Gliconeogênese

-formação de uma nova molécula de glicose a partir de intermediários que não são carboidratos; -a oxidação de glicose pelo cérebro corresponde a cerca de 75% do total de glicose oxidada por dia em um ser humano; e em jejuns prolongados o cérebro fica incapaz de oxidar corpos cetônicos (prejudicial); -a reserva hepática de glicogênio é limitada e insuficiente para manter níveis glicêmicos além de 8 horas de jejum. Depois deste período, a contribuição do glicogênio hepático decresce, ao mesmo tempo que se aciona a gliconeogênese; -a gliconeogênese ocorre no fígado principalmente e nos rins em casos de jejum durante o período de sono (8 a 9 horas) e em períodos de jejum mais prolongados os rins trabalham mais nessa via; FONTE DE GLICOSE SANGUÍNEA -carboidratos da dieta no período pós prandial; -em períodos de 3,4,5 horas de jejum, o fígado quebra glicogênio em estoque para o abastecimento; -controle hormonal da homeostase da glicose -insulina e glucagon são os principais, mas junto com a ação do glucagon existem: cortisol, hormônio do crescimento; -evolutivamente temos mais hormônios que aumentam a glicemia pois é mais tolerável ao corpo uma situação hiperglicêmica, diferente de uma situação hipoglicêmica que pode levar facilmente à morte; HIPOGLICEMIA -para valores de glicose de 60mg/dL ocorre liberação de glucagon, adrenalina, e aumento da produção de cortisol; -para valores de glicose < 60mg/dL ocorre ansiedade, palpitação, tremor, sudorese, cefaleia, confusão e em casos extremos ocorre convulsão e morte; -a gliconeogênese é uma via de anabolismo, ou seja, de investimento de energia; -a glicólise e gliconeogênese compartilham as mesmas reações reversíveis (7) e a gliconeogênese possui ainda mais 4 reações irreversíveis /alternativas específicas substituindo as 3 reações irreversíveis da glicólise; -por mais que possuam as mesmas reações elas possuem outras enzimas, como frutose 2,6-bisfosfato; -no fígado por exemplo a glicólise é ativada por insulina em resposta a hiperglicemia enquanto que a gliconeogênese é ativada por glucagon em resposta a hipoglicemia, elas NUNCA atuarão ao mesmo tempo; GLICOQUINASE: é a enzima que faz a fosforilação da glicose na via glicolítica no fígado, porém enquanto a gliconeogênese acontece, a glicoquinase permanece presa no núcleo de modo que a fosforilação da glicose produzida pela gliconeogênese fica impedida, para que essa glicose vá para o sangue afim de aumentar a glicemia; PRECURSORES DA GLICONEOGÊNESE GLICEROL -presente no tecido adiposo e armazenado na forma de triacilglicerol (TAG) -quando hidrolisado forma glicerol + ácido graxo, que vão para a corrente sanguínea; o glicerol (hidrofílico) é transportado de forma livre no sangue enquanto o ácido graxo (hidrofóbico) é transportado ligado à albumina; -o ácido graxo é levado para tecidos; -o glicerol chega no fígado, recebe um fosfato no carbono 3 e por ação de uma enzima chamada glicerol-3-fosfatodesidrogenase forma dihidroxiacetona-3-fosfato (composto da via glicolítica); -o glicerol entra na via na altura da dihidroxiacetona e são necessários 2 dihidroxiacetona para se formar 1 glicose; LACTATO -produzido no metabolismo anaeróbio a partir do piruvato; produzido nas hemácias e nos músculos esqueléticos; -o lactato produzido pelas hemácias vão para a corrente sanguínea, chegando ao fígado e é convertido em piruvato pela lactato-desidrogenase; -desse modo o lactato entra na via gliconeogênese na altura do piruvato, no fim dessa via ocorre a produção de glicose que pode ser levada de