Farmacologia dos Opióides e Mecanismos da Dor

Farmacologia dos Opióides Dor Associação Internacional para o Estudo da Dor uma experiência sensorial e emocional desagradável relacionada com lesão tecidual real ou potencial ou descrita em termos deste tipo de dano SENSAÇÃO SUBJETIVA o tratamento da dor não deve estar limitado a eliminar da sensação dolorosa mas sim dar alívio ao paciente que apresenta dor Dor x nocicepção Nocicepção percepção de estímulos nocivos pelo SNC Dor experiência subjetiva com forte componente emocional Existem duas vias nociceptivas a rápida dor aguda localizada b lenta dor crônica indistinta queimação A Dor aguda estímulo nocivo excessivo originando sensação intensa e desagradável B Dor crônica dor que dura por mais tempo que a lesão tecidual desencadeante C Hiperalgesia maior intensidade de dor associado a um estímulo nocivo leve Envolve tanto sensibilização de terminações nervosas nociceptivas periféricas prostaglandinas bradicinina quanto facilitação central da transmissão no nível do corno dorsal e do tálamo neuroplasticidade D Dor neuropática dor crônica provocada por danos nos neurônios nociceptivos derrame esclerose múltipla com fraca resposta aos analgésicos opióides Tipos de Dor Receptores da dor NOCICEPTORES ESTÍMULOS Mecânicos Térmicos Químicos TIPOS DE FIBRAS Fibras Aδ dor rápida aguda e bem localizada Fibras C dor lenta difusa e em queimação Mastócitos ou neutrófilos Substância P Histamina NGF GRD corpo celular Centros superiores Medidas para o controle da dor Farmacológicas Anestésicos Analgésicos opioides e não opioides Coadjuvantes ansiolíticos antidepressivos Relaxantes musculares Neurolíticos Não Farmacológicas Fisioterápicas Psicológicas Neurocirúrgicas FIG 423 Resumo dos mecanismos modulatórios na via nociceptiva 5HT 5hidroxitriptamina BK bradicinina CGRP peptídeo relacionado com o gene da calcitonina NE norepinefrina NGF fator de crescimento neural NO óxido nítrico AINE antiinflamatório não esteroidal PG prostaglandina SP substância P FIG 424 Sistema de controle descendente da dor e locais de ação dos opioides para alívio da dor Os opioides induzem analgesia quando microinjetados no córtex insular CI amídala A hipotálamo H região periaquedutal cinza PAG e medula rostroventral RVM assim como dentro do corno dorsal da medula espinhal A PAG recebe o estímulo dos centros superiores e é o principal centro de débito do sistema límbico Ela se projeta para a RVM Da RVM as fibras inibitórias descendentes algumas das quais contêm 5 hidroxitriptamina se projetam para o corno dorsal da medula espinhal As áreas rosa sombreadas indicam as regiões que expressam os receptores opioides μ As vias ilustradas nesse diagrama encontramse muito simplificadas CANAIS RECEPTORES E MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE TERMINAÇÕES AFERENTES NOCICEPTIVAS SÃO MOSTRADOS SOMENTE OS CANAIS PRINCIPAIS DOS RECEPTORES OS CANAIS CONTROLADOS POR LIGANTES INCLUEM OS CANAIS IÔNICOS SENSÍVEIS A ÁCIDO ASICs OS CANAIS SENSÍVEIS AO ATP RECEPTORES P2X E O CANAL SENSÍVEL A CAPSAICINA TRPV1 QUE TAMBÉM É SENSÍVEL A PRÓTONS E A TEMPERATURA SÃO MOSTRADOS VÁRIOS RECEPTORES FACILITADORES E INIBITÓRIOS ACOPLADOS À PROTEÍNA G GPCRs OS QUAIS REGULAM A FUNÇÃO DOS CANAIS ATRAVÉS DE VÁRIOS SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAGEIROS FATORES DE CRESCIMENTO COMO O FATOR DE CRESCIMENTO NEURAL NGF ATUAM ATRAVÉS DE RECEPTORES LIGADOS A QUINASES TrkA PARA CONTROLAR A FUNÇÃO DOS CANAIS E A EXPRESSÃO DE GENES RECEPTOR B2 RECEPTOR TIPO 2 DA BRADICININA PKA PROTEÍNA QUINASE C Analgésicos Opióides Opióide qualquer substância natural semisintética ou sintética que produz efeitos semelhantes à morfina Opiáceo derivados naturais do ópio Ópio mistura de alcalóides extrato da Papaver somniferum usado para fins sociais e médicos euforia analgesia sono anti diarréico Morfina Sertürner 1803 Heroína Morfina Naloxona Codeína Oxicodona Buprenorfina Pentazocina Petidina Fentanila Metadona Alcalóides opióides agem nas regiões do SNC que contêm propriedades analgésicas Peptídeos opióides endógenos 1975 encefalinas metencefalina e leuencefalina Endorfinas tirosina Ativam seletivamente subtipos de receptor Liberadas em condições extressantes para diminuir a sensação de estímulos nocivos Receptor terminologia clássica Receptor nova terminologia recomendada µ δ κ ORL1 Análise Supraaespinhal Espinhal Periférica Depressão respiratória Constrição da pupila Redução da mobilidade gastrointestinal Euforia Disforia e alucinações Sedação Catatonia Dependência física Existem ferramentas farmacológicas seletivas para os receptores Receptores Opióides Ações analgesia supraespinhal depressão respiratória euforia e dependência física analgesia espinhal miose sedação e disforia alterações no comportamento afetivo ORL1 antiopióide analgesia supraespinhal catatonia analgesia espinhal Mecanismo de Ação dos Opióides Molecular Ligação a receptores específicos acoplados a ptn G localizados no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidos na transmissão e modulação da dor Inibição da adenilato cicalse AMPc Fechamento de canais de Ca2 voltagem dependente présináptico liberação de NT inibitórios Hiperpolarizam pois promovem abertura de canais de K inibindo neurônios póssinápticos FIGURA 313 Circuito local do tronco encefalico subjacente ao efeito modulador da analgesia mediada por receptores opioides µ sobre as vias descendentes O neuronio inibitorio da dor e indiretamente ativado por opioides exogenos ou endogenos que inibem um interneuronio inibitorio GABAergico Isso resulta em aumento da inibicao do processamento nociceptivo no corno dorsal da medula espinal ver Figura 314 Mecanismos potenciais dos farmacos analgesicos nos receptores O neuronio aferente primario cujo corpo celular nao esta ilustrado originase na periferia e transmite sinais de dor ao corno dorsal da medula espinal onde faz sinapse atraves do glutamato e transmissores neuropeptidicos com o neuronio secundario Os estimulos dolorosos podem ser atenuados na periferia em condicoes inflamatorias por opioides que atuam nos receptores de opioides MOR ou podem ser bloqueados no axonio aferente por anestesicos locais nao indicados Os potenciais de acao que alcancam o corno dorsal sao atenuados na terminacao presinaptica por opioides e por bloqueadores do calcio ziconotida a2agonistas e possivelmente farmacos que aumentam as concentracoes sinapticas de norepinefrina por meio do bloqueio da recaptacao tapentadol Os opioides tambem inibem o neuronio possinaptico assim como certos antagonistas neuropeptidicos que atuam na taquicinina NK1 e em outros receptores neuropeptideos FIGURA 312 Supostos locais de ação dos analgésicos opioides São mostrados os locais de ação sobre a via aferente de transmissão da dor da periferia para os centros superiores A Ação direta dos opioides sobre tecidos periféricos inflamados ou isolados ver Figura 311 para mais detalhes B Ocorre também inibição na medula espinal ver também Figura 311 C Possíveis locais de ação no tálamo Alta densidade de receptores no corno dorsal da medula espinhal aferentes primários e neurônios de transmissão da dor Efeito analgésico espinhal util para