Material Didático de Farmacologia

FARMACOLOGIA Profª Mª Lívia Pena Ferreira Profª Mª Ana Carla Comune de Oliveira Prof Guilherme Bernardes Filho Diretor Presidente Prof Aderbal Alfredo Calderari Bernardes Diretor Tesoureiro Prof Frederico Ribeiro Simões Reitor UNISEPE EaD Prof Me Fernando Henrique Ignácio Dos Santos Coordenador EaD de área Prof Dr Renato de Araújo Cruz Coordenador Núcleo de Ensino a distância NEAD Material Didático EaD Equipe editorial Fernanda Pereira de Castro CRB810395 Isis Gabriel Alves Laura Lemmi Di Natale Pedro KenIti Torres Omuro Prof Dr Renato de Araújo Cruz Editor Responsável Apoio técnico Alexandre Meanda Neves Anderson Francisco de Oliveira Douglas Panta dos Santos Galdino Fabiano de Oliveira Albers Gustavo Batista Bardusco Kelvin Komatsu de Andrade Matheus Eduardo Souza Pedroso Vinícius Capela de Souza Revisão Daniela Crivellaro Gonçalves Elias Diagramação Máira Ribeiro Fernandes Gabriel Morais Arima Xavier Nikolas Fellipe de Morais SOBRE AS AUTORAS Lívia Pena Ferreira farmacêutica bioquímica formada na Universidade Vale do Rio Verde com pós graduação em Gestão Industrial FarmacêuticaCom atuação laboratorial e docente na Universidade São Lourenço nos cursos de Biomedicina e Nutrição Ana Carla Comune de Oliveira possui graduação em Ciências Farmacêuticas pela Universidade São Francisco 1999 especialização em Análises Clínicas pela Universidade São Francisco 2000 mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade São Francisco em parceria com a UNICAMP 2005 pósgraduação em psicopedagogia clínica e institucional pelo Centro Universitário Amparense UNIFIA 2007 Possui experiência em docência no Ensino Fundamental e Médio nas disciplinas de Ciências e Biologia de 15 anos 20022017 Atualmente é docente no Centro Universitário Amparense UNIFIA onde ministra aulas em diversos cursos da área de saúde tendo ênfase nas disciplinas de biologia celular e molecular farmacologia cosmetologia fisiopatologia imunologia microbiologia entre outras Coordenadora do Curso Superior Tecnológico em Estética e Cosmética no Centro Universitário Amparense UNIFIA onde realiza a gestão do curso desde o ano de 2011 até data atual Coordenadora Acadêmica de Cursos de pósgraduação no Centro Universitário Amparense UNIFIA onde realiza a gestão acadêmica dos cursos das áreas de educação saúde e negócios Professora de cursos de pósgraduação em diversas Instituições de Ensino Superior do país com ênfase em farmacologia cosmetologia e estética Palestrante em diversos Congressos e Feiras de âmbito nacional e internacional nas áreas de estética e cosmetologia Docente responsável por escrever e gravar materiais EAD no Centro Universitário Amparense UNIFIA e na Kroton Educacional Representante dos coordenadores na Comissão Própria de Avaliação CPA onde é responsável por realizar as avaliações internas da Instituição em vista à Lei dos SINAES e ao Ministério da Educação e Cultura MEC Avaliadora de Cursos de Instituições de Ensino Superior pelo INEPMEC SOBRE A DISCIPLINA A disciplina de Farmacologia tem por objetivos o conhecimento da História do desenvolvimento das drogas e do seu uso pelo homem dos conceitos básicos da Farmacologia tais como farmacocinética e farmacodinâmica Além disso é objetivo da disciplina a apresentação e discussão dos efeitos das drogas mais comumente empregadas enfatizando suas interações medicamentosas nas formulações destinadas ao uso humano Estas atividades devem tornar o aluno apto a entender os princípios da Farmacologia e a conhecer os mecanismos e os efeitos das drogas de forma a poder compreender os seus efeitos sobre as diversas áreas da saúde Os ÍCONES são elementos gráficos utilizados para ampliar as formas de linguagem e facilitar a organização e a leitura hipertextual SUMÁRIO UNIDADE I 05 1º Bases da Farmacologia 05 2º Farmacocinética 20 UNIDADE II 37 3º Ação dos fármacos 37 4º Medidas em farmacologia 48 UNIDADE III 60 5º Antidepressivos 60 6º Anestésicos 72 6 UNIDADE I CAPÍTULO 1 BASES DA FARMACOLOGIA No término deste capítulo você deverá saber Definição e principais conceitos Divisões da Farmacologia Formas farmacêuticas Vias de administração dos medicamentos Introdução A farmacologia é uma das principais ferramentas para profissionais da área de saúde ou em sentido mais amplo para todos os profissionais que necessitam ou lidam diretamente com medicamentos A compreensão do modo como os fármacos atuam no organismo é de fundamental importância para o melhor uso dos medicamentos Farmacologia Estudo que trata das substâncias químicas que afetam o funcionamento do organismo Interação que ocorre entre a droga e qualquer organismo vivo Em sua base a farmacologia compreende o entendimento das propriedades físicoquímicas composição bioquímica efeitos fisiológicos mecanismo de ação absorção distribuição excreção e terapêutica relacionados a substâncias químicas que conseguem alterar a função normal do organismo humano Na farmacologia básica são estudados os conceitos gerais de ação dos fármacos Com isso são vistos os modos farmacocinéticos e farmacodinâmicos básicos a todos os fármacos o objetivo é conhecer o comportamento geral de ação dos fármacos no organismo Dessa forma a possibilidade de interpretação de uma resposta farmacológica é facilitada e permite que o planejamento terapêutico possa ser feito de forma mais inteligente 11 Abordagens A Farmacologia pode ser definida como a ciência que estuda os efeitos dos fármacos nos sistemas vivos Como ciência surgiu em meados do século XIX O impulso da farmacologia veio do intuito de melhorar o resultado de intervenções terapêuticas médicas O conhecimento era rudimentar em relação ao efeito dos fármacos no organismo Doença e morte eram considerados assuntos quase sagrados seus estudos eram mais articulados por doutrinas autoritárias do que científicas Foi um marco na evolução da farmacologia quando ela passou a ter como motivação a busca da compreensão sobre o que os fármacos podem e não podem fazer em prática clínica No começo antes do desenvolvimento da química orgânica sintética a farmacologia se relacionava exclusivamente com a compreensão dos efeitos de substâncias naturais principalmente extratos botânicos e algumas substâncias químicas Mercúrio e Arsênico substâncias tóxicas Mas foi em 1928 com a descoberta da penicilina por Alexander Fleming é que a farmacologia surgiu 7 Fonte da autora 12 Principais conceitos Existem alguns conceitos utilizados na farmacologia que devemos conhecer de início para apreendermos a fundo essa ciência Droga ou Medicamento Toda substância que modifica as funções do organismo quando ingerida Fármaco pharmacon remédio Estrutura química conhecida com a propriedade de modificar uma função fisiológica já existente Não cria função Todo medicamento é um fármaco mas nem todo fármaco é um medicamento Ação local ou tópica adminstração É o local direto da administração como por exemplo shampoo cremes pomadas gel etc Ação sistêmica administração É a droga que age sobre todo sistema pois é distribuída na corrente sanguínea São a maioria dos medicamentos como diuréticos antibióticos drogas que atuam sobre o coração antiinflamatórios etc 8 Farmacologia Estudo que trata das substâncias químicas que afetam o funcionamento do organismo Interação que ocorre entre a droga e qualquer organismo vivo 13 Divisões da Farmacologia A farmacologia pode ser subdividida em vários ramos sendo que essa classificação é feita com base na evolução das técnicas e métodos farmacológicos a Farmacocinética Destino do fármaco Droga age no organismo droga liberada Importância Fármaco não se torne de ação tóxica Movimento do fármaco absorção distribuição biotransformação metabolismo e excreção b Farmacodinâmica Mecanismo de ação Estuda o mecanismo de ação dos fármacos e os efeitos bioquímicos e fisiológicos que produzem no organismo c Farmacologia préclínica Eficácia dos fármacos nos animais mamíferos d Farmacologia clínica Eficácia do fármaco no homem voluntário sadio voluntário doente e Farmacognosia gnosis conhecimento Estudo das substâncias ativas animais vegetais e minerais no estado natural e suas fontes f Farmacoterapia assistência farmacêutica Orientação do uso racional de medicamentos g Fitoterapia Uso de fármacos vegetais plantas medicinais h Farmacotécnica Arte do preparo e conservação do medicamento em formas farmacêuticas 9 i Farmacoepidemiologia Estudo do riscobenefício e custo dos medicamentos numa população j Farmacovigilância Detecção validade concentração apresentação eficácia farmacológica industrialização comercialização custo controle de qualidade de medicamentos já aprovados e licenciados pelo Ministério da Saúde 14 Farmacêutico Pessoa licenciada para preparar e administrar os medicamentos O médico é legalmente responsável por sua prescrição O médico ou enfermeiro transmite a outros os planos medicamentosos por meio de uma prescrição Após o preparo do medicamento pelo farmacêutico o enfermeiro administrao ao paciente Essa sequência oferece um sistema de verificação e equilíbrio à administração de medicamentos Ocorrendo algum erro quando a prescrição está escrita o farmacêutico ou enfermeiro deve registrar tal discrepância 15 Forma Farmacêutica Formas farmacêuticas são as diferentes formas físicas nas quais os medicamentos podem ser apresentados comprimidos cápsulas xaropes entre outros Cada forma farmacêutica é ligada com uma via de administração ou seja a porta de entrada do medicamento no organismo da pessoa via oral tópica retal intravenosa inalatória etc Cada forma farmacêutica é desenvolvida para tornar a administração de medicamentos mais fácil e tirar o seu melhor Desta forma é necessário estar atento ao modo correto de utilizar cada uma destas apresentações para que o medicamento tomado tenha o efeito desejado Formas Farmacêuticas Sólidas Pós Medicamento único ou mistura de medicamentos em pedaços finamente triturados Granulados São formas farmacêuticas compostas de um pó ou uma mistura de pós umedecidos e submetidos à secagem para produzir grânulos de tamanho desejado Comprimidos Dose pequena e sólida de medicamento comprimida ou moldada pode ter qualquer cor forma ou tamanho Comprimidos com revestimento entérico são revestidos com uma substância insolúvel em ácidos gástricos para reduzir a irritação gástrica causada pelo medicamento 10 Drágeas São formas farmacêuticas obtidas pelo revestimento de comprimidos Para este fim utilizamse diversas substâncias como queratina ácido esteárico e gelatina endurecida com formaldeído Cápsulas São formas farmacêuticas sólidas as quais uma ou mais substâncias medicinais eou inertes são acondicionadas em um invólucro à base de gelatina As cápsulas gelatinosas podem ser duras ou moles São administradas por via oral e possuem propriedades de desintegraremse e dissolveremse no tubo digestivo Supositórios São preparações farmacêuticas sólidas à base de substância fundível pelo calor natural do corpo destinado a ser introduzido no reto gerando amolecimento ou dissolução do fármaco O excipiente mais usado é a manteiga de cacau lipossolúvel junto com a glicerina gelatinada hidrossolúvel Óvulos São formas farmacêuticas obtidas por compressão ou moldagem para aplicação vaginal que devem se dissolver para exercerem uma ação local O excipiente em geral é a glicerina Pílulas Misto de medicamento em pó com material de ligação pode ser redondo ou oval Pastilhas São formas sólidas destinadas a se dissolver lentamente na boca constituída por grande quantidade de açúcar e mucilagens associadas a princípios medicamentosos Adesivos TransdérmicoEmplasto Forma farmacêutica que se dissolve à temperatura do corpo aderindose à pele É usado como esparadrapo Aplicada diretamente na pele para difusão através desta e absorção na corrente sanguínea Fonte edição Formas Farmacêuticas Líquidas Emulsões Forma farmacêutica líquida de aspecto cremoso feito com a mistura de um líquido em óleo Como agentes emulsionantes utilizamse a goma arábica e a gelatina Injetáveis São preparações estéreis de soluções emulsões ou suspensões destinadas à administração parenteral 11 Extratos São soluções hidroalcoólicas de constituintes solúveis de drogas vegetais Loções São soluções que impregnam na pele veículo é aquoso e usado sem fricção Sua fluidez permite aplicação rápida e uniforme sobre uma ampla superfície Soluções São preparados líquidos obtidos por dissolução de substâncias químicas em água Xaropes Medicamento combinado em solução aquosa e açucarada Elixir Medicamento em líquido transparente com água álcool adoçantes e sabor Suspensões São formas farmacêuticas que contêm partículas finas de substâncias ativas em dispersão relativamente uniforme Deve ser agitado antes do uso Emulsão Xarope Fonte Freepik Formas Farmacêuticas Semissólidas Unguentos Preparado semissólido com um medicamento de aplicação externa também chamado de bálsamo Linmentos Medicamento misturado com álcool óleo ou sabão esfregado na pele Pomadas São preparações de consistência pastosa destinada ao uso externo 12 Gel É a forma farmacêutica semissólida de um ou mais princípios ativos que contém um agente gelificante para dar firmeza a uma solução ou dispersão coloidal um sistema no qual partículas de dimensão coloidal tipicamente entre 1 nm e 1 mm são distribuídas uniformemente através do líquido Unguentos Fonte da autora Cremes Fonte Freepik Gel Fonte edição 13 Formas Farmacêuticas Gasosas Aerossóis Medicamentos comumente usados para ser inalados Existem também aerossóis contra dores e pancadas Fonte Freepik 16 Formas de Administração A administração de medicamentos deve ser feita com eficiência segurança e responsabilidade a fim de que sejam conseguidos os objetivos do tratamento e dessa forma uma melhora no quadro clínico do paciente Para tanto devese ter conhecimento de alguns dados quanto ao processo de administração farmacologia do medicamento farmacocinética farmacodinâmica dose máxima e efetiva além do intervalo entre as doses etc bem como métodos vias e técnicas de administração O método de administração de escolha depende da rapidez com que se deseja a ação da droga da natureza e quantidade da droga a ser administrada e das condições do paciente O estado de saúde do paciente determina muitas vezes a via de administração de certas drogas Administração Enteral oral a ingestão é o método mais comum de prescrição de um fármaco Além disso é o mais seguro mais conveniente e o mais econômico Muitas vezes a via oral é contra indicada por irritar a mucosa gástrica interferir na digestão o paciente não conseguir deglutir Além disso o paciente pode apresentar algum quadro cujas características o impedem de ingerir drogas como por exemplo doenças do sistema digestivo Algumas desvantagens da via oral incluem portanto a impossibilidade de absorção de alguns agentes por causa de suas características físicas os vômitos em resposta à irritação da mucosa gastrintestinal destruição de alguns agentes farmacológicos por enzimas digestivas ou pelo pH gástrico básico irregularidades de absorção ou propulsão na presença de alimentos e outros fármacos e necessidade de cooperação por parte do paciente 14 Via Sublingual alguns medicamentos são colocados debaixo da língua para ser absorvidos diretamente pela circulação e por sua rapidez A via sublingual é especialmente boa para a nitroglicerina que é utilizada no alívio da angina dor no peito porque a absorção é rápida e o medicamento ingressa diretamente na circulação geral sem passar através da parede intestinal e pelo fígado Mas a maioria dos medicamentos não pode ser administrada por essa via porque a absorção é em geral incompleta e não segue um caminho correto Administração Retal com frequência a via retal é utilizada quando a ingestão não acontece por causa de vômitos ou porque o paciente se encontra inconsciente A administração de drogas via retal por supositórios tem como finalidade que o fármaco não passe pelo metabolismo de primeira passagem no fígado pois a droga entra em vasos que a levam direto à circulação Devese acrescentar o desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente Além disso a absorção retal costuma ser irregular e incompleta e muitos fármacos provocam irritação da mucosa retal Administração Parenteral a administração parenteral de fármacos apresenta algumas vantagens nítidas em relação à via oral A disponibilidade é mais rápida e consegue saber seu caminho Além disso a dose eficaz pode ser escolhida de forma mais precisa No tratamento de emergências como casos de inconsciência esse tipo de administração é extensamente valioso Todavia a injeção do fármaco também tem suas desvantagens Pode ocasionar forte dor e às vezes é difícil o manuseio sendo impossível a automedicação Os custos desse tipo de intervenção são outra consideração importante Muitas vezes a droga é impedida de ser administrada pela via parenteral por suas próprias características ou pelas condições apresentadas pelo paciente Intravenosa a concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com uma precisão e rapidez que não são possíveis com outros procedimentos Algumas características são essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via intravenosa não destruir as hemácias não ser corrossiva não coagular as albuminas não produzir embolia ou trombose não conter pirogênio Em relação às condições do paciente podemos citar a dificuldade de se encontrar veias adequadas à picada a presença de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos a intensa dor sentida pelo paciente à aplicação devido a sua doença ou outro motivo Também é provável a ocorrência de reações desfavoráveis na aplicação via venosa Não há como voltar não há maneira de retirálo Injeções intravenosas repetidas dependem da capacidade em 15 manter uma veia disponível Em geral a injeção intravenosa deve ser administrada lentamente e com monitorização constante das reações do paciente O equipamento deve ser adequado a cada método devendo ser entre outras qualidades descartável O aplicador do método deve ser capacitado de praticálo já que tem em suas mãos uma grande responsabilidade Subcutânea só pode ser usada para administrar substâncias que não são irritantes para os tecidos A absorção costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir um efeito persistente A absorção de substâncias implantadas sob a pele sob forma sólida de pellet ocorre lentamente ao longo de semanas ou meses Alguns hormônios são administrados de forma eficaz dessa maneira Injeção Intramuscular injeções intramusculares depositam a medicação profundamente no tecido muscular o qual por ser bastante vascularizado pode absorvêla rapidamente Esta via de administração fornece uma ação sistêmica rápida e absorção de doses relativamente grandes até 5ml em locais adequados Pelo fato de possuir uma ação rápida esta via é utilizada em quadros de Reação Anafilática através da administração intramuscular de Betametazona ou Dexametasona como conduta emergencial As injeções intramusculares são recomendadas para os pacientes que têm dificuldade para tomar medicação ou para as medicações que são alteradas pelo suco digestivo Os tecidos musculares permitem uma administração menos dolorosa de medicações irritantes O local de uma injeção intramuscular deve ser escolhido cuidadosamente levando em consideração o estado físico geral do paciente e a proposta da injeção As injeções intramusculares são contraindicadas em pacientes com mecanismo de coagulação prejudicados em pacientes com doença vascular periférica oclusiva edema e choque porque