Unidade 4: Genética e Câncer - Apresentação da Disciplina

LIVRO DE GENÉTICA UNIDADE 4 DOCENTE RESPONSÁVEL DRA ELIANE PATRÍCIA CERVELATTI MENDONÇA UniSALESIANO ARAÇATUBA LINS Apresentação da Unidade Curricular 4 Olá pessoal Bemvindos à Unidade 4 da disciplina Genética Chegamos a reta final da disciplina Nosso conhecimento com relação ao DNA sua estrutura função possíveis alterações e suas consequências avançou muito Nessa unidade vamos usar todo esse conhecimento para discutirmos a base do Câncer e abordarmos como é feita a análise genética de uma população Vamos lá SUMÁRIO 1 Genética e câncer 2 Genética de populações 1 GENÉTICA E CÂNCER 11 OBJETIVOS I Compreender o papel dos oncogenes II Compreender o papel dos genes supressores tumorais 12 INTRODUÇÃO Câncer é o nome usado para descrever as formas mais agressivas de neoplasia um processo patológico caracterizado por uma proliferação celular descontrolada que resulta no surgimento de uma massa ou tumor neoplasma Isso se deve a um desequilíbrio entre os processos normais de proliferação celular e de desgaste celular morte celular programada apoptose No entanto é preciso salientar que para um neoplasma ser um câncer ele também deve ser maligno Isso significa que além de apresentar um crescimento celular descontrolado deve também ser capaz de invadir os tecidos vizinhos que circundam o local original o sítio primário e assim se disseminar metastatizar para locais mais distantes figura 11 Figura 11 Esquema geral para o desenvolvimento de um carcinoma em um tecido epitelial como o epitélio do colo O diagrama mostra a progressão do epitélio normal para proliferação local invasão pela lâmina própria disseminação para linfonodos locais e metástases distantes finais para o fígado e o pulmão Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 Existem 3 classes principais de câncer I Sarcomas tumor é originado no tecido mesenquimal tal como osso músculo ou tecido conjuntivo II Carcinomas Tumor se origina no tecido epitelial tal como as células de revestimento do intestino brônquios ou ductos mamários III Neoplasmas malignos hematopoiéticos e linfoide Podemos citar como exemplos a leucemia e o linfoma que se disseminam por toda a medula óssea sistema linfático e sangue periférico Atualmente sabese que o Câncer é fundamentalmente uma doença genética Para compreendermos melhor a base genética do Câncer é preciso analisar I Quais tipos de genes que têm sido implicados no desencadeamento do câncer e II Quais os mecanismos pelos quais a disfunção desses genes pode resultar na doença Quando se considera os estágios do Câncer notase que tudo começou com uma mutação no entanto novas mutações vão se acumulando e são as responsáveis pela evolução da doença figura 12 Figura 12 Base genética do câncer Tudo começa com uma mutação e a evolução da doença se deve ao acúmulo de mutações adicionais Fonte Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 De um modo geral essas mutações podem ser classificadas em passageiras e condutoras As mutações passageiras parecem ser aleatórias além disso não são recorrentes em tipos específicos de câncer provavelmente ocorreram à medida que o câncer se desenvolveu e não provocam diretamente o desenvolvimento ou a progressão da neoplasia Por outro lado as mutações gênicas condutoras se referem a genes que sofrem mutações em alta frequência em muitas amostras do mesmo tipo de câncer e até mesmo em múltiplos tipos diferentes de câncer demonstrando que tais genes estão envolvidos no desenvolvimento ou na progressão do câncer em si Como exemplo podemos citar o gene TP53 que codifica a proteína p53 presente na vasta maioria de cânceres de muitos tipos diferentes Dessa maneira as mutações gênicas condutoras são ainda divididas em 2 categorias 1 Oncogenes Ativados e 2 Genes Supressores Tumorais as quais serão descritas a partir de agora 13 ONCOGENES ATIVADOS Os oncogenes ativados são alelos mutantes de um protooncogene Ou seja nas células existe uma categoria de genes normais chamados proto oncogenes importantes para controlar o crescimento mitose e a sobrevivência celular apoptose No entanto esses protooncogenes podem passar por mutações originando um