Apoptose como Perspectiva de Cura do Câncer

Vol28n2pp3235 Set Nov 2019 Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research BJSCR Edição Especial do 1º Congresso Regional de Medicina da FADIP BJSCR ISSN online 23174404 Openly accessible at httpwwwmastereditoracombrbjscr APOPTOSE COMO PERSPECTIVA DE CURA DO CÂNCER APOPTOSIS AS A PROSPECT FOR CANCER CURE GABRIEL LUCAS SOUZA ARAÚJO1 ARTHUR FERNANDES BARBOSA PARRELA1 JULIA DE MORAES SCOPEL BORGES1 JOÃO VICTOR FERREIRA TRINDADE1 LETICIA TON DE SOUZA1 MOACIR FERREIRA JÚNIOR2 1 Acadêmico do curso de graduação do curso Medicina da Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga 2 Professor Doutor Disciplina Patologia do curso Medicina da Faculdade Dinâmica do Vale do Piranga Alameda Osório Amâncio 83 Bairro Campo Alegre Conselheiro Lafaiete Minas Gerais Brasil CEP 36400000 glsa224390gmailcom RESUMO A apoptose é o processo natural de morte celular Ela pode ser induzida pela proteína p53 a qual é uma das responsáveis por controlar o ciclo celular No entanto podem ocorrer mutações nos genes que expressam essa proteína tornandoos inativos Desse modo há uma proliferação descontrolada de células a qual pode desencadear o Câncer patologia responsável pela segunda principal causa de morte no mundo O presente artigo busca retratar a fisiopatologia do Câncer e em paralelo mencionar a apoptose e a proteína p53 como caminhos para a cura de neoplasias em virtude da relação íntima existente entre elas Tratase de uma revisão bibliográfica com metodologia de prospecção nas plataformas SciELO e Instituto Nacional do Câncer Foi observado que a proteína p53 atua como supressora de tumor tendo em vista que ela consegue identificar erros no DNA das células reparálos e quando irreparáveis induzir a apoptose das mesmas Diante disso a reativação dessa proteína faz com que ocorra a apoptose das células neoplásicas e consequentemente a regressão do câncer sem afetar as células normais Em suma concluise que a produção de pesquisas em busca de fármacos que possam reativar a síntese dessa proteína tornamse necessárias PALAVRASCHAVE Câncer apoptose gene ABSTRACT Apoptosis is the natural process of cell death It can be induced by the p53 protein which is responsible for controlling the cell cycle However mutations in the genes expressing this protein may occur rendering them inactive Thus there is an uncontrolled proliferation of cells which can trigger cancer the pathology responsible for the second leading cause of death in the world This article seeks to portray the pathophysiology of cancer and in parallel to mention apoptosis and p53 protein as pathways for the cure of neoplasias due to the intimate relationship between them It is a bibliographical review with methodology of prospection in the platforms SciELO and National Cancer Institute It has been observed that the p53 protein acts as a tumor suppressor since it can identify errors in the DNA of cells repair them and when irreparable induce apoptosis of the same Therefore the reactivation of this protein causes apoptosis of neoplastic cells and consequently the regression of cancer without affecting normal cells In summary it is concluded that the production of research in search of drugs that can reactivate the synthesis of this protein become necessary KEYWORDS Neoplasms apoptosis genes 1 INTRODUÇÃO O câncer pode ser ocasionado por diferentes fatores de risco e causas diversas sendo influenciado por fatores ambientais culturais socioeconômicos estilos de vida fatores genéticos e envelhecimento1 A Estimativa 2018 sobre a Incidência de Câncer no Brasil elaborada pelo Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva em 2017 indicou no biênio 20182019 que haveriam 600 mil novos casos de câncer no Brasil2 A entidade ainda destacou que as ocorrências se dividem em aproximadamente 324 mil casos entre pessoas do sexo masculino e 310 mil entre o sexo feminino2 A doença é resultado de uma proliferação descontrolada de células e posterior invasão nos órgãos vizinhos e à distância as chamadas neoplastias malignas enquanto que as neoplasias benignas caracterizam por proliferação anormal de células no entanto com maior grau de diferenciação celular e por serem menos invasivas Esse processo anormal de crescimento da célula pode ocorrer de duas maneiras A primeira delas é através da perda do controle do ciclo celular caracterizado pela mutação de protooncogenes os quais ativam o ciclo celular em condições normais transformandoo em um oncogene ou seja um