redução dos efeitos supraespinhais Efeitos sobre a via nociceptiva Desinibição das vias de analgesia na substância cinzenta periaquedutal e no núcleo magno da rafe inibição da transmissão de neurônios GABAérgicos Ativação de receptores µ periféricos diminuição da atividade de neurônios sensoriais e mediadores Ações Farmacológicas da Morfina Analgesia eficaz em dores agudas e crônicas Reduz o componente afetivo da dor ação supraespinhal Euforia Componente importante do efeito analgésico contentamento e bemestar Mediada por receptores e contrabalançada pelos receptores Depressão Respiratória Mediada por receptores ocorre com doses terapêuticas Diminuição na sensibilidade do centro respiratório à PCO2 Não é acompanhada de depressão nos centros que controlam as funções cardiovasculares Sedação profunda quando associados a outros depressores centrais Depressão do reflexo da tosse Mecanismo ao nível de receptor é obscuro Não se relaciona com ações analgésicas e depressoras dos opiáceos Codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas Pode propiciar acúmulo de secreções e obstrução das vias respiratórias Náusea e vômito Ação na zona do gatilho quimiorreceptora Efeito não separável do efeito analgésico Constricção pupilarEstimulação do núcleo oculomotor e pupilas puntiformes miose importante no diagnóstico da intoxicação TGI aumenta o tônus e reduz a motilidade constipação Aumenta pressão no sistema biliar O aumento do tônus é reduzido pela atropina Rigidez do tronco Intensificação do tônus de grandes músculos Diminui a complacência torácica interfere na ventilação Depressão da função renal Redução do fluxo renal e alterações de liberação ADH Liberação de histamina Urticária prurido broncoconstricção e hipotensão Morfina não deve ser dada a pacientes asmáticos Petidina não tem este efeito O sistema imune é deprimido por abuso a longo prazo de opiáceos significado farmacológico ainda não é claro Reduz o tônus uterino Tolerância e Dependência Tolerância Observada dentro de 1224 h após a administração A maioria dos efeitos farmacológicos é afetado pela tolerância afeta significativamente menos os efeitos constipante e de constrição da pupila Além da tolerância podem provocar hiperalgesia Dependência Física Síndrome de abstinência Irritabilidade perda de apetite tremores agressividade dilatação pupilar piloereção diarréia náusea febre Mecanismos 1 Supraregulação do sistema AMPc não é suficiente para explicar 2 Infraregulação do receptores µ endocitose incapacidade da morfina 3 Desacoplamento do receptor Aspectos Farmacocinéticos Boa absorção pelas vias oral sucutânea e IM Contudo pela via oral a maioria sofre metabolismo de 1ª Passagem Morfina maior dose Codeína e oxicodona Met 1ª passagem Metabólito morfina 6glicuronídeo mais ativa que a morfina como analgésico 10 M3G neuroexcitatório M6G e M3G polares baixa capacidade de atravessar BHE Problemas paciente com insuficiência renal ou administração de grandes doses Excreção urinária doses reduzidas na insuficiência renal Ocorre recirculação ênterohepática com a morfina Não devem ser usados no período neonatal ou no parto petidina segura Análogos com hidroxila livre na posição 3 são metabolizados a morfina codeína e diamorfina ou heroína Administração intratecal diminui os efeitos respiratórios e sedativos anestesia Principais Usos Clínicos Analgesia Tosse Diarréia Anestesia Agonistas e Antagonistas Opióides Agonistas puros Alta afinidade por e afinidade mais baixa para e Codeína e dextropropoxifeno não causam dependência efeitos menores que os da morfina agonistas parciais Agonistas parciais nalorfina e pentazocina Antagonistas Naloxona e naltrexona Agonistaantagonista misto buprenorfina Agonistas Fortes 1 Fenantrenos Morfina hidromorfona oximorfona Dor intensa hidromorfona oximorfona Diamorfina diacetilmorfina heroína Derivado diacetilado Atravessa barreira hematoencefálica rapidamente lipossolúvel induzindo maior efeito quando administrado IV Duração de ação menor que o da morfina morfina Agonistas Fortes 2 Fenileptilaminas Metadona meperidina meiavida plasmática 12 h Administração inicial monitorada para evitar efeitos adversos cinética variável Boa absorção pela VO maior biodisponibilidade que a morfina por essa via Uso oral IV SC espinhal e retal Potente agonista µ mistura racêmica D e L bloqueia os receptores NMDA e a recaptação de monoaminérgica dor neuropática Tolerância com a morfina Uso na rotação de opióides Menos ação sedativa Metabolizada pela CYP34 e CYP2B6 Síndrome de abstinência menos aguda Utilizada no tratamento da dependência a morfina e a heroína Uso concomitante questionado no tratamento de adictos risco de parada respiratória uso de buprenorfina agonista parcial e ação longa Agonistas Fortes 5 Fenileptilaminas Metadona Boa absorção pela VO maior biodisponibilidade que a morfina por essa via Uso oral IV SC espinhal e retal Potente agonista µ mistura racêmica D e L bloqueia os receptores NMDA e a recaptação de monoaminérgica Agonistas Fortes 3 Fenilpiperidinas Fentanil e Sulfentanil alfentanil e remifentanil Curta duração de ação Uso principal em anestesia intratecal Petidina meperidina Ainda usado apesar de mais antigo e substituído pelo fentanil Ação antimuscarínica boca seca turvação da visão Efeito inotrópico negativo Causa agitação ao invés de sedação Ação mais curta que a da morfina via de degradação diferente Metabólito norpetidina tem efeito alucinógeno e convulsivante altas doses comprometimento renal Agonistas Moderados 1 Fenantrenos Codeína oxicodona diidrocodeína hidrocodona Agonistas parciais ou efeitos adversos que limitam o aumento da dose Usados em associação com AINEs AAS e paracetamol Codeína Mais segura que a morfina porém menor potencia analgésica efeito não aumenta com a dose Pouca ou nenhuma euforia baixa capacidade de adicção Usada principalmente como analgésico oral para dores moderadas freqüentemente associada ao paracetamol ou AAS Ação antitussígena marcante Constipação e depressão respiratória Resistência na população ausência da enzima que a converte a morfina CYP2D6 metabolizadores ultrarápidos toxicidade Agonistas Moderados 2 Fenileptilaminas Propoxifeno Baixa atividade analgésica inapropriado para dor intensa mesmo em associação 3 Fenilpiperidinas Difenoxilato antidiarreico em associação com a atropine principalmente para reduzir o uso abusivo Loperamina Acesso limitado ao SNC Antidiarreico Baixo potencial de abuso Opioides de Ação Mista Buprenorfina fenantreno Agonista parcial Antagonista κ e δ Pode antagonizar a ação de agonistas mais potentes como a Morfina Duração de ação longa dissociação lenta dos receptores Resistência a Naloxona Administração sublingual efeito 1a Passagem Maior tendencia a depressão respiratória e menos a disforia Uso na desintoxicação e manutenção de dependentes de heroína mais seguro menos depressão respiratoria Nalorfina Antagonista sobre os receptores mas agonista parcial sobre e disforia Indisponível para uso analgésico Produz dependencia física mas pode precipitar síndrome de abstinência em dependentes de morfina e heroína Nalbufina Agonista forte κ e antagonista parcial µ Uso paraenteral Depressão respiratória resistente