oncogene ativado que ao invés de controlar o crescimento celular estimula o crescimento celular mitose continuamente ou inibe a apoptose morte celular programada Isso facilita o surgimento de um tumor A mutação de um único alelo já é suficiente para sua ativação Por exemplo considerando o alelo a normal teremos aa normal Aa afetado e AA afetado 14 GENES SUPRESSORES TUMORAIS São genes que normalmente bloqueiam o desenvolvimento de um tumor regulando o crescimento celular Mutações nesses genes causam uma perda da expressão função de proteínas necessárias para controlar o desenvolvimento de neoplasias Nesse caso os dois alelos devem ser mutados para que ocorra a perda de função Por exemplo considerando o alelo B normal teremos BB normal Bb normal e bb afetado Considerando o envolvimento desses genes nos casos de câncer hereditário a pessoa heterozigota exemplo Bb para uma mutação na linhagem germinativa sofre uma segunda mutação somática Com isso a célula tornase homozigota bb para mutações de perda de função em um gene supressor tumoral possibilitando a origem do tumor Para os casos de câncer esporádico em que não há histórico familiar envolvendo genes supressores tumorais a pessoa nasce com os dois alelos normais exemplo BB No entanto acontece a primeira mutação em um dos alelos tornando o indivíduo Bb Posteriormente acontece a segunda mutação envolvendo agora o outro alelo e a pessoa se torna bb 15 MUDANÇAS CITOGENÉTICAS NO CÂNCER Conforme abordado anteriormente a evolução do câncer se dá pelo acúmulo de mutações adicionais nas células Infelizmente a presença de mudanças citogenéticas tais como quebras cromossômicas aneuploidias são uma característica do câncer principalmente nos estágios mais avançados ou malignos do tumor Isso ocorre porque na progressão da doença ocorrem mutações em genes envolvidos na manutenção da estabilidade cromossômica e na integridade e segregação mitótica precisa SAIBA MAIS Pela análise de muitos milhares de amostras obtidas a partir de mais de 30 tipos de câncer humano os pesquisadores estão construindo The Cancer Genome Atlas O Atlas do Genoma do Câncer um catálogo público de mutações modificações epigenômicas e perfis de expressão gênica anormal encontrados em uma ampla variedade de cânceres Embora o projeto ainda esteja em andamento os resultados desses estudos até o momento são surpreendentes O número de mutações presentes em um tumor pode variar desde somente algumas até muitas dezenas de milhares BIBLIOGRAFIA Griffiths Anthony J F et aL Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527738682epubcfi 6585B3Bvndvstidref3Dhtml295D4384405243 Jorde Lynn B Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 5ª edição Grupo GEN 2017 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788595151659epubcfi 6365B3Bvndvstidref3Dcap 6xhtml5D429033185Brma2Cl5D Menck Carlos FM Genética Molecular Básica Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2017 SAIBA MAIS O Genoma USP oferece testes genéticos de alta precisão com preços acessíveis para centenas de doenças genéticas incluindo câncer Para solicitar um exame genético acesse o endereço httplaboratoriogenomaibuspbr As taxas cobradas para os testes são revertidas para a manutenção desse serviço httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527732208epubcfi 6325B3Bvndvstidref3Dchapter045D462111015Btai2Cs5D McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788595151819epubcfi 6305B3Bvndvstidref3DaB97885352840030000405D426162168 305465Brda2C20de5D Pimentel Márcia Mattos G et al Genética Essencial Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2013 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks978852772268 1pageid229 Schaefer G B e James Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca Grupo A 2015 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788580554762pageid 129 2 GENÉTICA DE POPULAÇÕES 21 OBJETIVOS I Analisar as frequências alélicas e gênicas em uma população II Compreender os principais eventos que alteram a frequência de um alelo em uma população 22 INTRODUÇÃO A Genética de Populações tem como objetivo o estudo da distribuição dos genes nas populações e de como as frequências de alelos e