos tricíclicos 515 516f inibidores seletivos da recaptação de serotoninanorepinefrina 514 inibidores seletivos da recaptação de serotonina 514 515f moduladores dos receptores de 5HT2 516 tetracíclicos 516517 517f unicíclicos 516517 517f tratamento da intoxicação por 1007t 1008 tricíclicos Ver Antidepressivos tricíclicos ADT Agentes antidiabéticos orais 733742 743t744t Ver também agentes específicos agentes de absorção de glicose 738739 bromocriptina 741 744t categorias dos 733 cloridrato de colesevelam 741 744t combinados para diabetes tipo 2 741742 741f fármacos hipoglicemiantes por ação tecidual 736738 biguanidas 736737 743t tiazolidinedonas 737738 737t 743t inibidores da αglucosidase 738739 738t 743t inibidores do cotransportador 2 de sódioglicose SGLT2 740 744t ligadores do receptor de sulfonilureia 733736 análogos à meglitinida 734 736t 743t derivados de fenilalanina 734 735t 736 736t 743t sulfonilureias 733734 733t 734t 743t pranlintida 740741 744t semelhantes à incretina e de ação prolongada agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon 739740 743t inibidores da dipeptidil peptidase4 740 744t peptídeo 1 semelhante ao glucagon e 739 Agentes antidiarreicos agonistas opioides 1065 compostos de bismuto coloidal 1065 de venda livre 1088t octreotida 10651066 opioides para 541 resinas ligadoras de sais biliares 1065 uso dos 1065 1079t Agentes antieméticos 10681071 1080t antagonistas de 5HT3serotonina 1069 1080t 1081t antagonistas do receptor de neurocinina 10691070 benzamidas substituídas 1070 benzodiazepínicos 1070 canabinoides 1071 1080t corticosteroides 1069 fármacos anticolinérgicos e antihistamínicos H1 1070 fenotiazinas e butirofenonas 1070 mecanismos de ação dos 10681069 1068f Agentes antifúngicos 825834 833t 834t Ver também tipos específicos 1144 ÍNDiCe Agentes antifúngicos apresentações de venda livre tópicos 1089t vaginais 1089t Agentes antifúngicos dermatológicos orais derivados azólicos 1038 griseofulvina 10381039 terbinafina 1039 tópicos alilaminas 1037 butenafina 1037 ciclopirox olamina 1037 derivados azólicos 1037 nistatina e anfotericina B 1038 tolnaftato 10371038 Agentes antifúngicos sistêmicos 825831 alilamina 832 833t anfotericina B 825828 833t azois 828831 833t interações medicamentosas dos 1121t1122t equinocandinas 831 833t flucitosina 827f 828 833t orais para infecções mucocutâneas griseofulvina 832 terbinafina 832 833t Agentes antihepatite 856861 856t hepatite B adefovir dipivoxila 857858 entecavir 858 fundamentos da 857 lamivudina 858 telbivudina 858 tenofovir 858 hepatite C 859861 fundamentos da 859 inibidores da polimerase 859 inibidores da protease 859 860f boceprevir 856t 859860 simeprevir 860 sofosbuvir 856t 859 telaprevir 856t 860861 novos e em investigação 861 ribavirina 861 interferona alfa 856857 856t 863t Agentes antihipertensivos 169190 187t188t Ver também tipos específicos categorias de 171172 172f com doença de Alzheimer e degeneração macular relacionada à idade tratamento 1024 1032 diuréticos 171 172174 187t mecanismos de ação e efeitos hemodinâmicos dos 173 toxicidade dos 174 use dos 173174 175t farmacologia clínica dos 185187 emergências hipertensivas 187 geral 185186 hipertensão crônica antagonistas de alfareceptor 157 terapia ambulatorial 186 hipertensão e regulação de pressão arterial por 169171 170f 171f Ver também Hipertensão inibidores da angiotensina 172 183185 bloqueadores do receptor de angiotensina 175t 185 188t 189t inibidores da enzima conversora de angiotensina 175t 184185 188t 189t mecanismos e sítios de ação dos 183184 184f no envelhecimento 1029 preparações disponíveis 189t simpatoplégicos 172 172f 174180 sítios de ação dos 171 172f vasodilatadores 174f 175t 180183 188t agentes bloqueadores de betaadrenoceptor 175t 178180 Ver também Fármacos antagonistas de receptor β esmolol 180 agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos guanetidina 175t 177178 187t reserpina 175t 178 187t agentes bloqueadores ganglionares 177 apresentações disponíveis 188t 189t bloqueadores de alfaadrenoceptor outros 180 bloqueadores dos canais de cálcio 175t 183 189t de ação central 175177 175t 187t clonidina 175t 176177 guanabenzo e guanfacina 176 metildopa 175t 176 preparações de 189t diazóxido 182183 188t diretos 172 fenoldopam 183 188t hidralazina 175t 181 mecanismos e sítios de ação dos 180 181t minoxidil 175t 181 nitroprusseto de sódio 171f 182 188t prazosina e outros α1 bloqueadores 175t 180 Agentes antiinfluenza 861862 amantadina e rimantadina 862 em investigação 862 oseltamivir e zanamivir 861862 Agentes antimicrobianos 767 767f 873882 Ver também agentes e tipos específicos agente etiológico e indicações para 873874 associação de fármacos antagonismo na 882 razão para 881 sinergismo em 881882 com infecções de etiologia conhecida 875880 desenvolvimento dos 873 eliminação do uso errôneo de 767 no envelhecimento 1030 terapia empírica com 874875 876t878t abordagem para 874 escolha do 874875 etiologia microbiológica no 876t877t local da infecção em 878t tratamento da toxicidade medicamentosa para 876t877t 880881 Agentes antineoplásicos Ver Quimioterapia do câncer neoplasias específicas Agentes antiplaquetários 595597 600t ácido acetilsalicílico 595 596 antagonistas para GP IIbIIIa 585f 596 cilostazol 597 dipiridamol 596597 tienopiridinas 595596 Agentes antipruriginosos doxepina 10481049 pramoxina 1049 Agentes antipsicóticos 490502 507t Ver também agentes específicos agentes para transtornos bipolares novos 508t estruturas químicas de antipsicóticos atípicos 493f 494 494t antipsicóticos glutamatérgicos 494495 derivados da butirofenona 493f 494 494t derivados da fenotiazina 492f 493494 494t derivados do tioxanteno 492f 494 494t molindona 493f 494 pimozida 493f 494 farmacocinética dos 495 farmacodinâmica dos 495497 diferenças por fármaco 494t 496497 497t efeitos cardiovasculares 497 efeitos eletrencefalográficos 497 efeitos endócrinos 497 efeitos psicológicos 497 receptores de dopamina e outros efeitos 4950496 496f sistemas dopaminérgicos 495 farmacologia clínica dos 497502 apresentações parenterais 500 associações medicamentosas 500 benefícios e limitações 502 dosagem 499 500t escolha do fármaco 498499 499t indicações não psiquiátricas 498 psiquiátricas 497498 interações medicamentosas 502 ÍNDiCe 1145 reações adversas a 497t 500502 superdosagens de 502 tratamento de manutenção 500 história de 490 lítio e outros estabilizadores do humor 502507 508t no envelhecimento 520t 1027 preparações disponíveis 508t tratamento da intoxicação por 1008 Agentes antirretrovirais 842856 Ver também tipos específicos fundamentos dos 842 inibidores da protease 851854 inibidores da integrase de transferência de filamento 855856 inibidores de entrada 854855 inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa 849851 inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa 842849 843t845t interações medicamentosas da combinação de dois fármacos 847t na gravidez 848t Agentes antisseborreicos 1049t 1049 Agentes antitricogênicos 1049 Agentes antivirais 835864 Ver também tipos específicos antihepatite 856861 856t antiinfluenza 861862 antirretroviral 842856 fundamentos dos 842 inibidores da protease 851854 inibidores de entrada 854855 inibidores da integrase de transferência de filamento 855856 inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa 849851 inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa 842849 843t845t citomegalovírus 839842 herpesvírus simples e vírus varicelazóster 836839 história dos 835 imiquimode 863 interferonas 862 863t palivizumabe 863 preparações disponíveis 863t864t replicação viral e 835836 836f ribavirina 862863 tópicos 1039 Agentes biológicos para psoríase alefacepte 10431044 ésteres de ácido fumárico 1044 inibidores do TNF 1044 ustequinumabe 1044 Agentes bloqueadores dos neurônios adrenérgicos guanetidina 175t 177178 187t reserpina 175t 178 187t Agentes ceratolíticos e destrutivos dermatológicos ácido aminolevulínico 1048 ácido salicílico 10461047 AINE 1048 fluoruracila 1048 mebutato de ingenol 1048 propilenoglicol 1047 resina de podofilo e podofilina 10471048 sinecatequinas 1048 ureia 1047 Agentes citotóxicos imunossupressores azatioprina 957 ciclofosfamida 957 hidroxicloroquina 958 inibidores da síntese de pirimidina 957958 metotrexato vincristina e citarabina 958 pentostatina 958 vimblastina 958 Agentes colinomiméticos atividade procinética dos 1062 Agentes de indução da ovulação clomifeno 699f 715716 gonadotrofinas 650651 651f Agentes de prevenção da coagulação 597 600t trombose arterial 597 trombose venosa 597 Agentes de supressão da ovulação 702 Agentes destrutivos dermatológicos 10471048 Ver também Agentes ceratolíticos e destrutivos dermatológicos Agentes de venda livre 10841093 agentes antidiarreicos 1088t analgésicos e antipiréticos 1088t antiácidos 1088t antihelmínticos parasitas 1088t antitussígenos 1089t auxiliar para dormir 1091t auxiliar para interrupção do tabagismo 1091t auxiliar para perda de peso 1091t contraceptivos de emergência 1090t contraindicações para ingredientes específicos nos 10851086 definição e classificação dos 1084 descongestionantes sistêmicos 1090t tópicos 1089t diretrizes para 1085 em crianças 1091 estimulantes de crescimento capilar 1090t expectorantes 1090t fontes de informação sobre o medicamento 1091 fórmulas antifúngicas tópicas 1089t vaginais 1089t fórmulas antiinflamatórias tópicas 1089t fórmulas para acne 1087t fórmulas para alergia e resfriados 1087t importância da familiaridade do médico com 1085 ingredientes dos revisão da segurança e eficácia pela FDA 1085 ingredientes ocultos nos 1092t laxantes 1090t mau uso e uso excessivo dos 1086 1091 pediculicidas piolho 1091t redutores de ácidos antagonistas de H2 1087t inibidores da bomba de prótons 1087t seleção dos 1085 tratamento da bexiga hiperativa 1090t troca de agentes para prescrição de venda livre 1086 1086t uso dos 1084 Agentes lipossolúveis receptores intracelulares para 2627 27f Agentes osmóticos Ver também agentes específicos natureza dos 3 preparações disponíveis 268t Agentes procinéticos 10611063 1079t agentes colinomiméticos 1062 macrolídeos 1063 mecanismos de ação dos 10611062 1062f metoclopramida e domperidona 10621063 preparações disponíveis 1081t Agentes protetores da mucosa gástrica análogos das prostaglandinas 10601061 compostos de bismuto 1061 mecanismos dos 1060 sucralfato 1060 Agentes retrovirais 842856 fundamentos dos 842 inibidores da protease 851854 inibidores da integrase de transferência de filamento 855856 inibidores de entrada 854855 inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa 849851 inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa 842849 843t845t interações medicamentosas da combinação de dois fármacos 847t na gravidez 848t Agentes surfactantes fecais amolecedores 1063 Agentes tetracíclicos 528t farmacocinética dos 518t 519 farmacodinâmica dos 520t 521 farmacologia clínica dos efeitos adversos nos 525 interações medicamentosas nos 526t 527 preparações disponíveis 529t química dos 516517 517f 1146 ÍNDiCe Agentes tricogênicos e antitricogênicos bimatoprosta 1049 eflornitina 1049 finasterida 1049 minoxidil 1049 Agentes unicíclicos para depressão 528t Ver também Agentes antidepressivos farmacocinética dos 518t 519 farmacodinâmica dos 520t 521 farmacologia clínica dos efeitos adversos dos 525 interações medicamentosas dos 526t 527 preparações disponíveis 529t química dos 516517 517f Agentes uricosúricos 635f 636 Agitação antipsicóticos para 498 Ver também Agentes antipsicóticos Agomelatina 281q Agonista inverso do receptor de canabinoides 565t Agonistas 5 6f Ver também tipos específicos completos 5 6f definição de 3 20 fármacos como mediadores de 20 inibição de ligação à molécula por 5 inversos 56 6f ligação ao receptor de curvas de concentraçãoefeito e 21 22f parciais 56 6f 2425 25f tendenciosos 137 em receptores β 138q Agonistas completos 5 6f Agonistas da dopamina 655656 farmacocinética dos 655 farmacologia clínica dos acromegalia 656 hiperprolactinemia 655 656f lactação fisiológica 655656 preparações disponíveis 661t Agonistas de 5HT1D1B 283285 284f 285t Agonistas do adrenoceptor α1seletivo 150t Agonistas do adrenoceptor α2seletivo 145 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos de ação direta Agonistas do receptor B2 302 Agonistas do receptor de 5HT4 de serotonina ações laxantes dos 10641065 Agonistas do receptor de cálcio 764t para hiperparatireoidismo 759 764t preparações disponíveis 765t Agonistas do receptor de GABA 375 Agonistas do receptor de glutamato metabotrópicos 494495 Agonistas dos receptores nicotínicos N de ação direta 119t parciais no abuso de nicotina 561 565t Agonistas inversos 5 23 375 fármacos antagonistas de receptores β como 158 Agonistas inversos do receptor de GABA 375 Agonistas opioides 544547 549t ações mistas do receptor benzomorfanos 547 fenantrenos 546547 549t morfina 547 ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558 560f fortes fenantrenos 544 549t fenileptilaminas 544545 549t fenilpiperidinas 545 549t morfinanos 545 leves a moderados fenantrenos 545546 549t fenileptilaminas 546 fenilpiperidinas 546 orientação dos prescritores de 546q para diarreia 1065 preparações disponíveis 550t tapentadol 547 549t tramadol 547 549t Agonistas parciais 56 6f 2425 25f Agonistas tendenciosos 137 em receptores β 138q Agonistasantagonistas opioides mistos 531 Agonistas βseletivos 137t 145146 145f Agonistas β1seletivos 96 97t 137t 145 145f 150t estrutura dos 145f Agonistas β2seletivos 150t 352t estrutura dos 145f para asma 340 preparações disponíveis 353t Agonistas β3seletivos 150t Agranulocitose por antipsicóticos 501 Água superoxidada 870 Albendazol para helmintos 908910 909t Albiglutídeo 739 Albumina concentração de na ligação à proteína 53 Alça de Henle 250f 252 252f Alcaloides colinomiméticos 107 108f Ver também tipos específicos Alcaloides do esporão de centeio ergot 286289 291t farmacodinâmica dos 286288 287t 288f farmacologia clínica dos diagnóstico de angina variante 289 enxaqueca 289 hemorragia pósparto 289 hiperprolactinemia 289 insuficiência cerebral senil 289 ingestão acidental de 286 origens dos 286 preparações disponíveis 291t química e farmacocinética dos 286 287f 287t Alcaloides muscarínicos de ação direta 119t Alcalose metabólica inibidores da anidrase carbônica para 255t 256 Álcoois 384395 394t álcool isopropílico 392 etanol álcool etílico 384392 Ver também Etanol etilenoglicol 393394 394t interações medicamentosas dos 390 1119t metanol 392393 393f 394t para antissepsia e desinfecção 867t 868 Álcool abuso de 384385 Ver também Etanol em agentes de venda livre 1092t farmacologia do 561 receptores ionotrópicos no 561562 tratamento do 391392 394t 395t 562 565t Álcool distúrbios do uso de 384 Ver também Etanol fármacos para 394t 395t Álcool benzílico ação ectoparasiticida do 1040 Álcool desidrogenase inibidor da para intoxicação por metanol 393 394t Álcool desidrogenase vias da 385 385f Álcool etílico Ver Etanol Álcool isopropílico isopropanol ingestão de 392 para antissepsia e desinfecção 867t 868 Aldeídos 869970 Aldosterona 691 Aldosterona antagonistas da 221t para insuficiência cardíaca 223t Aldosteronismo corticosteroides para 687688 Alefacepte 962 para psoríase 10431044 Alelo 75t frequência 75t Alendronato para doença de Paget dos ossos 763 para metástases ósseas e hipercalcemia 764t para osteoporose 754q 762 764t Alentuzumabe 960 Alergia imediata tipo I a medicamento 950 951f 966967 Alfaepoietina 577578 577t 582t Alfentanila 545 549t Ver também Agonistas opioides Alfuzosina 156 Alho Allium sativum 10971098 Alilaminas antifúngico tópico 832 833t dermatológico tópico 1037 terbinafina 833t Alirocumabe 614 Alisquireno em peptídeos vasoativos 309t ÍNDiCe 1147 no sistema reninaangiotensina 295f 297f 299 para hipertensão 188t 189t para insuficiência cardíaca 217 Alitretinoína dermatológica 1050 Allium sativum 10971098 Almorexanto 378q Aloe 1064 Alogliptina 740 744t Alopurinol interações medicamentosas de 1119t para angina de peito 204 para gota 636637 637f para hipercalciúria 763 Alosetrona estrutura química da 1067f para síndrome do intestino irritável 10661067 1067f Alprazolam 382t Ver também Benzodiazepínicos estrutura do 370f para tremor 483 Alprostadil PGE1 315 estrutura do 325f para disfunção erétil 197q 326 para ducto arterial patente 326327 Altepase 595 Alvejantes domésticos 869 Alvimopana 548 549t ação laxativa do 1064 Alvo do fármaco 1011 Ver também fármacos específicos Alvo molecular da rapamicina mTOR 955 Amantadina para influenza 862 para parkinsonismo 480 Ambrisentana 304305 306q 310t Ver também Endotelinas inibidores Ambu 562 Amebíase fármacos para 898901 emetina e deidroemetina 899t 901 furoato de dioxanida 899t 900 900f iodoquinol 899900 899t 900f metronidazol e tinidazol 898899 899t 900f para formas específicas 898 preparações disponíveis 905t sulfato de paromomicina 899t 900901 900f Amenorreia estrogênios para 702 Amicacina 800f 804 805t para tuberculose 816t 820 Amilina 723 724t Amilnitrito para angina de peito 191 193199 199t 206t Ver também Nitratos e nitritos para angina de peito Amiloide das ilhotas pancreáticas 740 744t Amilorida interações medicamentosas da 1129t para diurese 260262 260f 261t 267t Aminas primárias 9 protonação reversível das 910 quaternárias 9 secundárias 9 terciárias 9 Aminoácidos neurotransmissores do sistema nervoso central 363366 Ver também tipos específicos GABA e glicina 363366 364t glutamato 363 364t 365f Aminoglicosídeos 799805 805t amicacina 800f 804 efeitos adversos dos 802 estreptomicina 800f 802803 farmacocinética e dose única diária de 800802 gentamicina 800f 803 mecanismos de ação dos 799800 801f mecanismos de resistência dos 800 neomicina e canamicina 804805 netilmicina 800f 804 preparações disponíveis 806t propriedades fisicoquímicas de 799 800f tobramicina 800f 804 usos clínicos dos 802 Aminoglutetimida 692693 692f Aminopenicilinas Ver também Penicilinas usos clínicos das 775 Aminossalicilatos para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f 1080t efeitos adversos dos 1073 farmacocinética e farmacodinâmica dos 10721073 fórmula e preparações os 10711072 1072f usos clínicos dos 1073 Amiodarona para arritmias 235t 236t 239240 246t Amiodarona tireotoxicose induzida por 676 Amitriptilina para profilaxia da enxaqueca 285 Amnésia na anestesia 427q Amobarbital 382t Ver também Barbitúricos Amodiaquina para malária 888f 889t 891 Amoxapina 528t Ver também Agentes antidepressivos Agentes tetracíclicos Amoxicilina exantema por 769 787 AMP cinase ativação 614 AMPA receptores do sistema nervoso central 363 AMPc 35 monofosfato de adenosina cíclico 30 na liberação de renina 295 296f Amplificação 34 Anacetrapibe 614 Anacinra 632 966 Anafilaxia histamina na 275 simpaticomiméticos para 148149 Analgesia na anestesia geral 428 opioides para 533t 540541 Ver também Agonistas opioides Analgesia controlada pelo paciente ACP opioides na 541542 Analgésicos Ver também Opioides tipos específicos agentes para gota 635638 639t agonistas opioides 544547 549t Ver também Agonistas opioides cetorolaco 621t 634 de venda livre 1088t fármacos antiinflamatórios não esteroides 619625 621t 639t fármacos antirreumáticos modificadores da doença 625633 639t no envelhecimento 1027 novos alvos para canais iônicos e 538q paracetamol 65f 634 639t preparações disponíveis 639t tramadol 634 Análogo da PGI2 315316 para hipertensão pulmonar 326 Análogos da PGE1 para disfunção erétil 197q Anastrozol 714715 para câncer de mama 941 Ancilostomose fármacos para Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 908909 909t mebendazol 912 Androgênios ovarianos 707708 suprarrenais 692 Androgênios supressão de 719 719f 721t Androgênios e esteroides anabólicos 716719 Ver também tipos específicos contraindicações e precauções 719 efeitos adversos dos 718719 efeitos farmacológicos dos 717 efeitos fisiológicos dos 716717 esteroides sintéticos com ações androgênicas e anabólicas 717 717t fórmulas de 717 717t 721t mecanismos de ação dos 717 metabolismo dos 716 síntese dos 681f 698f 716 usos clínicos dos abuso de androgênios e de esteroides androgênicos nos esportes 718 agentes anabólicos proteicos 718 anemia 718 distúrbios ginecológicos 718 envelhecimento 718 estimuladores do crescimento 718 osteoporose 718 terapia de reposição com androgênios em homens 717718 717t Androstenediona em mulheres 707708 metabolismo da 716 síntese da 716 1148 ÍNDiCe Anemia fármacos para 567576 Ver também agentes específicos ácido fólico 574576 575q 575f androgênios e esteroides anabólicos 718 ferro 568572 569f 569t preparações disponíveis 583t vitamina B12 572574 573f Anemia ferropriva 570 570t fármacos para 568572 569f 569t Anemia megaloblástica por deficiência de vitamina B12 567 583 Anemias Ver também tipos específicos nutricionais 570571 570f 581t582t perniciosa 570t 574 Ver também Vitamina B12 deficiência de Anestesia amnésia na 427q balanceada 421 430 cirúrgica 428 com hipertensão e doença arterial coronariana 421 439 concentração alveolar mínima na 425t 427 427q consciência na 427q cuidados anestésicos monitorados na 421 422q efeitos principais da 421 imobilidade na 427q opioides para 541 sedação na 422q Anestésicos gerais 421439 Ver também tipos específicos inalatórios 422427 intravenosos 430438 mecanismos de ação dos 421422 preparações disponíveis 438t Anestésicos inalatórios 422430 alvos pressupostos dos 422 423f farmacocinética dos 422427 captação e distribuição nos 422426 423f426f 425t eliminação dos 425t 426427 estruturas dos 424f farmacodinâmica dos efeitos cardiovasculares 428 efeitos cerebrais 427428 efeitos na musculatura lisa uterina 429 efeitos renais e hepáticos 429 efeitos respiratórios 428429 potência dos 425t 426 427q toxicidade dos 429430 voláteis vs gasosos 422 Anestésicos intravenosos 430438 analgésicos opioides 438 anestesia balanceada 421 430 barbitúricos 423f 431t 432f 433434 benzodiazepínicos 432f 434435 cetamina 431f 431t 436437 dexmedetomidina 431t 437438 etomidato 431f 431t 435436 fospropofol 433 fundamentos dos 430 prática clínica atual com 438 propofol 430433 431f 431t sedativoshipnóticos 376 Anestésicos locais 440453 comumente utilizados 442t 443t 450452 453t articaína 442t 450451 benzocaína 442t 451 bupivacaína 442t 443t 451 453t cloroprocaína 451 453t cocaína 442t 451 453t EMLA 452 etidocaína 451 levobupivacaína 451 lidocaína 442t 443t 452 453t mepivacaína 442t 443t 452 prilocaína 443t 452 453t ropivacaína 442t 443t 452 453t desenvolvimento histórico dos 441q desenvolvimentos futuros em fórmulas de liberação contínua em 452 redução da toxicidade e aumento da seletividade em 452 em agentes de venda livre 1092t farmacocinética dos 441444 absorção 443 444f distribuição 443 estrutura e propriedades 442t 443t metabolismo e excreção 443444 443t farmacodinâmica dos características estruturaatividade 445 fatores neuronais afetando o bloqueio 446 mecanismos de ação 443f 444445 farmacologia clínica dos 446450 características do bloqueio clínico 446448 locais de injeção 446 447f ressuscitação com lipídeos 450q toxicidade dos 444f 448450 fórmula química dos 440441 442f preparações disponíveis 454t Anfetaminas 140f 146 Ver também tipos específicos abuso de 556t 557 estrutura de 140f liberação de transmissores noradrenérgicos por 94 ligação à amina biogência no 563564 563f tratamento da intoxicação por 10071008 Anfotericina B 825828 833t atividade antifúngica e usos clínicos da 827 dermatológica tópica 1038 efeitos adversos da 827828 fórmula e farmacocinética da 825826 826t fórmulas lipídicas de 826q 826t mecanismos de ação e resistência à 826827 826f preparações disponíveis 834t Angina de peito 191194 definição da 191 etiologia da 191 fisiopatologia da 192194 demanda miocárdica de oxigênio na 192 192t fluxo sanguíneo coronariano e suprimento miocárdico de oxigênio na 192 tônus vascular na 192193 192t 193f 194f tipos de clássica 191 de esforço 191 instável 191192 vasospástica 191 tratamento da Ver também agentes específicos vasodilatadores na 191208 206t207t Ver também Vasodilatadores para angina de peito variante alcaloides do esporão de centeio para diagnóstico de 289 Angioedema hereditário cininas no 301 Angiotensina 294297 biossíntese da 294297 295f angiotensina I 295f 296 angiotensinase 297 enzima conversora de 296297 297f liberação de renina na controle da 295296 296f renina na 294 inibição do sistema reninaangiotensina pela 298299 na liberação de renina 295 Angiotensina inibidores da 172 183185 bloqueadores do receptor de angiotensina 175t 185 188t 189t 298299 inibidores da enzima conversora de angiotensina 175t 184185 188t 189t mecanismos e sítios de ação da 183184 184f Angiotensina receptor de 298 para tratamento da insuficiência cardíaca 217 Angiotensina II inibidores para hipertensão 184185 na pressão sanguínea 297 no córtex suprarrenal e rins 297 no crescimento celular 297298 no sistema nervoso central 297 Anidulafungina 831 833t Anlodipino para angina de peito 202 Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio para hipertensão 175t 183 Ansiedade desempenho antagonistas de receptor β para 165 sedativoshipnóticos para 378 ÍNDiCe 1149 Antagonismo em fármacos antimicrobianos 882 fisiológico 2526 químico 25 Antagonistas Ver também tipos específicos competitivos 2324 23f definição de 3 2021 farmacológicos 5 6f fármacos como mediadores de 2021 inversos 6 7f irreversíveis 23f 24 não competitivos 23f 24 neutros 6 químicos 3 Antagonistas retirada precipitada 543 Antagonistas adrenocorticais 692694 antagonistas dos mineralocorticoides 694 inibidores da síntese e antagonistas de glicocorticoides abiraterona 681f 693 aminoglutetimida 692693 692f cetoconazol 692f 693 etomidato 693 metirapona 692f 693 mifepristona RU486 693694 mitotano 692f 694 preparações disponíveis 695t trilostano 693 Antagonistas benzodiazepínicos 377378 382t Antagonistas da 5HT3 antieméticos 1069 1080t 1081t Antagonistas da angiotensina 221t Antagonistas de folatos 807810 Ver também tipos específicos DNA girase inibidores da 810812 813t preparações disponíveis 813t sulfonamidas 807809 813t Antagonistas de GP IIbIIIa 585f 596 Antagonistas de αadrenoceptores 152158 166t Antagonistas do adrenoceptor α1seletivo para hipertensão 175t 180 189t Antagonistas do hormônio de crescimento 648649 análogos da somatostatina 648649 648f fundamentos dos 648 pegvisomanto 649 Antagonistas do receptor 5HT3 de serotonina antieméticos 1069 1080t 1081t para síndrome do intestino irritável 10661067 1067f Antagonistas do receptor B1 301 Antagonistas do receptor B2 301 Antagonistas do receptor de GABA 375 Antagonistas do receptor H1 275278 290t farmacodinâmica dos 275276 277t farmacologia clínica dos 277278 química e farmacocinética dos 275 276f 277t Antagonistas do receptor H2 278 290t 10541056 Ver também tipos específicos comparações clínicas dos 1054t de venda livre 1087t efeitos adversos dos 1056 farmacodinâmica dos 1054t 1055 1055f interações medicamentosas dos 1056 preparações disponíveis 1081t prevalência do uso de 1054 química e farmacocinética dos 1054 1054t usos clínicos dos 10551056 Antagonistas do receptor H3 278279 Antagonistas do receptor H4 278279 Antagonistas dos mineralocorticoides drospirenona 694 eplerenona 694 espironolactona 694 Antagonistas opioides 548 549t 558 ação laxante dos 1064 preparações disponíveis 550t Antagonistas seletivos de α2 adrenoceptor 158 Antiácidos de venda livre 1088t interações medicamentosas dos 1119t preparações disponíveis 1081t Antiandrogênios 719720 721t conversão de precursores esteroides a androgênios inibidores da 719f 720 721t inibidores da síntese de esteroides 719720 719f 721t inibidores dos receptores 719f 720 721t Antiaterogênese óxido nítrico para 332 333f Antibióticos Ver também Agentes antimicrobianos tipos específicos antitumorais antraciclinas 932t 934935 bleomicina 932t 935 mitomicina 932t 935 para malária clindamicina 890t 897 doxiciclina 889t 890t 897 espiramicina 897 Antibióticos glicopeptídeos 781782 785t dalbavancina 782 785t teicoplanina 782 785t telavancina 782 785t vancomicina 773f 781782 785t Anticoagulantes 587594 600t Ver também fármacos específicos farmacologia básica dos 590594 inibidores diretos da trombina orais 593594 parenterais 593 inibidores diretos do fator Xa orais 592593 inibidores indiretos da trombina heparina 587590 588f varfarina e outros cumarínicos 590592 orais interações medicamentosas dos 1119t1120t Anticonvulsivantes Ver também Fármacos antiepiléticos sedativoshipnóticos 376377 Anticorpos 947 950 951f Anticorpos imunossupressão 958960 antilinfócito e antitimócito 959 desenvolvimento de 958959 imunoglobulinas hiperimunes 960 imunoglobulinas intravenosas 959 microdoses de imunoglobulina antiRh0D 959960 moléculas quiméricas 959 Anticorpos antidigitálicos para insuficiência cardíaca 223t Anticorpos monoclonais MAB 960962 abciximabe 963 agentes imunossupressores e antiinflamatórios 962963 962f antitumorais 960961 denosumabe 963 eculizumabe 963 liberação de isotópicos e toxinas para os tumores 961962 palivizumabe 963 pegatinibe 963 ranibizumabe 963 raxibacumabe 963 Anticorpos monoclonais antiIgE para asma 346 350 352t Antidepressivos tricíclicos ADT 528t Ver também Agentes antidepressivos farmacocinética dos 518t 519 farmacodinâmica dos 520 520t farmacologia clínica dos efeitos adversos dos 525 interações medicamentosas dos 526 1121t intoxicação por 117 preparações disponíveis 529t química dos 515 516f tratamento da intoxicação por 1007t 1008 Antídotos específicos 1006 1007t Antiepilépticos 396420 Ver também Fármacos antiepiléticos Antiespasmódicos anticolinérgicos para síndrome do intestino irritável 1066 Antígeno 4 associado ao linfótico T CTLA4 948949 Antihistamínicos em agentes de venda livre 1092t Antihistamínicos H1 propriedades antieméticas dos 1070 Antiinflamatórios Ver também tipos específicos dermatológicos 10441046 compostos de alcatrão 1046 corticosteroides tópicos 10441046 1045t 1046t no envelhecimento 1030 tópicos de venda livre 1089t 1150 ÍNDiCe Antimetabólitos 927931 análogos da desoxicitidina citarabina 928t 929930 gencitabina 928t 930 antagonistas da purina cladribina 928t 931 fludarabina 928t 931 6tiopurinas 928t 930931 931f antifolatos metotrexato 927928 928t pemetrexede 928929 928t pralatrexato 928t 929 desenvolvimento de 927 fluorpirimidinas capecitabina 928t 929 5fluoruracila 928t 929 Antipiréticos de venda livre 1088t Antipsicóticos glutamatérgicos 494495 Antissepsia 867t Antissépticos ver Desinfetantes e antissépticos tipos específicos Antissépticos urinários 871t hipurato de metenamina 867 871t mandelato de metenamina 867 871t nitrofurantoína 866867 871t Antitoxina botulínica imunização para 1138t Antitrombina AT 586 587588 588f Antitrombóticos 597 598t 600t óxido nítrico 332 333f Antitussígenos de venda livre 1089t opioides 547 549t 550t Antiveneno contra picada de escorpião do Arizona 960 Antiveneno de jararaca 1139t Antiveneno polivalente imune Fab anticrotálico 1139t Antivenenos 960 Antraciclinas 932t 934935 Antraquinona laxantes derivados 1064 Apixabana 592593 Aplicação de licença biológica 17 Apo B100 inibição da síntese antisenso 614 Apolipoproteína B100 602 604f defeito de ligante familiar 605t 607 Apomorfina cloridrato para parkinsonismo 480481 487t Apraclonidina 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos Aprepitanto 306 310t 10691070 1080t Ver também Substância P antagonistas da Aprisionamento de fármaco 9 11f Apriso para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f Aprotinina 301 309t 600 Aquaporina2 AQP2 253 253f Aquaréticos 251t 262 267t 268t Arcitumomabe 961 Área de superfície nos cálculos de dosagem 1022 1022t Área sob a curva AUC 45 Área sob a curva da concentraçãotempo no sangue 47 47f Área tegmentar ventral ATV na adição 553 554f 555q Argatrobana 593 Arginina vasopressina Ver Vasopressina Agonistas do receptor de vasopressina Aripiprazol Ver também Agentes antipsicóticos para psicoses 493f 494 507t para tiques 485 βarrestina 31 32f Arrestinas afinidade aos adrenoceptores da 137 Arritmias cardíacas antagonistas de receptores β para 164 bases moleculares e genéticas das 229q 230t 231f 233f fisiopatologia das 224 225f mecanismos das 229233 distúrbios na condução do impulso nas 230232 231f233f distúrbios na formação do impulso nas 229230 231f tratamento das farmacológico 232248 terapia não farmacológica 242q Arsênico 991993 farmacocinética do 988t 991 farmacodinâmica do 992 formas de intoxicação com gás arsênio 993 inorgânica aguda 992 inorgânica crônica 992993 993f história e epidemiologia do 991 Arteméter para malária 891892 Artemisininas para malária 888f 889t 890t 891892 Artesunato para malária 890t 891892 Artesunatoamodiaquina para malária 891 891t Artesunatosulfadoxinapirimetamina para malária 891 891t Articaína 442t 450451 Ver também Anestésicos locais Artrite reumatoide tratamento 619633 Ver também Analgésicos fármacos específicos estudo de caso 618 641 fármacos antiinflamatórios não esteroides 619625 621t fármacos antirreumáticos modificadores da doença 625633 639t Asacol para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f Asbestos 984 Ascaridíase medicamentos Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 908909 909t mebendazol 912 pamoato de pirantel 915916 piperazina 914 Asenapina 494 Asma fenótipos da 347348 347f formas de 337 infecção respiratória na 336 354 manifestações clínicas e gravidade da 336337 patogênese da 337338 337f prevalência da 336 Asma fármacos para 336354 352t Ver também fármacos específicos agentes simpatomiméticos 338340 339f 352t β2seletivos 340 toxicidades dos 340 antagonistas de leucotrienos 345346 346f 352t anticorpos monoclonais antiIgE 346 352t antimuscarínicos 342344 343f corticosteroides inalados 344345 352t sistêmicos 344345 352t cromoglicato dissódico e neodocromil 345 352t direções futuras na 347348 347f farmacologia clínica da 348351 antagonistas de leucotrienos 350 antagonistas muscarínicos 349 anticorpo monoclonal antiIgE 350 broncodilatadores 348349 corticosteroides 349350 outras terapias antiinflamatórias 350 tratamento da asma aguda 350 fisiopatologia da asma 337338 337f metilxantinas 341342 341f 352t para prevenção 350351 preparações disponíveis 353t Asparaginase 938939 Asparte 723733 743t Ver também Insulina Atazanavir 843t 851852 Atenolol 160t 161 Ver também Fármacos antagonistas de receptores β estrutura do 159f para angina de peito 206t para hipertensão 175t 179 Aterogênese 602603 profilaxia com óxido