Aula 05: Introdução ao Estudo das Anemias - Hemoglobinopatias

Aula 05 Introdução ao estudo das anemias Parte 2 Hemoglobinopatias Profª Me Debora M S Marioto ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS Causadas por anormalidades na molécula de hemoglobina MOLÉCULA DE Hb Grupo Heme Protoporfirina 4 anéis pirrólicos Fe2 Grupo Protéico Globina cadeias polipeptídicas aa TIPOS DE Hbs NORMAIS Tipos de hemoglobina Variações nas cadeias polipeptídicas fazem com que diferentes tipos de hemoglobina sejam observadas São consideradas normais as hemoglobinas A1 A2 e F Hemoglobina A1 No adulto normal essa hemoglobina representa cerca de 97 da hemoglobina encontrada Hemoglobina A2 Essa hemoglobina representa 2 da hemoglobina encontrada no adulto Hemoglobina F Essa hemoglobina é encontrada no feto sendo chamada de hemoglobina fetal No feto encontramos apenas esse tipo de hemoglobina o qual vai decaindo após o nascimento Quando o indivíduo chega ao oitavo mês apresenta cerca de apenas 1 dessa hemoglobina As hemoglobinopatias constituem um grupo de doenças de origem genética em que mutações nos genes que codificam a hemoglobina levam a alterações na sua produção Estas alterações podem ser divididas em estruturais ou de produção HEMOGLOBINOPATIAS Causadas por hemoglobinas variantes incluem a substituição de aminoácidos fusão de cadeias deleção ou adição de aminoácidos O defeito está nos genes estruturais Ex anemia falciforme Causadas por redução na síntese das cadeias de globinas O defeito está nos genes reguladores Ex talassemias HEMOGLOBINOPATIAS Talassemia hemácias com pontilhado basófilo AS AA SS SC ASC Causadas por hemoglobinas variantes DOENÇA FALCIFORME Caracterizada pela presença da HbS HbSS homozigotos anemia falciforme HbSβtal Interação HbSHbC Interação HbAS Traço falciforme portador não anêmico HEMOGLOBINOPATIAS Em geral os pais são portadores assintomáticos de um único gene afetado heterozigotos produzindo HbA e HbS AS transmitindo cada um deles o gene alterado para a criança que assim recebe o gene anormal em dose dupla homozigoto SS O gene da HbS pode combinar com outras anormalidades hereditárias das hemoglobinas como hemoglobina C HbC hemoglobina D HbD betatalassemia entre outros gerando combinações que também são sintomáticas denominadas respectivamente hemoglobinopatia SC hemoblobinopatia SD Sbetatalassemia Mutação pontual que resulta na substituição do 6º aminoácido ácido glutâmico valina na cadeia beta da globina A proteína resultante chamada hemoglobina S sofre polimerização em baixa tensão de oxigênio As hemácias ficam rígidas alongadas recurvadas com extremidades ponteagudas lembrando uma foice Tendem a agregarse e bloquear pequenos vasos resultando em agregação plaquetária deposição de fibrina isquemia e infarto As hemácias falcizadas aderem à íntima dos vasos com lesão da parede vascular que eventualmente sofre fibrose e redução da luz Os pacientes afetados podem ser homo ou heterozigotos para o gene da HbS mas nos heterozigotos a doença é menos grave DOENÇA FALCIFORME Anemia grave Crises vasoclusivas dor Febre infecções Úlceras em membros inferiores Acidentes vasculares ANEMIA FALCIFORME Diferente das outras anemias hemolíticas pacientes com doenças falciformes não costumam apresentar esplenomegalia porque repetidos episódios de vasooclusão determinam fibrose e atrofia do baço A destruição do baço é a principal responsável pela suscetibilidade aumentada a infecções graves septicemias Sendo estas infecções a 1ª causa de morte em crianças menores de 5 anos Hemograma Hb 6 a 9gdL VCM normal ou reduzido microcitose Leucócitos 12000 a 15000mm3 Plaquetas número variável Presença de hemácias