gene mutante que ativa constantemente o ciclo celular O inverso também pode acontecer no caso com os genes supressores de tumor que tem a função de controlar o crescimento das células inibindo o ciclo celular Esses genes supressores de tumor quando mutantes deixam de inibir o ciclo celular permitindo que o mesmo ocorra de forma descontrolada A segunda forma de desenvolvimento do câncer pode acontecer por meio de mutações no gene que codifica a proteína P53 conhecido também como gene de reparo Este gene por codificar uma proteína que regula o ciclo celular atua como um supressor de tumor Vários estudos mostram que a P53 está relacionada com o bloqueio do ciclo celular em caso de dano ao DNA e por isso tornouse objeto de pesquisas Segundo a autora sua bioquímica suas funções biológicas e sua relevância para o câncer têm proporcionado uma série de conhecimentos para a oncologia3 Araújo et al Braz J Surg Clin Res V28n2pp3235 Set Nov 2019 Edição Especial do 1º Congresso Regional de Medicina da FADIP BJSCR ISSN online 23174404 Openly accessible at httpwwwmastereditoracombrbjscr Confirmam os avanços em relação aos estudos sobre o gene de reparo P53 O gene p53 considerado como o guardião do genoma dentre todos aqueles reconhecidamente envolvidos nos processos de carcinogênese é o de maior importância Conhecer seus mecanismos de ação representa uma etapa fundamental para todo aquele que deseja compreender os aspectos da biologia molecular relacionados ao câncer4 Visando combater essa patologia que é segunda principal causa de morte no mundo e ocasionou 96 milhões de óbitos em 2018 segundo a Organização Pan Americana de Saúde5 muitas pesquisas têm sido realizadas com a finalidade de encontrar a cura do câncer Na literatura vários estudos mostram que a desregulação da apoptose está envolvida na fisiopatologia de numerosas entidades nosológicas como doenças degenerativas autoimunes e neoplasias67 A apoptose é o processo natural de morte da célula que pode ser desencadeado em resposta a vários fatores como lesões toxinas radiação infecções neoplasias entre outros hormônios citocinas e outros fatores que induzem a ativação das caspases proteases presentes na célula que clivam as proteínas presentes nas estruturas celulares com gasto de energia e sem induzir o processo inflamatório Tal mecanismo é responsável pela destruição de células infectadas por vírus e principalmente células com alterações genômicas capazes de desenvolver neoplasias Esse processo pode ser induzido por uma fosfoproteína nuclear a proteína P53 que desempenha um papel importante no controle do ciclo celular no reparo do DNA e na indução da apoptose8 Segundo os autores em condições de indução de dano no DNA a P53 realiza o bloqueio do ciclo celular tornando possível o reparo do DNA ou provocando a apoptose Por outro lado quando o gene P53 sofre uma mutação ele se torna incapaz de regular a proliferação celular ocasionando o reparo ineficiente do DNA o que ocasiona o surgimento de células cancerígenas8 Devido a esse processo de apoptose ele tem se tornado alvo de pesquisas no tratamento do câncer Perante os dados apresentados sobre o câncer e as pesquisas sobre a apoptose e a P53 no tratamento de neoplasias malignas este trabalho se justifica pela relevância do tema em um contexto onde ainda existem poucos estudos que tratam da apoptose como uma perspectiva de cura do câncer se fazendo extremamente necessário o aprofundamento das pesquisas nesta área Assim o presente estudo tem como objetivo principal reunir dados sobre como a apoptose vem sendo utilizada no tratamento do câncer 2 MATERIAL E MÉTODOS O levantamento bibliográfico foi elaborado nas bases de dados SCIELO e Instituto Nacional do Câncer O rastreio transcorreu durante os meses de fevereiro e março de 2019 e abrangeu como critérios de inclusão artigos na língua portuguesa e inglesa disponíveis online e em texto completo Como estratégias de investigação foram usadas às palavras chaves câncer todos os índices genes todos os índices e apoptose todos os índices Esse levantamento cumulou 57 citações de levantamento bibliográfico As citações foram escolhidas por importância de títulos que exibiam aspectos mais específicos sobre o tema 3 DESENVOLVIMENTO O câncer integra um conjunto de mais de 100 doenças que tem em comum o crescimento desordenado de células neoplásicas que por meio de corrente sanguínea e vasos linfáticos tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos O conjunto de células que alcançam a corrente sanguínea