nítrico contra 332 333f Atetose 472 485 Ativador Ver também Antagonistas tipos específicos alostérico 5 6f do canal de cloro 1064 10671068 plasminogênio tecidual 587 587f 595 Atividade bactericida vs bacteriostática 879 879t Atividade constitutiva 5 21 Atividade elétrica da membrana íons na 225227 226f Atomexitina 147 Atorvastatina 608610 609f 616t ÍNDiCe 1151 Atosibana 657 660t para trabalho de parto prematuro 202 Atovaquona para malária 888f 895896 Atovaquonaproguanil para malária 889t Atracúrio Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares estrutura do 457f farmacocinética do 458 propriedades do 459t Atropina 121129 Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos ações da 342 descoberta da 342 estrutura da 121 122f farmacodinâmica da 122126 farmacologia clínica da 126129 farmacologia da 121126 121129 intoxicação por 117 para intoxicação colinérgica 128 química e farmacocinética na 121122 122f 123f AUC área sob a curva 45 Aumento de leucócitos pósantibiótico 879 Autacoides renais adenosina 254 peptídeos 254255 prostaglandinas 254 Autoclave 871 Autoimunidade 952953 Automatismos 414 Autoplex 599 Autorreceptores 100 100t Auxiliar na interrupção do tabagismo de venda livre 1091t Auxiliar na perda de peso de venda livre1091t Avanços nos fármacos 10 Azapropazona 625 Azatioprina ações antirreumáticas da 626 para doença inflamatória intestinal 1074 para imunossupressão 957 TPMT no metabolismo de 81 Azitromicina 793 797t Azois 828831 833t cetoconazol 829f 829t 830 833t dermatológicos orais 1038 tópicos 1037 efeitos adversos e interações medicamentosas dos 830 fluconazol 829f 829t 830 interações medicamentosas dos 1121t1122t itraconazol 829f 829t 830 833t mecanismos de ação e resistência aos 829830 posaconazol 829t 831 preparações disponíveis 834t química e farmacocinética dos 828829 829f 829t tópicos 832 usos clínicos dos 830 voriconazol 829f 829t 830 Aztreonam 770f 780 785 Azul da prússia 998999 B Bacitracina 773f 783784 dermatológica tópica 1035 Baclofeno ações espasmolíticas do 466467 466f 469t para dependência e adição 564 Baixa estatura idiopática 647 hormônio de crescimento para 647 Balismo 472 485 Balsalazida para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f Bambuterol para asma 340 Bapineuzumabe para doença de Alzheimer 1029 Barbitúricos 382t classificação química dos 370 371f curvas doseresposta para 369 370f estrutura dos 371f farmacocinética dos absorção e distribuição nos 374 excreção nos 374 fatores na biodisposição dos 374 farmacodinâmica dos 374377 biotransformação nos 373 farmacologia clínica dos 378379 378t interações medicamentosas dos 1122t neurofarmacologia dos 375 para anestesia 423f 431t 432f 433434 Barorreceptor renal na liberação de renina 295 Barorreflexo postural 171 171f Barreira hematencefálica 356357 Bases fracas armadilhas de 9 10f definição de 9 exemplos de 10t ionização de 910 Basiliximabe 962 Bazedoxifeno 713 714f BCNU carmustina 923f 924 Beclometasona dipropionato 686692 686t Ver também Corticosteroides inalados aerossol para asma 344345 352t Bedaquilina para tuberculose 816t 821 Belimumabe 633 Benazepril para hipertensão 175t 184185 Benzamidas substitutos 1070 Benzeno 977 obenzilpclorofenol 869 Benzinidazol para tripanossomíase e leishmaniose 903t 904 Benzocaína 442t 451 Ver também Anestésicos locais em agentes de venda livre 1092t Benzodiazepínicos 382t abuso dos 556t classificação química dos 369370 370f curvas doseresposta para 369 370f estrutura dos 370f farmacocinética dos absorção e distribuição 374 biodisposição 374 excreção 374 farmacodinâmica dos 374377 biotransformação 372373 373f 373t farmacologia clínica dos 378379 378t ligantes do sítio de ligação dos 375 para abstinência do etanol aguda 394t 562 565t para anestesia 432f 434435 para epilepsia 413414 418t propriedades antieméticas dos 1070 receptores ionotrópicos nos 561 Benzofenonas em filtros solares 1041 Benzomorfanos ações mistas no receptor dos 547 Bepridil para angina de peito 201 Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio Berílio 985 Betametasona 683f 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos Betanecol 107 107f 119t Betanidina 177 Betaxolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas de receptor β para hipertensão 179 Bevacizumabe 937t 938 960 Bexaroteno dermatológico 1050 Bezafibrato 610 BezoldJarisch reflexo de 281 BIBP3226 310t Ver também Neuropeptídeo I antagonistas do Bicalutamida 719f 720 para câncer de próstata 942 Bicarbonato de sódio ações antiácidas do 1054 Bifenilas coplanares 983 Bifenilas polibromadas PBB 983 Bifenilas policloradas PCB 982983 biomagnificação das 974q Bifosfonatos na homeostasia óssea 754755 755f 765t para doença de Paget do osso 763 para hipercalcemia 757 764t para metástases ósseas 764t para osteoporose 754q 762 764t Biguanidas 736737 743t BIIE0246 310t Ver também Neuropeptídeo I antagonistas do Bimatoprosta oftálmica 1049 para glaucoma 328 1152 ÍNDiCe Bioacumulação 974q Biodisponibilidade 4748 eliminação de primeira passagem na 43t44t 4748 extensão da absorção na 47 47f 47t taxa de absorção na 47f 48 Biológicos para inflamação 619 Biomagnificação 974q Biotransformação de fármacos 5673 enzimas hepáticas P450 em 5961 62t metabolismo de fármacos na para produtos tóxicos 63 65f relevância clínica da 6471 microbiota intestinal comensal em 69 na disposição de fármacos 57 57f necessidade de 5657 no fígado 5758 reações de fase I na 57 57f sistema oxidase de função microssomal mista e 5859 58f reações de fase II em 57 57f 6263 63f 64t Biperideno para parkinsonismo 481 481t 487t Bipiridilos herbicidas 981f 982 Bipiridinas para insuficiência cardíaca 216 222t Bisacodil 1064 Bisoprolol Ver também Fármacos antagonistas de receptor β para hipertensão 179 para insuficiência cardíaca 218 219 221t Bitionol 909t 910 Bitopertina 494495 Bivalrudina 593 Bleomicina 932t 935 Bloqueadores de receptores muscarínicos antagonistas 121129 anticolinérgicos 131t 132t farmacodinâmica dos 122126 efeitos em sistemas orgânicos 122126 glândulas sudoríparas 126 olhos 103f 124125 124f sistema cardiovascular 91f 109f 125 125f sistema nervoso central 122124 sistema respiratório 125 trato gastrintestinal 124t 125126 126f trato geniturinário 126 126f mecanismos de ação 122 124t farmacologia clínica dos 126129 aplicações terapêuticas dos 126129 cardiovasculares 127 gastrintestinal 127 128t intoxicação colinérgica 128129 oftalmológica 126127 127t respiratória 123f 127 sistema nervoso central 126 urinária 127128 128t contraindicações 129 efeitos adversos dos 129 para asma 342344 343f Ver também fármacos específicos descoberta dos 342 mecanismos de ação dos 342343 343f preparações disponíveis 353t usos clínicos dos 343344 349 para parkinsonismo 481 481t 487t química e farmacocinética dos 121122 122f 123f Bloqueadores do receptor de angiotensina BRA no sistema reninaangiotensina 298299 nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 175t 185 188t 189t para insuficiência cardíaca 221t crônica 219 preparações disponíveis 223t Bloqueadores dos canais de cálcio interações medicamentosas dos 1123t na contração do músculo liso 192193 193f para angina de peito 191 199203 206t canais de cálcio ativados por voltagem 199t descoberta e história dos 199200 farmacodinâmica dos 200t 201202 mecanismos dos efeitos clínicos dos 202 nitratos com 205 205t preparações disponíveis 208t química e farmacocinética dos 200 200f 200t toxicidade dos 202 uso clínico dos 202203 para arritmia 241242 247t diltiazem 235t 236t 241242 247t verapamil 235t 236t 241242 247t para hipertensão 175t 183 189t para insuficiência cardíaca crônica 219 para profilaxia da enxaqueca 285 preparações disponíveis 247t tratamento da intoxicação por 1007t 1009 Bloqueadores ganglionares Ver também tipos específicos aplicações clínicas dos 131 131t farmacodinâmica dos 130 farmacologia dos 130131 na resposta cardiovascular à fenilefrina 141 144f para hipertensão 177 189t preparações disponíveis 132t química e farmacocinética dos 130 130f toxicidade dos 131 131t βbloqueadores Ver Fármacos antagonistas de receptor β Bloqueio cardíaco 230232 231f233f Bloqueio de ramo nodal 230232 231f233f Bloqueio de WolffChaikoff 664f 665 Bloqueio do nódulo AV 230232 231f Boceprevir para hepatite C 856t 859860 Bócio atóxico 676 multinodular tóxico 675 uninodular tóxico 675 Bomba de sódio 211f 214 226 Bopindolol 162 Ver também Fármacos antagonistas de receptor β Bortezomibe para mieloma múltiplo 941 Bosentana 304305 306q 310t Ver também Endotelinas inibidores para insuficiência cardíaca 217 Bosutinibe 936 Botânicos Ver Ervas medicinais Botulismo antitoxina heptavalente equina tipos AG 1138t Botulismo imunoglobulina para 1138t Brentuximabe vedotina 961962 Brimonidina 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos para acne 1043 Brinzolamida 255256 255t 267t para glaucoma 255 Brivaracetam 407 417 Bromocriptina 150t 286289 291t Ver também Alcaloides do esporão de centeio Fármacos simpaticomiméticos como agonistas da dopamina 655656 para diabetes melito 741 744t para doença de Parkinson 478 487t para hiperprolactinemia 289 Broncodilatadores Ver também tipos específicos para asma 348349 Brugia malaii citrato de dietilcarbamazina para 910911 Brugia timori citrato de dietilcarbamazina para 910911 Bucindolol 162 Budesonida Ver também Corticosteroides inalados aerossol para asma 344345 352t para doença inflamatória intestinal 1073 Bumetanida para diurese 257259 257t 258t 267t Bupivacaína 442t 443t 451 453t Ver também Anestésicos locais cardiotoxicidade da 441q 449 ressuscitação com lipídeos para reversão de 449 450q desenvolvimento histórico da 441q Buprenorfina ações mistas dos receptores de 546547 549t para adição por opioides 558 565t Bupropiona intoxicaçãosuperdosagem de tratamento da 1008 tratamento das convulsões na 1001 1012 para abuso de nicotina 561 para depressão 528t farmacocinética da 518t 519 ÍNDiCe 1153 farmacodinâmica da 520t 521 farmacologia clínica da efeitos adversos da 525 interações medicamentosas da 526t 527 preparações disponíveis 529t química da 516517 517f Buspirona 282 371 379t 382t Ver também Serotonina 5HT agonistas do receptor Busserrelina 652654 715 Bussulfano 923f Ver também Agentes alquilantes Butabarbital 382t Ver também Barbitúricos Butenafina 1037 Butirilcolinesterase BCHE 68 inibidores de colinesterase nas 107 polimorfismos genéticos nas 67t 68 Butirofenona derivados da para psicose 494 494t 507t Butirofenonas 490502 492f 507t Ver também Agentes antipsicóticos estrutura de 492f propriedades antieméticas das 1070 Butorfanol ações mistas do receptor de 547 Butoxamina 163 Ver também Fármacos antagonistas de receptor β C C6 130131 130f Ver também Bloqueadores ganglionares Cabazitaxel 933 Cabergolina 655656 656f Ver também Agonistas da dopamina Alcaloides do esporão de centeio para hiperprolactinemia 289 Cadeias paravertebrais 88 Cádmio 985 Cafeína ações diuréticas da 257 em agentes de venda livre 1092t estrutura da 341f para asma 341342 Cainato receptores no sistema nervoso central 363 Calcimiméticos na homeostasia óssea 756 para hiperparatireoidismo 759 Cálcio na atividade elétrica da membrana 225226 226f na homeostasia óssea 747 748f níveis séricos anormais de hipercalcemia 757758 hipocalcemia 758759 para hiperfosfatemia 759 para hipocalcemia 758 para o osso 764t 765t para oxalúria entérica 764 Calcipotrieno 764t Ver também Vitamina D para homeostasia óssea 751 751t para psoríase 1033 1043 1051 Calcipotriol para homeostasia óssea 751 751t Calcitonina na homeostasia óssea 748 749f 753 para doença de Paget do osso 763 para hipercalcemia 757 764t para osteoporose 762 764t Calcitriol para doença renal crônica 760 para homeostasia óssea 764t Ver também Vitamina D para psoríase 1033 1043 1051 para raquitismo hereditário resistente à vitamina D 762763 para pseudodeficiência de vitamina D 762 Cálculos de oxalato de cálcio 764 renais por diuréticos poupadores de potássio 262 por inibidores da anidrase carbônica 255t 256 Cálculos biliares terapia com ácidos biliares 10771078 1080t 1081t Calicreína inibidores da 311t Calicreínas 299 Camptotecinas 932t 934 Canabinoides 556t 557558 ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558559 560f propriedades antieméticas dos 1071 1080t Canagliflozina 256257 267t 268t para diabetes melito 740 744t Canais de cálcio ativados por voltagem 199t Canais de cloreto CFTR 244q na fibrose cística 245 versatilidade do complexo receptor de GABA nos 374 374f 376q Canais de cloreto fármacos de para arritmia 244 preparações disponíveis 247t Canais de potássio 225 Canais de sódio 226 estado antiarrítmico e uso dependente de bloqueio de 232 234f no potencial de ação cardíaco 227228 227f potencial de repouso do 228 228f Canais de sódio bloqueadores dos para angina de peito 203204 207t 208t Canais de sódio bloqueadores dos para arritmia 233239 235t 236t 246t classe 1A disopiramida 235t 236237 236t 246t procainamida 233235 235t 236t 246t quinidina 235236 235t 236t 246t classe 1B lidocaína 235t 236t 237238 237f 246t mexiletina 235t 236t 238 246t classe 1C flecainida 235t 236t 238 246t moricizina 235t 236t 239 246t propafenona 235t 236t 238239 246t preparações disponíveis 247t Canais dependentes de ligante 2829 29f no sistema nervoso central 357 357f Canais dependentes de voltagem 29 Ver também tipos específicos no sistema nervoso central 357 357f Canais epiteliais de sódio 253 253f Canais iônicos Ver também tipos específicos alvos de novos analgésicos e 538q dependente de ligante 2829 29f dependente de voltagem 29 na adição 553 554f 556t no sistema nervoso central 357358 357f toxinas naturais para 358q 358t Canal epitelial de sódio CENa 253 253f Canamicina 804805 para tuberculose 820 Canaquinumabe 632 962 966 Câncer quimioterapia do 918945 Ver também fármacos específicos adjuvante 920 agentes alquilantes 922927 agentes antimicrobianos 767 767f antibióticos antitumorais antraciclinas 932t 934935 bleomicina 932t 935 mitomicina 932t 935 antimetabólitos 927931 Ver também Antimetabólitos asparaginase 938939 associações medicamentosas na 921922 cinética do ciclo celular e efeito anticâncer na 920921 920f 921f 921t dermatológica alitretinoína 1050 bexaroteno 1050 romidepsina 10501051 vismodegibe 10501051 vorinostate 10501051 dosagem de fatores na 922 farmacologia clínica da 939944 câncer de cérebro 944 câncer de mama estágios I e II 941942 estágios III e IV 942 câncer de ovário 943 câncer de próstata 942 1154 ÍNDiCe câncer de testículo 944 fundamentos da 939 leucemia aguda adulto 939 infância 939 leucemia crônica linfocítica 940 mieloide 939940 linfoma de Hodgkin 940 não Hodgkin 940941 melanoma maligno 944 mieloma múltiplo 941 neoplasias gastrintestinais 942943 neoplasias secundárias 944 fármacos de produção natural 931934 932t alcaloides da vinca 931933 932t camptotecinas 932t 934 epidofilotoxinas 932t 934 taxanos e outros fármacos antimicrotúbulos 932t 933934 imatinibe e outros inibidores da tirosinacinase 936 937t indução primária 919 inibidores do receptor do fator de crescimento 936938 937t neoadjuvante 919920 resistência medicamentosa na 922 Câncer Ver também tipos específicos causas de 918919 epidemiologia do 918 modalidades de tratamento para 919920 por contraceptivos hormonais femininos 711 Câncer de cérebro quimioterapia para 944 Câncer de mama por contraceptivos hormonais femininos 711 quimioterapia para estágios I e II 941942 estágios III e IV 942 Câncer de ovário quimioterapia para 943 Câncer de próstata tratamento do agonistas do hormônio liberador das gonadotrofinas 653654 degarrelix e abarrelix 655 quimioterapia 942 supressão androgênica 719 719f 721t Câncer testicular quimioterapia para 944 Candesartana em peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 185 para insuficiência cardíaca 217 Canetas injetoras portáteis de insulina 730 Canglifozina 256257 267t Capa κ receptores opioides 531 532t Capecitabina 928t 929 dihidropirimidina desidrogenase na 78t 80 Capreomicina para tuberculose 816t 820 Capromabe pendetida 962 Capsaícina 96 Capsaícina receptores de TRPV1 TRPA1 538q Captopril no sistema reninaangiotensina 298 nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 175t 184185 188t para insuficiência cardíaca 217 Carbacol 107 107f 119t Carbamazepina 508t interações medicamentosas da 1123t1124t para convulsões 401f 402403 418t para transtorno bipolar 507 508t Carbapenêmicos 770f 781 785t Carbaril 113 113f Carbidopa 474f 487t Ver também Parkinsonismo Carbidopalevodopa para parkinsonismo 474f 476 487t Carbimazol 670671 671f Carbonato de cálcio ações antiácidas do 1054 Carboplatina 925927 926t Carboprosta trometamina estrutura de 325f para aborto 324325 Carboximaltose férrica para anemia ferropriva 572 581t Carboxipenicilinas 775 Ver também Penicilinas Cardiopatia isquêmica antagonistas de receptor β para 163164 163f 164f epidemiologia da 191 Cardioversordesfibrilador implantável CDI para arritmias cardíacas 242q Cardo mariano Silibum marianum 11001101 Carfilzomibe para mieloma múltiplo 941 Cariprazina 494 Carmustina BCNU 923f 924 Carperitida ANP nos rins 254 Carperitida 303 Ver também Peptídeos natriuréticos nos peptídeos vasoativos 310t para insuficiência cardíaca 217 Carprofeno 625 Carteolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β para hipertensão 179 Carvão ativado 1006 Carvedilol 156 160t 162163 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β constantes de dissociação e enantiômeros do 4 4t para hipertensão 179180 para insuficiência cardíaca 218 219 221t Cáscara 1064 Cascata da coagulação 585587 585f complexo de fatorVIIa tecidual na 585587 586f fibrinólise na 587 587f fundamentos da 585 586f 586t Cascavel hiperimunoglobulina para 960 Caspofungina 831 833t Catárticos para eliminação de toxinas 1006 Catecolaminas Ver também tipos específicos biossíntese das 92 94f endógenas 142t 143f 144145 metabolismo das 9496 95f CatecolOmetiltransferase COMT 139 metabolismo das catecolaminas por 95f CatecolOmetiltransferase COMT inibidores da para parkinsonismo 479480 487t Catumaxomabe 960961 CB1 receptores cerebrais 365t 368 Cefalosporinas 770f 776780 785t dosagem das 777t efeitos adversos das 779780 para estafilococos resistentes à meticilina 776f 777t 779 preparações disponíveis 786t primeira geração 776778 776f 777t quarta geração 776f 777t 779 química e estrutura das 770f 776 776f segunda geração 776f 777t 778 terceira geração 776f 777t 778779 Cefamicina 778 Celecoxibe 621t 623 Celiprolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β Células apresentadoras de antígeno APC 947 948f albendazol 908910 909t bitionol 909t 910 citrato de dietilcarbazina 909t 910911 ivermectina 909t 911912 mebendazol 909t 912 metrifonato 909t 912913 niclosamida 909t 913 oxamniquina 909t 913914 pamoato de pirantel 909t 915916 piperazina 909t 914 praziquantel 909t 914915 preparações disponíveis 909t 916 tiabendazol 909t 916 Células intercaladas 253 253f Células marcapasso 225f 227 Células principais 253 253f Células semelhantes à enterocromafins 1053 1053f Célulastronco do sangue periférico CTSP 578580 579f Certolizumabe para distúrbios reumáticos 629630 630f para doença inflamatória intestinal 10751076 1075t Cestódeos medicamentos Ver também Fármacos antihelmínticos praziquantel 914 ÍNDiCe 1155 Cetamina abuso de 556t 557 para analgesia nos canais iônicos 538q para anestesia 431f 431t 436437 para depressão 514 receptores ionotrópicos na 562 enantiômeros de 4 4t Cetanserina 285286 290t Cetirizina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor H1 Cetoacidose diabética 724 insulina para 731 Cetoconazol ação antagonista adrenocortical do 692f 693 como antiandrogênios 719720 719f como antifúngico 829f 829t 830 833t dermatológico tópico 1037 tópico 832 833t Cetoconazol 692f 693 metirapona 692f 693 mifepristona RU486 693694 mitotano 692f 694 trilostano 693 Cetolídeos 794 797t 798t Cetonas inalantes receptores ionotrópicos nas 562 Cetoprofeno 621t 624 Cetorolaco 621t 634 Cetrorrelix 654655 Cetuximabe 936938 937t 961 Cevimelina 119t CFTR gene 244q CFTR mutações do 244q CHOP para linfoma não Hodgkin 940 Choque séptico inibidores de óxido nítrico para 332333 333t Chumbo 987991 epidemiologia do 987 farmacocinética do 987988 988t farmacodinâmica do 988990 intoxicação por chumbo inorgânico 988t 990 intoxicação por chumbo orgânico 990 quelação para 995 1000 tratamento da intoxicação por chumbo inorgânico 990991 intoxicação por chumbo orgânico 991 Cianeto tratamento da intoxicação por 1007t 1010 1010t Cianeto de hidrogênio tratamento da intoxicação por 1007t 1010 1010t Cianocobalamina para deficiência de vitamina B12 572 574 581t Ciclesonida para asma 344 Ciclo menstrual 696 697f Ciclo sonodespertar receptores de melatonina no 372q Ciclobenzaprina 469t Ciclodienos 978979 978t 981f Ciclofosfamida 922927 923f Ver também Agentes alquilantes ações antirreumáticas da 626 metabolismo da 924 925f para imunossupressão 957 Ciclopentolato 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos Ciclopirox olamina dermatológica tópica 1037 Cicloplegia por atropina 124125 124f Ciclospasmo 101q Ciclosporina ciclosporina A CSA ações antirreumáticas da 626627 interações medicamentosas da 1125t para imunossupressão 955 Ciclosserina 773f 784 para tuberculose 816t 820 Cicloxigenases 314316 315f Cidofovir para citomegalovírus 840t 841842 Cilastatina 781 Cilostazol 597 para doença arterial periférica e claudicação intermitente 206 Cimetidina 278 290t 10541056 Ver também Antagonistas do receptor de H2 interações medicamentosas da 1124t Cinacalceto na homeostasia óssea 756 para hiperparatireoidismo 759 764t Cinases do receptor acoplado à proteína G GRKs 31 32f dessensibilização por 137 Cinchonismo 893 Cinetose antagonistas do receptor de H1 para 278 bloqueadores de receptores muscarínicos para 126 Cinina inibidores da 301302 309t nos peptídeos vasoativos 309t preparações disponíveis 311t Cininacalicreína sistema 299300 300f fármacos que afetam o 301302 309t Cininas 299301 biossíntese das calicreínas na 299 300f cininogênios na 299300 300f efeitos fisiológico e patológico das na inflamação e dor 301 nas glândulas endócrinas e exócrinas 300301 no angioedema hereditário 301 no sistema cardiovascular 300 formação e metabolismo das 300 300f Cininase II na biossíntese da angiotensina 296297 297f Cininogênios 299300 Ciproeptadina 285 Ciprofloxacino para tuberculose 816t Ciproterenona acetato de 719f 720 para contracepção em homens 721 Cirrose hepática diuréticos para 265 Cirurgia náuseas e vômitos após antagonistas do receptor de 5HT3 para 1069 1080t 1081t Cirurgia de emergência por traumatismo relaxantes musculares para 455 471 Cisaprida 285 interações medicamentosas da 1124t1125t Cisatracúrio Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares farmacocinética do 458 propriedades do 459t 469t Cisplatina 925927 926t Cisticercose praziquantel para 914 Citalopram 528t Ver também Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS intoxicação por tratamento da 1008 Citarabina araC para imunossupressão 928t 929930 958 Citisina para abuso de nicotina 561 565t Citocinas 964966 965t inibidores 966 receptores 28 29f Citocinas quimiotáticas quimiocinas 947 Citocromo P450 oxidorredutase POR CYP 58 60t61t Citomegalovírus CMV agentes contra 839842 cidofovir 840t 841842 foscarnete 840t 841 fundamentos do 839840 ganciclovir 840841 840t imunoglobulina para citomegalovírus 1138t valganciclovir 840t 841 Citopenia agentes 567583 agentes para anemia 567576 581t583t fatores de crescimento hematopoiéticos 576581 582t preparações disponíveis 583t Cladribina 928t 931 Claritromicina 792f 793 797t Claudicação intermitente 205206 208t Clevidipino para hipertensão 183 Clindamicina 794 797t 798t para acne 1036 para malária 890t 897 Clobazam para convulsões 414 418t Clofazimina 823 Clomifeno 699f 713 714f 715716 Clonazepam 382t Ver também Benzodiazepínicos para convulsões 413414 418t para síndrome das pernas inquietas 486 1156 ÍNDiCe Clonidina 145 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos para hipertensão 175t 17177 para tiques 485 487t Clonorquíase praziquantel para 914 Clopidogrel CYP2C19 no metabolismo de 78t 80 efeitos antiplaquetários do 596 para doença arterial periférica e claudicação intermitente 206 Clorambucila 922927 923f Ver também Agentes alquilantes Cloranfenicol 795796 797t interações medicamentosas do 1124t Clorazepato 382t Ver também Benzodiazepínicos Clorazepato dipotássico para convulsões 414 Clordiazepóxido 382t Ver também Benzodiazepínicos estrutura do 370f para abstinência do etanol aguda 394t Cloreto Cl na atividade elétrica da membrana 225226 226f Cloreto de amônia para intoxicação por metanfetaminas 1 19 Cloreto de benzalcônio 869 Clorexidina 867t 868 Clorfeniramina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 Cloro 869 2clorodesoxiadenosina cladribina 928t 931 Clorofenotano DDT 978979 978t 981f Clorofenoxi herbicidas 980981 981f Clorofórmio 977978 metil 977978 Cloroprocaína 451 453t Ver também Anestésicos locais Cloroquina 626 887891 889t ação antimalárica e resistência à 887 contraindicações e cuidados com 891 efeitos adversos da 890891 para malária 887891 889t 890t química e farmacocinética da 887 888f usos clínicos da abscesso hepático amebiano 890 quimioprofilaxia 889t 890 tratamento 889890 889t 890t Clorotiazida 259260 259f 267t Clorotrianiseno 699 699f Ver também Estrogênios Clorpromazina 156 Ver também Agentes antipsicóticos para psicose 492f 493494 494t 507t Clorpropamida 733735 734f 743t Ver também Sulfonilureias Clortalidona 259260 259f 267t Clostridium difficile tratamento e antissepsia para 865 872 Clotridrato de colesevelam para diabetes melito 741 744t Clotrimazol dermatológico 1037 tópico 832 Clotrimazoldipropionato de betametasona creme 1037 Clozapina 493f 494 507t Club drugs drogas de festa 563 Coagulação estrogênios na 701 mecanismos da 584585 Coagulação intravascular disseminada CID 587 Cobicistate 847 Cobra coral antiveneno 1139t hiperimunoglobulina 960 Cocaína 139f 442t 451 453t Ver também Anestésicos locais abuso de 556t 557 adição à 552 566 desenvolvimento histórico da 441q ligação a aminas biogênicas 562563 563f no NET 93 no transportador de dopamina 562563 563f usos clínicos da 147 Codeína 545546 549t Ver também Agonistas opioides antitussígeno 547 549t ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558 560f atividade do CYP2D6 no metabolismo de 78t 7980 Codificação de polimorfismos de nucleotídeo único cSNPs 75t Coeficiente de partição lipídicaaquosa 8 Coeficiente de partição sanguegás 424 425f 425t Coenzima Q10 11031104 Cogumelos intoxicação por bloqueadores de receptores muscarínicos para 129 tipos de 129 Colchicina interações medicamentosas da 1125t Colecalciferol Ver também Vitamina D para homeostasia óssea 764t Colecistocinina CCQ 92t Colesevelam 613 616t para diarreia 1065 Colesteril ésteres 602 Colesterol diretrizes atuais 605t Colesterol na membrana celular 826 Colesterol αhidroxilase 607 Colestipol 613 616t para diarreia 1065 Colestiramina 613 616t para diarreia 1065 Colina ésteres 107 107f 108f 108t Colina acetiltransferase ChAT 90 91f Colinoceptores 92 96 97t Ver também Receptores muscarínicos M Receptores nicotínicos N definição de 96 subtipos e características dos 105106 106t Colinoceptores estimulantes dos 105 Ver também Colinomiméticos Colinomiméticos 105120 Ver também tipos específicos classificação dos 105 espectro de ação dos 88f 101f 105107 106f 106t farmacologia clínica dos 115118 119t 120t toxicidade dos estimulantes muscarínicos de ação direta 117 estimulantes nicotínicos de ação direta 117118 inibidores da colinesterase 118 usos clínicos dos coração 117 intoxicação por fármaco antimuscarínico 117 junção neuromuscular 109f 116117 olhos 103f 116 sistema nervoso central 117 tratos GI e urinário 116 mecanismo de ação dos 91f 106f 107 Colinomiméticos de ação direta 107113 119t farmacodinâmica dos 106t 108113 efeitos sobre sistemas orgânicos 110113 110t 111f glândulas secretoras 112 junção neuromuscular 106t 109f 112113 olhos 110 sistema cardiovascular 99f 110111 110t 111f 196f sistema nervoso central 108f 112 sistema nervoso periférico 101f 108f 112 sistema respiratório 111 trato gastrintestinal 111112 trato geniturinário 112 mecanismos de ação 106t 108110 109f mecanismos de ação dos 91f 106f 107 preparações disponíveis 120t química e farmacocinética dos 107 107f 108f 108t Coma hiperosmolar não cetótico 724 Coma mixedematoso 673 Complexo de gliconato férrico de sódio para anemia ferropriva 572 581t Complexo de vitamina K epóxido redutase subunidade 1 VKORC1 efeitos poligênicos no 77t 79t 85 Complexo ferro sacarose para anemia ferropriva 572 581t Complexo histocompatibilidade principal MHC moléculas 947950 948f ÍNDiCe 1157 Complexo tecidual do fator VIIa 585587 586f Composto 4880 272 Compostos de alcatrão dermatológicos 1046 Compostos de amônio quaternário 869 Compostos de bismuto coloidal para diarreia 1065 Compostos de chumbo 13 Compostos perfluorados PFC 983984 Concentração alveolar mínima CAM 425t 427 427q Concentração bactericida mínima CBM 875 Concentração inibitória mínima CIM 771 875 Concentração inspirada 422423 Concentraçãoalvo 49 de fármacos específicos 43t44t Condições hipersecretórias inibidores da bomba de prótons para 1059 Condução cardíaca 224 225f Condutância 226 potássio na 227q Conflitos de interesse 1718 Conivaptana 302 658 660t nos peptídeos vasoativos 310t para diurese 263 268t para insuficiência cardíaca 220 Consciência na anestesia 427q Constantes de ionização 9 10t Conservantes 871 Contração do músculo liso fármacos bloqueadores do canal de cálcio na 192193 193f Contracepção hormonal em mulheres 708713 contracepção apenas com progestinas 712 contraceptivos de emergência de venda livre 1090t contraceptivos póscoito 712 712t contraindicações e cuidados com 712 efeitos adversos da 710711 efeitos benéficos da 712713 efeitos farmacológicos de 708710 fígado 709 funções endócrinas 709 mama 709 mecanismos de da 708 metabolismo de carboidratos 709 metabolismo lipídico 709 ovário 708 pele 709 sangue 709 sistema cardiovascular 709 sistema nervoso central 709 útero 708709 efeitos fisiológicos da 704t 705 705f 706t707t fórmulas de 706t707t 708 monofásico bifásico e trifásico 708 tipos de 708 usos clínicos da 710 Contraceptivo do dia seguinte 712 712t Contraceptivos orais 708713 efeitos benéficos dos 712713 efeitos fisiológicos dos 704t 705 705f 706t707t Contratilidade cardíaca 213 213f controle normal da 210 211f terapia de modulação para insuficiência cardíaca crônica na 220 Controle da ventilação bloqueadores neuromusculares para 465 Controle glicêmico para diabetes melito 731 732q Ver também Insulina Conus 358q Conversões para prescrições 1110 Convulsões bloqueadores neuromusculares para 465 Convulsões Ver também Epilepsia convulsões classificação das 396 397t convulsões generalizadas 414415 convulsões parciais focais 414 estudo de caso nas 396 420 fármacos para 396420 por antipsicóticos 501 Convulsões atônicas 415 Ver também Convulsões Convulsões de ausência 415 Ver também Convulsões Convulsões de grande mal Ver Convulsões tônicoclônicas generalizadas Convulsões Convulsões generalizadas 414415 Ver também Fármacos antiepiléticos Convulsões farmacologia clínica do tratamento da epilepsia nas 415416 fármacos anticonvulsivantes para 411413 ácido valproico e valproato de sódio 401f 412413 419t etossuximida 218t 411 fensuximida e metsuximida 412 oxazolidinedionas 413 Convulsões parciais complexas 414 farmacologia clínica do tratamento da epilepsia nas 415 fármacos anticonvulsivantes para 400411 simples 414 Convulsões tônicoclônicas generalizadas 414 415 Ver também Convulsões farmacologia clínica das 415 fármacos anticonvulsivantes para 401411 Ver também Fármacos antiepiléticos Coreia 472 doença de Huntington 483484 484f 487t hereditária benigna 48a Córtex suprarrenal angiotensina II no 297 Corticosteroides na síntese de eicosanoides 323 para artrite reumatoide 633 para asma 344345 352t usos clínicos dos 349350 para gota 638 para imunossupressão 954955 954t propriedades antieméticas dos 1069 Corticosteroides inalados aerossol para asma 344345 352t preparações disponíveis 353t usos clínicos dos 349350 Corticosteroides sintéticos 686692 androgênios suprarrenais 692 farmacocinética dos 683f 686 686t farmacodinâmica dos 686 686t farmacologia clínica dos 686691 contraindicações e cuidados na 690 crônica doença de Addison 686687maturação pulmonar fetal 688 distúrbios não suprarrenais 688689 689t hipo e hiperfunção adrenocortical aldosteronismo 687688 hiperplasia suprarrenal congênita 687 síndrome de Chrousos 687 síndrome de Cushing 687 insuficiência adrenocortical aguda 687 seleção e dosagem do medicamento no 690691 toxicidade na 689690 usos diagnósticos na 688 mineralocorticoides aldosterona 691 desoxicorticosterona 691692 fludrocortisona 692 preparações disponíveis 695t Corticosteroides tópicos 10441046 1045t 1046t dermatológicos 10441046 1045t 1046t efeitos adversos dos 1046 para psoríase 1033 1051 química e farmacocinética dos 10441046 1045t Cortisol 681685 695t Ver também Glicocorticoides naturais Cortisona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos Cotransmissores 90 autônomos 90 em nervos colinérgicos e adrenérgicos 92t 96 Cotransportador 2 de sódioglicose SGLT2 250 251f Cotransportador 2 de sódioglicose SGLT2 inibidores do 256257 267t 268t 740 744t Cotransportadores de Na e Cl NCC 252 252f Cotransportadores de NaK2Cl NKCC2 ou NK2CL 252 252f 1158 ÍNDiCe COX1 314315 315f COX2 314315 315f Cretinismo 667 672t Crioablação para arritmias cardíacas 242q Crioprecipitado 599 Criptosporidium parvum nitazoxanida para 903 Crofelêmer 1064 para arritmia 244 Cromoglicato dissódico 275 para asma 345 350 352t para rinoconjuntivite alérgica 345 Crotamitona ação ectoparasiticida da 1040 Cuidados anestésicos monitorados CAM 422q Cuidados de saúde alternativos história dos 3 Cura radical 886 Curva concentraçãotempo no sangue 47 47f Curvas concentraçãoefeito ligação dos agonistas ao receptor 21 22f Curvas doseefeito quantais 3637 36f Curvas doseresposta formato das 35f 36 relações graduadas nas 3536 35f Custo das prescrições 1116 1116q CYP2B6 62t 63f 66t 68 CYP2C9 62t 63f 66t 67 efeitos poligênicos no 77t 79t 85 CYP2D6 62t 63f 65 66t67t farmacogenômica do 7580 76t 78t CYP2C19 62t 63f 65 66t farmacogenômica do 76t 78t 80 CYP3A5 63f 67t 68 D D3 para homeostasia óssea 764t Dabrafenibe para melanoma 944 1050 Dacarbazina 925 926t Dacilizumabe 962 Dados ausência