genótipos são mantidas ou alteradas Por exemplo na população analisada existe o gene A que por sua vez possui dois alelos A e a Os possíveis genótipos combinação de alelos em um indivíduo serão AA Aa e aa No entanto antes de nos aprofundarmos na análise desses dados é importante definirmos o que é uma população então vamos lá Uma população é um conjunto de indivíduos da mesma espécie os quais ocupam o mesmo local possuem a capacidade de se entrecruzar ao acaso e portanto possuem a capacidade de trocar alelos entre si Por exemplo se um casal cuja mulher é aa e o homem é AA tiverem descendentes eles serão Aa ou seja essa geração apresentará uma nova combinação de alelos Mas como afinal de contas as frequências alélicas e genotípicas são calculadas Vamos analisar isso a partir de agora 23 ANÁLISE DAS FREQUÊNCIAS ALÉLICAS E GENOTÍPICAS EM UMA POPULAÇÃO A análise das frequências alélicas ou gênicas e genotípicas é fundamental para compreender a estrutura genética de uma população Vamos começar pelo cálculo da frequência genotípica I Como calcular a frequência genotípica de uma população Vamos considerar o exemplo do gene A que tem dois alelos A e a e os possíveis genótipos AA Aa e aa Como calcular a frequência de cada genótipo figura 21 Figura 21 Como calcular a frequência genotípica Exemplo Em uma população composta por 1000 indivíduos 200 são AA 300 são aa e 500 são Aa Qual a frequência genotípica figura 22 Figura 22 Cálculo da frequência genotípica de uma população II Como calcular a frequência alélica de uma população Vamos continuar analisando o exemplo do gene A e seus dois alelos A e a Nesse caso A p e a q Como calcular a frequência de cada um dos alelos Vamos analisar as figuras 23 e 24 abaixo Figura 23 Como calcular a frequência alélica Note que nesse caso precisaremos dos valores obtidos no cálculo das frequências genotípicas Vamos ver como isso ficaria no exemplo do gene A figura 24 Figura 24 Cálculo da frequência alélica Bem uma vez que já sabemos como calcular as frequências alélicas e genotípicas podemos avançar em nossa discussão sobre a composição genética de uma população Um fato muito importante é a existência de variabilidade genética entre os indivíduos o que significa que nosso DNA embora muito parecido não é idêntico o que é fundamental para sobrevivência da espécie Como assim Vamos supor o surgimento de uma nova doença provocada por um vírus ou bactéria se formos iguais geneticamente se um indivíduo é sensível a esse patógeno todos também serão o que levaria a extinção da espécie No entanto devido a existência da variabilidade genética nessa situação mesmo que alguns sejam sensíveis outros serão resistentes e sobreviverão figura 25 Figura 25 Ilustração mostrando a importância da variabilidade genética em uma população Portanto a evolução de uma espécie é medida através da análise da variação de certos genes na população Mas como assim uma vez que calculamos frequências alélicas e genotípicas isso pode mudar A resposta é sim Existem alguns eventos que podem alterar a estrutura genética de uma população tais como 1 mutação 2 recombinação 3 migração 4 seleção natural e 5 deriva genética Vamos conhecer um pouco mais sobre cada um deles a partir de agora 1 Mutação é uma alteração no DNA que cria alelos sendo portanto a fonte primária de novas variações genéticas figura 26 Figura 26 Três variações no DNA a partir de um segmento do conjunto de referência do genoma humano são demonstrados na parte superior Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 2 Recombinação reorganiza os genes e alelos já existentes nos cromossomos figura 27 Figura 27 Ilustração resumida da meiose onde a recombinação genética é apresentada 3 Migração é o movimento de indivíduos entre populações o que acaba introduzindo novos alelos fluxo gênico Com isso as diferenças genéticas entre as populações tendem a diminuir 4 Seleção natural fator evolutivo que age sobre a variabilidade genética de uma população porque genótipos diferentes apresentam habilidades diferentes para sobreviver e reproduzir favorecendo a sobrevivência de indivíduos com características genótipos mais favoráveis 5 Deriva genética é um evento que ocorre