Fundamentos do Metabolismo dos Fármacos

4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 41 ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Fármaco livre não complexada a proteínas depurado majoritariamente a partir do fígado metabolismo hepático fármacos lipofílicos a partir dos rins fármacos hidrofílicos Fármacos lipofílicos reabsorvidos retornam à circulação sistêmica transformados em metabólitos hidrofílicos Metabolismo dos fármacos conjunto de processos enzimáticos produzindo modificações estruturais metabolismo de fase 1 ou biotransformação metabolismo de fase 2 metabolismo de fase 3 proteínas transportadoras transferência para circulação sistêmica fármacos para posterior eliminação renal ou biliar 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 41 ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Utilidade terapêutica de um fármaco ação benéfica que exerce sobre um dado sistema biológico Depende de potência ie afinidade e eficácia ie atividade intrínseca complementaridade molecular com o biorreceptoralvo depende da fração do fármaco administrado capaz de atingir o sítio de ação Estudo do metabolismo biodisponibilidade oral meiavida t½ posologia dose e frequência de administração identificação dos metabólitos ativos e de seu perfil de atividade e segurança 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 41 ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Estudo experimental do metabolismo de fármacos in vivo e in vitro métodos analíticos sensíveis procedimentos de extração de ínfimas quantidades elucidação de estrutura química dos metabólitos Estudo obrigatório na avaliação clínica e préclínica de novos medicamentos OMS Estudo teórico in silico 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 41 ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Necessário conhecimento prévio da reatividade química do fármaco frente às enzimas metabólicas previsão da estrutura dos metabólitos das suas propriedades físicoquímicas e da sua estabilidade reações metabólicas de fase 1 e fase 2 transformação fármacos lipofílicos em metabólitos hidrofílicos diminuição do logP favorecendo a eliminação por via renal Hidroxilação alifática benzílica aromática Epoxidação Oxidação de aminas sulfetos sulfóxidos álcoois aldeídos Redução de cetonas diazo nitro 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 CONSEQUÊNCIAS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Transformações química na estrutura dos fármacos alterações na resposta biológica fármaco originalmente ativo metabólitos inativos bioinativação interação com o biorreceptor original dificultada ou impedida fármaco originalmente inativo metabólitos ativos bioativação metabólito com maior afinidade pelo biorreceptor reconhecimento por biomacromoléculas receptoras distintas do alvo molecular inicial toxificação efeitos colaterais 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO Reações oxidação redução e hidrólise metabólitos hidroxilados desalquilações contribuem para a inserção de radicais OH NH2 e SH Polaridade dos metabólitos formados polaridade dos fármacos originais Polaridade ainda insuficiente para eliminação renal metabolismo de fase1 funcionalização da estrutura do fármaco substrato para as reações metabólicas de fase 2 Em alguns casos fármaco substrato direto das reações metabólicas de fase 2 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO Reações Catálise enzimática Principalmente enzimas oxidativas Citocromo P450 CYP450 ou CYP papel fundamental no metabolismo hepático de fármacos nome genérico família de hemoproteínas quando associadas a uma flavoproteína redutase iNADPHcitocromoP450 redutase formam o sistema oxidase de função mista Monoxigenases 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 421 HIDROXILAÇÔES Hidroxilação aromática Regiosseletividade depende da natureza dos substituintes ligados ao anel aromático fatores eletrônicos da interação substratoenzima CYP fatores estéricos 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 421 HIDROXILAÇÔES Hidroxilação aromática Regiosseletividade Exemplo diclofenaco efeitos eletrônico hidroxilação preferencial em C5 com CYP3A4 e outras enzimas Exceção sob catálise da CYP2C9 formação do 4hidroxi diclofenaco interação realizada entre a carboxila e os resíduos básicos do sítio ativo enzimático redução do ácido carboxílico perda da interação com os resíduos AA básicos oxidado pela CYP2C9 na posição eletronicamente mais favorável C5 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 421 HIDROXILAÇÔES Hidroxilação benzílica Reação ocorre no metila ou no metileno Formação de álcool benzílico rapidamente oxidado ao ácido carboxílico correspondente por CYPs ou álcool desidrogenase ADH 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 421 HIDROXILAÇÔES Hidroxilação alílica 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 421 HIDROXILAÇÔES Hidroxilação alifática comum em substratos contendo subunidades isopropila e tbutila 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 421 HIDROXILAÇÔES Hidroxilação em a de heteroátomo Carbonos alfa a N O S 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 422 EPOXIDAÇÃO 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 423 XDESALQUILAÇÃO X N O OU S Hidroxilação em a obtenção de aminoacetais RNHCOR tioacetais RSCOR e acetais ROCOR Rearranjo intramolecular perda do grupamento alquila ligado ao heteroátomo Éteres aminas secundárias ou terciárias e tioéteres 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 424 OXIDAÇÃO DE HETEROÁTOMO N S Transformação frequentemente reversível Noxidação Formação de Nóxidos com aminas terciárias alifáticas ou aromáticas Formação de hidroxilamina com aminas primárias secundárias e amidas 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 424 OXIDAÇÃO DE HETEROÁTOMO N S Transformação