Importância e Fatores que Influenciam a Eliminação de Fármacos

Profº Thalles Duarte thallesoliveiraprofecafcombr Doutorando em Ciências FMVZUSPInstituto Butantan Importância da eliminação de fármacos 1Eficácia do medicamento Compreender a taxa de eliminação de um fármaco determinar a dose correta e a frequência de administração para alcançar e manter níveis terapêuticos adequados no sangue 2Prevenção de toxicidade A eliminação eficaz de fármacos evita o acúmulo excessivo e a toxicidade potencial que pode ocorrer se a substância não for eliminada adequadamente 3Duração da ação do medicamento Entender a taxa de eliminação de um fármaco determina a duração do medicamento ativo no corpo permitindo ajustes apropriados no intervalo de dosagem Importância da eliminação de fármacos 4 Previsão de interações medicamentosas Prever e evitar interações prejudiciais com outros medicamentos que podem afetar a sua eliminação 5 Ajustes em pacientes especiais Ajustar as doses para pacientes com disfunção renal ou hepática pois podem ter dificuldade na eliminação 6 Segurança durante a gravidez e amamentação Garantir a segurança de mulheres grávidas ou lactantes uma vez que certos medicamentos podem ser prejudiciais para o feto ou o recém nascido Fatores que influenciam a eliminação de fármacos 1Função renal Alterações na função renal podem afetar significativamente a taxa de eliminação de fármacos levando a níveis elevados e potencialmente tóxicos no organismo 2Função hepática Qualquer disfunção hepática pode afetar a capacidade do corpo de eliminar fármacos de maneira eficaz 3Idade A função renal e hepática pode diminuir com a senescência o que pode levar a alterações na farmacocinética dos medicamentos em idosos 4pH urinário e fatores dietéticos O pH urinário fatores dietéticos e hidratação podem afetar a excreção de medicamentos Fatores que influenciam a eliminação de fármacos 5 Interações medicamentosas Interação entre medicamento a qual a taxa de eliminação pode ser comprometida elevando ou reduzindo os níveis sanguíneos do fármaco afetando a eficácia ou a segurança do tratamento 6 Genética Algumas pessoas podem ter variações genéticas que afetam a atividade de enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos 7 Condições fisiológicas específicas Condições como gravidez lactação obesidade e condições de estresse podem afetar a eliminação de fármacos de maneira significativa Processos da eliminação de fármacos 1Excreção renal Os fármacos e seus metabólitos são filtrados nos glomérulos e subsequentemente reabsorvidos ou secretados nos túbulos renais A taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal desempenham um papel crucial 2Biotransformação hepática Biotransformação de fármacos em metabólitos mais solúveis em água facilitando sua excreção na bile 3Excreção biliar Após a biotransformação os fármacos e seus metabólitos são excretados na bile e eliminados nas fezes Alguns fármacos podem ser reabsorvidos a partir do trato gastrointestinal de volta para a corrente sanguínea circulação ênterohepática Processos da eliminação de fármacos Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos ficando sujeitos ao risco de acumulálos e apresentar efeitos adversos DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS Processos da eliminação de fármacos ELIMINAÇÃO POR OUTRAS VIAS Processos da eliminação de fármacos ELIMINAÇÃO POR OUTRAS VIAS A eliminação de fármacos no leite pode expor a criança lactente aos medicamentos eou seus metabólitos ingeridos pela mãe e é uma fonte potencial de efeitos indesejados na criança A excreção da maioria dos fármacos no suor na saliva nas lágrimas nos pelos e na pele ocorre em pequena extensão Processos da eliminação de fármacos 1 Filtração glomerular Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais formam o plexo capilar glomerular O fármaco livre não ligado à albumina difundese através das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular A velocidade de filtração glomerular é de 125 mLmin mas pode diminuir dependendo da doença A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular Ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo Filtração glomerular Os capilares glomerulares possibilitam que a molécula do fármaco com o peso molecular abaixo de 20 kDa se difundem para o filtrado glomerular Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina plasmática 68 kDa Filtração glomerular A maioria dos fármacos com exceção da heparina ou produtos biológicos cruzam livremente a barreira Se um fármaco se liga a albumina plasmática apenas o fármaco livre é filtrado Varfarina 98 do fármaco se liga a proteínas ou seja só 2 é filtrado para ser eliminado nos rins Secreção tubular Até 20 do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo deixando pelo menos 80 do fármaco que chega ao rim