Perfis Bioquímicos Hepático e Pancreático: Análise do Fígado e Funções Hepatobiliares

87 BIOQUÍMICA CLÍNICA Unidade II 5 PERFIS BIOQUÍMICOS HEPÁTICO E PANCREÁTICO 51 Perfil hepático O fígado é um dos principais órgãos que compõe o corpo humano Localizado na cavidade abdominal o fígado é uma espécie de máquina do metabolismo participando de processos críticos de biotransformação de diferentes substâncias e na produção de proteínas plasmáticas fundamentais para o controle do fluxo de energia e de nutrientes e para a desintoxicação e excreção de produtos residuais do metabolismo Constituído pelos hepatócitos o fígado é estudado desde 3000 aC devido à sua importância clínica A busca por alterações hepáticas relacionadas às doenças humanas é realizada de diferentes maneiras desde o exame físico dos indivíduos até exames de imagem e de laboratório clínico especificamente os exames bioquímicos Aproximadamente 80 do diagnóstico de lesões hepáticas podem ser realizados pelo exame clinico entretanto com o auxílio do laboratório bioquímico o índice de assertividade diagnóstica pode chegar a 95 Entre as provas bioquímicas mais utilizadas para a avaliação das funções hepatobiliares e as lesões hepáticas destacamse a dosagem da aspartato aminotransferase AST alanina aminotransferase ALT desidrogenase lática LDH fosfatase alcalina FAL gama glutamil transferase GGT albumina tempo de protrombina TP e as bilirrubinas totais e frações A utilização de testes para a avaliação do perfil hepático é importante para o diagnóstico de doenças monitoramento de tratamentos medicamentosos para determinar a gravidade de enfermidades e para muitas vezes avaliar o prognóstico do paciente Alanina aminotransferase ALT e aspartato aminotransferase AST As transaminases hepáticas ALT e AST também conhecidas como transaminase glutâmicopirúvica TGP e transaminase glutâmicooxalacética TGO respectivamente são enzimas hepáticas agregadas ao citosol dos hepatócitos Normalmente detectadas no soro humano valores inferiores a 30 UIL as transaminases são excelentes marcadores bioquímicos para a investigação de doenças hepáticas e metabólicas já que qualquer processo que leve à perda da integridade da membrana dos hepatócitos ou necrose hepática acarretará a elevação dos níveis de ALT e AST no sangue 88 Unidade II A elevação das transaminases é frequentemente detectada em exames de rotina entretanto menos de 5 dos pacientes com transaminases elevadas terão doenças hepáticas graves Devemos destacar que muitos fatores fisiológicos e de risco podem contribuir para a alteração nos níveis séricos dessas enzimas incluindo idade sexo índice de massa corporal atividade física extenuante níveis elevados de triglicerídeos perfil de resistência à insulina e hiperglicemia A ALT é uma proteína produzida mais especificamente no fígado podendo ser encontrada na musculatura esquelética nos rins no cérebro no pâncreas no baço no pulmão e nos eritrócitos A elevação nos níveis de ALT sérica é uma medida sensível mas não 100 específica para detecção de lesão hepatocelular Entre as causas mais comuns de sua elevação destacamse as lesões hepáticas induzida por álcool doença hepática gordurosa não alcoólica hepatites virais hepatite autoimune e doenças hepáticas medicamentosas Outras causas incluem hemocromatose doenças vasculares e doenças genéticas que acometem o fígado A enzima ALT catalisa a transferência de grupos amino da Lalanina para o alfacetoglutarato e os produtos de conversão são Lglutamato e piruvato O processo é crítico no fígado no ciclo do ácido tricarboxílico TCA O piruvato pode ser usado no ciclo do ácido cítrico para produzir energia celular A AST é uma enzima produzida também nos hepatócitos entretanto também é encontrada em outros tecidos De importante valor preditivo em doenças cardíacas infarto agudo do miocárdio a AST é uma enzima que catalisa a reação entre o aspartato e o alfacetoglutarato na formação de oxaloacetato e glutamato Assim a elevação de ALT é considerada mais específica em pacientes com lesão hepática do que a elevação pura da AST Atualmente considerase que nas doenças hepáticas a razão ASTALT é menor que 1 Já em pacientes com doença hepática causada por etilismo alcoolismo essa razão tende a valores maiores que 2 pois há deficiência de piridoxal5fosfato em indivíduos etilistas crônicos Os níveis de ALT também podem aumentar devido ao consumo de medicamentos hepatotóxicos destacandose os antibióticos amoxicilina e o clavulanato O Tacrine um medicamento indicado para a doença de Alzheimer foi retirado do mercado devido a sua associação à lesão hepática significativa Esse medicamento causou elevações dos níveis de ALT até 20 vezes maiores que o nível de referência normal As estatinas muito utilizadas para o tratamento de hiperlipidemias podem alterar os níveis séricos de ALT A literatura evidenciou que cerca de 5 dos pacientes que tomavam essa classe de medicamentos apresentaram elevações nas dosagens de ALT Ainda ceftriaxona fenitoína carbamazepina cotrimoxazol e alopurinol são medicamentos que podem causar lesão hepática e os antidepressivos tricíclicos imipramina e amitriptilina podem causar elevações transitórias na ALT Já a elevação concomitante de ALT e AST é relatada em pacientes que utilizam medicamentos como isoniazida pirazinamida rifampicina ibuprofeno e dapsona Por fim a intoxicação por paracetamol altera os níveis séricos de ALT respondendo por quase metade das lesões hepáticas medicamentosas 89 BIOQUÍMICA CLÍNICA No caso das suspeitas de hepatites o histórico do paciente é fundamental para uma correta relação clínicolaboratorial Ainda sorologias devem ser realizadas para a constatação ou afastamento da hipótese diagnóstica de hepatites virais Além dos painéis sorológicos o médico assistente do paciente deve solicitar exames complementares como hemograma proteína C reativa e em casos específicos testes de biologia molecular para identificação e quantificação da carga viral Por fim quando um médico solicita testes para avaliação do perfil hepático alguns fatores préanalíticos são de suma importância para a correta relação clínicolaboratorial como a verificação do índice de hemólise do sangue Uma amostra hemolisada é considerada imprópria para a realização do teste Essa constatação pode ser realizada com auxílio de espectrofotometria ou pela inspeção visual Um painel de testes laboratoriais para avaliar as funções hepáticas também conhecido como teste de função hepática é comumente utilizado na prática clínica O teste de função hepática compreende as dosagens de bilirrubinas totais e frações ALT AST LDH FAL GGT TP e albumina sérica Na tabela a seguir estão os valores de referência básicos para as enzimas e proteínas de avaliação de função hepática Tabela 2 Valores de referência para as enzimas e proteínas de avaliação de função hepática Marcador hepático Valores de referência ALT 7 a 56 UL AST 0 a 35 UL FAL 41 a 133 UL GGT 9 a 85 UL BT 0 a 12 mgdL Albumina 40 a 60 gL É muito importante ressaltar que esses valores de referência são uma base modelo uma vez que essas informações podem se alterar diante de diferentes metodologias Considerandose que qualquer lesão hepática pode alterar a função do fígado os níveis séricos das enzimas funcionais podem se encontrar alterados Assim rotineiramente observamse aumentos nos níveis séricos de AST e ALT de forma concomitante Os níveis de ALT maiores que 1000 UL devem considerar lesão isquêmica hepática aguda lesão hepática grave induzida por drogas ou hepatite viral aguda Outras causas incluem cálculos do ducto biliar comum e infecção por hepatite E As hepatites virais são consideradas processos inflamatórios e infecciosos que acometem o fígado Atualmente temos como diagnosticar as hepatites A B C D e E A hepatite A aguda em comparação com as hepatites C e B está associada aos maiores aumentos nos níveis séricos de ALT e AST chegando aos níveis de 3000 a 4000 UL Clinicamente as hepatites são diagnosticadas com icterícia anorexia fadiga vômito febre náusea e hepatomegalia Como via de contaminação para a hepatite A apresentamos a via oralfecal Para as demais hepatites o contágio se dá por via sanguínea e por fluidos 90 Unidade II A isquemia hepática ocorre quando há uma redução aguda na perfusão sanguínea para o fígado levando esse órgão à necrose das células centrolobulares hepáticas A ocorrência de dano hepático é maior no choque séptico quando a diminuição da perfusão do sangue para o fígado acontece devido a processos infecciosos com evolução para choque séptico Nesses casos a dosagem de ALT apresenta maior sensibilidade diagnóstica devendo ser acompanhada pelos marcadores lactato proteína C reativa hemograma dímero D e hemocultura No cenário das enfermidades hepáticas a doença hepática gordurosa não alcoólica esteatose hepática é uma das principais causas de alteração das enzimas do fígado Com potencial de progredir para fibrose hepática e cirrose essa doença está geralmente associada a níveis mais elevados de ALT e GGT Como fatores de risco destacamse a obesidade mórbida diabetes melito hipertrigliceridemia hipertensão e resistência à insulina Para a avaliação das hepatites alcoólicas virais e fibrosecirrose hepática a razão entre AST e ALT é utilizada como marcador prognóstico conforme apresentado na tabela a seguir Tabela 3 Razão entre AST e ALT nas hepatites alcoólicas Razão ASTALT Indicação diagnósticaprognóstica Maior que 2 Hepatite alcoólica 15 20 Hepatite viral Maior que 10 Fibrosecirrose A utilização dessa proporção é muito questionável por laboratórios de rotina Entre os principais motivos destacase que a dosagem da AST é hemólisecomprometida a proporção pode alterarse conforme o número de dias após a exposição e pela gravidade da doença além disso há a meiavida relativamente curta de AST 18 horas em comparação com ALT 47 horas O LDH e as doenças hepáticas O LDH é uma enzima presente de maneira disseminada no organismo humano Com função de catalisar a oxidação reversível do lactato a piruvato essa enzima se encontra de maneira mais abundante no miocárdio no fígado no músculo esquelético no rim e nos eritrócitos A desidrogenase lática é habitualmente solicitada pelo corpo clínico devido à sua elevação em lesões isquêmicas hepáticas e para a detecção de tumores hepáticos de elevado grau de comprometimento morfofuncional A Gamaglutamiltransferase GGT A GGT é uma enzima primordialmente mas não exclusivamente hepática Com função no transporte de aminoácidos e peptídios através das membranas celulares na síntese proteica e na regulação dos níveis de glutationa tecidual tratase de uma enzima particularmente importante na avaliação do 91 BIOQUÍMICA CLÍNICA envolvimento hepatobiliar em adolescentes pois a atividade da fosfatase alcalina está elevada durante o crescimento ósseo O principal marcador bioquímico empregado rotineiramente para a avaliação diagnóstica e evolução clínica do alcoolismo é a enzima gamaglutamiltransferase A GGT pode estar aumentada em um único evento nas hepatites alcoólicas devido à degradação do etanol Ainda a GGT é suscetível ao consumo de drogas Sua dosagem também é utilizada para o acompanhamento de pacientes em tratamento e abstinência de álcool com retorno aos níveis de normalidade da GGT em aproximadamente três semanas Assim a GGT é um bom marcador para o diagnóstico e acompanhamento do paciente etilista crônico A fosfatase alcalina FAL A FAL é uma enzima associada ao transporte lipídico no intestino e aos com processos de calcificação óssea Sua forma predominante originase nos ossos entretanto também tem atividade nos canalículos biliares Dessa forma a FAL é uma enzima hepática que apresenta boa sensibilidade para o diagnóstico de doenças do trato biliar A elevação dos níveis de FAL está intimamente relacionada com obstruções das vias biliares cálculos tumores hepatites e cirrose carcinoma hepatocelular primário e metástases tumorais mononucleose infecciosa colangite calculose biliar câncer de cabeça de pâncreas tumores ósseos osteoclásticos primários ou secundários fraturas ósseas 52 Sistema hepatobiliar as bilirrubinas e as doenças correlatas As bilirrubinas totais são compostas de suas frações direta e indireta De origem primária da degradação e metabolização da porção heme da molécula de hemoglobina no baço a bilirrubina indireta BI é produzida e se liga a sua proteína transportadora a albumina ALB 92 Unidade II O complexo BI ALB chegam aos hepatócitos os quais conjugam essa BI em bilirrubina direta BD com o ácido glicurônico no retículo endoplasmático liso A bilirrubina direta no intestino é degradada pelo microbioma intestinal em estercobilinogênio e urobilinogênio O estercobilinogênio é excretado pelas fezes e parte do urobilinogênio retorna ao sistema hepático para a sua excreção na urina As bilirrubinas são encontradas na circulação sanguínea de maneira diminuta ou até mesmo ausente Em situações de doença o acúmulo de frações da bilirrubina indireta ou direta causa um sinal no paciente denominado icterícia A icterícia é evidenciada pela coloração amarelada que esse pigmento em excesso manifesta na pele na esclera dos olhos e na urina entre outros As bilirrubinas são dosadas por métodos colorimétricos Nos laboratórios de bioquímica dosase habitualmente a bilirrubina total BT e a bilirrubina direta BD Pela diferença entre a BT e a BD calculamos a BI O teste é realizado com o ácido sufanílico diazotizado que forma um conjugado de composto azo com anéis porfirínicos da bilirrubina Essa bilirrubina é então mensurada em espectrofotometria com a detecção da sua absorbância sob comprimento de onda de 540 nm O aumento das frações da bilirrubina indireta e direta e consequentemente a presença de icterícia está relacionado com o local e o momento da sua origem As icterícias podem ser classificadas em três principais grupos icterícias préhepáticas icterícias de causa hepática icterícias póshepáticas A seguir discutiremos cada uma das icterícias em detalhes Icterícia préhepática A icterícia préhepática é causada pelo aumento da bilirrubina indireta por diferentes razões desde a sua característica fisiológica em recémnascidos devido à imaturidade hepática no processo de conjugação até casos de hemólise intravascular em pacientes com quadro de anemia hemolítica Em adultos o aumento da BI pode acontecer também devido à deficiência de glicuroniltransferase nas hemorragias internas ou seja nas elevadas ofertas de degradação da molécula heme da hemoglobina Devemos destacar que o excesso de BI em recémnascidos também pode significar doença Um dos exemplos clássicos é a eritroblastose fetal quando em razão de uma incompatibilidade sanguínea entre mãe Rh negativosensibilizada e recémnascido Rh positivo as hemácias são atacadas e sofrem hemólise disseminada A elevação da BI a níveis muito altos pode se acumular no sistema nervos central do recémnascido causando o depósito de cristais de bilirrubina no cérebro e comprometendo o desenvolvimento neurológico do bebê A esse fato denominamos kernicterus 93 BIOQUÍMICA CLÍNICA Além da elevação da BI as icterícias préhepáticas são acompanhadas pelo aumento dos níveis de LDH e consequentemente dos níveis de BT Icterícia hepática As icterícias hepáticas são caracterizadas pelo aumento da bilirrubina direta Como etiologia destacamse os processos que levam à lesão dos hepatócitos como nos processos infecciosos medicamentosos caso das hepatites por processos inflamatórios e tóxicos e por alterações no parênquima hepático por exemplo cirrose As icterícias hepáticas são geralmente acompanhadas da elevação das enzimas hepáticas AST e ALT e também devido à disfunção hepática dos níveis de BI Nas icterícias hepáticas a dosagem de urobilinogênio na urina encontrase elevada Dessa forma na urina de pacientes com icterícia hepática poderemos encontrar aumento de BD e de urobilinogênio Icterícia póshepática As icterícias póshepáticas são caracterizadas também pelo aumento da bilirrubina direta De etiologia obstrutiva na árvore biliar colestases coledocolitíase e alguns tipos de carcinomas costumam ser os principais responsáveis por esse tipo de icterícia As icterícias póshepáticas são geralmente acompanhadas da elevação de enzimas de atividade nos canalículos biliares FAL e pela elevação da GGT No grupo das icterícias póshepáticas devido à instalação de um processo obstrutivo os níveis de urobilinogênio encontramse normais na urina e os níveis de BD são elevados 53 Marcadores de função hepática Proteínas totais PT As proteínas plasmáticas são sintetizadas em sua maioria no fígado Com absorção no intestino delgado as proteínas totais PT são dosadas como marcador para avaliação da função hepática Entre as proteínas mais importantes do organismo humano destacamos a albumina e as globulinas que serão apresentada a seguir Albumina ALB e outras proteínas hepáticas A albumina ALB corresponde a aproximadamente 60 das proteínas totais do sangue Sintetizada no parênquima hepático apresenta meiavida de aproximadamente 17 dias Com função na regulação osmótica celular e tecidual a ALB atua como proteína transportadora de substâncias Um exemplo já citado anteriormente é o transporte da BI pela ALB até o parênquima 94 Unidade II hepático Além disso a ALB atua também no armazenamento e na ligação de compostos pouco solúveis em água de fármacos e ácidos graxos livres entre outros Outra função da ALB é fornecer aminoácidos para a formação de outras proteínas As alterações nos níveis de albumina sérica podem ser devido à sua elevação hiperalbumineia ou sua diminuição mais frequente hipoalbuminemia A hipoalbuminemia é geralmente causada pela insuficiência do hepatócito no processo de síntese proteica As principais causas de ambas são apresentadas no quadro a seguir Quadro 3 Globulinas fatores de coagulação e proteína C reativa Hiperalbuminemia Hipoalbuminemia Meningites bacterianas Perda excessiva de proteínas Desidratação aguda Cirrose Carcinomatose metastática Síndrome nefrótica Diarreia Queimaduras Mieloma múltiplo Desnutrição grave Politraumas Perda gastrointestinal Vômitos Hepatites virais As globulinas junto com a albumina são as proteínas de interesse clínico na maioria das disfunções hepáticas e outras doenças As globulinas são classificadas em Alfa1 Alfa2 Beta e Gamaglobulinas responsável pela produção dos anticorpos humanos As proteínas fibrinogênio e protrombina são fatores muito importantes para os processos coagulativos e a proteína C reativa é um marcador bioquímico muito importante para a investigação de processos infecciosos e para o acompanhamento diagnóstico e prognóstico de lesões cardiovasculares como no infarto agudo do miocárdio Colinesterase A dosagem da colinesterase é de suma importância em pacientes com suspeita ou confirmação de exposição a inseticidas organofosforados e carbamatos Com duas unidades de ligação quando as vias da colinesterase são inibidas a via de degradação da acetilcolina é prejudicada e com isso os pacientes apresentam manifestações clínicas como convulsões alterações musculares etc A atividade da colinesterase é avaliada por duas principais enzimas a colinesterase eritrocitária acetilcolinesterase de exposição crônica aos inseticidas e a colinesterase plasmática butiril colinesterase de ação aguda em casos de exposição inicial A diminuição da colinesterase plasmática permanece por aproximadamente trinta dias enquanto a diminuição da colinesterase eritrocitária prevalece por aproximadamente noventa dias 95 BIOQUÍMICA CLÍNICA Assim a dosagem da enzima colinesterase sérica é um importante biomarcador para avaliação da intoxicação do paciente e de alterações hepáticas de maneira inversamente proporcional quanto menor o nível da atividade da colinesterase maior o grau de intoxicação A determinação dos níveis enzimáticos da colinesterase é realizada por métodos enzimáticos colorimétricos Leucina aminopeptidase As aminopeptidases são enzimas degradadoras de peptídeos e proteínas Com papel fundamental na maturação de proteínas as aminopeptidases são especialmente relevantes no controle das funções hepáticas cardiovasculares e renais participando ativamente da regulação do sistema renina angiotensinaaldosterona de outras vias regulatórias metabólicas e de processos angiogênicos Na família das aminopeptidases destacase a enzima leucina aminopeptidase altamente expressa no sistema nervoso central intestino fígado pâncreas e rins A leucina aminopeptidase tem papel importante na avaliação de doenças hepáticas e obstrutivas e na avaliação de tumores malignos metastásicos em fígado Para doenças hepáticas os níveis séricos de leucina aminopeptidase encontramse elevados Já para distúrbios regulatórios de controle de pressão arterial hipertensão via sistema reninaangiotensina aldosterona há a diminuição da sua atividade A dosagem no soro da leucina aminopeptidase pode ser realizada por espectrofotometria cinética O pâncreas é uma glândula que possui função mista endócrina e exócrina O pâncreas é um órgão impossível de ser apalpado por se localizar atrás do estômago entre o intestino e o baço ou seja na parte posterior do abdômen superior Dividido em três partes cabeça corpo e cauda tem aproximadamente 15 cm de comprimento de 3 cm a 5 cm de largura e de 2 cm a 3 cm de espessura Dividese assim a cabeça larga o istmo ou colo uma região estreita do órgão com apenas 2 cm de comprimento o corpo afilado que é a maior parte e a cauda estreita e pontiaguda que termina próximo ao baço Figura 45 Desenho de pâncreas e duodeno seccionados d duodeno dpa duto pancreático acessório dpp duto pancreático principal cp cabeça do pâncreas cop corpo do pâncreas cap cauda do pâncreas Disponível em httpsbitly3769RNL Acesso em 28 jul 2021 96 Unidade II Como dito anteriormente o pâncreas é uma glândula que possui função mista endócrina e exócrina As células endócrinas são grupos de células ricamente circundadas por capilares sanguíneos e como essas glândulas são endócrinas ou seja não têm ductos os hormônios respectivos são liberados diretamente no sangue As células endócrinas são divididas em quatro tipos as ilhotas de Langerhans alfa beta gama e células PP ricamente vascularizadas por capilares no pâncreas temos cerca de 1 a 2 milhões de ilhotas de Langerhans sendo 60 dessas ilhotas beta As ilhotas alfa fabricam e liberam o hormônio glucagon estimulam o aumento da glicemia portanto hormônio hiperglicêmico na corrente circulatória as beta fabricam e liberam o hormônio insulina hormônio hipoglicêmico no sangue as delta fabricam e liberam somatostatina regula a secreção dos dois hormônios anteriores e as células PP fabricam e liberam peptídeos pancreáticos tendo função contrária a da colecistoquinina pois inibem a secreção pancreática e estimulam a secreção gástrica Figura 46 Esquema de pâncreas mostrando células exócrinas e endócrinas Disponível em httpsbitly3xMcGPe Acesso em 23 jun 2021 Em 1896 o cientista alemão chamado Paul Langerhans descobriu usando o microscópio ótico certos grupamentos de células de pâncreas que eram diferentes do restante das outras células deste órgão as ilhotas de Langerhans Essas células se coram menos intensamente pelos corantes hematoxilinaeosina se comparadas com as outras células ou seja ficam mais claras e o restante das células fica mais escuro quando elas são analisadas em microscopia ótica Por sua semelhança a ilhas no mar o cientista deu o nome de ilhotas de Langerhans Com tamanho de 100 µm a 200 µm de diâmetro podem ser células poligonais ou arredondadas se dispondo em cordões circundadas por capilares sanguíneos com cerca de 1 e 2 milhões de ilhotas de Langerhans com uma pequena tendência para serem mais abundantes na região da cauda do pâncreas sendo que 60 destas são de ilhotas beta 97 BIOQUÍMICA CLÍNICA Saiba mais Aprofunde seus conhecimentos em JUNQUEIRA L C CARNEIRO J Histologia básica 10 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2004 Como o alimento não entra ou seja não penetra no pâncreas as enzimas produzidas para digestão dos alimentos ingeridos são liberadas no intestino através de um ducto A maioria das células do pâncreas as células exócrinas têm a função de produção e liberação das enzimas envolvidas na digestão quebra de vários alimentos carboidratos proteínas lipídios e ácidos nucleicos através de ductos que se reúnem em um só e este ducto chega até o intestino Essas enzimas facilitam a absorção desses alimentos pois quebram ou clivam deixandoos com menor tamanho facilitando sua passagem pelas células do intestino até o sangue absorção dos alimentos Entre as enzimas produzidas no pâncreas exócrino liberadas no intestino podemos citar endopeptidases elastase colagenase tripsina quimotripsina calicreína exopeptidases carboxipepetidase A e B aminopeptidases nucleases ribonuclease desoxirribonuclease amilase lipase e fosfolipase A e B que de forma geral são produzidas na forma de zimogênios ou seja inativas sendo ativadas antes de alcançarem o intestino O suco pancreático