de 15 Dalbavancina 782 785t Dalteparina 587590 588f Ver também Heparina Danazol 714 Dantroleno ações espasmolíticas do 466f 467468 469t para hipertermia maligna 429 468 Dapagliflozina 256257 267t 268t para diabetes melito 740 744t Dapsona 822 para acne 10361037 Daptomicina 783 783f 784f 785t Darbepoietina alfa 577578 577t 582t Darifenacina 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 128 Darunavir 843t 852 Dasatinibe 936 Datura 121 Ver também Atropina Bloqueadores de receptores muscarínicos Daunorrubicina 932t 934935 DDT clorofenotano 978979 978t 981f Debrisoquina 177 Debrisoquina esparteína oxidação da 65 Decongestionantes de venda livre sistêmicos 1090t tópicos 1089t Defeito de ligação à apolipoproteína B100 familiar 605t 607 Defeito de StuartPrower 598t Defeitos do tubo neural suplementos de ácido fólico e 573f 575q Deferasirox para sobrecarga de ferro 572 581t para intoxicação por ferro aguda 572 para sobrecarga de ferro 572 581t Deficiência de ácido fólico 574 576 582t Deficiência de hormônio de crescimento 646647 estudo de caso na 643 662 Degarrelix 654655 Degeneração macular relacionada à idade no idoso fármacos para 1030 com doença de Alzheimer e hipertensão 1024 1032 Delavirdina 843t 849 Delirium tremens 388 sedativoshipnóticos para 379 tratamento do 391 Denosumabe 963 na homeostasia óssea 755 para osteoporose 750 754q 762 764t Dependência física 553555 abstinência 554555 sedativoshipnóticos para 379 álcool etanol 384 388 benzodiazepínicos 561 definição da 531 537 farmacologia clínica da 564 opioides 537 542 543 sedativoshipnóticos 377 tolerância na 553554 Depressão bipolar aguda antipsicóticos para 498 fisiopatologia da 511514 fatores neuroendócrinos na 514 hipótese monoaminérgica 511 512514 513f hipótese neurotrófica 511512 511f integração de hipóteses na 514 por contraceptivos hormonais femininos 711 recorrente lítio para 505 transtorno depressivo maior 505 510514 Ver também Transtorno depressivo maior TDM unipolar antipsicóticos para 498 Depressão medular na anestesia geral 428 Depressivos respiratórios sedativoshipnóticos 377 Depuração Cl 4246 Ver também fármacos específicos eliminação dependente de fluxo no 46 eliminação limitada pela capacidade no 4546 indicações iniciais da 54 na concentraçãoalvo 52 para interpretação da medidas de concentração de fármacos 53 revisão de estimativas individuais de 54 sistêmica total 45 taxa de eliminação na 45 Derivados imunomoduladores da talidomida IMiDs 956957 Descoberta de fármacos 1112 12f Descontaminação 867t de pacientes intoxicados 10051006 Desempenho cardíaco 213 213f Desenho racional do fármaco 4 Desenvolvimento de novos fármacos 11 12f Desenvolvimento e regulação de fármacos 1018 avaliação humana no 1318 conflitos de interesses no 1718 diretrizes para 13 ensaios clínicos no fatores de confusão no 1415 IND e NDA 1517 fármacosórfãos e doenças raras no 18 Food and Drug Administration no 15 legislação no 15 16t reações adversas aos fármacos no 18 tipos de evidências no 14q15q avanços no 10 descoberta de fármacos no 1112 12f desenvolvimento de novos fármacos no 11 12f testes de segurança e toxicidade préclínicos no 13 13t triagem de fármacos no 1213 Desenvolvimento fetal períodos críticos do 1015 1015f Desequilíbrio de ligação 75t Desferasirox 998 Desferroxamina 996f 998 Desflurano 422430 Ver também Anestésicos inalados estrutura do 424f propriedades do 425t Desgaste 476 Desidroemetina para amebíase 899t 901 Desidroepiandrosterona sulfato de DHEAS 716 Desinfecção 867t Desinfetantes e antissépticos 867871 água superoxidada 870 álcoois 867t 868 aldeídos 869970 clorexidina 867t 868 compostos de amônio quaternário 869 ÍNDiCe 1159 compostos de peroxigênio 870871 definições de 867t fundamentos 867868 halogênios cloro 869 fenol 869 iodo 868 iodóforos 868869 metais pesados 871 preparações disponíveis 872t conservantes 871 Desloratadina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 Desmetildiazepam 370f Desmopressina 657658 660t estrutura da 657f para diurese 262 Desnervação hipersensibilidade 100 Desogestrel 703704 704t 705f Ver também Progestinas Desoxicitidina análogos da citarabina 928t 929930 gencitabina 928t 930 Desoxicorticosterona DOC 691692 Dessensibilização 31 32f da membrana por relaxantes musculares 460f 461 de adrenoceptores 137 heterológa 137 homológa 137 por cinase do receptor acoplado à proteína G 137 Desvenlafaxina 528t Ver também Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina IRSN Detemir 723733 743t Ver também Insulina Determinação da concentração do fármaco interpretação da depuração na 53 história da dosagem na 53 horário das amostras para determinação de 5354 indicações iniciais na 54 revisão das estimativas individuais da 54 volume de distribuição na 54 nos efeitos farmacológicos 20 2126 Ver também Dose nos efeitos farmacológicos Dexametasona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos propriedades antieméticas da 1069 Dexametasona teste de supressão com 688 Dexfenfluramina 283 Dexlansoprazol 10561060 Ver também Inibidores da bomba de prótons IBP Dexmedetomidina 145 150 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos para anestesia 431t 437438 Dexrazoxana 935 Dextrometorfano abuso de 557 antussígeno 547 549t dfenilalanina derivados 735736 736f 743t Diabetes insípido diuréticos para 266 nefrogênico por antagonistas do ADH 263 por lítio 506 Diabetes melito definição do 723 tipos de gestacional 724 outros 723 tipo 1 723724 tipo 2 724 Diabetes melito tratamento do agentes antidiabéticos orais 733742 743t744t Ver também Agentes antidiabéticos orais controle glicêmico 731 732q glucagon 742 insulina 723733 724t 743t Ver também Insulina Diacetilmonoxima DAM 128129 Diacilglicerol DAG 3334 33f 134f 135 135t Diálise para intoxicação 1005t 1006 Diálise peritonial para intoxicação 1005t 1006 Diarreia 1065 1088t Ver também Agentes antidiarreicos Diasterômeros 4 4t Diazepam 382t Ver também Benzodiazepínicos ações espasmolíticas do 466 466f 469t estrutura do 370f para abstinência de etanol aguda 394t para convulsões 413414 418t Diazóxido para hipertensão 182183 188t Dibenzofuranos policlorados PCDFs 983 Dibenzometanos em filtros solares 1041 Dibenzopdioxinas policlorados PCDDs dioxinas 983 Dibucaína número da 458 Diciclomina para síndrome do intestino irritável 1066 Diclegis 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 Diclofenaco 620f 621t 623 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE para ceratose actínica 1048 Didanosina 843t 845847 846f Dieta no metabolismo dos fármacos 69 Dietilcarbazina citrato de 909t 910911 Dietilestilbestrol 699 699f Ver também Estrogênios Difenidramina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 propriedades antieméticas da 1070 Difenilidantoína 400402 Ver também Fenitoína Difenilmetano laxantes derivados do 1064 Difenoxilato 546 Ver também Agonistas opioides para diarreia 1065 Difenoxina 546 Ver também Agonistas opioides Diferença de pressão parcial alveolarvenosa 425426 426f Difillobothrium latum niclosamida para 913 praziquantel para 915 Diflunisal 621t 623 Difteria vacinas contra antitoxina diftérica equina 1138t difteria tétano pertússis acelular DTaP 1134t tétano difteria pertússis Tdap 1136t tétanodifteria Td DT 1136t Difusão aquosa 78 8f lipídica 8 8f Digitálicos para insuficiência cardíaca 214216 215f 215t crônica 219220 interações medicamentosas dos 1126t preparações disponíveis 223t Digoxina interações medicamentosas da 1126t mecanismos de ação da 210 para insuficiência cardíaca 221t crônica 219220 toxicidade da 220 tratamento da intoxicação por 1007t 10101011 Digoxina imune fab 220 Dihidroartemisinina para malária 891892 Dihidroartemisininapiperaquina para malária 891 891t Dihidrocodeína 545546 549t Ver também Agonistas opioides Dihidroergotamina 156 Dihidropiridinas Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio tipos específicos para angina de peito 191 199203 206t Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio Bloqueadores dos canais de cálcio para angina de peito para hipertensão 175t 183 Dihidropirimidina desidrogenase DPD DPID deficiência da 929 939 farmacogenômica da 76t 78t 80 Dihidrotestosterona síntese dA 716 Dihidroxifenilalanina DOPA 474f 125dihidroxivitamina D 125OH2D na homeostasia óssea 748 749f Diiodotirosina DIT 664 664f Dilatadores arteriais para insuficiência cardíaca 222t 1160 ÍNDiCe Diltiazem Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio em produto duplo 204205 205f para angina de peito 191 199203 206t Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio para angina de peito para arritmia 235t 236t 241242 247t para hipertensão 175t 183 Dimenidrinato propriedades antieméticas do 1070 Dimercaprol 23dimercaptopropanol VAL 996 996f para intoxicação por arsênio 992 para intoxicação por chumbo 990991 para intoxicação por mercúrio aguda 994 Dimerização 27 Dimetilbenzeno xileno 978 Dimetilfumarato DFMF 958 Dimetisterona 703704 704t 705f Ver também Progestinas Dinitrato de isossorbida para angina de peito 191 193199 199t 206t para insuficiência cardíaca 222t Dinoprostona PGE2 PGF2α 315 estrutura da 325f para aborto 324 para indução do trabalho de parto 326 para trabalho de parto 325326 Dinorfinas 532 532t Dioloxanida furoato de para amebíase 899t 900 900f Dióxido de enxofre 974t 975 Dioxinas 983 Dipeptidil peptidase4 DPP4 inibidores da 740 744t Dipiridamol 596597 ações vasodilatadoras do 203q Direito de prescrever 1114 1114q Disbetalipoproteínemia familiar 605t 606 Discinesia induzida por medicamento 485 por levodopa 476 tardia 485 por antipsicóticos 501 Disforia 538 Disfunção endócrina no metabolismo de medicamentos 71 Disfunção erétil antagonistas de αreceptores para 158 fármacos para 197q 208t Disfunção ventricular esquerda fibrilação atrial com 224 248 Dislipidemia 602617 aterogênese por 602 diretrizes sobre lipídeos no sangue 604 605t fármacos para hiperlipidemia 608615 616t Ver também Hiperlipidemia fármacos para hipercolesterolemias primárias colesterol αhidroxilase 607 defeito de ligação à apolipoproteína B100 familiar 605t 607 deficiência de HDL 607608 doença do depósito de ésteres de colesteril 605t 607 hipercolesterolemia autossômica recessiva 607 hipercolesterolemia familiar 605t 606607 607f hiperlipoproteinemia combinada familiar 605t 607 hiperlipoproteinemia de Lpa 605t 607 mutações ABCG5 e ABCG8 607 mutações PCSK9 607 hiperlipoproteinemias 603608 605t 606t fisiopatologia das 603608 tratamento dietético 608 hipertrigliceridemias primárias 605606 606t lipoproteínas no 602 Dismenorreia estrogênios para 702 Dismorfogênese por antipsicóticos na gravidez 502 Disopiramida para arritmia 235t 236237 236t 246t Dispepsia não ulcerosa antagonistas do receptor de H2 para 1056 inibidores da bomba de prótons para 1059 metoclopramida e domperidona para 1062 Dispositivos de infusão subcutânea contínua de insulina ISCI 730731 Disruptores endócrinos 984 Dissulfiram interações medicamentosas do 1126t para alcoolismo 392 394t 395t Distonia 472 485 aguda por antipsicóticos 500501 tardia 485 Distribuição do fármaco 7 Ver também fármacos específicos interações medicamentosas na 1118 modelos de 42 45f Distúrbios autoimunes Ver também tipos específicos terapia imunossupressora para 964 Distúrbios de movimento atetose e distonia 472 485 balismo 485 circuito funcional dos 473f coreia hereditária benigna 485 discinesias induzidas por fármaco 485 doença de Huntington 483484 484f 487t doença de Wilson 486 parkinsonismo 473482 Ver também Parkinsonismo síndrome das pernas inquietas 485486 tipos de 472473 tiques 472473 484485 487t tremor 472 483484 Distúrbios ginecológicos androgênios e esteroides anabólicos para 718 Distúrbios ovarianos 697 Distúrbios vestibulares antagonistas do receptor de H1 278 Diurese forçada para intoxicação 1006 Diurese salina para hipercalcemia 757 Diuréticos 249269 267t268t agonistas do hormônio antidiurético 262 antagonistas do hormônio antidiurético 263 268t antagonistas do receptor de adenosina A1 257 aquaréticos 251t 262 267t 268t combinações agentes de alça e tiazídicos 263264 poupadores de potássio com diuréticos de alça ou tiazídicos 264 poupadores de potássio com diuréticos de túbulo proximal 264 de alça 257259 257f 257t 258t 267t 268t farmacologia clínica dos 264266 estados edematosos 264266 cirrose hepática 265 doença renal e insuficiência renal 265 edema idiopático 265266 geral 264 insuficiência cardíaca 264265 estados não edematosos diabetes insípido 266 hipercalcemia 266 hipertensão 266 nefrolitíase 266 fundamentos dos 249 inibidores da anidrase carbônica 255256 255t 267t inibidores de cotransportadores 2 de sódio e glicose SGLT2 256257 267t 268t lesão renal aguda por 249 269 osmóticos 251t 262 267t 268t para hipertensão 171 172174 175t 187t mecanismos de ação e efeitos hemodinâmicos dos 173 toxicidade dos 174 usos dos 173174 175t para insuficiência cardíaca 209 217 221t 223 aguda 220 crônica 219 preparações disponíveis 223t poupadores de potássio 260262 260f 261t 267t com diuréticos de túbulo proximal 264 interações medicamentosas dos 1129t preparações disponíveis 268t ÍNDiCe 1161 preparações disponíveis 268t 269t tiazídicos 259260 Ver também Diuréticos tiazídicos transporte tubular renal e 249255 Diuréticos de alça 221t 257259 257f 257t 258t 267t Ver também Diuréticos com diuréticos poupadores de potássio 264 com diuréticos tiazídicos 263264 lesão renal por aguda 249 269 preparações disponíveis 268t Diuréticos mercuriais 257 Diuréticos poupadores de potássio 260262 260f 261t 267t combinações com diuréticos de alça ou tiazídicos 264 com diuréticos de túbulo proximal 264 interações medicamentosas dos 1129t preparações disponíveis 268t Diuréticos tiazídicos 221t 259260 259f 267t Ver também Diuréticos com diuréticos de alça 263264 com diuréticos poupadores de potássio 264 na homeostasia óssea 756 para hipercalciúria idiopática 763 para insuficiência cardíaca crônica 219 preparações disponíveis 268t Divisão somática do sistema nervoso autônomo 87 DNA guanina alquilação de 923 924f Dobutamina 137t 145 145f 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos estrutura da 145f para insuficiência cardíaca 216 222t aguda 220 para teste de estresse cardíaco 148 Docetaxel 932t 933 Docosanol para HSV e VZV 838t 839 Docusato 1063 Doença ácidopéptica 1052 agentes de redução de acidez intragástrica 10521060 1079t antagonistas do receptor H2 10541056 antiácidos 10531054 inibidores da bomba de prótons 10561060 secreção ácida na fisiologia de 10521053 1053f agentes protetores da mucosa análogos das prostaglandinas 10601061 compostos de bismuto 1061 mecanismos de 1060 sucralfato 1060 fármacos para doença ácidopéptica 10521061 1079t Doença arterial coronariana DAC angina de peito por 191 com hiperlipidemia tratamento da angina para 191 208 hipertensão e anestesia com 421 439 mixedema e 673 tratamento de 204 Doença arterial periférica DAP 205206 208t Doença da montanha aguda inibidores da anidrase carbônica para 255t 256 Doença de Addison corticosteroides para 686687 estudo de caso de 680 695 Doença de Alzheimer 10271029 1028f 1029t epidemiologia da 1027 mecanismos de 10271028 1028f prevenção e tratamento de 10281029 1029t Doença de Alzheimer fármacos para antipsicóticos 498 Ver também Agentes antipsicóticos com hipertensão e degeneração macular relacionada à idade 1024 1032 no idoso 10271029 1028f 1029t tacrina 117 Doença de Chagas fármacos para benzonidazol 901t 904 nifurimox 903t 904 Doença de Christmas 598599 598t Doença de Crohn desregulação de célula T auxiliar tipo 1 na 1075 tratamento da 1052 1083 Doença de Graves 674675 Ver também Hipertireoidismo neonatal 676 Doença de Huntington 483484 484f 487t Doença de Paget do osso 763764 Doença de Parkinson bloqueadores de receptores muscarínicos para 124t 126 481 Doença de Tangier 607608 Doença de von Willebrand 598t crioprecipitado para 598t 599 Doença de Wilson 486 Doença do refluxo gastresofágico DRGE antagonistas do receptor de H2 para 1055 inibidores da bomba de prótons para 1058 metoclopramida para 1062 Doença do sono Ver Tripanossomíase africana Doença do soro reações medicamentosas 951 952f 967 Doença dos rins policísticos autossômica dominante antagonistas do ADH para 263 Doença falciforme hidroxiureia e 568q Doença gastrintestinal fármacos para 10521083 1079t1080t Ver também tipos específicos análogo do peptídeo 2 semelhante ao glucagon para síndrome do intestino curto 1077 antidiarreicos 10651066 1079t antieméticos 10681071 1080t doença inflamatória intestinal 10711077 1080t doenças ácidopépticas 10521061 1079t estimuladores da motilidade gastrintestinal 10611063 1079t hemorragia de varizes 1078 1080t laxantes 10631065 1079t preparações disponíveis 1081t síndrome do intestino irritável 10661068 1079t suplementos de enzimas pancreáticas 1077 1080t terapia da ácidos biliares para cálculos biliares 10771078 1080t Doença hepática Ver também Hepatite tipos específicos no metabolismo de fármacos 71 71t Doença inflamatória intestinal DII fármacos para 10711077 1080t Ver também agentes específicos aminossalicilatos 10711073 1072f 1080t análogos da purina 1074 1080t glicocorticoides 1073 1080t metotrexato 1074 1080t pirâmide terapêutica para 1071 1071f terapia antiintegrina 10761077 terapia com fator de necrose antitumoral 10751076 1075t Doença pulmonar obstrutiva crônica DPOC bloqueadores de receptores muscarínicos para 123f 127 opioides para trauma com 531 551 tratamento de 351 Doença renal Ver também tipos específicos crônica 760761 diuréticos para 265 por diuréticos 249 269 Doença ulcerosa péptica antagonistas do receptor de H2 para 10551056 inibidores da bomba de prótons para 10581059 Doença vascular periférica antagonistas de αreceptor para 157 Doenças raras tratamento de 18 Dofetilida para arritmia 235t 236t 241 246t Dolasetrona estrutura química da 1067f propriedades antieméticas da 1069 Dolutegravir 843t 855 Domperidona atividade procinética do 10621063 Donepizila para doença de Alzheimer 1028 Dopamina DA 474 biossíntese da 94f estrutura da 140f funções da 92t 145 hipotalâmica 645 645t 1162 ÍNDiCe metabolismo da 95f na depressão 512513 513f no parkinsonismo 473 474f no sistema nervoso central 362f 364t 366 para insuficiência cardíaca 222t aguda 220 Dopamina agonistas do receptor de 150t D1 150t D2 150t para diabetes melito 741 744t para doença de Parkinson 147 477479 487t bromocriptina 478 487t efeitos adversos dos 478479 estratégias farmacológicas para 474 477 477f mecanismos de ação dos 477478 477f para psicose 495 pergolida 478 pramipexol 478 487t ropinrol 478 487t rotigotina 478 para prolactinemia 147 Dopamina receptor de 96 97t 135t 136137 474 495496 496f afinidades do 137 137t efeitos do 495496 496f na adição 553 555q 556f no sistema cardiovascular 142 no sistema nervoso central 366 Dopamina reforço de na adição 531532 Dopamina sistema mesolímbico na adição 553 Dopamina transportador de DAT SLC6A3 95q cocaína no 562563 563f na adição 553 554f 556t Dor cininas na 301 componentes da 540 medidas da 538 tratamento da 540 Ver também Opioides Doripeném 770f 781 785t Dorzolamida 255256 255t 267t para glaucoma 255 Dose Ver também medicamentos específicos área de superfície idade e peso no cálculo da 1022 1022t de ataque 45f 5051 51f de manutenção 50 50q 51f história da para interpretação da determinação da concentração do fármaco 53 nos efeitos farmacológicos 20 2126 acoplamento receptorefetor e receptores extras na 2123 22f agonistas parciais na 2425 25f antagonismo fisiológico na 2526 antagonismo químico na 25 antagonistas competitivos e irreversíveis na 2324 23f complexidade da 21 curvas concentraçãoefeito e ligação do receptor dos agonistas na 21 22f resposta clínica e 3539 em pacientes 3537 curvas quantais doseefeito na 3637 36f formato das curvas doseresposta na 35f 36 relações doseresposta graduadas na 3536 35f seletividade e benefícios vs efeitos tóxicos na 3839 variação na resposta ao medicamento na 3738 Dose eixo da 35 35f Dose efetiva mediana ED50 36 36f Dose letal média LD50 13 36 36f mínima 13 Dose sem efeito 13 Dose tóxica mediana TD50 36 36f Doseconcentração efeito de 41 42f Ver também Farmacocinética farmacodinâmica Doxazosina 155 155t para hipertensão 180 Doxepina antipruriginoso 10481049 Doxercalciferol para doença renal crônica 760 para homeostasia óssea 751 751t 764t Ver também Vitamina D Doxiciclina para malária 889t 890t 897 Doxilamina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 Doxorrubicina 932t 934935 Drogas de abuso 552566 565t aminas biogênicas drogas ligadas a transportadores de 562564 563f anfetaminas 563564 563f cocaína 562563 563f ecstasy MDMA 556t 564 565t classes mecanicistas 556t farmacologia clínica das 564 neurobiologia das 552558 abstinência 554555 adição na como aprendizado mal adaptado 555557 556f 556t hipótese dopaminérgica 555q jogos de azar e compras compulsivos 557 dependência vs adição na 552 modelos animais de 553 reforço da dopamina na 552553 sem adição 556t 557558 tolerância 553554 receptores acoplados à proteína Gio fármacos ativadores 558560 560f ácido gamahidroxibutírico 556t 559 560f canabinoides 556t 558559 560f LSD mescalina e psilocibina 556t 559560 opioides 556t 558 560f receptores ionotrópicos fármacos mediando efeitos via 560562 álcool 561562 benzodiazepínicos 561 cetamina e fenciclidina 562 inalantes 562 nicotina 560561 sem adição 556t 557558 Dronabinol 1071 1080t como agonista de canabinoides 559 Dronedarona para arritmia 235t 236t 240 246t Droperidol 1070 Drospirenona 694 Droxidopa para hipotensão ortostática 148 dtubocurarina 456 459t Ducto arterial fechamento tardio inibidores da COX para 327 Ducto arterial patente alprostadil para 326327 Ducto deferente α receptores no 143 Ducto mülleriano fator inibidor do nos testículos 716 Duloxetina 147 528t Ver também Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina IRSN Duração da ação do fármaco 67 da exposição 973 Dutasterida 720 721t E Ecalantida 301 309t Ver também Cinina inibidores da nos peptídeos vasoativos 309t Ecansule em filtros solares 1041 Echinococcus albendazol para 909910 909t praziquantel para 915 Econazol dermatológico 1037 Ecotiofato 119t Ver também Inibidores da colinesterase organofosforados Ecotoxicologia 972 Ecstasy MDMA 556t 564 acamprosato para dependência de 565t Ectoparasiticidas álcool benzílico 1040 crotamitona 1040 enxofre 1040 espinosade 1040 ivermectina 1040 lindano 1040 malationa 1040 permetrina 10391040 Eculizumabe 963 ÍNDiCe 1163 Ededato de cálcio dissódico ácido etielenediaminetetracético EDTA 990991 995f 997 Edema estrogênios no 701 idiopático diuréticos para 265266 Edema pulmonar agudo opioides para 541 Edoxabana 592593 Edrofônio 119t estrutura do 113 113f para bloqueio neuromuscular reversível 465 para miastenia gravis 116 Educação médica continuada EMC 18 Efavirenz 843t 850 Efedrina 140f 146 estrutura da 140f liberação de transmissores noradrenérgicos pela 94 para asma 339 Efeito colateral 38 Ver também Reação adversa a fármacos RAF Efeito de primeira passagem definição de 58 metabolismo intestinal no 58 razão de extração e 43t44t 47f 48 vias de administração alternativas no 47t 48 Efeito máximo na concentraçãoalvo 52 Efeito pósantibiótico EPA 801 879880 879t Efeitos cumulativos 49 Efeitos imediatos 4849 49f Efeitos poligênicos CYP2C9 e VKORC1 77t 79t 85 Efeitos retardados 46f 49 Efeitos tóxicos seletividade e 3839 Eficácia intrínseca 56 máxima 35f 36 prática 36 Eflornitina para tripanossomíase e leishmaniose 901t 904 tópica 1049 Eicosanoides 313327 ácido araquidônico e outros precursores polinsaturados 313314 314f manipulação dietética do metabolismo dos 328 AINE na síntese dos 323324 farmacologia clínica dos 324328 estruturas dos 325f história e fundamentos dos 324 sangue 327 sistema cardiovascular 326327 sistema gastrintestinal 327 sistema imune 327328 sistema renal 326 sistema reprodutivo feminino 324326 masculino 326 sistema respiratório 327 mecanismos e defeitos dos 318323 mecanismos do receptor nos 318320 318f 319t na lipoxigenase e metabólitos derivados do citocromo P450 323 nas prostaglandinas e tromboxanos 320323 preparações disponíveis 328t síntese dos 314317 316f inibição dos 323324 isoeicosanoides 317 produtos da epoxigenase 317 produtos da lipoxigenase 316317 316f produtos da síntese de prostaglandinas endoperoxidadas 314316 315f Eixo de resposta 35f 36 Eixo hipotalâmicohipofisáriotireoidiano 665 667f Eldecalcitol para homeostasia óssea 751 751t para osteoporose 754q Elementos de resposta 26 Elementos de resposta dos estrogênios ERE 700 Eletrocardiogramas ritmo sinusal normal 232f Eletrofisiologia do ritmo cardíaco normal 224229 bases iônicas da atividade elétrica da membrana na 225227 226f efeitos do potássio na 227q membrana celular ativa na 227228 227f nodos e condução na 224 225f potenciais de repouso nos potenciais de ação na 228229 228f Eliminação 7 Ver também Depuração Cl de primeira passagem 43t44t 4748 dependente de fluxo 46 limitada por capacidade 4546 modelos de 42 45f período de 46f taxa de 45 Eliminação aumento da para pacientes intoxicados diálise 1005t 1006 diurese forçada 1006 manipulação urinária em F 1006 Elixires 1020 Eltrombopague 577t 580581 581t Elvitegravir 843t 855 Embolia pulmonar heparina para 584 601 trombolíticos para 595 Emergências hipertensivas 187 antagonistas de αreceptor para 157 Êmese fisiopatologia da 10681069 1068f para eliminação de toxinas 1006 Emetina para amebíase 899t 901 EMLA 452 Ver também Anestésicos locais Empagliflozina 740 Enalapril Ver também Inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA efeitos imediatos da 4849 49f no sistema reninaangiotensina 298 nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 184185 para insuficiência cardíaca crônica 219 Enantiômeros constantes de dissociação dos 4 4t Encefalinas 92t 532 532t Endocanabinoides 365t 367368 Endocitose 8 8f Endométrio estrogênios no 700 Endometriose agonistas do hormônio liberador das gonadotrofinas para 653 Endomorfinas 532 Endorfinas 532 532t Endotelinas 303305 ações das 304 305f biossíntese estrutura e depuração das 303304 304f funções fisiológica e patológica das 304305 inibidores 304305 310t receptores ETA ETB 304 Enflurano 422430 Ver também Anestésicos inalados estrutura do 424f propriedades do 425t Enfuvirtida 843t 854 Enjoo matinal antagonistas do receptor de H1 para 278 Enoxaparina 587590 588f Ver também Heparina Ensaios clínicos 1517 controlados 2 controlados randomizados ECR 15q fase 1 16 fase 2 16 fase 3 17 fase 4 17 fatores de confusão nos 1415 IND e NDA 12f 1517 Entacapona estrutura da 474f para parkinsonismo 479480 487t Entecavir para hepatite B 858 Entricitabina 843t 847 Envelhecimento androgênios e esteroides anabólicos para 718 bases moleculares do 1024 farmacologia no 10241032 Ver também Farmacologia geriátrica Envenenamento por cascavel tratamento do 1011 Enxaqueca profilaxia 285 tratamento agonistas da serotonina 282285 284f 285t 1164 ÍNDiCe alcaloides do esporão de centeio 288289 antagonistas de βreceptor 164165 propranolol 285 Enxofre ação ectoparasiticida do 1040 Enzalutamida 719f 720 Enzima conversora da angiotensina ECA na biossíntese da angiotensina 296297 297f Enzima de Ziegler 68 Enzimas Ver também tipos específicos como receptores de fármacos 21 Enzimas transmembranas reguladas por ligante 2728 28f Epidofilotoxinas 932t 934 Epilepsia convulsões classificação das convulsões 396 397t desenvolvimento de fármacos para 396397 398f 399f estudo de caso na 396 420 fármacos para tratamento da 415417 acetazolamida 414 benzodiazepínicos 413414 convulsões generalizadas 415416 convulsões parciais e convulsões tônicoclônicas generalizadas 415 convulsões 396420 Ver também Fármacos antiepiléticos espasmos infantis 415 416 estado epilético 416417 prevalência da 396 Epinefrina biossíntese da 94f estrutura da 140f funções da 142t 143f 144145 metabolismo da 9496 95f respostas cardiovasculares à 142t Epinefrina terapia com para anafilaxa 148149 para asma 338339 352t para parada cardíaca 148 Epirrubicina 935 Eplerenona 221t 694 Ver também Aldosterona antagonistas da Diuréticos interações medicamentosas da 1129t para diurese 260262 261t 267t para insuficiência cardíaca 217 Epoprostenol análogos de PGI2 315316 estrutura do 325f para hipertensão pulmonar 326 EpotilonaD para doença de Alzheimer 1029 Epóxidos hidrolases EHs 63 64t Epoxigenase produtos da 317 Eprosartana nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 185 Eptifilbatida 585f 596 Equação de HendersonHasselbalch 910 10t para anestésicos locais 440 Equação de Nernst 226 Equação de Schild 24 Equilíbrio de HardyWeinberg 75t Equinácea Echinacea purpurea 10951097 Equinocandinas caspofunginas 831 833t preparações disponíveis 834t Ereção peniana óxido nítrico na 334 Ergocalciferol Ver também Vitamina D para homeostasia óssea 764t Ergolina 286 Ergonovina 286289 291t Ver também Alcaloides do esporão de centeio ergot Ergosterol 826 Ergotamina 156 286289 291t Ergotismo 286 287 Eribulina 933934 Eritema nodoso da hanseníase 822 Eritromicina 792793 797t atividade procinética da 1063 para acne 1036 Eritropoietina rHuEPO EPO 577578 577t 582t 965t Erlotinibe 937t 938 Erros de prescrição 11101111 Ertapeném 770f 781 785t Ervadesãojoão Hipericum perforatum 121 11011102 Ver também Atropina Bloqueadores de receptores muscarínicos Ervas medicinais 10941103 alho 10971098 aspectos clínicos das 1095 cardo mariano 11001101 equinácea 10951097 ervadesãojoão 11011102 fatores históricos e reguladores das 1095 ginkgo 10981099 ginseng 10991100 história das 1094 literatura na 1094 palmeira anã 11021103 toxicidade das 3 Escalonamento de doses na quimioterapia do câncer 922 Escitalopram 528t Ver também Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Escopolamina 121122 Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos ação da 124125 124f propriedades antieméticas da 1070 Eslicarbazina acetato para convulsões 404 418t Esmolol 160t 163 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β para arritmia 239 246t para hipertensão 180 Esomeprazol 10561060 Ver também Inibidores da bomba de prótons IBP Esotropia acomodativa colinomiméticos para 116 Espasmos infantis 415 Ver também Convulsões medicamentos para 416 Espasmos mioclônicos 415 Ver também Convulsões Espasticidade 465 466f Espécies reativas de oxigênio ROS 63 Espectinomicina 805 805t Espinosina ação ectoparasiticida da 1040 Espiramicina para malária 897 Espironolactona 221t 694 Ver também Aldosterona antagonistas da Diuréticos ações antiandrogênicas da 719f 720 interações medicamentosas da 1129t para diurese 260262 260f 261t 267t para insuficiência cardíaca 217 Esquistossomose praziquantel para 914 Esquizofrenia hipótese do glutamatérgica 492 hipótese domapinérgica 491 hipótese serotoninérgica 491 natureza da 491 Esquizofrenia tratamento Ver também Agentes antipsicóticos antipsicóticos 497 lítio 505 remediação psicossocial e cognitiva 502 Esquizofrenia catatônica antipsicóticos para 497 Ver também Agentes antipsicóticos Esquizonticidas 886 887f Estabilização de substrato 59 Estabilizadores de mastócitos para asma 345 352t Estado de choque antagonistas de receptor β para 165 Estado epilético fármacos para 416417 Estafilococos resistentes à meticilina cefalosporinas para 776f 777t 779 Estatinas 608610 609f 616t OATP1B1 no metabolismo de 79t 8283 Estavudina 845t 848 Estazolam 382t Ver também Benzodiazepínicos EstearilNle17VIP 310t Esterasealvo das neuropatias NTE 979 Estereoisomerismo 4 Ésteres de bifenilas polibromadas PBDE 983 Ésteres de colesteril doença do depósito de 605t 607 Ésteres de colina de ação direta 119t Esterilização 867t Esterilizantes 867t 871 Esteroides inibidores da síntese de 719720 719f 721t Esteroides anabólicos Ver também Androgênios e esteroides anabólicos abuso de nos esportes 718 preparações disponíveis 717t 721t ÍNDiCe 1165 Estibogliconato de sódio para tripanossomíase e leishmaniose 900f 902t 903 Estimulação com reforço duplo 462 Estimulação de contração simples 461462 Estimulação do nervo periférico 460f 461462 Estimulação do nervo vago para epilepsia 397 Estimulação ovariana controlada GnRH para 653 gonadotrofinas para 650651 651f Estimulação tetânica 460f 462 Estimuladores da motilidade gastrintestinal 10611063 1079t agentes colinomiméticos 1062 macrolídeos 1063 mecanismos de ação dos 10611062 1062f metoclopramida e domperidona 10621063 preparações disponíveis 1081t Estimuladores de crescimento androgênios e esteroides anabólicos como 718 Estimulantes Ver Anfetaminas tipos específicos Estimulantes de crescimento capilar de venda livre 1090t Estimulantes muscarínicos de ação direta toxicidade dos 117 Estimulantes nicotínicos de ação direta toxicidade dos 117118 Estiripentol para convulsões 409 Estrabismo colinomiméticos para 116 Estradiol Ver também Estrogênios natural 681f 699 699f sintético 699 699f Estreptocinase 587 587f 594595 Estreptograminas 794795 797t 798t Estreptomicina 800f 802803 805t para tuberculose 816t 819 823t Estriol natural 681f 699 699f sintético 699 699f Ver também Estrogênios Estrogênio agonistas do 713 714f Estrogênio e progesterona inibidores e antagonistas 713715 anastrozol 714715 danazol 714 fadrozol 715 fulvestranto 715 GnRH e análogos 715 letrozol 715 mifepristona 713714 tamoxifeno e estrogênios agonistas parciais 713 714f Estrogênios 697703 Ver também tipos específicos contraindicações para 703 efeitos adversos dos 702703 efeitos fisiológicos dos 699701 coagulação sanguínea 701 edema 701 endometriais 700 maturação feminina 700 mecanismos de ação nos 684f 699700 metabólicos e cardiovasculares 700701 receptores 684f 699700 síntese do receptor de progesterona 701 sistema de estresse 701 sistema nervoso simpático 701 farmacocinética dos 699 fórmulas e dosagens dos 700t 703 721t interações medicamentosas dos 1126t na homeostasia óssea 753754 naturais 698 698f sintéticos 699 699f tipos de 697698 usos clínicos dos hipogonadismo primário 701 supressão da ovulação 702 terapia hormonal pósmenopausa 701702 Estrona Ver também Estrogênios natural 681f 699 699f sintética 699 699f Estrôncio ranelato de na homeostasia óssea 756 para osteoporose 762 Estrongiloidíase ivermectina para 912 tiabendazol para 916 Estudo cego simples vs duplo 14 Estudo epidemiológicos de casocontrole 14q Estudos de casos adição à cocaína 552 566 amoxicilina exantema por 769 787 anemia megaloblástica deficiência de vitamina B12 567 583 anestesia com hipertensão e doença arterial coronariana 421 439 artrite reumatoide 618 641 asma infecção respiratória na 336 