a naloxona maior afinidade ao receptor Diversos Tramadol Agonista fraco dos receptores usado na dor do pós operatório Eficaz como analgésico com menos efeitos adversos Hoje acreditase que o seu mecanismo de ação baseiase principalmente na recaptação de serotonina além de inibir o transportador de NE Toxicidade associada a convulsões contraindicada a pacientes com histórico de epilepsia Síndrome serotoninérgica antidepressivos Etorfina Cerca de 1000x mais potente que a morfina Sem vantagens terapêuticas Uso veterinário Efeitos Indesejáveis dos Agonistas Depressão respitatória Coma característico com constrição pupilar Constipação Antagonistas Opióides Inertes quando administrados sozinhos Reverte rapidamente os efeitos da morfina 1 a 3 min Não ocorre tolerância ou abstinência Naloxona Afinidade para os três tipos de receptores Produz reversão rápida dos efeitos da morfina e outros opiáceos Causa hiperalgesia em condições de estresse e inflamação Principal uso clínico reversão da depressão respiratória causada por opióides IV ação imediata rapidamente metabolizada pelo fígado efeito 24 h Precipita síndrome de abstinência em dependentes Antagonistas Opioides Naltrexona Duração de ação maior que a naloxona meiavida 10h Usado na desintoxicação de dependentes Farmacologia dos Anestésicos Locais Anestésicos Locais Substâncias capazes de impedir de modo reversível a condução de impulsos nas fibras nervosas Histórico Cocaína 1860 isolada por Niemann 1884 Introduzida na prática por Koller em cirurgias oftálmicas 1905 Síntese da procaína Einhorn 1943 Lidocáina Löfgren Relação EstruturaAtividade Grupo ionizável CLASSIFICAÇÃO Ésteres Procaína Clorprocaína Tetracaína Benzocaína Amidas Lidocaína Prilocaina Mepvacaína Bupivacaína Cadeia intermediária ésteres sofrem hidrólise mais rápido que amidas duração mais curta Bases Fracas pKa 89 Na maioria dos compartimentos esta na forma carregada Carga forma mais ativa dificuldade de sair do receptor fechado Neutra rápida penetração nas membranas Menos eficazes quando administrados em tecidos infectados Farmacocinética Absorção sitêmica e distribuição importantes para determinar a toxicidade cardíaca e SNC Absorção sistêmica características do fármaco e da vascularização local Uso de vasoconstrictores adrenalina Aumento da concentração tecidual local Redução de efeitos sistêmicos Anestesia espinhal ação α2 reduz a descarga neuronal Menos efetivo para fármacos mais lipossolúveis e de duração mais longa alta ligação a tecidos Farmacocinética Distribuição 2 fases Pode ocorrer sequestro pelo tecido adiposo Metabolização plamática ésteres e hepática amidas Doença hepática aumenta a toxicidade das amidas Mecanismo de ação Bloqueio dos canais de Na regulados por voltagem Cleônia Roberta M Araújo Efeito mais acentuado em axônios de descarga rápida que fibras em repouso Sensibilidade das fibras nervosas X Calibre Fibras Tipo A maior calibre e mielinização δ dor e temperatura Fibras Tipo B Fibras Tipo C menor calibre e mielinização Dor Efeitos Adversos Efeito do diâmetro da fibra fibras menores menor a distância entre os nodos mais fácil o bloqueio Efeito da frequencia de descarga maior efeito em fibras com maior frequencia de descargas Efeito da posição da fibra no feixe nervoso posição dos nervos motores Sistema respiratório relaxam a musculatura dos brônquios o que pode levar à depressão respiratória e morte Útero pode reduzir a contração Reações alérgicas são mais comuns ocorrer com os ésteres e metilpabeno Vias de administração habituais Tópica Injeção na proximidade de terminações nervosas periféricas e grandes troncos nervosos Injeção no espaço subaracnóide e epidural A escolha baseiase na duração de ação necessária Farmacologia do Anti inflamatórios não esteroidais AINES Antiinflamatórios nãoesteroides Inflamação Resposta essencial Porém exacerbada e prolongada traz consequências adversas Calor Dor Rubor e Edema 1 Fase aguda vasodilatação local e permeabilidade capilar 2 Infiltração de leucócitos e células fagocíticas 3 Fase proliferativa degeneração tecidual e fibrose Derivado do ácido propiónico Ibuprofeno Derivado do ácido pirrolacanoico Tolmetina Derivado indólico Indometacina Derivado da pirazona Fenilbutazona Derivado do ácido fenilcanóico Flurbiprofeno Derivado do ácido fenilacético Diclofenaco Fenamato Ácido meclofenâmico Oxicam Piroxicam Profármaco do ácido naftilacetíco Nabumetona Exceção Exceção prófármaco nabumetona fármaco ativo ácido Quase todos sofrem excreção biliar e recirculação êntero hepática relação com o grau de irritação no TGI Metabolizados pelas famílias CYP3A ou CYP2C em sua maioria Após administrações repetidas são encontrados no líquido sinovial Mecanismo de ação Inibição da araquidonato cicloxigenase COX inibição a produção de prostaglandinas e tromboxanos COX1 constitutiva principal fonte de prostaglandinas protetoras no epitélio gástrico presente nas plaquetas envolvida na sinalização entre células homeostasia tecidual início do parto regulação do fluxosanguíneo renal COX2 induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas citocinas IL1 e TNFα e outros mediadores inflamatórios Constitutiva no SNC e endotélio COX3 Estímulo Distúrbio das membranas celulares Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido araquidônico Lipoxigenase Ciclooxigenase AINE AAS Inibidores da fosfolipase Corticosteroides Substituição de ácidos graxos dieta Inibidores da lipoxigenase Antagonistas do receptor LTB4 Ativação e atração dos fagócitos Colchicina Inflamação Leucotrienos LTC4D4E4 Prostaglandinas Tromboxano Prostaglandina Alteração da permeabilidade vascular constrição brônquica aumento da secreção Broncospasmos congestão tampões de muco Modulação dos leucócitos Inflamação Biosynthesis of prostaglandins by cyclooxygenases 6ketoPGF1α AA Cox 12 PGG2 t12 2 min Cox 12 PGH2 t12 2 min TX synthase TXB2 nonenzymatic TXA2 t12 30 s MDA nonenzymatic PGI2 t12 5 min PGI synthase PGF synthase PGE synthase PGD synthase PGF2α PGE2 PGD2 Ações Farmacológicas Dor Atividade analgésica moderada Eficaz na hiperalgesia por estímulos químicos e mecânicos inflamação ou lesão tecidual prostaglandinas perifericamente sensibilização dos nociceptores Ação central possivelmente na medula Febre o aumento do set point da temperatura no hipotálamo produção de calor e perda é disparada pelo aumento de PGE2 Inflamação Efeitos Adversos TGI Anorexia náusea dispesia dor abdominal e diarreia Indução de úlcera gástrica e intestinal sangramentos e anemia Risco aumentado H pylori abuso de álcool uso de glicocorticoides Cardiovasculares Inibidores seletivos de COX2 especialmente formação de PGI₂ no endóteio sem inibição do tromboxano plaquetário Risco de eventos trombóticos trombose risco de infarto e AVC Renais retenção de sal e água Pacientes suscetíveis Insuficiência renal aguda PGE₂ Abuso nefropatia analgésica Efeitos Adversos Rash Cutâneo idiossincrático raro Síndrome de StevensJohnson Alterações hepáticas Asma sensível à aspirina 5 Hemorragias Efeitos Adversos Nefrotoxicidade em parte devido a interferência na autorregulação do fluxo sanguíneo renal modulada pelas prostaglandinas Pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE