Biossíntese de Ácidos Graxos e Triacilglicerol

05/11/2020| BCM| Prof.Helios Lehtingher, cap.21\nBIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS E TRIACILGLICEROL\nCASO CLÍNICO\nHomem de 43 anos, 1,78 m de altura, 90 kg, mestre de obras, é indicado pelo clínico geral para frequentar o grupo de reeducação alimentar do Departamento de Nutrição do hospital. O paciente apresenta sobrepeso, níveis elevados de triglicerídeos e não pratica atividade física. Ele e os companheiros de trabalho passam numa padaria e compram pães, manteiga e leite no caminho para o trabalho. No horário de almoço compartilha com mais pães, presunto, mussarela e refrigerante. Ao final do dia, come pães com requeijão e toma café. Ao chegar em casa, o paciente não janta, toma banho e vai para a escola. Antes de dormir, come pão com manteiga e toma leite com chocolate.\nVisto que a dieta do paciente não incluiu grande quantidade de lipídios, por que ele apresenta sobrepeso?\n-o metabolismo da glicose tem inter-relação com o metabolismo de ácidos graxos; quando há muito substrato e ATP dentro da célula, o ATP inibe algumas enzimas irreversíveis do ciclo de Krebs acumulando alguns substratos como o citrato, que por fim é desviado para a formação de ácido graxo;\n-essa enzima, acetil-CoA-carboxilase, contém um grupo prostético, a biotina que se mantêm ligada a um grupo amino de um resíduo de lisina;\n-um grupo carboxil derivado do bicarbonato (HCO3-) é transferido para a biotina em uma reação dependente de ATP. O grupo biotina age como transportador temporário de CO2, transferindo-o para o acetil-CoA na segunda etapa, gerando malonil-CoA;\n\nLARISSA NIGULA | 05/11/2020| BCM| Prof.Helios Lehtingher, cap.21\n-a síntese de ácidos graxos consiste na união sequencial de unidades de dois carbonos: a primeira unidade é proveniente de acetil-CoA, e todas as subsequentes, de malonil-CoA;\n-com os sistemas AGS I, a síntese dos ácidos graxos leva a um único produto, e não são liberados intermediários. Quando o comprimento da cadeia atinge 16 carbonos, esse produto, o PALMITATO 16:0, deixa o ciclo;\n-a AGS I possui inúmeras sítios ativos, que atuam como enzimas distintas, porém ligadas;\n-A proteína transportadora de grupos acila (ACP) é o transportador que mantém o sistema unido;\n-antes que as reações de condensação aconteçam, a cadeia do ácido graxo precisa iniciar, os dois grupos do conjunto enzimático devem estar ligados a ela;\n-sete ciclos de condensação produzem o grupo palmital de 16 carbonos saturados, ainda ligado à ACP. Por razões ainda não bem compreendidas, o alongamento da cadeia pelo complexo da sintase geralmente é interrompido neste ponto e o palmital é liberado da ACP pela ação de uma atividade hidrolítica (tiosterase; TE) da proteína multifuncional;\no complexo da ácido graxo-sintase é encontrado exclusivamente no citosol\n\nLARISSA NIGULA | 2 05/11/2020| BCM| Prof.Helios Lehtingher, cap.21\nFIGURA 21-2: Adição de dois carbonos a uma cadeia de ácido graxo em crescimento: numa sequência de etapas. Cada gráfico mostra a adição de acetil (ou as unidades maiores) e é uma representação dos teores e transações; um grupo acilo alto adivinha (ou grupo acilo) a dos sujeitos (por exemplo, ácido graxo-sintase, um sistema multienzimático). A cada iteração, a reação que é catalisada também é ligeiramente o inverso do que ocorreu anteriormente. Assim, se acetil-CoA interage primeiro com oxaloacetato formando citrato, uma reação do ciclo do ácido cítrico catalisada pela enzima citrato-sintase;\n-o citrato, então, atravessa a membrana interna pelo transportador de citrato. No citosol, a clivagem do citrato pelo citrato-liase regenerar acetil-CoA e oxaloacetato em uma reação dependente de ATP;\n-o oxaloacetato não pode retornar à matriz mitocondrial diretamente, já