em populações pequenas uma mudança genética que ocorre ao acaso conforme apresentado na figura 28 abaixo Figura 28 Ilustração apresentando como a deriva genética afeta a estrutura genética de uma população Para detectarmos se um desses fatores estão ou não agindo em uma população será preciso compreendermos agora o que diz o Teorema de Hardy Weinberg descrito em 1908 Esse teorema diz que em uma população infinitamente grande em que os cruzamentos ocorrem ao acaso e sobre a qual não há atuação de fatores evolutivos as frequências gênicas e genotípicas permanecem constantes ao longo das gerações SAIBA MAIS O Migrações antigas e fluxo gênico Um exemplo fascinante de fluxo gênico durante a préhistória humana provém do sequenciamento de amostras de DNA obtidas a partir dos ossos de três Neandertais que morreram cerca de 38000 anos atrás na Europa Os ancestrais comuns mais recentes dos Neandertais e Homo sapiens viveram na África mais de 200000 anos atrás bem antes da migração dos Neandertais para fora da África para estabelecerse na Europa e no Oriente Médio Uma análise da sequência de DNA dos Neandertais revelou que aproximadamente 1 a 4 do DNA dos europeus e asiáticos modernos mas não de africanos coincide com o DNA de Neandertal Uma variedade de técnicas estatísticas indica que a introdução do DNA de Neandertal provavelmente ocorreu aproximadamente 50000 anos atrás bem depois da migração dos humanos modernos para fora da África na Europa e mais além o que explicaria porque traços do genoma Neandertal não estão presentes nos africanos modernos A análise dos genomas de Neandertal individuais e sua comparação com os genomas de populações humanas modernas prometem fornecer pistas sobre as diferenças características entre esses grupos bem como sobre a frequência de possíveis genes ou alelos de doença que foram mais ou menos comuns nessas populações antigas em comparação com as diferentes populações humanas modernas Fonte McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 Esse teorema é válido somente para populações nas seguintes condições 1 infinitamente grandes 2 cruzamentos ocorrem ao acaso e 3 estão isentas de fatores evolutivos como mutação e seleção natural O fato é que não existem populações sujeitas rigorosamente a essas condições na natureza Mas qual a importância desse teorema então Ele estabelece um modelo para o comportamento dos genes para as populações naturais nos permite calcular como serão as frequências alélicas e genotípicas na próxima geração Então se os valores observados forem significativamente diferentes dos valores esperados fatores evolutivos estão atuando sobre essa população e ela está evoluindo Em contrapartida se os valores não diferem significativamente a população está equilíbrio e portanto não está evoluindo Mas como estimar a frequência gênica da próxima geração Isso está representado nas figuras 29 e 210 abaixo Figura 29 Fórmula usada para estimar a frequência genotípica da próxima geração segundo o teorema de HardyWeinberg Figura 210 Cálculo da previsão para a frequência genotípica da próxima geração segundo o teorema de HardyWeinberg BIBLIOGRAFIA Griffiths Anthony J F et aL Introdução à Genética Disponível em Minha Biblioteca 12ª edição Grupo GEN 2022 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527738682epubcfi 6585B3Bvndvstidref3Dhtml295D4384405243 Jorde Lynn B Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 5ª edição Grupo GEN 2017 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788595151659epubcfi 6365B3Bvndvstidref3Dcap 6xhtml5D429033185Brma2Cl5D Menck Carlos FM Genética Molecular Básica Disponível em Minha Biblioteca Grupo GEN 2017 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788527732208epubcfi 6325B3Bvndvstidref3Dchapter045D462111015Btai2Cs5D McInnes Roderick R Thompson Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca 8ª edição Grupo GEN 2016 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788595151819epubcfi 6305B3Bvndvstidref3DaB97885352840030000405D426162168 305465Brda2C20de5D Schaefer G B e James Thompson Genética Médica Disponível em Minha Biblioteca Grupo A 2015 httpsintegradaminhabibliotecacombrreaderbooks9788580554762pageid 129