Aspectos gerais da ação dos fármacos e interações farmacodinâmicas

3Aspectos gerais da ação dos fármacos 31Interações entre fármaco e sítio de ação Fase farmacodinâmica local e mecanismo de ação efeito determinado por forças intermoleculares atrativas ou repulsivas interações hidrofóbicas eletrostáticas e estéricas 2 grupos de fármacos fármacos estruturalmente inespecíficos atividade devida as propriedades físicoquímicas coeficiente de partição pKa Compostos de baixa potência Efeitos são dependentes do uso de doses elevadas ou da acumulação da substância no tecidoalvo fármacos estruturalmente específicos interação seletiva com uma determinada biomolécula Capítulo 1 311 Fármacos estruturalmente inespecíficos Exemplo 1 anestésicos gerais mecanismo de ação depressão inespecífica de biomembranas elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do sistema nervoso central provocando perda de consciência Complexação com macromolécula através de forças de Van der Waals potência relacionada a lipossolubilidade 311 Fármacos estruturalmente inespecíficos protótipo imidazo45bpiridínico eficácia nos ensaios clínicos como cardiotônico efeitos colaterais aparecimento de flashes brilhantes resultantes de suas ações inespecíficas no sistema nervoso central Modificações estruturais análogo com grupo sulfinila com menor LogP tem permeabilidade reduzida pela barreira hematencefálica sem os efeitos indesejados sulmazola sulmazola Exemplo 2 Desenvolvimento de antagonistas de receptores de adenosina A1 protótipo imidazo45bpiridínico 312Fármacos estruturalmente específicos Efeito biológico interação seletiva com uma biomacromolécula específica enzimas receptores canais iônicos transportadores proteínas estruturais Reconhecimento molecular do fármaco pela macromolécula depende do arranjo especial dos grupos funcionais das propriedades estruturais Complementaridade molecular necessária para a interação Receptor Proteínas possuidoras de um ou mais sítios que quando ativados por substâncias endógenas são capazes de desencadear uma resposta fisiológica SÍTIOS DE AÇÃO locais onde as substâncias endógenas ou exógenas fármacos interagem para promover uma resposta fisiológica ou farmacológica Em farmacologia receptor local onde o fármaco interage e produz um efeito farmacológico Para produzir efeito farmacológico o fármaco precisa se ligar ao receptor afinidade e ter capacidade de ativálo atividade intrínseca 312 Fármacos estruturalmente específicos Complementaridade molecular modelo chavefechadura proposto por E Fisher Biomacromolécula fechadura Sítio receptor fenda da fechadura Micromolécula chave 3 tipos de interação Afinidade capacidade da micromolécula em se complexar com o sítio de interação Atividade intrínseca capacidade do complexo ligante receptor de desencadear a resposta biológico 312 Fármacos estruturalmente específicos Exemplo ligantes do receptor das BZD diazepam 18 e midazolam 19 agonistas promovem efeito sedativo hipnótico e anticonvulsivante Exemplo processo de inflamação PGHS Prostaglandina endoperóxido sintase 313Interações envolvidas no reconhecimento molecular Grau de afinidade e especificidade da ligação micromolécula sítio receptor dependem de interações intermoleculares Forças eletrostáticas 17 Kcalmol Interações dipolodipolo Interações íondipolo Interações hidrofóbicas Ligações de hidrogênio Ligações covalentes Forças de dispersão Van der Waals 051 Kcalmol Forças eletrostáticas Interação entre dipolos eou íons de cargas opostas Água dipolo permanente pode diminuir as forças de atração e repulsão entre grupos carregados solvatados a interação iônica é precedida pela dessolvatação dos íons Dessolvatação processo energeticamente favorável formação de rede entre moléculas d água Exemplo Interação iônica do flurbiprofenoantiinflamatório não esteróide com COX ciclooxigenase Reconhecido molecularmente por meio de interações com resíduos de aminoácidos do sítio receptor Obs interação reforçada por ligação de H Interações íondipolo e dipolodipolo Forças de dispersão Interações de Van der Waals aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos Forças de dispersão Exemplo losartana fármaco antihipertensivo antagonista de receptores de angiotensina II do subtipo 1 AT1R interações de van der Waals entre suas subunidades nbutila e bifenila com os resíduos de aminoácidos hidrofóbicos localizados na bolsa lipofílica L1 Phe182 Phe171 e Ala163 e com o