passar pelos capilares peritubulares do túbulo proximal As moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores independentes e relativamente não seletivos Processos da eliminação de fármacos 2 Secreção tubular proximal Os fármacos irão ser secretados primariamente nos túbulos proximais por 2 mecanismos de transporte ativo Um para ânions p ex formas desprotonadas de ácidos fracos Um para cátions p ex formas protonadas de bases fracas Secreção tubular Transportadores OCT Transporta os fármacos na sua forma protonada catiônica Facilitam o transporte a favor ao gradiente eletroquímico OAT Transporta os fármacos ácidos na sua forma aniônica negativa Facilitam o transporte contra o gradiente eletroquímico OCT organic cation transporter transportadores de cátions orgânicos Influxo Difusão facilitada OAT organic anion transporter Influxo Trasnporte ativo sangue túbulo Secreção tubular Quase 80 dos fármacos que chegam aos rins é apresentado ao transportador portanto a secreção tubular é o mecanismo mais efetivo para eliminação renal de fármacos Diferentemente da filtração glomerular a transferência mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de um fármaco mesmo quando a maior parte dele está ligada a uma proteína plasmática Penicilina Cerca de 80 pode estar ligada a proteínas plasmáticas portanto é depurada lentamente pela filtração porém o fármaco é eliminado quase completamente pela secreção tubular proximal e a sua velocidade global de eliminação é alta Processos da eliminação de fármacos 2 Secreção tubular proximal Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar vários compostos Nota prematuros e recémnascidos não têm esse mecanismo secretor tubular completamente desenvolvido e assim podem reter certos fármacos no filtrado glomerular Secreção tubular Muitos fármacos competem pelo mesmo sistema de transporte Exemplo Probenecida foi desenvolvida para prolongar a ação da penicilina por retardo de sua secreção tubular Exemplos de transportadores e seus fármacos Processos da eliminação de fármacos 3 Reabsorção tubular distal O fármaco se for neutro pode difundirse para fora do lúmen retornando à circulação sistêmica Ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina Bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina Esse processo é denominado prisão iônica Por exemplo um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital um ácido fraco pode receber bicarbonato que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado diminuindo assim a sua reabsorção Processos da eliminação de fármacos 4 Papel da biotransformação de fármacos A maioria dos fármacos é lipossolúvel e sem modificação química se difundiria para fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular Para minimizar essa reabsorção os fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase II Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para fora do lúmen renal Difusão do túbulo renal A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e por isso o volume da urina produzida é aproximadamente 1 do volume do filtrado glomerular Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco serão absorvidas passivamente a favor do gradiente de concentração resultante aproximadamente 99 do fármaco filtrado Consequentemente a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima enquanto fármacos polares permanecem na luz do túbulo tornando mais concentrados a medida que a água é reabsorvida Difusão do túbulo renal Fármacos polares tratados dessa forma como a digoxina e antibióticos aminoglicosídeos constituindo em um grupo pequeno de fármacos que não são alterados no metabolismo inativados e a velocidade de eliminação renal é o principal fator determinante de duração de sua ação Ou seja esses fármacos devem ser empregados com cautelas em pacientes com doenças renais e idosos efeitos adversos Difusão do túbulo renal O nível de ionização de muitos fármacos ácidos ou bases é pHdependente e isso afeta profundamente sua eliminação renal O efeito de aprisionamento iônico significa que Uma base é eliminada mais rapidamente em urina ácida Um ácido é eliminado mais rapidamente se a urina estiver mais alcalina Interações medicamentosas Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de excreção renal de outro fármaco são Alteração da ligação às proteínas e consequentemente da filtração Inibição da secreção tubular Alteração do fluxo eou pH urinário Inibição da secreção tubular A probenicida foi desenvolvida para inibir a secreção da penicilina e prolongar sua ação Também inibi a eliminação de outros fármacos como zidovudina Outros fármacos podem agir como a probenicida de forma acidental e não desejada retardando a eliminação de fármacos e aumentar a concentração plasmática causando danos sistêmicos Antiinflamatórios não esteroidais inibem a secreção