com pH entre 8 e 83 neutraliza o quimo bolo alimentar que vem do estômago e tem pH ácido com um de seus componentes o íon bicarbonato para propiciar um pH conveniente para ação das enzimas A liberação do suco pancreático no intestino é estimulada pelo sistema nervoso Quando uma pessoa se alimenta o cheiro ou a visão pode provocar impulsos nervosos que estimulam a liberação do suco pancreático Isso se dá em conjunto com os hormônios secretina estimula a secreção de bicarbonato de sódio e colecistocinina também chamado de hormônio da saciedade pois diminui motilidade estomacal e aumenta a secreção de enteropeptidase ou enteroquinase que converte o tripsinogênio em tripsina O suco pancreático se transfere do pâncreas ao duodeno pelo ducto pancreático que se liga ao ducto colédoco que transporta a bile da vesícula biliar para o intestino tornandose um só a desembocar no intestino pelo esfíncter muscular chamado de esfíncter de Oddi 98 Unidade II Glândulas salivares Esôfago Estômago Pâncreas Cólon transverso Jejuno Cólon descendente Íleo Sigmoide Reto Ânus Apêndice Ceco Cólon ascendente Duodeno Vesícula biliar Fígado Figura 47 Esquema do aparelho digestório humano Repare que o ducto que vem do pâncreas se comunica com o que vem da vesícula desembocando ambos no intestino Disponível em httpsbitly3zQuZ80 Acesso em 23 jun 2021 54 Avaliação do funcionamento do pâncreas endócrino e exócrino Quando nos alimentamos a glicemia aumenta e o sangue passa pelo pâncreas estimulando as células das ilhotas beta de Langerhans a produzirem e liberarem no sangue o hormônio hipoglicemiante insulina ao mesmo tempo também ocorre a inibição da liberação de glucagon A insulina ligase aos receptores de membrana das células alvo aquelas células que têm receptor para insulina e mediante esta ligação várias vias de sinalização são ativadas sendo que um dos resultados é a passagem da proteína GLUT que está no citoplasma para a membrana plasmática translocação do aparelho de Golgi para a membrana plasmática Essa proteína se liga à glicose molécula polar insolúvel na membrana plasmática facilitando seu transporte para o interior da célula pelo processo de difusão facilitada 99 BIOQUÍMICA CLÍNICA As proteínas transportadoras de glicose GLUT presentes na membrana plasmática formam uma família de proteínas que vão de GLUT1 até GLUT7 Cada GLUT está em um tipo celular GLUT1 células sanguíneas de adultos e rim Transporta glicose na maioria das células GLUT2 hepatócitos células beta pancreática intestino delgado hipotálamo GLUT3 transportadora de glicose nos neurônios também presente em placentas e testículos GLUT4 músculo esquelético e cardíaco GLUT5 transporta frutose principalmente no intestino delgado e nos testículos GLUT6 este gene na verdade não se expressa funcionalmente sendo considerado um pseudogene GLUT7 células hepáticas Relacionada com a liberação de glicose do reticulo endoplasmático dos hepatócitos No néfron e no duodeno ainda podemos verificar o cotransporte de glicose acoplado ao transporte de íon Na SGLT1 e 2 Quando o nível da glicose baixa no sangue as ilhotas alfa de Langerhans são estimuladas a liberar glucagon hormônio hiperglicemiante que por ser antagônico em relação à insulina irá aumentar a glicemia principalmente pela quebra do glicogênio hepático e com isso a produção de glicose nas células do fígado Portanto se quisermos saber sobre o funcionamento do pâncreas endócrino devemos procurar a insulinemia e a determinação de glucagon no sangue ou reações que levem aos seus funcionamentos Já para sabermos como está a função exócrina é necessário dosar as enzimas pancreáticas no soro quando por exemplo a concentração da lipase ou amilase é superior ao valor de referência pode haver uma inflamação ou doença no pâncreas quando a concentração é baixa podese estar diante de uma insuficiência pancreática ou outra doença grave no fígado 55 Importância clínicolaboratorial das determinações enzimáticas da amilase e lipase fibrose cística pancreatite hipo e hiperglicemias Amilase Há dois tipos de amilase no corpo humano alfaamilase salivar amilase S e amilase pancreática amilase P A amilase é uma enzima que cliva o amido e o glicogênio podendo estar acima do valor de referência no sangue estado chamado de hiperamilasemia por causas pancreáticas como pancreatite aguda carcinoma de pâncreas trauma cirúrgico obstrução dos ductos pancreáticos e não pancreáticas insuficiência renal neoplasia de pulmão de ovário de mama de cólon lesões das glândulas salivares por infecção irradiação obstrução cirurgia maxilofacial e tumores 100 Unidade II Como exemplo de patologia relacionada às glândulas salivares podemos citar a caxumba ou parotidite que nada mais é do que o resultado do aumento das glândulas parótidas responsáveis por sintetizar e liberar a alfa amilase na boca Febre e dor no momento da mastigação e ingestão de líquidos estão relacionadas geralmente com vírus da família Paramyxoviridae Parainfluenza do tipo 1 e 3 EpsteinBarr influenza e até HIV entre outros Vale destacar que já forma constatadas parotidites com causas não infecciosas como drogas tumores doenças imunológicas e obstrução do ducto salivar O período de incubação varia de 12 a 25 dias após a exposição com média de 16 a 18 dias Há também o quadro de macroamilasemia resultado da combinação da molécula de amilase geralmente do tipo S com imunoglobulinas IgA e IgG ou também outras proteínas plasmáticas normais ou anormais para formar um complexo muito grande para ser filtrado pelo glomérulo permanecendo assim no sangue É importante no diagnóstico diferencial das causas de dor abdominal e abdome agudo especialmente na pancreatite aguda bem como nas afecções da glândula salivar Parótida Sublingual Submaxilar Figura 48 Desenho da localização das glândulas salivares As glândulas parótidas inflamadas constituem em parotidite ou caxumba Disponível em httpsbitly2SlV7ql Acesso em 23 jun 2021 Lipase Encontrada em tecidos de vários animais e plantas a lipase como a protease a celulase e a amilase são classificadas como hidrolases Podem ser produzidas por fermentação em indústrias farmacêuticas por alguns microrganismos tais como fungos leveduras e bactérias depois de purificadas podem ser comercializadas em farmácias No corpo humano ocorre lipase lingual produzida pelas glândulas serosas da língua sendo liberada com a saliva Como a permanência do alimento na boca é muito curta a digestão de lipídios não é produtiva Também ocorre lipase gástrica nesse processo Todavia por conta do pH ácido que dificulta a ação da enzima praticamente não há ação dessa enzima e o local onde realmente ocorre a digestão dos lipídios é no intestino delgado pois lá haverá condições necessárias para a catálise enzimática A lipase é uma enzima cuja suplementação pode ser benéfica nos casos de indigestão doença celíaca fibrose cística e doença de Crohn Na doença celíaca ocorre uma disfunção no sistema imune levando a um ataque autoimune causado pela intolerância ao glúten proteína encontrada no trigo na aveia na cevada no centeio e seus derivados que é diferente da intolerância ao glúten per se 101 BIOQUÍMICA CLÍNICA pois nesta última não ocorre dano no intestino delgado e também não há relação com o sistema imunológico Com a atrofia da mucosa do intestino haverá má absorção dos nutrientes sais minerais e água refletindo em sintomas como dor abdominal diarreia e flatulência gases anemia e perda de peso A doença de Crohn tem causa desconhecida mas pode ter relação com o sistema imunológico e é um fator de risco para o câncer de intestino É caracterizada por grandes pontos de inflamação no intestino com o aparecimento de pequenas vesículas as quais podem se abrir e serem pontos maiores de infecção e inflamação o que pode causar a necrose dessa porção Os sintomas mais frequentes são dores abdominais e diarreia febre e perda de peso A incapacidade do pâncreas exócrino de secretar a quantidade suficiente de enzimas digestivas para digerir os alimentos dentro do intestino é caracterizado como insuficiência pancreática Ocorre principalmente em crianças com fibrose cística e em adultos na pancreatite aguda ou crônica diabetes do tipo 1 e câncer de pâncreas A fim de prevenirse das complicações das doenças que acabamos de ver devese realizar exames de checkup periodicamente obtendose o diagnóstico correto antes mesmo do aparecimento de sintomas Infelizmente não há um teste ideal mas costumase iniciar a pesquisa pelo perfil pancreático básico nada mais do que a determinação sanguínea de amilase lipase podese optar também pela dosagem de tripsina A determinação de amilase no sangue e na urina tem como objetivo distinguir a pancreatite aguda de outras causas de dor abdominal que requeiram cirurgia imediata além de possibilitar a avaliação do possível comprometimento pancreático causado por trauma ou cirurgia abdominal A amilasemia e a lipemia aumentam na pancreatite aguda e na crônica os níveis séricos de lipase eou amilase reduzidos isoladamente a sensibilidade desses testes é baixa para se estabelecer o diagnóstico definitivo A amilase aumenta no soro de 6 a 12 horas após o início do quadro mas existem casos de pancreatite em que não se vê um aumento da amilase sérica em decorrência do fibrosamento de tecido A especificidade do teste é baixa mas possui alta sensibilidade Vale lembrar que pode ocorrer amilasúria amilase na urina durante quatro dias após o episódio agudo Na pancreatite aguda o sangue contém pelo menos três vezes a quantidade normal de amilase e lipase enzimas digestivas produzidas no pâncreas Outras alterações também podem ocorrer no estudo bioquímico como glicose cálcio magnésio sódio potássio e bicarbonato Nesse casos podem ser necessários os exames de ultrassom abdominal e tomografia computadorizada Lembrete A enzima amilase possui duas isoenzimas pancreática e salivar A separação pode ser feita por eletroforese em bandas P e S respectivamente 102 Unidade II As lipases são produzidas exclusivamente pelo pâncreas e seu aumento no sangue ocorre após 24 ou 48 horas em relação ao episódio agudo com um pico máximo em quatro dias mas como o aumento é lento tornase desvantajoso Em pacientes com pancreatite é frequente a hipocalcemia provavelmente pela ação do glucagon sobre as glândulas paratireoides levando a um aumento da incorporação do cálcio no tecido ósseo Devese notar que há também um depósito de cálcio na lesão pancreática Os testes indiretos a seguir são simples não invasivos mais rápidos e menos dispendiosos do que os testes diretos e ajudam muito no diagnóstico apesar de terem sensibilidade e especificidade limitadas A avaliação da função digestiva pode ser realizada pelo exame coprológico funcional importante para pancreatite crônica por meio do qual se pesquisa a gordura fecal nesse caso a análise da excreção fecal deve se dar 24 horas após o indivíduo receber uma dieta com 100 g de gordura diárias durante 3 dias O resultado será positivo se houver perda de gordura superior a 7 gdia na clínica a ocorrência de esteatorreia é compatível com PC A enzima elastase fecal pode ser colocada como um padrão ouro pois se trata de uma enzima proteolítica exclusivamente produzida pelo pâncreas que permanece estável após passagem pelo trato digestivo sem sofrer interferência durante a digestão apresentando alta sensibilidade e especificidade em casos de PC Fibrose cística A fibrose cística FC também conhecida como doença do beijo salgado ou mucoviscidose é uma doença genética crônica É uma doença genética ligada a mutações no gene CFTR e com padrão de herança autossômico recessivo para qualquer casal com uma criança afetada o risco de que uma segunda criança venha a apresentar FC é de 25 É caracterizada pelo fluxo anormal de cloro nas células epiteliais causando diversas manifestações clínicas que incluem insuficiência pancreática e doença pulmonar além de níveis aumentados de cloro no suor Muitos dos genes podem atuar como modificadores da FC influenciando na gravidade da doença pulmonar no controle de infecção na imunidade e na inflamação Entre os genes possivelmente envolvidos podemos citar o gene responsável pela alfa1antitripsina A1AT enzima sintetizada pelos hepatócitos e macrófagos alveolares cuja proteína pertence a uma família de inibidores de proteases de serina que protege os tecidos do ataque proteolítico pelas proteases leucocitárias tal como a elastase catepsina e tripsina durante as reações inflamatórias Caso ocorra mutação no gene A1AT a proteína defeituosa permite que o corpo produza muco de 30 a 60 vezes mais espesso que o usual obstruindo os ductos pancreáticos consequentemente o suco pancreático não chega ao intestino não se dando a digestão correta dos nutrientes tampouco sua absorção o que gera sintomas como diarreia geralmente volumosas com odor fétido perda de peso e de estatura Para esses casos o tratamento também prevê medicamentos que ajudam na digestão e em uma nutrição balanceada 103 BIOQUÍMICA CLÍNICA O tratamento baseiase então em ingestão de enzimas digestivas para a alimentação dieta específica medicamentos broncodiladores antibióticos antiinflamatórios fisioterapia respiratória e atividade física visto que se trata de uma doença genética e podemos nos ocupar das consequências já que curar a causa ainda não é possível O transplante pulmonar pode solucionar o problema Observação A triagem do recémnascido é feita pelo teste do pezinho e confirmado pelo exame padrão ouro chamado de teste do suor pois na FC o suor é mais salgado que o normal quando o nível de cloro é superior a 60 milimoles por litro em duas dosagens SERVIDONI et al 2017 Pancreatite A pancreatite é uma inflamação do pâncreas Quando o pâncreas está inflamado enzimas digestivas secretadas por ele normalmente não ativas até atingirem o intestino delgado acabam por serem ativadas podendo danificar o tecidual pancreático de forma permanente levando à necrose As causas mais comuns da pancreatite são ingestão excessiva de álcool e trauma abdominal mas pessoas que fazem uso do coquetel de HIV ou outras medicações também podem desenvolver esse quadro Os sintomas mais comuns são enjoo dor abdominal abdome distendido e sensível perda de peso uma vez que os alimentos não são corretamente digeridos e diarreia com fezes claras e mau cheiro devido à gordura não digerida Em termos bioquímicos há o aumento de amilase e de lipase sanguíneas Quando a destruição atinge a parte endócrina é necessário controlar a produção insulina Vale ressaltar ainda que a pancreatite pode ser aguda ou crônica A pancreatite aguda é a inflamação do pâncreas que ocorre de maneira súbita e geralmente se resolve em poucos dias com o tratamento costumeiramente sendo decorrente de litíase biliar cálculos biliares que entopem o ducto comum ao pâncreas e ao fígado Pode levar à desidratação e à pressão baixa afetando bruscamente coração pulmões ou rins Caso aconteça uma hemorragia no pâncreas a perda de sangue pode ser tão grande choque que pode levar à morte Para tratar a pancreatite aguda o paciente deve ser internado no hospital para administração de soros intravenosos IV antibióticos e medicamentos para aliviar a dor ficando sem comer ou beber a fim de possibilitar que o pâncreas se restabeleça Depois da melhora do quadro inicial pode ser realizada uma cirurgia de retirada dos cálculos colecistectomia As enzimas pancreáticas como protease lipase e amilase basicamente extraídas de fonte suína serão administradas ao paciente 104 Unidade II A pancreatite crônica PC é uma inflamação do pâncreas que não apresenta cura e é característica de pessoas que ingerem muito álcool levando à formação de cicatrizes teciduais que destroem lentamente o órgão eliminando as células produtoras de insulina Ilhotas beta de Langerhans o que pode levar a diabetes Pode também ser provocada por fibrose cística hiperlipidemia medicamentos e certas condições autoimunes sendo os sintomas os mesmos da pancreatite aguda A pancreatite pode ser de causa autoimune A pancreatite tipo 1 causa a síndrome fibroinflamatória com o paciente apresentando icterícia obstrutiva simulando câncer de pâncreas Por sua vez a pancreatite tipo 2 pode ser diferenciada histologicamente pois caracterizase por infiltração neutrofílica no epitélio pancreático que pode levar à obliteração ductal Hipoglicemia Constatase hipoglicemia quando a quantidade de glicose no sangue está abaixo do valor de referência 69 mgdL a 99 mgdL Hipo significa falta escassez carência glicemia representa a quantidade de glicose no sangue Entre as várias causas da hipoglicemia podemos citar ingestão de álcool em excesso jejum ou pouca alimentação esforço físico insuficiência hepática cardíaca ou renal tumores pancreáticos produção excessiva de insulina pelo pâncreas consumo de alguns medicamentos como insulina antidiabéticos orais e antiinflamatórios não esteroidais AINES Há ainda as condições de hipoglicemia de jejum e a pósprandial após a alimentação Como principais sintomas estão tremores nervosismo palidez taquicardia sudorese náusea vômito e como sinais de comprometimento cerebral podese listar alteração no humor depressão choro medo de morrer irritabilidade sono tontura delírio visão dupla confusão mental alterações do nível de consciência perturbações visuais e de comportamento que podem ser confundidas com embriaguez cansaço fraqueza sensação de desmaio e convulsões estupor coma e respiração difícil Por que certas pessoas ingerem álcool e desmaiam por hipoglicemia Após a ingestão do álcool ele faz o caminho normal boca esôfago estômago e intestino é absorvido e chegando ao sangue passa rapidamente para o fígado Por fazer a detoxificação de drogas em nosso corpo o fígado terá a função de transformar essa droga álcool para sua saída pelos rins O fígado metaboliza um drinque a cada 2 horas em média isto é transforma o álcool em acetaldeído e depois em acetato Se o consumo for maior do que o fígado pode metabolizar o excesso de álcool permanece no sangue e chega ao cérebro causando tontura desinibição diminuição da capacidade de raciocínio euforia aumento do ritmo dos batimentos cardíacos e da frequência da respiração provoca problemas de equilíbrio e movimento podendo levar à perda de consciência e parada respiratória inclusive levar à morte Como o fígado tem reservas de glicose e tem a função de liberar ou guardar glicose quando o corpo precisa não regulariza a quantidade de açúcar no sangue de forma correta O resultado é que as taxas de açúcar no sangue podem cair causando hipoglicemia 105 BIOQUÍMICA CLÍNICA Assim uma orientação importante é que não se deve beber de estômago vazio ou se as taxas de glicose no sangue estiverem baixas Indicase beber lentamente se possível junto com água para manter sua hidratação A hipoglicemia pósprandial ou reativa acontece de 3 a 5 horas após a pessoa ter feito uma refeição geralmente se manifestando em pessoas submetidas a cirurgia do estômago e em indivíduos em fase inicial da resistência à insulina Nesses casos o paciente costuma sentir dor de cabeça tremores e tonturas O diagnóstico além dos sintomas deve incluir concentração de glicose no sangue medida em laboratório de análises clínicas inferior a 50 mgdL em jejum e melhora dos sintomas após consumo de carboidratos no laboratório Observação Quando um paciente perceber que entrará em uma crise hipoglicêmica deve consumir de 15 g a 20 g de carboidratos simples o que equivale a uma colher de sopa de mel exceto em casos de crianças menores de 1 ano um copo de 200 mL de suco de laranja ou de refrigerante não dietético uma colher de sopa de açúcar dissolvido em meio copo de água O efeito será mais rápido se esses alimentos forem ingeridos junto com carboidratos de longa duração como pães pipocas biscoitos etc Hiperglicemia A hiperglicemia é uma condição na qual o paciente apresenta um nível de glicose no sangue acima do valor de referência 69 mgdL a 99 mgdL A principal causa devese ao diabetes prédiabetes diabetes gestacional diabetes tipo 1 e tipo 2 DM1 e DM2 respectivamente mas também pode ser induzida por estresse elevado síndrome dos ovários policísticos SOP hipercortisolismo síndrome de Cushing pancreatite trauma severo como queimadura ou lesão infecções como pneumonia ou infecção do trato urinário uso incorreto de medicamentos como os esteroides e diuréticos ou uso de drogas ilegais como cocaína e ecstasy Observação Após 8 horas de jejum os valores de glicemia são classificados da seguinte forma diabetes quando o resultado for maior ou igual a 126 mgdL prédiabetes quando entre 100 mgdL e 125 mgdL e sem diabetes quando o valor obtido for menor ou igual a 99 mgdL 106 Unidade II 56 Metabolismo glicídico diabetes mellitus diabetes gestacional intolerância à glicose e hipoglicemias Determinações laboratoriais de testes de tolerância e sobrecarga frutosamina hemoglobina glicosilada e glicemia Diabetes A diabetes diabetes gestacional diabetes tipo 1 DM1 e tipo 2 DM2 é uma condição em que a glicose está acima do valor de referência no sangue devendo ser controlada com medicamentos alimentação e exercícios São consideradas doenças poligênicas isto é as alterações que predispõem a essas doenças estão em vários genes Há predisposição genética associada a fatores ambientais como obesidade no caso do DM2 mas existem duas formas de diabetes que são resultado da mutação em um único gene por isso denominadas monogênicas testes genéticos podem identificar a maioria das formas de diabetes monogênico o diabetes neonatal e o tipo MODY do inglês MaturityOnset Diabetes of the Young Como sintomas podemos citar os principais polidipsia muita sede poliúria excesso de urina polifagia fome excessiva acompanhada de emagrecimento em DM2 cansaço e sonolência pele seca dor de cabeça podendo evoluir para náuseas e vômitos além de hálito cetônico devido à formação de corpos cetônicos pelo organismo O excesso de glicose no organismo é prejudicial Quando seus níveis ultrapassam os limites normais excedese a capacidade de reabsorção dos túbulos renais chamado de limiar renal de 160 mgdL a 180 mgdL alguns autores falam em 180 mgdL a 200 mgdL então o organismo tenta se proteger criando uma forma de excretála mandandoa para os rins de onde é eliminada por meio da urina Como a glicose é um soluto e qualquer soluto arrasta seu solvente ou seja ela traz consigo mais água gerando tanto o excesso de urina quanto outro sintoma da hiperglicemia o excesso de sede polidipsia Um fato interessante é que mesmo havendo no sangue taxas tão elevadas de glicose como não há insulina no cérebro a glicose não o penetra de forma que o cérebro percebendo erroneamente uma queda desse carboidrato em seu interior toma como uma falta alimento no organismo causando muita fome no paciente polifagia O fato de não ter glicose em seu interior para síntese de energia ATP faz com que as células utilizem lipídios e depois as proteínas para cumprir tal função O uso de lipídios leva ao aparecimento de corpos cetônicos acetona ácido ace e ácido β hidroxibutirato que baixam o pH sanguíneo levando à acidose metabólica Então além de sintomas como urinar muitas vezes durante o dia e a noite e em grande quantidade sede exagerada obesidade e perda de peso fome há outros sintomas diretamente ligados a hiperglicemia que são dores dormência e formigamento nas pernas cansaço piora da visão furúnculos frequentes cicatrização difícil e infecções de pele podendo chegar à impotência sexual glaucoma amputações de membros infarto agudo do miocárdio acidente vascular cerebral insuficiência renal e abortamentos em caso de gestação 107 BIOQUÍMICA CLÍNICA No diabetes insulinodependente ou diabetes tipo 1 a pessoa não produz insulina havendo a necessidade de se ministrar insulina injetável Vale destacar que tal diagnóstico é mais frequente entre crianças e jovens e a crise de hiperglicemia no DM I pode levar ao coma e à cetoacidose Já no diabetes do tipo 2 os sintomas de hiperglicemia podem demorar a aparecer atrasando o diagnóstico e causando complicações que poderiam ser evitadas como retinopatia problema ocular neuropatia problema nos nervos e angiopatia problema nos vasos sanguíneos Observação Algumas pessoas acharam curioso o fato de após micção ou após jogarem a frauda com urina no lixo formigas se aproximarem do vaso sanitário ou do lixo Isso ocorre porque o nível de glicose está muito alto e é eliminado pela urina Após comentarem com o médico essas pessoas foram diagnosticadas com diabetes Complicações do diabetes mellitus DM Como vimos anteriormente a longo prazo ocorrem alterações irreversíveis nos grandes e pequenos vasos sanguíneos microangiopatia e macroangiopatia além de redução na capacidade do corpo para resistir a infecções podendo levar à amputação de membros superiores e inferiores envelhecimento precoce e redução da esperança de vida A síndrome hiperglicêmica hiperosmolar é uma complicação que geralmente ocorre em idosos com diabetes tipo 2 havendo uma séria desidratação do organismo pois