estas moléstias prejudicam a absorção periférica Além de não ser administrado em locais inflamados ou irritados ou ainda tecidos cicatrizados ou outras lesões Via Intraarterial é raramente empregada quer seja pelas dificuldades técnicas em aplicála quer seja pelos riscos que oferece A justificativa de uso tem sido obter altas concentrações locais de fármacos antes de ocorrer sua diluição por toda circulação Uma variante dessa é a via intracardíaca hoje em desuso desde que foi substituída pela punção de grandes vasos venosos para administrar fármacos em reanimação cardiorrespiratória Intratecal empregada quando se deseja efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo cérebro espinhal como na anestesia espinhal ou nas infecções agudas do SNC Os fármacos algumas vezes são injetados diretamente no espaço subaracnóideo espinhal Intraperitoneal por essa via os fármacos penetram rapidamente na circulação através da veia porta A injeção intraperitoneal é um procedimento laboratorial comum embora raramente seja empregada na prática clínica Absorção Pulmonar os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos através do epitélio pulmonar e das mucosas do trato respiratório As vantagens são rápida absorção para a 16 circulação ausência de perda hepática de primeira passagem e no caso das doenças pulmonares a aplicação local do fármaco no ponto de ação desejado Entretanto a administração via pulmonar apresenta algumas desvantagens não há um controle da dose é pouco prático provoca irritação do epitélio pulmonar Aplicação Tópica Nas Mucosas a absorção através das mucosas ocorre rapidamente Na verdade os anestésicos locais aplicados para efeito local algumas vezes são absorvidos tão rapidamente que provocam efeitos tóxicos sistêmicos Na Pele poucas substâncias penetram facilmente através da pele íntegra A absorção daquelas que o fazem é proporcional à superfície sobre a qual são aplicadas e à sua lipossolubilidade A absorção ocorre com maior facilidade através de pele com abrasão queimaduras ou soluções de continuidade As reações inflamatórias e outros tipos de problemas que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo também aumentam a absorção Para a administração por essa via não se deve receitar grandes quantidades de drogas Essas devem ser de fácil absorção e não irritantes do tecido No Olho os fármacos oftálmicos de aplicação tópica são prescritos basicamente por causa de seus efeitos locais Em geral não é desejável a absorção sistêmica que resulta da drenagem através do canal nasolacrimal Fonte edição 17 Considerações Finais Os medicamentos são usados há anos como recurso para combater diversas doenças e assim manter e restaurar a saúde que é uma necessidade básica do ser humano Nos primórdios a terapêutica empregada era baseada no misticismo mistério religioso e acreditavase que as doenças eram causadas por demônios e maus espíritos A sua fase científica iniciou aproximadamente a partir da segunda metade de século XIX É uma ciência que além de procurar livrar os indivíduos das suas enfermidades procura também evitar o cansaço temores angústias e ainda a velhice e a morte Tornase importante salientar que o indivíduo enfermo é aquele que não apresenta bemestar físico mental ou social No entanto a Farmacologia é uma ciência moderna e hoje é o pontochave na formação dos profissionais de saúde A Farmacologia estuda os medicamentos e suas interações e pode ser dividida em Farmacologia geral Farmacologia aplicada Farmacodinâmica Farmacocinética Farmacotécnica Farmacognosia Farmacoterapêutica Farmacologia clínica e Toxicologia O medicamento tem várias formas entre elas sólidas líquidas semissólidas e gasosas Por substâncias formadas e dependendo do medicamento utilizase determinadas formas Essas formas farmacêuticas são administradas por via oral boca retal ânus sublingual embaixo da língua injetável intravenoso dermatológica pele nasal nariz e oftálmica olhos entre outras Cada via é indicada para uma situação específica cada uma apresenta vantagens e desvantagens Para conhecer um pouco mais as vias de administração podemos dividilas em dois grandes grupos a via enteral são as vias oral sublingual e retal e a parenteral são as vias intravenosa intramuscular subcutânea respiratória e tópica entre outras Farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos fisiológicos e o mecanismo de ação dos fámacos Estuda o que a droga faz com o organismo Os medicamentos são introduzidos no corpo por diversas vias Eles podem ser Tomados pela boca via oral Administrados por injeção em uma veia via intravenosa IV em um músculo via intramuscular IM no espaço ao redor da medula espinhal via intratecal ou sob a pele via subcutânea SC Aplicados sob a língua via sublingual ou entre a gengiva e a bochecha via bucal Inseridos no reto via retal ou na vagina via vaginal Aplicados nos olhos por via ocular ou ouvido por via otológica 18 Inalados pelo nariz e absorvidos através das membranas nasais via nasal Aspirados até os pulmões geralmente através da boca por inalação ou boca e nariz por nebulização Aplicados sob a pele via cutânea para um efeito local tópico ou em todo o corpo sistêmico Aplicados na pele através de um adesivo via transdérmica para um efeito sistêmico Segundo Paracelsus 1493 1541 Todas as substâncias são venenos não há nenhuma que não seja veneno A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio A via de administração é feita por injetáveis pesquise no site httpwwwseringasrcombrindexphp201505 12155414artigostecnicos357formasde aplicacaotextAdministraC3A7C3A3o20ParenteraltextA20via20parenteral20consiste 20nano20mC3BAsculo20deltC3B3ide20do20braC3A7o Saiba mais sobre as formas farmacêuticas acesse httpswwwyoutubecomwatchvV37jBFTgZow No que se refere a formas farmacêuticas de uso oral assinale a opção correta A Comprimidos revestidos podem ser utilizados para se evitar o efeito de primeira passagem B As cápsulas são formas farmacêuticas exclusivas para a administração de substâncias em pó C Comprimidos são formas farmacêuticas inadequadas para a veiculação de fármacos pouco solúveis no conteúdo gástrico D Em geral fármacos administrados em solução aquosa são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em forma sólida E Soluções são preparações nas quais o fármaco se encontra finamente dividido em um veículo adequado Resposta Alternativa D 19 Alternativa A Comprimido revestido é para evitar o gosto amargo ou que ocorre a metabolização rapidamente mas não evita efeito de primeira passagem Alternativa B as cápsulas podem ser líquidas A alternativa C é totalmente incorreta já que o comprimido sulcado ou revestido ajuda na solubilização e soluções são preparações homogêneas não divididas Correta alternativa D líquido não precisa se quebrar igual um sólido Questão Objetiva Existem variadas formas de apresentação de medicamentos Assinale a alternativa correta que contemple a definição de elixir A É uma mistura não homogênea de determinada substância sólida e um líquido em que a parte sólida fica suspensa no líquido B É uma solução que além do soluto contém 20 de açúcar e 20 de álcool C É uma solução que contém um soluto um solvente e 23 de açúcar D É composta por dois tipos de líquidos imiscíveis sendo caracterizados pelo óleo e a água E É uma forma semissólida coloide que proporciona absorção rápida Questão Discursiva O que significa farmacognosia Via Parenteral Referese à administração da droga por injeção liberandoa diretamente no líquido tecidual ou no sangue sem atravessar a mucosa intestinal Via Enteral são as drogas de uso Retal e Oral Psicofarmacologia aplicada à clínica tem como objetivo principal ser um manual prático de consulta rápida e direta servindo igualmente para médicos de todas as especialidades e para os diversos profissionais de saúde psicólogos enfermeiros assistentes sociais entre outrosEssa obra destinase tanto para o cuidado do paciente como para tirar dúvidas sobre elementos importantes como efeitos sintomas de intoxicação e problemas com interações medicamentosas mais relevantes Este livro não tem a intenção de usar a prescrever nem sugerir o que prescrever em tal quadro mas sim discorrer sobre as opções atualmente aceitas para determinado transtorno e conforme as características de cada grupo de psicofármacos disponível para prescrição FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 20 Questão Objetiva Alternativa B Questão Discursiva Resposta tem como alvo de estudo os princípios ativos naturais sejam animais ou vegetais FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 SCHATZBERG A F NEMEROFF C B Manual de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Artmed 1989 SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 Bibliografia Complementar MERCADANTE MT SCAHILL L Psicofarmacologia da criança um guia para crianças pais e profissionais São Paulo Memnon Edições Científicas 2005 RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 DE ALMEIDA R N Psicofarmacologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 21 UNIDADE I CAPÍTULO 2 FARMACOCINÉTICA No término deste capítulo você deverá saber Farmacocinética da absorção Farmacocinética da distribuição Farmacocinética do metabolismo Farmacocinética da excreção Introdução A farmacocinética estuda a atividade dos medicamentos a partir dos parâmetros de velocidade de absorção distribuição e eliminação da droga e de seus metabólitos Com os conhecimentos de farmacocinética e das características das substâncias que compõem o medicamento é possível adequar posologia via de administração e intervalo entre cada dose visando melhorar o resultado terapêutico e ao mesmo tempo reduzir a probabilidade de desenvolver efeitos tóxicos potenciais A farmacocinética estuda quantitativamente utilizando metodologia matemática para descrever a cronologia dos processos de administração absorção distribuição biotransformação e eliminação das drogas as variações no tempo dos processos de administração absorção distribuição biotransformações e eliminação das drogas 21 Absorção A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma Na via endovenosa e em alguns casos a via inalatória não é necessária à absorção para a ação do fármaco 22 Biodisponibilidade É a quantidade de fármaco que está disponível no plasma após a sua absorção Uma absorção adequada sozinha não garante a biodisponibilidade mecanismo de primeira passagem Uma absorção inadequada não proporciona efeitos sistêmicos 23 Fatores que afetam a absorção Área de superfície AS 22 AS velocidade de absorção Tamanho e forma molecular Pequena e polarizada não passa por lipídios necessita de transporte especializado Grande e apolar atravessa bem desde que seja menor que a célula Grande e polar não passa Circulação sanguínea Quanto maior o fluxo sanguíneo maior a velocidade de absorção Motilidade gastrointestinal MGI Quanto maior a motilidade maior a absorção dos fármacos A velocidade de absorção no estômago varia com as formas de maneira crescente Soluções Suspensões Pós Cápsulas Comprimidos Drágeas Preparações de liberação prolongada Solubilidade Medicamentos líquidos são absorvidos mais rápido do que os preparados sólidos Os líquidos não precisam ser dissolvidos nos fluidos gastrintestinais A maioria dos medicamentos são ácidos e bases fracos Quando em uma solução são um misto de formas ionizadas e não ionizadas A forma não ionizada é lipossolúvel mais prontamente absorvida ao passo que a forma ionizada não é absorvida com facilidade não sendo lipossolúvel Tratase de fator importante porque as membranas celulares possuem uma camada ácida graxa e um medicamento mais lipossolúvel pode ser mais facilmente absorvido passando através da membrana celular Drogas hidrossolúveis são principalmente ácidos e bases fracos que se dissociam facilmente e por estarem na forma ionizada têm maior dificuldade para ser absorvidos necessitam de transportes especializados que auxiliem esta penetração Dependem do tipo de membrana e do local absorvido Drogas lipossolúveis são facilmente absorvidas independentemente do tipo de membrana basta ter tamanho e forma molecular menor que a célula Físicoquímicos Influi no estado das drogas no intestino 23 pH e ionização A forma em que o medicamento é encontrado depende do pH do ambiente Medicamentos ácidos são bem absorvidos no estômago os básicos permanecem ionizados ou insolúveis em um ambiente ácido Esses medicamentos somente são absorvidos quando chegam ao intestino delgado Os fármacos ácidos ou bases fracas podem existir na forma ionizada ou não ionizada variando a razão entre as duas formas com o pH A forma ionizada afeta a velocidade com a qual os fármacos passam pela membrana Os fármacos ácidos HA liberam H causando formação de um ânion carregado negativamente A HA H A As bases fracas BH também podem liberar H entretanto a forma protonizada dos fármacos básicos é em geral carregada e a perda de um próton libera a base neutra B BH B H Ácidos fracos e bases fracas são facilmente dissociados no organismo meio aquoso Ácidos fracos e bases fracas a forma não ionizada sempre tem mais facilidade para ultrapassar a membrana pois tem maior lipossolubilidade A forma ionizada que não ultrapassou a membrana precisa da ajuda de transportes específicos A concentração da forma ionizada ou não depende do pH do meio pKa valor de pH no qual há dissociação igual de ambas as formas Quanto mais baixo o valor do pKa de um fármaco mais forte é o ácido pois é necessário um meio muito ácido pH 7 para que haja dissociação das moléculas 24 O contrário é válido para bases Concentração do medicamento quanto maior concentração maior absorção 24 Barreiras para a absorção Para um fármaco ser absorvido ele precisa superar barreiras físicas químicas e biológicas Trato gastrointestinal e outras mucosas Membranas celulares etc Mesmo após a absorção o fármaco pode precisar atravessar outras barreiras para agir no seu sítio específico Ligarse a um receptor e produzir um efeito Um fármaco pode ser transportado de várias maneiras até chegar ao seu sítio de ligação 25 Distribuição Após atravessar a parede do sistema digestivo o fármaco entra no sistema sanguíneo artérias veias e capilares Fármacos podem passar através de poros entre células sanguíneas Portanto não há necessidade de atravessar membranas Fármacos absorvidos por via oral são primeiramente levados ao fígado Enzimas do fígado podem modificar fármacos metabolismo do fármaco Um certo percentual do fármaco é desativado pelo metabolismo do fígado antes da distribuição ocorrer efeito de primeira passagem Uma vez absorvido no sistema sanguíneo o fármaco é destruído em 1 minuto tempo de um ciclo sanguíneo completo A distribuição do fármaco pelo corpo não é igual pois o suplemento sanguíneo é variável dependendo do local A distribuição é rápida em tecidos e órgãos O fármaco necessita entrar na célula se o alvo está dentro da célula lipofilicidade versus hidrofilicidadeA distribuição é rápida se o alvo estiver na membrana Drogas lipofílicas podem ser armazenadas em tecidos gordurosos e removidos da corrente sanguínea Barreira hematoencefálica BBB evita que fármacos polares entrem no cérebro O aumento de polaridade da molécula ajuda a reduzir efeitos colaterais no SNC Placenta impede que haja contato entre o sangue materno e fetal Porém nutrientes e produtos químicos podem atravessála 25 26 Ligação a proteínas plasmáticas e teciduais Fármacos ao chegarem à circulação sanguínea podem se ligar em diferentes porcentagens às proteínas plasmáticas Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma especialmente pela albumina e alfa1glicoproteína ácida Também pode haver ligação com proteínas das membranas dos eritrócitos lipoproteínas circulantes leucócitos plaquetas e as transportadoras específicas como a globulina transportadora de tiroxina e a transferrina Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas são chamados receptores silenciosos pois sua interação com aqueles não gera efeitos biológicos Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares a ligação do fármaco a proteínas pode reter no espaço vascular por uma parte do mediamento A fração do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornandose disponível para interações com receptores ou seja é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo assim chamada de fração farmacologicamente ativa Já a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte Porém a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente reversível e à medida que o fármaco não ligado sai dos capilares para os tecidos mais fármaco ligado dissocia se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio em que há concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada É uma interação dinâmica em que complexos continuamente se formam e se desfazem Valores de ambas as formas podem variar de 00 a 10 0 a 100 dependendo da extensão da ligação O complexo fármacoproteína age como uma armazenagem temporária na corrente sanguínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação Quando a ligação à proteína ocorre fortemente fração livre 01 ela pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco por diminuir a concentração máxima atingida no receptor alterando assim sua resposta clínica Reciprocamente a diminuição da ligação pode aumentar a resposta de ação do fármaco Quanto aos fármacos com fração livre maior que 025 as consequências da ligação proteica são pouco importantes Os sítios proteicos de ligação de fármacos no plasma podem saturar À medida que a concentração do fármaco aumenta também pode aumentar sua forma livre porque a capacidade de ligação pode estar saturada No entanto numa ampla margem de concentrações a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação A saturação na verdade só ocorre em concentrações muito altas clinicamente irrelevantes A relação entre fração livrefração ligada pode ser influenciada por situações em que ocorrem variações nas concentrações das proteínas plasmáticas Podemos citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose síndrome nefrótica desnutrição grave e uremia na gestação em que há hemodiluição e em idosos nos quais muitas vezes por menor capacidade de produção de proteínas o teor de ligação a fármacos tornase menor Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação proteica sendo translocados os que têm menor afinidade pelos mesmos ficando consequentemente com a fração livre aumentada no plasma Também pode ocorrer que ao ligarse à proteína altere a estrutura terciária desta alterando assim a afinidade da proteína por outras substâncias O ácido acetilsalicílico AAS por 26 exemplo altera a ligação de fármacos à albumina através da acetilação do resíduo lisina da molécula de albumina Isto modifica a ligação de algumas substâncias ativas ácidas como a fenilbutazona e o ácido flufenâmico Estes mecanismos resultam num aumento da fração livre do fármaco deslocado Assim o deslocamento de 1 da ligação proteica de um fármaco que se liga 99 à proteína terá duplicado a percentagem da fração livre farmacologicamente ativa podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade farmacológica Em geral podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do deslocamento das proteínas plasmáticas dependem tanto da quantidade total de fármaco ligado à proteína como de seu índice terapêutico A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos mas também entre fármacos e ligantes endógenos Hormônios por exemplo podem ser deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos porém normalmente sem importância clínica Já o deslocamento de bilirrubina da ligação proteica no neonato consequente à administração de sulfonamidas é de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura provocando icterícia Kernicterus e lesão cerebral Diferenças individuais na ligação a proteínas podem ocorrer o que pode contribuir significativamente para a diferença na resposta clínica a fármacos Por exemplo a fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 54 a 210 o que pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético podendo porém ser afetadas por patologias e idade Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares como as proteínas de membrana celulares ácidos nucleicos polipeptídeos e polissacarídeos Estas ligações podem igualmente influenciar a distribuição Ligação de drogas a proteínas plasmáticas Fonte edição Classe I A maioria das moléculas da droga está ligada à albumina Concentração da droga livre é baixa Classe II A maioria das moléculas de albumina contém a droga ligada Concentração da droga livre é significativa Classe I e Classe II Droga de Classe II é administrada concomitantemente com droga de classe I Deslocamento da droga de classe I 27 27 Compartimento farmacocinético e Volume de distribuição Em humanos geralmente não é possível saber em números a distribuição de um fármaco nos diversos tecidos Assim o que normalmente se faz é acompanhar a concentração do fármaco no sangue ou plasma considerando a existência de uma relação constante entre as quantidades do fármaco no plasma e no restante do organismo após completarse a distribuição O conceito de compartimento em farmacocinética é essencial e foi desenvolvido para fornecer as bases para quantificação dos processos farmacocinéticos ele representa uma maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem dos processos de distribuição dos medicamentos no organismo O compartimento é um espaço representado como uma caixa reservatório quando o medicamento é introduzido em um compartimento ele é rápida e homogeneamente distribuído em todo o espaço Os compartimentos são frequentemente designados como compartimento vascular ou compartimento tecidual mas estas definições não devem ser aceitas A estes compartimentos também podem ser atribuídos volumes reais em litros por exemplo mas estes volumes também são fictícios Devemos sempre ter em mente que a interpretação dos modelos farmacocinéticos deve ser feita com cautela por serem derivados de modelos matemáticos e não da anatomia e fisiologia O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado por meio do conceito de compartimento através do volume de distribuição que avalia a extensão da distribuição da substância ativa além do plasma Assumindo que o corpo consiste de um único compartimento e conhecendose a dose administrada por via endovenosa e sua concentração dosada no sangue o volume do compartimento denominado volume aparente de distribuição Vd pode ser determinado por substituição nos termos da equação que se segue Concentração Quantidade que se torna Volume Quantidade Volume Concentração Assim Vd D onde D Dose e C Concentração Então o volume de distribuição é uma constante de proporcionalidade uma definição matemática utilizado para explicar as concentrações observadas dos medicamentos com base na quantidade de fármaco conhecida presente no organismo Ele fornece uma estimativa da extensão do tecido extravascular que faz a captação dos medicamentos descreve a relação entre a quantidade de fármaco em todo o organismo e a quantidade existente no plasma o volume no qual o fármaco deve dissolverse para que sua concentração se iguale a do plasma Nesta definição a concentração plasmática do fármaco é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação Quando Vd é pequeno a captação pelos tecidos é pequena já valores grandes para Vd indicam uma ampla distribuição para os tecidos Como muitos fármacos são relativamente lipofílicos a captação tecidual é extensa e grandes volumes de distribuição são comuns 28 28 Meiavida biológica t12 A meiavida indica o tempo em que uma grandeza considerada reduzse à metade de seu valor Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo se reduza à metade A cada intervalo de tempo correspondente a uma meiavida a concentração decresce em 50 do valor que tinha no início do período Esse conceito é feito pela observação da concentração no plasma Para a maioria dos fármacos a meia vida é constante em uma larga faixa de concentrações O tempo de meiavida ou t12 é um importante conceito farmacocinético A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meiavida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado O conhecimento do t12 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no equilíbrio Css após doses repetidas em intervalos que representam a meia vida a Css é a concentração do estado de equilíbrio orientadora da forma posológica e é obtida quando se administra um medicamento em doses repetidas a intervalos iguais Tal repetição permite a manutenção desse platô de concentração constante por reposição da parte do fármaco que está sendo eliminado Dizse que a concentração do estado de equilíbrio Css é alcançada após 46 intervalos de meiavida o paciente alcançará 50 de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco 75 de equilíbrio dinâmico após duas meiasvidas 875 após três meiasvidas e 94 após quatro meiasvidas A mais importante meiavida em farmacocinética é aquela que descreve o processo de excreção do fármaco do corpo Esta meiavida de eliminação frequentemente abreviada na literatura como t12b indica como será a velocidade de desaparecimento do fármaco após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de terapia normalmente esta também ocorre em um período de tempo que varia de 4 a 6 meiasvidas do fármaco Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t12 como os de Vd são usualmente valores médios representativos que como outros eventos fisiológicos e farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser influenciados por muitos fatores O t12 para um dado fármaco pode variar temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo 29 Metabolismo Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo devendo ser eliminados após exercer seus efeitos terapêuticos Os principais processos que determinam o fim do efeito dos fármacos são biotransformação hepática e excreção renal Excluindose o pulmão os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade assim os fármacos lipossolúveis não são prontamente eliminados até serem biotransformados em compostos mais polarizados 29 A biotransformação contribui muito para eliminação final de fármacos do organismo Poucas substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas pelos rins Alguns fármacos são excretados via bile outras particularmente substâncias voláteis são excretadas com a expiração Contudo para maioria dos fármacos a excreção é feita via renal 210 Biotransformação de fármacos A biotransformação submete o fármaco a reações químicas geralmente mediadas por enzimas que o transforma em um produto diferente do originalmente administrado metabólito As reações mais comuns da biotransformação de fármacos são oxidação redução hidrólise e conjugação ou acetilação Constantemente a mesma substância pode sofrer biotransformação por diversas vias competitivas a fração de formação de cada um dos metabólitos é dependente da velocidade relativa de cada uma destas vias Um metabólito pode por sua vez também sofrer biotransformação Por exemplo oxidação redução e hidrólise são frequentemente seguidas de uma reação de conjugação Estas reações ocorrem em série e são ditas sequenciais didaticamente as reações de oxidação redução e hidrólise são classificadas como de fase I as de conjugação e acetilação como de fase II do processo de biotransformação Conjugações se fazem normalmente com ácido glicurônico e sulfúrico e podem ocorrer sem reações da fase I Já a velocidade das acetilações depende de traço herdado que se denomina fenótipo acetilador a toxicidade sobretudo hepática tende a ser maior nos acetiladores lentos entretanto o efeito terapêutico não costuma ser diferente entre acetiladores rápidos ou lentos O fígado é o sítio de biotransformação de fármacos Ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como os rins pele pulmões sangue e trato gastrintestinal Várias destas reações ocorrem no retículo endoplasmático do fígado e de alguns outros tecidos Após igualação destes tecidos o retículo endoplasmático é rompido formandose pequenas vesículas denominadas microssomas Por esta razão enzimas biotransformadoras do retículo endoplasmático são chamadas enzimas microssomais Desta forma a biotransformação de fármacos pode ser classificada como microssomal e não microssomal Dentre as enzimas não microssomais que participam da biotransformação de fármacos podemos citar a diaminoxidase DAO e monoaminoxidase MAO ambas de origem mitocondrial e ligadas às membranas que desaminam oxidativamente aminas primárias aldeídos ou cetonas e estearases solúveis presentes no plasma que catalisam reações hidrolíticas As principais enzimas microssomais responsáveis por oxidação e redução de fármacos pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450 Esta enzima cataliza uma ampla variedade de reações oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de substrato quimicamente diferente O único aspecto estrutural comum do grupo diverso de xenobióticos oxidados pelas enzimas do citocromo P450 é sua grande lipossolubilidade Foram identificadas 12 famílias de genes do citocromo P450 nos seres humanos e com frequência existem várias enzimas do citocromo P450 em uma única célula As famílias do citocromo P450 dividemse em subfamílias que possuem semelhança superior a 55 em suas sequências de proteínas individuais As famílias 12 e 3 de citocromo P450 CYP1 CYP2 e CYP3 codificam as enzimas que participam da maioria das biotransformações de fármacos em humanos Como resultado da especificidade por substrato relativamente pequena entre as proteínas do citocromo P450 duas ou mais enzimas geralmente 30 podem catalisar uma determinada reação de biotransformação A CYP3A4 participa da biotransformação na maioria dos fármacos e expressase em níveis significativos fora do fígado São várias as consequências da biotransformação de fármacos ela é um mecanismo através do qual o organismo retira os compostos estranhos e fármacos xenobióticos e consiste em eletrificar o fármaco para que ao passar pelos túbulos renais não seja reabsorvido ou ainda tornálo polar hidrossolúvel capaz de ser excretado Esse processo em geral inativa o fármaco pois além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos suscetíveis A biotransformação de fármacos e outros xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é portanto essencial para a finalização de sua ação bem como para sua eliminação A biotransformação também pode ser um meio de produção de compostos ativos São conhecidos inúmeros exemplos nos quais o fármaco administrado denominado prófármaco é um produto inativo o qual é in vivo convertido na forma farmacologicamente ativa Frequentemente a biotransformação pode também originar metabólitos ativos A extensão e a força da resposta variam com o tempo de duração destas substâncias no organismo Assim para a terapêutica é de extrema importância tanto a farmacocinética dos compostos administrados quanto a de seus metabólitos ativos A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via de administração Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático primeiro apresentador do fármaco ao fígado Assim a totalidade de uma dose de fármaco administrado por esta via durante o processo de absorção é exposta ao fígado durante sua primeira passagem pelo organismo Se este fármaco está sujeito a uma elevada metabolização hepática uma grande fração da mesma pode ser extraída do sangue e biotransformada antes de alcançar a circulação sistêmica Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira passagem e pode ocasionar uma perda significativa na biodisponibilidade do fármaco O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a biotransformação de fármacos ao colocálo em contato com enzimas é o exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste local que colabora para a péssima biodisponibilidade por via oral de muitos fármacos A capacidade de biotransformação de fármacos pode ainda ser alterada ou influenciada por fatores fisiológicos como idade principalmente períodos neonatal e senil gestação e sexo fatores patológicos como a cirrose hepatite insuficiência cardíaca desnutrição e alcoolismo fatores genéticos como o polimorfismo geneticamente determinado que classificam indivíduos como metabolizadores rápidos ou lentos fatores ambientais como a exposição a poluentes e por fim o uso concomitante de outros fármacos que proporciona a ocorrência de indução e inibição enzimática importante tipo de interações medicamentosas farmacocinéticas ao nível da biotransformação de fármacos e por isto estão comentadas abaixo 211 Indução enzimática Certos fármacos instigam um acréscimo da síntese de proteínas Esta determina maior velocidade de biotransformação e reduções correspondentes na disponibilidade do próprio fármaco indutor ou de outro fármaco que esteja sendo administrado juntamente e utilize a mesma via Aqui um exemplo 31 bem caracterizado é a autoindução com o anticonvulsivante carbamazepina A aceleração da biotransformação do fármaco pode acarretar redução em intensidade e duração da resposta aos fármacos ou por outro lado pode associarse ao aumento da toxicidade no caso dos fármacos que são metabolizados a formas ativas ou tóxicas De maneira geral indutores são específicos para determinada família do citocromo P450 Podemos citar os glicocorticóides e anticonvulsivantes para a família CYP3A4 e a isoniazida a acetona e o consumo crônico de etanol para a CYP2E1 Muitos indutores de citocromo P450s também induzem enzimas envolvidas em biotransformações da fase II como as glicuronosil transferases e as glutation transferases 212 Inibição enzimática A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis aumentados do fármaco original efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência da toxicidade do fármaco principalmente durante administração crônica A competição de dois ou mais fármacos pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir a biotransformação de um destes agentes dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações oxidativas de biotransformação por formarem um complexo muito forte com o ferro hêmico do citocromo P450 A depleção de cofatores necessários à atividade de algumas enzimas da fase II é um mecanismo comum de inibição enzimática Excreção A eliminação dos fármacos pode ser realizada por biotransformação ou excreção sendo que a maioria deles passam por ambos os processos Por excreção entendese a passagem dos fármacos da circulação sanguínea para fora é através deste processo que os compostos são efetivamente retirados As leis gerais de passagem através de membranas se aplicam também aqui só que em sentido contrário ao dos processos de absorção e distribuição Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou emunctórios e incluem os rins pulmões suor glândulas lacrimais e salivares mama leite materno e tubo digestivo fezes e secreção biliar Destes o rim se destaca nesta função e os demais afora os pulmões para as substâncias voláteis são quantitativamente menos importantes As substâncias ativas excretadas nas fezes são ingeridas por via oral e em grande parte não absorvidas pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados ativamente pelo fígado através da bile e não reabsorvidos pelo circuito ênterohepático a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por este circuito pode prolongar seus efeitos Pela via biliar normalmente são excretados fármacos de alto peso molecular os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em micelas de sais biliares colesterol e fosfolipídeos 32 A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos farmacológicos não esperados no bebê em sua fase de amamentação Já a excreção pulmonar por sua vez é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos Excreção Renal Os mecanismos que dão certeza para a excreção renal de fármacos são os mesmos que contribuem na formação da urina papel este que como sabemos é função do néfron unidade anatomofisiológica dos rins Estes mecanismos compreendem a filtração glomerular a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular em um próximo passo podem ser excretados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente pelo epitélio tubular A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração bem como a velocidade com que ocorre este processo depende de sua fração ligada à proteína plasmática da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a proteínas plasmáticas é um transporte mediado por carreadores que apresenta alta velocidade podendo ser saturável Muitas substâncias de caráter ácido são transportadas por um sistema que secreta substâncias de ocorrência natural como o ácido úrico Já as bases orgânicas são transportadas por outro sistema que secreta bases endógenas como a histamina assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre bases orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador Por exemplo a probenicida retarda a excreção urinária da benzilpenicilina o que aumenta sua vida média no organismo e consequentemente a duração de seu efeito farmacológico Ambos os sistemas de transporte podem ser bidirecionais entretanto o transporte de substâncias exógenas é predominantemente secretor A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas lipossolúveis se processa por difusão passiva ao nível dos túbulos proximal e distal sendo potencialmente bidirecional porém como a água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron o aumento da concentração intralumial do fármaco cria um gradiente de concentração para retrodifusão Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físicoquímicas do fármaco e pH urinário Ácidos orgânicos fracos por não se dissociarem em pH ácido são reabsorvidos Podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina o que os converte em formas ionizadas não livremente difusíveis A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas Estes artifícios podem ser utilizados como já comentado em casos de intoxicação Fatores fisiológicos ou patológicos que alterem a função renal colaboram na excreção de fármacos por esta via Em presença de insuficiência renal fármacos e metabólitos ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem agregarse causando efeitos tóxicos Para evitar tal ocorrência são necessários ajustes nos esquemas terapêuticos O fator idade figura entre os fatores fisiológicos como um dos principais interferentes na excreção renal de fármacos Em recém nascidos e prematuros a filtração glomerular e o fluxo plasmático renal são aproximadamente 30 a 40 menores aos dos adultos somente aproximandose a estes aos três meses de idade Logo a cinética dos fármacos nestas crianças será totalmente diferenciada devendo ser levada em conta nos regimes terapêuticos de substâncias administradas no período pósnatal 33 213 Depuração Clearance Clearance é um termo universal para indicar a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo Depuração é o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês No nível mais simples a depuração de um fármaco do organismo pode ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias normalizada para a concentração do fármaco C em um líquido biológico Depuração Taxa de eliminaçãoC É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que está sendo removida mas em vez disso o volume do líquido biológico como o sangue ou o plasma do qual fármaco teria sido totalmente removido O clearance é expresso em volume por unidade de tempo mlmin ou Lh A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva A eliminação de um fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim fígado e outros órgãos Considerações Finais A farmacocinética é o que o corpo faz com o fármaco e se refere ao movimento do fármaco determinando o tempo de evolução de sua absorção biodisponibilidade distribuição biotransformação e excreção A farmacocinética de um fármaco depende de fatores relacionados com o paciente bem como de suas propriedades químicas Alguns fatores envolvidos com o paciente p ex constituição genética sexo e idade podem ser utilizados para prever os parâmetros farmacocinéticos Por exemplo a meiavida de alguns fármacos em especial os que exigem biotransformação e excreção pode ser notavelmente longa em pessoas mais velhas De fato alterações fisiológicas que ocorrem com o envelhecimento afetam diversos aspectos da farmacocinética Outros fatores estão relacionados com a fisiologia individual Os efeitos de alguns fatores individuais p ex insuficiência renal obesidade e desidratação podem ser observados mas outros fatores são idiossincrásicos e assim têm efeitos imprevisíveis Em decorrência de diferenças individuais a ingestão dos fármacos deve basearse na necessidade de cada paciente Essa abordagem é com frequência inadequada pois pode retardar a resposta ótima ou resultar em efeitos adversos O conhecimento dos princípios farmacocinéticos ajuda os profissionais de saúde a ajustar a posologia com mais precisão e rapidez A aplicação dos princípios farmacocinéticos para individualizar a farmacoterapia é aceitar que cada indivíduo responde de maneira diferente ao uso de medicamentos 34 A farmacocinética é o caminho do fármaco no organismo após sua administração Abrange os processos de absorção distribuição biotransformação e excreção ou então a movimentação dos fármacos pelos diferentes sítios orgânicos O conhecimento da farmacocinética ajuda na prescrição medicamentosa além de dose devemse escolher a via de administração definida pelos processos de absorção distribuição e biodisponibilidade e intervalos entre as doses calculados geralmente em função do tempo de eliminação de um fármaco 1Absorção Consiste no caminho do fármaco do seu local de aplicação até a corrente circulatória É processo que influencia o inicio e a magnitude de efeito dos fármacos sendo um dos determinantes da escolha de vias de administração e doses A absorção depende do fluxo de sanguíneo extensão e espessura da superfície de absorção e vias de administração escolhidas Algumas situações fisiológicas menstruação gestação ou patológicas edema inflamação ulceração a modificam Fatores envolvidos na absorção Polaridade do fármaco grau de ionização Lipossolubilidade Peso molecular Concentração Estabilidade química 1 Biodisponibilidade É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica quimicamente inalterada 2 Distribuição O fármaco penetra na circulação sistêmica e distribuise nos diferentes tecidos do organismo A velocidade e extensão da distribuição dependem do fluxo sanguíneo tecidual propriedades físicoquímicas do fármaco características da membrana através da qual será transportado e sua ligação a proteínas plasmáticas e teciduais Fatores que alteram o metabolismo Genéticos Idade Diferenças individuais Fatores ambientais fumar Propriedades químicas dos fármacos Via de administração Dosagem Sexo Alterações entre fármacos durante o metabolismo Volume de distribuição relaciona a quantidade total de fármaco no plasma ou no fluido Referese ao volume de fluido que seria necessário para armazenar todo o fármaco contido no corpo na mesma concentração presente no fármaco 35 3Excreção Os compostos são removidos do organismo para o meio externo Fármacos hidrossolúveis carregados ionicamente são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos renais não sofrendo reabsorção tubular pois têm dificuldade de atravessar membrana A velocidade do processo depende da fração livre do fármaco filtração glomerular e fluxo plasmático renal Os que são essencialmente secretados pelos túbulos renais utilizam a difusão simples quando lipossolúveis ou sistema de transporte ativo Biodisponibilidade sistêmica Fração da dose administrada que de fato alcança a circulação Ver a página 21 O processo de distribuição é feito quando o fármaco cai na corrente sanguínea ele se dá em fases Numa primeira fase os fármacos passam por órgãos com maior vascularização como SNC pulmão e coração Depois passam por regiões de menor irrigação como tecido adiposo por exemplo Os processos de distribuição podem ter como interferentes a ligação às proteínas plasmáticas por exemplo Ver a página 23 Na prática farmacocinética é o que o corpo faz com a droga enquanto farmacodinâmica é o que a droga faz para o corpo ROBERTS TACCONE LIPMAN 2015 O que é enzima citocromo P450 Pesquise no site httpswwwnewsmedicalnetlifesciencesWhatare CytochromeP450EnzymesPortugueseaspx Para saber sobre volume de distribuição acesse httpswwwyoutubecomwatchvfsk49BMdNZM 36 Analise as informações apresentadas no gráfico abaixo sobre a cinética plasmática do diazepam na mulher obesa e na de peso normal Podese observar no gráfico que a meiavida de eliminação do diazepam na mulher obesa quando comparada à meiavida de eliminação do mesmo medicamento na mulher de peso normal é cerca de A duas vezes menor o que demonstra que o medicamento tende a acumularse mais no indivíduo com peso normal B duas vezes maior pois esse medicamento é altamente hidrossolúvel apresentando afinidade maior pela água sendo eliminado mais rápido pelos rins C duas vezes maior pois esse medicamento é altamente lipossolúvel e tende a acumularse no tecido adiposo aumentando a distribuição do medicamento e consequentemente a meiavida de eliminação no indivíduo obeso D quatro vezes menor pois o diazepam por ser lipossolúvel demanda maior tempo de metabolização hepática E quatro vezes maior pois esse medicamento é altamente lipossolúvel e tende a acumularse no tecido adiposo aumentando a distribuição do medicamento e conseqüentemente a meiavida de eliminação no indivíduo obeso Resposta Alternativa E Comentário A constituição corpórea influencia na distribuição dos fármacos e consequentemente em sua meiavida de eliminação Quanto mais o fármaco se distribui pelos tecidos maior é o seu volume de distribuição 37 e mais lenta será sua eliminação 1 2 Pessoas obesas podem armazenar grandes quantidades de fármaco no tecido gorduroso enquanto pessoas muito magras armazenam quantidades muito pequenas Observase que o diazepam por ser um fármaco lipossolúvel acumulase no indivíduo obeso por ter afinidade ao tecido adiposo Logo sua eliminação é mais lenta e sua meiavida de eliminação é MAIOR no indivíduo obeso 1 2 Dessa forma as alternativas A e D estão incorretas pois afirmam que meiavida de eliminação do diazepam na mulher obesa é menor do que na mulher de peso normal quando na verdade ele se acumula em indivíduos obesos sendo mais lentamente eliminado e possuindo maior meiavida de eliminação A alternativa B é incorreta O diazepam é lipossolúvel e não é hidrossolúvel pois não tem afinidade pela água e sim pelo tecido adiposo e por isso é pobremente eliminado pelos rins 1 2 ENADE Comentado 2007 Farmácia 53 Ambas as alternativas C e E estão corretas ao afirmar que o diazepam é altamente lipossolúvel e tende a acumular se no tecido adiposo o que aumenta a distribuição do fármaco e consequentemente a meiavida de eliminação no indivíduo obeso 1 2 Analisando o gráfico na fase de eliminação observase que a resposta correta é a alternativa E pois a meiavida do fármaco ou seja o tempo necessário para que a concentração plasmática ou a quantidade original do fármaco se reduza à metade é quatro vezes maior no indivíduo obeso Referências 1 Dhillon S Kostrzewski A Clinical Pharmacokinetics Pharmaceutical Press 2006 2 Tozer TN Rowland M Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica As bases quantitativas da terapia farmacológica Porto Alegre Artmed 2009 Questão Objetiva Quanto aos fatores intervenientes na farmacocinética podese afirmar que A Fármacos hidrossolúveis são absorvidos com maior facilidade ao longo do trato gastrintestinal B O pH do meio não interfere na absorção e excreção dos fármacos C A fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas é a responsável pelo efeito terapêutico D O efeito de primeira passagem favorece a distribuição e reabsorção do fármaco E A biotransformação do fármaco é um processo que favorece a sua eliminação Questão Discursiva Identifique uma forma farmacêutica adequada para a administração de medicamentos pela via retal Reação idiossincrática é uma reação anormal à droga por inibição de uma atividade enzimática sem mecanismo imunológico envolvido 38 Rang Dale Farmacologia um conteúdo de confiança sobre todos os aspectos relevantes da farmacologia começando com uma abordagem molecular de receptores e ações de fármacos por meio de usos clínicos de gruposchave de fármacos conceitos difíceis com quadros de pontos chave quadros de usos clínicos e ilustrações coloridas em toda a obra RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 Questão Objetiva Alternativa E Questão Discursiva Resposta Gel supositório e cremes FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 SCHATZBERG A F NEMEROFF C B Manual de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Artmed 1989 SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 Bibliografia Complementar MERCADANTE MT SCAHILL L Psicofarmacologia da criança um guia para crianças pais e profissionais São Paulo Memnon Edições Científicas 2005 RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 DE ALMEIDA R N Psicofarmacologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 39 UNIDADE II CAPÍTULO 3 FARMACODINÂMICA No término deste capítulo você deverá saber Compreender farmacodinâmica e a ação dos fármacos em relação a interação com o receptor Compreender o mecanismo de curva doseresposta dos medicamentos Identificar os mecanismos de agonismo e antagonismo de fármacos Introdução O termo farmacodinâmica é utilizado para mostrar os efeitos de um fármaco no corpo Tipicamente esses efeitos são descritos em termos quantitativos É importante relatar os efeitos de um fármaco em termos quantitativos para estabelecer as faixas de doses apropriadas para os pacientes bem como para comparar a potência a eficácia e a segurança de um fármaco com outro Através desse conhecimento pode ser feito um gráfico com dados matemáticos como dose efetiva e dose tóxica facilitando o entendimento dos seus benefícios e prejuízos É pela farmacodinâmica que também estudamos a ligação do fármaco com seu receptor quando uma droga ligase a seu receptor uma resposta pode ser desencadeada como consequência dessa reação de ligação quando existe um número suficiente de receptores ligados o efeito dessa ocupação pode tornarse aparente na célula e no organismo como um todo Esta resposta pode ser agonista ou antagonista A farmacodinâmica é definida como O estudo das ações das drogas no organismo vivo É uma das mais novas ciências médicas experimentais e data somente do final da segunda metade do século XIX é uma ciência limítrofe Ela toma emprestados livremente temas e técnicas da fisiologia química fisiológica patologia e bacteriologia Porém é a única dessas ciências que tem sua atenção focada na ação das drogas Como implica seu nome seu assunto é de caráter dinâmico Goodman Gilman 1947 1ed 1941 p4 31 Farmacodinâmica Existem algumas diferenças básicas entre farmacocinética e farmacodinâmica de relevância Farmacocinética É o que o organismo faz com a droga Compreende a absorção distribuição metabolismo e a excreção da droga ADME Farmacodinâmica É o que a droga faz com o organismo Está relacionada com o mecanismo de ação e os feitos provocados pela droga 40 A ligação das moléculas químicas às células tende a sofrer influência química para obter resposta farmacológica Dessa forma essas moléculas se ligam aos alvos moleculares também chamados de alvos proteicos para poderem gerar resposta As moléculas do organismo são em quantidade muito maior do que as moléculas do fármaco então não podem ser distribuídas ao acaso a ligação deve ser uniforme efeito terapêutico desejado No organismo existem centenas de alvos proteicos porém de importância farmacológica temos basicamente quatro tipos receptores enzimas moléculas carregadoras e canais iônicos Moléculasalvo mediadores químicos se ligam por meio de Mediadores fisiológicos hormônios Nt e produzem seus efeitos terapêuticos Qualquer moléculaalvo pode interagir com moléculas dos fármacos Os receptores são Moléculaalvo com a qual um fármaco se combina para induzir seu efeito Dessa forma temos dois tipos de substâncias AGONISTA substância que se liga ao receptor mimetizando o efeito biológico ANTAGONISTA substância que se liga ao receptor sem produzir efeito não simulam o efeito por si porém interferem na ligação dos agonistas endógenos ou exógenos contrapõe se ao efeito do agonista Para que os fármacos realizem ação no organismo é muito importante a compreensão da especificidade de fármacos ou seja eles devem agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos As proteínas são os alvos farmacológicos que reconhecem apenas os ligantes e ignoram moléculas semelhantes Nenhum fármaco age com especificidade total Quanto menor a potência de um fármaco maior a dose necessária maior probabilidade de que outros sítios de ação ganhem importância efeitos colaterais Essa ligação dos fármacos a seus receptores pode ser avaliada através da utilização de moléculas de fármacos marcadas com átomos radioativos Ligante radioativo 3H 14C 125I Emitem radiações de fluorescência energia nuclear Ligar com afinidade e especificidade elevadas Ligante tem atividade específica suficiente para permitir que diminutas quantidades de ligação sejam medidas 41 32 Curva doseresposta classes de medicamentos antibióticos antidepressivos e antiinflamatórios A curva doseresposta é a representação gráfica da expressão matemática da relação entre a dose de um princípio farmacologicamente ativo e o seu efeito Da análise dessa curva surgem indicadores farmacodinâmicos tais como Dose Efetiva 50 DE 50 Potência Relativa e Efeito Máximo A intensidade da resposta dada por um fármaco é proporcional à dose administrada Além dos receptores farmacológicos que já foram citados na aula anterior também existem outros receptores de relevância em farmacologia Receptores citósólicos ou membranases Transportadores Cinases Enzimas Sequências específicas de DNARNA Esses receptores também devem possuir especificidade e afinidade pelas moléculas de fármacos e dessa forma agirem como agonistas ou antagonistas Afinidade e Potência Afinidade capacidade que o fármaco tem de ligação com o alvo KD constante de dissociação do fármaco em relação ao alvo KD afinidade do fármaco ao receptor DE50CE50 dose máxima que produz 50 do efeito do fármaco Dose limiar não existe resposta mensurável Potência comparação entre 2 ou mais fármacos que têm afinidades diferentes pelo mesmo sítio de ligação Emax resposta máxima ou eficácia Emax aumentar a dose do fármaco efeito tóxico KD Emax Km Vmax Curva Doseresposta Mostram a relação doseresposta para sujeitos em testes individuais 42 Descrevem a atividade toxicológica ou farmacológica básica de um dado composto afinidade a receptores potência eficácia e variabilidade Os gráficos de curvas doseresposta quantitativas também ilustram a interação entre diversos compostos Curva Doseresposta Quantal Curvas doseresposta populacional Apresentam forma de frequência normal sino Fármacos hipnóticos Respostas terapêuticas máximas tóxicas ou letais Relações Temporesposta Tempo de ação de um fármaco X em resposta definida Período de latência tempo para efeito máximo duração da ação Curva temporesposta Farmacocinética 33 Agonismo e antagonismo dos fármacos Ligação das moléculas às células Quando se fala em ligação entre moléculas e receptores todas elas sofrem influência química para obter resposta farmacológica As moléculas que se ligam aos receptores podem ser endógenas neurotransmissores hormônios vitaminas etc ou exógenas moléculas de fármacos As moléculas do organismo são em quantidade muito maiores do que as moléculas do fármaco então não podem ser distribuídas ao acaso a ligação deve ser uniforme para que se obtenha o efeito terapêutico desejado De acordo com a IUPHAR já foram identificados mais de 400 tipos de receptores celulares porém iremos estudar as quatro classes mais importantes receptores enzimas moléculas carregadoras e canais iônicos As Moléculasalvo mediadores químicos quando interagem com de Mediadores fisiológicos hormônios Nt produzem seus efeitos terapêuticos Qualquer moléculaalvo pode interagir com moléculas dos fármacos Receptores Biológicos e Farmacológicos Receptores Biológicos Várias moléculas encontradas na superfície das células envolvidas na resposta imunológica a proteínas estranhas e na interação das células entre si e com a matriz celular impede crescimento e migração celular 43 Receptores Farmacológicos Proteínas fixadas na superfície das células ou estruturas celulares e não mediadores solúveis Fármacos como Agonistas Como um profissional da saúde define dois fármacos com afinidade ligação equivalentes para um alvo específico mas com eficácias diferentes grau de resposta Figura 1 Fármacos como agonistas e antagonistas Mesmo sabendo que a maioria dos fármacos são agonistas os fármacos que geram uma resposta máxima são chamados de agonistas plenos enquanto os que não produzem respostas máximas são frequentemente referidos como agonistas parciais Em outras palavras apesar de todos ocuparem os receptores no sítio de ação a resposta biológica para agonistas parciais é silenciada ou inferior aos agonistas plenos Normalmente as razões para uma resposta biológica fraca ou nula decorrente da capacidade máxima de ocupação saturação são desconhecidas Entretanto o ponto principal é que agonistas parciais são rotineiramente usados na clínica para inibirem competitivamente a resposta de agonistas plenos e então eles podem funcionar como antagonistas competitivos farmacológicos Fármacos como Agonistas Frequentemente os médicos prescrevem um fármaco que bloqueia ou compete com metabólito ou vias endógenas xenobióticos exógenos substâncias estranhas ao organismo ou fármacos Estes agentes são antagonistas já que bloqueiam ou antagonizam o sinal natural Estes antagonistas modificam a curva doseresposta Um fármaco antagonista é uma substância que se liga ao receptor sem produzir efeito não simulam o efeito por si porém interferem na ligação dos agonistas endógenos ou exógenos contrapõese ao efeito do agonista Tipos de Antagonismos Farmacológicos 1 Antagonismo Químico Duas substâncias se combinam em solução como consequência o efeito ativo do fármaco é perdido Exemplo uso de agentes quelantes dimercaprol que se ligam a metais pesados e reduzem sua toxicidade 44 2 Antagonismo Farmacocinético Antagonista reduz de modo efetivo a concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação a Velocidade de degradação metabólica do fármaco b Velocidade de absorção do fármaco ativo pelo TGI lenta c Velocidade de eliminação renal aumentada 3 Antagonismo por bloqueio de receptores a Antagonismo Competitivo Fármaco se liga de modo seletivo a um tipo específico de receptor sem ativálo mas impedindo que o agonista se ligue Afinidade do antagonista usada na classificação dos receptores b Antagonismo não competitivo Antagonista bloqueia a cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista 4 Antagonismo Fisiológico Dois fármacos com efeitos fisiológicos opostos Exemplo histamina e omeprazol Considerações Finais A farmacodinâmica consiste no estudo da interação dos fármacos com os seus receptores em que exercem o seu mecanismo de ação produzindo um efeito terapêutico Conforme a propriedade do fármaco e a administração do medicamento oral intravenosa cutânea os efeitos podem ser locais em áreas específicas do corpo a serem tratadas Após serem ingeridos injetados ou absorvidos pela pele os fármacos são absorvidos pelo corpo entrando geralmente na corrente sanguínea circulando pelo corpo e interagindo com diversos locais alvos É esse caminho e essas interações que a farmacodinâmica analisa observando os efeitos desses medicamentos no organismo A interação com células tecidos ou órgãos diferentes dos que estavam destinados para atuação do fármaco para tratamento pode causar efeitos indesejáveis e colaterais proporcionando reações adversas Já a atuação do medicamento no local afetado produz o efeito terapêutico desejado Essas interações também são analisadas pela farmacodinâmica Os efeitos farmacológicos dos medicamentos são produzidos por meio da ligação dos fármacos a componentes específicos das células e tecidos Desse modo a farmacodinâmica analisa a ação dos fármacos nas enzimas proteínas e receptores celulares Esses efeitos causados pelos fármacos podem ser desejáveis aqueles que são o objetivo do tratamento terapêutico e indesejáveis que causam reações adversas e efeitos colaterais Sendo assim a compreensão das ações dos fármacos no organismo é fundamental para estabelecer o planejamento clínico da administração terapêutica para tratamento do paciente 45 A farmacodinâmica é o estudo quantitativo dos efeitos dos fármacos sobre o organismo Há várias maneiras para comparar a eficácia e a potência dos fármacos incluindo a relação de dose resposta graduada que é utilizada para examinar os efeitos de várias doses de um fármaco sobre um indivíduo enquanto a relação de dose resposta quantitativa que é utilizada para examinar os efeitos de várias doses de um fármaco sobre uma população A janela terapêutica e o índice terapêutico são usados para confrontar as concentrações de fármacos que produzem efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos adversos No estudo da farmacodinâmica os fármacos podem ser divididos em duas classes gerais agonistas e antagonistas A maioria dos agonistas permite a ativação de um receptor no estado ativo enquanto os antagonistas impedem a ativação do receptor pelos agonistas Os antagonistas são ainda classificados de acordo com a localização molecular de seu efeito isto é receptores ou não receptores o sítio onde se ligam ao receptor isto é sítio ativo ou sítio alostérico e o modo de sua ligação ao receptor isto é reversível ou irreversível Da definição de agonista e antagonista da página 42 Agonista referese ao aumento ou diminuição do efeito farmacológico Antagonista anula ou diminui o efeito do agonista A concentração do fármaco que induz metade do efeito máximo EC50 referese à concentração na qual uma droga anticorpo ou toxina induz uma resposta na metade entre a taxa inicial e a máxima após um tempo especificado de exposição É usada normalmente como medida da potência de uma droga O que é janela terapêutica Acesse httpswwwabcdaenfermagemcombrjanelaterapeutica Saiba mais sobre agonismo e antagonismo acesse httpswwwyoutubecomwatchv9SnyD2t1Wk 46 ENADE 2010 O gráfico acima mostra a curva concentraçãoresposta de um agonista Agonista e a curva concentração resposta do mesmo agonista na presença de um antagonista Agonista Antagonista referente a comportamentos observados em condições ideais em um mesmo tecido Nessa situação o antagonismo é do tipo A Não competitivo reversível pois com o aumento da concentração do agonista obtémse o efeito máximo B Não competitivo irreversível pois com o aumento da concentração do agonista obtémse o efeito máximo C Competitivo reversível pois com o aumento da concentração do agonista obtémse o efeito máximo D Competitivo irreversível pois mesmo com o aumento da concentração do agonista não se obtém o efeito máximo E Não competitivo reversível pois mesmo com o aumento da concentração do agonista não se obtém o efeito máximo Resposta Correta Alternativa C Pela análise do gráfico é um antagonismo competitivo reversível estes competem pelo mesmo sítio O aumento da junção dos dois no gráfico mostra que os dois juntos causam efeito máximo Questão Objetiva A farmacodinâmica avalia o que o fármaco faz no organismo que inclui EXCETO A Mecanismo de ação B Biotransformação C Efeitos bioquímicos D Efeitos fisiológicos E Relação concentraçãoefeito 47 Questão Discursiva Quais são as etapas da farmacodinâmica de um medicamento Livro As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman Esta obra descreve as ações e o emprego de agentes terapêuticos em relação a sua fisiologia e fisiopatologia O cuidadoso equilíbrio entre ciência básica e aplicação clínica contido tem orientado milhares de profissionais e estudantes para uma melhor compreensão dos fármacos essenciais à prevenção diagnóstico e tratamento das doenças Xenobióticos do grego xeno estranho e bio vida São compostos químicos estranhos ao organismo humano São produzidos pela indústria ou pela natureza por vegetais e fungos Questão Objetiva Alternativa B Questão Discursiva Resposta Local de ação e efeitos Bibliografia Básica FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 SCHATZBERG A F NEMEROFF C B Manual de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Artmed 1989 SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 Bibliografia Complementar MERCADANTE MT SCAHILL L Psicofarmacologia da criança um guia para crianças pais e profissionais São Paulo Memnon Edições Científicas 2005 48 RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 DE ALMEIDA R N Psicofarmacologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 49 UNIDADE II CAPÍTULO 4 MEDIDAS EM FARMACOLOGIA No término deste capítulo você deverá saber Compreender as medidas em farmacologia dessensibilização e taquifilaxia e como elas atuam perante os alvos moleculares Conhecer a farmacologia em nível molecular Identificar os principais receptores celulares e seu mecanismo de ação Compreender o mecanismo de ação da neurotransmissão colinérgica e adrenérgica Introdução A taquifilaxia é quando acontece a tolerância à ação de drogas que ocorre de forma aguda e rapidamente É geralmente causada pela exposição prolongada da mesma estimulação farmacológica caracterizada por uma rápida diminuição no efeito do referido medicamento Também conhecida como dessensibilização adaptação falta de resposta ou regulação descendente a taquifilaxia é dada por estímulo contínuo aos receptores bioquímicos nos quais os medicamentos atuam A estimulação contínua de receptores com agonistas dá origem a esse fenômeno Estudaremos também moléculas que estão envolvidas no reconhecimento dos sinais químicos e em sua tradução em respostas celulares A farmacologia molecular vem avançando rapidamente e o novo conhecimento está mudando nossa compreensão sobre a ação dos fármacos e também abrindo muitas novas possibilidades terapêuticas Neste capitulo falaremos sobre os neurotransmissores mensageiros químicos que transportam estimulam e equilibram os sinais entre os neurônios ou células nervosas e outras células do corpo Esses mensageiros químicos podem afetar uma ampla variedade de funções físicas e psicológicas incluindo frequência cardíaca sono apetite humor e medo 41 Dessensibilização Deixar de possuir sensibilidade que deixou de estar ou ser sensível ficar insensível Em imunologia causar a diminuição da sensibilidade alérgica de alguém Taquifilaxia Efeito decrescente de um medicamento Sendo assim estudaremos as principais medidas em farmacologia e como elas acontecem 50 Ligação dos Fármacos aos Receptores É possível identificar a quantidade de fármacos que se ligam aos receptores celulares A medição é feita com a utilização de moléculas de fármacos marcadas com átomos radioativos Ligante radioativo 3H 14C 125I Emitem radiações de fluorescência energia nuclear Para que se tenham resultados favoráveis é necessário que o fármaco se ligue com afinidade e especificidade elevadas aos receptores Também é necessário que o ligante tenha atividade específica suficiente para permitir que diminutas quantidades de ligação sejam medidas Ligação não específica o fármaco é captado por outras estruturas que não os receptores específicos Quantidade de ligação não específica medese a radiatividade captada na presença de uma concentração saturante de 1 ligante que inibe a ligação Dessensibilização e Taquifilaxia Quando falamos em medidas em farmacologia como dessensibilização e taqufilaxia quer dizer que o efeito de um fármaco diminui quando administrado de maneira contínua Isso pode ser causado por duas situações Tolerância diminuição gradual da resposta do fármaco Refratariedade perda da eficácia terapêutica Existem alguns fatores que interferem diretamente na dessensibilização e taquifilaxia 1 Alteração nos receptores Proteínas de membrana acopladas a canais iônicos 2 Perda dos receptores Exposição prolongada aos agonistas diminui o número de receptores na superfície das células causando a internalização dos receptores 3 Depleção dos mediadores Redução de uma substância intermediária Ex anfetaminas 4 Aumento da degradação metabólica do fármaco Administração repetida da mesma dose redução progressiva da concentração plasmática do fármaco aumenta atividade metabólica Grau de tolerância é moderado 51 5 Adaptação fisiológica Diminuição do efeito do fármaco resposta homeostática Diuréticos tiazídicos 42 Farmacologia Molecular Farmacologia molecular é o estudo da interação de moléculas de droga e moléculas do sistema biológico Os alvos moleculares de ação de drogas são os receptores as enzimas os sistemas de transporte e componentes moleculares do aparato genético Receptores Sensores que coordenam as funções das diversas células do organismo Mensageiros químicos hormônios transmissores e outros mediadores Local onde os fármacos agem como agonistas ou antagonistas Sinalização e Receptores Os conceitos fundamentais sobre vias de transdução de sinais são amplificação redundância cross talk e integração de sinais biológicos A partir de uma perspectiva farmacológica a identificação de cada elemento de transdução de sinal normalmente revela potenciais alvos para fármacos que possam perturbar seletivamente circuitos integrados que controlam crescimento sobrevivência e diferenciação celular Para uma visão completa da complexidade das redes de sinalização é necessário o entendimento do mapa integrado de receptores efetores alvos e proteínas estruturais Os profissionais da saúde devem compreender os conceitos essenciais da sinalização celular assim como alguns alvos terapêuticos que podem ser modificados com fármacos atualmente Figura 1 Receptores sinais intracelulares A figura 1 retrata vários sinais intracelulares que são regulados através de receptores A principal família de receptores de membrana são os receptores acoplados à proteína G com sete domínios transmembranases Esses receptores se acoplam às proteínas heterotriméricas ligadoras de GTP que regulam efeitos diversos incluindo a adenilato ciclase 52 Figura 2 Receptores acoplados à Proteína G Garret e Grisham 1995 Como retratado na figura 2 à amplificação do sinal ocorre quando um receptor interage com múltiplas proteínas G que permanecem ativadas mesmo após a dissociação dos receptores De uma maneira cíclica receptores ativados acoplamse às subunidades α β e γ da proteína G inativada ligada ao GDP Esta interação induz à dissociação do GDP seguida pela ligação do GTP e ativação da proteína G A proteína G ativada dissociase nas subunidades α β e γ A subunidade α interage com a adenilato ciclase a enzima que produz AMP cíclico cofator biológico que ativa a proteína cinase A PKA A hidrólise de GTP para GDP dissocia a subunidade α da adenilato ciclase e permite a reassociação com as subunidades β e γ permitindo o recomeço do ciclo para ativação subsequente por outro receptor Os canais iônicos ativados por ligantes servem como alvos tanto para cascatas de transdução de sinal intracelular quanto para a farmacoterapia A regulação farmacológica de canais iônicos serve como uma ferramenta no controle das funções cardíacas renal e neuronal A modificação da atividade patológica de canais iônicos com fármacos pode ser afetada pela interação direta com o próprio canal ou com membros de transdução de sinal deste canal iônico Canais iônicos ativados por ligantes podem ser regulados por Ca2 AMPc mediadores lipídicos e mecanismos de transdução de sinal baseados na fosforilação da tirosina Figura 3 Canais iônicos controlados por ligantes 53 Receptores ligados a quinases e correlatos Receptores de membrana mediadores proteicos Domínio extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única transmembrana Incluem receptores para insulina Receptores Nucleares Regulam transcrição gênica Presentes no citosol migram para o núcleo quando um ligante está presente Receptores para hormônios esteroides tireoides e outros 43 Sistemas Colinérgicos Bioquímica dos Sistemas Colinérgicos A síntese e degradação da ACh acetilcolina são as mesmas em todos os lugares Entretanto a síntese eou metabolismo da acetilcolina é basicamente muito simples como demonstra a figura abaixo Figura 4 Síntese e degradação de ACh acetilcolina 54 Este neurotransmissor é gerado a partir de uma fusão química entre a colina um constituinte químico da lecitina e a acetilCoA uma fonte energética ubíqua derivada da glicólise através da complexa reação da piruvato desidrogenase A colina e a acetilCoA se fundem nos neurônios com ajuda da enzima colina transferase CAT transformandoo no neurotransmissor ACh Os neurônios liberam o neurotransmissor quando necessário estimulando uma resposta fisiológica de acordo com o tipo do receptor pósjuncional e sua localização anatômica Quando o neurônio completa sua estimulação requisitada presumidamente depois de desencadear uma resposta fisiológica a liberação contínua de ACh é terminada O neurotransmissor na sinapse é rapidamente degradado por uma hidrolase bastante eficiente a acetilcolinesterase AChE Os produtos da hidrólise são a colina e o acetato ambos reutilizáveis Subtipos de receptores autônomos Classe de Receptores Subtipos de Receptores Nicotínicos Ach 1 Ganglionar NN neuronal 2 Junção Neuromuscular NM músculo Muscarínicos Ach 1 M2 e M4 M pares 2 M1 M3 e M5 M ímpares Adrenérgicos NoradrenalinaAdrenalina 1 Alfa 1 e 2 2Beta 1 2 e 3 Receptores Nicotínicos Diretamente acoplados a canais iônicos Medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida Localizamse na junção neuromuscular nos gânglios autônomos e em vários locais do SNC Os nAchR musculares e neuronais diferem na sua estrutura molecular e farmacologia Receptores Muscarínicos São acoplados à proteína G ativam a fosfolipase C IP3 e DAG inibem a adenilil ciclase ativam canais de K ou inibem canais de Ca 55 Os mAChR medeiam os efeitos da Ach nas sinapses parassimpáticas pósganglionares coração musculatura lisa glândulas Receptores M1neurais que produzem excitação lenta dos gânglios Receptores M2 cardíacos que provocam redução da frequência cardíaca e força de contração principalmente dos átrios Medeiam a inibição présináptica Receptores M3 glandular causam secreção contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular Todos os mACh são ativados pela Ach e bloqueados pela Atropina Sistemas Adrenérgicos Bioquímica dos Sistemas Adrenérgicos O termo adrenérgico referese ao fato de esses neurotransmissores serem encontrados na medula suprarrenal onde a quantidade de adrenalina é maior que a de noradrenalina Estes neurotransmissores são sintetizados a partir do aminoácido precursor tirosina Este único precursor dá origem a três diferentes neurotransmissores catecolaminas a dopamine principalmente no rim e SNC a noradrenalina nervos simpáticos autônomos e SNC e a adrenalina principalmente glândula suprarrenal com pequeno componente do SNC O término dos sinais neuronais adrenérgicos não é mediado por uma simples reação hidrolítica Pelo contrário na sinapse neurônioórgão 60 da noradrenalina retornam ao nervo através de uma bomba dependente de Na Os neurotransmissores podem ser diretamente armazenados para uma nova liberação Dos neurotransmissores remanescentes na sinapse 20 simplesmente difundemse do local de ação e 20 são degradados in situ A degradação resulta na destruição da função dos neurotransmissores e excreção de produtos metabólicos Subtipos de Receptores Adrenérgicos Assim como no Sistema colinérgico são encontrados subtipos de receptores específicos em diversos locais anatômicos Aqui mais uma vez existem cinco subtipos diferentes de receptores α1 α2 β1 β2 e β3 Felizmente esses receptores atendem a funções bastante discretas e suas funções podem ser resumidas na figura a seguir 56 Figura 5 Ação do sistema colinérgico e adrenérgico no organismo Considerações Finais Para se conhecer os efeitos das ligações de fármacos principalmente os que podem causar dependência é preciso saber onde atua no sistema nervoso a partir do momento em que os efeitos diminuem por causa do uso contínuo dessensibilização A importância do sistema de neurotransmissão colinérgica tem sido significativamente evidenciada visto sua relação com algumas doenças do SNC As alterações neuropsiquiátricas que envolvem disfunções desse sistema podem ser observadas em quadros patológicos atualmente de considerável incidência como doença de Alzheimer 57 O termo taquifilaxia do grego proteção rápida implica em uma diminuição consideravelmente rápida na resposta enquanto tolerância é geralmente empregada para descrever uma diminuição mais gradual na eficiência da droga adicionada repetitivamente durante um período de tempo mais longo Quando doses extremamente elevadas de acetilcolina são usadas o tecido tornase menos sensível mas não a todos os agonistas isso é uma dessensibilização não específica O termo tolerância é geralmente utilizado para aquelas drogas aplicadas clinicamente em doses cada vez maiores para produzir o efeito desejado Os efeitos da maioria das drogas resultam da sua interação com componentes macromoleculares do organismo essa ligação é feita com receptores Os receptores são proteínas possuidoras de um ou mais sítios que quando ativados por substâncias endógenas são capazes de desencadear uma resposta fisiológica É através da ligação do receptor com o fármaco que se obtém o efeito farmacológico As coisas relacionadas com a acetilcolina têm a ver com o sistema colinérgico por causa da colina Logo a via colinérgica é a via da acetilcolina E como o SNP é quem a usa podemos entender que quando falamos em transmissão colinérgica referimonos ao sistema nervoso parassimpático e como ele regula da sua maneira os