resíduo de valina em posição 108 Val108 Interações hidrofóbicas Interação entre cadeias ou subunidades apolares Aproximação das superfícies hidrofóbicas desorganização da água dessolvatação permitindo a interação ligantereceptor reorganização ganho de energia Exemplo interação entre fator de ativação plaquetáriaPAF e bolsa lipofílica do biorreceptor Ligações de hidrogênio Ligações não covalentes mais importantes em sistemas biológicos Responsáveis pela manutenção das conformações bioativas das proteínas e das bases dos ácidos nucléicos Ex Interação do saquinavir antiviral com o sítio ativo da protease do HIV1 inibição Ligação covalente Interação de energia elevada 7788 Kcalmol Dificilmente rompida em processos não enzimáticos Complexo covalente receptorfármaco geralmente irreversível inibição enzimática ou inativação do sítio receptor Ex Inibição da inibição da enzima prostaglandina endoperóxido sintase PGHS Mecanismo de inibição da carboxipeptidase bacteriana pela benzilpenicilina Similaridade estrutural da penicilina com DAla DAla do peptidoglicano Ataque nucleófilo abertura do anel lactâmico inibição irreversível 32Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos no reconhecimento molecular Modelo chavefechadura insuficiente Interação de natureza tridimensional dinâmica Volume molecular do ligante Distâncias interatômicas Arranjo especial entre os grupos farmacofóricos 321 Teoria do encaixe induzido Koshland Modelo de Fisher limitado complementaridade rígida Koshland aspectos dinâmicos Acomodamento conformacional recíproco Colisão entre objetos flexíveis Exemplo peptoide 131 inibidor da metaloproteinase3 de matriz MMP 3 Nmetilcarboxamida terminal participa diretamente do atracamento ao biorreceptor alvo por meio de duas interações de hidrogênio análogo estrutural 132 grupamento hidrofóbico fenila deveria apresentar menor afinidade pelo sítio ativo da enzimaalvo devido à inabilidade de reproduzir o reconhecimento molecular por meio de interações de hidrogênio alteração conformacional no sítio ativo de MMP3 induzida pela presença do composto 132 exposição do aminoácido hidrofóbico leucina Leu que passa a participar do reconhecimento da subunidade hidrofóbica fenila presente neste inibidor mantendo sua afinidade pela enzimaalvo 322 Configuração absoluta e atividade biológica compostos quirais 1960 talidomida Uso de mistura racêmica Enantiômero S oxidado induz teratogenicidade R sedativo e analgésico estudo do metabolismo oxidação seletiva do enantiômero S levando à formação de espécies eletrofílicas que reagem com nucleófilos bioorgânicos induzindo teratogenicidade 322 Configuração absoluta e atividade biológica Modelo de 3 pontos Easson e Stedman reconhecimento molecular de um ligante com um único centro assimétrico pelo biorreceptor envolveria a participação de ao menos três pontos 322 Configuração absoluta e atividade biológica Modelo de 3 pontos Easson e Stedman Exemplo mecanismo de reconhecimento estereoespecífico do propranolol pelos receptores badrenérgicos enantiômero S reconhecido por a sítio de interação hidrofóbica que reconhece o grupamento lipofílico naftila do propanolol b sítio aceptor de ligação de hidrogênio que reconhece o átomo de hidrogênio da hidroxila da cadeia lateral do propranolol c sítio de alta densidade eletrônica que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral ionizado em pH fisiológico por meio de interações do tipo íondipolo 322 Configuração absoluta e atividade biológica Modelo de 3 pontos Easson e Stedman Exemplo mecanismo de reconhecimento estereoespecífico do propranolol pelos receptores badrenérgicos enantiômero S reconhecido Enantiômero R inativo Nomenclatura recomendada pela IUPAC enantiômero terapeuticamente útil eutômero Enantiômero de menor atividade distômero 323 Configuração relativa e atividade biológica Ligantes cíclicos ou olefínicos diferenças de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações com o receptor perda de complementaridade e redução de sua afinidade e atividade intrínseca 323 Configuração relativa e atividade biológica Exemplo Edietilestilbestrol configuração relativa dos grupamentos phidroxifenila mimetiza o arranjo molecular do ligante natural hormônio estradiol estereoisômero Z do dietilestilbestrol possui distância entre estes grupamentos farmacofóricos 77 Å inferior àquela necessária ao reconhecimento biorreceptor atividade estrogênica 14 vezes menor do