Vários AINEs incluindo o acido acetilsalicilico reduzem a incidência de câncer de colón quando administrados cronicamente Diversos estudos epidemiológicos de grande porte mostraram uma redução de 50 no risco relativo dessa neoplasia quando os fármacos são tomados durante cinco anos ou mais O mecanismo ainda não foi esclarecido Ácido Acetil Salicílico Aspirina Inibe irreversivelmente a COX Administração de baixas doses já é eficaz na inibição da agregação plaquetária efeito antiplacetário dura de 810 dias Devese suspender o uso 1 semana antes de uma cirurgia a fim de evitar hemorragias Parece reduzir o câncer colorretal Ineficaz para dor visceral intensa Deve ser evitada em indivíduos com úlcera péptica Contra indicada em pacientes hemofílicos Ácido Acetilsalicílico AAS Raramente usado hoje como antiinflamatório Diminui a incidência de ataques isquêmicos transitórios angina instável trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose após enxerto de derivação da artéria coronária Em doses antitrombóticas principais efeitos adversos são GI Em doses maiores podem causar toxicidade hepática e renal sangramentos gástricos asma asma sensível ao AAS aumento de leucotrienos e exantemas Ácido Acetil Salicílico Aspirina Rapidamente hidrolisada por esterases plasmáticas salicilato Salicilismo tido vertigem diminuição da audição náuseas e vômitos Síndrome de Reye encefalopatia após doença viral aguda morte em 2040 dos casos acometimento hepático Paracetamol Excelente analgésico e antipirético Fraca atividade Antiinflamatória Não apresenta efeitos gástricos e plaquetários COX 3 Dipirona Doses comuns poucos efeitos adversos efeitos cutâneos Doses tóxicas Hepatotoxicidade fatal Há tempo acetilcisteína IV ou metionina VO Ingesta regular de grandes doses por longos períodos lesão renal Dose tóxica de paracetamol Oxidases de função mista P450 NAcetilpbenzoquinona imina NAPBQI GSH Adulto de NAPBQIGSH Depleção de GSH Estresse oxidativo Adultos de NAPBQIproteína Peroxidação lipídica Permeabilidade aumentada da membrana Aumento mantido no Ca2i Estimulação das enzimas degradativas ativadas pelo Ca2 MORTE CELULAR COX2 Seletivos Tentativa de inibir apenas a COX induzida reduzindo os efeitos na constitutiva Entretanto COX2 é constitutiva no endotélio prostaciclinas vasodilatadoras Não tem nenhum efeito sobre a agregação plaquetária EUA desde agosto de 2011 o celecoxibe e o meloxicam menos seletivos são os únicos inibidores da COX2 comercializados O celecoxibe possui uma tarja preta determinada pela FDA advertindo sobre os riscos cardiovasculares Foi recomendada a revisão dos rótulos de todos os produtos de AINEs para incluir os riscos cardiovasculares Eurofarma celexocibe Medicamento genérico Lei nº 9787 de 1999 200 mg Medicamento Genérico VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA Uso oral USO ADULTO Contém 10 cápsulas duras COX2 seletivos Prescrição após avaliação de risco cardiovascular Indicado para pacientes onde AINES comuns aumentaria a probabilidade de efeitos gástricos doses possíveis períodos mais curtos possíveis Não devem ser usados em pacientes com risco de doença cardiovascular e trombose Tabela I Especificidade dos Antiinflamatórios NãoEsteróides AINE Droga IC50 COX1 µM IC50 COX2 µM IC50 COX2COX1 Inibidores não Específicos da COX2 Aspirina 167 278 166 Ácido Mefenâmico 015 028 187 Cetoprofeno 0006 0119 198 Cetorolaco 032 088 275 Diclofenaco Sódico 157 11 070 Fenoprofeno 273 403 147 Flurbiprofeno 059 346 590 Indometacina 0028 168 60 Ibuprofeno 488 224 460 Nabumetona 278 187 067 Naproxeno 11 523 46 Oxaprozin 146 367 251 Piroxicam 00005 0003 600 Tenoxicam 230 142 062 Tolmetino 123 709 576 Mais Seletivos para COX2 Interações medicamentosas Farmacologia das Doenças Neurodegenerativas Erros no dobramento misfolding proteico um processo envolvido em muitas doenças neurodegenerativas crônicas Exemplos de doenças neurodegenerativas associadas a dobramentos proteicos errados e agregação¹ Parkinsonismo Segunda doença neurodegenerativa mais frequente em todo o mundo Prevalente em homens 32 Pico de incidência entre 6065 anos Doença progressiva e incapacitante custos sociais familiares e econômicos Em geral idiopático Fatores genéticos e ambientais Aumentam o risco chumbo manganês pesticidas toxinas hipertensão ooforectomia deficiência de vitamina D trabalhadores da agricultura da saúde e acadêmicos Risco decresce tabaco chás preto e verde café estrógenos pós menopausa altos níveis de ácido úrico antiinflamatórios Parkinsonismo Dados Epidemiológicos Estresse oxidativo disfunção mitocondrial inflamação excitotoxicidade Deposição da proteína αsinucleína corpos de Lewy Alterações no gene da αsinucleína sinucleinopatia Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância nigra Redução da dopamina nos gânglios da base Parkinsonismo A seção de corte da área intermediária do cérebro FIGURA 281 Circuito funcional entre o córtex os núcleos da base e o tálamo São indicados os principais neurotransmissores Na doença de Parkinson ocorre degeneração da parte compacta da substância negra com consequente hiperatividade da via indireta em vermelho e aumento da atividade glutamatérgica pelo núcleo subtalâmico Normal Substância negra Dopamina Corpo estriado Acetilcolina GABA Parkinsonismo Substância negra Dopamina Parte inferior no parkinsonismo observase uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos tracejado em vermelho Parkinson Sintomas Bradicinesia Rigidez Tremor Instabilidade postural Declínio cognitivo em alguns pacientes Sintomas não motores hipósmia hipotensão ortoestática distúrbios urinários disfunção erétil perda cognitiva distúrbios do sono depressão apatia ansiedade alterações psicóticas impulsividade Tratamento Farmacológico Tratamento sintomático Não há cura ou retardo claro na progressão da doença FIGURA 285 EstratÉgias farmacológicas para a terapia dopaminérgica da doença de Parkinson Os fÁrmacos e seus efeitos estão indicados ver o texto MAO monoaminoxidase COMT catecolOmetiltransferase DOPAC ácido dihidroxifenilacético LDOPA levodopa 3OMD 3Ometildopa 3MT 3metoxitiramina Levodopa Precursor metabólico imediato da dopamina Entra no SNC via transportador sendo descarboxilado a dopamina A ingestão com alimentos atrasa a absorção da levodopa pH e esvaziamento gástrico Alguns aas do alimento competem com a levodopa Pico de concentração plasmática 12h após administração oral Levodopa Apenas 13 da levodopa entra no cérebro Administração concomitante com o inibidor da dopadescarboxilase carbidopa Associação reduz a dose e também os efeitos periféricos adversos Carbidopa não penetra na BHE aumenta os níveis plamáticos de levodopa e a quantidade disponível no SNC Benserasida inibidor da dopa descarboxilase Dose de levodopa Levodopa isoladamente 100 Sangue 30 13 Cérebro Intestino 70 Metabolismo no trato GI Levodopa com carbidopa Dose de levodopa 100 Intestino 60 Sangue 10 Cérebro 40 Metabolismo no trato GI 50 Tecidos periféricos toxicidade Levodopa Melhores resultados obtidos nos primeiros anos de tratamento 34 anos Provavelmente a resposta depende de neurônios dopaminérgicos funcionais Levodopa não diminui a progressão mas o início precoce diminui