Genética: Unidade 2 - Transmissão de Doenças Genéticas e Hereditariedade

LIVRO DE GENÉTICA UNIDADE 2 DOCENTE RESPONSÁVEL DRA ELIANE PATRÍCIA CERVELATTI MENDONÇA UniSALESIANO ARAÇATUBA LINS Apresentação da Unidade Curricular 2 Olá pessoal Bemvindos à Unidade 2 da disciplina Genética Em pouco tempo já avançamos em nosso conhecimento sobre o DNA sabemos como ele é composição e estrutura e como desempenha suas funções dentro da célula Além disso vimos que embora seja um evento raro algumas alterações mutações podem ocorrer nessa molécula e quais as possíveis consequências isso pode trazer para a proteína codificada pelo gene mutante Agora vamos começar a abordar um aspecto muito importante com relação ao DNA sua transmissão ao longo das gerações Para área da saúde a grande preocupação nesse contexto está voltada para a transmissão de doenças genéticas em especial aquelas causadas por mutações em um único gene as monogênicas Então bora lá vamos avançar em nossa jornada no maravilhoso mundo da Genética SUMÁRIO 1 Bases cromossômicas da hereditariedade 2 Padrões de herança monogênica 1 BASES CROMOSSÔMICAS DA HEREDITARIEDADE 11 OBJETIVOS I Compreender as consequências genéticas da mitose II Compreender as consequências genéticas da meiose III Comparar mitose e meiose e o significado biológico de cada uma delas 12 INTRODUÇÃO O cariótipo conjunto de cromossomos da espécie humana possui 46 cromossomos Isso tem duas implicações importantes 1 essa é a quantidade de material genético que deve estar presente em todas as células somáticas do organismo de uma pessoa e 2 a quantidade de DNA da espécie humana deve ser a mesma ao longo das gerações A grande questão é como isso é possível Através da mitose e da meiose dois tipos de divisão celular com características únicas mas fundamentais para manter a quantidade de DNA correta na espécie Vamos lá conhecer mais um pouco sobre cada uma delas 13 MITOSE Todas as células do corpo humano se desenvolvem a partir de uma célula original o zigoto formado pela união dos gametas paterno e materno que apresenta 46 cromossomos O desafio é garantir que todas as células que se formarão a partir de então devem apresentar a mesma quantidade de material genético E é aí que a mitose se torna um evento celular fundamental então vamos entender como é essa divisão celular Bem temos que ter em mente que a maioria das células do corpo humano se dividem por mitose mesmo em um indivíduo adulto embora a frequência com que elas se dividam seja diferente Mas a célula não está o tempo todo se dividindo ela tem dois momentos em sua história de vida 1 intérfase momento em que ela não está se dividindo está desempenhando seu papel normalmente no corpo humano e 2 mitose que é a divisão celular em si A célula pode permanecer em intérfase por um período indefinido e é ainda nessa fase que ela será avisada que deverá entrar em mitose Então ela se prepara duplicando todo o seu conteúdo em especial o seu DNA e só então a mitose começa Observação importante normalmente nos referimos ao DNA como cromossomo mas na verdade o DNA é encontrado na célula em intérfase como cromatina DNA associado a proteínas menos compactado ou durante a mitose como cromossomo cromatina totalmente compactada Essa compactação é fundamental para que a célula consiga dividir o DNA que havia sido previamente duplicado em duas partes iguais Quando pensamos no comportamento do DNA durante a esse tipo de divisão celular podemos resumílo da seguinte maneira 1 compactação da cromatina 2 organização da cromatina totalmente compactada já a forma de cromossomo na região central ou equatorial da célula 3 separação das cromátidesirmãs para lados opostos e 4 divisão do citoplasma de forma que a célula mãe dá origem a duas células filhas idênticas entre si figuras 11 e 12 SAIBA MAIS Atualmente sabese que os telômeros as extremidades dos cromossomos estão associados ao envelhecimento Isso acontece porque a cada divisão celular o tamanho dos telômeros vai encurtando gradativamente Isso significa que células jovens possuem telômeros maiores que células mais velhas Esse encurtamento avança até um ponto crítico em que a estabilidade do cromossomo é afetada A partir de então a célula reduz a frequência com que se multiplica o que está entre outros aspectos relacionado com o envelhecimento No entanto estudos recentes mostram que o estilo de vida saudável com a prática de atividade física e a alimentação adequada por exemplo pode proteger os telômeros o que por sua vez colabora para o aumento da longevidade Figura 11 Etapas da mitose Fonte Junqueira Luiz Carlos U e José Carneiro