Apoptose e Necrose

Conceitos Gerais\n- A homeostase de um organismo multicelular ocorre através da sua: Proliferação; Diferenciação; Morte celular.\n\nCélula Normal (homeostase)\n\nLesão Reversível\n\nLesão Irreversível\n- O dano induzido excede a capacidade de adaptação da célula, resultando em alterações bioquímicas e celulares que culminam na morte celular.\n- O tipo de morte desencadeada depende do tipo, intensidade e duração do estímulo.\n- A função celular vai caindo: alterações bioquímicas, mudanças ultraestruturais e mudanças na microscopia óptica.\n- Em caso de doença, ocorre a perda da capacidade adaptativa celular.\n\nLesão Irreversível\n\n- Hipóxia: diminuição do fornecimento de oxigênio. Por isquemia: perda do fornecimento de sangue. Por oxigenação inadequada: insuficiência cardiorrespiratória.\nOcorre necrose.\n\n2) Agentes físicos: Trauma, Calor, Frio: diminuição na vascularização, Radiação; Choque elétrico. Ocorre necrose.\n\n3) Agentes químicos: Fármacos, Toxinas; Poluentes do ambiente Estímulos sociais: álcool ou narcóticos (ex: cigarro). Ocorre necrose/apoptose.\n\n4) Agentes infecciosos: Vírus apoptose; Bactéria necrose, Fungos e parasitas.\n\n5) Reações imunológicas: Incluindo doenças autoimunes. Ocorre apoptose/necrose.\n\n6) Desequilíbrios nutricionais: Falta de nutrientes para célula. Ocorre apoptose/necrose. Mecanismos Gerais de Lesão Muscular\n1) Hipóxia, isquemia: Diminuição gradual de ATP, pois é dependente de oxigênio. As bombas dependentes de ATP param. Os íons se acumulam dentro da célula (cálcio, sódio e potássio). As funções dependentes de energia diminuem. Ocorre na mitocôndria. Lesão celular. Necrose.\n\n2) Múltiplos estímulos nocivos: Aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS). Aumento de íons estáveis. Dano aos lipídios, proteínas e ácidos nucleicos. Lesão celular. Necrose.\n\n3) Mutacões, estresses celulares e infecções: Acúmulo de proteínas dobradas anormalmente. Falha no dobramento proteico. Ocorre no RE. Ex: Amiloidosis.\n\n4) Radiação, outros insultos: Dano ao DNA. Ocorre no núcleo. Apoptose.\n\n5) Infecções, distúrbios imunes: Inflamação. Formação de moléculas tóxicas. Necrose ou apoptose.\n\nIrreversibilidade de uma lesão\n- Diminuição muito significativa da função celular que ela não consiga se adaptar.\n- Irreversibilidade necrose.\n\n- Diminuição de ATP: Diminuição da bomba de Na+ aumento do influxo de Ca2+, H2O e Na+ e do efluxo de K+. Tumefação celular, perda de microvilosidades, bolhas, tumefação do RE, figuras de mielina.\nAumento da glicólise diminuição do pH e do glicogênio, condensação de cromatina nuclear e liberação intracelular e ativação das enzimas lisossômicas, alterações nucleares e de síntese proteica. Outros efeitos separação de ribossomos diminuição de síntese de proteínas, deposição de lipídios.\n\n- Lesão de membrana: Perda de fosfolipídios, alterações do citoesqueleto, radicais livres, decomposição de lipídios e alterações das enzimas e aumento do influxo de Ca2+ liberação intracelular e ativação das enzimas lisossômicas.\n\nMitocôndria na morte celular\n- Diminuição do fornecimento de O2 dano ou disfunção mitocondrial diminuição da geração de ATP e aumento da produção de espécies reativas de oxigênio múltiplas anormalidades celulares NECROSE.\n- Diminuição nos sinais de sobrevivência (dano às proteínas e DNA) aumento das proteínas pró-apoptóticas e diminuição das proteínas antinapoptóticas liberação de proteínas mitocondriais APOPTOSE.\n\nDepleção de ATP e morte por necrose\n- Isquemia (diminuição de O2) mitocôndria diminuição da fosforilação oxidativa diminuição de ATP. Diminuição da bomba de Na+ aumento do influxo de Ca2+, H2O e Na+ e aumento do efluxo de K+ tumefação celular, tumefação de microvilosidades, bolhas. Aumento da glicólise anaeróbica diminuição do glicogênio, aumento do ácido láctico e diminuição do pH condensação da cromatina celular. Destacamento de ribossomos diminuição de síntese de proteínas.\n\nPerda da homeostase do Ca2+ e morte por necrose\n- Por isquemia ou por agentes agresssores que lesionam a membrana celular, fazendo com que haja aumento na entrada de Ca2+ extracelular.