a mortalidade Melhora inicial principalmente rigidez e bradicinesia Problemas diversos no tratamento a longo prazo Levodopa Tratamento iniciado com pequena dose carbidopalevodopa 25100 3x ao dia aumentada gradualmente 3060 min antes da refeição Em geral é preferível manter esta dosagem e adicionar um agonista dopaminérgico Formulação de liberação controlada úteis para reduzir a flutuação da resposta ou a frequencia de dosagem Levodopa Efeitos Adversos Discinesias movimentos involuntários ocorre na maioria dos pacientes após 2 anos Face e membros Flutuações no estado clínico piora na bradicinesia e rigidez Ligadesliga Uso de preparações de liberação prolongada e associação com entacapona inibidor da COMT para contrabalançar as flutuações Levodopa Efeitos Adversos Náusea e anorexia Cardiovasculares aumento periférico de catecolaminas Efeitos comportamentais depressão ansiedade agitação insônia etc Midríase pode precipitar crises de glaucoma Levodopa Férias do fármaco descontinuação por 321 dias melhorar temporariamente a responsividade Contudo risco de aspiração embolismo trombose associados a imobilidade do parkinsonismo Não são mais recomendadas Levodopa Interações medicamentosas Piridoxina vit B6 aumenta o metabolismo periférico diminui o efeito central Inibidores da MAOA crises hipertensivas ContraIndicações Pacientes psicóticos Glaucoma de angulo fechado Pacientes com histórico de melanoma ou lesões de pele suspeitas levodopa precursor da melanina Derivados do Ergot Mais antigos menos usados efeitos adversos Agonistas Dopaminérgicos Não requerem conversão enzimática não apresentam metabólito potencialmente tóxico não competem por transportador Terapia de primeira linha Seletividade por receptores menos efeitos adversos Não há superioridade entre os agonistas apenas diferenças na responsividade dos pacientes Menor incidência de flutuações de resposta e discinesias que a levodopa Ocorrência de transtornos de controle de impulso 15 25 dos pacientes histórico familiar influencia Agonistas Dopaminérgicos Bromocriptina derivado do Ergot Agonista D2 Usado para hiperprolactinemia em doses mais baixas Excreção pela bile e fezes Dose aumentada gradualmente até atingir os níveis terapêuticos minimizar os efeitos adversos Agonistas Dopaminérgicos Pergolida derivado do Ergot Agonista D1 e D2 Mais efetiva que a bromocriptina no alívio dos sinais e sintomas da doença aumenta as respostas entre as flutuações permitindo menor dose de levodopa Associada a doença cardíaca valvar 33 retirado Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Agonista D3 Efetivo como monoterapia no parkinsonismo brando Permite redução da dose de levodopa atenuando as flutuações de resposta Em cultura de células aumenta a atividade neurotrófica e capta peróxido neuroprotetor Agonistas Dopaminérgicos Ropinirol Agonista D2 Efetivo na monoterapia doença branda e melhora a resposta a levodopa Metabolizado pela CYP1A2 Aumento gradual da dose administrada Agonistas Dopaminérgicos Rotigotina Administrada diariamente por meio de adesivo na pele Tratamento da doença de Parkinson em seu estagio inicial Estimulação dopaminérgica mais continua do que a medicação oral no inicio da doença Eficácia na doença mais avançada não está bem definida Os benefícios e os efeitos colaterais assemelham se aos de outros agonistas da dopamina além de reções no local de aplicação Agonistas Dopaminérgicos Apomorfina Eficaz para alívio temporário em pacientes com período desligado de acinesia Doses crescentes até que se atinja o benefício esperado Prétratamento com antiemético náuseas Agonistas Dopaminérgicos Efeitos Adversos TGI anorexiavômitos esofagite de refluxo Cardiovasculares hipotensão postural arritmmias Discinesias redução da dose Distúrbios mentais Contraindicações Pacientes psicóticos infarto do miocárdio recente e úlcera péptica ativa Inibidores da MAO MAO A NOR e SER MAO B DOPAMINA Selegilina inibe MAO B seletividade dose dependente Aumenta e prolonga o efeito da levodopa menor dose Adjuvante nos casos de redução ou flutuação da resposta Doses no café da manhã e almoço pode causar insônia Em animais reduz a progressão da doença efeito antiapoptótico da desmetilselegilina Rasagilina mais potente no parkinson induzido por MPTP neuroprotetor no tratamento sintomático inicial Inibidores da Catecolometiltransferase Inibição da dopa descaroxilase associada a ativação de outras vias de metabolização da levodopa COMT Tolcapona e entacapona Util para pacientes com flutuação de resposta Tolcapona mais potente e maior duração de ação mas associada com hepatotoxicidade Entacapona apenas efeitos periféricos Efeitos adversos relacionados ao aumento da levodopa discinesias náuseas confusão Amantadina ACASO Antiviral Mecanismo não claro síntese captação e liberação de dopamina potencializa a ação da dopamine Antagonista do receptor de glutamato NMDA Menos potente que a levodopa benefícios desaparecem após algumas semanas de tratamento Influenciam favoravelmente a bradicinesia a rigidez eo tremor Ajuda a reduzir as discinesias em pacientes com doença avançada Amantadina Efeitos adversos Inquietação depressão irritabilidade alucinações confusão etc Superdosagem psicose tóxica aguda Convulsões em doses altas Livedo reticulares desaparece 1 mês após suspensão do fármaco Edema periférico Cefaléia Hipotensão TGI Bloqueadores da Ach Antimuscarínicos Melhoram o tremor e a rigidez mas têm pouco efeito na bradicinesia Iniciase com doses baixas aumentando até atingir o efeito desejado ou pela limitação dos efeitos adversos Parotidite aguda supurativa complicação da secura da boca Suspensão gradual para não agravar o parkinsonismo TABELA 281 Alguns fármacos com propriedades antimuscarínicas usados no parkinsonismo Neuroprotetores Poderiam retardar a progressão da doença Em estudo Antioxidantes antiapoptóticos antagonistas do glutamato fator neurotrófico derivado da Glia AINEs Doença de Alzheimer Comprometimento progressivo da memória e das funções cognitivas Estado vegetativo e morte precoce Alzheimer familiar Corresponde a 5 dos casos Ocorre em adultos jovens e parece ter um caráter hereditário importante Alzheimer esporádico Corresponde a 95 dos casos Neste caso o fator hereditário não é óbvio Possui evolução mais lenta e se desenvolve a partir de uma série de fatores ainda não esclarecidos Fatores de risco Idade no geral 60 anos Herança genética Sexo feminino Injúria cerebral prévia Tabagismo Sedentarismo Hipertensão e doenças cardiovasculares Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Fatores bioquímicos Redução de marcadores de função colinérgica degeneração de neurônios colinérgicos alterações de glutamato dopamina noradrenalina e serotonina Morte dos neurônios colinérgicos Processamento anormal de lipoproteínas particularmente a apolipoproteína E4 Atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios subcorticais presença das placas βamiloides acompanhando a degeneração neuronal Normal cleavage of amyloid precursor protein Abnormal cleavage of amyloid precursor protein leading to excess amyloid accumulation Tau ligada ao microtúbulo Tau solúvel hiperfosforilada Agregados de Tau solúveis Emaranhados