frequentemente reversível Soxidação oxidação de tióis RSH tioéteres RSR sulfóxidos RSOR e derivados tiocarbonilados 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 425 BIOTRANSFORMAÇÃO NÃO MICROSSOMAL Oxidoredutases mitocondriais monoaminoxidases MAO MAO desaminação oxidativa oxidação de carbonoa do N e eliminação de amônia ou amina funcionalizada 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 425 BIOTRANSFORMAÇÃO NÃO MICROSSOMAL Oxidoredutases citosólicas álcool desidrogenases aldeído desidrogenases xantinas oxidoredutases aldocetoredutases quinona redutases prostaglandina redutase 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 426 REDUÇÃO Microssomal complexo enzimático NADPHcitocromo P450 redutase 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 426 REDUÇÃO Microssomal complexo enzimático NADPHcitocromo P450 redutase 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 42 METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÃO 426 HIDRÓLISE Níveis hepático e gastrintestinal quanto plasmático Hidrolases redução de ésteres amidas e outras funções derivadas de ácidos carboxílicos esterases amidases tioesterases fosfatases Seletividade efeitos eletrônicos e estéricos 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO Aumentar polaridade dos metabólitos de fase 1 para eliminação renal Enzimas transferases transferência de moléculas endógenas de polaridade elevada 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO 431 CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO OU GLICURONIDAÇÃO Condensação com o ácido UDPglicurônico UDPGA Catalisada pela UDPglicuroniltransferase UGT Transferência de uma molécula de ácido glicurônico 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO 432 SULFOCONJUGAÇÃO OU SULFATAÇÃO Conjugação com o 3fosfoadenosina5fosfosulfato PAPS doador ativo Aminas álcoois e hidroxilaminas alifáticos ou aromáticos Sulfotransferases SULT Formação de sulfamatos e sulfonatos hidrossolúveis 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO 433 CONJUGAÇÃO COM GLICINA Rota minoritária para fármacos contendo grupos ácidos carboxílicos Ativação do ácido carboxílico por transformação em tioéster de coenzimaA catalisada por acil sintetases Reação do tioéster de CoA com aminoácidos catalisada por transacetilases 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO 434 METILAÇÃO Reação com Sadenosilmetionina SAM doador ativo Metiltransferases Amina álcool ou tiol 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO 435 ACETILAÇÃO Catálise de enzimas chamadas acetiltransferases Cofator acetil CoA Aminas sulfonamidas hidrazinas e hidrazidas fenóis e álcoois 4Fundamentos do metabolismo dos fármacos 43 METABOLISMO DE FASE 2 BIOCONJUGAÇÃO 436 CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA GSH Ligações covalentes com a GSH Grupos ou subunidades eletrofílicas Glutationa Stransferase GTS Vários metabólitos eletrofílicos com elevado potencial de toxicidade são detoxificados através de conjugação com GSH 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 44 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A TOXICIDADE DOS FÁRMACOS Exemplo paracetamol Causa necrose hepática detectada desde 1966 Danos dosedependentes e irreversíveis Condições normais 85 da dose administrada metabolizada por glicuronidação ou sulfatação eliminação na forma de metabólito inativo 5 a 15 da dose oxidada CYP2E metabólito reativo iminoquinona tóxica Toxicidade da iminoquinona normalmente neutralizada por conjugação com a glutationa Situações de estresse hepático de inibição de glicuroniltransferases ou sulfotransferases de uso de indutores enzimáticos da CYP2E1 etanol isoniazida fenobarbital ligação covalente da iminoquinona às proteínas dos hepatócitos hepatite medicamentosa e necrose hepática 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 44 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A TOXICIDADE DOS FÁRMACOS 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 45 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO NO DESENHO DE FÁRMACOS Previsão e a caracterização do perfil metabólico de um novo fármaco antecipar a estabilidade metabólica identificar os eventuais sítios suscetíveis às transformações de fase 1 e fase 2 Interferir racionalmente no processo desenhando novos compostos mais adequados Identificar a formação de metabólitos reativos antecipando perfil de toxicidade futura Antecipar eventuais interações medicamentosas 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 45 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO NO DESENHO DE FÁRMACOS Exemplo 1 Tolbutamida hipoglicemiante oral de primeira geração tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2 Fármaco de curta duração t½ 59 h metabolismo oxidativo de fase 1 hidroxilação benzílica Desenvolvimento de um novo análogo de longa meiavida troca bioisostérica da metila benzílica pelo átomo de cloro Cl Clorpropamida maior estabilidade metabólica do novo análogo fármaco hipoglicemiante de longa duração t½ 33 h 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 45 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO NO DESENHO DE FÁRMACOS Exemplo 1 Tolbutamida 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 45 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO NO DESENHO DE FÁRMACOS Exemplo 2 metoprolol bbloqueador Metoprolol Odesmetilação t½ 36 h Análogo betaxolol inserção de ciclopropano impedimento estérico na Odesalquilação t½ 1622 h 4 Fundamentos do metabolismo dos fármacos 45 Fatores que influenciam a biotransformação genética sexo idade dieta desnutrição posologia doses tóxicas doenças propriedades químicas do fármaco interações entre medicamentos exposição a inibidores enzimáticos organofosforados cimetidina omeprazol exposição a indutores enzimáticos7 etanol barbitúricos nicotina