\n- Este processo soma a quantidade de Ca2+ na mitocôndria e no RE leva ao aumento de Ca2+ citosólico. Aumento da permeabilidade mitocondrial diminuição de ATP.\nAtivação de enzimas celulares:\n1) Fosfolipase diminuição de fosfolipídios dano à membrana.\n2) Protease diminuição de proteínas da membrana e do citoesqueleto, dano à membrana.\n3) Endonuclease dano nuclear.\n4) ATPase diminuição de ATP.\n\nNecrose\n- É sempre um processo patológico.\n- Hipóxia (diminuição de O2) e isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo) são as causas mais comuns.\n- Exposição a toxinas e agentes químicos, infecções e traumas também podem resultar em necrose.\n\n- Principais características:\nDanos nas membranas celulares,\nAumento do cálcio citosólico\nDepleção de ATP.\nDigesto extravasamento dos conteúdos intracelulares reação inflamatória.\nNecrose sempre gera uma reação inflamatória e sempre a membrana plasmática vai se romper.\nOcorre extravasamento do conteúdo que induz a reação inflamatória. 6 caspases caspase-3, caspase-6, caspase-7, caspase-8, caspase-9, caspase-10.\nIniciadores adicionados inicialmente e tem como finalidade ativar as caspases executoras.\n*Via intrínseca: caspase-9.\n*Via extrínseca: caspase-8 e caspase-10.\nExecutores executam o apoptosis, degradam proteínas do citoesqueleto e lâminas nucleares.\n*Caspase-3 (principalmente) e caspase-7.\n\n- Vias de indução de apoptose:\nCascata de eventos moleculares que são dependentes de ATP.\nDuais vias: intrínseca e extrínseca.\nProcessos mediados principalmente pelas caspases.\n\nVia intrínseca ou mitocondrial\n- Dentro do própria célula que está ativando a morte.\n- Regula pela família Bcl-2 faz a célula ser resistente a morte e regula a liberação de proteínas pró-apoptóticas pela mitocôndria.\nAnti-apoptóticos: Bcl-2.\n- O balanço entre as moléculas pró e anti-apoptóticos regulam a permeabilização da membrana mitocondrial.\n- Estímulos estressores são detectados pelas proteínas da família Bcl-2 (pró-apoptóticas) Bax e Bak se agregam e formam o poro mitocondrial liberando o citocromo c e outras proteínas apoptóticas ativação de caspases apoptose.\n- Aumento de proteínas pró-apoptóticas e diminuição das proteínas antiapoptóticas.\n\nVia extrínseca ou dos receptores de morte\n- Ativada pelos ligantes de morte TNF e Faz.\n- Células de fora ativando a morte.\n- É iniciada pela interação do ligante de morte com seu receptor.\n- Os receptores de morte (membros da família do TNF fator de necrose tumoral) apresentam domínio citoplasmático de morte.\n\n- Principais ligantes: Fas e TNF\n- Células do sistema imunológico ativadas ligação com faz ou TNF trimetização do receptor ligação com proteínas adaptadoras ativação da caspase-8 cascata de caspases ativação da caspase-3 e caspase-7 apoptose\n- Infecções virais fazem com que a célula produza receptores exacerbados de TNF.\n\nSinalização para fagocitose\n- A porção externa da membrana da célula em apoptose passa a exopor o fosfolipídio fosfatidilserina, normalmente no folheto interno, servindo como sinal para fagocitose da célula apoptótica por macrófagos e células adjacentes.\n- A membrana citoplasmática da célula em apoptose mantém uma distribuição assimétrica das moléculas de lipídio da bicamada.\n- A localização intracelular da fosfatidilserina é mantido por uma transfosforotransferase aminofosfolipídio ATP dependente.\n\nFalhas no processo de controle da apoptose\n- Sindactilia.\n- Lúpus eritematoso.\n- Doenças neurodegenerativas.\n- Câncer.\n\nRevisão\nCaracterísticas:\nNecrose\nApoptose\nTamanho celular\nTumefação\nRedução (encolhimento)\nNúcleo\nPincos (denso e pequeno)\nCarneiro (fragmentado)\nFragmentação do DNA\nMembrana plasmática\nRompe\nIntacta, mas com estrutura alterada\nConteúdo celular\nEspiral desminica\nIntacta, não acontece a formação de corpos apoptóticos\nInflamação aguda\nFrequent\nPapel Fisiológico ou Patológico\nPredominantemente fisiológico, eliminando células indesejáveis.