Fundamentos de Farmacologia: PKPD e Efeitos dos Medicamentos

Farmacologia PKPD Dose domain Concentration domain Effect domain Drug in syringe Drug in bloodstream Dose mass Plasma concentration massvolume Drug at target cells Effect site concentration massvolume Drug interacting with receptor Effect various units Pharmacokinetics PKs doseconcentration relationship The Biophase PKPD link plasmaeffect site relationship Pharmacodynamics PDs concentrationeffect relationship Farmacodinâmica EFEITOS DESEJÁVEIS terapêuticos INDESEJÁVEIS NÃO PREJUDICIAIS Efeitos adversos PREJUDICIAIS Efeitos tóxicos farmacológicos patológicos genotóxicos Farmacodinâmica Conceitos Efeito colateral É um efeito não pretendido adverso ou benéfico causado por medicamento em doses terapêuticas Efeito adverso Efeito prejudicial ou indesejável que ocorre durante ou após uma interveção ou uso de medicamento em que há possibilidade razoável de relação causal entre o tratamento e o evento A palavra colateral denota algo de importância secundária Dessa forma o uso dessa expressão pode minimizar a percepção de dano quando o efeito é prejudicial Como esse termo é frequentemente utilizado de forma inapropriada a Agência Europeia de Medicamentos EMEA o considera ultrapassado e recomenda abolir sua utilização European Medicines Agencie ICH Topic E 2 A Clinical Safety Data Management Definitions and Standards for Expedited Reporting 1995 jun 10 p Farmacodinâmica Farmacodinâmica Conceitos Reação Adversa a Medicamento RAM É qualquer resposta prejudical ou indesejável não intencional a um medicamento que ocorre nas doses usualmente empregadas no homem para profilaxia diagnóstico terapia da doença ou para modificação de funções fisiológicas A RAM é caracterizada pela existência de uma relação causal específica entre o medicamento e a ocorrência É importante também esclarecer a diferença entre RAM e intoxicação medicamentosa a primeira ocorre com o uso do medicamento em dose terapêutica e a segunda em superdose Organização Mundial da Saúde Glossary of terms used in Pharmacovigilance Disponível em httpwhoumcorgGraphics24729pdf Farmacodinâmica Katzung Farmacologia básica e clínica 12 edição Alvos para ação de fármacos Farmacodinâmica Receptores Intracelulares nucleares Lipossolubilidade Internalizados Efeitos celulares horas Efeito à síntese proteinas Efeito persistente horasdias Ex Esteróides corticosteroides mineralocorticoides esteroides sexuais hormônio Tireoidiano PPARs Farmacodinâmica Receptores Intracelulares nucleares Receptores intracelulares A expressão de um grande número de genes é regulada pelos receptores nucleares os ligantes que ativam esses receptores podem ter efeitos profundos sobre o organismo Muitos destes genes regulados estão associados a várias doenças Alvo molecular de aproximadamente 13 dos fármacos disponíveis no mercado atualmente à Food and Drug Administration USA FDA Receptores intracelulares Kabir ER Rahman MS Rahman I A review on endocrine disruptors and their possible impacts on human health Environ Toxicol Pharmacol 2015 Jul40124158 Nuclear Receptor Superfamily Farmacodinâmica Receptores de superfície a família numerosa Grande diversidade de moléculas sinalizadoras Hormônios mediadores locais e neurotransmissores Sinalização através de receptores associados à proteínas G à Efeitos rápidos Receptores Metabotrópicos Farmacodinâmica Ciclo de ativação da Proteína G Tipos de proteína G Farmacodinâmica Farmacodinâmica proteína G si Cólera Toxina da cólera Modifica a subunidade α da Proteina Gs perde a capacidade de hidrolisar GTP G protein Representative receptors Effectors Effect Farmacodinâmica Receptores Ionotrópicos Transmissão rápida Conjunto de protéinas dispostas ao redor de um canal Ligação do ligante fármaco e abertura do canal ocorre em milisegundos