o paciente não ingere água Se eliminar muita urina o indivíduo pode ficar desidratado a ponto de entrar em estado de confusão mental coma ou mesmo óbito Alguns fatores podem desencadear a síndrome como AVC infarto do miocárdio infecções uso de glicocorticoides diuréticos e cirurgias A diabetes insípida DI não tem relação com o diabetes mellitus A DI é um tipo de diabetes em que a urina não apresenta glicose ou seja não é melada como no diabetes mellitus É causada pela ausência do hormônio vasopressina hormônio antidiurético o que causa produção excessiva de urina muito diluída poliúria e sede A vasopressina é o hormônio antidiurético produzido no hipotálamo que tem por função ajudar na regulação da quantidade de água no corpo induzindo os rins à diminuírem a quantidade de urina produzida As causas podem ser tumor cerebral lesão cerebral cirurgia cerebral tuberculose e algumas outras doenças Para o diagnóstico tomase como base o resultado dos exames de urina sangue e do teste de privação hídrica 108 Unidade II Observação No teste de privação hídrica o paciente fica por cerca de 12 horas sem ingerir nenhum tipo de bebida Durante tal período ocorrerá diminuição na pressão arterial um aumento na frequência cardíaca ou uma perda superior a 5 no peso do corpo Ocorrendo dessa forma o médico injeta vasopressina e os sintomas melhoram O diabetes mellitus tipo 1 DM1 é caracterizado pela destruição autoimune das célulasbeta pancreáticas responsáveis pela produção da insulina Para sobreviverem a essa doença crônica os pacientes devem fazer uso da insulina exógena Para não terem complicações como cegueira acidente vascular cerebral problemas renais e cardiovasculares devem fazer uso da insulinoterapia Para não entrar nessa terapia há duas opções fazer o transplante de pâncreas cirurgia que demanda UTI pois tem muitos riscos ou transplante de ilhotas pancreáticas técnica não cirúrgica mais simples Dirigida por ultrassonografia o médico infunde as ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril pelo fígado por um cateter na veia porta sem precisar de cirurgia Em poucos dias o paciente já começa a produzir insulina e esse progresso é acompanhado pela dosagem do peptídeo C indetectável antes do implante peptídeo C é a parte da insulina que é retirada para que fique ativa no sangue Aproximadamente três anos após o transplante 50 dos pacientes permanecem livres de insulina e após cinco anos apenas 13 não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia Deverá ocorrer terapia imunossupressora por toda a vida o que leva a outros efeitos colaterais como alterações de provas hepáticas e trombose Saiba mais Para saber mais sobre o assunto leia ELIASCHEWITZ F G et al Transplante de ilhotas na prática clínica estado atual e perspectivas Arquivos Brasileiros de Endocrinologia Metabologia v 53 n 1 2009 No diabetes gestacional a placenta fonte de hormônios que reduzem a ação da insulina acaba por estimular o pâncreas a aumentar a produção desse hormônio numa reação compensatória Se a mulher consegue ultrapassar essas mudanças no equilíbrio hormonal ótimo caso contrário o pâncreas é levado ao estresse metabólico elevandose o nível de glicose no sangue O bebê quando é exposto a grandes quantidades de glicose ainda no ambiente intrauterino apresenta risco de crescimento excessivo e logicamente partos traumáticos além de hipoglicemia neonatal e até mesmo obesidade e diabetes na vida adulta 109 BIOQUÍMICA CLÍNICA Idade materna mais avançada ganho de peso excessivo durante a gestação hipertensão arterial na gestação histórico familiar de diabetes em parentes de 1º grau pais e irmãos são fatores de risco que devem ser analisados Caso necessário devese seguir uma orientação nutricional adequada e adotar a prática de atividade física para redução dos níveis glicêmicos Em casos graves associase o uso de insulinoterapia É frequente o desenvolvimento de DM2 após o parto Nessa situação ele pode ser prevenido com alimentação balanceada e prática de atividades físicas Diabetes mellitus tipo LADA Pacientes que começam com sintomas de diabetes na idade adulta podem ser erroneamente caracterizados como DM2 ou diabetes MODY Contudo é um diabetes mellitus tipo 1 tardio principalmente se houver fatores de risco como histórico familiar ou obesidade Hiperglicemia com insulina insuficiente em vez de resistência à insulina a detecção de um peptídeo C baixo e de anticorpos contra as ilhotas de Langerhans são importantes para o diagnóstico Seu tratamento é realizado com os antidiabéticos orais podendo ser usada insulina Se comparar com o DM1 juvenil podese dizer que os sintomas de LADA se desenvolvem muito mais lentamente durante um período de pelo menos seis meses e se inicia com um episódio brusco de cetoacidose diabética Enquanto os pacientes com DM2 costumam ter sobrepeso a maioria dos tipo LADA têm IMC normal ou abaixo do normal É comum perder muitos quilos um ano antes do diagnóstico pela redução na produção de insulina essencial para a captação de açúcar Saiba mais Para mais explicações leia as referências indicadas a seguir GALLAGHER E J LEROITH D Insulin insulin resistance obesity and cancer Current Diabetes Reports v 10 n 2 p 93100 2010 STENSTROM G et al Latent autoimmune diabetes in adults definition prevalence betacell function and treatment Diabetes v 54 suppl 2 p 6872 2005 Intolerância à glicose em jejum Em razão das modificações de estilo de vida que estimulam a obesidade o sedentarismo e o consumo de alimentos ricos em calorias e gorduras e do meio ambiente decorrentes da industrialização verificouse um aumento na incidência de diabetes no mundo De acordo com a Sociedade Brasileira de Diabetes SBD a intolerância à glicose de jejum IGJ é caracterizada na faixa entre o limite superior de normalidade 100 mgdL e o limite inferior de glicemia para o diagnóstico do diabetes 126 mgdL Para essas pessoas com tal quadro o 110 Unidade II diagnóstico pode evitar que o diabetes tipo 2 se estabeleça apesar de já estar havendo lesões no sistema circulatório Essa situação chamada de prédiabetes tem sua importância exacerbada ao permitir que o indivíduo tome medidas preventivas a fim de evitar a evolução da doença como dieta adequada exercícios físicos e medicamentos Resistência à insulina A resistência à insulina seria a base para a pré diabetes e diabetes tipo 2 A resistência à insulina é uma situação em que ocorre diminuição da resposta das células especialmente musculares e adiposas à insulina Como necessitam de glicose para várias reações inclusive síntese de energia o organismo faz com que o pâncreas compense este problema e produzindo bem mais hormônio resultando em excesso de insulina no sangue que por sua vez estimula as células provocando desequilíbrio no pâncreas que entra em estresse metabólico A hiperinsulinemia e a resistência à insulina podem provocar aumento nos níveis de triglicerídeos e de colesterol LDL além da diminuição dos níveis de colesterol HDL aumentando também o risco de trombose alterações inflamatórias retenção de sódio e hipertensão arterial A resistência à insulina leva à síndrome metabólica que tem como algumas características obesidade sedentarismo e alterações dos níveis de lipídios sanguíneos levando a aterosclerose doenças cardiovasculares e acidentes vasculares cerebrais além de dificuldade no uso da glicose pelas células Quando uma pessoa apresenta essa condição tornase imprescindível uma alteração de estilo de vida pois do contrário há a possibilidade de ter afetado seu tempo de vida em razão de doenças futuras Entre os exames laboratoriais ligados à hiperglicemiahipoglicemia na investigação clínica desses quadros podemos citar glicemia de jejum hemoglobina glicada HbA1c perfil lipídico e nível de insulina em jejum Observação Alimentos ricos em carboidratos simples são considerados os alimentos mais doces açúcar refinado pão francês mel geleia de frutas melancia arroz branco macarrão pipoca e refrigerante Sua denominação está relacionada ao fato de não demandarem muito tempo para serem digeridos pelo organismo sendo rapidamente absorvidos Por isso pelo fato de o açúcar cair rapidamente na circulação sanguínea apresentam alto ou moderado índice glicêmico devendo ser evitados por diabéticos e deseja emagrecer Na imagem a seguir podese observar a curva A de um alimento simples e a curva B de um alimento complexo 111 BIOQUÍMICA CLÍNICA Alimento A Alimento B Glicemia 1 Horas após a ingestão do alimento 2 Figura 49 Curvas de glicemia dos alimentos A e B após 2 horas da ingestão Disponivel em httpsbitly3wVvueX Acesso em 28 jul 2021 Os exames laboratoriais descritos anteriormente são os mais importantes para a verificação do mau funcionamento do pâncreas endócrino mas não podemos deixar de comentar a relevância de outros como insulinemia e peptídeo C Glicemia de jejum no plasma A glicemia basal ou de jejum quando medida no sangue capilar poderá ser de 5 a 20 a mais do que no soro ou plasma portanto servirá apenas de alertacontrole grosso podendo não ser real Antigamente o método clássico de dosagem da glicemia era o que usava ortotoluidina como reativo mas pela sua toxicidade tal teste foi retirado de circulação usandose atualmente o método da glicoseoxidase e peroxidade GODPOD de extrema precisão e praticidade com base em reagentes pouco tóxicos e cujo padrão de referência encontrase entre os valores de 70 mgdL a 99 mgdL Na dosagem de glicose para diagnóstico de diabetes seria interessante um jejum mínimo de 8 horas mas caso haja empecilhos podese fazer o exame com menos tempo de jejum Como alguns laboratórios pedem 12 horas para o perfil lipídico podemos deixar todos os exames para 8 horas Destacase que não é uma situação normal pois as células já começarão a ser privadas de glicose Podese analisar o estado do paciente podemse fazer três testes que refletem seu real estado uma vez que algumas pessoas dias antes dos exames modificam seu comportamento e sua dieta São eles glicemia de jejum avaliação imediata frutosamina controle a médio prazo hemoglobina glicada glicosilada controle a longo prazo 112 Unidade II Para fazer qualquer exame de laboratório nunca deixe de se alimentar por mais de 14 horas Isso porque num jejum superior a tal intervalo de tempo as células irão acionar outras vias a fim de suprir as necessidades energéticas Além disso recentemente provouse que em jejum ou em estado alimentado não há por exemplo tanta interferência na avaliação do risco cardiovascular medidas do LDLC e triglicerídeos Adicionemos a isso o fato de que se analisarmos friamente passamos a maior parte do tempo no estado alimentado portanto esse estado reflete melhor as condições reais do organismo Glicemia pósprandial de 2h Glicemias entre 100 mgdL e 126 mgdL já classificam o paciente com glicemia de jejum alterada isto é prédiabetes Para analisar melhor a situação podese pedir o exame de glicose pósprandial de 2 horas pois como cada pessoa ingere quantidades diferentes de alimento o exame pode dar resultado falho para sanar esse problema o paciente tem seu sangue colhido a fim de avaliar a glicemia de jejum ingerindose uma quantidade fixa de glicose 75 g no laboratório Ao final de 2 horas outra amostra de sangue é coletada para determinação da glicemia avaliandose também a secreção de insulina após uma carga de glicose A glicemia pósprandial normal é aquela que após 2 horas se encontra abaixo dos 140 mgdL Já os valores entre 140 mgdL e 199 mgdL indicam intolerância à glicose ou resistência à ação da insulina mostrando que o organismo não está se adaptando à elevação da glicose após as refeições É também considerado um estágio de prédiabetes mesmo que a glicemia em jejum esteja abaixo de 100 mgdL Observação Após os 40 anos há um aumento de cerca de 10 mgdL a cada dez anos vividos Para detectar a diabetes gestacional entre as 24 e 37 semanas de gestação fazse o teste OSullivan em que a gestante no laboratório ingere 50 mg de glicose analisandose após 1 hora uma amostra de sangue Caso a dosagem seja igual ou maior que 140 mgmL é necessário fazer o teste de tolerância oral à glicose teste TTG Resposta da glicose pósprandial 2 horas e 4 horas Com as coletas de 2 horas e 4 horas em mãos compõese uma curva avaliando sua área inferior chamada de incremento positivo na área sob a curva iAUC 0 2 h e iAUC 0 4 h no basal e depois de seis e 12 semanas de suplementação iAUC incremental area under curve analisado por estatística ANOVA analysis of variance 113 BIOQUÍMICA CLÍNICA HbA1c hemoglobina glicada As hemácias possuem uma estrutura simples não apresentam núcleo e não são capazes de se dividir A hemoglobina possui átomos de ferro que têm como função transportar oxigênio dos pulmões para os tecidos e gás carbônico das células para os pulmões O tempo de vida das hemácias é de 90 a 120 dias e sua quantidade normal por mm3 de sangue é de 4500000 a 5500000 no homem e de 3500000 a 5000000 na mulher As células precursoras da hemácia contêm quatro genes alfa α dois genes beta β dois genes delta δ quatro genes gama γ dois genes zeta ς e dois genes epsilon ε Já podemos encontrar hemoglobina Hb A1 α2 β2 em fetos de nove semanas de gestação A Hb A2 α2 δ2 aparece por volta da 30ª semana de gestação e mantémse até a vida adulta já a hemoglobina fetal Hb F α2 γ2 compõe 90 a 95 do total das hemoglobinas do feto entre a 34ª e 36ª semana de gestação No adulto essas concentrações são de 95 a 98 de Hb A1 de 2 a 4 de Hb A2 e de 0 a 2 de Hb F Quando o nível de glicose está muito alto no sangue ela é adicionada por meio de uma reação lenta estável e enzimática ao aminoácido valina Nterminal da cadeia beta da hemoglobina A A1c Como a hemácia tem um ciclo de vida que de cerca de 120 dias a glicose permanece de tal forma por todo esse tempo Ao fazer a análise da subfração HbA1c podese compreender como estava a glicemia do paciente nas 8 a 10 semanas anteriores ao dia do teste enquanto a glicose sanguínea glicemia reflete apenas as 24 horas prévias É importante destacar que pode ocorrer também a glicação em outros pontos da cadeia beta eou na cadeia alfa chamada de Hb A0 glicada Para termos o resultados desse exame é necessário fazer o seguinte cálculo A1c A1c gdL HbgdL x 100 A quantidade de HbA1c deve ser analisada conforme apontado a seguir Tabela 4 HbA1c e variação da glicemia média HbA1c Glicemia média variação 5 97 76120 6 126 100152 7 154 123185 8 183 147217 9 212 170249 10 240 193282 11 269 217314 12 298 240347 Fonte Minuto Saudável 2021 114 Unidade II Os valores de referência são de 5 a 8 da HbA total em pacientes normais variando entre 8 e 30 no caso de pacientes com diabetes dependendo do grau de controle de glicemia Por isso os diabéticos devem manter esses níveis abaixo de 7 Observação Devese ter cuidado com a análise dessa prova laboratorial pois se o paciente for portador de hemoglobinopatia ou anemia os resultados podem ser normais ainda que haja problemas a serem tratados A análise da hemoglobina glicada antigamente chamada de glicosilada também pode ser realizada por eletroforese colorimetria ou cromatografia em coluna ou cromatografia líquida de alta pressão HPLC Teste de tolerância oral da glicose TTGO Nesse teste o paciente tem seu sangue colhido em jejum mínimo de 8 horas no laboratório posteriormente recebe uma dose de 75 g de glicose via oral tendo seu sangue colhido para glicemia e insulinemia nos tempos 0 30 45 60 90 120 e 180 minutos os valores considerados normais são cerca de 180 mgdL para uma hora 155 mgdL para 2 horas e 140 mgdL para 3 horas Caso seja constatado um pico com valores de 2 horas superiores a 200 mgdL devese desconfiar de diabetes Devese esclarecer que esse exame não é indicado quando existirem distúrbios da absorção intestinal ou em pacientes gastrectomizados e que fatores como tempo de jejum idade peso e estresse devem ser analisados 200 160 120 80 40 180 140 100 60 0 2 4 1 Níveis de glicose no sangue mg 3 5 Horas Hiperinsulinismo Normal Diabetes Figura 50 Curva de glicemia após a ingestão de glicose No indivíduo normal o nível de glicose no sangue sofre um aumento e depois volta ao normal no diabético no qual não ocorre aumento da secreção de insulina após ingestão de glicose a glicemia baixa muito vagarosamente após 3 ou 4 horas da ingestão de glicose Disponível em httpsbitly3xPFJBo Acesso em 23 jun 2021 115 BIOQUÍMICA CLÍNICA Glicosúria A eliminação de glicose na urina ocorre quando a glicemia está superior a 160 mgdL180 mgdL alguns autores falam em 180 mgdL200 mgdL pois nesse contexto os rins não conseguem reabsorver a glicose que passou pelo túbulo contorcido proximal sendo então liberada Devemos prestar atenção quanto à dosagem de glicose na urina pois a ingestão de fluidos afeta suas concentrações na urina assim o resultado não reflete a glicose sanguínea no exato momento do teste mas durante o tempo em que a urina foi acumulada na bexiga E quando os rins não conseguem mais desempenhar sua função podese desenvolver microalbuminúria que está relacionada com um dano renal leve Frutosaminas Nome genérico dado a todas as proteínas sanguíneas glicadas entre as quais a albumina a que está presente em maior quantidade no sangue O mecanismo de formação da ligação da glicose com a proteína que gera a frutosamina é semelhante ao da hemoglobina glicada e sua importância diagnóstica consiste em revelar como estava a glicemia cerca de uma a três semanas antes do exame Insulina plasmática de jejum Método simples realizado no soro através de métodos radioimunológicos ou imunoenzimáticas Apesar de ser criticado por não refletir a ação da insulina em tecidos insulinodependentes como o músculo mostra a sensibilidade hepática à insulina e em diabéticos se reduzida pode indicar falência na função da célula beta pancreática Por tudo isso é um método considerado padrão ouro para avaliação da resistência à insulina RI Fazendo uma análise Homa homeostasis model assessment conseguese predizer a sensibilidade à insulina Isso com base na medida da glicemia e da insulina de jejum de acordo com a equação descrita a seguir HomaIR glicemia mMol insulina μUmL 225 O Homa propõese a estimar a sensibilidade à insulina para o corpo total assumindo que a RI seria a mesma no fígado e nos tecidos periféricos Dosagem de peptídeo C A dosagem radioimunológica ou Elisa com o auxílio de antissoro não gera reação cruzada com a insulina podendose dosála no soro sanguíneo e na urina Essa dosagem reflete a quantidade de insulina que o pâncreas produz pois faz parte da molécula produzida pelos ribossomos das ilhotas Quando a molécula é clivada libera o peptídeo C no sangue então teremos uma molécula de insulina para uma molécula de peptídeo C ou seja equimolar espelhando a insulina que o próprio pâncreas produz 116 Unidade II Tal determinação é útil para a diferenciação do diabetes pois na diabetes tipo 1 a reserva de insulina vai acabando da mesma forma no diabetes tipo LADA com menor velocidade enquanto no diabetes tipo 2 a reserva insulínica dura mais tempo e os níveis de peptídeo C estão mais elevados que no diabetes tipo 1 A dosagem de peptídeo C é preconizada para avaliar a reserva insulínica de três a cinco anos após o diagnóstico Vale acrescentar que pode ser dosado no basal sem estímulo No caso de hipoglicemia esse exame também é muito útil pois ocorre alta secreção de insulina e peptídeo C mostrandose desproporcional em relação à glicemia além de se poder observar também a hipoglicemia reativa quando as dosagens de insulina e de peptídeo C estão elevadas no pósrefeição Observação Síndrome metabólica é um conjunto de fatores que ocorrem em pacientes com resistência à ação da insulina Caso apresente três ou mais sintomas temse confirmada a síndrome gordura abdominal no caso de homens cintura com mais de 102 cm no de mulheres maior que 88 cm baixo nível de HDL menor que 40 mgdL para homens e menor que 50 mgdL para mulheres taxa de triglicerídeos elevada com um valor igual ou superior a 150 mgdL pressão sanguínea alta valor igual ou superior a 13585 mmHg ou se estiver tomando medicamento para reduzir a pressão glicose elevada 110 mgdL ou superior Por fim se somarmos ausência de atividade física aumentamos as chances de desenvolver doenças cardíacas acidente vascular cerebral e diabetes 57 Medicamentos que influenciam no funcionamento pancreático Manutenção do peso ideal diminuição do tabagismo consumo de açúcar e carboidratos com moderação são passos importantes para a proteção do pâncreas Medicamentos e alguns alimentos podem influenciar negativamente o pâncreas e devem ser evitados por exemplo alimentos gordurosos como manteiga carnes gordurosas leite integral alimentos com farinha branca Obviamente a ingestão de bebida alcoólica em excesso deve ser evitada 117 BIOQUÍMICA CLÍNICA Saiba mais Toxinas como as encontradas em veneno de escorpião inseticidas à base de organofosfatos e fármacos como azatioprina didanosina sulfonamidas ácido valproico diuréticos tiazídicos aminossalicilatos além de infecções virais caxumba rubéola vírus Coxsackie B citomegalovírus HIV por bactérias Klebsiella Escherichia coli por fungos Candida e por parasitas Ascaris podem levar a problemas no pâncreas também Para saber mais acesse CHAUHAN S FORSMARK C E Doenças do pâncreas MedicinaNET 2009 6 PERFIL BIOQUÍMICO LIPÍDICO CARDÍACO E DE TRANSTORNOS MUSCULARES As doenças cardíacas e coronarianas afetam cerca de 26 milhões de pessoas no mundo inteiro Considerado um problema de saúde pública pela sua elevada morbidade e mortalidade o diagnóstico inequívoco das doenças do coração é de suma importância para o planejamento de condutas terapêuticas preventivas e preditivas na saúde coletiva No laboratório de análises bioquímicas a avaliação de marcadores de injúria cardíaca é rotineiramente realizada principalmente em unidades de pronto atendimento de urgência e em serviços referenciados de atendimento cardiológico Entre os marcadores examinados em um serviço de laboratório clínico destacamse as creatinofosfoquinases CPK total e a sua fração cardíaca MB as troponinas I e T a AST a desidrogenase lática LDH o BNP e o NproBNP A investigação das alterações dos níveis desses marcadores cardíacos possibilita a confirmação ou exclusão diagnóstica de doenças como o infarto agudo do miocárdio as anginas e as coronariopatias A seguir apresentaremos os aspectos clínicos dessas enfermidades os marcadores bioquímicos correlatos e os aspectos técnicos diagnósticos relacionados ao laboratório de análises clínicas 61 O infarto agudo do miocárdio IAM É uma das principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo Cerca de 10 dos pacientes admitidos em serviços de urgência no mundo todo com os sinais e sintomas característicos do IAM são diagnosticados com infarto O IAM é uma condição que ocorre primordialmente por um quadro obstrutivo isquêmico no coração ou por doença vasooclusiva das artérias coronárias De etiologia aterosclerótica ou trombótica a obstrução vascular acaba por restringir a irrigação sanguínea no coração 118 Unidade II Considerado uma síndrome coronariana aguda SCA o IAM é rotineiramente diagnosticado com o exame clínico métodos gráficos como o eletrocardiograma ECG exames de imagem e de laboratório clínico com as dosagens das enzimas cardíacas Clinicamente o paciente com IAM apresenta rotineiramente dor torácica précordial com irradiação para o membro superior esquerdo rigidez de mandíbula náusea e vômitos Devido à sobreposição de fenótipos testes complementares são solicitados para a conclusão diagnóstica Um dos primeiros testes realizados é o ECG Em razão de sua baixa sensibilidade as Sociedade Europeia de Cardiologia e o American College of Cardiology definiram as seguintes condições apresentadas na figura a seguir como critérios diagnósticos Aumento ou diminuição característica dos marcadores cardíacos CKMB e de preferência Troponinas cTnl ou cTnT IAM ECG com ondas que indicam um diagnóstico de IAM Figura 51 Algoritmo de diagnóstico básico para o diagnóstico do IAM O processo isquêmico provoca a deterioração da função ventricular e a necrose miocárdica Nesse cenário outros marcadores laboratoriais bioquímicos como as enzimas ALT AST LDH CKs e troponinas são utilizados como indicadores por anos no diagnóstico de IAM A busca por biomarcadores mais sensíveis específicos precoces diagnósticos prognósticos e de mensuração de gravidade para as injúrias cardíacas é uma constante pelas sociedades científicas Antigamente o IAM era diagnosticado por meio das dosagens de AST e LDH no entanto essas enzimas não têm as características de marcadores cardíacos ideais portanto hoje são utilizadas como coadjuvantes diagnósticos fornecendo parâmetros para o IAM quando somadas ao quadro clínico do paciente Já as dosagens das cretinofosfoquinases total e fração MB são valiosos marcadores para o IAM 119 BIOQUÍMICA CLÍNICA Aspartato aminotransferase AST Foi o primeiro biomarcador utilizado para o diagnóstico do IAM fato ocorrido em 1954 por John Ladue e seus colaboradores