Revisão sobre Perícia Criminal e Farmacocinética

Profº Thalles Duarte thallesoliveiraprofecafcombr Doutorando em Ciências FMVZUSPInstituto Butantan Revisão 2 Perícia criminal Concentração Plasmática Curva de biodisponibilidade Absorção x Sangue 3 Perícia criminal Concentração Plasmática Curva de biodisponibilidade y x t Concentração plasmática CMT CME Janela Terapêutica Efeito Terapêutico Gráfico de tempo X Concentração Plasmática de um determinado princípio ativo 0 concentração mínima efetiva CME concentração máxima relacionada a toxicidade CMT Efeito Tóxico Efeito subterapêutico Efeito Colateral Efeito Adverso 4 Perícia criminal Vias de Administração A via de administração é o modo pelo qual o medicamento é introduzido no organismo a escolha da via depende do medicamento e do estado do paciente Ação sistêmica Ação tópica ou local De modo geral procuramos introduzir no corpo substâncias que tem especificidade por sítios de ação que você deseja entretanto vemos ações em vários sistemas porque não temos receptores presentes em um único tipo celular Vias de Administração de Medicamentos 6 Perícia criminal Vias de Administração 7 Perícia criminal Vias de Administração 8 Perícia criminal Vias de Administração 9 Perícia criminal Vias de Administração via de administração X biodisponibilidade Via intravenosa não passa pela absorção 10 Perícia criminal Farmacocinética Farmacocinética é o que o organismo faz com o fármaco e é dividido em 4 etapas Absorção distribuição biotransformação e excreção Determinam a rapidez e o tempo levado para o fármaco aparecer no órgão alvo 11 Perícia criminal Farmacocinética Absorção Absorção de um fármaco é basicamente o processo pelo qual o fármaco atravessa membrana biológicas do local que ele foi depositado até atingir a corrente sanguínea Circulação linfática também pode fazer parte INLFUÊNCIAS Via de Administração Mecanismos de passagem Grau de Ionização Coeficiente de Partição ÓleoÁgua Membrana Celular Barreira Hematoencefálica Placenta 12 Perícia criminal Barreiras Biológicas Membrana Celular Membrana plasmática é composta por uma bicamada lipídica hidrofílicafora hidrofóbica dentro A membrana é fluida moléculas individuais se movem lateralmente Apresenta proteínas que são alvos de fármacos É relativamente impermeável às moléculas polares 13 Perícia criminal Barreiras Biológicas Hematoencefálica A Barreira hematoencefálica BHE é uma estrutura de permeabilidade altamente seletiva que protege o SNC de substâncias potencialmente neurotóxicas presentes no sangue e sendo essencial para função metabólica normal do cérebro É composta de células endoteliais estreitamente unidas astrócitos pericitos e diversas proteínas Cerca de 98 dos medicamentos em potencial não ultrapassam essa barreira 14 Perícia criminal Barreiras Biológicas Placenta Alguns transportadores placentários podem transportar moléculas grandes para dentro da placenta Outros transportadores podem aumentar a eliminação de fármacos da circulação placentária O tamanho do fármaco também influencia sua entrada na placenta peso molecular entre 250 e 500 atravessam facilmente peso molecular entre 500 e 1000 atravessam lentamente peso molecular acima de 1000 muita dificuldade para atravessar ATIVIDADE Kahoot Profº Thalles Duarte thallesoliveiraprofecafcombr Doutorando em Ciências FMVZUSPInstituto Butantan 17 Perícia criminal Farmacocinética Resumo 18 Perícia criminal BIODISPONIBILIDADE Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica Por exemplo se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente a sua biodisponibilidade é de 07 ou 70 1 Determinação de biodisponibilidade A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração 19 Perícia criminal b Solubilidade do fármaco Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos Fármaco ideal Basicamente lipofílico com alguma solubilidade em água Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas c Instabilidade química Ex benzilpenicilina são instáveis no pH gástrico insulina são destruídos no TGI d Natureza da formulação do fármaco Tamanho da partícula polimorfismo cristalino o revestimento entérico e a presença de excipientes como os agentes aglutinantes e dispersantes podem influenciar a dissolução e alterar a velocidade de absorção 2 Fatores que influenciam a biodisponibilidade BIODISPONIBILIDADE 20 Perícia criminal 2 Fatores que influenciam a biodisponibilidade a Biotransformação hepática de primeira passagem Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui Isso é denominado biotransformação de primeira passagem Ex mais de 90 da nitroglicerina é destruida durante a biotransformação de primeira passagem Assim ela é administrada primariamente por via sublingual ou transdérmica Fármacos com intensa biotransformação de primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado BIODISPONIBILIDADE 21 Perícia criminal BIOEQUIVALÊNCIA