Histologia Básica Texto e Atlas Disponível em Minha Biblioteca 13ª edição Grupo GEN 2017 Figura 12 Intérfase e Mitose Fonte Adaptado de Menck Carlos FM Genética Molecular Básica Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2017 INTÉRFASE Duplicação do DNA MITOSE Embora a mitose seja um evento celular muito preciso pode haver uma falha na separação das cromátidesirmãs durante esse processo evento conhecido como não disjunção mitótica Como consequência as duas células filhas formadas serão diferentes uma com 47 e outra com 45 cromossomos Como a perda de material genético é mais grave que o ganho a que perdeu cromossomos será eliminada ao passo que a célula com cromossomo extra continuará viável e poderá se multiplicar quando for preciso Portanto o indivíduo em que essa falha aconteceu terá em seu organismos dois grupos de células as normais com 46 cromossomos e as anormais com 47 cromossomo portanto ele será um mosaico figura 13 A gravidade desse fato depende de dois fatores 1 qual é o cromossomo envolvido e 2 qual a quantidade de células anormais Falaremos mais sobre isso ao longo da disciplina SAIBA MAIS Clique no link abaixo e veja as diferentes fases da mitose em raiz de cebola httpshistologyguidecomslideviewMH015mitosis01slide 1htmlx24000y18000z28 Figura 13 Mitose normal e ilustração mostrando uma falha na mitose não disjunção mitótica Fonte Adaptado de Menck Carlos FM Genética Molecular Básica Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2017 14 MEIOSE Esse é um tipo de divisão celular que acontece unicamente para a formação dos gametas Nesse caso a célula se prepara para começar a divisão celular duplica seu DNA ainda na intérfase e então se divide duas vezes consecutivas gerando ao final do processo 4 células haploides com a metade de número de cromossomos da espécie no caso dos humanos essas células terão 23 cromossomos Bem vamos falar um pouco mais sobre a meiose especificamente sobre meiose I e meiose II já foi mencionado acima que a célula se divide duas vezes Resumidamente a meiose I apresenta várias características únicas tais como é nela que acontece a troca de partes de cromossomos maternos e paternos recombinação genética além do que nessa etapa da meiose os MITOSE NORMAL MITOSE INCORRETA cromossomos homólogos materno e paterno são separados Dessa forma a célula que inicia a meiose I é uma célula diplóide e ao final desse processo as duas células formadas são células haplóides Essas células haplóides estão com o DNA duplicado então elas entram novamente em divisão a meiose II que é muito parecida com a mitose na qual acontece a separação das cromátides irmãs figura 14 Figura 14 Intérfase e meiose Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 Por fim podemos resumir as consequências genéticas da meiose em 1 redução pela metade do número de cromossomos 2 aumento da variabilidade genética graças ao crossingover e 3 separação dos alelos figura 15 MEIOSE INTÉRFASE Figura 15 Ilustração resumida da meiose e suas consequências genéticas Assim como vimos na mitose na meiose também ocorrem erros na separação dos cromossomos na meiose I ou na meiose II figura 16 Como resultado teremos a formação de um gameta cromossomicamente anormal por exemplo com 24 cromossomos ao invés de 23 Se esse gameta participar da fecundação teremos a formação de um zigoto com o cariótipo anormal que se desenvolverá formando um indivíduo com todas suas células anormais No entanto é preciso saber exatamente qual cromossomo está envolvido na alteração para analisarmos as consequências que isso trará para esse indivíduo o que será discutido ao longo da disciplina Figura 16 Não disjunção meiótica Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 BIBLIOGRAFIA Griffiths Anthony J F et aL Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527738682epubcfi 6585B3Bvndvstidref3Dhtml295D4384405243 Menck Carlos FM Genética Molecular Básica Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2017 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527732208epubcfi 6325B3Bvndvstidref3Dchapter045D462111015Btai2Cs5D McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788595151819epubcfi 6305B3Bvndvstidref3DaB97885352840030000405D426162168 305465Brda2C20de5D 2 PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 21 OBJETIVOS I Compreender o padrão de herança autossômico II Compreender o padrão de herança ligada ao sexo III Compreender alguns exemplos de padrões atípicos de herança 22 INTRODUÇÃO Já sabemos que a molécula de DNA pode sofrer alterações mutações e que a frequência dessas mudanças é muito baixa Uma vez que a molécula foi