eou linfática e formam um clone secundário à distância que invadem os tecidos eou órgãos são chamados de metástases Esse crescimento incontrolável rápido e indiferenciado se dá pela perda do controle do ciclo celular que é alterado durante o processo de divisão das celulas9 A multiplicação pode ser controlada ou não sendo a controlada quando possui o aumento limitado e localizado de células dos tecidos normais que podem ser causadas por estímulos patológicos ou fisiológicos As células podem ser normais ou sofrer modificações na forma e função além disso podem ser iguais e diferentes dos tecidos onde estão inseridas Um exemplo de crescimento celular são as hiperplasias metaplasias e displasias provocadas pelos estímulos No crescimento descontrolado possuise uma massa de tecido anormal no qual a multiplicação é quase autônoma permanecendo de forma acentuada ao fim dos estímulos Neoplasias são exemplos do crescimento celular descontrolado chamados tumores10 O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese Este é resultado de acúmulos de várias mutações não letais e de agentes ambientais como substancias químicas agentes físicos radiação agentes biológicos e outros potencias carcinógenos mas conjuntamente vinculado com a genética do indivíduo Os oncogêneses derivam de protooncogênes que são responsáveis pelo crescimento e diferenciação normais da célula A transformação de protooncogene em oncogene evolui a partir de dois mecanismos alteração na estrutura do gene resultando na síntese de uma oncoproteína que exerce uma função aberrante ou por alteração na regulação da expressão gênica resultando na produção aumentada ou inapropriada da proteína de promoção do crescimento celular normal11 Com a alteração dos cursos celulares no processo da carcinogênese dentre tantos outros genes descritos no processo como a variação dos protooncogenes o gene P53 é de suma importância pois é considerado guardião do genoma Conhecer seus mecanismos de ação representa uma etapa fundamental para todo aquele que deseja compreender os aspectos da biologia molecular relacionados ao câncer4 O gene P53 localizado no cromossomo 17 é ativado diante diferentes tipos de danos no DNA com isso ele correlacionará sua ação a outros que irão Araújo et al Braz J Surg Clin Res V28n2pp3235 Set Nov 2019 Edição Especial do 1º Congresso Regional de Medicina da FADIP BJSCR ISSN online 23174404 Openly accessible at httpwwwmastereditoracombrbjscr codificar uma proteína com peso molecular de 53kD que possui importante papel no controle do ciclo celular Essa é um bloqueador de quinase dependente de ciclina que impede por CDK4 a inativação de pRb41214 Essa interação promove a pausa do ciclo celular na fase de G1 antes da duplicação do gene defeituoso na fase S Assim podendo haver o reparo do gene defeituoso Os danos irreparáveis caso a pRb não seja danificada ocorre a indução da apoptose da fase S para G2 Logo se houver dano do gene de reparo do ciclo celular acarretará a um impedimento do processo de seleção natural das células com defeito genético Caso houver multiplicação da mesma por meio de indução de citocinas ativação de genes processo de renovação de células como outras poderá induzir a carcinogênese maligna Diante de todo o panorama do funcionamento do gene p53 se apenas um alelo desse gene estiver defeituoso ele afetara na sua atuação podendo ser inativado ou atuar como oncogene4 Em pesquisas realizadas notase que no mecanismo da carcinogênese a manifestação do gene P53 é diferente de cada sistema ou órgão acometido também demonstrado em variações como gênero idade grau histológico e outros processos Em estudos os autores mostraram que dos cem pacientes estudados observaram mutação da proteína p53 em 77 dos pacientes15 Além disso a P53 exerce outra função muito importante dentro da homeostase tecidual e a manutenção dos organismos multicelulares Tal evento é a apoptose que está relacionada ao ciclo celular através de genes que transcrevem as proteínas cMyc p53 pRb Ras PKA PKC Bcl2 NFκB CDK ciclinas e CKI Após estimulação estes fatores são capazes induzir proliferação celular a interrupção do ciclo ou morte celular O background genético e o microambiente celular são importantes assim como o grau de danos ao DNA e a variedade de proteínas16 A apoptose representa um processo de morte celular que difere da necrose morfologicamente por ser um processo ativo que é induzido em diversas situações sendo elas fisiológicas e patológicas cujo objetivo é a renovação celular e tecidual