falciformes ANEMIA FALCIFORME Hemograma lâmina Anisocitose intensa Policromatofilia reticulocitose Diversas alterações morfológicas Hemácias em alvo eritroblastos corpúsculos de HowellJolly dacriócitos esquisócitos pontilhados basófilos etc ANEMIA FALCIFORME De todas as anemias a anemia falciforme é a mais comumente associada a doença cérebrovascular e a principal causa de acidente vascular cerebral AVC na infância Estes ocorrem em cerca de 15 das crianças com a doença a grande maioria antes dos 15 anos Infartos cerebrais correspondem a 75 e hemorragias a 20 dos casos As alterações são comumente bilaterais e assimétricas ANEMIA FALCIFORME Diagnóstico Conclusivo Eletroforese de Hb em pH 86 alcalino Ausência de HbA HbS 75 a 95 HbA2 normal HbF normal ou aumentada 2 a 10 Teste de Falcização Positivo em desuso Pesquisa de Drepanócitos no esfregaço Positiva TRINEO Teste do pezinho ANEMIA FALCIFORME ELETROFORESE Exames Complementares Dosagem de Bilirrubina Indireta Elevada Icterícia Contagem de Reticulócitos Aumentada 8 a 30 VHS habitualmente diminuída Clínico hepatoesplenomegalia ANEMIA FALCIFORME ANEMIA FALCIFORME No caso do diagnóstico da anemia falciforme pelo teste do pezinho o resultado normal é HbFA ou seja o bebê possui tanto a HbA quanto a HbF o que é normal enquanto que os resultados HbFAS e HbFS são indicativos de traço falciforme e anemia falciforme respectivamente O tratamento para anemia falciforme é feito com o uso de medicamentos e em alguns casos pode ser necessária a transfusão sanguínea Os medicamentos utilizados são principalmente antibióticos nas crianças desde os 2 meses até aos 5 anos de idade para evitar o aparecimento de complicações como a pneumonia por exemplo Além do uso de analgésicos para controle da dor Transplante de medula óssea Em casos graves o transplante de medula óssea pode ser considerado como uma opção de tratamento Presença de HbC em estado homozigótico A HbC também é originada por substituição do aminoácido 6 na cadeia β ac glutâmico lisina HbC menos solúvel formação de cristais Interação SC mais amena que HbSS Heterozigotos HbAC assintomáticos HEMOGLOBINOPATIA C Hemograma HbCC Anemia hemolítica moderada Paciente apresenta esplenomegalia Hb 9 a 12gdL Lâmina presença de hemácias em alvo e cristais de hemoglobina HEMOGLOBINOPATIA C A hemoglobinopatia C faz parte do espectro da doença falciforme Diagnóstico Conclusivo Eletroforese de Hb em pH alcalino e ácido Reticulocitose 5 a 8 aproximadamente Hemácias em alvo até 100 Icterícia dosagem elevada de BI HEMOGLOBINOPATIA C HEMOGLOBINOPATIA C Causadas por redução na síntese das cadeias de globinas Grupo heterogêneo de distúrbios resultante de um defeito genético hereditário das cadeias de globina usualmente cadeias α ou β O defeito nos genes reguladores provoca uma redução na síntese das cadeias de globina e consequentemente redução da Hemoglobina TALASSEMIAS TALASSEMIAS Os defeitos gênicos das talassemias podem agruparse de forma simples em três categorias a grandes deleções de seiscentos a mais de 20 mil nucleotídeos b pequenas deleções ou inserções de uma duas ou quatro bases c mutações de ponto As lesões moleculares responsáveis das talassemias são em sua maioria mutações pontuais que afetam a qualidade ou a quantidade do mRNA produzido ALFA TALASSEMIA Ocorre por redução de síntese das cadeias alfa O controle genético da síntese de cadeias alfa é exercido por 4 genes localizados no cromossomo 16 Indivíduos normais αααα CLASSIFICAÇÃO PELO GENÓTIPO ααα geralmente assintomáticos αα anemia discreta α αtalassemia propriamente dita anemia hemolítica crônica doença da HbH Hidropsia fetal incompatível com a vida ALFA