que não existe um transportador de oxaloacetato. Em vez disso, a malato-desidrogenase citosólica reduz o oxaloacetato a malato, o qual pode retornar à matriz mitocondrial pelo transportador malato-a-cetoglutarato na traça por citrato. Na matriz, o malato é reoxidado a oxaloacetato, completando o ciclo;\n\nLARISSA NIGULA | 3 05/11/2020| BCM| Prof.Helios| Lehninger, cap.21\n\nO processo global da síntese do palmitato. A cadeia acila graxo cresce em unidades de dois carbonos do malonato ativado, como perde da CO2, a cada adição. O grupo acila inicial está sombreado em amarelo. C1 - C2 do malonato estão sombreado em vermelho-claro e o carbono liberado como CO2 está sombreado em verde. Após o ácido do carbono da sequência dos carbonos, reduzem-se na cadeia em crescendo em ácido graxo saturado de quatro, que em seguida, oxidam-se e assim por diante. O produto final é o palmitato (C16).\n\nA via glicólica produz piruvato, principal fonte de acil-CoA. Insulina e glucagon, que ativam as necessidades de açúcar.\n\nOxidante (OAA) mitocondrial é a primeira passada na via glicogênica.\n\nLarissa Nigula 14 05/11/2020| BCM| Prof.Helios| Lehninger, cap.21\n\nREGULAÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO\n\nquando uma célula ou um organismo tem combustível metabólico mais que suficiente para suprir suas necessidades energéticas, geralmente o excesso é convertido em ácido graxo e estocado como lipídios, como os triglicerídeos;\n\n- a reação catalisada pela acetil-CoA-carboxilase é a etapa limitante na biossíntese de ácidos graxos, e essa enzima é um ponto importante de regulação, já o palmitoil-CoA é um inibidor por retroalimentação dessa enzima e o citrato é um ativador alostérico;\n\n- quando as concentrações de acetil-CoA e ATP mitocondriais aumentam, o citrato é transportado para fora da mitocôndria; ele torna-se, então, tanto o precursor clorossídico de acetil-CoA quanto um sinalizador de mais tempo o citrato inibidor da fosfato;\n\n- a acetil-CoA-carboxilase se torna ativa quando desfosforilada e inativa quando fosforilada;\n\n- o glucagon e a adrenalina fosforilam o acetil-CoA-carboxilase e reduzem sua sensibilidade à ativação por citrato, dessa forma reduzindo a velocidade da síntese de ácidos graxos;\n\nLarissa Nigula 5 05/11/2020| BCM| Prof.Helios| Lehninger, cap.21\n\n- os ácidos graxos saturados de cadeia longa são sintetizados a partir do palmitato pela ação do sistema de elongamento de ácidos graxos presente no retículo endoplasmático (RE) liso e na mitocôndria;\n\n- dependendo da necessidade do organismo, o ácido graxo assume uma via específica;\n\n- a primeira etapa na biossíntese dos triglicerídeos é a acilação dos dois grupos hidroxila livres do L-glicerol-3-fosfato, por duas moléculas de acil-CoA graxo, gerando diacilglicerol-3-fosfato, mas comente chamado de ácido fosfatídico; \n\n- na via de síntese de triglicerídeos, o ácido fosfatídico é hidrolisado pelo ácido fosfatase (também chamada lipina), formando 1,2-diacilglicerol; os primeiros dois são convertidos em transesterificação dos triglicerídeos;\n\n- a biossíntese e a degradação dos triglicerídeos são regulados por diversos fatores, favorencendo devido a fontes metabólicas e necessidades de um dado momento. A velocidade da biossíntese dos triglicerídeos é profundamente alterada pela ação de diversos hormônios;\n\nLarissa Nigula 6 05/11/2020| BCM| Prof.Heliodoro Lehnninger, cap.21\nREGULAÇÃO DA BIOSÍNTESE E DEGRADAÇÃO DAS TAGs\n- a insulina, por exemplo, promove a conversão de carboidrato em triacilgliceróis; pessoas com diabetes melito grave, devido a falta na secreção ou no ação da insulina, além de não serem capazes de utilizar glicose de modo apropriado, falham também em sintetizar ácidos graxos a partir de carboidratos ou aminoácidos. Se o diabetes não é tratado, essas pessoas apresentam velocidade aumentada na oxidação de gorduras e na formação de corpos cetônicos;\n- quando a mobilização dos ácidos graxos é necessária para satisfazer as necessidades energéticas, sua liberação do tecido adiposo é estimulada pelos hormônios glucagon e adrenalina; esses sinais hormonais diminuem a velocidade da glicólise e aumentam a velocidade da gliceroneogênese no fígado.