Ex GABAa NMDA nACh Farmacodinâmica Receptores Ionotrópicos Progressão da demência à excesso de glutamato excitoxicidade Memamtina à Antagonista NMDA Diminui a deterioração clínica em pacientes com Alzheimer moderado a grave Aspectos toxicológicos CASO Marilyn Monroe 1962 Aspectos toxicológicos CASO Marilyn Monroe 1962 Causa da sua morte foi intoxicação por barbitúricos ANÁLISE NO SANGUE 80 mgL de hidrato de cloral 45 mgL de pentobarbital VÍSCERAS 130 mgkg de pentobarbital fígado NÍVEL TÓXICO Pentobarbital 10 mgL Estimativa Hidrato de cloral 17 pílulas de 500 mg Pentobarbital 40 45 comprimidos de 100 mg Aspectos toxicológicos CASO Heavens Gate 1997 Seita americana Porta do Céu Heavens Gate fundada nos EUA em 1972 por Marshall Applewhite e Bonnie Lu Trousdale Nettles Em 1997 seguidores de 26 a 72 anos da classe média e alta ingeriram comprimidos de fenobarbital acompanhado por forte doses de vodka esperando irem embora da terra na cauda do cometa HaleBopp O saldo de mortos foi de trinta e nove pessoas Farmacodinâmica SNA Ach NA αβ M Fármacos βBloqueadores Agonistas βadrenérgicos Farmacodinâmica Atuação em enzimas Muitos fármacos atuam inibindo ou ativando enzimas Farmacodinâmica Atuação em enzimas Inflamação Farmacodinâmica Atuação em enzimas Alzheimer Farmacodinâmica Atuação em enzimas Impotência sexual Francis SH Corbin JD Sildenafil efficacy safety tolerability and mechanism of action in treating erectile dysfunction Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005 Aug12283 93 Farmacodinâmica Moléculas transportadoras São proteínas de membrana geralmente associadas a neurônios cuja função é promover o processo de recaptação do neurotransmissor Fuller RW Wong DT Inhibition of serotonin reuptake Fed Proc 1977 Jul36821548 Farmacodinâmica Moléculas transportadoras ½ gram cocaine bryanlewissaundersorgdrugs Farmacodinâmica Moléculas transportadoras Ritalina Metilfenidato bryanlewissaundersorgdrugs Farmacodinâmica Canais iônicos São proteínas que se organizam na membrana resultando na formação de um poro por onde passam íons Podem ser Ligados a um receptor Agonista ligase no receptor e aciona a abertura do canal Ligados a proteina G Não ligados a receptor denominados como canais voltagemdependente Farmacodinâmica Canais iônicos inibidores de canais de Sódio Fenitoina Carbamazepina Lamotrigina Farmacodinâmica Canais iônicos inibidores de canais de Cálcio Etossuximida Ácido valproico Gabapentina Pregabalina Farmacodinâmica Receptor Tirosinaquinase LOCALIZAMSE NA MEMBRANA CELULAR E SÃO CRÍTICOS PARA O CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR ATUAM ATRAVÉS DA FOSFORILAÇÃO DE RESÍDUOS DE TIROSINA à altera a função de proteínas intracelulares Farmacodinâmica Receptor Tirosinaquinase Farmacodinâmica Inibidores de Tirosinaquinase Farmacodinâmica Anticorpos Farmacodinâmica Fármacos Agonistas São Fármacos que possuem afinidadepelo receptor e atividade intrínseca α 1 ativam o receptor e desencadeiam a resposta farmacológica Agonistas totais Agonistas parciais São fármacos que produzem no alvo órgão o seu efeito máximo α 1 São Fármacos cujo efeito farmacológico eficácia é inferior a resposta máxima do órgão α 1 Resposta Farmacodinâmica Fármacos Antagonistas São Fármacos que possuem afinidade pelo receptor mas não possuem atividade intrínseca Bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica α 0 Antagonismo competitivo reversível Agonistas e antagonistas competem pelo mesmo sítio ativo do receptor Propranolol antagonista e adrenalina agonista em receptores β1 no coração Farmacodinâmica Potência Dois fármacos produzem efeito equivalente o fármaco cuja curva doseresposta esta situada a esquerda da outra e considerado mais potente Farmacodinâmica Desenvolvimento de novos fármacos Farmacodinâmica Desenvolvimento de novos fármacos