TALASSEMIA A HFNI é uma síndrome que se caracteriza pelo acúmulo de líquidos nas cavidades derrame pleural e ascite e tecidos fetais Alfa Talassemia α Hemograma hipocromia microcitose poiquilocitose com presença de hemácias em alvo esquizócitos dacriócitos ovalócitos corpúsculos de HowellJolly e policromatofilia Contagem de Reticulócitos aumentada Dosagem de BI e Ferro elevada Número de eritroblastos elevado DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O excesso de ferro nos talassêmicos tem duas origens maior absorção intestinal e o ferro liberado das hemácias recebidas nas transfusões Aspecto do esfregaço sanguíneo Alfa Talassemia α Pesquisa de hemácias contendo precipitado de cadeias β livres β4 HbH POSITIVA aspecto de bolinha de golfe Nem sempre esta pesquisa é positiva DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Pesquisa de corpos de HbH positiva Alfa Talassemia α ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS EM pH 86 HbA1 reduzida mas ainda é o principal componente HbA2 reduzida não possui valor diagnóstico HbF reduzida não possui valor diagnóstico HbH 5 a 20 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Eletroforese de Hb em pH 86 alcalino Traço falciforme HbH Hidropsia Fetal Incompatível com a vida pela ausência completa de cadeias alfa Anemia acentuada ao nascimento Intensa reticulocitose e eritroblastose até 100 100 das hemácias possuem Hb Barts γ4 proveniente da Hb embrionária ALFA TALASSEMIA Padrão Normal Cromossomo 16 proveniente do Pai Mãe Representação Genética α α α α Um gene afetado α α α Portador assintomático de talassemia alfa Dois genes afetados α Doença de HbH Três genes afetados Hidropsia fetal BETA TALASSEMIA Ocorre por redução de síntese de cadeias beta O controle genético da síntese de cadeias beta é exercido por 2 genes localizados no cromossomo 11 Indivíduos normais ββ β talassemia maior β β talassemia menor Diagnóstico laboratorial Hemograma Acentuada anemia hipocrômica e microcítica Policromatofilia Poiquilocitose com presença de hemácias em alvo esquizócitos ovalócitos dacriócitos inclusões citoplasmáticas HowellJolly anel de Cabot pontilhado basófilo Acentuado número de eritroblastos eritroblastose NÃO É ERITROBLASTOSE FETAL AUTOIMUNE BETA TALASSEMIA MAIOR Diagnóstico laboratorial Pesquisa de precipitados de cadeia alfa POSITIVA Coloração pelo azul de cresil brilhante ACB Corpos de Heinz α4 Dosagem de Ferro Sérico aumentada Dosagem de BI aumentada Contagem de Reticulócitos aumentada BETA TALASSEMIA MAIOR Corpos de Heinz e Reticulócitos Eletroforese de Hemoglobinas em pH 86 Ausência de HbA Expansão de HbF 94 a 98 Expansão de HbA2 20 a 100 BETA TALASSEMIA MAIOR BETA TALASSEMIA MAIOR 1 HbAF de talassemia beta maior 2 Hb Sbeta talassemia ou SF onde m indica o fracionamento da metaemoglobina S e a a globina alfa livre 3 Hb AA2 e Fetal em tal beta menor 4 Hb AS traço falciforme 5 Hb AA normal BETA TALASSEMIA MAIOR BETA TALASSEMIA MENOR Anemia discreta piora na gestação em situações de estresse emocional ou patológico em diabéticos traumas mecânicos e hemorrágicos Diagnóstico Laboratorial Anemia microcítica e hipocrômica discreta Discreta poiquilocitose Eletroforese HbA 88 HbF até 5 HbA2 4 a 10 BETA TALASSEMIA MENOR Esta forma de beta talassemia é classificada com base nas evidências clínicas do paciente As características clínicas são intermediárias entre βtal maior e menor Eletroforese HbA diminuída HbF 10 a 80 HbA2 normal ou aumentada BETA TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA Padrão Normal Cromossomo 11 proveniente do Pai Mãe Bloqueio Total de 1 gene β β β Tal beta menor de 2 genes Tal beta maior Bloqueio Parcial de 1 gene