Fases de Ação e Metabolismo de Fármacos

Profº Thalles Duarte thallesoliveiraprofecafcombr Doutorando em Ciências FMVZUSPInstituto Butantan FASES DE AÇÃO DE UM FÁRMACO DOSE DESINTEGRAÇÃO DA FORMA FARMACÊUTICA DISSOLUÇÃO DA SUBSTÂNCIA ATIVA FÁRMACO DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO FÁRMACO DISPONÍVEL PARA A AÇÃO INTERAÇÃO FÁRMACORECEPTOR EFEITO FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA 3 Perícia criminal Metabolismo ou Biotransformação ASPECTOS GERAIS Eficácia a segurança e a dosagem adequada de medicamentos administrados aos pacientes Este processo complexo envolve uma série de transformações químicas que ocorrem no organismo Converter substâncias farmacêuticas em compostos mais solúveis em água menos tóxicos e mais passíveis de serem excretados Controlar a concentração do medicamento no corpo e otimizar seus efeitos terapêuticos 4 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Aspectos gerais IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Polaridade das Moléculas e sua Influência na Excreção É um fator determinante na rapidez com que ela é excretada pelo organismo Moléculas polares têm maior afinidade com a água facilitando sua excreção A polaridade é essencial para avaliar a meiavida de um medicamento Exemplos de Medicamentos e Metabólitos na Fase I Alguns medicamentos são metabolizados na Fase I produzindo metabólitos ativos ou inativos Exemplo Acetaminofeno que é oxidado pela CYP2E1 formando a N acetilbenzoquinona imina um metabólito potencialmente tóxico FÁRMACO METABÓLITO FASE I METABÓLITO FASE II FASE I FASE II OXIDAÇÃO REDUÇÃO HIDRÓLISE CONJUGAÇAO FÁRMACO METABÓLITO FASE I METABÓLITO FASE II FASE I FASE II OXIDAÇÃO REDUÇÃO HIDRÓLISE CONJUGAÇAO POLARIDADE MAIOR POLARIDADE ENZIMAS DO CITOCROMO P450 6 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS 1Fase I Ocorrem reações de oxidação redução e hidrólise frequentemente catalisadas pelo sistema citocromo P450 CYP450 Isso torna os medicamentos mais solúveis em água mas às vezes menos ativos 1Fase II Os metabólitos resultantes da Fase I ou os próprios medicamentos são conjugados com moléculas polarizadas tornandoos mais solúveis em água e facilitando sua excreção 1Fase III Os metabólitos conjugados ou os medicamentos precisam ser transportados para fora das células hepáticas ou renais por proteínas transportadoras específicas Isso permite que sejam excretados do organismo 7 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FATORES QUE INLFUENCIAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS Genética Variações genéticas individuais podem gerar diferenças na atividade de enzimas metabólicas CYP450 Isso pode levar a respostas variáveis a medicamentos e à predisposição para interações medicamentosas Idade O metabolismo de fármacos pode variar ao longo da vida Isso pode afetar as dosagens necessárias e a segurança dos medicamentos Sexo Alguns medicamentos são metabolizados de forma diferente em homens e mulheres devido a diferenças nas concentrações de enzimas hepáticas e nos níveis hormonais 8 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FATORES QUE INLFUENCIAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS Estado de Saúde Doenças hepáticas ou renais podem aumentar ou diminuir a taxa de metabolização Isso pode exigir ajustes nas dosagens ou escolha de medicamentos alternativos Uso de Medicamentos Concomitantes A administração de múltiplos medicamentos ao mesmo tempo pode resultar em interações medicamentosas Alguns medicamentos podem inibir ou induzir enzimas metabólicas alterando o metabolismo de outros medicamentos Alimentação e Dieta Certos alimentos e substâncias dietéticas como o consumo de toranja grapefruit podem interferir no metabolismo de medicamentos 9 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FATORES QUE INLFUENCIAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS Alimentação e Dieta Certos alimentos e substâncias dietéticas podem interferir no metabolismo de medicamentos A toranja ou grapefruit em inglês Furanocumarinas Inibem a atividade da enzima CYP3A4 Quando a CYP3A4 é inibida a metabolização de certos medicamentos tornase mais lenta Níveis mais elevados do medicamento no sangue Cranberry Inibem a atividade da CYP3A4 da mesma forma que a toranja A inibição da CYP3A4 resulta em uma metabolização mais lenta de certos medicamentos Aumenta o risco de efeitos colaterais toxicidade e na eficácia do tratamento 10 