que o isômero E 324 Conformação e atividade biológica Conformação variação do arranjo espacial envolvendo a rotação de ligações covalentes Exemplo acetilcolina sistema nervoso periférico sistema nervoso central 325 QUIRALIDADE AXIAL E ATIVIDADE BIOLÓGICA atropoisomerismo tipo particular de estereoisomeria variações do arranjo espacial de moléculas envolvendo a rotação de ligações covalentes sigma associadas a barreiras energéticas superiores a 30 kcalmol congelamento de conformações enantioméricas que podem ser caracterizadas isoladamente 325 QUIRALIDADE AXIAL E ATIVIDADE BIOLÓGICA Exemplo telenzepina enantiômero dextrorrotatório atividade antagonista seletivo de receptores muscarínicos do subtipo M1 500 vezes superior ao levorrotátorio efeitoorto do grupo metila ligado ao anel tiofenila sobre a cadeia lateral que contém o grupo metilpiperazina barreira energética de 35 kcalmol para a interconversão das conformações borboleta 33 Propriedades físicoquímicas e atividade biológica Importância na fase farmacodinâmica reconhecimento molecular Importância na fase farmacocinética absorção distribuição metabolização e excreção Coeficiente de partição lipofilicidade relativa log P Coeficiente de ionização pKa Absorção oral solubilidade em água Passagem da membrana lipídica lipofilicidade Fármaco deve apresentar propriedades balanceadas para percorrer cada fase 331 Lipofilicidade LogP Definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre uma fase aquosa e uma fase orgânica Coeficiente de partição P concentração fase orgânicaconcentração fase aquosa sob condições de equilíbrio Maior coeficiente de partição maior facilidade a ultrapassar membranas hidrofóbicas melhor biodisponibilidade perfil farmacológico Mudanças pequenas na estrutura podem afetar o Log P Exemplo digitoxinadigoxina RELAÇÃO ENTRE O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO P E A ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL DE FARMACOS CARDIOTÔNICOS 331 Lipofilicidade LogP Log P correlacionado à atividade biológica lipofilicidade ótima entre valores de 1 a 3 capaz de expressar requisitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos ideais Log P é uma propriedade aditiva constante hidrofóbica do substituinte X px Log Px PH H derivado não substituído Log Px Log PH px Equação de Hanch Exemplo próximo slide Limitação somente radicais monovalentes 331 Lipofilicidade LogP TABELA PARÂMETROS ESTEREOELETRÔNICO E CONSTANTES DE HIDROFOBICIDADE 332 pKa pH dos comportamentos biológicos definidos mucosa gástrica pH1 mucosa intestinal pH5 plasma pH74 Fármacos ácidos AH ou bases fracas B Formação de espécies ionizadas A e BH Importância na fase farmacocinética grau de ionização inversamente proporcional à lipofilicidade espécies não ionizadas mais lipofílicas transporte passivo através das biomembranas espécies iônicas polares solvatadas por moléculas de água absorção passiva difícil mas melhor dissolução nos fluidos do trato gastrintestinal que precede a etapa de absorção Fármaco ácido HA H A meio extracelular meio intracelular H A HA Fármaco básico H B BH H B BH GRAU DE IONIZAÇÃO E ABSORÇÃO PASSIVA DE ÁCIDOS OU BASES FRACAS 332 pKa equação de HendersonHasselbach cálculo do percentual de ionização de ácidos fracos 332 pKa pH biológicos conhecidos Cálculo permite prever o comportamento do fármaco nas etapas de absorção distribuição e excreção Exemplo piroxicam estabilização da base conjugada por ressonância e ligação H 332 pKa piroxicam absorção do piroxicam no trato gastrintestinal sob a forma não ionizada modulada pelo coeficiente de partição P após absorção ionização no pH sanguíneo cerca de 993 são distribuídos complexados com proteínas plasmáticas tecido inflamado redução significativa do pH 5 95 do fármaco se encontra na forma não ionizada podendo ser adequadamente absorvido 332 pKa Exemplo metoprolol e atenolol antihipertensivos antagonistas seletivos de receptores b1 pKa similares LogP diferentes propriedades farmacodinâmicas similares propriedades na fase farmacocinética distintas possibilidade de emprego clínico diferenciado metoprolol lipossolúvel uso clínico contraindicado para pacientes com distúrbios no sistema nervoso central devido à tendência de atravessar a barreira hematencefálica atenolol hidrossolúvel uso clínico contraindicado para pacientes com distúrbios renais devido ao estresse provocado pela excreção renal do fármaco na forma não modificada