Essa enzima é liberada para a circulação sanguínea quando os cardiomiócitos sofrem necrose Entretanto devido à sua inespecificidade a AST é atualmente mensurada em conjunto com outras enzimas cardíacas Desidrogenase lática LDH Tratase de uma enzima inespecífica expressa e produzida em muitos órgãos incluindo músculo esquelético rim fígado coração pulmão e eritrócitos Apresenta cinco isoenzimas destacandose a presença da LDH1 também inespecífica no coração A LDH1 se eleva entre seis e 12 horas após o início dos sintomas clínicos do paciente com IAM com pico elevatório entre um e três dias com retorno aos valores normais dentro de oito a14 dias Uma proporção de LDH1 LDH2 1 relatada como índice específico para IAM atualmente não é mais usada na rotina diagnóstica Hoje o único uso de LDH é para distinguir as fases aguda de IAM da fase subaguda em pacientes que chegam ao hospital no estágio avançado da doença com dosagem de troponinas positivas e valores de CK e CKMB normais Creatinofosfoquinase CK e fração MB CKMB A CK é uma enzima que catalisa a transformação reversível de creatina e ATP em fosfato de creatina e ADP A atividade de CK foi considerada o melhor preditor de lesão do músculo cardíaco por vinte anos A CK é produzida nas mitocôndrias e no citoplasma celular A enzima dimérica que consiste em duas subunidades M e B constituirá três isoenzimas CKBB CKMB e CKMM A fração CKMM é a sua forma prevalente estando presente em todos os tecidos a CKBB está presente no cérebro nos rins e no trato gastrointestinal já a fração MB pode ser encontrada no coração no músculo esquelético no intestino delgado no diafragma no útero na língua e na próstata Vale ressaltar que cerca de 20 da CK no miocárdio está na forma MB o que fornece a sensibilidade e especificidade no diagnóstico de IAM Em pacientes infartados a CKMB atinge o pico elevatório em 24 horas começando a aumentar de 4 a 9 horas após a lesão miocárdica e posteriormente diminuindo para a faixa normal entre 48 e 72 horas depois Os níveis totais de CK e CKMB estão relacionados com a extensão da lesão e são importantes preditores do prognóstico A dosagem da CKMB tem 91 de sensibilidade e especificidade no diagnóstico de IAM durante as primeiras 6 horas do infarto e o valor preditivo negativo durante as primeiras 6 horas é de 97 Para auxiliar no diagnóstico mais preciso do IAM a relação entre CKMB e CK total também pode ser avaliado A determinação deste índice CKMBCK x 100 com resultado igual ou superior a 25 sugerese que a elevação da CKMB tenha origem miocárdica 120 Unidade II Para obter um diagnóstico mais preciso do IAM a relação entre CKMB e CK total também pode ser avaliada Se a determinação desse índice ou seja CKMBCK x 100 resultar em um valor igual ou superior a 25 sugerese que a elevação da CKMB tenha origem miocárdica Outras condições a serem levadas em consideração ao usar CKMB para o diagnóstico de IAM são as relações entre CK e CKMB a presença de macromoléculas CK e alterações decorrentes de hipotireoidismo Assim a relação clínicolaboratorial é ditatória para a conclusão diagnóstica Somada às enzimas cardíacas atualmente utilizamos principalmente as proteínas denominadas troponinas TnC TnI e TnT no diagnóstico de IAM Existem muitas proteínas liberadas na circulação pelo sistema cardíaco durante o IAM como a mioglobina o BNP a TnC ligação a cálcio TnI bloqueando a interação actinamiosina e TnT ligado à tropomiosina no entanto a maioria é inadequada para o diagnóstico de IAM Mioglobina A mioglobina é uma proteína ligadora de ferro e oxigênio abundantemente presente no coração e no músculo esquelético Consistindo em uma proteína exclusivamente muscular pode ser encontrada em valores elevados em qualquer injúria na musculatura Com extrema sensibilidade a mioglobina é um dos primeiros marcadores a se elevar no IAM em cerca de 30 minutos a uma hora do IAM A mioglobina é rapidamente liberada pelo miocárdio durante a lesão e a necrose sendo também rapidamente metabolizada e excretada pelos rins em cerca de 24 horas Assim a mioglobina é considerada um excelente biomarcador para a detecção precoce do IAM Troponinas As troponinas são proteínas do sistema esquelético cardíaco subdivididas em três unidades a troponina I a troponina T e a troponina C Com função na atividade muscular relacionada à concentração de cálcio intracelular processo de contração e relaxamento muscular cardíaco as troponinas são frequentemente quantificadas na medicina diagnóstica para a investigação de infarto agudo do miocárdio e de necrose celular cardiomiócitos principalmente as isoformas I e T Atualmente as quantificações e a dosagem das troponinas I e T são consideradas padrão ouro para o diagnóstico do IAM em razão de sua elevada especificidade e sensibilidade Essas proteínas cardíacas são sintetizadas e liberadas do músculo cardíaco quando lesionado ou necrosado interagindo com a tropomiosina para formar a estrutura principal do estriado músculo cardíaco As troponinas cardíacas atuam no miocárdio na contração via regulação cálciodependente de actina e miosina A TnC não tem especificidade cardíaca porque é o mesmo que a isoforma da troponina encontrada no músculo liso Já a TnT e a TnI são completamente diferentes das troponinas do músculo esquelético sendo inclusive codificadas por genes diferentes 121 BIOQUÍMICA CLÍNICA Uma pessoa saudável tem baixos níveis de TnC no soro Quando um indivíduo sofre uma injúria cardíaca seus níveis se elevam em um período muito curto de tempo cerca de 2 a 4 horas após o dano miocárdico atingindose o pico elevatório em 24 horas Os níveis das troponinas cardíacas permanecem elevados por aproximadamente duas a três semanas Com o desenvolvimento metodológico hoje dispomos de equipamentos automatizados e modernos que quantificam níveis muito baixos de troponina destacandose o Singulex Clarity hsTnI 008 ngL o Architec da Abbott hsTnI 2 ngL e o Elecsys da Roche hsTnT 5 ngL Esses valores indicam a alta sensibilidade desses equipamentos sobretudo o primeiro para a detecção dos menores valores dessa proteína na circulação sanguínea BNP e NTproBNP O BNP brain natriuretic peptide e o NTproBNP Nterminal proBNP são marcadores bioquímicos com importância diagnóstica para IAM e disfunções cardíacas A família de marcadores NP inclui o ANP atrial natriuretic peptide mais sintetizado e secretado nos miócitos dos átrios o BNP e o CNO Ctype natriuretic peptide O marcador BNP curiosamente foi denominado nos primeiros estudos como uma proteína do sistema nervoso central isso porque em 1988 esse marcador foi detectado em cérebro de porcos Com o avanço científico a literatura mostrou que o BNP tem sua produção e secreção centralizadas principalmente em cardiomiócitos do ventrículo esquerdo como uma resposta a lesões nas fibras cardíacas e ao aumento da pressão e do volume no ventrículo O BNP humano é fabricado a partir do gene BNP localizado no cromossomo 1 Composta de 32 aminoácidos essa proteína está localizada no tecido miocárdico normal Em resposta a condições de doença o gene BNP sintetiza um RNA mensageiro instável que produz um precursor BNP denominado préproBNP o qual é biotransformado em outro marcador o proBNP que em seguida é dividido pelas convertases proNP corina ou furina em um NTproBNP de 76 aminoácidos inativo e um BNP de 32 aminoácidos ativo Tanto o BNP biologicamente ativo quanto o NTproBNP podem ser encontrados no plasma O BNP é uma proteína com atividade antagonista ao sistema reninaangiotensinaaldosterona e ao sistema nervoso simpático melhorando a taxa de filtração glomerular com efeitos diuréticos natriuréticos e vasodilatadores Esse marcador é muito utilizado para o diagnóstico e prognóstico das insuficiências cardíacas ICs As ICs acometem cerca de 15 da população adulta mundial A testagem dos marcadores BNP e NTproBNP é recomendada por diversas sociedades de cardiologia internacionais Vale pontuar que em pacientes com IC aguda os níveis séricos de BNP e NTproBNP se mostrarão acima de 100 pgmL e 300 pgmL respectivamente Clinicamente relevantes esses marcadores acabam ditando a conduta e a terapêutica Os níveis de BNP auxiliam o corpo clínico a distinguir a causa de dispneia em razão de IC ou por outras causas Se o nível de BNP for inferior a 100 pgmL as ICs são relativamente descartadas Entretanto se o BNP estiver superior a 500 pgmL as ICs ou disfunções cardíacas são fortemente consideradas 122 Unidade II Com base no International Collaborative of NTproBNP ICON o diagnóstico das ICs baseado na dosagem de NTproBNP segue um escalonamento de cutoffs dependente da idade do paciente Dividido em três faixas etárias os valores superiores ao cutoff são fortes indicativos de ICs A seguir temos uma tabela com os valores de NTproBNP para o diagnóstico das ICs Tabela 5 Relação entre a dosagem dos marcadores NTproBNP e a faixa etária do paciente Faixa etária Valores da dosagem de NTproBNP em insuficiências cardíacas 50 anos 450 pgmL 50 75 anos 900 pgmL 75 anos 1800 pgmL Assim a doença cardíaca isquêmica aguda está associada a uma elevação dos níveis de BNP o que pode refletir a gravidade da disfunção do ventrículo esquerdo Em pacientes com doença cardíaca coronária estável tanto o BNP quanto o NTproBNP são fortes preditores de eventos cardiovasculares adversos BNP e NTproBNP devem ser avaliados juntamente com marcadores de lesão miocárdica troponina T mioglobina e creatinofosfoquinasefração MB CKMB em pacientes com infarto agudo do miocárdio O NTproBNP pode permanecer elevado por cerca de 12 semanas sendo um bom marcador diagnóstico e indicador da extensão do IAM Além disso esses dois marcadores também são relacionados com as arritmias e cardiomiopatias Lembrete O diagnóstico do IAM é realizado com base em exame físico do paciente anamnese exames de imagem métodos gráficos e testes laboratoriais As dosagens bioquímicas são essenciais para muitas vezes elucidar algumas hipóteses diagnósticas elaboradas pelo clínico servindo como base para diferenciar a angina instável do infarto agudo do miocárdio hFABP Uma das proteínas biomarcadoras que surge após o dano ao tecido cardíaco é a hFABP O hFABP é lançado das células danificadas para o sangue muito rapidamente e sua meiavida é de 20 minutos após a liberação dos rins para a circulação A hFABP tem como uma de suas funções atuar no metabolismo de ácidos graxos de cadeia longa e assim proteger os cardiomiócitos contra a ação desses lípidios Os ácidos graxos de cadeia longa são encontrados em altas concentrações no sangue especialmente durante processos isquêmicos 123 BIOQUÍMICA CLÍNICA O aumento do hFABP tem início após 3 horas de a dor précordial ter se apresentado retornando aos níveis de normalidade de 12 a 24 horas Portanto um aumento nos níveis de hFABP no sangue deve ser avaliado em conjunto com outros marcadores clínicos bioquímicos e de imagem Isoenzima BB da glicogênio fosforilase GPBB A GPBB é uma enzima relacionada ao metabolismo de carboidratos α14dglucano ortofosfato dglucosiltransferase Presente em altas concentrações no coração e no cérebro humanos tem como principal função fornecer energia em situações de crise hipóxia e hipoglicemia No IAM a GPBB é liberada no período inicial do dano cardíaco com elevação nas primeiras 4 horas alcançando seu pico em até 10 horas e retornando aos níveis basais em até dois dias Irisina Em estudos recentes a molécula de irisina mostrou desempenhar um papel precoce no diagnóstico do IAM no entanto a molécula de irisina é sintetizada em muitos outros tecidos do sistema incluindo coração e tecido muscular esquelético Por isso não se pode dizer que a irisina é um marcador cardíaco padrão ouro para o diagnóstico do IAM Interessantemente em pacientes que sofreram o IAM a irisina apresenta valores baixos ao contrário de outros marcadores apresentados anteriormente Em um futuro talvez possamos pensar neste algoritmo para o diagnóstico do IAM ECG CK e CKMB TnI irisina PAPPA A PAPPA é um marcador muito promissor para o diagnóstico do IAM A partir de 2 horas do início da dor précordial seus níveis já se encontram elevados Aldolase É uma enzima que está envolvida no metabolismo e na glicólise relacionandose à produção de energia Principalmente localizada nos músculos e no tecido hepático a aldolase possui três isoformas ALDOA ALDOB e ALDOC As aldolases são expressas diferencialmente em tecidos humanos e variações em seus níveis séricos estão relacionadas com muitas doenças e quadros clínicos Por esse motivo é uma enzima inespecífica para injúrias cardíacas sendo necessária a relação clínicolaboratorial Os níveis séricos de aldolase são avaliados por métodos enzimáticos com elevação nas fases iniciais de distúrbios musculares sobretudo nas dermatopolimiosites e distrofias musculares infarto agudo do miocárdio cânceres de pâncreas fígado e próstata infecções virais e os distúrbios hepáticos Já nas fases crônicas das miopatias os níveis de aldolase podem se encontrar diminuídos 124 Unidade II 62 Vantagens e desvantagens dos testes bioquímicos Os marcadores bioquímicos são ferramentas de extrema utilidade no diagnóstico do IAM A AST que antigamente era utilizada como enzima diagnóstica hoje tem aplicabilidade para diagnóstico diferencial entre a angina pectoris e o IAM uma vez que pacientes com angina não apresentam elevação da AST enquanto no IAM a AST encontrase elevada A CKMB quando utilizada no diagnóstico de IAM deve ser monitorada em intervalos de 4 horas A CKMB deve se apresentar aumentada em 50 do seu limite de referência Para sua dosagem única os níveis de CKMB devem estar duas vezes acima do nível normal Quando avaliado após 72 horas é importante que CKMB esteja com valores superiores aos níveis de troponina e LDH Em se tratando de diagnóstico precoce as dosagens de mioglobina FABP e GPBB são as principais ferramentas diagnósticas já as TnT e TnI são marcadores tardios do IAM e o CKMB é um biomarcador de IAM nas primeiras 1012 horas A análise das troponinas é muito utilizada para diagnosticar IAM A TnI é a enzima mais específica na família das troponinas cardíacas Elevase no sangue até o intervalo de sete a 14 dias após o evento com pico aproximadamente entre nove e 12 horas Essa enzima apresenta 100 de sensibilidade Já a TnT não é específica para o coração elevandose 24 horas após o início dos sintomas com segundo pico no quarto dia Ressaltamos que em pacientes com insuficiência renal crônica a TnT pode estar elevada sem nenhum dano ao miocárdio Assim enfatizase ainda mais que a TnI é o melhor biomarcador no diagnóstico do IAM A figura a seguir ilustra um gráfico de elevação e o retorno aos índices basais dos principais marcadores cardíacos relacionados ao IAM 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 4 12 20 28 36 44 8 16 Tempo após o início do IAM horas Globina Troponina I Troponina T CKMB Grau de elevação 24 32 40 48 Figura 52 Gráfico com perfil da elevação e diminuição dos níveis das principais enzimas cardíacas utilizadas no diagnóstico do IAM Fonte Harahap e Margata 2018 p 15 125 BIOQUÍMICA CLÍNICA Concluindo a utilização de múltiplos biomarcadores cardíacos é recomendada para o diagnóstico do IAM pois aumenta a especificidade e sensibilidade no seu diagnóstico 63 Dislipidemias aterosclerose e o IAM As dislipidemias são atualmente um problema de saúde pública mundial Caracterizadas pela elevação nos níveis de colesterol total suas frações e os níveis de triglicerídeos as dislipidemias são fatores de risco para a aterosclerose e consequentemente para as doenças cardiovasculares IAM e acidentes vasculares cerebrais isquêmicos Por isso de acordo com a literatura médica atual as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte em adultos até os 50 anos de idade As dislipidemias estão intimamente relacionadas com o estilo de vida das pessoas Uma dieta equilibrada e saudável é uma das principais ferramentas para o controle das taxas de colesterol e triglicerídeos o que sem dúvida auxilia na prevenção das doenças cardiovasculares entretanto nem sempre alterações na rotina de alimentação e atividade física são suficientes para o controle das dislipidemias Atualmente são conhecidos marcadores genéticos single nucleotide polymorphisms SNP que são responsáveis pela elevação de níveis lipídicos séricos e das lipoproteínas O colesterol é o esterol componente das membranas celulares Importante para a síntese de hormônios esteroides ácidos biliares e da vitamina D ele é produzido pelo fígado e pelo intestino O colesterol pode ser obtido via exógena alimentar ou endógena metabolismo A elevação nos níveis de colesterol são clinicamente relevantes no acompanhamento das doenças coronarianas Dividido em três subunidades de interesse clínico o colesterol total CT é composto pela somatória das frações de HDLcolesterol high density lipoproteins ou lipoproteínas de alta densidade LDLcolesterol low density lipoproteins ou lipoproteínas de baixa densidade e VLDLcolesterol very low density lipoproteins ou lipoproteínas de baixa densidade A IDLc lipoportepina de densidade intermediária não é utilizada de rotina nas investigações de dislipidemias em laboratórios bioquímicos As frações do colesterol são constituídos por fosfolípides e apolipoproteínas apo Atualmente reconhecemse cinco tipos de apolipoproteínas entretanto apenas duas possuem interesse clínico a apoA1 principal constituinte da fração HDLcolesterol e a apoB que é a formadora das frações de LDLcolesterol e VLDLcolesterol O HDL colesterol é formado na sua maior parte pela ApoA1 entretanto na sua estrutura bioquímica ele contém fosfolípides colesterol e triglicerídeos Com função de remover da circulação sanguínea as frações de colesterol não esterificado o HDLcolesterol desempenha função protetora contra doenças cardiovasculares O LDLcolesterol é basicamente formado por colesterol proteínas ApoB fosfolípides e triglicerídeos Devido à elevada proporção de colesterol na sua constituição 50 o LDLcolesterol é a fração dos colesteróis com maior importância clínica para riscos cardiovasculares 126 Unidade II Os processos de peroxidação lipídica envolvendo o LDLcolesterol é um dos principais fatores de risco para aterosclerose A LDL oxidada é fagocitada pelos macrófagos os quais formam as foam cells Essas foam cells têm capacidade aterogênica formando as placas de ateroma que com seu aumento de tamanho e consequente diminuição do fluxo sanguíneo acabam por obstruir a passagem de sangue pelo vaso A VLDLcolesterol é a fração do colesterol com maior teor de triglicerídeos No seu processo funcional a VLDL acaba por contribuir para a deposição da sua fração triglicerídica como gordura da composição corporal Os triglicerídeos são ésteres de glicerol e ácidos graxos que constituem cerca de 95 dos lipídios do tecido adiposo Considerado a principal reserva energética do organismo sua síntese é realizada pelo fígado e pelo intestino e são essenciais para a formação dos quilomícrons e da VLDL Também apresenta importância clínica nas coronariopatias Por fim o conjunto da avaliação dos níveis de HDL LDL e VLDLcolesterol triglicerídeos constituem o que denominamos perfil lipídico O perfil lipídico é dosado por métodos colorimétricos com avaliação dos níveis de absorbância e cálculo de concentração baseados em padrões e curvas de calibração dos equipamentos automatizados Entre as moléculas dosadas nos laboratórios bioquímicos destacamos o CT HDLc e TG A partir delas os valores de LDLc e VLDLc são calculados de acordo com a equação de Friedewald Entretanto a equação de Friedewald apresenta algumas limitações operacionais destacandose a perda da linearidade para cálculo de VLDLc em pacientes com dosagem de TG superior a 400 mgdL da mesma forma que valores acima de 100 mgdL para TG podem subestimar a concentração de LDLc na amostra A seguir temos a equação de Fredewald LDLc CT HDLc VLDLcolesterol sendo VLDLc TG 5 Devido às limitações da equação de Friedewald a Sociedade Brasileira de Cardiologia publicou as diretrizes brasileiras de dislipidemias em 2007 SPOSITO et al 2007 Nessa edição foi divulgado um novo conceito e um novo formato para se estimarem os valores de LDLc em rotinas laboratoriais Esse novo formato leva em consideração os valores de triglicerídeos dosados e os valores de colesterol não HDL não HDLc na amostra para o cálculo da fração de VLDLc Assim o índice para o cálculo da fração de VLDLc nos exames de rotina do perfil lipídico não será sempre 5 127 BIOQUÍMICA CLÍNICA Tabela 6 Cálculo do fator de divisão para obtenção dos níveis de VLDLc Não HDLc mgdL Triglicérides mgd 100 100129 130159 160189 190219 220 749 35 34 33 33 32 31 5056 40 39 37 36 36 34 5761 43 41 40 39 38 36 6266 45 43 41 40 39 39 6771 47 44 43 42 41 39 7275 48 46 44 42 42 41 7679 49 46 45 43 43 42 8083 50 48 46 44 43 42 8487 51 48 46 45 43 43 8892 52 49 47 46 44 43 9396 53 50 48 47 45 44 97100 54 51 48 47 45 43 101105 55 52 50 47 46 45 106110 56 53 50 48 46 45 111115 57 54 51 49 47 45 116120 58 55 52 50 48 46 121126 60 55 53 50 48 46 127132 61 57 53 51 49 47 133138 62 58 54 52 50 47 139146 63 59 56 53 50 48 147154 65 60 57 54 51 48 155163 67 62 58 54 52 49 164173 68 63 59 55 53 50 174185 70 65 60 57 54 51 186201 73 67 62 58 55 52 202220 76 69 64 60 56 53 22124 80 72 66 62 59 54 248292 85 76 70 65 61 56 293399 95 83 75 70 65 59 40013975 119 100 88 81 75 67 HDLc colesterol da lipoproteína de alta densidade Fonte Faludi et al 2017 p 6 128 Unidade II Exemplo de aplicação Um paciente apresenta os seguintes índices nível de TG 98 gdL nível de CT 200 e nível de HDLc 60 mgdL Qual o valor do VLDLc e do LDLc Para obter a resposta devemos primeiramente calcular o valor do não HDLc O não HDLc é obtido pela subtração entre o valor de CT e o nível de HDLc dosado ou seja não HDLc 200 60 não HDLc 140 mgdL Acompanhando a tabela anterior a região de conjunção entre o valor de TG 98 mgdL e o de não HDLc 140 mgdL revela um índice de divisão para o cálculo do VLDLc de 48 Dessa forma VLDLc TG48 VLDLc 9848 VLDLc 2041 mgdL Assim retomando o cálculo do LDLc LDLc CT HDLc VLDLc LDLc 200 60 2041 LDLc 11959 mgdL Uma vez obtidos os valores das frações do colesterol e dos triglicerídeos a comparação com índices de normalidade é essencial A tabela a seguir traz os valores de referência para adultos jovens com mais de 20 anos de idade 129 BIOQUÍMICA CLÍNICA Tabela 7 Valores de referência para níveis plasmáticos de colesteróis e triglicerídeos para adultos jovens com mais de 20 anos de idade Lípídios Com jejum mgdL Sem jejum mgdL Categoria referencial Colesterol total 190 190 Desejável HDLc 40 40 Desejável Triglicérides 150 175 Desejável Categoria de risco LDLc 130 130 Baixo 100 100 Intermediário 70 70 Alto 50 50 Muito alto Não HDLc 160 160 Baixo 130 130 Intermediário 100 100 Alto 80 80 Muito alto Conforme avaliação de risco cardiovascular estimado pelo médico solicitante colesterol total 310 mgmL há probabilidade de hipercolesterolemia familiar quando os níveis de triglicérides estiverem acima de 440 mgdL sem jejum o médico solicitante faz outra prescrição para a avaliação de triglicérides com jejum de 12 horas e deve ser considerado um novo exame de triglicérides pelo laboratório clínico Fonte Faludi et al 2017 p 8 Estratégias terapêuticas e de monitoramento de doenças cardiovasculares foram desenvolvidas ao longo dos anos Entre essas destacamse os índices de Castelli I e II ICI e ICII O IC é um escore calculado a partir da razão entre o CT e o HDLc ICI e a razão entre LDLc e HDLc ICII Tais índices são preditivos para um risco aumentado de problemas coronarianos e vasculares A proteína C reativa ultrassensível e o risco cardiovascular A busca por marcadores bioquímicos para predição do risco cardiovascular revelou muitas ferramentas diagnósticas confiáveis e de impacto na terapêutica clínica Entre muitos destacase a proteína C reativa ultrassensível PCRUS Mensurada por imunoquímica a presença da PCRUS em níveis superiores a 2 mgdL em pacientes cardiológicos indica ao clínico endocrinologista ou cardiologista que esse paciente necessita de atenção para o tratamento das dislipidemias Como valores de referência excluindose a hipótese diagnóstica de doenças infecciosas inflamatórias e imunológicas dizse que os pacientes com PCRUS menor que 1 mgL apresentam baixo risco já pacientes com índices de 1 mgL a 2 mgL teriam um risco médio pacientes com determinações acima de 2 mgL estariam em risco alto e por fim apresentariam um risco altíssimo aqueles cujo valor de PCRUS fosse maior ou igual a 10 mgL 130 Unidade II Conforme citado anteriormente não apenas o estilo de vida está relacionado às dislipidemias temos também as hipercolesterolemias familiares Vejamos então essas questões de cunho genético e por muitas vezes hereditário Homocisteína e homocisteína após sobrecarga de metionina A homocisteína é um aminoácido sulfurado sintetizado a partir do metabolismo da metionina participando em diversas vias metabólicas Níveis elevados de homocisteína no sangue denominado hiperhomocisteinemia