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FATORES QUE INLFUENCIAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS Alimentação e Dieta Leite e seus derivados 1 Formação de complexos medicamentoleite Podem formar complexos insolúveis ou de difícil absorção quando entram em contato com o cálcio presente no leite Reduzindo a absorção desses medicamentos e diminuindo sua eficácia 2 Diminuição da solubilidade O leite pode alterar a solubilidade de alguns medicamentos dificultando a dissolução e a absorção 3 Interação com proteínas do leite Alguns medicamentos se ligam a proteínas presentes no leite como a caseína e essa ligação pode afetar a disponibilidade do medicamento para a absorção 4 Atraso na absorção O leite pode tornar o trânsito gastrointestinal mais lento 11 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FATORES QUE INLFUENCIAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS Hábitos de Vida O consumo de álcool tabaco e outras substâncias pode influenciar o metabolismo de fármacos e aumentar o risco de efeitos colaterais Nível de Atividade Física A atividade física regular pode afetar o metabolismo de medicamentos especialmente aqueles que são metabolizados no fígado Hormônios Flutuações hormonais como as que ocorrem durante o ciclo menstrual podem influenciar a atividade de enzimas metabólicas 12 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Resumo FATORES QUE INLFUENCIAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS Tolerância e Sensibilidade Individual Cada pessoa pode ter diferentes níveis de tolerância e sensibilidade aos medicamentos o que pode afetar como esses medicamentos são metabolizados e seus efeitos no corpo Exposição Ambiental A exposição a substâncias tóxicas e poluentes ambientais pode afetar o metabolismo de fármacos especialmente quando se trata de medicamentos que são metabolizados pelas enzimas hepáticas LIMA LMLaSSBio UFRJ XII ENPQF Perda das propriedades antiplaquetárias N OH OH R Terfenadine RCH3 Fexofenadine RCO2H TERFENADINA FEXOFENADINA METABOLISMO DIMINUÍDO POR GRAPE FRUIT Fonte adaptado de Oxford University Press Center Patrick 2013 ATIVA CARDIOTÓXICA Reações metabólicas Conjugação fase II oxidação redução hidrólise Glicuronidação glutationa Sulfatação glicina acetilação metilação Quais são as principais reações metabólicas 16 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 ASPECTOS GERAIS DA FASE 1 Na Fase I ocorrem uma série de reações químicas que envolvem principalmente oxidação redução e hidrólise Estas reações têm o propósito de introduzir ou expor grupos funcionais em moléculas de medicamentos Um destaque importante é a ação do sistema enzimático do citocromo P450 CYP450 oxidação de compostos orgânicos A polaridade Moléculas mais polares tendem a ser mais facilmente excretadas pela urina Metabolismo Fase I i Oxidação ii Redução iii Hidrólise O OH N H O OH N H OH Propranolol blocker O CO2H O Aspirin Analgesic OH CO2H N H O N O2N N H O N H2N Nitrazepam hypnotic N NH NH2 Debrisoquine antihypertensive NH2 N NH OH 18 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 OXIDAÇÃO Neste processo enzimas específicas como as do sistema citocromo P450 CYP450 catalisam a adição de grupos oxigênio às moléculas dos medicamentos Isso frequentemente resulta em uma redução da atividade farmacológica do composto original O sistema CYP450 é uma família de enzimas hepáticas que desempenha um papel crucial na oxidação de medicamentos Por exemplo a CYP3A4 é uma isoforma importante que metaboliza muitos medicamentos incluindo a ciclosporina Principais Reações na Fase I Oxidação Redução e Hidrólise R R N Me R R N H R CH3 R CH2OH R R OH R R R R R R R R O R R OH GRUPOS ALQUÍLICOS ALCENOS E AROMÁTICOS GRUPOS NALQUÍLICOS DESMETILAÇÃO Fonte adaptado de Oxford University Press Center Patrick 2013 HIDROXILAÇÃO e NDESMETILAÇÃO HIDROXILAÇÃO CONJUGAÇÃO GLICURONÍDEO DE TEMAZEPAM GLICURONÍDEO DE OXAZEPAM CONJUGAÇÃO NDESMETILAÇÃO Ndesmetildiazepam Ndesmetiltemazepam HIDROXILAÇÃO NDESMETILAÇÃO 3OH diazepam Curry SH Whelpton R Introduction to drug disposition and pharmacokinetics Sussex Wiley 2017 323p N e S OXIDAÇÃO tioridazina 2sulfona de tioridazina sulforidazina 5sulfóxido de tioridazina Nóxido de tioridazina 2sulfóxido de tioridazina mesoridazina Curry SH Whelpton R Introduction to drug disposition and pharmacokinetics Sussex Wiley 2017 323p 22 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 REDUÇÃO Ao contrário