Origem dos Fármacos e Propriedades dos Alcaloides

Química dos fármacos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS Eliezer J Barreiro Carlos Alberto Manssour Fraga 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS Natural Vegetais Microrganismos Organismos marinhos Animais terrestres Sintéticos Semissintéticos GRUPOS FUNCIONAIS MAIS PRESENTES NAS MOLÉCULAS DOS FÁRMACOS 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211Alcalóides Definição Pelletier1889 Compostos orgânicos nitrogenados com propriedades básicas de origem quase exclusivamente vegetal dotados de atividade biológica e elevada toxicidade e com a propriedade comum de formarem precipitados com reagentes específicos Caule e raizes 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Propriedades gerais Características geralmente básicas Compostos lipofílicos solúveis nos solventes orgânicos apolares Sais solúveis em água ou soluções hidro alcoólicas insolúveis nos solventes orgânicos apolares 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Propriedades gerais Atividade farmacológica Toxicidade quase sempre elevada Coniina cicuta Sócrates atropina estricnina curare 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Estrutura química Tropânicos Imidazólicos Quinolínicos Indólicos Outros 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides tropânicos Atropina anticolinérgico exames oftalmológicos dilatação da pupila e paralisação da acomodação visual antídoto nos casos de intoxicação por inseticidas organofosforados 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides tropânicos Escopolamina Anticolinérgico atividade espasmolítica Cocaina originou a lidocaína anestésico Datura suaveolens 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides tropânicos TRÊS ERVAS DA BRUXARIA beladona Atropabelladona meimendro Hyosciamusniger e mandrágora Mandragora officinarum alcaloides tropânicos atropina escopolamina e hiosciamina fórmula de voo unguento efeitos alucinógenos sensação de levitação 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides imidazólicos Pilocarpina atua sobre os receptores muscarínicos da acetilcolina emprego em oftalmologia para o tratamento do glaucoma Pilocarpus jaborandi 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides quinoléinicos isoquinoleínicos tetraidroquinoleínicos Morfina isoquinolina substância pioneira na classe dos alcalóides Originou o tramadol opioide mais fraco usado no tratamento de dor crônica 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides quinoléinicos isoquinoleínicos tetraidroquinoleínicos Quinina quinolina originou os antimalariais quinolínicos cloroquina e primaquina Cinchona officinalis 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides quinoléinicos isoquinoleínicos tetraidroquinoleínicos Emetina tetraidroisoquinolina propriedades amebicidas empregado no tratamento de disenterias propriedades eméticas preparações expectorantes Cephaelis ipecacuanha 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides quinoléinicos isoquinoleínicos tetraidroquinoleínicos Papaverina benzilisoquinolína encontrada no ópio propriedades espasmolíticas e atividade vasodilatadora emprego terapêutico original como expectorante 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides indólicos Iombina medicina popular em pregado como afrodisíaco propriedades vasodilatadoras Reserpina mesmo esqueleto com inversão em dois centros estereogênicos antihipertensivo ou tranquilizante brando Corynanthe yohimbe Rauwolfia serpentina 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Alcalóides indólicos Psilocina estruturalmente relacionada à triptamina alucinógena Psilocybe mexicana 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Galantamina propriedades inibidoras da AChE Doença de Alzheimer Galanthus worownii 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Protoalcalóides não heterocíclicos Mescalina estruturalmente relacionada à dopamina principal componente químico do peiote poção sagrada dos astecas propriedades alucinógenas Originou a descoberta das anfetaminas metilenodioximetanfetamina MDMA ou Ecstasy desenvolvido como supressor do apetite e que começou a ser empregado como alucinógeno na década de 1980 Lophophora williamsii 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 211 Alcalóides Protoalcalóides não heterocíclicos Efedrina estruturalmente relacionada à adrenalina broncodilatador tratamento da asma e descongestionante nasal hipotensivo Venda controlada era usado em dietas e como energético Ephedra spp 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 212 Terpenóides 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 212 Terpenóides Forscolina atividade inotrópica aumenta a força de contração do coração e vasodilatadora Usado como termogênico Ginkolidos vertigens e zumbidos tinidos resultantes de distúrbios circulatórios antitrombótico Coleus forskohlii Ginkgo biloba 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 212 Terpenóides Paclitaxel Tratamento de câncer originou o docetaxel Natural ou semissintético 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 21Produtos naturais vegetais 212 Outros Resveratrol propriedades moduladoras do fator de necrose tumorala Hipericina derivado fenólico da classe das naftodiantronas Utilizado como psicofitofármaco com propriedades antidepressivas Hypericum perforatum 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 22Produtos naturais isolados de microrganismos Avermectinas Streptomyces avermitilis compostos antiparasitários antihelmínticos vermífugos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 22Produtos naturais isolados de microrganismos Daunorubicina Streptomyces sp naftoquinona agente anticâncer análogo hidroxilado Doxorubicina 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 22Produtos naturais isolados de microrganismos Estreptomicina 1º antibiótico aminoglicosídico Streptomyces griseus 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 22Produtos naturais isolados de microrganismos Estatinas agentes antilipêmicos isolados de Penicillium compactina originou lorvastatina e sinvastatina 