Leucemias Crônicas: Características e Diferenças em Relação às Leucemias Agudas

LEUCEMIAS CRÔNICAS Profª Esp Debora Marioto Curitiba 2022 Leucemias crônicas são neoplasias originadas dos precursores hemotopoiéticos granulocíticos ou linfocíticos da medula óssea LMC ou LMA A característica comum a todos os tipos de leucemia crônica é a capacidade mantida de diferenciação do clone neoplásico resultando no acúmulo de células maduras na medula óssea e no sangue periférico Geralmente apresentam uma evolução lenta quando comparadas às leucemias agudas Porém são resistentes à ação da quimioterapia o que torna essas doenças raramente curáveis Em resumo qual a principal diferença entre leucemia aguda e crônica A leucemia aguda progride rapidamente e produz células que não estão maduras e não conseguem realizar as funções normais Já a leucemia crônica entretanto normalmente progride lentamente e os pacientes têm um número maior de células maduras Dentre as Leucemias crônicas do tecido linfóide a leucemia linfocítica crônica LLC é a mais comum e de maior importância clínica no Ocidente As Leucemias crônicas do tecido granulocítico confundemse com as chamadas síndromes mieloproliferativas crônicas Englobadas em uma mesma família ambas levam à proliferação aumentada de uma linhagem granulocítica preferencial com potencial de transformação em leucemia aguda em maior ou menor grau NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Doença clonal Progenitora Hematopoetica t922q34p11 BCRABL Proteína Híbrida Clinica Hiperplasia mieloide Leucocitose neutrofilia basofilia e esplenomegalia A LMC é uma neoplasia hematológica do grupo das síndromes mieloproliferativas e resulta na proliferação excessiva principalmente da série granulocítica Tanto a diferenciação quanto a função dessas células é mantida durante as fases iniciais da doença A LMC é uma doença que segue um curso bifásico ou trifásico tendo inicialmente uma fase crônica e indolente que acaba evoluindo para uma fase acelerada e uma fase blástica geralmente fatal Responsável por aproximadamente 1520 das leucemias em adultos no Ocidente com uma incidência de 12 casos a cada 100 mil pessoas Foi a primeira doença descrita com uma alteração cromossômica recorrente o cromossomo Filadélfia Ph Também foi a primeira doença na qual se descobriu ser esta alteração cromossômica responsável diretamente pela sua fisiopatologia e atualmente com o surgimento do mesilato de imatinibe é também a primeira doença na qual um agente terapêutico foi desenvolvido especificamente para atingir o defeito molecular existente A LMC é caracterizada pela presença de uma alteração citogenética recorrente o cromossomo Filadélfia resultado da translocação do protooncogene ABL Abelson localizado no cromossomo 9 para uma pequena região do cromossomo 22 conhecida como BCR break cluster region Isso gera uma proteína quimérica o BCRABL com atividade intrínseca tirosinaquinase e capaz de ativar diversas vias intracelulares de replicação No momento do diagnóstico o cromossomo Filadélfia pode ser encontrado em 9095 dos casos de LMC por meio da análise citogenética das células da medula óssea Também é possível se detectar o gene BCRABL por métodos moleculares como o PCR A ausência de cromossomo Filadélfia e do gene BCRABL exclui o diagnóstico de LMC Etiologia e Fisiopatologia LMC Ph LMC Características Clínicas Sexo 141 MF 40 e 60 anos Hipermetabolismo 1 Perda de peso 2 Anorexia 3 Sudorese noturna 4 gota 5 Insuficiência renal Esplenomegalia Anemia 1 Palidez 2 Dispnéia 3 Taquicardia Função plaquetária 1 Desconforto 2 Dor 3 Indigestão 1 Equimoses 2 Epistaxe 3 Menorragia 4 Hemorragia Até 50 hemograma de rotina LMC Achados laboratoriais Leucocitose Anemia Normocítica Normocrômica Plaquetas N B Aum LAP Baixa MO hipercelular Sangue Medula 1 50000μL 2 500000 μL 3 Escalonamento celular Neut e Miel blastos e prom 4 Aum Basófilos B12 sérica Ph Aumentada AU Aumentado GL 532000μL A característica mais importante da LMC é a proliferação de leucócitos da linhagem granulocítica Fase acelerada e metamorfose