alterada isso pode ter um efeito benéfico como no caso de indivíduos naturalmente resistentes ao vírus HIV devido a uma mutação que eles apresentam ou pode ser prejudicial levando ao surgimento de uma doença genética Quando a alteração em um único gene é a causa da doença dizemos que se trata de uma doença monogênica como a fibrose cística e a hemofilia por exemplo Nesse caso é possível compreender seu padrão de transmissão ao longo das gerações de uma família e é justamente sobre isso que vamos começar a falar a partir de agora A transmissão de um distúrbio monogênico depende de 2 fatores 1 em qual cromossomo o gene responsável pela condição se encontra e 2 qual é o alelo responsável pela condição em análise Vamos entender melhor como isso funciona Com relação a localização do gene temos as seguintes possibilidades a autossômica quando ele está em qualquer cromossomo do 1 ao 22 uma região que é igual entre homens e mulheres o que faz com que a sua transmissão independa do sexo e b pode estar nos cromossomos sexuais X ou Y ligado ao X ou ligado ao Y figura 21 Figura 21 Cariótipo humano A Masculino e B Feminino Fonte ROBERTIS DE De Robertis Biologia Celular e Molecular Disponível em Minha Biblioteca 16ª edição Grupo GEN 2014 Nos distúrbios autossômicos o pai e a mãe transmitem a condição para filho e filha por isso dizemos que a transmissão independe do sexo Nesse caso a proporção de homens e mulheres afetados é a mesma No caso dos distúrbios ligados ao X como a mulher tem 2 cromossomos X ela transmitirá a doença para filhos e filhas já o homem é XY de forma que ele transmite o X para filha e o Y para o filho Dessa maneira nos distúrbios ligados ao X o pai transmite para filha Por fim os distúrbios ligados ao Y são transmitidos exclusivamente de pai para filho figura 22 Figura 22 Ilustração sobre a transmissão de um distúrbio de acordo com a localização do gene responsável pela condição em análise Outro aspecto a ser considerado é qual o alelo responsável pela doença que pode ser o dominante ou o recessivo Distúrbio dominante no caso o alelo D por exemplo seria o responsável pela condição em análise Como saber quem será normal ou afetado Indivíduo DD afetado Indivíduo Dd afetado o alelo dominante D prevalece o recessivo d se esconde Indivíduo dd normal Distúrbio recessivo vamos supor que o alelo b será o responsável pela doença Nesse caso teremos Indivíduo BB normal Indivíduo Bb normal isso porque o alelo B prevalece sobre o b Indivíduo bb afetado Por fim ainda é preciso discutir como faremos a análise da transmissão de um distúrbio ao longo das gerações de uma família Para a análise do histórico familiar também chamado heredograma os indivíduos são representados por símbolos por exemplo mulheres são representadas por círculos sendo que nas portadoras da condição em análise o círculo estará representado de preto conforme pode ser observado na figura 23 abaixo Figura 23 Símbolos usados no heredograma Fonte Griffiths Anthony J F et al Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 Agora que já temos esses conceitos básicos podemos discutir os diferentes tipos de distúrbios monogênicos 23 PADRÃO DE HERANÇA AUTOSSÔMICO Quando analisamos um padrão de herança autossômico o que temos como informação é a localização do gene responsável pelo distúrbio em qualquer cromossomo do 1 ao 22 Lembrese que nesse caso a transmissão independe do sexo ok Mas ainda é preciso analisar qual o alelo envolvido se é o recessivo ou o dominante Dessa maneira teremos os distúrbios autossômicos recessivos e os distúrbios autossômicos dominantes Vamos descrever cada um deles a partir de agora Distúrbios autossômicos recessivos Nesse caso a transmissão independe do sexo por ser autossômico e indivíduos que tiverem os dois alelos recessivos serão afetados Se o alelo a for o alelo mutante responsável pelo distúrbio indivíduos AA e Aa serão normais enquanto os aa serão afetados Normalmente nos heredogramas desse tipo de distúrbio os genitores pais são normais e tem descendentes afetados meninas e meninos Mas como explicar tal fato Bem o pai e a mãe são heretozigotos Aa ou seja embora sejam normais eles possuem o alelo recessivo e o transmitem aos seus descendentes A mãe transmitiu um a e o pai o outro a figura 24 Figura 24 A Heredograma típico de um distúrbio autossômico recessivo B O mesmo heredograma apresentado em A mas agora evidenciando qual o genótipo dos genitores e dos descendentes Como exemplo desse tipo de distúrbio podemos citar o albinismo figura 25 Figura 25 Albinismo Uma versão não funcional de um gene de pigmento cutâneo resulta na falta de