Farmacologia: Módulo 3 - Farmacocinética e Farmacodinâmica

Prof Wallace Pacienza Lima PhD wallacepacienzagmailcom wallacelimaunigranrioedubr WallacePacienza Wallacepacienza Wallace Pacienza Lima WallacePacienza Farmacologia Módulo 3 Disciplina Farmacologia Geral Princípios da Farmacocinética FARMACOCINÉTICA O que o corpo faz ao fármaco FARMACODINÂMICA O que o fármaco faz ao corpo Efeito do fármaco É a exteriorização da sua ação Aplicação da injeção de adrenalina Acelera o ritmo cardíaco Força contrátil do músculo cardíaco Contrai os vasos Efeito benéfico aumento de pressão arterial Efeito adverso palidez sudorese e cefaléia occipital ou suboccipital Ação do fármaco Dose do fármaco administrada Concentração do fármaco na circulação sistêmica Concentração do fármaco no local de ação Fármaco nos tecidos de distribuição Fármaco metabolizada ou excretada Efeito farmacológico Resposta clínica Toxicidade Eficácia ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO FARMACOCINÉTICA QUESTÃO 27 A Farmacocinética é a parte da farmacologia que estuda A a absorção do fármaco sua ligação ao receptor e sua distribuição nos líquidos corporais B a absorção do fármaco sua distribuição nos líquidos corporais e tecidos sua metabolização e excreção C a via de administração do fármaco ligação ao receptor metabolização e excreção D a via de administração do fármaco sua ligação ao receptor e ação farmacológica E a absorção do fármaco sua distribuição nos líquidos corporais e tecidos sua ação farmacológica e excreção Farmacocinética o que o organismo faz com a droga 1 Transporte passagem do fármaco através das membranas biológicas 2 Absorção passagem de uma substância desde o local em que foi administrada até a corrente sanguínea 3 Distribuição dissolução no plasma e distribuição para os tecidos 4 Biotransformação metabolismo de drogas 5 Excreção As drogas e seus metabólitos são excretados por diferentes vias de acordo com suas características físicoquímicas Ex renal biliar pulmonar secreções externas Dose de fármaco administrada Descreve o movimento grego kinesis de um fármaco grego pharmakon no organismo Tempo de duração de concentrações de um fármaco e seus metabólitos no organismo Administração Distribuição e Eliminação dos fármacos Administração Absorção Distribuição Eliminação Rins Depuração renal eliminação do fármaco inalterado na urina Fígado Biotransformação do composto original em um ou metabólitos eou excreção da droga inalterada na bile Biotransformação Plasma Distribuição do fármaco pelos diferentes compartimentos corporais Farmacocinética Eventos simultâneos Processos farmacocinéticos Absorção Definição é a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a circulação sanguínea A velocidade e a eficiência da absorção vai depender entre outros fatores da via de administração Absorção É a passagem do fármaco do local da administração para a corrente sanguínea Este processo é dependente de via de administração das características físicoquímicas do fármaco e a sua capacidade de cruzar membranas biológicas da taxa de esvaziamento gástrico para fármacos via oral e movimento gastrointestinal da qualidade da formulação do produto O alimento componentes alimentares e suplementos nutricionais podem interferir no processo de absorção Quando o fármaco é administrado oralmente Tipos de transportes celulares Difusão Passiva Passivo simples diretamente proporcional ao gradiente de concentração e ao coeficiente de partição oa Filtração passagem pelos poros da membrana Processo Especializado Transporte Ativo contra um gradiente de concentração e com gasto de energia Difusão Facilitada a favor de um gradiente de concentração e sem gasto de energia Pinocitose e Fagocitose Passagem através de membranas Glicoproteínas Proteínas Regiões hidrofóbicas Regiões hidrofílicas FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Característica química e o transporte através das membranas Difusão passiva simples Lei de Fick Diferença de concentração nos diferentes lados da membrana plasmática Área de contato do fármaco com a membrana Espessura da membrana Membrana plasmática lipossolúveis hidrossolúveis Características dos medicamentos para passagem pela membrana plasmática transporte facilitado e ativo Membrane permeation vesicular uptake and transport FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Grau de ionização pKa Quando o fármaco está ionizado com carga positiva ou negativa ele não atravessa lipídios pois está na forma hidrossolúvel FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Grau de ionização pKa FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Grau de ionização pKa pH do meio X pKa do fármaco FÁRMACOS ÁCIDOS OU BASES FRACAS pKa Dissociação ÁCIDOS RCOOH RCOO H pKa pH log NI I BASE RNH3 RN2 H pKa pH log I NI EQUAÇÃO DE HENDERSONHASSELBALCH SOLUÇÃO FORMA IONIZADA FORMA NÃOIONIZADA ASC Intravenosa Intramuscular Subcutânea Oral FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Grau de dissolução FORMA FARMACÊUTICA desintegração GRÂNULOS desagregação PARTÍCULAS FINAS SOLUÇÃO COMPRIMIDO CÁPSULA Efeito do volume de água Quantidade no sangue Quantidade no sangue Quantidade no sangue Quantidade no sangue água água água água água água água água FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Superfície de contato Minutos Estômago pH 3 Intestino pH 6 Fração não absorvida da dose Intestino Estômago Esôfago Estômago Intestino delgado Intestino grosso 0 100 200 300 400 0 1 2 3 4 5 6 7 Sentados Paracetamol mgL Tempo min 0 100 200 300 400 0 1 2 3 4 5 6 7 Deitados Sentado o tempo de esvaziamento gástrico é menor o fármaco chega ao intestino mais rápido e com isso é absorvido mais rápido FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Tempo de esvaziamento gástrico Influência das refeições Jejum oPósrefeição Horas Captoril ngmL A presença do alimento influencia o tempo de esvaziamento gástrico e também altera o pH Fatores que afetam o esvaziamento gástrico FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Via F Intravenosa 100 Intramuscular 17 a 100 Subcutânea 75 a 100 Oral 5 a 100 Retal 30 a 100 Inalação 5 a 100 Transdérmica 80 a 100 A escolha da via de administração ABSORÇÃO Biodisponibilidade F Fração da dose administrada que chega inalterada à circulação sistêmica Fintravenosa 100 Foutra via 100 Foutra via ASCoutra via ASCintravenosa Taxa na qual o fármaco alcança a circulação sistêmica Concentração x Tempo Cmax Tmax ASC ASC Fatores que afetam a absorção Desintegração eou dissolução incompleta da formulação comprimidos drágeas cápsulas Concentração e lipossolubilidade do fármaco Tempo de esvaziamento gástrico pH TGI e pKa do fármaco Fluxo sanguíneo no local da administração ex adrenalina x anestésicos locais Área disponível Inativação pelo suco gástrico Presença de alimento no TGI Interações medicamentosas DISTRIBUIÇÃO Processo pelo qual o fármaco é transferido de um local a outro no organismo Medida pelo volume de distribuição que reflete a quantidade de um fármaco que sai da circulação para os tecidos Distribuição Ocorre quando o fármaco deixa a circulação sistêmica e se desloca para várias regiões do corpo as áreas corporais de distribuição variam com os diferentes fármaco depende da substância química e da capacidade de cruzar as membranas biológicas a taxa e extensão de fluxo sanguíneo para um órgão e tecido afetam a quantidade de fármaco que atinge a área muitos fármacos são altamente ligadas a proteínas plasmáticas pex albumina A fração ligada à proteína plasmática não produz efeito farmacológico Apenas a fração não ligada é capaz de produzir um efeito no órgãoalvo DISTRIBUIÇÃO Depende Fluxo sangüíneo local DC Características do Epitélio nos diferentes tecidos estratificado bombas zônulas de oclusão BHE Lipossolubilidade Relação pH x pKa Interações Locais Ligação a ptns plasmáticas Ligação às proteínas plasmáticas FRAÇÃO LIVRE DO FÁRMACO NO SORO HUMANO ANTICOAGULANTES WARFARIN 05 BISHIDROXICUMARINA 1 ANTIINFECCIOSOS OXACILINA 8 SULFISOXAZOL 10 ANTIINFLAMATÓRIOS FENILBUTAZONA 3 INDOMETACINA 10 ÁCIDO SALICÍLICO 18 CARDIOVASCULARES DIGITOXINA 5 PROPRANOLOL 7 DIAZÓXIDO 9 SISTEMA NERVOSO CENTRAL DIAZEPAM 1 AMITRIPTILINA 4 IMIPRAMINA 4 CLORPROMAZINA 4 NORTRIPTILINA 6 FENITOÍNA 10 TIOPENTAL 15 DIURÉTICOS E URICOSÚRICOS PROBENECIDA 1 FUROSEMIDA 3 CLOROTIAZIDA 5 ÁCIDO ETACRÍNICO 10 HIPOGLICEMIANES ORAIS TOLBUTAMIDA 5 CLORPROPAMIDA 13 Droga A 90 de ligação Droga A 80 de ligação Droga B 90 de ligação Droga A 10 livre Droga A 20 livre COMPETIÇÃO E DESLOCAMENTO A água corporal está distribuída em 4 compartimentos principais 1 Plasma 5 2 Interstício 16 3 Intracelular 35 4 Transcelular 2 cerebroespinhal intraocular peritoneal pleural e sinovial VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO O perfil de distribuição de um fármaco em humanos é avaliado pelo Volume aparente de distribuição Vd Vd Dose x FCp Cp concentração plasmática no tempo zero Tecido Massa Kg Fluxo sanguíneo mLmin Fluxo sanguíneo débito cardíaco cérebro 14 750 139 coração 03 250 47 fígado 29 1500 278 rins 03 1260 233 músculo 644 840 156 pele 40 462 86 corpo todo 70 5400 100 DISTRIBUIÇÃO Horas Tiopental mgKg Gordura Fígado Músculo Plasma Barbitúrico de ação