e remoção de células lesadas sem induzir o processo inflamatório17 Do ponto de bioquímico e morfológico a apoptose é um processo que ocorre de maneira rápida e efetiva O fenômeno inicia com a retração do citoesqueleto a qual reduz a sua aderência com a matriz extracelular e as células vizinhas Dentro das células algumas de suas organelas mantêm sua estrutura preservada exceto as mitocôndrias que em alguns casos podem apresentar ruptura da sua membrana externa Enquanto isso no núcleo celular ocorre a condensação do material genético junto ao envelope nuclear que se mantem preservado Logo apos a membrana celular passa a formar prolongamentos e o núcleo se desintegra em fragmentos envoltos pela membrana nuclear Tais prolongamentos multiplicam de número e tamanho e se rompem dando origem a estruturas denominadas corpos apoptóticos que contêm dentro de si conteúdo celular Os corpos apoptóticos são então rapidamente fagocitados pelos macrófagos e removidos sem causar inflamação Uma característica marcante da morte celular por apoptose é fragmentação internucleossômica do DNA através das endonucleases ativadas que produz fragmentos de tamanhos variados dos fragmentos de DNA18 A ativação do processo de morte celular por apoptose se dar por duas vias extrínseca citoplasmática e intrínseca mitocondrial O desencadeamento do processo em ambas etapas leva a ativação de moléculas proapoptóticas sendo as principais delas as caspases Estas são proteases aspartato específicas contendo cisteína presentes entre as membranas mitocondriais e a matriz nuclear19 Tais enzimas são responsáveis pelo aparecimento das alterações presentes nas células como desestruturação da membrana do núcleo hipercondensação da cromatina e degradação proteólica das estruturas nucleares e citoplasmáticas20 A via extrínseca é iniciada com a ligação de ligantes específicos a receptores de fatores de necrose tumoral rTNF presentes na membrana21 Quando os rTNF recebem um estimulo de um ligante há uma sinalização que induz a interação de moléculas conhecidas como FADDMORT1 com a porção citoplasmática desses receptores denominada domínio de morte Com isso haverá a formação de um complexo indutor de morte que recruta a caspase8 que irá ativar a caspase3 causando o processo de apoptose na célula22 A via intrínseca tem sua efetivação relacionada à resposta a danos no genoma lançando mão da ativação membros próapoptótico da família Bcl2 Bax Bid As proteínas da família bcl2 tanto pro como anti apoptóticas fazem a regulação da liberação de citrocomo C a partir da membrana interna da mitocôndria Os membros antiapoptóticos da família bcl2 são responsáveis por inibir a apoptose ao impedir a formação de poros na membrana mitocondrial assim impossibilitam o extravasamento do citocromo C para o citosol23 Já que este ao extravasar para o citoplasma se liga com a Apaf1 dATP e prócaspase9 formando um apoptossomo Logo após caspases subsequentes são ativadas resultando na clivagem de substratos específicos e morte celular por apoptose24 Além disso a P53 exerce outra função muito importante dentro da homeostase tecidual e a manutenção dos organismos multicelulares Tal evento é a apoptose que está relacionada ao ciclo celular através de genes que transcrevem as proteínas cMyc p53 pRb Ras PKA PKC Bcl2 NFκB CDK ciclinas e CKI Após estimulação estes fatores são capazes induzir proliferação celular a interrupção do ciclo ou morte celular O background genético e o microambiente celular são importantes assim como o grau de danos ao DNA e a variedade de proteínas 4 DISCUSSÃO Em prática as descobertas desses componentes citados obterão grande importância no campo da medicina e da farmacologia Principalmente pela sua Araújo et al Braz J Surg Clin Res V28n2pp3235 Set Nov 2019 Edição Especial do 1º Congresso Regional de Medicina da FADIP BJSCR ISSN online 23174404 Openly accessible at httpwwwmastereditoracombrbjscr relevância na aplicação prática das doenças em que sua patogênese envolve o desequilíbrio homeostático das células teciduais de algum órgão como grande exemplo o câncer visto que é uma enfermidade que está associada ao descontrole da proliferação celular 5 CONCLUSÃO Em suma concluise que a produção de pesquisas relacionadas à indução da apoptose em uma célula neoplásica seria um alternativa de tratamento e cura do câncer Entretanto há um vago espaço relacionado às pesquisas que visam esclarecer as vias sinalizadoras proteínas e os genes específicos envolvidos no mecanismo da apoptose Futuramente a