da oxidação a redução envolve a remoção de átomos de oxigênio ou a adição de elétrons à molécula do medicamento Isso pode resultar na ativação ou desativação do composto dependendo da substância específica e do contexto metabólico Um exemplo é a redução do propranolol R NO2 R NH2 R N N R H2N R R NH2 Prontosil rubrum sulfanilamida Prófármaco Curry SH Whelpton R Introduction to drug disposition and pharmacokinetics Sussex Wiley 2017 323p 24 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 HIDRÓLISE Nesta reação a molécula do medicamento é quebrada em partes menores por ação de enzimas hidrolíticas Isso pode resultar em produtos finais mais simples e frequentemente menos ativos A hidrólise é exemplificada no metabolismo do salbutamol HO R R C O OR R C O OH HNR2 R C O NR2 R C O OH ácido acetilsalicílico cocaina diacetilmorfina heroína suxametônio succinilcolina talampicilina fisostigmina Prófármaco Prófármaco Curry SH Whelpton R Introduction to drug disposition and pharmacokinetics Sussex Wiley 2017 323p 26 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 EXEMPLOS DE MEDICAMENTOS E SEUS METABÓLITOS NA FASE 1 Acetaminofeno Paracetamol O acetaminofeno é metabolizado na Fase I pela CYP2E1 resultando na formação de um metabólito chamado Nacetilbenzoquinona imina Esse metabólito é tóxico em excesso e pode causar danos ao fígado No entanto ele é geralmente conjugado com glutationa na Fase II para tornálo menos tóxico e facilmente excretável 27 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 EXEMPLOS DE MEDICAMENTOS E SEUS METABÓLITOS NA FASE 1 Diazepam Valium O diazepam é metabolizado na Fase I principalmente pela CYP3A4 resultando em diversos metabólitos incluindo o nordiazepam e o temazepam Esses metabólitos são menos ativos do que o diazepam original e são excretados do corpo Codeína A codeína é transformada em morfina na Fase I por meio da enzima CYP2D6 A morfina resultante é mais ativa como analgésico do que a codeína original 28 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 ENZIMAS DO SISTEMA CITOCROMO P450 CYP450 O sistema CYP450 é composto por um conjunto diversificado de enzimas hepáticas responsáveis pela oxidação de uma ampla variedade de compostos incluindo medicamentos Cada isoforma do CYP450 possui especificidades em relação aos tipos de substratos que pode metabolizar Exemplos de medicamentos metabolizados pelo CYP450 incluem a varfarina a carbamazepina e o omeprazol Por exemplo a CYP3A4 é especializada na oxidação de uma ampla gama de medicamentos enquanto a CYP2D6 é mais específica em relação à codeína 29 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 Enzima CYP450 1 Família de Enzimas CYP450 O CYP450 é uma família de enzimas que desempenha um papel fundamental no metabolismo de uma ampla variedade de substâncias incluindo medicamentos toxinas hormônios e compostos endógenos 2 Localização e Concentração As enzimas do CYP450 estão localizadas principalmente no fígado mas também em outros tecidos como intestinos e pulmões O fígado é o principal órgão de metabolização devido à alta concentração de CYP450 3 Função no Metabolismo de Fármacos O CYP450 catalisa reações de oxidação redução e hidrólise na Fase I do metabolismo de fármacos Essas reações tornam as moléculas de medicamentos mais solúveis em água frequentemente menos ativas ou inativas e assim mais facilmente excretáveis 30 Perícia criminal Metabolismo de fármacos Fase 1 Enzima CYP450 4 Nomenclatura das Isoformas As isoformas do CYP450 são nomeadas com base na família subfamília e número 5 Importância Clínica As enzimas do CYP450 influenciam a farmacocinética de medicamentos Variações na atividade do CYP450 entre indivíduos podem levar a diferenças na eficácia e na segurança dos medicamentos 6 Polimorfismos Genéticos Variações genéticas podem resultar em diferentes taxas de metabolismo de medicamentos Polimorfismos genéticos são comuns e podem afetar a resposta individual a medicamentos levando a metabolizadores rápidos intermediários ou lentos Isoformas Características logP Exemplo CYP3A4 Moléculas grandes 094754 imatinibe CYP2D6 Básicas 075504 paroxetina CYP1A2 Aminas planares e amidas 008361 acrina paracetamol CYP2C9 Ácidas 089518 ibuprofeno Principais isoformas de CYP450 e especificidade para substratos Exemplos de reações oxidativas da fase 1 do metabolismo catalisadas pelo CYP450 NSOdesalquilações N N CH3 CH3 N N CH3 OH H3CO N CH3 OH HO N N N H N S H3C N N N H N SH