Bioequivalência Duas formulações de fármacos são bioequivalentes quando Biodisponibilidades comparáveis Tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática Equivalência terapêutica Duas formulações são terapeuticamente são equivalentes quando Apresentam a mesma dosagem Contêm a mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de administração Perfis clínicos e de segurança similares Nota A eficácia clínica depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário após a administração para alcançar o pico de concentração Duas formulações que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente equivalentes observadas principalmente entre as preparações orais dos fármacos pouco solúveis e lentamente absorvidos entre eles o agente anti infeccioso urinário metronidazol preparação genérica não era genérico não conseguia reproduzir o processo usado pelo detentor da fórmula para Diferenças na conformação dos cristais no diâmetro das partículas ou em outras características físicas do fármaco que não são controladas com rigor na formulação e produção afetam a desintegração da preparação e a dissolução do fármaco e por esta razão alteram a taxa e a amplitude de absorção do princípio ativo O potencial de não equivalência das diferentes preparações dos fármacos tem gerado algumas preocupações Meredith 2009 22 Quais fatores da absorção celular que influenciam a biodisponibilidade 23 Perícia criminal Membrana plasmática Fosfolipídeos Fármacos lipossolúveis serão melhor absorvidos Fármacos utilizam os mecanismos de transportes presentes nas células como de nutrientes para ser usados na absorção 24 Perícia criminal Membrana plasmática Composição de cada membrana celular é variável Esse arranjo lipoprotéico garante Fluidez de membrana Flexibilidade Organização e compartimentação Permeabilidade seletiva Proteínas encrustadas receptores canais iônicos transportadorestransdução de sinais alvos seletivos para ação dos fármacos 25 Perícia criminal FATORES FÍSICOQUÍMICOS ENVOLVIDOS NO TRANSPORTE DOS FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS Transporte de fármacos Peso molecular Conformação estrutural Grau de ionização Lipossolubilidade Ligações com proteínas Epitélios diversos Proteínas extracelulares Membrana celular QUÍMICAS BIOLÓGICAS BARREIRAS DE TRANSPORTE 26 Perícia criminal Relembrando Elétron e é uma partícula que constitui o átomo ou seja é uma partícula subatômica Ele tem carga negativa e se localiza na eletrosfera em torno do núcleo atômico Íon É uma espécie atômica eletricamente carregada Cátion Carregada positivamente perde elétrons Ânion Carregada Negativamente ganha elétrons Propriedades FísicoQuímicas que influenciam no transporte de membrana Ionização Processo de se tornar um íon perder ou ganhar elétron Dissociação Processo em que compostos iônicos têm seus íons separados 27 Perícia criminal Propriedades FísicoQuímicas que influenciam no transporte de membrana Relembrando Substância polar Existe diferença de eletronegatividade entre os átomos apresentando um polo positivo e outro polo negativo Substância apolar não existe diferença de eletronegatividade entre os átomos 28 Perícia criminal Substância lipossolúvellipofílicahidrofóbica É a capacidade de uma molécula de se dissolver em gorduras lipídeos ou seja moléculas mais apolares Substância hidrossolúvelhidrofílica É aquela em que a interação com água é termodinamicamente favorecida em relação a interação com óleos e outras moléculas apolares Substância anfifílica apresenta característica de possuir uma região hidrofílica solúvel em meio aquoso e uma região hidrofóbica insolúvel em água porém solúvel em lipídios e solvente orgânicos Propriedades FísicoQuímicas que influenciam no transporte de membrana 29 Perícia criminal Lipofilicidade Habilidade de um composto químico ser dissolvido em lipídios em geral Está relacionada a absorção distribuição potência e eliminação Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes propriedades biológicas ou físico químicas Propriedades FísicoQuímicas que influenciam no transporte de membrana Solubilidade Absorção Ligação proteína plasmáticas Clearance metabólico Clearance renal e biliar Volume de distribuição Interação com alvo Penetração SNC Depósito em tecido Biodisponibilidade Toxicidade 30 Perícia criminal Se um fármaco é muito lipofílico pode Ser insolúvel em meio aquoso dentro da célula há muita água Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a concentração plasmática de fármaco livre diminui o que pode reduzir potênciaeficácia Distribuir para bicamadas lipídicas e ser incapaz de alcançar o meio intracelular Por outro lado se o fármaco for muito polar pode não ser absorvido nas parede intestinal devido à falta de solubilidade na membrana Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja correta Propriedades FísicoQuímicas que influenciam no transporte de membrana