Transformação blástica ou agudização 20 blastos na MOSP OMS 50 MB 25 LB Cels indiferenciadas e bifenotipicas 3 Anemia Trombocitopenia Aumento de Basófilos Eosinófilos e Blastos 4 Baço aumentado Leucemia Linfocítica Crônica LLCB comum Mediana de idade 65 anos raro 10 50 anos Incidência anual 6100 mil 128100 mil 65 anos 30100 mil 80 anos Países ocidentais 30 das leucemias Frequência 21 HM Etiologia desconhecida Características biológicas Origem Linfócito B com contato prévio com antígenos candidato das células fase G0 do ciclo celular massa de linfócitos acúmulo e não rápida proliferação CD5 marcador cel T IgSm de baixa densidade IgM ou IgM e IgD monoclonal kappa ou lambda 80 pacientes anormalidades citogenéticas FISH Del 13 q 50 Del 11q 23 trissomia 12 20 rearranjos 14q32 28 Del 17p 14 Quadro Clínico assintomático Sintomático linfoadenopatia generalizada perda de pesocansaço mas não intensos infecções hepatomegalia 50 sinais e sintomas de anemia presentes bacterianas pneumonias freqüentes 3 a 15 casos Síndrome de Richter Linfoma difuso de grandes células Febre emagrecimento sudorese linfoad aumentada anemia trombocitopenia gamopatia monoclonal Prognóstico muito ruim 6 meses 1 Linfoma de Hodgkin LLC evolução lenta aumento progressivo de prolinfócitos e piora dos sintomas Prolinfócitos 55 SP Leucemia Prolifocítica B raro Achados laboratoriais 1 Linfocitose 5000 μL 300000 μL 70 a 99 linf peq persistente 3 meses 1Anemia normocítica normocrômica fase tardia infiltração medular hiperesplenismo 20 1 Trombocitopenia 20 1 Ig séricas baixas 60 casos 1 Anemia ImunoHemolítica 10 25 casos Pode ser desencadeada pela Fludarabina 6 Trombocitopenia imune 2 7 Hipergamaglobulienmia monoclonal 5 Subgrupos LLC Típica ou Clássica Cels linf são pequenas e maduras linfócitos atípicos ou prolinfócitos LLC com transformação Prolinfócítica 11 a 54 prolinfócitos SP LLC mista proporção variável de linf atípicos mas prolifonfócitos 10 Tratamento LLC Doença incurável transplante alogênico única alternativade cura Alta mortalidade Indicação para tratamento Estágio da doença Binet A ou Baixo risco Rai modificado Observação 3 6 meses estável ou progressiva SP ou Rai I e II Binet B ou risco intermediário Dois tipos de evolução 13 pacientes estável sem tratamento Demais Progressão nos dois primeiros anos após diagnóstico Aumento rápido baço gânglios linfócitos sintomas Tratamento prolongar a sobrevida e qualidade de vida Binet C Rai II e IV alto risco Tratamento Terapia de primeira linha Quimioimunoterapia FCR Fludarabina Ciclofosfamida e Rituximab Resposta global 95 RC 52 Pacientes Go Go No Go cuidados paliativos Slow Go controle de sintomas terapia menos agressiva Clorambucil ou Clorambucil Rituximab nitrogenada Recaídas 2 anos e Refratários Alemtuzumabe monoclonal kappa IgG1 antiCD52 Outros Ofatumumabe antiCD20 Bendamustinaalquilantemostarda Lenalidomida Não disponível no Brasil Pacientes del 17p eou mutação do p53 7 a 14 Resposta ruim à quimioterapia Clorambucil ou Fludarabina RC 5 casos FCR idem Protocolo recomendado Alemtuzumab metilprednisona Dexametasona em altas doses RC 65 Alemtuzumab 78 casos Sempre recaem TMO alog não mieloablativo Refratários resultados piores Associações RC 7 DIAGNÓSTICO DAS LEUCEMIAS Hemograma O principal exame de sangue para confirmação da suspeita de leucemia é o hemograma Em caso positivo o hemograma estará alterado mostrando na maioria das vezes um aumento do número de leucócitos na minoria das vezes o número estará diminuído associado ou não à diminuição das hemácias e plaquetas Presença de no mínimo 5 de blastos no sangue periférico para leucemias agudas e 20 na MO Em leucemias crônicas presença de 50 de células maduras eou no sangue periférico Não é tão sensível nem tão específico por isso a necessidade de solicitação do mielograma Mielograma O mielograma é a punção aspirativa da medula óssea um exame que tem como objetivo verificar o funcionamento pela análise das células sanguíneas produzidas Analisa e diferencia morfológicamente as células não sendo capaz de verificar expressão