tecidos Por outro lado temos o neurotransmissor norepinefrina ou noradrenalina um sinônimo As coisas relacionadas à norepinefrina têm a ver com o sistema adrenérgico por casa do termo adrenalina sinônimo de epinefrina Assim a via adrenérgica é a via da norepinefrina e como é o SNS quem a usa toda transmissão adrenérgica tem a ver com o sistema nervoso simpático O organismo possui receptores para drogas que mesmo não visualizados na época por não haver recursos técnicos disponíveis inauguraram a ideia de que a ação dos medicamentos é um evento químico Weatherall 1996 WEATHERALL Miles Drug treatment and the rise of pharmacology In PORTER Roy The Cambridge illustrated history of medicine Cambridge Cambridge University Press p246277 1996 O uso contínuo de um medicamento pode causar a diminuição nos efeitos isso pode ser causado por uma diminuição dos receptores 58 Receptores Ligados a Canais Iônicos Quando os receptores ligados a esses canais são ativados os fazem polarizar ou despolarizar assim aumentando ou diminuindo a resposta pois passarão a permitir ou impedir a passagem de íons Esses receptores ficam acoplados aos canais e podem ser ativados pela acetilcolina Para saber mais sobre receptores nucleares acesse httppagescnpembrpibicwp contentuploadssites52201204ExpressC3A3opurificaC3A7C3A3oe caracterizaC3A7C3A3odereceptoresnuclearespdf Para saber mais sobres sistema adrenérgico e colinérgico acesse httpswwwyoutubecomwatchveZdORcKC7QE A toxicidade dos inseticidas organosfoforados está na capacidade de ligaremse de forma irreversível à enzima acetilcolinesterase e impedir seu papel fisiológico de metabolizar a acetilcolina causando os graves sintomas do excesso deste neurotransmissor no organismo humano Os tratamentos destas intoxicações acontecem exclusivamente em hospitais e consistem normalmente na administração de medicamentos por vários dias ex atropina que bloqueiam a ação da acetilcolina nos receptores colinérgicos Quanto aos receptores colinérgicos envolvidos no tratamento assinale a alternativa correta A A acetilcolina atua nos receptores muscarínicos relaxando os músculos estriados esqueléticos B A acetilcolina atua nos receptores nicotínicos contraindo os músculos estriados cardíacos C A acetilcolina atua nos receptores nicotínicos contraindo os músculos estriados esqueléticos D A acetilcolina atua nos receptores muscarínicos relaxando os músculos lisos dos alvéolos E A acetilcolina atua nos receptores nicotínicos contraindo os músculos lisos dos alvéolos Resposta alternativa C age tanto nos muscaricos e nicotínicos mas com a função de contração funcionalidade da atropina é a função dos nicotínicos 59 Questão Objetiva Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica Sobre os fármacos e seus alvos farmacológicos assinale a alternativa correta A A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco deve sempre resultar na ativação desse receptor Esse efeito ocorre porque ele é decorrente da obrigatoriedade de que todo o fármaco que se liga a esse receptor deve apresentar especificidade afinidade pelo sítio de ligação e atividade intrínseca capacidade de desencadear uma resposta B Ao interpretar uma curva de concentração versus efeito é preciso lembrar que a concentração do fármaco junto aos receptores na solução que banha a preparação é invariavelmente equitativa à concentração do fármaco na corrente sanguínea do indivíduo após administração endovenosa C Receptores ligados à proteína G possuem um domínio intracelular que liga e ativa quinases D citosólicas quando o receptor é ocupado Todos os receptores ligados à proteína G compartilham uma arquitetura comum que consiste em um grande domínio extracelular de união ao ligante conectado ao domínio intracelular através de uma única hélice transmembrana E Os receptores nucleares podem ser do tipo que estão presentes no citoplasma e formam homodímeros na presença de seus ligantes migrando até o núcleo seus ligantes são principalmente de natureza endócrina como por exemplo os hormônios esteroidais Questão Discursiva Após administrações repetidas de efedrina a um paciente observouse perda rápida dos efeitos farmacodinâmicos ou seja a reaplicação das doses não acarretou resposta satisfatória Nessa situação pode ter ocorrido o quê SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Apresenta as informações por classes de drogas vendo suas propriedades farmacocinéticas indicações doses e assim por diante é como uma farmacopeia Nela estão incluídos dados sobre drogas disponíveis atualmente e que estarão disponíveis num futuro próximo Revê as abordagens terapêuticas a pacientes com transtornos psiquiátricos incluindo aqueles em faixas etárias ou específicas transtornos da infância emergências psiquiátricas gravidez e pósparto pacientes clinicamente doentes etc 60 Transdução de sinal Maneira pela qual a célula recebe um determinado tipo de sinalização e o transmite para diversas vias que poderão ser novamente transformadas até chegar à função efetora Dividir proliferar morrer Bibliografia Básica FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 SCHATZBERG A F NEMEROFF C B Manual de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Artmed 1989 SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 Bibliografia Complementar MERCADANTE MT SCAHILL L Psicofarmacologia da criança um guia para crianças pais e profissionais São Paulo Memnon Edições Científicas 2005 RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 DE ALMEIDA R N Psicofarmacologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 Questão Objetiva Alternativa D Questão Discursiva Resposta Taquifilaxia 61 UNIDADE III CAPÍTULO 5 ANTIDEPRESSIVOS No término deste capítulo você deverá saber Identificar os principais neurotransmissores do SNC Compreender os mecanismos da depressão Conhecer os principais fármacos que agem na depressão Conhecer as classes de medicamentos de ansiolíticos e hipnóticos suas definições exemplos de fármacos e mecanismos de ação Compreender a epilepsia Entender o mecanismo de crises convulsivas Conhecer os principais mecanismos de ação dos fármacos anticonvulsivantes Introdução Depressão é uma condição psiquiátrica que é extremamente comum É considerada como um distúrbio afetivo estimando que 10 das pessoas possam apresentar depressão durante a sua vida No mundo inteiro é a principal causa de incapacidade e morte prematura Pode variar de uma condição muito branda beirando à normalidade a uma depressão severa acompanhada por alucinações e delírios Os sintomas da depressão incluem componentes emocionais e físicos Sendo os emocionais apatia baixa autoestima sentimento de culpa entre outros Já os físicos são distúrbios do sono perda de apetite entre outros Já o medicamento anticonvulsivo também chamado de anticonvulsivante ou antiepiléptico representa uma classe utilizada para a prevençãoo e tratamento das epilpesias Portanto corresponde a uma descarga elétrica anormal no cortex cerebral que pode ser restrita a uma determinada área crises focais ou disseminadadifusa por todo o cérebro crises generalizadas Clinicamente definida pela ocorrência de duas ou mais crises características não provocadas ou seja não desencadeadas por febre infecção no SNC anormalidades eletrolíticas glicêmicas ou hipóxicas em um período maior que 24 horas 51 Antidepressivos Teoria da Amina Biogênica nos Transtornos Afetivos A teoria da amina biogênica nos transtornos afetivos desenvolveuse com base nos atuais tratamentos efetivos antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da receptação de serotonina O conceito básico é que a diminuição das atividades da norepinefrina e da serotonina no SNC é responsável pelo transtorno psiquiátrico A teoria é notável porque as terapias mais efetivas contra 62 depressão não modulam a atividade da dopamina Isto contrasta com os agentes psicóticos que focam a dopamina Na tabela abaixo estão representados os principais neurotransmissores que atuam no SNC e seus efeitos Tabela 1 Principais neurotransmissores encontrados no SNC Neurotransmissor Em excesso Em excesso Norepinefrina Ansiedade pânico anorexia excitabilidade insônia Depressão DDATDAH Dopamina Psicoses síndrome de Tourettetiques coreia Doença de Parkinson DDATDAH depressão Acetilcolina DelírioConfusão psicoses Doença de Alzheimer Serotonina Sono alucinações perda de apetite ansiedade Depressão TOC sensibilidade à dor ansiedade Glutamato Convulsões degenerações neuronais Esquizofrenia depressão deficiência cognitiva Ácidogamaaminobutírico GABA Depressão do SNC depressão respiratória sedação Convulsões desordens do movimento Antidepressivos Tricíclicos Imipramina Amitriptilina Amoxapina Desipramina Doxepina Maprotilina Nortriptilina e Tradozona Dada a hipótese da amina biogênica prevalecente para a depressão todas as terapêuticas efetivas modulam o metabolismo da dopamina norepinefrina e serotonina figura 1 Figura 1 Inibidores de receptação de aminas biogênicas Historicamente os antidepressivos de primeira geração eram os tricíclicos assim denominados pela sua estrutura química de três anéis comuns 63 O protótipo dos antidepressivos tricíclicos é a imipramina Este composto age bloqueando a receptação de norepinefrina e da serotonina para dentro de suas respectivas terminações nervosas Consequentemente as ações dos neurotransmissores são prolongadas dentro das sinapses Os agentes terapêuticos relacionados incluem a amitriptilina a amoxapina a desipramina a doxepina a maprotilina e o nortriptilina Os antidepressivos tricíclicos são importantes farmacoterapêuticos por diversas razões Em prmeiro lugar por serem tratamentos benéficos para depressões mportantes Em segundo lugar os antidepressivos tricíclicos são indicados para diversas outras condições incluindo dor nevrálgica cefaleia desordens de pânico desordens alimentares e enurese Em terceiro lugar eles apresentam efeitos colaterais marcantes decorrentes de seus mecanismos de ação Como eles apresentam um amplo espectro de ligação a maioria apresenta atividades antimuscarínicas adicionalmente ao seu perfil de bloqueio de receptação além do potencial de bloquear a reabsorção de norepinefrina no sistema nervoso periférico simpático eles podem desencadear efeitos autonômicos indesejáveis De fato os efeitos colaterais representam o maior obstáculo à complacência do paciente Os potenciais efeitos colaterais incluem entre os mais severos Sedação sonolência efeitos aditivos com outras drogas sedativas Simpaticomiméticos tremor insônia Antimuscarínicos visão turva constipação boca seca retenção urinária confusão piora do glaucoma Cardiovasculares hipotensão ortostática arritmias Psiquiátricos agravamento da psicose síndrome de abstinência Neurológicos confusões Metabólicoendócrino ganho de peso distúrbios sexuais Além disso apresentam fortes interações com diversos outros agentes farmacoterapêuticos Como bloqueiam a receptação de neurotransmissores agem sinergicamente com agentes noradrenérgicos e seratoninérgicos e com moduladores da amina biogênica Além disso há efeitos adicionais adversos com outros fármacos com propriedades farmacológicas similares por exemplo sedação bloqueio da atividade cardíaca A despeito dessas questões os fármacos permanecem eficazes Apesar dos antidepressivos apresentarem uma eficácia terapêutica similar eles apresentam características farmacológicas diferentes que lhes conferem um valor único para cada paciente individual Outro antidepressivo comumente utilizado cujo mecanismo se assemelha ao dos tricíclicos mas cuja estrutura química é totalmente distinta é a trazodona Além de inibir a receptação de norepinefrina e de serotonina a trazodona também atua como antagonista nos receptores de histamina Esta propriedade gera sedação e é útil no tratamento da depressão com componente de ansiedade Um possível efeito colateral da trazodona é o priapismo ereção dolorosa e persistente no pênis 64 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina ISRSs Fluoxetina citalopram escitalopram venlafaxina sertralina fluvoxamina paroxetina e duloxetina Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos que bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina os ISRSs bloqueiam a receptação de serotonina com praticamente nenhuma atividade voltada para a norepinefrina e a dopamina Assim eles apresentam poucos efeitos colaterais e um índice terapêutico favorável Os compostos relacionados nessa família de inibidores seletivos da receptação de serotonina são a fluoxetina citalopram o escitalopram a venlafaxina a sertralina a fluvoxamina e a paroxetina Todos eles apresentam as características favoráveis da fluoxetina com perfis farmacocinéticos variáveis Uma característica sem explicação dos antidepressivos é o fato de precisarem de 2 a 3 semanas para que se alcance o tratamento efetivo da depressão Enquanto as razões para tal permanecerem obscuras elas certamente envolvem uma adaptação ou um remodelamento da atividade neuronal Os ISRSs não são mais eficazes que os antidepressivos tricíclicos entretanto os ISRSs em geral são mais seguros e apresentam menos efeitos colaterais Todavia é importante reduzir os ISRSs lentamente para evitar uma crise de abstinência que possa piorar a depressão ou facilitar o aparecimento de mania Os sintomas de abstinência podem ocorrer mais facilmente após a rápida descontinuação de ISRSs de ação curta e frequentemente se assemelha à influenza Inibidores da Monoamina Oxidase IMAOs Fenelzina e Tranilcipromina O primeiro mecanismo de degradação intracelular das catecolaminas dopamina norepinefrina e epinefrina e da serotonina é obtido através da atividade da monoamina oxidase principalmente da isoforma MAOA no caso da norepinefrina e da serotonina no SNC A inibição irreversível MAOA pela fenelzina gera um aumento de concentrações intracelulares principalmente de norepinefrina e serotonina Isto pode então vazar da terminação nervosa e aumentar as concentrações sinápticas do neurotransmissor Estes fármacos não são terapias de primeira linha porque a MAOA também é necessária para inativar outros componentes principalmente a tiramina A tiramina é encontrada em queijos vinhos tintos abacates chocolate e diversos outros alimentos A ingestão desses alimentos gera um aumento dramático da tiramina que é metabolizada e transformada em uma molécula parecida com a norepinefrina e indiretamente gera sintomas simpaticomiméticos Devido ao risco de crise hipertensiva induzida pela tiramina diversos alimentos são contraindicados aos pacientes que estiverem fazendo uso dos IMAOs uma vez que qualquer fármaco que estimule a atividade de norepinefrina da dopamina ou da serotonina pode causar uma crise hipertensiva ou crise de abstinência 65 52 Antipsicóticos Ansiolíticos e Hipnóticos Agentes Ansiolíticos e Sedativos Hipnóticos Moduladores de Receptores do GABA A maioria dos agentes ansiolíticos e sedativohipnóticos é composta por barbituratos e benzodiazepínicos ambos moduladores do receptor GABA O termo sedação referese ao efeito calmante que reduz a excitabilidade e modera a hiperexcitabilidade O termo hipnose em termos farmacológicos referese à sonolência e à manutenção do sono As desordens de ansiedade põem uma grande família de problemas clínicos que antigamente eram denominadas psiconeuroses Elas incluem diversas fobias transtornos de ansiedade social transtorno de ansiedade generalizada transtorno obsessivocompulsivo e transtorno do stress póstraumático Assim como os agentes que ativam ou potencializam o GABA o neurotransmissor inibitório mais comum no cérebro são eficazes em aplacar a superatividade da epilepsia eles também são eficazes como ansiolíticos ou sedativohipnóticos Os barbituratos e os benzodiazepínicos são úteis no tratamento de ataques de pânico e ansiedade generalizada de fobias diversas da insônia e conforme discutido anteriormente da epilepsia e da espasticidade Além disso são utilizados adicionalmente para anestesia geral Benzodiazepínicos Diazepam Alprazolam Clonazepam Lorazepam Temazepam Triazolam e Flumazenil O receptor GABA A é um canal pentamérico de cloreto ligante conforme mostra figura abaixo Figura 1 Receptor canal iônico Gabaérgico GABAA Canal Iônico Gabaérgico GABAA CLORETO GABA Barbitúricos Neuroesteróides Benzodiazepínicos Etanol 66 O benzodiazepínico protótipo de ansiólise é o diazepam que age ligandose aos receptores GABAA para aumentar a atividade GABA em outras palavras age como um moduador alostérico do receptor do GABA Para ser mais preciso as benzodiazepinas aumentam a frequência da abertura dos canais de cloreto Os ansiolíticos benzodiazepínicos clinicamente úteis incluem o alprazolam o clonazepam e o lorazepam Os benzodiazepínicos podem ser utilizados principalmente pelos seus efeitos hipnóticos para induzir o sono de pacientes com insônia Os exemplos incluem o temazepam e o triazolam Os benzodiazepínicos diferenciamse em termos farmacocinéticos principalmente quanto a seu início de ação e sua duração de ação O diazepam age muito rapidamente e tem uma meiavida longa Esta ação prolongada pode causar ressaca Os benzodiazepínicos são classificados como substâncias controladas pelo DEA devido ao seu potencial de abuso Os benzodiazepínicos não podem ser descontinuados abruptamente de outro modo aparecerão sintomas de abstinência Após a utilização de longo prazo de benzodiazepínicos é recomendável trocar pelo diazepam um benzodiazepínico com meiavida longa Os efeitos adversos associados aos benzodiazepínicos estão principalmente relacionados com a depressão do SNC sonolência vertigem falta de coordenação apesar da depressão respiratória também ser uma preocupação se estiver sendo utilizados outros antidepressivos do SNC simultaneamente Em caso de overdose de benzodiazepínicos podese administrar o flumazenil um antagonista do receptor GABAA Em comparação aos barbituratos os benzodiazepínicos têm um melhor perfil de segurança com a depressão do SNC atingindo um platô antes de se chegar a um estado comatoso Moduladores GABAA não benzodiazepínicos Zolpidem Zaleplon e Eszopiclone Diversos compostos não benzodiazepínicos também interagem com receptores GABAA mas não estão associados com a tolerância Estes fármacos incluem o zolpidem o zaleplom e o eszopliclone O zaleplom é reconhecido pelo seu rápido início de ação e suas ações terminam em 4 horas Esta ação curta torna o zaleplon ideal para pacientes que acoram no meio da noite e não conseguem voltar a dormir porque como o paciente precisará acordar em menos de 4 horas depois ele não experimentará efeitos de ressaca Barbituratos Fenobarbital e Secobarbital Enquanto os benzodiazepínicos agem aumentando a ação do GABA aumentando a frequência de abertura dos canais de cloreto os barbituratos também se ligam ao receptor GABAA em um sítio distinto e aumentam a atividade GABA facilitando a duração de tempo que o canal de cloreto permanece aberto O fenobarbital e o secobarbital são barbituratos prototípicos Devido a sua susceptibilidade de abuso e ao seu potencial de overdose os barbutiratos não são tão largamente prescritos quanto os benzodiazepínicos Eles fornecem uma ferramenta válida no tratamento das desordens convulsivas 67 53 Anticonvulsivantes Fisiopatologia da Epilepsia A epilepsia é uma desordem do córtex cerebral caracterizada por convulsões intermitentes imprevisíveis e repetidas A convulsão é um disparo neuronal coordenado e incontrolável Na realidade a convulsão é a manifestação física da atividade elétrica anormal no cérebro Esta atividade pode manifestarse de diversas formas mas a maior parte do