Fármaco ideal Basicamente lipofílico com alguma solubilidade em água 31 Perícia criminal Fatores que influenciam no transporte A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca Fármacos ácidos HA liberam um próton H causando a formação de um ânion A As bases fracas BH também podem liberar um H Contudo a forma protonada dos fármacos básicos em geral é carregada e a perda do próton produz a base B não ionizada 1 EFEITO DO pH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 32 2 FLUXO DE SANGUE NO LOCAL DA ABSORÇÃO 3 ÁREA OU SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO 4 TEMPO DE CONTATO COM A SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago de modo que a absorção no intestino é favorecida ante a do estômago Além das microvilosidades o intestino tem uma superfície cerca de 1000 vezes maior que a do estômago por isso a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI como pode ocorrer em uma diarreia intensa ele não é bem absorvido A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico Portanto quando um fármaco é ingerido com o alimento em geral é absorvido mais lentamente Fatores que influenciam no transporte 33 Perícia criminal Essa proteína bombeia fármacos para fora das células Nas áreas de expressão elevada a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos Está associada com a resistência a vários fármacos 4 EXPRESSÃO DA GLICOPROTEÍNA P Fatores que influenciam no transporte 34 Perícia criminal Água relativamente permeável por difusão ou fluxo resultante dos gradientes hidrostáticos ou osmóticos Fármacos agregados a proteínas Limitado pelo tamanho se torna um reservatório inativo Fármacos pequenos livres Entrada por fluxo de água Fármacos grandes livres Entrada facilidada por proteínas 5 MECANISMOS DE TRANSPORTE Fatores que influenciam no transporte 35 Perícia criminal Fluxo passivo pelas membranas Normalmente as moléculas penetram por difusão seguindo um gradiente de concentração Essa transferência de fármaco é diretamente proporcional a Amplitude do gradiente de concentração Coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco Área da membrana exposta ao fármaco Coeficiente de partição Difusão Estado de equilíbrio Compostos iônicos Gradiente eletroquímico do íon Diferenças de pH através da membrana Alteração do estado de ionização Reter o fármaco em um dos lados da membrana 36 Perícia criminal Mecanismo de Transporte A força motora da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração A difusão passiva não envolve transportador não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo Os fármacos hidrossolúveis Canais ou poros aquosos Os fármacos lipossolúveis movemse facilmente devido à sua solubilidade na bicamada DIFUSÃO PASSIVA 37 Perícia criminal Mecanismo de Transporte DIFUSÃO FACILITADA Transporte a favor do gradiente de concentração Proteínas transportadoras transmembrana Sofrem alterações conformacionais Facilita passagem de moléculas grandes Não requer energia pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador 38 Perícia criminal Mecanismo de Transporte Transporte contra um gradiente de concentração É movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina Esse processo é saturável São seletivos e podem ser inibidos competitivamente Envolve transportadores proteicos Fármacos semelhantes aos metabólitos naturais são transportados usando esses transportadores proteicos específicos TRANSPORTE ATIVO 39 Perícia criminal Mecanismo de Transporte Transporte de fármacos excepcionalmente grandes A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e transportadas por vesícula cheia de fármaco A exocitose é o inverso da endocitose Muitas células usam a exocitose para secretar substâncias para fora Ex a norepinefrina é armazenados em vesículas intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose ENDOCITOSE e EXOCITOSE 40 Perícia criminal Mecanismo de Transporte Os mecanismo de absorção podem ser Uniporte a molécula passa do meio internoexterno ou externointerno de maneira isolada ou seja passa uma molécula por vez Simporte quando as duas substâncias são transportadas na mesma direção Antiporte quando as duas substâncias são transportados em direções opostas através da membrana RESUMO 42 Perícia criminal A influência do pH na absorção Quanto maior for a concentração de íons H menor o pH do meio e maior será a acidez do meio O pH em química é uma medida que indica a acidez ou alcalinidade de uma solução aquosa Ele é uma escala logarítmica que varia de 0 a 14 Protonação É o processo no qual um próton um íon de hidrogênio H é adicionado a uma molécula ou composto A protonação ocorre frequentemente em reações ácidobase onde um ácido doa um próton a uma base formando um cátion Exemplo Quando o ácido clorídrico HCl doa um próton íon H para a molécula de água H2O formase o íon hidrônio H3O 43 Perícia criminal Propriedades FísicoQuímicas