podem ter etiologia genética relacionada com variantes em genes importantes nas suas vias de metabolização ou ambiental de caráter nutricional destacandose as deficiências de vitaminas B12 B6 e principalmente folato que são cofatores no metabolismo da homocisteína As deficiências nutricionais são altamente prevalentes na população sendo que os níveis plasmáticos de homocisteína são inversamente proporcionais aos níveis séricos de folato e vitaminas B6 e B12 Atualmente sabemos que o aumento sérico da homocisteína é um fator de risco para o desenvolvimento de placas de ateroma nos vasos sanguíneos aterosclerose resultando em doença vascular coronariana com enfoque no IAM acidente vascular cerebral e para trombose venosa Os níveis séricos de homocisteína são avaliados por determinação cromatografia líquida de alta performance HPLC sendo possível realizar a sua avaliação após sobrecarga de metionina A dosagem da homocisteína após estímulo com sobrecarga de metionina é realizado em dois momentos basal antes da administração da metionina e após 6 horas de sua administração em geral 100 mgKg peso O teste tem a finalidade de verificar casos de homocistinúria avaliar aspectos nutricionais relacionados às vitaminas B6 B12 riboflavina e folato e consequentemente definir riscos cardiovasculares Hipercolesterolemia familiar HF É uma doença autossômica dominante DAD caracterizada pela elevação do CT e do LDLc O defeito mais frequente na HF é uma mutação no gene específico do receptor para LDL plasmático LDLR a qual impacta diretamente em sua estrutura e funcionalidade Nesse contexto pacientes com variantes patogênicas no gene LDLR apresentam elevação nos níveis plasmáticos de LDLc devido à diminuição de receptores de membrana para tal lipoproteína Assim a internalização da LDLc tornase prejudicada Apesar de grande parte dos pacientes com HF apresentarem mutações no gene LDLR outras regiões codificadoras do genoma humano também podem conter variantes de impacto para a HF como os genes ApoB e PCSK9 Por se tratar de uma DAD o paciente com HF necessita apenas de um alelo alterado para desenvolver a doença De acordo com a literatura pacientes heterozigotos apresentam uma elevação de cerca de duas vezes os valores de referência mesmo em idade jovem Já para os homozigotos mutantes esses níveis chegam a atingir a casa dos 1000 mgdL 131 BIOQUÍMICA CLÍNICA As alterações de funcionalidade do receptor da LDLc são subdivididas em cinco categorias conforme mostra o quadro a seguir Quadro 4 Classificação das hipercolesterolemias familiares Classificação da HF Impacto Classe I Ausência de receptor ou falha no funcionamento do receptor de LDLc Classe II Menor expressão do receptor na membrana celular Classe III Defeito no sítio de ligação do receptor da LDLc Classe IV Falha na internalização celular da LDLc Classe V Falha no retorno do receptor da LDLc para a superfície celular Os defeitos na ApoB e outras hipercolesterolemias hereditárias A ApoB conforme citado anteriormente é uma proteína importante na produção da LDLc e da VLDLc Formada pelo gene ApoB as variantes de impacto nesse gene desencadeiam a hipercolesterolemia familiar De maneira menos frequente as variantes no gene ApoB são mais raras na população global com maior predominância no norte da Europa A hipercolesterolemia pode se apresentar também de outras formas disbetalipoproteinemia hiperlipidemia familiar combinada hipercolesterolemia por polimorfismos no gene APOE hipercolesterolemia poligênica e outras ainda não identificadas Hipercolesterolemia isolada Aumento de LDLc maior ou igual a 160 mgdL Diminuição nos índices de HDL Homens menor que 40 mgdL mulheres menor que 50 mgdL Hiperlipidemia mista Aumento de LDLc maior ou igual a 160 mgdL TG maior ou igual a 150 mgdL Hipertrigliceridemia isolada TG maior ou igual a 150 mgdL Dislipidemia Figura 53 Classificação das hiperlipidemias quanto ao produto elevado na circulação sanguínea 132 Unidade II Classificação das dislipidemias As dislipidemias podem ser classificadas em dois grandes grupos as hiperlipidemias e as hipolipidemias Vale ressaltar que compreender a categoria de cada uma delas é crucial para a terapêutica adequada dos pacientes ou seja se esta variação dislipidêmica tem fundamentação genética primária ou está relacionada ao estilo de vida secundária Nesse contexto as dislipidemiashiperlipidemias foram extratificadas em classes de acordo com o marcador que se encontra elevado na amostra do paciente Assim temos a sua categorização conforme ilustrado na próxima tabela coletas em jejum Classificação das dislipidemias de Fredrickson Atualmente a classificação de Fredrickson está em desuso devido a sua baixa aplicabilidade clínica e terapêutica Entretanto é interessante conhecêla pois tem como pilar de sustentação os níveis sanguíneos de colesterol eou TG sem pautar sua fundamentação nos níveis de HDLc Baseada na separação eletroforética das frações lipoproteicas a classificação de Fredrickson é apresentada na tabela a seguir Tabela 8 Classificação das dislipidemias de acordo com a categorização de Fredrickson Fenótipo Aparência do soro após 24 horas em geladeira Lipoproteína elevada Colesterol Triglicérides Aterogenicidade Tipo I Camada superior cremosa Quilomícron Normal a Não Tipo IIA Transparente LDL Normal Tipo IIB Turvo LDL e VLDL Tipo III Turvo IDL Tipo IV Turvo VLDL Normal a Tipo V Camada superior cremosa e inferior turva VLDL e quilomícron Normal a VLDL lipoproteínas de densidade muito baixa IDL lipoproteínas de densidade intermediária Fonte Faludi et al 2017 p 15 Saiba mais Leia mais sobre a hipercolesterolemia familiar de causas genética acessando o artigo indicado a seguir FALUDI A A et al Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose Arquivos Brasileiros de Cardiologia v 109 n 2 p 176 2017 133 BIOQUÍMICA CLÍNICA 64 Gasometria A gasometria é o exame bioquímico utilizado para avaliar principalmente o pH sanguíneo verificando a quantidade de fatores ácidos e básicos na sua constituição e consequente equilíbrio do organismo humano O pH é a unidade de medida para a determinação da concentração de íons H nos líquidos do organismo determinando assim o seu nível de acidificação e alcalinidade Os agentes ácidos e básicos do nosso organismo têm origem no metabolismo celular com a dissociação de ácidos orgânicos do metabolismo da glicose lípideos e proteínas Já a sua eliminação acontece principalmente por duas vias as vias renais e pulmonares Os ácidos são eliminados tanto pela via pulmonar ácido carbônico H2CO3 como pela via renal ácido lático cetoácidos ácidos alimentares Por outro lado as bases têm sua eliminação exclusivamente por via renal com a liberação de bicarbonato pela urina O controle do pH sanguíneo e dos demais líquidos corporais é fundamental para que o paciente não evolua com quadros de acidificação acidose ou alcalinização alcalose desses meios Como o controle do equilíbrio ácidobásico do organismo é realizado pelos sistemas pulmonares e renais com o distúrbio desse equilíbrio os pacientes podem evoluir com acidoses ou alcaloses de origem respiratória eou renal O termo acidose é utilizado quando o nosso paciente apresenta concentração de H elevada com consequente redução do pH sanguíneo Os pacientes com acidose respiratória apresentam esse quadro devido a distúrbios ventilatórios pulmonares que diminuem a eliminação do CO2 pelos pulmões e consequentemente elevam a concentração do ácido carbônico H2CO3 Já os casos de acidose metabólica apresentam esse quadro devido a distúrbios metabólicos renais que aumentam a concentração de ácidos fixos elevando a concentração dos íons H Em contrapartida a alcalose é definida pela redução da concentração de íons H que consequentemente eleva o pH do sangue Nos casos de alcalose respiratória os distúrbios pulmonares promovem a diminuição da concentração de CO2 e consequentemente a diminuição da concentração do H2CO3 alcalinizando o meio em que se encontra Por fim a alcalose metabólica ocorre devido ao aumento da quantidade de bases circulantes pela diminuição da eliminação renal O exame de gasometria avalia primordialmente o pH sanguíneo mas fornece parâmetros gasosos e metabólicos importantes para a conduta clínica tabela a seguir O teste pode ser realizado tanto em sangue arterial como venoso e o anticoagulante de escolha para a coleta é a heparina lítica Para essas análises utilizamos seringas de plástico com heparina liofilizada minimiza a diluição e quelação de íons com proporcionalidade entre o volume de sangueanticoagulante para evitar a formação de microcoágulos De acordo com o International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine IFCC essa proporção deve ser de 50 UI de heparina lítica balanceada com cálcio por mL de sangue total colhido A amostra coletada deve estar isenta de ar e na seringa não pode ter espaço entre o êmbolo e a amostra sanguínea A figura a seguir mostra uma não conformidade na coleta de amostra de sangue para gasometria a qual evidencia a presença de espaço com no espaço ocupado pela amostra ANDRIOLO et al 2010 134 Unidade II O transporte da amostra de sangue para o teste de gasometria deve ser realizado em temperatura ambiente Figura 54 Não conformidade na coleta de amostra de sangue para gasometria a qual evidencia a presença de espaço no interior do tubo Tabela 9 Componentes avaliados no sangue no exame de gasometria sua finalidade e os valores de referências em amostras colhidas de acesso arterial e acesso venoso Componente do exame de gasometria Descrição Valor de referência sangue arterial Valor de referência sangue venoso pH Unidade de medida que define o padrão de acidosealcalose sanguíneo 735 a 745 732 a 743 pCO2 Marcador respiratório importante que define o estado de acidosealcalose respiratória Apresenta a pressão de CO2 presente no sangue 35 a 45 mmHg 38 a 50 mmHg pO2 Marcador respiratório que contribui para verificar a pressão de O2 presente no sangue 83 a 108 mmHg 35 a 40 mmHg SatO2 Marcador respiratório que contribui para avaliar a porcentagem de saturação de oxigênio no sangue 95 a 99 60 a 75 HCO3 Marcador metabólico vital para definir o estado de acidosealcalose metabólica 21 a 28 mmolL 22 a 29 mEqL BE Marcador metabólico que contribui para determinar os níveis de componentes básicos no sangue 3 a 3 mmolL 2 a 2 mmolL Os valores de referência podem variar minimamente dependendo do equipamento e das metodologias utilizadas para sua determinação A regulação ácidobásica no sangue dos indivíduos é fundamental para a manutenção da vida Com isso é necessário a composição de um sistema de tamponamento do pH sanguíneo composto primordialmente de um ácido fraco H2CO3 e sua base conjugada 135 BIOQUÍMICA CLÍNICA 641 Distúrbios do equilíbrio ácidobásico Acidose respiratória A acidose respiratória é caracterizada pela diminuição do pH sanguíneo devido à elevação da concentração de CO2 e consequentemente devido ao aumento da produção de ácido carbônico Essa elevação do CO2 é verificada na gasometria pela pCO2 marcador respiratório importante para constatação da etiologia da acidificação do sangue Como principal causa a acidose respiratória se instala devido a traumas relacionados ao sistema nervoso central SNC por intoxicações exógenas lesão medular obstruções das vias aéreas altas pneumonias derrame pleural pneumotórax afogamento trauma torácico etc Sempre que há um distúrbio do equilíbrio ácidobásico do sangue o organismo tenta de alguma maneira compensar esse prejuízo que pode ser fatal Assim nas acidoses respiratórias a via pulmonar está comprometida e portanto a compensação via sistema renal é acionada com aumento na retenção de HCO3 As manifestações clínicas da acidose respiratória são cefaleia alterações visuais taquicardia e em casos mais graves coma O tratamento utilizado para os pacientes com acidose respiratória é a promoção da ventilação pulmonar adequada Acidose metabólica É caracterizada pela diminuição do pH sanguíneo devido ao aumento da produção de ácidos não voláteis ingestão de substâncias ácidas perdas excessivas de bases do organismo dificuldade de eliminação de ácidos fixos pelos rins diabético entre outras Nesse contexto há diminuição dos níveis de HCO3 e consequentemente elevação de íons H Essa diminuição do tampão bicarbonato é verificada na gasometria pelo HCO3 marcador metabólico importante para constatação da etiologia da acidificação do sangue Como principal causa a acidose metabólica se instala devido a choque e hipotensão arterial cetoacidose diabética com elevação de corpos cetônicos inclusive visualizável no exame de urina tipo I intoxicação por ácido acetilssalicílico na insuficiência renal com perda de HCO3 em casos graves de diarreia entre outros Sempre que há um distúrbio do equilíbrio ácidobásico do sangue o organismo tenta de alguma maneira compensar esse prejuízo que pode ser fatal Assim nas acidoses metabólicas quando a via renal está comprometida a compensação via sistema pulmonar é acionada com eliminação de CO2 Ainda temos mecanismos de neutralização dos ácidos pelas bases do sistema tampão e pela via renal com retenção de HCO3 136 Unidade II As manifestações clínicas da acidose metabólica são confusão mental arritmias depressão respiratória e coma O tratamento utilizado para os pacientes com acidose metabólica é a administração de bicarbonato de sódio Alcalose respiratória É caracterizada pelo aumento do pH sanguíneo devido ao aumento da eliminação de CO2 pelos pulmões e consequentemente devido à diminuição da produção de ácido carbônico Essa diminuição do CO2 é verificada na gasometria pela pCO2 marcador respiratório importante para constatação da etiologia da alcalinização do sangue Como principal etiologia a alcalose respiratória se instala devido à hiperventilação pulmonar Como agente destacamse a hiperventilação mecânica em pacientes submetidos à entubação disfunções do sistema nervoso central as meningoencefalites quadros de sepse asma etc Sempre que há um distúrbio do equilíbrio ácidobásico do sangue o organismo tenta de alguma maneira compensar esse prejuízo que pode ser fatal Assim nas alcaloses respiratórias a via pulmonar está comprometida e portanto a compensação via sistema renal é acionada com aumento na eliminação de HCO3 As manifestações clínicas da alcalose respiratória são excitabilidade tremores arritmias coma entre outros O tratamento utilizado para os pacientes com alcalose respiratória é a promoção da ventilação pulmonar adequada Alcalose metabólica É caracterizada pelo aumento do pH sanguíneo devido à diminuição da produção de ácidos ganho excessivo de bases inclusive via renal e perda de ácidos ou íons H Nesse contexto há aumento dos níveis de HCO3 e consequentemente diminuição de íons H Esse aumento do tampão bicarbonato é verificado na gasometria pelo HCO3 marcador metabólico importante para constatação da etiologia da alcalinização do sangue Como principal causa a alcalose metabólica se instala devido a episódios prolongados de vômito devido ao uso incontrolado de diuréticos e em casos de pacientes com sonda nasogástrica aberta Assim há perda de agentes acidificantes o que é essencial para o quadro de alcalose Sempre que há um distúrbio do equilíbrio ácidobásico do sangue o organismo tenta de alguma maneira compensar esse prejuízo que pode ser fatal Assim nas alcaloses metabólicas quando a via renal está comprometida a compensação via sistema pulmonar é acionada com retenção de CO2 137 BIOQUÍMICA CLÍNICA Ainda temos mecanismos de neutralização das bases pelos ácidos do sistema tampão e pela via renal com eliminação de HCO3 As manifestações clínicas da alcalose metabólica são confusão mental náuseas respiração superficial e coma O tratamento utilizado para os pacientes com alcalose metabólica é a reposição hídrica moderação do uso de diuréticos e administração de compostos acidificados Observação Pacientes com alteração do equilíbrio ácidobásico quando monitorados diariamente como exame de gasometria o farmacêutico consegue verificar a evolução do quadro do paciente verificar se as condutas farmacológicas de correção do distúrbio tomadas foram efetivas e assim traçar o perfil de compensação do equilíbrio ácidobásico 7 PERFIL BIOQUÍMICO DAS ENFERMIDADES ÓSSEAS 71 Metabolismo dos íons cálcio fósforo e magnésio O cálcio e o fósforo são os principais minerais responsáveis pela saúde óssea A matriz óssea é formada de uma parte flexível e orgânica com cerca de 35 da composição do osso apresentando colágeno tipo 1 e uma parte rígida e inorgânica cerca de 65 impregnada por cristais de hidroxiapatita Ca10PO46OH2 e substância fundamental amorfa SFA nada mais que um gel incolor hidratado composto de proteoglicanas glicosaminoglicanas condroitin e queratan sulfato proteínas envolvidas na mineralização osteocalcina proteínas ligantes de cálcio osteoconectina sialoproteína proteínas de adesão celular osteopontina fibronectina citocinas fatores de crescimento enzimas e água Observação O colágeno contém muitos aminoácidos prolina e lisina que serão hidroxilados ou seja sofrerão a adição de hidroxila pela ação da vitamina C Esses íons OH irão colaborar para o aumento do número de pontes de hidrogênio entre as três cadeias polipeptídicas do colágeno As células chamadas osteoblastos promovem a síntese das fibras de colágeno e a concentração do cálcio e do fósforo provenientes do sangue precipitandose na forma de cristais de hidroxiapatita Os osteoblastos transformamse em osteócitos que não produzem mais a matriz óssea mas atuam na sua manutenção havendo após a morte dessas células a reabsorção da matriz As células responsáveis por tal reabsorção retirando a hidroxiapatita degradando o colágeno e liberando esses 138 Unidade II produtos no sangue são os osteoclastos Logo após esse processo de absorção ocorre a remodelação do tecido ósseo Os cristais de hidroxiapatita são compostos de cálcio e fósforo os chamados minerais principais ou elementos essenciais pois caso haja uma ingestão insuficiente de qualquer um deles por meio da dieta doenças carenciais poderão se desenvolver Outros exemplos de elementos principais ou essenciais são magnésio sódio potássio ferro enxofre e cloro Já os elementos traço são aqueles que o corpo humano necessita em quantidades muito pequenas por isso às vezes são chamados de oligoelementos como é o caso de iodo cobre zinco manganês cobalto molibdênio cromo flúor níquel vanádio silício boro e alumínio 711 Metabolismo do cálcio Podemos dizer que o elemento cálcio é o mineral mais importante para o funcionamento do corpo humano Cerca de 1 a 2 do peso corpóreo de um adulto está relacionado a esse íon presente majoritariamente na forma de ossos e dentes Mas o cálcio não participa apenas da rigidez dos ossos e dentes desempenhando também outras funções como excitabilidade neuromuscular permeabilidade da membrana coagulação sanguínea sinalizador celular e cofator enzimático As necessidades diárias de ingestão de cálcio variam conforme a faixa etária sendo maior na infância e adolescência por causa do crescimento ósseo na gravidez e na lactação situações em que há uma deficiência de cálcio e na atividade física quando há absorção de cálcio A recomendação para adultos homens e mulheres é de 1000 mgdia de cálcio enquanto os adolescentes devem consumir 1300 mgdia Alguns estudos sugerem que tanto o excesso quanto a falta não fazem bem à saúde havendo risco de fraturas com uma ingestão diária abaixo de 800 mg e risco de problemas digestivos cálculos renais arritmias cardíacas e infarto do miocárdio por deposição de cálcio na parede das artérias quando tal ingestão excede os limites adequados Leite e derivados são importantes fontes de cálcio mas a cada dia vemos mais pessoas com intolerância à lactose dificultando a ingestão de cálcio por essa via Nesse caso outras fontes possíveis são folhas escuras como espinafre e acelga soja feijãobranco gergelim grãodebico brócolis linhaça e aveia entre outros A absorção do cálcio se dá no intestino delgado sendo realizada de forma ativa pela mediação da vitamina D chamada de 125dihidroxivitamina D ou 125OH2D e a ligação a uma proteína ligadora de Ca CaBp e de forma passiva pela difusão simples ou facilitada com a ajuda do paratormônio PTH e do hormônio do crescimento GH Hormônios como glicocorticoides excesso de hormônios tireoidianos e possivelmente calcitonina diminuem a absorção desse íon A sua biodisponibilidade que é a digestibilidade ou solubilidade para sua absorção pode ser influenciada negativamente caso ocorra formação de sais insolúveis do cálcio com ácido fítico ou oxálico que podem ser encontrados em fibras importantes para o funcionamento do intestino e formação de sabões sabão de cálcio pelo excesso de gordura além de presença de cafeína e ferro 139 BIOQUÍMICA CLÍNICA Saiba mais Nem todo cálcio ingerido é absorvido pelo corpo Com o aumento da idade podem ocorrer deficiência dietética de cálcio e diminuição na produção de vitamina D provavelmente pela menor exposição aos raios solares Completando o quadro comumente há uma piora da função renal e consequentemente da produção renal de vitamina D No caso das mulheres devese contar ainda com um agravante em razão da menopausa há uma diminuição do estrógeno hormônio relacionado à retenção do cálcio no osso processo esse que acaba estimulando a osteoporose Você pode conhecer mais detalhes sobre o assunto por meio do artigo indicado a seguir BUZINARO E F ALMEIDA R N A MAZETO G M F S Biodisponibilidade do cálcio dietético Arquivos Brasileiros de Endocrinologia Metabologia v 50 n 5 out 2006 Disponível em httpsbitly3gDUvWi Acesso em 18 jun 2021 O cálcio do sangue encontrase na forma ionizada Ca2 e ligado à albumina Ele vai para o líquido extracelular LEC e entra nas células LIC ou líquido intracelular Esse mineral pode ir para os dentes e ossos com a ajuda da vitamina D pode ir para o fígado bile e daí para o intestino sendo liberado nas fezes pode ser filtrado nos rins e reabsorvido graças ao PTH e à vitamina D Rins Paratireoide Tireoide Intestino Cálcio Ca2 Sangue Osso Dente Fígado PTH Urina Calcitonina Boca Ânus Vit D Bile LEC LIC Figura 55 Esquema do metabolismo do cálcio com a entrada e saída do osso LEClíquido extracelular LIC líquido intracelular PTH paratormônio 140 Unidade II Quando baixa a calcemia a glândula paratireoide libera o PTH e as células produtoras de calcitonina da tireoide são inibidas Quando a calcemia está elevada ocorre o contrário a calcitonina é secretada e a paratireoide é inibida O hormônio PTH aumenta o nível de cálcio no sangue atuando no osso no rim visa à reabsorção e no intestino PTH e vitamina D aumentam a absorção intestinal enquanto a calcitonina diminui o cálcio no sangue hormônio hipocalcemiante Observação Sustentação de peso e estiramento muscular repouso falta de gravidade e imobilização causam rarefação do osso enfraquecendoo Hipercalcemia A reabsorção óssea é a principal característica no hiperparatiroidismo primário O excesso de cálcio no sangue pode ocorrer nas seguintes situações saída pela urina seja deficiente insuficiência renal crônica maior entrada de cálcio no sangue e sua deposição no osso excesso de vitamina D principalmente por doenças como sarcoidose tuberculose coccidioidomicose ou pelo seu consumo em excesso efeito colateral ao uso de certos medicamentos como lítio por exemplo tumor nos ossos rins ou intestino em fase avançada tumor em ilhotas pancreáticas mieloma múltiplo Normalmente a reabsorção óssea ligada ao câncer é o maior fator de hipercalcemia mas essa condição também pode estar relacionada ao hiperparatireoidismo à imobilização prolongada ou mesmo à ingestão exagerada de cálcio na forma de antiácidos Os sintomas iniciais incluem fadiga náuseas vômitos poliúria polidipsia desidratação cefaleia perda de memória torpor problemas cardíacos e coma Para diagnóstico laboratorial podese pedir dosagem de cálcio total e ionizado no soro além de se analisarem a filtração glomerular depuração de creatinina a dosagem do PTH e a dosagem de vitamina D Os achados de ultrassom de pescoço com cintilografia ultrassonografia de rins e vias urinárias podem ajudar na avaliação do quadro clínico A hipercalcemia pode ser tratada com hidratação e diuréticos de alça como a furosemida para aumentar a excreção urinária desse mineral Hipocalcemia Tratase de um quadro clínico que ocorre associado à alteração do fósforo hipocalcemia com elevação ou com redução do fósforo no sangue 141 BIOQUÍMICA CLÍNICA O quadro de hipocalcemia e hiperfosfatemia pode estar associado a hipoparatireoidismo situações de pósoperatório e pósradioterapia etc Já o quadro de hipocalcemia e hipofosfatemia está associado com carência de vitamina D ou pouca exposição aos raios solares problemas de má absorção intestinal e doenças hepáticas Os sintomas vão de fraqueza muscular até a perda de memória confusão mental alucinação tremores convulsões e depressão No laboratório clínico podese pedir dosagem de cálcio