Biossíntese do Colesterol

12/11/2020| BCM| Prof. Hebias| Lehninger, capítulo 21 FORMAÇÃO DE CÁLCULOS BILIARES (COLELITIASE) - é o resultado da secreção conjunta de colesterol, fosfolipídeos e sais biliares prejudicada, tipicamente causada pela diminuição dos ácidos biliares na bile; Deficiência de absorção de ácidos biliares no intestino, como a observada nos pacientes com doença ílìaca grave; Obstrução do trato biliar, com interrupção da circulação entero-hepática; Disfunção hepática grave, levando à diminuição da síntese de sais biliares, ou outras anormalidades na produção de bile; Excessiva retroinibição da síntese de ácidos biliares, resultante de uma velocidade acelerada da reciclagem desses ácidos. LARISSA NIGULA |7 12/11/2020| BCM| Prof. Heloísa| Lehninger, capítulo 21 FIGURA 21-35 Conversão do mevalonato em unidades ativadas de iso- preno. Seis dessas unidades então combinam-se para se formar o esqualeno (ver Figura 21-36). Os grupos de saída do 3-fosfo-5-pirofomevalonato estão sombreados em cor salmão. O intermediário entre colchetes é hipotético. 3. polimerização das seis unidades de isoprena com 5 carbonos, formando o esqualeno linear, com 30 carbonos; FIGURA 21-36 Formação do esqualeno. surge de sucessivas condensações de unida de carbono. 4. ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide, com uma série de mudanças adicionais (oxidações, remoção ou migração de grupos metil) para produzir o colesterol; -todas os esteróis têm os quatro anéis fundidos que formam o núcleo esteroide, e todos são alcóis, com um grupo hidroxil em C-3 - daí o nome "esterol"; LARISSA NIGULA |2 12/11/2020| BCM| Prof. Heloísa| Lehninger, capítulo 21 DESTINOS DO COLESTEROL -a síntese de colesterol ocorre no fígado, uma pequena fração do colesterol sintetizado ali é incorporada em membranas dos hepatócitos, mas a maior parte dele é exportada em uma de três formas: ácidos biliares, colesterol biliar ou ésteres de colesterol; -em outros tecidos o colesterol é convertido em hormônios esteroides ou no hormônio vitamina D; -a bile, provém do colesterol e é um fluido estocado na vesícula biliar e excretado no intestino delgado para auxiliar na digestão de refeições contendo gordura. Seus principais componentes são os ácidos biliares e seus sais, ambos relativamente hidrofílicos derivados do colesterol e sintetizados no fígado que servem como agentes emulsificantes no intestino, convertendo partículas grandes de gordura em pequenas micelas, dessa forma aumentando FIGURA 21-37 O fechamento do anel converte o esqualeno linear no núcleo esteroide condensado. A primeira etapa etapa é a epoxidação catalisada por uma enzima de função mista (monooxigenase), para a qual o cosubstrato é o NADPH. O produto é o 2,3- epóxido, o piralado fica estabilizado por colapso cíclico. O piralado final é convertido em um seteróis como mostrado na figura. LARISSA NIGULA |3 12/11/2020| BCM| Prof. Heloísa| Lehninger, capítulo 21 muito a superfície de interação com as lipases digestivas; -os ésteres de colesterol são formados no fígado pela ação da acil-CoA-colesterol aciltransferase (ACAT). Essa enzima catalisa a transferência de um ácido graxo da coenzima A para o grupo hidroxil do colesterol, convertendo o colesterol em uma forma mais hidrofóbica e prevenindo que eles entrem nas membranas. Os ésteres de colesterol são transportados por lipoproteínas plasmáticas, secretadas para outros tecidos que utilizam o colesterol ou são armazenados no fígado em gotículas de gorduras; -essas lipoproteínas são divididas em: 1. QUILOMICRONS: são as maiores lipoproteínas e as menos densas, contendo alta proporção de triacilgliceróis, produzidos a partir da gordura ingerida na dieta; transportam esses triacilgliceróis para tecidos onde eles serão consumidos ou armazenados como combustível; -o que resta dos quilomicrons (após perderem a maior parte de seus triacilgliceróis, mas contendo ainda colesterol, apoE e apoB-48) move-se pela corrente sanguínea para o fígado. Receptores existentes no fígado ligam a apoE nos remanescentes dos quilomicrons e controlam sua captação por endocitose. No fígado, os remanescentes liberam seu colesterol e são degradados nos lissossomas. Essa via do colesterol da dieta até o fígado é a via exógena; 2. VLDL: são produzidos quando a dieta contém mais ácidos graxos e colesterol do que a quantidade necessária para uso imediato como combustível ou como precursores de outras moléculas; -assim são convertidos em triacilgliceróis ou ésteres de colesterol no fígado e empacotados com apolipoproteínas específicas, formando a VLDL; -quando o nível de insulina está alto (após uma