volta para o músculo, fornecendo energia; CICLO DE CORI: relação entre músculo e fígado a partir dos níveis de lactato; -músculos ativos usam o glicogênio como fonte de energia, gerando lactato via glicólise; -durante a recuperação, parte deste lactato é transportada para o fígado e convertida em piruvato que se transformará em glicose via gliconeogênese; -esta glicose é liberada no sangue e retorna ao músculo para repor os estoques de glicogênio; AMINOÁCIDOS -principais fontes de glicose em jejum; obtidos através de hidrólise de proteínas teciduais; muitos aminoácidos provenientes do tecido muscular são empregados na síntese de glicose. -são 20 no total, 18 formam glicose enquanto 2 não formam: LISINA e LEUCINA; -18 formam metabólitos envolvidos no metabolismo de carboidratos, como a ALANINA; os demais aminoácidos, devido sua cadeia lateral, com ciclo de Krebs que formam oxalacetato e acetil-CoA; -o grupo amino dos aminoácidos é excretado como ureia; a enzima responsável pela transformação da alanina em piruvato é a alanina-aminotransferase; 4 REAÇÕES IRREVERSÍVEIS -feita por 4 enzimas específicas que são encontradas na mitocôndria e citosol e essas etapas consomem ATP, como ocorre o rins; 1. PIRUVATO-CARBOXILASE: tem como grupo prostético a biotina (vitamina B7) que se liga à lisina da piruvato carboxilase; -piruvato entra na mitocôndria por ação da piruvato translocase -a biotina se liga com CO2 à custa de ATP e depois transfere o CO2 para o piruvato- carboxilação do piruvato; essa reação forma o oxalacetato e ocorre na mitocôndria; -se os níveis de vitamina B7 forem baixos a reação não ocorre; -para que a reação continue o oxalacetato deve ir para o citosol, então o oxalacetato é reduzido a malato que passa pela membrana mitocondrial; essa redução causa a oxidação da NADH (consumido) a NAD+; -malato é reoxidado a oxalacetato e concomitante a isso ocorre a redução do NAD+ (consumido) a NADH; 2. FOSFOENOLPIRUVATO-CARBOXILASE (PEP-CARBOXILASE) -a partir disso o oxalacetato é transformado em fosfoenolpiruvato consumindo GTP, formando GDP; 3. FRUTOSE-1,6-BIFOSFATASE 1 -fosfoenolpiruvato formará frutose-1,6-bisfosfato que logo em seguida é hidrolisado a frutose-6- fosfato + Pi(orgânico); -essa fase é importante para a regulação da glicone; -a frutose-6-fosfato pode ser isomerizado a glicose-6-fosfato pela fosfoglicoisomerase; REGULAÇÃO DE PIRUVATO CARBOXILASE PELO ACETIL-COA: -a piruvato carboxilase é ativada segundo a concentração de acetil-CoA; -acetil-CoA na mitocôndria: necessidade de oxalacetato, o que consequentemente ativa a piruvato carboxilase; REGULAÇÃO PELOS NÍVEIS ENERGÉTICOS DA CÉLULA: [ATP] e [AMP] = estímulo da gliconeogênese; [AMP] = ENERGIA, inibe a frutose-1,6-bisfosfatase, necessita da ativação da via glicolítica para geração de ATP. REGULAÇÃO PELA FRUTOSE 2,6 - BIFOSFATO (NÍVEIS INFLUENCIADOS PELO GLUCAGON) -Frutose 2,6 - bifosfato INIBE a frutose 1,6- bisfosfatase (PFK), impedindo a gliconeogênese. Energia: frutose 2,6 - bifosfato, inibição da gliconeogênese e ativação da glicólise Energia: frutose 2,6-bisfosfato, inibição da glicólise e ativação da gliconeogênese; 4. GLICOSE-6-FOSFATASE -retira um fosfato do carbono 6 da glicose-6- fosfato (está em uma situação fosforilada) ficando glicose apenas; -a glicose-6-fosfatase está presente somente no fígado e rim, por isso que somente esses órgãos conseguem liberar glicose pura para a corrente sanguínea o que faz com que isso ajude em glicemia; -a enzima está presente somente no RE dos rins e fígado, ocorre formação de