354 câncer colorretal estágio III quimioterapia para 918 939 chumbo quelação do 995 1000 Clostridium difficile tratamento e antissepsia 865 872 deficiência da enzima dihidropirimidina desidrogenase 918 939 deficiência de hormônio de crescimento 643 662 diuréticos lesão renal aguda por uso crônico de 249 269 doença arterial coronariana com hiperlipidemia tratamento da angina na 191 208 doença de Addison 680 695 envenenamento por organofosforados inibidores da colinesterase 105 120 epilepsia convulsões 396 420 fármacos antiepiléticos 396 420 fármacos para resfriados hipertensão por 1084 1093 fibrilação atrial e disfunção ventricular esquerda 224 248 fluoxetina para depressão CYP450 e interações farmacodinâmicas da 510 530 frequência e incontinência urinária após prostatectomia 121 132 hipertensão 169 190 com Alzheimer e degeneração macular relacionada à idade 1024 1032 supressão do sistema reninaangiotensina para 294 312 HIV e tuberculose medicamentos antimicobacterianos para 815 824 infecção do trato urinário escolha do antibiótico na 807 814 insuficiência autônoma pura 133 151 insuficiência cardíaca diuréticos e ECA para 209 223 insuficiência ovariana prematura terapia de reposição hormonal para 696 722 intoxicação alcoólica aguda 385 395 irinotecano farmacogenômica 74 86 malária por falciparum tratamento 886 907 meningite 873 885 metanfetamina cloreto de amônio para intoxicação por 1 19 na pressão sanguínea 87 104 mucormicose 825 834 opioides para trauma com DPOC 531 551 osteoporose 747 766 pneumonia e meningite adquiridas na comunidade cefalosporina e vancomicina para 769 787 psoríase corticosteroides calcipotrienocalcitriol xampu de alcatrão 1033 1051 relaxantes musculares para cirurgia traumática de emergência 455 471 Rh negativo no trabalho de parto imunoterapia para 946 969 segurança do paracetamol 56 73 superdosagem de bupropiona tratamento das convulsões na 1001 1012 tratamento da doença de Crohn 1052 1083 tratamento da hiperlipidemia 602 617 tratamento de HIV e HBV em fumantes alcoolistas com metadona 835 864 trombose venosa profunda heparina para embolia pulmonar por 584 601 verapamil vs propranolol 20 40 1166 ÍNDiCe Estudos de fármacos 14q Estudos epidemiológicos analíticos 14q casocontrole 14q coorte 14q Estudos sinérgicos antimicrobianos 875 Eszopiclona 382t Ver também Hipnóticos novos classificação química da 370371 371f Etambutol para tuberculose 816t 818 823t Etanercepte para distúrbios reumáticos 630 630f para psoríase 1044 Etanol 370 384395 394t Ver também Fármacos sedativoshipnóticos dependência de 384 388 em agentes de venda livre 1092t farmacocinética do metabolismo do acetaldeído no 385f 386 sistema de oxidação do etanol microssomal no 385 385f vias da álcool desidrogenase no 385 385f farmacodinâmica do 386390 interações medicamentosas do álcool no 390 no consumo agudo 386 386t no consumo crônico 386390 fígado e trato GI 387388 risco de câncer 390 síndrome alcoólica fetal 389 sistema cardiovascular 389 sistema endócrino e equilíbrio eletrolítico 389 sistema imune 390 sistema nervoso 388 pesquisa animal em 387q farmacologia clínica do 390392 alcoolismo 391392 394t 395t intoxicação aguda por álcool 390391 síndrome de abstinência alcoólica 391 391f 394t 395t 562 565t interações medicamentosas do 390 1119t intoxicação aguda estudo de caso na 385 395 para antissepsia e desinfecção 867t 868 prevalência do consumo de 384 tolerância e dependência por 384 388 transtorno do uso de álcool 384 fármacos para 394t 395t tratamento da intoxicação por 1011 tratamento para síndrome de abstinência 391 fármacos para 394t 395t 562 565t período de 391f Etidocaína 451 Ver também Anestésicos locais Etidronato na homeostasia óssea 754755 755f Etidronato de sódio para doença de Paget do osso 763 Etilenoglicol 393394 394t tratamento da intoxicação por 1007t 1011 Etinilestradiol 699 699f Ver também Estrogênios Etinodiol diacetato 703704 704t Ver também Progestinas Etionamida para tuberculose 816t 819820 Etodolaco 621t 623 Etomidato 693 para anestesia 431f 431t 435436 Etoposídeo 932t 934 Etossuximida para convulsões 218t 411 Etotoína para convulsões 402 Etravirina 843t 850 Euforia 538 Evacetrapibe 614 Everolimo 955956 Evidência tipos de 14q15q Evolocumabe 614 Excitação na anestesia geral 428 Excreção renal manipulação da 9 10f Exenatida 739740 743t Exocitose 8 8f Expectorantes de venda livre 1090t Exposição duração da 973 intensidade da 973 quantidade da 973 vias de 973 Ezetimiba 613614 616t com inibidores de redutase 615 com resinas de ligação de ácidos biliares niacina e inibidores de redutase 615 Ezogabina para convulsões 408 419t F Fadrozol 715 Famotidina 278 290t 10541056 Ver também Antagonistas do receptor de H2 Fanciclovir dermatológico tópico 1039 para HSV e VZV 838t 839 Farmacocinética 4148 Ver também fármacos específicos acúmulo de fármacos na 4647 46f biodisponibilidade na 4748 47f 47t concentraçãoalvo na 43t44t 4954 de fármacos selecionados 43t44t depuração na 4246 Ver também Depuração Cl doseconcentração na 41 42f intervenção da concentraçãoalvo na 5152 meiavida na 45f 46 46f modelos de 42 45f múltiplos compartimentos 45f 46 princípios da 710 equação de HendersonHasselbalch na 910 10t lei de difusão de Fick na 89 permeação na 78 8f 9t taxa de extração na efeito de primeira passagem e 43t44t 47f 48 fórmula para 47 volume de distribuição na 42 Farmacodinâmica Ver também Receptores fármacos específicos de fármacos selecionados 43t44t de intervenção na concentraçãoalvo 52 doseefeito na 41 42f princípios da 57 dose e resposta clínica de fármacos na 3539 duração da ação do fármaco na 67 receptores e sítios de ligação inertes na 7 tipos de interação medicamentoreceptor na 5 agonistas na 5 6f Ver também Agonistas antagonistas na 5 6f Ver também Antagonistas Farmacogenômica 7485 definição de 2 74 direções futuras na 85 efeitos poligênicos na CYP2C9 e VKORC1 77t 79t 85 história recente da 74 termos na 75t variações genéticas do transportador na 77t 79t 8283 variações genéticas enzimáticas na 7582 enzimas de fase I na 7580 enzimas de fase II na 8081 outras enzimas na G6PD 8182 82t variações genéticas na função do sistema imune na 8385 IFNL3 IL28B 77t 79t 8485 reações de hipersensibilidade induzidas por fármacos 77t 79t 8384 83t 84f Farmacogenômica de enzimas de fase I 7580 76t79t CYP2C19 76t 78t 80 CYP2D6 7580 76t 78t dihidropirimidina desidrogenase 76t 78t 80 princípios da 75 Farmacogenômica de enzimas de fase II 76t79t 8081 tiopurina Smetiltransferase 77t 78t 81 UGT1A1 74 76t 78t 81 86 Farmacologia clínica 1 definição da 1 história da 23 principais áreas de estudo na 12 2f princípios da 310 Ver também Princípios da farmacologia ÍNDiCe 1167 Farmacologia autonômica 87104 Ver também agentes específicos funções gerais da 8788 modificação farmacológica da função autonônoma no 101102 102t neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos na 89f 92t 96 nos olhos 101q 103f organização funcional da 96101 efeitos diretos nos sistemas orgânicos 97 98t integração central na 89f 9697 98t integração da função cardiovascular na 9799 99f regulação póssináptica na 100101 101f regulação présináptica na 99100 100t química dos neurotransmissores na 88f 9096 cotransmissores na 90 cotransmissores nos nervos colinérgicos e adrenérgicos na 92t 96 fibras colinérgicas e noradrenérgicas no 88f 90 transmissão adrenérgica na 9296 93f95f transmissão colinérgica 9092 91f 92t receptores na 96 97t sistema nervoso autônomo na 8790 Ver também Sistema nervoso autônomo Farmacologia dermatológica 10331051 absorção percutânea na 1033 1034f agentes antibacterianos tópicos para acne clindamicina 1036 dapsona 10361037 eritromicina 1036 metronidazol 1036 sulfacetamida sódica 1036 agentes antibacterianos tópicos bacitracina e gramicidina 1035 fundamentos dos 1035 mupirocina 1035 neomicina e gentamicina 1036 retapamulina 1035 sulfato de polimixina B 10351036 agentes antifúngicos orais derivados azois 1038 griseofulvina 10381039 terbinafina 1039 agentes antifúngicos tópicos alilaminas 1037 butenafina 1037 ciclopirox olamina 1037 derivados azois 1037 nistatina e anfotericina B 1038 tolnaftato 10371038 agentes antiinflamatórios 10441046 compostos de alcatrão 1046 corticosteroides tópicos 10441046 1045t 1046t agentes antineoplásicos alitretinoína 1050 bexaroteno 1050 romidepsina 10501051 vismodegibe 10501051 vorinostato 10501051 agentes antipruriginosos doxepina 10481049 pramoxina 1049 agentes antisseborreicos 1049t 1049 agentes antivirais tópicos 1039 agentes de pigmentação 10401041 hidroquinona monobenzona e mequinol 10401041 trioxsaleno e metoxsaleno 1041 agentes para melanoma 1050 inibidores de BRAF 1050 interferona peguilada 1050 ipilimumabe 1050 agentes tricogênicos e antitricogênicos bimatoprosta 1049 eflornitina 1049 finasterida 1049 minoxidil 1049 ceratolíticos e agentes destrutivos ácido aminolevulínico 1048 ácido salicílico 10461047 AINE 1048 fluoruracila 1048 mebutato de ingenol 1048 propilenoglicol 1047 resina podofílica e podofilox 10471048 sinecatequinas 1048 ureia 1047 ectoparasiticidas álcool benzílico 1040 crotamitona 1040 enxofre 1040 espinosade 1040 ivermectina 1040 lindano 1040 malationa 1040 permetrina 10391040 fármacos para psoríase acitretina 1043 agentes biológicos alefacepte 10431044 ésteres do ácido fumárico 1044 inibidores do TNF 1044 ustequinumabe 1044 calcipotrieno e calcitriol 1043 tazaroteno 1043 filtros solares 1041 fórmulas para acne ácido azelaico 10421043 brimonidina 1043 derivados do ácido retinoico 10411042 isotretinoína 1042 peróxido de benzoíla 1042 imunomoduladores imiquimode 1039 tacrolimo e picrolimo 1039 outros agentes 1050t 1051 reações medicamentosas 1033 1035t variáveis na resposta farmacológica da 1033 veículos dermatológicos 10331034 Farmacologia geriátrica 10241032 alterações farmacológicas 10251027 1025f comportamento e estilo de vida 10261027 farmacocinética 10251026 1025t 1026t farmacodinâmica 1026 androgênios e esteroides anabólicos 718 custo da 1031 erros de consumo de medicamentos por deficiência física na 1031 fármacos antiinflamatórios 1030 fármacos cardiovasculares antiarrítmicos 10291030 antihipertensivos 1029 inotrópicos positivos 1029 fármacos oftálmicos degeneração macular relacionada à idade 1030 glaucoma 1030 fármacos para o sistema nervoso central 10271029 analgésicos 1027 antipsicóticos e antidepressivos 520t 1027 doença de Alzheimer 10271029 1028f 1029t sedativoshipnóticos 1027 fundamentos da 10241025 não adesão ao tratamento 1031 princípios para 10311032 reações adversas aos fármacos 1031 terapia antimicrobiana 1030 Farmacologia pediátrica 10161020 absorção do fármaco na 1016 1018t distribuição do fármaco na 1018 dosagem e cálculos de dosagem na 1022 1022t excreção do fármaco na 1019 farmacodinâmica de neonatos na 10191020 formas e conformidade de dosagens na 1020 metabolismo de fármacos na 10181019 metabolismo placentário e fetal de fármacos na 1014 Farmacologia perinatal 10131018 Ver também Gravidez farmacologia da Fármacos antagonista de receptor β agentes específicos nos 160t 161163 como agonistas inversos 158 escolha dos 165 estrutura dos 158 159f farmacocinética dos 158 160t farmacodinâmica dos 159161 1168 ÍNDiCe efeitos metabólicos e endócrinos nos 161 no sistema cardiovascular 159 160f no trato respiratório 159160 nos olhos 160 para glaucoma 161q 162t sem efeitos βbloqueadores nos 160t 161 farmacologia clínica dos 163165 arritmias cardíacas 164 cardiopatia isquêmica 163164 163f 164f doenças neurológicas 164165 glaucoma 164 hipertensão 163 hipertireoidismo 164 insuficiência cardíaca 164 miscelânea 165 outros distúrbios cardiovasculares 164 interações medicamentosas dos 1122t1123t para angina de peito 191 203 206t com nitratos 205 205t para arritmia 239 246t 247t para hemorragia de varizes 1078 para hipertensão 175t 178180 188t esmolol 180 labetalol carvedilol e nebivolol 175t 179180 188t metoprolol e atenolol 175t 179 nadolol carteolol betaxolol e bisoprolol 175t 179 pindolol acebutolol e pembutolol 175t 179 propranolol 175t 178179 para hipertireoidismo 672 675 676 677t para insuficiência cardíaca 217218 crônica 219 dobutamina 216 preparações disponíveis 223t preparações disponíveis 167t para hipertensão 189t toxicidade clínica 165166 tratamento da intoxicação por 1007t 1009 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 133168 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos receptor α 152158 166t 167t Ver também Antagonistas de αadrenoceptor receptor β 158166 166t167t Ver também Fármacos antagonistas de receptor β tireoide 672 Fármacos antiepiléticos 396420 418t419t alvos moleculares para na sinapse GABAérgica inibitória 397 399f na sinapse glutamatérgica excitatória 397 398f desenvolvimento dos 417 desenvolvimento inicial dos 396397 398f 399f estrutura dos 400f estrutura química dos 397 398f farmacocinética dos 397399 398f 399f farmacologia clínica dos 414417 classificação das convulsões generalizadas 414415 parciais focais 414 estratégia terapêutica 415 416t tratamento da epilepsia 415417 convulsões generalizadas 415416 convulsões parciais e convulsões generalizadas tônicoclônicas 415 espasmos infantis 415416 estado epilético 416417 para convulsões generalizadas 411413 ácido valproico e valproato de sódio 401f 412413 419t etossuximida 218t 411 fensuximida e metsuximida 412 oxazolidinedionas 413 para convulsões parciais e convulsões tônicoclônicas generalizadas 400411 carbamazepina 401f 402403 418t eslicarbazina 404 418t estiripentol 409 ezogabina retigabina 408 felbamato 405406 fenitoína 400402 400f 401f 418t fenobarbital 404 418t gabapentina e pregabalina 406 419t lacosamida 406407 lamotrigina 407 419t levetiracetam 407408 419t mefenitoína etotoína e fenacemida 402 oxcarbazepina 403404 418t perampanel 398f 408 419t primidona 404405 405f 418t retigabina 408 419t rufinamida 409 419t tiagabina 409410 419t topiramato 410 419t vigabatrina 410411 419t zonisamida 411 419t para tratamento da epilepsia acetazolamida 414 benzodiazepínicos 413414 418t preparações disponíveis 420t toxicologia dos abstinência 417 risco de suicídio 417 teratogenicidade 417 Fármacos antifolato 807810 Ver também fármacos específicos inibidores da DNA girase 810812 813t metotrexato 927928 928t pemetrexede 928929 928t pralatrexato 928t 929 preparações disponíveis 813t sulfonamidas 807809 813t trimetoprima e combinação de sulfametoxazoltrimetroprima 809810 813t Fármacos antihelmínticos 908916 Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE 619625 621t efeitos adversos dos 620621 escolha dos 625 farmacodinâmica dos 619620 622f fármacos específicos ácido acetilsalicílico salicilatos 621 621t 622f inibidores da COX2 não seletivos 623625 inibidores da COX2 seletivos 621623 621t celecoxibe 621t 623 meloxicam 621t 623 preparações disponíveis 639t salicilatos não acetilados 621t interações medicamentosas dos 1128t na síntese de eicosanoides 323324 química e farmacocinética dos 619 620f 621t usos dos dermatológico 1048 dismenorreia 326 gota 636 inflamação 619 Fármacos antimicobacterianos 815824 823t hanseníase clofazimina 823 dapsona e outras sulfonas 822 rifampicina 822823 823t micobactérias atípicas 821822 822t tuberculose 815821 Ver também Tuberculose fármacos para Fármacos antimuscarínicos Ver Bloqueadores de receptores muscarínicos antagonistas Fármacos antiprotozoários 886907 amebíase 898901 malária 886898 preparações disponíveis 905t tripanossomíase africana e outras infecções por protozoários 901t903t estibogliconato de sódio 900f 902t 903 nitazoxanida 903 outros fármacos para tripanossomíase e leishmaniose anfotericina 902t 904905 associações de fármacos para leishmaniose visceral 905 benzinidazol 903t 904 eflornitina 901t 904 melarsoprol 901t 904 miltefosina 905 necessidade de 903904 ÍNDiCe 1169 nifurtimox 903t 904 paromomicina 902t 905 suramina 901t 904 pentamidina 901903 901t902t Fármacos antirreumáticos modificadores da doença FARMD 625633 abatacepte 625626 azatioprina 626 belimumabe 633 ciclofosfamida 626 ciclosporina 626627 cloroquina e hidroxicloroquina 626 fármacos glicocorticoides 633 fundamentos dos 625 inibidores da interleucina1 anacinra 632 canaquinumabe 632 efeitos adversos dos 633 mecanismos de ação de 632 rilonacepte 632633 leflunomida 627 metotrexato 627 micofenolato de mofetila 628 para inflamação 619 preparações disponíveis 639t rituximabe 628 sulfassalazina 628 terapia combinada 633 TNFα agentes bloqueadores do 629631 adalimumabe 629 630f certolizumabe 629630 630f efeitos adversos dos 631 estruturas dos 630f etanercepte 630 630f golimumabe 630f 631 infliximabe 630f 631 tocilizumabe 629 tofacitinibe 631632 Fármacos antitireoidianos 669678 677t farmacologia básica dos 669672 agentes bloqueadores de adrenoceptor 672 inibidores aniônicos 671 iodados 671672 677t iodo radiativo 672 677t tioamidas 670671 671f 677t farmacologia clínica dos 674677 bócio atóxico 676 hipertireoidismo 674676 Ver também Hipertireoidismo neoplasias da tireoide 676677 para doença de Graves 674 675 preparações disponíveis 678t Fármacos bloqueadores da acetilcolina para parkinsonismo 481 481t 487t Fármacos bloqueadores de colinoceptores 121132 131t bloqueadores de receptores muscarínicos 121129 farmacologia clínica dos 126129 farmacologia dos 121126 farmacologia de fármacos bloqueadores ganglionares nos 130131 preparações disponíveis 132t subgrupos de 121 Fármacos bloqueadores neuromusculares 455465 469t farmacocinética dos 457459 fármacos relaxantes despolarizantes 458459 459t fármacos relaxantes não despolarizantes 457458 459t farmacologia clínica dos 461465 aumento da pressão intragástrica 464 aumento da pressão intraocular 463464 avaliação da transmissão neuromuscular 460f 461463 doença e envelhecimento na resposta neuromuscular 464 dor muscular 464 efeitos cardiovasculares 463 hiperpotassemia 463 interações medicamentosas 464 paralisia muscular esquelética 461 função neuromuscular normal e 455456 456f fundamentos dos 455 história dos 455 mecanismos de ação dos 459461 fármacos despolarizantes 459f461f 460461 460t fármacos não despolarizantes 456f 459 459f 460f 460t preparações disponíveis 470t química dos 456457 457f 458f reversão de bloqueio não despolarizantes nos 464465 usos dos 465 Fármacos bradicárdicos Ver também fármacos específicos para angina de peito 204 Fármacos conjugados 6263 63f 64t Fármacos de alta extração 46 Fármacos de degeneração macular relacionada à idade no envelhecimento 1030 com doença de Alzheimer e hipertensão 1024 1032 Fármacos de prolongamento do potencial de ação classe 3 para arritmias 239241 246t amiodarona 235t 236t 239240 246t dofetilida 235t 236t 241 246t dronedarona 235t 236t 240 246t ibutilida 235t 236t 241 246t preparações disponíveis 247t sotalol 235t 236t 240241 246t Fármacos espasmolíticos 465468 469t baclofeno 466467 466f 469t dantroleno 429 466f 467468 469t diazepam 466 466f 469t espasticidade e 465 466f gabapentina 467 glicina 467 idrocilamida 467 mecanismos de ação dos 465466 466f para espasmos musculares locais 468 preparações disponíveis 470t progabida 467 riluzol 467 tizanidina 466f 467 toxina botulínica 468 Fármacos estabilizadores do humor 502507 507t Fármacos novos em investigação 12f 15 Fármacos oftálmicos Ver também tipos específicos no envelhecimento degeneração macular relacionada à idade 1030 glaucoma 1030 Fármacos órfãos 18 Fármacos para dispepsia não ulcerosa antagonistas do receptor de H2 1056 inibidores da bomba de prótons 1059 metoclopramida e domperidona 1062 Fármacos para distúrbios da coagulação 584600 agentes antiplaquetários 595597 600t ácido acetilsalicílico 595 596 antagonistas de GP IIbIIIa 585f 596 cilostazol 597 dipiridamol 596597 tienopiridinas 595596 anticoagulantes 587594 600t antitrombóticos 597 600t fator VIIa recombinante 598t 599 600t fibrinolíticos 587f 594595 600t inibidores da serina protease 600 inibidores fibrinolíticos 598t 599600 600t plasma fracionado 598599 598t 600t vitamina K para distúrbios de sangramento 590f 597598 598t Fármacos para giardíase Ver também Amebíase fármacos para nitazoxanida 903 Fármacos para hemorragia de varizes fármacos bloqueadores do receptor β 1078 preparações disponíveis 1081t somatostatina e octreotida 1078 1080t vasopressina e terlipressina 1078 Fármacos para resfriados hipertensão por 1084 1093 Fármacos para tireoide 666669 677t Ver também Fármacos antitireoidianos tipos específicos farmacologia básica dos 666669 farmacologia clínica dos 672674 coma mixedematoso 673 hipotireoidismo 670t 672674 672t preparações disponíveis 678t Fármacos para tripanossomíase africana antiprotozoários 901905 901t903t Ver também Fármacos antiprotozoários benzinidazol 903t 904eflornitina 901t 904 1170 ÍNDiCe melarsoprol 901t 904 pentamidina 901903 901t suramina 901t 904 Fármacos profiláticos para malária 886 Fármacos que provocam sono 378q Fármacos sedativoshipnóticos 369383 382t ações gerais dos 369 ações hipnóticas 369 ações sedativas dos 369 buspirona 282 371 372q 379t 382t classificação química dos barbitúricos 370 371f benzodiazepínicos 369370 370f novos hipnóticos 370371 371f curvas doseresposta para 369 370f farmacocinética dos 371374 absorção e distribuição dos 371 biotransformação dos barbitúricos 373 benzodiazepínicos 372373 373f 373t novos hipnóticos 373374 373t excreção dos 374 fatores de biodisposição 374 farmacodinâmica dos 374377 efeitos orgânicos 376377 farmacologia molecular do receptor GABAA nos 374375 374f heterogeneidade e seletividade farmacológica do receptor GABA nos 375q ligantes dos sítios de ligação de benzodiazepínicos nos 375 neurofarmacologia 375 versatilidade do complexo do receptor GABA dos canais de cloro nos 374 374f 376q farmacologia clínica dos 378379 378t abstinência por dependência fisiológica 379 delirium tremens 379 dosagens 379t estados de ansiedade 378 outros usos terapêuticos 379380 problemas para dormir 379 relaxantes musculares 379380 no envelhecimento 1027 preparações disponíveis 383t ramelteona 371 372q 382t tasimelteona 371 tolerância e dependência dos 377 toxicologia dos ações tóxicas diretas 380 alterações nas respostas aos fármacos nos 381 interações medicamentosas dos 381 tratamento da intoxicação por 1007t 1011 Fármacos simpaticomiméticos 133151 150t ação mista 140f 146 de ação direta 133134 137t 140f 142f 143f 145146 145f Ver também tipos específicos de ação indireta 133134 146147 inibidores da recaptação de catecolamina 139f 147 liberação de transmissores noradrenérgicos por 94 semelhantes à anfetamina 94f 140f 146147 147t definição de 133 efeitos em sistemas orgânicos cardiovascular 98t 99f 140142 141t 142t ativação de α1receptor nos 141 142t 143f 144f ativação de α2receptor nos 141 ativação de receptor β nos 141142 142t 143f ativação do receptor de dopamina nos 142 não cardíacos 141t 142144 em agentes de venda livre 1092t farmacologia molecular dos 134138 adrenoceptores nos 134138 alfa 134f 135 135t beta 135136 135t 136f dopamina 135t 136137 estrutura dos 134 134f polimorfismos de 138 potências de 134135 regulação de 137 seletividade e afinidades de 137 137t transportador de norepinefrina nos 138 139f fármacos específicos nos 144147 150t catecolaminas endógenas 142t 143f 144145 de ação direta 146147 inibidores da recaptação de catecolamina 139f 147 liberação de transmissores noradrenérgicos por 94 semelhantes à anfetamina 94f 140f 146147 147t mistos liberação de transmissores noradrenérgicos por 94 simpatomiméticos de ação direta 133134 137t 140f 142f 143f 145146 145f simpatomiméticos de ação mista 140f 146 para asma 338340 339f 352t Ver também fármacos específicos estruturas dos 339f preparações disponíveis 353t toxicidades dos 340 β2seletivos 340 para insuficiência cardíaca preparações disponíveis 223t preparações disponíveis 151t química medicinal dos 138151 estrutura dos 138140 139f substituição no anel de benzeno nos 138139 140f substituição no carbono alfa nos 140 140f substituição no carbono beta nos 140 substituição no grupo amina nos 139140 usos terapêuticos dos 147150 150t adicional 150 anafilaxia 148149 cardiovascular cardíaca 148 choque 147 hipotensão aguda 147 hipotensão ortostática crônica 147148 vasoconstrição local 148 dependência de narcóticos 150 diarreia em diabéticos 150 geniturinário 149 oftálmico 149 pulmonar 148 sistema nervoso central 149 Fasidotrilate 303 310t Ver também Inibidores da vasopeptidase Fasudil para angina de peito 204 para hipertensão pulmonar 306q Fator de acumulação 47 Fator de Christmas 596t Fator de crescimento de fibroblastos 23 FGF23 na homeostasia óssea 747748 748f no intestino ossos e rins 752t para homeostasia óssea 752753 Fator de crescimento derivado de plaqueta PDGF 2728 Fator de crescimento endotelial vascular VEGF 938 Fator de crescimento epidérmico EGF 2728 28f Fator de necrose tumoral TNF inibidores do para psoríase 1044 Fator de necrose tumoral α TNFα 965966 965t Fator de necrose tumoral β TNFβ 965t Fator de proteção solar FPS 1041 Fator de relaxamento derivado de endotélio EDRF 329 Fator de StuartPrower 596t Fator de transformação de crescimento β TGFβ 2728 Fator estabilizador de fibrina 596t Fator estimulador de colônia de granulócitos GCSF 577t 578580 579f 581t 965t Fator estimulador de colônias de macrófagos 965t Fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos GMCSF 577t 578580 579f 581t 965t 966 Fator extrínseco 572 ÍNDiCe 1171 Fator intrínseco 572 Fator IX deficiência de 598599 598t Fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF na depressão 511512 511f Fator V deficiência de 598t Fator V de Leiden mutação do 587 597 Fator VII deficiência de 598t Fator VIIa recombinante rFVIIa 598t 599 600t para reversão da varfarina 592 Fator VIII deficiência de 598599 598t Fator Xa inibidores orais diretos do 592593 Fator XIII deficiência de 598t Fatores ambientais neoplasias por 918 no metabolismo de medicamentos 69 Fatores de coagulação sanguínea 585 586f 586t Fatores de confusão em ensaios clínicos 1415 Fatores de crescimento dos megacariócitos 580581 581t Fatores de crescimento hematopoiéticos 576581 582t endógenos 568 eritropoietina 577578 577t 581t fatores de crescimento dos megacariócitos 580581 581t fatores de crescimento mieloides GCSF GMCSF 577t 578580 579f 581t fundamentos dos 576577 preparações disponíveis 583t usos clínicos dos 577t Fatores de crescimento mielocíticos GCSF GMCSF 577t 578580 579f 581t Fatores do hospedeiro na escolha antimicrobiana 874 Fatores genéticos no metabolismo dos fármacos 6469 7582 polimorfismos de enzimas de fase I nos 63f 6468 66t67t 68f 76t 78t polimorfismos de enzimas de fase II nos 6869 testes farmacogenéticos na terapia medicamentosa 69 Fatores hiperpolarizantes derivados do endotélio 317 Fatores parácrinos rins adenosina 254 peptídeos 254255 prostaglandinas 254 FDA Food and Drug Administration 15 Febre amarela vacina contra 1136t Febre do vapor de cádmio 985 Febuxostate 637638 FEIBA 599 Felbamato para convulsões 405406 Felodipino para hipertensão 183 Fenacemida para convulsões 402 Fenantrenos 544 549t Ver também Agonistas opioides ações analgésicas de receptores mistos 546547 549t agonistas leves a moderados 545546 549t Fenciclidina PCP 556t 557 receptores ionotrópicos na 562 Fenelzina para depressão 528t Ver também Agentes antidepressivos Inibidores da monoaminaoxidase IMAO Fenilbutazona 620f 621t Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE Fenilefrina 137t 142f 143f 145 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos bloqueadores ganglionares na resposta cardiovascular à 141 144f estrutura da 140f respostas cardiovasculares à 142t Fenileptilaminas Ver também Agonistas opioides fortes 544545 549t leves a moderadas 546 Feniletilamina 140f Ver também Catecolaminas Fármacos simpaticomiméticos ofenilfenol 869 Fenilpiperidinas Ver também Agonistas opioides fortes 545 549t leves a moderadas 546 Fenilpropanolamina 146 Fenitoína interações medicamentosas da 1129t para convulsões 400402 400f 401f 418t Fenmetrazina 146 Fenobarbital 382t Ver também Barbitúricos estrutura do 371f para convulsões 404 418t Fenofibrato 610612 611f 616t com inibidores de redutase 615 Fenol 869 Fenoldopamo 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos para hipertensão 147 183 188t Fenólicos 869 Fenômeno de rebote 38 Fenômeno de ligadesliga 476 Fenotiazinas derivados das estrutura química da 492f 493494 494t para psicose 492f 493494 494t propriedades antieméticas das 1070 Fenoxibenzamina 24 155 155t 285 Ver também Fármacos antagonistas de adrenoceptores Fensuximida para convulsões 412 Fentanila 545 549t Ver também Agonistas opioides adesivos transdérmicos 542 Fentermina topiramato para obesidade 283q 284t Fentolamina 155 155t Ver também Fármacos antagonistas de adrenoceptores Feocromocitoma antagonistas de αreceptor para 156157 157f Ferro 568572 569f 569t contraceptivos hormonais femininos no 709 farmacocinética do 568570 569f 569t farmacologia clínica do 570572 570f ferroterapia oral 571 571t ferroterapia parental 571572 571t indicações no 570571 570t toxicidade do 572 farmacologia do 568 interações medicamentosas do 1127t na hematopoiese 568 preparações disponíveis 583t toxicidade clínica do 572 581t tratamento da intoxicação por 1011 Ferrodextrana para anemia ferropriva 571 581t Ferrumoxitol 572 581t Fesoterodina Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 128 Fexofenadina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 Fibras adrenérgicas 88f 90 Fibras colinérgicas 88f 90 Fibras noradrenérgicas 88f 90 Fibras parassimpáticas préganglionares 89 Fibratos 610612 611f 616t com resinas de ligação de ácidos biliares 615 Fibrilação atrial agentes antiarrítmicos para 245q com disfunção ventricular esquerda 224 248 eletrocardiograma da 232f Fibrilação ventricular ECG para 232f Fibrinogênio 596t Fibrinólise 587 587f Fibrinolíticos para distúrbios da coagulação 594595 600t Fibroides uterinos agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas para 653 Fibrose cística canais de cloro na 245 coração e 244q Fidaxomicina 866 871t Fígado biotransformação no 5758 contraceptivos hormonais femininos no 709 Filgrastim 577t 578580 579f 581t Filtros solares 1041 1172 ÍNDiCe Finasterida ações antiandrogênicas dos 719f 720 721t uso dermatológico da 1049 Fingolimode cloridrato de FH 958 Fisiologia experimental história da 2 Fisostigmina 119t estrutura da 113 113f para reversão de intoxicação antimuscarínica 117 química e farmacocinética da 113114 113f Fitonadiona para reversão da varfarina 592 Flavina monoxigenase 68 Flecainida para arritmia 235t 236t 238 246t Flucitosina 827f 828 833t Flucloxacilina polimorfismos de HLA em reações de hipersensibilidade à 8384 83t 84f Fluconazol 829f 829t 830 dermatológico 1038 Fludarabina 928t 931 Fludrocortisona 686692 686t 692 Ver também Corticosteroides sintéticos Flufenazina para doença de Huntington 484 487t para psicose 490502 492f 507t Ver também Agentes antipsicóticos Flumazenil 375 377378 382t Ver também Antagonistas benzodiazepínicos Flunarizina para profilaxia de enxaqueca 285 Flunisolida 686692 686t Ver também Corticosteroides inalados aerossois Corticosteroides sintéticos para asma 344345 352t Fluocinonida tópica 10441046 1045t 1046t Fluoreto na homeostasia óssea 756 Fluorpirimidinas capecitabina 928t 929 5fluoruracila 928t 929 Fluorquinolonas 810812 813t atividade antibacteriana das 811 811f 812t efeitos adversos das 812 farmacocinética das 812 812t mecanismos de ação das 811 para tuberculose 820821 preparações disponíveis 813t química das 810 811f resistência das 811 usos clínicos das 812 5fluoruracila 5FU 928t 929 dihidropirimidina desidrogenase na 78t 80 para ceratose actínica múltipla 1048 Fluoxetina ação serotonérgica da 285 CYP450 e interações farmacodinâmicas da 510 530 para depressão 528t tratamento da intoxicação por 1008 Fluoximesterona 716719 717t Ver também Androgênios e esteroides anabólicos Fluprednisolona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos Flurazepam 370f 382t Ver também Benzodiazepínicos Flurbiprofeno 620f 621t 623 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE Flutamida 719f 720 para câncer de próstata 942 Fluticasona Ver também Corticosteroides inalados aerossois para asma 344345 352t Flutter atrial ECG do 232f Flutuações de resposta por levodopa 476 Fluvastatina 608610 609f 616t Fluvoxamina 528t Fluxo sanguíneo coronariano 192 Fogo de Santo Antônio 286 Folacina 582t Ver também Ácido fólico Folato deficiência de 570t 574 576 Folato inibidores da síntese de para malária 896897 pirimetamina 888f 889t 896 proguanil 888f 889t 890t 896897 sulfadoxina 888f 896897 sulfadoxinapirimetamina 889t Folículos 696697 Fomepizol para intoxicação por metanol 393 394t Fondaparinux 587590 588f Ver também Heparina Fontes de informação 1819 Food and Drug Administration FDA 15 16t na prescrição 1113 Formaldeído 869870 Formalina 870 Formato do fármaco 4 Formoterol para asma 340 352t Fórmula de CockroftGault 1026 Fórmulações para resfriados de venda livre 1087t Fosamprenavir 844t 852 Fosaprepitanto 306 310t 10691070 Ver também Substância P antagonistas da Foscarnete para citomegalovírus 840t 841 Fosfato na homeostasia óssea 747 748f para hipercalcemia 758 para hipofosfatemia 759 para os ossos 764t 765t Fosfato ligações de para os ossos 765t Fosfato níveis séricos anormais hiperfosfatemia 759 hipofosfatemia 759 Fosfato de sódio 1063 Fosfenitoína para convulsões 418t 3fosfoadenosina 5 fosfossulfato PAPS 6263 64t Fosfodiesterase inibidores da 353t Ver também fármacos específicos Fosfoinositídeos 30 como segundos mensageiros 3334 33f Fosfoinositídeos vias de sinalização dos 3334 33f Fosfomicina 773f 783 Fosforilação 34 de receptores acoplados à proteína G 31 32f Fosinopril para hipertensão 184185 Fospropofol para anestesia 433 Frequência urinária após prostatectomia 121 132 Fulvestranto 715 Fumarato ferroso 572 572t 581t Função imune sistema nervoso autônomo na 87 Função neuromuscular normal 455456 456f Furosemida 221t Ver também Diuréticos para diurese 257259 257f 257t 258t 267t para insuficiência cardíaca aguda 220 crônica 219 G G6PD farmacogenômica da 8182 82t GABA receptores heterogeneidade e seletividade farmacológica dos 375q na doença de Huntington 483 no sistema nervoso central 361 366 versatilidade dos canais de cloro dos 374 374f 376q GABA Ver Ácido gama γaminobutírico GABA GABAA receptor farmacologia molecular do 374375 374f Gabapentina ações espasmolíticas da 467 para analgesia nos canais de cálcio 538q para convulsões 406 419t para tremor 483 Galanina 92t Galantamina para doença de Alzheimer 