total e iônico albumina sérica fósforo e PTH além da dosagem de magnésio creatinina e vitamina D Nos achados radiológicos podemos citar calcificações intracranianas e alterações no eletrocardiograma Por fim o tratamento é realizado com a infusão de sais de cálcio no sangue ou vitamina D 712 Metabolismo do fósforo O fósforo não está em sua forma livre no sangue mas sim na forma de fosfato mais precisamente em compostos relacionados à energia do corpo como ATP e fosfocreatina à ativação de substâncias como aminoácidos glicose nucleotídeos e fosfolipídios além de fazer parte da constituição de ossos e dentes Os alimentos que apresentam cálcio são os mesmos que apresentam fósforo cereais nozes amendoim amêndoas leite e seus derivados incluindo sorvetes e iogurtes vísceras miolos fígado coração língua rins etc ervilha feijão chocolate farinha de trigo integral refrigerantes à base de cola cerveja e alguns legumes todos eles apresentam níveis elevados de fósforo Atualmente também é usado como aditivo alimentar por retardar a rancidez e remover os íons ferro e cobre que são responsáveis pela autooxidação de lipídios na carne como em presuntos e frangos congelados préembalados Os sintomas da deficiência de fósforo são diminuição de apetite anemia fraqueza muscular dor nos ossos e maior suscetibilidade a infecções Quanto ao seu metabolismo tratase de um processo relacionado diretamente ao PTH como representado na figura a seguir Rins Paratireoide Intestino Fosfato PO4 2 Sangue Osso Dente Fígado PTH Urina Boca Ânus Vit D Bile LEC LIC Figura 56 Visão geral do metabolismo do fósforo A deficiência de vitamina D provoca uma diminuição na eficiência da absorção intestinal de cálcio e fósforo resultando em um aumento nos níveis de PTH 142 Unidade II Hiperfosfatemia O aumento de fosfato no sangue pode ser decorrente dos seguintes fatores não ser excretado na quantidade correta tendo sua concentração no sangue aumentada caso da doença renal crônica do hipoparatireoidismo da hemólise da rabdomiólise da hipertermia maligna da leucemia e do linfoma haver aumento na ingesta haver tratamento com vitamina D haver redistribuição do fósforo intracelular acidose respiratória A hiperfosfatemia grave pode induzir a hipocalcemia lembrese da função do PTH no metabolismo desses dois íons causando tetania e calcificações ectópicas articulações e tecidos moles assim como pulmão rim e conjuntiva com a possibilidade de calcificações pseudotumorais No laboratório clínico podemos diagnosticar esse quadro pelas dosagens de fósforo cálcio total e iônico albumina magnésio e PTH analisadas em conjunto com achados radiográficos evidenciando calcificações de tecidos moles articulações e depósitos pseudotumorais Quanto ao tratamento agentes quelantes de fósforo orais como sais de alumínio sais de cálcio e sais de magnésio são comumente usados Hipofosfatemia O decréscimo de fosfato no sangue pode ser decorrente dos seguintes fatores ingestão de fósforo insuficiente deficiência de vitamina D aumento da excreção renal por hiperparatireoidismo ou insuficiência renal aguda redução da absorção intestinal diabetes mellitus sepse leucemias problemas hepáticos e casos de alcoolismo Os sintomas da hipofosfatemia podem chegar a encefalopatia metabólica hemólise trombocitopenia e alterações da contratilidade muscular podendo influenciar na contratilidade do miocárdio Para diagnóstico laboratorial podemos citar dosagens de fósforo cálcio total e iônico albumina magnésio PTH baixo número de glóbulos vermelhos e de plaquetas além de achados radiográficos A reposição oral de sais de fósforo é o método mais usado para tratamento 143 BIOQUÍMICA CLÍNICA 713 Metabolismo do magnésio Participante de várias reações metabólicas o magnésio está relacionado com a síntese de ATP metabolismo da glicose proteínas e ácidos nucleicos Age na estabilidade da membrana neuromuscular e cardiovascular na manutenção do tônus vasomotor e como regulador fisiológico da função hormonal e imunológica Entre as fontes alimentares de magnésio podemos citar cereais integrais vegetais folhosos verdes espinafre nozes frutas legumes e tubérculos como a batata Grande parte desse íon é absorvida no intestino Destacase que fibras alimentares oxalatos fosfatos entre outros atrapalham sua absorção Armazenado nos ossos 67 e nas próprias células 31 o magnésio inibe o afluxo de cálcio através da membrana celular e compete por seus sítios de ligação reduzindo a liberação do cálcio no retículo sarcoplasmático A hipomagnesemia tem como causas comuns a estadia de pacientes em UTI e cirurgias ósseas extensas Os sintomas são similares aos da hipocalcemia convulsões e distúrbios de ritmo cardíaco além de piorar a função do PTH alterando diretamente a quantidade de íons cálcio fósforo e indiretamente a função renal Para corrigir o problema devese ministrar sulfato de magnésio A hipermagnesemia tem como causas falência renal uso abusivo de antiácidos e laxantes Os sintomas são náuseas e vômitos fraqueza muscular paralisia ataxia sonolência e confusão mental Como tratamento podemos citar uso de diuréticos como furosemida hidratação adequada e gluconato de cálcio Osteocalcina piridinolina e fosfatase alcalina Quando observamos os ossos percebemos que há uma proteína mais abundante osteocalcina Esta é responsável por estimular a atividade dos osteoblastos promovendo a mineralização óssea ou seja é capaz de fixar o cálcio ao osso na hidroxiapatita na matriz extracelular A vitamina K auxilia na ocorrência de reações de carboxilação nela permitindo a sua função de mineralização da matriz Essa proteína não pode ser usada como marcador bioquímico de reabsorção óssea pois sua vida plasmática é bastante curta A osteocalcina pode agir como se fosse um hormônio nas ilhotas beta de Langerhans quando está descarboxilada ativando e estimulando a secreção e sensibilidade à insulina no tecido adiposo e muscular Por outro lado a insulina e a leptina podem atuar no tecido ósseo modulando a secreção da osteocalcina e sua liberação e reabsorção são maiores durante a noite ligada ao ciclo circadiano Valores acima do valor de referência são encontrados na doença de Paget e no hiperparatireoidismo primário 144 Unidade II Piridinolina e deoxipiridinolina PYR e DPYR Ambas são verificadas nas ligações cruzadas da estrutura da hélice do colágeno tipo I Como são liberadas quando há destruição óssea sua dosagem na urina de 24 horas está ligada com a reabsorção óssea atividade osteoclástica sendo que são excretadas na razão 31 deoxpiridinolinapiridinolina A deoxpiridinolina é mais sensível que a piridinolina não sendo influenciada pela dieta Níveis elevados são encontrados em osteoporose doença de Paget metástases ósseas hiperparatireoidismo e hipertireoidismo O hipotireoidismo pode diminuir níveis excretados Fosfatase alcalina É uma enzima encontrada em diversos tecidos do corpo incluindo fígado ossos rins intestino e placenta As maiores concentrações de fosfatase alcalina estão no fígado e nos ossos Em cada local tem um papel biológico e tem pequenas diferenças entre elas sendo chamadas de isoenzimas nos ossos é produzida pelos osteoblastos células que formam o tecido ósseo no fígado é encontrada nas bordas das células que se unem para formar canais biliares que drenam a bile do fígado para o intestino Observação Quando se pede análise sanguínea de fosfatase alcalina com outros exames que avaliam a função hepática como enzimas principalmente aspartato aminotransferase AST e alanina aminotransferase ALT gama glutamil transferase GGT e bilirrubinas o objetivo é verificar a obstrução do fluxo biliar que tem sintomas de doenças hepáticas aumento do abdômen dor no quadrante superior direito do abdome icterícia urina escura e fezes claras Quando se pede análise sanguínea de fosfatase alcalina com outros exames que avaliam distúrbios ósseos é porque há sintomas como dor óssea difusa deformações ósseas fraturas com traumatismos pequenos A fosfatase alcalina se eleva quando aumenta a formação de tecido ósseo novo como a doença de Paget e alguns tipos de câncer ósseo Aumentos pequenos ocorrem durante a cicatrização de fraturas 72 Patologias mais comuns ligadas ao metabolismo de cálcio fósforo e magnésio 721 Osteoporose Situação em que há redução da densidade dos ossos enfraquecendoos e possibilitando fraturas Vale destacar que os sintomas não se apresentam até ocorrer a fratura e que embora a maior parte das fraturas seja dolorosa algumas não causam dor mas podem gerar deformidades 145 BIOQUÍMICA CLÍNICA O envelhecimento a deficiência de estrogênio o baixo nível de vitamina D ou de ingestão de cálcio além de alguns distúrbios podem diminuir os valores dos componentes que mantêm a densidade óssea e a força A osteoporose pode geralmente ser prevenida e tratada gerenciandose os fatores de risco e garantindo a adequada ingestão de cálcio e de vitamina D bem como através da prática de exercícios de suporte de peso e da ingestão de bifosfonatos ou outros medicamentos Sabese que na infância e na juventude a formação de ossos sobrepõese ao seu processo de degradação aumentando em densidade progressivamente até cerca de 30 anos período que estão mais fortes No entanto depois desse período a degradação excede a formação de forma que os ossos passam a ter sua densidade diminuída Se o corpo for incapaz de manter uma quantidade adequada de formação óssea os ossos continuam perdendo densidade e podem se tornar cada vez mais frágeis levando à osteoporose Na juventude os ossos crescem em largura e comprimento à medida que o corpo cresce já em idosos os ossos podem algumas vezes aumentar em largura mas não em termos de comprimento Observação Você já reparou que seus dentes se movem podendo ficar encavalados A explicação para isso é a remodelação óssea Para que os ossos possam se ajustar às novas exigências eles são degradados e remodelados continuamente Nesse processo pequenas áreas do tecido ósseo são removidas continuamente e um novo tecido ósseo é depositado afetando não apenas a forma como também a densidade dos ossos Antes de prosseguirmos é preciso assinalar que há dois tipos de osteoporose a primária espontânea e a secundária causada por outra doença ou medicamento Baixos níveis de estrogênio estão associados à osteoporose em mulheres e homens no entanto no caso dos homens se tal fato somarse à baixa de hormônios sexuais masculinos o quadro será pior Como dito anteriormente o risco de desenvolver osteoporose está relacionado com o uso de alguns medicamentos mas também com o uso de tabaco o consumo excessivo de álcool o histórico familiar de osteoporose alguns tipos de doença como doença renal crônica e distúrbios hormonais especialmente doença de Cushing hiperparatireoidismo hipertireoidismo hipogonadismo níveis elevados de prolactina e diabetes mellitus e certos tipos de câncer como mieloma múltiplo Nos ossos longos como os dos braços e das pernas a fratura ocorre normalmente nas extremidades dos ossos não em sua região central e nas vértebras ocorrem geralmente no meio ou na parte inferior das costas Se várias vértebras quebrarem uma curvatura anormal da coluna vertebral pode se desenvolver corcunda de viúva causando tensão muscular e dor bem como deformidade 146 Unidade II Quanto aos exames podem ser feitas dosagens sanguíneas de cálcio vitamina D e hormônios além de perfil hepático e renal no caso de osteoporose secundária Cabe ressaltar que todas as mulheres com 65 anos ou mais devem fazer o exame de densidade óssea teste indolor com pouca radiação exame de grande importância por poder diagnosticar a osteopenia quando a densidade óssea está diminuída mas não como na osteoporose 722 Osteomalácia Osteo significa osso e malácia amolecimento Tal quadro pode ser descrito como o enfraquecimento e a desmineralização dos ossos no adulto circunstância que os deixa fracos e sujeitos a fraturas Na prática pode se apresentar como uma osteopenia e o paciente pode ter dor óssea As principais causas da osteomalácia são deficiência de vitamina D falta de exposição ao sol a vitamina D é ativada pelos raios ultravioletas ou falta de cálcio na dieta Entre outras possíveis causas temos hepatopatias crônicas insuficiência renal câncer acidose uso prolongado de anticonvulsivantes etc Como o osso contém fósforo a deficiência desse mineral na dieta está relacionada com a saúde óssea também Sensação de dormência ao redor dos lábios nos braços ou nas pernas e espasmos musculares nas mãos pés e garganta além de dores ósseas e fraqueza muscular são os principais sintomas da osteomalácia Para fazer o diagnóstico além da análise dos sintomas os índices plasmáticos de cálcio fósforo e da fosfatase alcalina considerados em conjunto com os exames de imagem fecham o quadro clínico O tratamento dessa patologia geralmente está ligado ao aumento de fosfatos e de vitamina D na dieta por meio de alimentos como manteiga ovos óleo de fígado de peixe derivados de leite sucos de frutas e peixes como atum e salmão Por fim a prevenção da osteomalácia baseiase em dietas com cálcio fósforo e vitamina D além de exercícios ao sol 723 Raquitismo O raquitismo consiste em uma patologia relacionada a defeitos na mineralização óssea defeitos esses iniciados na infância Como causas podemos citar deficiências nutricionais de vitamina D cálcio e fósforo doenças gastrointestinais crônicas particularmente a cirrose biliar primária nutrição parenteral prolongada lesões tubulares renais e insuficiência renal crônica O raquitismo em adultos é conhecido como osteomalácia ou ossos moles Os sintomas mais comuns são deformidades ósseas como maior espessura maior extensão e menor grau de mineralização O diagnóstico físico é feito com base em fraqueza muscular dor óssea generalizada deformidades de ossos longos e fraturas patológicas levando a déficit de crescimento e anormalidades cranianas Nesse quadro os achados radiológicos mostram alterações mais frequentes em ossos longos No laboratório clínico verificamos valores baixos ou normais de cálcio e fósforo e níveis elevados da fosfatase alcalina no sangue refletindo o aumento da remodelação óssea além de PTH elevado no 147 BIOQUÍMICA CLÍNICA sangue e níveis baixos de vitamina D O exame de densitometria óssea não irá apresentar osteopenia nem osteomalácia no caso do raquitismo hipofosfatêmico embora as manifestações clínicas e radiológicas sejam parecidas com o raquitismo por falta de cálcio mas como a calcemia é normal não há estímulo na paratireoide hiperparatiroidismo secundário não havendo reabsorção óssea Vários tipos de câncer podem levar ao raquitismo hipofosfatêmico oncogênico pois essas células transformadas produzem proteínas fatores que agem nos túbulos renais inibindo a reabsorção proximal de fósforo A vitamina D pode ser obtida por duas vias síntese a partir do acetil CoA e ativada pela exposição solar durante 20 minutos sem protetor solar ou através da alimentação sendo necessária sua ativação também Como a síntese pode ser realizada também nos rins pacientes com insuficiência renal crônica não são capazes de produzir vitamina D ativa suficiente A vitamina D inibe a produção do PTH e mantém as concentrações de cálcio e fósforo normais no osso Saiba mais A vitamina D é muito mais que uma vitamina certos pesquisadores veemna inclusive como se fosse um hormônio Sua carência está relacionada não só com a saúde óssea mas também com o risco de desenvolvimento de alguns tipos de câncer com o aparecimento de diabetes hipertensão e abortos no início da gestação pode ainda estar relacionada com doenças neurodegenerativas e autoimunes como esclerose múltipla Alzheimer e Parkinson Você pode obter mais detalhes sobre esse assunto por meio do artigo indicado a seguir COIMBRA C G Vitamina D e Alzheimer Vitamin D may reduce the risk of dominantly inherited Alzheimers disease The New England Journal of Medicine Boston 2012 Disponível em httpsbitly3xw0Hp4 Acesso em 18 jun 2021 73 Marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo atualmente em uso Os principais marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo atualmente em uso são divididos entre os que refletem formação e os que refletem reabsorção do osso A remodelação óssea apresenta um ritmo circadiano com maiores níveis durante a noite motivo pelo qual a primeira urina da manhã ou a amostra de soro coletada nesse horário reflete o pico de reabsorção óssea apresentando valores seguramente mais altos que uma amostra colhida em outro horário 148 Unidade II Os melhores marcadores séricos de formação fosfatase alcalina óssea e osteocalcina devem ser considerados mediante a interpretação dos valores de meiavida biológica pois a fosfatase alcalina óssea tem em torno de 16 dia e a osteocalcina menos de uma hora de existência Dessa forma crises agudas estão relacionadas com os níveis de osteocalcina Devese ressaltar que o ciclo menstrual pode influenciar nos níveis de marcadores bioquímicos estando esses mais elevados durante a fase lútea em comparação com a fase folicular 731 Marcadores de reabsorção óssea A seguir temos os principais marcadores de reabsorção óssea Vejamos cada um deles Fosfatase alcalina óssea apresenta sequência igual à da isoenzima hepática fosfatase alcalina hepática estando em quantidades equivalentes no soro mas podendo ser separadas por meio das diferenças na glicosilação após sua síntese Osteocalcina é uma proteína de matriz óssea marcadora da atividade do osteoblasto ou seja está envolvida na formação do osso não sendo um marcador de reabsorção óssea É destruída quando há reabsorção pelos osteoclastos Hidroxiprolina urinária com o desenvolvimento dos métodos mais específicos para avaliação da reabsorção óssea essa técnica tem sido abandonada Interligadores do colágeno crosslinks estruturas interligadoras composta de três radicais hidroxilisina chamada de piridinolina ou uma lisina e duas hidroxilisinas deoxipiridinolina As piridinolinas atuam como interligadores nos colágenos tipo I II e III sendo encontrada na maioria dos tecidos Quando acontece a reabsorção óssea os osteoclastos secretam uma mistura de proteases ácidas e neutras que degradam as fibrilas colágenas em fragmentos de diferentes tamanhos os quais são lançados no sangue chegam ao fígado e são metabolizados então os metabólitos produzidos vão para o sangue e para os rins onde serão excretados Os exames de checkup com marcadores bioquímicos e uso de imagem têm a função de diagnóstico e seguimentotratamento da osteoporose 74 Perfil funcional tireodiano triiodotironina total e livre tetraiodotironina TSH e calcitonina A glândula tireoide localizase sobre a traqueia e apresenta dois lobos um de cada lado da laringe pesando aproximadamente 20 gramas com formato de borboleta 149 BIOQUÍMICA CLÍNICA Vaso sanguíneo Tireoide Traqueia Paratireoide Faringe Epiglote Figura 57 Glândula tireoide Os hormônios da tireoide T3 e T4 atuam em várias reações químicas do organismo regulando o metabolismo de carboidratos lipídios e proteínas influenciando desde o crescimento e desenvolvimento do organismo até questões como ciclo menstrual fertilidade perda de cabelos emagrecimento etc Podem ocorrer sintomas psicológicos tanto no hipotireoidismo como no hipertireoidismo entre os quais dificuldade de raciocínio insônia ansiedade até depressão grave A tireoide é formada por células chamadas de parafoliculares que produzem calcitonina e células foliculares que contêm substância amorfa de nome coloide composto de glicoproteína chamada tireoglobulina Tg na qual o íon iodeto que veio do plasma se liga em suas tirosinas na forma de iodo por intermédio da enzima peroxidase que oxida iodeto em iodo Essa enzima é estimulada pelo hormônio da hipófise TSH hormônio estimulante da tireoide que por sua vez é estimulada por fator de liberação de tireotropina TRF produzido no hipotálamo A Tg é uma forma de armazenamento de precursores de T3 e T4 pois dispõe de monoiodotirosina MIT e diiodotirosina DIT que se combinam da seguinte forma MIT DIT T3 e DIT DIT T4 Lembrete O T3 hormônio triiodotironina possui três átomos de iodo em sua molécula enquanto o T4 tetraiodotironina ou tiroxina possui quatro iodos Quando os níveis de T3 e T4 no sangue aumentam o hipotálamo para de secretar TRF que não estimula mais o TSH O T4 é metabolizado no fígado em sua forma mais ativa o T3 Apesar de a maior parte do T3 ser derivada do T4 a tireoide também produz esse hormônio ainda que em menores quantidades 150 Unidade II 741 Patologias relacionadas com o funcionamento da tireoide Hipotireoidismo Os sintomas variam conforme a idade em que se inicia a insuficiência da glândula tiroide O hipotireoidismo congênito ou cretinismo afeta o crescimento levando à pequena estatura do indivíduo uma vez que o esqueleto apresenta um crescimento deficiente causando ainda debilidade mental cabeça com um tamanho maior que o comum assim como pernas curtas e falhas na dentição No hipotireoidismo adulto os efeitos fisiológicos são outros como queda da frequência cardíaca apatia aumento de peso e tumefação da pele mixedema Observação O teste do pezinho é um exame laboratorial simples mas com um importante objetivo detectar doenças congênitas doenças relacionadas a distúrbios do metabolismo e infecções Tal exame se dá pela análise de gotas de sangue do recémnascido Hipertireoidismo Os sintomas mais frequentes são intolerância ao calor metabolismo basal alto aumento da frequência cardíaca perda de peso tremor nas mãos nervosismo e outras perturbações psíquicas Também podem estar presentes protusão dos globos oculares exoftalmia e bócio papo Observação O bócio pode ser endêmico como resultado da falta de iodo em determinadas áreas geográficas A falta de iodo no organismo impede a transformação da tiroglobulina em tiroxina e o baixo teor de tiroxina no sangue por sua vez provoca a liberação constante de tirotrofina pela hipófise feedback Essa estimulação prolongada da glândula tireóidea por fim leva à hiperplasia bócio O bócio é o aumento de volume na tireoide por causa do hipotireoidismo ou hipertireoidismo Os pacientes costumam sentir dificuldade para engolir alimentos e respirar tosse e rouquidão entre outros sintomas figura a seguir 151 BIOQUÍMICA CLÍNICA Figura 58 Bócio indicando hipofunção Fonte Kumar Abbas e Aster 2016 p 758 Doença de Graves É a principal causa de hipertireoidismo É uma doença autoimune de etiologia não esclarecida com predisposição genética e influenciada por muitos fatores podendo inclusive afetar a visão do indivíduo nesse caso temos a chamada oftalmopatia de Graves que é alteração na órbita do olho Para fazer o diagnóstico de doença de Graves devese analisar sintomas e fazer o levantamento de hormônios da tireoide no sangue como TSH T4 e anticorpos contra a tireoide Como a tireoidite de Hashimoto outro exemplo de doença autoimune que atinge a tireoide a doença de Graves é uma condição autoimune na qual o sistema imunológico estimula excessivamente a tireoide fazendo com que ela produza grandes quantidades de hormônio tireoidianos consequentemente aumentando o volume da tireoide Para diagnóstico de doença de Graves costumase medir dois anticorpos anticorpo antirreceptor de TSH denominado de TRAB no soro indicando doença autoimune em atividade esse anticorpo ataca os receptores de TSH na tireoide e pode estimulálos ou bloqueálos quando estimula os receptores causa hipertireoidismo e quando os bloqueia causa hipotireoidismo anticorpos antitireoglobulina TgAb que se mostram elevados em outra patologia autoimune que afeta a tireoide a tireoidite de Hashimoto 152 Unidade II O resultado de TSH reduzido com nível elevado de tiroxina livre T4 livre confirma o diagnóstico clínico de hipertireoidismo No início da doença a triiodotironina T3 livre elevase e o nível de T4 livre fica normal No doente com hipertireoidismo e bócio difuso os sinais de oftalmopatia e dermopatia são suficientes para confirmar o diagnóstico Concentrações elevadas de anticorpos antiTPO e cintilografia detectam bócio difuso mostrando captação de iodo difusa Tireodite de Hashimoto A tireoidite de Hashimoto ou tireoidite linfocítica crônica consiste na inflamação da tireoide causada por um erro do sistema imunológico doença autoimune com o organismo fabricando anticorpos contra a tireoide Essa doença está relacionada com áreas onde há deficiência de iodo levando as pessoas a apresentarem bócio e hipotireoidismo Essa doença está relacionada com áreas onde há falta de iodo levando as pessoas a apresentarem bócio e hipotireoidismo adquirido principalmente no Brasil Observação Em 1953 foi promulgada no Brasil uma lei que obriga a iodação do sal logo após vários países resolveram adotar o mesmo procedimento O sal de cozinha brasileiro apresenta uma quantidade de iodo que varia entre 15 mgkg e 45 mgkg Com essa medida os casos de bócio por falta de iodo diminuíram no entanto os casos de bócio persistem ainda que por outras causas como hipertireoidismo tireoidite de Hashimoto tumores infecções e o uso de