de marcadores nem detectar mutações Presença de no mínimo 20 de blastos na medula óssea para leucemias agudas Em leucemias crônicas presença exacerbada de células maduras Mais sensível que o hemograma porém menos específico Por isso a necessidade de solicitação da imunofenotipagem e exames moleculares Imunofenotipagem por citometria de fluxo A caracterização imunofenotípica tem sido o método preferencial para a determinação da linhagem celular e análise da maturação das células nas neoplasias hematológicas A análise multiparamétrica através da citometria de fluxo é um método rápido objetivo e quantitativa para determinação delinhagem celular Mais sensível e específico que o mielograma porém menos sensível que biologia molecular e citogenética Imunofenotipagem por citometria de fluxo Imunofenotipagem por citometria de fluxo As Leucemias Mielóides Agudas LMA são definidas pela expressão de dois ou mais dos marcadores antiMPO CD117 CD13 eou CD33 O marcador mielóide mais específico é o antiMPO seguido do CD117 ckit As LLA de linhagem B são quase sempre CD19 CD79a CD10 HLADR e TdT positivas A expressão de CD20 e CD22 são variáveis O diagnóstico é definido conjuntamente com dados clínicos morfológicos e citoquímicos citogenéticos e moleculares baseados no padrão típico de expressão antigênica nos diferentes distúrbios caracterizados clinicamente Citogenética A citogenética é o estudo dos cromossomos e a sua herança Os paineis de citogenética permitem a detecção das alterações genéticas consideradas marcadores biológicos para esta neoplasia Mais sensível e específico que a imunofenotipagem permite analisar a nível cromossômico FISH A técnica de Hibridização fluorescente in situ FISH diagnostica a maioria das alterações cromossômicas translocações visíveis ao microscópio em exames citogenéticos Biologia molecular A biologia molecular permite o estudo dos genes e a sua herança Os paineis de leucemias em biomol permitem a detecção das alterações genéticas consideradas marcadores biológicos para esta neoplasia em locus gênicos específicos Em pacientes com LMC o monitoramento via biologia molecular do número de transcritos no gene BCRABL pode ser feito por análise molecular da medula Mais sensível e específico que a imunofenotipagem permite analisar a nível gênico Biologia molecular Em pacientes com LMC o monitoramento via biologia molecular do número de transcritos no gene BCRABL pode ser feito por análise molecular da medula Outros genes podem ser monitorados via PCR quantitativa em tempo real qPCR PMLRARA RUNX1RUNX1T1 CBFBMYH11 BCRABL FLT3 NPM1 httpswwwabraleorgbrdo encasleucemia Aula 06 Trompocitopoese Hemostasia e Coagulação Profª Me Debora M S Marioto Trombocitopoese A trombocitopoiese também conhecida como trombocitopoese ou megacariocitopoiese é o processo de formação das plaquetas Trombopoetina As plaquetas surgem através dos prolongamentos dos megacariócitos ao interior dos capilares As regiões terminais dos megacariócitos dentro dos vasos se rompem e liberam fragmentos também chamadas de trombócitos Plaquetas As plaquetas são fragmentos anucleados com formato de disco Apresenta em sua região central os granulomeros os quais contém organelas como lisossomos e mitocôndrias Grânulos densos Liberam ADP e Tromboxano A2 Grânulos alfa Liberam fatores de crescimento fundamentais para a regeneração dos vasos danificados Possui receptores como GP 1B que possibilita a adesão plaquetária e GB 2B que possibilita a agregação plaquetária HEMOSTASIA PRIMÁRIA HEMOSTASIA PRIMÁRIA 1 Adesão Plaquetária quando existe um dano ao vaso sanguíneo há exposição do colágeno que está localizado embaixo do endotélio do vaso o colágeno endotelial A plaqueta então por meio do seu receptor GP Ia IIa e GP VI aderese ao colágeno endotelial O problema é que essa ligação é fraca A solução é que existe um polímero que deixa essa ligação mais forte o chamado Fator de Von Willebrand A doença de Von Willebrand A doença de Von Willebrand é uma deficiência ou anomalia hereditária da proteína sanguínea fator de von Willebrand que