público leigo costuma fazer referências aos espasmos tônicosclônicos das convulsões do tipo grande mal Curiosamente certos medicamentos podem contribuir para as convulsões por reduzirem o limiar convulsivo incluindo antipsicóticos antidepressivos analgésicos alguns antibióticos e preparações intestinais que alterem o balanço eletrolítico Tratamentos das Desordens Convulsivas Carbamazepina lamotrigina oxcarbazepina fenitoína topiramato ácido valproico zonisamida etosuximida fenobarbital diazepam clonazepam tiagabina gabapentina pregabalina levetiracetam e vigabatrina A epilepsia pode ser tratada através de quatro abordagens gerais que inibem os disparos neuronais A dificuldade é controlar os impulsos desregulados sem gerar os tipos de inibição produzidos pela anestesia As abordagens terapêuticas comuns incluem 1 o bloqueio dos canais de Na 2 o bloqueio dos canais de Ca 3 antagonizar os receptores de glutamamto excitatórios e 4 aumentar a atividade GABA Entretanto os mecanismos de ação precisos variam entre um fármaco e outro A maioria dos fármacos antiepiléticos de primeira linha agem deprimindo a função dos canais Particularmente a fenitoína o topiramato a lamotrigina a oxcarbamazepina a fenitoína a carbamazepina o ácido valproico e a zonisamida trabalham desacelerando a reversão da inativação do canal de sódio após a despolarização Isto efetivamente hiperpolariza as células e deprime sua atividade A carbamazepina apresenta algumas propriedades farmacocinéticas únicas notáveis dada a sua larga utilização Os alimentos aumentam sua biodisponibilidade e a absorção é variável Além disso ela não é apenas rapidamente metabolizada pela enzima P450 hepática formando um metabólito ativo a oxcarbazepina como também autoinduz P450 hepática ou seja induz sua própria metabolização As interações medicamentosas são frequentes e os efeitos colaterais numerosos A fenitoína apesar do mecanismo de ação similar apresenta características únicas A dissolução é o primeiro passo limitante e sua absorção varia de acordo com o fabricante e a formulação Por ser metabolizada por cinética de ordem zero assim como o álcool uma quantidade constante de droga é metabolizada em determinado espaço de tempo o seu metabolismo é variável e o conceito de meiavida não pode ser aplicado Quando a dose de fenitoína aumenta o tempo para eliminação do fármaco também aumenta proporcionalmente Os efeitos colaterais previsíveis dependentes da dose incluem nistagmo ataxia e alteração do estado mental Os efeitos colaterais idiossincrásicos incluem sonolência letrgia acne e neuropatias periféricas Um efeito colateral significativo é a hiperplasia gengival um aumento do tecido gengival As interações medicamentosas também são comuns A lamotrigina antagoniza a atividade neurotransmissora excitatória do glutamamto bloqueando os 68 canais de sódio Isto reduz o tônus excitatório no SNC A maior desvantagem da lamotrigina é um exantema potencialmente letal O topiramamto e o valproato não apenas bloqueiam os canais de sódio como também facilitam a atividade do GABA Em doses altas o topiramato pode gerar efeitos colaterais no SNC ataxia confusão e produzir litíase renal requer hidratação adequada além de miopia e glaucoma O valproato é confuso por apresentar diversos locais de ação é considerado um inibidor do GABA transaminase aumentando o Tônus GABAérgico um bloqueador de canais de sódio assim como um potente inibidor de canais de cálcio Farmacologicamente o valproato é importante porque inibe as enzimas P450 hepáticas Isto pode gerar interações medicamentosas potencialmente severas A ele também são atribuídos efeitos gastrointestinais e do SNC A etosuximida a zonisamida e em menor extensão o ácido valproico bloqueiam os canais de Ca correntes T no tálamo Acreditase que a atividade talâmica contribui substancialmente para as convulsões do tipo ausência Note que a dupla atividade do ácido valproico canais de Na e Ca pode explicar seu amplo espectro de atividade A etosuximida é um fármaco de primeira escolha para convulsões do tipo ausência A zonisamida pode causar exantemas importantes litíase renal e hipertermia Ela também é cotraindicada em pacientes com sensibilidade conhecida a sulfas Os fármacos que estimulam a atividade do GABA tendem a suprimir a atividade convulsiva Os agentes prototípicos são os barbituratos fenobarbital e as benzodiazepinas diazepam clonazepam que aumentam a atividade do receptor GABA são ativadores alostéricos do receptor GABA Estas atividades aumentam a condutância do cloro e hiperpolarizam os neurônios Além disso agentes mais recentes como a gabapentina e a tiagabina agem aumentando a atividade do GABA A gabapentina é bem tolerada com poucas interações medicamentosas e também é usada para muitas indicações aprovadas e não relacionadas para tratar dores nevrálgicas como estabilidade de humor para prevenção de enxaqueca e dos surtos de calor na menopausa Um análofo estrutural da gabapentina a pregabalina foi recentemente aprovada para tratamento de convulsões parciais e dores neuropáticas A tiagabina inibe o reuptake do GABA consequentemente aumentando a atividade sináptica inibitória Assim como a gabapentina a tiagabina é bem tolerada ao contrário da gabapentina é sensível a fármacos que induzem as enzimas P450 assim como ao deslocamento por fármacos que são altamente ligados às proteínas Um alvo terapêutico adicional é a GABA transaminase a enzima responsável pela destruiçãodo GABA Esta enzima é inibida tanto pelo ácido valproico como pela vigabatrina Consequentemente os níveis de neurotransmissor inibitório GABA aumentam Um novo fármaco o levetiracetam apresenta um mecanismo de ação fundamentalmente diferente de qualquer outro fármaco antiepilético Este fármaco não modula nenhum sistema inibitório GABAérgico ou excitatório canal de sódio glutamato conhecido Apesar de seu mecanismo de ação ainda desconhecido ele se liga em uma nova proteína présináptica que possivelmente está envolvida no transporte de vesícula 69 Considerações Finais O antidepressivo corretamente prescrito pelo médico produz em geral um importante alívio da maioria dos sintomas depressivos como a tristeza a angústia a lentificação a diminuição da energia a falta de concentração o desinteresse as alterações do sono e do apetite e as ideias negativas de culpa de autodesvalorização e de suicídio Além disso a importância das outras classes dos ansiolíticos e anticonvulsivantes está em proporcionarem uma qualidade de vida melhor trazendo sentimento de aceitação da vida e evitando que as crises epiléticas cheguem ao cérebro diminuindo as transmissões nervosas Antidepressivos são medicamentos que atuam no aumento da disponibilidade de um ou mais neurotransmissores nas sinapses Essa ação permite uma melhora no quadro geral do paciente e possibilita por exemplo restabelecer o humor função esta que levou à adoção do termo antidepressivo A melhora do humor é consequência de um funcionamento adequado dos nossos neurotransmissores Já os antipsicóticos tratam das alterações de pensamento comportamento presença de alucinações e delírios São inibidores competitivos de muitos receptores mas seus efeitos refletem o bloqueio competitivo da dopamina Ansiolítico é uma droga sintética utilizada para diminuir a ansiedade e a tensão Atinge áreas do cérebro que controlam a ansiedade É um medicamento sedativo conhecido também como tranquilizante que possui o efeito de diminuir ou extinguir a ansiedade sem prejudicar excessivamente as funções psíquicas e motoras São utilizados no tratamento de insônia e para reprimir crises convulsivas Recebem o nome de drogas hipnóticas por induzir o sono Os ansiolíticos mais comuns são as substâncias chamadas benzodiazepínicos Na década de 1980 o desenvolvimento dos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina ISRS merece destaque tanto pela difusão do seu uso por médicos não psiquiatras quanto pela ampliação do uso para outros diagnósticos além dos quadros caracterizados por sintomas depressivos Horwitz Wakefield 2007 Turnquist 2002 Dagognet Pignarre 2005 Pignarre 2001 Os antidepressivos tricíclicos agem bloqueando a receptação de norepinefrina e da serotonina ver a página 60 70 Os IMAOs inibem a desaminação oxidativa das 3 classes de aminas biogênicas noradrenalina dopamina e 5HT e de outras feniletilaminas Seu valor primário está no tratamento da depressão refratária ou atípica quando ISRS antidepressivos tricíclicos e algumas vezes ECT são ineficazes Vide página 63 O que é receptor GABA Acesse o site e investigue httpswwwnewsmedicalnethealthWhatisGABA Portugueseaspx2 Farmacocinética e Farmacodinâmica dos benzodiazepínicos Acesse httpswwwyoutubecomwatchvojIQvFlVy8 ENADE 2015 O acidente vascular cerebral AVC pode ser tratado porém o tratamento depende do tipo do AVC que acomete o indivíduo O AVC isquêmico AVCi corresponde a 80 dos casos sendo caracterizado pela interrupção do fluxo sanguíneo para o cérebro por um coágulo trombo o que leva a uma região de neurônios mortos e a outra em que há interrupção da atividade elétrica sem que haja morte neuronal O AVC pode acarretar graves consequências físicas e sociais inclusive prejuízos motores comprometimento da fala distúrbios psiquiátricos problemas sexuais complicações emocionais além de dificuldades familiares e laborativas Com base nas informações apresentadas e considerando uma situação na qual um psicólogo receba um paciente com quadro de AVC que esteja fazendo uso de Benzodiazepínico BDZ avalie as afirmações a seguir I Os BDZ são substâncias com propriedades ansiolíticas hipnóticas anticonvulsivantes miorrelaxantes também utilizadas como préanestésicos 71 II O AVC é um processo degenerativo razão pela qual não cabe ao profissional de saúde realizar intervenção para a melhoria do quadro cognitivo III O profissional de saúde deve ao avaliar o paciente atentar para a possibilidade de comprometimento cognitivo e comportamental em razão do uso de BDZ É correto o que se afirma em A I apenas B II apenas C I e III apenas D II e III apenas E I II e III Resposta alternativa C A alternativa II está totalmente incorreta já que é obrigação do profissional de saúde auxilar o paciente em tirar o melhor proveito do medicamento com a menor quantidade de efeitos adversos Questão Objetiva Os fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS configuram a classe de antidepressivos mais comumente prescrita na atualidade A respeito da farmacologia dessa classe assinale a alternativa correta A A administração de linezolida um antimicrobiano capaz de inibir a monoaminooxidase pode causar a síndrome serotoninérgica em usuários de ISRS B A inibição da recaptação de serotonina ocorre seletivamente em transportadores neuronais pós sinápticos C O efeito anorexígeno existente com o uso desses antidepressivos decorre da inibição seletiva da recaptação de serotonina especificamente no hipocampo D A serotonina acumulada em decorrência da inibição da recaptação promove maior estimulação de receptores póssinápticos corrigindo os sintomas de depressão sem que haja readaptação neuronal E Os fármacos ISRS não afetam a agregação plaquetária Questão Discursiva Qual o mecanismo de ação do antidepressivo tricíclico A tristeza perdida de Allan V Hortiz e Jerome C Wakefield aborda o tema da depressão que se transformou no distúrbio mais tratado por psiquiatras Ao mesmo tempo o consumo de antidepressivos aumentou significativamente Neste livro Horvitz e Wakefield criticam tal postura mostrando que a tristeza comum a todo ser humano vem sendo tratada como doença e expondo as implicações dessa prática para a saúde 72 Ansiólise significa estado de tranquilidade induzida por medicamentos Questão Objetiva Alternativa A Questão Discursiva Resposta são potentes inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina mas produzem pouca inibição da recaptação da dopamina exceto a amoxapina que inibe a recaptação da dopamina Bibliografia Básica FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 SCHATZBERG A F NEMEROFF C B Manual de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Artmed 1989 SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 Bibliografia Complementar MERCADANTE MT SCAHILL L Psicofarmacologia da criança um guia para crianças pais e profissionais São Paulo Memnon Edições Científicas 2005 RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 DE ALMEIDA R N Psicofarmacologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 GOLAN D E et al Princípios de Farmacologia A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia 2 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan p 131 145 2009 73 UNIDADE III CAPÍTULO 6 ANESTÉSICOS No término deste capítulo você deverá saber Compreender o mecanismo de ação dos anestésicos Conhecer a toxicologia social Compreender os efeitos e mecanismo de ação das principais drogas de abuso Medicamentos biológicos Introdução Os anestésicos locais são um grupo de fármacos utilizados para induzir a anestesia em nível local sem produzir inconsciência Baseiase na infiltração de anestésicos locais nas proximidades da área a ser operada usualmente empregada em cirurgias de superfície de pequeno ou médio porte Os anestésicos gerais têm como objetivo gerar uma depressão do total do SNC sem a manutenção da consciência Drogas de abuso é qualquer substância que modifica aumenta inibe ou reforça as funções fisiológicas psicológicas ou imunológicas do organismo de maneira transitória ou permanente Por isso a importância da toxicologia social de estudar seus efeitos e evitar sua dependência Já os medicamentos biológicos são uma classe diversa e heterogênea de produtos Existem hormônios fatores de crescimento e de diferenciação celular enzimas capazes de dissolver coágulos anticoagulantes para prevenir a sua formação e os modernos anticorpos monoclonais que vêm revolucionando o tratamento do câncer e doenças autoimunes 61 Anestésicos Mecanismos de ação dos anestésicos Tudo gira em torno das membranas excitáveis Assim como a atividade neuronal a dor o sistema nervoso autônomo o controle muscular voluntário a reação muscular involuntária espasmos reflexo espinhal e o pensamento dependem da despolarização de membrana todos eles podem ser regulados por fármacos comuns Portanto é natural que ao interferir na biofísica da membrana criemos um estado alterado tanto figurativo quanto literalmente Assim o objetivo da anestesia é diminuir a reatividade da membrana de modo a diminuir a dor ou reduzir a consciência sem diminuir os processos corporais a ponto de o paciente parar de respirar O foco central da anestesia geral é criar um estado cirúrgico reversível caracterizado pela perda da consciência e da sensação da dor ou de respostas involuntárias Na prática isto pode ser obtido por duas maneiras gerais através de agentes de inalação gases anestésicos e agentes intravenosos predominantemente moduladores de GABA Os mecanismos de ação dos anestésicos gerais sempre geraram controvérsias desde a primeira demonstração pública de anestesia através do éter em 1846 Até recentemente acreditavase que estes agentes modulavam não especificamente a fluidez da membrana estabilizando a sua atividade e inibindo os potenciais 74 de ação Naturalmente a biologia molecular e as vias de transmissão de sinais nos fornecem sinais mais satisfatórios e fisiológicos Existem evidências crescentes de que independentemente do mecanismo de ação os anestésicos atuam modulando canais iônicos dependentes de ligantes seja através da ativação de canais GABA hiperpolarizando as células seja bloqueando receptores excitatórios como os receptores de NMDA para glutamamto Anestésicos de Inalação Halotano desflurano sevolflurano e isoflurano Os anestésicos inalatórios são representados pelos hidrocarbonetos halogenados prototípicos halotano desflurano sevolflurano e isoflurano A utilização de anestésicos gerais baseiase em dois importantes conceitos a concentração alveolar mínima CAM e o coeficiente de partição sanguegás A CAM é a concentração de agentes anestésicos que torna 50 dos pacientes imóveis durante a cirurgia Ele é medido como o percentual do agente no ar inspirado A CAM é uma medida direta do potencial de um fármaco Portanto trata se do valor levado em conta na determinação da dose de administração A CAM é influenciada pela idade e estado fisiológico do paciente e pela presença de outros agentes farmacológicos Na realidade apesar do óxido nitroso gerar efeitos anestésicos fracos é amplamente utilizado adicionalmente devido ao seu efeito gasoso secundário de reforçar os agentes anestésicos coadministrados O coeficiente de partição sanguegás é uma função da solubilidade do agente no sangue e uma medida do quão rápido o anestésico de inalação ficará equilibrado entre os pulmões e o sangue e finalmente em seu alvo no cérebro Deste modo um agente com coeficiente sanguegás baixo por exemplo o desflurano irá se equilibrar rapidamente por preferir estar na fase gasosa O coeficiente sanguegás é inversamente proporcional ao índice de indução anestésica e da recuperação da anestesia Em outras palavras quanto mais baixo o coeficiente sanguegás mais rápida a indução e mais rápida a recuperação Lembrese de que existem outros coeficientes participativos importantes como a fração sanguegordura que determinam o efeito de longo prazo de um agente volume de distribuição Similarmente a taxa de metabolização é um fator importante Todos os anestésicos gerais inalatórios reduzem a pressão arterial deprimem as respostas ventilatórias ao CO2 aumentam a pressão intracraniana e relaxam a musculatura esquelética O óxido nitroso é um agente anestésico fraco Para induzir uma anestesia geral como agente único seriam necessárias concentrações altas essencialmente maior que 100 de óxido nitroso possível apenas sob condições hiperbáricas É frequentemente utilizado em consultórios odontológicos por permitir uma analgesia e sedação em concentrações que podem ser obtidas sob pressão atmosférica normal Anestésicos Intravenosos Tiopental metohexital propofol e ketamina Os anestésicos parenterais destacamse pela sua administração intravenosa e ação rápida Além disso em praticamente todos os casos seu mecanismo de ação é mais precisamente caracterizado pelo fato de terem locais de ligação conhecidos nos canais iônicos dependentes de ligantes A classe 75 predominante é composta pelos barbituratos tiopental e metohexital Estes agentes trabalham aumentando a atividade dos canais de cloreto estimulados pelo GABA Estes canais de cloreto canal de cloro dependente de GABA se abrem causando influxo de cloreto que inibe o disparo neuronal Apesar de ainda não se conhecer o exato mecanismo de ação do propofol acreditase que este agente também atua através dos receptores GABA O propofol exibe um rápido início de ação e um tempo de recuperação com menor efeito de ressaca que os barbituratos Esta propriedade é útil em cirurgias ambulatoriais por permitir que o paciente receba alta rapidamente Outra vantagem do propofol é sua propriedade antiemética que faz dele uma boa escolha para pacientes com risco de náusea e vômitos pósoperatórios A emulsão do propofol contém fosfolipídeos de ovo e é contraindicada para pacientes com hipersensibilidade conhecida Esta emulsão branca é coloquialmente conhecida por leite de amnésia O tiopental e o propofol são os dois anestésicos intravenosos mais comumente utilizados Assim com o propofol o etomidato também exibe um rápido início de ação e uma curta duração entretanto ele aumenta a pressão arterial o que o torna indicado