alguns medicamentos A dieta com pouco iodo pode levar a natimortos no caso de gestantes além do nascimento de crianças com baixo peso aumento da probabilidade de abortos e também de mortalidade materna Entre os distúrbios por deficiência de iodo DDI podemos citar também cretinismo em crianças retardo mental grave e irreversível surdez neurossensorial e anomalias congênitas bem como a manifestação clínica mais visível o bócio crescimento da glândula tireoide A antiperoxidase tireoidiana antiTPO é um anticorpo que ataca a glândula tireoide e se estiver alto em relação ao nível de referência indica lesão autoimune da glândula que pode se dar como visto anteriormente em decorrência da tireoidite de Hashimoto ou da doença de Graves Cansaço e intolerância ao frio são sintomas iniciais e os pacientes deverão tomar hormônio tireoidiano pelo resto da vida Níveis sanguíneos dos hormônios tireoidianos tiroxina T4 e triiodotironina T3 e do hormônio estimulante da tireoide TSH além dos anticorpos antitireoidianos conduzem ao diagnóstico final 153 BIOQUÍMICA CLÍNICA Algumas pessoas apresentam uma função normal da tireoide mas em razão do desenvolvimento de doenças preexistentes como diabetes ou outras doenças autoimunes caso de anemia perniciosa artrite reumatoide síndrome de Sjögren ou lúpus eritematoso sistêmico a glândula se torna hipoativa A esse rol podemos adicionar ainda casos de anomalias cromossômicas como síndrome de Down síndrome de Turner e síndrome de Klinefelter De forma geral os exames de laboratório que refletem o perfil da tireoide são TSH T3 Total T3 Livre T4 Total e T4 Livre além da determinação de anticorpos contra a tireoide Para saber a causa da disfunção devese pedir exames complementares hemograma exames imunológicos e de imagem É importante ressaltar que o TSH é o teste mais confiável para detectar hipo e hipertireoidismo Quando uma pessoa apresenta sintomas ligados ao hipertireoidismo como nervosismo perda de peso irritabilidade e náuseas pedese TSH ou T4 e T3 que pode estar aumentado diminuído ou normal não esqueça que o T4 se transforma em T3 quando necessário Vejamos algumas possibilidades T3 total T3 livre hormônio que está ativo T3 ligado a proteínas T3L ou simplesmente T3 alto confirma o diagnóstico de hipertireoidismo doença de Graves T3L ou simplesmente T3 baixo pode indicar tireoidite de Hashimoto hipotireoidismo neonatal ou hipotireoidismo secundário T3 reverso é a forma inativa do hormônio derivada da conversão do T4 nos pacientes com hipotireoidismo tem índices baixos e nos pacientes com hipertireoidismo está elevado T4 total T4 livre T4 ligado a proteínas o T4 é transportado pelo sangue até os órgãos ligado a proteínas mas está inativo tornandose ativo ao chegar nos tecidos sendo então liberado T4 livre hormônio ativo menos de 1 do T4 total Anticorpo antiperoxidase antiTPO detecta tireoidite de Hashimoto Anticorpo antitireoglobulina antiTg qualquer alteração da tireoide possivelmente tireoidite de Hashimoto Anticorpo antirreceptor de TSH antiTRAB relacionado com casos de hipertireoidismo doença de Graves Ultrassonografia da tireoide para avaliar o tamanho da glândula e a presença de alterações como cistos tumores bócio ou nódulos bem como cintilografia da tireoide investigação de nódulos suspeitos de câncer e punção da tireoide identificação citológica do nódulo ou cisto confirmando se é benigno ou maligno ajudam a fechar o diagnóstico 154 Unidade II Medicamentos como a levotiroxina Puran T4 Eutirox Tetroid ou Synthroid substituem o hormônio que é normalmente fabricado pela glândula da tireoide permitindo a sua reposição Da mesma forma que se faz o autoexame das mamas podese fazer o autoexame da tireoide a fim de verificar a existência de cistos ou nódulos na glândula principalmente por mulheres com mais de 35 anos ou com histórico familiar de problemas na tireoide Os passo a passo desse exame está descrito a seguir localizar a tireoide na frente do espelho colocar a mão no pescoço perto do pomodeadão homens conhecido como gogó colocar o pescoço para trás beber um gole de água e observar a movimentação da tireoide colocar a mão em cima e verificar se há assimetria ou nódulos 742 Perfil funcional das paratireoides e situações patológicas hipoparatireodismo e hiperparatireodismo As paratireoides são quatro pequenas glândulas localizadas sobre a tireoide e pesam cerca de 140 mg Apesar de compartilharem o mesmo sítio anatômico têm funções diferentes O único hormônio produzido o paratormônio PTH está relacionado com o metabolismo do cálcio e do fósforo aumentando a eliminação de cálcio e fósforo pela urina e retirando o cálcio dos ossos além de favorecer a absorção de cálcio pelo intestino junto com a vitamina D ativada 08 44 0 8 16 24 4 12 20 Tempo Fosfato Cálcio Injeção de hormônio paratireoideo Cálcio 52 60 48 56 64 12 10 14 Figura 59 Gráfico mostrando o efeito da administração de paratormônio sobre as concentrações de cálcio e fosfato no plasma sanguíneo Disponível em httpsbitly3gRFfUM Acesso em 21 jun 2021 155 BIOQUÍMICA CLÍNICA Como o PTH age nos rins se a pessoa tiver problemas renais esse hormônio não induzirá a produção de vitamina D nem a excreção de fósforo sérico na urina Sendo assim a única função desse hormônio será tirar o cálcio dos ossos deixando o fósforo ainda alto no sangue Dessa forma a paratireoide fica sempre estimulada a produzir mais e mais hormônio na tentativa de retirar o fósforo do sangue desencadeando o hiperparatireoidismo Lembrete O paciente com insuficiência renal não produz vitamina D em quantidade suficiente para manter seus ossos saudáveis Pelo contrário ele produz um excesso de PTH que leva à desmineralização dos ossos Hipoparatireoidismo O trauma cirúrgico em cirurgias de tireoideparatireoide e neoplasias de cabeça e pescoço são as causas mais frequentes de hipoparatireoidismo já as doenças autoimunes das paratireoides são a segunda causa mais frequente Quando há deficiência de paratormônio ocorre a redução do cálcio sanguíneo aumentando o nível do fósforo sérico e diminuindo a excreção renal do cálcio e do fósforo Tal quadro por sua vez leva à tetania muscular por hiperexcitabilidade dos tecidos nervoso e muscular causada basicamente pela insuficiência dos íons de cálcio no sangue Níveis baixos de PTH a dosagem de albumina para cálculos de correção do cálcio fósforo magnésio vitamina D e dosagem de cálcio em urina de 24 horas são importantes fatores para o diagnóstico de hipoparatireodismo Os sintomas mais frequentes são espasmos musculares tetania e convulsões além de alterações no eletrocardiograma Hiperparatireoidismo Quando as glândulas paratireoides funcionam em excesso produzindo muito PTH a pessoa se sente fraca sem apetite apresentando emagrecimento coceira náuseas vômitos aumento do volume urinário sonolência confusão mental depressão delírios e dores ósseas podendo chegar a insuficiência renal atrofia muscular alterações visuais hipertensão arterial e alterações do eletrocardiograma Observação No hiperparatireoidismo ocorre a liberação aumentada de hormônio PTH que se divide em três fases primário geralmente causado por um adenoma ou hiperplasia dessas glândulas secundário ligado principalmente à insuficiência renal que causa a redução dos níveis de cálcio e fósforo na circulação e terciário após período de hiperparatireoidismo secundário quando as paratireoides começam a secretar mais PTH 156 Unidade II No hiperparatiroidismo primário há o aumento de cálcio no sangue hipercalcemia e na urina hipercalciúria perda óssea de cálcio e pedras nos rins cálculo renal Esse quadro clínico pode ser provocado por tumores benignos adenomas Geralmente é assintomático e são encontradas pedras nos rins constantemente além de problemas ósseos que podem vir acompanhados de depressão e confusão mental evoluindo para doenças cardiovasculares e alterações ósseas No hiperparatiroidismo secundário relacionado à perda da função renal pode ocorrer hipocalcemia e hiperfosfatemia Ultrassonografia cintilografia tomografia e ressonância magnética podem mostrar alterações na região do pescoço 743 Medicamentos e alimentos que afetam o funcionamento da tireoide Aumento de peso queda de cabelo mais depressão e bolsas inchadas abaixo dos olhos podem ser sintomas de que algo possa estar acontecendo com a tireoide Medicamentos podem prejudicar o funcionamento da tireoide como os antidepressivos ansiolíticos e alguns antiarrítmicos Os alimentos goitrogênicos podem prejudicar o funcionamento da tireoide e a redução no metabolismo aumentando o risco para o desenvolvimento de doenças crônicas soja interfere na absorção da tiroxina açúcar e farináceos diminuem a ingestão de vitaminas e minerais que são necessários para o funcionamento adequado da glândula tireoide óleos vegetais comuns e gordura trans os hormônios T3 e T4 tireoidianos são importantes para síntese de colesterol alguns hormônios esteroidais como progesterona pregnenolona e o DHEA hormônio antienvelhecimento alimentos industrializados excesso no consumo de corantes e conservantes presentes em alimentos processados como bolachas e salgadinhos substituem os alimentos corretos e hortaliças como repolhos brócolis couves em geral couveflor couvemanteiga couvechinesa couvedebruxelas nabos rabanetes e mostardas quando ingeridos em grandes quantidades diariamente 8 MARCADORES TUMORAIS E A AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DE TUMORES As células lábeis e estáveis podem se dividir por mitose com a função de se renovar já as células permanentes não possuem tal habilidade pois seus núcleos não são providos dos meios necessários para dar início a essa divisão caso dos neurônios e das fibras musculares estriadas Quando ocorre a divisão descontrolada de um grupo celular falamos que essa proliferação leva a um tumor que pode ser benigno ou maligno 157 BIOQUÍMICA CLÍNICA Figura 60 Esquema do ciclo celular com as fases Disponível em httpsbitly3vMi6IP Acesso em 21 jun 2021 No caso de um tumor benigno neoplasia benigna as células dividemse normalmente havendo o crescimento de um grupo de células semelhantes àquelas das quais se originaram Nesse quadro temos um prognóstico bom e as células em excesso podem ser retiradas por meio de cirurgia como no caso de lipomas que ocorrem no tecido gorduroso miomas no tecido muscular liso e adenomas nas glândulas No caso de um tumor maligno câncer ou neoplasia maligna a velocidade de proliferação do grupo celular é muito alta e incontrolável com as células novas apresentando características próprias ou seja diferentes da célula que as originou com a proliferação dessas células enzimas e outras proteínas são produzidas de modo a influenciar vias metabólicas Devemos salientar ainda a influência de fatores que propiciam essas mudanças como hábitos pessoais não saudáveis estresse e doenças crônicas fatores os quais estimulam o crescimento do tumor Pelo fato de estarem fracamente ligadas à matriz celular tais células podem se desprender e invadir órgãos vizinhos ou até chegar ao sangue e invadir órgãos mais distantes metástase O tumor primário quando tem aproximadamente 2 milímetros já fabrica proteínas e enzimas anormais influenciando vias de sinalização que geram mais tumores Ao atingir 4 milímetros já é possível detectar essas substâncias por meio de análises laboratoriais e de imagens A grande questão é que o tempo para o tumor passar de 2 para 4 milímetros pode ser de meses a anos 158 Unidade II O câncer ou tumor maligno pode ser não invasivo ou in situ caso em que essas células estão circunscritas a um único local ou seja não se espalharam o que torna mais simples sua retirada por meio de um procedimento cirúrgico Já o câncer invasivo pode iniciar metástase ou disseminação como explicado anteriormente Observação Existem várias teorias para o início da carcinogênese entre as quais as modificações por diferentes causas em genes modificações que inibem a proliferação celular supressores de tumor modificações que ativam a proliferação celular chamados de protooncogenes e quando ativados oncogenes e modificações de reparo do DNA As causas de câncer são classificadas em externas e internas No caso das externas temos riscos ambientais como radiação substâncias químicas tabaco e até contaminação por alguns vírus É necessário lembrar ainda que o próprio envelhecimento afeta o processo de divisão celular aumentando as chances de erros nessas divisões e causando consequentemente genes mutados que irão progredir para um câncer Quanto às causas internas temos mutações genéticas pois erros não serão corrigidos e fatores hereditários Alguns dos sintomas mais comuns que podem levar ao médico são dor fadiga falta de apetite constipação intestinal vesículas na mucosa oral diarreia e sangramento Carcinomas são tipos de cânceres que estão em tecidos epiteliais como pele ou mucosas já os sarcomas estão nos tecidos conjuntivos por exemplo osso músculo ou cartilagem Ainda temos outros tipos de câncer como leucemias na medula óssea linfomas e mielomas no sistema imunológico Quando se trata de um tumor benigno usase o sufixo oma com a designação referente ao tipo de tecido acometido Por exemplo tecido cartilaginoso condroma tecido gorduroso lipoma tecido glandular adenoma podendose ainda explicitar o local do câncer como em adenocarcinoma de pulmão No caso de tumores malignos se o local acometido forem epitélios de revestimento teremos carcinomas no caso de epitélio glandular teremos adenocarcinomas e por fim caso se trate de tecido conjuntivo será adicionado o sufixo sarcoma por exemplo osteossarcoma tecido ósseo E da mesma forma que em tumores benignos podese explicitar o local do câncer como osteossarcoma de fêmur Para que o tratamento seja mais eficaz o câncer deve ser detectado o quanto antes Daí a importância da regularidade dos exames de checkup uma vez que possibilitam o diagnóstico precoce Recentemente tornouse mais comum o chamado rastreamento ou screening que examina proteínas ou genes alterados que já se sabe estão ligados ao câncer e assim analisar a chance de a doença se desenvolver Para se confirmar que o tratamento seja radioterapia ou quimioterapia é adequado e está surtindo efeito ou seja para ter certeza de que a doença está controlada os exames devem ser realizados de forma rotineira 159 BIOQUÍMICA CLÍNICA 81 Vias de sinalização Todas as reações no organismo são desencadeadas por um estímulo Havendo um fator de crescimento em quantidades e locais não usuais de um hormônio ou se agentes carcinogênicos ligaremse a um receptor como a tirosina quinase proteínas serão estimuladas fosforiladas ou nitradas ativando outras e mais outras até que um dos produtos chegue ao núcleo ativando ou inibindo alguns genes relacionados com o ciclo celular Esse processo chamado de via de sinalização caso desequilibrado pode levar a célula a se transformar em câncer SOS RAS RAF MEK ERK GRB2 DNA RNA Oncoproteínas Receptor Sinal Figura 61 Esquema simplificado de uma via de sinalização que pode levar à formação de câncer 82 Diagnóstico Temos vários exames que podem identificar o câncer como diagnóstico de imagem ressonância radiografia e tomografia exame histopatológico e exames bioquímicos Observação A União Internacional Contra o Câncer UICC preconizou um sistema de estadiamento chamado de Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos Para fazer a análise devese examinar a sua extensão T a contaminação dos linfonodos perto de onde ele está N e a presença ou ausência de metástase a distância M Mediante o agravamento há graduações T0 a T4 N0 a N3 e de M0 a M1 respectivamente 160 Unidade II 821 Marcadores tumorais MT As células normais ou neoplásicas produzem certas proteínas continuamente sendo que quando são produzidas em grande quantidade aumentada no sangue periférico e medula ou em outros fluidos corporais como urina liquor líquido ascítico passam a se relacionar com a malignidade como enzimas hormônios por exemplo e podem ser dosadas por vários métodos bioquímicos imunológicos citológicos ou moleculares A detecção por marcadores tumorais é muito mais precoce pois com poucas células já se pode ter a confirmação por imagem a verificação só pode ser realizada quando o tumor já está com muitas células ou seja num estágio mais adiantado A detecção precoce e o seu monitoramento após a cirurgia e o tratamento medicamentoso são fundamentais para eliminar o tumor e os marcadores tumorais MT sensíveis e específicos podem ajudar nesse processo junto com os exames de imagem Em sua grande maioria são detectados por quimiluminescência mas também podem ser analisados por radioimunoensaio Um bom marcador tumoral deve ter sensibilidade e especificidade superiores a 90 ou seja boa sensibilidade capacidade em detectar precocemente a existência de um tumor e boa especificidade capacidade de mostrarse negativo na ausência do tumor Esses marcadores auxiliam no diagnóstico não estando relacionados a um exame de prevenção de câncer Vários marcadores tumorais podem estar aumentados em um único tipo de câncer por conta das várias alterações moleculares que produzem várias proteínas Nesse caso aquelas liberadas em maior intensidade devem ser o melhor marcador para aquele tipo específico de tumor maligno De maneira geral podem ser separados mediante alguns pontos como os indicados a seguir Pelo produto das células tumorais enzimas hormônios antígenos oncofetais marcadores de superfície celular e produtos de oncogenes DNA RNA Proteína Tradução Transcrição Replicação Transcrição reversa DNA Figura 62 Esquema dos processos que envolvem os genes DNA Imaginandose que ocorra uma mutação no DNA tal mutação irá se propagar para o RNAm modificando a proteína Adaptada de httpsbitly3vELvEI Acesso em 21 jun 2021 Pela resposta da célula quando ela se transforma Marcador tumoral celular antígenos localizados na membrana celular como o que ocorre na leucemia como hormônios e receptores de fatores de crescimento marcadores humorais substâncias que são sintetizadas pelo tecido tumoral ou substâncias formadas pelo organismo em reação ao tumor marcadores genéticos que são superexpressos e codificam para proteínas do desenvolvimento tumoral 161 BIOQUÍMICA CLÍNICA Observação A evidência de que uma substância poderia estar relacionada com o aparecimento de câncer ocorre desde 1847 quando Bence Jones verificou que pacientes com mieloma múltiplo sempre apresentavam uma determinada proteína na urina detecção de sangue oculto nas fezes e hipercalcemia Mais recentemente em 1979 isso é detectado pelo aumento de antígeno prostático específico PSA no sangue de pacientes com câncer na próstata Atualmente há estratégias relacionadas com as técnicas de genômica proteômica e metabolômica para diagnóstico do câncer Na genômica estudamse alterações em genes modificados em diversos tumores por exemplo BRCA12 HER2 HE4 BCRABL BRAF V600 restritos a um tipolocalização de tumor e p53 MYC RAS associados para mais de um tipo de tumor Na proteômica estudamse quais proteínas estariam afetadas antes de o tumor se desenvolver e quando ele está ativo fato que levaria a um checkup de prevenção e ao acompanhamento da evolução do tumor Na metabolômica é estudado o metabolismo da célula do câncer enfatizando a análise de vias de sinalização genômica e produção de proteína ou enzimas proteômica Marcadores tumorais enzimas Vejamos a seguir algumas das principais enzimas que são marcadores tumorais LDH ou lactato desidrogenase é uma enzima do metabolismo dos carboidratos fermentação lática liberada quando ocorre lesão ou destruição celular Sua concentração no sangue é alta em quase todos tipos de câncer como também em muitas outras doenças portanto não pode ser usada para diagnosticar um tipo particular de câncer Níveis séricos elevados vários tipos de câncer como leucemias linfomas não Hodgkin câncer de fígado testículo mama estômago cólon pulmão e neuroblastoma Algumas situações podem interferir em uma análise correta como hepatite infarto agudo do miocárdio anemias hemolíticas lesões musculares drogas ou medicamentos como aspirina narcóticos álcool e anestésicos Catepsina Denzima é produzida por certas células de câncer de mama que indicam prognóstico ruim pois sugerese que a catepsina D degrada os proteoglicanos da matriz da membrana basal estimulando a angiogênese e a metástase consequentemente o espalhamento do câncer Níveis séricos aumentados câncer de mama Enolase neuroespecífica NSE enzima glicolítica encontrada em tecido neuronal e nas células do sistema neuroendócrino Sua determinação pode ajudar no diagnóstico e na avaliação da resposta ao tratamento Níveis séricos elevados neuroblastoma câncer de pulmão de pequenas células câncer medular de tireoide tumores carcinoides tumores endócrinos pancreáticos e melanoma 162 Unidade II Fosfatase ácida postática PAP inicialmente descoberta na próstata mas pode ser encontrada em eritrócitos plaquetas leucócitos medula óssea osso fígado baço rim e intestino Níveis séricos elevados câncer de próstata osteossarcoma hiperparatireoidismo mieloma múltiplo e metástases ósseas de outros tumores mas também pode estar elevada em hipertrofia prostática benigna HPB osteoporose espalhado pelo osso por essa razão foi substituída por PSA Fosfatase alcalina placentária PLAP produzida a partir da 12ª semana de gestação pela placenta mas indivíduos fumantes também podem apresentar elevação no sangue Níveis séricos elevados seminomas surgem dentro das gônadas testículos ou ovários câncer de ovário testículo pulmão e trato gastrointestinal Fosfatase alcalina ALP encontrada em fígado ossos rins intestino e placenta mas as maiores concentrações de fosfatase alcalina estão no fígado e nos ossos Níveis séricos elevados câncer hepático primário ou metastático câncer ósseo leucemias sarcomas e linfomas com infiltração hepática Creatina quinase CKBB ou creatina fosfoquinase CPK possui três isoenzimas CKMM CKMB e CKBB relacionadas com músculo esquelético cardíaco e cerebral respectivamente A CKBB pode ser encontrada principalmente no cérebro mas também nos pulmões Níveis séricos elevados câncer de cérebro de pulmão de pequenas células de seio de ovário e de rim Marcadores tumorais hormônios Vejamos a seguir alguns dos principais hormônios que são marcadores tumorais Calcitonina produzida pela glândula tireoide quando a calcemia está elevada inibindo a liberação de cálcio pelo osso e diminuindo o nível do cálcio sérico Níveis séricos elevados câncer de mama carcinoide hepatoma hipernefroma câncer de pulmão gastrinoma tumores gastrointestinais e o carcinoma medular da tireoide mas pode se apresentar elevada em outras situações como doença não malígna do pulmão pancreatite doença de Paget óssea hiperparatireoidismo e mesmo durante a gravidez Tireoglobulina glicoproteína produzida pelas células foliculares da tireoide Níveis séricos aumentados pode ser doença maligna ou benigna na tireoide Geralmente é feita também a varredura com iodo marcado I131 para confirmar alguma suspeita Catecolaminas sintetizadas na medula da suprarrenal ou no cérebro a epinefrina adrenalina norepinefrina noradrenalina e a dopamina Podem ter efeitos excitatórios ou inibitórios do sistema nervoso periférico e do sistema nervoso central Dosamse os metabólitos desses compostos como ácido vanilmandélicoVMA e ácido homovanílicoHVA Geralmente excretados na urina Níveis séricos aumentados pacientes com neuroblastoma 163 BIOQUÍMICA CLÍNICA ACTH adrenocorticotrófico hormônio produzido pela hipófise que estimula a produção de cortisol Níveis séricos aumentados câncer de pâncreas mama estômago cólon carcinoma de pequenas células do pulmão mas pode estar aumentado em condições benignas como DPOC depressão mental obesidade hipertensão diabetes mellitus e estresse Serotonina 5HIAA a partir do aminoácido triptofano é produzida a serotonina neurotransmissor que regula vários processos bioquímicos como sono e humor Níveis séricos aumentados síndrome carcinoide conjunto de sintomas provenientes de tumores neuroendócrinos especialmente aqueles do intestino delgado O aumento de 5HIAA excretado pelo rim pode ocorrer por pessoas que ingeriram alimentos ricos em serotonina como banana quiuí abacate e nozes Marcadores tumorais glicoproteínas Vejamos a seguir algumas das principais glicoproteínas que são marcadores tumorais Antígeno carcinoembrionário CEA ou ACE encontrado na superfície da membrana celular mas pode ser encontrada também no sangue de pessoas saudáveis Níveis séricos aumentados câncer de cólon pâncreas pancreatite estômago úlcera péptica pulmão bronquite mama mas também em fumantes pessoas com colite ulcerativa diverticulite doença inflamatória intestinal e doenças do fígado alcoolismo hepatite crônica ativa doença biliar primária e infecção do pulmão Alfafetoproteína AFP proteína fetal com pico na 14ª semana de gestação diminuindo perto do nascimento e com meiavida sérica de aproximadamente cinco dias fica baixa em crianças e adultos saudáveis Níveis séricos