pigmento Fonte Griffiths Anthony J F et al Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 A B Distúrbios autossômicos dominantes Nesses distúrbios continuamos com a transmissão independente do sexo mas agora o alelo envolvido é o dominante o que terá algumas implicações muito importantes Se considerarmos que o alelo D é o responsável pela condição em análise indivíduos DD e Dd serão afetados enquanto os dd serão normais Note que basta a presença de um alelo dominante para o indivíduo ser afetado Portanto a presença do distúrbio é mais comum e observase indivíduos afetados homens e mulheres em todas as gerações de uma família Genitores afetados tem descendentes também afetados ao passo que genitores normais tem descendentes também normais figura 26 SAIBA MAIS Atualmente os avanços científicos permitem a manipulação de análise da molécula de DNA em laboratório o que representou um enorme avanço para a área da saúde Isso porque o indivíduo pode saber se é heterozigoto para um distúrbio autossômico e até mesmo detectar a presença de um gene mutante antes mesmo que a doença se desenvolva o que particularmente importante em casos de câncer Figura 26 Heredograma de um distúrbio autossômico dominante Fonte Griffiths Anthony J F et al Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 A pseudoacondroplasia tipo de nanismo é um exemplo de distúrbio autossômico dominante figura 27 Figura 27 Pseudoacondroplasia um distúrbio autossômico dominante Fonte Griffiths Anthony J F et al Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 24 PADRÃO DE HERANÇA LIGADA AO SEXO A herança ligada ao sexo se refere aos casos em que o gene responsável pela condição em análise se encontra nos cromossomos sexuais X ou Y Portanto é importante conhecermos um pouco mais sobre a estrutura de cada um deles De início vale ressaltar que o cromossomo X é maior que o Y e possui mais genes Além disso existem genes encontrados somente no X os genes ligados ao X Da mesma forma existem genes presentes exclusivamente no cromossomo Y os genes ligados ao Y Por fim há uma pequena região em comum entre os dois cromossomos a região de homologia entre o X e o Y figura 28 Figura 28 Ilustração apresentado a estrutura e composição dos cromossomos X e Y Além disso mulheres possuem duas cópias do cromossomo X são XX portanto são homogaméticas ou seja o gameta feminino sempre herdará um cromossomo X Já os homens são o sexo XY portanto são heterogaméticos pois podem formar gametas com o cromossomo X ou com o cromossomo Y Vamos discutir os diferentes tipos de distúrbios ligados aos cromossomos sexuais a partir de agora Distúrbios recessivos ligados ao X O alelo responsável nesse caso é o recessivo exemplo a e se encontra na região diferencial exclusiva do cromossomo X Agora sabemos exatamente em qual cromossomo o gene de interesse se encontra portanto isso será representado conforme demonstrado na figura 29 abaixo Figura 29 Ilustração representando os indivíduos normais e afetados para um distúrbio recessivo ligado ao X Um fato que merece destaque na figura acima é que os homens possuem apenas um cromossomo X o que significa que são hemizigotos para genes ligados ao X Isso porque eles serão XA ou Xa apresentam apenas uma cópia e não podem ser homozigotos presença dois alelos iguais nem heterozigotos presença de dois alelos diferentes Como consequência a proporção de homens afetados é maior que a de mulheres Mas como será a transmissão desse tipo de distúrbio ao longo das gerações O pai afetado transmite o X com o alelo recessivo para todas suas filhas mas para nenhum filho A mãe afetada transmite o X com o alelo recessivo para filhos e filhas A figura 210 abaixo apresenta um heredograma típico de um distúrbio recessivo ligado ao X Figura 210 Heredograma de um distúrbio recessivo ligado ao X Fonte Griffiths Anthony J F et al Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 Resumidamente a herança recessiva ligada ao X apresenta algumas características importantes dentre elas 1 incidência da doença é mais alta nos homens que nas mulheres 2 mulheres heterozigotas geralmente não são afetadas 3 o gene responsável pela condição é transmitido por um homem afetado para todas suas filhas Qualquer filho de suas filhas terá 50 de chance de herdálo e 4 o gene em geral nunca é transmitido de pai para filho Como exemplos de distúrbios recessivos ligados ao X podemos citar o daltonismo e a hemofilia Distúrbios dominantes ligados ao X O alelo responsável nesse caso é o dominante exemplo A e se encontra na região diferencial do cromossomo X Os indivíduos normais e afetados estão representados