Abordagem e Tratamento dos Transtornos Depressivos

O que vem por aí Transtornos depressivos Características gerais da doença Neurobiologia da depressão Farmacologia dos antidepressivos Inibidores da monoaminaoxidase iMAO Antidepressivos tricíclicos ADT Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Estabilizadores do humor Transtornos de humor Incluem transtornos depressivos e transtorno bipolar Humor deprimido anedonia e negatividade Sentimento de culpa e desvalia atenção memória e concentração Fadiga perda da energiavigor ou libido Alteração pesoapetite e sono Pensamentos de morte medo da morteideação suicida Depressão humor deprimido Depressão Fases do tratamento 612 semanas 49 meses 1 ano ou mais 65 80 normal Tratamento prolongado reduz as recaídas relapso e a ocorrência de novos episódios recorrência leve moderada severa depressão Incidência 21 Fatores genéticos endógena eou ambientais reativa Pode ser secundária drogas condições médicas Chance de novos episódios aumentam 1º à 2º à 3º 2 Bases Neuroanatômicas Alterações morfológicas e funcionais Atrofia hipocampal e cortical neurônioglia volume ventricular VL3V Amígdala hiperativa Predisposição ou consequência Uma visão geral da depressão 1 Teoria neuroendócrina 2 Teoria monoaminérgica 3 Desequilíbrio de receptores 4 Teoria neurotrófica 5 Teoria glutamatérgica Híbrido das teorias que se completam Intervenções e tratamentos Farmacoterapia Abordagens alternativas Abordagens psicológicas Antidepressivos Fármacos de primeira escolha para ü Transtornos depressivos ü Transtorno bipolar maniadepressão ü Transtornos de ansiedade TOCPTSD ü Transtornos alimentares ü Dor crônica ou neuropática Terapia farmacológica da depressão Estigma subdiagnóstico e entraves sociais adesão û Pacientes refratários ao arsenal atual 3040 û Severidade e duração dos episódios predizem eficácia û Tratamento deve ser crônico 2 anos Terapia farmacológica da depressão Eficácia e limitação dos antidepressivos Eficácia similar em todas as classes û Agravamento inicial dos sintomas û Latência para efeito terapêutico 2 a 4 semanas û Risco de suicídio a curto prazo 25 anos û 50 mantém sintomas depressivos û Síndrome de retirada com tratamento longo neuroadaptação Racional farmacológico monoaminas crônico Inibidores da monoaminaoxidase iMAO Antidepressivos tricíclicos ADT Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS Antidepressivos atípicos 1ª geração 1 Inibidores da monoaminaoxidase Mecanismos de degradação das monoaminas MAO na membrana mitocondrial présináptico COMT degrada catecolaminas póssináptico 1a geração 1 Inibidores da monoaminaoxidase mecanismos de degradação das monoaminas monoaminas sinápticas agudamente MAO présináptica como alvo farmacológico Aumento da citoplasmática das monoaminas nas terminações nervosas Aumento na taxa de liberação espontânea das monoaminas iMAOS à não aumentam resposta de órgãos periféricos coraçãovasos a estimulação simpática 1 Inibidores da monoaminaoxidase Interação com alimentos fermentados não degrada tiramina NA Ação simpatomimética indireta û Reação do queijo û Hipertensão û Pressão craniana cefaleia û AVC A captação de tiramina pelos neurônios adrenérgicos da medula ventrolateral na qual o MAOA também é inibida inicia a liberação de noradrenalina substrato do MAOA inibida na fenda sináptica com consequente estimulação da atividade do sistema nervoso simpático cardiovascular Essa atividade leva à crises hipertensivas e em alguns casos à morte resultando na retirada de muitos inibidores da MAO do uso clínico Após a recaptação da noradrenalina no terminal présináptico esse neurotransmissor pode ser degradado na ausência de atividade da MAOA por meio de uma via alternativa envolvendo a catecolOmetiltransferase COMT Como a MAO B não está presente nos neurônios adrenérgicos a reação do queijo não é observada com os inibidores irreversíveis da MAOB exceto em doses mais altas que causam a perda da seletividade desses inibidores O uso de inibidores reversíveis da MAOA evita esse problema pois a tiramina dietética é capaz de deslocar o inibidor da MAOA periférica permitindo seu metabolismo Um inibidor seletivo de MAOAB recentemente desenvolvido o ladostigil não causa a reação do queijo 1 Reação do queijo 1 Inibidores da monoaminaoxidase MAOA MAOB Substratos 5HT NA DA DA Localização periférica Parede intestinal Fígado Inibidores irreversíveis Clorgilina Selegilina Parkinson Inibidores reversíveis Moclobemida depressão Nãoseletivos