Ionização É o processo pelo qual um átomo ou uma molécula adquire uma carga negativa ou positiva ao ganhar ou perder elétrons Por volta de 85 dos fármacos contém grupos funcionais ionizáveis em diferentes graus em pH fisiológico pH 15 8 44 Perícia criminal A influência do pH na absorção 1Ânion 1 Um ânion é um íon com carga elétrica negativa 2 Os ânions são formados quando um átomo ou molécula ganha elétrons extras 3 A adição de elétrons resulta em uma carga negativa porque há mais elétrons do que prótons para equilibrar a carga 4 Exemplos de ânions comuns incluem o íon cloreto Cl íon sulfato SO4² e íon nitrato NO3 2Cátion 1 Um cátion é um íon com carga elétrica positiva 2 Os cátions são formados quando um átomo ou molécula perde elétrons 3 A perda de elétrons resulta em uma carga positiva porque há mais prótons do que elétrons para equilibrar a carga 4 Exemplos de cátions comuns incluem o íon hidrogênio H íon sódio Na e íon potássio K 45 Perícia criminal Ácido Um ácido é uma substância química que quando dissolvida em água libera íons de hidrogênio H Base Uma base é uma substância química que quando dissolvida em água libera íons hidroxila OH A influência do pH na absorção 46 Perícia criminal A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de Absorção e transporte ao sítio de ligação Solubilidade biodisponibilidade absorção e penetração celular ligação plasmática e volume de distribuição Ligação ao alvo Forma nãoionizada envolvida em interação de hidrogênio Formas ionizadas interações iônicas Eliminação do composto Excreção renal e biliar A influência do pH na absorção 47 Perícia criminal pKa O pKa é uma escala logarítmica que quantifica a força relativa de um ácido fraco em relação à sua capacidade de doar prótons íons de hidrogênio H em uma solução aquosa 1Interpretação Quanto menor o valor de pKa mais forte é o ácido Ácidos fortes têm pKas baixos porque eles ionizam completamente em solução doando facilmente prótons Ácidos fracos têm pKas mais altos porque ionizam apenas parcialmente 1Relação com pH Quando o pH de uma solução é igual ao pKa de um ácido fraco metade dele está na forma ácida protonada e metade na forma básica não protonada 48 Perícia criminal Fármacos ácidos Quanto menor for o pH do meio maior será a concentração do fármaco na forma molecular e menor concentração do fármaco na forma ionizada Fármacos básicos Quanto maior for o pH do meio maior será a concentração do fármaco na fórmula molecular e menor concentração do fármaco na forma ionizada pKa 1Forma Ionizada 1 Quando um fármaco está na forma ionizada ele está carregado eletricamente Cátion com carga positiva ou ânion com carga negativa 2 A forma ionizada de um fármaco pode ser mais solúvel em água 3 É vantajoso para a absorção em certos tecidos ou membranas biológicas 4 A forma ionizada pode interagir especificamente com receptores que reconhecem a carga elétrica 2Forma Molecular Não Ionizada 1 A forma não ionizada de um fármaco é neutra em carga e pode ser menos solúvel em água 2 É vantajoso para atravessar mais facilmente as membranas celulares lipídicas TGI 3 A forma não ionizada pode ser mais estável e portanto ter uma meiavida mais longa no corpo 49 Perícia criminal Exemplo de pKa O pKa da aspirina é de aproximadamente 35 Forma Não Ionizada Em ambiente ácido com pH abaixo de seu pKa menor que 35 ela se encontra na forma molecular neutra A forma molecular é mais solúvel em gordura lipossolúvel Forma Ionizada Em ambiente alcalino com pH acima de seu pKa maior que 35 ela se encontra na forma ionizada íon acetilsalicilato A forma ionizada é mais solúvel em água hidrossolúvel 50 No estado de equilíbrio um fármaco ácido acumulase no lado mais básico da membrana enquanto um fármaco básico concentrase no lado mais ácido da membrana Urina alcalina facilita a excreção dos ácidos fracos Urina ácida facilita a excreção das bases fracas O aumento do pH por administração de bicarbonato de sódio estimula a excreção urinária dos ácidos fracos como o ácido acetilsalicílico pKa de cerca de 35 e o urato pKa de cerca de 58 pKa ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular HA H A ácidos fracos em meio básico se dissociam mais permanecendo predominantemente em forma ionizada HA H A 53 Perícia criminal Um fármaco terá diferentes perfis de ionização pelo corpo Exemplo Compostos básicos não serão bem absorvidos no estômago comparados aos ácidos visto que a forma não ionizada é a forma capaz de difundir à circulação sanguínea Resumindo bases fracas em meio ácido se dissociam muito permanecendo predominantemente em forma ionizada B H BH bases fracas em meio básico se dissociam menos permanecendo predominantemente em forma molecular B H BH 54 Perícia criminal A relação entre as duas formas é por sua vez determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos que é representada pela constante de ionização o pKa Resumindo