glicose pura no RE; -a enzima glicose-6-fosfato translacosa auxilia no transporte da glicose-6-fosfato pelo RE; LARISSA NIGULA 5 -para se formar 1 glicose em todas os vias supracitadas, são necessárias 2 moléculas de aminoácidos, glicerol ou lactato TIPOS DE REGULAÇÃO GLUCAGON: estimula 3 mecanismos -liberado em período de jejum e inibe a piruvato quinase, desse modo inativa a via glicolítica, ativando a gliconeogênese; induz a transcrição do RNAm para enzimas glicogênicas; altera efetores alostéricos (tem influência na diminuição da frutose 2,6-bisfosfato, aumentando a frutose 1,6-bisfosfatase, ativando a gliconeo); AMINOÁCIDOS: a disponibilidade de substrato altera a velocidade da via na síntese hepática de glicose; por haver poucas aminotrans, por exemplo, a gliconeogênese fica comprometida; ATIVAÇÃO ALOSTÉRICA pela Acetil-CoA: o jejum faz ativação distinta da piruvato- carboxilase hepática pela Acetil-CoA, favorecendo a síntese de glicose; INIBIÇÃO ALOSTÉRICA PELO AMP: inibe a 1,6-bisfostase por sua concentração e pela CASO CLÍNICO 1 -Menino, nascido de mãe diabética, cronicamente hiperglicêmica e fracamente controlada, era grande e macrossômico ao nascimento (5 kg), mas parecia normal. Ele enfraqueceu rapidamente e, em 1 mês, mostrou todos os sintomas de hipoglicemia, similar ao bebê nascido de mãe desnutrida. A diferença, nesse caso, era que o menino estava obviamente pesado, em vez de pequeno e desnutrido. -Essa criança experimentou um ambiente cronicamente hiperglicêmico durante o desenvolvimento uterino. Ela se adaptou através do aumento da produção de insulina endógena, que apresenta uma atividade semelhante ao hormônio de crescimento, resultando em macrosomia. Ao nascimento, quando o aporte placentário de glicose cessou, apresentou concentração normal de glicose sanguínea e substancial provisão de glicogênio hepático. Entretanto, a hiperinsulinemia crônica anterior ao nascimento provavelmente reprimiu as enzimas gliconeogênicas, e sua alta concentração sanguínea de insulina ao nascimento promoveu um catabolismo de glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo. Na ausência de mais fonte externa de glicose, a hipoglicemia induzida pela insulina levou a uma resposta de estresse, que foi corrigida pela infusão de glicose. Após 1-2 dias, sua ampla massa corporal foi direcionada para demandar energia para a síntese de glicose sanguínea a partir de proteína muscular. LARISSA NIGULA 6 INFLUÊNCIA DO CONSUMO EXCESSIVO DE ETANOL - ocorre inibição da gliconeogénese, pois os precursores gliconeogénicos (lactato, alanina e glicerol) são desviados para realizar a oxidação do etanol; pode ocorrer acidose láctica; - o fígado inicia a degradação de etanol, quando ingerido, o que acontece com a ajuda de NAD, aumentando muito a sua concentração; os produtos gliconeogénicos entram em reações afim de reoxidar o NAD; - altos níveis de NADH levam a reação da lactato-desidrogenase em direção a lactato. - lactato não pode entrar na rota gliconeogénica (precisar ser convertido a piruvato), e o piruvato que é produzido a partir de alanina, é convertido a lactato. - devido ao fato do glicerol ser oxidado por NAD+ durante sua conversão a diidroxiacetona-fosfato, a conversão de glicerol a glicose também é inibida quando os níveis de NADH estão elevados. 24/09/2020| BCM | Prof. Heloísa - consequentemente, os maiores precursores da via: lactato, alanina e glicerol, não são utilizados para a gliconeogénese. - acetaldeído produz efeitos maléficos quando caem na corrente sanguínea; LARISSA NIGULA | 7