refeição), as VLDL atuam principalmente para transportar lipídeos da dieta para o tecido adiposo para armazenamento. No estado de jejum ou entre as refeições, os ácidos graxos usados para produzir as VLDL no fígado são originários principalmente do tecido adiposo, e o principal alvo das VLDL são os miócitos do coração e do músculo esquelético 3. LDL: transporta colesterol para os tecidos extra-hepáticos, como músculos, glândulas suprarrenais e tecido adiposo. Esses tecidos têm receptores na membrana plasmática que reconhecem a apoB-100 e controlam a captação de colesterol do receptor LDL; -a LDL também entrega colesterol para os macrófagos, algumas vezes os convertendo em células espumosas; 4. HDL: origina-se no fígado e no intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteína que contêm relativamente pouco colesterol e não contêm ésteres de colesterol; a HDL contém principalmente apoA-I e outras apolipoproteínas, que a enzima lectina-colesterol-aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres de colesterol a partir de lectina (fosfatidilcolina) e de colesterol; a HDL nascente também pode captar colesterol de células extra-hepáticas ricas em colesterol; a HDL madura então retorna ao fígado, onde o colesterol é descarregado por meio do receptor SR-BI; LARISSA NIGULA |4 12/11/2020| BCM| Prof. Heloísa| Lehninger, capítulo 21 Membrana plasmática Golgi RE Núcleo O receptor de LDL é segregado em vesículas e reciclado na superfície. O receptor de LDL sintetizado no retículo endoplasmático rugoso move-se para a membrana plasmática via sistema de Golgi. ApoB-100 Ésteres de colesterol Partícula LDL O receptor de LDL liga apoB-100 da LDL, iniciando a endocitose. LDL é internalizado em um endossomo. O endossomo com LDL fusiona-se com o lissossomo. Enzimas líricas no lissossomo degradam apoB-100 e ésteres de colesterol, liberando ácidos graxos e colesterol. Aminoácidos Ácidos Graxos Colesterol Gorduras de gordura FIGURA 21-41: Captação de colesterol por endocitose mediada por receptor. Transporte reverso do colesterol Receptor SR-BI Receptor LDL Capilar VLDL Via exógena Éster de colesterol FAP TAG Moelícula suprarrenal, gônadas LDL IDL LDL FFA LDL Tecido adiposo Miócito, adiposo, glândula mamaria LARISSA NIGULA |5 12/11/2020| BCM| Prof. Heloísa| Lehninger, capítulo 21 -as lipoproteínas contêm transportadores específicos chamados de apolipoproteínas (já discutidas outras vezes); esses componentes proteicos atuam como sinalizadores, direcionando as lipoproteínas para tecidos específicos ou ativando enzimas que agem nas lipoproteínas TABELA 21-2: Apolipoproteínas das lipoproteínas plasmáticas humanas Apolipoproteína Peso molecular do polipeptídeo Associação à lipoproteína Função (quando conhecida) ApoA-I 28.100 HDL Ativa a LCAT; interage com transportadores ABC ApoA-II 17.400 HDL ApoA-IV 44.500 Quilomicrons, HDL Ativa a LCAT; transporte/depósito de colesterol ApoB-48 242.000 Quilomicrons ApoB-100 512.000 VLDL, LDL ApoC-I 6.600 Quilomicrons, VLDL, HDL ApoC-II 8.900 Quilomicrons, VLDL, HDL Ativa a lipase lipoproteica ApoC-III 8.750 Quilomicrons, VLDL, HDL Inibe a lipase lipoproteica ApoD 33.000 Quilomicrons, VLDL, HDL ApoE 34.200 Adaptado de Vance, D. E. & Vance, J. E. (2008) Biochemistry of Lipids and Membranes, 5th ed. Elsevier Science. -a produção de colesterol é regulada pela concentração intracelular de colesterol e pelos hormônios glucagon e insulina; -o principal local de regulação ocorre na conversão de HMG-CoA em mevalonato, a reação catalisada pela HMG-CoA-redutase; a HMG-CoA-redutase, a curto prazo, diminui sua ação quando os níveis de ATP estão baixos, ou seja, quando há pouca energia intracelular, a HMG-CoA-redutase é fosforilada e portanto inativa, o que diminui a produção de mevalonato; o GLUCAGON estimula a sua fosforilação (inativação), e a INSULINA promove a desfosforilação, ativando a enzima e favorecendo a síntese de colesterol; a longo prazo a regulação do colesterol é feita a partir da concentração dele dentro das células; FIGURA 21-43: A regulação da formação de colesterol equilibrar a sua síntese com a captação a partir do alimento e o estado energético. A insulina promove a desfifosforilação e ativação da HMG-CoA redutase; Glucagon promove sua fosforilação e inativação, que inibe a HMG-CoA redutase. A AMPK, ativada por baixa [ATP], fosforila (portanto inativa); (veja sec. 24.1) HMG-CoA redutase. A TIPE, ativada pelo SREBP (vek, cap. 24) fosforila HMG-CoA redutase . Reduzor, proteína quinase que fosforila HMG-CoA redutase esterol) e inativa a proteína de HMG-CoA reduzida. Endocitose mediada por receptor Colesterol LARISSA NIGULA |6