\n\nFIGURA 21-19 Regulação da síntese de triacilgliceróis pela Insulina. A insulina estimula a conversão dos carboidratos de graça em gordura. As pessoas com diabetes precisam de insulina, devido à falta na secreção e a natureza de carboidratos de açúcar dos lipídios em aumento precisam de acetil CoA proveniente dos ácidos graxos. Os ácidos graxos são triacilgliceróis.\n\nLARISSA NIGULA | 7 05/11/2020| BCM| Prof.Heliodoro Lehnninger, cap.21\n- a gliceroneogênese desempenha múltiplas funções. No tecido adiposo, a gliceroneogênese, acoplada à ressincronização dos ácidos graxos livres, controla a velocidade de liberação dos ácidos graxos no sangue;\n- no tecido adiposo marrom, a mesma não pode controlar o velocidade pela qual os ácidos graxos livres são enviados para a mitocôndria para utilização em termogênese;\n- em jejum, a gliceroneogênese no fígado, sozinha, responde pela síntese de glicerol-3-fosfato suficiente para a reesterificação de até 65% dos ácidos graxos em triacilglicerol;\n\nREGULAÇÃO DA GLICERONEOGÊNESE\n- os hormônios glicocorticoides estimulam a gliceroneogênese e a gliceroneogênese no fígado, enquanto suprimem a gliceroneogênese no tecido adiposo (pela regulação repressora do gene que expressa a PEP-carboxilase [PEPCK] nos dois tecidos);\n- o glicerol formado pela degradação dos triacilgliceróis no tecido adiposo é liberado no sangue e transportado para o fígado, onde é convertido, principalmente, em glicose;\n- a gliceroneogênese é regulada reciprocamente no fígado e no tecido adiposo, afetando o metabolismo dos lipídios de formas opostas: uma menor velocidade da gliceroneogênese no tecido adiposo leva a uma maior liberação de ácidos graxos (e não reciclagem), enquanto uma alta velocidade na gliceroneogênese leva a uma maior síntese e exportação dos triacilgliceróis;\n\nLARISSA NIGULA | 8 25/11/2020| BCM| Prof.Heliodoro Lehnninger, cap.21\n- os tiazolidinedionas tratam o diabetes tipo 2 aumentando a gliceroneogênese;\n- os tiazolidinedionas, são fármacos, que reduzem os níveis dos ácidos graxos circulantes no sangue e aumentam a sensibilidade à insulina. As tiazolidinedionas promovem a indução da PEP-carboxilase no tecido adiposo, levando ao aumento na síntese dos precursores da gliceroneogênese;\n\nFIGURA 21-22 Regulação da gliceroneogênese. (a) Os hormônios glicocorticoides estimulam a gliceroneogênese e a gliceroneogênese no fígado, enquanto suprimem a gliceroneogênese no tecido adiposo (pela redução repressora do gene que expressa a PEP-carboxilase [PEPCK] nos dois tecidos), aumentando o fluxo pelo ácido do triacilglicerol. O glicerol formado pela degradação dos triacilgliceróis no tecido adiposo é liberado no sangue e transportado para o fígado, onde é convertido, principalmente, em glicose, e para o fígado onde também glicerol-3-fosfato pela glicerol quinase. (b) Uma das formas de regulação é a utilização do tratamento dos ácidos lipídicos. Nesta doença, os altos níveis de ácidos graxos no tratamento atraem insulina para um aumento na resistência e a insulina; as tiazolidinedionas atuam receptores e promovem a indução do promotor de peroxissomo proliferador de peroxissomo; terapeuticamente, aumentam a gliceroneogênese, aumentando a inibição da PEP-carboxilase. Terapêuticamente, aumentam a gliceroneogênese, além de reduzir a quantidade de ácidos graxos livres na corrente sanguínea.\n\nLARISSA NIGULA | 9