rápida usado em anestesias e indução de hipnose Sangue Sangue Tecido Tecido Membrana Depende Fluxo sangüíneo local DC Características do Epitélio estratificado bombas zônulas de oclusão BHE Lipossolubilidade Relação pH x pKa Interações Locais Biotransformação metabolismo Ocorre principalmente no fígado apesar de outros órgãos contribuírem em menor grau Ativação do fármaco ativar fármacos originalmente inativos alterar perfil farmacocinético formar metabólitos ativos Inativação do fármaco detoxificar inativar compostos ativos Facilitar a excreção formar produtos mais polares formar produtos menos lipossolúveis Citocromo P450 Alimentos ou suplementos dietéticos que aumentam ou inibem a atividade deste sistema enzimático podem alterar a taxa ou extensão do metabolismo da droga METABOLISMO Modificação da estrutura molecular de um fármaco por meio de reações metabólicas enzimáticas gerando uma nova substância química o metabólito Fármaco LOCAIS ONDE GERALMENTE OCORRE O METABOLISMO fígado sistema microssomal hepático e nãomicrossomal pulmão intestino sangue OBJETIVOS inativação da substância aumentar a polaridade hidrossolubilidade facilitar a eliminação CONSEQUÊNCIAS inativacão o produto resultante perde a atividade ativação o metabólito é mais ativo que o medicamento menos tóxico depois da alteração na estrutura o produto é menos toxico do que o de origem mais tóxico o metabólito é mais ativo que o medicamento BIOTRANSFORMAÇÃO Modificação da estrutura molecular de um fármaco por meio de reações metabólicas enzimáticas gerando uma nova substância química o metabólito REAÇÕES DE FASE I Oxidação 95 Redução eou Hidrólise ENZIMAS DE FASE I Citocromo P450 Epóxido Hidrolase Aldeído Desidrogenase Álcool Desidrogenase Monoamina Oxidase Flavinamonooxigenase Prostaglandina Hidroxisintase Xantina Oxidase Carboxilesterase REAÇÕES DE FASE II Reações de conjugação com grupos hidrofílicos Dificultam interação com receptor ou enzima ENZIMAS DE FASE II Uridina glucuronosil transferase Glutationa Stransferase N acetil transferase Metil transferase FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS Citocromos P450 CYP Principais enzimas de biotransformação Presente em todas as formas de vida estudadas até agora Indutíveis por diversos compostos ambientais Nome devido ao espectro peculiar com absorção máxima em 450 nm Nomenclatura baseada na semelhança entre sequências de aas Superfamília 10 CYP Família40 CYP1 Subfamília 70 CYP1A Membros individuais CYP1A1 ELIMINAÇÃO ou EXCREÇÃO A eliminação de um fármaco corresponde ao seu desaparecimento da circulação sanguínea VIAS DE EXCREÇÃO Filtração glomerular Secreção tubular Urina Biliar Fezes Glandular suor leite Pulmonar ar expirado Hydrophilic drug Lipophilic drug no metabolism 1 Qualquer substância pequena 2 Qualquer substância lipossolúvel sem nenhuma carga e a favor de um gradiente de concentração 3 Qualquer substância Citocromos P450 CYP Excreção Ocorre principalmente por via renal seja por filtração glomerular ou secreção tubular Em menor grau as drogas podem ser eliminadas na bile e em outros fluidos corporais Em certos casos uma alteração no pH da urina pode fazer com que drogas que atingiram o túbulo renal retornem à corrente sanguínea reabsorção tubular A dose recomendada de uma droga pressupõe função normal do fígado e rim Meia vida t ½ É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida até a metade do seu nível de estado de equilíbrio Overview of important transport processes along the nephron INFLUÊNCIA DO pH URINÁRIO NA EXCREÇÃO Fármacos ácidos mais excretados em urina básica Fármacos básicos mais excretados em urina ácida Relevância em casos de intoxicação quando se deseja eliminar mais rapidamente um fármaco do organismo do paciente para finalizar seu efeito O fármaco methanphetamine é ácido ou básico Idade FATORES QUE INTERFEREM NA ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS O que pode acontecer com o efeito de um fármaco nos extremos de idade FATORES QUE INTERFEREM NA ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS Num paciente com cirrose é melhor administrar um fármaco por via oral ou IV FATORES QUE INTERFEREM NA ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS Fatores genéticos O que devemos pensar ao administrar um fármaco para os pacientes do gráfico acima Meia Vida Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco reduza em 50 t 12 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Dosis múltiples τIrregular CALCULO DE DOSES PARA TRATAMENTO variação do intervalo das doses FARMACOCINÉTICA CLÍNICA A Time course of drug concentration