irreversíveis Pargilina tranilcipromina isocarboxazida fenelzina iproniazida Isoformas MAOAMAOB Ambas degradam a tiramina Inibidores irreversíveis AB causam reação do queijo Indicação depressão maior depressão que não responde ao tto com outros fármacos transtorno de pânico e fobia social 1 Inibidores da monoaminaoxidase Efeitos indesejados e particularidades û Tremores insônia convulsões dose û Hepatotoxicidade rara û Efeitos anticolinérgicos boca seca impotência Menor que ADTs û Apetite peso interrupção do tto û Potencializa simpatomiméticos indiretos anfetamínicosefedrina û Crise hipertensiva e hipertermia com ADTs potencializa à NA Tiramina dieta û Inibição enzimática CYP450 interações diversas com outros fármacos ü Mais eficaz em pacientes refratários iMAO inibem Acetilcolinesterase Efeitos anticolinérgicos boca seca impotência Inibição nãoseletiva da recaptação 5HTNA Pode ser preferencial custo ü Dor neuropática ü Pacientes refratários 2 Antidepressivos tricíclicos ADTs 1a geração 2 Antidepressivos tricíclicos ADTs Depressão bipolar pode predispor mania 2 Antidepressivos tricíclicos ADTs Mecanismo de ação ü SERT transportador de serotonina ü NET transportador de noradrenalina Custo e perfil indesejado vasto Imipramina Desipramina Nortriptilina Amitriptilina Clomipramina 2 Antidepressivos tricíclicos ADTs SUS Perfil indesejado Efeitos antihistamínicos sedação dificuldade de concentração diurna fomepeso û Efeitos anticolinérgicos boca seca constipação impotência retenção urinária û Hipotensão bloqueio receptores alfa1 û Limiar convulsivo û Janela terapêutica estreita û Sobredose índice terapêutico estreito delírio mania coma arritmia ventricular morte súbita 2 Antidepressivos tricíclicos ADTs 2 Antidepressivos tricíclicos ADTs Cataplexia perda repentina do tono muscular provocada por emoção forte às vezes associada a um irresistível desejo de dormir Enurese perda noturna do controle da bexiga 3 Inibidores da recaptação 5HT ISRS Inibição seletiva da recaptação 5HT ü Ansiedade 1ª escolha ü Dor neuropática ü Segurostolerados 3 Inibidores da recaptação 5HT ISRS Usos ações adicionais e particularidades ü Janela terapêutica ampla ü Tratamento do PTSD sertralina e paroxetina ü Tratamento de TOC e transtornos alimentares ü Antagonismo 5HT2C saciedade fluoxetina sibutramina à 5HT M1M2 à NA 5HT DA ü Inibição recaptação DA sertralina ü Tratamento ejaculação precoce û Parcela de pacientes refratários Não necessariamente mais efetivos mas mais seguros 3 Inibidores da recaptação 5HT ISRS Perfil indesejado Libido 3040 frigidez anorgasmia û Náuseas vômito fomeanorexia diarreiaconstipação aumento da atividade 5HT no TGI à comuns 1a semana û Tontura cefaleia fadiga inquietação agressividade û Risco de suicídio jovens û Inibição enzimática CYP2D6 ADTs û Síndrome serotonérgica ISRSiMAO tremor hipertermia alterações CV morte û Sobredose arritmias e morte súbita raro 3 Inibidores da recaptação 5HT ISRS Perfil indesejado A súbita interrupção de ISRSs de meiavida curta como a paroxetina e a sertralina está associada a uma síndrome de interrupção em alguns pacientes que se caracteriza por Tontura parestesias e outros sintomas que surgem 1 ou 2 dias após a interrupção do fármaco e persistem por uma semana ou mais 3 Inibidores da recaptação 5HT ISRS Clivagem da próópiomelanocortina POMC que tem função anorexígena 4 Antidepressivos atípicos Miscelânea de efeitos combinados sujos seletividade Inibidores seletivos da recaptação de 5HTNA IRSN Inibidores seletivos da recaptação de NA Inibidores seletivos da recaptação de DA Antagonistas de receptores monoaminérgicos 4 Antidepressivos atípicos Inibidores seletivos da recaptação de 5HTNA IRSN Preferência 5HT eficácia tolerado Uso em pacientes refratários Igual ADTs efeitos secundários H1 M alfaadrenérgicos Principal uso Dor neuropática 4 Antidepressivos atípicos Inibidores da recaptação de DANA Bupropiona Efeitos TGIsexuais interferência 5HT Dependência nicotínica talvez outras TDAH depressão associada a ansiedade associada a outro AntiDep Efeitos adversos 4 Antidepressivos atípicos Inibidores da recaptação de DANA Bupropiona Perda de peso Pacientes obesos não deprimidos tratados com bupropiona foram capazes de perder um pouco mais de peso e manter essa perda em relação a uma população semelhante tratada com placebo Entretanto a perda de peso não foi significativa e parecem existir opções mais efetivas com essa finalidade 4 Antidepressivos atípicos Inibidores seletivos da