1028 Gamadelta T γdT 947 Gametocidas na malária 886 Ganaxolona 417 Ganciclovir para citomegalovírus 840841 840t Gânglios prévertebrais 8889 ÍNDiCe 1173 Ganirrelix 654655 Gantacúrio Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares farmacocinética do 458 Gases tóxicos tratamento da intoxicação por 1007t 1009 1010t Gastrinoma inibidores da bomba de prótons para 1059 Gastrite relacionada ao estresse prevenção da antagonistas do receptor de H2 para 1056 inibidores da bomba de prótons para 1056 Gencitabina 928t 930 Gênero no metabolismo dos fármacos 69 Genes supressores de tumor no câncer 919 Genfibrozila 610612 611f 616t Gentamicina 800f 803 805t dermatológica tópica 1036 Gigantismo 648 Gilles de la Tourette síndrome de 472473 484485 487t antipsicóticos para 498 Ginecomastia por diuréticos poupadores de potássio 261262 Ginkgo Ginkgo biloba 10981099 Ginseng 10991100 Glândulas endócrinas cininas nas 300301 Glândulas exócrinas cininas nas 300301 Glândulas salivares adrenoceptores nas 143 Glândulas sudoríparas apócrinas adrenoceptores nas 143 Glargina 723733 743t Ver também Insulina Glatirâmer acetato de GA 958 Glaucoma fármacos para 161q 162t antagonistas de βreceptor 164 colinomiméticos 116 inibidores da anidrase carbônica 255 255t latanoprosta e agentes relacionados 328 no envelhecimento 1030 Glia 356 356f Glibenclamida 733735 734f 735 743t Ver também Sulfonilureias Glicazida 733735 743t Ver também Sulfonilureias Glicerina supositórios de 1063 Glicina ações espasmolíticas da 467 no cérebro 361 no sistema nervoso central 363366 364t Glicocorticoides antagonistas dos 692694 Glicocorticoides elementos do receptor de GREs 682 Glicocorticoides receptor de GR formas e interações do 682684 684f genes para 682 Glicocorticoides resistência primária generalizada aos corticosteroides para 687 Glicocorticoides Ver também Corticosteroides ligação dos 27 27f na homeostasia óssea 753 para artrite reumatoide 633 para doença inflamatória intestinal 1073 para gota 638 para hipercalcemia 758 para imunossupressão 954955 954t para inflamação 619 Glicocorticoides naturais 681685 estruturas dos 683f farmacocinética dos 681682 682f secreção circadiana 681 682f vias biossintéticas 681 681f farmacodinâmica dos antiinflamatório e imunossupressor 685 catabólica e antianabólica 685 fisiológica 684 mecanismos de ação 682684 684f metabólica 684685 preparações disponíveis 695t Gliconato ferroso 571 571t 581t Glicopirrolato 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos α1glicoproteína ácida concentração 53 Glicosamina 1104 Glicose agentes de absorção da 738739 Glicose para intoxicação alcoólica aguda 390 Glicose transportadores de 726 726t Glicose 6fosfato G6PD deficiência de 8182 82t αglicosidase inibidores da 738739 738t 743t Glicosídeos cardíacos Ver também Digitálicos Digoxina interações medicamentosas dos 1126t para insuficiência cardíaca 214217 215f 216f 221t Glicosídeos digitálicos interações medicamentosas dos 1126t Glifosato 981982 981f Glimepirida 733735 734f 735 743t Ver também Sulfonilureias Glipizida 733735 743t Ver também Sulfonilureias Globulina antilinfocitária ALT 959 Globulina antitimocitária ATG 959 Glucagon 723 724t para hipoglicemia no diabetes melito 742 Glulisina 723733 743t Ver também Insulina Glutamato na depressão 512514 no cérebro 361 no sistema nervoso central 363 364t 365f Glutamato agonistas metabotrópicos do receptor de 494495 Glutaraldeído 869870 Glutationa transferases GST 63 63f 64t polimorfismos genéticos nas 67t 69 Glutetimida 371f GMPc na liberação de renina 295 296f GnRH antagonistas do receptor de 654655 GoldmanHodgkinKatz equação de 227 Golimumabe para distúrbios reumáticos 630f 631 para doença inflamatória intestinal 10751076 1075t Gonadais hormônios e inibidores 696722 ovarianos 696716 721t para contracepção em mulheres 708713 preparações disponíveis 721t testiculares 716721 androgênios e esteroides anabólicos 716719 717t 721t antiandrogênios 719720 721t fórmulas 717 717t 721t química da contracepção em homens 720721 supressão de androgênios 719 719f 721t Gonadarca 696 Gonadorrelina 652654 Ver também Hormônio liberador das gonadotrofinas GnRH Gonadotrofina coriônica humana hCG farmacodinâmica da 650 para infertilidade masculina 651 química e farmacocinética da 650 Gonadotrofina menopáusica humana hMG 649650 Gonadotrofinas 649652 farmacodinâmica das 650 farmacologia clínica das 650651 651f preparações disponíveis 661t química e farmacocinética das 649650 toxicidade e contraindicações das 652 Gosserrelina 652654 Gosserrelina agonistas da para câncer de próstata 942 Gossipol para contracepção em homens 721 Gota 634f 635 Gota agentes contra 635638 agentes uricosúricos 635f 636 AINE 636 alopurinol 636637 637f colchicina 635636 635f mecanismos de ação dos 634f 635 febuxostate 637638 glicocorticoides 638 inibidores da interleucina1 638 pegloticase 638 preparações disponíveis 639t Gradiente eletroquímico do potássio 227q Gramicidina 1035 Granisetrona estrutura química da 1067f propriedades antieméticas da 1069 1174 ÍNDiCe Gravidez gestações múltiplas 652 hipotireoidismo e 673674 tireotoxicose na 676 Gravidez farmacologia da 10131018 ações de fármacos teratogênicos na 10151016 1015f ações de fármacos tóxicos para o feto na 1015 farmacocinética da 10131014 farmacodinâmica da 10141015 farmacologia da lactação na 10201022 1021t teratogênicos na 1016 1017t 1018t Grelina 723 724t Griseofulvina 832 dermatológica 10381039 Grupos de fármacos 10 Guanabenzo 145 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos para hipertensão 176 Guanadrel 177 Guanetidina para hipertensão 175t 177178 187t Guanfacina 145 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos para hipertensão 176 para tiques 485 487t H Haemofilus influenzae tipo b vacina conjugada Hib 1134t Hageman defeito de 598t Hageman fator de 596t Halofantrina para malária 888f 889t 897898 Halogênios cloro 869 fenólicos 869 iodo 868 iodóforos 868869 Haloperidol 156 estrutura química do 492f 494 494t para doença de Huntington 484 487t para psicose 494 494t 507t para tiques 485 487t Halotano 422430 Ver também Anestésicos inalados estrutura do 424f propriedades do 425t Halotano hepatite por 429430 Haplótipos 75t 138 Haxixe 559 Ver também Canabinoides ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 559 560f HDL deficiência de 607608 Helmintos infecções por 908 fármacos para 908916 909t Hemácias ligação a 53 Hematopoiese 567568 Hemocromatose 572 581t Hemodiálise para intoxicação 1005t 1006 Hemofilia A 598599 598t Hemofilia B 598599 598t Hemofilia C 598t Hemorragia pósparto alcaloides do esporão de centeio para 289 Heparina 587590 588f administração e dosagem da 589 contraindicações para 589 monitoração do efeito da 588 para embolia pulmonar estudo de caso 584 601 química e mecanismos de ação da 587588 588f reversão da ação da 590 toxicidade da 588589 Heparina de alto peso molecular HAPM 587590 588f Ver também Heparina Heparina de baixo peso molecular HBPM 587590 588f Ver também Heparina Heparina não fracionada HNF 587590 588f Ver também Heparina Hepatite fármacos para 856861 856t Ver também Agentes antihepatite por halotano 429430 Hepatite A vacina 1134t Hepatite B imunoglobulina da HBIG 1138t Hepatite B vacina 1134t Hepoxilinas 317 Hera venenosa 952 Herbicidas 980982 bipiridila 981f 982 clorofenoxi 24D 245T 980981 981f glifosato 981982 981f Heroína 544 Ver também Agonistas opioides ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558 560f Herpessimples vírus HSV agentes para 836839 aciclovir 836837 837f 838t docosanol 838t 839 fanciclovir 838t 839 penciclovir 837f 838t 839 trifluridina 837f 838t 839 valaciclovir 838839 838t 12RHETE efeitos dos 323 12SHETE efeitos dos 323 20HETE 317 323 Heterorreceptores 100 100t Hexacianoferrato férrico 998999 Hexacloreto de benzeno 978979 978t 981f Hexaclorocicloexano ação ectoparasiticida 1040 Hexaclorofeno 869 Hexametônio C6 130131 130f Ver também Bloqueadores ganglionares Hidatidose fármacos para Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 909910 909t praziquantel 915 Hidralazina para hipertensão 175t 181 para insuficiência cardíaca 219 222t Hidralazinadinitrato de isossorbida HDI para insuficiência cardíaca 219 Hidrato de cloral 371f Hidrocarbonetos alifáticos halogenados 976977 aromáticos 977978 inalantes receptores ionotrópicos nos 562 Hidroclorotiazida 221t 259260 259f 267t Ver também Diuréticos para hipercalciúria 763 Hidrocodona 545546 549t Ver também Agonistas opioides Hidrocortisona natural 681685 Ver também Glicocorticoides naturais preparações disponíveis 695t sintética 686692 686t tópica 10441046 1045t 1046t Hidromorfona 544 549t Ver também Agonistas opioides Hidroquinona para distúrbios de pigmentação 10401041 Hidroxicloroquina para artrite reumatoide 626 para imunossupressão 958 Hidroxicobalamina para deficiência de vitamina B12 572 574 581t Hidróxido de alumínio 1054 4hidroxilação aromática 65 Hidroxiprogesterona 705f Hidroxiprogesterona caproato de 703704 704t Ver também Progestinas 5hidroxitriptamina 279285 Ver Serotonina 5HT Hidroxiureia doença falciforme e 568q Higiene das mãos 868 Himenolepis nana praziquantel para 915 Hiosciamina 121 131t Ver também Atropina Bloqueadores de receptores muscarínicos para síndrome do intestino irritável 1066 Hioscina 121122 Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos ação da 124125 124f propriedades antieméticas da 1070 Hiperalgesia induzida por opioides 537 Hipercalcemia 757758 diuréticos para 266 Hipercalciúria idiopática 763 Hipercolesterolemias primárias colesterol αhidroxilase 607 defeito de ligação à apolipoproteína B100 familiar 605t 607 deficiência de HDL 607608 ÍNDiCe 1175 doença do depósito de ésteres de colesteril 605t 607 hipercolesterolemia autossômica recessiva HAR 607 hipercolesterolemia familiar 605t 606607 607f hiperlipoproteinemia combinada familiar 605t 607 hiperlipoproteínemia de Lpa 605t 607 mutações em ABCG5 e ABCG8 607 PCSK9 607 tratamento dietético para 608 Hiperfosfatemia 759 Hiperglicemia por antipsicóticos 501 por diuréticos tiazídicos 260 Hipericum perforatum 11011102 Hiperidrose antimuscarínicos para 129 Hiperlipidemia 603608 Ver também Hiperlipoproteinemias doença arterial coronariana com tratamento da angina em 191 208 por antipsicóticos 501 por diuréticos tiazídicos 260 Hiperlipidemia fármacos para 608615 616t combinações derivados do ácido fíbrico e resinas de ligação de ácidos biliares 615 inibidores da redutase e ezetimiba 615 inibidores da redutase e fenofibrato 615 inibidores de HMG CoA redutase e resinas de ligação de ácidos biliares 615 niacina e inibidores da redutase 615 niacina e resinas de ligação de ácidos biliares 615 resinas ezetimiba niacina e inibidores da redutase 615 usos dos 614 derivados do ácido fíbrico 610612 611f inibidores absorção intestinal de esterois 613614 616t inibidores de HMGCoA redutase competitivos 608610 609f 616t niacina 612 616t novos agentes ativação de AMP cinase 614 inibição antissenso da síntese de apo B100 614 inibição de CETP 614 inibição de PCSK9 614 inibidor da proteína de transferência de triglicerídeos microssomal 614 resinas de ligação de ácidos biliares 613 616t Hiperlipoproteinemia combinada familiar 605t 607 Hiperlipoproteinemias 603608 605t 606t definição das 602 fisiopatologia das 603608 metabolismo das lipoproteínas normal nas 603604 604f secundárias 608 tratamento da hiperlipidemia combinada estudo de caso 602 617 tratamento dietético 608 Hipernatremia por manitol 262 Hiperparatireoidismo primário 759 Hiperplasia prostática benigna HPB antagonistas de αreceptor para 157 Hiperplasia suprarrenal congênita corticosteroides para 687 Hiperpotassemia 227q por bloqueadores neuromusculares 463 por diuréticos poupadores de potássio 261 por manitol 262 Hiperprolactinemia agonistas da dopamina para 655 656f alcaloides do esporão de centeio para 289 por antipsicóticos 501 Hipersensibilidade reações de 36 950952 952f induzida por fármaco 77t 79t 8384 83t 84f tipo I 950 951f 966967 tipo II 950951 967 tipo III 951 952f 967 tipo IV tipo retardado 951952 953f Hipersensibilidade de contato 952 Hipertensão 169171 agentes para 169190 antagonistas de receptor β para 163 diagnóstico e classificação da 169170 170t diuréticos para 266 doença arterial coronariana e anestesia com 421 439 essencial 170 estudo de caso 169 190 etiologia da 170 por fármacos para resfriado 1084 1093 portal 1078 pulmonar eicosanoides para 326 óxido nítrico para 334 preparações disponíveis 311t tratamento da 306q resistente polifarmacologia e 173q secundária 170 supressão do sistema reninaangiotensina para 294 312 Hipertensão pulmonar eicosanoides para 326 óxido nítrico para 334 preparações disponíveis 311t tratamento da 306q Hipertermia maligna 282t dantroleno para 429 468 por anestésicos 429 464 por suxametônio 429 464 Hipertireoidismo 674676 antagonistas de βreceptor para 164 bócio multinodular tóxico 675 bócio uninodular tóxico 675 dermopatias 676 doença de Graves 674675 neonatal 676 manifestações de 670t oftalmopatia 675676 subclínico 676 tempestade tireoidiana 675 tireoidite subaguda 675 tireotoxicose induzida por amiodarona 676 tireotoxicose na gravidez 676 Hipertrigliceridemia familiar 605t 606 primária 605606 606t disbetalipoproteinemia familiar 605t 606 fundamentos da 605 hipertrigliceridemia combinada familiar 605t 606 hipertrigliceridemia familiar 605t 606 quilomicronemia primária 605606 605t secundária 606t Hipertrofia miocárdica 213 Hiperuricemia 635 por diuréticos de alça 258 por diuréticos tiazídicos 260 tratamento da Ver Agentes para gota Hipnóticos 369 novos 382t Ver também Fármacos sedativoshipnóticos tipos específicos farmacocinética dos absorção e distribuição 374 biodisposição 374 biotransformação 373374 373t excreção 374 farmacodinâmica dos 374377 farmacologia clínica dos 378379 378t sedativoshipnóticos 376 Hipoalfalipoproteinemia familiar 607608 Hipocalcemia 758759 Hipoclorito de sódio 869 Hipofibrinogenemia 598t Hipófise 643 644f Hipofosfatemia 759 autossômica dominante 762 ligada ao X 762 Hipogonadismo primário estrogênios para 701 Hipomagnesemia por diuréticos de alça 258 Hiponatremia por diuréticos tiazídicos 260 por manitol 262 Hipoparatireoidismo 759 Hipopotassemia 227q 1176 ÍNDiCe Hipotálamo 643 644f hormônios e receptores do 644645 644f 645t Hipotensão resposta renal à 171 Hipótese aminérgica para depressão 511 512514 513f Hipótese de morte celular logarítmica 920 920f Hipótese dopaminérgica para adição 555q para esquizofrenia 491 Hipótese glutamatérgica da esquizofrenia 492 Hipótese monoaminérgica para depressão 511 512514 513f Hipótese neurotrófica para depressão 511512 511f Hipotireoidismo 672674 coma mixedematoso 673 congênito cretinismo 667 672t etiologia e patogênese do 672673 672t gravidez e 673674 induzido por fármaco 668t 672t 674 manifestações do 667 670t 672 mixedema e doença arterial coronariana 673 no metabolismo de fármacos 71 subclínico 674 tratamento do 673675 Hirsutismo estrogênios para 702 Hirudina 593 HisPurkinje sistema de 224 225f Histamina antagonistas do receptor de 275279 290t preparações disponíveis 291t receptor H1 275278 farmacodinâmica 275276 277t farmacologia clínica 277278 química e farmacocinética dos 275 276f 277t receptor H2 278 receptores H3 e H4 279 Histamina receptores de 272273 273t H2 de células parietais 10521053 1053f Histamina e agonistas da histamina 271275 armazenamento e liberação dos 272 farmacodinâmica dos 272274 história dos 271272 no sistema nervoso central 364t 367 química e farmacocinética dos 272 usos clínicos dos 275 Histrelina 652654 HIV Ver Vírus da imunodeficiência humana HIV HLA polimorfismos de nas reações de hipersensibilidade 77t 79t 8384 83t 84f HMGCoA redutase 604f HMGCoA redutase inibidores da com ezetimiba 615 com fenofibrato 615 com niacina 615 com resinas de ligação de ácidos biliares 615 competitivos 608610 609f 616t interações medicamentosas dos 1126t1127t sítios de ação dos 607 607f HMGcoenzima A CoA redutase inibidores da OATP1B1 nos 79t 8283 Homatropina 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos Homeostasia mineral óssea 125dihidroxivitamina D na 748 749f cálcio e fosfato na 747 748f calcitonina na 748 749f Homeostasia mineral óssea fármacos para 747764 764t farmacologia clínica da 756764 apresentação na 756757 doença de Paget do osso 763764 hipercalcemia 757758 hipocalcemia 758759 níveis séricos anormais de cálcio em níveis séricos anormais de fosfato na hiperfosfatemia 759 hipofosfatemia 759 oxalúria entérica 764 uso de hormônios de regulação mineral em 759764 deficiênciainsuficiência de vitamina D nutricional 759760 doença renal crônica 760761 hipercalciúria idiopática 763 hiperparatireoidismo primário 759 hipofosfatemia autossômica dominante e ligada ao X e 762 hipoparatireoidismo 759 osteodistrofia intestinal 761 osteomalacia induzida por tumor 762 osteoporose 761762 761f raquitismo hereditário resistente à vitamina D 762763 raquitismo nutricional 762 raquitismo por pseudodeficiência de vitamina D 762 síndrome nefrótica 763 farmacologia da 747748 748f não reguladores hormonais 754756 bifosfonatos 754755 755f 764t calcimiméticos 756 denosumabe 755 diuréticos tiazídicos 756 flúor 756 plicamicina 756 ranelato de estrôncio 756 preparações disponíveis 765t reguladores hormonais secundários calcitonina 753 estrogênios 753754 glicocorticoides 753 reguladores hormonais princípios dos 748753 fator de crescimento dos fibroblastos 23 752753 752t paratormônio 748751 748f 749f 752t paratôrmonio FGF23 e vitamina D interação em 752753 vitamina D 750f 751752 751t 752t vitamina D em 748 748f 764t Horário das amostras para determinação da concentração do medicamento 5354 Hormônio adrenocorticotrófico ACTH 644645 644f 645t utilidades diagnósticas do 646t vs esteroides adrenocorticais 690 Hormônio antidiurético ADH Ver Vasopressina Hormônio do crescimento GH 644648 644f 645t 658t farmacodinâmica do 646 farmacologia clínica do 647t Aids 647 antienvelhecimento 647 deficiência de hormônio do crescimento 646647 pacientes pediátricos com baixa estatura 647 síndrome do intestino curto 647 química e farmacocinética dos 646 toxicidade e contraindicações para 648 Hormônio folículoestimulante FSH 644645 644f 645t farmacodinâmica do 650 na função ovariana 696 nos testículos 716 química e farmacocinética do 650 Hormônio liberador da corticotrofina CRH 645 645t Hormônio liberador da tireotrofina TRH 645 645t Hormônio liberador das gonadotrofinas GnRH 645 645t 652654 715 ações do 652 farmacodinâmica do 652653 farmacologia clínica do 653654 na função ovariana 696 química e farmacocinética do 652 toxicidade do 654 usos de 652 Hormônio liberador das gonadotrofinas GnRH agonistas 652654 Hormônio liberador das gonadotrofinas GnRH análogos para contracepção em homens 721 Hormônio liberador das gonadotrofinas GnRH antagonistas 654655 Hormônio liberador do hormônio do crescimento GHRH 645 645t Hormônio luteinizante LH 644645 644f 645t diagnóstico de resposta do GnRH no 653 farmacodinâmica do 650 na função ovariana 696 química e farmacocinética do 650 ÍNDiCe 1177 Hormônio tireoestimulante TSH tireotrofina 644645 644f 654t usos diagnósticos do 646t Hormônios 3 Ver também tipos e distúrbios específicos Hormônios da adenohipófise 644656 658t660t Hormônios da neurohipófise 656658 660t agonistas do receptor de vasopressina 657658 660t 661t antagonistas da oxitocina 657 antagonistas do receptor de vasopressina 658 660t 661t estruturas da 657f oxitocina 656657 657f 660t preparações disponíveis 661t Hormônios hipofisários da neurohipófise 656658 660t 661t Hormônios hipofisários para contracepção masculina 721 Hormônios hipofisários da adenohipófise 644656 658t660t agonistas da dopamina 655656 660t 661t antagonistas do hormônio do crescimento 648649 análogos da somatostatina 648649 648f fundamentos dos 648 pegvisomanto 649 antagonistas do receptor de GnRH 654655 classificação dos 644645 644f fundamentos 644 gonadotrofinas 649652 farmacodinâmica das 650 farmacologia clínica das 650651 651f preparações disponíveis 661t química e farmacocinética das 649650 toxicidade e contraindicações das 652 hormônio do crescimento 646648 647t 658t hormônio liberador das gonadotrofinas e análogos 652654 ações dos 652 farmacodinâmica dos 652653 farmacologia clínica dos 653654 química e farmacocinética dos 652 usos dos 652 mecasermina 648 658t preparações disponíveis 661t prolactina 655 Hormônios ovarianos 696716 Ver também tipos específicos androgênios 707708 contracepção hormonal em mulheres 708713 estrogênios 697703 funções normais dos 696697 inibina e activina 708 preparações disponíveis 721t progestinas 703707 relaxina 708 Hormônios pancreáticos 723733 fundamentos dos 723724 insulina 724733 Ver também Insulina Hormônios testiculares 716721 721t Ver também hormônios específicos androgênios e esteroides anabólicos 716719 717t 721t antiandrogênios 719720 721t contracepção química em homens acetato de ciproterenona 721 fundamentos dos 720721 gossipol 721 preparações disponíveis 721t supressão dos androgênios 719 719f 721t 5HT3 antagonistas da antieméticos 1069 1080t 1081t I Ibandronato na homeostasia óssea 754755 755f 764t para metástases ósseas e hipercalcemia 764t para osteoporose 754q 762 764t Ibritumomabe tiuxetano 962 Ibuprofeno 620f 621t 624 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE na síntese dos eicosanoides 323324 Ibutilida para arritmia 235t 236t 241 246t Icatibanto 301 309t Ver também Cinina inibidores da nos peptídeos vasoativos 309t Idade nas funções fisiológicas 1025 1025f no metabolismo de fármacos 69 Idarrubicina 932t 935 Idrocilamida ações espasmolíticas do 467 IFNL3 IL28B 77t 79t 8485 Ifosfamida 922927 Ver também Agentes alquilantes IGFI agonistas do 648 658t IL28B 77t 79t 8485 Iloprosta análogo da PGI2 315316 estrutura do 325f para hipertensão pulmonar 326 Imatinibe 936 937t Imidazolina recepto dar ligação da clonidina 176 Imipeném 770f 781 785t Imipramina 528t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos Antidepressivos tricíclicos ADT para distúrbios urinários 128 Imiquimode 863 1039 Imobilidade na anestesia 427q Imunidade humoral 947 Imunidade mediada por células 947 Imunização 11331140 Ver também vacinas específicas ativa 1133 1134t1136t de rotina na infância calendário recomendado para 1133 1137t para viajantes 11391140 passiva 1133 1137 1138t1139t reações indesejadas responsabilidade legal para 11371139 Imunodeficiência 953954 Ver também tipos específicos distúrbios primários imunoglobulina intravenosa para 1138t Imunofarmacologia 946969 preparações disponíveis 968t reações imunológicas e alergias a fármacos 966967 alergia imediata tipo I a fármacos 950 951f 966967 reações autoimunes tipo II a fármacos 950951 967 reações de doença do soro e vasculite tipo III 951 952f 967 tipos de 966 sistema imune na 946954 terapia de imunomodulação 964966 terapia imunossupressora 954963 usos clínicos da 963964 Imunoglobulina Ig para rubéola 1139t para sarampo 1138t para tétano 1139t Imunoglobulina intravenosa IgIV 959 complicações da 1133 para criança infectada pelo HIV 1138t para distúrbios de imunodeficiência primária 1138t para doença de Kawasaki 1138t para hepatite A 1138t para hepatite B 1138t para leucemia linfocítica crônica 1138t para púrpura trombocitopênica idiopática 1138t para raiva 1138t para transplante de medula óssea 1138t Imunoglobulina Rh0D microdose 959960 Imunoglobulinas hiperimune 960 humana complicações da 1133 Imunomoduladores terapêuticos 964966 citocinas 964966 965t dermatológicos imiquimode 1039 tacrolimo e picrolimo 1039 inibidores das citocinas 966 Inalantes receptores ionotrópicos nos 562 Inanrinona para insuficiência cardíaca 222t Incontinência urinária após prostatectomia 121 132 Incretina agentes que mimetizam e prolongam a ação da agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon 739740 1178 ÍNDiCe inibidores de dipeptidil peptidase4 740 744t peptídeo 1 semelhante ao glucagon e 739 IND 12f 17 Indacaterol para asma 340 para DPOC 148 Indinavir 844t 852 Indometacina 624 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE estrutura e propriedades da 620f 621t na síntese de eicosanoides 323324 Indoramina 156 Indução enzimática fármacos na 6970 70t no sistema do citocromo P450 59 62t Indústria farmacêutica 1112 1116 Infarto agudo do miocárdio IAM por contraceptivos hormonais femininos 711 trombolíticos para 594595 594q Infecção do trato urinário escolha do antibiótico estudo de caso 807 814 Infecções por vermes niclosamida para 913 praziquantel para 915 Infertilidade medicamentos para feminina hormônio liberador das gonadotrofinas 653 masculina hormônio liberador das gonadotrofinas 653 hCG e hMG 651 Inflamação 946 948f ácido acetilsalicílico para 328 AINE na 619 cininas na 301 crônica 619 estratégias terapêuticas para 619 Ver também Analgésicos Infliximabe para distúrbios reumáticos 630f 631 para doença inflamatória intestinal 10751076 1075t 1080t para psoríase 1044 Influenza agentes para 861862 amantadina e rimantadina 862 em investigação 862 oseltamivir e zanamivir 861862 Influenza vacinas Haemofilus influenzae tipo b conjugado Hib 1134t inativada 1135t vivo atenuado 1135t Infrarregulação 28 Ingestão diária aceitável IDA 972 Inibição da CETP 614 Inibição enzimática fármacos na 7071 70t no sistema do citocromo P450 5961 62t Inibidor do ativador de plasminogênio PAI 587 587f Inibidor microssomal da proteína de transferência de triglicerídeos MTP 614 Inibidores Ver também Antagonistas tipos específicos alostéricos 5 6f competitivos 5 6f da acetilcolinasterase 5 suicidas 61 Inibidores aniônicos datireoide 671 Inibidores da absorção de esterois 616t intestinais 613614 616t Inibidores da anidrase carbônica 255256 255t 267t 268t Inibidores da bomba de prótons IBP 10561060 de venda livre 1087t efeitos adversos dos 10591060 farmacodinâmica dos 1058 interações medicamentosas dos 1060 preparações disponíveis 1081t química e farmacocinética dos 10561058 1057f 1057t usos clínicos dos 10581059 Inibidores da colinesterase absorção distribuição e metabolismo dos 113114 114f 114t de ação intermediária 119t de curta ação 119t duração da ação dos 114t estrutura de 113 113f farmacodinâmica dos 114115 intoxicação por estudo de caso 105 120 tratamento de 1007t 10091010 mecanismos de ação 114115 modos de ação 91f 106f 107 para doença de Alzheimer 1028 toxicidade dos 118 usos terapêuticos 114t Inibidores da colinesterase organofosforados 119t absorção distribuição e metabolismo dos 113114 estrutura dos 113 114f farmacodinâmica dos 114115 idade dos 115 intoxicação com estudo de caso 105 120 Inibidores da COX para fechamento tardio do ducto arterioso 327 para síndrome de Bartter 326 Inibidores da COX2 não seletivos 623625 azapropazona 625 carprofeno 625 cetoprofeno 621t 624 diclofenaco 620f 621t 623 diflunisal 621t 623 etodolaco 621t 623 flurbiprofeno 620f 621t 623 ibuprofeno 620f 621t 624 indometacina 620f 621t 624 meclofenamato 625 nabumetona 620f 621t 624 naproxeno 620f 621t 624 oxaprozina 621t 624 piroxicam 620f 621t 624625 sulindaco 621t 625 tenoxicam 625 tolmetina 620f 621t 625 seletivos 621623 621t celecoxibe 621t 623 efeitos adversos dos 619620 meloxicam 621t 623 Inibidores da DNA girase 810812 811f 812t 813t Inibidores da entrada 854855 enfuvirtida 843t 854 fundamentos dos 854 maraviroque 844t 854855 Inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA Ver também tipos específicos efeitos imediatos dos 4849 49f no sistema reninaangiotensina 298 nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 175t 184185 188t 189t para insuficiência cardíaca 209 217 221t 223 crônica 219 preparações disponíveis 223t preparações disponíveis 189t Inibidores da integrase de transferência de filamento IINTF 855856 Inibidores da monoaminoxidase IMAO interações medicamentosas dos 1128t intoxicação por tratamento 1008 para depressão 528t farmacocinética dos 518t 519 farmacodinâmica dos 520t 521 farmacologia clínica dos efeitos adversos dos 525 interações medicamentosas dos 527 preparações disponíveis 529t química dos 517 para parkinsonismo 474f 477f 479 487t Inibidores da protease PI na gravidez 848t para hepatite C 859861 860f boceprevir 856t 859860 simeprevir 860 sofosbuvir 859 telaprevir 856t 860861 para HIV 851854 atazanavir 843t 851852 darunavir 843t 852 fosamprenavir 844t 852 fundamentos dos 851 indinavir 844t 852 lopinavir 844t 852 nelfinavir 844t 852 ritonavir 844t 852 saquinavir 844t 852853 tipranavir 845t 853 ÍNDiCe 1179 Inibidores da recaptação de catecolaminas 139f 147 Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina IRSN 528t farmacocinética dos 518 518t farmacodinâmica dos 520 520t farmacologia clínica dos efeitos adversos nos 525 interações medicamentosas dos 526 preparações disponíveis 529t química dos 514 Inibidores da serina protease 600 Inibidores da vasopeptidase 303 310t Inibidores de absorção de esterois intestinais 613614 616t Inibidores de BRAF para melanoma 10491050 Inibidores de calcineurina ciclosporina 955 tacrolimo 955 Inibidores de esteroides suprarrenais antagonistas dos mineralocorticoides 694 inibidores da síntese e antagonistas de glicocorticoides 692694 preparações disponíveis 695t Inibidores de pFOX para angina de peito 204 Inibidores de polimerase para hepatite C sofosbuvir 859 Inibidores de proliferação de sinais 955956 Inibidores diretos da trombina orais 593594 parenterais 593 Inibidores diretos do fator Xa orais 592593 Inibidores do receptor de androgênios 719f 720 721t Inibidores do receptor do fator de crescimento 936938 937t bevacizumabe 937t 938 cetuximabe e panitumumabe 936938 937t erlotinibe 937t 938 pazopanibe 937t 938 sorafenibe 937t 938 sunitinibe 937t 938 zivaflibercepte 937t 938 Inibidores fibrinolíticos 587f 598t 599600 600t inibidores indiretos da trombina 587590 588f Ver também Heparina Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa INNTR 849851 delavirdina 843t 849 efavirenz 843t 850 etravirina 843t 850 fundamentos dos 846f 849 na gravidez 848t nevirapina 844t 848t 850 rilpivirina 844t 851 Inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa INTR 842849 843t845t abacavir 842 843t 845 didanosina 843t 845847 846f entricitabina 843t 847 estavudina 845t 848 fundamentos dos 842 lamivudina 844t 847848 na gravidez 848t tenofovir 845t 848 zidovudina 845t 849 Inibidores ovarianos agentes de indução da ovulação outros fármacos 716 inibidores e antagonistas de estrogênio e progesterona 713715 agentes indutores da ovulação 699f 715716 anastrozol 714715 danazol 714 exemestano 715 fadrozol 715 fulvestranto 715 GnRH e análogos 715 letrozol 715 mifepristona 713714 tamoxifeno e estrogênios agonistas parciais relacionados 713 714f Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS 528t Ver também Agentes antidepressivos farmacocinética dos 517518 518t farmacodinâmica dos 519520 520t farmacologia clínica dos efeitos adversos dos 524525 interações medicamentosas dos 526 526t 1130t preparações disponíveis 529t Inibina nos ovários 708 nos testículos 716 Inositol145trisfosfato IP3 InsP3 3334 33f 134f 135 135t Inotropos positivos no envelhecimento 1029 para insuficiência cardíaca 214217 agonistas de βadrenoceptor 216 aguda 220 bipiridinas 216 digitálicos 214216 215f 215t 223t em investigação 216217 istaroxima 216 levosimendano 216 omecantiv mecarbil 216217 Inserçõesdeleções indel 75t Inseticidas organofosforados 113114 114f tiofosfatos 114 114f Insônia medicamentos para de venda livre 1091t sedativoshipnóticos 379 Institutional Review Board IRB 16 Insuficiência adrenocortical corticosteroides para aguda 687 crônica doença de Addison 686687 Insuficiência autonômica pura estudo de caso na 133 151 Insuficiência cardíaca 209213 antagonistas de beta receptor para 164 crônica classificação e tratamento da 218t diastólica 209 diuréticos para 209 223 264265 enzima conversora de angiotensina 209 223 fisiopatologia da 209 212213 212f fisiopatologia do desempenho cardíaco na 213 213f sistólica vs diastólica 218t sistólica 209 Insuficiência cerebral senil alcaloides do esporão de centeio para 289 Insuficiência pancreática exócrina 1077 Insuficiência renal diuréticos para 265 por antagonistas de ADH 263 por diuréticos poupadores de potássio 262 Insuficiência respiratória hipóxica do recémnascido óxido nítrico para 334 Insulina 723733 724t 743t circulante 725 complicações da câncer 733 hipoglicemia 723733 imunopatologia 733 lipodistrofia no local da injeção 733 concentração de 730 degradação da 725 nos alvos 726727 727f preparações disponíveis 728730 729t de ação curta 279t 728f 729 de ação intermediária e longa 279t 728f 729730 de ação rápida 724f 728729 729f 729t misturas de insulinas 728t 730 tipos e duração da ação 728 729f 729t produção de 730 química da 724725 724f receptores de tirosinacinase para 27 regulação da liberação de 733 733t secreção de 725 725f tratamento com 731 esquemas para 731 para cetoacidose diabética 731 para síndrome hiperglicêmica hiperosmolar 731732 Insulina bombas de 730731 Insulina receptor de 726 726f 726t 1180 ÍNDiCe Insulina secretagogos da análogos de meglitinida 734 736t 743t sulfonilureias 733735 743t Ver também Sulfonilureias Integração central autônoma 89f 9697 98t Integrinas 1076 Intensidade da exposição 973 Interações fármacocorpo 510 princípios farmacocinéticos nas 710 equação de HendersonHasselbalch na 910 10t lei da difusão de Fick nas 89 permeação nas 78 8f 9t princípios farmacodinâmicos nas 57 agonista inibindo ligações a moléculas nas 5 agonistas agonistas parciais e agonistas inversos nas 56 6f duração da ação do fármaco na 67 receptores e sítios de ligação inertes na 7 tipos de interação fármacoreceptor na 5 agonistas nas 5 6f antagonistas nas farmacológico 5 6f Interações fármacoreceptor 5 Interações medicamentosas 11181131 1119t1130t mecanismos farmacodinâmicos das 1131 no metabolismo de medicamentos 6971 70t por biotransformação 58 previsibilidade daas mecanismos farmacocinéticos na 1118 1131 toxicidade combinada na 1131 Interferona peguilada Ver também Interferonas com ribavirina 79t 8485 para melanoma 1050 preparações disponíveis 863t Interferonas 964965 965t para condiloma acuminado 862 preparações disponíveis 862 863t Interferonaα 964965 965t para hepatite 856857 856t 863t Interferonaβ 964965 965t Interferonaγ 964965 965t Interleucina1 inibidores da efeitos adversos dos 633 mecanismos de ação dos 632 para artrite reumatoide anacinra 632 canacinumabe 632 rilonacepte 632633 para gota 638 Interleucina11 IL11 580581 581t Interleucina1α 632 