neurofibrilares FIGURA 602 Alguns processos envolvidos na doença de Alzheimer A partir da esquerda disfunção mitocondrial envolvendo possivelmente a utilização da glicose síntese da proteína tau e agregação em emaranhados filamentosos síntese de amiloide beta Aβ e secreção no espaço extracelular onde pode interferir na sinalização sináptica acumulandose em placas Reproduzida com autorização de Roberson ED Mucke L 100 years and counting Prospects for defeating Alzheimers disease Science 2006314781 Reimpressa com autorização da AAAS Normal Alzheimers Sulcus Gyrus Ventricule Language Memory Language Memory Neuron Amyloid plaques Neurofibrillary tangles Inibidores das colinesterases IAChE Embora não revertam a progressão da doença tendem a estabilizar o quadro cognitivo diminuindo a velocidade das perdas apresentando a melhor eficácia para tratamento da DA Quatro medicamentos comercializados com essa característica são Tacrina Rivastigmina Donepezil e Galantamina Doença de Alzheimer Tabela 3 Os fármacos inibidores das colinesterases doses iniciais e de manutenção Fármaco Dose inicial Dose de manutenção donepezil 5 mg 1 vez ao dia 5 a 10 mg 1 vez ao dia rivastigmina 15 mg 2 vezes ao dia 3 a 6 mg 2 vezes ao dia galantamina 4 mg 2 vezes ao dia 8 a 12 mg 2 vezes ao di Inibidores das colinesterases IAChE Tacrina Apesar de sua eficácia poucos pacientes toleram doses elevadas mais eficazes hepatotoxicidade É um inibidor reversível da Aceticolinesterase e da butirilcolinesterase BChE T ½ 24horas Donepezil Fármaco de segunda geração é um inibidor reversível da AChE T ½ 70 horas Aumentase a dose por conta da tolerabilidade Rivastigmina Inibidor da AChE e BChE fator que pode prolongar o benefício do tratamento T ½ 12horas A eliminação é renal não envolve o citocromo P450 Doença de Alzheimer Inibidores das colinesterases IAChE Galantamina inibidor reversível da AChE apresenta adicionalmente ação de modulação alostérica de receptores nicotínicos ligante potenciador alostérico Embora não esteja estabelecida com clareza a significação clínica dessa modulação existe relação entre cognição e receptores nicotínicos Tem meia vida de aproximadamente 7 horas podendo ser administrada em duas doses diárias Utiliza o sistema do citocromo P450 hepático na sua metabolização o que suscita cuidados em relação à interação com alguns fármacos Doença de Alzheimer Agonistas Colinérgicos Muitos efeitos adversos Precursores da Ach lecitina fosfatidilcolina fosfatidilserina sem eficácia comprovada Doença de Alzheimer A estratégia glutamatérgica A memantina é um antagonista dos receptores NMDA de ácido glutâmico oferecendo neuroproteção em relação a excitotoxicidade Permite a neurotransmissão e os mecanismos de neuroplasticidade dos neurônios funcionais Sua eliminação é renal não interfere no sistema do citocromo P450 Não parece interferir no metabolismos dos IECh Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Outros agentes propostos Ginkgo biloba Seu extrato contém princípios ativos que promovem aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue além da redução de radicais livres no tecido nervoso Parece prevenir neurotoxicidade da betaamilóide modelo animal Estudos clínicos controversos Vitamina E evidências de que o estresse oxidativo pode contribuir para a patogênese da DA Não há evidências suficientes para sua utilização na DA Selegilina Ldeprenil Apenas um estudo com metodologia aceitável mostrou algum benefício embora com uma relação riscobenefício pouco favorável Por outro lado extensa revisão de metaanálise não evidenciou benefício apreciável Doença de Alzheimer Antiinflamatórios nãoesteróides AINE Considerando a reação inflamatória em relação as placas amilóides haveria um papel para os antiinflamatórios TABELA 603 Algumas estratégias potenciais para a prevenção ou o tratamento da doença de Alzheimer Terapia Comentário Inibidores da colinesterase Aumento da atividade colinérgica quatro fármacos aprovados Antagonistas do NmetilDaspartato glutamato Inibição da excitotoxicidade do glutamato um fármaco aprovado Modificadores da utilização da glicose Agonistas do PPARγ Fármacos antilipídicos Estatinas uso não indicado na bula Receptor de retinoide X Redução transitória do hexaroteno Aβ em camundongos Antiinflamatórios não esteroides Resultados decepcionantes com inibidores da cicloxigenase COX2 porém interesse contínua Vacinas antiamiloides Em fase de estudo clínico Anticorpos antiamiloides O bapineuzumabe e o solanezumabe não tiveram sucesso em ensaios clínicos porém modificaram a intensidade Aβ o tratamento deve ser iniciado antes do surgimento dos sintomas Inibidores da síntese de Aβ Estudos em camundongos Estabilizadores dos microtúbulos Fármacos que inibem a desmontegem dos microtúbulos reduzem o acúmulo de emaranhados da proteína tau em camundongos Anticorpos anticitoquinas Anticorpos antiIL12 e 23 reverteram o declínio cognitivo e o acúmulo de Aβ relacionados com a idade em camundongos Antioxidantes Resultados decepcionantes Fator de crescimento dos nervos Um estudo clínico de porte muito pequeno Inibidor da PERK GSK2606414 Estudo preliminar em camundongos Farmacologia da dor Antiflamatórios Não esteroidais AINES Fármacos Subclasse Mecanismo de ação Utilização clínica Efeitos adversos Observações Aspirina Diflunisal Salicilatos NÃO seletivos Ação antiinflamatória antipirética e analgésica Inibe a COX com isso a uma diminuição da sensibilização das terminações nervosas mediadas por PGS com isso a dor diminui A febre é a do simpático onde a vasocontricção não ocorreQuando temos o Garantimos que menos PG seja produzida no hipotálamo com isso os AINES regulam a temperatura corporal a atividade do simpático cai e a regulação periférica co calor volta a ocorre devido a menor vasocontricção Não é tanto utilizado para tratar dores devido a multiplicidade de efeitos adversos graves Hipersensibilidade Asma Ulceração Aumenta a excreção de ácido úrico Efeito uricosúrico Reduz a glicemia Aumenta o metabolismo celular Antiagregante plaquetário Aumenta o tempo de sangramento através da inibição irreversível de TXA2 afeta a homeostasia CONTRA INDICADO diabéticos asmáticos Interações com hipoglicemiantes anticoagulantes pode levar a competição por depuração com determinados fármacos Ex Paciente cardíaco que faz uso de varfarina e a AAS Compete com a PTN albumina cinética interação farmacodinâmica entre antucoagulante e na ntiagregante podendo aumentar o risco de sangramento Síndrome do salicilismotontura Já o efeito anti inflamatório está ligado com a diminuição da vasodilatação diminuição de PG e edema câncer cólon previne ataques isquêmicos trombose angina e tratamento da pré eclâmpsia zumbido vertigem comprometimento audição e visão excitação e confusão mental hiperventilação e desequilíbrio eletrolíticoalteração do nível de glicose Tratamento do envenenamento por salicilato administração de líquidos eletrólitos e glicose lavagem gástrica hemodiálise vitamina K garante a via de coagulação pois a plaqueta já está suprimida Fenilbutazona Oxifenilbutazona Derivados da pirazolona NÃO seletivo Potente antiinflamatório Baixo efeito antipirético e analgésico Artrite Reumatoide Gota Febre