aos pacientes com risco de hipotensão Ao contrário dos agentes parenterais que estimulam os receptores GABA a ketamina é um anestésico dissociativo que se une ao local de ligação para o PCP no receptor glutamamto Nmetildaspartato NMDA A ketamina bloqueia antagoniza este receptor excitatório de canal iônico Na realidade a ketamina é uma versão da fenciclidina e pode desencadear delírios e alucinações e sonhos vividos durante a recuperação Ela também apresenta um forte efeito amnésico A ketamina causa menos depressão respiratória que outros anestésicos gerais e estimula a frequência cardíaca a pressão sanguínea e o débito cardíaco através de ações simpaticomiméticas Estas propriedades são indicadas para pacientes com risco de hipotensão mas não para o paciente com risco de infarto do miocárdio A ketamina também é vantajosa graças as suas propriedades analgésicas inerentes A ketamina é significativamente susceptível ao abuso e por vezes é consumida em festas rave Graças aos efeitos anestésicos e analgésicos da ketamina ela é frequentemente utilizada em cães gatos coelhos e outros animais de pequeno porte Anestésicos Locais Lidocaína bupivacaína cocaína benzocaína A anestesia local é realizada através da utilização de agentes como a lidocaína a bupivacaína e a cocaína diretamente no local de ação Eles agem através de interações diretas com os canais de Na dependentes de voltagem responsáveis pelo potencial de ação Na realidade uma de suas principais características é que eles são compostos prontamente ionizáveis bases fracas que atravessam as membranas celulares no estado não ionizável tornandose protonados e presas dentro das células e interagindo com um componenete intracelular dos canais de sódio Portanto os anestésicos locais bloqueiam reversivelmente os potenciais de ação responsáveis pela condução nervosa Enquanto a lidocaína e a bupivacaína são os dois agentes mais usados clinicamente existem diversos outros anestésicos locais com características únicas A cocaína continua sendo uma droga comumente utilizada na cirurgia nasal devido aos seus efeitos anestésicos e vasoconstritores A benzocaína é um anestésico local prototípico de venda livre utilizado nas mais diversas aplicações como por exemplo prurido anal causado por hemorroidas ou dor oral dor de dente ou dentição 76 62 Drogas de abuso psicoestimulantes álcool e alucinógenos Drogas de abuso como falsos mensageiros As drogas de abuso pex o álcool a nicotina a heroína os canabinoides e a cocaína são geralmente produtos naturais que agem como falsos mensageiros nos sistemas de receptores endógenos Elas basicamente se ligam aos sistemas de receptores e imitam os neurotransmissores naturais contudo em geral com uma potência bem maior Álcool O etanol álcool etílico exerce muitos de seus efeitos sobre o receptor do GABAA Não é uma simples droga como os benzodiazepínicos por causa dos outros efeitos comportamentais Em doses baixas o etanol gera desinibição social sentimentos de prazer e até mesmo euforia Entretanto em doses mais altas ele interfere no controle motor e causa disforia sedação vômitos coma e até mesmo o óbito através da depressão respiratória O que reforça a natureza da droga e talvez estabeleça sua suscetibilidade de abuso é a ativação da via dopaminérgica mesolímbica Assim como os opiáceos o uso contínuo do etanol gera tolerância comportamental e fisiológica e dependência física Consequentemente a suspensão da dependência severa do álcool gera fortes efeitos fisiológicos incluindo convulsões Estes efeitos agudos da suspensão são tratados com benzodiazepínicos como o diazepam De fato existe uma tolerância cruzada entre o etanol e os benzodiazepínicos Isto significa que para determinados efeitos fisiológicos um irá substituir o outro não por sua estrutura similar mas por interagirem com o mesmo alvo molecular o canal de cloreto estimulado por GABA O uso contínuo de álcool impacta desfavoravelmente praticamente todos os sistemas orgânicos do corpo O abuso do álcool em longo prazo é tratado com outros agentes farmacológicos que produzem efeitos aversivos por interferirem com o metabolismo do etanol disulfiram ou por modularem os sistemas serotoninérgicos opiáceos ou GABAérgicos endógenos ondansetron naltrexona acamprosato Cocaína e Estimulantes Psicomotores A cocaína e os estimulantes psicomotores anfetamina e metanfetamina atuam diretamente através da antagonização da receptação e armazenamento de dopamina no SNC A cocaína bloqueia a receptação de dopamina através do antagonismo das bombas transportadoras de receptação Assim a cocaína aumenta a atividade da dopamina no trato nigroestriatal Ao mesmo tempo a cocaína age diretamente sobre a via dopaminérgica mesolímbica servindo como reforçador comportamental Através de outras vias ela gera euforia Curiosamente segundo a teoria dopaminérgica dos transtornos afetivos as doses altas de cocaína podem gerar comportamento maníaco e psicoses agudas As drogas da família das anfetaminas apresentam mecanismo de ação similares e agem liberando dopamina dos reservatórios intracelulares e revertendo o transportador de dopamina de modo a bombear neurotransmissores para dentro da sinapse O MDMA é importante porque ele possui atividades de 5HT serotonina e também pelo fato de causar efeito alucinógeno Esses compostos além de suscetibilidade a adição têm efeitos adversos significantes e até fatais devido as suas potentes atividades simpaticomiméticas periféricas 77 É preciso saber também que estimulantes como as anfetaminas e o metilfenidato apesar de certamente serem drogas de abuso também são amplamente empregados no tratamento de transtornos comportamentais como o distúrbio de déficit de atenção DDA e a narcolepsia tanto em crianças como em adultos Canabinoides A cannabis é a droga ilícita mais comum nos Estados Unidos O fumo da planta da cannabis volatiliza muitos alcaloides vegetais incluindo o ingrediente ativo Δ9tetrahidrocanabidiol Δ9 THC Este composto interage com alta afinidade em um receptor endógeno de função desconhecida o receptor canabinoide do qual existem formas do sistema nervoso central e periférico Acreditase que o ligante natural destes receptores seja um derivado do ácido araquidônico a anadamina A utilização da cannabis produz uma onda diferente do álcool de estimulantes ou de opiáceos Ela vem acompanhada de distúrbios de função cognitiva de curto prazo da memória do tempo de reação e da percepção especialmente temporal Clinicamente o Δ9 THC é utilizado como droga de prescrição o dronabinol para tratar náuseas e vômitos causados pela quimioterapia e na anorexia com a AIDS 63 Medicamentos biológicos Os medicamentos conhecidos como agentes biológicos ou simplesmente biológicos são moléculas de natureza proteica produzidas com o auxílio da engenharia genética através de técnicas como a do DNA recombinante e o uso de hibridomas que são linhagens celulares desenvolvidas para produzir um anticorpo desejado em grande quantidade São moléculas altamente complexas quase sempre proteínas de alto peso molecular resultantes de processos igualmente complexos que envolvem desde a seleção da molécula viva inicial clonagem microorganismos geneticamente modificados até todo o processo de produção Esse processo de produção difere substancialmente do empregado na produção química convencional São produzidos para o tratamento de doenças crônicas como as hepatites B e C a artrite reumatoide e vários tipos de câncer São três grupos fundamentais proteínas que são muito semelhantes às produzidas pelo nosso organismo como o hormônio de crescimento ou eritropoietina anticorpos monoclonais que são anticorpos semelhantes àqueles produzidos no corpo Proteínas de fusão são baseadas em receptores naturais do corpo como por exemplo o receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR usado no tratamento de várias formas de câncer Exemplos de medicamentos biológicos Vacinas Soros Hemoderivados Insulinas Medicamentos biológicos Anticorpos Monoclonais e AntiTNFs Como se desenvolve um Medicamento Biológico Modificar geneticamente uma célula ou microorganismo 78 Cultivo de réplicas Colheita da proteína Purificação Obtenção do componente ativo O que é Registrado no Brasil como Medicamento Biológico Vacinas Soros Hiperimunes Hemoderivados Biomedicamentos derivados de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal procedimentos biotecnológicos Anticorpos monoclonais Medicamentos contendo microorganismos vivos atenuados ou mortos Probióticos Alérgenos Farmacovigilância Além dos efeitos colaterais previstos podem ocorrer efeitos colaterais raros e imprevisíveis momento em que através de formulário próprio da ANVISA os dados são registrados e encaminhados para a farmacovigilância Biossimilares Não são idênticos aos Biológicos de referência Mesmo não sendo idênticos aos originais estes medicamentos devem propiciar Grau de pureza estabilidade mecanismo de ação potência terapêutica bioequivalência e biodisponibilidade similares aos do produto de referência 79 Segurança de um Biossimilar Para ser considerado seguro um medicamento biosimilar deve apresentar semelhanças ao biológico de referência quanto a sua bioequivalência farmacocinética farmacodinâmica biodisponibilidade e imunogenicidade Estudos Clínicos Produtos Similares não têm as mesmas propriedades dos produtos originais Como são produzidos em condições diferentes serão por definição similares Como não são exatamente iguais é necessária a realização de estudos clínicos para que sejam comprovadas com segurança todas suas propriedades de bioequivalência farmacocinética farmacodinâmica biodisponibilidade e imunogenicidade Farmacovigilância dos Biossimilares Os efeitos adversos de um medicamento são estudados durante e após os estudos clínicos por isso quando um medicamento é liberado para uso estão previstos o aparecimento de efeitos colaterais em alguns pacientes A farmacovigilância fornece informações sobre os efeitos adversos não previsíveis ou menos comuns Farmacovigilância dos Biossimilares Considerando que medicamentos biossimilares são similares aos biológicos de referência compreendese que os efeitos colaterais também serão similares O que se desconhece é se esses efeitos colaterais similares serão melhores ou piores Por isso é de grande importância a realização de estudos clínicos dos medicamentos biossimilares Considerações Finais Através da compreensão da farmacologia dos anestésicos locais podese estimar a potência velocidade de início de ação duração e segurança das drogas em cada cenário clínico tornando o uso da anestesia local seguro e efetivo A toxicologia analisa os efeitos das diversas substâncias químicas sobre os organismos vivos seja humano animal ou ambiente observando seus danos e benefícios em curto e longo prazo O seu objetivo principal é evitar que efeitos nocivos das sustâncias que utilizamos possam afetar a nossa saúde ou o meio ambiente A dependência de drogas é causada por uma adaptação homeostática à presença da droga A dependência pode levar à adicção que é definida como um padrão maladaptativo de uso da droga associado à fissura induzida pelo contexto sobretudo em situações de estresse que causa comprometimento ou sofrimento clinicamente significativo Embora cada droga tenha seu próprio mecanismo de ação molecular e celular muitas drogas de abuso afetam a via de recompensa encefálica Os medicamentos biológicos representam atualmente a maior fonte de inovação da indústria farmacêutica trazendo solução para inúmeras doenças até então não tratadas eficazmente com as terapias tradicionais A biotecnologia é a rota preferencial de pesquisa e desenvolvimento desta indústria A existência desses medicamentos no mercado nacional representa opção à 80 possibilidade de acesso a uma classe terapêutica diversa e heterogênea de produtos declara a ANVISA Anestésico pode ser definido como uma droga que pode bloquear de forma reversível a transmissão do estímulo nervoso no local onde for aplicado sem ocasionar alterações no nível de consciência Existem muitas drogas que além de seu uso clínico habitual exercem atividade anestésica local porém esse tutorial focase nas drogas que são utilizadas especificamente por suas propriedades de anestésico local O termo Toxicologia Social é designado para a área que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade Tratase do estudo das chamadas drogas de abuso lícitas ou não cujo uso sempre voluntário visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância mesmo que por um curto período de tempo As drogas são substâncias químicas naturais ou sintéticas que provocam alterações psíquicas e físicas que levam à dependência Para além disto e apesar das drogas de abuso envolverem ações individuais específicas no cérebro todas têm em comum a ação sobre o sistema límbico sendo que a dopamina desempenha um papel crítico O uso crônico destas drogas produz efeitos graves que podem incluir tolerância sensibilização e dependência para além das consequências físicas psicológicas e sociais Assim é importante compreender as características das drogas efeitos psicológicos e comportamentais e mecanismos pelos quais estes efeitos ocorrem Os medicamentos biológicos são produzidos a partir de segmentos de moléculas de DNA que codificam a síntese de proteínas dentro das células Os cientistas decifraram este código e aprenderam a cortar genes e recombinar pedaços de diferentes fontes e transferir o novo gene para uma célula hospedeira que passa a fabricar uma proteína de interesse De acordo com a página 73 os anestésicos inalatórios desenvolvem suas principais ações farmacológicas no SNC onde inibem a percepção da sensibilidade No entanto exercem também ações secundárias colaterais sobre os outros sistemas do organismo Muitas vezes os efeitos indesejados do uso de anestésicos locais podem aparecer devido à administração inadequada da injeção pelo profissional tais como a quebra da agulha a dor ou sensação de ardor na penetração de injeção hematoma edema danos nos nervos paralisia do nervo facial e interações medicamentosas overdose alergia ou idiossincrasia LUSTIG e ZUSMAN 1999 81 O propofol mencionado na página 73 tratase de um anestésico geral de curta duração com latência de aproximadamente 30 segundos A recuperação da anestesia é habitualmente rápida Indução suave de anestesia Acesse para saber mais sobre a farmacologia dos anestésicos locais httpswwwbjan sbaorgarticle5e498bc70aec5119028b47c7pdfrba44175pdf Para saber mais sobre o problema do abuso álcool acesse httpswwwagrinhocombrsitewp contentuploads20140922Ousoabusopdf ENADE No Brasil em 2015 foi realizado um estudo sobre a utilização de drogas de abuso entre os caminhoneiros Participaram do estudo 993 motoristas de caminhão que coletaram voluntariamente amostras de urina para a realização das análises toxicológicas Os resultados foram positivos para o uso de anfetaminas 54 cocaína 26 e maconha 10 SINAGAWA DM et al Association between travel length and drug use among brazilian truck drivers Traffic Inj Prev v 16 n 1 p 59 2015 adaptado Em relação às análises toxicológicas das drogas de abuso eou seus metabólitos na urina avalie as afirmaçõesa seguir I A concentração salivar de cocaína quando analisada é equivalente à concentração urinária dessa droga II A detecção urinária do metabólito benzoilecgonina é compatível com resultado positivo para cocaína III A metadona é o metabólito primário para indicar o uso recente de estimulantes como as anfetaminas 82 É correto o que se afirma em A I apenas B II apenas C I e III apenas D II e III apenas E I II e III Resposta alternativa B A proposição I que afirma que a concentração salivar de cocaína será equivalente à urinária está incorreta A detecção dessa droga pode ser feita por diversas formas como saliva urina sangue consumo recente e suor Porém as concentrações serão diferentes pois os níveis de absorção do corpo e as técnicas de análise aplicadas diferem para cada caso A proposição II está correta O composto benzoilecgonina está associado ao consumo da droga podendo ser detectado até 48h após o consumo Já a proposição III está incorreta visto que o principal metabólito das anfetaminas é a fenilacetona A metadona é um narcótico opioide que tem efeitos similares à morfina no organismo Questão Objetiva A indústria farmacêutica tem mostrado grande crescimento no setor de medicamentos biológicos tendo esses um papel relevante atualmente na prevenção e tratamento de doenças Considerando que biossimilares são produtos biológicos desenvolvidos pela via da comparabilidade é correto afirmar que A As análises de biossimilares não têm como base apenas estudos de farmacocinética mas são necessários estudos clínicos de eficácia e segurança em pacientes B Pelas qualidades dos biossimilares pedidos de registro para estes medicamentos não precisam ser acompanhados de um plano de farmacovigilância C Os biossimilares em termos de processo de aprovação regulatória são considerados medicamentos genéricos D Para a aprovação na Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA de um biossimilar são suficientes testes de biodisponibilidade em que são analisadas concentrações do medicamento no sangue de voluntários sadios E Por exigência legal os biossimilares não podem ter variações entre as moléculas da substância ativa Questão Discursiva Como deve estar a pressão dos anestésicos inalatórios 83 Princípios de Farmacologia A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia de GOLAN D E et al foi cuidadosamente elaborada com o objetivo de ajudar o leitor a compreender e reter o conteúdo estudado evitando que apenas decore as informações Além disso leva os estudantes para além da doença em direção aos sistemas fisiológicos bioquímicos e fisiopatológicos bem como a ativação ou inibição desses sistemas pelos fármacos os quais interagem com alvos moleculares e celulares A abordagem diferenciada da obra assegura o entendimento dos mecanismos de ação dos fármacos no corpo e em última instância no tratamento do paciente É ideal portanto para os cursos de introdução à farmacologia que enfatizam o pensamento crítico a compreensão molecular a integração baseada em sistemas e a preparação clínica Questão Objetiva Alternativa A Questão Discursiva Resposta A pressão do SNC deve estar igual ao dos alvéolos Biodisponibilidade e Bioequivalência Biodisponibilidade significa a quantidade de fármaco e a velocidade com a qual este atinge a corrente circulatória Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando possuem a mesma biodisponibilidade ou seja não apresentam diferenças significativas na quantidade absorvida do fármaco ou na velocidade de absorção quando administrado em dose equivalente sob as mesmas condições experimentais FREITAS E Psicofarmacologia aplicada à clínica São Paulo EPUB 2000 SCHATZBERG A F NEMEROFF C B Manual de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Artmed 1989 SCHATZBERG A F et al Fundamentos de psicofarmacologia clínica Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2002 84 Bibliografia Complementar MERCADANTE MT SCAHILL L Psicofarmacologia da criança um guia para crianças pais e profissionais São Paulo Memnon Edições Científicas 2005 RANG HD DALE M M Farmacologia 5 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 DE ALMEIDA R N Psicofarmacologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 GOLAN D E et al Princípios de Farmacologia A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia 2ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan p 131 145 2009