Interleucinas 965966 965t Intervenção na concentraçãoalvo 5154 estratégia na 52q variáveis farmacocinéticas na 5152 variáveis farmacodinâmicas na 52 Intoxicação colinérgica bloqueadores de receptores muscarínicos para 128129 Intubação endotraqueal bloqueadores neuromusculares para 465 Iodeto metabolismo do 663 organificação do 664 664f Iodetos 671672 677t Iodismo 672 Iodo bactericida 868 Iodo radiativo 131I RAI 672 677t Iodóforos 868869 Iodopovidona 868869 Iodoquinol para amebíase 899900 899t 900f Ioimbina 156 Íon cálcio Ca2 30 como segundo mensageiro 3334 33f Ionização de ácidos e bases fracos 910 Íons Ver também tipos específicos na atividade elétrica da membrana 225227 226f Ipilimumabe para melanoma 944 1050 Ipratrópio brometo Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos antagonistas para asma 342344 para DPOC 127 Irbesartana nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 185 Irinotecano 932t 934 farmacogenômica do 74 86 UGT1A1 no metabolismo do 74 76t 78t 81 86 Irrigação total do intestino para toxicidade do ferro 572 Isoeicosanoides 317 Isoflurano 422430 Ver também Anestésicos inalados estrutura do 424f propriedades do 425t Isoniazida ativação de fase II da 57 57f para tuberculose 816817 816t 823t Isoprostanos 317 Isoproterenol 142t 143f 145 Ver também Fármacos simpaticomiméticos de ação direta estrutura do 140f 339f para asma 339340 352t respostas cardiovasculares ao 142t Isotretinoína 1042 Isradipino para hipertensão 183 Istaroxima para insuficiência cardíaca 216 Itraconazol 829f 829t 830 833t dermatológico 1038 Ivabradina para angina de peito 204 para arritmia 243 para insuficiência cardíaca crônica 219 Ivacaftor para arritmia 244 Ivermectina ação ectoparasiticida do 1040 para helmintos 909t 911912 Ixabepilona 933 J JAKSTAT receptores de na adenohipófise e hipotálamo 644 Janela terapêutica 37 Janus cinase JAK família 28 29f JodBasedow fenômeno de 672 Junção colinérgica 9092 91f Junção noradrenérgica 9293 93f K Kawasaki doença de imunoglobulina intravenosa para 1138t L Labetalol 156 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β estrutura do 159f para hipertensão 179180 188t Lacosamida para convulsões 406407 Lactação estimulação pósparto da domperidona para 1062 farmacologia da 10201022 1021t fisiológica agonistas da dopamina para 655656 βlactamase inibidores da 780781 780f βlactamase teste para 875 βlactâmicos compostos de 769781 784t785t Ver também tipos específicos carbapenêmicos 770f 781 785t cefalosporinas e cefamicinas 770f 776780 785t inibidores da βlactamase 780781 780f monobactâmicos 770f 780 785t penicilinas 769776 784t preparações disponíveis 786t Lactulose 1063 Lamivudina 844t 847848 para hepatite B 858 Lamotrigina 508t para convulsões 407 419t para transtorno bipolar 507 508t Lanreotida 649 ÍNDiCe 1181 Lansoprazol 10561060 Ver também Inibidores da bomba de prótons IBP Lantânio carbonato de para hiperfosfatemia 759 Larva migrans cutânea fármacos para Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 909t 910 tiabendazol 916 lasparagina amidoidrolase 938939 Latanoprosta derivado da PGF2α 315 328 Latrodectus mactans antiveneno equino 1138t Lavagem gástrica para eliminação de toxinas 1006 Laxantes 10631065 1079t agentes surfactantes das fezes 1063 agonistas do receptor 5HT4 de serotonina 10641065 antagonistas de receptores opioides 1064 ativadores de canais de cloro 1064 de venda livre 1090t estimulantes 1064 formadores de massa 1063 1081t osmóticos açúcares ou sais não absorvíveis 1063 polietilenoglicol equilibrado 10631064 preparações disponíveis 1081t LCAT 607608 Lebricizumabe para asma 348 Lecitinacolesterol aciltransferase deficiência de LCAT 607608 Leflunomida 627 para imunossupressão 957958 Legislação dos Estados Unidos sobre fármacos 15 16t Lei de difusão de Fick 89 Lei de Ohm 226 Leiomioma uterino fibroide agonistas de hormônio liberador de gonadotrofinas para 653 Leishmaniose fármacos para 901905 901t903t Ver também Fármacos antiprotozoários estibogliconato de sódio 900f 902t 903 nitazoxanida 903 pentamidina 901903 902t preparações disponíveis 905t visceral anfotericina 904905 associação de medicamentos 905 miltefosina 905 paromomicina 905 Leite de magnésia 1063 Lenalidomida para imunossupressão 955956 para mieloma múltiplo 941 LennoxGastaut síndrome de fármacos para convulsões clobazam 414 felbamato 406 lamotrigina 407 419t rufinamida 409 419t topiramato 410 419t Lenograstima 578580 579f Lepirudina 593 Lesão renal aguda por diuréticos 249 269 Letrozol 715 Leucemia quimioterapia da aguda na infância 939 no adulto 939 crônica linfocítica 940 mieloide 939940 Leucotrieno antagonistas do receptor para asma 327 345346 346f 350 352t preparações disponíveis 353t Leucotrieno biossíntese do 316317 316f Leucotrieno B4 LTB4 323 Leucotrieno C4 LTC4 316317 316f efeitos do 323 Leucotrieno D4 LTD4 316f 317 efeitos do 323 Leuprolida 652654 Leuprolida agonistas da para câncer de próstata 942 Levetiracetam para convulsões 407408 419t Levobunolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β Levobupivacaína 451 Ver também Anestésicos locais Levodopa 147 474477 487t contraindicações para 477 efeitos adversos da 476477 farmacocinética da 474475 475f interações medicamentosas da 477 1127t intervalo do fármaco 477 mecanismos de ação da 474 para prolactinemia 147 química da 474 474f uso clínico da 475476 Levomilnaciprana 528t Ver também Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina IRSN Levopropoxifeno antussígeno 547 549t Levorfanol 545 Ver também Agonistas opioides Levosimendano na sensibilidade do cálcio 210 para insuficiência cardíaca 216 220 Levossalbutamol para asma 340 Levotiroxina T4 666669 677t Ver também Fármacos para tireoide Lewy corpos de no parkinsonismo 473 Lidocaína 442t 443t 452 453t Ver também Anestésicos locais desenvolvimento histórico da 441q nos canais iônicos 538q para arritmia 235t 236t 237238 237f 246t Ligações covalentes 34 eletrostáticas 4 fármacoreceptor 34 hidrofóbicas 4 Ligantes do receptor ativado por proliferadores do peroxissomo gama PPARγ 737738 737t Linaclotida 1064 Linaclotida para síndrome do intestino irritável 1068 Linagliptina 740 744t Lindano ação ectoparasiticida do 1040 Linestrenol 703704 704t Ver também Progestinas Linezolida 796 797t 798t para tuberculose 816t 821 Linfócitos B 950 Linfócitos T 947 948f 949950 949f Linfócitos T auxiliares Th1 Th2 949 Linfócitos T CD8 948f 950 Linfoma quimioterapia do de Hodgkin 940 não Hodgkin 940941 Liotironina T3 666669 677t Ver também Fármacos para tireoide Lipídeos difusão dos 8 8f metabolismo dos contraceptivos hormonais femininos no 709 níveis sanguíneos de diretrizes 604 605t Lipoproteína a Lpa 602 603 Lipoproteína 602 de alta densidade HDL 602 603604 604f de baixa densidade LDL 602 603 604f de densidade intermediária IDL 602 de densidade muito baixa VLDL 602 603 604f distúrbios de 604 605t 606t estrutura da 603 síntese e catabolismo da 603604 tipos de 602 Lipoproteína lipase LPL 603 Lipoxigenase LOX efeitos da 323 produtos da 316317 316f Lipoxinas 317 Liraglutida 739740 743t Lispro 723733 743t Ver também Insulina Litíase por uratos 635 tratamento da Ver Agentes para gota Lítio 502507 508t farmacocinética do 503 503t farmacodinâmica do 503504 504f 504t farmacologia clínica do 504507 efeitos adversos e complicações 505506 interações medicamentosas 505 monitoração do tratamento 505 para depressão maior aguda 505 para depressão recorrente 505 para esquizofrenia 505 1182 ÍNDiCe para transtorno afetivo bipolar 504505 para transtorno esquizoafetivo 505 superdosagens de 506 tratamento de manutenção 505 interações medicamentosas 1127t transtorno afetivo bipolar e 502503 lnorgestrel 703704 704t Ver também Progestinas Loa loa citrato de dietilcarbamazina para 910911 Lobelina 107 108f Lomitapida 614 Lomustina 923f 924 Loperamida 546 Ver também Agonistas opioides para diarreia 1065 Lopinavir 844t 852 Loratadina 275278 290t Ver também Antagonistas do receptor de H1 Lorazepam 382t Ver também Benzodiazepínicos estrutura do 370f para abstinência de etanol 394t 562 565t para convulsões 413414 418t Lorcaserina 283285 284f 285t 290t para obesidade 283q 284t Losartana Ver também Bloqueadores do receptor de angiotensina BRA no sistema reninaangiotensina 298299 para hipertensão 175t 185 188t para insuficiência cardíaca 217 219 221t Lovastatina 608610 609f 616t 5LOX 316 316f inibidores 324 proteína ativadora FLAP 316 316f Loxapina 493f Lpa hiperlipoproteinemia 605t 607 Lpa lipoproteína 602 603 Lubiprostona 1064 para síndrome do intestino irritável 10671068 Lumefantrina para malária 888f 889t 890t 898 M Macitentana 304305 306q 310t Ver também Endotelinas inibidores Maconha 556t 557558 ativação de receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558559 560f Macrolídeos 792794 797t atividade procinética dos 1063 azitromicina 793 797t cetolídeos 794 797t claritromicina 792f 793 797t eritromicina 792793 797t interações medicamentosas dos 1128t preparações disponíveis 798t Macrolídeos polienos Ver também tipos específicos anfotericina B 825828 833t Mácula densa na liberação de renina 295 Magnésio citrato de 1063 Magnésio hidróxido de 1063 ações antiácidas do 1054 Magnésio para arritmia 243 247t Malária ciclo de vida 886 887f Malária fármacos para 886898 amodiaquina 888f 889t 891 antibióticos clindamicina 890t 897 doxiciclina 889t 890t 897 espiramicina 897 artemisininas 888f 889t 890t 891892 artesunato 890t 891892 artesunatoamodiaquina 891 891t artesunatosuladoxinapirimetamina 891 891t atovaquona 888f 895896 atovaquonaproguanil 889t classificação de 886 cloroquina 887891 889t 890t Ver também Cloroquina dihidroartemisininapiperaquina 891 891t estudo de caso 886 907 halofantrina 888f 889t 897898 inibidores da síntese de folato 896897 pirimetamina 888f 889t 896 proguanil 888f 889t 890t 896897 sulfadoxina 888f 896897 sulfadoxinapirimetamina 889t lumefantrina 888f 889t 890t 898 maior 888f 889t mefloquina 888f 890t 893894 para prevenção em viajantes 889t para tratamento 890t 891t piperaquina 888f 889t 891 891t preparações disponíveis 905t primaquina 888f 889t 890t 894895 química estrutura dos 888f quimioprofilaxia e tratamento da 886887 889t891t quinina e quinidina 888f 889t 890t 892893 Malária falciparum tratamento da 886 907 Ver também Malária fármacos para Malationa 119t Ver também Inibidores da colinesterase organofosforados ação ectoparasiticida da 1040 Manipulação do pH urinário para intoxicação 1006 Manitol para diurese 251t 262 267t 268t Maprotilina 528t Ver também Agentes antidepressivos Agentes tetracíclicos Maraviroque 844t 854855 Marca registrada 17 Marfan síndrome de 298 Materia medica 2 Maturação feminina estrogênios na 700 Maturação pulmonar fetal corticosteroides para 688 MDMA 556t 564 acamprosato para dependência por 565t Mebendazol 909t 912 Mebutato de ingenol para ceratose actínica 1048 Mecamilamina 130131 130f Ver também Bloqueadores ganglionares Mecanismos de sinalização ação do fármaco e 2634 canais dependentes de ligante e de voltagem nos 2829 29f de enzimas transmembrana reguladas por voltagem 2728 28f fosforilação nos 34 interação entre 34 mecanismos transmembranade 26 26f proteínas G e segundos mensageiros nos 30 30f 31f 31t receptores de citocinas nos 28 29f receptores de tirosinascinase nos 2728 28f receptores intracelulares para agentes lipossolúveis nos 2627 27f regulação de receptores nos 3031 32f segundos mensageiros nos AMPc 3133 33f fosfoinositídeos e cálcio 3334 33f GMPc 34 333f Mecasermina 648 658t Meclinertanto 310t Ver também Neurotensina antagonistas da Meclizina propriedades antieméticas da 1070 Meclofenamato 625 Mecloretamina 922927 923f Ver também Agentes alquilantes Medicina complementar 3 Medicina genômica 74 Medicina personalizada 74 Medroxalol 162163 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β Medroxiprogesterona acetato 703704 704t Ver também Progestinas estrutura da 705f usos clínicos da 707 Mefenitoína para convulsões 402 Mefloquina para malária 888f 890t 893894 Mefobarbital 382t Ver também Barbitúricos Megestrol acetato 703704 704t Ver também Progestinas Meglitinida análogos 734 735 736f 736t 743t Meiavida t12 45f 46 46f na concentraçãoalvo 52 Meiavida sensível ao contexto 432 432f Melanoma agentes para 1050 inibidores da BRAF 1050 interferona peguilada 1050 ipilimumabe 1050 Melanoma maligno quimioterapia para 944 ÍNDiCe 1183 Melarsoprol para tripanossomíase e leishmaniose 901t 904 Melatonina 279f 281q 11041106 Melatonina agonistas do receptor de 382t Melatonina receptor de no ciclo sonovigília 372q Melfalano 922927 923f Ver também Agentes alquilantes Meloxicam 621t 623 Memantina para doença de Alzheimer 10281029 Membrana celular cardíaca ativa 227228 227f Memória tipos de 427q Meningite cefalosporinas e vancomicina para 769 787 etiologia e tratamento da estudo de caso 873 885 fúngica iatrogênica 831q Menopausa 696 Menotropinas 650 Meperidina Ver Petidina Mepivacaína 442t 443t 452 Ver também Anestésicos locais ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558 560f Meprednisona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos Meprobamato 371f Mequinol para distúrbios de pigmentação 10401041 6mercaptopurina 6MP 928t 930931 931f para doença inflamatória intestinal 1074 1080t TPMT no metabolismo da 81 Mercúrio 993995 farmacocinética do 988t 993994 história e epidemiologia do 993 intoxicação por 994 tratamento do para exposição aguda 994995 para exposição crônica 995 Meropeném 770f 781 785t Mesalazina para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f 1080t Mescalina 556t ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 559 Mesilato de benzatropina para parkinsonismo 481 481t 487t Mesilato de etexilato de dabigatrana 593594 Mesna para hemorragia por ciclofosfamida 957 Mestranol 699 699f Ver também Estrogênios Metabolismo de fármacos fármacos inibidores 70 70t fármacos potencializadores 6970 70t interações medicamentosas no 1118 1131 para produtos tóxicos 63 65f relevância clínica do 6471 dieta e fatores ambientais no 69 diferenças individuais no 64 doenças do 71 71t fatores genéticos no 6469 7486 polimorfismos de enzima de fase I no 63f 6468 66t67t 68f 7486 polimorfismos de enzima de fase II no 6869 7486 idade e sexo no 69 interações fármacocompostos endógenos no 71 interações fármacofármaco 6971 70t microbiota intestinal comensal no 69 ultrarrápido 65 Metabolismo fetal de fármacos 1014 Ver também Gravidez farmacologia da Metabolismo intermediário adrenoceptores no 143 simpatomiméticos no 143 Metabolismo intestinal no efeito de primeira passagem 58 Metabólitos derivados do citocromo P450 323 Metabolizador extenso EM 65 75t fraco PM 65 75t ultrarrápido 65 75t Metacolina 107 107f Metadona 544545 549t 558 565t Ver também Agonistas opioides Metais pesados 871 987995 arsênio 988t 991993 993f chumbo 987991 988t mercúrio 988t 993995 quelantes para 995999 999t tratamento da intoxicação por 1011 Metais tóxicos berílio 985 cádmio 985 nanomateriais 985986 tratamento da intoxicação por 1011 Metalenesril 699 699f Ver também Estrogênios Metaloproteínas 329330 330f Metanálises 15q Metanfetamina 146 Ver também Metilenodioximetanfetamina MDMA aprisionamento por 9 10f estudos de caso na cloreto de amônio para intoxicação por 1 19 na pressão sanguínea 87 104 na pressão sanguínea 87 104 Metanol 392393 393f 394t tratamento da intoxicação por 1007t 1011 Metaproterenol estrutura do 339f para asma 340 352t Metenamina hipurato de 867 871t Metenamina mandelato de 867 871t Metformina 736737 743t na expectativa de vida 1024 Meticilina 775 Metilbenzeno tolueno 977978 Metilcelulose 1063 Metilclorofórmio 977978 Metildopa 145 Ver também Fármacos simpaticomiméticos de ação direta para hipertensão 175176 175t αmetildopa 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos Metilenodioximetanfetamina MDMA 556t 564 acamprosato para dependência por 565t Metilfenidato 146 Metilnaltrexono brometo 548 549t ação laxante do 1064 Metilprednisolona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos para asma 344345 352t propriedades antieméticas da 1069 Metiltestosterona 716719 717t Ver também Androgênios e esteroides anabólicos Metilxantinas Ver também fármacos específicos para asma 341342 341f 352t preparações disponíveis 353t Metimazol 670671 671f 677t para bócio multinodular tóxico 675 para doença de Graves 674 675 para tempestade tireoidiana 675 para tireotoxicose na gravidez 676 Metirapona 692f 693 Metirosina 92 167t Metoclopramida 1070 atividade procinética da 10621063 Metolazona para diurese 259260 259f 267t Metoprolol 160t 161 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β estrutura do 159f para angina de peito 206t Ver também Fármacos antagonistas do receptor β para hipertensão 175t 179 para insuficiência cardíaca 218 219 221t Metossuximida para convulsões 412 Metotrexato MTX para artrite reumatoide 627 para câncer 927928 928t para doença inflamatória intestinal 1074 1080t para imunossupressão 958 Metoxamina 140f Metoxipolietilenoglicolbetapoietina 577578 577t 582t Metoxissaleno para distúrbios da pigmentação 1041 Metrifonato 909t 912913 1184 ÍNDiCe Metronidazol 865 871t para acne 1036 para amebíase 898899 899t 900f Mexiletina nos canais iônicos 538q para arritmia 235t 236t 238 246t Miastenia gravis fisiopatologia da 116 tratamento da edrofônio 116117 inibidores da colinesterase 116117 Micafungina 831 833t Micobacterianos fármacos 815824 823t Ver também Fármacos antimicobacterianos agentes específicos Micobactérias 815 Micobacterium avium 822t Micobacterium avium complexo MAC 822 822t Micobacterium intracellulare 822 822t Micobacterium kansasii 821822 822t Micofenolato de mofetila MMF para artrite reumatoide 628 para imunossupressão 956 Miconazol 1037 Microbiota intestinal comensal 69 MicroRNAs miRNAs descoberta de usos terapêuticos dos 2 Microssomos 58 Midazolam 382t Ver também Benzodiazepínicos para anestesia 431f 431t Midodrina 145 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos Midríase por atropina 124125 124f Mieloma múltiplo quimioterapia para 941 Mifebradil para angina de peito 201 Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio Mifepristona RU486 693694 Mifepristona 713714 para aborto 324 Miglitol 738739 738t 743t Milnaciprana 147 528t Ver também Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina IRSN Milrinona para insuficiência cardíaca 216 222t Miltefosina para tripanossomíase e leishmaniose 905 Mineralocorticoide receptor de MR formas e interações do 682684 684f genes para 682 Mineralocorticoides aldosterona 691 desoxicorticosterona 691692 fludrocortisona 692 preparações disponíveis 695t Minoxidil para hipertensão 175t 181 tópico 1049 Miocárdio demanda de oxigênio do 192 192t Miocárdio suprimento de oxigênio para o 192 Mipomerseno 614 Mirabegron 136 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos Mirtazapina 528t Ver também Agentes antidepressivos Agentes tetracíclicos Misoprostadil 315 Misoprostol estrutura do 325f para aborto 324 para profilaxia de úlcera péptica induzida por AINE 327 para proteção da mucosa gástrica 10601061 Misturas eutéticas de anestésicos locais EMLA 452 Mitiglinida 743t Mitomicina mitomicina C 932t 935 Mitotano 692f 694 Mitoxantrona 935 Mitramicina na homeostasia óssea 756 para hipercalcemia 757758 Mixedema doença arterial coronariana e 673 MK0557 310t Ver também Neuropeptídeo I antagonistas do Modafinila 146 Modelo gompertziano 920921 Moduladores alostéricos negativos 24 positivos 24 Moduladores dos receptores de 5HT para depressão 528t Ver também Agentes antidepressivos efeitos adversos nos 525 interações medicamentosas nos 526527 farmacocinética dos 518t 519 farmacodinâmica dos 520t 521 farmacologia clínica dos preparações disponíveis 529t química dos 516 Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio SERM 700 713 714f para os ossos 764t para osteoporose 754q 762 764t preparações disponíveis 765t Moexipril para hipertensão 184185 Moléculas carreadoras especiais 8 8f Moléculas quiméricas 959 Molindona para psicose 494 química estrutura da 493f 494 Mometasona furoato 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos para asma 345 Monoamina neurotransmissores do sistema nervoso central 5hidroxitriptamina 362f 364t 367 dopamina 362f 364t 366 histamina 364t 367 norepinefrina 362f 364t 366367 Monoamina transportadores de alvos dos 138 139f Monoaminoxidase MAO metabolismo de catecolaminas por 9496 95f substituições de carbono alfa na 140 140f Monobactâmicos 770f 780 785t Monobenzona para distúrbios de pigmentação 10401041 Monofosfato de adenosina cíclico AMPc 3133 33f na broncodilatação 338 339f Monofosfato de guanosina cíclico GMPc 34 333f Monoidrato de isossorbida para angina de peito 191 193199 199t 206t Ver também Nitratos e nitritos para angina de peito Monoiodotirosina MIT 664 664f Monóxido de carbono 974975 974t tratamento da intoxicação por 1007t 1009 1010t Monoxigenases 58 Montelucaste 324 Ver também Leucotrieno antagonistas do receptor estrutura do 346f para asma 327 345346 350 352t Morfina 544 549t Ver também Agonistas opioides ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558 560f Morfinanos 545 Ver também Agonistas opioides ações mistas do receptor de 547 Moricizina para arritmia 235t 236t 239 246t Morte dependente de concentração 801 879 Morte dependente de tempo 879 Morte sinérgica 801 Motilidade gastrintestinal sistema nervoso entérico na 8990 10611062 1062f Moxonidina 145 Ver também Fármacos simpaticomiméticos de ação direta MRP1 transportador 9t mTOR alvo molecular da rapamicina 955 Muμ receptores opioides 531 532t Mucormicose tratamento 825 834 Ver também Agentes antifúngicos Mupirocina 866 1035 Muscarina 107 108f Musculatura lisa brônquica adrenoceptores na 142 ÍNDiCe 1185 N NaKATPase 226 digitálicos na 214 na contratilidade cardíaca 210 Nabilona 1071 como agonista canabinoide 559 Nabumetona 620f 621t 624 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE Nacetiltransferases NATs 63 63f 64t polimorfismos genéticos nas 67t NADFcitocromo P450 oxidorredutase POR 58 60t61t Nadolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β para hipertensão 179 Nafarrelina 652654 715 Nafcilina 775 Naftifina antifúngico 832 dermatológico tópico 1037 Nalbufina ações mistas do receptor de 547 549t Nalmefeno 548 549t Naloxona 548 549t 558 565t Naltrexona 548 549t 558 565t para alcoolismo 392 394t 395t para dependência e adição 564 Nandrolona decanoato de 716719 717t Ver também Androgênios e esteroides anabólicos Nanomateriais tóxicos 985986 Nanopartículas como veículos de medicamentos 7 Não adesão ao tratamento no idoso 1031 Naproxeno 620f 621t 624 Natalizumabe 962 para doença de Crohn 10761077 Nateglinida 735736 736f 743t National Research Council critérios de classificação de feridas 883q Natural killer NK células 946 947 Natureza dos medicamentos 35 desenho racional de medicamentos na 4 forma 4 natureza física dos 3 nomenclatura do receptor na 45 reatividade e ligações medicamentoreceptor na 34 tamanho do 3 Náuseas e vômitos da gravidez antagonistas do receptor de H1 para 278 fisiopatologia dos 10681069 1068f Náuseas e vômitos pósoperatórios antagonistas do receptor 5HT3 de serotonina para 1069 1080t 1081t NAV receptores 538q NDA 17 Nebivolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β estrutura do 159f para hipertensão 175t 179180 para insuficiência cardíaca 218 219 221t Necrose epidérmica tóxica NET 77t 79t 8384 83t 84f Nedocromil 275 para asma 345 350 para rinoconjuntivite alérgica 345 352t Nefazodona 528t Ver também Moduladores dos receptores de 5HT para depressão Nefrolitíase diuréticos para 266 Néfron 251t Nelfinavir 844t 852 Neomicina 804805 dermatológica tópica 1036 Neonicotinoides 117 Neoplasias gastrintestinais quimioterapia para 942943 Neostigmina 119t atividade procinética da 1062 estrutura da 113 113f para reversão de bloqueio neuromuscular 464465 Nervo vago na função cardiovascular 99 na função imune 87 Nervos colinérgicos cotransmissores nos 92t 96 Nervos motores autônomos 88f Nervos motores somáticos 88f Nesiritida BNP 303 Ver também Peptídeos natriuréticos nos peptídeos vasoativos 310t nos rins 254 para insuficiência cardíaca 217 222t Netilmicina 800f 804 Neurocinina antagonistas do receptor propriedades antieméticas da 10691070 Neurocinina A 306 Neurocinina B 306 Neurocisticercose fármacos para Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 909t 910 praziquantel 915 Neuróglia 356 356f Neurohipófise 643 644f Neuromedina N 307 Neurônios 356 356f em circuitos locais 361 361f transmissores de projeção 361 361f Neurônios adrenérgicos 92 93f 94f cotransmissores em 92t 96 Neurônios dopaminérgicos no parkinsonismo 473 474f Neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos NANC 89f 92t 96 Neuropeptídeo I NPI 92t 308 Neuropeptídeo I antagonistas do 310t Neuropeptídeos do sistema nervoso central 367 Neurotensina 306307 Neurotensina agonistas da 310t Neurotensina antagonistas da 310t Neurotransmissores carreadores da captação de 95q Neurotransmissores do sistema nervoso central 362368 acetilcolina 362f 364t 366 aminoácidos 363366 GABA e glicina 363366 364t glutamato 363 364t 365f endocanabinoides 365t 367368 monoamina 5hidroxitriptamina 362f 364t 367 dopamina 362f 364t 366 histamina 364t 367 norepinefrina 362f 364t 366367 neuropeptídeos 367 orexinas 365t 367 óxido nítrico 368 peptídeos opioides 365t purina 368 taquicininas 365t Neurotransmissores químicos 88f 9096 autônomos cotransmissores nos nervos colinérgicos e adrenérgicos nos 92t 96 cotransmissores nos 90 fibras colinérgicas e noradrenérgicas nos 88f 90 transmissão adrenérgicas nos 9296 93f95f transmissão colinérgica nos 9092 91f 92t Neutropenia 568 quimioterapia induzida pelo câncer GCSF para 579 579f 581t Nevirapina 844t 848t 850 New Drug Application NDA 17 NF 723733 743t Ver também Insulina Niacina com ezetimiba 615 com inibidores da redutase 615 com resinas de ligação de ácidos biliares 615 para dislipidemia 616t Nicardipino para angina de peito 191 199203 206t para hipertensão 183 Niclosamida 909t 913 Nicorandil para angina de peito 199 Nicotina 119t abuso de 556t em pesticidas 980 estrutura da 107 108f mecanismos de ação da 560561 para analgesia nos canais iônicos 538q prevalência da adição à 560 receptores ionotrópicos na 560561 tratamento para 561 565t Nicotina toxicidade da aguda 118 crônica 118 1186 ÍNDiCe Nifedipino Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio para angina de peito 191 199203 206t para hipertensão 183 Nifurtimox para tripanossomíase e leishmaniose 903t 904 Nilotinibe 936 Nilutamida 719f 720 para câncer de próstata 942 Nimodipino para angina de peito 191 199203 206t Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio Nirvanol 402 Nisoldipino para hipertensão 183 Nistatina tópica 832 dermatológica 1038 Nitazoxanida para giardíase e Criptosporidium parvum 903 Nitrato de gálio para hipercalcemia 757 Nitrato de prata 871 Nitratos como doadores de óxido nítrico 332 inalantes receptores ionotrópicos nos 562 orgânicos 332 Nitratos e nitritos para angina de peito 191 193199 199t 206t farmacocinética dos 194195 farmacodinâmica dos efeitos em sistemas orgânicos 195196 196f mecanismos de ação no músculo liso 194f 195 mecanismos de ação dos 192 194f mecanismos de efeito clínico dos 198 198t nitratos apenas vs com betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio 205 205t para insuficiência cardíaca 219 preparações disponíveis 208t química dos 194 tolerância aos 197198 toxicidade dos carcinogenicidade dos derivados dos 198 efeitos adversos agudos dos 196197 uso clínico dos 198199 199t Nitrazepam estrutura do 370f para convulsões 414 Nitritos Ver também Nitratos e nitritos para angina de peito como doadores de óxido nítrico 332 orgânicos 332 Nitrofurantoína 866867 871t Nitrogênio óxidos de 331 331t 974t 975976 Nitroglicerina mecanismos de ação da 192 194f para angina de peito 191 193199 199t 206t para insuficiência cardíaca 220 Nitroprusseto 332 para hipertensão 171f 182 188t para insuficiência cardíaca 220 222t Nitrovasodilatadores para angina de peito 199 Nizatidina 278 290t 10541056 Ver também Antagonistas do receptor de H2 NMDA antagonistas de analgésicos canais iônicos e 538q como medicamentos de abuso 556t 557 NMDA antagonistas dos receptores de cetamina e fenciclidina 562 para depressão 514 NMDA receptores de nas sensibilização central 538q no sistema nervoso central 363 Nmetildaspartato Ver NMDA Nodo atrioventricular AV 224 225f Nodo sinoatrial SA 224 225f NOP receptor 532 Norepinefrina NE biossíntese da 94f estrutura da 140f funções da 92t 145 metabolismo da 9496 95f na depressão 512513 513f na liberação de renina 295 no sistema nervoso central 362f 364t 366367 Noretinodrel 703704 704t Ver também Progestinas Noretisterona acetato 703704 704t 705f Ver também Progestinas Noscapina ações antitussígenas do 547 Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug IND 12f 15 NS34A inibidores de 859 860f NT69L 310t Ver também Neurotensina agonistas da NT79 310t Ver também Neurotensina agonistas da Nutracêuticos toxicidade dos 3 O Obesidade tratamento da 283q 284t Obidoxima 128129 Obstrução urinária antagonistas do receptor α para 157 Octopamina biossíntese da 94f Octreotida 648f 649 para diarreia 10651066 para hemorragia de varizes 1078 1080t Ofatumumabe 961 para leucemia linfocítica crônica 940 Olanzapina estrutura da 493f para doença de Huntington 484 para psicose 494 507t Olcegepanto 307 310t Ver também Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina Óleo mineral 1063 Olhos farmacologia autonômica dos 101q 103f receptores β nos 142 Oligonucleotídeos antissenso ANOs terapêuticos 2 Olmesartana nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 185 Olodaterol para asma 340 Olsalazina para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f Omalizumabe 963 para asma 346 350 352t Omapatrilate 303 310t Ver também Inibidores da vasopeptidase Omecantiv mecarbil CK1827452 nas proteínas contráteis 210 para insuficiência cardíaca 216217 Ômega3 ácidos graxos essenciais 328 Ômega6 ácidos graxos essenciais 328 Omeprazol 10561060 Ver também Inibidores da bomba de prótons IBP Omissão erros por 1111 Oncocercose ivermectina para 911912 Oncogenes câncer 919 Ondansetrona 286 290t estrutura química 1067f propriedades antieméticas da 1069 Opioides 531551 549t Ver também Drogas de abuso tipos específicos abuso de 556t agonistasantagonistas mistos 531 analgésicos intravenosos 438 classificação e química dos 531 532t contraindicações e cuidados com 544 farmacocinética dos 532534 533t farmacodinâmica dos 534540 efeitos em sistemas orgânicos morfina e substitutos 539 periférico 539540 sistema nervoso central 537539 539t mecanismos de ação nos 534537 ações celulares 534 535f distribuição do receptor e analgesia 534537 536f 537f hiperalgesia 537 tipos de receptor e efeitos fisiológicos 532t 533t 534 tolerância e dependência 537 538 539t fontes de 531 interações medicamentosas dos 544 544t no sistema nervoso central 365t para trauma com DPOC 531 551 peptídeos opioides endógenos 532 532t preparações disponíveis 550t ÍNDiCe 1187 toxicidade e efeitos indesejados dos 542544 542t adição 543 dependência 542 543 superdosagem 544 tolerância 539t 542543 tratamento da dor e 540 tratamento da intoxicação por 1007t 1011 uso clínico dos 540542 adesivos de fentanila transdérmicos 542 analgesia controlada pelo paciente 541542 analgesia 533t 540541 anestesia 541 diarreia 541 edema pulmonar agudo 541 intranasal 542 supositórios retais 542 transmucosa bucal 542 tremores 541 Opioides antitussígenos 547 549t 550t Opistorquíase praziquantel para 914 Oprelvecina 580581 581t Orexina antagonistas do receptor 378q Orexinas no sistema nervoso central 365t 367 Orfanina FQ 532 Orfenadrina para parkinsonismo 481 481t 487t Orlistate para obesidade 283q 284t Orphan Drug Amendment of 1983 16t 18 Ortoftalaldeído OPA 870 Oseltamivir para influenza 861862 Osteodistrofia intestinal 761 Osteomalacia induzida por tumor 762 Osteoporose 761762 761f androgênios e esteroides anabólicos para 718 definição de 761 epidemiologia da 761 etiologia da 747 766 tratamento da 747 761762 761f 766 Ver também Homeostasia mineral óssea fármacos para novas terapias para 754q Otimização de compostos 1213 Ouabaína 214 Ovário 696697 ciclo normal do 696697 697f contraceptivos hormonais femininos 708 Óvulo 696697 Oxaliplatina 925927 926t Oxalúria entérica 764 Oxamniquina 909t 913914 Oxandrolona 716719 717t Ver também Androgênios e esteroides anabólicos Oxazepam 382t Ver também Benzodiazepínicos estrutura do 370f para abstinência de etanol 394t 562 565t Oxazolidinonas 796 797t 798t para convulsões 400f 413 Oxcarbazepina para convulsões 403404 418t Oxibutinina Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 127128 Oxicodona 546 549t Ver também Agonistas opioides ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558 560f Oxiconazol 1037 Oxidação microssomal fármaco para 5859 60t61t Oxidases de função mista MFO 58 58f Óxido de etileno 871 Óxido nítrico doadores 331332 inibidores da síntese de 331332 inibidores do para choque séptico 332333 333t sintase NOS sistema nervoso central 368 Óxido nítrico NO 329335 334t endógeno descoberta dos 329 fármacos potencializadores mecanismos de ação dos 192 194f funções do 92t inativação do 331 isoformas do 329 330t manipulação farmacológica do doadores de óxido nítrico 331332 inibidores da síntese de óxido nítrico 331332 mecanismos de sinalização do 329331 330f metaloproteínas no 329330 330f nitração da tirosina no 331 331t tiois no 330331 na doença choque séptico 332333 333t distúrbios respiratórios 334 efeitos vasculares 332 333f infecção e inflamação 333334 sistema nervoso central 334 sistema nervoso periférico 334 no sistema nervoso central 368 preparações disponíveis 335t síntese do 329 330f Óxido nitroso 422430 Ver também Anestésicos inalados estrutura do 424f propriedades do 425t Óxidos 974t 976 Oximetazolina 145 Ver também Fármacos simpaticomiméticos Oximetolona 716719 717t Ver também Androgênios e esteroides anabólicos Oximorfona 544 549t Ver também Agonistas opioides Oxitocina 656657 657f 660t Oxitocina antagonistas da 657 660t Oxprenolol 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β Ozônio 974t 976 P P450 enzimas hepáticas humanas 5962 enzimas específicas 59 62t 63f indução enzimática 59 62t inibição enzimática 5961 62t Paclitaxel 932t 933 Pagar para retardar 18 Paliperidona 494 Palivizumabe 863 963 para vírus sincicial respiratório 1139t Palmeira anã Serenoa repens