Reumática Alta toxicidade agranulocitose Efeito uricosútico maior do que em salicitalos Oxifembutazona metabólito da fenilbutazona Indometacina Sulindaco Derivados indólicos Relativamente seletivo para COX1 Efeito antiinflamatório e antipirético Efeito analgésico não indicado Osteoartrite Persistência do canal arterial TGI náusea diarreia sangramento gástrico pancreatite Centrais cefaleia depressão anorexia Anemia aplástica Contra indicação Pessoas operam máquinas e dirigem veículos Pacientes psiquiátricos Epilépticos Paciente renal Mulheres grávidas e crianças Inibidor competitivo da COX Relativamente seletivo para COX1 Inibe PLA2 e PLC Efeitos tóxicos dose dependente Diclofenaco Derivado de ácido arilacético NÃO seletivos Efeito antiinflamatório analgésico e antipirético Artrite Reumatoide Osteoartrite Bursite Dismenorreia Dor de cabeça condições inflamatórias pós Sangramento gástrico e ulceração menos comuns Elevação das transaminases hepáticas 515 Potássio indicado para hipertensos Sódio pacientes com insuficiência renal traumáticas e pós operatórias Leve dor epigástrica cefaleia tontura e erupção cutânea Colestiramina na dúvida entre sódio e potássio Inibe a síntese de PG e exerce curta ação antiplaquetária Reduz quimiotaxia neutrófilos e produção de superóxidos no local inflamado Boa absorção VO Dipirona Baixa ou nenhuma afinidade por COX 1 e COX 2 Inibe a COX3 Indicado para febre e dor Hipersensibilidade Choque Agranulocitose Leucopenia Queda da PA profunda Associação Neosaldina isometepteno 30 mg dipirona 300 mg cafeína 30 mg Vasoconstritor simpaticomimético enxaqueca e espasmos da musculatura lisa Paracetamol Baixa ou nenhuma afinidade por COX 1 e COX 2 Inibe a COX3 Indicado para febre e dor Náusea Rara leucopenia Hepatotóxico Envenenamento por paracetamol Sintomas iniciais náusea vômito dor abdominal e hipersensibilidade Paracetamol é preferencialmente metabolizado por fase 2 mas em casos de intoxicação a fase 2 satura e ele é metabolizado pela CYPs na fase 1 gerando metabólitos tóxicos prejudicando assim as hepática Após 1218 h necrose hepática necrose tubular renal hipoglicemia coma 48 h icterícia insuficiência hepática morte células renais por isso é hepatotóxico Tratamento lavagem gástrica indução vômito carvão ativo Tratamento específico N acetilcisteína IV ou VO repõem as reservas hepáticas de glutation e impede a ligação do metabólito tóxico a outros constituintes celulares ROFECOXIBE VALDECOXIBE ETORICOXIBE CELECOXIBE COX 2 seletivos Inibem a COX 2 Antiinflamatório e analgésico Osteoartrite Dor pós operatório Eventos trombóticos em pacientes com problemas cardiovasculares IAMAVETEP EFEITOS COLATERAIS MAIS SUAVES A COX 2 é constituitiva nos rinsproduz PG o que promove a vasodilatação renal o que ajuda no controle de pacientes com doenças cárdicas por isso pacientes cardíacos NÃO devem fazer uso dos COXIBES Meloxicam Nimesulida Nabumetona Inibidores preferEnciais da COX 2 Inibe a COX 1 E COX2mas possuem preferência pela COX2 Paciente que possuem ICC e que não pode fazer uso que coxibes Farmacologia da dorGlicocorticóides Fármacos Mecanismo de ação Ações e explicações Indicações Efeitos Indesejáveis Observações Cortisol Cortisona Prednisona Prednisolona Triancinolona Betametasona Dexamentasona Fludrocortisona atenção a hipertensos Beclometasona Budosenida Flunisolida Fluticasona Triancinolona Os glicorcorticóides atravessam a membrana plasmática se ligam ao receptor citoplasmático que é a proteína de choque térmico se dimerizam e são carreados até a núcleo onde há o receptor nuclear com isso os glicocorticóides promovem efeitos indiretos anti inflamatórios ou pró inflamatórios Metabolismo de carboidratos e proteínas degradação de proteínas baixa utilização de glicose na periferia maior lipólise e neoglicogenese aumento da glicemia Diminuição da síntese proteíca baixa captação de glicose e AA Metabolismo do lipídiosredistribução da gordura corporal Metabolismo do Cálcio baixa absorção e aumento da excreção renal osteoclasto osteoblasto Equilíbrio hidroelítico aumenta reabsorção de sódio Terapia de reposição para insuficiência suprarenal Terapia anti inflamatória imunossupressora asma afecções inflamatórias conjuntivite alérgica rinite Estados de hipersensibilidade Doenças neoplásicas leucemia Redução edema cerebral em pacientes com tumores Síndrome da angústia respiratória do recémnascido Osteoporose Hiperglicemia Aumento do apetite Obesidade Balanço nitrogenado negativo Suscetível a infecções Euforia Hipertensão Catarata Lua cheia Aumento da gordura adominal Necrose avascular da cabeça do fêmur Equimoses Dificuldade de ciatrização Atrofia muscular Adelgamento de pele Corcova de búfalo Administrar de 6 as 10 h Desmame gradual para não causar supressão da suprarrenal Vias de administração oral parenteral IV IM e intra sinovial Preparações farmacêuticas cremes pomadas loções soluções oftálmicas aerossol Penetram nas células por difusão passiva 90 ligação às proteínas plasmáticas Metabolismo envolve adição de oxigênio ou de hidrogênio seguido de conjugação para formar e diminui a excreção de H e K Mineralocorticoíde Altera o humorexcitabilidade cerebraquadro psicótico Imunossupressora Antiinflamatória baixa ação das células Thelp e proliferação reduzida de células T Mineralocorticóide Ação sobre as células inflamatórias diminuição de neutrófilos no vasos sanguíneosbaixa atividade de neutrófilo e macrófago baixa transcrição de genes de adesão celular e citocinas Ação permissiva compostos hidrossolúveis Transporte 70 globulina ligadora de corticosteróides CBG 22 albumina 8 livres na corrente sanguínea para outros hormônios Farmacologia da dorOpióides Fármacos Subclasse Mecanismo de ação Utilização Efeitos adversos OBS Tintura de ópio Canforado morfina Fentanil Tramadol Hidromorfona Metadona Nalbufina Levofarnol Etadona Meperidina Nalofirna Pentazocina Oxicodona Analgésicos Estimulam os receptores opióides induz uma sinalização com baixo influxo de cálcio e maior estímulo do canal de potássio consequentemento há uma menor liberção de neutrotransmissores excitatórios agentes algésicos substância P glutamato e óxido nítrico Dores intensas Reabilitação Metadona Dor crônica Tramadol Agentes eméticos Euforia e sedação Excitação Convulsão Miose Náuseas e vômitos Alucinações Retenção urinária Corpo frio dos centro termoregulador Dermatite Dependência física e psicológica Sensibilidade Depressão respiratória diminui a função respiratória centralmente e desrregula o centro bulboresponsável por regular a temperatura e a respiração Farmacocinética Peptídeos endógenos ex met encefalina não absorvido por VO e não atravessa BHC Morfina pode ser administrada VO parenteral intratecal epidural Fentanila alta penetrabilidade e potência 20x morfina adesivos transdérmicos Carfentanila potência 5000x morfina Codeína Dextometrofano levopropoxifeno Antitussígenos Dor leve a moderada tosse aguda Úticária vasodilatação e diminuição da PA devido ao aumento da liberação de histamina Constipaçãodiminuição de cálcio Aumenta efeitos psicomiméticoapetiteaumenta prolactina e hormônios de crecimento diminui ACH e DA Associações analgésicas dos opióides com outros medicamentos