no fluido tubular dos diuréticos reduzindo seu efeito Alteração do fluxo urinário e do pH Os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de outros fármacos e seus metabólitos mas raramente isso é clinicamente importante de imediato Em contrapartida os diuréticos de alça e as tiazidas aumentam de forma indireta a reabsorção tubular proximal do lítio isso pode provocar toxicidade pelo lítio em pacientes tratados O efeito do pH urinário na excreção de ácidos e de bases fracas é útil no tratamento de intoxicação por salicilatos Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos DEPURAÇÃO CLEARANCE RENAL A eliminação de fármacos pelos rins é quantificada pela depuração ou clearance renal É definida como o volume de plasma que contem a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo É calculada a partir da concentração plasmática da concentração urinárias e da velocidade do fluxo urinário Processos da eliminação de fármacos A Depuração corporal total A depuração corporal total sistêmica CLtotal é a soma de todas as depurações dos órgãos biotransformadores e eliminadores Os rins frequentemente são os principais órgãos de eliminação O fígado também contribui na depuração dos fármacos por meio da biotransformação eou excreção na bile A depuração total é calculada usandose a seguinte equação Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos A depuração renal varia de fármaco para fármaco Alguns fármacos possuem uma depuração referente a 1mlmin outros até o máximo suportado pelo rim cerca de 700 mlmin A depuração do ácido paminohipúrico é 100 renal e foi utilizado para estabelecer parâmetros Penicilina Assim como o ácido possui eliminação total nos rins em apenas uma passagem Amiodarona e risedronato são depurados extremamente lentos Processos da eliminação de fármacos B Situações clínicas que alteram a meiavida do fármaco Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meiavida do fármaco são necessários ajustes na dosagem Pacientes que podem apresentar aumento da meiavida de fármacos são aqueles que têm 1 Diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático p ex choque cardiogênico insuficiência cardíaca ou hemorragia 2 diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma p ex doença renal 3 Diminuição da biotransformação p ex quando outros fármacos concomitantes inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática como na cirrose Processos da eliminação de fármacos B Situações clínicas que alteram a meiavida do fármaco Nesses pacientes pode ser necessário diminuir a dosagem ou aumentar o tempo entre as dosificações Em contraste a meiavida de um fármaco pode ser reduzida aumentando o fluxo sanguíneo hepático diminuindo a ligação às proteínas ou aumentando a biotransformação Isso pode exigir dosagens maiores ou dosificações mais frequentes MeiaVida de Fármacos Eliminação biliar e circulação ênterohepática As células hepáticas transferem diversas substâncias do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte transportadores de cátions ânions e glicoproteínas P Alguns fármacos hidrofílicos ficam concentrados na bile e são eliminados para o intestino onde será hidrolisado regenerado em fármaco ativo circulação ênterohepática É como se fosse um reservatório de fármaco recirculante 20 do total de um fármaco presente no organismo Prolongando sua ação Exemplo Morfina e etinilestradiol Eliminação biliar e circulação ênterohepática Diversos fármacos são eliminados pela bile em quantidades consideráveis Exemplo Vecurônio um relaxante muscular não despolarizante É eliminado na bile Rifampicina é absorvida no intestino e desacetilada lentamente no fígado As duas formas são secretadas na bile mas a forma desacetilada não é reabsorvida e assim com o passar do tempo a maior parte do fármaco foi eliminado do organismo pelas fezes Eliminação de fármacos pelo rim resumo A maioria dos fármacos atravessam livremente no filtro glomerular a não ser que apresentem uma extensa ligação com proteínas plasmáticas Muitos fármacos especialmente ácidos e bases fracas são secretados ativamente para o interior do túbulo renal sendo eliminados mais rapidamente Fármacos lipossolúveis são reabsorvidos passivamente por difusão no túbulo não sendo eficientemente eliminados na urina Devido à partição pelo pH ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em urina alcalina e viceversa Diversos fármacos importantes são removidos predominantemente por eliminação renal podendo causar toxicidade em idosos e pacientes com doença renal Existem aspectos de interação fármacofármaco clinicamente importantes provocadas por um fármaco reduzir a eliminação renal de outro Exemplo Diuréticos lítio Indometacina metotrexato Eliminação de fármacos pelo rim resumo Eliminação de fármacos pelo rim resumo Eliminação de fármacos pelo rim resumo