Sabal serrulata 11021103 Palonosetrona propriedades antieméticas da 1069 Palosurano 309 310t Ver também Urotensina antagonistas Pamidronato na homeostasia óssea 754755 755f para hipercalcemia 757 para osteoporose metástases ósseas e hipercalcemia 764t pamilfenol tericário 869 Pamoato de pirantel 909t 915916 Pâncreas endócrino 723724 724t Pancreatina 1077 1080t Pancrelipase 1077 1080t Pancurônio Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares estrutura do 457f 458f propriedades do 459t Panitumumabe 936938 937t 961 Pantoprazol 10561060 Ver também Inibidores da bomba de prótons IBPs Papilomavírus humano HPV vacina para 1134t Parabenos 871 Paracetamol 65f 634 639t metabolismo a produtos tóxicos de 63 65f preparações disponíveis 639t segurança do estudo de caso 56 73 tratamento da intoxicação por 65f 10061007 1007t Paragonimíase praziquantel para 914 Parametasona 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos Paraquat 981f 982 Parationa 119t Ver também Inibidores da colinesterase organofosforados Paratormônio PTH deficiência de 759 na homeostasia mineral óssea 748751 748f 749f no intestino ossos e rins 752t Parede celular bacteriana penicilinas na 771 771f 1188 ÍNDiCe Paricalcitol Ver também Vitamina D para doença renal crônica 760 para homeostasia óssea 751 751t 764t Parkinsonismo 473482 circuito funcional do 473f fármacos para Ver também fármacos específicos agonistas do receptor de dopamina 477479 487t amantadina 480 apomorfina 480481 487t inibidores da monoaminoxidase 474f 477f 479 487t inibidores de catecolOmetiltransferase 479480 487t levodopa 474477 487t medicamentos bloqueadores de acetilcolina 481 481t 487t induzido por fármaco 482 patogênese do 473474 474f por antipsicóticos 500501 procedimentos cirúrgicos para 481 terapia gênica para 481 terapia neuroprotetora para 481 terapia para manifestações não motoras 482 tratamento farmacológico geral do 482 Paromomicina sulfato 804805 para amebíase 899t 900901 900f para tripanossomíase e leishmaniose 902t 905 Paroxetina 528t Ver também Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS tratamento da intoxicação com 1008 Pasteurização 867t Patente de fármacos 17 Pazopanibe 937t 938 PCSK9 inibição 614 PCSK9 mutações 607 PD149163 310t Ver também Neurotensina agonistas da PDE5 inibidores para disfunção erétil 197q Pediculicidas de venda livre 1091t Pediculose tratamento de venda livre 1091t Pegatinibe 963 Pegfilgrastima 577t 578580 579f 581t Pegloticase 638 Pegvisomanto 649 Pele Ver Farmacologia dermatológica Pembutolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β para hipertensão 179 Pemetrexede 928929 928t Penciclovir dermatológico tópico 1039 para HSV e VZV 837f 838t 839 Penicilinas 769776 784t classificação das 769771 770f penicilinas antiestafilocócicas 770f 771 penicilinas de amplo espectro 770f 771 penicilinas 770771 770f unidades e fórmulas das 771 786t dose e administração das 773774 774t farmacocinética das 772774 mecanismos de ação das 771772 771f773f preparações disponíveis 786t química e estrutura das 769 770f reações adversas às 775776 resistência às 772 usos clínicos das fundamentos das 774 penicilina benzatina 774775 penicilina G 774 penicilina procaína G 774775 penicilina V 774 penicilinas de amplo espectro 775 penicilinas resistentes à βlactamase estafilocócica 775 Penicilinas isoxazolil 775 Penicilamina Ddimetilcisteína para doença de Wilson 486 para quelação 996f 998 Pentamidina para tripanossomíase e leishmaniose 901903 901t902t Pentasa para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f Pentazocina ações mistas do receptor de 547 Pentobarbital 371f 382t Ver também Barbitúricos Pentostatina para imunossupressão 958 Pentoxifillina na viscosidade sanguínea 342 para doença arterial periférica e claudicação intermitente 206 Peptídeo 1 semelhante ao glucagon GLP1 agonistas do receptor 739740 743t Peptídeo 2 semelhante ao glucagon análogos para síndrome do intestino curto 1077 Peptídeo beta amiloide Aβ 1027 Peptídeo C 724725 724f Peptídeo II PII 308 Peptídeo intestinal vasoativo VIP 92t 305306 agonistas 310t Peptídeo liberador de gastrina GRP 92t Peptídeo natriurético atrial ANP 302303 302f mecanismos de ação do 2728 nos rins 254255 Peptídeo natriurético cerebral BNP 302303 302f nos rins 254255 Peptídeo natriurético tipo C CNP 302303 302f nos rins 254 Peptídeo pancreático 723 724t Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina CGRP 92t 283 307 310t Peptídeos natriuréticos 302303 farmacodinâmica e farmacocinética dos 303 função clínica dos 303 nos peptídeos vasoativos 310t nos rins 254255 para insuficiência cardíaca 222t preparações disponíveis 311t síntese e estrutura dos 302303 302f Peptídeos opioides endógenos 532 532t Peptídeos vasoativos 294312 309t310t adrenomedulina 307308 angiotensina II 297299 angiotensina 294297 cininas 299302 endotelinas 303305 neuropeptídeo I 308 neurotensina 307 peptídeo intestinal vasoativo 305306 peptídeo relacionado ao gene da calcitonina 307 peptídeos natriuréticos 302303 preparações disponíveis 311t substância P 306307 urotensina 308309 vasopressina 302 Peptidil dipeptidase 296297 297f Perampanel para convulsões 398f 408 419t Percloroetileno 977978 Perda renal de potássio por inibidores da anidrase carbônica 255t 256 Perfenazina para psicose 492f 493494 494t Perfil farmacológico 12 Pergolida Ver também Dopamina agonistas do receptor para doença de Parkinson 478 Perindopril para hipertensão 184185 Período de acúmulo do fármaco 4647 46f de efeito do fármaco 4849 cumulativo 49 imediato 4849 49f retardado 46f 49 de eliminação do fármaco 46f Período refratário 228229 228f Permeação 78 8f 9t Permetrina ação ectoparasiticida da 10391040 Permutador sódiocálcio na contratilidade cardíaca 210 Permutadores de NaH NHE3 250 251f Peróxido de benzoíla 1042 Peróxido de hidrogênio 870871 Peroxigênio compostosde 870871 Pertuzumabe 961 Peso molecular PM do fármaco 3 ÍNDiCe 1189 Pesquisa básica 14q translacional 12 Pesticidas 978980 botânicos 980 981f carbamato 980 980t organoclorados 978979 978t 981f organofosforados 979980 979t Petidina 545 549t Ver também Agonistas opioides Picada de cobra tratamento cascavel 960 1011 1139t cobra coral 960 1139t Picrolimo uso dermatológico do 1039 Pigmentação agentes de 10401041 hidroquinona monobenzona e mequinol 10401041 trioxsaleno e metoxsaleno 1041 Pilocarpina 119t estrutura da 107 108f para secreção salivar 116 Pimozida interações medicamentosas da 1129t para psicose 494 para tiques 485 487t química estrutura da 493f 494 Pindolol 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β eficácia intrínseca do 6 estrutura do 159f para hipertensão 179 Pioglitazona 737 737t 743t Pipecurônio 458f Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares Piperaquina para malária 888f 889t 891 891t Piperazina para helmintos 909t 914 Pirazinamida para tuberculose 816t 818819 823t Pirbuterol para asma 340 Piretrina 980 981f Piridostigmina 119t para miastenia gravis 117 para reversão de bloqueio neuromuscular 464465 Pirimetamina para malária 888f 889t 896 Pirimidina análogos da flucitosina 827f 828 833t Pirimidina inibidores da síntese de para imunossupressão 957958 Piroxicam 620f 621t 624625 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE Pitavastatina 608610 609f 616t Pitolisante BF2649 273 Placenta metabolismo de fármacos 1014 Ver também Gravidez farmacologia da Plasma frações do 598599 598t 600t para distúrbios da coagulação 598599 598t 600t Plasma proteínas de ligação 53 53q Plasma fresco congelado para reversão da varfarina 592 Plasmodium ciclo de vida 886 887f Platina análogos da 925927 926t Plerixafor 577t 579f 580 581t Plexo de Auerbach 89 89f Plexo de Meissner 89 Plexo mientérico 89 89f Plexo submucoso 89 89f Plicamicina na homeostasia óssea 756 para doença de Paget óssea 763764 para hipercalcemia 757758 Pneumocistose pentamidina para 901903 Pneumonia adquirida na comunidade cefalosporinas e vancomicina para 769 787 Podofilo resina para condiloma acuminado e verrugas 10471048 Podofilox uso dermatológico do 10471048 Policarbofila 1063 Polietilenoglicol solução eletrolítica para eliminação de toxinas 1006 Polietilenoglicol equilibrado 10631064 Polimixina B sulfato de 10351036 Polimixinas 866 Polimorfismo 75t Polimorfismo de nucleotídeo único SNP 68 75t Polimorfismos de enzimas de fase I no metabolismo de fármacos 63f 6468 66t67t 68f Polimorfismos de enzimas de fase II no metabolismo de fármacos 6869 Polimorfismos de região não codificadora 75t Poliovírus vacina inativada IPV 1135t Polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas IAPP 723 724t análogos 740741 744t Polipeptídeo pancreático PP 308 Polivinil pirrolidona PVP 868869 Poluentes ambientais 982984 asbestos 984 bifenilas coplanares 983 bifenilas polibrominadas PBB 983 bifenilas policlorinadas PCB 982983 compostos perfluorinados CPF 983984 dibenzofuranos policlorinados PCDF 983 dibenzopdioxinas policlorinadas PCDD dioxinas 983 disruptores endócrinos 984 ésteres de bifenilas polibrominadas EPBB 983 Poluentes do ar 973976 dióxido sulfúrico 974t 975 fontes de 973974 monóxido de carbono 974975 974t óxidos de nitrogênio 974t 975976 ozônio e outros óxidos 974t 976 valores limites de exposição permissíveis de 974t Pomalidomida para imunossupressão 956 para mieloma múltiplo 941 Posaconazol 829t 831 Póscarga 212f 213 Pósdespolarização tardia PDT 214 230 231f Pósdespolarizações precoces PDP 230 231f Potássio iodeto de 671672 677t 678t Potássio íon K efeitos do 227q na atividade elétrica da membrana 225226 226f na condutância 227q no gradiente eletroquímico 227q Potássio para arritmia 243 247t Potássio perclorato de 671 Potássio perda renal de por inibidores da anidrase carbônica 255t 256 Potência definição de 35 farmacológica 3536 35f Potenciação de longo prazo PLP 363 Potenciais de ação cardíacos canais de cálcio no 227228 227f potenciais de repouso no 228229 228f Potencial de repouso dos canais de sódio 228 228f nos potenciais de ação 228229 228f Potencial de reversão 226 Potencial excitatório póssináptico PEPS 100101 101f 358f 359 Potencial inibitório póssináptico PIPS 100 101f 358f 359 Potencial sináptico 358359 359f PraderWilly síndrome de hormônio de crescimento para 647 Pralatrexato 928t 929 Pralidoxima PAM 128129 Pramipexol Ver também Dopamina agonistas do receptor para doença de Parkinson 478 487t para síndrome das pernas inquietas 486 487t Pramoxina usos antipruriginosos da 1049 Pranlintida para diabetes melito 741 744t Pranlucaste 324 Prasugrel 596 Pravastatina 608610 609f 616t Praziquantel para helmintos 909t 914915 Prazosina 155 155t Ver também Fármacos antagonistas de adrenoceptores para hipertensão 175t 180 Précarga 213 213f Prednisolona 686692 686t Ver também Corticosteroides estrutura da 683f tópica 10441046 1045t 1046t 1190 ÍNDiCe Prednisona 686692 686t Ver também Corticosteroides de liberação retardada 633 para asma 344345 352t tópica 10441046 1045t 1046t Pregabalina para analgesia nos canais iônicos 538q para convulsões 406 419t Preparações para alergia de venda livre 1087t Prescrição médica 1109 Prescrições 11081116 1109f abreviações nas 1111t conversões para 1110 cumprimento das 11121113 elementos das 11091110 1109f erros de omissão nas 1111 erros nas 11101111 escrita deficiente 1112 fatores legais nas 11131115 direito de prescrever 1114 1114q FDA 1113 prescrição eletrônica 1113 substâncias controladas 11131114 1114t usos indicados e não indicados 1115 vigilância da segurança do medicamento 1115 fatores socioeconômicos das custo 1116q outros fatores de custo 1116 prescrição genérica 11151116 prescrição eletrônica nas 1112 1113 prescrição racional 11081109 prescrições de medicamentos inadequados nas 1112 segurança das 1113 Pressão arterial média regulação autônoma da 9799 99f Pressão parcial 422423 Pressão sanguínea angiotensina II na 297 contraceptivos hormonais femininos na 709 metanfetamina na 87 104 Pressão sanguínea regulação da 169171 barorreflexo postural na 171 171f normal 170171 170f resposta renal à diminuição da pressão sanguínea 171 Prilocaína 443t 452 453t Ver também Anestésicos locais Primaquina para malária 888f 889t 890t 894895 Primeiros estudos em humanos 14q Primidona para convulsões 404405 405f 418t para tremor 483 Princípios da farmacologia 310 Ver também tópicos específicos grupos de fármacos nos 10 interações fármacocorpo 510 natureza dos fármacos 35 Prinzmetal angina de 191 Probenecida 635f 636 Probenecida interações medicamentosas do 1129t Procaína 441q Procainamida para arritmia 233235 235t 236t 246t Procarbazina 924925 926t Prociclidina para parkinsonismo 481 481t 487t Proclorperazina 1070 Produto genérico 17 Produtos tóxicos metabolismo de fármacos a 63 65f Profármaco 7 Profilaxia antimicrobiana cirúrgica 882883 883t critérios de classificação de feridas da NRC e 883q não cirúrgica 883 884t Progabida 467 Progesterona 697f 703707 contraindicações e cuidados com 707 efeitos adversos da 707 efeitos fisiológicos da 704705 farmacocinética da 704 usos clínicos da 705707 usos diagnósticos da 707 Progesterona síntese do receptor de estrogênios na 701 Progestinas 703707 contraindicações e cuidados com 707 efeitos adversos das 707 efeitos fisiológicos das 704705 em progestinas sintéticas 704t 705 705f 706t707t farmacocinética das 704 naturais progesterona 697f 703 sintéticas 703704 704t usos clínicos das 705707 usos diagnósticos das 707 Programação sequencial na quimioterapia do câncer 922 Proguanil para malária 888f 889t 890t 896897 Proinsulina 724 724f Projeção de neurônios 361 361f Prolactina PRL 644 644f 645t 655 Prolactina antagonistas da Ver Agonistas da dopamina Prometazina 1070 Propafenona para arritmia 235t 236t 238239 246t Propilenoglicol ações ceratolíticas do 1047 como veículo dermatológico 1047 Propiltiuracila PTU 670671 671f 677t para tireotoxicose na gravidez 676 Propiverina Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 128 Propofol para anestesia 430433 431f 431t Propoxifeno 546 Ver também Agonistas opioides Propranolol 160t 161 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β estrutura do 159f para angina de peito 206t para arritmia 239 246t para hipertensão 175t 178179 para hipertireoidismo 672 675 676 677t para profilaxia da enxaqueca 285 para tremor 482 estudo de caso com 20 40 Propriedades agonistaantagonistas mistas 2425 25f Prostaciclinas PGI2 315 Prostaglandina F2α PGF2α 325f Prostaglandinas efeitos das 320323 estruturas das 325f nos rins 254 Prostaglandinas análogos da estruturas das 325f para proteção da mucosa gástrica 10601061 Prostaglandinas produtos da síntese de endoperóxidos 314316 315f Prostanoides biossíntese dos 314316 315f Prostanoides receptores de 318320 318f 319t Prostanoides mediadores pelo ácido araquidônico 619 622f Prostatectomia frequência e incontinência urinária após 121 132 Protamina sulfato de para reversão da heparina 590 Proteína C 586 Proteína de ligação da penicilina PBP 771772 771f Proteína de ligação limitada por capacidade 53 Proteína S 586 Proteínas associadas a sinaptossoma SNAPs 90 91f Proteínas de fusão 90 91f Ver também tipos específicos Proteínas de ligação concentração de albumina nas 53 fatores na 53 limitada por capacidade 53 plasma 53 53q Proteínas de membrana associadas à vesícula VAMP 90 91f Proteínas de transporte como receptores de fármacos 21 Proteínas estruturais como receptores de fármacos 21 Proteínas G 30 30f 31f 31t Proteínas reguladoras como receptores de fármacos 21 Proteínas transportadoras associadas à resistência a múltiplos fármacos MDR 8 9t ÍNDiCe 1191 Proteoglicano vesicular VPG 90 Protótipos de fármacos 10 Protrombina complexo da concentrações 596t para reversão da varfarina 592 Protrombina deficiência de 598t Protrombina tempo de TP 591 Prucaloprida ação laxante da 1065 Pseudobstrução colônica aguda 1062 Pseudocolinesterase Ver Butirilcolinesterase BCHE Pseudoefedrina 146 Psicose fármacos para 490502 507t 508t natureza da 491 Psílio 1063 Psilocibina 556t ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 559 Psoralenos para distúrbios de pigmentação 1041 Psoríase fármacos para acitretina 1043 agentes biológicos alefacepte 10431044 ésteres do ácido fumárico 1044 inibidores do TNF 1044 ustequinumabe 1044 calcipotrieno e calcitriol 1043 corticosteroides calcipotrienocalcitriol xampu de alcatrão de carvão 1033 1051 tazaroteno 1043 pterciário amilfenol 869 Puberdade precoce central agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas para 654Doença pulmonar Ver também tipos específicos no metabolismo de fármacos 71 Purina análogos da para doença inflamatória intestinal 1074 1080t Purina antagonistas da cladribina 928t 931 fludarabina 928t 931 6tiopurinas 928t 930931 931f Purinas no sistema nervoso central 368 Púrpura trombocitopênica idiopática PTI imunoglobulina intravenosa para 1138t Q Qinghaosu para malária 888f 889t 890t 891892 Quantais curvas doseefeito 3637 36f Quantidade de exposição 973 Quazepam 382t Ver também Benzodiazepínicos Quelantes 995999 Ver também tipos específicos azul da prússia 998999 desferroxamina 996f 998 desferasirox 998 dimercaprol 990991 992 994 996 996f edetato de cálcio dissódico 990991 995f 997 farmacologia dos 995 995f penicilamina 996f 998 preparações disponíveis 999t succímero 990991 993 994997 996f unitiol 992995 997998 Quetiapina 493f 494 507t Quilomicronemia primária 605606 605t Quilomícrons 603 Quimiocinas 947 Quimioterapia náuseas e vômitos induzidos por antagonistas do receptor de serotonina 5HT3 para 1069 1080t 1081t Quimioterapia neutropenia induzida por GCSF para 579 579f 581t Quimioterapia adjuvante 920 Quimioterapia de indução primária 919 Quimioterapia do câncer 918945 Quimioterapia neoadjuvante 919920 Quimioterapia para câncer colorretal deficiência da enzima dihidropirimidina desidrogenase na 939 estudo de caso 918 939 Quinagolida 655656 Quinapril para hipertensão 184185 Quinestrol 699 699f Ver também Estrogênios Quinidina interações medicamentosas da 1129t1130t para arritmia 235236 235t 236t 246t para malária 888f 889t 890t 892893 Quinina para malária 888f 889t 890t 892893 Quinolonas antibióticos interações medicamentosas das 1130t Quinupristinadalfopristina 794795 797t 798t Quiralidade 4 R Rabeprazol 10561060 Ver também Inibidores da bomba de prótons IBP Radiação náuseas e vômitos após antagonistas do receptor 5HT3 de serotonina para 1069 1080t 1081t Radiofrequência ablação com cateter para arritmias cardíaca 242q Raiva imunoglobulina intravenosa para 1138t Raiva vacina 1135t Raloxifeno 713 714f para osteoporose 754q 762 764t Raltegravir 844t 855856 Ramelteona 281q 371 372t 382t Ver também Melatonina agonistas do receptor para insônia 372q Ramipril para hipertensão 184185 Ramo ascendente espesso 252 252f Randomização 15q Ranibizumabe 963 Ranitidina 278 290t 10541056 Ver também Antagonistas do receptor de H2 RANK inibidores do ligante RANKL para hiperparatireoidismo 764t 765t RANK ligante RANKL 750 Ranolazina para angina de peito 203204 207t 208t para arritmia 243 Rapamicina 955956 na expectativa de vida 1024 Raquitismo hereditário resistente à vitamina D 762763 nutricional 762 por pseudodeficiência de vitamina D 762 Rasagilina para parkinsonismo 479 487t Rasburicase deficiência de G6PD no metabolismo de 79t 82 Raxibacumabe 963 Razão de extração RE efeito de primeira passagem e 43t44t 47f 48 fórmula para 47 Razão normalizada internacional INR 591 Reação adversa a fármacos RAF 18 Reações de fase I 57 57f 60t61t sistema oxidase de função mista microssomal e 5859 58f Reações de fase II 57 57f 6263 63f 64t Reações distônicas agudas por antipsicóticos 500501 Reações medicamentosas Antagonistas do receptor de H1 277278 de hipersensibilidade 77t 79t 8384 83t 84f dermatológicas 1033 1035t Reatividade do fármaco Ver também fármacos específicos ligações e 34 Reboxetina 147 Receptor acoplado à proteína G GPCR 30 30f 31f 31t adrenoceptores como 134 134f fosforilação na regulação de 31 32f na adição 553 554f 556f 556t 1192 ÍNDiCe Receptor adrenérgico Ver Adrenoceptor Receptor ativado por proliferadores de peroxissomo gama PPARγ 737 Receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR inibidores do 936938 937t Receptores 2035 Ver também tipos específicos alcance da concentração do fármaco alteração no 37 alterações no número ou função dos 3738 autônomos 96 97t de fármacos Ver também medicamentos específicos e receptores história dos 2 na adição 553 556f na dose e resposta clínica do fármaco 3539 Ver também Dose resposta clínica e resposta distal aos alterações nos componentes dos 38 Receptores classes de Ver também tipos específicos como mediadores agonistas e antagonistas 2021 conceito de receptor e 2021 definição de 3 20 desenvolvimento de fármacos e 3435 intracelulares para agentes lipossolúveis 2627 27f geneativo 2627 mecanismos de sinalização e ação do fármaco nos 2634 na concentração e resposta do fármaco 20 2126 Ver também Dose nos efeitos farmacológicos na seletividade de fármacos 20 natureza macromolecular dos 21 nomenclatura para 45 órfãos 21 sítios de ligação inertes nos 7 tipos de 21 Receptores acoplados à proteína Gio fármacos ativadores 558560 560f ácido gamahidroxibutírico 556t 559 560f canabinoides 556t 558559 560f LSD mescalina e psilocibina 556t 559560 na adição 553 554f 556f Receptores de catecolaminas agonistas ligantes aos 135 136f estrutura de 140f Receptores de depuração 602 Receptores de gastrina CCKB 10521053 1053f Receptores de neurotransmissores no sistema nervoso central 357358 357f Receptores de prórenina 297f 299 Receptores de tirosinascinase 2728 28f vias de sinalização 27 Receptores delta opioides 531 532t Receptores eicosanoides 318320 318f 319t Receptores extras 22 22f Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis 2627 27f Receptores ionotrópicos fármacos mediando efeitos por 560562 Ver também fármacos específicos álcool 561562 benzodiazepínicos 561 cetamina e fenciclidina 561 inalantes 562 nicotina 560561 Receptores ionotrópicos na adição 553 554f 556f 556t Receptores metabotrópicos metabólicos sistema nervoso central 357f 358 Receptores muscarínicos M 96 97t célula parietal M3 10521053 1053f subtipos e características dos 31f 105106 106f 106t Receptores não acoplados opioides 537 Receptores nicotínicos N 96 97t subtipos e características dos 29f 88f 106 106f 106t Receptores nicotínicos da acetilcolina nAChR 455456 456f mecanismos de ação dos 29 29f Receptores opioides 531 532t distribuição dos na analgesia 534537 536f 537f mecanismos de ação dos 532t 533t 534 Redução do intervalo na quimioterapia para o câncer 922 Redutase inibidores da Ver Inibidores da HMGCoA redutase Redutores de acidez de venda livre antagonistas de H2 1087t inibidores da bomba de prótons 1087t Reflexo quimiorreceptor 281 Regadenosona 203q Regeneradores da colinesterase 128129 131t 132t Regulação de fármacos 1018 Ver também Desenvolvimento e regulação de fármacos Regulação flexível 34 Regulação póssináptica autônoma 100101 101f Regulação présináptica autônoma 99100 100t Relações estruturaatividade 34 Relações graduadas por doseresposta 3536 35f Relações tireoidehipófise 665 667f Relatos de casos 14q Relaxantes musculares esqueléticos 455471 Ver também tipos específicos fármacos bloqueadores neuromusculares 455465 fármacos espasmolíticos 465468 469t preparações disponíveis 470t sedativoshipnóticos 377 379380 Relaxinas ovarianas 708 Relcovaptana 302 Ver também Vasopressina antagonistas do receptor nos peptídeos vasoativos 310t Remediação cognitiva para esquizofrenia 502 Remifentanila 545 549t Ver também Agonistas opioides Remoção de sódio para insuficiência cardíaca crônica 219 Remodelamento cardíaco 213 Renina 294 controle da liberação de 295296 296f Renina inibidores da no sistema reninaangiotensina 295f 297f 299 nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 188t para insuficiência cardíaca 217 preparações disponíveis 311t Renshaw células de 366 Repaglinida 735 736t 743t Repinotano 280 Reserpina para doença de Huntington 487t para hipertensão 175t 178 187t Resinas de ligação de ácidos biliares 613 616t com derivados de ácido fíbrico 615 com ezetimiba niacina e inibidores da redutase 615 com inibidores da HMG CoA redutase 615 com niacina 615 interações medicamentosas das 1123t Resinas de ligação de sais biliares para diarreia 1065 Resistência a glicocorticoides generalizada primária corticosteroides para 687 Resistência a múltiplos fármacos genes MDR 37 Resistência a múltiplos fármacos tipo 1 MDR1 transportador 8 9t Resistência aos antibióticos 767 Resposta do fármaco idiossincrásica 36 variação na 3738 variações quantitativas na 37 Resposta imune 619 Respostas homeostáticas para função cardiovascular 99 99f Ressincronização cardíaca para insuficiência cardíaca crônica 220 Ressuscitação com lipídeos 450q Restrição de sal na dieta para insuficiência cardíaca crônica 219 Retapamulina 1035 ÍNDiCe 1193 Reteplase 595 Retigabina para convulsões 408 419t Rh negativo no trabalho de parto imunoterapia para 946 969 Rho cinases ROCK 204 Ribavirina interferona peguilada com 79t 8485 para febre de Lassa e febres hemorrágicas virais 863 para hepatite C 861 para influenza A e B 862863 para vírus sincicial respiratório 862 Rifabutina para tuberculose 816t 821 Rifampicina interações medicamentosas da 1130t para hanseníase 822823 823t para tuberculose 816t 817818 823t Rifapentina para tuberculose 816t 821 Rilonacepte 632633 966 Rilpivirina 844t 851 Riluzol ações espasmolíticas do 467 Rimantadina para influenza 862 Rimonabanto para dependência de canabinoides 564 565t Rinoconjuntivite alérgica cromoglicato dissódico e nedocromil para 345 352t Rins angiotensina II nos 297 mecanismos de transporte tubular no 249255 segmentos do néfron e funções 251t Riociguate para hipertensão pulmonar 306q Risco 972 Risedronato na homeostasia óssea 754755 755f para doença de Paget do osso 763 para hipercalcemia 764t para metástases ósseas 764t para osteoporose 754q 762 764t Risperidona 493f 494 507t Ritanserina 286 Ritmo cardíaco normal 224229 Ver também Eletrofisiologia do ritmo cardíaco normal Ritmo sinusal normal ECG do 232f Ritonavir 844t 852 Rituximabe 961 para artrite reumatoide 628 para leucemia linfocítica crônica 940 Rivaroxabana 592593 Rivastigmina para doença de Alzheimer 1028 RNAs de pequena interferência siRNAs terapêuticos 2 Rocurônio Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares estrutura do 458f propriedades do 459t 460t 469t Roflumilaste 341 Rolofilina ações diuréticas da 257 Romidepsina dermatológica 10501051 Romiplostio 577t 580581 581t Ropinirol Ver também Dopamina agonistas do receptor para doença de Parkinson 478 487t para síndrome dos membros inquietos 486 487t Ropivacaína 442t 443t 452 453t Ver também Anestésicos locais desenvolvimento histórico da 441q Rosiglitazona 737t 738 743t Rosuvastatina 608610 609f 616t Rotavírus vacina para 1136t Rotenona 980 981f Rotigotina Ver também Dopamina agonistas do receptor para doença de Parkinson 478 Roubo coronariano 203q Rubéola imunoglobulina para 1139t Rufinamida para convulsões 409 419t S Sabal serrulata 11021103 Sadenosillmetionina SAMe 63 64t Sais não absorvíveis 1063 Salbutamol 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos estrutura do 339f para asma 340 348349 352t Salicilatos 621 621t 622f em agentes de venda livre 1092t interações medicamentosas dos 1130t tratamento da intoxicação por 10081009 Salicilismo 1047 Salmeterol estrutura das 339f para asma 340 352t Sampatrilate 303 310t Ver também Inibidores da vasopeptidase Sangramento de mucosa associado ao estresse inibidores da bomba de prótons para prevenção do 1059 Sanitização 867t Saquinavir 844t 852853 Sarampo caxumba e rubéola MMR vacina 1135t Sarampo imunoglobulina para 1138t Sarcômero músculo cardíaco 210 211f Sarcosserina 494 Sargramostim 577t 578580 579f 581t Sarin 119t Ver também Inibidores da colinesterase organofosforados Saxagliptina 740 744t SB1440115 310t Ver também Urotensina antagonistas Schistosoma haematobium metrifonato para 912913 Schistosoma mansoni oxamniquina para 913914 Secobarbital 371f 382t Ver também Barbitúricos Secreção ácida gastrintestinal 10521053 1053f Secreção hormonal catecolaminas na 143144 Sedação 422q Ver também Anestésicos gerais consciente 422q profunda 422q Sedativos 369 Sedativoshipnóticos 376 Segundos mensageiros 30 30f AMPc 3133 33f difusíveis no sistema nervoso central 357f 358 fosfoinositídeos e cálcio 3334 33f GMPc 34 333f Segurança e testes de toxicidade préclínicos 13 13t Selegilina estrutura da 474f para depressão 528t para parkinsonismo 477f 479 487t Seletividade farmacológica definição de 38 em receptores estruturalmente idênticos 27f 34 nos efeitos benéficos vs tóxicos 3839 Semustina 923f 924 Sensibilidade do órgãoalvo na concentraçãoalvo 52 Sensibilização opioides 532 Sepse 332 Sequestradores de ácidos biliares para diabetes melito 741 744t para dislipidemia 616t Serenoa repens 11021103 Serotonina 5HT 279285 descoberta da 279 farmacodinâmica da 280282 farmacologia clínica da agonistas da serotonina na 282 funções da 92t na depressão 512513 513f na esquizofrenia 491 no sistema nervoso central 362f 364t 367 química e farmacocinética da 279280 279f química estrutura da 1067f Serotonina 5HT agonistas do receptor de 283285 290t 382t enxaqueca e 283285 284f 285t farmacologia clínica da 282 preparações disponíveis 291t Serotonina 5HT moduladores do receptor de para depressão 528t Ver também Agentes antidepressivos farmacocinética dos 518t 519 farmacodinâmica dos 520t 521 farmacologia clínica dos efeitos adversos dos 525 interações medicamentosas dos 526527 1194 ÍNDiCe preparações disponíveis 529t química dos 516 Serotonina transportador de SERT SLC6A4 95q MDMA ecstasy no 564 SERT transportador 9t Sertaconazol 1037 Sertindol 494 Sertoli células de 716 Sertralina 528t Ver também Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Sevelâmer para hiperfosfatemia 759 Sevoflurano 422430 Ver também Anestésicos inalados estrutura do 424f propriedades do 425t Sexo gênero no metabolismo de medicamentos 69 Sibutramina 147 Sildenafila para disfunção erétil 197q Silibum marianum 11001101 Silodosina 156 Simeprevir para hepatite C 860 Simpatoplégicos 172 172f 174180 agentes bloqueadores de βadrenoceptores 175t 178180 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β esmolol 180 labetalol carvedilol e nebivolol 175t 179180 188t metoprolol e atenolol 175t 179 nadolol carteolol betaxolol e bisoprolol 175t 179 pindolol acebutolol e pembutolol 175t 179 propranolol 175t 178179 agentes bloqueadores ganglionares 177 agentes bloqueadores neuroadrenérgicos 187t guanetidina 175t 177178 187t reserpina 175t 178 187t antagonistas de adrenoceptores Ver Fármacos antagonistas de adrenoceptores bloqueadores αadrenoceptores outros 180 de ação central 175177 175t 187t clonidina 175t 176177 fórmulas de 189t guanabenzo e guanfacina 176 metildopa 175t 176 prazosina e outros α1 bloqueadores 175t 180 Sinais de Guedel 428 Sinalização muscarínica 108 109f Sinalização nicotínica 108110 109f Sinapse GABAérgica inibitória fármacos anticonvulsivantes na 397 399f Sinapse glutamatérgica excitatória fármacos anticonvulsivantes na 397 398f Sinapses autônomas 90 do sistema nervoso central 358359 359f periféricas 100 100t Sinaptobrevina 90 Sinaptotagmina 9091 Síndrome alcoólica fetal 389 Síndrome coronariana aguda 191192 vasodilatadores para 205 Síndrome da imunodeficiência adquirida Aids 954 Ver também Vírus da imunodeficiência humana HIV Síndrome da secreção inadequada de ADH SIADH antagonistas de ADH para 263 Síndrome das pernas inquietas 485486 Síndrome de abstinência 537 abstinência precipitada por antagonistas 543 definição de 531 Síndrome de Bartter 326 Síndrome de Chrousos corticosteroides para 687 Síndrome de Cushing corticosteroides para 687 Síndrome de DiGeorge 953 Síndrome de hiperestimulação ovariana SHEO 650 652 Síndrome de Horner 149q Síndrome de Ogilvie 1062 Síndrome de StevensJohnson SSJ 77t 79t 8384 83t 84f Síndrome de Tourette Ver Gilles de la Tourette síndrome de Síndrome de Turner hormônio do crescimento para 647 Síndrome do anticorpo antifosfolipídeo 597 Síndrome do coelho 485 Síndrome do intestino curto teduglutida para 1077 Síndrome do intestino irritável fármacos para 10661068 1079t antagonistas do receptor 5HT3 de serotonina 10661067 1067f 1079t 1081t antiespasmódicos 1066 ativadores dos canais de cloro 10671068 Síndrome do QT longo bases moleculares e genéticas da 229q 230t 231f torsades de pointes na 229q 233f Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica SHH insulina para 732 Síndrome nefrótica 763 Síndrome neuroléptica maligna SNM 282q 282t discinesia na 485 por antipsicóticos 502 Síndrome serotoninérgica 282 282q 282t 1008 Síndromes de hipertermia 282q 282t Síndromes tóxicas tratamento das 10061012 ácido acetilsalicílico salicilato 10081009 agentes anticolinérgicos 1007t 1008 anfetaminas e outros estimulantes 10071008 antidepressivos 1007t 1008 antipsicóticos 1008 betabloqueadores 1007t 1009 bloqueadores dos canais de cálcio 1007t 1009 cianeto e cianeto de hidrogênio 1007t 1010 1010t digoxina 1007t 10101011 envenenamento por cascavel 1011 etanol e fármacos sedativoshipnóticos 1007t 1011 etilenoglicol e metanol 1007t 1011 ferro e outros metais 1011 inibidores da colinesterase 1007t 10091010 monóxido de carbono e outros gases tóxicos 1007t 1009 1010t opioides 1007t 1011 paracetamol 65f 10061007 1007t teofilina 1007t 10111012 Sinecatequinas para verrugas genitais e perianais 1048 Sinergismo em fármacos antimicrobianos 881882 Sintaxina 90 Sintomas neurológicos transitórios SNT por anestésicos locais 450 αsinucleína 473 Sinucleinopatia 473 Sinvastatina 608610 609f 616t Sirolimo 955956 na expectativa de vida 1024 Sirtuínas na expectativa de vida 1024 Sistema cardiovascular cininas no 300 contraceptivos hormonais femininos no 709 integração autonômica do 9799 99f Sistema da dopamina mesolímbica na adição 553 554f 555q Sistema de oxidação microssomal do etanol MEOS 385 385f Sistema de oxidase microssomal de função mista 5859 58f Sistema de túbulos coletores 250f 252254 253f Sistema endócrino Ver também órgãos e distúrbios específicos química transmissão no 8788 Sistema endócrino hipotalâmicohipofisário 643 644f Sistema geniturinário adrenoceptores no 142143 Sistema imune 946954 respostas imunes anormais no 950954 autoimunidade 952953 hipersensibilidade 950952 952f imunodeficiência 953954 ÍNDiCe 1195 respostas imunes normais no 946950 sistema imune adaptivo 947950 948f 949f 951f