recaptação de NA Reboxetina atomoxina Efeito antidepressivo TDAH Atua menos sobre receptores muscarínicos histamínicos e serotoninérgicos causando assim menos efeitos adversos à Reboxetina à FDA não aprovou USA 4 Antidepressivos atípicos Antagonistas de receptores monoaminérgicos perfil sujo Mirtazapina bloqueio α2 e 5HT3 H1 Mianserina bloqueio α1 α2 5HT2A e H1 Trazodonanefazodona ISRS bloqueio 5HT2A 5HT2C e H1 v Neuralgia v Dor neuropática diabetes 5 Buspirona como agente ansiolítico Agonista parcial serotonérgico 5HT1A ü Pouca sedaçãohipnose ü Não prejudica a memória ü Perfil indesejado tolerável û Latência de 21 dias BZD ü Ansiedade generalizada ü Ansiedade com depressão Efeitos indesejados Náuseas vômito fome diarreia ou constipação tontura cefaleia fadiga inquietação ansiedade ü Sedação ü Efeitos motores ü Sem tolerância e dependência ü Melhor tolerado que BZDs 5 Buspirona como agente ansiolítico Efeitos sobre norepinefrina NA dopamina DA e em menor extensão serotonina 5HT A i Amfetaminas são agonistas competitivos para NET e DAT ii Uma vez entrando no neurônio presinaptico amfetaminas se ligam a VMAT2 inibindo a translocação das monoaminas do citosol para vesículas iii Amfetaminas também inibem fracamente MAO resultando no aumento intracellular de monoaminas iv As anfetaminas podem ativar ainda o receptor 1 associado à amina traço intracelular TAAR1 para promover o efluxo de DA Todos os processos contribuem para o transporte reverso via NET ou DAT potencializando a liberação extracelular de monoaminas v A liberação elevada de monoamina induz a saciedade e diminui a alimentação por meio da ativação dos receptores α e βadrenérgicos NE e D1D2 DA póssinápticos O aumento da sinalização DA dentro do sistema mesocorticolímbico contribui para as propriedades viciantes das anfetaminas e seus congêneres B Drogas serotoninérgicas seletivas atuam como i agentes liberadores de serotonina SRAs ii inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRSs ou iii agonistas seletivos do receptor 5HT2C SRAs por exemplo fenfluramina aumentam a liberação sináptica de 5HT aumentando a função serotonérgica Embora os mecanismos precisos dos SRAs permaneçam obscuros eles podem ser comparáveis aos liberadores NE e DA ou seja invertendo o transporte 5HT mediado por SERT ou VMAT2 SSRIs por exemplo sibutramina se ligam seletivamente ao SERT para inibir a recaptação de 5HT Os receptores 5HT2C póssinápticos parecem mediar os principais efeitos do 5HT na ingestão de alimentos e são o alvo de agonistas seletivos dos receptores 5HT2C como a lorcaserina O autorreceptor présináptico 5HT1A e os receptores póssinápticos 5HT1B 5HT2B e 5HT6 também podem contribuir para a regulação da ingestão de alimentos pelo 5HT Drogas monoaminérgicas atuam nos neurônios pré e póssinápticos e também interagem com a sinalização monoaminérgica nos astrócitos A expressão astrocítica de NET DAT SERT e enzimas metabolizadoras como MAO pode regular os níveis de monoamina na fenda sináptica a liberação de neurotransmissores dos astrócitos e seu transporte para os neurônios présinápticos e a atividade dos neurônios póssinápticos Bases neuroendócrinas Amígdala CRH ACTH Cortisol Desequilíbrio do eixo HPA por estresse crônico CRH ACTH cortisol neurotoxicidade Atrofia córtex préfrontal e hipocampo feedback Perda do controle inibitório HPA Córtex préfrontal Hipocampo Normal A P H H P Amígdala CRH ACTH Cortisol Na depressão Desequilíbrio do eixo HPA por estresse crônico CRH ACTH cortisol neurotoxicidade Atrofia córtex préfrontal e hipocampo feedback Perda do controle inibitório HPA Córtex pré frontal Hipocampo Bases neuroendócrinas A hiperativa hipoativos Bases neurofisiológicas e sinápticas 3 2 1A 1A 1A 3 2 1A Normal Depressão 1 Teoria monoaminérgica 1965 monoaminas sinápticas 5HT NA e DA 3 2 1A 1A 1A 3 2 1A Normal Depressão 1A 3 2 1A 2 Suprarregulação de receptores monoaminérgicos desbalanço Após períodos longos de hipoativação monoaminérgica Bases neurofisiológicas e sinápticas 1A 1A Curto prazo Longo prazo 3 2 1A 3 2 1A Hiperssensibilidade 3 2 1A 1A Sintomas paradoxais Efeito antidepressivo Semanas Dessenssibilização neuroadaptação 2 Suprarregulação de receptores monoaminérgicos desbalanço Condiz com a piora aguda e latência de efeito Bases neurofisiológicas e sinápticas Base neurotrófica 2000 BDNF plasticidade e neurogênese Causas estresse cortisol e glutamato Monoaminas favorecem efeitos neurotróficos Antidepressivos normalizam a neurogênese deficiente