indução de apoptose em células neoplásicas poderá ser uma opção de tratamento menos invasivo já que o câncer é uma patologia debilitante e agressiva dependo da sua evolução agregando assim melhor prognóstico e qualidade de vida para o paciente e a todos envolvidos REFERÊNCIAS 1 Oliveira MM Malta DC Guauche H Moura L Silva GA 2015 Estimativa de pessoas com diagnóstico de câncer no Brasil dados da Pesquisa Nacional de Saúde 2013 Rev Bras Epidemiol Dez 2015 146157 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbepidv18s219805497 rbepid18s200146pdf Acesso em 19 de março de 2019 2 Instituto Nacional do Câncer INCA 2017 Estimativa 2018 Incidência de Câncer no Brasil Disponível em httpwww1incagovbrestimativa2018estimativa 2018pdf Acesso em 19 de março de 2019 3 Pimenta PSC P53 e o Câncer Revisão da Literatura Seminário apresentado junto à Disciplina Seminários Aplicados do Programa de PósGraduação em Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade Federal de Goiás Doutorado 2012 138 Disponível em httpppgcaevzufgbrup67oP53EOCC382N CER REVISC383ODALITERATURA1pdf1352 805095 Acesso em 20 de março de 2019 4 4 FettConte AC Salles ABCF A importância do gene p53 na carcinogênese humana Rev Bras Hematol Hemoter 2002 8589 Disponível em httpwwwscielobrpdfrbhhv24n2a04v24n2 Acesso em 20 de março de 2019 5 Organização Panamericana de Saúde OPAS BRASIL 2018 Folha Informativa Câncer Disponível em httpswwwpahoorgbraindexphpoptioncomcon tentviewarticleid5588folhainformativa cancerItemid1094 Acesso em 19 de março de 2019 6 Fulda S Vucic D Targeting I A proteins for therapeutic intervention in cancer Nat Rev Drug Discov 2012 112109124 7 Tognon R Nunes N Castro F Desregulação da apoptose em neoplasias mieloproliferativas cronicas Einstein São Paulo 2013 11540544 8 Cavalcanti Junior GB Klumb CE Maia RC P53 e as hemopatias malignas Rev Bras Cancerol 2002 483419427 9 Ministério da Saúde BRASIL Instituto Nacional de Câncer ABC do câncer abordagens básicas para o controle do câncer 2 ed rev e atual Rio de Janeiro Inca 2012 10 Smeltzer SC Bare BG Brunner Suddarth Tratado de enfermagem médicocirúrgica 10 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2011 11 Maciel SP Papel da obesidade e do desenvolvimento de tumores de mama na resposta inflamatória durante infecções por patógenos intracelulares análise de corpúsculos lipídicos e mediadores inflamatórios em macrófagos Dissertação de Mestrado Curso de pós graduação em ciências biológicas Instituto de Ciências Biológicas Universidade Federal de Juiz de Fora 2015 12 Adrover E Maestro ML SanzCalas MT Del Barco V Cerdán J Fernandez C Balibrea JL Expression of high p53 levels in colorectal cancer a favourable prognosis factor Br J Cancer 1999 8111226 13 Soong R Powell B Elsaleh H Gnanasampanthan G Smith DR Goh HS Joseph D Iacopetta B Prognostic significance of TP53 gene mutation in 995 cases of colorectal carcinoma Influence of tumor site stage adjuvant chemotherapy and type mutation Eur J Cancer 2000 3616205360 14 Ribeiro JU Alves VA Souza PMB Ribeiro AV Rawet V Nonogaki S Rodrigues JG HabrGama A Correlação das proteínas p53 e KI67 com o prognóstico de pacientes com adenocarcinoma de reto distal Rev Bras Coloproct 2000 20424856 15 Martinez CAR Priolli DG Cardinalli IA Pereira JÁ Portes AV Margarido NF Influência da localização do tumor na expressão tecidual da proteína p53 em doentes com câncer colorretal Estudo de 100 casos Rev Col Bras Cir Rio de Janeiro2008 354 16 Vermeulen K Berneman ZN Van Bockstaele DR Cell cycle and apoptosis Cell Prolif 2003 36165175 17 Grivicich I Regner A Rocha AB Morte celular por apoptose Rev Bras Cancerol 2007 5333543 18 Saraste A Pulkki K Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis Cardiovasc Res 2000 45528 37 19 Anazetti MC Melo OS Morte Celular por Apoptose uma visão bioquímica e molecular Metrocamp Pesquisa 2007 113758 20 Thornberry NA Lazebnik Y Caspases enemies within Science 1998 28113121316 21 Budihardjo I Oliver H Lutter M Luo X Wang X Biochemical pathways of caspase activation during apoptosis Annu Rev Cell Dev Biol 1999 1526990 22 Daniel PT Wider T Sturm I SchulzeOsthoff K The kiss of death promises and failures of death receptors and ligands in cancer therapy Leukemia 2001 151022 1032 23 Gottlieb RA Role of mitochondria in apoptosis Crit Rev Eukaryot Gen Expr2000 10231239 24 Anuradha CD Kanno S Hirano S Oxidative damage to mitochondrial is a preliminary step to caspase3 activation in fluorideinduced apoptosis in HL60 cells Free Rad Biol Med 2001 31367373