na figura 211 abaixo Figura 211 Ilustração representando os indivíduos normais e afetados para um distúrbio dominante ligado ao X As características desse distúrbio envolvem 1 em caso de mulheres afetadas se elas forem heterozigotas a prole masculina e feminina tem 50 de chance de herdar o fenótipo se elas forem homozigotas todos seus descendentes serão afetados e 2 os homens afetados que se casam com mulheres normais terão TODAS as filhas e NENHUM filho afetado É importante ressaltar que nesse caso elas não serão apenas portadoras do alelo deletério elas serão de fato afetadas figura 212 Figura 212 Heredogramas de um distúrbio dominante ligado ao X A Mãe afetada heterozigota e B Pai afetado Como exemplo de distúrbio dominante ligado ao X podemos citar o raquitismo hipofosfatêmico também conhecido como raquitismo resistente à vitamina D no qual há comprometimento da capacidade dos túbulos renais na reabsorção do fosfato filtrado INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Esse é um evento que ocorre normalmente em mulheres Na verdade a regra é a seguinte TODO cromossomo X além de um deve ser inativado Dessa maneira como mulheres são XX um deles passará pela inativação Mas o que é inativar um cromossomo X Bem esse processo ocorre bem no início do desenvolvimento embrionário e envolve a compactação quase que completa desse cromossomo Com o seu DNA compactado continuamente seja intérfase ou mitose os genes presentes nessa região estão inativados não serão usados para produção de RNAm e proteínas Uma pequena região escapa da inativação e consegue expressar seus genes quando necessário figura 213 Voltaremos a falar sobre esse assunto quando analisarmos alterações cromossômicas em envolvem o cromossomo X ok Figura 213 Ilustração representando a inativação do cromossomo X Distúrbios ligados ao Y O cromossomo Y é pequeno e possui poucos genes a maioria deles envolvido com características masculinas como formação de testículos produção de hormônios e de gametas masculinos Podemos citar a hipertricose auricular que causa crescimento excessivo de pelos nas orelhas Nesse caso o pai afetado transmite essa característica a todos seus filhos 25 HERANÇA DO DNA MITOCONDRIAL E MOSAICISMO PADRÕES ATÍPICOS DE HERANÇA A partir de agora vamos discutir dois exemplos de padrões atípicos de herança para os quais o alelo responsável pela condição em análise e sua localização não interferem no padrão de transmissão através das gerações Mosaicismo Tratase de uma situação em que não havia nenhum histórico familiar para a doença genética no entanto a mutação responsável pelo distúrbio surgiu no indivíduo que estamos analisando figura 214 Essa mutação poderá ou não ser transmitida as próximas gerações já falamos sobre isso anteriormente mas vale a pena relembrar se a mutação for somática não será herdável se for germinativa sim Figura 214 Surgimento da mutação em um indivíduo que se tornará um mosaico Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 Herança do DNA mitocondrial Além do núcleo onde encontramos 50 do DNA materno e 50 paterno também encontramos DNA nas mitocôndrias organelas fundamentais em nossas células No entanto esse DNA mitocondrial é transmitido exclusivamente pelas mães Mas por que afinal de contas Bem o gameta feminino ovócito possui mitocôndrias assim como o gameta masculino espermatozoide Mas as mitocôndrias paternas se concentram na cauda do espermatozoide que degenera logo após a fecundação Dessa maneira na primeira célula do corpo humano o zigoto encontramos apenas as mitocôndrias maternas Infelizmente o DNA presente na mitocôndria também pode sofrer mutações que resultam em doenças genéticas Nesse caso quando a mãe é afetada todos os seus descendentes também serão Quando o pai é afetado e a mãe é normal todos os descendentes desse casal também serão normais figura 215 Figura 215 Heredograma demonstrando a herança materna do DNA mitocondrial Como exemplo desse padrão de herança podemos citar a Neuropatia óptica hereditária de Leber que causa a morte rápida do nervo óptico levando a cegueira na vida adulta jovem BIBLIOGRAFIA Griffiths Anthony J F et aL Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527738682epubcfi 6585B3Bvndvstidref3Dhtml295D4384405243 Menck Carlos FM Genética Molecular Básica Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2017 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527732208epubcfi 6325B3Bvndvstidref3Dchapter045D462111015Btai2Cs5D McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788595151819epubcfi 6305B3Bvndvstidref3DaB97885352840030000405D426162168 305465Brda2C20de5D