β Tal beta menor de 2 genes β β Tal beta maior O tratamento para as talassemias alfa beta maior e beta menor varia de acordo com a gravidade da doença e os sintomas apresentados pelo paciente Abaixo estão algumas opções de tratamento para cada tipo de talassemia Talassemia alfa Suplementação de ácido fólico Transfusões sanguíneas Transplante de medula óssea Talassemia beta maior Transfusões sanguíneas regulares Terapia de quelantes de ferro Transplante de medula óssea Talassemia beta menor Monitoramento regular Suplementação de ácido fólico Tratamento das Talassemias Presença de HbSS Anemia falciforme que é caracterizada pela alteração no formato da hemácia devido a uma mutação na cadeia beta da hemoglobina Presença de HbAS Traço falciforme em que a pessoa é portadora do gene responsável pela anemia falciforme mas não apresenta sintomas no entanto pode passar esse gene para outras gerações Presença de HbC Indicativo de doença da Hemoglobina C em que podem ser observados cristais de HbC no esfregaço sanguíneo principalmente quando o paciente for HbCC em que a pessoa possui anemia hemolítica de grau variável Presença da Hb de Barts A presença desse tipo de hemoglobina indica uma condição grave conhecida como hidropsia fetal que pode resultar em óbito do feto e consequentemente aborto Presença de HbH Indicativo da doença da Hemoglobina H que é caracterizada pela precipitação e hemólise extravascular TALASSEMIAS Na doença da hemoglobina H a esplenectomia pode ser útil se a anemia é grave ou no caso de esplenomegalia A distribuição geográfica e a prevalência racial das talassemias está relacionada a dois fatores a a origem e a vantagem seletiva das mutações talassêmicas nas regiões onde ocorre malária As talassemias as hemoglobinopatias estruturais HbS HbC HbE e a deficiência de glucose6fosfato G6PD desidrogenase constituem variações genéticas das hemácias que conferem aos heterozigotos uma proteção seletiva frente à malária por Plasmodium falciparum b os movimentos migratórios Prevalência em países mediterrâneos sul da Europa Oriente Médio norte da África África Tropical sudeste da Ásia Índia e sul da China Dessa forma correntes migrações forçadas como a de tráfico de introdução de escravos na América Latina Caribe e Estados Unidos nos séculos XVI a XVIII podem ser responsáveis pela introdução dos genes de HbS HbC e talassemia Informação relevante A anemia falciforme é uma doença hereditária e autossômica recessiva o que significa que uma pessoa só desenvolverá a doença se herdar duas cópias do gene defeituoso uma do pai e outra da mãe Por isso a anemia falciforme é mais comum em populações com maior frequência do gene da hemoglobina S como pessoas de descendência africana asiática e mediterrânea No caso da população negra a anemia falciforme é mais prevalente devido à história de migração e miscigenação forçada no continente africano Como resultado a anemia falciforme é encontrada com maior frequência em pessoas de ascendência africana especialmente na África subsaariana no Caribe e nas Américas Por causa dessa relação a anemia falciforme é considerada uma doença racialmente desigual com impacto desproporcional nas populações negras Além disso as pessoas negras com anemia falciforme podem enfrentar desafios adicionais no diagnóstico tratamento e acesso à assistência médica especialmente em países com desigualdades raciais e socioeconômicas significativas ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS Ovalocitose Esferocitose e outras Anemias hemolíticas hereditárias causadas por defeitos genéticos que acarretam alterações nas proteínas da membrana eritrocitária As mais importantes clinicamente