afeta o funcionamento das plaquetas causando sangramento excessivo HEMOSTASIA PRIMÁRIA 2 Ativação Plaquetária uma vez aderida a plaqueta vai ser ativada pelo próprio colágeno por epinefrina e trombina 3 Agregação Plaquetária o ADP liberado pelos Grânulos Densos age nos receptores de ADP das plaquetas Isso vai fazer com que a GP IIbIIa receptor plaquetário mude sua conformação espacial fazendo com que haja a formação de pontes de fibrinogênio que unem as plaquetas HEMOSTASIA SECUNDÁRIA Consiste na ação dos fatores de coagulação com o objetivo de formar uma malha de fibrina em volta das plaquetas agregadas conjunto chamado de trombo vermelho Esses fatores de coagulação são proteínas inativadas produzidas no fígado que se ativam em uma certa sequência Existem fatores que dependem da vitamina K para sua correta síntese são os fatores IIVIIIXX além das proteínas C e S que são anticoagulantes Vias de coagulação A coagulação pode ser dividida em duas vias a extrínseca e a intrínseca A via extrínseca inclui elementos do sangue e aqueles que também não são encontrados com frequência no espaço intravascular A via intrínseca iniciase com componentes que estão no espaço intravascular Vias de coagulação A via extrínseca opera na superfície das células que expressam o fator tecidual para iniciar e amplificar o processo de coagulação Os componentes da via intrínseca operam na superfície das plaquetas ativadas para produzir grande quantidade de trombina que resultará na formação e estabilização do coágulo de fibrina a Via Intrínseca tem ativação no contato do sangue com superfícies eletronegativas colágeno vidro caolin sendo o exame que avalia essa via o PTTa Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada As plaquetas ativam o fator XII em XIIa que ativa o fator XI em XIa que por sua vez ativa o fator IX em IXa O fator IXa vai se dirigir à região do fosfolipídio plaquetário chamado de Tromboplastina Parcial daí o exame que avalia isso se chamar Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada Nessa região o fator IXa na presença do fator VIIIa e cálcio ionizado ativa o fator X em Xa b Via Extrínseca o exame que avalia essa via é o TAP Tempo e atividade de Protrombina O endotélio vascular lesado vai expor um fator chamado fator tecidual presente nas células subendoteliais que ativa o fator VII em VIIa Por sua vez o fator VIIa na presença de cálcio ionizado ativa o fator X em Xa Importante ressaltar que o fator VIIa ainda pode ativar o fator IXa da via intrínseca também Via Comum o fator Xa ativado proveniente tanto da via intrínseca quanto da via extrínseca transforma com auxílio do cofator Va a Protrombina conhecida também como fator II em Trombina conhecida também como fator IIa A Trombina transforma o Fibrinogênio Conhecido também como fator I em Fibrina Conhecida também como fator Ia Por fim o fator XIII Fator estabilizador de Fibrina estabiliza os polímeros de fibrina que envolvem a Plaqueta formando o trombo vermelho A cascata de coagulação Mas existe algo que evite a hemostasia secundária 1 Sistema Fibrinolítico o tPA fator plasminogênio tecidual ativa o Plasminogênio que é uma protease sérica que converte a proenzima plasminogênio em plasmina a qual é um enzima fibrinolítica que destroi a fibrina Um dos produtos da degradação da fibrina é o DDímero 2 Proteína C e S a trombina se combina com um proteína produzida pelo endotélio chamada de Trombomodulina O complexo Trombina Trombomodulina ativa a proteína C que inibe principalmente o fator Va que é um importante cofator para a transformação de Protrombina em Trombina O cofator da proteína C é a proteína S que auxilia nesse mecanismo 3 Antitrombina III se liga tanto ao fator Xa quanto à trombina inativando esse fatores Além disso pode inativar na via intrínseca o fator XII XI e IX O papel principal do citrato de sódio é formar um quelato com o cálcio ou seja ele irá se ligar aos íons cálcio da amostra e a cascata da coagulação será interrompida Coleta Coagulograma Análises laboratoriais Análises laboratoriais Análises laboratoriais