aumentados adultos com carcinoma hepatocelular ou câncer de célula germe de ovário ou testículo câncer que começa nas células que dão crescimento aos óvulos e aos espermas mas apresentase alto também em gestação hepatite e cirrose Pode avaliar também o estágio o prognóstico e a resposta à terapêutica Gonadotrofina coriônica ßhCG hormônio normalmente produzido pela placenta com meia vida de 12 a 20 horas Níveis séricos aumentados tumores de pulmão mama trato gastrointestinal ovário testículo pâncreas melanoma e doenças linfoproliferativas mas pode estar elevado em doenças benignas como doença inflamatória do intestino úlceras duodenais e cirrose além de ser usado para confirmar gestação Pode ser usado para avaliar o estágio o prognóstico e a resposta à terapêutica Antígeno prostático específico PSA glicoproteína produzida pela próstata com alterações benignas ou malignas com meiavida sérica entre dois e três dias Níveis séricos aumentados câncer de próstata inclusive usado para monitorar o tratamento câncer de próstata mas também em hipertrofia prostática benigna prostatite trauma manipulação da próstata e ejaculação 164 Unidade II Antígeno do carcinoma de células escamosas SCCA ou SCCAg glicoproteína encontrada na superfície celular Níveis séricos aumentados câncer de cabeça e pescoço células escamosas carcinomas de células escamosas do colo uterino pulmão cabeça e pescoço apesar de ter baixa especificidade e sensibilidade em estágios precoces Marcadores tumorais mucinas São antígenos com alto peso molecular e conteúdo em carboidratos que varia de 60 a 80 Células presentes na superfície epitelial expressam essas glicoproteínas Antígeno carboidrato CA 153 encontrado na superfície celular Níveis séricos aumentados câncer de mama mais sensível e específico sendo superior ao CEA antígeno carcinoembrionário pâncreas pulmão fígado ovário e colo uterino ou em doenças benignas de mama hepatopatias e pulmão Antígeno mucoide MCA encontrado também na superfície celular Níveis séricos aumentados carcinoma mamário câncer de ovário colo uterino endométrio e próstata Contudo pode aumentar durante a gravidez e em doenças benignas de mama Ocorre a correlação entre esse marcador e níveis de CA 153 Antígeno carboidrato 199 CA 199 encontrado na superfície celular do trato gastrointestinal Níveis séricos aumentados câncer gastrointestinal pulmão pâncreas ovários colorretal vesícula e duto biliar mama pulmão e cabeça e pescoço mas também em endometriose cirrose hepática pancreatite doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes Pode ser usado no prognóstico e monitoração da terapia Antígeno associado ao tumor da bexiga bladder tumor antigen BTA usando urina dosase essa proteína superficial da mucosa de células cancerosas da bexiga mas não por normais Níveis séricos aumentados tumores de bexiga mas pode ter valor elevado em litíase urinária irritação da bexiga e sonda vesical por período longo Dupan2 antígeno glicoproteico que em combinação com CA 199 pode constatar o câncer de pâncreas Níveis séricos aumentados câncer de pâncreas e do trato gastrointestinal mas também em situações benignas do sistema hepatobiliar CA125 antígeno glicoproteico de alto peso molecular presente na superfície celular do carcinoma ovariano e que tem meiavida sérica de cerca de quatro dias Níveis séricos aumentados principalmente para câncer de ovário mas pode ser útil em câncer de endométrio pâncreas estômago fígado cólon reto mama e pulmão Pode também dar positivo em situações de ovulação gravidez endometriose cistos de ovário cirrose hepática É usado tanto em análise do prognóstico terapêutica como em avaliação do sucesso cirúrgico Antígeno carcinoembriogênico CEA quando elevado no sangue denota câncer colorretal e vários tipos de câncer mas outras situação não patológicas podem elevar essa proteína no sangue como tabagismo doença de Crohn hepatopatias e insuficiência renal Usado para avaliar o tratamento e no monitoramento do tumor 165 BIOQUÍMICA CLÍNICA CA50 glicoproteína expressa na maioria dos carcinomas epiteliais como câncer gastrointestinal e de pâncreas Sua sensibilidade e especificidade são muito semelhantes à do CA 199 no que se refere ao câncer de pâncreas e gastrointestinal Níveis séricos aumentados tumores gastrointestinais câncer de mama ovário mas pode estar elevado em outras doenças como pancreatite e doenças hepáticas CA 724 ou TAG 72 antígeno relacionado com o aparecimento de câncer de cólon estômago pâncreas e trato digestivo e câncer de ovário A pesquisa dessa proteína auxilia na percepção de recidiva do câncer mas outras situações também podem alterar seus níveis como hepatopatias pancreatite e inflamações gastrointestinais Marcadores tumorais moléculas do sistema imunológico Vejamos a seguir algumas das principais moléculas do sistema imunológico que são marcadores tumorais B2 microglobulina B2MG proteína que se relaciona com prognóstico ruim de pacientes com linfoma Níveis séricos aumentados mieloma múltiplo linfoma e tumores sólidos bem como doenças não malignas Níveis séricos elevados mieloma múltiplo leucemia linfocítica crônica e alguns linfomas Essa determinação leva ao prognóstico e contribui para o monitoramento do tratamento Imunoglobulinas em determinados tumores pode ocorrer o aparecimento de imunoglobulinas anormais gamopatias Níveis séricos aumentados mieloma múltiplo Pode auxiliar no diagnóstico e na avaliação da terapia Entre os marcadores mais recentes usados na prática do laboratório de análises clínicas podemos citar Anaplastic lymphoma kinase ALK oncogene encontrado direto no tumor onde é pesquisada a alteração tipo rearranjo mais comum inversão e translocação do braço curto do cromossomo 2 e hiperexpressão do gene ALK Essa alteração ocorre em linfoma anaplástico de células grandes câncer de pulmão de células não pequenas Com esse resultado o médico pode determinar o tipo de tratamento e o prognóstico Human epidermal growth fator receptor 2 HER2 oncogene analisado direto do tumor onde é pesquisada a hiperexpressão ou amplificação do gene HER2 Essa alteração ocorre em câncer de mama e gástrico Com esse resultado o médico pode determinar o tratamento específico e o prognóstico Epidermal growth factor receptor EGFR oncogene pesquisado direto no tumor onde se pesquisa hiperexpressão ou amplificação do gene EGFR Essa alteração ocorre em câncer de pulmão de células não pequenas principalmente Com esse resultado o médico pode determinar o tratamento específico e o prognóstico 166 Unidade II B protein of rapidly accelerated fibrosarcoma valine BRAF V600 oncogene pesquisado direto no tumor que foi ativado por uma mutação do tipo substituição do aminoácido valina por ácido glutâmico na posição 600 da proteína Raf Essa alteração ocorre em câncer do tipo melanoma cutâneo e câncer colorretal Com esse resultado o médico pode determinar o tratamento específico e o prognóstico KRas oncogene pesquisado direto no tumor que quando é ativado leva à hiperexpressão de várias vias de sinalização Essa alteração ocorre em câncer do tipo colorretal e câncer de pulmão de células não pequenas Com esse resultado o médico pode determinar o tratamento específico e o prognóstico Breast cancer do tipo 1tipo 2 BRCA1BRAC2 proteínas supressoras de tumor mas caso ocorra alteração no gene do tipo hipoexpressão não há proteção contra o desenvolvimento de alguns tumores ou seja não ocorre reparo do DNA defeituoso e a célula não vai para apoptose Quando essa alteração no sangue é constatada tratase de um sinal de que há câncer de ovário Com esse resultado o médico pode determinar o tratamento específico e o prognóstico p53 proteína supressora de tumor que leva a célula à apoptose caso ocorra alguma modificação no ciclo celular que leve ao aparecimento de uma célula cancerosa Se ocorrer mutações nesse gene a proteína não consegue mais salvaguardar o conteúdo do genoma Caso ocorra aumento de p53 no sangue sugeremse câncer esofágico colorretal pâncreas mama e carcinoma hepatocelular principalmente Tal exame não só pode confirmar diagnóstico mas monitorar esses tipos de câncer Fusão de gene BCR e ABL BCRABL quando não há separação correta das cromátides ocorre translocação e os dois genes ficam unidos surge o cromossomo anormal Ph Sua pesquisa é realizada no sangue eou medula óssea e detecta leucemia mieloide crônica leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloide aguda Com esse resultado o médico pode determinar o diagnóstico tratamento específico e o prognóstico Cromossomos 3 7 17 e 9p21 aberrações cromossômicas do tipo aneuploidia nesses cromossomos podem significar presença de câncer de bexiga A pesquisa pode ser feita usando urina e com a ajuda da citogenética usando a técnica de Fish hibridização in situ Com esse resultado o médico pode determinar o diagnóstico o tratamento específico e o prognóstico Telomerase enzima que coloca sequências específicas e repetitivas de DNA no telômero extremidade 3 dos cromossomos aumentando a concentração de ribonucleina Usandose biologia molecular PCR em tempo real em urina ou sangue pesquisase transcriptase reversa de telômero humano hTERT mRNA que é marcadora da atividade de telomerase Esse exame não só pode confirmar diagnóstico mas monitorar o câncer de bexiga e colorretal Proteínas solúveis 100 S100 proteínas sanguíneas que se ligam ao cálcio e são classificadas em S100A1 S100A4 até S100A12 Alteração pesquisada concentração de S100 Sua elevação 167 BIOQUÍMICA CLÍNICA pode ser verificada em melanoma cutâneo câncer colorretal sarcomas astrocitomas e câncer gastrointestinal Esse exame não só pode confirmar diagnóstico mas também está associado com a verificação de metástases nos linfonodos Cytokeratin fragments 19 Cyfra 211 proteínas presentes no citoesqueleto do tecido epitelial Proteínas dosadas no sangue do paciente cujo aumento está relacionado com câncer de pulmão e de mama principalmente mas pode se elevar em patologias não malignas do pulmão e da mama Tal exame está relacionado com a monitoração desses tipos de câncer Proteína da matriz nuclear 22 NMP22 fibras que formam um envelope nuclear Caso ocorra aumento na concentração de NMP22 na urina principalmente sugerese câncer de bexiga Com esse resultado o médico pode determinar o tratamento específico e o prognóstico M2piruvato quinase M2PK enzima da glicólise que catalisa a formação de piruvato mas a fosforilação de M2PK a transloca para o núcleo e influencia a expressão gênica Na pesquisa de fezes se positivado é sinal de câncer colorretal Com esse resultado o médico pode monitorar o tumor Cromogranina A proteína analisada no sangue que se relaciona a tumores neuroendócrinos que auxilia no diagnóstico e no tratamento Níveis elevados feocromocitoma síndrome carcinoide carcinoma medular da tireoide adenoma hipofisário carcinoma das ilhotas do pâncreas e neoplasias endócrinas múltiplas e tumores neuroendócrinos Terminal deoxynucleotidyl transferase TdT enzima cuja expressão elevada pode ser dosada no sangue e caracteriza leucemias e linfomas FibrinaFibrinogênio FDP produtos de degradação de fibrina e fibrinogênio O nível elevado na urina é diagnóstico de câncer de bexiga O monitoramento leva à análise da resposta ao tratamento e progressão do tumor Proteína histônica de número 67 KI 67 proteína nuclear relacionada com câncer de mama e próstata diretamente ligada ao grau de proliferação celular Programed death ligand 1 PDL1 proteína do sistema imunológico que ocorre nos linfócitos T que induzem as células à morte quando ativada Certas linhagens tumorais produzem proteínas estimuladoras de PDL1 que causam a morte de linfócitos citotóxicos tornando os tumores mais agressivos devido à diminuição da imunidade celular do paciente Níveis séricos elevados câncer de pulmão de células não pequenas melanoma câncer de rim e câncer de bexiga entre outros Com esse resultado o médico pode analisar se a terapia está correta 168 Unidade II Resumo Nesta unidade vimos que o pâncreas é uma glândula com funções endócrina e exócrina A parte exócrina está relacionada com as enzimas do suco gástrico e a endócrina principalmente com insulina e glucagon Entendemos também que a insulina é um hormônio hipoglicêmico e o glucagon hiperglicêmico Compreendemos que quando o pâncreas não funciona corretamente doenças são desencadeadas como hiperglicemias diabetes mellitus 1 e 2 e diabetes gestacional intolerância à glicose resistência à insulina hipoglicemia e pancreatite Para diagnosticar a patologia e seguir com o tratamento devemse fazer exames do pâncreas exócrino como determinações enzimáticas da amilase Nesta unidade também pudemos estudar a importância do fígado e compreender de forma clara os principais testes e exames laboratoriais empregados na avaliação das patologias hepáticas e do sistema hepatobiliar Discutiuse o metabolismo dos principais compostos nitrogenados não proteicos e o metabolismo das bilirrubinas e a associação com as icterícias Compreendemos a importância dos lipídios foram abordadas as principais alterações do metabolismo lipídico a interrelação metabólica das lipoproteínas plasmáticas e os mecanismos bioquímicos de relevância da aterogênese e nas dislipidemias Foram estudados os fatores associados com o surgimento e o agravamento das doenças cardíacas Compreendemos os princípios gerais e reconhecemos as principais enzimas relevantes no diagnóstico de infarto agudo do miocárdio tais como creatina quinase troponina mioglobina entre outras bem como os parâmetros para uma melhor avaliação de transtornos musculares Os íons cálcio e fósforo são muito importantes pois não estão apenas relacionados com a saúde dos dentes e dos ossos mas tem outras funções Devem ser ingeridos com os alimentos e caso a ingestão seja insuficiente devese complementar com complexos vitamínicos e de sais minerais A vitamina D é a mais importante neste capítulo sendo sintetizada na pele e ativada por raios solares UVB produzindo vitamina D3 e em menores 169 BIOQUÍMICA CLÍNICA quantidades pela dieta vitamina D2 O fígado e os rins processam esta vitamina colocando o radical hidroxila na posição 1 e 25 chamada de 125 dihidroxivitamina D ficando ativa Entre os hormônios mais importantes neste capítulo podemos citar calcitonina hormônio hipocalcemiante e paratormônio hormônio hipocalcemiante e hipofosfatemiante Ligadas ao metabolismo do cálcio e fosforo estão as glândulas tireoide e paratireoide que quando estão em hiperfuncionamento ou hipofuncionamento causam várias doenças O ferro é um elemento químico extremamente importante para o metabolismo celular Uma das principais causas da deficiência de ferro se dá através da carência nutricional No entanto níveis ainda abaixo do valor de referência podem levar a estados graves da anemia e em contrapartida alterações genéticas podem levar à sobrecarga de ferro como a hemocromatose Em termos clínicos do ponto de vista fisiopatológico há parâmetros importantes que podem ser determinados para fins de prognóstico e dessa forma esses resultados laboratoriais podem contribuir para o sucesso do tratamento Entre estes parâmetros podemos citar a dosagem de ferro sérico transferrina ferritina TIBC e saturação de transferrina cujas respectivas correlações são determinantes para o diagnóstico diferencial Este capítulo apresenta informações sobre marcadores tumorais e cada vez que uma nova pesquisa ocorre mais marcadores e mais entendimento sobre essa complexa doença ocorre A especificidade e sensibilidade de alguns MT levaram os médicos a desconfiar da reprodutibilidade de alguns resultados principalmente com o advento de exames de imagem cada vez mais evoluídos mas devemos lembrar que quando se percebe em imagem este tumor já está grande demais e dessa forma o tratamento pode ser mais demorado ou ineficiente Quanto mais se pesquisa o câncer mais proteínas e vias de sinalização são alvo de futuros marcadores tumorais 170 Unidade II Exercícios Questão 1 Leia o infográfico e o texto a seguir Figura 63 Diabetes mellitus DM é uma doença metabólica crônica não transmissível de origem multifatorial caracterizada pela elevação permanente dos níveis glicêmicos decorrente da ausência eou incapacidade da insulina de exercer sua função fisiológica gerando uma série de complicações e disfunções de órgãos essenciais É considerada como uma epidemia mundial e um problema de saúde pública com crescente prevalência e considerada em todo o mundo As estimativas da Organização Mundial da Saúde OMS sobre DM sugerem que a doença foi responsável por 14 milhão de óbitos em 2011 Apontam ainda que entre 2010 e 2030 haverá um aumento de 69 no número de adultos com DM nos países em desenvolvimento e de 20 nos países desenvolvidos Até 2025 a expectativa é de 350 milhões de pessoas acometidas pela doença em 2025 e no Brasil serão 185 milhões Em idosos o DM tem sido encontrado em incidências que variam de 186 a 235 em pesquisas realizadas no Brasil O aumento da expectativa de vida em idosos quando associados a hábitos de vida inadequados consequentemente reflete uma maior incidência de doenças crônicas nessa população especialmente o DM LIMA L R D et al Qualidade de vida e o tempo do diagnóstico do diabetes mellitus em idosos Revista Brasileira de Geriatria e Gerontologia v 21 n 2 p 176185 2018 171 BIOQUÍMICA CLÍNICA As informações dadas fazem referência ao avanço do diabetes em nossa sociedade e desperta nossa atenção para a seriedade com a qual essa doença deve ser tratada Avalie as afirmativas a seguir elaboradas sobre esse tema I Quando o nível da glicose abaixa no sangue é porque as ilhotas alfa de Langerhans bloqueiam a produção de glucagon hormônio que é antagônico à insulina isso causa diminuição da glicemia quebra do glicogênio hepático e acúmulo de glicose pelas células do fígado II Para sabermos sobre o funcionamento do pâncreas exócrino devemos entender os hormônios produzidos a insulinemia e a determinação de glucagon no sangue ou as reações que levem aos seus funcionamentos III Para sabermos como está a função endócrina do pâncreas devemos dosar as enzimas pancreáticas no soro como a lipase e a amilase Sobre as afirmativas apresentadas assinale a alternativa correta A Apenas a I é correta B Apenas a II é correta C Apenas a I e a II são corretas D Todas são corretas E Todas são incorretas Resposta correta alternativa E Análise das afirmativas I Afirmativa incorreta Justificativa algumas etapas mencionadas na afirmativa estão erradas Se o nível de glicose abaixa no sangue é porque as ilhotas alfa de Langerhans são estimuladas a liberar e não a bloquear a produção glucagon hormônio que é antagônico à insulina isso causa aumento da glicemia pela quebra do glicogênio hepático e pela liberação de glicose pelas células do fígado II Afirmativa incorreta Justificativa para sabermos como está a função exócrina do pâncreas devemos dosar as enzimas pancreáticas no soro como a lipase e a amilase 172 Unidade II III Afirmativa incorreta Justificativa para sabermos sobre o funcionamento do pâncreas endócrino devemos entender os hormônios produzidos a insulinemia e a determinação de glucagon no sangue ou as reações que levem aos seus funcionamentos Questão 2 Leia o texto a seguir Um dos grandes desafios a ser considerado no país é o envelhecimento de sua população A osteoporose e as fraturas por fragilidade destacamse pelos altos custos à saúde pública impactando negativamente na qualidade de vida dos idosos Nos estudos nacionais a prevalência relatada de osteoporose entre mulheres pósmenopáusicas varia de 150 a 330 Em geral essas pesquisas também mostram elevada prevalência de todos os tipos de fratura por fragilidade óssea variando de 110 a 238 e moderada incidência de fratura de quadril em indivíduos acima de 50 anos de idade Objetivando evitar essas complicações diversos estudos europeus norteamericanos e asiáticos têm mostrado a relevância clínica de ferramentas de avaliação que possam ser usadas para discriminar indivíduos com maior risco de desenvolver osteoporose Algumas dessas ferramentas por exemplo a estimativa calculada simples de osteoporose Score e o índice belga de risco de osteoporose Osiris indicam que a identificação precoce dos fatores de risco seria a principal meta na introdução de estratégias efetivas de prevenção da osteoporose os quais foram considerados na elaboração desse aplicativo denominado OSTEOGUIA BERNARDI H L F MOTTA L B D Desenvolvimento de aplicativo como ferramenta de apoio à investigação e prevenção de osteoporose Revista Brasileira de Geriatria e Gerontologia v 21 n 4 p 408418 2018 com adaptações Com base na leitura e nos seus conhecimentos avalie as asserções e a relação entre elas A osteoporose não apresenta manifestações clínicas específicas Assim o histórico clínico e o exame físico detalhados são fundamentais para que sejam identificados os fatores que contribuem para a perda de massa óssea e para que sejam excluídas as causas secundárias de osteoporose Alguns fatores de risco são passíveis de reversão porque A osteoporose pode geralmente ser prevenida e tratada gerenciando os fatores de risco garantindo a adequada ingestão de cálcio e de vitamina D e realizando a prática de exercícios de suporte de peso e a ingestão de bifosfonatos ou outros medicamentos 173 BIOQUÍMICA CLÍNICA Assinale a alternativa correta A A primeira asserção é falsa e a segunda asserção é verdadeira B A primeira asserção é verdadeira e a segunda asserção é falsa C As duas asserções são verdadeiras e a segunda asserção justifica a primeira D As duas asserções são verdadeiras e a segunda asserção não justifica a primeira E As duas asserções são falsas Resposta correta alternativa C Análise das asserções I Asserção verdadeira Justificativa de fato a osteoporose corresponde a uma condição do ser humano em que ocorre redução da densidade dos ossos enfraquecendoos a tal ponto que se torna uma précondição importante para fraturas Essa alteração nos ossos não causa sintomas e avança silenciosamente até que ocorre o infortúnio de uma fratura decorrente de traumas como quedas e batidas Os fatores de risco mais importantes relacionados à osteoporose e às fraturas na pósmenopausa são idade sexo feminino etnia branca ou oriental história prévia pessoal e familiar de fratura baixa densitometria óssea DMO do colo de fêmur baixo índice de massa corporal uso de glicocorticoide oral fatores ambientais inclusive o tabagismo ingestão abusiva de bebidas alcoólicas inatividade física e baixa ingestão dietética de cálcio Todos os pacientes com diagnóstico de osteoporose devem ser avaliados para fatores de risco já mencionados antes do início do tratamento para a osteoporose e para as fraturas por meio de histórico de exames físicos minuciosos e de exames laboratoriais mínimos Em casos de suspeita clínica testes laboratoriais específicos devem ser solicitados para o diagnóstico de causas de osteoporose secundária Para tal diagnóstico é preciso que a partir de determinada idade as pessoas busquem orientação médica com a intenção de avaliar seu histórico clínico e realizar exame físico detalhado Recomendase para todos os pacientes antes do início de qualquer tratamento uma avaliação laboratorial mínima que inclua hemograma completo cálcio fósforo fosfatase alcalina função tireoidiana e dosagem de 25OH vitamina D sérica e calciúria de 24 horas além de radiografia simples lateral da coluna torácica e lombar e medidas da DMO na coluna lombar e no fêmur proximal II Asserção verdadeira Justificativa avaliandose os fatores de risco mencionados na justificativa anterior percebese que é possível intervirmos neles e modificálos com o estímulo da prática de atividade física o abandono do tabagismo e a restrição de medicações sedativas e hipnóticas e de outros motivos que possam reduzir a massa óssea Além disso podese atuar no sentido de corrigir déficits visuais e de implantar medidas para minimizar o risco de quedas 174 REFERÊNCIAS Textuais ALBERT C L TANG W H W Metabolic biomarkers in heart failure Heart Failure Clinics n 14 v 1 p 109118 2018 ALMEIDA J R C et al Marcadores tumorais revisão de literatura Revista Brasileira de Cancerologia v 53 n 3 p 305316 2007 AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION AGA American Gastroenterological Association medical position statement evaluation of liver chemistry tests Gastroenterology v 123 n 4 p 13641366 2002 ANDERSON T J et al The new dyslipidemia guidelines what is the debate Canadian Journal of Cardiology v 31 n 5 p 605612 2015 ANDRIOLO A et al Gestão da fase préanalítica recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia ClínicaMedicina Laboratorial para Coleta de Sangue Venoso Barueri Manole 2010 ANGELERI A et al New biochemical parameters in the differential diagnosis of ascitic fluids Gastroenterology Research and Practice v 9 n 1 p 1721 2016 ARCANJO C L et al Avaliação de dislipidemia e de índices antropométricos em pacientes com diabetes 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