e mais comuns são Esferocitose Hereditária Ovalocitose Hereditária ANEMIAS POR DEFEITO DAS PROTEÍNAS DE MEMBRANA ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA Caracterizase por graus variáveis de esferócitos em sangue periférico Consequente à defeitos genéticos das proteínas estruturais de membrana anquirina α e β espectrinas banda 3 e proteína 42 Perda da sustentação da bicamada lipídica da membrana citoplasmática ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA Pode ou não causar anemia Pacientes anêmicos apresentam esferocitose em graus variáveis no sangue periférico esplenomegalia hiperesplenismo e hemólise crônica Hemograma anemia hemolítica VCM diminuído ou normal HCM normal CHCM normal os índices dependem do grau de hemólise ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA Hemograma Hemoglobina variável normalmente 8 a 12gdL 8gdL nos casos graves Hematoscopia esferócitos 1 a 4 policromatofilia eritroblastose em casos mais graves inclusões citoplasmáticas principalmente corpúsculos de Howell Jolly acantócitos defeitos da βespectrina estomatócitos defeitos da proteína 42 Acantócitos equinócitos e esferócitos Esferocitose Hereditária 25 esferócitos nesses casos ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA Diagnóstico conclusivo Curva de fragilidade osmótica imediata e após 24 horas de incubação 37C POSITIVA Teste de Coombs direto NEGATIVO Eletroforese em gel poliacrilamida proteínas de membrana ou mesmo ausência de bandas O Coombs direto atualmente chamado de teste direto da antiglobulina avalia a presença de IgG eou da fração do complemento que esteja revestindo a superfície dos eritrócitos in vivo ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA Formas clínicas HbgdL Retic Esferocito se Curva espectrina Portador silencioso Normal 1 a 3 Ausente N fresco após incub 100 EH leve 11 a 15 3 a 8 Discreta N fresco após incub 80 a 100 EH moderada 8 a 12 8 Moderada fresco e após incub 50 a 80 EH grave 8 10 Acentuada fresco e após incub 20 a 55 OVALOCITOSE HEREDITÁRIA Consequente a defeitos genéticos da αespectrina Perda da capacidade de alongamento da célula Geralmente assintomáticos Hemograma com de 25 de ovalócitos eliptócitos Podem aparecer hemácias fragmentadas e esferócitos Reticulócitos e BI normais ou discretamente elevados Ovalocitose Hereditária Ovalocitose Hereditária Mapa Mental Anemias REFERÊNCIAS LORENZI T F Manual de Hematologia Propedêutica e clínica 3ª ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2003 ZAGO M A FALCÃO R P PASQUINI R Hematologia Fundamentos e Prática 1ª ed São Paulo Atheneu 2004 RAVEL R Laboratório Clínico 6ª ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1997 CARVALHO M G SILVA M B S Hematologia Técnicas laboratoriais e interpretação 1ª ed Belo Horizonte UFMG 1988 VERRASTRO T LORENZI T F NETO S W Hematologia e Hemoterapia Fundamentos de Morfologia Fisiologia Patologia 1ª ed São Paulo Atheneu 2005 CASO CLÍNICO Maria uma mulher negra de 30 anos chega ao consultório com queixas de fadiga falta de ar e palidez Ela tem histórico de anemia e sua mãe tem talassemia menor No exame físico observase icterícia leve e esplenomegalia Os resultados dos testes de laboratório revelam uma hemoglobina de 75 gdL e um hematócrito de 24 A eletroforese de hemoglobina mostra a presença de hemoglobina S em uma quantidade significativa 1 Qual o possível diagnóstico Haveria alterações microscópicas significativas 2 Quais são as complicações comuns desse quadro e como elas podem ser tratadas 3 Qual a relação dessa doença com o fato de Maria ser uma mulher negra 4 Qual é a importância do aconselhamento genético para os pacientes com hemoglobinopatias