Codeína Paracetamol Tylex Codaten Codein Ultracet TRATAMENTO COM ADICTOS Diminui a quantidade do opióide de abuso e entra com metadonadepois retira a droga de abuso diminui a metadona e entra com a naloxona aos poucosNão podemos retirar direto o opóide contrário haverá síndrome de abstinência Naloxona Nalmefeno Naltriozona Antagonistas Antagoniza os receptores de opióides Intoxicação por opióides Em caso de adictos se retirarmos o opióide direto haverá síndrome de abstinência AGITAÇÃO ANSIEDADE VÔMITOS DIARRÉIA CORIZA CONTRAÇÕES MUSCULARES CALAFRIOS FEBRE SUDORESE DILATAÇÃO PUPILAR COLAPSO CIRCULATÓRIO Farmacologia da dor Anestésicos Locais Fármacos Mecanismo de ação Utilização Efeitos adversos Obs Éster Cocaína Procaína Tetracaína Bezocaína Amidas Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Etidocaína Ropivacaína Bloqueia os canais de Na voltagem dependente impedindo a propagação da transmissão nociceptiva pelas fibras sensitivas delta e Cgarantindo o efeito anestésico Anestia espinhal Anestesia epidural Anestesia regional ou de nervos periféricos Anestesia infiltrativa Anestesia pélvica Complicações locais Lesão tecidual Parestesia Hematoma Infecção Necrose vasoconstritor Efeitos sistêmicos Desinibição paradoxal agitação taquicardia taquipnéia tremores convulsões Depressão respiratória coma morte Vasodilatação depressão miocárdica arritmias hipotensão Risco específico dos vasoconstritores TOXICIDADE SISTÊMICAInjeção intravenosaSuperdosagem Escolha do AL inadequado Ligação a PTN plasmática alfa G pnt ácida Biotransformação Mkk Ésteres hidrólise esterases Metabolismo rápido menos tempo de bloqueioVariação da esterasee leva a respostas diferentes como a metaglobinemia dificuldade na respiração celular Amidas hidroxilação desalquilaçãoe conjugação metabolismo mais complexo maior tempo de bloqueio mas há riscos como ICC insuficiência hepática O vasocontritor adrenalina atua estimulando o alfa 1 aumentando o tônus vascular com isso a PA aumenta consequentemente o fluxo sanguíneo diminui e haverá uma diminuição da absorção sistêmica aumentado a duração do efeito anestésico no local desejado ATENÇÃO hipertensos adrenalina no coração aumenta DC por conseguinte aumenta FC e PAPara hipertensos pode ser usado o vasodilatodr felipregssina que estimula o receptor de vasopressina Há duas formas a do anestésico local ambad atravessam a membrana tanto a parte hidrofílica como a lipofílica quando tende a porção mais lipofílica a molécula vai atravessar a membrana e chega sítio de ligação em contrapartida quando a molécula é hidrofílica ela passa pelo canal e chega até o sítio de ligação então nas duas formas em pH fisiológico exerce o mecanismo de ação Quando há alteração de pH o equilíbrio é diferente por isso é necessário avaliar se há uma inflamação ou infecção pois qualquer alteração modifica o pH e tendo só uma das porções não há o equilíbrio das frações então a eficácia da molécula do anestésico local não é garantida 000 Obs A bezocaína não possui porção hidrofílica por isso só é usada de forma tópica Antiparkinsonianos Fármacos Sublasse Mecanismo de ação Efeitos adversos Utilização clínica Obs Levedopa Precursor da dopamina É um precursor da sintético da dopamina nos neurônios catecolaminérgicos ou seja entra no lugar da dopamina a diferença é que a dopamina não ultrapassa a barreira hematoencefálicaquando adm na circulação periférica mas a levedopa ultrapassa Sendo assim a levedopa é aproveitada armazenada e estocada como dopamina Atua aumentando o níveis de catelolaminas melhorando a bradicinesia Desconforto no TGI Arritmias devido a formação de catecolaminas periféricas Hipotensão Postural Discinesia Flutuações da função motora Ligadesliga Hipotensão Hipertensão Anorexia Distúrbios mentais Doença de Parkinson Apenas 1 a 3 da levodopa chegam ao cérebro de forma inalterada A levedopa deve ser associada com a carbidopa a cabidopa atua inibindo a descaborxilase periférica garantindo que haja um aumento de levedopa no SNC pois a levedopa agora só irá virar dopa no SNC e não mais na periferia Além disso a associação com carbidooa permite com que haja menos efeitos adversosprincipalmente do TGI Entacapona Tolcapona Inibidores da COMT Inibem a COMT na periferia e no SNCprologando a ação da levedopa e diminuindo o metabolismo periférico da mesma Discinesiasnaúseasconfusão mentaldiscinesias aumento da exp de levodopa Diarreia Dor abdominal Urina alaranjada Distúrbios do sono Hipotensão ortostática Hepatotoxicidade Útil em flutuções de repostas Tolcapona pode produzir aumento das enzimas hepática relatados casos de insuficiência hepática aguda A entocapona é preferível devido a mennor hepatotoxicidade Não são usados devido a hepatotoxidade Tolcapona atravessa a barreira melhor Pode ser associado com levodopa Bromocriptina Pergolina Aporfina Pramipexol Ropinirol Rotigoxina Apomorfina Agonistas dopaminégicos Se ligam ao receptores dopaminérgicos para fazer a função da dopamina que não está sendo secretada adequadamente Desconforto TGI náuseas vômitos constipação síndrome esofagite de refluxo Anorexia Arritmias Hipotensão Postural início do tratamento Discinesias bromocriptina Estado de vigília CefaléiaCongestão nasal Infiltrado pulmonar Distúrbios mentais mais graves do que a levodopa Fadiga Sonolência Edema periféricoconstipação e Confusão mental Doença de Parkinson Diminui as complicações motoras ao comparar com a Levedopa Selegina Rosagilina Inibidores da MAOb Inibe a MAOb sendo assim a um aumenta as reservas de dopa nos neurônios antiapoptótica e antioxiante sobre a progressão da doença metabólito desmetilselegilina Insônia Potencializa fármacos que intensificam transmissão NOR e 5HT Doença de Parkinson Maior eficácia em associação com levodopaflutuações de resposta Não deve ser utilizada com ISRS e ATC Prolonga o efeito da levedopa Amantadina Agente antiviral Ação antioxidante e apoptótica potencializa sinapses dopaminérgicas aumentando a síntese e liberação de DA diminuindo a recaptação Depressão Irritabilidade Insônia Agitação Excitação Alucinações ConfusãoCefaléia ICC Hipotensão postural Retenção urinária distúrbios GI Reações alérgicas Convulsões em doses maiores dose padrão 100 mg 2 a 3x ao dia Menor potência que a levodopa efeitos de curta duração e desaparecem ao longo da terapia Antagonista receptores de glutamato NMDA efeito antidiscinético Biperideno Orfenadrina Mesilato de benzatropina Prociclidina Triexifenidil Anticolinérgicos Freiam a atividade da ACH pois são antagonistas dos receptores muscarínicos que reduzem o tônus colinérgico no SNC modifica a ação dos interneurônios colinérgicos estriatais que regulam as interações de neurônios dopaminérgicos Efeitos antimuscarínicos sedação midríase retenção urinária constipação intestinal confusão boca seca São indicados para tratar o tremor proveniente do Parkinson Melhora do tremor mão é um tratamento focado em dopaminapor isso pode ser associado com levodopa e carbidopa Deve tomar cuidado com a associação a histamínicos de primeira geração pois tem ação anticolinérgicas bloqueiam H1mas pode bloquear ore receptores muscarínicos centraissíndrome colinérgicapotencializa efeitos antimuscarínicos