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 23Produtos naturais marinhos Vários em estudos clínicos ziconotido Conus magus analgésico nãoopióide 100 vezes mais potente que a morfina aprovado pelo FDA em 2004 tratamento da dor neuropática 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 24Animais terrestres Vários em estudos clínicos Captopril hipertensão Epibatidina alcaloide analgésico atividade analgésica 200 vezes superior àquela da morfina emprego terapêutica impossível devido aos importantes efeitos periféricos síntese de derivados 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 24Animais terrestres Vários em estudos clínicos Exenatida diabetes tipo 2 saliva do monstro de gila restaura a secreção de insulina Desmoteplase ou Draculina glicoproteína trombolítico Saliva do morcego vampiro Desmodus rotundus Testes clínicos fases 3 insatisfatórios 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 251 Antibióticos blactâmicos 1896 descoberta da penicilinaG Ernest Duchesne 1930 descoberta da atividade antibiótica Alexander Fleming Acaso placas de cultura esquecidas fora do incubador com crescimento reduzido de estafilococos Contaminante Penicillum 1940 isolamento da penicilina pura 1 g por Ernest Chain e Howard Florey 1941 comprovação da atividade in vivo 1943 elucidação da estrutura R Robinson e col Produção inicial a partir de melões podres Produção industrial por via fermentativa Início da antibioticoterapia Grupo farmacofórico unidade blactâmica formação de ligações covalentes com peptídeos essenciais a função da membrana externa da bactéria similaridade estrutural entre a penicilina G e o término D alanilDalanina do peptideoglicano da membrana de microrganismos suscetíveis 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 251 Antibióticos blactâmicos 1a geração de penicilinas instável em meio ácido compostos inativados quando administradas oralmente Novas gerações obtidas por modificação da estrutura Ex amoxicilina Monobactamas descobertos em 1981 blactamas monocíclicas Modificações químicas para agir em bactérias resistentes possuindo a b lactamase introdução do grupo ácido sulfônico Aztreonam introduzido para uso clínico em 1984 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 251 Antibióticos blactâmicos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 251 Antibióticos blactâmicos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 251 Antibióticos blactâmicos 252 Ansiolíticos benzodiazepínicos 1954 Sternbach e Reeder tentativa de síntese de benzoeptoxidiazinas 40 derivados todos inativos último derivado não foi testado projeto abandonado 2 anos depois limpeza do laboratório assistente manda amostra para screening produto apresenta propriedades hipnóticas e sedativas elucidação de estrutura núcleo BZD Librium comercializado em 1960 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos Modificações estruturais novos compostos 252 Ansiolíticos benzodiazepínicos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 252 Ansiolíticos benzodiazepínicos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 253 Neurolépticos Até anos 1950 doentes psicóticos eram internados em hospitais ou asilos Henri Laborit uso de mistura de substâncias para abrandar reações neurovegetativas de pacientes submetidos a cirurgias prolongadas antihistamínico prometazina provoca síndrome neuroléptica indiferença emocional sem diminuição importante da vigilância 1952 lançamento de um análogo clorpromazina Uso experimental em pacientes mentais Melhora considerável 50 dos casos esquizofrenia Uso difundido no mundo Revolução farmacológica na prática psiquiátrica 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos antiemético antivertiginoso e antialérgico antipsicótico usado nas psicoses S de Tourette mania distúrbios do comportamento infantil premedicação antiemético e alívio de soluços intratáveis 253 Neurolépticos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármaco 254 Sulfas diuréticas Estudo in vivo de sulfonamidas Ratos tratados com acetazolamida urinam mais observação feita pelo técnico de laboratório 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 255 Mifepristona RU486 Pílula do dia seguinte Esteróide abortivo Produto obtido na síntese diferente do esperado 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 256 Sildenafil Anos 80 procura de um novo agente cardiovascular atuando sobre enzimas fosfodiesterases 1991 comercialização de um inibidor seletivo de PDE1 sildenafil Propriedades cardiovasculares inferiores ao esperado Efeitos colaterais observados com uso contínuo Tratamento da disfunção erétil 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 25 O acaso na descoberta dos fármacos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 26Fármacos descobertos a partir do estudo do metabolismo 261 Oxamniquina antiparasitário da classe das tetraidroquinolinas utilizado em infecções por Schistosoma mansoni 1936avaliação da atividade antihelmíntica de compostos sintéticos antimaláricos variações estruturais a partir da quinacrina MiracilDlucantona uso secreto pelas tropas alemãs na 2ª guerra 1965 identificação do metabólito hepático da lucantona hicantona 1fármaco contra esquistossomose sem metal pesado Efeitos colaterais severos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 26Fármacos descobertos a partir do estudo do metabolismo 261 Oxamniquina 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 26Fármacos descobertos a partir do estudo do metabolismo 26 2 Antihistamínicos Desloratadina Clarinex antihistamínico de 2ª geração metabólito ativo da loratadina Claritin Cetirizina Zyrtec metabólito ativo da hidroxizina Atarax Pririzin Fexofenadina Allegra metabólito ativo da terfenadina tóxica 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 26Fármacos descobertos a partir do estudo do metabolismo 26 2 Antihistamínicos 2 ORIGEM DOS FÁRMACOS 27 Fármacos sintéticos 85 Síntese total Hemisíntese Quiralidade Heteroátomos O N Cl F 482 alvos terapêuticos Inibidores de enzima Antagonistas de receptores seletivos Líderes de venda Inovação associação de fármacos conhecidos em novas formulações conjugadas ou em único medicamento