sistema imune inato 946947 variações genéticas na função do 8385 IFNL3 IL28B 77t 79t 8485 reações de hipersensibilidade induzidas por fármaco 77t 79t 8384 83t 84f Sistema nervoso autônomo 8790 anatomia do 8890 88f 89f divisões do parassimpático 8889 88f simpático 8889 88f somático 87 ergotrópico 97 funções do 87 na função imune 87 sistema nervoso entérico no 8990 89f trofotrópico 97 Sistema nervoso central SNC 87 355362 angiotensina II no 297 canais iônicos e receptores de neurotransmissores no 357358 357f toxinas naturais para 358q 358t contraceptivos hormonais femininos no 709 fundamentos do 355 organização celular cerebral no sistemas hierárquicos no 361 361f sistemas neurais inespecíficos ou difusos no 361362 362f organização do barreira hematencefálica 356357 neuróglia 356 356f neurônios 356 356f simpatomiméticos no 144 sinapses e potenciais sinápticos no 358359 359f sítios de ação dos fármacos no 359361 360f Sistema nervoso central SNC fármacos no idoso 10271029 analgésicos 1027 antipsicóticos e antidepressivos 520t 1027 doença de Alzheimer 10271029 1028f 1029t sedativoshipnóticos 1027 Sistema nervoso central SNC neurotransmissores do 362368 acetilcolina 362f 364t 366 aminoácido 363366 GABA e glicina 363366 364t glutamato 363 364t 365f endocanabinoides 365t 367368 monoamina 5hidroxitriptamina 362f 364t 367 dopamina 362f 364t 366 histamina 364t 367 norepinefrina 362f 364t 366367 neuropeptídeos 367 orexinas 365t 367 óxido nítrico 368 peptídeos opioides 365t purina 368 taquicininas 365t Sistema nervoso entérico SNE 8990 89f fisiologia do 10611062 1062f neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos no 96 Sistema nervoso ergotrópico 97 Sistema nervoso parassimpático 8889 88f fibras préganglionares do 89 Sistema nervoso periférico SNP 87 Sistema nervoso simpático 8889 88f estrogênios no 701 funções do 133 na liberação de renina 295 Sistema nervoso trofotrópico 97 Sistema reninaangiotensina inibidores do 298299 bloqueadores dos receptores de angiotensina 298299 inibidores da enzima conversora de angiotensina 298 inibidores de renina 295f 297f 299 receptores de prórenina 299 Sistema reninaangiotensina supressão do para hipertensão 294 312 Sistema reninaangiotensinaaldosterona contraceptivos hormonais femininos no 709 sítios de ação dos fármacos que interferem com 183 184f Sistema tuberoinfundibular 495 Sistema venoso portal hormônios no 643 644f 645t Ver também Hormônios da adenohipófise Hormônios da neurohipófise Sistemas de liberação de insulina canetas injetoras portáteis 730 dispositivos de infusão subcutânea contínua 730731 padrão 730 Sistemas neuronais cerebrais inespecíficos vs difusos 361362 362f Sistemas vegetais 979 Sitagliptina 740 744t Sitaxsentano 304305 310t Ver também Endotelina inibidores Sítio BZ receptor GABAA 374 Sítios de ligação inertes 7 SLC6A2 Ver Transportador de norepinefrina NET SLCO1B1 gene farmacogenômica 77t 79t 8283 SNAP25 90 SNPs sinônimos 75t Sobrecarga de ferro 572 581t Sódio Na em agentes de venda livre 1092t na atividade elétrica da membrana 225226 226f Sofosbuvir para hepatite C 859 Solanezumabe para doença de Alzheimer 1029 Solifenacina 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 128 Solução de Lugol 671672 677t para doença de Graves neonatal 676 Solventes 976978 hidrocarbonetos alifáticos halogenados 976977 hidrocarbonetos aromáticos 977978 Somatostatina 645 648649 648f 723 724t 1065 para hemorragia de varizes 1078 Somatostatina análogos da 648649 648f Somatotrofina Ver Hormônio do crescimento GH Soníferos de venda livre 1091t Sorafenibe 937t 938 Sorbitol 1063 Sotalol para arritmia 235t 236t 239 240241 246t SRX251 302 Ver também Vasopressina antagonistas do receptor nos peptídeos vasoativos 310t SSR240612 301 Staphylococcus aureus reação de transpeptidação no 771 772f STATs transdutores de sinal e ativadores de transcrição 28 29f Subcitrato de bismuto potássico para proteção da mucosa gástrica 1061 Subsalicilato de bismuto para proteção da mucosa gástrica 1061 Substância P 92t 306307 antagonistas da 310t 311t Substâncias controladas 11131114 1114t Substâncias de reação lenta da anafilaxia SRSA 317 Subtipo 1 da orfanina semelhante ao receptor opioide ORL1 532 Succímero ácido dimercaptossuccínico DMSA 996997 996f para intoxicação por arsênio 993 para intoxicação por chumbo 990991 para intoxicação por mercúrio aguda 994 crônica 995 Sucralfato para proteção da mucosa gástrica 1060 Sufentanila 545 549t Ver também Agonistas opioides Sulbactam 780781 780f Sulconazol 1037 Sulfacetamida sódica para acne 1036 Sulfadiazina de prata 871 Sulfadoxina para malária 888f 896897 Sulfadoxinapirimetamina para malária 889t Sulfametoxazoltrimetoprima combinação 809810 813t 1196 ÍNDiCe Sulfassalazina 628 para doença inflamatória intestinal 10711073 1072f 1080t Sulfato solução de 1063 Sulfato ferroso 572 572t 581t Sulfimpirazona 635f 636 Sulfonamidas 807809 813t combinações de trimetoprima e sulfametoxazoltrimetroprima 809810 813t farmacocinética das 808 808t mecanismos de ação e atividade antimicrobiana das 807 808f preparações disponíveis 813t química das 807 808f reações adversas das 809 resistência às 808 usos clínicos das 809 Sulfonas para hanseníase 822 Sulfonilureia agentes de ligação de receptores de dfenilalanina derivados da 734 735t 736 736t 743t meglitinida análogos da 734 736t 743t sulfonilureias 733734 733t 734t 743t Sulfonilureias 733735 743t eficácia e segurança das 734 estruturas das 734f mecanismos de ação das 733 733t primeira geração 734735 734f 743t segunda geração 734f 735 743t Sulfotransferases SULT 62 63f 64t Sulindaco 621t 625 Sulpirida 494 Sumatriptana 283285 284f 285t 290t Sunitinibe 937t 938 Suplementos dietéticos 11031106 coenzima Q10 11031104 definição de 1094 eficácia dos 3 fatos históricos e regulatórios dos 1095 glicosamina 1104 melatonina 11041106 regulação dos 10941095 toxicidade dos 3 Suplementos enzimáticos pancreáticos 1077 1080t Suramina para tripanossomíase e leishmaniose 901t 904 Susceptibilidade do organismo a agentes específicos 875 Suspensões 1020 Suxametônio 469t farmacocinética do 458459 459t farmacologia clínica do avaliação da transmissão neuromuscular na 461463 paralisia muscular esquelética na 461 hipertermia maligna por 429 464 mecanismos de ação do 459f461f 460461 460t propriedades do 459t 460t 469t química e estrutura do 456457 457f Suvorexanto 378q T T3 663 666669 677t Ver também Fármacos para tireoide biossíntese do 664 664f efeitos do 667 668f farmacocinética do 665t 666 mecanismos de ação do 666667 669f metabolismo periférico do 664665 665f no eixo hipotálamohipófisetireoide 665 667f T4 663 665t 666669 677t Ver também Fármacos para tireoide biossíntese do 664 664f contraceptivos hormonais femininos com 709 efeitos do 667 668f farmacocinética do 665t 666 mecanismos de ação do 666667 669f metabolismo periférico do 664665 665f no eixo hipotálamohipófisetireoide 665 667f Tabagismo Ver Nicotina Tabelas de prescrição 1109 Ver também Prescrições abreviações nas 1111t erros de omissão nas 1111 Tacrina para doença de Alzheimer 117 1028 Tacrolimo FK 506 955 1039 Tadalafila para disfunção erétil 197q Taenia saginata niclosamida para 913 praziquantel para 915 Taenia solium niclosamida para 913 praziquantel para 915 Talidomida derivados imunomoduladores da 956957 para eritema nodoso da hanseníase 822 para imunossupressão 956957 para mieloma múltiplo 941 Tamanho do fármaco 3 Tamoxifeno 713 714f para câncer de mama 941 Tansulosina 155156 155t Ver também Fármacos antagonistas de adrenoceptores Tapentadol 547 549t 550t Taquicardia ventricular ECG na 232f polimórfica na torsades de pointes com síndrome de intervalo QT longo 229q 231f 233f Taquicininas 306 Ver também tipos específicos no sistema nervoso central 365t Taquifilaxia 36 38 Tasimelteona 371 Tau proteína 10271028 Taxanos e outros medicamentos antimicrotúbulos 932t 933934 cabazitaxel 933 docetaxel 932t 933 eribulina 933934 ixabepilona 933 paclitaxel 932t 933 Tazarotena para acne 1042 para psoríase 1043 Tazobactam 780781 780f TCDD 981f 983 Tedizolida 796 Teduglutida para síndrome do intestino curto 1077 Tegaserode 285 ação laxante do 1065 química estrutura do 1067f Teicoplanina 782 785t Telaprevir para hepatite C 856t 860861 Telavancina 782 785t Telbivudina para hepatite B 858 Telcagepanto 307 310t Ver também Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina Telipressina 302 Telitromicina 794 797t Telmisartana nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 185 Temazepam 382t Ver também Benzodiazepínicos Temozolomida para câncer de cérebro 944 Tempestade tireoidiana 675 Tempo de tromboplastina parcial ativado PTTA PTT 588 589 Tenecteplase 595 Tênia fármacos para niclosamida 913 praziquantel 915 Tenofovir 845t 848 para hepatite B 858 Tenoxicam 625 Teobromina estrutura da 341f para asma 341342 Teofilina Ver também Metilxantinas ações diuréticas da 257 estrutura da 341f interações medicamentosas da 1130t para asma 341342 341f 348349 352t tratamento da intoxicação por 1007t 10111012 Terapia antifator de necrose tumoral antiTNF para doença inflamatória intestinal 10751076 1075t 1080t Terapia antiintegrina para doença inflamatória intestinal 10761077 ÍNDiCe 1197 Terapia com ácidos biliares para cálculos renais 10771078 1080t 1081t Terapia de reposição com androgênios em homens 717718 717t Terapia de reposição hormonal TRH Ver também Gonadais hormônios e inibidores na pósmenopausa estrogênios para 701702 para insuficiência ovariana prematura 696 722 Terapia definitiva antimicrobiana 874 Terapia empírica antimicrobiana 874875 876t878t abordagem para 874 escolha da 874875 etiologia microbiológica na 876t877t sítio de infecção na 878t Terapia fotodinâmica ALA 1048 Terapia hormonal pósmenopausa estrogênios para 701702 Terapia imunossupressora 954963 acetato de glatirâmer 958 agentes citotóxicos azatioprina 957 ciclofosfamida 957 hidroxicloroquina 958 inibidores da síntese de pirimidina 957958 metotrexato vincristina e citarabina 958 pentostatina 958 vimblastina 958 anticorpos imunossupressores 958960 anticorpos antilinfócitos e antitimócitos 959 desenvolvimento de 958959 imunoglobulina intravenosa 959 imunoglobulinas hiperimunes 960 microdose de imunoglobulina Rh0D 959960 moléculas quiméricas 959 anticorpos monoclonais 960962 abciximabe 963 agentes imunossupressores e antiinflamatórios 962963 962f antitumor 960961 denosumabe 963 eculizumabe 963 liberação de isótopos e toxinas para tumores 961962 palivizumabe 963 pegatinibe 963 ranibizumabe 963 raxibacumabe 963 cloridrato de fingolimode 958 dimetil fumarato 958 glicocorticoides 954955 954t inibidores da calcineurina ciclosporina 955 tacrolimo 955 micofenolato de mofetila 956 proliferação de inibidores de sinal 955956 talidomida 956957 usos clínicos da 954t 963964 distúrbios autoimunes 964 transplante de órgãos e de medula óssea 963964 Teratógenos 1017t Ver também Gravidez farmacologia da definição de 1016 FDA categorias de risco para 1018t Terazosina 155 155t Ver também Fármacos antagonistas de adrenoceptores para hipertensão 180 Terbinafina 832 833t dermatológica oral 1039 tópica 1037 Terbutalina estrutura do 145f 339f para asma 340 352t Teriflunomida 957958 Teriparatida para osteoporose 751 754q 762 764t Terlipressina Ver também Agonistas do receptor de vasopressina nos peptídeos vasoativos 309t para hemorragia de varizes 1078 Testas farmacogenéticos na terapia medicamentosa 69 Teste com eletrochoque máximo 397 Teste de susceptibilidade agentes antimicrobianos 875 Testes de segurança préclínicos 13 13t Testes de triagem toxicológica 1005 1005t Testículos 716 Testosterona 716719 contraindicações e cuidados com 719 efeitos adversos da 718719 efeitos farmacológicos da 717 efeitos fisiológicos da 716717 em mulheres 707708 esteroides sintéticos com ação androgênica e anabólica 717 717t fórmulas de 717 717t 721t mecanismos de ação da 717 metabolismo da 716 síntese da 681f 698f 716 usos clínicos da 717718 717t Testosterona cipionato de 716719 717t Testosterona enantato de 716719 717t Tétano vacinas para tétano difteria pertússis Tdap 1136t tétanodifteria Td DT 1136t Tetrabenazina para doença de Huntington 484 487t Tetracaína 441q Tetraciclinas 788791 797t dose de 791 estrutura e química das 788789 farmacocinética das 790 mecanismos de ação e atividade antimicrobiana das 789 789f preparações disponíveis 798t reações adversas das 791 resistência a 790 usos clínicos das 790791 Tetracloreto de carbono 977978 Tetraclorodibenzodioxina TCDD 981f 983 Tetracloroetileno 97978 Tetraetilamônio TEA 130131 130f Ver também Bloqueadores ganglionares D9tetrahidrocanabinol THC alvos do 556f ativação do receptor acoplado à proteína Gio por 556t 558559 560f mecanismos de ação do 367 para analgesia nos canais iônicos 538q rimonabanto para dependência por 564 565t Tetraiodotironina tiroxina T4 Ver T4 Tetratiomolibdato para doença de Wilson 486 Tezosentana para insuficiência cardíaca 217 Tiabendazol 909t 916 Tiagabina para convulsões 409410 419t Tiamina para abstinência de etanol aguda 394t para profilaxia da síndrome de WernickeKorsakoff 390391 para síndrome de abstinência alcoólica 391 Tiazolidinedonas 737738 737t 743t Ticagrelor 596 Ticlopidina 595596 Tienopiridinas 595596 Tietilperazina 1070 Tifoide vacina Ti21a oral 1136t VI capsular polissacarídeo 1136t Tiludronato na homeostasia óssea 754755 755f para doença de Paget do osso 763 Timolol 159f 160t 162 Ver também Fármacos antagonistas do receptor β Tinidazol 866 871t para amebíase 898899 899t 900f Tinzaparina 587590 588f Ver também Heparina Tioamidas 670671 671f 677t Tiofosfato insecticidas 114 6tioguanina 6TG 928t 930931 TPMT no metabolismo de 81 Tiois 330331 Tionitratos 192 194f Tiopental para anestesia 431f 431t Tiopurina Smetiltransferase TMPT farmacogenômica da 77t 78t 81 polimorfismos genético na 67t 6869 6tiopurinas 928t 930931 931f Tioridazina 490502 492f 507t Ver também Agentes antipsicóticos para psicose 492f 493494 494t 1198 ÍNDiCe Tiotepa 922927 923f Ver também Agentes alquilantes Tiotixeno 490502 507t Ver também Agentes antipsicóticos estrutura química do 492f 494 494t Tiotrópio 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos antagonistas para DPOC 344 349 Tioxantenos 490502 492f 507t Ver também Agentes antipsicóticos derivados dos 492f 494 494t estrutura dos 492f Tipranavir 845t 853 Tiprolisanto 279 Tiques 472473 484485 487t Tiramina 94f 146147 146t biossíntese da 94f liberação de transmissores noradrenérgicos por 94 Tireoide glândula autorregulação da 664f 665 estimuladores anormais da 665666 função da avaliação da 665666 666t no metabolismo de fármacos 71 metabolismo do iodo na 663 Tireoide hormônios da 666669 biossíntese dos 663664 664f efeitos dos 667 668t farmacocinética dos 665 665t 666 668t fórmulas dos 667669 mecanismos de ação dos 666667 669f metabolismo periférico 664665 665f química dos 665f 666 transporte dos 664 Tireoide neoplasias da 676677 Tireoidite de Hashimoto bócio atóxico por 676 hipotireoidismo por 665 672673 672t tireoidite subaguda por 675 Tireotoxicose induzida por amiodarona 676 manifestações de 667 670t na gravidez 676 Tirofibano 585f 596 Tirosina nitração da 331 331t Tirosina hidroxilase inibidores da 167t Tirosinacinase inibidores da TKI 27 936 937t Tirosinacinase receptor 2728 28f Tiroxina Ver T4 Tizanidina 145 150 150t Ver também Fármacos simpaticomiméticos de ação direta ações espasmolíticas da 466f 467 469t TNFα agentes bloqueadores do 629631 adalimumabe 629 630f certolizumabe 629630 630f efeitos adversos dos 631 estruturas dos 630f etanercepte 630 630f golimumabe 630f 631 infliximabe 630f 631 Tobramicina 800f 804 805t Tocilizumabe 629 962 Tofacitinibe 631632 Tolazamida 733735 734f 743t Ver também Sulfonilureias Tolbutamida 733735 734f 743t Ver também Sulfonilureias Tolcapona para parkinsonismo 479480 487t Tolerância 36 553554 álcool etanol 388 farmacologia clínica da 564 fármacos sedativoshipnóticos 377 indutor 70 nitratos e nitritos 197198 opioides 537 538 539t 542543 Tolmetina 620f 621t 625 Ver também Fármacos antiinflamatórios não esteroides AINE Tolnaftato 10371038 Tolterodina 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 128 Tolueno 977978 Tolvaptana 302 658 660t para diurese 263 268t para insuficiência cardíaca 220 Tônus vascular 192193 192t 193f 194f Topiramato para convulsões 410 419t para profilaxia da enxaqueca 285 para tremor 483 Topiramato fentermina para obesidade 283q 284t Topotecana 932t 934 Torcetrapibe 614 Toremifeno 713 714f Torsades de pointes na síndrome de intervalo QT longo 229q 231f 233f Torsemida para diurese 257259 257t 258t 267t Toxafenos 978979 978t 981f Toxicidade 3 Ver também fármacos específicos testes préclínicos para 13 13t Toxicidade combinada de interações medicamentosas 1131 Toxicologia 971986 ambiental 972 bioacumulação e biomagnificação 974q considerações ambientais 973 definição de 1 ecotoxicologia 972 herbicidas 980982 bipiridil paraquat 981f 982 clorofenoxi 24D 245T 980981 981f glifosato 981982 981f metais pesados 871 987995 Ver também Metais pesados quelantes para 995999 999t Ver também Quelantes metais berílio 985 cádmio 985 nanomateriais 985986 ocupacional 971972 pesticidas 978980 botânicos 980 981f carbamato 980 980t organoclorado 978979 978t 981f organofosforado 979980 979t poluentes ambientais 982984 asbestos 984 bifenilas coplanares 983 bifenilas polibrominadas PBB 983 bifenilas policlorinadas PCB 982983 compostos perfluorinados PFC 983984 dibenzofuranos policlorinados PCDF 983 dibenzopdioxinas policlorinados PCDD dioxinas 983 ésteres de bifenilas polibrominadas PBDE 983 interruptores endócrinos 984 poluentes do ar 973976 dióxido de enxofre 974t 975 fontes de 973974 monóxido de carbono 974975 974t óxidos de nitrogênio 974t 975976 ozônio e outros óxidos 974t 976 valores limites de exposição permissíveis de 974t solventes 976978 hidrocarbonetos alifáticos halogenados 976977 hidrocarbonetos aromáticos 977978 terminologia 972973 tratamento do paciente envenenado por 10011012 Ver também Tratamento do paciente envenenado Toxina botulínica 92 ações espasmolíticas da 468 Toxinas 3 Tramadol 547 549t 550t 634 Trametinibe para melanoma 944 1050 Trandolapril para hipertensão 184185 Tranilcipromina para depressão 528t Transferases 6263 63f 64t Ver também tipos específicos Transmissão adrenérgica 9296 93f95f Transmissão autonômica medicamentos na 101 102t Transmissão colinérgica 9092 91f 92t Transmissão química Ver também Neurotransmissores do sistema nervoso central no sistema endócrino 8788 ÍNDiCe 1199 no sistema nervoso vs sistema endócrino 8788 Transmissão retrógrada 88 Transmissores sinápticos Ver também Neurotransmissores do sistema nervoso central para canais dependentes de ligante e de voltagem 2829 29f Transplante autólogo de célulastronco GCSF para 579580 Transplante de medula óssea imunoglobulina intravenosa para 1138t terapia imunossupressora para 963964 Transplante de órgão sólido terapia imunossupressora para 963964 Transportador variações genéticas 8283 Transportador associado à vesícula VAT 90 91f Transportador de ânions orgânicos OATP1B1 variações genéticas no 77t 79t 8283 Transportador de Ca2ATPase do retículo endoplasmático sarcoplasmático SERCA 210 Transportador de colina CHT 90 91f Transportador de glutamato vesicular VGLUT 363 Transportador de monoamina vesicular VMAT 92 Transportador de norepinefrina NET 9t 9293 93f 95q 138 139f cocaína no 93 fármacos antidepressivos no 93 Transportador de Pglicoproteína 8 Transportadores Ver também tipos específicos MDR1 8 9t MRP1 9t proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 8 9t SERT 9t tipos de 9t VMAT 9t Transportadores placentários 1014 Transtorno afetivo bipolar fisiopatologia de 502503 história de 502503 natureza de 503 Transtorno afetivo bipolar fármacos para 503508 ácido valproico 506 508t antipsicóticos 498 carbamazepina 507 508t lamotrigina 507 508t lítio 503506 504505 508t preparações disponíveis 508t Transtorno depressivo maior TDM 510514 características do 510 fármacos para antidepressivos 510530 528t lítio 505 fisiopatologia do 511514 fatores neuroendócrinos no 514 hipótese monoaminérgica 511 512514 513f hipótese neurotrófica 511512 511f integração de hipóteses no 514 Transtornos esquizoafetivos antipsicóticos para 497498 lítio para 505 Trastuzumabe 961 para câncer de mama 941 Tratamento da insuficiência cardíaca 213223 221t222t controle da contratilidade cardíaca normal 210 211f farmacologia clínica do 218220 para insuficiência cardíaca aguda 220 para insuficiência cardíaca crônica 218220 218t betabloqueadores e bloqueadores de canais iônicos 219 digitálicos 219220 inibidores da ECA e BRA 219 ressincronização cardíaca 220 retirada do sódio 219 terapia para modulação da contratilidade cardíaca 220 vasodilatadores 219 para insuficiência cardíaca diastólica 220 inotrópicos positivos 214217 agonistas de betaadrenoceptores 216 bipiridinas 216 digitálicos 214216 215f 215t 223t em investigação 216217 istaroxima 216 levosimendano 216 omecantiv mecarbil 216217 não inotrópicos bloqueadores de betaadrenoceptores 217218 bloqueadores dos receptores de angiotensina 217 diuréticos 217 inibidores da ECA 217 preparações disponíveis 223t sistólica vs diastólica 218t terapias na 209210 210t Tratamento de bexiga hiperativa agentes de venda livre 1090t Tratamento do paciente envenenado 10011012 Ver também Toxicologia venenos específicos epidemiologia do 1001 inicial 10031006 antídotos específicos 1006 1007t aumento da eliminação diálise 1005t 1006 diurese forçada 1006 manipulação do pH urinário 1006 descontaminação 10051006 ECG e exame de imagem 1005 1005f história e exame físico 10031004 laboratório 1004 1004t testes de triagem toxicológicos 1005 1005t mecanismos da morte em 1002 síndromes tóxicas 10061012 toxicocinética no depuração 10011002 volume de distribuição 1001 toxicodinâmica no 1002 Travoprosta para glaucoma 328 Trazodona 156 528t Ver também Moduladores dos receptores de 5HT para depressão Trematódeos Ver também Fármacos antihelmínticos praziquantel para 914 Tremor 472 483484 antagonistas de βreceptores para 165 de repouso 483 definição de 472 essencial 482 intencional 483 opioides para 541 por lítio 505 Treprostinil 315316 para hipertensão pulmonar 326 sódico 325f Triagem de fármacos 1213 Triancinolona acetonida 686692 686t Ver também Corticosteroides sintéticos estrutura da 683f para asma 345 Triantereno interações medicamentosas do 1129t para diurese 257259 257t 258t 260262 261t 267t Triazolam 370f 382t Ver também Benzodiazepínicos Trichostrongilus orientalis pamoato de pirantel para 915916 111tricloroetano 977978 Tricloroetileno 977978 Tricomoníase Ver Amebíase fármacos para Tricuríase fármacos para Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 908909 909t mebendazol 912 Trientina cloridrato de para doença de Wilson 486 Trietilenemelamina 923f Triexifenidil para parkinsonismo 481 481t 487t Trifluridina para HSV e VZV 837f 838t 839 Trifosfato de adenosina ATP funções do 92t no sistema nervoso central 368 Triiodotironina T3 Ver T3 Trilostano 693 Trimetadiona para convulsões 400f 413 Trimetazidina para angina de peito 204 Trimetobenzamida 1070 1200 ÍNDiCe Trimetoprima 809810 813t Triortocresil fosfato TOCP 979 toxicidade do 118 Trioxissaleno para distúrbios de pigmentação 1041 Tripanossomíase fármacos para 901905 901t903t Ver também Fármacos antiprotozoários Tripanossomíase americana fármacos para benzonidazol 901t 904 nifurtimox 903t 904 Triptanas 283285 284f 285t 290t preparações disponíveis 291t Triptorrelina 652654 Troglitazona 738 Trombina 585 586f Trombina inibidores da diretos 593594 indiretos 587590 588f Ver também Heparina Trombocitopenia 568 Trombocitopenia induzida por heparina TIH 589 Tromboflebite ascendente trombolíticos para 595 Trombolíticos para infarto agudo do miocárdio 594595 594q Tromboplastina 596t tecidual 596t Trombopoietina TPO 580 965t Trombose arterial 597 profilaxia com óxido nítrico para 332 333f venosa 597 Trombose venosa profunda TVP heparina para embolia pulmonar por 584 601 por contraceptivos hormonais femininos 711 trombolíticos para 595 Tromboxano A2 TXA2 316 595 nos rins 254 Tromboxanos 320323 Tropicamida 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos Tropisetrona propriedades antieméticas da 1069 Tróspio 131t Ver também Bloqueadores de receptores muscarínicos para distúrbios urinários 128 TRPA1 538q TRPV1 538q tSNAREs 90 Tuberculina hipersensibilidade por 952 Tuberculose fármacos para 815821 823t de segunda linha 819821 ácido aminossalicílico 816t 820 bedaquilina 816t 821 canamicina e amicacina 816t 820 capreomicina 816t 820 ciclosserina 816t 820 etionamida 816t 819820 fluorquinolonas 820821 linezolida 821 rifabutina 816t 821 rifapentina 816t 821 estreptomicina 816t 819 823t etambutol 816t 818 823t isoniazida 816817 816t 823t pirazinamida 816t 818819 823t preparações disponíveis 824t rifampicina 816t 817818 823t tipos e dosagem 815816 816t Tuberculose com HIV fármacos antimicobacterianos para 815 824 Tubocurarina 456 469t Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares estrutura da 457f propriedades da 459t Túbulo contorcido distal TCD 250f 252 252f Túbulo contorcido proximal TCP 249251 250f 251f Túbulos renais mecanismos de transporte 249255 autacoides renais nos adenosina 254 peptídeos 254255 prostaglandinas 254 na alça de Henle 250f 252 252f no sistema tubular coletor 250f 252254 253f no túbulo contorcido distal 250f 252 252f no túbulo contorcido proximal 249251 250f 251f segmentos e funções dos néfrons nos 251t U UGT1A1 farmacogenômica 74 76t 78t 81 86 Ularitida Ver também Peptídeos natriuréticos nos peptídeos vasoativos 310t nos rins 254255 para insuficiência cardíaca 217 Unitiol 997998 para intoxicação por arsênio aguda 992 crônica 993 para intoxicação por mercúrio aguda 994 crônica 995 Unoprostona para glaucoma 328 Urantida 309 Urapidil 156 Ureia como umectante e ceratolítico 1047 Ureias nitrosas 923f 924 Ureidopenicilinas 775 Ver também Penicilinas Ureídos cíclicos 418t Ver também fármacos específicos Uridina 5difosfoglicuronosil transferase 1 UGT1A1 farmacogenômica 74 76t 78t 81 86 Urocinase 587 587f 594595 Urotensina 308309 antagonistas 310t Ursodiol para cálculos biliares 10771078 1080t Urticária 272 277 Usos de medicamentos sem indicação na bula offlabel 1115 Usos marcados de medicamentos 1115 Ustequinumabe 963 para psoríase 1044 V Vaccínia imunoglobulina 1139t Vacinas 11331140 1134t1137t Ver também Imunização tipos específicos infantil de rotina calendário recomendado para 1133 1137t Vacinas meningocócicas meningocócicas conjugadas 1135t polissacarídeo meningocócico 1135t Vacinas pneumocócicas conjugada pneumocócica 1135t polissacarídeo pneumocócico 1135t Valaciclovir dermatológico tópico 1039 para HSV e VZV 838839 838t Valganciclovir para citomegalovírus 840t 841 Valores de limites de exposição permitidos PELs 974t Valores limites de tolerância TLVs 972 Valproato de sódio para convulsões 401f 412413 419t Valsartana no sistema reninaangiotensina 298299 nos peptídeos vasoativos 309t para hipertensão 185 Vancomicina 773f 781782 785t Vapor 871 Vardenafila para disfunção erétil 197q Vareniclina 119t para abuso de nicotina 561 565t para interrupção do tabagismo 118 Varfarina 590592 administração e dosagem da 591 interações medicamentosas da 591592 592t mecanismos de ação da 586f 586t 590591 591f polimorfismos CYP2C9 e VKORC1 na 79t 85 química e farmacocinética da 590 590f reversão da ação da 592 toxicidade da 591 ÍNDiCe 1201 Variações genéticas enzimáticas 7582 enzimas de fase I nas 7580 76t79t enzimas de fase II nas 76t79t 8081 outras enzimas nas G6PD 8182 82t Variações no número de cópias CNV 75t Variante 75t Varicelazóster vírus VZV agentes para 836839 aciclovir 836837 837f 838t docosanol 838t 839 fanciclovir 838t 839 imunoglobulina para varicelazóster 1139t penciclovir 837f 838t 839 trifluridina 837f 838t 839 vacina para varicela 1136t valaciclovir 838839 838t Vasculite reações medicamentosas tipo III 951 952f 967 Vasodilatadores óxido nítrico como 332 Vasodilatadores para angina de peito 191208 206t207t Ver também agentes específicos ação do medicamento na 193 alopurinol 204 bloqueadores dos canais de cálcio 199203 com doença arterial coronariana e hiperlipidemia 191 208 especiais 203q farmacologia clínica dos angina de esforço 204205 205f 205t angina instável e síndromes coronarianas agudas 205 angina vasospástica 205 nitratos apenas vs com betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio 205 205t princípios dos 204 nitratos e nitritos 193199 199t 206t novos medicamentos 204t fasudil 204 inibidores de pFOX 204 ivabradina 204 ranolazina 203204 outros nitrovasodilatadores 199 preparações disponíveis 208t princípios dos agentes 191 princípios dos 191192 βbloqueadores 203 206t Vasodilatadores para hipertensão 174f 175t 180183 188t bloqueadores dos canais de cálcio 175t 183 189t diazóxido 182183 188t diretos 172 fenoldopam 183 188t hidralazina 175t 181 mecanismos e sítios de ação dos 180 181t minoxidil 175t 181 nitroprusseto de sódio 171f 182 188t preparações disponíveis 189t Vasodilatadores para insuficiência cardíaca 217 222t aguda 220 crônica 219 Vasopressina hormônio antidiurético ADH 302 657658 660t estruturas da 657f nos peptídeos vasoativos 309t para diurese 262 para hemorragia de varizes 1078 Vasopressina agonistas do receptor de 262 302 309t 657658 660t nos peptídeos vasoativos 309t preparações disponíveis 661t Vasopressina antagonistas do receptor de 263 268t 302 658 660t nos peptídeos vasoativos 310t preparações disponíveis 311t 661t Vasopressina receptor de 302 Vecurônio Ver também Fármacos bloqueadores neuromusculares estrutura do 458f propriedades do 459t 469t Vedolizumabe 963 Veículos dermatológicos 10331034 farmacológicos 7 Velocidade de administração 51 Velocidade de eliminação 45 Vemurafenibe para melanoma 944 1050 Vendamustina 925 926t Venenos 3 Ver também Toxicologia Venlafaxina 528t Ver também Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina IRSN tratamento da intoxicação por 1008 Ventilação alveolar 423424 424f Verapamil Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio estudo de caso 20 40 para angina de peito 191 199203 206t Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio para angina de peito para arritmia 235t 236t 241242 247t para hipertensão 175t 183 para profilaxia da enxaqueca 285 Vermífugos Ver também Fármacos antihelmínticos albendazol 908909 909t de venda livre 1088t mebendazol 912 pamoato de pirantel 915916 Verminoses 908 medicamentos para 908916 909t Ver também Fármacos antihelmínticos Vesamicol 90 Via incertohipotalâmica 495 Via medularperiventricular 495 Via mesolímbicamesocortical 495 Via nigroestriatal 495 Viajantes imunização para 11391140 prevenção de malária para 889t Vias de administração alternativas de efeito de primeira passagem e 47t 48 Vias de exposição 973 Vias de retroalimentação no cérebro 361 Vias delimitadas por membrana no sistema nervoso central 357f 358 Vias neurotransmissorasdifusas no cérebro 361362 362f Vigabatrina para convulsões 410411 419t Vigilância da segurança dos fármacos 1115 Vilanterol para asma 340 352t para DPOC 148 Vildagliptina 740 744t Vimblastina para câncer 931932 932t para imunossupressão 958 Vincristina para câncer 932t 933 para imunossupressão 958 Vinorelbina 932t 933 Vírus 835 câncer por 918919 replicação dos 835836 836f Vírus da hepatite B HBV tratamento em fumantes alcoolistas com HIV 835 864 Vírus da hepatite C HCV ciclo de vida 859 860f Vírus da imunodeficiência humana HIV Aids por 954 ciclo de vida do 842 846f tratamento do agentes antirretrovirais no 842856 Ver também Agentes antirretrovirais com HBV em fumantes alcoolistas usuários de metadona 835 864 com tuberculose fármacos antimicobacterianos para 815 824 em crianças imunoglobulina intravenosa 1138t Vírus sincicial respiratório VSR palivizumabe para 1139t Vismodegibe dermatológico 10501051 Vitamina B1 Ver Tiamina Vitamina B12 deficiência de 570t 572 574 anemia megaloblástica por 567 583 Vitamina B12 terapia para deficiência de vitamina B12 572574 573f cianocobalamina 572 574 581t farmacocinética da 572 farmacodinâmica da 572574 573f farmacologia clínica da 570t 574 hidroxicobalamina 572 574 581t na hematopoiese 568 preparações disponíveis 583t química da 572 1202 ÍNDiCe Vitamina D na homeostasia óssea 748 748f no intestino ossos e rins 752t para doença renal crônica 760761 para hiperparatireoidismo 759 para hipocalcemia 758759 para hipoparatireoidismo 759 para homeostasia óssea 750f 751752 751t 764t para osteodistrofia intestinal 760 Vitamina D deficiênciainsuficiência nutricional 759760 Vitamina D fórmulas 764t para doença renal crônica 760761 preparações disponíveis 765 765t Vitamina D2 para deficiência insuficiência de vitamina D 760 Vitamina D3 na homeostasia óssea 748 750f para deficiênciainsuficiência de vitamina D 760 Vitamina K para distúrbios de sangramento 590f 597598 598t Vitamina K1 estrutura da 590f 597 para distúrbios de sangramento 597598 598t para reversão da varfarina 592 VKORC1 efeitos poligênicos no 77t 79t 85 VMAT transportador 9t Voglibose 738 743t Volume de distribuição Vd 42 indicações iniciais do 54 na concentraçãoalvo 52 revisão de estimativas individuais do 54 Vômitos 10681069 1068f Voriconazol 829f 829t 830 Vorinostate dermatológico 10501051 Vortioxetina 528t Ver também Moduladores dos receptores de 5HT para depressão vSNAREs 90 W WernickeKorsakoff síndrome de 388 tiamina para prevenção de 390391 WolffParkinsonWhite síndrome de 230231 Wuchereria bancrofti citrato de dietilcarbamazina para 910911 X Xampu de alcatrão de carvão para psoríase 1033 1051 Xantinas 341f Ver também Metilxantinas Xarope de ipeca 1006 Xenobióticos 56 biotransformação dos Ver Biotransformação de fármacos definição de 3 Xileno 978 Y YKP3089 417 Z Zafirlucaste 324 Ver também Leucotrieno antagonistas do receptor estrutura do 346f para asma 327 345346 352t Zaleplona 370 371f 382t Ver também Hipnóticos novos Zanamivir para influenza 861862 Ziconotida 538q 550t Zidovudina 845t 849 Zileutona 324 Ver também Leucotrieno antagonistas do receptor estrutura do 346f para asma 327 345346 352t Ziprasidona 493f 494 507t Zivaflibercepte 937t 938 Zoledronato na homeostasia óssea 754755 755f para hipercalcemia 757 764t para metástases ósseas 764t para osteoporose 762 764t Zolpidem 370 371f 382t Ver também Hipnóticos novos Zona de gatilho quimiorreceptora 1068 1068f Zonisamida para convulsões 411 419t Zóster vacina contra 1136t Zotepina 494